KR20240006584A - 6-히드록시-칸나비디올-c4 - Google Patents

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KR20240006584A
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tetrahydro
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앨런 제임스 실콕
카렌 카-옌 체
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지더블유 리서치 리미티드
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Abstract

본 발명은 약제학적으로 활성인 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 6-히드록시-칸나비디올-C4(6-OH-CBD-C4)이다. 본 발명의 화합물은 칸나비디올(CBD)에 관한 것이다. CBD는 다양한 질병과 장애를 치료하는 데 사용되는 비-항정신성 칸나비노이드이다. 이러한 치료법이 유망한 반면, 당업계에는 보다 효과적인 치료법에 대한 필요성이 남아 있으며 이는 본 발명의 화합물을 통해 이루어졌다.

Description

6-히드록시-칸나비디올-C4
관련 출원
본 출원은 2021년 5월 12일(12.05.2021)에 출원된 GB 2106789.7에 관련되고 그 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 약제학적 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 6-히드록시-칸나비디올-C4(6-OH-CBD-C4) 및 간질 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
간질은 전세계 인구의 대략 1%에서 발생하며(Thurman et al., 2011), 그 중 70%는 이용 가능한 기존 항간질제(AED)를 사용하여 증상을 적절하게 조절할 수 있다. 그러나, 이 환자 그룹의 30%(Eadie et al., 2012)는 이용 가능한 AED로부터 발작 해소(seizure freedom)를 달성할 수 없으며, 따라서 난치성 또는 "치료 저항성 간질"(treatment-resistant epilepsy, TRE)을 앓고 있는 것으로 불린다.
난치성 또는 치료 저항성 간질은 2009년 International League Against Epilepsy(ILAE)에 의해 "지속적인 발작 해소를 달성하기 위해 2개의 용인되고 적절하게 선택 및 사용된 AED 스케줄(단독요법이든 병용이든)의 적절한 시도의 실패"로 정의되었다(Kwan et al., 2009).
생후 처음 몇 년 동안에 간질이 발생한 개인은 종종 치료가 어렵고, 따라서 종종 치료 저항성으로 지칭된다. 어린 시절에 자주 발작을 겪는 어린이는 인지, 행동 및 운동 지연을 유발할 수 있는 신경학적 손상을 남기는 경우가 많다.
소아 간질은 대략 100,000명당 700명의 유병률을 갖는 어린이 및 젊은 성인에게 상대적으로 흔한 신경 장애이다. 이는 인구당 성인 간질 환자 수의 두 배에 해당한다.
어린이나 젊은 성인이 발작을 나타낼 때, 일반적으로 원인을 조사하기 위해 조사가 수행된다. 소아 간질은 여러 다양한 증후군과 유전적 돌연변이로 인해 발생할 수 있으므로 이러한 소아에 대한 진단에는 시간이 걸릴 수 있다.
간질의 주요 증상은 반복되는 발작이다. 환자가 앓고 있는 간질 또는 간질 증후군의 유형을 결정하기 위해 환자가 겪고 있는 발작의 유형에 대한 조사가 수행된다. 임상 관찰과 뇌파검사(EEG) 테스트를 실시하고 발작의 유형(들)을 ILEA 분류에 따라 분류한다.
발작이 양측으로 분산된 네트워크 내에서 발생하고 신속하게 관여하는 전신 발작(generalized seizure)은 6가지 하위 유형으로 나눌 수 있다: 긴장성-간대(대발작) 발작(tonic-clonic (grand mal) seizure); 실신(소발작) 발작(absence (petit mal) seizure); 간대성 발작; 긴장성 발작; 무긴장 발작(atonic seizure) 및 근간대성 발작(myoclonic seizure).
단 하나의 반구에만 제한된 네트워크 내에서 발작이 발생하는 초점(부분) 발작(focal (partial) seizure)도 하위 카테고리로 나뉜다. 여기서 발작은 조짐(aura), 운동, 자율신경 및 인식/반응성을 포함하는 하나 이상의 발작 특징에 따라 특징지워진다. 발작이 국소 발작(localized seizure)으로 시작되어 급속히 진행되어 양측 네트워크 내에 분산되는 경우 이 발작은 양측 경련성 발작으로 알려져 있으며, 이는 2차 전신 발작(초점 발작에서 발전하여 더 이상 국소적 발작을 유지하지 않는 전신 발작)을 대체하기 위해 제안된 용어이다.
대상체의 인식/반응성이 변경된 초점 발작은 장애가 있는 초점 발작으로 지칭되고, 대상체의 인식 또는 반응성이 손상되지 않은 초점 발작은 장애가 없는 초점 발작으로 지칭된다.
대마초(cannabis) 식물의 비-항정신성(non-psychoactive) 유도체인 칸나비디올(Cannabidiol, CBD)은 동물 모델과 인간 모두에 대한 여러 일화(anecdotal) 보고서, 전임상 및 임상 연구에서 항경련 특성을 입증하였다. 3건의 무작위 대조 시험은 드라벳(Dravet) 및 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군 환자에서 정제된 CBD 약제학적 제형의 효능을 나타내었다.
이러한 3건의 시험을 기반으로, 식물 유래 정제된 CBD 제제(Epidiolex®)는 드라벳 및 레녹스-가스토 증후군과 관련된 발작의 치료용으로 2018년 6월 FDA, 그리고 2019년 9월 EMA의 승인을 받았다. 2020년 7월, FDA는 결절성 경화증 복합증(Tuberous Sclerosis Complex)과 관련된 발작의 치료용 약물을 승인하였다.
노르-칸나비디올(nor-cannabidiol)로도 알려진 칸나비디올-C4(CBD-C4)는 측쇄가 1개의 메틸렌 다리만큼 단축된 CBD의 동족체(homolog)이다. 이는 대마초 식물에서 소량으로 발견될 수 있는 자연 발생 칸나비노이드이다. 대안적으로 칸나비노이드는 합성 수단에 의해 생산될 수 있다.
이전에, 출원인은 WO 2020/104796에서 화합물 CBD-C4가 항경련 활성을 나타냄을 보여주었다. 치료 효능은 전신 발작의 MES 모델에서 나타났으며, 다양한 독성학 스크린에서는 화합물의 허용 가능한 독성학이 입증되었다.
본 발명은 이러한 고려사항에 비추어 고안되었다.
발명의 간단한 요약
가장 일반적으로, 본 발명은 신규 화합물 6-OH-CBD-C4가 생물학적 활성을 가지며 따라서 질병 치료에 유용하다는 놀라운 발견에 관한 것이다. 이러한 신규 화합물은 경구, 경피, 구강, 비강, 폐, 직장 또는 안구를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 간질과 같은 의학적 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다:
.
일 구현예에서, 제1 측면의 화합물은 순수한, 단리된 또는 합성 화합물이다.
본 발명의 제2 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 제2 측면의 약제학적 조성물은 담체, 희석제, 부형제, 보조제(adjuvant), 충전제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 차폐제, 착색제, 향미제 및 감미제 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
일 구현예에서, 제2 측면의 약제학적 조성물은 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 연질약(electuary), 구강청정제, 점적제, 정제, 과립제, 분말, 로젠지(lozenge), 향정(pastille), 캡슐, 카셰(cachet), 알약, 앰플, 볼루스, 좌약, 페서리(pessary), 팅크제(tincture), 젤, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼, 스프레이 및 에어로졸 중에서 선택되는 형태이다.
본 발명의 제3 측면에서 간질 치료용 약제와 같은 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 제4 측면에서 간질의 치료 방법과 같은 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 제5 측면에서 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 1종 이상의 병용(concomitant) 항간질제(AED)와 조합하여 사용된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 용량은 1 내지 2,000 mg/kg이다.
본 발명의 제6 측면에 따르면, 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
i) 4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올을 아세트산 무수물(acetic anhydride)로 처리하여 4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 생성하는 단계;
ii) 4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 아세트산 무수물 및 중크롬산나트륨 이수화물(sodium dichromate dihydrate)로 처리하여 4-부틸-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 생성하는 단계; 및
iii) 4-부틸-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 리튬 알루미늄 수소화물(hydride)로 처리하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계.
본 발명의 제7 측면에서 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에서 형성되는 중간체가 제공되며, 여기서 중간체는 하기와 같다:
.
본 발명의 이러한 측면과 다른 측면 및 구현예는 아래에서 더 자세히 설명된다.
본 발명은 아래 나열된 도면을 참조하여 설명된다:
도 1은 실시예 2에 기재된 바와 같이 마우스를 이용한 미니-MEST 시험에서 화합물 I로 나타낸 바와 같은 시험 화합물의 평가를 나타낸다.
본 발명은 생물학적 활성을 갖고 따라서 질병 치료에 유용한 화합물 6-OH-CBD-C4에 관한 것이다.
화합물 I
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
.
화학식 (I)의 화합물은 (1'R,2'R,4'S)-4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올이다. 이는 본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 화합물 I로 지칭될 것이다.
염
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태로 제공된다.
대안적으로, 화합물의 상응하는 염, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 2nd Edition, 2002, Stahl and Wermuth (Eds), Wiley-VCH, Weinheim, Germany에 논의되어 있다.
따라서, 일부 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 염으로서, 예를 들어 적합한 반대 음이온과 함께 양성자화된 형태로 제공된다.
적합한 반대 음이온에는 유기 음이온과 무기 음이온이 모두 포함된다. 적합한 무기 음이온의 예에는 염화물(Cl-), 브롬화물(Br-), 요오드화물(I-), 황산염(SO4 2-), 아황산염(SO3 2-), 질산염(NO3 -), 아질산염(NO2 -), 인산염(PO4 3-) 및 아인산염(PO3 3-)을 비롯한 무기산에서 유래된 음이온이 포함된다. 적합한 유기 음이온의 예에는 2-아세톡시벤조에이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 캄포르설포네이트, 신나메이트, 시트레이트, 에데테이트, 에탄디설포네이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 히드록시말레이트, 카르복실레이트, 락테이트, 라우레이트, 락테이트, 말레산염(maleate), 말산염(malate), 메탄술포네이트, 올레산염, 옥살산염, 팔미산염, 페닐아세테이트, 페닐술포네이트, 프로피오네이트, 피루베이트, 살리실산염, 스테아르산염, 숙신산염, 술파닐산염, 타르타르산염, 톨루엔술포네이트 및 발레산염이 포함된다. 적합한 중합체성 유기 음이온의 예에는 탄닌산 및 카르복시메틸 셀룰로오스로부터 유도된 음이온이 포함된다.
대안적으로, 일부 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 염으로서, 예를 들어 적합한 반대 양이온과 함께 탈양성자화된 형태로 제공된다.
적합한 반대 양이온에는 유기 양이온과 무기 양이온이 모두 포함된다. 적합한 무기 양이온의 예에는 Na+ 및 K+와 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 + 및 Mg2 +와 같은 알칼리 토류 양이온, 및 Al3 +와 같은 기타 양이온이 포함된다. 적합한 유기 양이온의 예에는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)이 포함된다. 치환된 암모늄 이온의 예로는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 라이신 및 아르기닌으로부터 유도된 이온이 포함된다. 일반적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
용매화물
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 탈용매화된 형태, 예를 들어 탈수화된 형태로 제공된다.
대안적으로, 화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서 화학식 (I)의 화합물은 용매화물(용질(예를 들어, 화합물, 화합물의 염)과 용매의 복합체)의 형태로 제공된다. 용매화물의 예에는 수화물, 예를 들어 1수화물, 2수화물 및 3수화물이 포함된다.
합성 방법
본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
i) 4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올을 아실화(acylation) 시약으로 처리하여 4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 생성하는 단계;
ii) 4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 산화제로 처리하여 4-부틸-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 생성하는 단계; 및
iii) 4-부틸-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 환원제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계.
적합한 아세틸화제(acetylating agent)는 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, N-숙신이미딜 아세테이트, 1-아세틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘 및 N-아세틸아미다졸(N-acetylaimidazole)을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 아세트산 무수물이 사용된다.
선택적으로, 단계 i)에서 염기가 사용된다. 적합한 염기에는 피리딘, 디메틸벤질아민 이미다졸, 벤즈이미다졸, 메틸이미다졸, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, DABCO와 같은 유기 염기가 포함된다. 바람직한 구현예에서, 피리딘이 사용된다.
적합한 산화제에는 아세트산 무수물과 함께 중크롬산나트륨 이수화물과 같은 크롬 종이 포함된다. 바람직한 구현예에서, 아세트산 무수물 및 중크롬산나트륨 이수화물이 사용된다.
적합한 환원제에는 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물(red-Al), 디보란(diborane) 및 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)이 포함된다. 바람직한 구현예에서, 리튬 알루미늄 수소화물이 사용된다.
중간체
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에서 형성되는 중간체를 제공하며, 여기서 중간체는 하기와 같다:
.
약제학적 조성물
화학식 (I)의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 성분과 함께 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어 제형, 제제, 또는 약제)을 투여하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 성분과 함께 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적합한 약제학적으로 허용되는 성분(예를 들어, 담체, 희석제, 부형제 등)은 표준 약제학 문헌, 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 9th edition, 2020, pub. Pharmaceutical Press에서 찾을 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 성분의 예로는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 차폐제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 성분은 담체, 오일, 붕해제, 윤활제, 안정화제, 향미제, 항산화제 및 희석제로부터 선택된다. 선택적으로, 또 다른 약제학적으로 효과적인 화합물도 포함될 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 적합한 형태의 예로는 액체, 용액(예: 수성, 비수성), 현탁액(예: 수성, 비수성), 에멀젼(예: 수중유, 유중수), 시럽, 연질약, 구강청정제, 점적제, 정제(예를 들어, 코팅 정제 포함), 과립, 분말, 로젠지, 향정, 캡슐(예를 들어, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 포함), 카셰, 알약, 앰플, 볼루스, 좌약, 페서리, 팅크제, 젤, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼, 스프레이 및 에어로졸을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 흡입용 분말, 스프링클(sprinkle), 경구 용액 및 현탁액의 형태일 수 있다.
의학적 치료
본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물이 생물학적 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 실시예는 화학식 (I)의 화합물이 발작 마우스 모델에서 항경련 활성을 나타냄을 입증한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 의학적 치료에 유용할 것이다.
따라서, 본 발명은 치료 방법, 예를 들어 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법(즉, 치료 방법)에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료 방법에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
치료되는 상태
본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물이 전신 발작의 마우스 모델에서 항경련 활성을 나타내는 것을 발견하였다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 발작과 관련된 특정 상태의 치료에 유용할 것이다.
유사하게, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 발작과 관련된 특정 상태를 치료하기 위한 약제로서 (그리고 치료용 약제의 제조에서) 유용할 것이다.
바람직한 구현예에서, 발작과 관련된 상태는 간질이다.
일 구현예에서, 발작과 관련된 상태는 전신 발작, 예컨대 간질과 관련된 전신 발작이다.
일 구현예에서, 발작과 관련된 상태는 초점-발병 발작, 예컨대 간질과 관련된 초점-발병 발작이다.
일 구현예에서, 발작과 관련된 상태는 긴장성-간대 발작, 예컨대 간질과 관련된 긴장성-간대 발작이다.
대상체 /환자
치료 방법은 전형적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
대상체/환자는 척색류(chordate), 척추동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대류(예를 들어, 캥거루, 웜뱃), 설치류(예를 들어, 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과(예를 들어, 마우스), 토끼류(예를 들어, 토끼), 조류(예를 들어, 새), 개과(예를 들어, 개), 고양이과(예를 들어, 고양이), 말(예를 들어, 말), 돼지(예를 들어, 돼지), 양(예를 들어, 양), 소(예를 들어, 소), 영장류, 유인원(simian)(예를 들어, 원숭이 또는 유인원(ape)), 원숭이(예를 들어, 마모셋, 개코원숭이), 유인원(ape)(예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이(gibbon)), 또는 인간일 수 있다.
대상체/환자는 임의의 발달 형태일 수 있으며, 예를 들어 대상체/환자는 유아 또는 아동일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 대상체/환자는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간, 보다 더 바람직하게는 성인 인간이다.
대상체/환자는 설치류와 같이 실험실 연구에 사용되는 비인간 포유동물일 수도 있다. 설치류에는 래트, 마우스, 기니피그 및 친칠라가 포함된다.
투여 경로
치료 방법은 전신적/말초적이든 국소적이든(즉, 원하는 작용 부위에서) 임의의 편리한 투여 경로에 의해 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들어, 섭취에 의해); 협측; 설하; 경피(예를 들어, 패치, 반창고(plaster) 등에 의해 포함); 경점막(예를 들어, 패치, 반창고 등에 의해 포함); 비강 내(예를 들어, 비강 분무에 의해); 안구(예를 들어, 안약에 의해); 폐(예를 들어, 예컨대, 입 또는 코를 통해, 예를 들어, 에어로졸을 통해 사용하는 흡입 또는 통기(insufflation) 요법에 의해); 직장(예를 들어, 좌약 또는 관장에 의해); 질(예를 들어, 페서리에 의해); 비경구, 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내(intrathecal), 척수내, 피막내(intracapsular), 피막하, 안와내, 복강내, 기관내(intratracheal), 표피하(subcuticular), 관절내, 지주막하(subarachnoid) 및 흉골내(intrasternal)를 포함하는 주사 또는 주입에 의해; 또는 데포 또는 저장소의 이식에 의해, 예를 들어, 피하로 또는 근육내로 일 수 있다.
투여량
치료 방법은 전형적으로 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물의 적절한 투여량은 환자마다 다를 수 있다. 최적의 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 위험이나 유해한 부작용에 대한 치료 이익 수준의 균형을 맞추는 것을 포함한다. 선택되는 투여량 수준은 화학식 (I)의 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 병용하여 사용되는 기타 활성제, 화합물 및/또는 물질, 상태의 중증도, 및 환자의 종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반 건강 및 이전 병력를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 투여량 및 투여 경로는 궁극적으로 임상의의 재량에 따라 결정되지만, 일반적으로 투여량은 실질적으로 해롭거나 유해한 부작용을 일으키지 않고 원하는 효과를 달성하는 작용 부위의 국소 농도를 달성하도록 선택될 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 용량은 1 내지 2,000 mg/일이다. 바람직한 구현예에서, 용량은 20 내지 1,000 mg/일, 보다 바람직하게는 50 내지 500 mg/일이다.
투여는 치료 과정 전반에 걸쳐 1회 용량으로, 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격으로 분할 용량으로) 수행될 수 있다. 단일 또는 다중 투여는 치료하는 임상의가 선택한 용량 수준 및 패턴에 따라 수행될 수 있다.
공동-투여
치료 방법은 다른 약물 없이 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 하나 이상의 병용 항간질제(AED)와 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
적합한 AED로는 루피나미드(rufinamide); 라모트리진(lamotrigine); 토피라메이트(topiramate); 펠바메이트(felbamate), 스티리펜톨(stiripentol), 클로바잠(clobazam) 및 발프로산을 포함한다.
투여는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다.
다른 측면 및 구현예
위에서 기재된 구현예의 각각의 그리고 모든 호환 가능한 조합은 마치 각각의 모든 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 명시적으로 개시되어 있다.
본 발명의 다양한 추가 측면 및 구현예는 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 명백할 것이다.
사용된 경우, "및/또는"은 관련 구성요소 또는 특징 각각의 단독의 구체적인 개시뿐만 아니라 구성요소 또는 특징의 조합의 구체적인 개시로서 간주되어야 한다. 예를 들어, "A 및/또는 B"는 i) A, ii) B, ii) A 및 B 각각이 개별적으로 명시된 것처럼 구체적으로 개시된 것으로 간주되어야 한다.
문맥상 달리 지시하지 않는 한, 위에서 제시된 특징의 설명 및 정의는 본 발명의 임의의 특정 측면 또는 구현예에 제한되지 않으며 설명된 모든 측면 및 구현예에 동일하게 적용된다.
정의
본 발명을 설명하기 위해 사용된 일부 용어의 정의는 아래에 상세히 설명되어 있다.
본 출원에 기재된 화합물은 하기에 나열되어 있다.
간질은 다음 조건 중 하나로 정의되는 뇌의 질환으로 간주된다: (1) >24시간 간격으로 발생하는 적어도 2회의 비유발(unprovoked)(또는 반사(reflex)) 발작; (2) 한 번의 비유발(또는 반사) 발작과 두 번의 비유발 발작 후 향후 10년 동안 발생하는 일반적인 재발 위험과 유사한 추가 발작 가능성(최소 60%); (3) 간질 증후군의 진단(International League Against Epilepsy(ILAE)에 의한 간질에 대한 실제적인 임상 정의, 2014).
"초점 발작"("초점 발병 발작")이라는 용어는 한쪽 반구로 제한된 네트워크 내에서 발생하는 발작을 지칭한다. 그것들은 개별적으로 국한되거나 더 광범위하게 분포될 수 있다. 초점 발작은 피질하 구조에서 시작될 수 있다(ILAE에 의한 발작 유형의 운영 분류, 2017).
"전신 발작"("전신 발병 발작")이라는 용어는 뇌 내의 특정 지점에서 발생하여 양측으로 분산된 네트워크로 빠르게 관여하는 것으로 개념화된 발작을 지칭한다(ILAE에 의한 발작 유형의 운영 분류, 2017).
"약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증이 없고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 해당 대상체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 성분, 물질, 조성물, 투여 형태 등에 관한 것이다. 각 성분(예: 담체, 희석제, 부형제 등)은 또한 조성물의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용"되어야 한다.
"치료학적 유효량"이라는 용어는 원하는 치료 요법에 따라 투여되었을 때 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 일부 원하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인 화합물, 또는 물질, 화합물을 포함하는 조성물 또는 투여 형태의 양에 관한 것이다.
"긴장성-간대 발작"은 두 단계, 즉 전형적으로 근육 경직 및 의식 상실을 포함하는 긴장 단계, 및 전형적으로 사지의 리드미컬한 경련을 포함하는 간대 단계로 발생한다.
인체 등가 용량(human dose equivalent, HED)은 다음 공식을 사용하여 추정할 수 있다:
래트의 Km은 6이고 인간의 Km은 37이다. 따라서, 약 60 Kg의 인간의 경우 래트의 200 mg/Kg 용량은 인간의 일일 용량 약 2,000 mg과 동일하다.
실시예
본 발명의 특정 측면 및 구현예는 위에서 설명한 도면을 참조하여 예로서 설명될 것이다.
실시예 1: 화합물 I의 합성 생산 방법
본 실시예에서는 약리학적 활성이 입증된 신규 화합물을 생산하는 데 사용된 신규 합성 방법을 설명한다. 아래 반응식 1은 여러 중간체를 통해 형성된 신규 화합물을 생산하는 데 사용된 반응의 3단계를 설명한다.
본 발명의 신규 화합물은 (1'R,2'R,4'S)-4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올이고, 전반에 걸쳐 화학식 I의 화합물 또는 화합물 I로 지칭될 것이다.
아래 반응식 1은 화합물 I의 합성 경로를 3단계로 나타낸 것이다.
반응식 1: 화합물 I의 합성
단계 1: 화합물 b의 생산
피리딘(3.0 mL) 중 (1'R,2'R)-4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올(250 mg, 0.832 mmol)의 용액을 아세트산 무수물(0.24 mL, 2.5 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 소수성 여과지에 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 순상(normal phase) 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카 카트리지, 사이클로헥산 중 5 - 10% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 (1'R,2'R)-4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 무색 점성 오일(236 mg , 74%)로 생성하였다.
단계 2: 화합물 c의 생산
아세트산(1.0 mL) 중 (1'R,2'R)-4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트(230 mg, 0.597 mmol)의 용액을 아세트산 무수물(0.25 mL, 2.69 mmol) 및 중크롬산나트륨 이수화물(214 mg, 0.717)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 소수성 여과지에 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 순상 컬럼 크로마토그래피(25 g 실리카 카트리지, 사이클로헥산 중 20 - 30% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 (1'R,2'R)-4-부틸-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 무색 오일(111 mg, 47%)로 생성하였다.
단계 3: 화합물 I의 생산
0℃로 냉각된 건조 디에틸 에테르(3 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.1 mL, 1.1 mmol, 디에틸 에테르 중 1.0 M)의 용액에 디에틸 에테르(3.0 mL) 중 (1'R,2'R)-4-부틸-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트(105 mg, 0.263 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 물(1 mL)을 조심스럽게 첨가한 후, 2 M 염산(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고 유기층을 염수(20 mL)로 세척한 후, 소수성 여과지에 통과시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 순상 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 카트리지, 사이클로헥산 중 10 - 50% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하고 이어서 역상 분취 HPLC로 정제하여 화합물 I을 회백색 고체(23 mg, 28%)로 생성하였다.
실시예 2: 최소 샘플 크기를 사용하는 마우스에서 최대 전기충격 발작 역치(Maximal Electroshock Seizure Threshold, MEST ) 테스트(미니- MEST )를 사용하여 항경련 활성에 대한 신규 화합물의 평가
전형적으로 사용되는 것보다 더 낮은 n 수를 사용하는 미니-MEST(최대 전기충격 발작 역치) 테스트인 전신 발작의 신규 마우스 모델에서 화학식 I에 따른 신규 화합물의 효능을 테스트하였다.
최대 전기충격 발작 역치(MEST) 테스트는 시험 화합물의 경련-촉진 또는 항-경련 특성을 평가하기 위해 전임상적으로 널리 활용된다(Loscher et al., 1991).
MEST 테스트에서 뒷다리 긴장성 신전근(extensor) 경련을 유발하는 데 필요한 발작 역치 전류를 변경하는 약물의 능력은 충격 적정의 "업 앤 다운(up and down)" 방법에 따라 측정된다(Kimball et al., 1957). 발작 역치의 증가는 항경련 효과를 나타낸다. 전신 긴장성-간대 발작에 대해 임상적으로 입증된 효능을 지닌 나트륨 채널 차단제(예: 라모트리진)를 포함한 항간질제는 모두 이 마우스 테스트에서 항경련 특성을 나타낸다.
반대로, 발작 역치의 감소는 피크로톡신(picrotoxin)과 같은 공지된 경련제에서 관찰되는 바와 같이 경련 촉진 효과를 나타낸다.
긴장성 뒷다리 신전근 경련의 존재를 유도하는 데 필요한 전류(mA)로 표시되는 자극 강도를 변경하는 시험 화합물의 능력을 MEST에서 평가한다. 치료 그룹의 동물 중 50%에서 긴장성 뒷다리 신전을 생성하는 전류(CC50)로부터 관찰된 긴장성 뒷다리 신전근 경련의 존재(+) 또는 부재(0)의 결과가 치료 그룹의 발작 역치를 결정하고 그런 다음 효과를 비히클 대조군의 CC50과 비교하였다.
방법
연구 세부사항:
나이브 마우스를 최대 7일 동안 그들의 홈 케이지에서 수술실에 적응시켰으며, 음식과 물은 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다.
연구 시작 시 모든 동물의 체중을 측정하고 그룹 전체에 걸친 체중의 평균 분포를 기준으로 치료 그룹에 무작위로 배정하였다. 모든 동물에게 비히클, 시험 화합물 100 mg/kg(화합물 I) 또는 150 mg/kg(화합물 II), 또는 디아제팜 2.5 mg/kg을 복강내(i.p) 주사를 통해 10 mL/kg으로 투여하였다.
비히클, 시험 화합물 및 디아제팜에 대한 투여 후 30분에 단일 전기충격으로부터의 긴장성 뒷다리 신전근 경련의 생성에 대해 동물을 개별적으로 평가하였다.
치료 그룹 내의 첫 번째 동물에게 예상되거나 추정되는 CC50 전류에서 충격을 가하였다. 후속 동물의 경우, 로그 스케일 간격으로 이전 동물의 경련 결과에 따라 전류를 낮추거나 높였다.
각 치료 그룹으로부터 생성된 데이터를 사용하여 치료 그룹의 CC50 ± SEM 값을 계산하였다.
시험 화합물:
비히클: (85% 식염수 중 5% 에탄올, 10% 솔루톨(solutol))을 다음과 같이 제조하였다: 1 mL의 에탄올, 2 mL의 솔루톨을 17 mL의 식염수(1:2:17) 중에서 60℃로 가온하였다.
양성 대조군: 디아제팜을 2.5 mg/kg으로 사용하였다.
본원에서 화합물 I로 기술된 시험 화합물은 화학식 I로 나타낸 바와 같다. 시험 화합물은 1:2:17 에탄올:솔루톨:0.9% 식염수 제제로 150 mg/kg(i.p.)으로 투여하였다.
샘플 수집:
각 동물은 두개골에 충격을 가하여 뇌가 파괴되어 경련이 발생한 직후 인도적으로 살해하였으며, 이어서 Humane Killing of Animals under Schedule 1 to the Animals(Scientific Procedures) Act 1986에 따라 목을 절단하여 순환이 영구적으로 중단되었음을 확인하였다. 참수 후 최종 혈액 및 뇌 수집을 수행하였다.
혈액을 리튬-헤파린 튜브에 수집하고 1500 x g에서 4℃에서 10분간 원심분리하였다. 생성된 혈장을 제거하고(>100 μL) 안정화를 위해 10 μL의 아스코르브산(100 mg/mL)이 포함된 0.5 mL Eppendorf 튜브의 2개 부분 표본(aliquot)으로 나누었다. 뇌를 들어내 식염수로 세척한 후 반으로 잘랐다. 각각의 절반을 별도의 2 mL 스크류 캡 냉동 바이알에 넣고 무게를 측정한 후 카디스(cardice)에 냉동시켰다.
통계 분석
각 치료 그룹에 대한 데이터는 사용된 각 전류 수준에서 +와 0의 수로 기록하였으며, 그런 다음 이 정보를 CC50 값(발작 행동을 보이는 동물의 50%에 필요한 전류) ± 표준 오차를 계산하는 데 사용하였다.
또한, 시험 화합물 효과를 비히클 대조군으로부터 CC50의 백분율 변화로서 계산하였다.
약물 처리된 동물과 대조군 사이의 유의미한 차이를 Litchfield 및 Wilcoxon(1949)에 따라 평가하였다.
결과
도 1 및 표 1은 본 실험에서 생성된 데이터를 설명한다.
비히클 군에서는, CC50 값이 25.0 mA로 계산되었다.
테스트 30분 전에 i.p.로 투여한 디아제팜(2.5 mg/kg) 처리 그룹에서는, CC50 값이 97.8 mA이었다. 이 결과는 비히클 대조군과 비교하여 통계적으로 유의미하였다(p<0.001).
테스트 30분 전에 i.p.로 투여한 화합물 I은 150 mg/kg에 대해 CC50 > 131 mA를 나타내어 비히클에 비해 발작 역치가 확실히 증가하였다; "+" 긴장성 뒷다리 경련이 테스트된 6마리의 동물 내에서 나타나지 않았기 때문에 정확한 값은 계산되지 않았다. CC50은 결정되지 않았지만, 화합물 I은 미니-MEST에서 발작 역치의 명확한 증가를 보여주었다. 이 치료 그룹의 동물은 어떠한 경련도 일으키지 않았기 때문에 화합물 I의 명확한 활성이 입증되었다.
이러한 데이터는 이 화합물이 치료학적 이점을 가질 것임을 나타낸다.
표 1: 미니- MEST 테스트에서 화합물 I의 효과의 평가
결론
미니-MEST 모델을 사용하여 생성된 이 데이터는 이 화합물에 대한 치료 효과를 입증한다. 화합물 I은 강력한 치료 효과를 나타냈는데, CC50이 비히클 대조군에 비해 159% 이상 증가하였다.
이 데이터는 이 신규 화합물이 치료적 가치가 있을 수 있다는 지금까지 알려지지 않은 증거를 제공하므로 중요하다.
실시예 3: 신규 화합물의 생체분석
혈장 및 뇌에서 화합물 I의 정량적 측정을 결정하기 위해 생체분석 실험을 수행하였다.
방법
복강내(i.p) 주사를 통해 6마리의 마우스에 화합물 I을 150 mg/kg으로 투여하였다. 샘플 분석은 40 μL의 샘플 용량을 사용하여 투여 후 30분에 수행하였다. 내부 표준(아세토니트릴 중) 및 이소프로판올을 첨가한 후 샘플을 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 샘플을 원심분리하고 상청액을 깨끗한 96웰 플레이트(플레이트 재료에 대한 비특이적 결합을 최소화하기 위해 Tween을 첨가함)로 옮기고 증발 건조시킨 후 적합한 용매에 재구성하였다. 초고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(UPLC-MS/MS)으로 추출물을 정량화하였다.
결과
표 2는 본 실험에서 생성된 데이터를 보여준다. 혈장과 뇌 모두에서 고농도의 화합물 I이 검출되었다.
표 2: 화합물 I의 농도
결론
이 데이터는 혈장 및 뇌에서 화합물 I의 존재를 확인시켜준다.

Claims (23)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염:
    .
  2. 제1항에 있어서, 순수한, 단리된 또는 합성 화합물인, 화합물.
  3. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 연질약(electuary), 구강청정제, 점적제, 정제, 과립제, 분말, 로젠지(lozenge), 향정(pastille), 캡슐, 카셰(cachet), 알약, 앰플, 볼루스, 좌약, 페서리(pessary), 팅크제(tincture), 젤, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼, 스프레이 및 에어로졸 중에서 선택되는 형태인, 약제학적 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 담체, 희석제, 부형제, 보조제(adjuvant), 충전제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 차폐제, 착색제, 향미제 및 감미제 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, 약제가 간질 치료용 약제인, 사용하기 위한 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 약제가 전신 발작(generalised seizure), 초점-발병 발작(focal-onset seizure), 또는 긴장성-간대 발작(tonic-clonic seizure) 치료용 약제인, 사용하기 위한 화합물.
  9. 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
  10. 제9항에 있어서, 치료 방법이 간질의 치료 방법인, 사용하기 위한 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 치료 방법이 전신 발작, 초점-발병 발작, 또는 긴장성-간대 발작의 치료 방법인, 사용하기 위한 화합물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하나 이상의 병용(concomitant) 항간질제(AED)와 조합하여 사용되는 것인, 사용하기 위한 화합물.
  13. 제12항에 있어서, AED가 루피나미드(rufinamide); 라모트리진(lamotrigine); 토피라메이트(topiramate); 펠바메이트(felbamate), 스티리펜톨(stiripentol), 클로바잠(clobazam) 및 발프로산 중에서 선택되는, 사용하기 위한 화합물.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 용량이 1 내지 2,000 mg/일, 예컨대 20 내지 1,000 mg/일, 예컨대 50 내지 500 mg/일인, 사용하기 위한 화합물.
  15. 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 치료 방법이 간질의 치료 방법인, 치료 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 치료 방법이 전신 발작, 초점-발병 발작, 또는 긴장성-간대 발작의 치료 방법인, 치료 방법.
  18. 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    i) 4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올을 아실화(acylation) 시약으로 처리하여 4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 생성하는 단계;
    ii) 4-부틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 산화제로 처리하여 4-부틸-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 생성하는 단계; 및
    iii) 4-부틸-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트를 환원제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계.
  19. 제18항에 있어서, 아실화 시약이 아세트산 무수물(acetic anhydride), 아세틸 클로라이드, N-숙신이미딜 아세테이트, 1-아세틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘 및 N-아세틸아미다졸(N-acetylaimidazole) 중에서 선택되고; 예컨대 아세트산 무수물인, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 염기가 피리딘, 디메틸벤질아민 이미다졸, 벤즈이미다졸, 메틸이미다졸, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, DABCO 중에서 선택되고; 예컨대 피리딘인, 방법.
  21. 제18항 내지 제2O항 중 어느 한 항에 있어서, 산화제가 크롬(chromium) 산화제이고, 예컨대 아세트산 무수물 및 중크롬산나트륨 이수화물(sodium dichromate dihydrate)인, 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 리튬 알루미늄 수소화물(hydride), 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물(red-Al), 디보란(diborane) 및 수소화붕소나트륨(sodium borohydride) 중에서 선택되고, 예컨대 리튬 알루미늄 수소화물인, 방법.
  23. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에서 형성되는 중간체로서, 하기로부터 선택되는 중간체:
    .
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