TW202237087A - 作為醫藥活性化合物之大麻素衍生物及其製備方法 - Google Patents

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艾倫 詹姆士 席爾寇克
安東尼 密勒特
嘉茵 謝
保羅 史都華 辛奇利夫
安德魯 夏普
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英商吉偉研究有限公司
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本發明係關於作為醫藥活性化合物之大麻素衍生物及其製備方法。本發明之大麻素衍生物為大麻二酚(CBD)之類似物。CBD為非精神作用大麻素，已用於治療各種疾病及病症。儘管此類治療具有前景，但在此項技術中仍需要更有效之治療且此已由本發明之大麻素衍生物實現。

Description

作為醫藥活性化合物之大麻素衍生物及其製備方法
本發明係關於作為醫藥活性化合物之大麻素衍生物及其製備方法。
本發明之大麻素衍生物為大麻二酚(CBD)之類似物。CBD為已用於治療各種疾病及病症之非精神作用性大麻素。儘管此類治療具有前景，但在此項技術中仍需要更有效之治療且此已藉助於本發明之大麻素衍生物實現。
大麻素為在結構上或藥理學上與大麻植物之組分或與大麻素受體CB1或CB2之內源性促進劑(內源性大麻素)相關之天然及合成性化合物。在自然界中產生此等化合物之唯一方式為藉由大麻植物產生。大麻為 大麻科中之有花植物屬，其包含 火麻( Cannabis sativa)、 印度大麻( Cannabis indica)及 莠草大麻( Cannabis ruderalis)(有時視為 火麻之一部分)種屬。
大麻植物包含化合物之高度複雜混合物。已鑑別至少568種獨特分子。此等化合物當中為大麻素、萜類、糖、脂肪酸、類黃酮、其他烴、含氮化合物及胺基酸。
大麻素經由各種受體發揮其生理作用，該等受體包括(但不限於)腎上腺素激導性受體、大麻素受體(CB1及CB2)、GPR55、GPR3或GPR5。大麻植物中存在之主要大麻素為大麻素酸Δ9-四氫大麻酚酸(Δ9-THCA)及大麻二酚酸(CBDA)及少量其各別中性(去羧基)大麻素。此外，大麻可含有較低含量之其他微量大麻素。
當前市場上存在四種基於大麻素之醫藥上審批通過的產品。此等為：屈大麻酚(Marinol®)，其為批准用於治療AIDS中之食慾不振及治療由癌症化學療法引起之嚴重噁心及嘔吐之合成性四氫大麻酚(THC)；大麻隆(Cesamet®)，其為合成性大麻素及THC之類似物，其經批准用於治療由對習知止吐藥無反應的細胞毒素化學療法引起之噁心及嘔吐；納比西莫耳(nabiximol)(Sativex®)，其為經批准用於治療神經痛、痙攣、膀胱過動症及其他多發性硬化症之症狀之兩種大麻植物提取物之混合物；及高度純化之植物CBD (Epidiolex®)，其在美國審批通過用於治療2歲以上兒童及成年人之德拉韋症候群(Dravet syndrome)及雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)。
如上文可見，大麻素為可天然衍生自大麻植物或經由化學合成以半合成方式或合成方式產生之一類化合物。
已鑑別超過100種不同大麻素。此等大麻素可如下分成不同組：植物大麻素、內源性大麻素及合成性大麻素(其可為新穎大麻素或合成產生之植物大麻素或內源性大麻素型式)。Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, 第1章，第3頁至第15頁詳述迄今為止已知之大麻素。
大麻二酚(CBD)為大麻物種(諸如大麻植物( 火麻))之主要大麻素成分。不同於其他大麻素(諸如THC)，大麻二酚不與CB1或CB2受體結合，或其與受體之結合在誘導藥理學作用方面為可忽略的。因此，大麻二酚不會引起由CB1或CB2受體介導之中樞或周邊神經系統效應。CBD幾乎不具有或不具有影響精神(大麻)之活性且其分子結構及特性實質上不同於其他大麻素之分子結構及特性。
大麻二酚投與已成為研究之主題，以試圖提供可對此類治療起反應之各種疾病及病症的替代性治療。
儘管文獻(諸如Gong等人(2019))已描述產生CBD之C4'-取代之衍生物的可能合成途徑，得到可潛在地產生且潛在地測試之廣泛範圍的化合物，未提供任何資料來表明此類化合物之功效，更不必說任何特定化合物相比於其他化合物在疾病治療中將具有特定益處。
已根據此等考慮因素來設計本發明。
最一般地，本發明係關於一種具有生物活性且因此適用於治療疾病之合成性大麻素化合物。此類新穎化合物可藉由廣泛多種途徑投與，包括(但不限於)經口、經皮、經頰、經鼻、經肺、經直腸或經眼。此類化合物可用於治療或預防醫學病況，諸如癲癇症。
本發明之大麻二酚衍生物為(1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇且在全文中將稱作式(I)化合物或化合物 1。
在本發明之第一態樣中，提供一種式(I)化合物或其鹽：
Figure 02_image003
 式(I)
在本發明之第二態樣中，存在一種醫藥組合物，其包含第一態樣之化合物及一或多種其他成分，該等其他成分選自載劑、稀釋劑(例如油)、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、界面活性劑、掩蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
較佳地，第二態樣之醫藥組合物呈選自以下之形式：液體、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、舐劑、漱口水、滴劑、錠劑、顆粒、粉末、口含錠、丸粒、膠囊、扁囊劑、丸劑、安瓿、推注、栓劑、子宮托、酊劑、凝膠、糊劑、軟膏、乳膏、洗劑、油、泡沫、噴霧及霧劑。
在本發明之第三態樣中，提供第一態樣之化合物或第二態樣之醫藥組合物，其用於治療方法中。
較佳地，第三態樣中之治療方法為癲癇症、全身性癲癇發作或強直-陣攣性癲癇發作之治療方法。
在本發明之第四態樣中，提供第一態樣之化合物或第二態樣之醫藥組合物，其用作藥劑。
較佳地，第四態樣之藥劑為用於治療癲癇症、全身性癲癇發作或強直-陣攣性癲癇發作之藥劑。
在本發明之第五態樣中，提供一種治療方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量之第一態樣之化合物或第二態樣之醫藥組合物。
本發明之此等及其他態樣及實施例進一步詳細描述於下文中。
相關申請本申請案係關於且主張2020年12月15日(15.12.2020)申請之GB 2019784.4之權益，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供一種具有生物活性且因此適用於治療疾病之合成性大麻素化合物。 合成性大麻素
本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image005
 式(I)
本發明之化合物為(1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇。 鹽
在一些實施例中，式(I)化合物以游離鹼形式提供。
或者，製備、純化及/或處理化合物之對應鹽，例如醫藥學上可接受之鹽可為方便的或合乎需要的。醫藥學上可接受之鹽之實例論述於「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」第2版, 2002, Stahl及Wermuth (編), Wiley-VCH, Weinheim, Germany。
因此，在一些實施例中，式(I)化合物係以鹽形式，例如以質子化形式以及適合的相對陰離子提供。
適合相對陰離子包括有機及無機陰離子兩者。適合無機陰離子之實例包括衍生自無機酸之彼等，包括氯離子(Cl -)、溴離子(Br -)、碘離子(I -)、硫酸根離子(SO 4 2 -)、亞硫酸離子(SO 3 2 -)、硝酸根離子(NO 3 -)、亞硝酸根離子(NO 2 -)、磷酸根離子(PO 4 3 -)及亞磷酸根離子(PO 3 3 -)。適合有機陰離子之實例包括2-乙醯氧基苯甲酸根、乙酸根、抗壞血酸根、天冬胺酸根、苯甲酸根、樟腦磺酸根、肉桂酸根、檸檬酸根、乙二胺四乙酸根、乙烷二磺酸根、乙烷磺酸根、甲酸根、反丁烯二酸根、葡糖酸根、麩胺酸根、羥乙酸根、羥基蘋果酸根、羧酸根、乳酸根、月桂酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、甲烷磺酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、苯基乙酸根、苯基磺酸根、丙酸根、丙酮酸根、水楊酸根、硬脂酸根、丁二酸根、對胺基苯磺酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根及戊酸根。適合聚合有機陰離子之實例包括衍生自鞣酸及羧甲基纖維素之彼等聚合有機陰離子。
或者，在一些實施例中，式(I)化合物係以鹽形式，例如以去質子化形式以及適合的相對陽離子提供。
適合相對陽離子包括有機及無機陽離子兩者。適合無機陽離子之實例包括鹼金屬離子，諸如Na +及K +；鹼土陽離子，諸如Ca 2 +及Mg 2 +及其他陽離子，諸如Al 3 +。適合有機陽離子之實例包括銨離子(亦即NH 4 +)及經取代之銨離子(例如NH 3R +、NH 2R 2 +、NHR 3 +、NR 4 +)。經取代之銨離子之實例包括衍生自乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤、苯甲胺、苯基苯甲胺、膽鹼、葡甲胺及緩血酸胺之彼等離子，以及胺基酸，諸如離胺酸及精胺酸。常見四級銨離子之實例為N(CH 3) 4 +。 溶劑合物
在一些實施例中，式(I)化合物以去溶劑化形式提供，例如以脫水形式提供。
或者，製備、純化及/或處理化合物之對應溶劑合物可為方便或合乎需要的。
因此，在一些實施例中，式(I)化合物以溶劑合物(溶質(例如化合物、化合物之鹽)與溶劑之複合物)之形式提供。溶劑合物之實例包括水合物，例如單水合物、二水合物及三水合物。 合成方法
用於合成式(I)化合物之方法陳述於樣例中。與合成性大麻素之合成相關之其他資訊可見於Gong等人(2019)。 醫藥組合物
儘管式(I)化合物有可能單獨投與，但較佳投與包含式(I)化合物以及一或多種其他醫藥學上可接受之成分的醫藥組合物(例如調配物、製劑或藥劑)。
因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其鹽以及一或多種醫藥學上可接受之成分。
適合醫藥學上可接受之成分(例如載劑、稀釋劑、賦形劑等)可見於標準醫藥學文本中，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000, 公開案. Lippincott, Williams & Wilkins; 及Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第2版, 1994。
適合醫藥學上可接受之成分之實例包括醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑(例如油)、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、界面活性劑(例如潤濕劑)、掩蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
在一較佳實施例中，醫藥組合物包含以下中之一或多者：選自載劑、油、崩解劑、潤滑劑、穩定劑、調味劑、抗氧化劑、稀釋劑之賦形劑及另一醫藥學上有效之化合物。
醫藥組合物可呈任何適合之形式。適合形式之實例包括液體、溶液(例如水性、非水性)、懸浮液(例如水性、非水性)、乳液(例如水包油、油包水)、糖漿、舐劑、漱口水、滴劑、錠劑(包括例如包衣錠劑)、顆粒、粉末、口含錠、丸粒(pastilles)、膠囊(包括例如硬明膠膠囊及軟明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、安瓿、推注、栓劑、子宮托(pessaries)、酊劑、凝膠、糊劑、軟膏、乳膏、洗劑、油、泡沫、噴霧及霧劑。
在一較佳實施例中，醫藥組合物之形式係選自錠劑、膠囊、顆粒、用於吸入之粉末、噴灑劑、口服溶液及懸浮液。 醫學治療
本發明者已發現，式(I)化合物具有生物活性。樣例顯示式(I)化合物在小鼠模型中呈現抗痙攣活性。因此，式(I)化合物及其鹽以及包含式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物將適用於醫學治療。
因此，本發明提供式(I)化合物或其鹽，其用於治療方法中，例如用於藉由療法治療人類或動物身體之方法(亦即療法方法)。
本發明亦提供式(I)化合物或其鹽，其用作藥劑。
本發明亦提供一種包含向需要治療之個體投與治療有效量之化合物(I)或其鹽之治療方法。
本發明亦提供化合物(I)或其鹽之用途，其用於製造藥劑。 治療之病況
本發明者已發現式(I)化合物在全身性癲癇發作之小鼠模型中呈現抗痙攣活性。因此，式(I)化合物、其鹽以及包含式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物將適用於治療與癲癇發作相關之某些病況。
類似地，式(I)化合物、其鹽以及包含式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物將適用作治療與癲癇發作相關之某些病況的藥劑(及用於製造治療用藥劑)。
在一個較佳實施例中，與癲癇發作相關之病況為癲癇症。
在一個實施例中，與癲癇發作相關之病況為全身性癲癇發作，諸如與癲癇症相關之全身性癲癇發作。
在一個實施例中，與癲癇發作相關之病況為強直-陣攣性癲癇發作，諸如與癲癇症相關之強直-陣攣性癲癇發作。 個體 / 患者
治療方法通常包含向個體或患者投與式(I)化合物或其鹽。
個體/患者可為脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋動物(例如袋鼠、袋熊)、嚙齒動物(例如天竺鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠類動物(例如小鼠)、兔類動物(例如家兔)、禽類(例如鳥)、犬類動物(例如狗)、貓科動物(例如貓)、馬類動物(例如馬)、豬類動物(例如豬)、綿羊類動物(例如羊)、牛類動物(例如牛)、靈長類動物、猿猴(例如猴或猿)、猴(例如狨、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、紅毛猩猩(orangutan)、長臂猿)或人類。此外，個體/患者可為其任何發育形式，例如嬰兒或兒童。
在一個較佳實施例中，個體/患者為人類，更佳為成人。
個體/患者亦可為用於實驗室研究之非人類哺乳動物，諸如嚙齒動物。嚙齒動物包括大鼠、小鼠、天竺鼠及絨鼠(chinchillas)。 投與途徑
治療方法可包含藉由任何方便之投與途徑，無論全身性地/周邊地或局部地(亦即在所需作用部位處)向個體投與式(I)化合物或其鹽。
投與途徑可為經口(例如藉由攝食)；經頰；舌下；經皮(包括例如藉由貼片、膏藥等)；經黏膜(包括例如藉由貼片、膏藥等)；鼻內(例如藉由鼻用噴霧)；經眼(例如藉由滴眼劑)；經肺(例如藉由吸入或使用吹入療法，例如經由霧劑，例如經由口腔或鼻)；經直腸(例如藉由栓劑或灌腸劑)；經陰道(例如藉由子宮托)；非經腸，例如藉由注射或輸注，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊椎內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛膜下及胸骨內；或藉由植入儲槽或儲集層，例如，皮下或肌肉內。 劑量
治療方法通常包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其鹽。
式(I)化合物、其鹽以及包含式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物的適當劑量可在患者間不同。確定最佳劑量一般將涉及平衡治療效益對任何風險或有害副作用之水準。所選擇之劑量水準將取決於各種因素，包括(但不限於)特定式(I)化合物之活性；投與途徑；投與時間；化合物之排泄速率；治療持續時間；組合中使用之其他活性劑、化合物及/或材料；病況之嚴重程度及患者之物種、性別、年齡、體重、病況、一般健康狀況及先前病史。投與之劑量及途徑最終將由臨床醫師酌情處理，但一般將選擇在作用部位達到局部濃度，其達成所需效果而不引起實質上有害或有害副作用之劑量。
可在整個治療時程中以一個劑量連續地或間歇地(例如以適當時間間隔分次給藥)進行投與。單次或多次投與可藉由治療臨床醫師選擇之劑量水準及模式進行。 其他態樣及實施例
上文所描述之實施例之每一個相容組合在本文中明確揭示，如同單獨且明確地列舉每一種組合一般。
鑒於本發明，本發明之各種其他態樣及實施例對於熟習此項技術者而言將為顯而易知的。
在使用時，「及/或」應視為相關組分或特徵中之各者單獨的特定揭示內容以及組分或特徵之組合的特定揭示內容。舉例而言，「A及/或B」應視為i) A、ii) B及iii) A及B中之每一者之特定揭示內容，正如各自單獨地陳述一般。
除非上下文另外規定，否則上文所闡明之特徵之描述及定義不限於本發明之任何特定態樣或實施例且同樣適用於所描述之所有態樣及實施例。 定義
提供以下定義以便幫助理解本發明。
「大麻素」為一組化合物，包括內源性大麻素、植物大麻素及並非內源性大麻素或植物大麻之彼等，下文稱作「合成性大麻素」。
「內源性大麻素」為內源性大麻素，其為CB1及CB2受體之高親和力配體。
「植物大麻素」為來源於自然界且可在大麻植物中發現之大麻素。植物大麻素可存在於包括植物原料藥之提取物中，其經分離或合成再生。
「合成性大麻素」為並非內源性存在或在大麻植物中未發現之彼等化合物。實例包括WIN 55212及利莫那班(rimonabant)。
「經分離之植物大麻素」為已自大麻植物提取且純化至已移除所有其他組分(諸如二級及微量大麻素及非大麻素部分)之程度的大麻素。
「合成性大麻素」為已藉由化學合成產生之大麻素。此術語包括藉由例如形成其醫藥學上可接受之鹽改質經分離之植物大麻素。
「實質上純的」大麻素定義為以大於95% (w/w)純存在之大麻素。更佳大於96% (w/w)至97% (w/w)，至98% (w/w)至99% (w/w)及更大。
癲癇症被視為由以下任何病況定義之腦疾病：(1)發生至少兩次間隔＞24小時之非誘發性(或反射性)發作；(2)在未來10年內，一次非誘發性(或反射性)發作及再次發作之可能性與兩次非誘發性發作後之一般復發風險類似(至少60%)；(3)癲癇症候群之診斷(藉由2014年國際抗癲癇症聯盟(ILAE)推出之癲癇症之實用性臨床定義)。
術語「全身性癲癇發作」(「全身性發生癲癇發作」)係指經概念化為起源於腦內某一點且快速接合兩側分佈之網路的癲癇發作(2017年ILAE之癲癇發作類型之操作分類)。
「強直-陣攣性癲癇發作」發生在兩個階段中，強直階段通常涉及肌肉硬化及意識喪失，且陣攣性階段通常涉及四肢之有節奏地抽動。
術語「醫藥學上可接受」係關於在合理醫學判斷範疇內適用於與所述個體(例如人類)之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱的化合物、成分、材料、組合物、劑型等。各成分(例如載劑、稀釋劑、賦形劑等)必須在與組合物之其他成分相容的意義上亦為「可接受的」。
術語「治療有效量」涉及化合物或包含化合物之材料、組合物或劑型之量，當根據所需治療方案投與時，該量有效產生一些所需治療作用，與合理益處/風險比相稱。 樣例
本發明之某些態樣及實施例將不作為實例且參看上文所描述之圖來說明。 實例 1 ： CBD 衍生物之合成製造方法
此實例描述一種新穎合成方法，其使用產生展現藥理學活性之新穎CBD類似物。以下流程1描述用於產生CBD衍生物之反應之三個階段，其經由多個中間物形成。
本發明之大麻二酚衍生物為(1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇且在全文中將稱作式(I)化合物或化合物 1。
化合物 1之分析資料如下： 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 2H)、7.81 (s, 1H)、7.53 (s, 1H)、6.32 (s, 2H)、5.11 (m, 1H)、4.51 (m, 1H)、4.42 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H)、3.86 (m, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.05 (ddd, J = 13.2, 10.5, 2.8 Hz, 1H)、2.09 (m, 1H)、1.97 (m, 1H)、1.69 (m, 1H)、1.63 (m, 1H)、1.56 (s, 3H)、1.55 (s, 3H)。MS (ES+)：m / z 325.2 (M+1)。HPLC純度99.2%。 流程 1 ： CBD 衍生物之合成
Figure 02_image007
化合物 名稱
1 薄荷二烯醇
2 苯-1,3,5-三醇(間苯三酚)
3 (1'R,2'R)-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,4,6-三醇
4 (1'R,2'R)-2,6-二羥基-5'-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基三氟甲烷磺酸酯
5 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑
6 (1'R,2'R)-5'-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氫-[1,1'-聯苯]-2,6-二醇
使用BF 3-OEt 2使(1S,4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-2-烯-1-醇(薄荷二烯醇)與間苯三酚偶合，以得到適中產率之三羥基苯衍生物。
在區域選擇性三氟甲磺醯化反應中用三氟甲烷磺酸酐處理，以良好產率得到芳基三氟甲磺酸酯。
芳基三氟甲磺酸酯與吡唑硼酸酯在鈴木反應(Suzuki reaction)中藉由鈀催化偶合。在IMS結晶之後，以良好產率得到標題化合物。 實例 2 ： 使用小鼠中最大電休克發作臨限值 ( MEST ) 測試評估大麻素衍生物之抗痙攣活性
在全身性癲癇發作之小鼠模型，即最大電休克發作臨限值(MEST)測試中測試根據式(I)之大麻素衍生物之功效。
臨床前廣泛利用最大電休克發作臨限值(MEST)測試來評估測試化合物之促痙攣或抗痙攣特性(Loscher等人, 1991)。
在MEST測試中，根據休克滴定法之「向上及向下」方法(Kimball等人, 1957)量測藥物更改誘發後肢強直性伸肌痙攣所需之癲癇發作臨限電流的能力。發作臨限值之增加表明抗痙攣效果。具有臨床上證實之針對全身性強直-陣攣性癲癇發作之功效的包括鈉通道阻斷劑(例如拉莫三嗪(lamotrigine))之抗癲癇藥物在小鼠之此測試中皆展現抗痙攣特性。
相反地，癲癇發作臨限值之減少表明如使用已知痙攣劑(諸如苦味毒)所觀測到之促痙攣效果。
在MEST中評定測試化合物改變誘發強直性後肢伸肌痙攣之存在所需的刺激強度(表現為電流(mA))之能力。在處理組(CC 50)中之50%動物中自產生強直性後肢伸展之電流觀測到的強直性後肢伸肌痙攣之存在(+)或不存在(0)之結果確定處理組之癲癇臨限值，且該等效果隨後與媒劑對照組之CC 50進行比較。 方法 研究細節：
將未經處理之小鼠在其家養籠中適應操作室長達7天，隨意獲取食物及水。
所有動物均在研究開始時稱重且基於各組中體重之平均分佈隨機分配至處理組。所有動物均以10 mL/kg經由腹膜內(i.p)注射投與媒劑、2、20或200 mg/kg之測試化合物或2.5 mg/kg二氮平。
在單次電休克療法中，獨立地評定給藥後30分鐘(媒劑)、給藥後30分鐘(測試化合物)及給藥後30分鐘(二氮平)之強直性後肢伸肌痙攣之產生。
處理組內之第一隻動物在預期或估計之CC 50電流下給予電擊。對後續動物而言，電流視來自前述動物之痙攣結果而定，以5 mA之間隔降低或升高。
使用各處理組產生之資料計算處理組之CC 50± SEM值。 測試化合物：
媒劑：(5%乙醇、10% solutol、85%鹽水)如下製備：將1 mL乙醇、2 mL solutol在17 mL鹽水(1:2:17)中升溫至60℃。
陽性對照：以2.5 mg/kg使用二氮平。
本文中描述為化合物 1之測試化合物如式(I)所示。測試化合物以2、20及200 mg/kg (i.p.)在1:2:17乙醇:solutol:0.9%鹽水調配物中投與。 樣本收集：
各動物在產生痙攣後立即藉由敲擊顱骨造成腦損壞而被人道地殺死，隨後根據1986年動物(科學程序)法案附表1之動物之人道殺死確認斷頭後循環永久停止。在斷頭之後進行終末血液及腦收集。
將血液收集於肝素鋰管中且在4℃以1500×g離心10分鐘。移出所得血漿(＞100 µL)且分成2個等分試樣之0.5 mL埃彭道夫管(Eppendorf tube)，其含有100 µL抗壞血酸(100 mg/mL)用於穩定之目的。移出腦，在鹽水中洗且切成兩半。將每一半置放於各別2 mL螺旋帽冷凍小瓶中，稱重且在乾冰上冷凍。 統計分析
將各處理組之資料記錄為在採用之各電流量下+及0之數目，且此資訊隨後用於計算CC 50值(50%動物顯示癲癇發作行為所需之電流)±標準誤差。
亦計算測試化合物效果為相對於媒劑對照組之CC 50之百分比變化。
根據Litchfield及Wilcoxon (1949)評估藥物處理動物與對照組之間的顯著差異。 結果
圖1及表1描述在此實驗中產生之資料。
在媒劑組中，CC 50值經計算為24.3 mA。
在測試之前30分鐘i.p.投與二氮平(2.5 mg/kg)之處理組中，CC 50值為78.5 mA。相比於媒劑對照組，此結果在統計學上顯著(p＜0.001)。二氮平組中有一隻動物由於打架造成之福利問題而未給藥。
在測試之前30分鐘i.p.投與之測試化合物處理組中，在化合物之全部三種劑量下，相比於媒劑，化合物 1產生在統計學上顯著之CC 50值。
此類資料表明此化合物將具有治療效益。 表 1 ： 評估化合物 1 在 MEST 測試中之作用
處理 劑量 ( mg / kg ) 給藥後測試時間 ( 分鐘 ) N CC 50+/- SEM 顯著性 相對於媒劑之變化 %
媒劑 - 30 12 24.3±0.4 - -
二氮平 2.5 30 11 78.5±1.0 P＜0.001 223%
化合物 1 2 30 12 30.8±1.0 P＜0.001 27%
化合物 1 20 30 12 52.5±1.3 P＜0.001 116%
化合物 1 200 30 12 197.5±20.4 P＜0.001 712%
結論
此等資料表明式(I)化合物之治療作用。
此等資料為重要的，因為其提供迄今為止未知之證據，證明此新穎大麻素衍生物可具有治療價值。
顯然，化合物在MEST中產生劑量相關之增加，表明此化合物表現出抗驚厥特性。當與媒劑相比時，在2、20及200 mg/kg下觀測到顯著影響。 實例 3 ： 評估大麻素衍生物之藥物動力學特性
在向雄性Wistar Han大鼠口服劑量投與之後評定化合物 1之血漿藥物動力學。 方法 研究細節：
選擇Wistar Han大鼠作為此研究之動物模型，因為其係由管控機構公認之用於臨床前毒性測試之嚙齒動物物種。將動物在聚碳酸酯籠子中同居(同一組至多3隻動物)，該聚碳酸酯籠子含有配備有水瓶之適合墊褥，且除非研究程序禁止，否則可提供物件，諸如用於隱藏在其中之裝置、紙張及/或用於咀嚼之物件。在整個研究中隨意提供粒化嚙齒動物飲食，但在指定程序期間除外。
9隻雄性動物在開始給藥時為8至10週齡。 測試化合物：
媒劑：1%乙醇/12% Kolliphor HS-15/ 87%鹽水(w/w/v)。
如下製備劑量調配物：將測試物溶解於乙醇中。將Kolliphor HS-15及鹽水分別加熱至60℃，且將所需量之加熱之Kolliphor HS-15添加至測試物/乙醇溶液中。在60℃下攪拌混合物直至均勻。將熱鹽水添加至混合物中以符合劑量要求，且在60℃下攪拌直至形成均質溶液。在釋放之前，使調配物冷卻至≤40℃。隨後，將調配物儲存於室溫下直至給藥。 處理：
第1組、第2組及第3組：藉由經口管飼向適當之動物投與測試物。使用塑料飼管給出劑量。 表 2 ：研究設計
組編號 劑量水準 (mg/kg) 劑量體積 (mL/kg) 動物數目 動物編號
1 15 10 3 1-3
2 45 10 3 4-6
3 150 10 3 7-9
樣本收集：
PK樣本收集：根據PK樣本收集表自第1組至第3組之動物收集血液(概述於表3中)。自頸靜脈獲取大約0.2 mL之血液樣本且收集至含有K2 EDTA作為抗凝劑之管中且儲存於冰上。
樣本處理及儲存：在收集1小時內藉由離心(在5℃下3000 g持續10分鐘)將全血處理為血漿。將血漿樣本轉移至經標記之聚丙烯管中且儲存在＜ -75℃直至運送。 表 3 ：生物分析樣本收集
組編號 PK 樣本收集時間點 ( 給藥後 )
15 分鐘 30 分鐘 1 小時 2 小時 4 小時 8 小時 24 小時
1 1-3 1-3 1-3 1-3 1-3 1-3 1-3
2 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6 4-6
3 7-9 7-9 7-9 7-9 7-9 7-9 7-9
結果
圖2至3及表4提供在此實驗中產生之資料。發現在各濃度中生物可用性較高，其中15及45 mg/Kg劑量組之T max在1小時處。大鼠之暴露量及C max隨著劑量之增加呈線性增加(圖3)。 表 4 ：化合物 1 之大鼠藥物動力學
PK 參數 15 mg/kg 45 mg/kg 150 mg/kg
量測劑量 (mg/kg) 15 101 204
C max(ng/mL) 1126 4006 6730
T max( 小時 ) 1.00 1.00 8.0
t 1/2( 小時 ) 3.3 3.6 4.3
AUC last(ng/mL.hr) 4247 47854 101383
AUC inf(ng/mL.hr) 5326 48346 104914
生物可用性 (%) 69.6 96.4 107
結論
此實例中提供之資料允許測定測試化合物(化合物 1)之固有藥物動力學以使得其適當表徵。有利之藥物動力學資料表明此新穎化合物作為與癲癇發作相關之病況之治療選項的適合性。 參考文獻
上文引用多個公開案以便更充分地描述及揭示本發明及本發明所涉及之目前先進技術。下文提供此等參考文獻之完整引用。此等參考文獻中之每一者之內容併入本文中。 1. Gong等人,「Synthesis of CBD and Its Derivatives Bearing Various C4'-Side Chains with a Late-Stage Diversification Method」, J . Org . Chem, 2020, 第85卷, 第2704−2715頁。
在下文中參考附圖進一步描述本發明之實施例，其中：
圖 1顯示如實例2中所描述之如式(I)中所示之測試化合物在小鼠中，在MEST測試中的評估。
圖 2顯示如實例3中所描述之化合物 1在大鼠中之藥物動力學。
圖 3顯示如實例3中所描述之化合物 1在大鼠中之特定PK參數A) AUClast及B) Cmax。
Figure 110146767-A0101-11-0002-1

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽，
    Figure 03_image001
    。     (I)
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物，及一或多種其他成分，選自載劑、稀釋劑(例如油)、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、界面活性劑、掩蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其呈選自以下之形式：液體、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、舐劑、漱口水、滴劑、錠劑、顆粒、粉末、口含錠(lozenge)、丸粒(pastille)、膠囊、扁囊劑、丸劑(pill)、安瓿、推注(bolus)、栓劑、子宮托(pessary)、酊劑、凝膠、糊劑、軟膏、乳膏、洗劑、油、泡沫、噴霧及霧劑。
  4. 如請求項1之化合物，或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用於治療方法中。
  5. 如請求項1之化合物，或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用於治療癲癇症。
  6. 如請求項1之化合物，或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用於治療全身性癲癇發作(generalised seizure)。
  7. 如請求項1之化合物，或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用於治療強直-陣攣性癲癇發作。
  8. 如請求項1之化合物，或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用作藥劑。
  9. 如請求項1之化合物，或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用作治療癲癇症之藥劑。
  10. 如請求項1之化合物，或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用作治療全身性癲癇發作之藥劑。
  11. 如請求項1之化合物，或如請求項2或請求項3之醫藥組合物，其用作治療強直-陣攣性癲癇發作之藥劑。
  12. 一種治療方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量之如請求項1之化合物或如請求項2或請求項3之醫藥組合物。
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