JP6517833B2 - 神経変性疾患の処置に有用なウィザノライド - Google Patents
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Description
本出願は、2013年11月25日に出願された米国仮特許出願第61/908,455号の利益を米国特許法§119(e)の下、主張し、この出願は本明細書においてその全体が参照として援用される。
技術分野
本出願は、ウィザノライド天然物の合成類似体およびその医薬的使用に関する。
神経変性疾患は、脳および脊髄の特定部位における選択的神経変性により特徴付けられる。一般に「ルー・ゲーリック病」として公知の筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、病因が不明の進行性神経変性疾患である。この疾患は、随意筋肉運動を制御する個体の能力を進行性に障害する。この疾患は、ほとんどの事例で、急速に進行し、診断の2〜5年内に麻痺および死亡につながる傾向がある。現在のところ、ALSに罹っている患者に対する治療的選択肢はほとんどない。ALSの処置用の唯一のFDA承認薬は、1995年に導入されたRilutek(登録商標)であり、それによりALSを有する個体の平均余命は数か月間引き延ばされる。
本明細書に記載されるのは、半合成のウィザフェリンA類似体、ならびに筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、パーキンソン病、アルツハイマー病および軽度認知障害などの神経変性疾患または状態の予防もしくは処置のためにこの類似体を使用する方法である。
R1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−Ra−ORb、−C(O)Rb、シクロアルキルアルキルまたは−P(O)2O2−であり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−ORbまたは−OC(O)Rbであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−Ra−ORb、−C(O)Rb、シクロアルキルアルキルまたは−P(O)2O2−であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−ORbまたは−OC(O)Rbであり;
Raは、アルキレンまたはアルケニレン鎖であり;
Rbは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ただし、
R2およびR4が、それぞれ水素である場合、R1およびR3が、両方とも水素および−C(O)CH3からなる群から選択され得ない、または
R1およびR3が、それぞれ−C(O)CH3である場合、R2もしくはR4が、両方とも水素および−OC(O)CH3からなる群から選択され得ない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
R1は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
R3は、水素、アルキルまたはアルケニルである]
により表される構造を有する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
単離された立体異性体またはその混合物としての、式(I):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中:
R 1 は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−R a −OR b 、−C(O)R b 、シクロアルキルアルキルまたは−P(O) 2 O 2− であり;
R 2 は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−OR b または−OC(O)R b であり;
R 3 は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−R a −OR b 、−C(O)R b 、シクロアルキルアルキルまたは−P(O) 2 O 2− であり;
R 4 は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−OR b または−OC(O)R b であり;
R a は、アルキレンまたはアルケニレン鎖であり;
R b は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
ただし、
R 2 およびR 4 が、それぞれ水素である場合、R 1 およびR 3 は、両方とも水素および−C(O)CH 3 からなる群から選択され得ない、あるいは
R 1 およびR 3 が、それぞれ−C(O)CH 3 である場合、R 2 またはR 4 は、両方とも水素および−OC(O)CH 3 からなる群から選択され得ない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R 1 およびR 3 が、それぞれ独立して低級アルキルまたはアルケニルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 およびR 3 が、独立してメチルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 2 およびR 4 が、それぞれ水素であり、前記化合物が、式(Ia):
により表される構造を有し、
式中:
R 1 は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
R 3 は、水素、アルキルまたはアルケニルである、
項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 1 がメチルであり、R 3 が水素である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が水素であり、R 3 がメチルである、項目4に記載の化合物。
(項目7)
R 1 がメチルであり、R 3 がメチルである、項目4に記載の化合物。
(項目8)
項目1から7のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目9)
患者におけるTDP−43タンパク質症により特徴付けられる疾患を処置するかまたは予防する方法であって、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目10)
患者における筋萎縮性側索硬化症を処置するかまたは予防する方法であって、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目11)
患者におけるアルツハイマー病を処置するかまたは予防する方法であって、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目12)
患者におけるパーキンソン病を処置するかまたは予防する方法であって、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目13)
患者における運動ニューロン疾患を処置するかまたは予防する方法であって、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目14)
患者における前頭側頭葉変性症を処置するかまたは予防する方法であって、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目15)
軽度認知障害を示す患者における軽度認知障害を処置するかもしくは予防する方法、またはアルツハイマー病の発生を予防する方法であって、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
本明細書に開示されるのは、半合成のウィザフェリンA類似体、ならびにそのさまざまな医薬的使用、詳細には、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、パーキンソン病、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病、およびTPD−43タンパク質症に関連する疾患を含む神経変性疾患を処置することである。一実施形態は、単離された立体異性体またはその混合物としての、式(I):
R1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−Ra−ORb、−C(O)Rb、シクロアルキルアルキルまたは−P(O)2O2−であり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−ORbまたは−OC(O)Rbであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−Ra−ORb、−C(O)Rb、シクロアルキルアルキルまたは−P(O)2O2−であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−ORbまたは−OC(O)Rbであり;
Raは、アルキレンまたはアルケニレン鎖であり;
Rbは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ただし、
R2およびR4が、それぞれ水素である場合、R1およびR3が、両方とも水素および−C(O)CH3からなる群から選択され得ない、または
R1およびR3が、それぞれ−C(O)CH3である場合、R2もしくはR4が、両方とも水素および−OC(O)CH3からなる群から選択され得ない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
R3は、水素、アルキルまたはアルケニルである]
により表される構造を有する。
さらなる実施形態では、化合物は:27−O−メチルウィザフェリンA(R1は、水素であり、R3は、メチルである)、4−O−メチルウィザフェリンA(R1はメチルであり、R3は水素である)、および4,27−O−ジメチルウィザフェリンA(R1はメチルであり、R3はメチルである)である。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対であると特定されない限り、以下の用語は、示された意味を有する。
以下の反応スキームは、出発物質としてウィザフェリンAを使用することにより、式(Ia)の化合物を調製するための半合成手法を示す。より詳細には、ウィザフェリンA(Sigma−Aldrich Canadaから入手可能)は、1つまたは複数のアルキル化剤で処理して、ウィザフェリンAの−OH基をアルキル化することができる。
処置における使用に必要とされるウィザノライド化合物の量は、選択される特定の化合物によって異なるだけでなく、投与経路、処置を必要とする状態、および患者の年齢と状態の性質によっても異なり、最終的に医師によって決定される。一般に、処置における使用に必要とされる化合物の量は、選択される特定の化合物によって異なるだけでなく、投与経路、処置を必要とする状態および患者の年齢と状態の性質によっても異なり、最終的に医師によって決定される。一般に、適切な投薬量は、例えば、0.01〜1000mg/体重kg/日の範囲、または例えば、0.1〜100mg/kg/日の範囲、または例えば、0.5〜50mg/kg/日の範囲、または例えば、1〜25mg/kg/日の範囲である。投薬量は、適当な間隔で、例えば、1日当たり1、2、3、4回の投薬またはそれを超える投薬で投与され得る。場合によっては、投薬量は、毎日、2〜3日ごとに、4〜5日ごとに、または5〜7日ごとに投与され得る。投薬は、必要に応じて何日間か、何週間か、何か月間か、または何年間か、継続し得る。
WAからのWAメチルエーテル類似体の調製
150mgのウィザフェリンA(Sigma−Aldrich Canadaから入手可能)(WA1)を、ヨウ化メチル中で水素化ナトリウムを用いて処理した。この反応により、モノメチル化化合物およびジメチル化WAの両方の混合物を生成した。反応混合物を濾過して、過剰の水素化ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムを除去した。濾液を乾燥して、残渣をジクロロメタンに再溶解した。得られた溶液をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。モノメチルエーテル(2および3)ならびにジメチルエーテル(4)を含有する画分を合わせて、その化合物を逆相クロマトグラフィーにより分離した。
LPSに曝露したGFAP−ルシフェラーゼマウスにおける脳生物発光
新規なウィザノライドは、LPSで刺激を受けたBV2ミクログリア細胞におけるNF−κBレポーター活性を阻害する。ウィザノライド4−O−メチルWA、27−O−メチルWAおよび4,27−O−ジメチルWAを、NF−κB活性化を阻害する能力に関して試験した。BV−2ミクログリア細胞におけるNF−κB特異的ルシフェラーゼレポーター系を最初に確立した。ルシフェラーゼレポーター4kBwtルシフェラーゼプラスミドの安定な挿入、およびハイグロマイシン(hygomycin)を用いたその後の選択を伴うBV−2細胞の安定なトランスフェクションにより、この細胞系を作製した。これらの細胞におけるNF−κB活性を刺激するために、LPSを使用した。25000のハイグロマイシンB−耐性BV−2細胞を、24−ウェルディッシュの各ウェルに播種し、終夜、付着させた。翌朝、培地(DMEM+10%FBS)を除去して、1mlの新鮮培地(FBSなしのDMEM)を各ウェルに添加した。ウィザノライドの保存液(DMSO中2mg/ml)を1×PBS中でさまざまな濃度(0.05〜5μM)に希釈し、ウェルに添加した。1時間後に、LPSを100ng/mlの最終濃度で添加した。4時間後に、製造業者の指示書(Bright−GloTM luciferase assay system、Promega、ウィスコンシン)に従って実施されるルシフェラーゼアッセイを進める前に、BV−2細胞を1×PBSですすいだ。
新規なウィザノライドは、HEK293−NF−κB−ルシフェラーゼレポーター細胞系中における、TNF−α誘導シグナル伝達活性の上方制御を阻害する
10000のハイグロマイシンB−耐性HEK−293細胞を、96−ウェルプレート(Corning、ニューヨーク)の各ウェルに播種し、終夜、付着させた。翌朝、培地(DMEM+10%FBS)を除去して、100mlの新鮮培地(FBSなしのDMEM)を各ウェルに添加した。ウィザノライド4−O−メチルWA、27−O−メチルWAおよび4,27−O−ジメチルWAの保存液(DMSO中に2mg/ml)を、1×PBS中でさまざまな濃度(0.05〜5μM)に希釈し、ウェルに添加した。ヒト組み換えTNF−アルファ(R&D Systems、ミネアポリス)を、1時間後に40ng/mlの最終濃度で添加した。4時間後に、製造業者の指示書(Bright−GloTM luciferase assay system、Promega、ウィスコンシン)に従って実施されるルシフェラーゼアッセイの前に、HEK−293細胞を1×PBSですすいだ。
WA、4−O−メチルWAおよび27−O−メチルWAの安全性比較
WA、4−O−メチルWAおよび27−O−メチルWAのin vivoでの忍容性を比較するために、短期投与量漸増研究を実行した。正常なC57BL/6の雌マウスに、WA、4−O−メチルWAまたは27−O−メチルWAを、20〜65mg/kg(20、25、30、35、45、55および65mg/kg)の範囲の投薬量で腹腔内に注入した。罹患率、死亡率、ならびに挙動、呼吸、心拍動、水分補給、および他の状態(腹水、ショック、重度の下痢および出血など)における臨床的変化の徴候に関して、投薬の1時間後、6時間後および24時間後に動物を観察した。投薬の前および24時間後に、体重を測定した。
ウィザフェリンA類似体は、ALSのTDP−43 A315Tトランスジェニックマウスモデルにおける神経疾患の発生を阻害する
4−O−メチルWAおよび27−O−メチルWAの投薬を繰り返すことによる、ALSのTDP−43 A315Tトランスジェニックマウスモデルにおける神経疾患の発生に対する影響を評価した。ALSのTDP−43 A315Tマウスモデルは、Swarup,Vら、Brain 134巻:2610〜2626頁、2011年に十分に記述されている。TDP−43 A315Tマウスは、多数の行動および運動機能試験(バーンズ迷路試験、加速ロータロッド試験および受動的回避試験)におけるその成績により測定すると、月齢約9か月で神経障害を示し始める。
1群(n=6)は、5mg/kgの4−O−メチルWAを受け;
2群(n=7)(対照群)は、ビヒクル(2%ポリソルベート[Tween−80]/5%DMSO/93%食塩水)を受け;
3群(n=7)は、5mg/kgの27−O−メチルWAを受けた。
27−O−メチルウィザフェリンAのより大規模な合成および精製
以下に概要を述べる手順を使用して、27−O−メチルウィザフェリンをウィザフェリンA出発物質から調製し、精製した。
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中のウィザフェリンA(4.0g)の撹拌溶液に0℃で、イミダゾール(2.31g、4当量)を添加した。トリエチルクロロシラン(4.28mL、3当量)を、およそ5分間にわたり少量に分けて添加し、得られた混合物を窒素下0℃で、およそ2時間撹拌した。HPLCにより決定されるように反応が完了した後、メタノール(2mL)を添加し、混合物をさらに5〜10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、ブラインで洗浄(100mLで4回)した。洗浄水溶液を合わせて、酢酸エチルで逆抽出(100mLで2回)した。全ての酢酸エチル抽出物を合わせて、ブラインで再度洗浄(100mLで3回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、10gの粗4,27−ビス−O−トリエチルシリルウィザフェリンAを、淡色(pale)油状物として得た。
粗4,27−ビス−O−トリエチルシリルウィザフェリンA(10g)を、テトラヒドロフラン水溶液(120mL、THF/水、9/1)に、室温で溶解した。p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS、120mg)を添加した。混合物をおよそ13時間撹拌し、撹拌中に追加のPPTS(およそ145mg)を6〜30mgに分けて、1時間の間隔で反応に添加した。反応の進行をHPLCによって綿密に監視した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、ブラインで洗浄(100mLで5回)した。洗浄水溶液を合わせて、酢酸エチルで逆抽出(50mLで2回)した。全ての酢酸エチル抽出物を合わせて、ブラインで洗浄(100mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物(11.5g)を、淡色ゴム状物として得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトン95〜93/5〜7)により精製し、4.2gの純粋4−O−トリエチルシリルウィザフェリンAを得た。
4−O−トリエチルシリルウィザフェリンA(1.0g)を、無水THF(40mL)とヨウ化メチル(8mL)との混合物中に溶解し、氷−水浴中で窒素下で冷却した。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、108mg、1.58当量)を添加し、混合物を室温で4分間撹拌した。次に、混合物を室温でおよそ1時間40分間撹拌し、撹拌中に反応をHPLCによって綿密に監視した。生成物が20〜30%に達した後、混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブラインで洗浄(80mLで3回)した。全ての洗浄液を合わせて、酢酸エチルで逆抽出(50mLで2回)した。全ての酢酸エチル抽出物を合わせて、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)、ブライン(80mLで2回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
27−O−メチル−4−O−トリエチルシリルウィザフェリンA(413mg)を、THF(9.5mL)とピリジン(1.2mL)との混合物中に溶解し、氷−水浴中で撹拌した。フッ化水素ピリジン(0.85mL)を5分後に0℃で滴下添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、0.1N塩酸(50mL)およびブライン(50mLで2回)で洗浄した。洗浄液を合わせて、酢酸エチルで逆抽出(50mLで2回)した。全ての酢酸エチル抽出物を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、ブライン(50mLで2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン、70〜65/30〜35)によって精製し、275mgの27−O−メチルウィザフェリンAを得た(純度95%以上;収率82%)。精製した生成物を、アセトンおよびヘキサン中でさらに再結晶し、純度をHPLCで検討評価しておよそ99%に上げた。
4−O−メチルウィザフェリンAのより大規模な合成および精製
以下の手順を使用して、4−O−メチルウィザフェリンAをウィザフェリンA出発物質から調製し、精製した。
5.6gのウィザフェリンAを、60mLのジクロロメタン中に溶解した。トリエチルアミン(4.0mL)を混合溶液に添加し、次に4.01gのtert−ブチルジメチルクロロシランを添加した。溶液を周囲温度でおよそ80時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、濃縮して6.95gの粗27−O−(tert−ブチルジメチルシリルウィザフェリンAを得た。これをメタノールから結晶化し、乾燥して、99.5%のHPLC純度を有する、5.6gの27−O−(tert−ブチルジメチルシリルウィザフェリンAを得た。0.5gのジメチルアミノピリジンを添加することにより、より短い反応時間を達成することができ、12時間で95%完了に至ることができる。
4.0gの27−O−(tert−ブチルジメチルシリル)ウィザフェリンAを、窒素下で丸底フラスコに入れた。20mLの無水N,N−ジメチルホルムアミドをフラスコに添加した。固体の溶解は不完全であったが、10mLのヨウ化メチルの添加により透明溶液を得た。水素化ナトリウム(0.32g、ミネラルオイル中60%)を、混合溶液に10分間にわたり添加した。HPLCによりほぼ80%の完了が示された。追加の0.5gの水素化ナトリウムを添加し、99%の完了を達成した。酢酸を使用して、残存する水素化ナトリウムをクエンチした。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を20mLまで濃縮した。HPLCにより、88%の純度の4−O−メチル−27−O−(tert−ブチルジメチルシリル)ウィザフェリンAが示された。
上記で得られた4−O−メチル−27−O−(tert−ブチルジメチルシリル)ウィザフェリンAの溶液を、30mLのジクロロメタンですすいでから、PTFEフラスコに移した。ピリジン(3mL)を添加し、次に1mLのフッ化水素ピリジンを添加した。反応をHPLCによって監視した。5.5時間後に、追加の0.5mLのフッ化水素ピリジンを添加した。反応をさらに3時間継続し、92%まで完了した。有機溶液を水、次に重炭酸ナトリウム溶液、そして最後に塩化ナトリウム溶液で洗浄することにより、反応を後処理した。ジクロロメタン層をロータリーエバポレーターで濃縮し、粘稠性の液体を得た。この液体を、36.5mLのジクロロメタンおよび36.5mLのメタノールで希釈し、73mLの水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、3.9gの粗4−O−メチルウィザフェリンAを得た。
上記で得られた粗4−O−メチルウィザフェリンAを、ジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタンで充填した100gのシリカゲルカラム上にロードした。カラムをジクロロメタン中30%v/vアセトンで溶出した。画分を、HPLCによって分析し、純粋な生成物を含有するこれらを合わせて、蒸発させ、1.8gの固体を97%の純度で得た。この固体を5mLのメタノールと10mLのメチル−tert−ブチルエーテルとの混合物から結晶化した。この固体を真空乾燥機中で乾燥し、0.61gの4−O−メチルウィザフェリンAを98%のHPLC純度で得た。
Claims (12)
- 式(Ia):
により表される構造を有する化合物であって、
式中:
R1は、水素、または非置換メチルであり、
R3は、水素、または非置換メチルであり、
ここで、R 1 およびR 3 は、同時に水素ではない、
化合物。 - R1が非置換メチルであり、R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素であり、R3が非置換メチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が非置換メチルであり、R3が非置換メチルである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 患者におけるTDP−43タンパク質症により特徴付けられる疾患を処置するかまたは予防するための組成物であって、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を含む、組成物。
- 患者における筋萎縮性側索硬化症を処置するかまたは予防するための組成物であって、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を含む、組成物。
- 患者におけるアルツハイマー病を処置するかまたは予防するための組成物であって、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を含む、組成物。
- 患者におけるパーキンソン病を処置するかまたは予防するための組成物であって、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を含む、組成物。
- 患者における運動ニューロン疾患を処置するかまたは予防するための組成物であって、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を含む、組成物。
- 患者における前頭側頭葉変性症を処置するかまたは予防するための組成物であって、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を含む、組成物。
- 軽度認知障害を示す患者における軽度認知障害を処置するかもしくは予防するための、またはアルツハイマー病の発生を予防するための組成物であって、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の治療または予防有効量を含む、組成物。
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