CN114786656A - 大麻二酚型大麻素化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于作为药物使用的大麻二酚(CBD)型大麻素化合物。CBD型大麻素，6‑羟基大麻二酚(6‑OH CBD)是CBD的代谢物。大麻素可以通过合成手段来产生，并且本文描述了用于产生6‑OH CBD的方法。此外，本文公开了证明6‑OH CBD在疾病模型中的效力的数据。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于作为药物使用的大麻二酚(CBD)型大麻素化合物。
CBD型大麻素，6-羟基大麻二酚(6-OH CBD)是CBD的代谢物。
大麻素可以通过合成手段来产生。
本文公开了证明6-OH CBD在疾病模型中的效力的数据。此外，描述了一种用于产生6-OH CBD的方法。
发明背景
大麻素是在结构上或药理学上与大麻属植物(cannabis plant)的成分或者与大麻素受体CB1或CB2的内源性激动剂(内源性大麻素(endocannabinoid))相关的天然化合物和合成化合物。在自然界中产生这些化合物的唯一方式是通过大麻属植物。大麻属(Cannabis)是大麻科(Cannabaceae)中的开花植物的属，其包括物种大麻(Cannabissativa)、印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabis ruderalis)(有时被认为是大麻的一部分)。
大麻属植物包含化合物的高度复杂的混合物。已经鉴定出至少568种独特的分子。在这些化合物中有大麻素、萜类化合物、糖、脂肪酸、类黄酮、其他烃、含氮化合物和氨基酸。
大麻素通过多种受体发挥它们的生理学作用，所述受体包括但不限于肾上腺素能受体、大麻素受体(CB1和CB2)、GPR55、GPR3或GPR5。大麻属植物中存在的主要大麻素是大麻素酸(cannabinoid acid)Δ9-四氢大麻酚酸(Δ9-tetrahydrocannabinolic acid)(Δ9-THCA)和大麻二酚酸(CBDA)，以及少量的它们相应的中性的(脱羧基的)大麻素。此外，大麻属可以含有较低水平的其他次要大麻素。“Chemical composition,pharmacologicalprofiling,and complete physiological effects of these medicinal plants,andmore importantly the extracts from cannabis,remain to be fully understood(这些药用植物和更重要地来自大麻属的提取物的化学组成、药理学概况和完整的生理学作用，仍有待完全了解)。”Lewis,M.M.等人,ACS Omega,2,6091-6103(2017)。
包含CBD的来自大麻属植物的粗提取物已经被患有疾病和紊乱的患者使用。然而，这样的粗产物不适合用于药物制剂。那些寻求制备用于在治疗疾病或紊乱中使用的更相容的CBD制品的人已经作出了一致的努力，以合成地制备CBD，或者试图从植物来源的大麻素中去除除了CBD以外的所有化合物，特别是诸如THC的精神活性化合物。例如，参见US 2014/0298511。
本发明包括令人惊讶的发现，即CBD的代谢物具有治疗效力。这种化合物6-羟基大麻二酚(6-OH CBD)可以合成地产生，并且可以以纯化形式使用。
大麻素是一类化合物，它们中的许多可以天然地源自大麻属植物或者经由化学合成来合成地产生。
已经鉴定出由大麻属产生的多于100种不同的大麻素。这些大麻素可以被分为如下不同的组：植物大麻素(phytocannabinoid)；内源性大麻素和合成大麻素(其可以是新的大麻素或者植物大麻素或内源性大麻素的合成地产生的形式)。
植物大麻素是源于自然界并且可以在大麻属植物中发现的大麻素。植物大麻素可以从植物中分离以产生高度纯化的提取物。取决于用于从植物材料中提取大麻素的方法，植物大麻素可以作为中性(脱羧形式)或羧酸形式获得。例如，已知的是，加热羧酸形式将引起大部分的羧酸形式脱羧成中性形式。植物大麻素只能从植物中产生，然而植物大麻素的形式可以经由化学合成而合成地产生。
内源性大麻素是基于内源性脂质的退行性神经递质，该基于内源性脂质的退行性神经递质与大麻素受体以及在整个哺乳动物中枢神经系统(包括脑)和外周神经系统中表达的大麻素受体蛋白结合。内源性大麻素系统参与调节多种生理过程和认知过程，包括生育、怀孕、产前和产后期间的发育、食欲、痛觉、情绪和记忆，并且参与介导大麻属的药理学作用。
合成大麻素是具有大麻素样结构并且使用化学手段而不是由植物制造的化合物。
下文更详细地描述某些大麻素。
大麻二酚(CBD)是大麻属物种诸如工业大麻植物(hemp plant)(大麻)的主要大麻素成分。与其他大麻素诸如THC不同，大麻二酚不结合CB1或CB2，或者其与受体的结合在诱发药理学作用方面是可忽略的。因此，大麻二酚不引起由CB1受体或CB2受体介导的中枢神经系统作用或外周神经系统作用。CBD具有小的精神药物(拟大麻(cannabimimetic))活性或不具有该活性，并且其分子结构和性质与其他大麻素的分子结构和性质显著不同。
大麻二酚施用已经是研究的主题，该研究试图为可能响应于这样的治疗的多种疾病和紊乱提供可选择的治疗。
已经有许多在动物中进行的研究，以确定CBD的代谢。CBD的药代动力学是复杂的，主要是由于很大程度的首过效应(first pass effect)。这又导致口服CBD的生物利用度在人类和其他物种中是差的。
CBD的最丰富的代谢物是CBD的羟基化的7-羧基衍生物，包括：2”-OH-7-COOH,3”,4”,5”-三去甲CBD；CBD-葡糖苷酸；4”-OH-7-COOH CBD；2”-OH-7-COOH CBD；10-OH-7-COOHCBD；3”-OH-7-COOH CBD；7-OH-3”-COOH,4”,5”-二去甲CBD；7-COOH-8,9-二氢-8,9-二羟基CBD；1”-OH-7-COOH CBD；6-OH-42-COOH,5”-去甲CBD；6-OH-3”-COOH,4”,5”-二去甲CBD；7-COOH CBD；7-OH-4”-COOH,5”-去甲CBD；4”-COOH,5”-去甲CBD；7-OH CBD；8,9-二氢-7,8,9-三羟基CBD；大麻酚；3”-COOH,4”,5”-二去甲CBD；2”-COOH,3”,4”,5”-三去甲CBD；2”,6-二羟基,3”,4”,5”-三去甲CBD；6,7-二羟基CBD；7-OH-1”-COOH,2”,3”,4”,5”-四去甲CBD；6-OHCBD；7-OH-5”-COOH CBD；1”-COOH,2”,3”,4”,5”-四去甲CBD；6-OH-1”-COOH,2”,3”,4”,5”-四去甲CBD和6-OH-5”-COOH CBD(Ujvary和Hanus,2016)。
专利US 6,630,507描述了大麻二酚的许多类似物。化合物6-OH CBD在该文献中被详细描述，然而，没有呈现出提供该化合物可以具有作为治疗剂的任何效力的证据的数据。
四氢大麻酚(THC)是大麻属的主要精神活性成分。THC是在CB1受体和CB2受体处的部分激动剂。合成的THC或屈大麻酚(dronabinol)被批准用于治疗AIDS患者的食欲不振以及由癌症化疗引起的恶心和呕吐。
在大麻中鉴定的多于100种天然大麻素中，7种已经被归类为CBD型化合物，这些大麻素具有与CBD相同的绝对构型。这些是：CBD、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻二酚酸(CBDVA)、大麻二酚-C1(CBD-C1)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、大麻二酚-C6(CBD-C6)和大麻二酚单甲醚(CBDM)。
大麻二酚酸(CBDA)是CBD存在于大麻属植物中的主要形式。其在脱羧之后转化为CBD。
次大麻二酚(CBDV)是CBD的同系物，其中侧链缩短了两个亚甲基桥。CBDV是一种非精神活性大麻素，并且在癫痫的小鼠模型中已经示出具有抗痉挛活性(anti-convulsantactivity)。
还被称为大麻二苔黑酚(cannabidiorcol)的大麻二酚-C1(CBD-C1)是CBD的同系物，其中侧链缩短了四个亚甲基桥。CBD-C1天然地存在于产生CBD的植物中，但尚未示出具有任何治疗作用。
还被称为去甲-大麻二酚(nor-cannabidiol)的大麻二酚-C4(CBD-C4)是CBD的同系物，其中侧链缩短了一个亚甲基桥。CBD-C4天然地存在于产生CBD的植物中，并且在本发明之前尚未示出具有任何治疗作用。
大麻二酚-C6(CBD-C6)是CBD的同系物，其中侧链增加了一个亚甲基桥。CBD-C6可以天然地存在于产生CBD的植物中，并且在本发明之前尚未示出具有任何治疗作用。
本发明首次展示了表明化合物6-羟基大麻二酚可以具有治疗益处的数据。
本公开内容的简述
根据本发明的第一方面，提供了用于作为药物使用的6-羟基大麻二酚(6-OHCBD)。
优选地，6-OH CBD作为合成化合物存在。可选择地，6-OH CBD作为纯的化合物和分离的化合物存在。
优选地，6-OH CBD的剂量大于100mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量大于250mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量大于500mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量大于750mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量大于1000mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量大于1500mg/kg/天。
可选择地，6-OH CBD的剂量小于100mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量小于50mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量小于20mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量小于10mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量小于5mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量小于1mg/kg/天。更优选地，6-OH CBD的剂量小于0.5mg/kg/天。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于作为药物使用的组合物，所述组合物包含6-羟基大麻二酚(6-OH CBD)和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的第三方面，提供了一种用于在癫痫的治疗中使用的6-羟基大麻二酚(6-OH CBD)。优选地，治疗哺乳动物中的癫痫。更优选地，哺乳动物是人类。可选择地，哺乳动物是狗。
根据本发明的第四方面，提供了一种用于产生6-羟基大麻二酚的方法。
附图简述
参照附图，在下文中进一步描述本发明的实施方案，在附图中：
图1示出了在小鼠的MEST测试中6-OH CBD的作用。
图2示出了在单次静脉内或腹膜内施用之后6-OH CBD在小鼠的血浆和脑中的药代动力学。
大麻素及其缩写
本申请中描述的大麻素及其标准缩写在下文列出。
详述
实施例1:α6-羟基大麻二酚(6-OHCBD)的合成产生方法
化合物6-OH CBD是大麻二酚的已知的代谢物。
下文描述的合成途径详细说明了可以被使用以便产生大麻素α6-OH CBD的方法。
在方案中，R＝C5H11
向在无水吡啶(20mL)中的大麻二酚(5.00g，15.8mmol)中加入乙酸酐(5.13g，4.75mL，50.2mmol)，并且将溶液搅拌持续4h。加入二氯甲烷(300mL)，并且将溶液用水(200mL)、1M盐酸(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，以给出作为草黄色油的大麻二酚二乙酸酯(5.72g，定量)，其在不经进一步纯化的情况下使用。
向在冰乙酸(14mL)和乙酸酐(7.12g，6.59mL，69.8mmol)中的大麻二酚二乙酸酯(6.18g，15.5mmol)中加入重铬酸钠(4.87g，18.6mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续4天。所得到的溶液用水(200mL)稀释，并且用二乙醚(200mL，随后150mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，以给出黄色油，该黄色油使用Biotage Isolera自动色谱系统、在正相条件(二氧化硅柱，梯度为在汽油中的5％→32％乙酸乙酯)下在254nm检测的情况下被纯化，以给出作为无色油的6-氧代-大麻二酚二乙酸酯(2.03g，33％)。
Rf＝0.45(乙酸乙酯-汽油，1:4v/v)
在0℃向在二乙醚(36mL)中的氢化铝锂(355mg，9.37mmol)中加入在二乙醚(8mL)中的6-氧代-大麻二酚二乙酸酯(0.92g，2.23mmol)，并且将混合物在室温搅拌持续4h。将所得到的混合物在冰浴中冷却，并且用水(10mL)谨慎地逐滴猝灭。加入1M盐酸(60mL)，并且将混合物用二乙醚(100mL)萃取。将有机层用饱和盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，以给出淡黄色油，该淡黄色油使用Biotage Isolera自动色谱系统、在正相条件(二氧化硅柱，梯度为在汽油中的7％→47％乙酸乙酯)下在254nm检测的情况下被纯化，以提供作为白色玻璃状固体的6-氧代-大麻二酚(0.51g，69％)。
Rf＝0.34(乙酸乙酯-汽油，3:7v/v)
所得到的材料被证实为α6-羟基-大麻二酚(6-OH CBD)。该化合物是黄色玻璃状半固体材料，其具有化学式C21H30O3以及330.5g/mol的分子量。
通过HPLC测试了化合物的纯度，其表明产生了95.6％纯的材料。
将6-OH CBD储存在-20℃并且避光，直到需要用于测试。
实施例2:使用小鼠的超大电休克癫痫发作(SUPRAMAXIMAL ELECTROSHOCKSEIZURE)(MES)测试来评价6-羟基大麻二酚(6-OH CBD)的抗痉挛活性
6-OH CBD的效力在癫痫发作的小鼠模型中进行测试，即超大电休克癫痫发作(MES)测试。
超大电休克癫痫发作(MES)测试在临床前被广泛地用于评价分子和标准抗癫痫药物的抗痉挛性质(Loscher等人，1991)。
MES测试是非常严格的模型，在该模型中，小鼠接受预先确定的足够强度的高水平电刺激，以在100％的对照动物中可靠地产生强直性后肢伸肌癫痫发作。因此，MES测试是对抗痉挛活性的严格评价(Swinyard，1985)。
方法
使首次用于实验的小鼠适应它们的居住笼(home cage)中的操作室，其中食物和水可自由摄取。
动物根据治疗组被腹膜内(i.p.)给药。
媒介物(10ml/kg，腹膜内，60min预处理时间)是1∶1∶18的媒介物5％乙醇、5％kolliphor EL、90％盐水。
根据实施例1中描述的方法制备测试化合物α6-OH CBD。
测试化合物6-OH CBD以60min预处理时间10ml/kg腹膜内给予的3mg/kg、30mg/kg、100mg/kg和200mg/kg的剂量来施用。
此外，在120分钟预处理时间以10ml/kg腹膜内给予100mg/kg剂量的CBD，以评估药物在较长时间过程内的作用。
阳性对照丙戊酸盐以250mg/kg(10ml/kg，腹膜内，30min预处理时间)使用。
在预先确定的高水平的(30mA:50Hz)、角膜递送的、足以在100％的对照动物中可靠地产生强直性后肢癫痫发作的强度的电休克(0.2秒持续时间)之后，单独地评估小鼠的强直性后肢伸肌癫痫发作的产生。
对于每只动物，癫痫发作的诱发被测量为全有或全无作用(all-or-nothingeffect)，以存在(+)或不存在(0)评分。
数据由不了解每只动物的治疗的观察者来收集，并且对于每个治疗组以+或0的数表示。
然后产生相关媒介物治疗的组的百分比抑制(关于媒介物治疗的对照的保护)。
使用2尾Fisher精确概率测试(2-tailed Fisher's Exact Probability test)来评估单独的治疗组与媒介物治疗的组之间的显著性差异(p<0.05被视为显著)。
结果
下文的表1展示了在本实验中产生的数据。
在阳性对照丙戊酸盐(250mg/kg)治疗的组中，所述丙戊酸盐在测试之前30分钟腹膜内施用，所有动物都被评分为没有癫痫发作。与媒介物对照相比，该结果是统计学上显著的(p<0.001)。
在6-OH CBD治疗组中，所述6-OH CBD在测试之前120分钟腹膜内施用，3mg/kg剂量的6-OH CBD是无效的。然而，30mg/kg、100mg/kg和200mg/kg剂量的6-OH CBD使在该组内所有小鼠均能够承受癫痫发作，并且与媒介物相比产生统计学上显著的作用(p<0.001)。
此外，与媒介物对照相比，120分钟给予的6-OH CBD的剂量(100mg/kg)还产生了癫痫发作的统计学显著的减少。
表1:6-OH CBD在MES测试中的作用的评价
结论
这些数据首次展示了化合物6-OH CBD的治疗作用。
示出在小鼠接受电休克之前2小时(120分钟)给予的6-OH CBD的数据展示了，该化合物能够具有长期的作用。
这些数据是意义重大的，因为它们提供了迄今为止未知的证据，即该大麻素可以具有治疗价值。
实施例3:使用小鼠的最大电休克癫痫发作阈值(MEST)测试来评价6-羟基大麻二酚(6-OH CBD)的抗痉挛活性
6-OH CBD的效力在全身性癫痫发作的小鼠模型中进行测试，即最大电休克癫痫发作阈值(MEST)测试。
最大电休克癫痫发作阈值(MEST)测试在临床前被广泛地用于评价测试化合物的促痉挛或抗痉挛性质(Loscher等人,1991)。
在MEST测试中，药物改变诱发后肢强直性伸肌痉挛(hind limb tonic extensorconvulsion)所需的癫痫发作阈值电流的能力根据电击调整(shock titration)的“上下(up and down)”方法(Kimball等人,1957)来测量。癫痫发作阈值的增加指示抗痉挛作用。包括钠通道阻滞剂(例如，拉莫三嗪(lamotrigine))的抗癫痫药物在小鼠的该测试中全部呈现出抗痉挛性质，所述抗癫痫药物具有针对全身性强直-阵挛性癫痫发作的临床上被证明的效力。
相反，癫痫发作阈值的降低指示促痉挛作用，如使用已知的痉挛剂诸如印防己毒素(picrotoxin)所观察到的。
测试化合物改变诱发强直性后肢伸肌痉挛的存在所需的、以电流(mA)表示的刺激强度的能力在MEST中被评估。从在治疗组的50％的动物中产生强直性后肢伸展的电流中观察到存在(+)或不存在(0)强直性后肢伸肌痉挛的结果(CC50)确定了治疗组的癫痫发作阈值，并且然后将该作用与媒介物对照组的CC50进行比较。
方法
研究细节：
使首次用于实验的小鼠适应它们的居住笼中的操作室持续多达7天，其中食物和水可自由摄取。
在研究开始时对所有动物称重，并且基于各组间体重的平均分布随机分配到治疗组。采用媒介物、3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg的测试化合物或2.5mg/kg的地西泮，经由腹膜内(i.p.)注射，以10mL/kg对所有动物进行给药。
对于媒介物在给药后30min，对于3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的6-OH CBD分别在给药后30min、15min和60min，以及对于地西泮在给药后30min，单独地评估动物从单次电休克中的强直性后肢伸肌痉挛的产生。
治疗组中的第一只动物以预期或估计的CC50电流被给予电击。对于随后的动物，根据来自前一只动物的痉挛结果来降低或升高电流。
将从每个治疗组产生的数据用于计算治疗组的CC50±SEM值。
测试化合物：
媒介物(5％乙醇，5％solutol，90％盐水)如下制备：在36mL的盐水中，将2mL的乙醇、2mL的solutol升温至60℃(1:1:18)。
阳性对照：地西泮以2.5mg/kg使用。
根据实施例1中描述的方法来制备测试化合物α6-OH CBD。6-OH CBD在1:1:18的乙醇:solutol:0.9％盐水制剂中以3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg(i.p.)施用。
样品收集：
根据1986年动物(科学程序)法案的附表1的动物人道处死，每只动物在产生痉挛之后立即通过以下被人道地处死：通过撞击颅骨而破坏脑，然后确认由于斩首的循环的永久停止。斩首之后进行末梢血(terminal blood)和脑的收集。
将血液收集在锂-肝素管中并且在4℃以1500×g离心持续10分钟。将所得到的血浆取出(>100μL)并且分成2个等分试样的0.5mL Eppendorf管，Eppendorf管包含100μL的抗坏血酸(100mg/mL)用于稳定化。将脑取出，在盐水中洗涤并且分成两半。将每一半放入单独的2mL螺旋盖冷冻管中，称重并且在干冰(cardice)上冷冻。
统计学分析
每个治疗组的数据被记录为在所使用的每个电流水平时的+和0的数，并且然后该信息被用于计算CC50值(50％的动物表现出癫痫发作行为所需的电流)±标准误差。
6-OH CBD的作用还被计算为CC50与媒介物对照组的百分比变化。
根据Litchfield和Wilcoxon(1949)来评估药物治疗的动物和对照之间的显著差异。
结果
下文的表2展示了在本实验中产生的数据，并且图1图示了这些结果。
在媒介物组中，CC50值计算为24.0mA。
在阳性对照地西泮(2.5mg/kg)治疗的组中，所述地西泮在测试之前30分钟腹膜内施用，CC50值为48.8mA。与媒介物对照相比，该结果是统计学上显著的(p<0.001)。
在6-OH CBD治疗组中，所述6-OH CBD在测试之前30min、15min和60分钟腹膜内施用，3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg剂量的6-OH CBD与处于化合物所有三种剂量的媒介物相比产生了统计学上显著的CC50值。
这样的数据指示，该化合物将具有治疗益处。
表2:6-OH CBD在MEST测试中的作用的评价
结论
6-OH CBD在MEST中产生了剂量相关的增加，这提供了证据，即该化合物表现出抗痉挛性质。当与媒介物相比时，在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg观察到显著的作用。
这些数据是意义重大的，因为它们提供了迄今为止未知的证据，即该大麻素可以具有治疗价值。
实施例4:6-羟基大麻二酚(6-OHCBD)的药代动力学
本研究的目的是在将6-OH CBD单次静脉内或腹膜内施用于小鼠之后确定6-OHCBD的脑和血浆药代动力学参数；以及确定6-OH CBD的脑：血浆浓度比率。
方法
99只雄性小鼠各自接受6-OH CBD的单次静脉内或腹膜内给药，如下文表3中详述的。
表3:给药的细节
对于每种制剂，6-OH CBD以所需浓度在乙醇:Kolliphor EL(Cremophor EL):0.9％(w/v)盐水(1:1:18，v/v/v)中配制。
每只动物接受以2mL/kg的标称剂量体积的、经由尾静脉的单次静脉内施用，或者接受以5mL/kg的标称剂量体积的单次腹膜内施用。
在给药之后，经由心脏穿刺从每只动物收集末梢血样品，并且在以下时间点中的每一个切除脑：
·静脉内组：7分钟、15分钟和30分钟，1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时；
·腹膜内组：15分钟和30分钟，1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时。
将血液收集在包含锂肝素抗凝血剂的管内，并且离心以制备血浆。脑样品在干冰上被冷冻，然后称重并且在生物分析之前深冻(deep frozen)储存。剩下的尸体被丢弃。将血浆用等体积的抗坏血酸溶液来稳定，然后在生物分析之前深冻储存。
使用有资格的LC-MS/MS方法对稳定的血浆样品进行分析，以确定6-OH CBD的浓度。对这些分析的结果进行评价，以确定非房室药代动力学参数(non-compartmentalpharmacokinetic parameter)。
结果
表4和表5展示了在本研究中获得的结果，并且图2图示了结果。
确定了以下参数：
C最大 观察到的最大浓度。
T最大 观察到最大浓度的时间。
AUC0-t 从0小时至最后可定量浓度的浓度-时间曲线下的面积，通过线性梯形规则(linear trapezoidal rule)来估计。
AUC0-24 从0小时至24小时的浓度-时间曲线下的面积，使用线性梯形规则来估计。
t1/2 消除半衰期，被确定为ln(2)/λz。
Cl 清除率(Clearance)，以剂量/AUC0-无限来计算(仅对于静脉内给药)。
Vss 分布的体积，基于末端消除阶段(terminal elimination phase)，以Cl/λz来计算(仅对于静脉内给药)。
F绝对 腹膜内给药的绝对生物利用度。
表5:在单次腹膜内施用6-OH CBD之后对于6-OH CBD的C最大和AUC0-24值的脑:血浆比率
如从表4可以看出的，在以1mg/kg的剂量水平静脉内(IV)施用6-OH CBD之后，T最大在给药后0.117小时(7分钟)被观察到。在达到C最大之后，6-OH CBD浓度下降，其中半衰期(t1/2)为0.451小时。总血浆清除率为48.7mL/min/kg，并且分布的体积为1.90L/kg。
在以3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg腹膜内(IP)施用之后，6-OH CBD被吸收，其中在每个剂量水平的T最大值为0.250小时(15分钟)。在达到C最大之后，血浆浓度下降，其中半衰期(t1/2)值在0.993小时和1.08小时之间的范围内，并且在评估的每种剂量水平上相似。
在腹膜内施用之后，在血浆中的6-OH CBD暴露(如通过C最大和AUC0-24值评估的)随着在3mg/kg和30mg/kg之间的剂量水平的每次增加而增加。观察到的暴露的增加大于剂量比例，其中对于剂量水平的10倍增加，C最大增加16.7倍并且AUC0-24增加33.2倍。
6-OH CBD在腹膜内施用之后的绝对生物利用度在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg分别为52.1％、75.8％和173％。
在全身施用之后，在脑中出现6-OH CBD，其中T最大值在静脉内给药之后为0.117小时，并且在从0.250小时至1小时的范围内。在达到C最大之后，6-OH CBD浓度下降，其中半衰期(t1/2)值在静脉内施用之后为0.312小时，并且在0.569小时和0.919小时之间的范围内，并且在腹膜内施用之后具有随剂量水平的增加而增加的趋势。
如从表5可以看出的，在腹膜内施用之后，在脑中的6-OH CBD暴露(如通过C最大和AUC0-24值评估的)随着剂量水平在3mg/kg和30mg/kg之间的每次增加而增加。观察到的暴露的增加大于剂量比例，其中对于剂量水平的10倍增加，C最大增加15.8倍并且AUC0-24增加32.6倍。
6-OH CBD的C最大和AUC0-24的脑：血浆比率对于C最大在从1.23至2.03的范围内并且对于AUC0-24在从1.41至2.01的范围内。在腹膜内施用之后，对于这两个参数的比率在所评估的每种剂量水平上都是相似的。然而，对于这两个参数的比率，在静脉内施用之后相比于腹膜内施用是较高的。
结论
在腹膜内施用之后，6-OH CBD被吸收，其中对于所有腹膜内给药的T最大值为15min；并且对于1mg/kg静脉内给药的T最大值为7min。
本研究的结果提供了化合物6-OH CBD的良好的药代动力学参数(生物利用度、清除率等)的证据。
Claims (11)
1.6-羟基大麻二酚(6-OH CBD)，用于作为药物使用。
2.根据权利要求1所述的用于使用的6-OH CBD，其中所述6-OH CBD呈合成化合物的形式。
3.根据权利要求1所述的用于使用的6-OH CBD，其中所述6-OH CBD呈纯的化合物或分离的化合物的形式。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的6-OH CBD，其中6-OH CBD的剂量大于100mg/kg/天。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的6-OH CBD，其中6-OH CBD的剂量小于100mg/kg/天。
6.一种组合物，用于作为药物使用，所述组合物包含6-羟基大麻二酚(6-OH CBD)和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。
7.6-羟基大麻二酚(6-OH CBD)，用于在癫痫的治疗中使用。
8.根据权利要求7所述的用于使用的6-OH CBD，其中所治疗的癫痫是在哺乳动物中。
9.根据权利要求8所述的用于使用的6-OH CBD，其中所述哺乳动物是人类。
10.根据权利要求8所述的用于使用的6-OH CBD，其中所述哺乳动物是狗。
11.一种用于制备6-羟基大麻二酚(6-OH CBD)的工艺。
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