PT87683B

PT87683B - Processo de preparacao de derivados da furanona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87683B
Application number: PT87683A
Authority: PT
Inventors: Gary C M Lee; John N Bonfiglio; Michael E Garst; Elizabeth A Tallman
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1987-06-08
Filing date: 1988-06-08
Publication date: 1992-10-30
Also published as: FI882688A; IL86633A; DK311288D0; DK311288A; CA1329390C; ES2042742T3; GR3005957T3; NO882501L; PT87683A; FI882688A0; EP0295056B1; KR890000454A; HU204519B; ZA883758B; MY103301A; IL86633A0; NO882501D0; NZ224708A; HUT50148A; NO173012B

Description

Este invento descreve a preparação de novos compostos de furanona com actividade anti-inflamatória, de composições farmaceu ticas que os contêm e de métodos para a sua aplicação.

Antecedente s do Invento

A manoalida é uma furanona isolada das esponjas marinhas de acordo cora E.D. de Silva et al., Tetrahedron Letters, 21 : 1611-1Ó14 ¢1980). As propriedades anti-inflamatórias, imuno-supressoras e analgésicas da manoalida estão descritas na patente americana 4 447 445. A manoalida tem a seguinte fórmula estrutural:

A actividade anti-inflamatória da seco-manoalida e da desidro-seco-manoalida está também descrita na patente americana 4 447 445.

seco-manoalida

desidro-seco-manoalida

749

Case 16564

-40 Invento

Os compostos do presente invento são representados pela seguinte fórmula:

onde:

a linha a tracejado representa uma ligação simples ou dupla;

R^ é hidrogénio, alquilo em C-^-C^, benzilo ou acilo como 0 alcanoilo em ^Gi^cl°“bexanoílo, benzoilo, fenil-(alcanoílo em C-^-C^) ou naftoílo

Z é -CO- ou -C(0R₂)H-;

R₂ é hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou acilo como alcanoilo em Cj-C^q, tri-haloacetilo, ciclo-hexanoilo, benzoilo, fenilÇalcanol lo em Cj-C^), fenil( alcenoílo em Cg-C·^), naftoílo ou carbamoilo opcionalmente substituído em N por um ou dois grupos alquilo em ^G1”^G4 ^{ou por um} ê^ruP° “(^alQUÍl ^em C-j-C^íbenzilo;

R^ é hidrogénio, alquilo em ^”θ₂0 ^de cadeia linear, fenil-(alquilo em ^caí^^e^^a linear ou alcenilo de 1-6 ligações duplas não conjugadas), ciclo-hexil-(alquilo em C^-C₂₀ de cadeia linear ou alcenilo de 1-6 ligações duplas não conjugadas), fenilo, ciclo-hexil- ou benzotienil-(alquilo em Cj“C₂q ou alcenilo de 1-6 ligações duplas não conjugadas), 4-metil-3-pentenilo, 4-metil- 6-/“(2,6,6-trimet il- (c iclo-hex)-1- enil )_J7hex-3- eni lo, 1-(2-etenil)-l,5,9-trimetil-deca-4,8-dienilo, Y-(CH₂)_n ^ou ^-(alcinilo em CyC·^ de cadeia linear);

R^ é hidrogénio, bromo ou cloro mas, quando R^ contiver uma dupla ligação, não é bromo nem cloro; n é 6-12;

y é OR^, CO₂R^, t-butilo, t-butildimetilsililo, difenilmetilo, trifenilmetilo, piridilo, tienilo, quinolilo, N-(alquil em C^-C₄)pirrolilo, N-(alquil em C^-C₄)-piperidilo, halogeneto de N-(alquil em Cj-C^J-piridínio ou naftilo;

R^ é hidrogénio, alquilo em C^-G^ ou alcanoilo em G^-C^;

I

749

Case 16564

-5R^ é hidrogénio ou alquilo era C-^-C^

B é hidrogénio, fenilo, piridilo ou naftilo; e uma lactona formada quando R₂ por hidrogénio e R^ por (CHgJ-jj-j^-CQOH; sendo o referido fenilo na definição de R^, opcionalmente substituído por alquilo em C^-C^, alcenilo, alcinilo ou arilo, CC^R^, alcóxilo em C-μ.^ ou halogénio .

São compostos particulares do invento aqueles em que, na Fór mula I;

R^ é hidrogénio ou alcanoilo em

R₂ é hidrogénio, alcanoilo em θ]_“θ₂ο’ alcanoilo em

Cj-C^) ou carbamoilo opcionalmente substituído em N por um ou dois grupos alquilo em C^-C^ ou por um grupo -Çalquil em C^-C^) benzilo;

R^ é alquilo em ^ca8®i^a linear ou benzotÍenil-( alquilo em Cq“C₂₀); e

R4 é hidrogénio.

São compostos preferidos deste invento:

4-( 1-acet oxi-7”benzo_i/~bJ7tien-2-il-heptil)-5-hidroxi-2(5H)-f urano na

4-(1-acetoxi-6-fenil-hexil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

4-/~l-acetoxi-5-metil- 7“/~2,6,6-trimetil( ciclo-hex)-l-enil_/-hept-4-enil_7-5-hidròxi-2(5H)-furanona;

4-(l-acetoxitridecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona e

4-^1-Coi -metilbenzilcarbamoil)tridecilJ7-5-hidroxi-2(5H)-furanona.

Os compostos deste invento contêm centros quirais e podem portanto ser preparados como enantiómeros ou diastereo-isómeros ou na forma opticamente pura. A não ser que se especifique doutro modo, as preparações são racematos de qualquer centro quiral. Contudo, o âmbito do invento não deve ser considerado como limitado a essas formas mas como abrangendo os isómeros ópticos individuais dos compostos.

Os compostos do invento são preparados pelos seguintes proces sos:

I

V

749 Case 16564

-O-

OCH

OH

OH | 67 749

Case 16564

-7f

Rp ^R2 ^{6 R}3 ^S^° definidos como acima e TMS ê trimetilsililo.

De acordo com o procedimento referido, o 3-furaideido é bromado para dar o 5-bromo-3-furaldeido que reage então com ura reagente de Grignard (R^MgX) e a mistura resultante é tratada com t -butil-lítio e cloreto de trimetilsililo obtendo-se o 4-/~Ry -CH(0H)J7-2-trimetilsilílfurano. Em alternativa o 5-bromo-3-furaldeído é convertido em dimetilacetal, é depois tratado com t-butil-lítio e cloreto de trimetilsililo dando 0 5-trimetilsilil-3-furaldeído que reage com R^MgX ou com R^Li obtendo o 4Z~^R3”CH(0H)J7-2-trImetil^sililfuran^o. Tratando este intermediário com oxigénio e por irradiação usando ura iniciador como rosa-de-bengala, obtêm-se a 4-/^Ry-CH(0H)_7-5“hidroxi-2C5H)-furanona.

Um método preferido para preparar o 5-trimetilsilil-3-furaldeído é por reacção da morfolida de lítio e butil-lítio com 5“ -bromo-3-furaldeído para proteger o grupo aldeído, reagindo depois com butil-lítio e cloreto de trimetilsililo para se obter 0

5-trimetilsilil-3“furaldeido.

Em alternativa faz-se reagir 0 4-/“R^-CH(0H)_₎/-2-trimetilsililfurano com um anidrido ou halogeneto de acilo obtendo-se o 4<^R3 -CH(0R₂)_J7-2-trimetilsililfurano. Por tratamento com oxigénio e por irradiação usando um iniciador como o rosa-de-bengala, obtém-se a 4-/”R₃-CH(OR₂)J⁷-5-hidroxi-2( 5H)-furanona. Gs oompostos correspondentes 5-alcanoílicos são preparados fazendo reagir a 5“hidroxifuranona com um anidrido ou halogeneto de acilo.

As 3-(RyZ)-furanonas de Fórmula I são preparados fazendo reagir o 3-furaldeido com um reagente de Grignard (R^MgX) obtendo-se 0 3-/~Ry-CH(OH)J7-furano. Por tratamento cora oxigénio e por irradiação usando como iniciador rosa-de-bengala, aquele intermediário dá a 3-/~Ry-CH(GH)_-i7-5-hidroxi-2(5H)-furanona e 0 correspondente isómero 4-/Ώ^-0Η(0Η)/7-. Estes isómeros são separados, por exemplo, por cromatografia.

Os compostos em que R^ e/ou R₂ é alquilo são preparados por alquilação dos correspondentes compostos hidroxílicos por proces sos clássicos, por exemplo, usando um halogeneto de alquilo. Quando R^ e R₂ são ambos grupos hidróxilo, um deles pode ser pro tegido por exemplo com um grupo éster enquanto o outro é alquiI

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Case 16564

-8lado ou acilado.

Os compostos em que R^ é benzilo são preparados por procedimentos clássicos por exemplo tratando o composto hidroxílico cor respondente com álcool benzilico com traços de ácido em benzeno.

Os compostos de fórmula I em que R^ é bromo ou cloro são pre parados por bromação ou cloração de uma 5-nietQxi-2(5H)-furanona e depois desidrobromando (desidrobromidratando) ou desidrocloran do 0 resultante intermediário 3,4-di-halo-furanona por procedimentos clássicos.

Os compostos de fórmula I onde Z é -CO- são preparados por oxidação do grupo hidróxilo dos intermediários 3-RyCH(OH)-furanos usando um agente oxidante como o clorocromato de piridínio.

invento descreve ainda a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de Fórmula I como princípios acti vos e os métodos de aplicação dos compostos e das composições farmacêuticas para produzirem actividades anti-inflamatória , imuno-supressora e anti-prolif erativa. Estes compostos são úteis no tratamento da inflamação, na supressão de respostas imunes não desejadas e no retardamento da proliferação das células.

As aplicações incluem o tratamento da artrite reumatóide, osteoar trite, cardite reumática e doenças auto-imunes como as doenças alérgicas, asma brônquica e miastenia grave e as doenças inflamatórias oculares e dérmicas. Os compostos são úteis no tratamento da psoriase, acne, doenças atópicas e conjuntivite alérgica. São também úteis como adjuvantes da terapia associada aos transplantes de orgãos e tecidos.

A actividade dos compostos preparados pelo invento é demonstrada pela inibição in vitro da enzima fosfolipase A₂ e pela redução da inflamação no ensaio anti-inflamatório, in vivo, da ore lha do ratinho.

Os compostos também inibem a ornitina descarboxilase, uma en zima limitadora da velocidade de crescimento das células, o que es recomenda no tratamento da psoriase e da neoplasia.

Os compostos também modificam a homeostase do cálcio. Esta actividade é revelada pelo efeito nos níveis de cálcio intracelular em experiências com glândulas gástricas, células do baço,

I 67 749

Case 16564

-9células epiteliais, células GH^, etc.. 0 cálcio ê impedido de passar pelos canais de cálcio da membrana do plasma e a libertação de cálcio dos depósitos intracelulares é também bloqueada.

A modificação da homeostase do cálcio faz esperar que tenham apli cação em doenças do sistema nervoso envolvendo modificações dos lipidos das membranas ou libertação de transmissores (de Parkinson, de Alzheimer), em doenças do sistema cardiovascular envolvendo a aplicação da contractibilidade dos másculos lisos vasculares ou cardíacos e a agregação de plaquetas (hipertensão, enfarte cardíaco e aterosclerose), em doenças do tracto gastrintestinal como as úlceras, diarreia, mobilidade devida à secreção de ácido ou de 01”, em doenças dos rins envolvendo fluidos renais e electrólitos (acidose metabólica, alcalose) e em doenças do crescimento anormal (neoplasia, psoriase).

Os compostos deste invento têm actividade semelhante à da manoalida, isto é os compostos parecem carecer das propriedades endocrinas dos glucocorticóides enquanto apresentam propriedades anti-inflamatórias e imuno-supressoras. A sua actividade manifesta-se essencialmente às mesmas doses da manoalida.

Nos métodos do invento, os compostos preparados pelo invento são administrados a mamíferos, incluindo o homem, numa quantidade eficaz para produzir a actividade desejada, de preferência numa quantidade de cerca de 0,05 até 100 mg por dia por quilograma de peso do corpo. A quantidade de composto depende da doen ça ou do estado a tratar, da sua gravidade, da via de administra ção e da natureza do hospedeiro. Os compostos podem ser adminis trados via tópica, oral, parentérica ou por outras vias clássicas de administração.

As composições farmacêuticas preparadas pelo invento compreendem compostos de Fórmula I e veículos farmaceuticamente adequa dos à via de administração. Os métodos correntes para formular composições farmacêuticas deste tipo podem encontrar-se em Remington¹s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, pA.

Para administração tópica, a composição farmacêutica pode encontrar-se sob a forma de pomada, creme, unguento, pulverização, pó ou semelhantes, podem ser usados os veículos farmacêuticos

6η 749

Case 1Ó5Ó4 fi' : ' ΜΗ* •‘ A··- - '-.Lie *' á*

-10correntes. De preferência as composições para administração tópica contêm 0,05-5$ de princípio activo.

Uma formulação típica de creme pode conter o seguinte:

Ingredientes

Partes em peso

Mistura água/glicol (15$ ou mais de glicol) 50-99

Álcool gordo 1-20

Agente tensioactivo não iónico 0-10 óleo mineral 0-10

Adjuvantes farmacêuticos típicos 0-5

Princípio activo 0,05-5

Uma formulação típica de unguento pode conter 0 seguinte:

Ingredientes Partes em peso

Vaselina branca	40-94
óleo mineral	5-20
Glicol (solvente)	1-15
Agente tensioactivo	0-10
Estabilizante	0-10
Princípio activo	0,05-5

Para administração oral os veículos farmacêuticos adequados incluem manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, glucose e carbonato de magnésio. As composições orais podem encontrar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, formulações de libertação controlada e semelhantes.

Um comprimido ou cápsula típicas poaem conter o seguinte

-1167 74-9 Case 16564

Ingredientes

Percentagem p/p

Lactose, seca por aspersão 40-99

Estearato de magnésio 1-2

Amido de milho 10-20

Princípio activo 0,001-20

As composições parentéricas são preparadas como soluções ou suspensões convencionais, como emulsões ou sob forma sólida a ser reconstituída. São veículos adequados a água, solução salina, dextrose, solução de Hank, solução de Ringer, glicerol e semelhantes. A administração parentérica é usualmente por injecção que pode ser subcutânea, intramuscular ou endovenosa.

Os compostos preparados por este invento podem ser combinados com outros agentes anti-inflamatórios/imuno-supressores já conhecidos como agentes anti-inflamatórios esteróides ou não esteróides (NSAID), nas composições farmacêuticas e nos métodos aqui descritos.

Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar o invento sem 0 limitar. Todas as temperaturas são em graus centígrados. Os resultados da RMN são registados em delta p.p.m.

Exemplo I

5-Bromo-3-furaldeldo, dimetilacetal

A um balão de fundo redondo de 250 ml e com 3 tubuladuras, equipado com condensador de refluxo e funil de carga, contendo uma solução rapidamente agitada de 3~furaldeído (2,8 g; 29,44 mmol) em 100 ml de cloreto de metileno a 0°, juntou-se brometo de alumínio (11,9 g; 44,22 mmol) sob pressão positiva de argon. Aqueceu-se a msitura sob refluxo e juntou-se bromo (5,30 g; 33,17 mmol) em 20 ml de cloreto de metileno, gota a gota. Uma hora depois arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e parou-se a reacção vertendo-se sobre gelo moído. A mistura re sultante foi filtrada por celite e partilhada por cloreto de meI 67 749

Case 16564

-12tileno e uma solução a 5$ de bicarbonato de sódio. Lavou-se a porção orgânica com água, com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou -se, obtendo-se o bromoaldeído como/^leo âmbar. Este foi imedia tamente diluiao em 100 ml de uma solução metanólica 0,4 M de cio reto de cério hepta-hidratado. Juntou-se então trimetilortoformiato (32,2 g; 0,303 mol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3,5 h. Evaporou-se o metanol e partilhou-se 0 resíduo por éter e uma solução a 5% de bicarbonato de sódio.

A porção orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo âmbar, purificou-se este material por cromatografia flash” (acetato de etilo a 5% hexano) obtendo- se 0 bromoacetal desejado.

RMN (CDCl^): 7,43 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 5,36 (s, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,29 Cs, 3H).

¹³C RMN (CDCl^): 142,4, 126,4, 122,5, 110,4, 97,7, 52,0 5-Trimetilsilil-3-furaldeido

A uma solução agitada de 5-bromo-3-furaldeído, dimetilacetal (1,26 g; 5,7 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano seco a 78^o, sob argon, juntou-se t-butil-lítio (9,69 mmol em pentano), seguido de cloreto de trimetilsililo (1,36 g; 12,54 mmol). Duas horas depois parou-se a reacção com uma solução a 10$ de cloreto de amónio e lavou-se a porção orgânica com bicarbonato de sódio a 5$, água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo amarelo, por purificação por cromatografia flash (éter a 10$/éter de petróleo) obteve-se 0 aldeído desejado.

RMN (CDCl^): 9,95 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 0,29 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 184,5, 1Ó4,1, 155,3, 128,9, 116,2, -2,0

Massa exacta calculada por EM para CgHj/^SiCM¹) 168,0607, obtida 168,0588.

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Case 16564

4-( l-Hidroxi-4-fenilbutil)-2-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de brometo de 3-fenilpropilmagnésio (3,3 ml de uma solução 0,313 M em éter etílico, 1,03 mmol, obtida a partir de l-bromo-3-fenilpropano e magnésio) a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,145 g 0,862 mmol) em 5 ml de éter etílico. Deixou-se esta solução atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante lhe verteu-se sobre gelo moído contendo várias gotas de ácido sulfúrico concen trado. A mistura resultante foi partilhada por éter etílico e bicarbonato de sódio a 5$· A porção orgânica foi lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, obtendo-se o álcool pretendido.

RMN (CDC1₃): 7,54 (s, 1H); 7,1-7,3 (m, 5H); 6,59 (s, IH); 4,6? (t, J=6,8 Hz, IH); 2,65 (t, J=7,5 Hz, 2H); 1,5 a 1,9 (m, 5®; 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 161,5, 143,1, 142,2, 129,0, 128,4, 128,3,

125,8, 118,2, 66,8, 37,4, 35,6, 27,4, -1,7.

4-(l-Hidroxi-4-fenilbutil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-hidroxi-4-fenilbutil)-2-trimetil sililfurano (0,132 g ; 0,458 mmol) e de rosa-de-bengala em metanol, foi tratada com oxigénio e arrefecida até -78^o. A solução foi depois irradiada com um projector de 150 Watt, sob pressão positiva constante de oxigénio, até que os reagentes iniciais não fossem mais detectáveis por TLC. A solução foi aquecida até temperatura ambiente, concentrada até à obtenção de um óleo vermelho, e purificada por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 60$/hexano), obtendo-se a hidroxifuranona.

RMN (mistura de diastereo-isómeros), (d^-acetona)í 7,3 a

7,1 (m, 5H); 6,86 (s largo, IH); 6,24 (s largo, 0,3H); 6,13 (s largo, 0,7H); 6,00 (s, IH); 4,65 (s largo, 1,4H); 4,52 (s largo, 0,6H); 2,75 a 2,55(m, 2H); 2,0 a 1,6 (m, 4H).

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Case 16564

-14RMN (mistura de diastereó-isómeros), (d^-acetona): 173,7,

170,8, 143,1, 129,14 e 129,09, 129,02 e 128,96, 126,45, 117,7 β

117,4, 98,9 e 98,2, 68,2 e 67,3, 36,13 e 36,06, 35,6 e 35,2,

27,9 e 27,6 m/z calculada para (M+H) :

249,1127; obtida (EI⁺): 249,1131

Exemplo 2

4-(l-Hidroxi-5-®etil-4-hexenil)-2-trimetilsililfurano

I

A uma solução agitada de brometo de 4-metil-3-pentenilmagnésio (0,74 mmol, preparada a partir de 0,74 mmol de 5-bromo-2-metil-2-penteno e 1,46 mmol de magnésio) em 2 ml de éter etílico anidro a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,124 g; 0,74 mmol) em 1,5 ml de éter etílico. Deixou-se esta solução aquecer até à temperatura ambiente, agitou-se durante 30 min e depois verteu-se sobre gelo moído conten do várias gotas de ácido sulfúrico concentrado. A mistura resul tante foi partilhada por éter etílico e bicarbonato de sódio a 5$. Lavou-se a porção orgânica com água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até se obter um óleo incolor. Este produto foi

P purificado por cromatografia flash” (silica, acetato de etilo a 10#/hexano) obtendo-se o álcool pretendido.

RMN (CDCl^): 7,54 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 5,14 (t largo, J=6,5 Hz, 1H); 4,64 (t, J=6,5 Hz, 1H); 2,0 a 2,15 (m, 2H);

1,94 (s, 1H); 1,70 a 1,85 (m, 2H); 1,69 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 0,25 <s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 161,3, 143,1, 132,2, 129,0, 123,7, 118,3;

66,5, 37,8, 25,7, 24,3, 17,6, -1,7.

m/z calculada para C^H^O^Si: 252,1546; obtida (EI⁺): 252,1544.

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Case 16564 -..

,ν ·

4-(l-Acetoxi-5-metil-4-hexenil)-2-trimetilsililfurano

Uma solução de 4-(l-hidroxi-5-metil-4-hexenil)-2-trimetilsililfurano (0,074 g; 0,293 mmol), anidrido acético (1 ml, excesso) e piridina (3 a 4 gotas, excesso), foi agitada à temperatura ambiente até que não restassem reagentes iniciais (o que se contro lou por TLC). A mistura reagente foi então partilhada por éter etílico e por uma solução a 5X de cloreto de amónio. A porção orgânica foi lavada repetidas vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, obtendo-se um óleo amarelo claro. Este material foi ainda purificado por cromatografia flash (sílica, éter etílico a 8X/éter de petróleo) obtendo-se o acetato pretendido.

RMN (CDC1₃): 7,52 (s, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,68 (t, J=6,8H^ 1H); 5,02 (t largo, J=6,8 Hz, 1H); 2,0 até 1,65 (m, 4H) ·, 1,96 (s, 3H)‘, 1,60 (s, 3H); 1,48 (s, 3H); 0,17 (s, 9H).

¹³C RMN (CDCl^): 170,5, lól,2, 144,6, 132,4, 124,8, 123,1,

118,7, 68,1, 34,8, 25,7, 24,1, 21,3, 17,6, -1,7.

m/z calculada para C-^H^O^Si; 294,1651; obtida (EI⁺): 294,1653.

4-( l-Acetoxi-5-metÍl-4-hexenil)-5-hidroxi-2( 5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxi-5-metil-4-hexenil)-2-tri metilsililfurano (0,072 g; 0,245 mmol) e rosa-de bengala (traços) em metanol, foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o. A solução foi a seguir irradiada com um projector de 150 watt, sob pressão positiva constante de oxigénio, até que não restassem reagentes iniciais detectáveis por TLC. A solução foi aquecida até á temperatura ambiente, concentrada até se obter um óleo ver melho e purificada por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 40X/hexano) obtendo-se a hidroxifuranona desejada.

*4í RMN (mistura de diastereo-isómeros), (CDCl^): 6,15 (d, J=9,4 Hz, 0,3H); 6,0 até 5,85 (m, 1,7H); 5,35 até 5,45

I

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Case 16564

-l6(m, 1H); 5,20 (d, J=10,l Hz, 0,7H); 4,95 até 5,05 (m, 1,3H);

2,15 até 1,95 (m, 2H); 2,10 (s, 2H); 2,07 (s, 1H); 1,90 até 1,70 (m, 2H); 1,65 (s, 3H); 1,54 (s, 3H).

*^c RMN (mistura de diastereo-isómeros), (CDCl^): 171,2 e

170,7, 170,3 e 170,0, 167,1 e 166,6, 133,7 e 133,4, 122,2 e

121,9, 119,1 e 118,3, 98,0 e 97,9, 69,3 β 68,8, 33,1 e 32,9,

25,6, 23,6 e 23,4, 20,8, 18,0 e 17,7.

m/z calculada para ^3¾^ (MH⁺)í 255,1232; obtida (CI⁺): 255,1232.

Exemplo 3

4-/“l-Hidroxi-5-metil-7-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-4-hepteni 1J7-2-trimeti1si1ilfurano

A uma solução agitada de brometo de 4-met il-6-/~(2,6,6-triaetileiclo-hex-l-enil)__7-3-hexenilmagnêsio (0,70 mmol, preparado a partir de 0,21 g(0,70 mmol) de 1-bromo-4-met il-6-/“( 2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-3-hexeno e de 2,1 mmol de magnésio, com uma quantidade catalítica de 1,2-dibromoetano como iniciador), em 1 ml de éter etílico a 0 , sob argon, juntou-se gota a gota 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,13 g, 0,77 mmol) em 1 ml de éter. Deixou-se esta solução atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante 30 min e verteu-se sobre gelo moído contendo várias gotas de ácido clorídrico. A mistura resultante foi partilhada por éter etílico e bicarbonato de sódio a 5$. A porção orgânica foi lavada com água, como solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, obtendo-se um óleo incolor. Este produto foi purificado por cromatografia flash” (sílica, éter etílico a 20$/hexano) obtendo-se o álcool pretendido.

RMN (CDC1₃): 7,57 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 5,18 (t, J=7,2

Hz, 1H); 4,66 (t, J=7,2 Hz, 1H); 2,0 a 2,2 (m, 5H); 1,7 a 2,0 (m, 6H); 1,5 a 1,7 (m, 2H); 1,64 (s, 3H); 1,61 (s, 3H); 1,4 a 1,5 (m, 2H); 1,00 (s, 6H); 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CDCl^íi 161,3, 143,1, 137,01, 137,00, 129,0, 126,9, »

749

Case 16564 ./

-17122,9, 118,3, 66,6, 40,3, 39,8, 37,8 34,9, 32,7,28,6, 27,9, 24,3, 19,8, 19,5, 16,0, -1,7.

m/z calculada para C₂₄H₄₀0₂Si: 388,2798; obtida (EI⁺):

388,2783.

4-/~l-Acetoxi-5-metil-7-(2,6,6-trimetil cicio-hex-1-enil)-hept-4- eno_/ - 2-trimet ilsililfurano

Uma solução agitada de 4-_z/~l-hidroxi-5-metil-7-( 2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-hept-4-enoJ7-2-trÍmetilsililfurano (0,134 g 0,345 mmol), anidrido acético ( 1 ml, excesso) e piridina (3 a 4 gotas, excesso), foi agitada à temperatura ambiente até que não restassem reagentes iniciais (o que se controlou por TLC).

A mistura reagente foi então partilhada por éter etílico e por uma solução a 5$ de cloreto de amónio. A porção orgânica foi la vada repetidas vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, obtendo-se um óleo amarelo claro. Este produto foi depois purificado por cromatografia flash” (sí lica, acetato de etilo a 20$/hexano) obtendo-se o acetato preten dido.

•4 RMN (CDCl^): 7,6o (s, IH): 6,60 (s, IH); 5,77 Ct, J=7,2 Hz, IH); 5Λ4 (t largo, J=7,2 Hz, IH); 2,1 a 1,7 (m, 13H); 1,65 a

1,50 (m, 8H); 1,45 até 1,37 (m, 2H); 1,00 (s, 6H); 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 170,4, l6l,l, 144,5, 137,1, 137,0, 126,9,

124,8, 122,3, 118,6, 68,1, 40,2, 39,8, 34,9, 34,8, 32,7, 32,6,

28,6, 27,8, 24,0, 21,3, 19,8, 19,5, 15,9, -1,7.

m/z calculado para C^H^gOSi (M⁺ -HOAc):

370,2692; obtida (EI⁺): 370,2700.

4-/^l-Acetoxi-5-metil-7-(2,6,o-triraetilciclo-hex-l-enil)-hept-4-eno_<7»5-hidroxi-2(5H)-fur anona

Uma solução agitada de 4-/~l-acetoxi-5-metil-7-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-hept-4-eno_</-2-trimetilsililfurano (0,119 g;

749

Case 16564

-180,276 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em metanol foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o. A solução foi depois irradiada com um projector de 150 Watt, sob pressão constante de oxigénio, até os reagentes iniciais não serem detectáveis por TLC.

A solução foi aquecida até à temperatura ambiente, concentrada até se obter um ôleo vermelho, e purificada por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 30^/hexano) obtendo-se 0 com posto pretendido,

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCI^)í 6,2 (s, 0,4H); 6,15 a 5,95 (m, 1,6H); 5,6 a 5,4 (m, 1H); 5,3 (s lar| go, 1H); 5,2 a 5,0 (m, 1H); 2,3 a 1,75 (®, 13H); 1,75 a 1,3 (m,

I 10H); 0,99 (s, 6H).

¹³C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 171,1 e

170,7, 170,3 e 170,1, 167,1 e 166,7, 138,2 e 137,9, 136,9 e 136,8, 127,0, 121,5 e 121,2, 119,0 e 118,3, 98,1 e 98,0, 69,4 e 68,9,

40,1, 39,7, 34,9, 33,0, 32,7, 28,5, 27,7 e 27,2, 23,5, 23,4 e 23,3, 20,8, 19,8 e 19,5, 16,0.

m/z calculada para C^^H^qO^ (M⁺ -HOAc):

330,2195; obtida (EI⁺): 330, 2203EXEMPLO 4

5-Cíclo-hexilpentanol

A uma solução de 5“fenilpentanol (2,21 g; 13,5 mmol) em lOml de ácido acético glacial, juntou-se óxido de platina amorfo (0,40 g; 1,76 mmol, activado por oxigénio). Esta mistura foi submetida a 3 atm de hidrogénio sob agitação (hidrogenador Parr) à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reagente foi diluída com éter etílico, filtrada através de celite, lavada repetidamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida de água e de solução saturada de cloreto de sódio. A porção orgânica foi filtrada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter o álcool desejado.

^ΧΗ RMN (CDCl^): 3,60 (t, J=7,l Hz, 2H); 2,30 (s, 1H); 1,75 a 1,8 (m, 19 H).

I

749

Case 16564

-19¹³C RMN (CDC1₃): 62,8, 37,6, 37,4, 33,4, 32,7, 26,7, 26,6,

26,4, 26,0.

l-Bromo-5-ciclo-hexilpentano

A uma solução agitada de 5-cicl°-bexilpentanol (1,74 g,

10,25 mmol) e piridina (0,94 g; 11,1 mmol) a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota tribrometo de fósforo (1,21 g; 4,5 mmol),

A mistura reaccional tornou-se viscosa e por isso se juntaram 25 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 1,5 h à temperatura ambiente, partilhou-se por éter etílico e ácido cio rídrico aquoso, a 5X· Lavou-se a porção orgânica com solução a 5X de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou- se até se obter um óleo amarelo escuro. Por purificação por cromatografia ’^,flash‘^l (sílica, hexano) obtevese o halogeneto de alquilo pretendido.

^XH RMN (CDClj): 3,39 (t, J=7,l Hz, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,56 a

1,77 (m, 5H); 1,11 a 1,45 (m, 10H); 0,78 a 0,96 (m, 2H).

¹³C RMN (CDC1₃): 37,5, 37,2, 33,8, 33,3, 32,8, 28,4, 26,7,

26,4, 25,9

4-(6-ciclo-hexil-l-hidroxi-hexil)-2-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de brometo de 5-ciclo-hexilpentil-magnésio (1,32 mmol, preparado a partir de 0,31 g; 1,32 mmol de 1-bromo-5-ciclo-hexilpentano e 2,88 mmol de magnésio, com uma quan tidade catalítica de 1,2-dibromoetano como iniciador), em 2,5 ml de tetra-hidrofurano anidro a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,23 gj 1,40 mmol) em 2,5 ml de tetra-hidrofurano. Deixou-se esta solução atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante uma hora e depois verteu-se sobre ge lo moído com várias gotas de ácido sulfúrico concentrado. A mistura resultante foi partilhada por éter etílico e bicarbonato de sódio a 5Χ· A porção orgânica foi lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filI

749

Case 16564

-20trada e concentrada até se obter um óleo incolor (0,173 g). Este produto foi purificado por cromatografia flash (sílica, éter de petróleo a 90$/éter etílico) obtendo-se o álcool pretendido.

RMN (CDCl^): 7,55 (s, IH); 6,02 (s, IH); 4,63 (t, J=7,l Hz, IH); 1,85 (s, IH); 1,5-1,8 (m, TH); 1,0-1,5 (m, 12H); 0,75

0,92 (m, 2H); 0,25 (s, 9H).

m/z Calculada para C-^^Sií 322,2328; obtida (EI⁺)j 322,2317

4-(l-Acetoxi-6-ciclo-hexil-hexil)-2-trimetilsililfurano

Uma solução agitada de 4-(6-ciclo-hexil-l-hidroxi-hexil)-2-trimetilsililfurano (0,065 g; 0,205 mmol), anidrido acético (1 ml, excesso) e piridina (3 a 4 gotas, excesso), foi agitada à temperatura ambiente até que não restassem reagentes iniciais (o que se controlou por TLC). A mistura reagente foi então partilhada entre éter etílico e uma solução a 5$ de cloreto de amónio. A parte orgânica foi repetidamente lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada ae cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, obtendo-se um óleo amarelo claro. Este produto foi ainda purificado por croma tografia flash (sílica, éter etílico a 5$/hexano) obtendo-se o acetato pretendido.

^ΧΗ RMN (CDC1₃): 7,59 (s, IH); 6,59 (s, IH); 5,76 (t, J=7,2 Hz, IH); 2,04 (s, 3H); 1,9 a 1,5 (m, 7H); 1,45 a 1,0 (m, 12H); 0,95 a 0,75 (m, 2H); 0,25 (s, 9H).

m/z calculada para C^jH^^O^Si: 364,2434; obtida (EI⁺)s 364,2434.,

4-(l-Acetoxi-6-ciclo-hexil-hexil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxi-6-ciclo-hexil-hexil)-2-trimetilsililfurano (0,072 g; 0,198 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em metanol, foi tratada com oxigénio e arrefecida até

I

749

Case 16564

-78°. A solução foi depois irradiada com um projector de 150 Watt, sob pressão constante de oxigénio, até não haver reagentes iniciais detectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, concentrou-se até se obter um óleo vermelho e purificou-se por cromatografia flash (silica, éter etílico a 40$/hexano) obtendo-se a hidroxifuranona desejada.

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^); 6,20 (s, 0,4H)

6,1 a 5,95 Cm, 1,6H); 5,55 a 5,45 (m, ÍH); 5,35 (s largo, 0,6H);

5,17 (s largo, 0,4H); 2,15 (s, 1,8H), 2,12 (s, 1,2H); 1,95 a 1,55 (m, TH); 1,55 a 1,05 (m, 12H); 0,95 a 0,75 (m, 2H).

«c RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 171,2 e

170,8, 170,4 e 170,0, 167,2 e 166,6, 119,1 e 118,3, 98,1 e 98,0,

69,8 e 69,2, 37,5, 37,3, 33,4, 33,0, 29,4, 26,7, 26,5, 26,4,

24,9, 20,8.

m/z Calculada para ^C]_8^H29°5 (^+^ 325,2015; obtida (EI⁺)í 325,2030.

Exemplo 5

6-(B en z o/~b/7t i en-2-i1)-1-bromo-hexano

A uma solução agitada de benzo/~b 7tiofeno (1,92 g, 14,3mmol) em 90 ml de tetra-hidrofurano anidro, de-10° até 0°, sob argon, juntou-se n-butil-lítio (7,8 ml de uma solução 1,86 M em hexano). Duas horas depois, transferiu-se a solução, gota a gota, para uma solução agitada, a 0°, de 1,6-dibrorao-hexano (6,5 ml; 0,043 mol) em 250 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, agitou-se durante 15 h, parou-se a reacção com água e concentrou-se. 0 resíduo foi acidificado e partilhado por éter etílico e água. À porção aquosa foi extraída duas vezes com éter e as porções orgânicas juntas foram lavadas com água, solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até se obter um óleo castanho. Removeu-se o benzo/“b_J7tiofeno e o 1,6-dibromo-hexano em excesso por destilação bolbo a bolbo (bulb to bulb) (de 85 a 90°/0,l mm) deixando um xarope castanho escuro. Este proI 67 749 /

Case 16564

-22duto foi purificado por cromatografia flash (sílica, hexano e depois éter etílico a 5^/hexano) obtendo-se o haiogeneto de alquilo pretendido.

RMN (CDCl^s 7,77 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,67 (d, J=7,2 Hz, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,00 (s, 1H); 3,41 (t, J=6,8 Hz, 2H); 2,92 (t, J=6,5 Hz, 2H); 1,85 (m, 4H); 1,5 (m, 4H).

¹³C RMN (CDCLj); 146,4, 140,2, 139,3, 124,0, 123,4, 122,7,

122,1, 120,5, 33,7, 32,7, 30,9, 30,6, 28,2, 27,9.

m/z Calculada para C^H^BrSs 296,0234; obtida (EI⁺): 296,0220.

4-(7-Benzq/~b_/tíen-2-il-l-hiároxi-heptil)-2-trimetilsilil-furano

A uma solução agitada de brometo de 6-(benzo_i/“b_7tien-2-il)-hexilmagnésio (1,22 mmol, preparado a partir de 1,22 mmol de

6-(benzo/~b_7tien-2-il)-l-bromo-hexano e 2,44 mmol de magnésio, iniciada com uma quantidade catalítica de 1,2-dibromoetano) em

1,5 ml de tetra-hidrofurano a 0°, sob argon, juntou-se gota a go ta 5^,“'ti^,i^m®‘tilsilil“3-furaldeído (0,167 g; 0,99 mmol) em 1 ml de tetra-hidro-furano. Deixou-se esta solução atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante 3° min e parou-se então a reacção com uma solução a 5$ de cloreto de amónio. A mistura resul tante foi partilhada por éter etílico e bicarbonato de sódio a 5$. A porção orgânica foi lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se um óleo amarelo claro. Este pro duto foi purificado por cromatografia flash (sílica hexano a 100$, depois acetato de etilo a 20$/hexano) obtendo-se o álcool pretendido.

-41 RMN (CDC1₃)í 7,73 (d, J=7,7 Hz, 1H); 7,63 (d, J=7,9 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,21 até 7,33 <m, 2H); 6,95 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 4,59 (t, J=6,5 Hz, 1H); 2,86 (t, J=7,4 Hz

2H); 1,83 (s, 1H); 1,63 até 1,83 (m, 4H); 1,27 até 1,52 (m, ÓH);

0,24 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 161,3, 146,6, 143,0, 140,2, 139,2, 129,2, | 67 749

Case 1Ó5Ó4 <<

-23123.9, 123,3, 122,6, 122,0, 120,4, 118,2, 66,8, 37,8, 31,0,

30,7, 29,1, 28,9, 25,6, -1,7.

m/z Calculada para ^C22^H30°2^SS1: 386,1736; obtida (EI⁺): 386,1728.

4-( l-Acetoxi-7-benzo/“bJ7tien-2-il-heptil)-2-trimetilsililfurano

Uma solução agitada de 4-(7-benzo/“bJ7tien-2-il-l-hidroxi-heptil)-2-trimetilsililfurano (0,102 g; 0,246 mmol), anidrido . acético (1 ml, excesso) e piridina (3 a 4 gotas, excesso), foi

F agitada à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial (o que se controlou por TLC). A mistura reaccional foi então partilhada por éter etilico e por solução a 5$ de cloreto de amónio. A porção orgânica foi repetidamente lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concen trada, obtendo-se um óleo amarelo claro. Este material foi ainda purificado por cromatografia flash (sílica, éter etílico 5 a 10^/éter de petróleo obtendo-se o acetato desejado.

RMN (CDCl₃)s 7,72,(d, J=8,l Hz, IH); 7,63 (d, <7=7,5 Hz, IH); 7,58 (s, IH); 7,4 a 7,15 (m, 2H); 6,95 (s, IH); 6,59 (s, | IH); 5,77 (t, J=7,l Hz, IH); 2,85 (t, 1=7,5 Hz, 2H); 2,02 (s, 3H) 2,0 a 1,65 (m, 4H); 1,5 a 1,2 (m, 6H); 0,24 (s, 9H).

¹³C RMN (CDCl₃)í 170,3, 161,1, 146,5, 144,4, 140,2, 139,2,

124.9, 123,9, 123,3, 122,6, 122,0, 120,4, 118,6, 68,4, 34,7, 30,9,

30,6, 28,9, 28,8, 25,3, 21,2, -1,7.

m/z Calculada para θ24^Ιί32°3^θ^1ϊ 428,1841; obtida (EI⁺)i 428,1843.

4-( l-Acetoxi-7-benzq/“b__7tien-2-il-heptil)-5-hidroxi--2(''5HT^:TLraK'óL^,a-Uma solução agitada de 4-( l-acetoxi-7-benzo/“b_J7tien-2-il-heptil)-2-trimetilsililfurano(0,097 g; 0,226 mmol) e rosa-de67 749

Case 16564

-24-bengala (traços) em acetona, foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78°. Esta solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt, sob pressão constante de oxigénio, até que os reagentes iniciais não fossem mais detectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até h temperatura ambiente, concentrou-se até se obter um óleo vermelho que se purificou por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 50$/hexano), resultando a hidroxifuranona pretendida.

’ή RMN (CDC1₃): 7,74 (d, J=7,3 Hz, 1H); 7,64 (d, J=7,2 Hz, 1H); 7,4 a 7,15 (m, 2H); o,2 a 5,9 (m, 2H); 5,7 a 5,3 (m, 2H); 2,87 (t, J=7,2 Hz, 2H); 2,09 (s, 3H); 1,95 a 1,00 (m, 4H); 1,55 a 1,15 (m, ÓH).

¹³C RMN (CDCl^): 170,8, 170,2, 166,8, 146,4, 140,1, 139,2, 124,0, 123,3, 122,6, 122,0, 120,5, 118,5, 98,0, 69,4, 32,8, 30,8,

30,6, 28,7, 28,6, 24,7, 20,7, m/z Calculada para Cg^H^^O^S: 388,1344; obtida (EI⁺): 388,1354.

Exemplo 6

4-(1-Ciclo-hexil-l-hidroximetil)-2-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de cloreto de ciclo-hexil-magnésio (0,24 ml; 0,484 mmol; solução 2,0 M em éter etílico) sob argon, a 0°, juntou-se gota a gota 5“trimetilsilil-3-furaldeído (O,O72g; 0,44 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano seco. Deixou-se esta so lução atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante 30 min e verteu-se sobre gelo moído contendo gotas de ácido sulfúrico concentrado. Â mistura resultante foi partilhada por éter etílico e por bicarbonato de sódio a 5$· Lavou-se a porção orgânica com água, solução de cloreto de sódio saturada, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até se obter um óleo incolor. Purificou-se este produto por cromatografia flash (silica, éter etílico a 10^/pentano), obtendo-se o álcool desejado.

749

Case 16564

I

««,»»·#»*' ^ΧΗ RMN (CDCl₃)i 7,51 (s, IH); 6,58 (s, IH); 4,34 (d, J=6,7 Hz, IH); 1,9 a 2,1 (m, 2H); 1,4 a 1,9 (m, 4H); 0,8 a 1,4 (m, ÓH); 0,25 Cs, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 161,0, 143,6, 127,7, 118,5, 71,6, 44,0,

29,1, 28,7, 26,4, 26,0, 25,9, -1,7.

m/z calculada para C^₄H₂₄0₂Si: 252,1546; obtida (EI⁺); 252,1549.

4-(l-Acetoxi-l-ciclo-hexilmetil)-2-trimetilsililfurano

Uma solução de 4-(l-ciclo-hexil-l-hidroximetil)-2-trimetilsililfurano (0,093 g; 0,37 mmol), anidrido acético (excesso) e piridina (3 a 4 gotas), foi agitada à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial (controlo por TLC).

A mistura reaccional foi então partilhada por éter etílico e por uma solução a 5% de cloreto de amónio. A porção orgânica foi la vada repetidamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, f& trada e concentrada até se obter ura óleo amarelo claro. Este produto foi depois purificado por cromatografia flash (sílica, éter etílico a em n-pentano), obtendo-se 0 acetato pretendido.

RMN (CDC1₃)í 7,55 (s, IH); 6,54 (s, IH); 5,55 (d, J=7,5 Hz, IH); 2,04 (s, 3H); 1,9 a 1,5 (m, 6H); 1,30 a 0,85 (m, 5H); 0,25 Cs, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 170,4, 160,9, 144,7, 123,6, 118,8, 72,7,

41,9, 28,9, 26,3, 25,8, 21,2, -1,7.

m/z Calculada para C-^H^O/i; 294,1651; obtida (EI⁺): 294,1656.

4-(l-Acetoxi-l-ciclo-hexilmetil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(1-acetoxi-l-ciclo-hexilmetil)-2-trimetilsililfurano (0,073 g; 0,248 mmol) e rosa-de-bengala (tra ços) em metanol, foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o.

I

749

Case 16564 /

-26A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt, sob pressão positiva constante de oxigénio, até que nenhum reagente inicial fosse mais detectável por TLC. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, concentrou-se até se obter um óleo vermelho e purificou-se por cromatografia ‘'flash'¹ (sílica, acetato de etilo a 30^/hexano), obtendo-se a hidroxifuranona desejada.

Si RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 6,20 (s, 0,03H)·, 6,1 a 5,9 (m, 1,7H); 5,7 (s largo, 0,7H); 5,6 (s largo 0,3H); 5,34 (d, J=5,4 Hz, 0,3H); 5,26 (d, 1=5,4 Hz, 0,7H); 2,15 (s, 2H); 2,11 (s, 1H); 1,95 a 1,6 (m, ÓH); 1,45 a 1,0 (m, 5H).

RMN (mistura ae diastereo-isómeros) (CDCl^):

171,4 e 170,9, 170,3 e 170,0, 166,5 e 165,4, 119,9 e 119,1, 98^4 e 98,46, 73,6 e 73,5, 40,7 e 40,2, 29,4 e 28,9, 27,6 e 27,0,

25,8 e 25,7, 20,7.

m/z Calculada para C^H^gO^: 254,1154; obtida (EI⁺): 254,1177.

Exemplo 7

4-(l-Hidroxi-l-fenilmetil)-2-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de brometo de fenilmagnésio (0,41 ml; 1,27 mmol, solução 3,1M em éter etílico) sob argon, a 0°, juntou -se gota a gota 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,194 g; 1,15 mmol/ / em 2 ml de tetra-hidrofurano. Deixou-se esta solução atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante 3θ minutos e verteu-se sobre gelo moído contendo várias gotas de ácido sulfúrico concentrado. A mistura resultante foi partilhada por éter etílico e por bicarbonato de sódio a 5$· A porção orgânica foi lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo incolor, rurificou-se este produto por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 10^/hexano) obtendo-se?álcool pretendido, *4í RMN (CDC1₃): 7,1 a 7,4 (m, 6H); 6,54 (s, 1H); 5,7θ (s, 1H);

749

Case 16564 '' .....”

- I. ftff·*' . - / tf

-272,44 (s, 1H); 0,22 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 161,5, 144,0, 143,2, 128,8, 128,4, 127,6, 126,3, 118,9, 69,3, -1,7.

m/z Calculada para ^8,1076; obtida (EI⁺):

246,1074.

4-(1-Acetoxi-1-fenilmetil)-2-trimetilsililfurano

Uma solução agitada de 4-(1-hidroxi-l-fenilmetil)-2-trimetilsililfurano (0,2lg; 0,852 mmol), anidrido acético (1 ml, excesso) e piridina (3 a 4 gotas, excesso), foi agitada à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial (controlo por TLC). A mistura reaccional foi então partilhada por éter etílico e por uma solução a 5$ de cloreto de amónio.

A porção orgânica foi lavada repetidamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo amarelo claro. Este produto foi purificado por cromatografia flash (sílica, éter etílico a 8$/n-pentano), obtendo-se o acetato pretendido.

-¼ RMN (CDC1₃): 7,5 a 7,25 (m, 6H); 6,8l (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 2,10 (s, 3H); 0,22 (s, 9H).

¹³C RMN (CDClj): 170,0, 161,5, 145,0, 139,5, 128,4, 128,0,

126,8, 125,4, 119,2, 70,3, 21,2, -1,8.

m/z Calculada para G^E^qO^í: 288,1182; obtida (EI⁺): 288,1182.

4-( l-Acetoxi-l-fenilmetil)-5--hidroxí-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxi-l-fenil-metil)-2-trimetilsililfurano (0,15 g; 0,555 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em metanol, foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o. A solução foi depois irradiada com um projector de l50 watt, sob pressão constante de oxigénio até não haver reagentes iniciais detectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até à temperatura

749

Case 16564 f

-28,/ ambiente, concentrou-se até se obter um óleo vermelho e purificou-se por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 30# - 40^/hexano), obtendo-se a hidrοχifuranona desejada.

4í RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

7,31 (s, 5H); 6,51 até 6,48 (m, 1H); 6,2 até 6,08 (m, 1H); 5,75 até 5,5 (®, 2H); 2,07 (s, 1,5H); 2,05 (s, 1,5H).

⁴³ C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 170,6 e

170,4, 170,0 e 169,9, 166,2 e 166,0, 135,6 e 135,0, 129,4 e 12%1

128.8, 127,6 e 127,3, 120,8 e 117,1, 98,0 e 97,5, 71,8 e 70,6,

20.8.

m/z Calculada para C^HgO^ (M - HOAc):

188,0473; obtida (EI⁺): 188,0473.

Exemplo 8

4-(1-Hidroxipent i1)-2-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,134 g ; 0,796 mmol) em 15 ml de tetra-hidrofurano a -78°, sob argon, juntou-se n-butil-lítio (0,836 mmol em hexano). Deixou-se a mistura reagente atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante 30 minutos e parou-se a reacção com uma solução a 5$ de cloreto de amónio. A mistura resultante foi partilhada por éter etílico e por uma solução a 5% de bicarbonato de sódio. A porção orgânica foi lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, obtendo-se 0 álcool pretendido.

RMN (CDCip: 7,55 (s, 1H); 6,61 (s, 1H);

4,62 (t, J=7,2 Hz, 1H); 1,65 a 1,95 (m, 3H); 1,15 a 1,45 (m, 4H); 0,70 a 0,98 (m, 3H); 0,24 (s, 9H).

¹³C RMN (CDCip: l60, 143, 128, 118, 66,3, 36,4, 26,5, 22,0

18,5, -1,7.

4-(l-Acetoxipentil)-2-trimetílsililfurano

Uma solução agitada de 4-(l-hidroxipentil)-2-trimetilsilil-

| 67 749

Case 16564

-29f urano (aproximadamente 0,80 mmol), anidrido acético (1 ml, excesso) e piridina (3 a 4 gotas, excesso), foi agitada à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial (controlado por TLC). A mistura reaccional foi então partilhada por éter etílico e por uma solução a 5$ de cloreto de amónio. A por ção orgânica foi lavada repetidamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato ce magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo amarelo claro. Este produto foi purificado por cromatografia . flash” (sílica, éter etílico a 10^/éter de petróleo) obtendo-se

I 0 acetato desejado.

4ί RMN (CDClj): 7,59 (s, ÍH); 6,58 (s, ÍH);

5,77 (t, J=7,2 Hz, ÍH); 2,05 (s, 3H); 1,95 a 1,7 (m, 2H); 1,4 a

1,2 (m, 4H); 0,90 (t, J=6,8 Hz, 3H); 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 170,5, 160,8, 144,4, 125,0, 118,6, 68,6,

34,5, 27,7, 22,4, 21,3, 14,0, -1,7.

m/z Calculado para C^H^O^Si: 268,1495; obtida (EI⁺): 268,1509.

4-(l-Acetoxipentil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxipentil)-2-trimetilsililP furano (0,110 g; 0,410 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em acetona, foi tratada com oxigénio e arrefeceu-se a -78°. A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt, sob pressão constante de oxigénio, até que não restassem reagentes iniciais detectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, concentrou-se até se obter um óleo vermelho e purificou-se por cromatografia flash (sílica, éter etilico a 50$/éter de petróleo), obtendo-se a hidroxifuranona pretendida.

Sí RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 6,1 (s largo ÍH); 5,98 (s, ÍH); 5,72 (s largo, ÍH); 5,54 (m, ÍH); 2,14 (s, JH);

i,95 a 1,70 (m, 2H); 1,45 a 1,20 (m, 4H); 1,0 até 0,85 (m, 3H).

^C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

749

Gase 16564

-30170.9, 170,4, 167,0, 118,6,e 118,4, 98,1, 69,6 e 69,5, 32,5,

26.9, 22,2, 20,7, 13,7.

m/z Calculada para ^C11^H17°5 ^(MH+)!

229,1076; obtida (EI ): 229,1069.

Exemplo 9

4-/“( Ace t oxi) benzo2fb_J7t i en-2-i 1-met i 1_J7-5-hi droxi-2( 5H)-furanona

A uma solução agitada de benzo27bJ7tiofeno (0,193 g? 1,44 mmol) em 7 ml de tetra-hidrofurano a -20°, sob argon, juntou-se n-butil-lítio (1,57 mmol em hexano). Uma hora depois arrefeceu-se a solução a -78° e juntou-se gota a gota 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,22g;l,31 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano. Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e parou-se a reacção com uma solução de cloreto de amónio a 10$.

A camada orgânica foi lavada com uma solução a 5$ de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter o álcool pretendido sob a forma de óleo amarelo claro, instável. Tratou- se imediatamente o álcool com anidrido acético (excesso) e piridina (0,20 g; 2,6 mmol) à temperatura ambiente, sob argon, e agitou-se até a TLC ter mostrado não haver reagentes iniciais pre sentes.

A mistura foi partilhada por éter etílico e por uma solução a 5$ de cloreto de amónio, a camada orgânica foi repetidamente lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa a 5$ de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtra da e concentrada, obtendo-se o acetato (também instável), sob a forma de óleo amarelo. Este produto foi tomado em metanol oxigenado e arrefecido a -78^o. Juntou-se uma quantidade catalítica de rosa-de-bengala e, enquanto se mantinha 0 oxigénio a borbulhar na solução, irradiou-se com um projector de 150 watt até não haver reagentes iniciais detectáveis por TLC. Aqueceu-se a mistura até temperatura ambiente e concentrou-se até se obter um óleo ver | 67 749

Case 1Ó5Ó4 melho. Por purificação por cromatografia flash (0,173 g de pro duto, sílica, 70X de éter etílico/hexano) obteve-se a hidroxifuranona.

^Ή RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

7,72 até 7,82 (m, 2H); 7,33 até 7,45 (m, 3H)$ 6,92 (s, 1H);

6,27 (s, 0,3H); 6,24 (s, 0,7H); 6,07 (s, 0,3H); 5,88 (s, 0,7H);

4.9 até 5,3 (s, 1H); 2,17 (s, 2H); 2,15 (s, 1H).

^C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

169.9 e 169,7, 169,8 e 169,6, 164,7 e 164,4, 140,1 e 139,8, 138,7 e 138,1, 137,4, 125,5, 125,4 e 125,3, 124,9 e 124,8, 124,4 e | 124,2, 122,5 e 122,45, 121,5 e 118,2, 97,5 θ 97,3, 67,4 e 66,8,

20,8 e 20,75.

m/z Calculada para 3θ4,0405;

obtida (EI⁺): 304,0419

Sxemplo 10

5-bromo-3-furaldeido

Juntou-se gota a gota 3”furaldeído (11,6 g; 121 mmol) a uma solução de brometo de alumínio anidro (48,1 g; l8o mmol) em dibromometano seco (200 ml). Surgiu uma reacção exotérmica e desenvolveu-se uma cor castanha escura. Passados 10 minutos, junp tou-se gota a gota bromo (6,82 ml, 133 mmol) e aqueceu-se a mistura a ca. 50° durante 1 h. Quando estava a arrefecer, verteu-se a mistura sobre gelo moído e separou-se a camada orgânica.

A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. Juntaram-se todas as camadas orgânicas, lavaram-se (sucessivamente com água, solução aquosa a 5X de bicarbonato de sódio, e salmoura) e filtraram-se através de celite (para facilitar a separação) se necessário. Por destilação do extracto seco (sulfato de magnésio) obteve-se o 5-’bi‘^omo-3-furaldeído como óleo incolor: p. eb. 55°/ /0,25 Torr

-‘-H RMN (CDCl^); 6,80 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) e 9,91 (s, 1H).

I Ó7 749

Case 16564

4-(l-Hidroxinonil)-2-trimetiIsililfurano

Uma mistura de 1-bromooctano (1,33 g; 6,9 mmol) e de espirais de magnésio (174 mg; 7,3 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml), foi submetida a refluxo, sob argon, durante 60 minutos. Após arrefecimento a 0°, juntou-se uma solução de 5“bromo-3-furaldeído (1,21 g; 6,9 mmol) em THF (1 ml) e mantiveram-se estas condições durante 60 minutos. Arrefeceu-se a mistura até -7θ° e jun tou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em pentano, 4,26 ml; 7,3 mmol) seguido de clorotrimetilsilano (2,63 ml, 20,7 mmol) uma hora depois. A agitação continuou durante a noite enquanto o banho de arrefecimento ia aquecendo à temperatura ambiente. Parou-se a reacção com solução aquosa saturada de cloreto de amónio, diluiu-se com água (15 ml) e extraiu-se com éter. Por evaporação do extracto seco (sulfato de magnésio) obteve- se um óleo castanho que foi submetido a cromatografia flash” sobre sílica usando 15X de éter etílico/éfcer de petróleo.

As fracções cora R^ = 0,2 deram, por evaporação, o composto pretendido sob a forma de óleo amarelo.

•^i RMN (CDC1₃): 0,32 (s, 9H), 0,94 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,33 (s largo, 12H), 1,70 (Largo, IH), 1,85 (m, 2H), 4,71 (t, IH, J=6,8 Hz), 7,32 (s, IH) e 7,63 (s, IH).

¹³C RMN (CDC1₃): -1,70, 14,0, 22,6, 25,4, 25,6, 25,7, 29,2

29,5, 31,8, 36,8, 37,6, 37,9, 66,7, 66,9, 110,2, 118,3, 129,2,

140,4, 143,4 e 161,2.

EM m/e (X de abundância) 282 (M⁺, 2) 265 (3), 249 (4),

247 (4), 182 (3), 177 (ID,. 175 (12), 169 (9), 167 (3) β 147 ¢5^ massa exacta calculada para ^ig^Q^iOg 282,2015, obtida 282,2009.

4-( 1-A cet oxinoni1)-2-1rimeti1sililfurano

Uma mistura de 4-(l-hidroxinonil)-2-trimetilsililfurano (1,65 g ; 5,9 mmol), anidrido acético (2 ml) e piridina (3 ml), foi agitada sob argon, a ca. 20° durante 17 h. Depois da maior parte do solvente ter sido removida sob vácuo forte (<40°), dis solveu-se o resíduo em éter (40 ml) e lavou-se muito bem com soI

749

Case 16564

-33lução aquosa de sulfato de cobre e com água. Por secagem (sulfato de magnésio) e evaporação obteve-se um óleo castanho que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando 5% de éter etílico/éter de petróleo. As fracções com R^ = 0,32 deram, por evaporação o 4-(l-acetoxinonil)-2-trimetilsililfurano sob a forma de óleo amarelo claro.

-’-Η RW (CDC1₃): 0,26 (s, 9H), 0,89 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,27 (s largo, 12H), 1,90 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 5,78 (t, 1H, J=6,7 Hz), 6,60 (s, 1H) e 7,61 (s, ÍH).

¹³C RMN (CDC1₃): -1,73, 14,0, 21,1, 21,2, 22,6, 25,3, 25,5,

29,2, 29,2, 29,4, 31,8, 34,4, 34,8, 68,0, 68,3, 68,6, 110,5,

118,6, 125,0, 141,8, 144,4, 161,1 e 170,4.

EM m/e de abundância) 325 (M⁺+l,5), 324 (21), 283 (13), 282 (56), 265 (16), I83 (27), 170 (36), 169 (41), 154 (14), 153 (13), 117 (32) e 73 (100); massa exacta calculada para C^H^SiC^ 324,2121, obtida 324,2115.

4-(l-Acetoxinonil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 4-(l-acetoxinonil)-2-trimetilsililfurano ¢323 mgj0,9 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (10 ml) foi exposta a oxigénio simpleto durante 5,5 b a -78^o. 0 resíduo, após remoção do solvente, foi purificado por cromatografia flash sobre silica, usando éter etílico a óO//éter de petróleo. As fracções com R^ = 0,13 deram, por evaporação, o composto desejado sob a forma de prismas incolores.

p.f. 54-5°.

RMN (CDC1₃)í 0,96 (t, 3H, J=6,7 Hz), 1,34 (s largo, 12H), 1,89 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,54 (d, ÍH, J=7,6 Hz, permutado com DgO), 5,12 (d, ÍH, J=10,5 Hz, permutado com D₂0), 5,47 (t, ÍH, J=6,3 Hz), 5,55 (t, 1H, J=ó,3 Hz), 6,06 (2d + s)e 6,26 (d, ÍH, J=7,3 ^Hz)· ¹³C RMN (CDC1₃): 14,0, 20,8, 22,6, 24,9, 25,0, 29,1, 29,3,

31,7, 32,9, 33,o, 69,3, 69,8, 98,0, 98,2, 118,3, 119,0, 166,7,

167,1, 170,0 e 171,1.

749

Case 16564

I

-34EM m/e: massa exacta calculada para 284,1624, obtida 284,1691.

Exemplo 11

5-Acetoxi-4-(l-acetoxinonil)-2(5H)-furanona

Uma mistura de 4-(l-acetoxinonil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona (77,3 ^mg; 0,27 mmol), anidrido acético (1/2 ml) e piridina (Iml), foi agitada sob argon a ca. 20° durante 20 h. Depois da maior parte do solvente ter sido removida sob alto vácuo (< 40°), dissolveu- se 0 resíduo em éter (20 ml) e lavou-se intensamente com solução aquosa de sulfato de cobre e com água. Por secagem (sul fato de magnésio) e evaporação obteve-se um óleo castanho que foi purificado por cromatografia flash” usando silica e éter etílico a 3θ$/θΐ®ΐ' de petróleo. As fracções com R^ = 0,22 deram, por evaporação, o composto do título sob a forma de óleo amarelo claro.

RMN (CDCip: 0,92 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,31 (s largo, 12H),

1,83 (m, 2H), 2,13 - 2,24 (4s, 6H), 5,58 (t, 1H, J=7,5 Hz), 5,69 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,11 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,95 (s, 1H) e 7,04 (s, 1H).

¹³C RMN (CDC1₃): 14,0, 20,6, 22,5, 24,7, 29,1, 29,2, 31,7,

32,6, 33,1, 68,0, 69,1, 92,3, 92,6, 119,2, 120,0, 164,5, 164,6,

168,7, 168,8, 169,7 e 170,0.

EM m/e: massa exacta calculada para ^^7^27°6 326,1808, obtida 326,1804.

Exemplo 12

4-(l-Acetoxinonil)-5-octanoiloxi-2(5H)-furanona

Juntou-se cloreto de octanoilo (83,6 jul; 0,49 mmol) seguido de trietilamina (68,2 yil; 0,49 mmol) a 4-( l-acetoxinonil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona (132,6 mg; 0,47 mmol) em THF (6 ml) a 0°.

A agitação continuou durante 14 h enquanto o banho de gelo ia

I 67 749

Case 16564 *'

-35aquecendo até à temperatura ambiente.

Diluiu-se a mistura com água (10 ml) e extraiu-se com diclorometano. Por evaporação do extracto seco (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia flash” sobre sílica, usando éter etílico a 30$/éter de petróleo As fracções com R^ = 0,38 deram, por evaporação, o composto do título sob a forma de óleo incolor.

RMN (CDC1₃): 0,95 (t, 3H, J=5,7 Hz), 1,30 (s largo, 20H),

1,7 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,45 (t, 2H, J=7,2 Hz), 5,68 (t, IH; J=5,6 Hz), 6,11 (s, IH), 6,96 (s, IH).

| ¹³C RMN (CDC1₃)í 13,9, 20,5, 22,4, 24,3, 24,4, 24,6, 24,7,

28,7, 28,8, 29,0, 29,2, 31,5, 31,7, 32,6 33,1, 33,8, 68,0, 69,1,

92,2, 92,5, 119,0, 119,9, 164,6, 168,7, 169,6 e 171,5*

EM m/e; massa exacta calculada para 410,2668, obtida 410,2674.

Exemplo 13

4-(l-Hi droxiund e c i1)-2-1rime t i1si1iIfurano

Uma mistura de 1-bromodecano (2,83 g; 13 mmol) e espirais de magnésio (332 mg; 13,5 mmol) em THF (10 ml), foi submetida a refluxo sob árgon durante 60 minutos. Depois de arrefecer até * 0°, juntou-se uma solução de 5-hromo-3-furaldeído (2,24 g; 13 mmol) em THF (3 ml) e mantiveram-se estas condições durante 20 mi nutos. Arrefeceu-se a mistura até -78^o e juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em pentano; 9,04 ml; 15,4 mmol) seguido de clorotrimetilsilano (4,88 ml; 38,4 mmol) 20 minutos depois. À agitação continuou durante a noite (12 h) enquan to o banho de arrefecimento ia aquecendo até à temperatura ambien te. Parou-se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, diluiu-se com água (15 ml) e extraiu-se com éter. Por evaporação do extrato seco (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo castanho que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica usando éter etílico a l5$/éter de petróleo. As fracções com R^ cerca de 0,22 deram, por evaporação, o composto

749

Case 16564

-36do título sob a forma de óleo amarelo.

¹H RMN (CDClj): 0,26 (s, 9H), 0,89 (t, 5H, 3=7,5 Hz), 1,27 (s largo, 16H), 1,62 (largo, ÍH), 1,75 (m, 2H), 4,65 (t, ÍH, = 6,8 Hz), 6,63 (s, 1H) e 7,57 (s, ÍH).

EM m/e de abundância) 293 (M⁺-0H, 2), 221 (5), 177 (3l), 175 (33), 97 (14), 87 (10, 85 (64),83 (100), 73 (14) e 57 (12).

4-(l-Acetoxiundecil)-2-trimetilsililfurano

Uma mistura de 4-(l-hidroxiundecil)-2-trimetilsililfurano (1,21 gj 3,89 mmol), anidrido acético (4 ml) e piridina (6 ml), foi agitada, sob argon, a ca. 202 durante 14 h. Depois da maior parte do solvente ter sido removida sob vácuo elevado (<408), dissolveu-se o residuo em éter (40 ml) e lavou-se muito bem com solução aquosa de sulfato de cobre e com água. Por secagem (sul. fato de magnésio) e evaporação obteve-se um Óleo castanho que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando éter etílico a 5%/éter de petréleo. As fracçães com R^ cerca de 0,3 deram, por evaporação, o composto desejado sob a forma de óleo amarelo claro.

¹H RMN (CDC1₃)í 0,26 (s, 9H), 0,89 (t, 3H, 3=7,6 Hz), 1,26 (s largo, 16H), 1,85 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 5,77 (t, ÍH, 3=6,8 Hz), 6,59 (s, ÍH) e 7,60 (s, lH).

EM m/e (% de abundância) 353 (M⁺ + 1,9), 352 (33), 311 (23), 310 (90), 293 (12), 292 (12), 183 (28), 170 (38), 169 (39), 154 (20), 153 (11), 117 (30) e 73 (lOO).

4-(l-acetoxiundecil)-5-hidroxi-2(5H)~furanona

Uma mistura de 4-(l-acetoxiundecil)-2-trimetilsililfurano (290,8 mgj 0,83 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (7 ml) foi exposta a oxigénio simpleto durante 3,5 h a -788. 0 resíduo, após remoção do solvente, foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando éter etílico a 40^/óter de petróleo. As fracçães com R^. cerca de 0,26 (éter etílico a 60^/éter de petróleo) deram, por evaporação, a furanona do título, sob a forma de prismas incolores.

I

749

Case 16564

-37p.f. 59-6o°.

’ή RMN (CDCl^): 0,91 (t, 3H, J=7,l Hz), 1,29 (s largo, 1ÓH),

1,83 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 4,80 (largo 1H), 5,36 (t, 1H, J=6,8 Hz), 5,5o (t, 1H, J=6,8 Hz), 6,02 (s, 2H), 6,03 (s, 1H) e 6,22 (s, 1H).

¹³C RMN (CDC1₃); 14,1, 20,8, 22,6, 24,9, 25,1, 29,1, 29,3»

29,3, 29,5, 32,9, 33,1, 69,2, 69,8, 98,0, 98,1, 118,4, 119,1,

166,8, 167,2, 170,0, 170,8 e 171,2.

EM m/e: massa exacta calculada para C 312,2015, obtida 312,2025.

17^H28°5

Exemplo 14

4-(l-Ηi drοχí tride c i1)-2-1 rime ti1si1ilfurano

Uma mistura de 1-bromododecano (3,45 g, 14 mmol) e espirais de magnésio (349 mg; 14,5 mmol) em THF (10 ml) foi submetida a refluxo, sob argon, durante 1 h. Depois de arrefecer até 0°, juntou-se uma solução de 5-bromo-3-furaldeído (2,42 g; 14 mmol) em THF (3 ml) e manteve-se assim durante 20 minutos. A mistura foi depois arrefecida até -78^o e juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em pentano; 9,77 ml; 1,67 mmol), se guido de clorotrimetilsilano (5,27 ml; 41,5 mmol) 20 minutos depois. À agitação continuou durante a noite (12 h) enquanto o banho de arrefecimento ia aquecendo até temperatura ambiente, parou-se a reacção com solução aquosa saturada de cloreto de amó nio, diluiu-se com água (15 ml) e extraiu-se com éter etílico, ror evaporação do extracto seco (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo castanho que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica usando éter etílico a 15^/éter de petróleo. As fracções com R^ cerca de 0,25 deram, por evaporação, o trimetilsililfurano do título, sob a forma de um óleo amarelo claro.

•’ή RMN (CDC1₃): 0,26 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J=6,7 Hz), 1,29 (s largo, 20H), 1,64 (largo, 1H), 1,77 (m, 2H), 4,67 Ct, 1H, J = =6,8 Hz), 6,65 (s, 1H) e 7,59 (s, 1H).

I

749

Case 16564

-38EM m/e ($ de abundância) 339 (m⁺ + 1,9), 338 (31), 170 (35), 169 (100), 75 (15) e 73 (50).

4-(l-Hidroxitriãecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 4-(l-hidroxitridecíl)-2-trimetilsililfurano (271,2 mg; 0,8 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (10 ml) foi exposta a oxigénio simpleto durante 2 h a -78^o. Após remoção do solvente, 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando éter etílico a 70$/éter de petróleo. As fraç ções com R^ cerca de 0,09 (éter etílico a 60$/êter de petróleo) deram por evaporação a furanona desejada, sob a forma de óleo in color.

·4ί RMN (CDCl^): 0,91 (t, 3H, J=6,8 Hz),

1,29-1,34 (m largo, 20H), 1,75 (m, 2H), 4,00 (largo, 2H, permuta do com D₂0), 4,68 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,10 (d, 1H, J=7,5 Hz, aguçado em simpleto por permuta com D₂0\ 6,15 (d, 1H, aguçado em simpleto por permuta com D₂0) e 6,28 (s, 1H).

¹³C RMN (CDC1₃): 14,1, 22,7, 25,1, 25,1, 25,7, 29,1, 29,3,

29,5, 29,6, 29,6, 29,8, 31,9, 35,3, 35,6, 68,0, 68,2, 97,5, 97,6, 117,6, 118,1, 168,9, 170,4, 170,6 e 170,9.

EM m/e: massa exacta calculada para CpjS^O^ (M + H)⁺ 299,2222, obtida 299,2231

Exemplo 15

4-(1-Acetoxitridecíl)-2-trimetilsililfurano

Uma mistura de 4-(l-hidroxitrideeil)-2-trimetilsililfurano (1,32 g; 3,θ9 mmol), anidrido acético (4ml ) e piridina (6 ml), foi agitada, sob argon, a cerca de 20°, durante 16 h. Depois de remover a maior parte do solvente sob vácuo elevado (<40°), dis solveu-se o resíduo em éter etílico (40 ml) e lavou-se muito bem com uma solução aquosa de sulfato de cobre e com água. Por secagem (sulfato de magnésio) e evaporação obteve-se um óleo castanho que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica,

I

749

Case 16564 .,/

-39usando éter etílico a 5$/éter de petróleo. As fracções con R^ cerca de 0,55 (éter etílico a 10$/éter de petróleo) deram, por evaporação, o trimetilsililfurano desejado sob a forma de óleo amarelo claro.

RMN (CDC1₃): 0,29 (s, 9H), 0,93 (t, 3H,

J=6,8Hz), 1,30 (s largo, 20H), 1,90 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 5,θ1 (t, IH, J=6,8 Hz), 6,63 (s, IH) e 7,64 (s, IH).

EM m/e ($ de abundância) 381 (M⁺ + 1, 13), 380 (42), 346 (11), 339 (28), 33θ (100), 321 (29), 320 (17), 1δ3 (23), 170 (36), 169 (29), 154 (26), 153 (11), 117 (27), 75 (23) e 73 (90).

4-(1-Acetoxitridecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 4-(l-acetoxitridecil)-2-trimetilsililfurano (314,2 mg;O,83 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (7 ml) foi exposta a oxigénio simpleto durante 2,5 h a -78^o. Após remoção do solvente,o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica usando éter etílico a 45$/éter de petróleo. As frac ções com R^ cerca de 0,21 (éter etílico a 60$/éter de petróleo) deram, por evaporação, a 4-(l-acetoxitridecil)-5-hidroxi-2(5H)furanona sob a forma de prismas incolores.

p.f. 67-8°.

RMN (CDC1₃)í 0,88 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,26 (s largo, 20H), 1,82 (m, 2H), 2£1 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,06 (d largo, IH, permutado com D₂0), 4,86 (d largo, IH, permutado com D₂0), 5,36 (t, IH, J=5,6 Hz), 5,50 (t, IH, J=5,6 Hz), 5,95 (s, IH), 5,99 (s, IH), 6,00 (d, IH, J=10 Hz) e 6,19 (d, IH, J=7,5 Hz).

¹³C RMN (CDC1₃): 14,1, 20,8, 22,7, 25,0, 25,1, 29,2, 29,3,

29,3, 29,5, 31,9, 33,0, 33,2, 69,2, 69,8, 98,0, 118,5, 119,2,

167,1, 169,8, 170,7 e 171,2.

EM m/e: massa exacta calculada para C_n LH-, z0_tN (M+NH„)⁺358,2593, obtida 358,2597.

I 67 749

Case 16564 cá'

-40Exemplo 16

4-(l-Metoxitridecil)-2-trÍmetilsililfurano

Uma mistura de 4-(l-hidroxitridecil)-2-trimetilsililfurano (318,5 mg;0,9 mmol), hidreto de sódio (dispersão a 60$ em óleo; 150 mg;3,8 mmol) e iodometano (0,29 ml;4,7 mmol) em THF (7 ml), foi submetida a refluxo durante 16 h. Quando arrefecia, a mistura foi diluída com éter etílico (20 ml), parou-se. a reacção com metanol (2 ml) e lavou-se com água, por evaporação da fase orgânica seca (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo amarelo intenso, identificado como 4-(l-metoxitridecil)-2-trimetilsililfurano.

¹H RMN (CDCl^): 0,32 (s, 9H), 0,94 (t, 3H, J=7,l Hz), 1,31 (s largo, 20H), 1,65 (®, 1H), 1,85 (®, 1H), 3,28 (s, 1H), 4,14 (t, 1H, J=10 Hz); 6,63 (s, 1H) e 7,58 (s, 1H).

produto foi directamente usado na etapa seguinte sem mais purificação.

4-(l-Metoxítridecil)“5“hídroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 4-(l-metoxitridecil)-2-trimetilsililfurano (28o mg;0,8 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (7 ml) foi exposta a oxigénio simpleto durante 5 h a -78°. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando éter etílico a 60$/éter de petróleo. As frac ções com R^, cerca de 0,21 deram, por evaporação, a 4-(l-metoxitridecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona sob a forma de prismas incolo res: p.f. 53-4°.

^ΧΗ RMN (CDCip: 0,99 (t, 3H, J=8,3 Hz), 1,28 (s largo, 20H),

1,75 (®, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,30 (largo, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,08 (s, 1H) e 6,19 (s, 1H).

¹³C RMN (CDC1₃): 14,2, 22,7, 25,0, 25,1, 29,4, 29,5, 29,5,

29,6, 29,7, 29,9, 32,0, 32,9, 33,8, 57,6, 57,9, 97,1., 97,8, 118,5

119,7 e 168,6.

I ^{67 749}

Case 16564 <

—41— ·>»

EM m/e. massa exacta calculada para C-^gH^O^ (M+H)⁺ 313,2379, obtida 313,2381.

Exemplo 17

4-(1-metoxi-4-fenilbutil)-2-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de hidreto de sódio (0,063 g; 1,05 mmol) em 10 ml de THF a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota, por uma seringa, 4-( l-hidroxi-4-fenilbutil)-2-trimetilsililfurano

I (0,274 g;0,9$l mmol). Seguiu-se a adição de iodometano (0,352 g;

* 2,48 mmol) e aqueceu-se a mistura reagente até à temperatura ambi ente. Juntaram-se, em incrementos ao longo de 2,5 h, mais alguns equivalentes de hidreto de sódio e de iodometano até a TLC não in dicar a presença dos reagentes iniciais. A mistura reaccional foi cuidadosamente filtrada por celite e partilhada por éter etílico e por ácido clorídrico a 5/. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio a 5/, água, solução saturada de cloreto de sódio seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo. Por purificação por cromatografia fia sh (sílica, hexano até éter etílico a 5^/hexano) obteve-se 0 éter metilico desejado.

RMN (CDCl^): 7,51 (s, ÍH); 7,1a 7,3 (m, 5h); 6,54 (s, | ÍH); 4,09 (t, J=6,l Hz, ÍH); 3,21 (s, 3H)j 2,61 (t, J=7,0 Hz, 2H);

1,5 a 1,9 (m, 4H); 0,25 (s, 9H)).

¹³C RMN (CDCl^): 161,4, 144,2, 142,4, 128,4, 128,2, 125,8,

125,7, 118,4, 75,6, 56,1, 35,9, 35,8, 27,5, -1,7.

m/z Calculada para ^c^8^H26°2^Si: 3θ2,17θ2; obtida (EI⁺)i 302,1700.

5-hidroxi-4-(l-metoxi-4-fenilbutil)-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-metoxi-4-fenilbutil)-2-trimetilsililfurano (0,173 g, 0,572 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em metanol, foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o. A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt sob pressão po sitiva, constante, de oxigénio até não se detectarem por TLC os | 6? 749

Case 16564 ^z _ ,.......-,·*’

-42reagentes iniciais. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, concentrou-se até se obter um óleo vermelho (0,154 g) e purificou-se por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 50$/hexano), obtendo-se a furanona desejada.

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 7,3 a 7,1 (m, 5H): 6,2 (m, 0,3H); 5,99 <s, 1H); 5,95 (m, 0,7H); 5,5 (s largo, 0,7H); 5,35 (s largo, 0,3H); 4,1 (m, 0,7H); 4,03 (m, 0,3H);

3,34 (s, 2H); 3,33 (s, IN); 2,7 a 2,55 U, 2H); 1,9 a 1,5 (m, 4H>

^c RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

171,2 e 171,1, 169,4 e 168,0, 141,5, 128,2, 125,7, 118,8 e 117,8, | 98,4 e 97,5, 76,6 e 76,4, 57,6 e 57,3, 35,2, 32,9 e 32,1, 26,4.

m/z Calculada para C^^R2.9°4 263,1283.

Obtida (EI⁺): 263,1289.

Exemplo 18

4-(1- acetoxi-4~fenilbutil)-2-trimetilsililfurano

Uma solução de 4-(l-hidroxi-4-fenilbutil)-2-trimetilsililfurano (0,249 g; 0,862 mmol), anidrido acético (1 ml, excesso) e piridina (3 a 4 gotas, excesso), foi agitada à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial (controlado . por TLC). A mistura reagente foi então partilhada por éter etíI lico e por uma solução a 5$ de cloreto de amónio. A camada or gânica foi lavada repetidamente com solução saturada de bicarbona to de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo amarelo claro (0,396 g). Este produto foi depois purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 5 $/hexano), obtendo- se o acetato desejado.

RMN (CDC1₃)í7,56 (s, lií); 7,33 a 7,10 (m, 5H); 6,55 (s, 1H); 5,80 (t, J=7,l Hz, 1H)í 2,63 (t, J=7,4 Hz, 2H); 2,03 a 1,55 (m, 4H); 2,03 (s, 3H); 0,24 (s, 9H).

¹³C RMN (CDCl^): 170,4, lól,2, 144,4, 141,9, 128,3, 126,0,

I 67 749

Case 16564 ,/

43125,8, 124,7, 118,5, 68,3, 35,4, 34,2, 27,2, 21,3, -1,7.

4-(1-acetoxi-4-fenilbutil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxi-4-fenilbutil)-2-trimetilsililfurano (0,065 g;0,20 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em metanol, foi tratada com oxigénio e arrefecida até -78°.

A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt sob pressão positiva constante de oxigénio até que os reagentes iniciais não fossem detectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, concentrou-se até se obter um óleo vermelho (0,117 g) e purificou-se por cromatografia “flash (sílica acetato de etilo a 30^/hexano), obtendo-se a furanona do título.

Ί

H RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

7,35 até 7,10 (m, 5H); 6,17 (s, 0,3H); 5,95 (m, 1,7H); 5,51 U, 1H); 5,33 (s largo, 0,7H); 5,20 ( s largo, 0,3H); 2,75 a 2,55 (m, 2H); 2,12 (s, 2H); 2,09 (s, 1H); 2,0 a 1,6 (m, 4H).

¹³C RMN (mistura de diastereo-isâneros) (CDCl^):

171,0 e 170,6, 170,3 e 169,9, 166,8 e 166,4, 141,4 e 141,1, 128,5 e 128,4, 128,3, 126,1, e 126,0, 119,2 e 118,5, 98,0 e 97,8, 69,5 e 69,0, 35,2 e 35,1, 32,4, 26,7 e 26,6, 20,8.

m/z Calculada para C₁₄H₁₄0^'(M⁺ - HOAc): 230,0943, obtida (EI⁺): 230,0939.

Exemplo 19

4-(l-acetoxi-4-fenilbutil)-5-®etoxi-2(5H)-furanona

Uma solução de 4-(l-acetoxi-4-fenilbutil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona (0,020 g; 0,069 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (aproximadamente 3 mg) em 2,5 ml de metanol, foi agitada durante 72 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada e partilhada por éter etílico e por água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo (0,027 g). Este material foi purificado por cromatograI

749

Case 16564

fe

-44fia flash(acetato de etilo a 30^/hexano) obtendo-se uma mistura de diastomérica de duas metoxibutenolidas. A mistura foi depois separada por HPLC semi-preparativa em coluna de sílica What man partisil M-9, com um caudal de eluição de 4 ml/min com acetato de etilo a 20^/hexano. Um diastereo-isómero (A) fci eluido em 11 minutos, seguido de outro (B) em 12 minutos. Por concentração obtiveram-se os compostos purificados.

Diastereo-isómero (A). - RMN (CDCl^: 7,4 a 7,1 (m, 5H); 5,97 (s, 1H); 5,69 (m, 1H); 5,57 (s, 1H); 3,50 (s, 3H); 2,55 a 2,75 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 1,5 a 1,9 (m, 4H).

¹³C RMN (CDC1₃): 169,8, 169,3 164,4, 141,2, 128,5, 128,4,

126,1, 119,2, 102,6, 69,2, 56,7, 35,1, 31,8, 26,3, 20,8. Diastereo-isómero (B). -¾ RMN (CDCl^): 7,35 a 7,1 (m, 5H); 5,98 (s, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,44 (t largo, J=6,7 Hz, 1H); 3,56 <s, 3H);

2,7 a 2,55 (m, 2H); 2,09 Cs, 3H); 1,95 a 1,5 (m, 4H).

¹³C RMN (CDCip: 170,1, 169,4, 104,7, 141,4, 128,41, 128,36, 126,0, 119,7, 103,7, 68,7, 57,8, 35,2, 32,3, 26,7, 20,7.

m/z calculada para ^C17^H21°5 ^(mh > ’

305,1389, Obtida (CI⁺) = 305,1395.

Exemplo 20

4-(l-dodecoiloxi-4-fenilbutil)-2-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de brometo de 3-fenilpropilmagnésio (2,28 ml de uma solução 0,6 M em THF, 1,37 mmol, obtida a partir de l-bromo-3-fenilpropano e magnésio) a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota, 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,20 g;l,19 mmol) em 2 ml de THF. Aqueceu-se esta solução até à temperatura ambiente, agitou-se durante 30 minutos e arrefeceu-se de novo a 0°. Juntou-se gota a gota cloreto de lauroílo (0,296 g ; 1,35 mmol), aqueceu-se a mistura reagente até temperatura ambiente e partilhou-se por éter etílico e por uma solução a 5$ de bicarbonato de sódio. Lavou-se a camada orgânica com água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou -se e concentrou-se até se obter um óleo (0,844 g). Por purifi►

749

Case 16564

-45cação por cromatografia flash (sílica, éter etílico a 5%/éter de petróleo) obteve-se o éster de furano desejado,

RMN (CDC1₃): 7,55 (S, IH); 7,3 a 7,1 (m, 5H); 6,54 (s, IH); 5,82 (t, J=6,8 Hz, IH); 2,63 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2,27 (t, J= =7,5 Hz, 2H); 2,0 a 1,5 (m, 6H); 1,45 a 1,15 (m, 16H); 0,88 (t, J=6,2 Hz, 3H); 0,24 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 173,1, 161,1, 144,3, 141,8, 128,9, 128,25,

125,8, 124,9, 118,5, 68,0, 35,3, 34,5, 34,3, 31,9, 29,6, 29,4,

29,3, 29,2, 29,0, 27,2, 25,0, 22,6, 14,1, -1,7.

m/z Calculada para 0₂βΗ₄^0₃3ί: 470,3216.

I obtida (EX⁺)i 470,3202.

4-(l-dodecoiloxi-4-fenilbutil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-dodecoiloxi-4-fenilbutil)-2-tri metilsililfurano (0,563 g ; 1,19 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em acetona, foi tratada com oxigénio e arrefecida até -78^o. A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt sob pressão positiva constante de oxigénio até não haver reagentes iniciais detectáveis por TLC. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente, concentrada até se obter um óleo vermelho que se purificou por cromatografia flash (sílica, éter etílico a . 40$/éter de petróleo), obtendo-se a furanona pretendida.

Hí RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCL^): 7,05 a 7,3 (m, 5H); 6,17 (s, 0,4H); 5,95 (s largo, 0,4H); 5,91 (m, 1,6H);

5,75 (s largo, O,ÓH); 5,60 (m, 0,6H); 5,52 (m, 0,4H); 2,7 a 2,5 (m, 2H); 2,25 a 2,4 (m, 2H); 2,0 a 1,5 (m, ÓH); 1,4 a 1,15 (m, lóH), 0,86 (t, J=6,6 Hz, 3H).

^³C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCL^):

173,4 e 173,3, 170,7 e 170,4, 167,0 e 166,8, 141,4 e 141,1, 128,3

128,2, 125,9 e 125,8, 118,7 e 118,1, 98,2 e 97,8, 69,1 e 68,7,

35,1 e 35,0, 34,0, 32,2 e 32,1, 31,7, 29,4, 29,3, 29,2, 29,1, 29,0, 26,6 e 26,4, 24,7, 22,5 e 14,0.

m/z Calculada para θ₂6^Η38θ5: 430,2719, obtida (EI⁺)s 430,2707.

atai» /7

749

Case 16564

-46Exemplo 21

4-(l-hidroxinonadecil)-2-trimetilsllilfurano

A uma solução agitada de brometo de octadecilmagnésio (10,2 ml de uma solução 0,34 M em éter etílico, 3,46 mmol obtida a par tir de 1-bromooctadecano e de magnésio, usando iodo como iniciador) a 0° sob argon, juntou-se gota a gota 5trimetilsilil-3-furaldeído (0,265 g, 1,57 mmol) em 2 ml de THP. Deixou-se esta so lução aquecer até à temperatura anbi ente, agitou-se durante 30 mi nutos e parou-se a reacção com uma solução a 5X de cloreto de amónio. A mistura resultante foi partilhada por éter etílico e por bicarbonato de sódio a 5Χ· A camada orgânica foi lavada com bissulfito de sódio a 10$, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até obtenção de um resíduo que foi tomado em éter etílico e filtrado. A camada etérea foi concentrada até se obter um resíduo ceroso que foi purificado por cromatografia flash (sílica, éter etilico a ΙθΧ/éter de petróleo), obtendo-se o álcool pretendido.

RMN (CDCIDí 7,56 (s, IH); 6,62 (s, IH); 4,64 (t, J=ó,7 Hz, IH); 1,7 a 1,8 (m, 2H); 1,64 (s largo, IH); 1,2 a 1,4 (m, 32H); 0,88 (t, J=6,7 Hz, 3H); 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CDCLj): lól,4, 143,1, 129,2, 118,3, 67,0, 37,9,

31,9, picos múltiplos desde 29,7 até 29,3, 25,8, 22,7, 14,1, -1,7· m/z Calculada para C^gH^O^is 422,3580, obtida (EI⁺)i 422,3583.

4-(l-acetoxinonadecil)-2-trimetilsililfurano

Uma solução de 4-(l-hidroxinonadecil)-2-trimetilsililfurano (0,294 g; 0,697 mmol), anidrido acético (3 ml, excesso) e piridina (0,004 g ; 0,761 mmol), foi agitada à temperatura ambiente até que nãc restassem reagentes iniciais (controlo por TLC). A mistura reaccional foi então concentrada sob vácuo elevado durante 6 h, obtendo-se um óleo amarelo. Este produto foi purificado por cromatografia flash (sílica, éter etilico a 2,5X/éter de petró67 749

Case 16564

->

•»4*/^*“* ,7 - ..

ΙΚΤ'' leo) e obteve-se o acetato desejado.

RMN (CDC1₃): 7,58 (s, LH); 6,59 < s, 1H); 5,77 (t, J=7,2 Hz, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,7 a 1,95 (m, 2H); 1,2 a 1,4 (m, 32 H); 0,88 (t, J=6,5 HZ, 3H); 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CDCip: 170,4, 161,0, 144,4, 124,9, 118,6, 68,5,

34,7, 31,9, picos múltiplos desde 29,7 até 29,3, 25,5, 22,7, 21,2,

14.1, -1,7.

m/z Calculado para ^c'28^52°3^^^: 404,3686, obtido (EI⁺)i 464,3682.

4-(l-acetoxinonadecil)-5-hiároxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxinonadecil)-2-trimetilsililfurano (0,240 g ; 0,517 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em 250 ml de acetona, foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o.

A solução foi depois irradiada com ura projector de 15o watt, sob pressão positiva constante de oxigénio, até não haver reagentes iniciais detectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até temperatu ra ambiente, concentrou-se até se obter um óleo vermelho e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica, éter etílico), obtendo-se a hidroxifuranona pretendida.

Ί

H RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 6,2 (s largo, 0,4H); 5,95 a 6,05 (m, 1,6 H); 5,4 a 5,5 (m, 1H); 5,2 a 5,3 (m, 0,6H), 5,0 (s largo, 0,4H); 2^.4 ( s, l,8fí); 2,11 (s, 1,2H);

1,75 a 1,9 (m, 2H); 1,2 a 1,45 (m, 32H); 0,88 (m, 3H).

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

171,2 e 170,7, 170,1 e 169,9, 167,2 e 166,5, 119,1 e 118,4, 98,0,

69,7 e 69,2, 33,1, 33,0, 31,9, picos múltiplos entre 29,7 θ 29,2,

25.1, 25,0, 22,7, 20,8, 14,1.

m/z Calculada para C^H^gNO^ (M + NH^)⁺:

442,3532, obtida (CI⁺): 442,3546.

4-(1-hi droximet il)-2-trimet ilsiliIfurano

A uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio

I tf] 749

Case 16564

-48(0,01 g ; 0,263 mmol) em 1 ml de THF seco, a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,09 g ; 0,535 mmol). Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante 15 minutos, parou-se a reacção com uma solução a 5X de cloreto de amónio e extraiu-se, por duas vezes, com éter etílico. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio a 5X, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sul fato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter o álcool pretendido. Este produto foi usado sem mais purificação.

^ΧΗ RMN (CDC1₃): 7,57 (s, IH); 6,64 (s, IH); 4,50 (s, 2H);

) 2,75 (s largo, 1H); 0,25 (s, 9H).

¹³ C RMN (CDC1₃)í 161,5, 144,0, 125,0, 119,7, 56,2, -1,8. m/z Calculada para CgH^O^Si: 170,0763, obtida (EI⁺);

170,0766.

4-dodecoiloximetil-2-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de 4-hidroximetil-2-trimetilsililfurano (0,288 g ; 1,70 mmol) e piridina (0,214 g ; 2,55 mmol) em 30 ml de THF seco, a 0°, juntou-se cloreto de lauroilo (0,408 g; 1,86 mmol). Deixou-se esta solução atingir a temperatura ambien te, agitou-se durante 3° minutos e partilhou-se por éter etílico e por solução a 5X de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo incolor. Este produto foi purificado por cromatografia flash” (sílica, éter etílico a 5X/éter de petróleo) obtendo-se 0 éster desejado.

RMN (CDClg): 7,64 (s, 1H); 6,63 (s, IH);

4,97 (s, 2H); 2,31 (t, J=7,3 Hz, 2H); 1,55 a 1,7 (m, 2H); 1,2 a

1,4 (m, lóH); 0,89 (t, J=ó,3 Hz, 3H); 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 173,5, 161,4, 145,6, 120,3, 57,4, 34,2,

31,8, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 29,0, 24,9, 22,6, 14,0, -1,8.

m/z Calculada para 352,2434, obtida (CI⁺)í

352,2448.

I 67 749

Case 16564

-494-dodecoiloximetil-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-dodecoiloximetil-2-trimetilsililfurano (0,375 g j 1,07 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em 275ml de acetona, foi tratada com oxigénio e arrefecida a -7θ°. A solução foi depois irradiada com um projector de 300 watt, sob pressão positiva constante de oxigénio, até não serem detectáveis por TLC os reagentes iniciais. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e concentrou-se até se obter um resíduo sélido laranja claro. Purificou-se este produto fazendo-o passar por uma pequena camada de sílica (éter etílico como eluente) obtendo-se a desejada hidroxifuranona.

RMN (CDCl^): 6,16 (s largo, IH); 6,05 (s largo, IH);

5,55 (s largo, IH); 4,97 (m, 2H); 2,41 (m, 2H); 1,6 a 1,75 (m, 2H); 1,2 a 1,4 (m, 16H); 0,88 (m, 3H).

¹³C RMN (CDC1₃): 173,4, 170,6, 163,2, 118,7, 97,6, 58,8,

33,9, 31,9, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 29,1, 24,8, 22,6, 14,1.

m/z Calculada para (M + NH^)^1-:

330,228o, obtida (CI⁺): 330,2282.

EXEMPLO 22

4-/“1-hidroxi-2-(2-eteni1)-2,6,10-trimetilundeca-5,9-dieno J7-2-trimetil sililfurano

A uma solução agitada de cloreto de farnesilmagnésio (1,83 mmol, preparado a partir de 1,83 mmol de cloreto de farnesilo e de 3,65 mmol de magnésio, iniciando-se com uma quantidade catalítica de 1,2-dibromoetano) em 1,5 ml de THF, a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,277 g ,

1,64 mmol) em 3 ^ffll de THF. Deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante lhe parou-se a reacção com uma solução a 5% de cloreto de amónio. A mistura resultante foi partilhada por éter etílico e por bicarbonato de sódio a 5$·

A camada orgânica foi lavada com água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo amarelo claro.

749

Case 16564

-50Este produto foi purificado por cromatografia flash (sílica, éter etílico a 5$ - 10^/éter de petróleo), obtendo-se o álcool pretendido.

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

7,53 (s, 0,6H); 7,50 (s, 0,4H); 6,59 (s, 0,6H); 6,54 (s, 0,4H);

5,75 a 5,95 (rn, IH)5 5,15 a 5,35 (m, 2H); 5,0 a 5,15 (m, 2H);

4,41 (s, IH); 2,0 a 2,15 (s, IH) ; 1,8 a 2,0 (m, 6H); 1,67 (s, 3H);l,59(s,3H);

1,56 (s, 3H); 1,3 a 1,5 (m, 2H); 1,08 (s, 1,2H); 0,98 (s, 1,8H); 0,25 (s, 9H).

^C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDClg):

I 160,2, 144,5 e 144,2, 144,0 e 142,9, 134,9 e 134,8, 131,3, 125,8 e 125,0, 124,7 e 124,6, 124,4, 120,0 e 119,8, 115,8 e 115,1, 74,0 e 73,2, 45,5 e 44,9, 39,7, 37,5 e 36,5, 26,7, 25,7, 22,6, 19,0,

17,7, 16,5 β 16,0, -1,6.

m/z Calculada para C₂₃H₃gO₂SÍ! 374,2041, obtida (EI⁺): 374,2634.

4-/~ 1-ac et ox1-2-(2-et eni1)-2,6,10-1 rimet i lund e ca- 5,9-d i enq 7-2-trimetilsililfurano

Uma solução agitada de 4-_j/“l-hidroxi-2-(2-etenil)-2,6,10trimetilundeca-5,9dieno_y⁷-2-trimetilsililfurano (0,060 g ; 0,160 mmol), anidrido acético (0,5 ml, excesso) e piridina (5 gotas,

F excesso), foi agitada à temperatura ambiente até que não restassem reagentes iniciais (controlado por TLC). A mistura reaccional foi então partilhada por éter etílico e por uma solução a 5# de cloreto de amónio. A camada orgânica foi lavada repetidamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água,solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada até se obter um óleo amarelo claro. Este produto foi depois purificado por cromatografia flash (sílica, 5# de éter etílico/éter de petróleo), obtendo-se 0 acetato desejado sob a forma de uma mistura de diastereo-isómeros.

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 7,53 (s,

0,6H); 7,50 (s, 0,4H); 6,54 (s, 0,6H); 6,51 (s, 0,4H); 5,75 a

749

Case 16564

-515,95 (m, IH); 5,67 (s, IH)· 4,95 a 5,25 (m, 4H); 2,06 (s, 1,8h); 2,03 (s, 1,2H); 1,85 a 2,03 (m, 6lí); 1,Ó7 ( s, 3H);

1,59 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,3 a 1,5 (m, 2H); 1,04 (s, 1,8h); 1,00 (s, 1,2H); 0,24 (s, 9H).

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

170,0, 160,0, 145,0 e 144,7, 142,-8 e 142,2, 134,9, 131,2, 124,5 e 124,4, 124,3, 122,3 e 122,2, 120,2, 114,6, 74,9 e 74,4, 44,1 e

43,7, 39,6, 37,2 e 36,6, 26,7, 25,6, 22,5, 21,1, 18,8, 18,0 e

17,6, 15,9, -1,7.

m/z Calculada para C^H^O^Si: 416,2747, obtida (EI⁺): 416,2756.

4<1 -ac et oxi-2-(2-et eni1)-2,6,10-trimet ilunde ca-5,9-dienoJ7-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-/~l-acetoxi-2-(2-etenil)-2,6,10-trimetilundeca-5,9-dieno/-2-trimetilsililfuran.o (0,042 g ;

0,10 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em acetona, foi tratada com oxigénio e arrefecida a -7θ°. A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt, sob pressão constante de oxigénio até os reagentes iniciais não serem aetectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, concentrou-se até se obter um óleo vermelho e purificou-se por cromatografia flash (sílica, 40$ de acetato de etilo/hexano), obtendo-se a hidroxifuranona desejada como mistura de vários diastereo-isómeros.

*4í RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCI^)í 5,7 a 6,0 (m, 3H); 5,2 até 5,4 (m, 2H); 4,95 a 5,0 (m, 3H); 4,94 (s, 1H); 1,2 até 2,2 (m, 20H); 1,14 (s, 1,8H); 1,09 (s, 1,3H).

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

172,3, 169,3, 165,6 e 165,0, 100,2 e 100,0, 75,3 θ 75,0, 20,9.

m/z Calculada para 0₂2^36^θ5 ⁺ ^®4^^+ί

394,2593, obtida (CI⁺): 394,2571.

3-(l-hidroxi-4-fenilbutil)furano

I 67 149

Case 16564

A uma solução agitada de brometo de 3-fenilpropilmagnésio (4,5 ml de uma solução 2,73 M em éter etílico, 12,3 mmol, obtido a partir de l-bromo-3-fenilpropano e de magnésio, iniciando com iodo) a 0° sob argon, juntou-se gota a gota 3-furaldeído (1,08 g; 11,2 mmol) em 5 ml de éter etílico. Deixou-se esta solução atin gir a temperatura ambiente, agitou-se durante 20 minutos e verteu-se sobre gelo moído contendo várias gotas de ácido sulfúrico concentrado. A mistura resultante foi partilhada por éter etílico e por bissulfito de sódio a 57» A camada orgânica foi lavada com solução a 57 de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo. Este produto foi depois purifi cado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 20%/ /hexano), obtendo-se 0 álcool pretendido.

RMN (CDC1₃): 7,1 a 7,35 (m, TH); 6,3 (s, ÍH); 4,57 (t, ÍH); 2,60 (t, 2H); 2,25 Cs, IH); 1,55 a 1,70 (m, 4H).

¹³C RMN (CDC1 ): 143,2, 142,1, 138,9, 128,9, 128,3, 128,2,

125,7, 108,4, 66,6, 37,1, 35,5, 27,3»

3-(l-acetoxi-4-fenilbutil)furano

Uma solução de 3~(l-hidroxi-4-fenilbutil)-furano(0,l67 g ; 0,772 mmol), anidrido acético (1 ml, excesso) e piridina (3 a 4 gotas, excesso), foi agitada à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial (controlado por TLC). A mistura reaccional é então partilhada entre éter etílico e uma solução a 57 de cloreto de amónio. A camada orgânica ê lavada repetidamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, obtendo-se o 3“(1-acetoxi-4-fenilbutil)furano.

^XH RMN (CDC1₃); 7,1 a 7,3 (m, 7H); 6,35 (s, ÍH); 5,79 (t, ÍH); 2,63 (t, 2H); 2,04 (s, 3H); 1,6 a 1,95 (m, 4H).

I

749

Case 16564 /

-533- (l-acetoxi-4-fenilbutil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

4- (I- ac e t ox i- 4-f eni lbut i1) -5-hidrox i- 2 (5.H) - fur anona

Uma solução agitada de 3-(l-acetoxi-4-fenilbutil)-furano (0,244 g ; 0,95 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em metanol, foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o. A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt sob pressão positiva cons tante de oxigénio até que não restassem reagentes iniciais detectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até temperatura ambiente, concentrou-se até obtenção de um óleo vermelho e purificou-se por cromatografia flash (sílica, 20$ de acetato de etilo/ /cloreto de metileno) obtendo-se uma mistura dos dois regio-isómeros /“0,236 g_/. Separou-se a mistura por HpLC semi-preparativa, sobre coluna de sílica Whatman rartisil M-9, usando um cau dal de eluição de 4 ml/min com acetato de etilo a 20$/cloreto de metileno. A furanona substituída em 4- foi elúida em 9,5 minutos, seguida da furanona substituída em 3-, eluída em 10,5 minutos. Por concentração obtiveram-se os compostos purificados do titulo, em separado, como vidro límpido que solidificou após repouso.

4-(l-acetoxi-4-fenilbutil)-5-hiároxi-2(5H)-furanona

Os resultados da análise espectral deste composto foram os mesmos que os descritos para este composto no Exemplo 18.

3-(l-acetoxi-4-fenilbutil)-5“hidroxi-2(5H)-furanona *Ή RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 7,1 a 7,3 (m, 5H); 6,7 (s, 1H); 6,09 (2 s, 1H); 5,75 (s largo, 1H); 5,57 (s largo, 1H); 2,62 (m, 2H); 2,08 (s, 1,8h); 2,07 (s, 1,2H);

1,85 (m, 2H); 1,65 (m, 2H).

^³C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 170,4 e

170,3, 169,41 e 169,40, 145,3 θ 145,2, 141,5, 136,53 e 136,46,

128,5 e 128,2, 125,8, 97,1 e 96,8, 68,3 e 68,1, 60,5, 35,1, 32,3 e 32,1, 26,6, 20,9 e 20,7.

749

Case 16564

I

Μ

-54m/z Calculada para (M⁺ - H0Ac)í

230,0943, obtida (EI⁺): 230,0952.

Exemplo 25

3-dodecoiloximetilfurano

A uma solução agitada de 3-hidroximetilfurano (1,01 g; 10,3 mmol) e piridina (0,87 g ; 10,3 mmol) em 30 ml de THF seco, a 0° sob argon, juntou-se cloreto de lauroílo (2,36 g ; 10,8 mmol).

. Deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente, tendo-se for ’ mado um precipitado. Uma hora depois filtrou-se a mistura e par tilhou-se por éter etílico e por uma solução a 5$ de cloreto de amónio. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução a 5$ de bicarbonato de sódio, três vezes com solução aquosa de sul fato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada obtendo-se um ôleo amarelo. Este produto foi depois purificado por cromatogra fia flash” (sílica, éter etílico a 5$/éter de petróleo), obtendo-se o éster desejado.

bí RMN (CDC1₃): 7,45 (s largo, 1H); 7,37 (s largo, 1H);

6,41 (s largo, 1H); 4,97 (s, 2H); 2,30 (t, 2H); 1,55 a 1,7 (m, 2H); 1,2 a 1,4 (m, 16H); 0,88 (t, 3H).

I ¹³C RMN (CDC1₃)í( 173,3, 143,1, 141,3, 120,5, 110,4 57,3,

34,1, 31,θ, 29,5, 29,3, 29,2, 29,1, 29,0, 24,8, 22,6, 13,9.

m/z Calculada para Οχρ^δΟ/ 280,2194, obtida (EI⁺): 280,2042.

-dode c ο ί 1 ox ime t i 1-5 - hi d r ox i- 2 (5H) - furan ona

Uma solução agitada de 3-dodecoíloximetilfurano (0,602 g ;

2,15 mmol) e rosa-de-bengala (vestígios) em 225 ^ffll de acetona, foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o. A solução foi depois irradiada com' um projector de 150 watt sob pressão constante de oxigénic, até que não restasse nenhum reagente inicial detectável por TLC. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambien.

749

Case 16564 te, concentrou-se até se obter ura óleo vermelho e purificou-se o resíduo por cromatografia flash (sílica, éter etílico a 60^ /éter de petróleo), obtendo-se a hiaroxifuranona, substituída em 3- como único produto isolado.

“hí RMN (CDCl^)i 7j 11 (s largo, ÍH); 6,20 (s largo, 1E);

5,42 (s largo, 1H); 4,85 (s, 2H); 2,38 (t, 2H); 1,55 a 1,7 (m, 2H); 1,2 a 1,4 (m, 1ÓH); 0,88 (t, 3H).

¹³C RMN (CDClj): 173,5, 170,0, 146,4, 133,0, 97,5, 57,2,

33,9, 31,8, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 29,1,24,8, 22,6, 14,1.

m/z Calculada para (^ ⁺ NH^)⁴/

330,2281, obtida (CI⁺): 330,2283.

5-dodecoiloxi-3-dodecoiloximetil-2(5H)-furanona

A uma solução agitada de 3-dodecoilloximetil-5-hidroxi-2(5H) -furanona (0,098 g ; 0,313 mmol) e piridina (0,026 g ; 0,313 mmol) em 3 ml de THF anidro, a 0°, juntou-ce cloreto de lauroílo (0,082 g ; 0,376 mmol). Deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente, agitou-se até não haver reagentes iniciais detectáveis por TLC e partilhou-se por éter etílico e por uma solução a 5% de cloreto de amónio. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução a 5/ de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um resíduo sólido. Este produto foi depois purificado por recristalização (acetcna/metanol), obtendo- se 0 éster pretendido.

-¼ RMN (CDC1₃); 7,13 (s, ÍH); 6,97 (s, ÍH); 4,88 (s, 2H);

2,35 a 2,5o (m, 4H); 1,6 a 1,75 (m, 4H)$ 1,2 a 1,5 (m, 32H);

0,85 a 0,95 (rn, 6H).

¹³C RMN (CDC1₃): 172,9, 171,6, 168,4, 144,0, 133,9, 92,4,

57,1, 33,9, 33,8, 31,8, picos múltiplos entre 30,3 e 28,9, 24,8,

24,4, 22,6, 14,1.

m/z Calculada para Cg^H^NO^ (M + NH^)⁺:

512,3951, obtida (CI⁺): 512,3939.

6? 749

Case 16564

-56Bxemplo 27

5-acetoxi-3-dodecoiloximetil-2(5H)’· fur anona

Uma solução agitada de 3-úodecoiloximetil-5-hidroxi-2(5H)-furancna (0,165 g ; 0,527 mmol), anidrido acético (0,5 ml, excesso) e piridina (7 gotas, excesso), fci agitada à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial detectável por TLC. A mistura reaccional foi então partilhada por éter etílico e por uma solução a 5$ úe cloreto de amónio. A ca mada orgânica foi lavada repetidamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, duas vezes com solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo amarelo escuro. Este produto foi depois purificado por cromatografia flash” (sílica, éter etílico a 30$ - 40$/éter de petróleo) obtendo-se o diéster do título.

Hí RMN (CDCl^): 7,13 (s, 1H)$ 6,95 (s, 1H); 4,89 (s, 2H);

2,39 (t, 2H); 2,17 (s, 3H); 1,6 a 1,75 (m, 2H); 1,2 a 1,5 (m, 1ÓH); 0,88 (t, 3H).

¹³C RMN (CDC1₃): 172,9, 168,8, 168,4, 143,9, 134,0, 92,5,

57,1, 33,9, 31,9, 29,6, 29,4, 29,3, 29,2, 29,1, 24,8, 22,7,

20,6, 14,1.

m/z Calculada para Cj^H^NO^ (M + NH^)^4-:

372,2386, obtida (CI⁺)i 372,2369.

Exemplo 28

3-(l-hidroxi)undecilfurano

Uma solução de brometo de decilo (3,00 g ; 13,5 mmol) em 25 ml de THF, foi adicionada a 0,33 g (13,7 mmol) de espirais de magnésio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente duran te 2 h, depois aqueceu-se sob refluxo durante lhe arrefeceu-se até temperatura ambiente. Juntou-se gota a gota, ao longo de 1 h uma solução de 3“f^uraldeído (1,31 g j 13,6 mmol) em 25ml

I

749

Case 16564 .,·····'· < r

-57de THF. Agitou-se a mistura por 1 h, arrefeceu-se até 0° e parou-se a reacção com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Diluiu-se a mistura com 100 ml de éter, lavou-se com salmoura (3 ^x 50. ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Removeu-se 0 solvente no vácuo obtendo-se um óleo cor de laranja. Purificou-se 0 produto por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 10$/hexano), obtendo-se o 3~(l-hidroxi)undecilfurano.

•’ή RMN (CDCl^): 7,36 (s, 2H), 6,38 (s, IH), 4,61 (t, J=6,5 Hz, IH), 2,10 (s, IH), 1,72 (m, 2H), 1,25 (m, lóH, CH₂ envelope) 0,88 (t, J=5,6 Hz, 3H) ¹³C RMN (CDCl^): 143,21, 138,90, 129,23, 108,41, 66,94, 37,81, 31,93, 29,36, 25,62, 22,66, 14,01.

3-(l-ceto)undecilfurano

Uma solução de 0,35 g de 3-(l-hidroxi)undecilfurano em 5ml de diclorometano foi adicionada a um balão contendo 0,32 g de clorocromato de piridínio e 25 ml de diclorometano seco. Agitou- se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante l2h antes de diluir com éter (100 ml) e de filtrar por celite. Lavou- se o filtrado com solução aquosa a 5$ de bicarbonato de sódio (50 ml) e com salmoura. Secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e removeu-se o solvente obtendo-se um óleo castanho. Por cromatografia flash (sílica-gel, acetato de etilo a 10$/ /hexano) obteve-se o 3-(l-ceto)undecilfurano, p.f. 51-52°.

RMN (CDC1₃); 8,02 (s, IH), 7,43 ( s, IH), 6,77 (s, IH)

2,73 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 1,31 (m, 14H, CH₂ envelope), 0,88 (t, J=5,8 Hz, 3Ηλ ¹³C RMN (CDC1₃)í 195,31, 146,92, 144,11,127,70, 108,64,. 40,52, 31,83, 29,57, 29,45, 29,37, 24,45, 22,61, 14£1.

5-hidroxi-4(l-ceto)undecil-2(5K)-furanona

Uma mistura de 20 ml de metanol e 150 ml de THF fci saturada com oxigénio fazendo-o borbulhar na solução. Arrefeceu-se a solução a -78^o (neve carbónica/acetona) e juntaram-se 0,23 g | 67 749 ^Ϋ

Case 16564 ¹ '-.,-·,·.

ζ

-58de 3-(i-cet°)undecilfurano e 0,005 g de rosa-de-bengala. A solução foi irradiada com um projector quartzo-halogéneo de 300 watt, durante 4 h a -78^o enquanto uma corrente de oxigénio passava continuamente pela solução. Suspendeu-se a irradiação, a mistura reagente aqueceu até temperatura ambiente e removeu-se 0 solvente por evaporação. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel (acetato de etilo a 20$/hexano) obtendo-se uma fracção de R_f cerca de 0,1. Esta fracção foi triturada com ace tato de etilo a 40$/hexano obtendo-se a furanona desejada, p.f, 65-7°.

| -4 RMN (CDC1₃)í 6,59 (S, 1H), 6,45 (s, 1H), 2,8o (m, 2H),

1,67 (m, 2H), 1,26 (m, 14H, CH₂ envelope) e 0,88 (t, J=5,2 Hz,

3H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 196,11, 157,81, 126,10, 97,15, 41,22, 31,91, 29,64, 29,51, 29,41, 29,12, 23,39, 22,74, 14,21.

Massa exacta calculada para C^H^O^ m/z 268,1674, obtida 268,1669.

Exemplo 29

3-bromo-4-(l-hidroxitridecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

I Uma mistura de 0,8 g de 4-(l-hidroxitrideeil)-5~hidroxi-2 (5H)-furanona e 43 ml de metanol cora uma quantidade catalítica de BFy 0Et₂ (3 gotas), foi agitada sob argon durante 15 h. Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente no vácuo. 0 óleo resultante é purificado por cromatografia flash obtendo-se a 4-(l-hidroxitridecil)-5-metoxi-2(5H)furanona.

Uma mistura de 0,3 g de 4-(l-hidroxitridecil)-5-metoxi-2 (5H)-furanona e 0,5 ml de tetracloreto de carbono, é arrefecida a 0° e juntam-se gota a gota, durante 15 minutos, 0,55 ml de uma solução 3,1 M de bromo em tetracloreto de carbono. Juntam-se duas gotas de ácido acético glacial e deixa-se a mistura atingir a temperatura ambiente. A reacção é controlada por TLC

I 67 749 /

Case 16564 . .....- .ί/!*’*'

-59- ’

Uma hora depois, arrefece-se a mistura até 0° e juntam-se 25 ml de piridina ao longo de 5 minutos. Agita-se a mistura durante 1 h, filtra-se para retirar o bromidrato de piridina e remove-se o solvente obtendo-se um residuo que é purificado por cromatografia flash, obtendo-se a 3-bbomo-4-(1-hidroxitridecil)-5-metoxi-2(5H)-furanona.

grupo metóxilo é cindido por refluxo durante 1,5 h em ácido clorídrico concentrado, obtendo-se a 3-bromo-4-(l-hidroxitridecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona.

Exemplo 30

4-(l-acetoxitridecil)-5-hidroxi-2-(tetra-hidro)-furanona

Uma solução de 4-(l-acetoxitridecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona (0,11 g ; 0,32 mmol) e ródio a 5/ sobre alumina (24 mg) em 6 ml de metanol, foi agitada rapidamente sob atmosfera de hidro génio durante 2 h. A mistura foi concentrada, tomada em acetato de etilo, filtrada através de celite e concentrada, obtendo-se a tetra-hidrofuranona como um produto vítreo incolor.

Sí RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 5,75 (s largo, 1H, aguça para 2S, 5,81 © 5,69 por permuta com D^O);

5,15 (® largo, 1H, aguça para 2m, 5,20 e 5,19 e Is, 4,83 por | permuta com D₂0), 2,4 (m, 3H); 2,08 e 2,06 (2s, 3H); 1,3(®);

0,88 (t, J=6,6 Hz, 3H).

⁴³CRMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 176,0,

171,1, 101,1, 73,1 e 72,3, 60,5, 40,2, 32,4, 31,8, 30,8, 29,6,

29,4, 29,3, 29,25, 29,20, 29,0, 28,6, 25,2, 22,6, 20,8, 14,0.

m/z Calculada para C H^O^Si (M=TM3)í 415,288o, obtida (CI⁺): 4^,2897.

Exemplo 31

4-/l-(4-fenilbutanoiloxi)tridecil_7- 2-trimetilsililfurano

I

749

Case 16564

-60Juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em pentano; 0,47 ml, 0,79 mmol) a uma solução de 4-(1-hidroxitridecil)-2-trimetilsililfurano (256,4 mg ; 0,76 mmol) preparado como no Exemplo 38, em THF (5 ml) a -78^o sob argon. Dez minutos depois, juntou-se uma solução de cloreto de 4-fenilbutirilo (145 mg ; 0,79 mmol). Agitou-se á temperatura ambiente durante 2 dias e parou-se a reacção com água. Por extracção e evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um ôleo que foi purificado por cromatografia em camada fina (TLC preparativa) (20 x 20 cm, placa de sílica de 1000μ; revelada com éter etílico a 10$/hexano). Obteve-se o éster do título sob a forma de um ôleo amarelo claro.

bí RMN (CDCl^)·. 0,28 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,28 (m, 20H), 1,85 (m, 2H), 1,97 (ρ, 2H, 1=7,7 Hz), 2,35 (t, 2H, J=7,4Hz), 2,65 (t, 2H, J=7,8Hz), 5,82 (t, 1H, J=ó,9Hz), 6,6l (s, 1H), 7,25 (m, 2H) e 7,62 (s, 1H).

EM m/e ($ de abundância) 485 (M⁺, 7), 339 (28), 32I (32), 170 (12), 154 (19), 153 (18), 147 (84), 91 (4ó) e 73 (100).

4-/'l-(4-fenilbutanoiloxi)tridecil_7-5-hidroxi-2(5W

---γ ,⁴***. .... -. ———laMMaaMtMBBMMaÍIIM· —‘‘‘h .........................................

-furanona

Uma mistura de 4-/“l-(4-fenilbutanoiloxi)tridecil_y’-2-trimetilsililfurano (203 mg ; 0,42 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (7 ml) foi exposta a oxigénio simpleto a -7θ° durante 100 minutos. Apôs remoção do solvente o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 5θ0 ju; revelada com éter etílico a 60$/hexano). Isolou-se a furanona do título sob a forma de óleo incolor.

RMN (CDC1₃): 0,93 (t, 3H, J=ó,4 Hz), 1,30 (s largo, 20H),

1,95 (largo, 2H), 2,03 (ρ, 2H, J=7,5 Hz), 2,43 (t, 2H, 1=7,3 Hz), 2,71 (t, 2H, J=7,4Hz), 5,45 (largo, 1H), 5,99 (s largo, 1H), 6,05 (s largo, 1H), 5,25 (largo, 1H), 6,20 (largo, 1H) e 7,30 (m, 5H).

¹³C RM (CDC1 ); 14,1, 22,7, 25,0, 26,2, 29,1, 29,3, 29,5,

29,6, 31,9, 33,2, 33,4, 35,0, 69,0, 69,6, 98,0, 118,5, 119,1,

I

749

Case 16564

-61126,2, 128,4, 140,9, 167,2, 169,7 e 173,6.

EM m/e: massa exacta calculada para C^^H^NO^ (M+NH^)*

462,3219, obtida 462,3220.

Exemplo 32

4-/l-(3-fenilpropanoiloxi)tridecil 7-2-trimetilsililfurano

Juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M I em pentano ; 0,25 ml ; 0,42 mmol) a uma solução de 4-(l-hidro* xitridecil)-2-trimetilsililfurano (118 mg, 0,35 mmol) em THE (6 ml) a -78^o sob argon. Passados 25 minutos, juntou-se uma solução de cloreto de hidrocinamoilo (62,2 jul ; 0,42 mmol) em THF (1/2 ml). Continuou-se a agitar durante 7 h e parou-se a reacção com água. Por extracção (éter etílico) e evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio), obteve-se um óleo que foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 500 ji; revelada com 60$ de éter etílico/hexano).

éster do título foi obtido sob a forma de óleo incolor.

RMN (CDC1₃): 0,27 (s, 9H), 0,93 (t, 3H), 1,27 (s largo, 20H), 1,85 (®, 2H), 2,65 (t, 2H, J=6,9Hz), 2,9ó (2H, t, J=6,9 Hz), 5,80 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,57 (s, 1Ή), 7,17-7,32 (m, 5H) e | 7,57 (s, IH).

EM m/e ($ ae abundância) 456 (M⁺, 8), 33θ (30), 321 (15), 247 (5), 193 (9), 153 d7), 91 (56) e 73 (100).

4-/“l-(3-fenilpropanoiloxi)tridecilJ7-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 4-/^1-(3-feniIpropanoiloxi)tridecií7-2-trimetilsililfurano (70 mg ; 0,15 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (7 ml) foi exposta a oxigénio simpleto a -78^o durante 80 minutos. Após remoção do solvente, purificou-se o resíduo por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 5θθ ju; revelada com éter etílico a 60$/hexano). Isolou-se a furanona do

I

749

Case 16564

-62- ......^! título sob a forma de óleo amarelo claro,

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

0,87 (t, 3H, J=ó,9 Hz), 1,26 (s largo, 20H), 1,72 (m, 2H), 2,73 (t largo, 2H), 2,97 (t, 2H, J=7,2 Hz), 4,77 (largo, IH), 5,30 (t largo, IH), 5,48 (t largo, IH), 5,65 (s, IH), 5,85 (s, IH), 5,90 (s, IH), 5,95 (s, LH) e 7,25 (m, 5H).

¹³C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

14,1, 22,7 24,8, 25,9, 28,9, 29,1,29,3, 29,5, 29,6, 30,6, 30,8,

31.7, 31,8, 31,9, 32,7, 32,9, 33,1, 35,3, 35,4, 35,6, 53,3,

69.7, 97,9, 118,5, 126,7, 128,2, 128,6, 139,8, 166,8 e 169,7.

EM m/e: massa exacta calculada para θ£6^42^θ5 (M+NH^)

448,3002, obtida 448,3052.

Exemplo 33 (fenilacetoxi)tridecilJ7-2-trimetilsililfurano

Juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em pentano; 0,29 ml j 0,49 mmol) a uma solução de 4-(1-hidroxitridecil)-2-trimetilsililfurano (138,2 mg; 0,41 mmol) em THF (7 ml) a -78^o, sob argon. Após 25 minutos, juntou-se uma solução de cloreto de fenilacetilo (65 )il ; 0,49 mmol) em THF (1,2 ml). Continuou-se a agitar, à temperatura ambiente, durante 16 h e parou-se a reacção com água. Por extracção (éter etílico) e evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio), obteve- se um óleo que foi purificado por TLC preparativa (20x20cm placa de sílica de 5θθ yx; revelada com éter etílico a ΙθΧ/hexano). Obteve-se 0 éster do título sob a forma de óleo amarelo claro.

*Η RMN (CDC1₃): 0,25 (s, 9H), 0,89 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,27 (s largo, 20H), 1,85 (m, 2H), 3,75 (ad, 2H), 5,80 (m, IH), 6,52 (2s, 2H), 7,20 (m, 5H), 7,52 (s, lH)₊e 7,54 ( s, IH).

EM m/e de abundância) 456 (Μ , 8), 338 (30), 321 (15), 247 (5), 193 (9), 153 (17), 91 (56) e 73 (100).

749

Case 16564

- 634-/“l-(fenilacetoxi)tridecilJ7-5“b.idroxi-2( 5H)-furanona

Uma mistura de 4-/^1-(fenilacetoxi)triaecilJ7-2-trimetilsililfurano (60 mg ; 0,13 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (5 ml) foi exposta a oxigénio simpleto a -78^o durante 2 h. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 500 ju; revelada com éter etílico a 60//hexano). Isolou-se a furanona do título sob a forma de óleo amarelo,

RMN (mistura de diastereo-isómeros e de formas enol) (CDCl^): 0,91 (t, 3H, J=ó,3 Hz), 1,28 (s largo, 20H), 1,85 (m, 2H), 3,65 (s largo, 2H), 5,40-6,20 (m, 4H) e 7,40 (m, 5H).

^C RMN (mistura de diastereo-isómeros e de formas enol) (CDC1₃): 14,1, 22,7, 24,5, 24,7, 24,9, 28,8, 29,1, 29,3, 29,5,

29,6, 31,9, 32,9, 33,1, 33,2, 41,4, 43,6, 48,5, 53,4, 69,5,

70,0, 70,1, 97,3, 97,7, 97,8, 118,4, 119,2, 126,0, 126,1, 126,3

126,9, 127,1, 127,2, 127,5, 127,6, 128,3, 128,5, 128,7, 128,8 129,0, 129,2, 129,4, 129,5, 129,8, 129,9, 130,0, 131,3, 166,7,

169,5 e 171,6.

EM m/e: massa exacta calculada para 0₂^Η₄θΝ0^ (M+NH₄)⁺ 434,290ό, obtida 434,2914.

Exemplo 34

4-/“l-(ciclo-hexanoiloxitridecil_7-2-trimetilsililfurano

Juntou-se gota a gota terc-butil-litio (uma solução 1,7 M em pentano; 0,33 ml; 0,55 mmol) a uma solução de 4-( 1-hidroxitridecil)-2-trimetilsililfurano (170 mg; 0,50 mmol) em THF (5ml) a 0°, sob argon. Após 10 minutos juntou-se cloreto/^cido ciclo-hexanocarboxílico (74 jal, 0,55 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 h e parou-se a reacção com água. Por extracção e evaporação dos extractos secos ( sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por TLC prepa rativa (20x20 cm, placa ae sílica de 100 ji; revelada com éter '7

67749

Case 16564

-ό4etílico a 5$/hexano). Obteve-se o éster do titulo sob a forma de óleo amarelo claro.

'•H RMN (CDC1₃): 0,23 (s, 9H), 0,94 (t, 3H, J=6,9 Hz), 1,31 (largo, 20H), 1,21 (m, 12H), 2,35 (tt, 1H, J=ll,3 Hz, 3,7 Hz), 5,82 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,61 (s, 1H), e 7,Ó2 (s, 1H).

EM m/e ($ de abundância) 448 (M⁺, 12), 339 (18), 338 (67), 337 (20), 185 (12), 170 (10), 154 (13), 153 (13), 111 (33), (11), 83 (100) e 73 (71).

4-/“l-ciclo-hexanoiloxitridecil/-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 4-/~l-(ciclo-hexanciloxi)tridecil)-2-trimeti lsililfurano (70 mg ; 0,16 mrnol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (6 ml) foi exposta a oxigénio simpleto a -78^o durante 2 h. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 100 ju, revelada com éter etílico a 60$/hexano). A furanona do título foi obtida sob a forma de óleo incolor.

RMN (CDC1₃): 0,91 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,29 (m, 6H), 1,70 -2,00 (m, 6H), 2,40 (m, 1H), 5,45 (largo, 2H), 5,98 (largo, 1H) e 6,05 (largo, 1H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 14,1,22,7, 25,1, 25,3, 25,6, 28,8, 28,9,

29,2, 29,4, 29,5, 29,7, 31,9, 33,3, 43,1, 68,7, 69,3, 98,1,

118,3, 119,0 e 167,6.

EM m/e: massa exacta calculada para ^24^41^5 (M+H)⁺ 409,2953, obtida 409,2971.

Exemplo 35

4-/“l-( dodecanoiloxi)tridecil_J7-2-trimetilsililf urano

Juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em pentano; 0,21 ml; 0,36 mmol) a uma solução de 4-( 1-hidroxitridecil)-2-trimetilsililfurano (124,5 mg; 0,37 mmol) em THF

I

749

Case 16564

-65(5 ml) a 0°, sob argon. Apôs 5 minutos, removeu-se o banho de arrefecimento e juntou-se cloreto de lauroilo (88 jul). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 h e parou-se a reacção com água. Por extracção (éter etílico) e evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 1000 ju, revelada com éter etílico a 5X/hoxano). Obteve-se o éster do título sob a forma de óleo incolor.

RMN (CDC1₃): 0,23 (s, 9H), 0,88 (t, 3H, J=ó,9 Hz), 1,25 (s largo, 36H), 1,57-1,92 (m, 2H), 2,29 (t, 2H, J=7,2 Hz), 5,77 (t, IH, J=7,5 Hz), 6,57 (s, 1Ή) e 7,57 (s, IH).

EM m/e (X ae abundância) 520 (M⁺, 9), 338 (45), 320 (18), 257 (io), 183 (ló), 170 (10), 154 (25), 73 doo).

4-/~ l-( doaecanoiloxi)tridecil/’-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 4-/1-( aodecanoiloxi)tridecil/-2-trimetilsililfurano (55 mg; 0,11 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (7 ml) foi exposta a oxigénio simpleto a -78^o durante 2 h.

Após remoção do solvente, purificou-se por TLC preparativa (20x x20 cm, placa de sílica, de 500 ju, revelada com éter a όθΧ/hexano). Obteve-se a furanona do título sob a forma de óleo incolor.

^ΧΗ RMN (CDC1₃)í 0,92 (t, ÓH, J=ó,4 Hz), 1,29 (s largo,38H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2Η, J=7,4 Hz), 5,40 (largo, IH) e 6,02 (largo, 2H).

¹³C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDC1₃):

14,0, 14,1, 15,2, 22,7, 24,7, 24,9, 25,0, 25,4, 25,6, 27,9, 28,1

28.2, 28,3, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8, 28,9, 29,1, 29,3, 29,5, 29,6

30,0, 30,2, 30,4, 30,5, 31,9, 33,1,34,2, 34,3, 53,4, 65,9, 68,0,

69.3, 69,4, 69,5,98,0, 118,3, 167,0, 170,0 e 173,5.

SM m/e: massa exacta calculada para C^^H^O^ (M+H)⁺ 481,3893, obtida 481,3895.

I 67 749 /

Case 16564 .........’ / /”

-66Exemplo 36

4-/^1-(metilcarbamoil)trioecilJ7-2-trimetilsililfurano

Juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em pentano; 0,21 ml; 0,36 mmol) a uma solução cie 4-( 1-hiãroxitridecil)-2-trimetilsililfurano (110 mg; 0,33 mmol) em THF (5ml), a 0°, sob argon. Dez minutos depois juntou-se uma solução de isocianato de metilo (21 /il; 0,36 mmol) em THF (1/2 ml). Continuou-se a agitar, à temperatura ambiente, durante 2 dias e parou-se a reacção com água. Por extracção (éter etílico) e evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm; pia ca de sílica de 1000 /1, revelada com 20$ de éter etílico/hexano). Obteve-se 0 carbamato do título sob a forma de óleo amarelo.

bi RMN (CDC1₃): 0,27 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J=ó,9Hz), 1,28 (s largo, 20H), 1,85 (m, 2H), 2,81 (d, 3H, J=4,9Hz), 4,60 (largo, 1H), 5,70 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,6l ( s, 1H) e 7,62 (s, 1H).

EM m/e ($ de abundância) 395 (M⁺, 3), 339 (19), 338 (71), 320 (16), I83 (17), 169 (15), 154 (25), 132 (11), 75 (25) e 73 (100).

4-//1-(me t i 1 c ar b amo i 1) t r i d e c i IJ⁷-5 - h i d r οχ i-2 (5K) - f ur anona

Uma mistura de 4-/~l-(metilcarbamoil)tridecilJ7-2-trimetilsililfurano (12,5 mg; 0,03 mmol) e rosa-de-bengala (2 mg) em THF (5 ml) foi exposta a oxigénio simpleto a -78^o durante 80 mi nutos. 0 resíduo após remoção do solvente, foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 250 Ji, revelada por éter etílico a 70$/hexano). Obteve-se a furanona do título sob a forma de óleo amarelo claro.

H RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDC1₃)í 0,91 (t,

3H, J=6,8 Hz), 1,29 (s largo, 20H), 1,80 (m, 2H), 2,83 (d, 3H, J=4,9Hz), 2,90 (d, 3H, J=4,9Hz), 4,80 (largo, 1H), 4,95 (bd, 1H), 5,25 (t largo, 1H), 5,45 (t largo, 1H), 6,01 (s largo, 1H)

I

749

Case 16564

-67e 6,04 (s largo, ÍH).

¹³0 RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

14,1, 22,7, 25,1, 27,6, 29,2, 29,4, 29,5, 29,6, 31,9, 33,2,

33,7, 69,7, 69,9, 97,9, 98,5, 118,4, 118,9, 156,7, 168,4 e

169,9.

EM m/e massa exacta calculada para C^^H^^NO^ (M+NH₄)⁺ 373,2702, obtida 373,2711.

Exemplo 37

4-/~ 1- ((R) - (+) -o(-met ilbenz i1c arbamoi1) tridecilJ7-2-trimetilsilfurano

Juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em pentano; 0,59 ml; 1,0 mmol) a uma solução de 4-(1-hidroxitri decil)-2-trimetilsililfurano (335,5 mg;O,99 mmol) em THF (6 ml) a 0°, sob argon. Após 20 minutos, juntou-se uma solução de (R) -( + )-o(-metilbenzil-isocianato (146 mg; 0,99 mmol) em THF (l/2ml) Continuou-se a agitar durante ló h enquanto 0 banho refrigerante atingia a temperatura ambiente. Parou-se a reacção com água e extraiu-se com éter etílico. Por evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, duas placas de sílica de 1000 ju, reveladas com éter etílico a 20$/hexano). Obteve-se o carbamato do título sob a forma de óleo amarelo claro,

RMN (CDCl^): 0,30 (2s, 9H), 0,92 (t largo, 3H), 1,29 (s largo, 28h), 1,80 (largo, 2H), 4,85-5,00 (2 s largo, 2H),

5,68 (t, IH, J=7,5 Hz), 6,60 (s,.lH), 6,70 (s, ÍH), e 7,30 U, 5H).

EM m/e (7 de abundância) 503 ((M+NH^), 0,1), 485 (M⁺, 0,2), 442 (1), 322 (33), 321 (100), 320 (4), 238 (4), IS3 (5), 122 (8) e 106 (4).

4-/~l-(R)-( + )meti lbenzilc arbamoi Dtridec ilJ7-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de (R)-(+)-o(-metilbenzilcarbamoil)triI 67 749

Case 16564

MN*'

-68decil__7-2-trimetilsililfurano (71 mg; 0,15 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (5 ml) foi exposta a oxigénio simpleto a -78^odurante 2 horas. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 500μ, revelada com éter etílico a 60$/hexano). A furanona do título foi obtida sob a forma de óleo amarelo claro.

^H RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

0,91 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,28 (s largo, 18h), 1,38 (d, 3H, J=7,0 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 4,80 (m largo, IH), 5,26 (m, IH), 5,38 (m, IH), 5,98 (s largo, IH), 6,05 (s largo, lH) e

7,35 (m, 5H).

³³ C RMN (mistura de diastereo-isómeros) 14,1, 15,3, 17,9,

22.1, 22,3, 22,7, 25,0, 29,0, 29,1, 29,3, 29,5, 29,6, 31,9,

33.2, 33,4, 33,6, 51,0, 63,8, 09,8, 69,9, 97,9, 98,3, 98,4,

104.2, 118,3, 118,4, 118,8, 125,7, 125,8, 125,9, 127,7, 128,8,

142,7, 155,3, 161,8, 169,8 e 169,9.

EM m/e: massa exacta calculada para Ο^Ηβ/ΝΟ^ (M⁺-CH₃): 430,2593, obtida 430,2603.

Exemple 38

4-(l-tricloroacetoxi)tridecil-2-trimetilsililfurano

Juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7M em pentano: 0,32 ml; 0,54 mmol) a uma solução de 4-(1-hidroxitridecil)-2-trimetilsililfurano (151,3 mg; 0,45 mmol) em THF (10 ml) a 0°, sob argon. Dez minutos depois, juntou-se anidrido tricloroacético (98 Jil; 0,54 mmol) e continuou-se a agitar à temperatura ambiente, durante a noite. Parou-se a reacção com água e extraiu-se com éter etílico. Por evaporação dos extratos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi pu rifiçado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 500 ju, revelada com éter etílico a 10$/éter de petróleo). Obte ve-se o éster do título sob a forma de óleo amarelo claro.

RMN (CDCl^); 0,28 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J=ó,0 Hz), 1,28 (s largo, 20H), 2,0 (m, 2H), 5,88 (t, IH, J=7,5 Hz), 6,64 (s,lH)

I 67 749

Case 16564 ,, ' ί,.ί '* ' . s·

-69e 7,70 (s, ΙΗ).

EM m/e (^ de abundância) 460/4Ó2/4Ó4 ((M+NH^)*, 16, 16, 5), 426 (13), 316 (21), 300 (69), 299 (21) e 298 (100).

4-(l-tricloroacet oxi) tridecil-5-hÍQroxi-2(5H.)-f uranona

Uma mistura de 4-(l-tricleroacetoxi)tridecil-2-trimetilsililfurano (120 mg; 0,25 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (5 mg), foi exposta a oxigénio simpleto, a -78^o, durante 1/2 h. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 500 /1, revelada com éter etílico a 60$/hexano). Obteve-se a furanona do título sob a forma de óleo amarelo claro.

RMN (CDC1₃): 0,92 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,29 (s largo, 20H) 2,02 (largo, 2H), 5,75 (largo, IH), 6,18 (s largo + s, 2H).

¹³C RMN (CDCl₃)i 14,1, 22,7, 24,6, 28,8, 29,0, 29,3, 29,4,

29,5, 29,6, 29,9, 31,7, 31,9, 32,7, 74,6, 89,5, 97,6, 119,1,

161,1, 164,5 e 169,8.

EM m/e; massa exacta calculada para ^C19^H33^G13^NO5 ^(M+NH4^⁺ 400,1424, obtida 400,1403.

Exemplo 39

I 5-palmitoiloxi-4-(l-acetoxitridecil)-2(5H)-furanona

A uma solução agitada de cloreto de plamitoílo (41 mg;

0,15 mmol) em THF (2 ml) a 0°C, juntou-se 4-(1-acetoxitridecil) -5-hidroxi-2(5H)-furanona (30 mg; 0,088 mmol), preparada como no Exemplo 41, e trietilamina (15 mg; 0,15 mmol). Aqueceu-se o balão até à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial (controlo por TLC). Diluiu-se a solução em pentano e lavou-se com água. A camada aquosa foi extraída com éter etílico e as camadas orgânicas foram juntas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas,econcentradas e purificadas por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 250 ju, revelada com éter etílico a 30^/hexano). Obteve-se a furanona do título

Ó7 749

Case 16564

- · *“ '·¹-' ,„>/ x ,3 <'

-70sob forma sólida incolor.

Ή RMN (CDC1₃): 7,02 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,65 (t, 1=3,75, 1Ή), 5,54 (t, 1=3,75, 1H), 2,4 (t, 1=7,5 Hz, 2H), 2,35 (t, 1=7,5 Hz, 2H), 2,1'(s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,25 (m, 4ÓH), 0,85 (m, 6H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 172, I70, 1Ó9, 164,6, 120, 119, 92,6, 92, 69, 68, 66, 33,9, 33,θ, 33,1, 29,5, 29,3, 29,2, 29,1, 28,9, 24,7,

24,5, 22,7, 20,7, 15,2, 14,1.

EM m/e = massa exacta calculada para OgcjH^O^

578,4546 (M⁺), obtida 578,4560.

Exemplo 40

9-fenilnonanoato de etilo luntou-se paládio a 10$ sobre carvão (0,013 g) a 9-fenil-2,6-nonadienoato de (E)-etilo (0,798 g; 3,θ9 mmol) em acetato de etilo (5 ml). Submeteu-Se esta mistura a uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente, sob agitação, durante 12 h. Filtrou-se a mistura reagente e concentrou-se, obtendo-se o desejado éster saturado que foi posteriormente usado sem mais puri f icação.

IV (CHC1₃)í 2930, 286o, 1720 cm¹.

Ή RMN (CDC1₃): 7,0 a 7,2 (m, 5H); 4,01 (q, 1=7,0 Hz, 2H);

2,49 (t, 1=7,8 Hz, 2H); 2,17 (t, 1=7,6 Hz, 2H); 1,4 a 1,6 (m, 4H); 1,18 a 1,30 (m, 8H); 1,13 (t, 1=7,1 Hz, 3'H).

¹³C RMN (CDC1₃): 173,5, 142,6, 128,2, 128,0, 127,8, 125,4

59,9, 35,8, 34,2, 31,3, 29,1, 29,o, 28,9, 28,7, 24,8, 14,1.

m/z Calculada para G₁₇H_?60₂ (M⁺): 202,1933, obtida (EI⁺): 262,1933.

9-fenilnonan-l-ol

A uma solução agitada de 9-fenilnonanoato de etilo (0,884g; 3,37 mmol) em cloreto de metileno (10 ml), sob árgon, a 0°, juntou-se hidreto de diisobutilalumínio (8,43 ml de uma solução

I 67 749

Case 16564

-711,0 M). Aqueceu-se a mistura atê à temperatura ambiente e parou-se a reacção com áciao clorídrico aquoso, a 10/. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato ae sódio a 5/, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato ae magnésio, filtrada e concentrada, obtendo-se o álcool pretendido que foi utilizado sem mais purificação.

IV (CHCl^): 3Ó10, 3440 (largo), 2910 cm¹.

Ή RMN (CDC1₃): 7,10 a 7,30 (m, 5H); 3,59 (t, J=ó,7 Hz, 2H);

2,59 (t, J=7,7 Hz, 2H); 1,6 (s largo, ÍH); 1,45 a 1,75 (m, 4H) ·, 1,29 (m, 10H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 142,8, 128,3, 128,1, 125,5, 62,8, 35,9,

32.7, 31,4, 29,4, 29,3, 29,2, 25,6.

m/z Calculada para (M⁺): 220,1827, obtida (EI⁺):

220,1831.

1-bromo-9-feniInonano

A l,2-bis(difenilfosfino)etano (1,53 g53,θ4 mmol) em cloreto de metileno (25 ml) a 0°, juntou-se bromo (1,23 g; 7,68 mmol) em cloreto de metileno (4 ml) e agitou-se durante 15 minutos. Juntou-se 9-fenilnonan-l-ol (0,705 g; 3,20 mmol) em cloreto de metileno (5 ml). Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante lhe parou-se a reacção por adição de éter etílico/pentano (1:2). Filtrou-se por sílica e concentrou-se, obtendo-se o brometo desejado que foi utilizado sem mais purificação.

IV (CHC1₃): 3028, 2910, 2850 cm”¹.

Ή RMN (CDC1₃): 7,10 a 7,30 (m, 5H); 3,35 (t, J=6,8 Hz, 2H); 2,58 (t, J=7,8 Hz, 2H); 1,75 a 1,87 (m, 2H); 1,55 a 1,67 (m, 2H);

1,20 a 1,45 (m, 10H).

¹³C RMN (CDC1₃); 142,7, 128,3, 128,1, 125,5, 35,9, 33,8,

32.8, 31,4, 29,3, 29,2, 28,7, 28,1, 28,0.

m/z Calculada para C^H^Br (M⁺): 282,0983, obtida (BI⁺): 282,0976.

749

Case 16564

X

-724-(l-hidroxi-10-feniIdeei1)-2-trimeti1sililfurano

A uma solução agitada de brometo de 9-fenilnonilmagnésio (1,35 mmol, preparado a partir de 0,383 g/1,35 mmol de 1-bromo-9-fenilnonano e de 4,11 mmol de magnésio) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota 5-trimetilsilil-3 -furaldeído (0,227 g; 1,35 mmol) em THF (3 ml). Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, agitou-se durante 30 minutos, parou-se a reacção com cloreto de amónio a 5^ θ extraiu-se com éter etílico. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo amarelo. Por purificação por cro matografia flash (sílica, acetato de etilo a 5-20$/hexano) obteve-se 0 álcool pretendido.

IV (CHClg): 3620, 3450 (largo), 2930, 1250 cm¹.

Ή RMN (CDC1₃): 7,51 (s, IH); 7,10 a 7,30 (m, 5H); 6,6l (s, IH); 4,58 (t, J=6,7 Hz, IH); 2,58 (t, J=7,8 Hz, 2H); 2,01 (s, IH); 1,65 a 1,8o (m, 2H); 1,53 a 1,65 (m, 2H); 1,20 até 1,45 (m, 12H); 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CCC1₃): 161,2, 143,1, 142,8, 129,2, 128,3, 128,2,

125,5, 118,3, 66,8, 37,9, 35,9, 31,4, 29,5, 29,3, 25,7, -1,7.

m/z calculada para C₂₃H₃<0₂Si (M ):

372,2485, obtiaa (EI⁺): 372,2496.

4-(1-acetoxi-10-fenildecil)-2-trimetilsililfurano

Uma solução de 4-(l-hidroxi-10-fenildecil)-2-trimetilsilil furano (0,178 g; 0,478 mmol), anidrido acético (0,5 ml) e piridina (0,08l g; 0,956 mmol), foi agitada à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial detectável por TLC. A mistura reaccional foi tomada em éter etílico, lavada repetidamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, soluçaS aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter 0 acetato desejado sem purificação adicional.

| 67 749

Case 16564

-73IV (CHCl^). 2920, I72O, 125o cm-¹.

Ή RMN (CDCl^s 7,5θ (s, 1H); 7,10 a 7,30 (m, 5H); 6,59 (s, 1H); 5,77 (t, J=ó,8 Hz, 1H); 2,58 (t, J=7,6 Hz, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,70 a 1,95 (m, 2H)$ 1,54 a 1,68 (m, 2H); 1,15 a 1,39 (m, 12H); 0,24 (s, 9H).

¹³C RMN (CDCip: 170,3, lól,0, 144,4, 142,7, 128,3, 128,1,

125,5, 124,9, 118,6, 68,5, 35,9, 34,7, 31,4, 29,4, 29,2, 25,4,

21,1, -1,8.

m/z Calculada para C^H^gO^Si (M )s 414,2590, obtida (EI⁺): 414,2610.

4-(1-acetoxi-10-fenildecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxi-10-fenildecil)-2-trimet ilsililfurano (0,167 g; 0,403 mmol) e rosa-de-bengala (3 mg) em acetona (25 ml) foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^ A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt sob pressão positiva constante de oxigénio até que não restasse nenhum reagente inicial detectável por TLC. Aqueceu-se a solução até temperatura ambiente e concentrou-se até se obter um óleo vermelho (0,198 g). Por purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 20-40$/hexano) obteve-se a hidroxifur anona- pr e t end ida.

I IV (CHC1J: 3380 (largo), 3O9O, 2920, 2850, 1700 (largo)

-1 ^ύcm .

Ή RMN (CDCl^): (mistura de diastereo-isómeros): 7,15 a

7,35 (m, 5H); 6,10 (s largo, 1H); 5,96 (s, Hl); 5,78 (3 largo, 1H); 5,55 (s largo, 1H); 2,59 (t, J=7,7 Hz, 211); 2,11 (s, 3H);

1,69 a 1,90 (m, 2H); 1,50 até 1,67 (m, 2H); 1,15 a 1,40 (m, 12H).

¹³C RMN (CDCl^): (mistura de diastereo-isómeros):

170,8, 170,4, 166,9, 142,7, 128,3, 128,1, 125,4, 118,4 e 118,2, 98,0, 69,5, 35,8, 32,8, 31,3, 29,3, 29,2, 29,1, 29,0, 24,8,

20,7 m/z Calculada para θ22^34θ5*^ (M+NH^)í 392,2437, Obtida (CI⁺): 392,2426.

'ηφιΜίΡ

I 67 749

Case 16564 / -« fc <

-74Sxemplo 41

5-fenilpent-l-en-3-ol

A vinilbrometo àe magnésio (550 ml de uma solução 1,OU) juntou-se 3-fenilpropionaldeído (36,66 g; 0,273 mol) em THF (300 ml) sob árgon, a 0°. Agitou-se esta mistura durante 1 h à temperatura ambiente, parou-se a reacção com cloreto de amónio aquoso e gelo, e extraiu-se com éter etílico. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio a 5$, água, solução . saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter o álcool pretendido que foi usado sem mais purificação.

7-fenil-4-heptenoato de (JE)-etilo

Uma mistura de 5-foⁿilpent-l-en-3-ol (11,48 g; 70,9 mmol), trietilortoacetato (80,47 g; 496,0 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (0,81 g; 4,25 mmol) foi submetida a refluxo, sob árgon, durante 5,5 H. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambien te, diluiu-se com água e agitou-se por mais 1,5 h. Partilhou-se a mistura por solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e por éter etílico. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até obtenção de um óleo amarelo (14,57 g). Por purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 3$/hexano) ob teve-se o éster desejado.

IV (CHC1₃)í 3028, 2936, 1736 cm

Ή RMN (CDCl₃): 7,1 a 7,3 U, 5H); 5,35 a 5,55 (m, 2H); 4,13 (q, J=7,4 Hz, 2H); 2,64 (t, J=7,3 Hz, 2H) 5 2,2 a 2,4 (m, 6H); 1,23 (t, J=6,5 Hz, 3H).

¹³C RMN (CDC1 ): 173,0, 141,8, 130,6, 128,7, 128,3, 128,2, 125,7, 60,1, 35,9, 34,2, 27,8, 14,2.

m/z Calculada para ^Cl5^H20°2 232,1463, obtida (EI⁺): 232,1463.

749 /

Case 165Ó4

-759-fenil-2,6-nonadienoato de (Ε), (S)-etilo e

9-fenil-2,ó-nonadienoato de (Ε), (Z)-etilo

A trietilfosfonoacetato (12,38 g; 55,2 mmol) em THF (500ml) a -78°, sob argon, juntou-se n-butil-lítio (36,90 ml de uma solução 1,53 M) seguido, 20 minutos depois, de 7-feniUiept-4-enoa to de (E)-etilo (12,60 g; 54,28 mmol) em THF (60 ml). Depois de uma hora de agitação a -78^o, juntou-se gota a gota hidreto de diísobutilalumínio (54,28 ml de uma solução 1,0 M). Aqueceu -se lentamente a mistura e deixou-se sob agitação à temperatura ambiente durante 15 h. Parou-se a reacção com sulfato de sódio aquoso, filtrou-se e concentrou-se. Tomou-se o resíduo em éter etílico, lavou-se com solução saturada ue bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até se obter um óleo claro. Por purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 3“5$/Hexano) obteve-se o éster desejado insa turado em trans, trans e uma mistura de isómeros cis, trans.

IV (CHCl^): 2930» 1710 cm”¹.

Ή RMN (CDC1 ): 7,1-7,3 (m, 5H)5 6,94 (dt, J=15,7 Hz, J= =7,4 Hz, 1H); 5,80 (a, J=15,7 Hz, IH); 5,32 a 5,55 (m, 2H);

4,18 (q, J=7,0 Hz, 2H); 2,66 (t, J=7,9 Hz, 2H); 2,10 a 2,35 (m, 6H); 1,28 (t, J=7,l Hz, 3H).

¹³C RMN (CDC1₃): 166,5, 148,4, 141,8, 130,6, 129,1, 128,4,

128,2, 125,7, 121,5, 60,0, 35,9, 34,2, 32,0, 30,9, 14,2.

m/z Calculada para ^cit&22°2 258,1620, obtida (EI⁺):

258,1616.

9-fenilnon-6-enoato de (E)-etilo

A 1,24 g de magnésio agitado em metanol (85 ml) a 0° juntou-se uma mistura cis-trans de 9-fenil-2,6-nonadienoato de (E), (Z)-etilo (4,14 g; 16,96 mmol) em metanol (15 ml). Depois do magnésio ter sido consumido parou-se a reacção com HCl a 10$, a 0°, e extraiu-se com éter etílico. As camadas orgânicas foram juntas, lavadas com bicarbonato de sódio a 5$, água, solução sa67 749

Case 16564 _#......- · A

-76turada de cloreto de sóuio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se, obtendo um óleo, claro. A purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 3~5%>/ /hexano) deu o éster desejado.

IV (CHC1₃)í 3028, 2935, 1735 cm”¹.

Ή RMN (CDC1₃): 7,1 até 7,3 (m, 5H); 5,3 até 5,5 <m, 2H); 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H); 2,63 (t, J=7,8 Hz, 2H); 2,14 até 2,35 (m, 4H); 1,8 até 2,0 (m, 2H); 1,45 até 1,65 (m, 2H); 1,2 até 1,4 (m, 2H); 1,27 (t, J=7,0 Hz, 3H).

(E)-9-fenilnon-6-en-l-ol

A uma solução agitada de 9-fenilnon-ó-enoato de (E)-etilo (1,45 g; 5,53 mmol) em cloreto de metileno (35 ml), sob argon, a 0°, juntou-se hidreto ae diisobutilalumínio (15,0 ml de uma solução 1,0 M). Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e parou-se a reacção com ácido clorídrico a 10$, em água.

A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo incolor. Por purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 20$/hexano) obteve-se o álcool desejada

IV (CDC1₃): 3622, 3450 (largo), 3028, 2932 cm¹.

Ή RMN (CDC1 ): 7,07 a 7,27 (m, 5H); 5,30 a 5,50 (m, 2H); 3,53 (t, J=6,6 Hz^-, 2H); 3,29 (s, 1H); 2,63 (t, J=7,8 Hz, 2H);

2,15 a 2,35 (m, 2H); 1,90 a 2,05 (m, 2H); 1,40 a 1,55 (m, 2H);

1,20 a 1,40 (m, 4H).

¹³C RMN (CDC1₃): 141,8, 130,6, 129,2, 128,2, 127,9, 125,4,

62,2, 35,8, 34,2, 32,3, 29,1, 25,0.

m/z Calculada para C-^H^ON (M+NH/*!

236,2014, obtida (CI⁺): 236,2024.

(E)-1-bromo-9-feniInon-6-eno

A l,2-bis(difenilfosfino)etano (0,918 g; 2,30 mmol) em cio reto de metileno (12 ml) a 0°, juntou-se bromo (0,736 g; 4,60 m| 67 749

Case 16564 . , mol) em cloreto de metileno (4 ml) e agitou-se durante 15 minutos. A esta mistura juntou-se (E)-9-f enilnon-6-en-l-ol (0,419 g; 1,92 mmol) em cloreto de metileno (5 ml). Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante 1 ^x/2 h e parou-se a reacção com a adição de éter etílico/pentano (1:2). Filtrou-se esta mistura através de sílica para separar os resíduos sólidos e concentrou-se 0 filtrado, obtendo-se 0 brometo pretendido que foi utilizado sem mais purificação.

IV (CHCl^); 3000, 2930, 2860 cm^-1.

•H RMN (CDC1₃): 7,13 a 7,33 (m, 5H)5 5,35 a 5,52 (m, 2H);

I 3,38 (t, J=6,9 Hz, 2H); 2,67 (t, J=7,8 Hz, 2H); 2,25 a 2,40 (m, 2H); 1,95 a 2,05 (m, 2H); 1,78 a 1,90 (m, 2H); 1,27 a 1,45 (m, 4H).

¹³C RMN (CDC1₃): 142,1, 130,6, 129,8, 128,4, 128,2, 125,7,

36,1, 34,3, 33,8, 32,7, 32,2, 28,6, 27,6.

m/z Calculada para Cj^H^Br (M⁺): 280,0827, obtida (EI⁺): 280,0822.

(E)-4-(l-hidroxi-10-fenildec-7-enil)-2-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de brometo de (E)-9-fenilnon-ó-enilmagnésio (0,861 mmol, preparado a partir de 0,242 g/0,86l mmol de (E)-l-bromo-9-fenilnon-6-eno e 2,88 mmol de magnésio) em THF (10 ml) a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,145 g, 0,861 mmol) em THF (5 ml). Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, agitou-se durante 5 h, pa rou-se a reacção com cloreto de amónio a 5$ θ extraiu-se com éter etílico, A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio a 5$, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo amarelo. Purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 5-20$/hexano) obteve-se 0 álcool pretendido.

IV (CHC1₃): 36OO, 3440 (largo), 2930, 1250 cm^-1.

Ή RMN (CDC1₃); 7,55 (s, IH); 7,12 a 7,35 (m, 5H); 6,62 (s, IH); 5,37 a 5,50 (m, 2H); 4,63 (t, J=6,7 Hz, IH); 2,66 (t,

749

Case 16564

J=7,8 Hz, 2H); 2,25 a 2,40 (m, 2H); 1,90 até 2,05 (m, 2H); 1,60 a 1,80 (m, 3H); 1,20 a 1,50 (m, 6H); 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 161,4, 143,1, 142,1, 130,9, 129,4, 129,2,

128,4, 128,2, 125,Ó, 118,2, Ó7,O, 37,8, 3ó,l, 34,4, 32,4, 29,4,

28,9, 25,6, -1,7.

m/z Calculada para ^23^34^2^^ (M⁺):

370,2328, obtida (EI⁺): 370,2332.

(E )-4-(l-acetoxi-10-fenildec-7-enil)-2-trimetilsililfurano

Uma solução de 4-(l-hiãroxi-10-fenildec~7-enil)-2-trimetil sililfurano (0,136g ; 0,367mmol), anidrido acético (l ml) e piridina (0,062 g; 0,735 mmol) foi agitada à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial detectável por TLC.

A mistura reaccional foi tomada em éter etílico, lavada repetidamente com solução saturada ae bicarbonato de sódio, solução aquosa de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter o acetato desejado que foi utilizado sem mais purificação. /“Rendimento: 0,133 g, 88X._J/

IV (CHC1₃): 2920, 1720, 1250 cm**¹.

Ή RMN (CDC1₃): 7,59 (s, IH); 7,12 a 7,22 (m, 5H); 6,58 (s, IH); 5,76 (t, J=7,0 Hz, IH); 5,35 a 5,49 (m, 2H); 2,66 (t, J=7,8 Hz, 2H); 2,25 a 2,37 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 1,65 a 2,05 (m, 4H); 1,20 a 1,40 (m, óH); 0,25 (s, 9H).

¹³C RW (CDCI^)í 170,5, 161,2, 144,4, 142,1, 130,9, 129,5,

128,4, 128,2, 125,7, 125,0, 113,6, 68,6, 36,1, 34,7, 34,4, 32,4,

29,3, 28,7, 25,4, 21,3, -1,7.

m/z Calculada para Cg^^O^i (M⁺):

412,2434, obtida (EI⁺): 412,2433· (E)-4-(l-acetoxi-10-fenildec-7-enil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução fitada de 4-( 1-acet oxi-10-f enildec-7-enil)-2I 67 749

Case 16564

-79-trimetilsililfurano (0,133 g; 0,322 mmol) e rosa-de-bengala (3 mg) em acetona (10 ml), foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o. A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt sob pressão positiva constante de oxigénio até que não restasse nenhum reagente inicial detectável por TLC. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e concentrou-se até se obter um tom róseo. Purificou-se por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 20-40X/hexano) obtendo-se o composto do título.

IV (CHCl^): 3400 (largo), 3020, 2920, 1750 cm¹.

Ή RMN (CDCl^): (Mistura de diastereo-isómeros): í 7,08 a 7,30 (m, 5H); 6,05 (s largo, IH); 5,97 (s, IH); 5,67 (s largo, IH); 5,43 a 5,57 (m largo, IH); 5,31 a 5,43 (m, 2H); 2,66 (t, J=7,8 Hz, 2H); 2,20 a 2,33 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 1,88 a 2,00 (m, 2H); 1,68 a 1,87 (m, 2H); 1,18 a 1,43 (m, 6H).

¹³C RMN (CDCl/· (mistura de diastereo-isómeros): 170,8,

170.3, 166,9, 142,0, 130,6, 129,6, 128,3, 128,1, 125,6, 118,6 e

118.3, 98,0, 69,6, 36,0, 34,2, 32,8, 32,2, 29,1, 28,4, 24,7,

20,7.

m/z Calculada para (M+NH^)⁴:

390,2280, obtida (CI⁺): 390,2281.

Exemplo 42 l-(4-bromofenil)pent-1-ino

Uma solução de 4-bromo-iodobenzeno (4,23 g, 14,9 mmol), acetato de paládio (II) (5 mg), trifenilfosfina (5 mg) em trieti lamina (40 ml) foi desarejada, fazendo borbulhar argon durante 5 minutos. Depois de se juntar 1-pentino (1,77 ml; 18 mmol) a solução foi rapidamente aquecida sob refluxo, em atmosfera de argon, e mantiveram-se estas condições durante 16 h. Enquanto arrefecia, verteu-se a mistura sobre ácido clorídrico diluído, em excesso, arrefecido a gelo e extraiu-se com éter etílico.

Por evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash, sobre sílica, usando éter etílico a 5X/hexano. Obteve-se o acetiI

749

Case 16564

-80leno do título sob a forma de óleo castanho claro (3,27 g; 99/)

RMN (CDC1₃): 1,07 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,63 (sexteto, 2H, J=8,3 Hz), 2,39 (t, 2H, J=7,l Hz), 7,29 (d, 2H, J=7,8 Hz) e 7,42 (d, 2H, J=7,8 Hz).

EM m/e (/ de abundância) 224/222 (M⁺, 65, 67), 195 (ÓO),

193 (61), 143 (48), 128 (100) e 114 (38).

4<1 -acetoxi-l-/~4-(pent-l-inil)fenilJ7metilJ7-2-trimetilsililfurano

Juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7M em pentano; 5,27 ml; 8,9 mmol) a uma solução de l-(4-bromofenil) pent-1-ino (1 g; 4,48 mmol) em THF (15 ml) a -78^o sob argon.

Após 25 minutos juntou-se uma solução de 5-trimetilsilil-3-furaldeído (753 mg; 4,48 mmol) em THF (2 ml), seguida de anidrido acético (1,26 ml, 1,35 mmol) uma hora depois. Deixou-se a mistura atingir gradualmente a temperatura ambiente, ao longo de 4 horas, e parou-se a reacção com água. Por extracção (éter etílico) e evaporação do extrato seco (sulfato de magnésio) obteve- se um óleo que foi purificado por cromatografia flash usando éter etílico a 5//hexano. As fracções com R_f cerca de 0,22 deram, por evaporação, o acetato do título sob a forma de óleo amarelo.

^LH RMN (CDC1₃): 0,15 (s, 9H), 0,97 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,56 (sexteto, 2H, J=8,3 Hz), 2,04 ( s, 3H), 2,31 (t, 2H, J=7,0 Hz), 6,41 (s, ÍH), 6,71 (s, ÍH), 7,22 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,31 (d,

2H, J=8,3 Hz) e 7,34 (s, 1H).

EM m/e (/ de abundância) 354 (M⁺, 62), 312 (45), 295 (47), 222 (15), 169 (24), 144 (11), 117 (12), 83 (23) e 73 (100).

A.

4-ri - ac et oxi-1-/7 4- (pent-1- ini 1) feni lj/met Í1J7-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 4<1 -acet oxi-1-/”4-( pent-l-inil)f enil 7metil_7-2-trimetilsililfurano (271,5 mg) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (7 ml) foi exposta a oxigénio simpleto, a -7θ°, durante

749

Case 165Ó4 í*

-812 h. Após remoção do solvente, ο resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 ju, revelada com éter etílico a 60$/hexano). Obteve-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo.

^ΧΗ RMN (CDCl-j): 1,08 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,66 (sexteto, 2H, J=ó,8 Hz), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,45 (largo, IH), 4,75 (largo, IH), 5,70 (d, IH, J=8,6Hz),

5,85 (s, IH), 6,19 (s, IH), 6,28 (d, III, J=8,6 Hz), 6,55 (s lar go, IH), 7,32 (d, IH, J=8,2 Hz) e 7,45 (d, 2H, J=8,3 Hz).

¹³C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

13,4, 20,7, 20,8, 21,1, 21,3, 22,0, 25,5, 70,4, 71,5, 79,8, 80,0, 91,6, 91,9, 97,5, 97,9, 117,3, 120,9, 125,11, 125,5,

127,3, 127,6, 131,9, 132,2, 134,0, 134,7, 165,7, 165,9, ló9,9,

170,2, e 170,4.

EM m/e: massa exacta calculada para (M⁺) 314,1154, obtida 314,1169.

Exemplo 43

4<1 - acetoxi-1—(4-pontilf eniDmetil-y^-trimetilsililílí^ãncL®

4-/^_l-acetoxi-l-(4-pentilfenil)metil_/'-5-hidroxi-2( 5H)-furanona

Uma solução de 4-/-1 -acetoxi-l-/~ 4- (pent-1- ini 1) f eni l_/metilJ/-2-trimetilsililfurano (187,5 mg , 0,53 mmol) em éter etílico (10 ml) foi hidrogenada, com catalisador Lindlar (10 mg), durante 2 ^x/2 h à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura através de celite e após evaporação obteve-se 0 acetato do títu lo, que foi usado na etapa seguinte.

•bí RMN (CDClj): 0,26 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J=6,7 Hz), 1,35 (m, 4H), 1,65 (Ρ, 2H, J=7,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 2,62 (t, 2H, J= =8,0 Hz), 6,56 (s, IH), 6,82 (s, IH), 7,19 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8,0Hz), e 7,46 (s, IH).

EM m/e ($ de abundância) 358 (M⁺, 40), 343 (8), 3I0 (40),

749

Case 16564

-82ΐ'!3ίΤ'·

299 (3δ), 245 (15), 169 (20), 117 (15), 75 (3D e 73 (100).

Uma mistura de 4-/”1-acetoxi-l-( 4-p ent i lfeni 1) metil_y^P-2-trimetilsililfurano (acima obtido) e rosa-de-bengala (5 mg) em tetra-hidrofurano (7 ml), foi exposta a oxigénio simpleto a -78° durante 2 h. Após remoção do solvente 0 resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cra, placa de sílica de 1000 ^u, revelada com éter etílico a 60$/hexano). Obteve-se a furanona do título sob a forma de óleo amarelo.

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

0,93 (t, 3H, «1=6,5 Hz), 1,35 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,17(s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J=8,2 Hz), 4,39 (d, 1H, J=9,2 Hz), 5,74 (d, 1H, * J=9,2 Hz), 5,90 (s, 1H), 6,19 (s largo, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,54 (s largo, 1H) e 6,57 (s, 1H).

^³C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

13,9, 20,7, 20,9, 22,4, 30,9, 31,4, 35,6, 70,7, 71,8, 76,6,

97,6, 98,0, 117,0, 120,8, 127,4, 127,7, 128,0, 128,9, 129,2,

132,1, 144,6, 166,5, 170,1, 170,2 e 170,5EM m/e: massa exacta calculada para O-^H^gO^ (M⁺-H0Ac) 258,1256, obtida 258,1246.

Exemplo 43

4-(l-acetoxiundeca-2,6-diinil)-2-trimetilsililfurano

I

Juntou-se gota a gota n-butil-lítio (uma solução 1,6 M em hexano; 0,98 ml; 1,56 mmol) a uma solução de 1,5-decad.iino (199,7 mg; 1,49 mmol) em THF (5 ml) a 0°, sob argon. Passados 30 minutos, juntou-se uma solução de 5-trimetilsilil-3-furaldeí do (25o mg; 1,49 mmol) em THF (250 mg; 1,49 mmol) seguido de anidrido acético (0,42 ml) uma hora depois. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas e parou-se a reacção com água. Por extracção (éter etílico) e evaporação dos extratos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre silica, usando éter etílico a 10$/éter de petróleo. As fracções com R^ cerca de 0,5 deram, por evaporação, o acetato do título sob a forma de óleo

749

Case 16564

-83amarelo claro.

RMN (CDC1₃): 0,30 (s, 9H), 0,94 (t, 3H, J=6,9 Hz), 1,45 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 6,45 (s largo, ÍH), 6,72 (s, ÍH) e 7,85 (s, ÍH).

EM m/e (/ de abundância) 344 (M⁺, 7), 301 (3), 285 (10), 242 ( 4), 207 ( 4), 169 (16), 75 ( 23) e 73 (100).

4-(l-aeetoxiundeca-2,6-diinil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 4-(l-acetoxiundeca-2,6-diinil)-2-trimetilsililfurano (240 mg; 0,70 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (7 ml) foi exposta a oxigénio simpleto a -78^o durante 2 horas. Após remoção do solvente, 0 resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 1000 JU, revelada com éter etílico a 60//hexano). Obteve-se a furanona do título, sob a forma de um óleo amarelo claro.

RMN (CDC1₃): 0,92 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,40 (m, 4H), 2,17-2,19 (2s + s largo, 5H), 2,43 (m largo, 4H), 4,15 (d, 1H),

4,25 (d, ÍH), 5,32 (s largo, ÍH), 6,10-6,25 (s largo + d, 2H) e 6,40 (s largo, ÍH).

¹³C RMN (CDC1₃): 13,5, 18,2, 18,4, 19,2, 20,6, 21,8, 30,8,

58,6, 59,5, 73,3, 73,9, 81,8, 88,0, 88,3, 97,2, 97,3, 97,6,

118,7, 122,1, 162,6, 102,9, 169,6, 169,6 e 170,0.

EM m/e: massa exacta calculada para (M⁺) 304,1311, obtida 304,1316.

Exemplo 45

5- (2- Pi ri d i 1) -4- pent in-1- ol

Uma mistura de 2-bromopiridina (5 g ; 31,6 mmol), acetato de paládio (II) (5 mg), iodeto de cobre (I) (5 mg), trifenilfosfina (5 mg) em trietilamina (40 ml) foi desarejada por meio de argon, durante 5 minutos. Depois de se juntar 4-pentin-l-ol (3,49 ml; 37,9 mmol), aqueceu-se rapidamente sob refluxo, sob argon, e mantiveram-se estas condições durante 22 h. Quando ar67 749

Case 16564

-84drefecia, a mistura foi vertida sobre hidróxido de sódio 2M (ca. 30 ml) e extraída intensamente com acetato de etilo. Por evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando 60$ de acetato de etilo/clorofórmio. As fracções com R^ cerca de 0,12 deram, por evaporação, 0 álcool do título sob a forma de óleo castanho claro.

4i RMN (CDCip: 1,91 (ρ, 2H, J=ó,4 Hz), 2,20 (largo, 1H),

2,60 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,85 (t, 2H, J=6,1Hz), 7,13 (m, lH), 7,38 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,2 Hz), 7,64 (dt, 1H, J=7,7 Hz, 1,9 Hz) e 8,55 (d, 1H, J=4,8 Hz).

^l3C RMN (CDCl^): 15,7, 30,9, 60,6, 30,1, 90,7, 122,2, 126,7

136,1, 143,3 e 149,2.

EM m/e ($ de abundância) lól (M⁺, 25), 142 (11), 131 (100), I30 (99), 117 (44), 104 (17), 89 (18) e 78 (21).

5- (2-piridil)-1-pentanol

Uma solução de 5-(2-piridil)-4-pentin-l-ol(1 g; 6,2 mmol) em éter dietiiico (15 ml) foi hidrogenada, com catalisador de paládio a 10$ sobre carvão, à temperatura ambiente durante l6h. Filtrou-se a mistura através de celite e o filtrado deu, por evaporação, um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando acetato de etilo a 80$/clorofórmio. As fracções com R^ cerca de 0,06 aeram, por evaporação, o álcool do título sob a forma de óleo amarelo.

RMN (CDC1₃): 1,49 (ρ, 2H, J=8,8 Hz), 1,66 (ρ, 2H, J=7,3 Hz), 1,82 (ρ, 2H, J=7,5 Hz), 2,86 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,95 (largo, 1H), 3,71 (t, 2H, 1=6,3 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,65 (dt, 1H, J=9,2 Hz, 1,9 Hz) e 8,55 (d, 1H, J=4,9 Hz).

¹³C RMN (CDC1₃): 25,1,-29,2, 32,1, 37,6, 61,4, 120,5', 122,4

136,1, 148,3 e l6l,ó.

EM m/e ($ de abundância) 166 (M⁺, 18), 120 (17), 106 (22) e 93 (100).

I

749

Case 16564

2-(5“bromopentil)piridina

Uma mistura de 5-(2-piridil)·-1-pentanol (680 mg; 4,12 mmol) e ácido bromídrico a 48$ (10 ml), foi aquecida a cerca de 90° durante 22 h. Quando arrefecida, a mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio. Por extracção (acetato de etilo) e evaporação dos extratos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando acetato de etilo a 40$/hexano. As fracções com R^ cerca de 0,24 deram, por evaporação, o brometo do título sob a forma de óleo amarelo ^ΧΗ RMN (CDC1₃): 1,54 (ρ, 2H, J=7,3 Hz), Ι,θΟ (ρ, 2H, J=7,3 Hz), 1,94 (ρ, 2H, J=7,3 Hz), 2,33 (t, 2H, J=7,7 Hz), 3,44 (t, 2H, J=6,9 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,63 (t, IH, J=7,7 Hz) e 3,55 (d, IH, J=4,4 Hz).

EM m/e ($ de abundância) 148 (M⁺ -largo, 9), 120 (16), 106 (10) e 93 (100).

4-/~l-acetoxi-ó-(2-piridil)hexil_>7-2-trimetilsililfurano

Juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7M em pentano; 2,4 ml; 4,14 mmol) a uma solução de 2-(5-bromopentil)piridina (472,3 mg; 2,07 mmol) em THF (7 ml) a -78°, sob argon. Uma hora depois juntou-se uma solução de 5-trimetilsilil-3-furaldeído (348 mg; 2,07 mmol) em THF (1 ml), seguida de anidrido acético (0,59 ml; 6,21 mmol) após 2 h. Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e parou-se a reacção com água (após 22 h). Por extracção (éter etílico) e evaporação dos extratos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando acetato de etilo a 40$/hexano. As fracções com R^ cerca de 0,25 deram, por evaporação, o silílfurano do título sob a forma de Óleo castanho claro.

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDC1₃): 0,28 (s, 9H),

1,35 (m largo, 4H), 1,75 (m largo, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,13 (s,

-8667 749 Case 165Ó4 .$

3H), 2,8o (t largo, 2H), 5,79 (t, 1H, 1=7,0 Hz), 6,6l (s, ΙΗ),

7,15 (ffl largo, 2H), 7,65 (s+m, 2H) e 8,57 (d largo, 1H).

MX m/e (% de abundância) 359 (M⁺, 2), 344(7), 317(14), 316 (38), 300(11), 299(15), 117(11), 107(17), 106(46), 93(100) e 73(48).

4_/“l_ acetoxi-6-(2-piridil)hexilJ7-5-hidroxi-2( 5H)-furanona

Uma mistura de 4-/“l-acetoxi-6-(2-piridil)bexilJ/-2-trimetilsililfurano (115 mg;0,32 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (6 ml) foi exposta a oxigénio simpleto a -78^o durante 2 h. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica de 1000 yi, revelada com acetato de etilo a 8o//hexano). Obteve-se a furanona do título sob a forma de óleo amarelo claro.

RMN (mistura ae diastereo-isómeros) (CDCl^): 1,40 (m largo, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,81 (t, 2H, 1=7,3 Hz), 5,60 (largo, 1H), 5,98 (s, lH),

6,21 (largo, lH), 7,20 (m, 2H), 7,69 (t, 1H, 1=7,6 Hz) e 8,48 (d, IH, J=4,8 Hz).

¹³C RMN (CDC1 ): 20,8, 24,6, 28,7, 29,7, 32,7, 37,4, 69,5,

98,4, 118,4, 121,6, 123,4, 137,6, 148,1, 161,5, 167,1 e 170,3.

EM massa exacta calculada para C-^H^qNO^ (M-H)⁺ 318,1341, obtida 318,1339.

Exemplo 46

5-(2-naftil)-pent-4-in-l-ol

Uma mistura de 2-bromonaftaleno (5 g; 24,1 mmol), 4-pentin -l-ol (2,67 ml; 28,9 mmol), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) (30 mg) e iodeto de cobre (I) (10 mg) em trietilamina (40 ml), foi submetida a refluxo sob argon, durante 15 h. Após arrefecimento, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico diluído, arrefecido a gelo, e extraída com éter etílico.

I

749

Case 16564

-S7Por evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio) obteve- se ura óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando éter etílico a óO^/hexano. As fracções cora R_f cerca de 0,32 deram, por evaporação, uma substância sólida que foi cristalizada em diclorometano/hexano, obtendo-se o alquinol do título como uma substância sólida, de cor branco-sujo, p.f. 37-8°

RMN (CDCl^): 1,60 (largo, Ui), 1,94 (ρ, 2H, J=6,4 Hz), 2,63 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,89 (m largo, 2H), 7,50-7,80 (m, ÓH) e 7,94 ( s largo, IH).

¹³C RMN (CDCl^í 15,8, 31,2, 61,2, 81,3, 89,8, 120,9, 126,1,

126,2, 127,4, 127,5, 127,7, 128,4, 130,9, 132,2 e 132,8.

EM m/e (7 ue abundância) 210 (M⁺, 96), 191 (34), 178 (36), 165 (100), 154 (54), 141 (27), 128 (23) e 115 (9).

5-(2-naft il)pent an-1-ol

Uma mistura de 5-(2-naftil)-4-pentin-l-ol (520 mg; 247 mmol) e paládio a 10$ sobre carvão activado, era éter etílico (50 ml), foi agitada à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 2 dias. Após filtração através de celite e re moção do solvente, obteve-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo claro.

RMN (CDC1₃): 7,78 (m, 3K), 7,6 (s, Uí), 7,4 (m, 3H), 3,64 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,79 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,7 (m, 2H),

1,6 (m, 2H) e 1,4 (m, 2H).

l-brorao-5-(2-naftil)-pentano

Juntou-se bromo (uma solução 2M em diclorometano; 955 ^KSj 5,97 mmol) a uma solução de l,2-bis(difenil)-fosfinoetano (1,16 g; 2,99 mmol) em diclometano (15 ml) a 0 . Juntou-se a esta so lução uma solução de 5-(2-naftil)-pentan-l-ol (513 mg; 2,39 mmol) em dicforometano (5 ml). Aqueceu-se a solução até à tempera tura ambiente e agitou-se durante 1,5 h. A solução foi diluída com éter etílico/pentano (1:3), filtrou-se através de uma pequeI

749

Case 16564

-88na camada de celite e evaporou-se o solvente. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia flash” (hexano) obtende-se o composto do título sob a forma de óleo incolor.

(m, 2H) e 1,5 (m, 2H).

3-/f 1-hidroxi-6-(2-naftil)-hexil_7-4-trimetilsililfurano

Juntou-se t-butil-lítio (uma solução 1,7 M em hexano; 2,35 ml; 4,00 mmol), a -78°, ^a ama solução de l-bromo-5-(2-naftil) pentano (555 mg; 2,00 mmol) em THF (4 ml). Depois de se agitar durante 3θ minutos a -7θ°, juntou-se uma solução de 5-trimetilsilil-3-furaldeído (336 mg; 2,0 mmol) em THF (0,5 ml) e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Parou-se a reacção com água. Por extracção (éter etílico) e evaporação dos extra tos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (éter etílico a 3°/^/hexano). Obteve-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo claro.

-acetoxi-5-(2-naftil)hexilJ7-5-trimetilsililfurano

Uma mistura de 3**/~“í—b-i droxi— 5— (2—naftíl)hex iiJ-5 -trimetilsililfurano (120 mg; 0,3 mmol) e anidrido acético (66 mg;

651 mmol) em piridina (1,3 ml), foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, placa de sílica-gel de 500 ji, revelada com éter etílico a 30^/hexano), obtendo-se o

749

Case 16564

-89...«'iWnniirQII» composto do título sob a forma de óleo amarelo.

RMN (CDC1 )í 7,8 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J=3,2 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 6,57 (s, lH), 5,76 (t, 1H, J=6,ó Hz),

2,75 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,05 C s, 3H), 1,8 (m, 4H), 1,45 (m, 4H) e 0,24 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 170,4, 161,1, 144,4, 140,0, 133,5, 131,9,

127,7, 127,5, 127,3, 126,2, 125,8, 124,9, 124,8, 118,6, 68,4,

35,9, 34,6, 31,1, 28,8, 25,4, 21,2, -1,7.

EM massa exacta calculada para C_OrlI-,_o0,Si ₊ „ 25 32 3 (M ) 408,2120, obtida 408,2121.

I

4-/“l-acetoxi-6-( 2-naftil)hexilJ7-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Por oxidação do composto de trimetilsililfurano acima preparado, obteve-se o composto do título.

^HRMN (CDCl^) (mistura de diastereo-isómeros) 7,78 (m, 2H), 7,59 (s largo, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 6,17 (s largo, 1H), 5,97 (s largo, 2H), 5,47 (t, 1H), 5,4j0((t, ]H), 5,05 (s largo, H), 4,65 (s largo, ΙΗ), 2.a76(t, 2H, J=7,8 Hz), 2,1 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,7 (m, 4H) e 1,35 (m, 4H).

¹³CRMN (CDC1₃) 170,9, 166,9, 139,8, 139,7, 133,5, 131,8,

127,7, 127,5, 127,3, 127,2, 126,2, 125,8, 125,1, 125,0, 118,9,

118,1, 98,1, 97,6, 76,6, 69,7, 69,1, 35,8, 32,7, 30,8, 28,6,

24,7 e 20,7.

EM massa exacta calculada para C 368,1623, obtida 368,1621.

(M⁺)

22^H24°5

Exemplo 47

Faz-se reagir o 2-(2-naftil)etanol com cloreto de metano-sulfonilo na presença de trietilamina, obtendo-se 0 composto metanossulfoniloxietílico. Fazendo reagir este intermediário com 3-propin-l-ol e bromando depois, obtém-se 0 2-(5-bromopent| 6? 749

Case I6564 ' ,f......

-90-3-inil)naftaleno. Fazendo reagir este intermediário com t-butil-lítio e 5-trimetilsilil-3-furaldeído e oxidando depois pelo procedimetno do exemplo 90, obte'm-se a 4-/*l-acetoxi-6-(2-naftil)hex-3-inilJ7-5“hidroxi-2(5H)-furanona

Exemplo 48

Usando 0 procedimetno do °xemplo 91, com excepção de se omitir a etapa de hidrogenação, obtém-se a 4<1 -acetoxi-6-( 2-naftil)hex-5-inilJ7-5-hidroxi-2( 5H)-furanona.

| Exemplo 49

Faz-se reagir a 4-/~l-acetoxi-ó-(2-piridil)hexil/-5-hidro xi-2(5H)-furanona com iodeto ae metilo obtendo-se o iodeto de N-metil-amónio.

Exemplo 5P

Usando a 2-cloroquinolina em lugar da 2-bromo-piridina no procedimento do exemplo 90, obtém-se a 4-/”’l-acetoxi-6-( 2-quinolil)h.exílJ7-5-hidroxi-2( 5H)-furanona.

Exemplo 51

I

Começando com 2-bromopiridina e seguindo 0 procedimento do Exemplo 90, excepto na omissão da segunda etapa (hidrogenação), obtém-se a 4-_x/”l-acetoxi-6-(2-piridil)-hex-5-inil_7-5-hidroxi-2( 5H)-f ur anona.

Exemplo 52

Converte-se 0 4-bromobenzaldeído em 4-(5-hiaroxi-pent-l-ilil)benzaldeído pelo procedimento do Exemple 90. Este intermediário é bromado, oxidado (oxiaação Jones), obtendo-se o ácido benzóico substituído em 4. Tratando com t-butil-lítio e 5-trimetilsilil-3-furaldeído e depois com anidrido acético, hidroge67 749

Case 16564

-91nando a ligação tripla, e oxidando obtem-se 4<1 -acetoxi-6-(4-carboxifenil)-hexil_7-5-hidroxi-2(5H)-furanona.

Exemplo 53 l-(2-bromofenil)tridec-l-ino

Uma mistura de l-bromo-2-iodobenzeno (5 g; 17,7 mmol), 1-tridecino (4,9 ml; 21,2 mmol), trifenilfosfina (5 mg), cloreto de paládio (II) (5 mg) em trietilamina (45 ml), foi submetida a refluxo, sob argon, durante 15 h. Após arrefecimento, verteu-se a mistura sobre ácido clorídrico diluído, arrefecido a gelo, e extraiu-se muito bem com éter etílico. Por evaporação dos ex tratos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi pu rificado por uma coluna de sílica usando hexano. As fracções com R_f cerca de 0,36 deram, por evaporação, 0 alquino do título sob a forma de óleo castanho.

RMN (CDCl^): 0,89 (t, 3H, J-6,9 Hz), 1,28 (s largo, 14H),

1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,48 (t, 2H, J=7,0 Hz), 7,12 (dt,

1H, J=7,7 Hz, 1,7 Hz), 7,24 (dt, 1H, J=8,l Hz, 1,2 Hz), 7,44 (dd, 1H, J=7,7 Hz, 1,8 Hz) e 7,56 (dd, 1H, J=8,l Hz, 1,2 Hz).

EM m/e ($ de abundância) 335/337 /“(M+H⁺), 2l/19_7, 334/ /336 (M⁺, 26/29), 235/237 (39/42), 221/223 (45/48), 195/197 (63/ /67), 169/171 (49/5D, 129 (ICO), 116 (78), 109 (32) e 95 (96).

3-/^1--acetoxi-1-(2-( l-tridecinil)f enil)metil_J7-5-trimetilsililfurano

Juntou-se gota a gota terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em pentano; 2,44 ml; 4,1 mmol) a uma solução de l-( 2-bromofenil) tridec-l-ino (692 mg; 2,07 mmol) em THF (5 ml) a -78^o sob argon. 30 minutos depois juntou-se uma solução de 5-trimetilsilil-3-fu raldeído (348 mg; 2,07 mmol) em THF' (0,5 ml), seguido de anidri do acético (0,6 ml; 6,2 mmol) duas horas depois. Continuou-se a agitar a -78^o durante 4 horas e, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura foi vertida sobre água e extraída com éter etílico. Por evaporação dos extratos secos (sulfato de

I 67 749

Case 1564

,.-1,

-92magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica usando éter etílico a 10//hexano. As fracções com R_f cerca de 0,43 deram, por evaporação, o acetato do título sob a forma de óleo amarelo claro.

RMN (CDCl^): 0,26 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J-6,7 Hz), 1,29 (s largo, 14H), 1,45 (m, 2K), 1,60 (m, 2H), 2,16 ( s, 3H), 2,45 (t, 2H, J=7,0 Hz), 6,59 (s, lfí), 7,29 ( s, IH), 7,25-7,40 (2t, 2H), 7,42 (d, IH, J=7,0 Hz), 7,48 ( s, IH) e 7,51 (d, IH, J=7,5 Hz).

EM m/e (/ de abundância) 4óó (M⁺, 5), 407 (100), 335 (9), 267 (7), 253 (14), 117 (26), 75 (12), 73 (57), 61 (13) e 57 (10)

4-/“1-acetoxi-1-(2-(l-triaecinil)fenil)metilJ7-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 3-/“l-acetoxi-l-(2-tridecinilfenil)metil_7~ -5-trimetilsililfurano (170 mg; 0,36 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (7 ml) foi exposta a oxigénio simpleto, a -78°, durante 2,5 h. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (20 x 20 cm, 100091, revelada com éter etílico a 60^/hexano). Obteve-se a furanona do titulo sob a forma de óleo amarelo carregado.

*4í RMN (mistura de isómeros) (CDCl^): 0,89 (t, 3H, J=ó,4 Hz), 1,25 (s largo, l6H), 1,40 (m largo, 4H), 1,60 (m, 2H),

2,17 (s, 3H), 2,44 (t, 2H, J=7,2 Hz), 5,30 (largo, IH), 5,90 (s largo, IH), 6,10 (s largo, IH), 6,20 (largo, IH), 7,0 (s lar go, IH) e 7,25-7,50 (m, 4H).

^C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

14,1, 19,5, 20,8, 22,6, 28,5, 28,3, 29,0, 29,1, 29,3, 29,5,

29,6, 30,0, 31,8, 69,7, 69,8, 76,6, 76,9, 97,6, 97,8, 98,0,

118,4, 123,5, 126,6, -27,3, 128,0, 128,1, 128,3, 128,5, 128,9, 129,0, 129,1, 132,7, 136,2, 166,3, 170,2 e 170,3»

EM: massa exacta calculada para C^gHggO^N (M+NH₄)⁺444,2750, obtida 444,2731.

I /49

Case 16564

Exemplo 54

5-(2-piridil)-4-pentin-l-ol, preparado como no Exemplo 90 é reduzido por hidrogenação usando ródio sobre carvão, como catalisador, obtendo-se 0 5-(2-piperidil)-pentan-l-ol. Tratando este intermediário com iodeto de metilo e hidreto de sódio, obtém- se 0 composto N-metílico. Bromando, fazendo reagir 0 composto bromado com t-butil-lítio e 5-trimetilsilil-3-furaldeído, e oxidando pelo procedimento do Exemplo 90 obtém-se a 4-/~l-acetoxi-6-(N-metilpiperidil)hexilJ7-5-hidroxi-2(5H)-furanona.

Exemplo 55

Hidrogenando o 6,6-difenil-4-hexin-l-ol (preparado a partir de brometo de difenilmetilo e do sal de di-lítio de 4-pentin-l-ol), bromando o produto reduzido e tratando com t-butil-lítio e 5-brimetilsilil-3-furaldeído obtém-se um produto que, quando tratado com anidrido acético e oxidado, dá a 4-(l-acetoxi-7,7“difenil-heptil)-5-hidroxi-2( 5H)-furanona.

Exemplo 56

Usando o 1,1,1-trifenil-2-hexin-l-ol (preparado a partir do tetrafluoroborato de trifenilcarbénio e do sal di-lítio de 4-pentin-l-ol) no procedimento do Exemplo 100 obtém-se a 4-(l-acetoxi-7,7,7-brifenil-heptil)-5~hidroxi-2(5H)-furanona.

Exemplo 57

Faz-se reagir 4-(l-hidroxitridecil)-2-trimetilsililfurano, preparado como no Exemplo 38, com t-butil-lítio e cloreto de t-butildimetilsililo obtendo-se 0 composto de 1-t-butiIdimeti1sililóxilo que é oxidado, depois tratado com anidrido acético piridina, depois ainda com ácido acético obtendo-se a 4-(l-hidroxitridecil)-5-acetoxi-2(5H)-furanona.

AX.' ) 67 749

Case 16564

-94Exemplo 58

Trata-se o 5“trimetilsilil~3-furaldeído com t-butil-lítio e ácido 1-bromododecanoico, obtendo-se o ácido 13-hidroxi-l3-(5-trimetilsilil)trideeanoico. 0 grupo hidroxicarboxilico é convertido em lactona por tratamento com a 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida e 4-dimetilaminopiridina e 0 composto resultante é oxidado obtendo-se a lactona do ácido 13-hidroxi-13-(2-hidroxi-5-oxo-3-furil)tridecanóico.

Exemplo 59

I

4-(1-acetoxi-ll-fenilundecil)-5-hidroxi-2( 5H)-furanona

Usando o processo do Exemplo 45 bromou-se 0 5-(4-fenil)feni lpentan-1-ol, fez-se reagir com magnésio e 5-trimetilsilil-3-furaldeído, depois com anidrido acético e oxidou-se, obtendo-se o composto do título.

RMN (CDC1₃): 7,2(m, 5H), 6,02 (s largo, 1H), 5,96 (s, 1H) 5,55 (s largo, 1H), 5,50 (t, 1H, J=6,2 Hz), 2,59 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,12 (s, 3H), l,80 (m, 2H), 1,55 (m, 2H) e 1,25 (m, ÍÓH).

¹³C RMN (CDC1₃): 171,0, 170,2, 167,1, 142,8, 128,3, 128,1,

125,5, 118,2, 98,0, 69,7, 69,4, 35,9, 32,9, 31,4» 29,4, 24,9 e

I ²⁰’⁸·

Exemplo 60

4-/“l-acetoxi-6-(4-fenil)fenil-hexilJ7-5-hidroxi-2(5H)^^_urano—

Usando 0 processo do exemplo 45, bromou-se o 5-(4-fenil)fenilpentan-l-ol, fez-se reagir com magnésio e 5-trimetilsilil-3-furaldeído, depois com anidrido acético, e depois oxidou-se obtendo-se o composto do título.

Al RMN (CDCL₃): 7,4 (m, 9H), 6,05 (s largo, 1H), 5,97 (s, Bi), 5,45 (t, 1H, <>6,3 Hz), 2,64 (t, 2H, >7,4 Hz), 2,18 ( s,

I 67 749

Case 16564

Λ' /r

V*¹' f

-953Η), 2,17 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,65 (ro, 2H) e 1,4 (m, ÓH).

¹³C RMN (CDCly 171,2, 169,9, 167,0, 141,4, 140,9, 138,7,

128,8, 127,0, 126,9, 119,1, 118,4, 97,9, 69,7, 69,5, 35,3, 32,9

31,6, 31,0, 28,7, 25,1 e 20,8.

Exemplo 61

4-(l-acetoxi-6-(2,4,5-trifluorofenil)hexil)-5-hidroxi-2 (5H)-furanona | Usando 0 procedimento do Exemplo 45, bromou-se 0 2,4,5-trifluorofenilpentan-l-ol, fez-se reagir coro magnésio e 5-trimetilsilil-3-furaldeído, depois com anidrido acético e oxidou-se, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 62

Pelos processos aqui descritos preparam-se os seguintes compostos:

4-/“l- acetoxi- 10-(2-(U-metil)pirrolil)decilJT^-hidroxi^^H) -fur anona.

4-/”l-acetoxi-6-(2-pentilfenil)hexil_>J7-5-hidroxi-2 (5H)furanona.

I -acetoxi-ll,ll-dimetilaeci V -5-hidroxi-2 (5H)-furanona

4-(l-acetoxi-lO-metoxidecil)-5-hidroxi-2 (5H)-furanona 4-(l-acetoxi-7-pentoxi-heptil)-5-hidroxi-2 (5H)-furanona 4-(l-acetoxi-8-carboxioctil)-5-bidroxi-2(5H)-furanona e os seus étilésteres.

Bxemplo 63

Hidrogenou-se 3-/~l^_acetoxi-l-( 2-( l-tridecinil)fenil)meti!7-5-trimetilsililfurano preparado como no Bxemplo 98, usando paládio sobre carvão, obtendo-se o composto de 2-tridecilfenil. Oxidando-0 pelo procedimento do Exemplo 98 obtém-se a 4-/l-ace toxi-l-(2-tridecilfenil)met iV -5-bidroxi-2(5H)-furanona.

749

Case 16564

I

-96Exemplo 64

1- bromo- 8-t- but i ld imet i1 si 1 oxi. oc tano

Uma solução de 8-bromo-octan-l-ol (2,15 gj 10,3 mmol), cloreto de t-butildimetilsililo (1,7 gj 11,3 mmol) e imidazolo (1,7 gj 25,0 mmol) em dimetilformamida (4 ml), foi agitada à temperatura ambiente, sob argon, durante 48 h. Parou-se a reac ção pela aaição de água e extraiu-se com hexano. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico a 5$, bicarbonato de sódio a 5$, água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se

I sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo incolor. Por purificação por cromatografia flash (sílica, éter etílico ' a 0-2$/hexano) obteve-se o álcool protegido pretendido.

RMN (CDC1₃): 3,58 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,38 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,25 a 1,55 (m, 12H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 6H).

8-( tiofen-2-il)octan-l-ol

A uma solução agitada de 2-bromotiofeno (0,341 g; 2,09 mmol) em THF (30 ml), sob argon, a -78°, juntou-se t-butil-lítio (2,53 ^ml de uma solução 1,7 M) seguido de 1,3-dimetil-3,4,5,6| -(tetra-hidro)-2-(lH)-pirimidinona (0,268 g; 2,09 mmol). A esta mistura juntou-se l-bromo-8-t-butildimetilsiloxioxtano (O,6l5 gj 1,90 mmol) em THF (10 ml). Depois de aquecimento gra dual seguido de agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, concentrou-se a mistura, tomou-se em éter etílico e lavou-se consecutivamente com ácido clorídrico a 10$ frio, solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cio reto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo amarelo. A este resíduo em THF (20 ml), a 0°, juntou-se fluoreto de tetrabutilamónio (8,4 ml de uma solução l,0M). Depois de agitar durante 16 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura, tomou-se em éter etílico e lavou-se com ácido clorídrico a 10$, solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto

I

749 Case 16564 r”

-97de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou- se obtendo-se um óleo amarelo. Por purificação por cro matografia flash (sílica, acetato de etilo a 30X/hexano), obteve- se o álcool pretendido.

IV (simples): 3340 (largo), 2930, 1460, 1440 , 690 cm¹.

RMN (CDC1₃): 7,10 (d, IH, J=5,l Hz), 6,91 (dd, IH, J= =5,0, 3,5 Hz), 6,77 (d, IH, J=3,4 Hz), 3,62 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,81 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,60 a 1,72 (m, 2H), 1,45 a 1,60 (m,

3H) e 1,25 a 1,45 (m, 8H).

¹³C RMN (CDC1₃): 145,7, 126,6, 123,9, 122,7, 62,9, 32,7, | 31,7, 29,8, 29,3, 29,0, 25,6.

m/z calculada para C_l2H₂₀0S (M⁺): 212,1235; obtida (EI⁺): 212,1238.

1-bromo-8-(tiofen-2-il)octano

A uma mistura agitada de 8-(tiofen-2-il)-octan-l-ol (0, 132 g; 0,622 mmol) e trietilamina (0,126 g; 1,245 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) a 0°, sob argon, juntou-se cloreto de metanossulfonilo (0,107 g; 0,933 mmol). Depois de agitar durante 2 horas a 0°, parou-se a reacção com água e lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico a 10%, solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, se cou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo claro. A este óleo em acetona (2 ml) juntou -se brometo de litio (0,216 g; 2,49 mmol) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 15 h. Evaporou-se a acetona, tomou-se 0 resíduo em éter etílico, lavou-se com ácido clorídrico a 10$, solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se através de sílica e concentrou-se, obtendo-se o composto do título que foi utilizado sem mais purificação.

IV (CHC1₃): 2920, 1455, 1435, 685 cm^-1.

RMN (CDCI^): 7,10 (dd, IH, J=5,2, 1,3 Hz), 6,91 (dd, IH, J=5,l, 3,3 Hz), 6,77 (d, IH, J=3,6 Hz), 3,4 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,81 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,80 até 1,95 (m, 2H), 1,60 até 1,75

I

6/749'

Case 16564

-98(m, 2H) e 1,25 até 1,50 (m, OH).

m/z calculada para C_1?H_iqBrS (M⁺): 274,0390; obtida (SI⁺): 274,0398.

4-( 1-hidroxi- 9-tiofen-2“ilnonil)-2-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de brometo de 8-(tiofeno-2-il)octilmagnésio /“0,62 mmol, preparado a partir de l-bromo-8-(tiofen-2-il)octano; 0,170 g; 0,620 mmol e 1,24 mmol de magnésio com uma quantidade catalítica de 1,2-dibromoetano como iniciadorJZ em THF (2 ml) a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota 5-trimetilsilil-3-furaldeído (0,104 g; 0,620 mmol) em THF (3 ml). Aqueceu-se a solução até temperatura ambiente, agitou-se durante 1 h parou-se a reacção com solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter etílico. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo amarelo. Por purificação por cromatografia flash” ( sílica, acetato de etilo a 5-10^ /hexano) obteve-se 0 álcool pretendido.

IV (CHC1₃): 36OO, 3000, 2920, 1220 cm¹.

Έ RW (CDC1₃): 7,56 (s, IH), 7,10 (d, IH, J=2,7 Hz), 6,91 (dd, IH, J=3,5, 2,4 Hz), 6,77 (d, IH, J=3,3 Hz), 6,62 (s, IH), 4,64 (t, IH, J=6,6 Hz), 2,81 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,58 até 1,83 (m, 5H), 1,20 até 1,50 (m, 10H), e 0,25 (s, 9H).

3O4,±oykí; oorida <u± joq-,ioop.

I 67 749

Case 16564 'Z^J>

-994-(1-ac e t oxi-9-t1ofen-2-ilnoni1)-2-trimetilsililfurano

Uma solução de 4-(l-hiúroxi-9-tiofen-2-ilnonil)-2-trimetil sililfurano (0,034 g; 0,093 mmol), anidrido acético (1 ml) e piridina (0,25 ml), foi agitada à temperatura ambiente até que . nâo restassem reagentes inciais detectáveis por TLC. Concentrai -se a mistura reaccional, tomou-se 0 resíctuo em éter etílico, lavou-se com ácido clorídrico a 10$, solução saturada de cloreto de sódio, solução aquosa a 5$ ue sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até se obter um óleo claro. Por purificação por cromatografia flash (sílica, 100$ de hexano a éter etílico a 5$/hexano) obteve-se o composto do título.

IV (CHCl^): 2920, 2Ô40, 1720, 1370, 1250 cm”¹.

’ή RMN (CDC1₃): 7,59 (s, LH), 7,10 (dd, 1H, J=5,l, 1,2 Hz), 6,91 (dd, 1H, J=5,l, 3,6 Hz), ó,77 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,58 (s, 1H), 5,76 (t, 1H, J=7,0 Hz), 2,81 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,05 (s, 3H), 1,6o a 1,92 (m, 4H), 1,20 a 1,50 (m, 10H) e 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 170,5, 161,2, 145,7, 144,4, 126,6,

123,4, 122,7, 118,6, 66,5, 34,7, 31,7, 29,9, 29,3, 29,2,

25,5, 21,3, -1,7.

124,9,

29,0, m/z calculada para ^22^34^3 406,1998; obtida 406,1979.

SSi (M⁺):

4-(1- acetoxi-9-ti ofen-2-iInonil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxi-9-tiofen-2-ilnonil)-2-trimetilsililfurano (0,024 g; 0,059 mmol) e rosa-de-bengala (2 mg) em acetona (4 ml) foi tratada com oxigénio e arrefecida até -78^o. A solução foi depois irraaiaaa com um projector de 150 watt sob pressão positiva constante de oxigénio até que não restassem reagentes iniciais detectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até temperatura ambiente e concentrou-se até se obter um óleo róseo. Por purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 40$/hexano) obteve-se a furanona desejada.

| 67 749

Case 16564

-100IV (CHC1₃)í 3400 (largo), 2930, 1750 (largo) cm¹.

H RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

7,10 (dd, IH, J=5,l, 1,2 Hz), 6,91 (dd, IH, J=5,l, 33 Hz), 6,77 (d, IH, J=l,2 Hz), 5,95 a 6,10 (m, 2H), 5,35 a 5,45 (largo, IH), 5,1 a 5,3 (d largo, IH), 2,82 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,75 a 1,95 (m, 2H), 1,63 a 1,75 (m, 2H) e 1,20 a 1,55 (m, 10H).

¹³C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

171,1, 170,0, 167,2, 145,7, 126,6, 123,9, 122,7, 118,6, 118,4, 98,0, 69,7, 69,6, 33,0, 31,7, 29,8, 29,14, 29,OÓ, 29,0, 24,9 e

20,8.

m/z calculada para (MH )^;

367,1579; obtida (CI⁺):367,1594.

Exemplo 65

4-( l-hidroxi^-t-butildimetilsiloxinoniD^-trimetilsililfurano

A uma solução agitada de brometo de 8-t-butildimetilsiloxi octilmagnésio (5,63 mmol preparado a partir de l-bromo-8-t-butiluimetilsiloxioctano, 1,82 g/5,63 mmol e 6,19 mmol de magné- , sio; com uma quantidade catalítica de 1,2-dibromoetano como ini ciador) em THF (2 ml) a 0°, sob argon, juntou-se gota a gota, 5-trimetilsilil-3“furaldeído (0,866 g; 5,15 mmol) em THF (10 ml) A solução foi aquecida ate à temperatura ambiente, agitou-se durante 1 hora, parou-se a reacção com ácido clorídrico a 10$ arrefecido, e extraiu-se com éter etílico. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, âgua, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até se obter um óleo claro. Por purificação por cromatografia flash ( sílica, acetato de etilo a 5“10$/hexano) obteve-se o álcool pretendido.

IV (simples): 3350, 1250 cm^-1.

RMN (CDCl^): 7,59 (s, IH), 6,65 (s, lH), 4,67 (t, IH, J=6,3 Hz), 3,62 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,20 a 1,90 (m, 15H), 0,92 (s, 9H), 0,28 (s, 9H), e 0,07 (s, 6H).

# 67 749

Case 16564

-101¹³C Hlfflí (CDOlj)! 161,3, 143,1, 129,1, 118,2, 66,9, 63,3,

37,9, 32,8, 29,5, 29,4, 29,3, 26,0, 25,7, 18,4, -1,7.

m/z calculada para C H^O^Sig (M⁺):

412,2829; obtida (CI⁺): 412,2034.

4-(l-acetoxi-9-t--butildimetilsiloxinon:il)-2-trimetilsililfurano

Uma solução de 4-(l-hiuroxi-9-t-butildimetilsiloxinonil)-2 -trimetilsililfurano (0,892 g; 2,17 mmol), anidrido acético | (5 ml) e piridina (O,729g; 8)66 mmol) foi agitada à temperatura ambiente até que não restasse nenhum reagente inicial detectável por TLC. Concentrou-se a mistura reaccional, tomou-se o resíduo em éter etílico, lavou-se com ácido clorídrico a 10/, solução saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa a 5/ de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se, obtenao-se o composto do título que foi usado sem mais purificação.

IV (simples): 2940, 1740, 1250 cm”¹.

M (CDCl^): 7)64 (s, ÍH), 6,63 (s, ÍH), t, ÍH, J=6,9 Hz), 3,64 (t, 2K, J=6,6 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,73 a 2,00 (m, 2H),

1,50 a l,60 (m, 2H), 1,25 a 1,45 (m, 10H), 0,94 (s, 9H), 0,29 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).

¹³C RMN (CDCl^): 170,6, 161,2, 144,4, 124,9, 118,6, 68,6, 63,3, 34,8, 32,8, 29,4, 29,3, 29,2, 2ó,0, 25,8, 25,5, 21,4, -1,7.

m/z calculada para ^G23^H43°4^Si2 (M⁺-CH₃): 439,2700; obtida (CI⁺): 439,2704.

4-(1-acetoxi-9-hidroxinonil)-2-trimetilsililfurano

4-(1-acetoxi-9-t-butildimetilsiloxinonil)-2-trimetilsililfurano (1,00 g; 2,21 mmol) foi agitado a 35° durante 36 h numa mistura de ácido acético/água/tetra-hidrcfurano (1:1:1). A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi tomado em

I

749

Case 16564

-102éter etílico, lavado com ácido clorídrico a 10$, solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado até se obter um óleo claro. Por purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 10$/hexano) obteve-se o álcool pretendido.

IV (CHCl^): 3615, 3430 (largo), 2920, 1720, 1230 cm”¹.

RMN (CDCips 7,64 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,81 (t, 1H, J=6,9 Hz), 3,65 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,26 (s, 1H), 2,08 (s, 3H),

1,70 a 1,95 (®, 2H), 1,53 a 1,67 (m, 2H), 1,23 a 1,46 (m, 10H), e 0,29 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 170,6, 161,1, 144,3, 124,8, 118,5, 68,5,

62,7, 34,6, 32,6, 29,3, 29,2, 29,0, 25,6, 25,4, 21,2, -1,8.

m/z calculada para C^gH^O^Si (M⁺):

340,2070; obtida (CI⁺); 340,2072.

4-(l,9-diacetoxinonil)-2-trimetilsililfurano

A 4-(l-acetoxi-9-hidroxinonil)-2-trimetilsililfurano (0,075 g; 0,221 mmol) e piriuina (0,056 g; 0,óó2 mmol) em THP (2 ml) sob argon a 0°, juntou-se gota a gota cloreto de acetilo (0,052 g; 0,662 mmol). Aqueceu se a mistura até temperatura ambiente, agitou-se durante 1 h, parou-se a reacção com água e extraiu-se com éter etílico. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 10$, solução saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa a 5$ de sulfato cúprico, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, fil trada e concentrada até se obter um óleo. Por purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 5“16$/hexano) obteve-se o produto desejado.

IV (CHC1₃)í 3010, 2940, 1725, 1370, 1750 cm”¹.

RMN (CDCI ): 7,57 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,74 (t, 1H, J=6,9Hz), 4,02 (t, 2H, J-6,7Hz), 2,01 (s, ÓH), 1,65 a 1,91 (m, 2H), 1,54 a 1,65 (m, 2H), 1,18 a 1,40 (m, 10H), e 0,22 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 171,1, 170,4, 161,1, 144,4, 124,9, 118,5

I

749

Case 16564

-10368,4, 64,5, 34,7, 29,2, 29,1, 28,5, 25,8, 25,4, 21,2, 20,9, e -1,8.

*4* m/z calculada para ^20^34^5^¹ (M ):

382,2175; obtida (CI⁺): 382,2196.

4- (1,9- d i ac et oxinoni 1) - 5-hidroxi-2( 5H) - furanona

Uma solução agitada de 4-(l,9-diacetoxinonil)-2-trimetilsililfurano (0,075 g; 0,196 mmol) e rosa-de-bengala (2 mg) em acetona (70 ml) foi tratada com oxigénio e arrefecida a ~78°C.

A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt, sob pressão positiva constante de oxigénio, até que não restassem reagentes iniciais detectáveis por TIC. Aqueceu-se a solução à temperatura ambiente e concentrou-se até se obter um óleo róseo. Por purificação por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo 5 a 50$/hexano) obteve-se a furanona desejada.

IV (CHC1₃): 3500 (largo), 3020, 2930, 2800, 1755, 1730, 1370 cm¹.

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDC1₃);

6,00 a 6,25 (s largo, IH), 5,98 (s, IH), 5,75 a 5,90 (s largo, IH), 5,53 (t largo, IH, J=5,7Hz), 4,05 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,70 a 1,94 (m, 2H), 1,55 a 1,70 (m, 2H), 1,20 até l,50 (m, 1CH).

¹³C RMN (mistura de aiastereo-isómeros) (CDC1₃);

171,7, 170,8, 170,2 166,9, 118,5, 118,4, 98,0, 69,5, 64,6, 32,8,

29,1, 28,9, 28,4, 25,7, 24,8, 21,0 e 20,8.

m/z claculada para 343,1757; obtida (CI⁺): 343,1775Exemplo 66

4-(1-ac et oxi-9-carboxinoni1)-2-trimeti1sililfurano

A uma solução de 4-(l-acetoxi-9-hidroxinonil)-2-trimetilsililfurano (0,176 g; 0,518 mmol) em acetona (5 ml) à temperatura ambiente, juntou-se reagente de Jones até a mistura ficar cor

749

Case 16564

-104de laranja. Tomou-se a mistura em éter etílico, filtrou-se sobre celite, lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, tornou-se a filtrar e concentrou-se até se obter um óleo que foi usado sem mais purificação.

IV (CHCl^): 310° (muito largo), 293°, 1710, 1250 cm¹.

RMN (CDCl^): 8,0 a 8,5( s largo, IH), 7,62 (s, Ifí),

6,62 (s, IH), 5,80 (t, IH, J=6,9 Hz), 2,37 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,08 (s, 3H), l,80 a 1,97 (m, 2H), 1,58 a 1,74 (m,2H), 1,25 a

1,50 (m, 8h), e 0,28 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1,): 179,4, 170,7, 161,1, 144,4, 124,8, 118,5,

68,5, 34,6, 33,9, 29,0, 28,9, 25,4, 24,6, 21,2, -1,8.

4~ m/z calculada para C-^H^qO^Sí (M ):

354,1863; obtida (CI⁺): 354,1868.

4-(1-Acetoxi-9-c arboxinonil)-5-hi droxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxi-9-carboxinonil)~2-trimetilsililfurano (0,0202 g; 0,074 mmol) e rosa-de-bengala (1 mg) em acetona (7 ml), foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78° A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt, sob pressão positiva constante de oxigénio, até que não restassem reagentes iniciais detectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e concentrou-se até se obter um óleo róseo. Purificando por cromatografia preparativa em placa (sílica, 100$ de acetato de etilo) obteve-se a furanona desejada.

IV (CHCl^): 3250 (muito largo), 2920, 1740, 1705 cm¹.

H RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

6,09 (s largo, IH); 5,99 (s, IH), 5,48 (t, IH, J=ó,lHz), 5,3 (s muito largo, 2H), 2,36 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,73 a 1,90 (m, 2H), 1,55 a 1,70 (m, 2H) e 1,20 a 1,50 (m, SH).

¹³C RMf (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

179,1, 171,1, 170,0, 166,9, 118,7, 98,0, 69,6, 33,8, 32,8, 28,6,

24,6, 24,4 e 20,9.

m/z calculada para C^H^Or/M+H) :

749

Case 16564 »

-105“ ,;.·#<<

315,1444, obtida 315,1445.

Exemplo 67

4-( 1-acet oxi-9-hidroxinonil)-5-hiqroxi-2(5H)-fura-flona·

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxi-9-hidroxinonil)-2-trimetilsililfurano (Ο,ΟδΟ g; 0,235 mmol) e rosa-de-bengala (2 mg) em acetona (15 ml), foi tratada com oxigénio e arrefecida até -78^o. A solução foi depois irradiada com um projector de 150 watt, sob pressão positiva constante de oxigénio, até que não

I restassem iniciais detectáveis por TLC. Aqueceu-se a solução até temperatura ambiente e concentrou-se até se obter um óleo róseo. Purificando por cromatografia flash ( sílica, acetato de etilo a 507/hexano) obteve-se a furanona desejada.

IV (CHCip: 3350 (largo), 2930, 1750 cm¹.

RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^): 6,5 (s lar go, IH), 6,07 (s largo, IH), 5,95 (m, IH), 5,55 (s largo, IH), 3,62 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,60 (s largo, IH), 2,14 (s, 3H), 1,70 a 1,90 (m, 2H), 1,48 a 1,60 (m, 2H), 1,20 a 1,44 (m, 10H).

¹³C RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl^):

170,8, 170,7, 167,0, 118,2, e 118,0, 98,1, 69,7 e 69,6, 62,8,

32,6, 32,2, 29,0, 28,7, 25,4, 24,7, 20,8.

| EM massa exacta calculada para ^C15^H23°7 (M+H)⁺ 315,1444, obtida 315,1445.

Exemplo 68

1-bromo-ll-t-butildimetilsiloxiundecano

A uma solução agitaaa de 8-bromo-l-undecanol (2,G2 g; 8,0 mmol) e imidazolo (1,3 g; 19 mmol) a 0 , sob azoto, em dimetilformamida (4 ml), juntou-se cloreto de t-butildimetilsilil(1,46 g;

9,6 mmol). Depois de 1,5 h, aqueceu-se a solução à temperatura ambiente, agitou-se por mais 1,5 h e verteu-se sobre éter etílico e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente duas

I

749

Case 16564

- - s***^r'

-106vezes com água, duas vezes com ácido cloríarico a 10/, uma vez com água, uma vez com solução saturada de bicarbonato de sódio, uma vez com água e uma vez com cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter o éter sililico sob a forma de óleo amarelo. Este produto foi usado sem mais purificação..

IV (filme): 1460 cm^-1.

Ifí RMN (CDC1₃); 3,61 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,42 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,87 (ρ, 2H, J=7,3 Hz), 1,6-1,2 (m, 16H), 0,06 (s, 9H), e 0,02 (s, 6H).

¹³C RMN (CDC1₃): 63,4, 34,1, 32,9, 29,6, 29,5, 28,8, 28,2, 26,0, 25,9, 25,7, 18,4, 0,06.

Massa calculada para C^^H^BrOSi: 365,1675 (M+H) ; obtida (EI⁺): 365,1862.

4-(12-t-butilQÍmetilsiloxi-l-hldroxÍQQdecil)-2-trimetilsililfurano

A uma suspensão agitada de espirais de magnésio (0,142 g; 5,9 mmol) em THF (1 ml) à temperatura ambiente, sob azoto, juntou-se uma solução de 1-bromo-11-t-butildimetilsiloxiundecano (1,06 g; 2,9 mmol) em THE (1,5 ml). Esta mistura foi aquecida sob refluxo e agitada durante uma hora, depois arrefecida até 0° e diluída com tetra-hidrofurano (3 ml). Juntou-se gota a gota trimetilsilil-3-furanaldeído (0,491 g; 2,9 mmol) em 2ml de THF. Agitou-se a solução durante lha 0°, durante 4,5 h à temperatura ambiente, parou-se a reacção com solução saturada de cloreto de amónio e verteu-se sobre éter etílico. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, fil trada e concentrada, obtendo-se um líquido amarelo. 0 álcool (R_f=o,33; éter etílico a 20//hexano) foi purificado por cromatografia flash (sílica, éter etílico a 10-l5//éter de petróleo) obtendo-se um óleo claro.

IV (filme): 3350(laigo) cm¹.

RMN (CHG1₃); 7,57 (s, ÍH), 6,64 (s, ÍH), 4,65 (t largo,

I

749

Case 16564

-1071H), 3,61 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,8-1,2 (m, 20H), 0,91 (s, 9H), 0,27 (s, 6H), e 0,Cb (s, 3H).

129,2, 118,3, 6?,0, 63,4,

16,4, 15,3, 0,02 e -1,6. (M⁺):

>C RB (CDCl^): 161,4, 143,1, 37,9, 32,9, 29,6, 29,5, 26,0, 25,8, m/z calculada para C^H^O^Si^ 454,3299; obtida (EI⁺): 454,3288.

4-( 12-t-butildimetilsililoKÍ-l-hidroxidoáecil)-5-hidroxi·

-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(12-t-butiidimetilsililoxi-l-hidroxidodecil)-2-trimetilsililfurano (0,101 g; 0,22 mmol) e rosa -de-bengala (traços) em THF (15 ml) foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o. A solução foi irradiada com um projector de 200 watt sob pressão positiva constante oe oxigénio até que não restassem reagentes iniciais detectáveis por TLC (cerca de 1 h). Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, concentrou-se até se obter um óleo róseo e purificou-se por TLC preparativa (placa de sílica de 1000 μ, hexano a 6o//acetato de etilo).

A furanona pretendida é obtida sob a forma de óleo.

IV (CHCl^): 3400 (largo), 1760, 1465 cm¹.

•4i RMN (CDCl^); 6,1 (s largo, 1H), 6,03 (slargo^lH), 4,58 (s largo, IH), 3,60 (t, 2H, J=6,6 Hz) 3,4 (θ largo, 1H), 1,8-1,2 (m), 0,90 (s, 9H), e 0,05 (s).

¹³C Rira (CDClj): 171,7, 117,3, 98,2, 63,0, 63,4, 35,3, 35,1

32,8, 29,5, 29,3, 26,o, 25,7, 25,1, 18,4, e -0,03.

m/z calculada para 022^^0^31 (M+H) :

415,2880; obtida (CI⁺): 415,2874.

Exemplo 69

4-(l-acetoxi-12-t-butilqimetilsililoxidodecil)-5-hidroxi-2(5'H)-furanona

Uma solução agitaoa de 4-(l-acetoxi-12-t-butildimetilsiliI 67 749

Case 165ó4

-108loxidodecil)-2-trimetilsililfurano (0,102 g; 0,2 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em THF (25 ml) foi tratada com oxigénio e arrefecida a -78^o. A solução foi irradiada com um projector de 200 watt sob pressão positiva constante de oxigénio atê que não restassem reagentes iniciais detectáveis por TLC (cerca de 1 h). A solução foi aquecida até à temperatura ambiente, concentrada até se obter um óleo claro que foi purificado por TLC (acetato de etilo a 30$/hexano). Obteve-se a furanona desejada sob a forma de óleo claro.

IV (CHC1₃): 3350 (largo), 1760, 1745 cm¹.

I RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDC1₃):

6,21 (s largo, 0,25H), 6,0 (m, 1,75H), 5,50 (t largo, 1H), 5,35 (s largo, 1H), 3,62 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,15 e 2,13 (2s, 3H), 1,9-1,2 (m), 0,90 (s, 9H), e 0,02 (s3H).

¹³C RMN (CDC1₃) (mistura de diastereo-isómeros):

171,2, 170,1, 167,2, 166,7, 119,1, 118,4, 98,0, 69,9 e 69,3,

63,5, 33,1, 32,9, 29,9, 29,6, 29,5, 29,3, 29,2, 26,0, 25,8,

25,1, 25,0, 20,9, 18,4 e 0,05.

m/z calculada para C^H^OgSi (M+H) :

457,2985; obtida (CI⁺): 457,2966.

Exemplo 70

5-(l-naftil)-pent-4-in-l-ol

Uma mistura de 1-iodonaftaleno (6 g; 23,6 mmol), 4-pentin-l-ol (2,38 g; 28,3 mmol), acetato de paládio (II) (5 mg), trifenilfosfina (5 mg), iodeto de cobre (I) (5 mg) em trietilamina (50 ml), foi submetida a refluxo, sob árgon, durante 17 horas. Depois de arrefecer, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico diluído, arrefecido a gelo, e extraída com éter etílico. Por evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, usando acetato de etilo a 3°^/bexano. As fracçÕes com Rf cerca de 0,20 deram, por evaporação, o alquinol do título sob a forma de óleo amarelo escuro.

I

749

Case 16564

-109^ΧΗ RMN (CDCL^): 1,74 (largo, 1H), 1,99 (ρ, 2H, J=6,ó Hz),

2,74 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 7,40-7,90 (m, TH) e 8,35 (d, 1H, J=8,0 Hz).

^l3C RMN (CDC1₃): 16,1, 31,4, 61,3, 7θ,9, 94,4, 121,3, 12$O 126,0, 126,1, 126,4, 127,9, 128,1, 129,9, 133,0 e 133,2.

EM m/e ($ de abundância): 210 (M⁺, 100), 191 (19), 1Ó5 (71) e 141 (15).

1-bromo-5-(l-naftil)pent-4-ino

Juntou-se bromo (uma solução 2Π em diclorometano; 950 mg;

5,95 mmol) a uma solução a 0° de l,2-bis(difenil)fosfinoetano (1,2 g; 2,97 mmol) em diclorometano (15 ml). Uma solução de 5-(l-naftil)-4-pentin-l-ol (500 mg; 2,3θ mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada à solução. Aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se por mais 1,5 h. Diluiu-se a solução com éter etílico, depois com pentano, filtrou-se por uma pequena camada de sílica e removeu-se 0 solvente. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia flash (hexano), obtendo-se o brometo do título.

RMN (CDC1₃): 8,3 (d, 1H, 2=7,3 Hz), 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 3,67 (t, 2K, J=4,l Hz), 2,78 (t, 2H, 6,6 Hz), e 2,26 (m, 2H).

EM m/e ($ de abundância): 274/272 (M⁺, 36/36), 193 (22), 179 (11), 178 (28), 166 (16), 165 (100), 164 (20) e 163 (26).

3-/~l-acetoxi-6-(l-naftil)-5-hexilJ7-5-trimetilsililfurano

Juntou-se terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em hexano;

ml; 2,2 mmol) a uma solução de 5-( l-naftil)-l-bromopent-4-ino (300 mg; 1,1 mmol) em THF (2 ml) a -78^o sob azoto. 30 minutos depois juntou-se uma solução de 5“trimetilsilil-3-furaldeído (168 mg; 0,99 mmol) em THF (0,5 ml). Continuou-se a agitar aurante 2 h, aepois juntou-se anidrido acético (224 mg; 2,2 mmol) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Parou-se a reacção com água. Por extracção (éter etíli

749 Case 165 64

-110co) e evaporação dos extratos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel usando éter etílico a 15X/hexano. Obteve-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo.

RMN (CDCLg): 8,31 (α, IH, J=7 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,39 (t, IH, J=7,8 Hz), 6,62 (s, IH),

5,88 (t, IH, J=ó,95 Hz), 2,61 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,1 (m, 2H),

1,75 (m, 2H), e 0,25 (s, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃): 170,5, 145,7, 144,5, 133,4, 133,1, 130,0,

128,2, 128,0, 126,5, 126,2, 125,3, 125,2, 124,6, 120,3, 120,1,

94,4, 79,1, 76,6, 68,1, 57,7, 34,0, 24,9, 21,3, 21,0, 19,4, -1,7.

4-/“l-acetoxi-6-(l-naftil)-5“hexinilJ7-5-hidroxi-2(5K)-furanona

Uma mistura de 3“/l-^ac©toxi-6-( l-naftil)-5-hexinilJ7-5-trimetilsililfurano (63,3 mg; 0,16 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em acetona (10 ml) foi exposta a oxigénio simpleto, a -7θ°, durante 2 horas. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por TLC preparativa (8θΧ de éter etílico/hexano). Obteve-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo.

RMN (CDC1₃)í 8,3 (d, IH, J=8 Hz), 7,8 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,2 (s largo, IH), 6,0 (s largo, IH), 5,6 (t, IH, J=6,8 Hz}

2,6 (t, 2H, J~6,8 Hz), 2,1 (m, 5'H), e 1,8 (m, 2H).

¹³C RMN (CDC1₃): 170,9, 169,8, 166,6, 133,3, 130,1, 128,3,

126,6, 126,3, 126,0, 125,2, 121,1, 119,3, 118,7, 97,8, 93,5, 97,7, 69,3, 68,8, 65,9, 32,1, 24,2, 20,9, 20,8, 19,2, 15,2.

EM massa exacta calculada para 364,13107 (M⁺), obtida 364,1295.

Exemplo 71

5-(1-naft il)-psnt-4-in-1-ol

Uma mistura de 1-iodonaftaleno (6 g; 23,6 mmol), 4-pentin·

I

749

Case 16564

-111-l-ol (2,38 g; 28,3 mmol), acetato de paládio (II) (5 mg), trifenilfosfina (5 mg), iodeto de cobre (I) (5 mg) em trietilamina (50 ml), foi submetida a refluxo, sob argon, durante 17 h. Depois de arrefecida, acidificou-se a mistura com ácido clorídrico diluído, arrefecido a gelo, e extraiu-se com éter etílico* Por evaporação dos extratos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica usando acetato de etilo a 30%/hexano. As fracções com R^ cerca de 0,20 deram, por evaporação, o alquinol do título sob a forma de óleo amarelo escuro.

*4l RMN (CDClg): 1,74 (largo, IH), 1,99 (ρ, 2H, J=6,6 Hz), 2,74 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 7,40-7,90 (m,

TH) e 8,35 (d, IH, J=8,0 Hz).

¹³C RMN (CDC1₃) 16,1, 31,4, 61,3, 78,9, 94,4, 121,3, 125,0, 126,0, 126,1, 126,4, 127,9, 128,1, 129,9, 133,0 e 133,2.

EM m/e de abundância): 210 (M⁺, 100), 191 (19), 165 (7D e 141 (15).

5-(1-naftil)-pent an-l-ol

Uma mistura de 5“(l-naftil)-4-pentin-l-ol (500 mg; 2,37 mmol e 5/ óe paládio sobre sulfato de bário (5 mg) em éter etílico (30 ml), foi agitaaa à temperatura ambiente sob a atmosfera de hidrogénio, durante 2 dias. Filtrando por celite e removendo o solvente obteve-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo.

*Η RMN (CDC1₃): 8,0 (d, IH, J=7,Ô Hz), 7,85 (d, IH, J=7,ll Hz), 7,69 (d, IH, J=7,9 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 3,6 (t, 2H, 1-6,7 Hz), 3,08 (t, 2H, 1-7,6 Hz), 1,7 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), e 1,26 (m, 2H).

l-bromo-5-(1-naftil)-pentano

Juntou-se bromo (uma solução 2M em diclorometano; 912,7 mg;

5,71 mmol) a uma solução a 0° ue l,2-bis( dif enil) fosf ino-etano (1,1 g; 2,85 mmol) em diclorometano (15 ml). Uma solução de 5“

749

Case 16564

-112-/~l-naftil)pentan-l-ol ¢489 mg; 2,28 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada à solução, a 0°. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. Juntou-se éter etílico e depois pentano, filtrou-se a solução por uma pequena camada de sílica-gel e evaporou-se o solvente. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia flash obtendo-se 0 brometo do título sob a forma de óleo incolor.

•4 RMN (CDC1₃): 8,0 (d, IH, J=7,8 Hz), 7,8 (d, 1Ή, J=7,4 Hz), 7,7 (d, IH, J=8,3 Hz), 7,4 (m, 4H), 3,4 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,1 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), e 1,58 (m, 2H).

3-/~ l-acetoxi-6-( l-naftil)hexilJ7-5-trimetilsililfurano

Juntou-se terc-butil-lítio (uma solução 1,7 M em hexano; 1,27 mlj 2,16 mmol) a uma solução a -78^o de l-bromo-5-( 1-naftil) -pentano (300 mg; 1,08 mmol) em THF (2 ml) sob azoto. Depois de se agitar durante 30 minutos a -78°, juntou-se uma solução de 5-trimetilsilil-3-furaldeído (1Ô2 mg; 1,08 mmol) em THF (0,5 imO e agitou-se durante 2 h à temperatura ambiente. Juntou-se anidrido acético (20 mg; 0,2 mmol) e agitou-se à temperatura ambien te durante a noite. Parou-se a reacção com água. Por extracção (éter etílico) e evaporação uos extratos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por TLC preparativa (revelada com éter etílico a 10$/hexano) dando o composto do título sob a forma ue óleo amarelo.

^ΧΗ RMN (CDC1₃)í 8,01 (d, IH, J=7,7 Hz), 7,85 (d, IH, J=7,5 Hz), 7,7 (d, IH, J=6,2 Hz), 7,58 (s, IH), 7,4 (m, 4H), 6,57 (s, IH), 5,76 (t, IH, J=6,6 Hz), 3,04 (t, 2H, 7,8 Hz), 2,01 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,4 (m, 4H), e 0,25 (S, 9H).

¹³C RMN (CDC1₃)í 170,5, 161,2, 144,4, 138,6, 133,8, 131,8,

128,7, 126,4, 125,8, 125,6, 125,5, 125,3, 124,8, 123,8, 118,5,

68,5, 34,7, 32,9, 30,6, 29,3, 25,4, 21,3, e -1,7.

EM massa exacta calculada para Ο^Η-,^Ο/ί . _n 25 32 3 (M ) 408,212, obtida 408,2113.

749

Case 16564

I

......

-1133-/“l-acetoxi-6-(l-naftil)hexil_7-5-hidroxi-2(5H)' -fur anona —

Uma mistura de 3-/~l-ãcetoxi-6-( 1-naftil)hexiiJ-5-trimetiL sililfurano (23 mg; 0,056 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em ace tona (20 ml) a -78°, foi exposta a oxigénio simpleto durante

1,5 h. Após remoção do solvente, purificou-se por TLC preparativa (revelada com éter etílico a óO^/hexano), obtendo-se o composto do título sob a forma de óleo amarelo.

RW (CDCLj): 8,01 (d, IH, J=7,7 Hz), 7,8 (d, IH, J=7,4 Hz), 7,7 (d, IH, J=8,2 Hz), 7,4 (m, 411), 6,15 (largo, IH), 5,95 (largo, IH), 5,41 (largo, IH), 3,θ6 (t, 2H, J=7,6Hz), 2,1 (s, 3H), 1,8 (m, 6H), e 1,35 (m, 211).

¹³C RMN (CDC1 )s 171,2, 169,7, 166,9, 138,3, 133,8, 131,7,

128,8, 126,6, 126,3, 125,9, 125,7, 125,5, 125,4, 123,7, 119,1,

113,5, 97,9, 76,6, 76,3, 76,2, 69,7, 69,1, 33,0, 32,9, 30,6,

30,4, 29,1, 24,9, 20,6, e -0,025,

Exemplo 72

3-(1—acetoxi-6-feni1-hexin-2-il)-5-trimeti1sililfurano

Juntou-se gota a gota n-butil-iítio (uma solução l,6il em hexano; 0,9 ml; 1,44 mmol) a uma solução de 5-feníl-l-pentino (198,1 mg; 1,33 mmol) em THr (4 ml) a 0° sob argon. Passados 30 minutos juntou-se uma solução de 5-trimetilsilil-3-furaldeído (23I mg; 1,38 mmol) em THE (1 ml). Continuou-se a agitar durante lhe juntou-se anidrido acético (0,4 ml). Após 2 h verteu-se a mistura sobre água e extraíu-se muito bem com éter etílico, por evaporação dos extractos secos (sulfato de magnésio) obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica usando éter etílico a 5X/hexano. As fracções com R^, cerca de 0,33 deram por evaporação o éster do título sob a forma de óleo.

hí RW (CDCl^): 0,28 (s, 9H), 1,88 (ρ, 2H, J=7,3 Hz), 2,12 (s, 3H), 2,29 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J=7,4 Hz), 6,43

I

749

Case 16564

-114(s largo, 1H), 6,72 ( s, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H) e 7,77 (s, 111). EM m/e ($ de abundância): 354 (M⁺, 14), 312 (6), 294 (9),

266 (5), 221 (5), 208 (8), 155 (7), 117 (16) e 91 (16).

4-(l-acetoxi-6-fenil-hexin-2-il)-5-bidroxi-2(5H)-furanona

Uma mistura de 3-(l-acetoxi-6-fenil-hexin-2-il)-5-trimetil sililfurano (285 mg; 0,8 mmol) e rosa-de-bengala (5 mg) em THF (7 ml) foi exposta a oxigénio simpleto, a -7θ°, durante 2,5 b. Após remoção ao solvente, 0 resíduo foi purificado por TLC preparativa (revelada com éter etílico a 60$/hexano). Obteve-se a furanona do título sob a forma de ôleoamarelc.

RMN (CDCl^): 1,87 (ρ, 2H, J=7,3 Hz), 2,18 (s largo, 3H), 2,28 (t largo, 2H), 2,71 (t, 2H, J=7,4 Hz), 5,85 (largo, 1H),

6,15 (largo, 1H), 6,23 (1H), 6,28 (s, 1K) e 7,15-7,35 (m, 5H).

¹³C RMN (CDC1J: 17,9, 20,6, 29,5, 34,6, 58,7, 59,4, 59,6,

72,5, 72,7, 89,1, 89,2, 97,3, 97,6, 118,4, 121,6, 125,9, 126,2,

128,3, 128,7, 140,9, 162,9, 163,0, 169,6 e 170,2.

EM m/e ($ de abundância): 332 /”(Μ+ΪΠί₄) ⁺ , 10J, 315 /7*(M+ +H)⁺, 1), 297 (4), 274 (20), 273 (53), 256 (20), 255 (100) e 229 (17).

I Exemplo 73

4-(1-acetoxi-12-t-butildimetilsililoxidodecil)-2-trimetil- sililfurano

Uma solução de 4-(12-t-butildimetilsililoxidodecil)-2-trimetilsililfurano (0,46 g; 1,0 mmol) e piridina (0,3 ml) em anidrido acético (4 ml) foi agitada a 0° sob azoto durante 1/2 h e durante 3,5 b à temperatura ambiente. Juntou-se aproximadamente 1 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio à mistura reagente que foi depois vertida sobre éter etílico e água. A cama da orgânica foi lavada sucessivamente três vezes com água, uma vez com solução saturada de bicarbonato de sódio, uma vez com

I

749

Case 16564 âgua, uma vez com solução a 10$ de sulfato de cobre, duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, até se obter um óleo claro. 0 acetato (éter etílico a 20$/hexano) foi purificado por cromatografia flash (sílica, éter etílico a 7$/éter de petróleo) obtendo-se um óleo incolor.

IV (filme): 1740 cm^-1.

m/z calculada para ^C26^H49°4^SÍ2 (K⁺-CH ): 4-81,3169; obtiaa (CH₄CI⁺): 481,3170.

4-(I-acetoxi-12-hidroxÍQOdecil)-2-trimetilsililfurano

Uma solução de 4-(l-acetoxi-12-t-butildimetilsililoxidodecil)-2-trimetilsililfurano(0,297 gj 0,6 mmol) e ácido acético aquoso (2 ml; 1:1) em THF (4 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 60 h e vertida sobre éter etílico/solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio, uma vez com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter um óleo claro. Este proauto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo a 30$/hexano) para dar o pretendido álcool.

749

Case 16564

I

-116m/z calculada para C^H^gO^Si (Lí⁴):

382,2539; obtida (CI⁺): 382,2547.

4-(1,12-diacetoxidodecil)-2-trimetilsililfurano

A uma solução de 4-(l-acetoxi-12-hidroxidodecil)-2-trimetilsililfurano e piridina em THF, a 0°, sob azoto, juntou-se cloreto de acetilo. Aqueceu-se até à temperatura ambiente, agi tou-se por 1 h, parou-se a reacção com água e extraiu-se com éter etílico. A camada orgânica foi lavaaa com ácido clorídrico

I a 10$, solução saturada de bicarbonato de sódio, solução a 10$ ^F de sulfato de cobre, água, solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até se obter o diacetato desejado.

4-(1,12-di ac etoxi d ode c i1)-5-hidroxi-2 (5H)-furanona

Uma solução agitaaa de 4-(1,12-diacetoxidodecil)-2-trimetilsililfurano e rosa-de-bengala em TEF, é tratada com oxigénio e arrefecida até -78 . A solução é irradiada com um projector de 200 watt sob pressão positiva constante de oxigénio até que não restem reagentes iniciais detectáveis por TLC. Aquece-se a solução até à temperatura ambiente, concentra-se e purifica-se por cromatografia com sílica, obtenuo-se 0 composto desejado.

Exemplo 74

4-(1-acet oxi-12-hiaroxiaodeci1)-5-hi droxi-2(5ff)-f uranona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxi-12-hidroxiaodecil)-2-trimetilsililfurano (0,045 g; 0,12 mmol) e rosa-de-bengala (traços) em THF (10 ml) foi tratada com oxigénio e arrefecida a -7θ°. Irradiou-se a solução com um projector de 200 watt sob pressão positiva constante de oxigénio até que não restassem reagentes iniciais detectáveis por TLC (cerca de lh). Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, concentrou-se até se obter uma goma rósea e purificou-se por TLC preparativa (hexano/

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Case 16564

I

/acetato de etilo 1:1). A hidroxifuranona foi isolada sob a forma de goma (hexano/acetato de etilo 1:1),

IV (CHC1₃): 3350 (largo), 1760, 1745 cm¹.

^11 RMN (mistura de diastereo-isómeros) (CDCl·^): 6,2 (s lar go, 0,5H), 6,0 (m largo, 1,5H), 5,50 (t, IH), 3,65 (t, 2H, J= =6,6 Hz), 2,16 e 2,12 (2s, 3H), e 2,0-1,3 (m, 20H).

m/z calculada para C^gH^O^ (KH⁺):

343,2120; obtida (CI⁺): 343,2133Exemplo 75

4-(1-acetoxi-11-carboxiundecil)-2-trimetilsililfurano

A uma solução de 4-(l-acetoxi-12-hidroxidoaecil)-2-trimetilsililfurano (0,083 g; 0,22 mmol) em acetona (5 ml) & temperatura ambiente, juntou-se reagente de Jones até persistir um tom cor de laranja na mistura reagente. Juntou-se éter etílico e filtrou-se a suspensão resultante por celite. Lavou-se o fil trado duas vezes com água e uma vez com solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou- se até se obter uma goma incolor. 0 ácido carboxilico foi purificado por TLC preparativa (acetato de etilo a 40$/hexano).

IV (CHCI3): 2400-3300 (largo), 1725, e 1710 cm”¹.

M (CDClg): 7,60(s, IH),6,60 ( s, IH), 5,77 (t, IH, J=7 Hz), 2,06 (s, 3H), 2,4-1,2 (m, 20H), 0,2b ( s, 3H).

¹³C RMN (CDCl-j): 170,6, 161,1, 144,4, 124,9, ll8,ó, 68,6,

34,7, 29,4, 29,2, 29,1, 25,5, 24,8, 21,3, -1,7.

4. \ m/z calculada para ^21^36^5^¹ *

396,2332; obtida (CH₄CI⁺): 396,2332.

4-(1-acetoxi-11-carboxidodecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona

Uma solução agitada de 4-(l-acetoxi-ll-carboxidodecil)-2trimetilsililfurano e rosa-de-bengala em THF é tratada com oxi^éni nio e arrefecida a -78^o. Irradia-se a solução com um projector de 200 watt sobre pressão positiva constante de oxigénio até não restarem reagentes iniciais detectáveis por TLC. Aquece-se a

749

Case 16564 •'-an*¹* iiT

-1ΐ8· solução até à temperatura ambiente, concentra-se e purifica-se 0 resíduo para se obter 0 composto do título.

Exemplo 76

Os seguintes processos de ensaio podem ser utilizados para demonstrar a actividade dos compostos preparados por este inven to:

Inibição da Fosfolipase A₂

Os efeitos dos compostos preparados pelo invento sobre a fosfolipase A₂ do veneno de abelha podem ser determinados pelos seguintes procedimentos:

a. Incuba-se a fosfolipase A₂ do veneno ae abelha, em HSPES 10 jaM (pH 7,4) com CaClg 1 mM, com um veículo ou agente de ensaio durante 1,0 h a 41°.

b. Dispersam-se fosfotidilcolina 1,36 mM e Triton X-100

2,76 mM, em tampão, por ultra-sons, e depois mistura-se com L-3 14 fosfatidilcolina, l-palmitoil-2-( 1- C)palmitoilo durante 10 mi nutos.

c. Começa-se a reacção juntando o enzima (0,495 unidades/ /ml)

d. Incuba-se durante 15 segundos a 41°.

e. A reacção termina pela adição de 2,5 ml de isopropanol/ /n-heptano/H₂S0₄ 0,5 M (40:10:1, v:v:v).

f. Junta-se 2,C ml de n-heptano e 1,0 ml de K₂0; centrífuga- se a mistura.

g. Removem-se 2,0 ml de n-heptano e trata-se com 200-300mg de sílica-gel HRÓO.

h. Centrifugam-se as amostras; remove-se 1 ml de n-heptano SN e juntam-se 10 ml de fluido de cintilação.

i. As amostras são contadas num contador de cintilação.

749

Case 16564 >

-119Ensaio Anti-inflamatório na Orelha do Ratinho composto do ensaio e forbclmiristatoacetato (PMA) são aplicados topicamente às pontas (“pinnae”) das orelhas esquerdas de ratinhos. Aplica-se PM sozinho nas orelhas direitas. Três horas e vinte minutos depois da aplicação, os ratinhos são sacrificados, são retiradas as orelhas esquerdas e direitas e cortadas rodelas de tamanho padronizado. Mede-se o edema (inflamação) pela diferença de peso entre as orelhas esquerdas e direitas /“Van Arman, C.G., Clin Pharmacol Ther (1974) 16:900-9047.

Inibição da Descarboxilase da Ornitina (ODC) corte de fitas da epiderme do ratinho e TPA são métodos rápidos e convenientes para induzir activicjade OTC. M. Connor e N. Lowe (Câncer Res. 43, 5174, 1933; Brit. J. Dermatol., 275, 98, 1984) estudaram a capacidade dos retinoides inibirem a ODC. 0 ácido trans-retinoico, o ácido 13-cis-retinoico e o etretinato são todos activos na inibição da ODC e são terapeuticamente activos no homem. A inibição da ODC é portanto um método in vi vo para demonstrar a eficácia potencial das drogas para a hiper proliferação epidérmica como a psoriase. Lowe et al. (J. Amer. Acad. Dermatol. 6:697, 1982) mostraram que na psoriase as poliaminas e a ODC são elevadas.

Os métodos in vitro são também úteis na determinaçaõ da actividade anti-hiperproliferativa das drogas. C. Marcelo e J. Tomich (J. Invest, Dermatol. 81, Ó4s, 1983) mostraram que as culturas de queratinócitos de ratinhos recém-nascidos podem ser usadas para identificar drogas que inibem a síntese do ADN.

Mais recentemente, R. Weiss, Eichner, R. e Sunn., Τ. T., J. Cell Biol., 9θ: 1397-1406 (1984) mostraram que as culturas epidérmicas são de facto um modelo de hiperproliferação epidérmica e são portanto um bom modelo para ensaiar drogas que inibem a hiperprolif eração.

I

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Case 16564

-120Snsaio de Inibição (Mobilização) dos Canais de Cálcio

Os leucócitos polimorfonucleares (PMNa), glândulas gástricas, células GH~, células A431, células do baço, células de queratinócitos da córnea humana, etc. , foram marcados com co2+ rante fluorescente sensível ao Ca , Fura-2. Foi escolhido o tipo de células apropriadas e quantificou-se a potência e eficácia das furanonas anti-inflamatórias na mobilização do cálcio, e inibição dos canais de cálcio, Os métodos usados para as células A431 abaixo indicados são representativos dos usados para as outras células.

As células A431 foram destacadas usando um tratamento de 5-10 minutos de tripsina - EDTA, enquanto que as células GH^ foram tratadas durante 2 a 5 minutos com uma solução de pancrea tina a 1$. As células foram imediatamente lavadas duas vezes em tampão HEPES 20 mM (pH 7,4) contendo NaCl 120 mM, KC1 6 mM, SO.Mg 1 mM, glucose a 1 mg/ml e piruvato a 1 mg/ml e cálcio 1,4 mM (meio A). Aproximadamente 5 ^x 10 células foram suspensas no meio A e incubadas com fura-2-ΑΜ 4pM durante 15 minutos a 37°C. Depois de lavar as células marcadas com fura-2, verificou-se a tomada de cor usando microscopia de fluorescência e observou-se que estava uniformemente distribuída no citosol de todas as células. Registou-se continuamente a fluoiescência com um espectro fluorómetro Perkin-Elmer LS-5· 0 comprimento de onda de excitação foi fixado em 340 nm e o comprimento de onda da emissão fixado a 500 nm. A suspensão de células foi continuamente agitada, mantida a 37° s equilibrada durante aproximadamente 5 minutos antes da adição de vários agentes. Calculou-se /“Causando a seguinte fórmula /fCa²⁺7, = 220 --ZÍSiS— ^max *

Todos os valores da fluorescência foram medidos em relação a um sinal de paralização por EGTA, determinado do seguinte modo: F foi a fluorescência relativa da amostra. F foi deter max — minada por lise das células com digitonina (100 jig/ml) em DMSO.

Depois de se determinar F , ajustou-se o pH a 8 com NaOH e ul&X

I ί>7 749

Case 16564

ΐ.ϊ»**’

,.....4

-1212+ quelou-se o Ca com EGTA 3ώΜ para paralisar totalmente o sinal de fura-2 e obter l·¹ min.

Quando se usa quin-2, as células são incubadas com quin-2 lOpM a 37° durante 1 h, lavadas e depois usadas.

Claims

I^a. - Processo de preparação de um composto de fórmula onde:

pia;

a linha a tracejado representa uma ligação simples ou duR^ ê hidrogénio;

Z é -C(0R₂)H-;

R₂ é hidrogénio;

R^ é hidrogénio, alquilo de cadeia linear em ^c2q, fenil (alquilo de cadeia linear em C^-C₂₀ ou alcenilo de 1-6 duplas ligações não conjugadas), ciclo-hexil(alquilo de cadeia linear em C-,-C™ ou alcenilo de 1-6 duplas ligações não conjugadas), ou alce'1 20 fenilo, ciclo-hexil- ou benzotienil( alquilo em C^-C^ nilo de 1-6 duplas ligações não conjugadas), 4-metil-3-pentenilo, 4-metil-ó~(2,6,6-trimetil-ciclo-hex-l-enil)hex-3-enilo, 1-(2-etenil)-l,5,9-trimetildeca-4,8-dienilo, Y-(CH₂)_n ou B-(alcinilo de cadeia linear em C₃-Cl₄)i

R₄ é hidrogénio, bromo ou cloro mas não é bromo ou cloro quando R^ contiver uma dupla ligação;

n é 6-12;

Y é ORfp C0₂Rg, t-butilo, t-butildimetilsililo, difenilmetilo, trifenilmetilo, piridilo, tienilo, quinolilo, M-(alquil em Cj-C₄)pirrolilo, N-(alquil em C^-C₄)piperidilo, halogeneto de N-(alquil em C-j-C^piridínio ou naftilo;

R^ é hidrogénio, alquilo em Cj-C^ ou alcanoílo em C^-C₄;

Rg é hidrogénio ou alquilo em C^-C^ e

B é hidrogénio, fenilo, piridilo ou naftilo; e uma lactona formada quando R₂ for hidrogénio e R^ for (ϋΗ₂)₃2__]_^θ⁰⁰Η; sendo o fenilo, referido na definição de R^, opcionalmente substituíI

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Case 16564

-123do por alcenilo, alcinilo, alquilo em ^{ou ar}^l°? ^G02^R6’ alcóxilo em C^-C^ ou halo;

processo caracterizado por compreender a irradiação de um 4-/7kj -CH(0H)J7-2-trímetilsililfurano na presença de oxigénio e de um iniciador.
2*. - Processo de preparação de um composto de férmula onde pia;

a linha a tracejado representa uma ligação simples ou duR^ é hidrogénio;

Z é -C(0R₂)H-;

R₂ é alquilo em C^-C^ ou acilo, como alcanoilo em Cj-C₂q, tri-haloacetilo, ciclo-hexanoílo, benzoílo, fenil-(alcanoilo em ^1-4^, fenil( alcenoílo em C₂-Cpj.), naftoílo, ou carbamoilo optionalmente substituído em M por um ou dois grupos alquilo em ^C1~^G4 ^ou -P°^{r ura grupo} fc-talQhil ^em G^-G^Jbenzilo;

R^ é hidrogénio, alquilo de cadeia linear em θ]_-6₂θ, fenil (alquilo de cadeia linear em C^-C_o0 ou alcenilo de 1-6 duplas ligações não conjugadas), ciclo-hexil(alquilo de cadeia linear em C₁-C_2Q ou alcenilo possuindo 1-6 duplas ligações não conjuga das), fenilo, ciclo-hexilo ou benzotienil(alquilo em C^-C_O0 ou alcenilo possuindo 1-6 duplas ligações não conjugadas), 4-metil-3-pentenilo, 4-metil-6-(2,6,ó-trimetilciclo-hex-l-enil)hex-3-enilo, l-(2-etenil)-l,5,9-trimetildeca-4,8-dienilo, Y-(CH₂)_nou B-(alcinilo de cadeia linear em C^-C^^);

R^ é hiurogénio, bromo ou cloro mas não é bromo ou cloro quando R^ contiver uma dupla ligação;

n é 6-12;

Y é OR^, CC^Rg, t-butilo, t-butildimetilsililo, difenilmeI

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Case 16564

Η*

-124tilo, trifenilmetilo, piridilo, tienilo, quinolilo, M-(alquil em C-j-C₄)pirrolilo, N-(alquil em C^-C₄)piperidilo, halogeneto de N-(alquil em C-j-C^piridínio ou naftilo;

R^ é hidrogénio, alquilo em G-^-G^ ou alcanoilo em C^-G^;

R^ é hidrogénio ou alquilo em C^-C^; e

B é hidrogénio, fenilo, piridilo ou naftilo; e uma lactona formada quando for hidrogénio e for (CH₂)^^^C00H; sendo o fenilo, referido na definição de R^, opcionalmente substituído por alcenilo, alcinilo, alquilo em C-jj-C·^ ou arilo, COgR^, alcóxilo em C^-G^ ou halo;

processo caracterizado por compreender a irradiação de um 4-/^ -CH(0R₂)J7-2-trimetilsililfurano na presença de oxigénio e de um iniciador.
3^e. - Processo de preparação de um composto de fórmula:

onde:

a linha a tracejado representa uma ligação simples ou dupla;

R^ é alquilo em C^-C^, benzilo ou acilo como alcanoilo em ^Cl“^C20’ cicio-hexanoílo, benzoílo, fenil(alcanoilo em G^-C^) ou naftoílo;

Z é -C(OR₂)H-;

R₂ é alquilo em C^-C^ ou acilo como alcanoilo em Cj-C₂₀, tri-haloacetilo, ciclo-hexanoílo, benzoilo, fenil(alcanoilo em C1-C4), fenil(alcenoílo em C₂-C^₄), naftoílo ou carbamoilo opcionalmente substituído em H por um ou dois grupos alquilo em ^C1^C4 ^ou P^{or 11111} S^ruP° “(a-lQuil em Cj-C^)benzilo;

R^ é hidrogénio, alquilo de cadeia linear em C^-C₂₀, fenil (alquilo de cadeia linear em Gj-C^ ou alcenilo de 1-6 duplas ligações não conjugadas), ciclo-hexil(alquilo de cadeia linear em C.|-C₂₀ ou alcenilo possuindo 1-6 duplas ligações não conjuft

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Case 16564

-125gadas), fenilo, ciclo-hexilo ou benzotienil(alquilo em ou alcenilo possuindo 1-6 duplas ligações não conjugadas), 4-metil-3-pentenilo, 4-metil-ó-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil) hex-3-enilo, 1<2-etenil)-1,5,9-trimetildeca-4,8-dienilo, Y-(CH₂)_nou B-(alcinilo de cadeia linear em C^-C^),

R4 é hidrogénio, bromo ou cloro mas não é bromo ou cloro quando R^ contiver uma dupla ligação;

n é 6-12;

Y é OR5, C0₂R£, t-butilo, t-butildimetilsililo, difenilmetilo, trifenilmetilo, piridilo, tienilo, quinolilo, N-(alquil em Cj-C^Jpirrolilo, N-(alquil em Cj,-C^)piperidilo, halogeneto de N-(alquil em C^-C₄)piridínio ou naftilo;

R^ é hidrogénio, alquilo em ou alcanoilo em

R^ é hidrogénio ou alquilo em C^-C^; e

B é hidrogénio, fenilo, piridilo ou naftilo; e uma lactona formada quando R₂ for hidrogénio e R^ for (CH₂) -q_^^COOH; sendo o fenilo, referido na definição de R^, opcionalmente substituído por alcenilo, alcinilo, alquilo em ^{ou ar}^^°5 ^G02^R6’ alcóxilo em C2.-64 ou halo;

processo caracterizado por compreender a reacção de uma hidroxifuranona desta reivindicação, com um halogeneto ou anidrido de acilo
4®. - Processo de preparação de um composto de fórmula onde a linha a tracejado representa uma ligação simples ou dupia;

é hidrogénio;

Z é -C0-;

R^ é hidrogénio, alquilo de cadeia linear em °2.“^2Ο’ (alquilo de cadeia linear em °-ι“°₂θ ^{ou a}l^ceníl° de 1-6 duplas

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Case 16564

,.......

-12 6ligações não conjugadas), ciclo-hexil(alquilo de cadeia linear em ou alcenilo possuindo 1-6 duplas ligações não conjugadas) , fenilo, ciclo-hexilo ou benzotienil(alquilo em C^-C^q ou alcenilo possuindo de 1-6 duplas ligações não conjugadas), 4-metil-3-pentenilo, 4-metil-6-(2,ó,6-trimetilciclo-hex-l-enil) hex-3-enilo, 1-(.2-etenilo)-l,5,9-trimetildeca-4,8-dienilo, Y-(CE^n ^ou úe cadeia linear em C^-C·^);

R4 é hidrogénio, bromo ou cloro mas não é bromo ou cloro quando R^ contiver uma dupla ligação;

n é 6-12;

Y é OR^, CO^Rg, t-butilo, t-butildimetilsililo, difenilmetilo, trifenilmetilo, piridilo, tienilo, quinolilo, N-(alquil em C-j-C^)pirrolilo, H-(alquil em Cj-C^piperidilo, halogeneto de N-(alquil em C-j-C^piridínio ou naftilo;

R^ é hidrogénio, alquilo em ou alcanoilo em C^-C^;

Rg é hidrogénio ou alquilo em e

B é hidrogénio, fenilo, piridilo ou naftilo; e uma lactona formada quando R_o for hidrogénio e R^ for (CHg)00H; sendo o fenilo, referido na definição de R^, opcionalmente substituído por alcenilo, alcinilo, alquilo em ou arilo, COgRg, alcóxilo em Cf-C₄ ou halo;

processo caracterizado por compreender a irradiação de uma 4-(R₃-C0)-2-trimetilsililfuranona, como se definiu nesta reivindicação, na presença de oxigénio e de um iniciador.
5⁸. - Processe de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por R^-Z- estar na posição 4 no anel 2-furanona.
6^δ. - Processo ue acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por R^-Z- estar na posição 3 no anel 2-fu ranona.
7^S. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparacan os seguintes compostos: 4-/“l-acetoxi-7-benzo(b)tien-2-il-heptil_/’^>-5-hiaroxi-2(5H)-furanona;

4-(l-acetoxi-tridecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona;

4-(l-acetoxi-6-fenil-hexil)-5“hidroxi-2( 5H)-furanona;

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Case 16564

-1274-/“l-acetoxi-6-(2-naftil)hexilJ7-5-hidroxi-2(5H)-furanona;

4-(l-hidroxitridecil)-5-hidroxi-2(5H)-furanona; ou

4-/”l- oC-metilbenzilcarbamoíl) tridecilJ7-5-hidroxi-2(5K)-furanona.
8». - processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado por se preparar o seguinte composto:

4<1 -acetoxi-5-metil-7-(2,6,6-trimetilciclo-hex-l-enil)-hept-4-enilJ7-5-hidroxi-2(5H)-furanona.
9». - Processo ae preparação de uma composição farmacêuti ca, contendo um composto de fórmula I, como foi definido em r

t qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se assoei

0 composto com um veículo farmaceuticamente aceitável.