JP2023544381A - カンナビノール、カンナビノール酸、カンナビバリン、カンナビバリン酸および関連するカンナビノイドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）ならびに他の天然の単環式および三環式カンナビノイドおよび他の類似体を含む多様な既知および新規カンナビノイド５の調製方法であって、アリル転位、芳香族化、および必要に応じてさらに高度に選択的な環化反応のカスケード配列を使用して、単純で安価な出発物質から調製する方法。さらに、式５のカンナビノイドおよび式９の中間体が本発明の一部を形成する。開示されたカンナビノイドの１つもしくは複数を単独で含むか、または１つもしくは複数の他のカンナビノイドと混合した医薬の使用も開示される。【化１】JPEG2023544381000022.jpg3974
Description
本発明の分野は、単純で安価な出発物質から芳香族コアの構築による、カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）ならびに他の天然起源カンナビノイド、および他の合成類似体を含むが限定されない、高純度の既知および新規カンナビノイドの合成方法に関する。本発明の分野はさらに、新規カンナビノイドに及んでおり、これは疼痛、多発性硬化症関連の痙縮、吐き気、食欲不振、てんかん、アルツハイマー病および神経変性疾患、脳損傷／脳震盪／外傷性脳損傷、脳卒中、ならびに癌の治療のため、炎症および免疫炎症関連疾患、緑内障、ドライアイ、角膜損傷または疾患、および網膜変性または疾患を含むがこれらに限定されない眼の疾患／損傷、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎損傷または疾患、膵炎および膵臓の障害、心臓血管の損傷または疾患の軽減のため、臓器移植、他の疾患のなかでもとりわけ術後の炎症の軽減のため、また抗酸化剤として、製剤において単独で、あるいは既知のカンナビノイドまたは他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。
カンナビス・サティバ（「マリファナ」）は、非常に有名で使用されている麻植物である。世界中に広まったレクリエーショナルドラッグとしてのその使用は、世界の多くの国において法的審査の対象であり続けている。この植物およびその抽出物の民族薬物としての使用には、数千年の間非常に高い関心が持たれており、ヘロドトスさえ言及している（Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｉｅｓ，Ｂｏｏｋ ＩＶ，ｐａｇｅ ２９５，Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ，Ｌｔｄ．，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ（１９７２）。この植物およびその抽出物は、麻酔薬、鎮痙薬および催眠薬、癌化学療法後の悪心の副作用と戦うための免疫炎症調節剤としての効果のために、緑内障、神経因性疼痛、てんかん、多発性硬化症関連の痙縮および進行癌患者の疼痛、ＡＩＤＳ関連の食欲不振および疼痛の治療において、医学で使用されている。
カンナビス・サティバ油から単離され、特徴付けられている構成化合物は６０を超える（例えば、Ｓ．Ａ．Ａｈｍｅｄ，Ｓ．Ａ．Ｒｏｓｓ，Ｄ．Ｓｌａｄｅ，Ｍ．Ｍ．Ｒａｄｗａｎ，Ｆ．Ｚｕｌｆｉｑａｒ ａｎｄ Ｍ．Ａ．ＥｌＳｏｈｌｙ’’Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｅｓｔｅｒ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｈｉｇｈ－Ｐｏｔｅｎｃｙ Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ ７１，ｐａｇｅｓ ５３６－５４２；Ｌｅｗｉｓ，Ｍ．Ｍ．；Ｙａｎｇ，Ｙ．；Ｗａｓｉｌｅｗｓｋｉ，Ｅ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｈ．Ａ．；Ｋｏｔｒａ，Ｌ．Ｐ．，’’Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｅｘｔｒａｃｔｓ’’，ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐａｇｅｓ ６０９１－６１０３およびその中の参考文献を参照されたい）。さらに、これらの天然生成物および類似体のかなりの数は、芳香族およびモノテルペン前駆体化合物から全合成によって調製されている。そのような全合成は報告されている（例えば、Ｒ．Ｋ．Ｒａｚｄａｎ，’’Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’ ｉｎ ’’Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ’’，Ｅｄｉｔｏｒ Ｊ．ＡｐＳｉｍｏｎ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ４，ｐａｇｅｓ １８５－２６２，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．：Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｊ．Ｗ．Ｈｕｆｆｍａｎ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｈ．Ｌａｉｎｔｏｎ，’’Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ３，ｐａｇｅｓ １０１－１１６；Ｎ．Ｉｔａｇａｋｉ，Ｔ．Ｓｕｇａｈａｒａ ａｎｄ Ｙ．Ｉｗａｂｕｃｈｉ，’’Ｅｘｐｅｄｉｅｎｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ（－）－ＣＰ５５，９４０’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，ｖｏｌｕｍｅ ７，ｐａｇｅｓ ４１８１－４１８３；Ｊ．Ａ．Ｔｅｓｋｅ ａｎｄ Ａ．Ｄｅｉｔｅｒｓ，’’Ａ Ｃｙｃｌｏｔｒｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ １０，ｐａｇｅｓ ２１９５－２１９８；Ｓ．Ｔｃｈｉｌｉｂｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，’’Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐａｇｅｓ ３３０１－３３０３；Ｙ．Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｈｗａｎｇ，Ｐ．Ｇｏｎｇ，Ｄ．Ｋｉｍ ａｎｄ Ｓ．Ｋｉｍ＊，’’Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（－）－Ｐｅｒｒｏｔｔｅｔｉｎｅｎｅ ａｎｄ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｔｓ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ １０，ｐａｇｅｓ ２６９－２７１；Ｙ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ａ．Ｔａｋｅｕｃｈｉ ａｎｄ Ｙ．－Ｇ．Ｗａｎｇ，’’Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌｓ ｖｉａ Ａｌｋｅｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ Ｍｏｎｏａｃｅｔａｔｅ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，ｖｏｌｕｍｅ ８，ｐａｇｅｓ ２６９９－２７０２；Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｋ．Ｄｏｇｒａ，’’Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（－）－Δ９－ｔｒａｎｓ－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ：Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌ ｖｉａ Ｍｏ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ａｌｌｙｌｉｃ Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，ｖｏｌｕｍｅ ９，ｐａｇｅｓ ８６１－８６３；Ｌ．－Ｊ．Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．－Ｈ．Ｘｉｅ，Ｙ．Ｃｈｅｎ，Ｌ．－Ｘ．Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｑ．－Ｌ．Ｚｈｏｕ，’’Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（－）－Δ８－ＴＨＣ ａｎｄ（－）－Δ９－ＴＨＣ ｖｉａ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ＳＮＡｒ Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１３，ｖｏｌｕｍｅ １５，ｐａｇｅｓ ７６４－７６７；Ｐ．Ｒ．Ｎａｎｄａｌｕｒｕ ａｎｄ Ｇ．Ｊ．Ｂｏｄｗｅｌｌ，’’Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ６Ｈ－Ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ－６－ｏｎｅｓ ａｎｄ ａ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，ｖｏｌｕｍｅ １４，ｐａｇｅｓ ３１０－３１３；Ｓ．Ｂｅｎ－Ｓｈａｂａｔ，Ｌ．Ｏ．Ｈａｎｕｓ，Ｇ．Ｋａｔｚａｖｉａｎ ａｎｄ Ｒ．Ｇａｌｌｉｌｙ，’’Ｎｅｗ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，ｖｏｌｕｍｅ ４９，ｐａｇｅｓ １１１３－１１１７；Ａ．Ｍａｈａｄｅｖａｎ，Ｃ．Ｓｉｅｇｅｌ，Ｂ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｅ．Ａｂｏｏｄ，Ｉ．Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａ ａｎｄ Ｒ．Ｋ．Ｒａｚｄａｎ，’’Ｎｏｖｅｌ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ Ｐｒｏｂｅｓ ｆｏｒ ＣＢ１ ａｎｄ ＣＢ２ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，ｖｏｌｕｍｅ ４３，ｐａｇｅｓ ３７７８－３７８５；Ｓ．Ｐ．Ｎｉｋａｓ，Ｓ．Ｏ．Ａｌａｐａｆｕｊａ，Ｉ．Ｐａｐａｎａｓｔａｓｉｏｕ，Ｃ．Ａ．Ｐａｒｏｎｉｓ，Ｖ．Ｇ．Ｓｈｕｋｌａ，Ｄ．Ｐ．Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ，Ａ．Ｌ．Ｂｏｗｍａｎ，Ａ．Ｈａｌｉｋｈｅｄｋａｒ，Ｘ．Ｈａｎ ａｎｄ Ａ．Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，’’Ｎｏｖｅｌ １’，１’－Ｃｈａｉｎ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｓ：９β－Ｈｙｄｒｏｘｙ－３－（１－ｈｅｘｙｌ－ｃｙｃｌｏｂｕｔ－１－ｙｌ）－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ（ＡＭ２３８９）ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １（ＣＢ１）Ａｇｏｎｉｓｔ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，ｖｏｌｕｍｅ ５３，ｐａｇｅｓ ６９９６－７０１０；Ｋａｖａｒａｎａ，Ｍ．Ｊ．；Ｐｅｅｔ，Ｒ．Ｃ．，’’Ｂｉｏｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ ＴＨＣ－Ｖ，ＣＢＹ Ａｎｄ ＣＢＮ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ’’，米国特許出願公開第２０１７／０２８３８３７号；Ｗｉｎｎｉｃｋｉ，Ｒ．；Ｄｏｎｓｋｙ，Ｍ．；Ｓｕｎ，Ｍ．；Ｐｅｅｔ，Ｒ．，’’Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’，米国特許第９，８７９，２９２号；Ｇｉｏｒｇｉ，Ｐ．Ｄ．；Ｌｉａｕｔａｒｄ，Ｖ．；Ｐｕｃｈｅａｕｌｔ，Ｍ．；Ａｎｔｏｎｉｏｔｔｉ，Ｓ．’’Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｂａｔｃｈ ａｎｄ Ｆｌｏｗ Ａｌｌ－Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（±）－ｏｒｔｈｏ－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｆｒｏｍ Ｎａｔｕｒａｌ Ｆｅｅｄｓｔｏｃｋｓ’’，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８，ｐａｇｅｓ １３０７－１３１１；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｋｏｍａｔｓｕ，Ｋ．；Ｔａｕｒａ，Ｆ．；Ｓｈｏｙａｍａ，Ｙ．，’’Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｃａｎｎａｂｉｃｈｒｏｍｅｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１９９７，ｖｏｌｕｍｅ ６０，ｐａｇｅｓ ８５４－８５７；Ｓａｉｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．；Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｍ．；Ｓａｓｈｉｗａ，Ｈ．；Ｓｈｉｇｅｍａｓａ，Ｙ．，’’Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｏｎ Ａｌｄｏｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｈｅｎｏｌｉｃ Ｅｎｏｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ｉｎ Ａｌｃｏｈｏｌ’’，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ６１，ｐａｇｅｓ ６７６８－６７６９；Ｐｏｌｌａｓｔｒｏ，Ｆ．；Ｃａｐｒｉｏｇｌｉｏ，Ｄ．；Ｍａｒｏｔｔａ，Ｐ．；Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｔａｇｌｉａｌａｔｅｌａ－Ｓｃａｆａｔｉ，Ｏ．；Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．，’’Ｉｏｄｉｎｅ－Ｐｒｏｍｏｔｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ－Ｍｅｎｔｈａｎｅ－Ｔｙｐｅ Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ ８１，ｐａｇｅｓ ６３０－６３３；Ｂａｓｔｏｌａ，Ｋ．Ｐ．；Ｈａｚｅｋａｍｐ，Ａ．；Ｖｅｒｐｏｏｒｔｅ，Ｒ．，’’Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌｉｃ Ａｃｉｄ’’，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，２００７，ｖｏｌｕｍｅ ７３，ｐａｇｅｓ ２７３－２７５を参照されたい）。
最近２０年で、カンナビノイドは多様な生物医学的使用において復興していることが明らかになっている。カンナビノイドの薬理学は、カンナビノイド受容体、ＧＰＣＲ受容体、セロトニン受容体、いくつかの電圧依存性チャネル（Ｃａ２＋、Ｎａ＋、および様々なタイプのＫ＋チャネルを含む）、リガンド依存性イオンチャネル（すなわち、ＧＡＢＡ、グリシンおよびＴＲＰＶ）、トール様受容体、オピオイド受容体、ＮＭＤＡまたは興奮性アミノ酸受容体、カテコラミン受容体、エンドカンナビノイドを調節する酵素、および一過性電位受容体クラス（ＴＲＰ）チャネルなどのイオン輸送膜タンパク質の調節を含む、多くの受容体および機構と関連していることが示されている（Ｌ．Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｍ．Ｎａｂｉｓｓｉ，Ｇ．Ｓａｎｔｏｎｉ ａｎｄ Ａ．Ｌｉｇｒｅｓｔｉ，’’Ａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ’’，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ８０，ｐａｇｅｓ ２４９－２８９；Ｐ．Ｍｏｒａｌｅｓ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｒｅｇｇｉｏ，’’Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｎｏｎ－ＣＢ１，Ｎｏｎ－ＣＢ２ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇ－Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ’’，Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐａｇｅｓ ２６５－２７３）。そのため、これらの生理学的機構に影響を与えるかまたは使用することによって治療可能であることが知られている、苦痛の治療のための１つまたは複数のカンナビノイドを含む、１つまたは複数の新規薬剤を有することは役に立つであろう。
カンナビノイドの薬理学は、例えば、ヒトにおいて４４％の配列相同性を有するＣＢ１およびＣＢ２と呼ばれる２つのＧタンパク質共役受容体によって、直接的または間接的に受容体媒介される。ＣＢ１サブタイプは、例えば運動、感情、認知、感覚反応、痛みの知覚、体温調節、ならびに心臓血管、胃腸、および呼吸の生理学を制御する領域において、脳内で最も広く発現されるＧタンパク質結合受容体である。それは、中枢（ＣＮＳ）ならびに嗅球、皮質領域、大脳基底核の一部、視床、視床下部、小脳皮質、脳幹、および脊髄を含む末梢神経系に局在している。ＣＢ１受容体はまた、下垂体腺、甲状腺、いくつかの脂肪、筋肉、および肝細胞、ならびに肺および腎臓における細胞に生じる。ＣＢ２サブタイプは、免疫細胞、造血細胞、破骨細胞、および骨芽細胞で発現され、免疫系の応答を仲介し、炎症を制御し、炎症性および神経障害性の疼痛ならびに骨リモデリングを調節する。
ＣＢ１およびＣＢ２受容体の調節剤の薬理学は、例えば、ＶｅｍｕｒｉおよびＭａｋｒｉｙａｎｎｉｓによってレビューされている（Ｖ．Ｋ．Ｖｅｍｕｒｉ ａｎｄ Ａ．Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，’’Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ ９７，ｐａｇｅｓ ５５３－５５８）。Δ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）ならびにその一次代謝物である１１－ヒドロキシ－Δ９－テトラヒドロカンナビノールの精神賦活性効果は、ＣＮＳ ＣＢ１受容体のその部分的アゴニズムによって仲介される（Ｊ．ｖａｎ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔ．Ｂｒｕｎｔ ａｎｄ Ｗ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ，’’Ｔｈｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｈｅａｌｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｗｉｔｈ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ－ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ ２９，ｐａｇｅｓ ２５４－２６３；Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，’’Ｔｈｅ ｄｉｖｅｒｓｅ ＣＢ１ ａｎｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｐｌａｎｔ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：Δ９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ，ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ａｎｄ Δ９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｖａｒｉｎ’’，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ １５３，ｐａｇｅｓ １９９－２１５）。それは鎮痛剤、制吐剤として、そしてエイズ患者における食欲不振を治療するために有用である。他のＣＢ１受容体調節剤には、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）（弱いアンタゴニスト）およびカンナビノール（ＣＢＮ）（弱いアゴニスト）が含まれ、共にＣＢ２の中度アゴニストである。非精神賦活性（－）－カンナビジオール（ＣＢＤ）とカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）の両方は、いずれの受容体サブクラスとも有意に相互作用せず、それらの作用様式はあまり明確ではない（Ｊ．Ｆｅｒｎaｎｄｅｚ－Ｒｕｉｚ，Ｏ．Ｓａｇｒｅｄｏ，Ｍ．Ｒ．Ｐａｚｏｓ，Ｃ．Ｇａｒｃiａ，Ｒ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｊ．Ｍａｒｔiｎｅｚ－Ｏｒｇａｄｏ，’’Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｎｅｗ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｉｓ ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ？’’，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，ｖｏｌｕｍｅ ７５，ｐａｇｅｓ ３２３－３３３；Ｓ．Ｒｏｓｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｂ．Ｐｏｅｈｎ，Ｃ．Ｋｏｌｍａｎｚ，Ｃ．Ｎ．Ｈｕｕ，Ｃ．Ｋｒｅｗｅｎｋａ，Ａ．Ｈｕｂｅｒ，Ｂ．Ｋｒａｎｎｅｒ，Ｗ．－Ｄ．Ｒａｕｓｃｈ ａｎｄ Ｒ．Ｍｏｌｄｚｉｏ，’’Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｆ ｓｅｖｅｒａｌ ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｄｏ ｎｏｔ ｅｘｐｌａｉｎ ｔｈｅｉｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ’’，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｅｒａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，ｖｏｌｕｍｅ ４６，ｐａｇｅｓ ４９－５６）。Δ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）の組み合わせ（Ｓａｔｉｖｅｘ、Ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ）は、多発性硬化症関連の痙縮を治療するために、そして進行癌患者における強力な鎮痛剤として使用されている。さらに最近では、精製したカンナビジオール（ＣＢＤ）は、てんかんを治療するための承認された希少医薬品状態だった。ＣＢ１受容体拮抗剤は食欲抑制剤であり、認知力を高め、嗜癖行動を制御する。選択的ＣＢ２アゴニストは、ＣＮＳ ＣＢ１アゴニズムに関連する望ましくない精神賦活作用を有さない優れた鎮痛剤および免疫調節剤を提供し得る。Δ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）（Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）は、癌患者における化学療法誘発性の吐き気および嘔吐を治療するために、単独療法またはオンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ、５－ＨＴ３アンタゴニスト）との組み合わせ、およびプロクロルペラジン（ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト）との組み合わせで臨床的に有効であることが示されている（Ｍ．Ｂ．Ｍａｙ ａｎｄ Ａ．Ｅ Ｇｌｏｄｅ，’’Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｔｏ ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃｓ’’，Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，ｖｏｌｕｍｅ ８，ｐａｇｅｓ ４９－５５）。
治療剤として使用されるカンナビノイドは、カンナビス・サティバ油の画分化から、あるいは、通常は芳香族およびテルペン出発物質からの、全合成から得られる。カンナビス油中には６０を超える異なる天然生成物があり、そのような油画分化は、任意の個別の成分を実質的に純粋（純度９９％超）にするために高価なクロマトグラフィー精製を必要とし、非常に多くの成分を用いると、再現性のある生成および保存が困難になる。例えばΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を、他のカンナビス成分から、特にそのアイソマーであるΔ８－テトラヒドロカンナビノールから分離することは、非効率的であり費用がかかる。さらに、カンナビス油中のカンナビノイドの多くは、ＣＢ１およびＣＢ２受容体のいずれかまたは両方の全体的、部分的、逆、または中性のアゴニストもしくはアンタゴニストとして異なる効果を有しているため、個別に単離された天然生成物が、望ましくない生物学的影響を有するいずれかの他のカンナビノイド天然生成物を有意なレベル（百万分の１未満のレベル）で含まず、仕様設定が効率的に再現可能であることが特に重要である。さらに複雑なことに、多くのカンナビノイド天然生成物は油として得られ、一般的には結晶化することができず、空気によって酸化分解され易く、それらの単離には、大規模で高価な、スケール変更が難しいクロマトグラフィーおよび／または誘導体化の使用が必要である（例えば、Ｂ．Ｔｒａｗｉｃｋ ａｎｄ Ｍ．Ｈ．Ｏｗｅｎｓ，’’Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ（－）－ｄｅｌｔａ ９－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ’’，国際公開第２００９／０９９８６８号；Ｅ．Ａｒｓｌａｎｔａｓ ａｎｄ Ｕ．Ｗｅｉｇｌ，’’Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｏｂｔａｉｎｉｎｇ Ｐｕｒｅ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ’’，米国特許第７，９２３，５５８号；Ｊ．Ｅ．Ｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｏｕｄｅｎｅｓ，Ｂ．ｌ．Ｇｏｒｉｎ，Ｒ．Ｏｒｐｒｅｃｉｏ，Ｆ．Ｅ．Ｓｉｌｖａ ｅ Ｓｏｕｚａ，Ｎ．Ｊ．Ｒａｍｊｉｔ ａｎｄ Ｅ．－Ｌ．Ｍｏｏｒｅ，’’Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｓ’’，米国特許第７，３２１，０４７号；Ｐ．Ｂｈａｔａｒａｈ，Ｋ．Ｊ．Ｂａｔｃｈｅｌｏｒ，Ｄ．ＭｃＨａｔｔｉｅ ａｎｄ Ａ．Ｋ．Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，’’Ｄｅｌｔａ ９ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ’’，国際公開第２００８／０９９１８３号；Ｄ．Ｃ．Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｓ．Ｊ．Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｆ．Ｊｏｓ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ，Ｂ．Ｊ．Ｐａｕｌ，Ｈ．Ｍｅｃｋｌｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｈｅｌｌｅ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｈａｂｅｒｓｈａｗ，’’Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｅｌｔａ－９－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ’’，米国特許第７，６７４，９２２号を参照されたい）。
カンナビノイドカンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）、カンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）もまた、様々な純度でカンナビス・サティバ油から単離され、特徴付けられている。Ｃカンナビノール（ＣＢＮ、１）およびカンナビバリン（ＣＢＶ、３）は、Δ９－テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）または（－）－Δ９－トランス－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびテトラヒドロカンナビバリン酸またはテトラヒドロカンナビバリンの酸化的芳香族化によって、空気中および日光中でのカンナビスの老化時にそれぞれ形成されるカンナビス・サティバ油の成分である。
カンナビノイドを調製する多くの既知の合成経路は、高価な試薬を使用し、大規模使用には不経済であるか、またはモノテルペン出発物質と５－ｎ－ペンチル－レゾルシノール（オリベトール）などのアルキル－レゾルシノールの誘導体との酸性反応条件下での縮合反応に依存しており、反応はカルベニウムイオン再配置反応および／または副反応に由来する副生成物をしばしば生じさせる。例えば、ブレンステッド酸またはルイス酸触媒化縮合反応によるオリベトールおよびモノテルペンからのΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の製造は、他の不純物のなかでも、そのアイソマーΔ８－テトラヒドロカンナビノールの同時形成によって複雑化される。そのような不純物はまた、実質的に純粋であるカンナビノイド有効医薬成分を得る費用を複雑にして増加させる（例えば、Ｒ．Ｋ．Ｒａｚｄａｎ，’’Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’ ｉｎ ’’Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ’’，Ｅｄｉｔｏｒ Ｊ．ＡｐＳｉｍｏｎ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ４，ｐａｇｅｓ １８５－２６２，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．：Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｃ．Ｓｔｅｕｐ ａｎｄ Ｔ．Ｈｅｒｋｅｎｒｏｔｈ，’’Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，米国特許出願第２０１０／０２９８５７９号；Ｒ．Ｊ．Ｋｕｐｐｅｒ，’’Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ’’，国際公開第２００６／１３３９４１号；Ｊ．Ｅｒｌｅｒ，ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｉｔｎｅｒ，’’Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ’’，米国特許第８，３２４，４０８号；Ａ．Ｌ．Ｇｕｔｍａｎ，Ｍ．Ｅｔｉｎｇｅｒ，Ｉ．Ｆｅｄｏｔｅｖ，Ｒ．Ｋｈａｎｏｌｋａｒ，Ｇ．Ａ．Ｎｉｓｎｅｖｉｃｈ，Ｂ．Ｐｅｒｔｓｉｋｏｖ，Ｉ．Ｒｕｋｈｍａｎ ａｎｄ Ｂ．Ｔｉｓｈｉｎ，’’Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ ｔｒａｎｓ－（－）－Δ９－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ａｎｄ ｔｒａｎｓ－（＋）－Δ９－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ’’，米国特許第９，２７８，０８３号を参照されたい）。
カンナビノール（ＣＢＮ、１）は、２５０℃での硫黄による脱水素化によって、または化学量論量の２，３，５，６－テトラクロロ－１，４－ベンゾキノンもしくはヨウ素を使用して、Δ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）から合成されている。カンナビノール（ＣＢＮ、１）は、ＣＢ１受容体で部分的アゴニストとして作用するが、ＣＢ２受容体に対してより高い親和性を有する。ＣＢＮは、神経行動障害、不眠症、心的外傷後ストレス障害、ＡＤＨＤなどの不安障害の治療に有用であり、食欲を刺激し、鎮痛薬になることができると主張されている。ＣＢＮ（１）は、（稀な）非共有結合様式でＴＲＰＡ１の活性化剤および脱感作剤としてのものであり、ＴＲＰＭ８の阻害剤およびＴＲＰＶ４カチオンチャネルの調節剤である。さらに、ＣＢＮ（１）は炎症に影響を及ぼす可能性があり、関節炎を軽減することが提案されている（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｓ．Ｅ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃ．Ｍ．；Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ｌ．；Ｗｈａｌｌｅｙ，Ｂ．Ｊ．，’’Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，２０１７，ｐａｇｅｓ ６１－１０１；Ｐｏｌｌａｓｔｒｏ，Ｆ．；Ｃａｐｒｉｏｇｌｉｏ，Ｄ．；Ｍａｒｏｔｔａ，Ｐ．；Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｔａｇｌｉａｌａｔｅｌａ－Ｓｃａｆａｔｉ，Ｏ．；Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．，’’Ｉｏｄｉｎｅ－Ｐｒｏｍｏｔｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ－Ｍｅｎｔｈａｎｅ－Ｔｙｐｅ Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ ８１，ｐａｇｅｓ ６３０－６３３；Ｂｒａｙ，Ｄ．Ｈ．；Ｌａｐ，Ｍ．；Ｄｕｐｅｔｉｔ，Ａ．Ｃ．，’’Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ’’，米国特許第９，７６３，９９１号；Ｚｕｒｉｅｒ，Ｒ．Ｂ．；Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｈ．，’’Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ’’，ＦＡＳＥＢ，２０１６，ｖｏｌｕｍｅ ３０，ｐａｇｅｓ ３６８２－３６８９；Ｂｏｏｋｅｒ，Ｌ．；Ｎａｉｄｕ，Ｐ．Ｓ．；Ｒａｚｄａｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｍａｈａｄｅｖａｎ，Ａ．；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ａ．Ｈ．，’’Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｖａｌｅｎｔ ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ’’，Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，２００９，ｖｏｌｕｍｅ １０５，ｐａｇｅｓ ４２－４７；Ｆａｒｒｉｍｏｎｄ，Ｊ．Ａ．；Ｗｈａｌｌｅｙ，Ｂ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃ．Ｍ．，’’Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ａｎｄ ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ｅｘｅｒｔ ｏｐｐｏｓｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｒａｔ ｆｅｅｄｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｓ’’，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，ｖｏｌｕｍｅ ２２３，ｐａｇｅｓ １１７－１２９）。
カンナビバリン（ＣＢＶ、３）の生物医学的研究は限られているが、ＴＲＰＡ１の活性化剤およびＴＲＰＭ８カチオンチャネルの阻害剤としてＣＢＮ（１）に匹敵する活性を有することが示されているが、臨床的に検証された心血管標的であるＴＲＰＶ２の優れた調節剤であるが、ＴＲＰＶ４にはあまり有効ではない。ＣＢＶ（３）は、可能な抗癌剤として、およびテルペンなどと組み合わせた他の可能な使用について検討されている（例えば、Ｐｏｌｌａｓｔｒｏ，Ｆ．；Ｃａｐｒｉｏｇｌｉｏ，Ｄ．；Ｍａｒｏｔｔａ，Ｐ．；Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｔａｇｌｉａｌａｔｅｌａ－Ｓｃａｆａｔｉ，Ｏ．；Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．，’’Ｉｏｄｉｎｅ－Ｐｒｏｍｏｔｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ－Ｍｅｎｔｈａｎｅ－Ｔｙｐｅ Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ ８１，ｐａｇｅｓ ６３０－６３３；Ｓｉｍoｎ，Ｊ．Ａ．Ｐ．；Ｇｏｎｚaｌｅｚ，Ｍ．Ｖ．Ｂ．，’’Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ’’，米国特許出願公開第２０１６／０１２０８７４を参照されたい）。
カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）を含むカンナビノイドカルボン酸は、現在、生物学的および医学的用途が限られている。高効力のメキシコカンナビス・サティバ植物から他のカンナビノイドテルペンエステルの中で単離されたカンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）の４－テルペニルエステルは、カンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ ９００２８、熱帯熱マラリア原虫（Ｄ６クローン）および熱帯熱マラリア原虫（Ｗ２クローン）に対して中程度の抗菌活性を示したが、ＣＢ－１受容体に対して低い親和性しか示さなかった。インビトロ細胞アッセイのみに基づいて、他の酸性カンナビノイドの中でもカンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）は、動物の自然耐性を増加させ、細胞耐性を増強し、糖尿病またはアテローム性動脈硬化症を治療し、加齢で見られるストレス応答の低下を減少させるのに有用であると主張されている。（Ｄ’Ａｎｉｅｌｌｏ，Ｅ．；Ｆｅｌｌｏｕｓ，Ｔ．；Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．；Ｇｅｎｔｉｌｅ，Ａ．；Ａｌｌａｒa，Ｍ．；Ｂａｌｅｓｔｒｉｅｒｉ，Ｆ．；Ｇｒａｙ，Ｒ．；Ａｍｏｄｅｏ，Ｐ．；Ｖｉｔａｌｅ，Ｒ．Ｍ．；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．，’’Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｄｕａｌ ＰＰＡＲα／γ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｂｙ ａ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ’’，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ，２０１９，ｖｏｌｕｍｅ １８３，ｐａｇｅｓ ５８６－５９７；Ｋｏｒｔｈｏｕｔ，Ｈ．Ａ．Ａ．Ｊ．；Ｖｅｒｈｏｅｃｋｘ，Ｋ．Ｃ．Ｍ．；Ｗｉｔｋａｍｐ，Ｒ．Ｆ．；Ｄｏｏｒｎｂｏｓ，Ｒ．Ｐ．；Ｍｅｉ Ｗａｎｇ，Ｍ．，’’Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ａｃｉｄｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：，米国特許第７，８０７，７１１号；Ｐａｒｏｌａｒｏ，Ｄ．；Ｍａｓｓｉ，Ｐ．，Ａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．；Ｆｒａｎｃｅｓｃａ Ｂｏｒｅｌｌｉ，Ｆ．；Ａｖｉｅｌｌｏ，Ｇ．；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｓｃｈｉａｎｏ Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．；Ｌｉｇｒｅｓｔｉ，Ａ．；Ａｌｅｘａｎｄｒａ Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．；Ｆｏｒｄ，Ｌ．Ａ．；Ａｎａｖｉ－Ｇｏｆｆｅｒ，Ｓ．；Ｇｕｚｍａｎ，Ｍ．；Ｖｅｌａｓｃｏ，Ｇ．；Ｌｏｒｅｎｔｅ，Ｍ．；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｓ．；Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｇｕｙ，Ｇ．；Ｓｔｏｔｔ，Ｃ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．；Ｓｕｔｔｏｎ，Ａ．；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｄ．；Ｅｔｉｅｎｎｅ Ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒ，Ｅ．，’’Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ’’，米国特許第８，７９０，７１９号；Ｊａｖｉｄ，Ｆ．Ａ．；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．；Ｓｔｏｔｔ，Ｃ．，’’Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ’’，米国特許第１０，０９８，８６７号；Ｓｔｏｔｔ，Ｃ．；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．；Ｈｉｌｌ，Ｔ．，’’Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ＡＰＩ）Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ’’，米国特許第９，９６２，３４１号；Ｓｃｏｔｔ，Ｋ．Ａ．；Ｓｈａｈ，Ｓ．；Ｄａｌｇｌｅｉｓｈ，Ａ．Ｇ．；Ｌｉｕ，Ｗ．Ｍ．，’’Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ’’，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１３，ｖｏｌｕｍｅ ３３，ｐａｇｅｓ ４３７３－４３８０；Ａｈｍｅｄ，Ｓ．Ａ．；Ｒｏｓｓ，Ｓ．Ａ．；Ｓｌａｄｅ，Ｄ．；Ｒａｄｗａｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｚｕｌｆｉｑａｒ，Ｆ．；ＥｌＳｏｈｌｙ，Ｍ．Ａ．，’’Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｅｓｔｅｒ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｈｉｇｈ－Ｐｏｔｅｎｃｙ Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２００８ ｖｏｌｕｍｅ ７１，ｐａｇｅｓ ５３６－５４２；Ｋａｒｉｍａｎ，Ａ．，’’Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｓｐａｓｍｓ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ’’，米国特許出願公開第２０１８／０１９３３９９号；Ｋｏｒｔｈｏｕｔ，Ｈ．Ａ．Ａ．Ｊ．，’’Ｍｅｄｉｃａｌ ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｃｉｄｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，国際公開第２０１２／１４４８９２号；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．；Ｗｉｌｈｕ，Ｊ．，Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ’’，ＧＢ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２５５１９８６）。
テルペンと混合されたカンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）を含む１、２または３つのカンナビノイドの膨大な数の組み合わせが特許請求されているが、それらの可能な用途は定義されていない（Ｌｅｖｙ，Ｋ．；Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｒｅｉｄ，Ｂ．Ｇ．，’’Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｐｕｒｐｏｓｅｆｕｌｌｙ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ａｎｄ／ｏｒ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｔｅｒｐｅｎｅｓ’’，国際公開第２０１８／１６０８２７号）。
カンナビノイド酸２および４のこれらの現在限られた生物医学的用途とは対照的に、ＴＨＣのカルボン酸前駆体であるＴＨＣＡが広く研究されている。一連の前臨床研究において、ＴＨＣＡは、神経因性疼痛および線維筋痛症を含む疼痛、てんかん、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌および皮膚癌、脳脊髄炎を含む炎症ならびに自己免疫疾患の制御において価値があり、制吐薬として作用することが示されている（例については、Ｄｅｊａｎａ，Ｒ．Ｚ．；Ｆｏｌｉc，Ｍ．；Ｔａｎｔｏｕｓｈ，Ｚ．；Ｒａｄｏｖａｎｏｖｉc，Ｍ．；Ｂａｂｉc，Ｇ．；Ｊａｎｋｏｖｉc，Ｓ．Ｍ．，’’Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｓｅｉｚｕｒｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｗｈａｔ ｈａｖｅ ｗｅ ｌｅａｒｎｅｄ ｔｈｕｓ ｆａｒ？’’ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ ２７，ｐａｇｅｓ ５３５－５４１；Ｒｏｃｋ，Ｅ．Ｍ．；Ｋｏｐｓｔｉｃｋ，．Ｌ．；Ｌｉｍｅｂｅｅｒ，Ｃ．Ｌ．；Ｐａｒｋｅｒ，Ｌ．Ａ．，’’Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｎａｕｓｅａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｇａｐｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｉｎ Ｓｕｎｃｕｓ ｍｕｒｉｎｕｓ’’，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，ｖｏｌｕｍｅ １７０，ｐａｇｅｓ ６４１－６４８；Ｋｏｒｔｈｏｕｔ，Ｈ．Ａ．Ａ．Ｊ；Ｖｅｒｈｏｅｃｋｘ，Ｋ．Ｃ．Ｍ．；Ｗｉｔｋａｍｐ，Ｒ．Ｆ．；Ｄｏｏｒｎｂｏｓ，Ｒ．Ｐ．；Ｗａｎｇ，Ｍ．，’’Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ａｃｉｄｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，米国特許第７，８０７，７１１号；Ｒｏｃｋ，Ｅ．Ｍ．；Ｌｉｍｅｂｅｅｒ，Ｃ．Ｌ．；Ｎａｖａｒａｔｎａｍ，Ｒ．；Ｓｔｉｃｈｔ，Ｍ．Ａ．；Ｂｏｎｎｅｒ，Ｎ．；Ｅｎｇｅｌａｎｄ，Ｋ．；Ｄｏｗｎｅｙ，Ｒ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｈ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｍ．；Ｐａｒｋｅｒ，Ｌ．Ａ．，’’Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ ｎａｕｓｅａ ｕｓｉｎｇ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌｌｙ ｅｌｉｃｉｔｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｇａｐｉｎｇ’’，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１４，ｖｏｌｕｍｅ ２３１，ｐａｇｅｓ ３２０７－３２１５；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．，’’Ｎｅｗ ｕｓｅ ｆｏｒ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｌａｎｔ ｅｘｔｒａｃｔｓ’’，英国特許第２，４４８，５３５号；Ｐａｒｏｌａｒｏ，Ｄ．；Ｍａｓｓｉ，Ｐ．；Ｉｚｚｏ，Ａ．Ａ．；Ｂｏｒｅｌｌｉ，Ｆ．；Ａｖｉｅｌｌｏ，Ｇ．；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．；Ｌｉｇｒｅｓｔｉ，Ａ．；Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．；Ｆｏｒｄ，Ｌ．Ａ．；Ａｎａｖｉ－Ｇｏｆｆｅｒ，Ｓ．；Ｇｕｚｍａｎ，Ｍ．；Ｖｅｌａｓｃｏ，Ｇ．；Ｌｏｒｅｎｔｅ，Ｍ．；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｓ．；Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｇｕｙ，Ｇ．；Ｓｔｏｔｔ，Ｃ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．；Ｓｕｔｔｏｎ，Ａ．；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｄ．；Ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒ，Ｅ．，’’Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ’’，米国特許第８，７９０，７１９号；Ｔｒｅｖｏｒ Ｐｅｒｃｉｖａｌ Ｃａｓｔｏｒ，Ｔ．Ｐ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｒｙ，Ｌ．Ｃ．；Ｔｙｌｅｒ，Ｔ．Ａ．；Ｓｔｕｄｅｎｔ，Ｒ．Ｊ．，’’Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｃａｃｈｅｘｉａ’’，米国特許出願公開第２００８／０１０３１９３号；Ｋａｒｉｍａｎ，Ｋ．，’’Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｓｐａｓｍｓ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ’’，米国特許出願公開第２０１８／０１９３３９９号；Ｓｉｎａｉ，Ａ．；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｚ．，’’Ｕｓｅ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ’’，国際公開第２０１６／１８１３９４号を参照されたい）。
カンナビノイド酸２および４がより多くの量およびより高い純度でより容易に入手可能になる場合、単剤治療薬として、または他のカンナビノイドもしくは他の生物学的に活性な化合物と組み合わせて、医学におけるそれらの使用をより良好かつより完全に検討することが可能であろう。カンナビノイドの混合物が単一成分よりも有効であり得ることに留意することは適切である（同伴効果）。例えば、ＴＨＣＡおよび他のカンナビノイドの存在は、ＥＲ＋／ＰＲ＋、ＨＥＲ２＋およびトリプルネガティブ乳癌の細胞培養および動物モデルにおいて抗腫瘍剤としてのＴＨＣの有効性を増強することが示されている（例えば、Ｂｌａｓｃｏ－Ｂｅｎｉｔｏ，Ｓ．；Ｓｅｉｊｏ－Ｖｉｌａ，Ｍ．；Ｃａｒｏ－Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓａ，Ｍ．；Ｔｕｎｄｉｄｏｒ，Ｉ．；Ａｎｄｒａｄａｓ，Ｃ．；Ｇａｒｃiａ－Ｔａｂｏａｄａ，Ｅ．；Ｗａｄｅ，Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．；Ｇｕｚｍaｎ，Ｍ．；Ｐeｒｅｚ－Ｇoｍｅｚ，Ｅ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｍ．；Ｓaｎｃｈｅｚ，Ｃ．，’’Ａｐｐｒａｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ’’ｅｎｔｏｕｒａｇｅ ｅｆｆｅｃｔ’’：Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｕｒｅ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｖｅｒｓｕｓ ａ ｂｏｔａｎｉｃａｌ ｄｒｕｇ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ’’，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ １５７，ｐａｇｅｓ ２８５－２９３を参照されたい）。
本発明は、これらの化合物の効率的／再現性のある製造経路を提供し、新規カンナビノイド類似体の柔軟な合成を提供することによって、高純度のすべてのカンナビノイド１～４の入手可能性の問題を克服することに向けられ、新規カンナビノイド類似体は、疼痛、多発性硬化症関連の痙縮、悪心、食欲不振、てんかん、アルツハイマー病および神経変性疾患、脳損傷／脳震盪／外傷性脳損傷、脳卒中、癌の治療のため、炎症および免疫炎症関連疾患、緑内障、ドライアイ、角膜損傷または疾患および網膜変性または疾患を含むがこれらに限定されない眼の疾患／損傷、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎損傷または疾患、膵炎および膵臓障害、心血管損傷または疾患の軽減のため、臓器移植、他の疾患のなかでも術後炎症の軽減のために、および酸化防止剤として、製剤において単独で、または既知のカンナビノイドもしくは他の薬物と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。
本明細書で開示される利益および改善のなかで、開示される実施形態の他の目的および利点が、いくつかの図にわたって同様の数字が同様の部分を表す以下から明らかになるであろう。カンナビノイド化合物、中間化合物、ならびにカンナビノイドおよびカンナビ類似化合物およびそれらの中間体の調製方法の詳細な実施形態が開示されるが、開示される実施形態は、様々な形態で具体化され得る本発明の単なる例示的なものであると理解されるべきである。さらに、本発明の様々な実施形態と関連して示される実施例の各々は、例示であることが意図され、制限的であることは意図されていない。
本明細書および請求項の全体を通して、以下の用語は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、本明細書に明示的に関連付けられた意味となる。本明細書で使用される「いくつかの実施形態では（文頭）」および「いくつかの実施形態では（文中）」という句は、必ずしも同じ実施形態（複数可）を指すとは限らないが、そうであることもある。本明細書で使用される「別の実施形態では」という句は、必ずしも異なる実施形態を指すとは限らないが、そうであることもある。そのため、以下に記載されるように、様々な実施形態は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、容易に組み合わされ得る。
さらに、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、包括的な「または」演算子であり、文脈が明確に別段の指示をしない限り、「および／または」という用語と同等である。「に基づいた」という用語は、排他的ではなく、文脈が明確に別段の指示をしない限り、記載されない追加の要因に基づくことを可能にする。さらに、本明細書の全体を通して、「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）］、および「ｔｈｅ（その）」の意味は、複数の参照物を含む。「ｉｎ（の中）」の意味は、「ｉｎ（の中）」および「ｏｎ（の上）」を含む。
さらに、「実質的」、「実質的に」、「同様な」、「同様に」、「類似的」、「類似的に」、「おおよその」、「おおよそ」という用語、またはそれらの任意の組み合わせは、比較される特性または特徴の間の差は、比較される特性または特徴が測定および／または定められるそれぞれの値／大きさの２５％未満であることを意味する。
本明細書に記載の併用療法または補助療法の目的は、第２の薬物または複数の薬物の使用によって薬物の有効性を高めること、または第２の薬物または複数の薬物の使用によって薬物の用量制限毒性を低減することである。
本明細書で使用される場合、「置換されたベンジル」という用語は、芳香環の位置に、１、２、もしくは３個の独立して変化したＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、シアノ、またはメトキシメチル基を有するか、あるいはベンジルメチレンに１もしくは２個の独立して変化したＣ１～Ｃ４アルキルを有する、ベンジル環を意味する。
本明細書で使用される場合、「置換されていてもよいアリール」という用語は、１、２、または３個の独立して変化したＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、フルオロ、またはクロロ基を有してもよいフェニル環を意味する。
本明細書で別段の定義されない限り、「置換された」という用語は、任意の位置で、様々なＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、シアノ、またはメトキシメチル基で置換されていてもよいことを意味する。
本発明は、前駆体６から、または前駆体６のジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーから、または前駆体７から、または前駆体７のジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーから、または６と７の両方の混合物から、または任意の比の前駆体６と７のジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーの混合物から、中間体８および９を介して、またはカンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）、カンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）および他の天然に存在する関連カンナビノイドおよび他の合成関連類似体を含むそれらのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーから、アリル転位および二重芳香族化のカスケード配列を使用して、単純で安価な出発材料から多様な既知および新規カンナビノイド５を調製する方法に関する。本発明はまた、中間体６、７、８および９ならびにラセミ修飾としての生成物カンナビノイド５（Ｒ２≠Ｍｅ）、または等しくない割合の２つのエナンチオマーの混合物としての、または以下に示す特定のエナンチオマーとしての、またはそれらのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体としての合成に関する。
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは置換されていてもよいアリールか、またはＲαおよびＲβは、組み合わせて（ＣＨ２）ｓ（ｓは４、５、または６）でＲαおよびＲβは好ましくは共にメチルである。
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは置換されていてもよいアリールか、またはＲαおよびＲβは、組み合わせて（ＣＨ２）ｓ（ｓは４、５、または６）でＲαおよびＲβは好ましくは共にメチルである。
本合成方法は、大規模使用のため、および製造目的のために適している。合成経路を使用して入手可能な既知のカンナビノイドの例は、カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）である。
本合成方法はまた、新規カンナビノイド５の合成に適しており、これらの化合物はまた、本発明の一部である。カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）の新規類似体である以下のカンナビノイド５もまた、本明細書に記載の合成経路によって利用可能であり、本発明の一部である。これらのカンナビノイド５は、以下の式：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、ただし、ＲＡがＨまたはＣＯ２Ｈの場合、ＲＢはｎ－プロピルまたはｎ－ペンチルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である）
を有する。
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、ただし、ＲＡがＨまたはＣＯ２Ｈの場合、ＲＢはｎ－プロピルまたはｎ－ペンチルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である）
を有する。
上記の限定的な式１～４を有する上記の新規カンナビノイドは単独で、または限定されないがΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジバリン（ＣＢＶＤ）などの既知のカンナビノイド単独、または組み合わせ、または他の病状のなかでも疼痛、多発性硬化症関連の痙縮、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のための他の薬剤と共に、組み合わせて混合し、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式５を単独で有する、あるいは、限定されないがΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）などの既知のカンナビノイド単独、または組み合わせ、または他の薬物と共に、組み合わせて混合された当該新規カンナビノイドは、患者への投与に好適な形態で、医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つまたは複数）または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含む。本発明の文脈において、賦形剤という用語は、当業者に周知の標準的な賦形剤を包含するが（例えば、Ｎｉａｚｉ，Ｓ．Ｋ．，’’Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｓｏｌｉｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２００９，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐａｇｅｓ ６７ ａｎｄ ９９－１６９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅを参照されたい）、カンナビス・サティバ由来の揮発性合成または単離されたモノテルペンおよび柑橘類油の揮発物または混合物も含み得る。上記医薬組成物は、患者に、腸内、舌下、鼻腔内、吸入、直腸、または非経口薬剤投与によって、あるいは臨床投与の他の既知の方法によって、投与され得る。
カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）、カンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）および類似体の大規模合成
本発明は、アリル転位および二重芳香族化のカスケード配列を使用して、単純で安価な出発材料から、カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）、ならびに他の天然の三環式カンナビノイドを含む多様な既知および新規カンナビノイド５を調製する方法に関する。本発明はまた、ラセミ修飾としての、または等しくない割合の２つのエナンチオマーの混合物としての、または示されている各別個のエナンチオマーとしてのカンナビノイド５の合成に関する。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形体を含む。本方法は、カンナビノイド５：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である）
の大規模合成を含み、
当該方法は、
式８の第１の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマー（Ｒ１［Ｒ１は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］またはＲ２［Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］中の任意のヒドロキシル基は保護されている）を、芳香族化中間体９を得るために、還流下、不活性溶媒中、ヨウ素などの酸化剤を用いて、好ましくは芳香族溶媒中の還流によって、最も好ましくはトルエン中の還流によって；または、空気もしくは酸素などの別の酸化剤と共に準化学量論量のヨウ素などの酸化剤を用いて、金属触媒、配位子およびヨウ化物塩の存在下、不活性溶媒中、還流で、好ましくは芳香族溶媒中の還流によって、最も好ましくは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，２－ジアミノエタンの存在下、ヨウ化銅（Ｉ）もしくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化ナトリウムおよび空気を用いて、トルエン中の還流によって；または可溶性ヨウ化物塩と不活性電極を有する支持電解質とを含有する不活性溶媒中、好ましくは、白金もしくは炭素電極を有するエーテルまたはニトリル溶媒中、最も好ましくは、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージドもしくはテトラエチルアンモニウムヨージドおよびテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはテトラエチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートを使用して、白金もしくは炭素電極を有する１，２－ジメトキシエタンもしくはアセトニトリル中で、陽極酸化によって電気化学的に処理することと、
次に、必要に応じて、場合により脱炭酸によって、またはエステル転移反応によって、または場合により脱保護によるアミド形成によって、９を加水分解して、５を得ることと、
または式８の第１の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマー（Ｒ１［Ｒ１は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］またはＲ２［Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］中の任意のヒドロキシル基）を、場合により脱炭酸、またはエステル交換によって、または必要に応じて任意選択の脱保護によるアミド形成によって、加水分解して、式１０の第２の中間体を得ることと、
次に、式１０の第２の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマー（Ｒ１［Ｒ１は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］またはＲ２［Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］中の任意のヒドロキシル基は保護されている）を、還流下、不活性溶媒中、ヨウ素などの酸化剤を用いて、好ましくは芳香族溶媒中の還流によって、最も好ましくはトルエン中の還流によって；または、空気もしくは酸素などの別の酸化剤と共に準化学量論量のヨウ素などの酸化剤を用いて、金属触媒、配位子およびヨウ化物塩の存在下、不活性溶媒中、還流で、好ましくは芳香族溶媒中の還流によって、最も好ましくは、ヨウ化銅（Ｉ）もしくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化ナトリウムおよび空気を用いて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，２－ジアミノエタンの存在下、トルエン中の還流によって；または可溶性ヨウ化物塩と不活性電極を有する支持電解質とを含有する不活性溶媒中、好ましくは白金もしくは炭素電極を有するエーテルまたはニトリル溶媒中、最も好ましくはテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージドもしくはテトラエチルアンモニウムヨージドおよびテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはテトラエチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートを使用して、白金もしくは炭素電極を有する１，２－ジメトキシエタンもしくはアセトニトリル中、陽極酸化によって電気化学的に処理して、芳香族化中間体５を得ることと
を含む。
本発明は、アリル転位および二重芳香族化のカスケード配列を使用して、単純で安価な出発材料から、カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）、ならびに他の天然の三環式カンナビノイドを含む多様な既知および新規カンナビノイド５を調製する方法に関する。本発明はまた、ラセミ修飾としての、または等しくない割合の２つのエナンチオマーの混合物としての、または示されている各別個のエナンチオマーとしてのカンナビノイド５の合成に関する。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形体を含む。本方法は、カンナビノイド５：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である）
の大規模合成を含み、
当該方法は、
式８の第１の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマー（Ｒ１［Ｒ１は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］またはＲ２［Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］中の任意のヒドロキシル基は保護されている）を、芳香族化中間体９を得るために、還流下、不活性溶媒中、ヨウ素などの酸化剤を用いて、好ましくは芳香族溶媒中の還流によって、最も好ましくはトルエン中の還流によって；または、空気もしくは酸素などの別の酸化剤と共に準化学量論量のヨウ素などの酸化剤を用いて、金属触媒、配位子およびヨウ化物塩の存在下、不活性溶媒中、還流で、好ましくは芳香族溶媒中の還流によって、最も好ましくは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，２－ジアミノエタンの存在下、ヨウ化銅（Ｉ）もしくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化ナトリウムおよび空気を用いて、トルエン中の還流によって；または可溶性ヨウ化物塩と不活性電極を有する支持電解質とを含有する不活性溶媒中、好ましくは、白金もしくは炭素電極を有するエーテルまたはニトリル溶媒中、最も好ましくは、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージドもしくはテトラエチルアンモニウムヨージドおよびテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはテトラエチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートを使用して、白金もしくは炭素電極を有する１，２－ジメトキシエタンもしくはアセトニトリル中で、陽極酸化によって電気化学的に処理することと、
次に、必要に応じて、場合により脱炭酸によって、またはエステル転移反応によって、または場合により脱保護によるアミド形成によって、９を加水分解して、５を得ることと、
または式８の第１の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマー（Ｒ１［Ｒ１は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］またはＲ２［Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］中の任意のヒドロキシル基）を、場合により脱炭酸、またはエステル交換によって、または必要に応じて任意選択の脱保護によるアミド形成によって、加水分解して、式１０の第２の中間体を得ることと、
次に、式１０の第２の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマー（Ｒ１［Ｒ１は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］またはＲ２［Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ－ＯＨ］中の任意のヒドロキシル基は保護されている）を、還流下、不活性溶媒中、ヨウ素などの酸化剤を用いて、好ましくは芳香族溶媒中の還流によって、最も好ましくはトルエン中の還流によって；または、空気もしくは酸素などの別の酸化剤と共に準化学量論量のヨウ素などの酸化剤を用いて、金属触媒、配位子およびヨウ化物塩の存在下、不活性溶媒中、還流で、好ましくは芳香族溶媒中の還流によって、最も好ましくは、ヨウ化銅（Ｉ）もしくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化ナトリウムおよび空気を用いて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，２－ジアミノエタンの存在下、トルエン中の還流によって；または可溶性ヨウ化物塩と不活性電極を有する支持電解質とを含有する不活性溶媒中、好ましくは白金もしくは炭素電極を有するエーテルまたはニトリル溶媒中、最も好ましくはテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨージドもしくはテトラエチルアンモニウムヨージドおよびテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはテトラエチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートを使用して、白金もしくは炭素電極を有する１，２－ジメトキシエタンもしくはアセトニトリル中、陽極酸化によって電気化学的に処理して、芳香族化中間体５を得ることと
を含む。
中間体８またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマー（Ｒ２≠Ｍｅ）を中間体９に変換するための化学量論的酸化剤または電気化学的方法の下でのヨウ素媒介環エーテル化および脱水素化の使用は、環状ジオキシノン環置換基を有するカンナビノイドの合成（ＲαＲβＣ）またはカンナビバリン（ＣＢＶ、３）および関連カンナビノイドまたは関連カンナビノイドカルボン酸誘導体の合成では以前に使用されていないが、カンナビジオール酸（１１）およびカンナビジオール酸（１２）は両方とも、カンナビジオール酸（１２）からの反応におけるｉｎ－ｓｉｔｕ脱炭酸によるヨウ素との反応によってＣＢＮ（１）に変換されたことが報告された。さらに、ｔ－ブチルアミンの存在下でのシトラール（１３）とオリベトール（１４）の縮合、その後のヨウ素媒介芳香族化によってＣＢＮ（１）が得られたが、ＣＢＣ（１５）はヨウ素およびｔ－ブチルアミンを用いてＣＢＮ（１）に変換された。（Ｃａｐｒｉｏｇｌｉｏ，Ｄ．；Ｍａｔｔｏｔｅｉａ，Ｄ．；Ｍｉｎａｓｓｉ，Ａ．；Ｐｏｌｌａｓｔｒｏ，Ｆ．；Ｌｏｐａｔｒｉｅｌｌｏ，Ａ．；Ｍｕnｏｚ，Ｅ．；Ｔａｇｌｉａｌａｔｅｌａ－Ｓｃａｆａｔｉ，Ｏ．；Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．，’’Ｏｎｅ－Ｐｏｔ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ｖｉａ Ｉｏｄｉｎｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１９，ｖｏｌｕｍｅ ２１，ｐａｇｅｓ ６１２２－６１２５；Ｐｏｌｌａｓｔｒｏ，Ｆ．；Ｃａｐｒｉｏｇｌｉｏ，Ｄ．；Ｍａｒｏｔｔａ，Ｐ．；Ｓｃｈｉａｎｏ Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．；ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｔａｇｌｉａｌａｔｅｌａ－Ｓｃａｆａｔｉ，Ｏ．；Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．，’’Ｉｏｄｉｎｅ－Ｐｒｏｍｏｔｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ－Ｍｅｎｔｈａｎｅ－Ｔｙｐｅ Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ ８１，ｐａｇｅｓ ６３０－６３３）を参照されたい。ジオキシノン環系の使用は、前駆体中間体９の単純な合成を可能にするだけでなく、全体的な反応を単純化し、芳香族化中に脱炭酸することなくカンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）および関連カンナビノイドの容易な大規模合成を可能にする。
重要な中間体８またはこれらの大規模合成は、アリル転位、芳香族化および高度に立体選択的および位置選択的なさらなる環化のカスケード配列を使用して、単純で安価な出発物質から国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／４７２８０号の方法によって調製される。
アミド形成は、カルボン酸の活性化によって、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルの形成および対応するアミンとのカップリングによって実行され、例えば、Ｇｏｔｏを参照されたい（Ｙ．Ｇｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｉｍａ，Ｓ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｏｙａｍａ，Ｈ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ａ．Ｋｕｓａｉ ａｎｄ Ｋ．Ｎｏｊｉｍａ，’’Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ－ｃａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｂｙ ｍａｔｒｉｘ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，１９９４，ｖｏｌｕｍｅ ２９，ｐａｇｅｓ ６６８－６７１）。代替的なアミドカップリング試薬には、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジ－イソ－プロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）が含まれる（Ｅ．Ｖａｌｅｕｒ ａｎｄ Ｍ．Ｂｒａｄｌｅｙ，’’Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ ｍｙｔｈ ｏｆ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔｓ’’，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９，ｖｏｌｕｍｅ ３８，ｐａｇｅｓ ６０６－６３１）。
本発明はまた、カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）ならびに他の天然の三環式カンナビノイド、および中間体９からの他の合成三環式類似体またはそれらのジアステレオ異性体またはエナンチオマーおよびその後のカンナビノイド５への変換を含む多様な既知および新規カンナビノイド５の調製のための関連方法に関する。
ヨウ素媒介脱水素化反応は、新規カンナビノイド５の合成に適しており、これらの化合物も本発明の一部である。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形体を含む。これらの新規カンナビノイド５は、以下の式：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ただし、カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）、カンナビノイド５［Ｒ１＝Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＲＢ＝Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝Ｃ（Ｍｅ）２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－イソ－Ｐｒ、ＲＢ＝ｎ－Ｃ２Ｈ５、ＲＢ＝ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ９、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－ｎ－Ｃ５Ｈ１１、ＲＢ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＲＢ＝ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＲＢ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－ｎ－Ｃ５Ｈ１１、ＲＢ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＲＢ＝ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ４Ｈ９］、５［Ｒ１＝Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｍｅ、ＲＢ＝Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ｎ－Ｃ７Ｈ１５、ＲＢ＝ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＲＢ＝ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＲＢ＝ＣＨ（Ｅｔ）２］、５［Ｒ１＝Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝ＣＨ（ＯＨ）ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｍｅ、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ］、５［Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＲＢ＝ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ２Ｈ５、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ１１、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ１１、ＲＢ＝（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、５［Ｒ１＝Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝ＣＯ２Ｍｅ、ＲＢ＝ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ９］、５［Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－ｎ－Ｃ５Ｈ１１、および５［Ｒ１＝ｎ－Ｃ４Ｈ９、Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｈを除く）
を有する。
（式中、
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ただし、カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）、カンナビノイド５［Ｒ１＝Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＲＢ＝Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝Ｃ（Ｍｅ）２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－イソ－Ｐｒ、ＲＢ＝ｎ－Ｃ２Ｈ５、ＲＢ＝ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ９、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－ｎ－Ｃ５Ｈ１１、ＲＢ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＲＢ＝ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＲＢ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－ｎ－Ｃ５Ｈ１１、ＲＢ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＲＢ＝ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ４Ｈ９］、５［Ｒ１＝Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｍｅ、ＲＢ＝Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ｎ－Ｃ７Ｈ１５、ＲＢ＝ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＲＢ＝ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＲＢ＝ＣＨ（Ｅｔ）２］、５［Ｒ１＝Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝ＣＨ（ＯＨ）ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｍｅ、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ］、５［Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＲＢ＝ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ２Ｈ５、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ１１、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ１１、ＲＢ＝（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、５［Ｒ１＝Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝ＣＯ２Ｍｅ、ＲＢ＝ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ９］、５［Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－ｎ－Ｃ５Ｈ１１、および５［Ｒ１＝ｎ－Ｃ４Ｈ９、Ｒ２＝ＭｅおよびＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｈを除く）
を有する。
以下のジオキシノンレソルシン酸誘導体９は、カンナビノイドの合成のための中間体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらの新規ジオキシノン誘導体９は、以下の式：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲαおよびＲβの各々は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは置換されていてもよいアリールであるか、またはＲαおよびＲβは、組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、ｓは４、５、または６であり、ＲαおよびＲβは好ましくは共にメチルである）
を有する。
（式中、
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲαおよびＲβの各々は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは置換されていてもよいアリールであるか、またはＲαおよびＲβは、組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、ｓは４、５、または６であり、ＲαおよびＲβは好ましくは共にメチルである）
を有する。
カンナビノール（ＣＢＮ、１）
ヨウ素（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中のカンナビジオール１０（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｍｅ；ＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ１１）（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。溶液を還流で３時間加熱した。この段階で、反応はＴＬＣ分析によって完了した。溶液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して油状残渣を得た。シリカ（Ｅｔ２Ｏ：ペンタン１：２０から２：２０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、以下の分析によって確認されるように、カンナビノール（１）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５２％）が黄色油として得られた：
● １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．６４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，９Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，６Ｈ），０．９５－０．８４（ｍ，３Ｈ）．
● １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．７，１５３．２，１４４．７，１３７．０，１２７．７，１２７．７，１２６．５，１２２．８，１１０．９，１１０．０，１０８．８，３５．８，３１．６，３０．６，２７．２，２２．７，２１．７，１４．２．
● ＩＲ（正味）３３８４，２９５４，２９２５，１６２０，１５８１，１２８２，１０４５，７３１．
● Ｃ２１Ｈ２７Ｏ２について計算したＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．２００６，実値 ３１１．１９９２．
● １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，３Ｈ），１．６４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，９Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，６Ｈ），０．９５－０．８４（ｍ，３Ｈ）．
● １３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．７，１５３．２，１４４．７，１３７．０，１２７．７，１２７．７，１２６．５，１２２．８，１１０．９，１１０．０，１０８．８，３５．８，３１．６，３０．６，２７．２，２２．７，２１．７，１４．２．
● ＩＲ（正味）３３８４，２９５４，２９２５，１６２０，１５８１，１２８２，１０４５，７３１．
● Ｃ２１Ｈ２７Ｏ２について計算したＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３１１．２００６，実値 ３１１．１９９２．
Claims (17)
- 式５：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されているＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦからなる群から選択されるか、またはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択されるか、または
ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である）
の生成化合物の調製のための方法であって、
前記方法が、
式８：
（式中、ＲαおよびＲβの各々は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは置換されていてもよいアリールであるか、または組み合わせにおけるＲαおよびＲβは、（ＣＨ２）ｓであり、ｓは４、５または６である）
の第１の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーを得るステップであって、Ｒ１またはＲ２に存在する場合、任意のヒドロキシル基は保護されている、式８の第１の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーを得るステップと、
式８の第１の中間体を、還流下、不活性溶媒中、ヨウ素で処理する；または還流下、不活性溶媒中、金属触媒、配位子およびヨウ化物塩の存在下、空気または酸素などの別の酸化剤と共に準化学量論量のヨウ素で処理するか；または
可溶性ヨウ化物塩と不活性電極を有する支持電解質とを含む不活性溶媒中、陽極酸化によって電気化学的に処理して、式９：
の芳香族化中間体を得るステップと
芳香族化された中間体９を、任意選択の脱炭酸により、またはエステル交換により、または任意選択の脱保護によるアミド形成によって、加水分解して、式５の化合物を得るステップ；または
式８の第１の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマー（Ｒ１またはＲ２に存在する場合、任意のヒドロキシル基が保護されている）を、場合により脱炭酸によって、またはエステル交換によって、または場合により脱保護によるアミド形成によって、加水分解して、式１０：
の第２の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーを得るステップと、
式１０の第２の中間体またはそのジアステレオ異性体もしくはエナンチオマー（Ｒ１またはＲ２に存在する場合、任意のヒドロキシル基が保護されている）を、還流下、不活性溶媒中、ヨウ素で；または還流下、不活性溶媒中、金属触媒、配位子およびヨウ化物塩の存在下、空気または酸素などの別の酸化剤と共に準化学量論量のヨウ素で；または
可溶性ヨウ化物塩と不活性電極を有する支持電解質とを含む不活性溶媒中、陽極酸化によって電気化学的に処理するステップと
を含む、方法。 - 前記第１の中間体を処理する前記ステップが、芳香族溶媒中での還流によりヨウ素を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の中間体を処理する前記ステップが、トルエン中での還流によりヨウ素を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の中間体を処理する前記ステップが、還流下、不活性溶媒中、金属触媒、配位子およびヨウ化物塩の存在下、酸化剤として空気と共に準化学量論量のヨウ素を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の中間体を処理する前記ステップが、還流下、芳香族溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、配位子およびヨウ化物塩の存在下、酸化剤として空気と共に準化学量論量のヨウ素を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の中間体を処理する前記ステップが、還流下、トルエン中、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，２－ジアミノエタンおよびヨウ化ナトリウムの存在下、酸化剤として空気と共に準化学量論量のヨウ素を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の中間体を処理する前記ステップが、還流下、芳香族溶媒中、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、配位子およびヨウ化ナトリウムの存在下、酸化剤として空気と共に準化学量論量のヨウ素を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の中間体を処理する前記ステップが、還流下、トルエン中、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，２－ジアミノエタンおよびヨウ化ナトリウムの存在下、酸化剤として空気と共に準化学量論量のヨウ素を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の中間体を処理する前記ステップが、可溶性ヨウ化物塩と支持電解質とを含有する不活性溶媒中、不活性電極を用いて、陽極酸化によって電気化学的に行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の中間体を処理する前記ステップが、可溶性ヨウ化物塩と支持電解質とを含有するエーテルまたはニトリル溶媒中で、白金または炭素電極を用いて、陽極酸化によって電気化学的に行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の中間体を処理する前記ステップが、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムまたはヨウ化テトラエチルアンモニウムおよびヘキサフルオロリン酸テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムまたはヘキサフルオロリン酸テトラエチルアンモニウムを含有する１，２－ジメトキシエタンまたはアセトニトリル中で、白金または炭素電極を用いて、陽極酸化によって電気化学的に行われる、請求項１に記載の方法。
- 式５：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されているＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦからなる群から選択されるか、またはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２－フェニルエチルであるか、または
ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ただし、カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＣ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｍｅ）２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－イソ－Ｐｒである、式５のカンナビノイド、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｍｅ）２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－イソ－Ｐｒ、ｎ－Ｃ７Ｈ１５、ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ（Ｅｔ）２である、式５のカンナビノイド、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅである、式５のカンナビノイド、
Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＭｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＣ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ４Ｈ９、またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ３Ｈ７］である、式５のカンナビノイド、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＣＯ２Ｈであり、ＲＢがｎ－Ｃ３Ｈ７］である、式５のカンナビノイド、ならびに
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＣＯ２Ｍｅであり、ＲＢがｎ－Ｃ３Ｈ７である、式５のカンナビノイドを除く）
の化合物。 - 式９：
（式中、
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されているＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦからなる群から選択されるか、またはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、または
ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲαおよびＲβの各々は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは置換されていてもよいアリールであるか、または組み合わせにおけるＲαおよびＲβは、（ＣＨ２）ｓであり、ｓは４、５または６である）
の中間体化合物。 - 中枢もしくは末梢神経系、心血管腎系、皮膚、胃腸系、肺呼吸器系、内分泌系、関節、筋骨格系、血液もしくはリンパ系、泌尿生殖器系、眼、および耳からなる群の１つまたは複数の炎症媒介疾患または炎症媒介病理学的状態の予防、治療もしくは治癒のための、または治療を必要とする個人もしくは動物における食欲不振、関節炎、癌、疼痛、緑内障、片頭痛、持続性筋攣縮および発作の１つまたは複数の予防、治療もしくは治癒のための、治療を必要とする個人もしくは動物における、単剤、二剤、または他の組み合わせとしての医薬の使用であって、
（ａ）式５を有するカンナビノイド化合物を提供するステップと、
（ｂ）任意選択的に、ステップ（ａ）からの前記カンナビノイド化合物を、前記式５Ａのカンナビノイドの１つもしくは複数、または既知のカンナビノイドと組み合わせるステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）からの前記カンナビノイド化合物と、ステップ（ｂ）からの任意選択の１つまたは複数の前記カンナビノイド化合物とを、薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせて医薬を形成するステップと、
（ｄ）前記医薬を、治療を必要とする前記個人または動物に投与するステップと
を含み、
式５は、
（式中、
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されているＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、またはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、または
ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ただし、カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＣ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｍｅ）２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－イソ－Ｐｒである、式５のカンナビノイド、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｍｅ）２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－イソ－Ｐｒ、ｎ－Ｃ７Ｈ１５、ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ（Ｅｔ）２である、式５のカンナビノイド、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅである、式５のカンナビノイド、
Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＭｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＣ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ４Ｈ９、またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ３Ｈ７］である、式５のカンナビノイド、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＣＯ２Ｈであり、ＲＢがｎ－Ｃ３Ｈ７］である、式５のカンナビノイド、ならびに
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＣＯ２Ｍｅであり、ＲＢがｎ－Ｃ３Ｈ７である、式５のカンナビノイドを除く）
であり、
式５Ａは、
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されているＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、またはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、または
ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である）
である、医薬の使用。 - 前記医薬が式５の化合物を含み、ＲＡは、ＨおよびＣＯ２Ｈならびにその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬の使用。
- 前記医薬が、
からなる群から選択される式５Ａの化合物の１つまたは複数を含む、請求項１４に記載の医薬の使用。 - カンナビノイド受容体、セロトニン受容体、イオンチャネル、トール様受容体、オピオイド受容体、ＮＭＤＡまたは興奮性アミノ酸受容体、エンドカンナビノイドを調節する酵素であるカテコールアミン受容体からなる群からの１つまたは複数に影響を及ぼすことによって治療可能である個人または動物における苦痛の予防、治療、または治癒のための単剤もしくは二剤または他の組み合わせとしての医薬の使用であって、
（ａ）前記式５を有するカンナビノイド化合物を提供するステップと、
（ｂ）任意選択的に、ステップ（ａ）からの前記カンナビノイド化合物を、前記式５Ａの前記カンナビノイドの１つもしくは複数、または既知のカンナビノイドと組み合わせるステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）からの前記カンナビノイド化合物と、ステップ（ｂ）からの前記任意選択の１つまたは複数の前記式５Ａの前記カンナビノイド化合物とを、薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせて医薬を形成するステップと、
（ｄ）前記医薬を、治療を必要とする前記個人または動物に投与するステップと
を含み、
式５は、
（式中、
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されているＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、またはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、または
ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ただし、カンナビノール（ＣＢＮ、１）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ、２）、カンナビバリン（ＣＢＶ、３）およびカンナビバリン酸（ＣＢＶＡ、４）、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＣ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｍｅ）２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－イソ－Ｐｒである、式５のカンナビノイド、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｍｅ）２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－イソ－Ｐｒ、ｎ－Ｃ７Ｈ１５、ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ（Ｅｔ）２である、式５のカンナビノイド、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅである、式５のカンナビノイド、
Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＭｅであり、ＲＡがＨであり、ＲＢがＣ（Ｍｅ）２－ｎ－Ｃ６Ｈ１３、ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ４Ｈ９、またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）－ｎ－Ｃ３Ｈ７］である、式５のカンナビノイド、
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＣＯ２Ｈであり、ＲＢがｎ－Ｃ３Ｈ７］である、式５のカンナビノイド、ならびに
Ｒ１およびＲ２が各々Ｍｅであり、ＲＡがＣＯ２Ｍｅであり、ＲＢがｎ－Ｃ３Ｈ７である、式５のカンナビノイドを除く）
であり、
式５Ａは、
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ－ＯＲ３からなる群から選択され、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容され得る塩または薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯ２ＲＣおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＨＲＤおよびその薬学的に許容され得る共結晶、ＣＯＮＲＤＲＥおよびその薬学的に許容され得る共結晶であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において１つもしくは２つのヒドロキシル基によって置換されていてもよいか、または１つもしくは複数のフルオロ基によって置換されているＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、またはＣ１～Ｃ８アルキルによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、
ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２－フェニルエチルからなる群から選択され、または
ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルからなる群から選択され、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって置換されていてもよく、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である）
である、医薬の使用。
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