WO1996000205A1 - Nouvelles substances antitumorales et antileucemiques, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouvelles substances antitumorales et antileucemiques, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO1996000205A1
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Jean Leboul
Jean Provost
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Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to 3- (3-hydroxy-4-methoxy-benzyl) -7-methylene-1-vinyl-2,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-indene-4-one of formula :
  • 3- (3-hydroxy-4-me oxy-r ⁇ rLzyl) -7-me ylene-1-vinyl-2,3,3a, 4,7,7a- hexahydro-indene-4-one and 3- (3-hydroxy-4-methoxy-benzyl) -4-hydroxy-7-methyl-1-vinyl-indane can be obtained from the plant Ottelia alismoides by extraction with a suitable solvent followed by separation of the 3- (3- hydroxy-4-methoxy-ber-zyl) -7-methylene-lv-nyl-2,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-indene-4- one or 3- (3- hydroxy-4-methoxy-benzyl) -4-hydroxy-7-methyl-1-vinyl-indane of the extract obtained.
  • Ottelia alismoides which belongs to the hydrocharitaceae family, is a submerged or partially floating aquatic plant.
  • the leaves of Ottism alismo ⁇ des are radical forming, for the submerged part, a narrowed crown.
  • the long floating part is petiolate, oval and lanceolate, oblong or cordate.
  • the flowers are hermaphrodite and solitary, sessile with a long pedunculate mandate, and consist of three linear and oblong sepals and three large ovoid or orbicular petals.
  • Ottelia alismoides in the form of the whole plant, generally dried and finely ground, is treated one or more times with a solvent chosen from aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms and aliphatic ethers containing 1 to 6 carbon atoms to provide, after concentration, a dry extract which is taken up by an aliphatic hydrocarbon containing 5 to 8 carbon atoms or a cycloaliphatic hydrocarbon containing 5 to 7 carbon atoms to obtain a solution from which the insolubles are separated by filtration and which , after concentration, provides a dry extract from which the 3- (3-hydroxy-4-methoxy-benzyl) -7-methylene-1-vinyl-2,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-mdene-4 are separated. -one or 3- (3- hydroxy-4-methoxy-benzyl) -4-hydroxy-7-methyl-1-vinyl-indane by application of chromatographic techniques.
  • 2,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-indene-4-one or 3- (3-hydroxy-4-methoxy-benzyl) -4- hydroxy-7-methyl-1-vinyl-indane from extract from treatment with an aliphatic hydrocarbon optionally combined with a nitrile is generally carried out by high performance liquid chromatography or by centrifugal partition chromatography.
  • 3- (3-hydroxy-4-methoxy-benzyl) -7-methylene-1-vinyl- 2,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-indene-4-one and 3- ( 3-hydroxy-4-methoxy-benzyl) -4- hydrOxy-7-methyl-1-vinyl-indane have the property of inhibiting the polymerization of tubulin.
  • Tubulin obtained from pig brains, is purified by three cycles of polymerization-depolymerization according to the method of ML SHELANSKI et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 7Q, 765-768 (1973) followed by chromatography on phosphocellulose according to the method of MD WEINGARTEN et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 22, 1858-1862 (1975).
  • Tubulin assembly into microtubules results in an increase in turbidity observed at 350 nm using a spectrophotometer.
  • 3- (3-hyd-Oxy-4-methoxy-benzyl) -7-methylene-1-vinyl-2,3,3a, 4,7,7a- hexahydro-indene-4-one and 3- (3 -hydroxy-4-methoxy-benzyl) -4-hydroxy-7-methyl-1-vinyl-indane cause an inhibition of tubulin polymerization which results in an increase in latency, a decrease in the rate of polymerization as well as a lower turbidity in the stationary state.
  • the product thus obtained is taken up in 5 cm3 of a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) and chromatography on a column of 50 g Merck 60H silica, for which the diameter / height ratio is equal to 15, prepared with the same solvent. Eluted with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume), collecting fractions of 2 cm3. Fractions 41 to 68 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the ethereal solution thus obtained is concentrated to a volume of 15 liters in a thermosiphon evaporator, then concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C.
  • the product obtained can be viewed by chromatography on a thin layer of Merck F254 silica, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) and development by the GIBBS reagent specific for phenols.
  • 3- (3-hydroxy-4-me oxy-ber-2yl) -7-methylene-1-vinyl-2,3,3a, 4,7,7a-hexa- hydro-indene-4-one and 3 - (3-hydroxy-4-methoxy-benzyl) -4-hydroxy-7-methyl-1-vinyl-indane exhibit significant inhibitory activity on abnormal cell proliferation and has therapeutic properties allowing the treatment of patients with conditions pathologies associated with abnormal cell proliferation.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions may also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testicular cancer, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the new product according to the invention is particularly useful for the treatment of breast, ovarian, colon or kidney cancer.
  • the product according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also includes pharmaceutical compositions which contain 3- (3-hydroxy-4-methoxy-benzyl) -7-methylene-1-vinyl-2,3,3a, 4, 7,7a-hexahydro-indene-4 -one or 3- (3-hydroxy-4-methoxy-benzyl) - 4-hydroxy-7-methyl-1-vinyl-indane in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • nonaqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition. It is understood that all the products entering into the compositions according to the invention must be pure and non-toxic for the quantities used.
  • compositions can contain at least 0.001% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 100 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • Therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapy or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, analogs of purines like mercaptopurine and tm ⁇ guanine, natural products such as vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, ble
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum response. therapeutic.
  • the doses vary according to the form of administration and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the product according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively large or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasing doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.05 and 50 mg / kg and, preferably between 0.01 and 5 mg / kg and, even more specifically between 0.1 and 2 mg kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. .
  • Example 2 40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
  • composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

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Abstract

La 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-7-méthylène-1-vinyl-2, 3, 3a, 4, 7, 7a-hexahydro-indène-4-one de formule (I), et le 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4-hydroxy-7-méthyl-1-vinyl-indane de formule (II), leurs formes stéréoisomères, un procédé d'obtention à partir de la plante Ottelia alismoïdes et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les nouvelles substances de formule (I) ou (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

NOUVELLES SUBSTANCES ANTITUMORALES ET ANTILEUCEMIOUES. LEUR PREPARAΗON ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne la 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-7-méthy- lène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4-one de formule :
Figure imgf000003_0001
et le 3-(3-hydroxy-4-mé oxy-rjen--yl)-4-hydroxy-7-méthyl-l-vinyl-indane de formule
Figure imgf000003_0002
ainsi que leurs formes stéréoisomères, leur procédé d'obtention à partir de la plante Ottelia alismoides et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Plus particulièrement, la présente invention concerne le produit de formule (I) qui présente les caractéristiques suivantes :
- pouvoir rotatoire : [«]20(Na 589) = -20>8 ± 1.0 (dichlorométhane, c = 0,5)
[c.]20(Hg 436) = -32 ± 1,2 (dichlorométhane, c = 0,5) - spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3400, 3070, 2925, 2840, 1660, 1580, 1500, 1435, 1270, 1125 et 1025 cm"1.
- spectre de masse (DCI NH3) : 328 (M + NH4)+
(EI) : 311 (M + NH4 - OH)+
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (600 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm) : 6,99 (d, J = 9 Hz, IH) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, IH) ; 6,77 (d, J = 8 Hz, IH), 6.69
(dd, J = 2 et 8 Hz, IH) ; 5,94 (d, J = 9 Hz, IH) ; 5,78 (m, IH) ; 5053 (s, IH) ; 5,32 (m, 2H) ; 4,98 (d, J = 10 Hz, IH) ; 4,95 (d, J = 17 Hz, IH) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,07 (m, IH) ; 2,88 (dd, J = 6 et 8 Hz, IH) ; 2,80 (t, J = 8 et 8 Hz, IH) ; 2,62 (m, IH) ; 2,51 (m, 2H) ; 1,74 (m, IH) ; 1,58 (m, IH). Plus particulièrement, la présente invention concerne le produit de formule (II) qui présente les caractéristiques suivantes :
- pouvoir rotatoire : [α]20(Na 589) = +32,3 ± 1,3 (dichlorométhane ; c = 0.5)
[c.]20(Hg 436) = +75,0 ± 1,8 (dichlorométhane ; c = 0,5) - spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3419, 3074, 1635, 1592, 1495, 1271, 1126 et 1029 cm"1.
- spectre de masse (DCI NH3) : 328 (M + NH )+
(El) : 310 (M)+
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (600 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm; constante de couplage J en Hz) : 1,95 (m, IH) ; 2,05 (m, IH) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,62 (d,
J = 8 et 13, IH) ; 3,16 (dd, J = 6 et 13, IH) ; 3,58 (m, IH) ; 3,83 (m, IH) ; 3,88 (m, IH) ; 4,25 (s, IH) ; 4,98 (d, J = 8, IH) ; 5,01 (d, J = 16, IH) ; 5,58 (s, IH) ; 5,78 (dd, J = 8 et 16, IH) ; 6,53 (d, J = 7, IH) ; 6,69 (dd, J = 7 et 1, IH) ; 6,79 (d, 3 = 7, IH) ; 6,82 (dd, J = 1, IH) ; 6,85 (d, J = 7, IH) - spectre ultra- violet : λ max = 282 nm (ε = 4650) ; 225 nm (épaulement) ; 207 (ε = 48800) (c = 10,1 g cm3 ; méthanol) λ max = 282 nm ; 225 nm (épaulement) ; 206 nm (c = 10,1 mg/cm3 ; méthanol-acide chlorhydrique) λ max = 297 nm (épaulement) ; 288 nm ; 243 nm (épaulement) ; 214 nm (c=
10,1 mg/cm3 ; méthanol-potasse)
La 3-(3-hydroxy-4-mé oxy-r^rLzyl)-7-mé ylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a- hexahydro-indène-4-one et le 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l- vinyl-indane peuvent être obtenus à partir de la plante Ottelia alismoides par extraction au moyen d'un solvant convenable suivie de la séparation de la 3-(3- hydroxy-4-méthoxy-ber-zyl)-7-méthylène-l-v-nyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4- one ou du 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l-vinyl-indane de l'extrait obtenu.
Ottelia alismoides, qui appartient à la famille des hydrocharitacées, est une plante aquatique submergée ou partiellement flottante. Les feuilles d'Ottelia alismoïdes sont radicales formant, pour la partie immergée, une couronne rétrécie. La longue partie flottante est pétiolée, ovale et lancéolée, oblongue ou cordée. Les fleurs sont hermaphrodites et solitaires, sessiles avec une longue spate pédonculée, et sont constituées de trois sépales linéaires et oblongues et de trois pétales larges ovoïdes ou orbiculaires. Selon l'invention, Ottelia alismoides, sous forme de la plante entière, généralement séchée et finement broyée, est traitée une ou plusieurs fois par un solvant choisi parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone et les éthers aliphatiques contenant 1 à 6 atomes de carbone pour fournir, après concentration, un extrait sec qui est repris par un hydrocarbure aliphatique contenant 5 à 8 atomes de carbone ou un hydrocarbure cycloaliphatique contenant 5 à 7 atomes de carbone pour obtenir une solution dont les insolubles sont séparés par filtration et qui, après concentration fournit un extrait sec dont on sépare la 3-(3-hydroxy-4-méthoxy- benzyl)-7-méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-mdène-4-one ou le 3-(3- hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l-vinyl-indane par application de techniques chromatographiques.
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention pour l'obtention du produit de formule (I), il est particulièrement avantageux d'effectuer l'extraction de la plante entière au moyen d'éthanol et de traiter l'extrait sec obtenu par un hydrocarbure aliphatique tel que l'hexane.
Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention pour l'obtention du produit de formule (II), il est particulièrement avantageux d'effectuer l'extraction de la plante entière au moyen de méthyl tert-butyl éther et de traiter l'extrait sec obtenu par un hydrocarbure aliphatique tel que l'heptane associé à un nitrile tel que l'acétonitrile. La séparation de la 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-7-méthylène-l-vinyl-
2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4-one ou du 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4- hydroxy-7-méthyl-l-vinyl-indane à partir de l'extrait issu du traitement par un hydrocarbure aliphatique éventuellement associé à un nitrile est généralement effectuée par chromatographie liquide à haute performance ou par chromatographie de partage centrifuge.
La 3- (3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-7-méthylène- l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexa- hydro-indène-4-one et le 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l- vinyl-indane présentent des propriétés biologiques remarquables.
In vitro, la 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-7-méthylène-l-vinyl- 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4-one et le 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4- hydrOxy-7-méthyl-l-vinyl-indane présentent la propriété d'inhiber la polymérisation de la tubuline.
La tubuline, issue de cervelles de porcs, est purifiée par trois cycles de polymérisation-dépolymérisation selon la méthode de M.L. SHELANSKI et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 7Q, 765-768 (1973) suivie d'une chromatographie sur phosphocellulose selon la méthode de M.D. WEINGARTEN et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 22, 1858-1862 (1975).
La tubuline, à une concentration de 8,5μM dans un tampon Mes 0,05 M (pH = 6,8), MgCl2 0,25 mM, EGTA 0,5 mM, glycérol 3,4 M, GTP 1 mM est polymérisée à 37°C pendant 30 minutes après addition de MgCl2 (6 mM) et de concentrations croissantes de 0,8 à 16 μM de 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-7- méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4-one ou de 3-(3-hydroxy-4- méthoxy-benzyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l-vinyl-indane en solution à 1 mg/cm3 dans l'éthanol absolu. L'assemblage de la tubuline en microtubules se traduit par une augmentation de la turbidité observée à 350 nm à l'aide d'un spectrophotomètre.
La 3-(3-hyd-Oxy-4-méthoxy-benzyl)-7-méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a- hexahydro-indène-4-one et le 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l- vinyl-indane provoquent une inhibition de la polymérisation de la tubuline qui se traduit par une augmentation du temps de latence, une diminution de la vitesse de polymérisation ainsi qu'une turbidité plus faible à l'état stationnaire. La concentration de produit de formule (I) qui inhibe de 50 % la polymérisation de la tubuline à une concentration inférieure à 5 μM et même inférieure à 1 μM pour la 3-(3-hydroxy-4- méthoxy-benzyl)-7-méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4-one. In vitro, la 3-(3-hyd-Oxy-4-méthoxy-benzyl)-7-méthylène-l-vinyl-2,3,3a,
4,7,7a-hexahydro-indène-4-one et le 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4-hydroxy-7- méthyl-1-vinyl-indane manifestent une cytotoxicité inférieure à 1 μg/cm3 sur les lignées cellulaires de la leucémie murine P388, ainsi que sur les lignées résistantes P388/DOX et même inférieure à lng/cm3 pour la 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-7- méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4-one
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
On agite 8,8 kg d'Ottelia alismoïdes, sous forme de plante entière séchée et finement broyée, sont agités dans un filtre monoplaque garni d'une toile Tergal® avec 60 litres d'éthanol à 99,9 %, dénaturé au cyclohexane, pendant 1 heure. Après filtration sous un pression d'azote de 2 bars, la plante est à nouveau extraite par 60 litres d'éthanol pendant 1 heure, puis par 30 litres d'éthanol pendant 12 heures. La plante est alors lavée par 30 litres d'éthanol. La solution éthanolique ainsi obtenue est concentrée jusqu'à un volume de 15 litres dans un évaporateur à thermosiphon, puis concentrée à sec sous pression réduite à 40°C.
On obtient ainsi 80 g d'extrait mou de couleur verte qui est repris par 3 litres d'hexane. Après filtration d'un insoluble (7 g), le filtrat est concentré à sec. On obtient ainsi 73 g d'un produit (extrait A) dont l'activité inhibitrice sur la polymérisation de la tubuline (CI50) est de 75 μg/cm3.
On reprend 9,4 g d'extrait A par 200 cm3 de cyclohexane. Après filtration d'un insoluble inactif (2 g), la solution cyclohexanique est déposée sur une colonne de 200 g de silice Merck (0,040-0,063 mm) pour laquelle le rapport diamètre/hauteur est égal à 15. L'élution est réalisée avec un mélange cyclohexane-dichlorométhane avec un gradient croissant de 5 % en dichlorométhane en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions qui correspondent à l'élution par les mélanges cyclohexane- dichlorométhane 45-55, 40-60 et 35-65 en volumes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 1,2 g d'un produit dont l'activité est de 2,5 μg cm3.
On reprend le produit ainsi obtenu par 5 cm3 d'un mélange dichlorométhane- méthanol (99-1 en volumes) et chromatographie sur une colonne de 50 g silice Merck 60H, pour laquelle le rapport diamètre/hauteur est égal à 15, préparée avec le même solvant. On élue avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) en recueillant des fractions de 2 cm3. Les fractions 41 à 68 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 70 mg d'un produit, dont l'activité est de 1 μg/cm3, qui est purifié par chromatographie liquide à haute performance sur une colonne BIORAD Cl 8 HL-90-10 en éluant avec un mélange acétonitrile-eau au débit de 3 cm3/minute et en effectuant la détection par absorption U.V. à 254 nm. La collecte du pic correspondant au pic de rétention de 19 minutes fournit 14 mg de 3-(3- hydroxy-4-mémoxy-benzyl)-7-méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4- one pure sous forme d'un semi solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - pouvoir rotatoire : [θ-]2^(Na 589) = -20,8 ± 1,0 (dichlorométhane, c = 0,5)
[cc]2 (H 436) = - ± 1,2 (dichlorométhane, c = 0,5)
- spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3400, 3070, 2925, 2840, 1660, 1580, 1500, 1435, 1270, 1125 et 1025 cm'1.
- spectre de masse (DCI NH3) : 328 (M + NH4)+ (El) : 311 (M + NH4 - OH)+ - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (600 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm) : 6,99 (d, J = 9 Hz, IH) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, IH) ; 6,77 (d, J = 8 Hz, IH), 6.69 (dd, J = 2 et 8 Hz, IH) ; 5,94 (d, J = 9 Hz, IH) ; 5,78 (m, IH) ; 5053 (s, IH) ; 5,32 (m, 2H) ; 4,98 (d, J = 10 Hz, IH) ; 4,95 (d, J = 17 Hz, IH) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,07 (m, IH) ; 2,88 (dd, J = 6 et 8 Hz, IH) ; 2,80 (t, J = 8 et 8 Hz, IH) ; 2,62 (m, IH) ; 2,51 (m, 2H) ; 1,74 (m, IH) ; 1,58 (m, IH).
Le produit obtenu peut être visualisé par chromatographie sur couche mince de silice Merck F254 en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) et révélation, après chauffage de la plaque à 100°C, avec du sulfate cérique à 0,1 % dans l'éthanol. le produit apparaît sous forme d'un spot de Rf = 0,5 avec une couleur rouge- violet.
EXEMPLE 2
On reprend 2 g d'extrait A obtenu à l'exemple 1 par 10 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-heptane-méthanol-eau (1-2-2-1 en volumes) puis chromatographie par chromatographie de partage à contre-courant sur un appareil CPC SANKI ayant une colonne de 245 cm3 en opérant dans les conditions suivantes :
- phase stationnaire : phase lourde
- phase mobile : phase légère
- sens : ascendant - vitesse de rotation : 1000 tours/minute
- débit : 3 cm3/minute
- rétention : 80 %
- inversion du sens : à 170 minutes
L'injection est réalisée à l'équilibre des 2 phases. On recueille les fractions toutes les 2 minutes. La chromatographie sur couche mince et le dosage montrent que les fractions 56 à 85 contiennent la (3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-7-méthylène-l- vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4-one. La purification du produit obtenu par HPLC dans les conditions décrites dans l'exemple 1 fournit 2 mg de 3-(3-hydroxy-4- méthoxy-tenzyl)-7-méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4-one pure.
EXEMPLE 3
85 kg d'Ottelia alismoides, sous forme de plante entière séchée et finement broyée, sont agités dans un filtre monoplaque garni d'une toile Tergal® avec 400 litres de méthyl tert-butyl éther pendant 1 heure puis on laisse en contact pendant 12 heures. Après filtration sous un pression d'azote de 2 bars, la plante est à nouveau extraite par 400 litres de méthyl tert-butyl éther pendant 1 heure. On laisse en contact pendant 12 heures. La plante est alors lavée par 200 litres de méthyl tert-butyl éther.
La solution éthérée ainsi obtenue est concentrée jusqu'à un volume de 15 litres dans un evaporateur à thermosiphon, puis concentrée à sec sous pression réduite à 40°C.
On obtient ainsi 754 g d'extrait mou de couleur verte qui est repris par 30 litres d'un mélange heptane-acétonitrile (1-1 en volumes). Après filtration d'un insoluble inactif, le filtrat est concentré à sec. On obtient ainsi 270 g d'un produit huileux de couleur marron vert.
On reprend 10 g de l'extrait obtenu par 150 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-heptane-méthanol-eau (2-3-3-2 en volumes) puis on chromatographie par chromatographie de partage à contre-courant sur un appareil SFCC 800 type ITO® ayant un volume de 2500 cm3 réparti en 3 bobines en opérant dans les conditions suivantes :
- phase stationnaire phase lourde
- phase mobile phase légère - mode ascendant
- vitesse de rotation 380 tours/minute - débit 8 cm3/minute
- rétention 46 %
L'injection est réalisée à réquilibre des 2 phases. On recueille les fractions toutes les 8 minutes. La séparation est arrêtée après avoir récupéré 30 fractions. Les fractions 19 à 26 sont réunies et concentrées à sec. On obtient ainsi 3,5 g d'un extrait huileux dont on sépare le 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l- vinyl-indane pur par chromatographie sur une colonne de silice AMICON (0,030- 0,070 mm) de 3 cm de hauteur et de 1,2 cm de diamètre. On élue avec de l'heptane en utilisant un gradient croissant en méthyl tert-butyl éther et en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 22 et 23 qui correspondent à l'élution par un mélange heptane- méthyl tert-butyl éther (8-2 en volumes) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,5 mg de 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4- hydroxy-7-méthyl-l-vinyl-indane sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : [cc]20(Na 589) = +32,3 ± 1,3 (dichlorométhane ; c = 0.5) -α]^(H 436) = +75,0 ± 1,8 (dichlorométhane ; c = 0,5) - spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3419, 3074, 1635, 1592, 1495, 1271, 1126 et 1029 cm"1.
- spectre de masse (DCI NH3) : 328 (M + NH4)+
(El) : 310 (M)+ - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (600 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm ; constante de couplage J en Hz) : 1,95 (m, IH) ; 2,05 (m, IH) ; 2,18 (s, 3H) 2,62 (d, J ≈ 8 et 13, IH) ; 3,16 (dd, J = 6 et 13, IH) ; 3,58 (m, IH) ; 3,83 (m, IH) 3,88 (m, IH) ; 4,25 (s, IH) ; 4,98 (d, J = 8, IH) ; 5,01 (d, J = 16, IH) ; 5,58 (s, IH) 5,78 (dd, J = 8 et 16, IH) ; 6,53 (d, J = 7, IH) ; 6,69 (dd, J = 7 et 1, IH) ; 6,79 (d, J = 7, IH) ; 6,82 (dd, J = 1, IH) ; 6,85 (d, J = 7, IH)
- spectre ultra- violet : λ max = 282 nm (ε = 4650) ; 225 nm (épaulement) ; 207 (ε = 48800) (c = 10,1 g/cm3 ; méthanol) λ max = 282 nm ; 225 nm (épaulement) ; 206 nm (c = 10,1 mg/cm3 ; méthanol- acide chlorhydrique) λ max = 297 nm (épaulement) ; 288 nm ; 243 nm (épaulement) ; 214 nm (c= 10,1 mg/cm3 ; méthanol-potasse).
Le produit obtenu peut être visualisé par chromatographie sur couche mince de silice Merck F254 en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) et révélation par le réactif de GIBBS spécifique des phénols. Le produit apparaît sous forme d'un spot de Rf = 0,48 de couleur bleue.
La 3-(3-hydroxy-4-mé oxy-ber-2yl)-7-méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexa- hydro-indène-4-one et le 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l- vinyl-indane manifestent une activité- inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possède des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocy- taires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Le nouveau produit selon l'invention est particulièrement utile pour le traitement du cancer du sein, de l'ovaire, du colon ou du rein. Le produit selon l'invention peut être utilisé pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'adrninistration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent la 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)-7-méthylène-l- vinyl-2,3,3a,4, 7,7a-hexahydro-indène-4-one ou le 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl)- 4-hydroxy-7-méthyl-l-vinyl-indane en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants,, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Les solutions aqueuses conviennent pour l'adrriinistration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,001 % de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 100 mg environ de produit actif pour administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la tm^guanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Le produit selon l'invention peut être administré aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,05 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,01 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 0,1 et 2 mg kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc- tion dans du soluté physiologique.

Claims

REVENDICATIONS
1 - La 3-(3-hyαYoxy-4-mémoxy-benzyl)-7-méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a- hexa-hydro-indène-4-one de formule :
Figure imgf000014_0001
et le 3-(3-hydroxy-4-méftoxy-benzyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l-vinyl-indane de formule
Figure imgf000014_0002
ainsi que leurs formes stéréoisomères.
2 - La 3-(3-hyα oxy-4-mé oxy-benzyl)-7-méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a- hexahydro-indène-4-one caractérisée en ce qu'elle présente les caractéristiques suivantes :
- pouvoir rotatoire : [«]2^(Na 589) = -20,8 ± 1,0 (dichlorométhane, c = 0,5)
[c.]20(Hg 436) = -32 ± 1,2 (dichlorométhane, c = 0,5)
- spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3400, 3070, 2925, 2840, 1660, 1580, 1500, 1435, 1270, 1125 et 1025 cm"1. - spectre de masse (DCI NH3) : 328 (M + NH4)+
(El) : 311 (M + NH4 - OH)+
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (600 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm) : 6,99 (d, J = 9 Hz, IH) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, IH) ; 6,77 (d, J = 8 Hz, IH), 6.69 (dd, J = 2 et 8 Hz, IH) ; 5,94 (d, J = 9 Hz, IH) ; 5,78 (m, IH) ; 5053 (s, IH) ; 5,32 (m, 2H) ; 4,98 (d, J = 10 Hz, IH) ; 4,95 (d, J = 17 Hz, IH) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,07 (m, IH) ; 2,88 (dd, J = 6 et 8 Hz, IH) ; 2,80 (t, J = 8 et 8 Hz, IH) ; 2,62 (m, IH) ; 2,51 (m, 2H) ; 1,74 (m, IH) ; 1,58 (m, IH).
3 - Le 3-(3-hydroxy-4-mémoxy-ber-zyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l-vinyl-indane caractérisé en ce qu'il présente les caractéristiques suivantes : - pouvoir rotatoire : [cc]20(Na 589) = +32,3 ± 1,3 (dichlorométhane ; c = 0.5)
[α]2^(Hg 436) = +75,0 ± 1,8 (dichlorométhane ; c = 0,5)
- spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3419, 3074, 1635, 1592, 1495, 1271. 1126 et 1029 cm"1. - spectre de masse (DCI NH3) : 328 (M + NH )+
(El) : 310 (M)+
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (600 MHz ; CDCI3 ; δ en ppm; constante de couplage J en Hz) : 1,95 (m, IH) ; 2,05 (m, IH) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,62 (d, J = 8 et 13, IH) ; 3,16 (dd, J = 6 et 13, IH) ; 3,58 (m, IH) ; 3,83 (m, IH) ; 3,88 (m, IH) ; 4,25 (s, IH) ; 4,98 (d, J = 8. IH) ; 5,01 (d, J = 16, IH) ; 5,58 (s, IH) ; 5,78 (dd, J = 8 et 16, IH) ; 6,53 (d, J = 7, IH) ; 6,69 (dd, J = 7 et 1, IH) ; 6,79 (d, J = 7, IH) ; 6,82 (dd, J = 1, IH) ; 6,85 (d, J = 7, IH)
- spectre ultra- violet : λ max = 282 nm (ε = 4650) ; 225 nm (épaulement) ; 207 (ε = 48800) (c = 10,1 g/cm3 ; méthanol) λ max = 282 nm ; 225 nm (épaulement) ; 206 nm (c = 10,1 mg/cm3 ; méthanol-acide chlorhydrique) λ max = 297 nm (épaulement) ; 288 nm ; 243 nm (épaulement) ; 214 nm (c= 10,1 mg cm3 ; méthanol-potasse)
4 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou
3 caractérisé en ce l'on extrait la plante Ottelia alismoides au moyen d'un solvant convenable puis sépare le produit selon la revendication 1 de l'extrait obtenu.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on extrait la plante au moyen d'un solvant choisi parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone et les éthers aliphatiques contenant 1 à 6 atomes de carbonepour obtenir, après concentration, un extrait sec que l'on reprend par un solvant choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques contenant 5 à 8 atomes de carbone ou les hydrocarbures cycloaliphatiques contenant 5 à 7 atomes de carbone éventuellement associé à un nitrile contenant 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir une solution que l'on concentre, après séparation des insolubles puis, pour obtenir un extrait dont on sépare la 3-(3- hydroxy-4-mémoxy-ben2yl)-7-méthylène-l-vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4- one ou le 3-(3-hydroxy-4-méthoxy-ber-zyl)-4-hydroxy-7-méthyl-l-vinyl-indane par application de techniques chromatographiques. 6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants et éventuellement avec ou plusieurs produits eux- mêmes thérapeutiquement actifs.
PCT/FR1995/000814 1994-06-23 1995-06-20 Nouvelles substances antitumorales et antileucemiques, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent WO1996000205A1 (fr)

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