HUT76337A - Novel indanone and indanole derivatives against tumour and leukemia, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Novel indanone and indanole derivatives against tumour and leukemia, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HUT76337A
HUT76337A HU9603541A HU9603541A HUT76337A HU T76337 A HUT76337 A HU T76337A HU 9603541 A HU9603541 A HU 9603541A HU 9603541 A HU9603541 A HU 9603541A HU T76337 A HUT76337 A HU T76337A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
methoxybenzyl
vinyl
methylene
dichloromethane
Prior art date
Application number
HU9603541A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603541D0 (en
Inventor
Jean Leboul
Jean Provost
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9407701A external-priority patent/FR2721606B1/fr
Priority claimed from FR9500160A external-priority patent/FR2729138A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of HU9603541D0 publication Critical patent/HU9603541D0/hu
Publication of HUT76337A publication Critical patent/HUT76337A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

KÖZZÉTÉTEU
PÉLDÁNY
Tumorellenes és leukémiaellenes új-vegyületek/ eljárás és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RHONE-POULENC RORER S.A., ANTONY, FR
Feltalálók:
LEBOULJean, GOMETZ-LA-VILLE, FR
PROVOST Jean, MONTS, FR
A bejelentés napja: 1995.06.20.
Elsőbbségei: 1994.06.23., FR 94/07701 1995.01.09. FR 95/00160
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR95/00814 eló'állításukra
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/00205
- 2 ···· • · ·
A találmány tárgyát az (I) képletű 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-on és a (II) képletű 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-1-vinil-indán, valamint azok sztereoizomer formái, az Ottelia alismoides növényből történő előállításukra szolgáló eljárás és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Közelebbről meghatározva, a találmány az (I) képletű termékre vonatkozik, amely a következő jellegzetességeket mutatja:
Forgatóképesség:
[ 2°(Na589) = - 20,8 0 ±1,0 ° (metilén-diklorid; c = 0,5) [ a] 20(Hg436) = - 32 0 ± 1,2 0 (metilén-diklorid; c = 0,5)
Infravörös spektrum: főbb jellemző abszorpciósávok 3400, 3070, 2925, 2840, 1560, 1580, 1500, 1435, 1270, 1125 és 1025 cm_1-nél.
Tömegspektrum:
(DCI NH3) : 328 (M+NH4) + (El): 311 (M+NH4-OH) +
Az 1H-NMR spektrum adatai (600 MHz; CDC13; δ ppm-ben): 6,99 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 6,77 (d, J = 8 Hz,
1H) ; 6,69 (dd, J = 2 és 8 Hz, 1H) ; 5,94 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 5,78 (m, 1H) ; 5,53 (s, 1H) ; 5,32 (m, 2H) ; 4,98 (d, J = 10 Hz, 1H) ;
4,95 (d, J = 17 Hz, 1H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,07 (m, 1H) ; 2,88 (dd, J = 6 és 8 Hz, 1H) ; 2,80 (t, J = 8 és 8 Hz, 1H) ; 2,62 (m, 1H) ;
2,51 (m, 2H) ; 1,74 (m, 1H) ; 1,58. (m, 1H) .
Közelebbről meghatározva, a találmány vonatkozik a (II) képletű vegyuletre is, amely a következő jellegzetességeket mutat-.
- 3
ja:
Forgatóképesség:
[ (Na589) = + 32,3 ± 1,3 0 (metilén-diklorid; c = 0,5)
[ a] 2°(Hg436) = + 7 5, 0 0 ± 1,8 0 (metilén-diklorid; c = 0,5)
Infravörös spektrum: főbb jellemző abszorpciósávok 3419,
3074, 1635, 1592, 1495, 1271, 1126 és 1029 cm^-nél.
Tömegspektrum:
(DCI NH3) : 328 (M+NHJ +
(El): 310 Az LH-NMR (M) + a J
spektrum adatai (600 MHz; CDC13; δ ppm-ben;
csatolási állandó Hz-ben): 1,95 (m, IH) ; 2,05 (m, IH); 2,18 ( s,
3H) ; 2,62 (d, J = 8 és 13, IH); 3,16 (dd, J = 6 és 13, IH); 3, 58
(m, IH) ; 3,83 (m, IH) ; 3,88 (m, IH) ; 4,25 (s, 1H); 4,98 (d, J =
8, IH) ; 5,01 (d, J = 16, IH); 5,58 (s, 1H); 5,78 (dd, J = 8 és
16, IH) ; 6,53 (d, J = 7, IH); 6, 69 (dd, J - 7 és 1, IH); 6, 79
(d, J = 7, IH) ; 6, 82 (dd, J = 1, IH); 6,85 (d, J = 7, IH).
Ultraibolya spektrum:
/max = 282 nm (ε = 4650); 225 nm (váll); 207 nm(s = 48800) (c = 10,1 g/ml, metanol);
/max = 282 nm; 225 nm (váll); 206 nm (c = 10,1 mg/ml; metanol-sósav) ;
/max ~ 297 nm (váll); 288 nm (váll); 214 ( c = 10,1 mg/ml;
metanol, kálium-hidroxid).
A 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2, 3, 3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-ont és a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxibenzil)-7-metil-l-vinil-indánt az Ottelia alismoides növényből kiindulva kaphatjuk, legalább egy, alkalmas oldószerrel végre• · ··
- 4 hajtott extrakcióval, majd az így kapott extraktumból a 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a, 4,7,7a-hexahidro-indén-4-cnnak vagy a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indánnak az elválasztásával.
Az Ottelia alismoídes a békatutaj félék (Hydrocharitaceae) családjába tartozó, a vízbe merült vagy részben lebegő vízinövény. Az Otteli alismoídes levelei gyökérképzők, az alámerült részben elkeskenyedő peremmel. A hosszú lebegő rész levélnyeles, ovális és lándzsa alakú, hosszúkás vagy szív alakú. Virágai hímnősek és magányosak, hosszú kocsányon ülők, és három egyenes és hosszúkás csészelevélből és három nagy, ovális vagy kör alakú sziromlevélből állnak.
A találmány szerint az Ottelia alismoídes teljes növényt általában megszárítva és finomra őrölve, egyszer vagy többször kezeljük egy, az 1-4 szénatomos alifás alkoholok és az 1-6 szénatomos alifás éterek közül választott oldószerrel; így bekoncentrálás után száraz extraktumot kapunk, amelyet oldunk valamilyen 5-8 szénatomos alifás szénhidrogénben vagy valamilyen 5-7 szénatomos cikloalifás szénhidrogénben; így oldatot kapunk, amelyből szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan részeket, és amelyből bekoncentrálás után száraz extraktumot kapunk, amelyből kromatográfiás technikák alkalmazásával szétválasztjuk a 3—(3—
-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2, 3, 3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-ont és a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-1-vinil-indánt.
Az (I) képletű vegyület kinyerése céljából a találmány szerinti eljárás megvalósításánál különösen előnyös a teljes növény
- 5 ··♦· • · · extrakcióját etanollal végrehajtani, és az így kapott száraz extraktumot valamilyen alifás szénhidrogénnel, így hexánnal kezelni.
A (II) képletű vegyület kinyerése céljából a találmány szerinti eljárás megvalósításánál különösen előnyös a teljes növény extrakcióját metil-terc-butil-éter segítségével végrehajtani, és az így kapott száraz extraktumot valamilyen alifás szénhidrogén, így heptán és egy nitril, így acetonitril elegyével kezelni.
A 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-on és a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indán szétválasztását egy alifás szénhidrogén és adott esetben egy nitril elegyével végzett kezeléssel kapott extraktumból általában nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával (HPLC) vagy kromatofugálással (centrifugálásos megoszlásos kromatográfia) hajtjuk végre.
A 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-on és a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indán fontos biológiai tulajdonságokkal rendelkezik.
A 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2, 3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-on és a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indán a tubulin polimerizációját in vitro gátolja.
A sertésagyvelőből származó tubulint M.L. Shelanski és munkatársainak módszere szerint [ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70,
765-768 (1973)] három polimerizáció-depolimerizáció ciklussal és azt követően M.D. Weingarten és munkatársainak módszere szerint
- 6 ··** • · « [ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72, 1858-1862 (1975)] foszfocellulózon végzett kromatográfiával tisztítjuk.
A tubulin 8,5 μΜ koncentrációban 0,05 M és 6,8 pH-jú MES-t, 0,25 mM magnézium-kloridot, 0,5 mM EGTA-t, 3,4 M glicerint és 1 mM GTP-t tartalmazó pufferben 37 °C-on, 6 mM magnézium-klorid és 1 mg/ml töménységű vízmentes etanolos oldatban 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-on vagy 4-hidroxi-3- (3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indán 0,8 μΜ-ról 16 μΜ-ra növekvő koncentrációban való hozzáadása után 30 perc alatt polimerizálódik.
A tubulinnak mikrotubulusokká való összeállását mutatja a spektrofotométer segítségével 350 nm-nél észlelt zavarosság megnövekedése .
A 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,47,7a-hexahidro-indén-4-on és a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indán a tubulin polimerizációjának gátlását váltja ki, ami a latenciaidő növekedésében, a polimerizáció sebességének csökkenésében, valamint a stacionárius állapot gyengébb zavarosságában fejeződik ki. Az (I) képletű vegyületnek az a koncentrációja, amely a tubulin polimerizációját 50 %-ban gátolja a 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3, 3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-onnak 5 μΜ-nál kisebb, sőt 1 μΜ-nál kisebb koncentrációja.
A 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-on és a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indán in vitro 1 pg/ml-nél kisebb citotoxicitást mutat a patkány P388 leukémia sejtvonalakra, va- 7 lamint a P388/DOX rezisztens vonalakra, sőt 1 ng/ml-nél kisebbet a 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3, 3a, 4,7,7a-hexahidro-indén-4-on esetében.
A találmányt a következő példák szemléltetik.
1. példa:
8,8 kg szárított és finomra őrölt Ottelia alismoldes teljes növényt ciklohexánnal denaturált 60 liter 99,9 %-os etanollal 1
ÍR) órán keresztül keverünk egy Tergal vászonnál ellátott egyrétegű szűrőn. 2 χ 105 Pa (2 bar) nitrogénnyomás alatt végrehajtott szűrés után a növényt 1 órán át 60 liter etanollal, majd 12 órán át 30 liter etanollal újból extraháljuk. A növényt ezután 30 liter etanollal mossuk.
Az így kapott etanolos oldatot termoszifon bepárlóban 15 liter térfogatra bekoncentráljuk, majd 40 °C-on vákuumban szárazra párolj uk.
így 80 g zöld színű, laza extraktumot kapunk, amelyet 3 liter hexánban oldunk. A 7 g-nyi oldhatatlan rész leszűrése után a szűrletet szárazra koncentráljuk. Így 73 g olyan terméket (A extraktum) kapunk, amelynek a tubulin polimerizációjára kifejtett gátló aktivitása (CI50) 75 pg/ml.
9,4 g A extraktumot oldunk 200 ml ciklohexánban. 2 g-nyi oldhatatlan rész leszűrése után a ciklohexános oldatot egy olyan, 200 g 0,040 mm és 0,063 mm közötti részecskeméretű Merck szilikagéllel töltött oszlopra visszük, amelynél az átmérő:magasság arány 15. Az elúciót ciklohexán:metilén-diklorid elegyének metilén-diklorid 5 %-os részletekben növekvő grádiensével
- 8 hajtjuk végre, 500 ml-es frakciókat szedve. A ciklohexán:metilén-diklorid 45:55, 40:60 és 35:65 térfogatarányú elegyének megfelelő elúció-frakciókat egyesítjük, és vákuumban, 20 °C-hoz közeli hőmérsékleten szárazra pároljuk. így 1,2 g olyan terméket kapunk, amelynek aktivitása 2,5 pg/ml.
Az így kapott terméket metilén-diklorid:metanol 99:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, és 50 g Merck 60H szilikagéllel töltött és ugyanezzel az oldószerrel készített olyan oszlopon kromatografáljuk, amelynél az átmérő:magasság arány 15. Az eluálást metilén-diklorid:metanol 99:1 térfogatarányú keverékével hajtjuk végre, 2 ml-es frakciókat szedve. A 41-68. számú frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így 70 mg olyan terméket kapunk, amelynek aktivitása 1 pg/ml, és amelyet Biorad C18 HL-90-10 oszlopon végzett nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával tisztítunk, az eluálást acetonitril:víz elegygyel, 3 ml/perc sebességgel, és a detektálást a 254 nm-nél mért UV abszorpcióval végezve. A 19 perc retenciójú csúcs begyűjtése halványsárga, félszilárd anyag formájában 14 mg tiszta 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-ont szolgáltat, amely a következő jellemzőket mutatja:
[ a]
Forgatóképesség:
(Na5S9) [ a] (Hg436) = - 20,8 ° ± 1,0 = - 32 ° ±1,2 (metilén-diklorid; c = 0,5) (metilén-diklorid; c = 0,5)
Infravörös spektrum: főbb jellemző abszorpciósávok 3400,
3070, 2929, 2840, 1660, 1580, 1500, 1435, 1270, 1125 és 1025 cm_1-nél.
Tömegspektrum:
(DCI NH3) : 328 (M + NH„) +
(El) : 311 (M + NH4-OH) +
Az 1 H-NMR spektrum adatai (600 MHz; C DC13; a δ ppm-b en) :
6, 99 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 6, 80 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 6,77 (d, J = 8
Hz, 1H) ; 6, 69 (dd, J = 2 és 8 Hz, 1H) ; 5,94 (d, J = 9 Hz, 1H) ;
5,78 (m, 1H) ; 5,53 (s, 1H) ; 5,32 (m, 2H) ; - 4, 98 (d, J = 10 Hz,
1H) ; 4,95 (d, J = 17 Hz, 1H) ; 3, 88 (s, 3H) ; 3, 07 (m, 1H); 2, 88
(dd, J = 6 és 8 Hz, 1H) ; 2,80 (t, J = 8 és 8 Hz, 1H) ; 2,62 (m,
1H) ; 2,51 m, 2H) ; 1,74 (m, 1H) ; 1,58 (m, 1H) .
A ka pott terméket vékonyréteg-kromatogr •áf iáv al, Merck F254
szilikagél-lemezen, metilén-diklorid:metanol· 99:1 térfogatarányú elegyével eluálva, és a lemezt cérium-szulfát 0,1 %-os etanolos oldatával bepermetezve, és 100 °C-ra melegítve tehetjük láthatóvá, amikoris a termék 0,5 Rf-értékű, vörösesibolya folt alakjában jelenik meg.
2. példa:
Az 1. példa során kapott A extraktum 2 g-ját oldjuk etil-acetát:heptán:metanol:víz 1:2:2:1 térfogatarányú elegyének 10 ml-ében, és az oldatot 245 ml-es oszloppal felszerelt CPC SANKI készülékben ellenáramú megoszlási kromatográfiával kromatografáljuk az alábbi körülmények között:
álló fázis: a nehéz fázis mozgó fázis: a könnyű fázis irány: felszálló forgási sebesség: 1000 fordulat/perc betáplálás! sebesség: 3 ml/perc • ··»· « · • ···
-10retenció: 80 % az irány inverziója: 170 percenként.
Az injektálást a két fázis egyensúlyában végezzük. A frakciókat 2 percenként vesszük. A vékonyréteg-kromatográfia és a mérés azt mutatja, hogy az 56-85. számú frakciók tartalmazzák a 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-ont. Az 1. példában leírt körülmények között végzett nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) kapott . termék tisztítása 2 mg tiszta 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-ont szolgáltat.
3. példa:
kg Ottelia alismoldes teljes növényt megszárítva és fi® nomra őrölve egy Tergal vászonnal ellátott egyrétegű szűrőn 400 liter metil-(terc-butil)-éterrel 1 órán keresztül keverünk, majd 12 órán keresztül az oldószerrel érintkezésben hagyunk. 2 χ 105 Pa nitrogénnyomás alatt végrehajtott szűrés után a növényt újból extraháljuk 1 órán át 400 liter metil-(terc-butil)-éterrel. A növényt az oldószerrel 12 órán át érintkezésben hagyjuk. Azután a növényt 200 liter metil-(terc-butil)-éterrel mossuk.
Az így kapott éteres oldatot termoszifon-bepárlóban 15 literre bekoncentráljuk, majd vákuumban, 40 °C-on szárazra párolj uk.
így 754 g zöld színű, laza extraktumot kapunk, amelyet heptán:acetonitril 1:1 térofgatarányú elegyének 30 literében feloldunk. Az oldhatatlan inaktív rész leszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk. így 270 g gesztenyebarna-zöld színű olajos
-11terméket kapunk.
Az így kapott extraktum 10 g-ját oldjuk etil-acetát:heptán :metanol : víz 2:3:3:2 térfogatarányú elegyének 150 ml-ében, majd az oldatot 3 spirálra osztott, 2500 ml térfogatú SFCC 800 típusú ITO készülékben ellenáramú megoszlási kromatografianak vetjük alá, a következő körülmények között:
álló fázis: a nehéz fázis mozgó fázis: a könnyű fázis mód: felszálló forgási sebesség: 380 fordulat/perc betáplálás! sebesség: 8 ml/perc retenció: 46 %.
Az injektálást a két fázis egyensúlyában végezzük. A frakciókat 8 percenként szedjük. Az elválasztást 30 frakció szedése után leállítjuk. A 19-26. számú frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. így 3,5 g olajos extraktumot kapunk, amelyből egy 3 cm magas és 1,2 cm átmérőjű, 0,030 és 0,070 mm részecskeméretű Amicon szilikagéllel töltött oszlopon végrehajtott kromatográfiával elválasztjuk a tiszta 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indánt. Heptán és növekvő grádiensű metil-(terc-butil)-éter eleggyel eluálunk; 5 ml-es frakciókat szedünk. A heptán:metil-(terc-butil)-éter 8:2 térfogatarányú elegyének megfelelő 22. és 23. frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így halványsárga, szilárd anyag alakjában 0,5 mg 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indánt kapunk, amely a következő jellemzőket mutatja:
-12Forgatóképesség:
[ α] [ α] (Na589) (Hg4 36) = + 32,3 ° ± 1,3 = + 75,0 0 ± 1,8 (metilén-diklorid; c = 0,5) (metilén-diklorid; c = 0,5)
Infravörös spektrum: főbb jellemző abszorpciósávok 3419,
3074, 1635, 1592, 1495, 1271, 1126 és 1029 cm -nél.
Tömegspektrum:
(DCI NH3) : 328 (M + NH4)+ (El): 310 (M)+
Az 1H-NMR spektrum adatai(600 MHz; CDC13; a δ ppm-ben; a J
csa toiási állandó Hz-ben) : 1,95 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H); 2, 18 ( s,
3H) ; 2,62 (d, J = 8 és 13 , 1H) ; 3,16 (dd, J = 6 és 13, 1H) ' 3, 58
(m, 1H) ; 3,83 (m, 1H); 3, 88 (m, 1H); 4,25 (s, 1H) ; 4, 98 ( d, J =
8, 1H) ; 5 ,01 (d, J = 16, 1H); 5,58 (s, 1H); 5,78 (dd, J = 8 és
16, 1H) ; 6, 53 (d, J = 7, 1H) ; 6,69 (dd, J = 7 és 1, 1H) r 6, 79
(d, J = 7, 1H); 6,82 (dd, J = 1, 1H); 6,85 (d, J = 7, 1H).
UV spektrum:
Xmax = 282 nm (ε = 4650); 225 nm (váll) ; 207 nm (ε = 48800) (c = 10,1 g/ml; metanol) kmax = 282 nm; 225 nm (váll); 206 nm (c = 10,1 mg/ml; metanol-sósav)
Xraax = 297 nm (váll); 288 nm; 243 nm (váll); 214 nm (c = 10,1 mg/ml; metanol-KOH).
A kapott terméket Merck F254 szilikagél-lemezen végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiával, metilén-diklorid:metanol 99:1 térfogatarányú elegyével eluálva, és a fenolokra specifikus Gibbs-reagenssel kezelve, láthatóvá tehetjük. A termék 0,48 Rf-értékű, kék folt alakjában jelenik meg.
-13Α 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2, 3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-on és a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzii)-7-metil-l-vinil-indán az abnormális sejtburjánzás jelentős gátló aktivitását mutatja, és terápiás tulajdonságokkal rendelkezik, ami lehetővé teszi az abnormális sejtszaporulattal társult patológiás állapotokban szenvedő betegek kezelését. E patológiás állapotok közé tartoznak a különböző szövetek és/vagy szervek, köztük — a felsoroltakra nem korlátozó módon — az izomszövetek, csontszövetek vagy kötőszövetek, a bőr, az agy, tüdő, a nemiszervek, a nyirokrendszer, vese, az emlősejtek vagy vérsejtek, a máj, az emésztőrendszer, a hasnyálmirigy, a pajzsmirigy és mellékvese rosszindulatú vagy nem rosszindulatú sejtjeinek abnormális szaporulata. E patológiás állapotok közé sorolhatjuk a pikkelysömört (psoriasis), a kemény tumorokat, petefészekrákot, mellrákot, agydaganatot, prosztatarákot, vastagbélrákot, gyomorrákot, veserákot vagy hererákot, a Kaposi-szarkómát, az epevezeték daganatát (cholangiocarcinoma) , a choriocarcinomát, a neuroblasztomát, a Wilms-tumort, a Hodgkin-kórt, a melanomákat, a myeloma multiplexet, a krónikus limfocita leukémiát, a heveny és krónikus granulocitás limfomákat. A találmány szerinti új termék különösen jól felhasználható a mell-, a petefészek-, vastagbél- vagy veserák kezelésében. A találmány szerinti termék felhasználható a patológiás állapotok megjelenésének vagy újramegjelenésének megelőzésére vagy késleltetésére vagy a patológiás állapotok kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a betegnél a választott felhasználási módra adaptált különböző formák sze-14rint, amelyek közül előnyös a parenterális forma. A parenterális alkalmazások körébe tartozik az intravénás, intraperitoneális, intramuszkuláris vagy szubkután alkalmazás. Különösen előnyös az intraperitoneális vagy az intravénás alkalmazás.
Úgyszintén a találmány tárgyát képezik a 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-ont vagy a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-lvinil-indánt a humán vagy állatgyógyászati terápiában való felhasználásra adaptált megfelelő mennyiségben tartalmazó készítmények is. Ezeket a készítményeket a szokásos módszerek szerint állíthatjuk elő, felhasználva egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható adjuvánst, hordozót vagy segédanyagot. A megfelelő hordozók közé tartoznak a higítószerek, a steril vizes közegek és a különböző nem toxikus oldószerek. Előnyösek a vizes oldatokat vagy szuszpenziókat, az injektálható oldatokat tartalmazó készítmények, amelyek tartalmazhatnak emulgeálószereket, színezékeket, tartósítószereket vagy stabilizátorokat.
Az adjuvánsok vagy segédanyagok megválasztásánál meghatározó lehet a termék oldékonysága és kémiai tulajdonságai, az alkalmazás sajátságos módja és a jó gyógyászati gyakorlat.
A parenterális felhasználáshoz steril vizes vagy nemvizes oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmzunk. A nemvizes oldatok vagy szuszpenziók készítéséhez felhasználatunk természetes növényi olajokat, így olívaolajat, szezámolajat, vagy paraffinolajat vagy injektálható szerves észtereket, így az etil-oleátot. A vizes oldatok alkalmasak intravénás alkalmazásra, ha a pH-t megfelelően beállítottuk, és ha az izotóniát megvalósítottuk, például
-15elegendő mennyiségű nátrium-kloriddal vagy glükózzal. A sterilizációt megvalósíthatjuk melegítéssel vagy bármely más olyan módon, amely nem károsítja a készítményt.
A találmány szerinti készítményekbe bevitt minden terméknek természetesen tisztának és az alkalmazott mennyiségekben nem toxikusnak kell lenni.
A készítmények tartalmazhatnak legalább 0,001 % terápiásán hatékony anyagot. A készítményben lévő hatóanyag mennyisége olyan, hogy megfelelő adagolást lehessen előírni. A készítményeket előnyösen olyan módon állítjuk össze, hogy a parenterális alkalmazásra az egységadag körülbelül 0,01 és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazzon.
A terápiás kezelést végrehajthatjuk más-más terápiás kezelésekkel egyidejűleg, közöttük antineoplasztikus gyógyszerekkel, monoklonális antitestekkel, immunterápiákkal vagy radioterápiákkal vagy a biológiai válasz modifikátoraival. A biológiai válasz modifikátorai közé tartoznak — a felsoroltakra nem korlátozó módon — a limfokinok, a citokinok, így az interleukinok, az α,β vagy δ interferonok és a TNF. Egyéb, a sejtek abnormális szaporulatának következtében fellépő rendellenességek kezelésében felhasználható kemoterápiás szerek közül megemlítjük — a felsoroltakra nem korlátozó módon — a következőket: az alkilezőszerek, így a nitrogénmustárok, mint például a mekloretamin, a ciklofoszfamid, a melfaian és a klorambucil; az alkil-szulfonátok, így a buszulfan; a nitro-karbamidok, mint a karmusztin, lomusztin, szemusztin és a streptozocin; a triazinok, így a dakarbazin; az antimetabolitok, így a fólsavanalógok, mint pél• · · · · ·
-16dául a metotrexat; a pirimidinanalógok, mint például a fluoruracil és a citarabin; a purinanalógok, mint például a merkaptopurin és a tioguanin; természetes anyagok, igy a vinkaalkaloidok, mint például a vinblasztin, vinkrisztin és vendezin;
az epipodofillotoxinok, mint például az etopozid és a tenipozid; antibiotikumok, igy a daktinomicin, daunorubicin, doxorubicin, bleomicin, plikamicin és mitamicin; enzimek, igy az L-aszparagináz; különböző hatóanyagok, igy a platina koordinációs komplexei, mint például a ciszplatin; a szubsztituált karbamidok, mint például a hidroxi-karbamid; a metil-hidrazin származékai, igy a prokarbazin; az adrenokortikális szupresszorok, mint a mitotan és az aminoglutetimid; hormonok és antagonisták, igy az adrenokortikoszteroidok, mint például a prednizon; a progesztinek, mint például a hidroxi-progeszteron-kaproát, a metoxi-progeszteron-acetát és a megesztrol-acetát; az ösztrogének, igy a dietil-stilbösztrol és az etinil-ösztradiol; az antiösztrogének, mint a tamoxifen; az androgének, mint a tesztoszteron-propionát és a fluoximeszteron.
A találmány szerinti módszerek megvalósításánál alkalmazott adagok olyanok, amelyek lehetővé tesznek profilaktikus kezelést vagy maximális terápiás választ. Az adagok az alkalmazás formája és a kezelendő személy egyéni jellemzői szerint változnak. Az adagok általában olyanok, amelyek terápiásán hatásosak az abnormális sejtszaporulat következtében fellépő rendellenességek kezelésében. A találmány szerinti terméket oly gyakran alkalmazhatjuk, ahányszor szükséges, hogy a kívánt terápiás hatást elérjük. Bizonyos betegek gyorsan reagálhatnak viszonylag erős vagy • · · ·
-17gyenge adagokra, majd azután szükségesek lehetnek gyenge vagy semmilyen fenntartó adagok. Általában kis adagokat alkalmazunk a kezelés elején, és szükség esetén egyre nagyobb adagokat alkalmazunk az optimális eredmény eléréséig. Más betegeknél szükséges lehet napi 1-8-szori, előnyösen 1-4-szeri fenntartó adag alkalmazása, az illető beteg fiziológiai szükségletei szerint. Az is lehetséges, hogy egyes betegeknél csak napi egy-két adag alkalmazása válik szükségessé.
Embernél, intravénás alkalmazás esetén az adagok általában 0,05 mg/kg-tól 50 mg/kg-ig, előnyösen 0,01 mg/kg-tól 5 mg/kg-ig, még speciálisabban 0,1 mg/kg-tól 2 mg/kg-ig terjednek. A legalkalmasabb adagolás megválasztásánál természetesen számításba kell venni az alkalmazás módját, a beteg testtömegét, általános egészségi állapotát, korát és mindazon tényezőket, amelyek befolyásolhatják a kezelés hatásosságát.
Az alábbi 4. példa egy találmány szerinti készítményt szemléltet .
4. példa:
Az 1. példában kapott vegyület 40 mg-ját oldjuk 1 ml
Emulphor EL620 és 1 ml etanol elegyében, majd az így kapott oldatot 18 ml fiziológiás szérum hozzáadásával hígítjuk.
A készítményt 1 órás perfúzióval alkalmazzuk, fiziológiás oldatba vitellel.

Claims (6)

1. Az (I) képletű 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-on és a (II) képletű 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indán és ezek sztereoizomer formái.
2. A 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a, 4,7,7a-hexahidro-indén-4-on, azzal jellemezve, hogy a következő jellemző tulajdonságokat mutatja:
- forgatóképesség:
[a] 0(Na589) = - 20,8 ± 1,0 (metilén-diklorid; c = 0,5), [ aj Ο(Ης436) = _ 32 ° ± 1,2 (metilén-diklorid; c = 0,5) ;
- infravörös spektrum: főbb jellemző abszorpciósávok 3400,
3070, 2925, 2840, 1660, 1580, 1500, 1435, 1270, 1125 és 1025 cm ^nél;
- tömegspektrum:
(DCI NH3) : 328 (M+NH„)+;
(El): 311 (M+NH4-OH)+;
- az 1H-NMR spektrum adatai (600 MHz; CDC13; δ ppm-ben):
6,99 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 6,77 (d, J = 8
Hz, 1H) ; 6,69 (dd, J = 2 és 8 Hz, 1H) ; 5,94 (d, J = 9 Hz, 1H) ;
5,78 (m, 1H) ; 5,53 (s, 1H) ; 5,32 (m, 2H) ; 4,98 (d, J = 10 Hz,
1H) ; 4,95 (d, J = 17 Hz, 1H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,07 (m, 1H) ; 2,88 (dd, J = 6 és 8 Hz, 1H) ; 2,80 (t, J = 8 és 8 Hz, 1H) ; 2,62 (m,
1H); 2,51 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,58 (m, 1H).
3. A 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indán, azzal jellemezve, hogy a következő jellemző tulajdon-19- ságokat mutatja:
- forgatóképesség:
[ a] (Na589) = + 32,3 ±1,3 [ a] 20 (Hg436) = + 75,0 0 ± 1,8 0
- infravörös spektrum: főbb
3074, 1635, 1592, 1495, 1271, 1126 (metilén-diklorid; c = 0,5), (metilén-diklorid; c = 0,5);
jellemző abszorpciósávok 3419, és 1029 cm 1-nél;
- tömegspektrum:
(DCI NH3) : 32 8 (M+NH4 )+, (El) : 310 (M) + r - az XH-N MR spektrum adatai (600 MHz; CDC13; δ ppm-ben; a J csa tolási állandó Hz-ben) : 1,95 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,18 ( s, 3H) ; 2,62 (d, J = 8 és 13 , 1H); 3,16 (dd, J = 6 és 13, 1H); 3, 58 (m, 1H) ; 3,83 (m, 1H) ; 3, 88 (m, 1H) ; 4,25 (s, 1H) ; 4,98 (d, J = 8, 1H) ; 5 ,01 (d, J = 16, 1H) ; 5,58 (s, 1H) ; 5,78 (dd, J = 8 és 16, 1H) ; 6,53 (d, J = 7, 1H) ; 6, 69 (dd, J = 7 és 1, 1H) ; 6, 79 (d, J = 7 , 1H) ; 6, 82 (dd, J = 1, 1H) ; 6,85 (d, J = 7, 1H) .
- ultraibolya spektrum:
kmax = 282 nm (ε = 4650); 225 nm (váll); 207 nm (ε = 48800) (c = 10,1 g/ml, metanol);
Ánax = 282 nm; 225 nm (váll); 206 nm (c = 10,1 mg/ml; metanol-sósav) ;
kmax = 2 97 nm (váll) ; 28 8 nm tanol, kálium-hidroxid).
4. Eljárás az 1., 2. vagy 3 termék előállítására, azzal (váll); 214 (c = 10,1 mg/ml; meigénypontok bármelyike szerinti jellemezve, hogy az Otteli alismoldes növényt alkalmas oldószerrel extraháljuk, majd az így kapott extraktumból elválasztjuk az 1. igénypont szerinti vala-20melyik terméket.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a növényt az 1-4 szénatomos alifás alkoholok és az 1-6 szénatomos alifás éterek közül választott oldószerrel extraháljuk; bekoncentrálás után így száraz extraktumot kapunk, amelyet oldunk az
5-8 szénatomos alifás szénhidrogének vagy az 5-7 szénatomos cikloalifás szénhidrogének közül választott, adott esetben valamilyen 1-4 szénatomos nitrillel elegyített oldószerben; így olyan oldatot kapunk, amelyet az oldhatatlan részek eltávolítása után bekoncentrálunk; így olyan extraktumot kapunk, amelyből kromatográfiás technikák alkalmazásával elválasztjuk a 3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metilén-l-vinil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indén-4-ont vagy a 4-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-metoxi-benzil)-7-metil-l-vinil-indánt.
6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti terméket tartalmaz önmagában vagy egy vagy több higítószerrel vagy adjuvánssal és esetleg egy vagy több olyan termékkel együtt, amelyek terápiásán maguk is hatásosak.
HU9603541A 1994-06-23 1995-06-20 Novel indanone and indanole derivatives against tumour and leukemia, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same HUT76337A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9407701A FR2721606B1 (fr) 1994-06-23 1994-06-23 Nouvelle substance antitumorale et antileucémique, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent.
FR9500160A FR2729138A1 (fr) 1995-01-09 1995-01-09 Nouvelle substance antitumorale et antileucemique, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603541D0 HU9603541D0 (en) 1997-02-28
HUT76337A true HUT76337A (en) 1997-08-28

Family

ID=26231250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603541A HUT76337A (en) 1994-06-23 1995-06-20 Novel indanone and indanole derivatives against tumour and leukemia, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5716994A (hu)
EP (1) EP0767773A1 (hu)
JP (1) JPH10504536A (hu)
CN (1) CN1151154A (hu)
AU (1) AU2798095A (hu)
BG (1) BG101071A (hu)
BR (1) BR9508364A (hu)
CA (1) CA2192711A1 (hu)
CZ (1) CZ380696A3 (hu)
FI (1) FI965166A (hu)
HU (1) HUT76337A (hu)
MX (1) MX9606534A (hu)
NO (1) NO965504D0 (hu)
PL (1) PL317895A1 (hu)
SK (1) SK166796A3 (hu)
TW (1) TW374764B (hu)
WO (1) WO1996000205A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2742435B1 (fr) * 1995-12-13 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de l'indane, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4882439A (en) * 1985-09-19 1989-11-21 The University Of Sheffield Steroid intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
US5716994A (en) 1998-02-10
TW374764B (en) 1999-11-21
CZ380696A3 (en) 1997-08-13
PL317895A1 (en) 1997-04-28
MX9606534A (es) 1997-03-29
BR9508364A (pt) 1997-11-04
NO965504L (no) 1996-12-20
NO965504D0 (no) 1996-12-20
AU2798095A (en) 1996-01-19
WO1996000205A1 (fr) 1996-01-04
HU9603541D0 (en) 1997-02-28
EP0767773A1 (fr) 1997-04-16
CN1151154A (zh) 1997-06-04
BG101071A (en) 1998-01-30
FI965166A0 (fi) 1996-12-20
JPH10504536A (ja) 1998-05-06
CA2192711A1 (fr) 1996-01-04
FI965166A (fi) 1997-02-21
SK166796A3 (en) 1997-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012522022A (ja) 新規サルビアノール酸化合物ｌ、その調製方法及び使用
TWI648257B (zh) 牛樟芝化合物、製備方法及其用途
WO2022215441A1 (ja) 新規ポリフェノール化合物
JP2010510207A (ja) 抗癌化合物の使用
CN110724121B (zh) 铁皮石斛叶中的一种联苄类衍生物及其制备方法和用途
JP6923100B1 (ja) 新規イソフラボン化合物
KR19980044054A (ko) 신규한 트리테르펜 글리코사이드 화합물, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물
JP2005179339A (ja) 新規化合物および医薬組成物
HUT76337A (en) Novel indanone and indanole derivatives against tumour and leukemia, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
US7626043B2 (en) Antiproliferative activity of the leiodermatolide class of macrolides
JP7405855B2 (ja) 生理活性化合物
JP2003171349A (ja) 新規なジテルペン類、及びこれを用いた組成物、抗炎症剤、抗癌剤
JP4296312B2 (ja) 新規トリテルペン化合物及び該化合物を有効成分とする抗ガン・免疫増強剤
JPH0967360A (ja) 癌遺伝子機能抑制剤
JP2024118298A (ja) オートファジー抑制剤
KR20240044077A (ko) 바다대나무로부터 화합물을 분리하는 방법
RU2333914C1 (ru) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ 1-О-2-(3,4-ДИМЕТОКСИБЕНЗИЛ)-3-КАРБОКСИ-4-(3-МЕТОКСИ-4-ОКСИФЕНИЛ)-БУТИЛ-β-D-ГАЛАКТОПИРАНОЗЫ ИЗ Onopordum acanthium L.
JP2001328937A (ja) 多剤耐性癌克服剤およびその製造方法
JP2020158465A (ja) ｍＲＮＡ成熟阻害剤
JPH0967375A (ja) 癌遺伝子機能抑制剤
FR2721606A1 (fr) Nouvelle substance antitumorale et antileucémique, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent.
FR2729138A1 (fr) Nouvelle substance antitumorale et antileucemique, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JPS63218678A (ja) レシニフエロノオル系化合物および制癌剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment