FR2742435A1 - Nouveaux derives de l'indane, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Nouveaux dérivés de l'indane de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R1 = éthyle ou vinyle, R1a = H, R3a = H, R3b = H ( alpha ou bêta), R4 = OH ou alcanoyloxy, R4a = H, ou bien R4 et R4a forment ensemble une fonction cétone, R5 et R5a = H, R6 = H ou OH, R6a = H, R7 = méthyle éventuellement substitué, R7a = H ou bien R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b = H (de configuration relative bêta) et R8 = OH, alcoxy ou alcanoyloxy, étant entendu que, lorsque R4 = OH et R4a = H ou bien R4 R4a forment ensemble une fonction cétone, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7 = méthyle éventuellement substitué et R7a = H, R5a et R6a peuvent former ensemble une liaison, et que, lorsque R7 = méthyle éventuellement substitué, R6 = OH et R4 = OH ou alcanoyloxy, R3b -R4a , R5a -R6a et R7a -R7b forment chacun une liaison. (CF DESSIN DANS BOPI) Les nouveaux produits présentent des propriétés et antitumorales et antileucémiques remarquables.
Description
NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE. LEUR PREPARATION ET LES
COMPOSITIONS PHARMACEUPIIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indane de formule générale
leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
COMPOSITIONS PHARMACEUPIIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indane de formule générale
leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Ra représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative a ou ), R4 représente un radical hydroxy ou alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, R4a représente un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R4a forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R5 et R5a représentent chacun un atome d'hydrogène, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, R6a représente un atome d'hydrogène, R7 représente un radical méthyle éventuellement substitué, R7a représente un atome d'hydrogène ou bien R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative (3) et R8 représente un radical hydroxy, un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R4 représente un radical hydroxy et R4a représente un atome d'hydrogène ou bien R4 et R4a forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7 représente un radical méthyle éventuellement substitué et R7a représente un atome d'hydrogène, Rsa et R6a peuvent former ensemble une liaison, et que, lorsque R7 représente un radical méthyle éventuellement substitué, R6 représente un radical hydroxy et R4 représente un radical hydroxy ou alcanoyloxy, R3b-R4a, R5a-R6a et R7a-R7b forment chacun une liaison.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical vinyle, R1a représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative a ou ), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative (3), R8 représente un radical hydroxy, méthoxy ou acétyloxy et
R5a et R6a forment une liaison.
R5a et R6a forment une liaison.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical éthyle, R1a représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxy, R7 représente un radical méthyle, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3b-R4a, R5a-R6a et
R7a-R7b forment chacun une liaison, et R8 représente un radical hydroxy, ou bien dans laquelle R1 représente un radical éthyle, Rîa représente un atome d'hydrogène,
R3a représente un atome d'hydrogène, R4 et R4a forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R7 représente un radical méthyle,
R3b, R5, R5a, R6, R6a' R7a et R7b représentent chacun un atome d'hydrogène et R8 représente un radical hydroxy peuvent être obtenus par réduction d'un produit de formule:
au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou ses dérivés en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone comme l'éthanol à une température comprise entre 0 et 500C.
R7a-R7b forment chacun une liaison, et R8 représente un radical hydroxy, ou bien dans laquelle R1 représente un radical éthyle, Rîa représente un atome d'hydrogène,
R3a représente un atome d'hydrogène, R4 et R4a forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R7 représente un radical méthyle,
R3b, R5, R5a, R6, R6a' R7a et R7b représentent chacun un atome d'hydrogène et R8 représente un radical hydroxy peuvent être obtenus par réduction d'un produit de formule:
au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou ses dérivés en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone comme l'éthanol à une température comprise entre 0 et 500C.
Selon l'invention, le produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical éthyle, Rla représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxy, R7 représente un radical méthyle, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3b-R4a, R5a-R6a et
R7a-R7b forment chacun une liaison, et R8 représente un radical hydroxy peuvent aussi être obtenus par réduction dans les conditions décrites ci-dessus du produit de formule::
R7a-R7b forment chacun une liaison, et R8 représente un radical hydroxy peuvent aussi être obtenus par réduction dans les conditions décrites ci-dessus du produit de formule::
Selon l'invention, le produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène ((3), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène ((3), R8 représente un radical hydroxy et Rsa et R6a forment ensemble une liaison peut être obtenu par action sur le produit de formule (II) d'un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium en présence éventuellement d'un catalyseur choisi parmi les sels de lanthanides comme le chlorure de cérium en opérant dans un solvant organique tel q'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone comme le méthanol, seul ou en mélange, à une température comprise entre 0 et 50"C.
Selon l'invention, le produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a), R4 et R4a forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (C3), R8 représente un radical hydroxy et Rsa et R6a forment ensemble une liaison peuvent être obtenus par traitement du produit de formule (II) au moyen d'une base minérale (carbonate de potassium) ou organique (pyridine, triéthylamine, diisopropylamidure de lithium, n.butyllithium) à une température comprise entre 0 et 500C.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou (3), R4 représente un radical hydroxy ou alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène ((3), R8 représente un radical alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rsa et R6a forment ensemble une liaison, peuvent être obtenus par action d'un acide aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone ou d'un dérivé de cet acide, de préférence l'anhydride, sur le produit de formule (I) dans lequel R1 représente un radical vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou (3), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène ((3), R8 représente un radical hydroxy et Rsa et R6a forment ensemble une liaison, en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine, pour obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical hydroxy et R8 représente un radical alcanoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine en présence d'un agent d'activation tel que la 4-diméthylaminopyridine ou la 4-pyrrolidinopyridine pour obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle R4 et R8 représentent chacun un radical alcanoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone. I1 est avantageux de mettre en oeuvre la réaction à une température comprise entre 0 et 500C.
R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène ((3), R8 représente un radical alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rsa et R6a forment ensemble une liaison, peuvent être obtenus par action d'un acide aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone ou d'un dérivé de cet acide, de préférence l'anhydride, sur le produit de formule (I) dans lequel R1 représente un radical vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou (3), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène ((3), R8 représente un radical hydroxy et Rsa et R6a forment ensemble une liaison, en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine, pour obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical hydroxy et R8 représente un radical alcanoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine en présence d'un agent d'activation tel que la 4-diméthylaminopyridine ou la 4-pyrrolidinopyridine pour obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle R4 et R8 représentent chacun un radical alcanoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone. I1 est avantageux de mettre en oeuvre la réaction à une température comprise entre 0 et 500C.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Ra représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou (3), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, Rsa et R6a forment ensemble une liaison,
R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène ((3), R8 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone peut être obtenu par action sur le produit de formule (I), dans lequel R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Ra représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou (3), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (13), R8 représente un radical hydroxy et Rsa et R6a forment ensemble une liaison, d'un agent d'allcylation tel qu'un halogénure d'alcoyle comme l'iodure de méthyle en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium en opérant dans un solvant organique anhydre tel qu'un éther comme l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel.
R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène ((3), R8 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone peut être obtenu par action sur le produit de formule (I), dans lequel R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Ra représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou (3), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (13), R8 représente un radical hydroxy et Rsa et R6a forment ensemble une liaison, d'un agent d'allcylation tel qu'un halogénure d'alcoyle comme l'iodure de méthyle en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium en opérant dans un solvant organique anhydre tel qu'un éther comme l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Ra représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou (3), R4 représente un radical hydroxy, R5 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, R7 représente un radical méthyle éventuellement substitué, R8 représente un radical hydroxy et R3bR4a, R5a-R6a et R7a-R7b forment chacun une liaison peuvent être obtenus par action d'un agent électrophile ou nucléophile tel que le thiophénol en présence d'une base organique telle que la triéthylamine dans un solvant organique tel qu'un éther comme le méthyl tert-butyléther sur le produit de formule (11) en opérant à une température comprise entre 0 et 500C.
Les produits de formule (II) et (III) peuvent être obtenus par extraction à partir de la plante Ottelia alismoides.
Les produits selon l'invention présentent des propriétés biologiques remarquables.
In vitro, les produits selon l'invention présentent la propriété d'inhiber la polymérisation de la tubuline.
La tubuline, issue de cervelles de porcs, est purifiée par trois cycles de polymêrisationdépolymérisation selon la méthode de M.L. SHELANSKI et coll.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973) suivie d'une chromatographie sur phosphocellulose selon la méthode de M.D. WEINGARTEN et coll., Proc. Natl.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973) suivie d'une chromatographie sur phosphocellulose selon la méthode de M.D. WEINGARTEN et coll., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862 (1975).
La tubuline, à une concentration de 8,5cl dans un tampon Mes 0,05 M (pH = 6,8), MgCl2 0,25 mM, EGTA 0,5 mM, glycérol 3,4 M, GTP 1 mM est polymérisée à 37"C pendant 30 minutes après addition de MgC12 (6 mM) et de concentrations croissantes de 0,8 à 16 ttM d'un produit selon l'invention en solution à 1 mg/cm3 dans l'éthanol absolu.
L'assemblage de la tubuline en microtubules se traduit par une augmentation de la turbidité observée à 350 nm à l'aide d'un spectrophotomètre.
Les produits selon l'invention provoquent une inhibition de la polymérisation de la tubuline qui se traduit par une augmentation du temps de latence, une diminution de la vitesse de polymérisation ainsi qu'une turbidité plus faible à l'état stationnaire. La concentration de produit de formule (I) qui inhibe de 50 % la polymérisation de la tubuline à une concentration inférieure à 5 RM et même inférieure à 1 ZM.
In vitro, les produits selon l'invention manifestent une cytotoxicité inférieure à 1 Fg/cm3 sur les lignées cellulaires de la leucémie murine P388, ainsi que sur les lignées résistantes P388/DOX.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
A une solution de 15 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1Fvinyl 1,3,3a(3,4,7,7a(3-hexahydro-2H-indèn-4-o dans 1,5 cm3 d'éthanol, à une température voisine de 20"C, on ajoute 5 mg de palladium sur charbon (10 % en poids de palladium). Après avoir purgé le réacteur, la suspension est agitée pendant 3 heures, à une température voisine de 20"C, sous pression atmosphérique d'hydrogène, puis filtrée sur verre fritté garni de célite.Après rinçage du verre fritté avec 5 cm3 d'éthanol absolu, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi 17 mg d'une laque incolore que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel, 60F254, Merck) de 0,5 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes).Après élution des zones correspondant aux produits recherchés par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 4,2 mg de 1*éthyl 3- (3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthyl 3a,7aFperhydroindan4-one sous forme d'une huile incolore et 5,7 mg de 1 > éthyl 3a-(3-hydroxy4-méthoxy- benzyl) 4-hydroxy 7-méthyl indane sous forme d'une huile incolore.
A une solution de 15 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1Fvinyl 1,3,3a(3,4,7,7a(3-hexahydro-2H-indèn-4-o dans 1,5 cm3 d'éthanol, à une température voisine de 20"C, on ajoute 5 mg de palladium sur charbon (10 % en poids de palladium). Après avoir purgé le réacteur, la suspension est agitée pendant 3 heures, à une température voisine de 20"C, sous pression atmosphérique d'hydrogène, puis filtrée sur verre fritté garni de célite.Après rinçage du verre fritté avec 5 cm3 d'éthanol absolu, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi 17 mg d'une laque incolore que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel, 60F254, Merck) de 0,5 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes).Après élution des zones correspondant aux produits recherchés par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 4,2 mg de 1*éthyl 3- (3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthyl 3a,7aFperhydroindan4-one sous forme d'une huile incolore et 5,7 mg de 1 > éthyl 3a-(3-hydroxy4-méthoxy- benzyl) 4-hydroxy 7-méthyl indane sous forme d'une huile incolore.
Le lsséthyl 3- (3-hydroxy4-méthoxy-benzyl) 7-méthyl 3ass,7assperhydro- indan4-one présente les caractéristiques suivantes: - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCl3 ; à une température de 3330K, 6 en ppm; constantes de couplage J en Hz) : 0,85 (t, J = 7,5, 3H : CH3 de l'éthyle en 1); 1,00 (d, J = 7, 3H : CH3 en 7); 1,13 et 1,50 (2 mt, 1H chacun : CH2 de l'éthyle en 1); 1,45 et de 1,55 à 1,80 (2 mt, respectivement 1H et 4H: CH2 en 2 - CH2 en 6 et CH en 1) ; 2,02 (mt, 1H : CH en 3) ; de 2, 05 à 2,25 (mt, 2H : CH en 7 et CH en 7a) ; 2,25 (AB limite, 2H: CH2 en 5); 2,73 et 3,18 (2 dd, J =14 et 9, 1H chacun: CH2 du benzyle) ; 3,85 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,53 (s large, 1H : ArOH) ; 6,64 (dd, J = 8,5 et 1,5, 1H : H aromatique en para du OH) ; 6,75 (mt, 2H: H aromatiques).
Le 1 (3éthyl 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 4-hydroxy 7- méthyl indane pésente les caractéristiques suivantes: - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz; CDC13 à une température de 3330K, 6 en ppm; constantes de couplage J en Hz) : 0,88 (t, J = 7,5, 3H: CH3 de l'éthyle en 1); 1,34 et 1,72 (2 mt, 1H chacun : CH2 de l'éthyle en 1); 1,91 (mt, 2H : CH2 en 2); 2,23 (s, 3H : CH3 en 7); 2,56 et 3,37 (2 dd, respectivement J = 14 et 9,5 et J = 14 et 6, 1H chacun : CH2 du benzyle) ; 3,12 (mt, 1H : CH en 1); 3,64 (mt, 1H : CH en 3); 3,90 (s, 3H : ArOCH3) ; 4,38 (s large, 1H: OH en 4); 5,58 (s large, 1H : ArOH) ; 6,50 et 6,80 (d > J =8Hz, 1H chacun: H enSet H en 6); 6,73 (dd, J = 8,5 et 1,5Hz, 1H:H aromatique en para du OH) ; 6,87 (mt, 2H : H aromatiques).
La 3a-(3-hydroxy-4méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1 frvinyl 1,3,3ars,4, 7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4-one (produit de formule II) peut être préparée de la manière suivante:
8,8 kg d'Ottelia alismoides, sous forme de plante entière séchée et finement broyée, sont agités dans un filtre monoplaque garni d'une toile Tergal) avec 60 litres d'éthanol à 99,9 %, dénaturé au cyclohexane, pendant 1 heure. Après filtration sous un pression d'azote de 2 bars, la plante est à nouveau extraite par 60 litres d'éthanol pendant 1 heure, puis par 30 litres méthanol pendant 12 heures. La plante est alors lavée par 30 litres d'éthanol.
8,8 kg d'Ottelia alismoides, sous forme de plante entière séchée et finement broyée, sont agités dans un filtre monoplaque garni d'une toile Tergal) avec 60 litres d'éthanol à 99,9 %, dénaturé au cyclohexane, pendant 1 heure. Après filtration sous un pression d'azote de 2 bars, la plante est à nouveau extraite par 60 litres d'éthanol pendant 1 heure, puis par 30 litres méthanol pendant 12 heures. La plante est alors lavée par 30 litres d'éthanol.
La solution éthanolique ainsi obtenue est concentrée jusqu'à un volume de 15 litres dans un évaporateur à thermosiphon, puis concentrée à sec sous pression réduite à 40"C.
On obtient ainsi 80 g d'extrait mou de couleur verte qui est repris par 3 litres d'hexane. Après filtration d'un insoluble (7 g), le filtrat est concentré à sec. On obtient ainsi 73 g d'un produit (extrait A) dont l'activité inhibitrice sur la polymérisation de la tubuline (CI50) est de 75 Fg/cm3.
On reprend 9,4 g d'extrait A par 200 cm3 de cyclohexane. Après filtration d'un insoluble inactif (2 g), la solution cyclohexanique est déposée sur une colonne de 200 g de silice Merck (0,040-0,063 mm) pour laquelle le rapport diamètre/hauteur est égal à 15. L'élution est réalisée avec un mélange cyclohexane-dichlorométhane avec un gradient croissant de 5 % en dichlorométhane en recueillant des fractions de 500 cm3.
Les fractions qui correspondent à l'élution par les mélanges cyclohexanedichlorométhane 45-55, 40-60 et 35-65 en volumes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 20"C. On obtient ainsi 1,2 g d'un produit dont l'activité est de 2,5 ,ug/cm3.
On reprend le produit ainsi obtenu par 5 cm3 d'un mélange dichloeométhane- méthanol (99-1 en volumes) et chromatographie sur une colonne de 50 g silice Merck 60H, pour laquelle le rapport diamètre/hauteur est égal à 15, préparée avec le même solvant. On élue avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) en recueillant des fractions de 2 cm3. Les fractions 41 à 68 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 70 mg d'un produit, dont l'activité est de 1 Fg/cm3, qui est purifié par chromatographie liquide à haute performance sur une colonne BIORAD C18 HL-90-10 en éluant avec un mélange acétonitrile-eau au débit de 3 cm3/minute et en effectuant la détection par absorption U.V. à 254 nm.La collecte du pic correspondant au pic de rétention de 19 minutes fournit 14 mg de 3-(3 hydroxyXméthoxy-benzyl) -7-méthylène- 1 -vinyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-indène-4- one pure sous forme d'un semi solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20 (Na 589) = -20,8 # 1,0 (dichlorométhane, c = 0,5)
[a]20(Hg 436) = -32+1,2 (dichlorométhane, c = 0,5) - spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3400, 3070, 2925, 2840, 1660, 1580, 1500, 1435, 1270, 1125 et 1025 cm-1.
[a]20(Hg 436) = -32+1,2 (dichlorométhane, c = 0,5) - spectre infra-rouge : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3400, 3070, 2925, 2840, 1660, 1580, 1500, 1435, 1270, 1125 et 1025 cm-1.
- spectre de masse (DCI NH3) 328 (M + NH4)+ (EI) 311 (M+NH4-OH)+ - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (600 MHz ; CDCl3 ; 6 en ppm) : 6,99 (d, J = 9 Hz, 1H) ;6,80 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2 et 8 Hz, 1H); 5,94 (d, J = 9 Hz, 1H); 5,78 (m, 1H); 5053 (s, 1H); 5,32 (m, 2H); 4,98 (d, J = 10 Hz, 1H); 4,95 (d, J = 17 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,07 (m, 1H); 2,88 (dd, J = 6 et 8 Hz, 1H); 2,80 (t, J = 8 et 8 Hz, 1H); 2,62 (m. 1H); 2,51 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,58 (m, 1H).
Le produit obtenu peut être visualisé par chromatographie sur couche mince de silice Merck F254 en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) et révélation, après chauffage de la plaque à 100 C, avec du sulfate cérique à 0,1 % dans méthanol. le produit apparaît sous forme d'un spot de Rf = 0,5 avec une couleur rouge-violet.
EXEMPLE 2
A une solution de 15 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1vinyl 1,3,3a(3,4,7,7a13-hexahydro-2H-indèn-4-o dans 0,2 cm3 d'une solution 0,4 M de chlorure de cérium (heptahydrate) dans le méthanol, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20"C, on ajoute 1,3 mg de borohydrure de sodium, puis 25 minutes plus tard encore 1,3 mg de borohydrure de sodium. Apres 2 heures 30 minutes, à une température voisine de 20"C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 30"C, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck) de 0,5 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanoldichlorométhane (2-98 en volumes).Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, on obtient 9,2 mg de 3a-(3-hydroxy-4 méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1 vinyle1 > vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4ss-ol sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1H (600 MHz; CDC13 . à une température de 333"K, 6 en ppm; constantes de couplage J en Hz) 1,68 et 2,02 (2 mts, 1H chacun: CH2 en 2); 2,08 (mt, 1H: CH en 3a) ; 2,45 (mt, 1H : CH en 7a) ; 2,52 (mt, 111 : CH en 3); 2,58 (mt, 1H : CH en 1); 2,88 et 2,98 (2 dd, respectivement J = 14 et 8,5 et J = 14 et 7, 1H chacun: CH2 du benzyle) ; 3,88 (s, 3H: ArOCH3) ; 4,38 (mt, 1H: CH en 4); 4,87 et 4,91 (2 dd, respectivement J = 17 et 1,5 et J = 10 et 1,5, 1H chacun: =CH ; 4,88 et 5,02 (2 s larges, 1H chacun: =CH2 en 7); 5,56 (s large, 1H : ArOH) ; 5,72 (mt, 1H: CH=) ; 5,93 (dd, J = 10 et 6, 1H: CH en 5); 6,18 (d, J = 101H: CH en 6); 6,75 (AB limite, J = 8,5, 2H: H aromatiques) ; 6,85 (s large, 1H : H aromatique en ortho du OH).
A une solution de 15 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1vinyl 1,3,3a(3,4,7,7a13-hexahydro-2H-indèn-4-o dans 0,2 cm3 d'une solution 0,4 M de chlorure de cérium (heptahydrate) dans le méthanol, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20"C, on ajoute 1,3 mg de borohydrure de sodium, puis 25 minutes plus tard encore 1,3 mg de borohydrure de sodium. Apres 2 heures 30 minutes, à une température voisine de 20"C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 30"C, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck) de 0,5 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanoldichlorométhane (2-98 en volumes).Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, on obtient 9,2 mg de 3a-(3-hydroxy-4 méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1 vinyle1 > vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4ss-ol sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1H (600 MHz; CDC13 . à une température de 333"K, 6 en ppm; constantes de couplage J en Hz) 1,68 et 2,02 (2 mts, 1H chacun: CH2 en 2); 2,08 (mt, 1H: CH en 3a) ; 2,45 (mt, 1H : CH en 7a) ; 2,52 (mt, 111 : CH en 3); 2,58 (mt, 1H : CH en 1); 2,88 et 2,98 (2 dd, respectivement J = 14 et 8,5 et J = 14 et 7, 1H chacun: CH2 du benzyle) ; 3,88 (s, 3H: ArOCH3) ; 4,38 (mt, 1H: CH en 4); 4,87 et 4,91 (2 dd, respectivement J = 17 et 1,5 et J = 10 et 1,5, 1H chacun: =CH ; 4,88 et 5,02 (2 s larges, 1H chacun: =CH2 en 7); 5,56 (s large, 1H : ArOH) ; 5,72 (mt, 1H: CH=) ; 5,93 (dd, J = 10 et 6, 1H: CH en 5); 6,18 (d, J = 101H: CH en 6); 6,75 (AB limite, J = 8,5, 2H: H aromatiques) ; 6,85 (s large, 1H : H aromatique en ortho du OH).
EXEMPLE 3
A une solution de 10 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4-one dans 1 cm3 de méthanol absolu, on ajoute, à une température voisine de 20"C, sous atmosphère d'argon, 5,4 mg de carbonate de potassium. Après 45 minutes à 20"C, puis 15 heures à une température voisine de 5 C, on ajoute, à une température voisine de 20 C, 5,4 mg de carbonate de potassium.Après 24 heures à une température voisine de 20"C, le mélange réactionnel est co-évaporé, sans être amené totalement à sec, avec 3 fois 5 cm3 de 1,2-dichloroéthane, sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck) de 0,25 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes).Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, on obtient 3,5 mg 3 - (3-hydroxy4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1ss-vinyl 1,3,3aα,4,7,7ass-hexahydro- 2H-indèn-4-one sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suvantes: - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCl3; . à une température de 333 K, 6 en ppm; contantes de couplage J en Hz) 1,58 et 1 > 80 (2 mt, 1H chacun: CH2 en 2); 2,32 2,52 et 2,74 (3 mt, respectivement 2H - 2H et 1H:CH en 1 - CH en 3 - CH en 3a
CH en 7a et 1H du CH2 benzyle) ; 3,15 (dd, J = 14 et 4, 1H : l'autre H du CH2 benzyle) ; 3,88 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,00 et 5,09 (2 d larges, respectivement J = 11 et
J = 17, 1H chacun: =CH ; 5,32 et 5,47 (2 s larges, 1H chacun: =CH2 en 7); 5,54 (s large, 1H : ArOH) ; 5,74 (mt, 1H : CH=) ; 5,96 et 7,00 (2 d, J = 10, 1H chacun:
CH en 5 et CH en 6); 6,68 (dd, J = 8,5 et 1,5, 1H: H aromatique en para du OH) 6,77 (d, J = 8, 5, 1H : H aromatique en méta du OH) ; 6,82 (d, J = 1,5, 1H : H aromatique en ortho du OH).
A une solution de 10 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4-one dans 1 cm3 de méthanol absolu, on ajoute, à une température voisine de 20"C, sous atmosphère d'argon, 5,4 mg de carbonate de potassium. Après 45 minutes à 20"C, puis 15 heures à une température voisine de 5 C, on ajoute, à une température voisine de 20 C, 5,4 mg de carbonate de potassium.Après 24 heures à une température voisine de 20"C, le mélange réactionnel est co-évaporé, sans être amené totalement à sec, avec 3 fois 5 cm3 de 1,2-dichloroéthane, sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck) de 0,25 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes).Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (15-85 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, on obtient 3,5 mg 3 - (3-hydroxy4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1ss-vinyl 1,3,3aα,4,7,7ass-hexahydro- 2H-indèn-4-one sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suvantes: - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCl3; . à une température de 333 K, 6 en ppm; contantes de couplage J en Hz) 1,58 et 1 > 80 (2 mt, 1H chacun: CH2 en 2); 2,32 2,52 et 2,74 (3 mt, respectivement 2H - 2H et 1H:CH en 1 - CH en 3 - CH en 3a
CH en 7a et 1H du CH2 benzyle) ; 3,15 (dd, J = 14 et 4, 1H : l'autre H du CH2 benzyle) ; 3,88 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,00 et 5,09 (2 d larges, respectivement J = 11 et
J = 17, 1H chacun: =CH ; 5,32 et 5,47 (2 s larges, 1H chacun: =CH2 en 7); 5,54 (s large, 1H : ArOH) ; 5,74 (mt, 1H : CH=) ; 5,96 et 7,00 (2 d, J = 10, 1H chacun:
CH en 5 et CH en 6); 6,68 (dd, J = 8,5 et 1,5, 1H: H aromatique en para du OH) 6,77 (d, J = 8, 5, 1H : H aromatique en méta du OH) ; 6,82 (d, J = 1,5, 1H : H aromatique en ortho du OH).
EXEMPLE 4
A une solution de 10 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 15-vinyl 1,3,3aC3P,7,7ap-hexahydro-2H-indèn-413- dans 1 cm3 de pyridine anhydre, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20"C, on ajoute 0,009 cm3 d'anhydride acétique. Après 1 heure 30 minutes à une température voisine de 20 C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck) de 0,25 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes).
A une solution de 10 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 15-vinyl 1,3,3aC3P,7,7ap-hexahydro-2H-indèn-413- dans 1 cm3 de pyridine anhydre, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20"C, on ajoute 0,009 cm3 d'anhydride acétique. Après 1 heure 30 minutes à une température voisine de 20 C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck) de 0,25 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes).
Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, on obtient 8,2 mg de 3a-(3-acétoxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène lssvinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4ss-ol sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz; CDC13 . à une température de 333"K, 6 en ppm; constantes de couplage J en Hz) 1,66 et 2,01 (2 mt, 1H chacun: CH2 en 2); 2,09 (mt, 1H: CH en 3a) ; 2,30 (s, 3H : COCH3) ; 2,45 (mt, 1H : CH en 7a) ; 2,52 (mt, 1H : CH en 3); 2,58 (mt, 1H:CH en 1); 2,91 et 3,02 (2 dd, respectivement J = 14 et 9 et J = 14 et 7, 1H chacun: CH2 du benzyle) ; 3,82 (s, 3H : ArOCH3) ; 4,34 (mt, 1H: CH en 4); 4,86 et 4,91 (2 dd, respectivement J = 17 et 1,5 et J = 10 et 1,5, 1H chacun: =CH2) ; 4,88 et 5,02 (2 s larges, 1H chacun: =CH2 en 7); 5,72 (mt, 1H:
CH=) ; 5,93 (dd,J = 9,5 et 5,5, 1H: CH en ; 6,19 (d,J = 9,5, 1H: CH en 6); 6,88 (d, J = 8,5, 1H : H aromatique en méta du COCH3) ; 6,94 (d, J = 1,5, 1H : H aromatique en ortho du COCH3) ; 7,08 (dd, J = 8,5 et 1,5, 1H : H aromatique en para du COCH3).
CH=) ; 5,93 (dd,J = 9,5 et 5,5, 1H: CH en ; 6,19 (d,J = 9,5, 1H: CH en 6); 6,88 (d, J = 8,5, 1H : H aromatique en méta du COCH3) ; 6,94 (d, J = 1,5, 1H : H aromatique en ortho du COCH3) ; 7,08 (dd, J = 8,5 et 1,5, 1H : H aromatique en para du COCH3).
EXEMPLE 5
A une solution de 10 mg 3a-(3-hydroxy4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4ss-ol dans 1 cm3 d'iodure de méthyle et 0,01 cm3 de tétrahydrofurane anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20"C, on ajoute 0,2 mg d'hydrure de sodium (50 tu en poids d'hydrure de sodium dans l'huile). Après 17 heures à une température voisine de 20"C, on ajoute 0,2 mg d'hydrure de sodium (50 to en poids d'hydrure de sodium dans l'huile). Après 7 heures 30 minutes à une température voisine de 20"C, le mélange réactionnel est neutralisé par l'addition de 0,001 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium.Le mélange réactionnel brut est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck), de 0,25 mm d'épaisseur, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (1090 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C, on obtient 4,5 mg de 3a-(3,4 diméthoxy-benzyl) 7-méthylène 1 vinylelss-vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4ss- ol sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCl3;. à une température de 333" K, 8 en ppm
constantes de couplage J en Hz) : 1,68 et 2,02 (2 mt, 1H chacun: CH2 en 2); 2,12 (mt, 1H: CH en 3a) ; de 2,40 à 2,65 (mt, 3H : CH en 1 - CH en 3 et CH en 7a) ; 2,92 et 3,02 (2 dd, respectivement J = 14 et 8,5 et J = 14 et 7, 1H chacun : CH2 du benzyle) ; 3,87 et 3,90 (2 s, 6H: ArOCH3) ; 4,38 (mt, 1H : CH en 4); 4,85 et 4,92 (2 dd, respectivement J = 17 et 1,5 etJ = 10 et 1,5, 1H chacun: =CH ; 4,88 et 5,03 (2 s larges, 1H chacun : =CH2 en 7); 5,72 (mt, 1H : CH=) ; 5,80 (mf, 1H : OH) 5,95 (dd, J = 10 et 5,5, 1H : CH en 5); 6,18 (d, J = 10, 1H : CH en 6); de 6,70 à 6,85 (mt, 3H : H aromatiques).
A une solution de 10 mg 3a-(3-hydroxy4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4ss-ol dans 1 cm3 d'iodure de méthyle et 0,01 cm3 de tétrahydrofurane anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20"C, on ajoute 0,2 mg d'hydrure de sodium (50 tu en poids d'hydrure de sodium dans l'huile). Après 17 heures à une température voisine de 20"C, on ajoute 0,2 mg d'hydrure de sodium (50 to en poids d'hydrure de sodium dans l'huile). Après 7 heures 30 minutes à une température voisine de 20"C, le mélange réactionnel est neutralisé par l'addition de 0,001 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium.Le mélange réactionnel brut est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck), de 0,25 mm d'épaisseur, en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (2-98 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (1090 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C, on obtient 4,5 mg de 3a-(3,4 diméthoxy-benzyl) 7-méthylène 1 vinylelss-vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4ss- ol sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCl3;. à une température de 333" K, 8 en ppm
constantes de couplage J en Hz) : 1,68 et 2,02 (2 mt, 1H chacun: CH2 en 2); 2,12 (mt, 1H: CH en 3a) ; de 2,40 à 2,65 (mt, 3H : CH en 1 - CH en 3 et CH en 7a) ; 2,92 et 3,02 (2 dd, respectivement J = 14 et 8,5 et J = 14 et 7, 1H chacun : CH2 du benzyle) ; 3,87 et 3,90 (2 s, 6H: ArOCH3) ; 4,38 (mt, 1H : CH en 4); 4,85 et 4,92 (2 dd, respectivement J = 17 et 1,5 etJ = 10 et 1,5, 1H chacun: =CH ; 4,88 et 5,03 (2 s larges, 1H chacun : =CH2 en 7); 5,72 (mt, 1H : CH=) ; 5,80 (mf, 1H : OH) 5,95 (dd, J = 10 et 5,5, 1H : CH en 5); 6,18 (d, J = 10, 1H : CH en 6); de 6,70 à 6,85 (mt, 3H : H aromatiques).
EXEMPLE 6
A une solution de 15 mg de 3cc-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1(3-vinyl 1,3,3aCJ,4,7,7a(3-hexahydro-2H-indèn-4C3 dans 0,3 cm3 de pyridine anhydre, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20"C, on ajoute 0,0014 cm3 d'anhydride acétique, puis 30 minutes après un grain de 4diméthylaminopyridine. Après 18 heures à une température voisine de 20"C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 20 C, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck) de 0,5 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (1090 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 2,4 mg de 3a-(3 acétoxy4-méthoxy-benzyl) 4ss-acétoxy 7-méthylène 113-vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass- hexahydro-2H-indène sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz; CDCl3 ; à une température de 333 K, 6 en ppm; copnstantes de couplage J en Hz) : 1,72 et 1,90 (2 mt, 1H chacun: CH2 en 2); 2,12 (s, 3H : COCH3) ; 2,25 et de 2,40 à 2,80 (2 mt, respectivement 1H et 5H : CH en 1
CH en 3 - CH en 3a - CH en 7a et CH2 du benzyle) ; 2,30 (s, 3H :ArCOCH3) ; 3,82 (s, 3H : ArOCH3) ; 4,90 et 4,95 (2 dd, respectivement J = 17 et 1,5 et J = 10,5 et 1,5, 1H chacun: =CH2); 4,90 et 5,05 (2 s larges, 1H chacun: =CH2 en 7); 5,41 (t, J = 5,5, 1H : H en 4); 5,73 (mt, 1H : CH=) ; 5,93 (dd > J = 10 et 5,5, 1H : CH en 5); 6,25 (d, J = 10, 1H : CH en 6); 6,88 (d, J = 8,5, 111 : H aromatique en méta du COCH3) ; 6,89 (d, J = 1,5, 1H : H aromatique en ortho du COCH3) ; 7,02 (dd, J = 8,5 et 1,5, 1H: H aromatique en para du COCH3).
A une solution de 15 mg de 3cc-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1(3-vinyl 1,3,3aCJ,4,7,7a(3-hexahydro-2H-indèn-4C3 dans 0,3 cm3 de pyridine anhydre, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20"C, on ajoute 0,0014 cm3 d'anhydride acétique, puis 30 minutes après un grain de 4diméthylaminopyridine. Après 18 heures à une température voisine de 20"C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 20 C, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck) de 0,5 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (1090 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 2,4 mg de 3a-(3 acétoxy4-méthoxy-benzyl) 4ss-acétoxy 7-méthylène 113-vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass- hexahydro-2H-indène sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz; CDCl3 ; à une température de 333 K, 6 en ppm; copnstantes de couplage J en Hz) : 1,72 et 1,90 (2 mt, 1H chacun: CH2 en 2); 2,12 (s, 3H : COCH3) ; 2,25 et de 2,40 à 2,80 (2 mt, respectivement 1H et 5H : CH en 1
CH en 3 - CH en 3a - CH en 7a et CH2 du benzyle) ; 2,30 (s, 3H :ArCOCH3) ; 3,82 (s, 3H : ArOCH3) ; 4,90 et 4,95 (2 dd, respectivement J = 17 et 1,5 et J = 10,5 et 1,5, 1H chacun: =CH2); 4,90 et 5,05 (2 s larges, 1H chacun: =CH2 en 7); 5,41 (t, J = 5,5, 1H : H en 4); 5,73 (mt, 1H : CH=) ; 5,93 (dd > J = 10 et 5,5, 1H : CH en 5); 6,25 (d, J = 10, 1H : CH en 6); 6,88 (d, J = 8,5, 111 : H aromatique en méta du COCH3) ; 6,89 (d, J = 1,5, 1H : H aromatique en ortho du COCH3) ; 7,02 (dd, J = 8,5 et 1,5, 1H: H aromatique en para du COCH3).
EXEMPLE 7
A une solution de 10 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4-one dans 1 cm3 de méthyl tertbutyléther est ajouté, à une température voisine de 20"C, sous atmosphère d'argon, 0,0165 cm3 de thiophénol, puis après 15 minutes, 0,0113 cm3 de triéthylamine.
A une solution de 10 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 7-méthylène 1vinyl 1,3,3ass,4,7,7ass-hexahydro-2H-indèn-4-one dans 1 cm3 de méthyl tertbutyléther est ajouté, à une température voisine de 20"C, sous atmosphère d'argon, 0,0165 cm3 de thiophénol, puis après 15 minutes, 0,0113 cm3 de triéthylamine.
Après 1 heure à 20"C, puis 16 heures à une température voisine de 50C, on ajoute, à une température voisine de 20"C, 0,011 cm3 de triéthylamine. Après 96 heures à une température voisine de 20"C, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice (Kieselgel 60F254, Merck) de 0,25 mm d'épaisseur en éluant par un mélange méthanol-dichlorométhane (3-97 en volumes).
Après élution de la zone correspondant au produit recherché par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C, on obtient 1,3 mg de 3a-(3-hydroxy-4-méthoxy-benzyl) 4,6dihydroxy 7méthylthiophényl 1ss-vinyl indane sous forme d'une laque jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz; CDCl3; . à une température de 333"K, 6 en ppm; constantes de couplage J en Hz) 1,95 et 2,05 (2 mt, 1H chacun: CH2 en 2); 2,70 et 2,94 (2 dd, respectivement J = 14 et 7 et J = 14 et 8, 1H chacun: CH2 du benzyle); 3,52 (mt, 1H : CH en 3); 3,82 (mt, 1H : CH en 1); 3,90 (s, 3H:ArOCH3) ; 3,93 et 4,23 (2 d, J = 14, 1H chacun: ArCH2SAr) ; 4,43 (mf, 1H: OH) ; 4,98 et 5,08 (2 d larges, respectivement J = 10 et J = 18 , 1H chacun : =CH2) ; 5,62 (s large, 1H
ArOH) ; 5,78 (mt, 1H : CH=) ; 6,64 (dd, J = 8,5 et 1,5, 1H: H aromatique en ortho du OH) ; 6,66 (s, 1H: CH en 5); 6,81 (mt, 2H : H aromatiques) ; de 7,20 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phénylthio).
ArOH) ; 5,78 (mt, 1H : CH=) ; 6,64 (dd, J = 8,5 et 1,5, 1H: H aromatique en ortho du OH) ; 6,66 (s, 1H: CH en 5); 6,81 (mt, 2H : H aromatiques) ; de 7,20 à 7,35 (mt, 5H : H aromatiques du phénylthio).
Les nouveaux produits selon l'invention manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possède des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales.
Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utile pour le traitement du cancer du sein, de l'ovaire, du colon ou du rein. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
ll est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,001 to de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 100 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, ss ou b) et le TNF.D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents aikylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroldes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale.
Le produit selon l'invention peut être administré aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. I1 est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,05 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,01 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 0,1 et 2 mg/kg. n est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 2 dans 1 cm3 d'Emulphor
EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 2 dans 1 cm3 d'Emulphor
EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique.
Claims (9)
1 - Nouveaux dérivés de l'indane de formule générale
dans laquelle R1 représente un radical éthyle ou vinyle, R1a représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative a ou (3), R4 représente un radical hydroxy ou alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, R4a représente un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R4a forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R5 et Rsa représentent chacun un atome d'hydrogène, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, R6a représente un atome d'hydrogène, R7 représente un radical méthyle éventuellement substitué, R7a représente un atome d'hydrogène ou bien R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative (3) et R8 représente un radical hydroxy, un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R4 représente un radical hydroxy et
R4a représente un atome d'hydrogène ou bien R4 et R4a forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7 représente un radical méthyle éventuellement substitué et R7a représente un atome d'hydrogène, Rsa et R6a peuvent former ensemble une liaison, et que, lorsque R7 représente un radical méthyle éventuellement substitué, R6 représente un radical hydroxy et R4 représente un radical hydroxy ou alcanoyloxy, R3b-R4a, R5a-R6a et R7a-R7b forment chacun une liaison.
2 - Nouveaux dérivés selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative a ou ss), R4 représente un radical hydroxy ou alcanoyloxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative'3), R8 représente un radical hydroxy, méthoxy ou acétyloxy et
R5a et R6a forment une liaison.
3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel
R1 représente un radical éthyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxy, R7 représente un radical méthyle, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3b-R4a, R5a
R6a et R7a-R7b forment chacun une liaison et R8 représente un radical hydroxy, ou bien dans laquelle R1 représente un radical éthyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R4 et R4a forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R7 représente un radical méthyle, R3b, Rg, R5a, R6, R6a, R7a et R7b représentent chacun un atome d'hydrogène et R8 représente un radical hydroxy, caractérisé en ce que l'on réduit un produit de formule peuvent être obtenus par réduction d'un produit de formule:
au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur choisi parmi le palladium éventuellement sur support, ou ses dérivés.
4 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel R1 représente un radical vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène,
R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (ss), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative ,B), R8 représente un radical hydroxy et Rsa et R6a forment ensemble une liaison caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le produit de formule (II) un borohydrure alcalin, en présence éventuellement d'un catalyseur choisi parmi les sels de lanthanides tel que le cérium, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone à une température comprise entre 0 et 500C.
5 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel R1 représente un radical vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène,
R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a), R4 et R4a forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative ss) et R8 représente un radical hydroxy, Rsa et a forment ensemble une liaison carctérisé en ce que l'on traite le produit de formule (II) par une base minérale ou organique à une température comprise entre 0 et 50"C.
6 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel
R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou ss), R4 représente un radical hydroxy ou alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène,
R7b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative'3) et R8 représente un radical alcanoyloxy dont la partie alcanoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, Rsa et R6a forment ensemble une liaison, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un dérivé de cet acide, sur le produit de formule (I) dans lequel R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou ), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène1 R7b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative'3), R8 représente un radical hydroxy et
R5a et R6a forment ensemble une liaison, en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine, pour obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un radical hydroxy et R8 représente un radical alcanoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine en présence d'un agent d'activation tel que la 4diméthylaminopyridine ou la 4-pyrrolidinopyridine pour obtenir le produit de formule générale (I) dans laquelle R4 et R8 représentent chacun un radical alcanoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone.
7 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel
R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou'3), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative ss), R8 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rsa et R6a forment ensemble une liaison, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le produit de formule (I) dans lequel R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou ss), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, R7 et R7a forment ensemble un radical méthylène, R7b représente un atome d'hydrogène (de configuration relative ss), R8 représente un radical hydroxy et Rsa et a forment ensemble une liaison, un agent d'alkylation choisi parmi les halogénures d'alkyle en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium en opérant dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre 00C et la température de reflux du mélange réactionnel.
8 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel
R1 représente un radical éthyle ou vinyle, Rîa représente un atome d'hydrogène, R3a représente un atome d'hydrogène, R3b représente un atome d'hydrogène (a ou ss), R4 représente un radical hydroxy, R4a représente un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un atome d'hydrogène ou radical hydroxy, R7 représente un radical méthyle éventuellement substitué, R8 représente un radical hydroxy et R3b-R4a, R5a-R6a et R7a-R7b forment chacun une liaison caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent électrophile ou nucléophile éventuellement en présence d'une base organique dans un solvant organique sur le produit de formule (II) à une température comprise entre 0 et 500C.
9 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon l'une des revendications 1 ou 2 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants et éventuellement avec un ou plusieurs produits eux-mêmes thérapeutiquement actifs.
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