CN113164830A - 大麻素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种经由中间体3、6、4和5制备基本上纯的多种已知及新型大麻素1和2的方法，这些已知及新型大麻素包括Δ9‑四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)和其他天然存在的四环和三环大麻素及其他合成的四环和三环类似物，所述方法使用烯丙型重排、芳构化以及对于四环大麻素包括进一步高立体选择性和区域选择性环化的级联序列。这些合成大麻素比通过已知方法分离或合成的大麻素更容易以高纯度获得。获得的大麻素2包括Δ9‑四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)，其中包含极低水平的大麻素异构体，诸如不希望的Δ8‑四氢大麻酚。具有芳香环取代基变化的已知及新型类似物尽管容易通过新方法合成，但是由大麻或大麻油的任何组分进行制备却困难得多。

Description

大麻素的制备方法
技术领域
本技术领域涉及通过构建芳香核由简单廉价的起始材料合成高纯度已知及新型大麻素(包括但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)和其他天然存在的大麻素)及其他合成类似物的方法。本技术领域还涉及新型大麻素，这些新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素和/或药物制剂中的其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、厌食、癫痫、阿尔茨海默氏病和神经退行性疾病、卒中、癌症，减轻炎症和免疫炎症相关疾病、眼部疾病/损伤(包括但不限于青光眼、干眼、角膜损伤或疾病和视网膜变性或疾病)、炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、胰腺炎和胰腺疾病、心血管损伤或疾病以及器官移植，减少术后炎症等疾病，用于抗氧化剂及其他适应症。
背景技术
大麻(″marijuana″)是一种声名狼藉的植物，特别是种属Cannabis sativa的用途。大麻在全球用作一种娱乐性药物，一直并且仍然是引起世界许多国家高度关注和法律审查的主题。人们对于这种植物及其提取物作为民族药物的极大关注已经有数千年的历史，甚至希罗多德也曾提及(The Histories，第IV卷，第295页，Penguin Books，Ltd.，Middlesex，1972)。此类植物及其提取物曾经并且仍然用于医疗领域，因为它们具有催眠药、抗焦虑药、炎症和免疫炎症调节剂的作用，并且可用于缓解疼痛(包括癌症疼痛、神经性疼痛)、解痉药，用于对抗癌症化疗药物的副作用(包括恶心)，用于治疗青光眼、癫痫，并且用作AIDS患者及其他患者的食欲刺激剂。
从大麻(Cannabis sativa)油中已经分离并鉴定出60多种成分化合物(例如参见：S.A.Ahmed、S.A.Ross、D.Slade、M.M.Radwan、F.Zulfiqar和M.A.ElSohly，“CannabinoidEster Constituents from High-Potency Cannabis sativa”，Journal of NaturalProducts，2008，第71卷，第536-542页，及其引用文献)。另外，通过由芳族和单萜前体化合物进行全合成，已经制得相当数量的此类天然产物和类似物。此类全合成已见诸报道(例如参见：R.K.Razdan，“The Total Synthesis of Cannabinoids”，收录于“The TotalSynthesis of Natural Products”，J.ApSimon主编，1996，第4卷，第185-262页，New York，N.Y.：Wiley and Sons；J.W.Huffman和J.A.H.Lainton，“Recent Developments in theMedicinal Chemistry of Cannabinoids”，Current Medicinal Chemistry，1996，第3卷，第101-116页；N.Itagaki、T.Sugahara和Y.Iwabuchi，“Expedient Synthesis of PotentCannabinoid Receptor Agonist(-)-CP55，940”，Organic Letters，2005，第7卷，第4181-4183页；J.A.Teske和A.Deiters，“A Cyclotrimerization Route to Cannabinoids”，Organic Letters，2008，第10卷，第2195-2198页；S.Tchilibon和R.Mechoulam，“Synthesisof a Primary Metabolite of Cannabidiol”，Organic Letters，2000，第2卷，第3301-3303页；Y.Song、S.Hwang、P.Gong、D.Kim和S.Kim*，“Stereoselective Total Synthesisof(-)-Perrottetinene and Assignment of Its Absolute Configuration”，OrganicLetters，2008，第10卷，第269-271页；Y.Kobayashi、A.Takeuchi和Y.-G.Wang，“Synthesisof Cannabidiols via Alkenylation of Cyclohexenyl Monoacetate”，OrganicLetters，2006，第8卷，第2699-2702页；B.M.Trost和K.Dogra，“Synthesis of(-)-Δ9-trams-Tetrahydrocannabinol：Stereocontrol via Mo-Catalyzed Asymmetric AllylicAlkylation Reaction”，Organic Letters，2007，第9卷，第861-863页；L.-J.Cheng、J.-H.Xie、Y.Chen、L.-X.Wang和Q.-L.Zhou，“Enantioselective Total Synthesis of(-)-Δ8□THC and(-)-Δ9□THC via Catalytic Asymmetric Hydrogenation and SNArCyclization”，Organic Letters，2013，第15卷，第764-767页；P.R.Nandaluru和G.J.Bodwell，“Multicomponent Synthesis of 6H-Dibenzo[b，d]pyran-6-ones and aTotal Synthesis of Cannabinol”，Organic Letters，2012，第14卷，第310-313页；S.Ben-Shabat、L.O.Hanus、G.Katzavian和R.Gallily，“New Cannabidiol Derivatives：Synthesis，Binding to Cannabinoid Receptor，and Evaluation of TheirAntiinflammatory Activity”，Journal of Medicinal Chemistry，2006，第49卷，第1113-1117页；A.Mahadevan、C.Siegel、B.R.Martin、M.E.Abood、I.Beletskaya和R.K.Razdan，“Novel Cannabinol Probes for CB1 and CB2 Cannabinoid Receptors”，Journal ofMedicinal Chemistry，2000，第43卷，第3778-3785页；S.P.Nikas、S.O.Alapafuja、I.Papanastasiou、C.A.Paronis、V.G.Shukla、D.P.Papahatjis、A.L.Bowman、A.Halikhedkar、X.Han和A.Makriyannis，“Novel 1′，1′-Chain SubstitutedHexahydrocannabinols：9β-Hydroxy-3-(1-hexyl-cyclobut-1-yl)-hexahydrocannabinol(AM2389)a Highly Potent Cannabinoid Receptor 1(CB1)Agonist”，Journal ofMedicinal Chemistry，2010，第53卷，第6996-7010页)。
在过去20年，显然大麻素的多种生物医学用途正在复兴。已证明，大麻素的药理作用与许多受体和机制相关联，包括大麻素受体、GPCR受体、血清素受体以及多种电压门控通道(包括Ca2+、Na+和各种类型的K+通道)、配体门控离子通道(即GABA、甘氨酸和TRPV)、Toll样受体、阿片受体、NMDA或兴奋性氨基酸受体、儿茶酚胺受体、酶调节性内源性大麻素以及离子传输膜蛋白质(诸如瞬时潜在受体类(TRP))通道的调控(L.De Petrocellis、M.Nabissi、G.Santoni和A.Ligresti，“Actions and Regulation of IonotropicCannabinoid Receptors”，Advances in Pharmacology，2017，第80卷，第249-289页；P.Morales和P.H.Reggio，“An Update on Non-CB1，Non-CB2 Cannabinoid Related G-Protein-Coupled Receptors”，Cannabis Cannabinoid Research，2017，第2卷，第265-273页)。因此，拥有一种或多种包含一种或多种大麻素的药物有助于治疗已知可通过影响或利用这些生理机制进行治疗的疾病。
有关大麻素的许多研究认为，其作用机制针对多种适应症，包括直接或间接由两种G蛋白偶联受体(即CB1和CB2)介导的作用，人体内的这两种受体具有44％的序列同源性。CB1亚型是大脑中以下区域中表达最广泛的G蛋白偶联受体，例如：控制运动、情绪、认知、感觉反应、疼痛感、体温调节以及心血管、胃肠道和呼吸道生理的区域。它位于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统，包括嗅球、皮质区域、基底神经节的一部分、丘脑、下丘脑、小脑皮质、脑干和脊髓。CB1受体也存在于垂体和甲状腺细胞、某些脂肪、肌肉和肝细胞以及肺和肾脏中。CB2亚型在免疫和造血细胞、破骨细胞和成骨细胞中得到表达，并且介导免疫系统的反应、控制炎症、调节炎症性和神经性疼痛以及骨重建。因此，拥有一种或多种包含一种或多种大麻素的药物有助于治疗已知可通过影响或利用这些生理机制进行治疗的疾病，其用于预防、治疗或治愈炎症介导的疾病或炎症介导的病理状态，所述炎症介导的疾病或炎症介导的病理状态发生于选自由以下各项组成的组中的一种或多种：中枢神经系统或周围神经系统、心血管-肾脏系统、皮肤、胃肠系统、肺部-呼吸系统、内分泌系统、关节、肌肉-骨骼系统、血液或淋巴系统、泌尿生殖系统、眼部和耳部；或用于预防、治疗或治愈需要治疗的个体或动物的厌食、关节炎、癌症、疼痛、青光眼、偏头痛、持续性肌痉挛中的一种或多种和惊厥发作。
Vemuri和Makriyannis已对CB1和CB2受体调节剂的药理作用进行了综述(V.K.Vemuri和A.Makriyannis，“Medicinal Chemistry of Cannabinoids”，ClinicalPharmacology&Therapeutics，2015，第97卷，第553-558页)。Δ9-四氢大麻酚(7)及其主要代谢物11-羟基-Δ9-四氢大麻酚(8)的精神活性由CNS CB1受体的部分激动作用介导(J.vanAmsterdam、T.Brunt和W.van den Brink，“The adverse health effects of syntheticcannabinoids with emphasis on psychosis-like effects”，Journal ofPsychopharmacology，2015，第29卷，第254-263页；R.G.Pertwee，“The diverse CB1 andCB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids：Δ9-tetrahydrocannabinol，cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin”，BritishJournal of Pharmacology，2008，第153卷，第199-215页)。它可以用作止痛剂、止吐药，也可以用于治疗AIDS患者的厌食。其他CB1受体调节剂包括四氢次大麻二酚(9)(弱拮抗剂)和大麻酚(10)(弱激动剂)，两者均为CB2的适度激动剂。非精神活性(-)-大麻二酚(11)和次大麻二酚(12)均不与任一受体亚类发生显著的相互作用，并且其作用模式尚不清楚(J.Femández-Ruiz、O.Sagredo，M.R.Pazos、C.García、R.Pertwee、R.Mechoulam，J.Martinez-Orgado，“Cannabidiol for neurodegenerative disorders：important new clinicalapplicationsfor this phytocannabinoid？”，British Joumal of ClinicalPharmacology，2013，第75卷，第323-333页；S.Rosenthaler、B.
Figure BDA0002978869340000041
C.Kolmanz、C.N.Huu、C.Krewenka、A.Huber、B.Kranner、W.-D.Rausch和R.Moldzio，“Differences inreceptor binding affinity of several phytocannabinoids do not explain theireffects on neural cell cultures”，Neurotoxicology and Teratology，2014，第46卷，第49-56页)。Δ9-四氢大麻酚(7)与大麻二酚(11)(Sativex，Nabiximols)的组合用于治疗多发性硬化症相关的痉挛，并且作为晚期癌症患者的有效的止痛剂。最近，纯化的大麻二酚(11)被批准为用于治疗癫痫的孤儿药。CB1受体拮抗剂为食欲抑制剂，增强认知并且控制成瘾行为。选择性CB2激动剂可作为出色的止痛剂和免疫调节剂，其不存在与CNS CB1激动相关联的不良的精神活性作用。已证明，Δ9-四氢大麻酚(7)(屈大麻酚)在单药治疗或与昂丹司琼(Zofran，5-HT3拮抗剂)以及与丙氯哌嗪(多巴胺D2受体拮抗剂)联合使用以治疗癌症患者接受化疗所引起的恶心和呕吐方面临床有效性(M.B.May和A.E Glode，“Dronabinol forchemotherapy-induced nausea and vomiting unresponsive to antiemetics”，CancerManagement and Research，2016，第8卷，第49-55页)。
Figure BDA0002978869340000051
目前用作治疗剂的大麻素由大麻或大麻油的分馏获得，或由芳族化合物和萜烯起始材料全合成获得。由于大麻及大麻油中包含60多种不同的天然产物，因此分馏需要进行大量色谱纯化，以提供基本上纯的任何单一成分，并且如此众多的成分使其生产和储存难以重现。在本专利申请的背景下，基本上纯的意指至少99％化学纯(在组成上纯、非对映异构体纯和对映体纯)，并且未被任何农药(包括除草剂、杀真菌剂和杀虫剂)或与从植物来源的大麻油中分离出的大麻素可能相关联的任何病原体污染。从其他大麻成分中(特别是从异构体Δ8-四氢大麻酚)中纯化Δ9-四氢大麻酚(7)效率低下且成本高昂。此外，由于大麻油中的许多大麻素作为CB1和CB2受体中的任一者或两者的完全、部分、反向或中性激动剂或拮抗剂具有不同的作用，因此各种分离的天然产物中不含显著水平(低于ppm级)的任何其他大麻素天然产物(其具有不希望的生物学效应)并且确定的质量标准得到高效重现尤其重要。更复杂的是，获得的许多大麻素天然产物为油状物，通常无法结晶，并且易于空气氧化降解，其分离需要使用大量昂贵且难以规模化应用的色谱法和/或衍生化(例如参见：B.Trawick和M.H.Owens，“Process for the Preparation of(-)-delta 9-Tetrahydrocannabinol”，WO 2009/099868 A1；E.Arslantas和U.Weigl，“Method forObtaining Pure Tetrahydrocannabinol”，美国专利7,923,558 B2；J.E.Field、J.Oudenes、B.l.Gorin、R.Orprecio、F.E.Silva e Souza、N.J.Ramjit和E.-L.Moore，“Separation of Tetrahydrocannabinols”，美国专利7,321,047 B2；P.Bhatarah、K.J.Batchelor、D.McHattie和A.K.Greenwood，“Delta 9TetrahydrocannabinolDerivatives”，WO 2008/099183 A1；D.C.Burdick、S.J.Collier、F.Jos、B.Biolatto、B.J.Paul、H.Meckler、M.A.Helle和A.J.Habershaw，“Process for Production of Delta-9-Tetrahydrocannabinol”，美国专利7,674,922 B2)。其次，制备大麻素的许多合成路线使用昂贵的试剂，并且在大规模使用时不经济，或依赖于单萜起始材料与烷基间苯二酚衍生物诸如5-正戊基间苯二酚(橄榄醇)在酸性反应条件下的缩合反应，这些反应经常产生源于碳鎓离子重排反应和/或副反应的副产物。例如，通过布朗斯特酸或路易斯酸催化的缩合反应由橄榄醇和单萜生产Δ9-四氢大麻酚(7)的过程由于异构体Δ8-四氢大麻酚及其他杂质的同时形成而变得复杂化。此类杂质也相当复杂，并且提高了获得基本上纯的大麻素活性药物成分的成本(例如参见：R.K.Razdan，“The Total Synthesis of Cannabinoids”，收录于“The Total Synthesis of Natural Products”，J.ApSimon主编，1996，第4卷，第185-262页，New York，N.Y.：Wiley and Sons；C.Steup和T.Herkenroth，“Process forPreparing Synthetic Cannabinoids”，美国专利申请2010/0298579 A1；R.J.Kupper，“Cannabinoid Active Pharmaceutical Ingredient for Improved Dosage Forms”，WO2006/133941 A2；J.Erler和S.Heitner，“Method for the Preparation of Dronabinol”，美国专利8,324,408 B2；A.L.Gutman、M.Etinger、I.Fedotev、R.Khanolkar、G.A.Nisnevich、B.Pertsikov、I.Rukhman和B.Tishin，“Methods for Purifying trans-(-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol and trans-(+)-Δ9-Tetrahydrocannabinol”，美国专利9,278,083 B2)。本发明致力于克服这些问题，并且为已知大麻素提供有效/可重现的生产路线，提供灵活的新型大麻素的合成方法，这些新兴大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素和/或药物制剂中的其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏病/脑震荡、癌症、免疫炎症介导的疾病及其他病状。
发明内容
在本文所公开的益处和改善中，本发明所公开的实施例的其他目的和优势将根据以下内容变得显而易见。本文公开了大麻素化合物、中间化合物以及制备大麻素和大麻素化合物及其中间体的方法的详细实施例；但是，应当理解，本发明所公开的实施例仅为本发明的例示性说明，其可以多种形式实施。此外，结合本发明的各种实施例所提供的实例中的每一个旨在作为例示性的而非限制性的。
在整个说明书和权利要求中，除非上下文另外明确指出，否则以下术语具有本文明确关联的含义。尽管如本文所用的短语“在一些实施例中”和“在一些实施例中”可以指相同的一个或多个实施例，但它们不一定指相同的一个或多个实施例。尽管如本文所用的短语“在另一个实施例中”和“在一些其他实施例中”可以指不同的实施例，但它们不一定指不同的实施例。因此，如下文所述，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以容易地组合各种实施例。
此外，除非上下文另外明确指出，否则如本文所用的术语“或”是包含性的“或”运算符，并且等同于术语“和/或”。除非上下文另外明确规定，否则术语“基于”并非排他性的，并且允许基于未描述的其他因素。此外，在整个说明书中，“一个”、“一种”和“该”的含义包括复数指代。“在......中”的含义包括“在......中”和“在......上”。
此外，术语“基本”、“基本上”、“相似”、“相似地”、“类似”、“类似地”、“近似”、“近似地”以及它们的任意组合表示所比较的特征或特性之间的差异小于测量和/或定义的比较特征或特性的相应的值/大小的25％。
如本文所用，术语“取代的苄基”意指在芳环位置带有1个、2个或3个独立变化的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟、氯、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氰基或甲氧基甲基基团或在苄基亚甲基处带有1个或2个独立变化的C1-C4烷基的苄基环。
如本文所用，术语“任选地取代的芳基”意指任选地带有1个、2个或3个独立变化的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟或氯基团的苯环。
如果在本文中没有另外定义，则术语“取代的”意指任选地在任意位置被变化的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟、氯、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氰基或甲氧基甲基取代。
本发明涉及一种由新型前体3或6或3与6的混合物经由新型中间体4制备多种已知或新型大麻素1和2的方法，所制得的已知或新型大麻素为外消旋体或下文所示的特定对映体或1或2的对映体(包括Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)及其他天然存在的四环和三环大麻素及其他已知或新型合成四环和三环类似物)，该方法采用简单廉价的起始材料，使用烯丙型重排、芳构化以及对于四环大麻素2包括高立体选择性和区域选择性的进一步环化的级联序列，以产生基本上不含不希望的Δ8-异构体的Δ9-大麻素2。。
Figure BDA0002978869340000081
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s(s为4、5或6)，其中Rα和Rβ优选地均为甲基。
本发明还涉及一种由单萜起始材料13与1，3-二噁烷二酮14的反应制备式3的新型中间体的相关方法，所制得的该新型中间体为外消旋体或比例不相等的两种对映体的混合物或下文所示的特定对映体或式3对映体：
Figure BDA0002978869340000101
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s；
Rγ为H、C1至C6烷基，并且R为任选地取代的芳基；
s为4、5或6。
本发明还涉及一种由单萜起始材料15与1，3-二噁烷二酮14的反应制备式6的新型中间体的相关方法，所制得的该新型中间体为外消旋体或比例不相等的两种对映体的混合物或下文所示的特定对映体或式6对映体：
Figure BDA0002978869340000102
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s；
Rγ为H、C1至C6烷基，并且R为任选地取代的芳基；
s为4、5或6。
这些合成方法适合大规模使用和用于生产目的。可使用这些合成路线的已知大麻素的实例包括大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)、Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)以及与大麻隆(16)相关的化合物。
Figure BDA0002978869340000111
这些合成方法也适用于生产其他已知及新型大麻素，并且这些化合物也是本发明的组成部分。下面的大麻素1是大麻二酚(11)和次大麻二酚(12)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些大麻素1具有式：
Figure BDA0002978869340000112
其中：
R1为C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至Ci0烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-
C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6。
具有上文限定的式1的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式1的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂。上述药物组合物可通过肠内、舌下、鼻内、吸入、直肠或肠胃外药物施用或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的大麻素1也是大麻二酚(11)和次大麻二酚(12)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些大麻素1具有式：
Figure BDA0002978869340000131
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6。
具有上文限定的式1的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式1的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂。上述药物组合物可通过肠内、舌下、鼻内、吸入、直肠或肠胃外药物施用或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的大麻素1是大麻二酚(11)和次大麻二酚(12)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些大麻素1具有式：
Figure BDA0002978869340000141
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6。
具有上文限定的式1的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、眼部损伤或疾病(包括青光眼、干眼和视网膜变性)、免疫炎症疾病，疼痛、化疗的副作用、焦虑，肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式1的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂。上述药物组合物可通过肠内、舌下、鼻内、吸入、局部、直肠或肠胃外药物施用或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的二噁英酮(dioxinone)衍生物3是用于合成大麻素的中间体，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些二噁英酮衍生物3具有式：
Figure BDA0002978869340000161
其中
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为羟基保护基团、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s；
s为4、5或6。
下面的二噁英酮间羟苯甲酸酯衍生物4是用于合成大麻素的新型中间体，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些二噁英酮衍生物4具有式：
Figure BDA0002978869340000162
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
Rot和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s；
s为4、5或6。
下面的大麻素2是9-四氢大麻酚(7)和四氢次大麻二酚(9)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些大麻素2具有式：
Figure BDA0002978869340000171
其中
R1为C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6。
具有上文限定的式2的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏病和神经退行性疾病、脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式2的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂。上述药物组合物可通过肠内、舌下、鼻内、吸入、直肠、肠胃外或经皮药物施用或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的大麻素2是Δ9-四氢大麻酚(7)和四氢次大麻二酚(9)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些大麻素2具有式：
Figure BDA0002978869340000191
其中
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
具有上文限定的式2的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式2的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂。上述药物组合物可通过肠内、舌下、鼻内、吸入、直肠、肠胃外或经皮药物施用或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的大麻素2也是Δ9-四氢大麻酚(7)和四氢次大麻二酚(9)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些大麻素2具有式：
Figure BDA0002978869340000201
其中
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2：
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至Ci0烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基。
r独立地为0、1、2、3、4、5或6。
具有上文限定的式2的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏病和神经退行性疾病、脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式2的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂。上述药物组合物可通过肠内、舌下、鼻内、吸入、直肠或肠胃外药物施用或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的二噁英酮间羟苯甲酸酯衍生物5是用于合成大麻素的中间体，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些二噁英酮衍生物5具有式：
Figure BDA0002978869340000221
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2：
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RF为C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基；
Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s；
s为4、5或6。
下面的二噁英酮衍生物6是用于合成大麻素的新型中间体，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些二噁英酮衍生物6具有式：
Figure BDA0002978869340000222
其中
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RF为C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基；
Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s；
s为4、5或6。
具体实施方式
本发明涉及一种制备多种已知或新型大麻素1和2的方法，所制得的已知或新型大麻素为外消旋体或下文所示的特定对映体或1或2的对映体(包括Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)及其他天然存在的四环和三环大麻素及其他合成四环和三环类似物)，该方法采用简单廉价的起始材料，使用烯丙型重排、芳构化以及对于四环大麻素2包括高立体选择性和区域选择性的进一步环化的级联序列，以产生基本上不含不希望的Δ8-异构体的Δ9-大麻素2。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。
Figure BDA0002978869340000231
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
所述方法包括：
处理式3第一新型中间体，其中R1和/或R2[其中R2为(CH2)m-OH]中的任意羟基基团依次通过以下试剂得到保护：(1)酰化试剂RBCOY，其中RB中的任意一个或多个羟基基团在第一弱碱17的存在下以及弱路易斯酸18的存在下受保护，(2)具有任选的另外的配体20的钯催化剂19，以及(3)二氧化硅或替代的等效固体试剂或第二弱碱21及随后的布朗斯特酸或路易斯酸22或单独弱碱(诸如乙酸铯)，并且经过任选的脱保护，以提供新型第二中间体4，其次所述4发生水解与任选的脱羧或酯交换或形成酰胺以及适当情况下的任选的脱保护，以提供1；
其中：
Y为卤素，优选地为氯，或者RBCOY为替代的反应性亲电酰化剂；
Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s(s为4、5或6)，其中Rα和Rβ优选地均为甲基；
第一弱碱17为胺或杂环胺诸如吡啶；
弱路易斯酸18优选地为氯化镁；
钯催化剂19来源于钯(II)预催化剂或钯(0)催化剂本身，并且任选的另外的配体20包括但不限于一种或多种膦或二膦或其等同物，优选地，钯催化剂19和配体20具体地为但不限于在三芳基膦或三杂芳基膦(特别是三-2-呋喃基膦)存在下的钯(0)的膦配合物，诸如四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]；
第二弱碱21为乙酸铯或碳酸铯或碳酸钾；
布朗斯特酸或路易斯酸22(如果使用)为乙酸或氯化氢。
其中：
任选的一个或多个羟基保护基团为甲硅烷基保护基团；
任选的一个或多个羟基保护基团优选独立地为叔丁基二甲基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基保护基。
保护基团是本领域的技术人员熟知的，并且描述于诸如Greene和Wuts编著的教科书中(P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis”，2006，第4版，John Wiley，New York)。
酰胺形成通过羧酸的活化来实现，例如通过形成N-羟基琥珀酰亚胺酯并且与相应的胺偶联来实现，例如参见Goto等人的报道(Y.Goto、Y.Shima、S.Morimoto、Y.Shoyama、H.Murakami、A.Kusai和K.Nojima，“Determination of tetrahydrocannabinolic acid-carrier protein conjugate by matrix-assisted laser desorption/ionization massspectrometry and antibody formation”，Organic Mass Spectrometry，1994，第29卷，第668-671页)。替代的酰胺偶联剂包括但不限于：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和溴代三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(PyBrop)(E.Valeur和M.Bradley，“Amide bond formation：beyond the myth ofcoupling reagents”，Chemical Society Reviews，2009，第38卷，第606-631页)。
Figure BDA0002978869340000261
本发明还涉及一种制备多种已知或新型大麻素1和2的相关方法，所制得的已知或新型大麻素为外消旋体或下文所示的特定对映体或1或2的对映体(包括Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次)大麻二酚(12)及其他天然存在的四环和三环大麻素及其他合成的已知及新型四环和三环类似物)，该方法采用简单廉价的起始材料，使用烯丙型重排、芳构化以及对于四环大麻素包括进一步环化的级联序列。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。
Figure BDA0002978869340000262
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；
(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
所述方法包括：
处理式6第一新型中间体，其中R1和/或R2[其中R2为(CH2)m-OH]中的任意羟基基团依次通过以下试剂得到保护：(1)酰化试剂RBCOY，其中RB中的任意一个或多个羟基基团在第一弱碱17的存在下以及弱路易斯酸18的存在下受保护，(2)具有任选的另外的配体20的钯催化剂19，以及(3)二氧化硅或替代的等效固体试剂或第二弱碱21及随后的布朗斯特酸或路易斯酸22或单独弱碱(诸如乙酸铯)，并且经过任选的脱保护，以提供第二新型中间体4，其次所述4发生水解与任选的脱羧或酯交换或形成酰胺
以及适当情况下的任选的脱保护，以提供1；
其中：
Y为卤素，优选地为氯，或者RBCOY为替代的反应性亲电酰化剂；Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ
结合为(CH2)s(s为4、5或6)，其中Rα和Rβ优选地均为甲基；
第一弱碱17为胺或杂环胺诸如吡啶；
弱路易斯酸18优选地为氯化镁；
钯催化剂19来源于钯(II)预催化剂或钯(0)催化剂本身，并且任选的另外的配体20包括但不限于一种或多种膦或二膦或其等同物，优选地，钯催化剂19和配体20具体地为但不限于在三芳基膦或三杂芳基膦(特别是三-2-呋喃基膦)存在下的钯(0)的膦配合物，诸如四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]；
第二弱碱21为乙酸铯或碳酸铯或碳酸钾；
布朗斯特酸或路易斯酸22(如果使用)为乙酸或氯化氢。
其中：
任选的一个或多个羟基保护基团为甲硅烷基保护基团；
任选的一个或多个羟基保护基团优选独立地为叔丁基二甲基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基保护基。
Figure BDA0002978869340000281
保护基团是本领域的技术人员熟知的，并且描述于诸如Greene和Wuts编著的教科书中(P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis”，2006，第4版，John Wiley，New York)。
在本发明中特别值得注意的是，由于-烯丙基-钯介导的步骤，将萜烯单元连接至中间体4中的芳环的方法确保烯烃单元在环己烯环单元中的位置以区域特异性方式形成(如结构4所示)，并且不形成任何显著水平的其他异构体(有关机理的讨论，参见R.Cookson、T.N.Barrett和A.G.M.Barrett，“-Keto-dioxinones and，-Diketo-dioxinonesin Biomimetic Resorcylate Total Synthesis”，Accounts of Chemical Research，2015，第48卷，第628-642页，及其引用文献)。
酰胺形成通过羧酸的活化来实现，例如通过形成N-羟基琥珀酰亚胺酯并且与相应的胺偶联来实现，例如参见Goto等人的报道(Y.Goto、Y.Shima、S.Morimoto、Y.Shoyama、H.Murakami、A.Kusai和K.Nojima，“Determination of tetrahydrocannabinolic acid-carrier protein conjugate by matrix-assisted laser desorption/ionization massspectrometry and antibody formation”，Journal of Mass Spectrometry，1994，第29卷，第668-671页)。替代的酰胺偶联剂包括但不限于：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和溴代三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(PyBrop)(E.Valeur和M.Bradley，“Amide bond formation：beyond the myth ofcoupling reagents”，Chemical Society ReviewS，2009，第38卷，第606-631页)。
本发明还涉及一种制备多种已知或新型大麻素1和2的相关方法，所制得的已知或新型大麻素为外消旋体或下文所示的特定对映体或1或2的对映体(包括Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)及其他天然存在的四环和三环大麻素及其他合成四环和三环类似物)，该方法采用简单廉价的起始材料，由新型中间体3和6的混合物进行制备，其使用烯丙型重排、芳构化的级联序列以得到间羟苯甲酸酯衍生物4，并且对于四环大麻素，包括进一步环化。
应当指出的是，这些合成中的若干中间体可以酮和烯醇互变异构体的形式存在。酮形式的结构图示还包括对应的烯醇形式，包括同时包含酮和烯醇形式的混合物。另外，烯醇形式的结构图示还包括对应的酮形式，包括同时包含酮和烯醇形式的混合物。以举例的方式，尽管出于简化的原因将中间体3和6绘制为酮形式，但是这两种中间体以酮和烯醇形式的混合物形式存在。另外，应当指出的是，虽然将结构绘制为特定的立体异构体和对映体，但本发明还包括对映体化合物、外消旋化合物以及比例不相等的两种对映体的混合物。另外，本发明还涵盖结构上可行的非对映异构体。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。
本发明还涉及一种制备具有式2的多种已知及新型大麻素的相关方法，所制得的已知及新型大麻素为外消旋体或比例不相等的两种对映体的混合物或下文所示的特定对映体或式2对映体：
Figure BDA0002978869340000301
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或双支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代
的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s；
s为4、5或6；
所述方法包括：
处理式4或大麻素1的新型第一中间体，其中R1、R2[其中R2为(CH2)m-OH]和/或RB中的任意一个或多个羟基基团由(1)路易斯酸23保护；其次通过水解与任选的脱羧或通过酯交换或通过形成酰胺以及适当情况下的任选的脱保护，处理所得新型中间体5以得到2；
Figure BDA0002978869340000311
其中：
Rα和Rβ均优选地为甲基；
路易斯酸23为金属或类金属(诸如但不限于硼(III)、铝(III)、锌(II)、锡(IV)、钛(IV)、锆(IV)、钪(III)、镧系元素(III)或铋(III))的衍生物或无机固体(诸如沸石或等效物)，或被布朗斯特酸(诸如但不限于甲磺酸、4-甲苯磺酸或氯化氢)或此类路易斯酸与布朗斯特酸的混合物、路易斯酸与无机固体的混合物、布朗斯特酸与无机固体的混合物、或路易斯酸、布朗斯特酸与无机固体的混合物替代；
路易斯酸23替代性地为硼(III)的衍生物，诸如三氟化硼或三氟化硼醚合物；
路易斯酸23替代性地为铝(III)的衍生物，诸如氯化铝、二氯乙基铝或二乙基氯化铝；
路易斯酸23替代性地为锌(II)的衍生物，诸如氯化锌或溴化锌；
路易斯酸23替代性地为锡(IV)的衍生物，例如氯化锡；
路易斯酸23替代性地为钛(IV)的衍生物，诸如四氯化钛或异丙氧基三氯化钛；
路易斯酸23替代性地为锆(IV)的衍生物，诸如四氯化锆；
路易斯酸23替代性地为钪(III)的衍生物，诸如三-三氟甲磺酸钪或三-(二-(三氟甲磺酰基)酰胺钪或三-(三-(三氟甲磺酰基)甲基化钪；
路易斯酸23替代性地为镧系元素(III)的衍生物，诸如三-三氟甲磺酸镱或三-(二-(三氟甲磺酰基)酰胺镱或三-(三-(三氟甲磺酰基)甲基化镱；
路易斯酸23替代性地为铋(III)的衍生物，诸如三-三氟甲磺酸铋或三-(二-(三氟甲磺酰基)酰胺铋或三-(三-(三氟甲磺酰基)甲基化铋。
其中：
所述一个或多个羟基保护基团为甲硅烷基保护基团；
所述一个或多个羟基保护基团优选独立地为叔丁基二甲基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基保护基团。
保护基团是本领域的技术人员熟知的，并且描述于诸如Greene和Wuts编著的教科书中(P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis”，2006，第4版，John Wiley，New York)。
酰胺形成通过羧酸的活化来实现，例如通过形成N-羟基琥珀酰亚胺酯并且与相应的胺偶联来实现，例如参见Goto等人的报道(Y.Goto、Y.Shima、S.Morimoto、Y.Shoyama、H.Murakami、A.Kusai和K.Nijima，“Determination of tetrahydrocannabinolic acid-carrier protein conjugate by matrix-assisted laser desorption/ionization massspectrometry and antibody formation”，Journal of Mass Spectrometry，1994，第29卷，第668-671页)。替代的酰胺偶联剂包括但不限于：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和溴代三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(PyBrop)(E.Valeur和M.Bradley，“Amide bond formation：beyond the myth ofcoupling reagents”，Chemical Society Reviews，2009，第38卷，第606-631页)。
路易斯酸23介导的大麻素4至大麻素5的环化反应对于缺少该RRC缩酮单元的相关化合物(诸如在大麻素1的实例中)是已知的，并且该反应扩展至具有该缩酮单元的化合物是本发明的组成部分。此类间接的先例包括Rhee、Childers、Gaoni、Adams、Glaser、Koch、Steup、Burdick、Kupper和Gutman等人的报道(M.-H.Rhee、Z.Vogel、J.Barg、M.Bayewitch、R.Levy、L.Hanus、A.Breuer和R.Mechoulam，“Cannabinol Derivatives：BindingtoCannabinoid Receptors and Inhibition of Adenylylcyclase”，Journal of MedicinalChemistry，1997，第40卷，第3228-3233页；W.E.Childers，Jr.和H.W.Pinnick，“A NovelApproach to the Synthesis of the Cannabinoids”，Journal of Organic Chemistry，1984，第49卷，第5276-5277页；Y.Gaoni和R.Mechoulam，“Isolation，Structure，andPartial Synthesis of an Active Constituent of Hashish”，The Journal of theAmerican Chemical Society，1964，第86卷，第1646-1647页；R.Adams、D.C.Pease、C.K.Cain和J.H.Clark，“Structure of Cannabidiol.VI.Isomerization of Cannabidiolto Tetrahydrocannabinol，a Physiologically Active Product.Conversion ofCannabidiol to Cannabinol”，The Journal of the American Chemical Society，1940，第62卷，第2402-2405页；R.Glaser、I.Adin、R.Machoulam和L.Hanus，“2-Methyl-and 4-Methyl-Δ8-tetrahydrocannabinol：Correlation of Spatial Distinction withCannabinoid Receptor Binding”，Heterocycles，1994，第39卷，第867-877页；O.Koch、M.R.
Figure BDA0002978869340000331
J.Looft和T.
Figure BDA0002978869340000332
“Mixtures of cannabinoid compounds，andproduction and use thereof”，美国专利申请2015/0336874 A1；C.Steup和T.Herkenroth，“Process for preparing synthetic cannabinoids”，美国专利申请2010/298579 A1；D.C.Burdick、S.J.Collier、F.Jos、B.Biolatto、B.J.Paul、H.Meckler、M.A.Helle、A.J.Habershaw，“Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol”，美国专利7,674,922 B2(2010)；R.J.Kupper，“Cannabinoidactive pharmaceutical ingredient for improved dosageforms”，WO2006/133941 A2；J.Erler和S.Heimer，“Method for the production of Dronabinol from Cannabidiol，using a molecular sieve”，WO2006/136273 A1；A.L.Gutman、M.Etinger、I.Fedotev、R.Khanolkar、G.A.Nisnevich、B.Pertsikov、I.Rukhman和B.Tishin，“Methods forpurifying trans-(-)-Δ9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-Δ9-tetrahydrocannabinol”，美国专利9,278,083 B2)。因此，水解与任选的脱羧或酯交换或酰胺形成以及适当情况下的任选的脱保护提供了具有极低含量的不希望的Δ8-大麻素的Δ9-大麻素2。使用RαRβC缩酮单元控制反应的区域选择性具有创造性，但是据报道，原位生成的单保护的大麻二酚的甲醚对于合成Δ9-四氢大麻酚(7)具有区域特异性(W.E.Childers，Jr.和H.W.Pinnick，“A Novel Approach to the Synthesis of the大麻素”，The Journalof Organic Chemistry，1984，第49卷，第5276-5277页)。
本发明还涉及一种制备具有式3的新型中间体的相关方法，所制得的新型中间体为外消旋体或比例不相等的两种对映体的混合物或下文所示的特定对映体或式3对映体：
Figure BDA0002978869340000341
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s；
s为4、5或6；
所述方法包括：
处理式13中间体，其中R1和/或R2[其中R2为(CH2)m-OH]中的任意羟基基团于40℃至100℃的温度下在惰性溶剂中由温和的酰化剂14进行保护，以得到中间体3，其保留适当的所述羟基保护基团。
Figure BDA0002978869340000351
其中：
惰性溶剂为卤化溶剂或芳烃；
惰性溶剂优选地为芳烃，诸如甲苯；
反应温度优选地为40℃至60℃；
优选地，反应温度为50℃并且溶剂为甲苯。
其中：
所述一个或多个羟基保护基团为甲硅烷基保护基团；
所述一个或多个羟基保护基团优选独立地为叔丁基二甲基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基保护基团。
保护基团是本领域的技术人员熟知的，并且描述于诸如Greene和Wuts编著的教科书中(P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis”，2006，第4版，John Wiley，New York)。
本发明还涉及一种制备具有式6的新型中间体的相关方法，所制得的新型中间体为外消旋体或比例不相等的两种对映体的混合物或下文所示的特定对映体或式6对映体：
Figure BDA0002978869340000352
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R2为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
Rα和Rβ独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者Rα和Rβ结合为(CH2)s；
s为4、5或6；
所述方法包括：
处理式15中间体，其中R1和/或R2[其中R2为(CH2)m-OH]中的任意羟基基团于40℃至100℃的温度下在惰性溶剂中由温和的酰化剂14进行保护，以得到新型中间体6。
Figure BDA0002978869340000361
其中：
惰性溶剂为卤化溶剂或芳烃；
惰性溶剂优选地为芳烃，诸如甲苯；
反应温度优选地为40℃至60℃；
优选地，反应温度为50℃并且溶剂为甲苯。
其中：
所述一个或多个羟基保护基团为甲硅烷基保护基团；
所述一个或多个羟基保护基团优选独立地为叔丁基二甲基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基保护基团。
保护基团是本领域的技术人员熟知的，并且描述于诸如Greene和Wuts编著的教科书中(P.G.M.Wuts和T.W.Greene，“Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis”，2006，第4版，John Wiley，New York)。
新方法的一个实例提供于以下方案1中。酮-酯二噁英酮24由酮-二噁英酮29和咪唑化物30或等效试剂(诸如但不限于苯并三唑碳酸酯衍生物或碳酸4-硝基苯酯)通过与那些已发表的其他相关酮-酯二噁英酮的合成方法等同的方法合成(R.Cookson、T.N.Barrett和A.G.M.Barrett，“β-Keto-dioxinones and β，δ-Diketo-dioxinones in BiomimeticResorcylate Total Synthesis”，Accounts of Chemical Research，2015，第48卷，第628-642页，及其引用文献)。
酮-酯二噁英酮24的C-酰化反应在碱诸如吡啶存在下和氯化镁存在下使用己酰氯进行，以提供相应的加合物25。可将其分离和纯化，但是在一个优选实施例中，将其直接用于下一阶段。随后进行脱羧和烯丙型重排，其方法与那些已发表的其他相关二酮-二噁英酮的方法等同(R.Cookson、T.N.Barrett和A.G.M.Barrett，“β-Keto-dioxinones andβ，δ-Diketo-dioxinones in Biomimetic Resorcylate Total Synthesis”，Accounts ofChemical Research，2015，第48卷，第628-642页，及其引用文献)，以提供相应的β，δ-二酮-二噁英酮26，其在α-碳原子上连接有单萜单元。用于将中间体25转化为二酮-二噁英酮26的典型催化剂包括钯(0)催化剂，该催化剂可以已经处于钯(0)氧化态诸如Pd(PPh3)4，或在膦配体或等同的单齿或替代性双齿或更高级齿配体存在下为钯(II)预催化剂。可采用替代的金属催化剂将25转化为26，这些金属催化剂包括但不限于铁或钼的络合物，本领域的技术人员已知其可用于通过π-烯丙基金属中间体进行的金属催化的反应中。
表1
Figure BDA0002978869340000371
中间体26可经过分离和纯化，但是在一个优选实施例中，其不经分离而直接用于下一阶段。二酮-二噁英酮26与第二催化剂诸如硅胶或碳酸铯反应，然后与盐酸反应，以得到间羟苯甲酸酯衍生物27。用于该芳构化反应的替代性催化剂提供于上文引用的《化学研究述评》(Accounts of Chemical Research)论文中。在该反应的最优选的实施例中，酮-酯24在单个容器中经由中间体25和26转化为间羟苯甲酸酯27，而不经任何分离和纯化，但产物27(大麻二酚(11)的衍生物)除外。
使用三氟化硼醚化物使27环化，如在Hongoquercin B的合成中所报道的(T.N.Barrett和A.G.M.Barrett，“Cascade Polyketide and Polyene Cyclizations：Biomimetic Total Synthesis of Hongoquercin B”，The Journal of the AmericanChemical Society，2014，第136卷，第17013-17015页)，或者使用大麻素领域中的技术人员熟知的其他路易斯酸或布朗斯特酸或路易斯/布朗斯特酸组合，以提供Δ1-四氢大麻酚酸衍生物28。
如上文引用的《化学研究述评》(Accounts of Chemical Research)论文所述，通过皂化或等效方法裂解中间体28的二噁英酮环，以得到Δ1-四氢大麻酚酸(31)。Δ1-四氢大麻酚酸(31)脱羧得到四氢大麻酚(7)(参见H.Perrotin-Brunel、W.Buijs、J.van Spronsen、M.J.E.van Roosmalen、C.J.Peters、R.Verpoorte和G.-J.Witkamp，“Decarboxylation ofΔ9-tetrahydrocannabinol：Kinetics and molecular modeling“，Journal ofMolecular Structure，2011，第987卷，第67-73页，及其引用文献)。同样，中间体27经皂化或等效方法和脱羧以得到大麻二酚(11)。
Figure BDA0002978869340000381
另外，需要强调的是，由于起始材料纯度高(例如己酰氯不含丁酰氯)，因此具有正戊基侧链的大麻素产物(例如Δ9-四氢大麻酚(7))，未被相应的具有正丙基侧链的大麻素(诸如次大麻二酚(12)和四氢次大麻二酚(9))污染。此外，由于用于将芳香核连接至萜烯单元的方法温和并且具有区域特异性，因此所得产物比采用经典合成路线所制备的产物更容易纯化，因为采用经典合成路线所制备的产物可能包含来源于自众所周知的单萜重排的杂质以及其他污染物。
应当指出的是，方案1中的合成使用等效的起始材料进行。例如，序列从具有受保护的2-羟基-丙基基团的萜烯32或替代性萜烯化合物开始进行。在这些情况下，具有对应于30、25、26和27以及对应于11的受保护的2-羟基-丙基基团的中间体也保留相同的取代基。
Figure BDA0002978869340000391
应当指出的是，方案1中的合成将己酰氯替换为丁酰氯，与方案2中相同。这些步骤直接与先前方案中的步骤并行，提供四氢次大麻二酚(9)和次大麻二酚(12)以及Δ1-四氢大麻酚酸(31)的C-3类似物，并且依赖于等效的发明步骤。
还需要强调的是，由于起始材料纯度高(例如丁酰氯不含己酰氯)，因此具有正丙基侧链的大麻素产物未被相应的具有正戊基侧链的大麻素(诸如大麻二酚(11)和Δ9-四氢大麻酚(7))污染。此外，由于用于将芳香核连接至萜烯单元的方法温和并且具有区域特异性，因此所得产物比采用经典合成路线所制备的产物更容易纯化，因为采用经典合成路线所制备的产物可能包含来源于自众所周知的单萜重排的杂质以及其他污染物。还需要强调的是，本发明使用Me2C缩酮单元，以确保制备大麻素36的环化反应仅提供Δ9-异构体，而不形成任何显著水平的不希望的Δ8-异构体。因此，水解与脱羧提供的四氢次大麻二酚(9)为包含极低含量的不希望的Δ8-异构体的Δ9-异构体。
表2
Figure BDA0002978869340000392
Figure BDA0002978869340000401
方案1和2的方法也可用于通过由二噁英酮37与羧酰基氯化物38的C-酰化、脱羧性烯丙型重排、芳构化以及水解和脱羧简便地合成具有迄今未知的环取代基的新型大麻素家族。此类新型大麻素的实例包括但不限于类似物39和40(R1＝C2至C5烷基、环丙基、苯基，R2＝正戊基)和(R1＝CH3，R2＝环丙基、环丁基、环戊基、苯基)以及“反向”类似物39和40(R1＝正戊基，R2＝CH3)。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。
Figure BDA0002978869340000402
具有上式39和40的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上式39和40的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂，其可包括：粘结剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素、山梨醇、聚乙二醇或聚乙烯醇或其他药用寡糖或聚合物；崩解剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其他药用崩解剂；媒介物，诸如凡士林、二甲基亚砜、矿物油或ω-3水包油纳米乳液或与环糊精(诸如羟丙基-β-环糊精)的复合物；防腐剂，包括抗氧化剂，诸如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸、对羟基苯甲酸酯或替代的药用防腐剂；抗粘剂、润滑剂和助流剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、药用脂肪或油；包衣，诸如纤维素醚、羟丙基甲基纤维素、明胶或其他药用包衣；风味剂和香精，诸如但不限于大麻和柑橘类水果的挥发性萜烯；及其他药用稀释剂或赋形剂。上述药物组合物可通过肠内施用(例如作为丸剂、片剂或胶囊)、通过舌下施用(例如作为片剂、条剂、滴剂、喷雾剂、锭剂、泡腾片)、通过鼻内施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过吸入施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过肠内施用(例如作为栓剂或溶液)、通过肠胃外药物施用、通过肌内、皮下或静脉内注射(例如作为溶液)或通过其他已知的临床施用方法施用。
在本发明的另一个实施例中，用于脱羧、烯丙型重排和芳构化步骤的关键中间体使用方案3和4所示的方法制得。萜烯烯丙基醇结构单元诸如41或44在温和加热下与二噁烷二酮14反应，分别得到相应的二噁英酮β-酮-酯42或45。在一个优选实施例中，反应在50℃与60℃之间的温度下用醇41或醇44与试剂14(Rα＝Rβ＝Rγ＝甲基，Rδ＝苯基或Rα＝Rβ＝甲基，Rγ＝H，Rδ＝苯基)进行。但是，应当指出的是，可使用替代的二噁烷二酮14，前提是选择取代基Rα、Rβ、Rγ和Rδ以使得萜烯醇的加成仅发生于二酮部分。例如，Rα和Rβ可结合为(CH2)n(n＝4，5)，其中Rγ和Rδ均为甲基。
表3
Figure BDA0002978869340000421
二噁烷二酮14通过将Meldrum的酸衍生物48与羧酸47和适当的活化剂(诸如但不限于N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或等同物)偶联而制得(参见D.C.Elliott、T.-K.Ma、A.Selmani、R.Cookson、P.J.Parsons和A.G.M.Barrett，“Sequential Ketene Generationfrom Dioxane-4，6-dione-keto-dioxinones for the Synthesis of TerpenoidResorcylates”，Organic Letters，2016，第18卷，第1800-1803页)。
Figure BDA0002978869340000422
化合物42或45的C-酰化通过适当的酰化剂诸如RBCOX进行，其中X＝Cl、Br、OSO2CF3等。在一个优选实施例中，在氯化镁和碱(诸如吡啶)存在下使用己酰氯(X＝Cl)和RB＝(CH2)4CH3，以分别得到二酮-二噁英酮43和46。优选地，不经进一步纯化而用作单独化合物或用作这两种区域异构体的混合物的粗制酯43和46发生经由钯催化的前述脱羧和烯丙型重排，以得到相应的β，δ-二酮-二噁英酮49，其中单萜单元具体地连接在γ-碳，如方案5中所示。用于将中间体43和46转化为二酮-二噁英酮49的典型催化剂包括钯(0)催化剂，诸如在膦配体或等同的单齿配体诸如P(2-呋喃基)3存在下的Pd2dba3。如上所述，本领域的技术人员也可以使用替代的催化剂。
中间体49优选地不经分离和纯化而直接转化为下一阶段中间体。因此，二酮-二噁英酮49与第二催化剂(诸如乙酸铯)反应生成间羟苯甲酸酯衍生物50。间羟苯甲酸酯衍生物50转化为中间体51和大麻素(诸如52和53)通过上文所述的方法进行。
表5
Figure BDA0002978869340000431
应当指出的是，方案3、4和5中的合成可采用适当的起始材料和试剂进行，这些起始材料和试剂可用于合成大麻素类似物和家族(包括但不限于大麻素5、54和55)，其合成从单萜类似物15和/或13(或其对映体56)开始，与试剂14缩合，使中间体6和/或3(或其对映体57)发生C-酰化以得到酯58和/或59(或其对映体)，并且随后进行脱羧性烯丙型重排和芳构化。
例如，在方案3和4中从萜烯41和/或44开始的合成序列还可以用(但不限于)以下单萜类似物15和/或56(R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；n独立地为0、1或2；m独立地为1或2；R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2)进行。此外，酮二噁英酮42和/或45或一般地6和/或57的C-酰化反应可以用酰化剂进行，以提供在芳香环上具有不同侧链的大麻素。实例包括但不限于：天然侧链，其中RB＝正丙基(次大麻二酚和四氢次大麻二酚家族)、RB＝正戊基(大麻二酚和四氢大麻酚家族)；或非天然侧链，其中RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或双支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；并且
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
Figure BDA0002978869340000441
Figure BDA0002978869340000451
方案1、2、3、4和5中的合成方法适合大规模使用和用于生产目的，特别是因为本发明中的关键环化反应不产生不希望的异构副产物。可使用这些合成路线的已知大麻素的实例包括大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)、Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)以及与大麻隆(16)相关的化合物。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。
Figure BDA0002978869340000452
方案1、2、3、4和5中的合成方法也适用于生产新型大麻素，并且这些化合物也是本发明的组成部分。下面的大麻素1是大麻二酚(11)和次大麻二酚(12)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。这些大麻素1具有式：
Figure BDA0002978869340000461
其中：
R1为C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6。
具有上文限定的式1的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗或预防疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式1的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂，其可包括：粘结剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素、山梨醇、聚乙二醇或聚乙烯醇或其他药用寡糖或聚合物；崩解剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其他药用崩解剂；媒介物，诸如凡士林、二甲基亚砜、矿物油或ω-3水包油纳米乳液或与环糊精(诸如羟丙基-β-环糊精)的复合物；防腐剂，包括抗氧化剂，诸如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸、对羟基苯甲酸酯或替代的药用防腐剂；抗粘剂、润滑剂和助流剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、药用脂肪或油；包衣，诸如纤维素醚、羟丙基甲基纤维素、明胶或其他药用包衣；及其他药用稀释剂或赋形剂。上述药物组合物可通过肠内施用(例如作为丸剂、片剂或胶囊)、通过舌下施用(例如作为片剂、条剂、滴剂、喷雾剂、锭剂、泡腾片)、通过鼻内施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过吸入施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过肠内施用(例如作为栓剂或溶液)、通过肠胃外药物施用、通过肌内、皮下或静脉内注射(例如作为溶液)或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的大麻素1也是大麻二酚(11)和次大麻二酚(12)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。这些大麻素1具有式：
Figure BDA0002978869340000481
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6。
具有上文限定的式1的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式1的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂，其可包括：粘结剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素、山梨醇、聚乙二醇或聚乙烯醇或其他药用寡糖或聚合物；崩解剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其他药用崩解剂；媒介物，诸如凡士林、二甲基亚砜、矿物油或ω-3水包油纳米乳液或与环糊精(诸如羟丙基-β-环糊精)的复合物；防腐剂，包括抗氧化剂，诸如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸、对羟基苯甲酸酯或替代的药用防腐剂；抗粘剂、润滑剂和助流剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、药用脂肪或油；包衣，诸如纤维素醚、羟丙基甲基纤维素、明胶或其他药用包衣；及其他药用稀释剂或赋形剂。上述药物组合物可通过肠内施用(例如作为丸剂、片剂或胶囊)、通过舌下施用(例如作为片剂、条剂、滴剂、喷雾剂、锭剂、泡腾片)、通过鼻内施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过吸入施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过肠内施用(例如作为栓剂或溶液)、通过肠胃外药物施用、通过肌内、皮下或静脉内注射(例如作为溶液)或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的大麻素1是大麻二酚(11)和次大麻二酚(12)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。这些大麻素1具有式：
Figure BDA0002978869340000501
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
具有上文限定的式1的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)、大麻隆(16)或内源性大麻素)和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式1的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂，其可包括：粘结剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素、山梨醇、聚乙二醇或聚乙烯醇或其他药用寡糖或聚合物；崩解剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其他药用崩解剂；媒介物，诸如凡士林、二甲基亚砜、矿物油或ω-3水包油纳米乳液或与环糊精(诸如羟丙基-β-环糊精)的复合物；防腐剂，包括抗氧化剂，诸如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸、对羟基苯甲酸酯或替代的药用防腐剂；抗粘剂、润滑剂和助流剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、药用脂肪或油；包衣，诸如纤维素醚、羟丙基甲基纤维素、明胶或其他药用包衣；及其他药用稀释剂或赋形剂。上述药物组合物可通过肠内施用(例如作为丸剂、片剂或胶囊)、通过舌下施用(例如作为片剂、条剂、滴剂、喷雾剂、锭剂、泡腾片)、通过鼻内施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过吸入施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过肠内施用(例如作为栓剂或溶液)、通过肠胃外药物施用、通过肌内、皮下或静脉内注射(例如作为溶液)或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的二噁英酮衍生物3是用于合成大麻素的新型中间体，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些二噁英酮衍生物3具有式：
Figure BDA0002978869340000511
其中
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为羟基保护基团、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
R和R独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者R和R结合为(CH2)s；
s为4、5或6。
下面的新型二噁英酮间羟苯甲酸酯衍生物4是用于合成大麻素的中间体，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些二噁英酮衍生物4具有式：
Figure BDA0002978869340000521
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
R和R独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者R和R结合为(CH2)s；
s为4、5或6。
下面的大麻素2是Δ9-四氢大麻酚(7)和四氢次大麻二酚(9)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。这些大麻素2具有式：
Figure BDA0002978869340000531
其中
R1为C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6。
具有上文限定的式2的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)、大麻隆(16)或内源性大麻素)和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗或预防疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式2的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)、内源性大麻素或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂，其可包括：粘结剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素、山梨醇、聚乙二醇或聚乙烯醇或其他药用寡糖或聚合物；崩解剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其他药用崩解剂；媒介物，诸如凡士林、二甲基亚砜、矿物油或ω-3水包油纳米乳液或与环糊精(诸如羟丙基-β-环糊精)的复合物；防腐剂，包括抗氧化剂，诸如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸、对羟基苯甲酸酯或替代的药用防腐剂；抗粘剂、润滑剂和助流剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、药用脂肪或油；包衣，诸如纤维素醚、羟丙基甲基纤维素、明胶或其他药用包衣；及其他药用稀释剂或赋形剂。上述药物组合物可通过肠内施用(例如作为丸剂、片剂或胶囊)、通过舌下施用(例如作为片剂、条剂、滴剂、喷雾剂、锭剂、泡腾片)、通过鼻内施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过吸入施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过肠内施用(例如作为栓剂或溶液)、通过肠胃外药物施用、通过肌内、皮下或静脉内注射(例如作为溶液)或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的大麻素2是Δ9-四氢大麻酚(7)和四氢次大麻二酚(9)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。这些大麻素2具有式：
Figure BDA0002978869340000551
其中
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基；
r独立地为0、1、2、3、4、5或6；
具有上文限定的式2的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗或预防疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式2的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)、内源性大麻素或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂，其可包括：粘结剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素、山梨醇、聚乙二醇或聚乙烯醇或其他药用寡糖或聚合物；崩解剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其他药用崩解剂；媒介物，诸如凡士林、二甲基亚砜、矿物油或ω-3水包油纳米乳液或与环糊精(诸如羟丙基-β-环糊精)的复合物；防腐剂，包括抗氧化剂，诸如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸、对羟基苯甲酸酯或替代的药用防腐剂；抗粘剂、润滑剂和助流剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、药用脂肪或油；包衣，诸如纤维素醚、羟丙基甲基纤维素、明胶或其他药用包衣；及其他药用稀释剂或赋形剂。上述药物组合物可通过肠内施用(例如作为丸剂、片剂或胶囊)、通过舌下施用(例如作为片剂、条剂、滴剂、喷雾剂、锭剂、泡腾片)、通过鼻内施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过吸入施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过肠内施用(例如作为栓剂或溶液)、通过肠胃外药物施用、通过肌内、皮下或静脉内注射(例如作为溶液)或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的大麻素2也是Δ9-四氢大麻酚(7)和四氢次大麻二酚(9)的新型类似物，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。本发明包括呈油或晶体衍生物形式(视情况包括溶剂化物、水合物和多晶型)的目标大麻素。这些大麻素2具有式：
Figure BDA0002978869340000571
其中
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA为CONHRD、CONRDRE；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RC为C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为0、1、2、3、4、5或6；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，例外的是羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基。
r独立地为0、1、2、3、4、5或6。
具有上文限定的式2的上述新型大麻素可单独用作活性化合物，或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)、内源性大麻素或大麻隆(16))和/或其他药物组合用作活性化合物，用于治疗或预防疼痛、多发性硬化症相关的痉挛、恶心、癫痫、阿尔茨海默氏脑损伤/脑震荡、癌症、青光眼和视网膜变性、免疫炎症疾病、肺损伤或疾病、肝损伤或疾病、肾损伤或疾病、眼部损伤或疾病及其他病状。在一些实施例中，具有上文限定的式2的所述新型大麻素可单独或与已知大麻素(诸如但不限于Δ9-四氢大麻酚(7)、四氢次大麻二酚(9)、大麻二酚(11)、次大麻二酚(12)或大麻隆(16))和/或其他药物组合配制为适合施用于患者的形式的药物组合物。此类制剂除具有一种或多种活性大麻素和/或组合治疗剂中的其他药物以外，还包含药用稀释剂和赋形剂，其可包括：粘结剂，诸如乳糖、淀粉、纤维素、山梨醇、聚乙二醇或聚乙烯醇或其他药用寡糖或聚合物；崩解剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素或其他药用崩解剂；媒介物，诸如凡士林、二甲基亚砜、矿物油或ω-3水包油纳米乳液或与环糊精(诸如羟丙基-β-环糊精)的复合物；防腐剂，包括抗氧化剂，诸如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸、对羟基苯甲酸酯或替代的药用防腐剂；抗粘剂、润滑剂和助流剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、药用脂肪或油；包衣，诸如纤维素醚、羟丙基甲基纤维素、明胶或其他药用包衣；及其他药用稀释剂或赋形剂。上述药物组合物可通过肠内施用(例如作为丸剂、片剂或胶囊)、通过舌下施用(例如作为片剂、条剂、滴剂、喷雾剂、锭剂、泡腾片)、通过鼻内施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过吸入施用(例如作为喷雾剂或微粉剂)、通过肠内施用(例如作为栓剂或溶液)、通过肠胃外药物施用、通过肌内、皮下或静脉内注射(例如作为溶液)或通过其他已知的临床施用方法施用。
下面的二噁英酮间羟苯甲酸酯衍生物5是用于合成大麻素的中间体，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些二噁英酮衍生物5具有式：
Figure BDA0002978869340000591
其中：
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RF为C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基；
R和R独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者R和R结合为(CH2)s；
s为4、5或6。
下面的二噁英酮(dioxinone)衍生物6是用于合成大麻素的中间体，也可通过本文所述的合成路线获得并且作为本发明的组成部分。这些二噁英酮衍生物6具有式：
Figure BDA0002978869340000592
其中
R1为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2为H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
n独立地为0、1或2；
m独立地为1或2；
R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RB为：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为0、1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
RF为C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基；
R和R独立地为C1至C6烷基或任选地取代的芳基，或者R和R结合为(CH2)s；
s为4、5或6。
实例
实例1：(1R，4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基4-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-二噁英-6-基)-3-氧代丁酸酯(6，R1＝R2＝Rα＝Rβ＝CH3)。
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.6g，50mmol，1当量)和4-二甲基氨基吡啶(6.0g，50mmol，1当量)依次加入2-苯基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(9.6g，50mmol，1当量)在无水二氯甲烷(0.5L)的溶液中。5分钟后，加入一份2-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-二噁英-6-基)乙酸(9.4g，50mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。然后，加入水(0.5L)，并且分离出有机级分。将有机相用1M HCl(2×0.5L)和盐水(0.5L)洗涤。洗涤后的有机层以MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗产物立即溶于无水甲苯(0.5L)中，并且滴加(1R，4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-醇(4)(3.9g，25mmol，0.5当量)。将溶液加热至55℃，并在该温度下保持3小时。耗竭起始材料后，将溶液在减压下浓缩。利用快速柱层析法纯化粗制反应产物(EtOAc∶戊烷；2∶20至4∶20)，以得到标题化合物，其为无色油状物(4.3g，12mmol，48％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)主要异构体5.46(dq，J＝8.7，2.1Hz，1H)，5.40-5.30(m，2H)，4.78(q，J＝1.6Hz，1H)，4.74(dt，J＝1.9，0.9Hz，1H)，3.49(s，2H)，3.47(s，2H)，2.37-2.26(m，1H)，2.15-2.02(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.79-1.73(m，2H)，1.71(t，J＝1.0Hz，16H)，1.70-1.66(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)异构体的混合物195.7，166.2，163.8，160.6，145.5，140.2，120.3，118.8，112.3，111.5，107.5，97.2，96.6，92.4，73.6，72.4，69.5，61.8，49.6，46.9，46.6，44.2，39.6，39.5，29.8，26.3，26.2，25.1，23.3，19.8，14.2；IR(纯)2937，1720，1639，1375，1250，1201，1014，901；C20H25O6[M-H]+的HRMS(ES-)m/z计算值361.1651，实测值361.1651；Rf 0.2(EtOAc∶戊烷；4∶20)UV/香草醛。
实例2：(1R，4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基2-(2-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-二噁英-6-基)乙酰基)-3-氧代辛酸酯。
将吡啶(1.2mL，14mmol，2.0当量)和MgCl2(0.66g，6.9mmol，1.0当量)加入冷却至0℃的(1R，4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基4-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-1，3-二噁英-6-基)-3-氧代丁酸酯(6，R1＝R2＝R＝R＝CH3)(2.5g，6.9mmol，1.0当量)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中。滴加己酰氯(1.3g，10mmol，1.5当量)，并且将混合物搅拌1小时。移除冷却浴，并且将混合物进一步搅拌2小时。加入NH4Cl(50mL)水溶液，并且分离各层。将水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法纯化粗产物(EtOAc∶戊烷；2∶20)，以得到标题化合物，其为无色油状物(2.9g，6.3mmol，91％)：NMR(400MHz，CDCl3)5.60(dp，J＝8.6，2.1Hz，1H)，5.40-5.26(m，2H)，4.84-4.73(m，2H)，3.66(s，2H)，2.74-2.56(m，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.20-1.94(m，3H)，1.40-1.21(m，7H)，0.97-0.87(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)198.4，192.4，166.4，165.5，161.0，145.8，140.1，120.4，112.3，109.1，107.3，96.6，73.2，47.0，42.9，37.6，31.7，31.4，29.9，26.8，25.9，24.6，23.3，22.6，22.4，19.9，14.1；IR(纯)2933，1732，1702，1639，1390，1375，1271，1202，1068，899，755；C26H35O7[M-H]+的HRMS(ES-)m/z计算值459.2383，实测值459.2390；Rf 0.4(EtOAc∶戊烷；2∶20)UV/香草醛。
实例3：7-羟基-2，2-二甲基-8-((1R，6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基)-5-戊基-4H-苯并[d][1，3]二噁英-4-酮(4，R1＝R2＝Rα＝Rβ＝CH3，RB＝n-C5H11)。
将三(2-呋喃基)膦(46mg，0.2mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46mg，0.05mmol，0.05当量)依次加入冷却至0℃的(1R，4R)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基2-(2-(2，2--二甲基-4-氧代-4H-1，3-二噁英-6-基)乙酰基)-3-氧代辛酸酯(0.46g，1mmol，1当量)在THF(10mL)的溶液中。将混合物立即加热至室温。3小时后，滴加0.5M CsOAc的异丙醇(6mL，3mmol，3当量)溶液，并且将反应混合物进一步搅拌72小时。用10％柠檬酸水溶液(10mL)淬灭反应，并且分离两相溶液，将水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将有机萃取物合并，并且用盐水(30mL)洗涤。洗涤后的有机层以MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法纯化粗产物(二氯甲烷∶戊烷；1∶1)，以得到标题化合物，其为白色固体(128mg，0.32mmol，32％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)6.45(s，1H)，6.41(s，1H)，5.48(s，1H)，4.57-4.51(m，1H)，4.41(s，1H)，3.91-3.82(m，1H)，2.99(t，J＝7.7Hz，2H)，2.42(td，J＝11.4，10.9，3.8Hz，1H)，2.24(t，J＝13.0Hz，1H)，2.11(ddd，J＝15.5，5.1，2.6Hz，1H)，1.86-1.76(m，4H)，1.69-1.65(m，5H)，1.60(d，J＝14.1Hz，6H)，1.34(pd，J＝6.8，3.9Hz，4H)，0.88(tq，J＝7.3，2.6，2.1Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)160.8，156.4，148.3，146.4，146.4，123.5，115.1，113.9，112.5，104.7，104.4，46.4，35.6，34.5，32.0，30.6，30.4，28.2，26.3，24.9，23.8，22.7，14.2；IR(纯)3271，2926，1693，1604，1587，1418，1287，1129，1052；C25H33O4[M-H]+的HRMS(ES-)m/z计算值397.2379，实测值397.2386；Rf 0.3(Et2O∶戊烷；2∶20)UV/香草醛。
实例4：大麻二酚(11)
在可密封的反应瓶中，将6M NaOH水溶液(4mL)用氮气吹扫5分钟。将氮气吹扫后的7-羟基-2，2-二甲基-8-((1R，6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基)-5-戊基-4H-苯并[d][1，3]二噁英-4-酮(80mg，0.20mmol)的甲醇(4mL)溶液加入该水溶液中。将反应瓶密封，并且将溶液在120℃下加热5小时。将反应溶液加入剧烈搅拌的10％柠檬酸水溶液(10mL)和Et2O(10mL)中。5分钟后，分离各层，并且将水层用Et2O(3×10mL)萃取。将醚萃取物用盐水(30mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法纯化粗产物(Et2O∶戊烷；1∶20至2∶20)，以得到大麻二酚(11)，其为白色固体(38mg，0.12mmol，60％)：1HNMR(400MHz，MeOD)6.07(s，2H)，5.28(dq，J＝2.3，1.3Hz，1H)，4.49-4.39(m，2H)，3.96-3.88(m，1H)，2.90(td，J＝10.2，5.5Hz，1H)，2.41-2.33(m，2H)，2.20(dd，J＝12.5，6.4Hz，1H)，1.99(dd，J＝17.0，3.5Hz，1H)，1.73(ddd，J＝8.6，6.8，2.8Hz，2H)，1.67(dt，J＝2.5，1.1Hz，3H)，1.63(t，J＝1.1Hz，3H)，1.54(ddd，J＝14.7，8.4，6.7Hz，2H)，1.37-1.24(m，5H)，0.89(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，MeOD)157.5，150.3，142.7，134.3，127.3，116.0，110.5，108.3，108.3，46.4，37.5，36.6，32.6，32.0，31.7，30.8，23.7，23.6，19.5，14.4；Rf 0.3(Et2O∶戊烷；1∶20)UV/KMnO4。
实例5：Δ9-四氢大麻酚(7)
将大麻二酚(11)(40mg，0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至-10℃。在20分钟内，滴加经冰冷却的BF3.2Et2O在二氯甲烷(1.2mL，0.12mmol，0.1M)中的溶液。将反应混合物在20℃下进一步搅拌40分钟。用乙醚(5mL)稀释，并且滴加饱和NaHCO3(5mL)溶液。分离各层，并且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水性级分。合并的有机级分以MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。利用快速柱层析法纯化粗产物(5％乙醚的戊烷溶液)，以得到反式--Δ9-四氢大麻酚(7)四氢大麻酚(31mg，0.99mmol，83％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.43(app.pent，J＝1.7Hz，1H)，6.16(d，J＝1.7Hz，1H)，6.07(d，J＝1.7Hz，1H)，3.15(d，J＝11.0Hz，1H)，2.44-2.37(m，2H)，2.15(d，J＝8.6Hz，2H)，2.00-1.91(m，1H)，1.66(dq，J＝2.4，1.1Hz，3H)，1.60-1.24(m，6H)，1.37(s，3H)，1.05(s，3H)，0.90(t，J＝7.0Hz，4H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ157.2，155.8，143.3，133.5，126.2，110.4，109.7，108.4，77.9，47.5，36.6，35.2，32.7，32.3，32.1，28.0，26.3，23.6，23.6，19.4，14.4；IR(纯)3383，2952，2924，2855，1621，1577，1423，1233，1181，1049，1036，835
C21H31O2[M-H]+的HRMS(ES+)m/z计算值315.2319，实测值315.2319；Rf0.21(Et2O∶戊烷；1∶20)UV/KMnO4。
实例6：合成大麻二酚(11)的生物测定
利用TRPV通道活性评估并说明本文所述的合成大麻二酚(11，CBD)的生物活性与大麻二酚参比标准品相同，从而进一步确认了所合成的大麻二酚(11，CBD)的特性。TRPV通道(包括TRPV1通道)已表现出介导大麻素的效应(H.Turner、D.Chueh、T.Ortiz、A.J.Stokes和A.L.Small-Howard，Therapeutics in Parkinson′s Disease：Promise和Paradox，Journal of Herbs，Spices&Medicinal Plants，2017，第23卷，2017，第231-248页)和(B.Costa、G.Giagnoni、C.Franke、A.E.Trovato和M.Colleoni，Vanilloid TRPV1 receptormediates the antihyperalgesic effect of the nonpsychoactive cannabinoid，cannabidiol，in a rat model of acute inflammation，British Journal ofPharmacology，2004，第143卷，第247-250页)，并且辣椒素也用作参比标准品(I.Díaz- Franulic、J.Caceres-Molina、R.V.Sepulveda、F.Gonzalez-Nilo、R.Latorre，Structure-Driven Pharmacology of Transient Receptor Potential Channel Vanilloid1.Molecular Pharmacology，2016，第90卷，第300-308页)。具有TRPV1通道的HEK 293细胞已用作模型系统(P.Geppetti和M.Trevisani，Activation and sensitisation of thevanilloid receptor：role in gastrointestinal inflammation and function，BritishJournal of Pharmacology，2004，第141卷，第1313-1320页)；
图1A-1D中显示的结果表明，通过本文所述的方法合成的大麻二酚(11，CBD)样品和大麻二酚参比标准品(购自Sigma Aldrich)具有相同的“生物指纹”以及对TRPV 1通道剂量反应，如使用下文所述的分析方法和先前报道的方法得到的结果所示(J.S.Horton、T.Shiraishi、N.Alfulaij、A.L.Small-Howard、H.C.Tumer、T.Kurokawa、Y.Mori和A.JStokes，TRPV1 is a component of the atrial natriuretic signaling complex，andusing orally delivered antagonists，presents a valid therapeutic target in thelongitudinal reversal and treatment of cardiac hypertrophy and heart failure，Channels(Austin)，2019，第13卷，第1-16页)。
细胞培养
将HEK TRexTRPV1置于DMEM、10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、10μg/ml杀稻瘟素(Calbiochem，San Diego CA)、400mg/ml博莱霉素(InvivoGen，San Diego CA)中培养，然后使用1μg/ml四环素诱导所示的转基因表达16-24小时。与未转染的HEK细胞或经过诱导或未经诱导的HEKTRexTRPV1进行比较。
钙含量测定
洗涤细胞，并且在标准改良林格溶液中与0.2微摩尔Fluo-4[54]于37℃下孵育30分钟，该溶液具有以下组成(单位为mM)：NaCl 145、KCl 2.8、CsCl 10、CaCl2 10、MgCl2 2、葡萄糖10、Hepes·NaOH 10，pH 7.4，330mOsm。将细胞以50,000个细胞/孔的密度转移至96孔板中，并按照说明进行刺激。使用Flexstation 3(Molecular Devices，Sunnydale，USA)采集钙信号。根据以下文献中报道的方法分析数据：I.Díaz-Franulic、J.Caceres-Molina、 R.V.Sepulveda、F.Gonzalez-Nilo、R.Latorre，Structure-Driven Pharmacology ofTransient Receptor Potential Channel Vanilloid 1，Molecular Pharmacology，2016，第90卷，第300-8页。
图1A-1D中显示了根据所述方法合成的大麻二酚(11，CBD)(在图1A-1D中标识为“CBD，Synth”)与购自Sigma的CBD(CAS号13956-29-1；在图1A-1D中标识为“CBD，Sigma”)在HEK-TRPV1细胞中的剂量反应和比较。生理盐水参比标准品在图1A-1D中标识为“NS”。
所有样品均在相同条件下检测：负载Fluo-4的细胞，在1mM外部氯化钙中；基线期0-20秒；在20秒时，加入化合物。(μM＝微摩尔)。

Claims (14)

1.一种制备基本上纯的式1和式2产物化合物或式1或式2化合物的对映体或式1或式2化合物的对映体的外消旋混合物的方法：
Figure FDA0002978869330000011
其中：
R1选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基、(CH2)m-OR3；
每个n独立地为选自0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3和CH2CH2CH3或CH(CH3)2；
RA选自由以下项组成的组：H和CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD和CONRDRE；
RB选自由以下项组成的组：H；C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基或双支链的C4至C10烷基，其任选地被一个或两个羟基基团、一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；任选地被C1至C8烷基取代的C3至C6环烷基；
o为选自0-6的整数；
p为选自1-6的整数；
RC选自C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；
q为选自0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；RE为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；或NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF选自由C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基组成的组；
其中每个r独立地为选自0-6的整数；
所述方法包括：
提供第一中间体，所述第一中间体选自由式3或式6化合物组成的组，
Figure FDA0002978869330000021
其中R1和/或R2[其中R2为(CH2)m-OH]中的任意羟基基团受保护；
用以下试剂依次处理所述第一中间体：
(a)酰化试剂RBCOY，其中RB中的任何一个或多个羟基基团在第一碱17存在下和路易斯酸18存在下受保护；
(b)具有任选的另外的配体20的钯催化剂19，以及
(c)二氧化硅、或替代的等效固体试剂、或第二碱21及随后的布朗斯特酸或路易斯酸22、或单独的碱，并且经过任选的脱保护，以提供第二中间体4：
Figure FDA0002978869330000022
以及
在水解条件下处理所述第二中间体4_并且进行任选的脱羧；或
在酯交换反应下或通过酰胺形成条件处理所述第二中间体4，并且通过任选的适当的脱保护，以提供式1化合物；或
当R1、R2或RB中的羟基基团中的一个或多个受保护时，用路易斯酸23处理所述第一中间体4以提供中间体5，其中R2为(CH2)m-OH：
Figure FDA0002978869330000031
以及
水解所得物并且进行任选的脱羧或通过酯交换或通过酰胺形成与任选的脱保护，以提供式2化合物；
其中：
Y为卤素，或者RBCOY为替代的反应性亲电酰化剂；
Rα和Rβ独立地为选自C1至C6烷基和任选地取代的芳基，或Rα和Rβ结合以形成(CH2)s；
其中：
s为选自4-6的整数。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
Y为卤化物；
Rα和Rβ均为甲基；
所述第一碱17为胺或杂环胺；
所述第一路易斯酸18选自由氯化镁、氯化锂和氯化锌组成的组；
甲硅烷基保护基团(如果存在)独立地选自由以下项组成的组：叔丁基二甲基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基保护基团。
3.根据权利要求1所述的方法，其中
在膦配体作为配体20存在下，所述钯催化剂19来源于钯(II)配合物；
所述第二碱21选自由乙酸铯、碳酸铯和碳酸钾组成的组；
布朗斯特酸或路易斯酸22(如果使用)为乙酸或氯化氢。
4.根据权利要求1所述的方法，其中
所述路易斯酸23为金属或类金属或无机固体的衍生物，或被替换为布朗斯特酸或此类路易斯酸与布朗斯特酸的任意组合、路易斯酸与无机固体的任意组合、布朗斯特酸与无机固体的任意组合或路易斯酸、布朗斯特酸与无机固体的任意组合；所述一个或多个羟基保护基团(如果存在)为甲硅烷基保护基团。
5.根据权利要求1所述的方法，其中
Y为氯化物；
所述第一碱17为吡啶；
所述第一路易斯酸18为氯化镁；
在三-2-呋喃基膦作为配体20存在下，所述钯催化剂19为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]；
所述第二碱21为乙酸铯。
6.根据权利要求2所述的方法，其中
Y为氯化物；
所述第一碱17为吡啶；
所述第一路易斯酸18为氯化镁。
7.根据权利要求3所述的方法，其中
在三-2-呋喃基膦作为配体20存在下，所述钯催化剂19为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]；
所述第二碱21为乙酸铯。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述产物化合物为式1化合物：
Figure FDA0002978869330000041
其中：
R1选自由以下项组成的组：C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA选自由以下项组成的组：H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD和CONRDRE；
RB选自由以下项组成的组：H；C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基和双支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或C3至C6环烷基或任选地被C1至C8烷基取代；
o为0-6的整数；
p为0-6的整数；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；并且RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；
每个r独立地为0-6的整数。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述产物化合物为式1化合物：
Figure FDA0002978869330000061
其中：
R1选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA选自由以下项组成的组：H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD和CONRDRE；
RB选自由以下项组成的组：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基和双支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或C3至C6环烷基或任选地被C1至C8烷基取代；
o为0-6的整数；
p为0-6的整数；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；并且RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；
每个r独立地为0-6的整数。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述产物化合物为式1化合物：
Figure FDA0002978869330000071
其中：
R1选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA为CONHRD或CONRDRE；
RB选自由以下项组成的组：H；或C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基和双支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或C3至C6环烷基或任选地被C1至C8烷基取代；
o为0-6的整数；
p为0-6的整数；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；并且RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；
每个r独立地为0-6的整数。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述产物化合物为式2化合物：
Figure FDA0002978869330000081
其中：
R1选自由以下项组成的组：C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA选自由以下项组成的组：H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD和CONRDRE；
RB选自由以下项组成的组：H；C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基和双支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或C3至C6环烷基或任选地被C1至C8烷基取代；
o为0-6的整数；
p为0-6的整数；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；并且RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代；条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；
每个r独立地为0-6的整数。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述产物化合物为式2化合物：
Figure FDA0002978869330000091
R1选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：C2至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA选自由以下项组成的组：H、CO2H及其药用盐、CO2RC、CONHRD和CONRDRE；
RB选自由以下项组成的组：H；C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基和双支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或C3至C6环烷基或任选地被C1至C8烷基取代；
o为0-6的整数；
p为0-6的整数；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD为C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；并且RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代；条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；
每个r独立地为0-6的整数。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述产物化合物为式2化合物：
Figure FDA0002978869330000101
其中：
R1选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
R2选自由以下项组成的组：H、C1至C6烷基、(CH2)n-C3至C6环烷基和(CH2)m-OR3；
每个n独立地为0-2的整数；
每个m独立地为1或2；
R3选自由以下项组成的组：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
RA为CONHRD或CONRDRE；
RB选自由以下项组成的组：H；C1至C2烷基、直链的或支链的C3至C10烷基和双支链的C4至C10烷基，其在每种情况下任选地被一个或两个羟基基团取代或任选地被一个或多个氟基团取代；(CH2)o-C3至C6环烷基；(CH2)p-ORF；或C3至C6环烷基或任选地被C1至C8烷基取代；
o为0-6的整数；
p为0-6的整数；
RC选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)q-C3至C6环烷基、C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；
q为0-6的整数；
RD选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基或2-苯乙基；并且RE选自由以下项组成的组：C1至C6烷基、(CH2)r-C3至C6环烷基、烯丙基、苄基、取代的苄基和2-苯乙基；或
NRDRE为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地被一个或两个羟基基团或羟甲基基团取代，条件是所述羟基基团不得在吗啉中带有杂环氮或杂环氧的碳上；
RF为C1至C6烷基或(CH2)r-C3至C6环烷基；
每个r独立地为0-6的整数。
14.根据权利要求1所述的方法，其中式1或式2产物化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002978869330000111
Figure FDA0002978869330000121
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