RU2578715C2 - Новые арилированные камфены, способы их получения и их применения - Google Patents
Новые арилированные камфены, способы их получения и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2578715C2 RU2578715C2 RU2012106897/04A RU2012106897A RU2578715C2 RU 2578715 C2 RU2578715 C2 RU 2578715C2 RU 2012106897/04 A RU2012106897/04 A RU 2012106897/04A RU 2012106897 A RU2012106897 A RU 2012106897A RU 2578715 C2 RU2578715 C2 RU 2578715C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethoxy
- hept
- phenyl
- methyloctan
- dimethylbicyclo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- 125000002382 camphene group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 28
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 8
- QLWFTMSARKCILR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound COC1=CC(CCCCC)=CC(OC)=C1C1C(C2(C)C)CCC2(C)C1O QLWFTMSARKCILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MBNXYBLSXLVBFB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound COC1=CC(CCCCC)=CC(OC)=C1C1C(=O)C2(C)CCC1C2(C)C MBNXYBLSXLVBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WCZNJFCRMLMUIK-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCCCC)=CC(OC)=C1C1=CC2C(C)(C)C1(C(O)=O)CC2 WCZNJFCRMLMUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MJZRSZXSPYDKRP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylate Chemical compound COC1=CC(CCCCC)=CC(OC)=C1C1=CC2C(C)(C)C1(C(=O)OC)CC2 MJZRSZXSPYDKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims abstract 4
- SLSXEZQGRDAKAR-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(OC)=C1C1=CC2(C)C(C)(C)C1CC2 SLSXEZQGRDAKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- VTTPPQRKLCGACC-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(OC)=C1C1C(C2(C)C)CCC2(C)C1O VTTPPQRKLCGACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- OQIFPCMADBETAH-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(OC)=C1C1C(=O)C2(C)CCC1C2(C)C OQIFPCMADBETAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- CDVFNZGSHVXJIK-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(OC)=C1C1=CC2C(C)(C)C1(C)CC2 CDVFNZGSHVXJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- PNKFWKQTVRTGOK-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(OC)=C1C1=CC2C(C)(C)C1(C(O)=O)CC2 PNKFWKQTVRTGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- JGZCPDOWBUWFGZ-UHFFFAOYSA-N [3-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-7,7-dimethyl-4-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]methanol Chemical compound COC1=CC(CCCCC)=CC(OC)=C1C1=CC2C(C)(C)C1(CO)CC2 JGZCPDOWBUWFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ORJLSGKGXZBYAI-UHFFFAOYSA-N [3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-7,7-dimethyl-4-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]methanol Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(OC)=C1C1=CC2C(C)(C)C1(CO)CC2 ORJLSGKGXZBYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- LGQFOUYDVWEHMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(OC)=C1C1=CC2C(C)(C)C1(C(=O)OC)CC2 LGQFOUYDVWEHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 16
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- ORJLSGKGXZBYAI-XHCCPWGMSA-N [(1r,4s)-3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-7,7-dimethyl-4-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]methanol Chemical compound C=1([C@@]2(CC[C@](C=1)(C2(C)C)[H])CO)C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC ORJLSGKGXZBYAI-XHCCPWGMSA-N 0.000 claims description 2
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 abstract description 42
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 abstract description 42
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 abstract 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 abstract 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 59
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- -1 substituted Chemical class 0.000 description 26
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 22
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 21
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CFMRIVODIXTERW-BHIFYINESA-N [(1r,2r,5r)-2-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-3-enyl]methanol Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(OC)=C1[C@H]1[C@H](C2(C)C)C[C@H]2C(CO)=C1 CFMRIVODIXTERW-BHIFYINESA-N 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 11
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 10
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 101710187022 Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 8
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 7
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 101000875075 Homo sapiens Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical class C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 5
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 5
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 5
- 102000056693 human CNR2 Human genes 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- JHOTYHDSLIUKCJ-UHFFFAOYSA-N [6-iodo-2-methyl-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3-indolyl]-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(C1=CC=C(I)C=C11)=C(C)N1CCN1CCOCC1 JHOTYHDSLIUKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000004276 retinal vascularization Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 3
- 0 C[C@]([C@]1N[C@]11C(CC2)C(C)C2(C)C1*)N Chemical compound C[C@]([C@]1N[C@]11C(CC2)C(C)C2(C)C1*)N 0.000 description 3
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 101000710899 Homo sapiens Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 229940091951 (+-)- 3-bromocamphor Drugs 0.000 description 2
- NJQADTYRAYFBJN-FWWHASMVSA-N (1s,2s,4r)-2-bromo-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)[C@@H](Br)[C@@H]1C2(C)C NJQADTYRAYFBJN-FWWHASMVSA-N 0.000 description 2
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 2
- WDODWBQJVMBHCO-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)C(=O)CC1C2(C)C WDODWBQJVMBHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022385 Activity-dependent neuroprotector homeobox protein Human genes 0.000 description 2
- 101710170468 Activity-dependent neuroprotector homeobox protein Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 2
- SSQJFGMEZBFMNV-WOJBJXKFSA-N HU-210 Chemical compound C1C(CO)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 description 2
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 241000452413 Sabra Species 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 208000009973 brain hypoxia - ischemia Diseases 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000003188 neurobehavioral effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N oct-3-enoic acid Chemical compound CCCCC=CCC(O)=O IWPOSDLLFZKGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFQTYOGWDNGZMS-XCBNKYQSSA-N (1S,4S)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one Chemical compound C1C[C@@]2(C)CC(=O)[C@@H]1C2(C)C HFQTYOGWDNGZMS-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- QLWFTMSARKCILR-UWXZQQSTSA-N (1r,4r)-2-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound OC([C@@]1(CC[C@]2(C1(C)C)[H])C)C2C1=C(OC)C=C(CCCCC)C=C1OC QLWFTMSARKCILR-UWXZQQSTSA-N 0.000 description 1
- MBNXYBLSXLVBFB-IEOYFEGYSA-N (1r,4r)-2-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound O=C([C@@]1(CC[C@]2(C1(C)C)[H])C)C2C1=C(OC)C=C(CCCCC)C=C1OC MBNXYBLSXLVBFB-IEOYFEGYSA-N 0.000 description 1
- SLSXEZQGRDAKAR-KDYSTLNUSA-N (1r,4r)-2-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C([C@]1(CC[C@@]2(C1(C)C)[H])C)=C2C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC SLSXEZQGRDAKAR-KDYSTLNUSA-N 0.000 description 1
- VTTPPQRKLCGACC-CUISRYIQSA-N (1r,4r)-2-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound OC([C@@]1(CC[C@]2(C1(C)C)[H])C)C2C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC VTTPPQRKLCGACC-CUISRYIQSA-N 0.000 description 1
- OQIFPCMADBETAH-IRLUWTQISA-N (1r,4r)-2-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound O=C([C@@]1(CC[C@]2(C1(C)C)[H])C)C2C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC OQIFPCMADBETAH-IRLUWTQISA-N 0.000 description 1
- CDVFNZGSHVXJIK-WINIVTDRSA-N (1r,4r)-3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C=1([C@@]2(CC[C@](C=1)(C2(C)C)[H])C)C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC CDVFNZGSHVXJIK-WINIVTDRSA-N 0.000 description 1
- WCZNJFCRMLMUIK-MWTRTKDXSA-N (1r,4s)-3-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@@]2(CC[C@](C=1)(C2(C)C)[H])C(O)=O)C1=C(OC)C=C(CCCCC)C=C1OC WCZNJFCRMLMUIK-MWTRTKDXSA-N 0.000 description 1
- PNKFWKQTVRTGOK-CLYVBNDRSA-N (1r,4s)-3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@@]2(CC[C@](C=1)(C2(C)C)[H])C(O)=O)C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC PNKFWKQTVRTGOK-CLYVBNDRSA-N 0.000 description 1
- WCZNJFCRMLMUIK-QMHKHESXSA-N (1s,4r)-3-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@](C=1)(C2(C)C)[H])C(O)=O)C1=C(OC)C=C(CCCCC)C=C1OC WCZNJFCRMLMUIK-QMHKHESXSA-N 0.000 description 1
- PNKFWKQTVRTGOK-XRHLQHRESA-N (1s,4r)-3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@](C=1)(C2(C)C)[H])C(O)=O)C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC PNKFWKQTVRTGOK-XRHLQHRESA-N 0.000 description 1
- SLSXEZQGRDAKAR-ZBLYBZFDSA-N (1s,4s)-2-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C([C@@]1(CC[C@]2(C1(C)C)[H])C)=C2C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC SLSXEZQGRDAKAR-ZBLYBZFDSA-N 0.000 description 1
- CDVFNZGSHVXJIK-UZTOHYMASA-N (1s,4s)-3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@](C=1)(C2(C)C)[H])C)C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC CDVFNZGSHVXJIK-UZTOHYMASA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- VNQXSTWCDUXYEZ-UHFFFAOYSA-N 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dione Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(=O)C1C2(C)C VNQXSTWCDUXYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ODPLZKPDBPQODE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethoxy-4-(2-methylheptan-2-yl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CCCCC)=CC(OC)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ODPLZKPDBPQODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQADTYRAYFBJN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(Br)C1C2(C)C NJQADTYRAYFBJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLNPMIJRSYYWTO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)-2-(4,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C1C1=CC2(C)C(C)(C)C1CC2 RLNPMIJRSYYWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHMPDGEEGXBMB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)-2-(4,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl)benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C1C1C(C2(C)C)CCC2(C)C1 GYHMPDGEEGXBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N Anisaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229940124802 CB1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 1
- HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N P(=O)(=O)[Mo] Chemical compound P(=O)(=O)[Mo] HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028361 Penetrating Head injury Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- RCHAEECWGMETDR-OIBJUYFYSA-N [(1r,4r)-4,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1C[C@]2(C)C=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)[C@@]1([H])C2(C)C RCHAEECWGMETDR-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- JGZCPDOWBUWFGZ-UZUQRXQVSA-N [(1r,4s)-3-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-7,7-dimethyl-4-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]methanol Chemical compound C=1([C@@]2(CC[C@](C=1)(C2(C)C)[H])CO)C1=C(OC)C=C(CCCCC)C=C1OC JGZCPDOWBUWFGZ-UZUQRXQVSA-N 0.000 description 1
- JGZCPDOWBUWFGZ-SBUREZEXSA-N [(1s,4r)-3-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-7,7-dimethyl-4-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]methanol Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@](C=1)(C2(C)C)[H])CO)C1=C(OC)C=C(CCCCC)C=C1OC JGZCPDOWBUWFGZ-SBUREZEXSA-N 0.000 description 1
- ORJLSGKGXZBYAI-PPHZAIPVSA-N [(1s,4r)-3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-7,7-dimethyl-4-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]methanol Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@](C=1)(C2(C)C)[H])CO)C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC ORJLSGKGXZBYAI-PPHZAIPVSA-N 0.000 description 1
- RCHAEECWGMETDR-XCBNKYQSSA-N [(1s,4s)-4,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1C[C@@]2(C)C=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)[C@]1([H])C2(C)C RCHAEECWGMETDR-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- YLCRSZMKPIXDDD-UHFFFAOYSA-N boric acid 2,3,5-trimethylhexane-2,3-diol Chemical compound OB(O)O.CC(C)CC(C)(O)C(C)(C)O YLCRSZMKPIXDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical class OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 239000003556 cannabinoid 2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- MJZRSZXSPYDKRP-OSPHWJPCSA-N methyl (1r,4s)-3-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylate Chemical compound C=1([C@@]2(CC[C@](C=1)(C2(C)C)[H])C(=O)OC)C1=C(OC)C=C(CCCCC)C=C1OC MJZRSZXSPYDKRP-OSPHWJPCSA-N 0.000 description 1
- MJZRSZXSPYDKRP-BXKMTCNYSA-N methyl (1s,4r)-3-(2,6-dimethoxy-4-pentylphenyl)-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylate Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@](C=1)(C2(C)C)[H])C(=O)OC)C1=C(OC)C=C(CCCCC)C=C1OC MJZRSZXSPYDKRP-BXKMTCNYSA-N 0.000 description 1
- LGQFOUYDVWEHMQ-HMILPKGGSA-N methyl (1s,4r)-3-[2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene-4-carboxylate Chemical compound C=1([C@]2(CC[C@@](C=1)(C2(C)C)[H])C(=O)OC)C1=C(OC)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1OC LGQFOUYDVWEHMQ-HMILPKGGSA-N 0.000 description 1
- RVNZADBGUKKLTO-WRWORJQWSA-N methyl (1s,4r)-7,7-dimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylate Chemical compound C1C[C@]2(C(=O)OC)C(=O)C[C@@]1([H])C2(C)C RVNZADBGUKKLTO-WRWORJQWSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009520 penetrating brain damage Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям, выбранным из следующего списка: метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-арбоксилат; метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; (2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; (2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол; и 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-ол, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет стимуляция рецепторов СВ2. Соединения применяются для лечения состояния, выбранного из воспаления, боли, неврологических или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний печени, повреждения головного мозга, атеросклероза, нарушений, связанных с антифибриногенным действием, воспалительной болезни кишечника и тошноты или любой их комбинации. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 ил., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к арилированным камфенам, способам их получения и их применениям для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, нарушений или состояний, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет стимуляция рецепторов СВ2.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Следующие публикации являются релевантными для описания уровня техники в области техники, к которой относится настоящее изобретение:
1. Arevalo-Martin A, Garcia-Ovejero D, Gomez O, Rubio-Araiz A, Navarro-Galve B, Guaza C, Molina-Holgado E, Molina-Holgado F. СВ2 cannabinoid receptors as an emerging target for demyelinating diseases: from neuroimmune interactions to cell replacement strategies. Br J Pharmacol. 153, 216-25 (2008).
2. Avraham Y, Israeli E, Gabbay E, Okun A, Zolotarev O, Silberman I, Ganzburg V, Dagon Y, Magen I, Vorobia L, Pappo O, Mechoulam R, Ilan Y, Berry EM. Endocannabinoids affect neurological and cognitive function in thioacetamide - induced hepatic encephalopathy. Neurobiol. Disease, 21, 237-245 (2006).
3. Ashton JC, Glass M. The cannabinoid СВ2 receptor as a target for inflammation-dependent neurodegeneration. Current Neuropharmacol. 5, 73-80 (2007).
4. Ashton JC, Rahman RM, Nair SM, Sutherland BA, Glass M, Appleton I. Cerebral hypoxia-ischemia and middle cerebral artery occlusion induce expression of the cannabinoid СВ2 receptor in the brain. Neurosci Lett. 412, 114-7 (2007).
5. Bartlett, PD, Knox, LH. Org. Synth. Coll. Vol.5, 689 (1973).
6. Benito С, Tolon RM, Pazos MR, Nunez E, Castillo AI, Romero J. Cannabinoid СВ2 receptors in human brain inflammation. Brit. J. Pharmacol. 153, 277-285 (2008).
7. Bilsland LG, Dick JR, Pryce G, Petrosino S, Di Marzo V, Baker D, Greensmith L. Increasing cannabinoid levels by pharmacological and genetic manipulation delay disease progression in SOD1 mice. FASEB J. 20,1003-5 (2006).
8. Centonze D, Rossi S, Finazzi-Agro A, Bernardi G, Maccarrone M. The (endo)cannabinoid system in multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Int Rev Neurobiol. 82,171-86 (2007).
9. Chen Y, Constantini S, Trembovler V, Weinstock M and Shohami E. An experimental model of closed head injury in mice: pathophysiology, histopathology, and cognitive deficits, J. Neurotrauma 13, 557-568 (1996).
10. Dagon Y, Avraham Y, Ilan Y, Mechoulam R, Berry EM. Cannabinoids ameliorate cerebral disfunction following liver failure via AMP-activated protein kinase. FASEB J. 21,2431-2441(2007).
11. Docagne F, Mestre L, Lorfa F, Hemangomez M, Correa F, Guaza C. Therapeutic potential ofCB2 targeting in multiple sclerosis. Expert Opin Ther Targets. 12, 185-95 (2008).
12. Dominianni SJ, Ryan, CW, DeArmitt CW. Synthesis of 5-(tert-alkyl)resorcinols. J. Org. Chem. 42, 344-346 (1977).
13. Femandez-Ruiz J, Gonzalez S, Romero J, Ramos JA, Cannabinoids in neurodegeneration and neuroprotection. In R. Mechoulam (Ed.) "Cannabinoids as Therapeutics". Birkhauser, Basel, 2005, pp 79-109.
14. Femandez-Ruiz J, Pazos MR, Garcia-Arencibia M, Sagredo O, Ramos JA. Role of CB2 receptors in neuroprotective effects of Cannabinoids, Mol Cell. Endocrin. 286 (Suppi 1), S91-S96 (2008).
15. Hanus L, Breuer A, Tchilibon S, Shiloah S, Goldenberg DM, Horowitz M, Pertwee RG, Ross RA, Mechoulam R, Fride E. HU -308: A specific agonist for CB2, a peripheral cannabinoid receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. (US), 96, 14228-14233 (1999).
16. Hanus LO, Tchilibon S, Ponde DE, Breuer A, Fride E, Mechoulam R. Enantiomeric cannabidiol derivatives: Synthesis and binding to cannabinoid receptors. Org. Biomol. Chem. 3, 1116-1123 (2005).
17. Hertzog DL. Recent advances in the Cannabinoids. Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1435-1452 (2004).
18. Klegeris A, Bissonnette CJ, McGeerPL. Reduction of human monocytic cell neurotoxicity and cytokine secretion by ligands of the cannabinoid-type CB2 receptor Br J Pharmacol. 139, 775-86 (2003).
19. Kogan NM, Mechoulam R. The chemistry of endocannabinoids. J. Endocrinol. Investig. 29 (Suppl. 3) 3-14 (2006).
20. Kogan, NM, Mechoulam, R. Cannabinoids in health and disease. Dialogues Clin. Neurosci. 9,413-430(2007).
21. Lotersztajn S, Teixeira-Clerc F, Julien B, Deveaux V, Ichigotani Y, Manin S, Tran-Van-Nhieu J, Karsak M, Zimmer A, Mallat A. CB2 receptors as new therapeutic targets for liver diseases. Brit. J. Pharmacol., 153, 286-289 (2008).
22. McMurry JE, Scott WJ. A method for the regiospecific synthesis of enol Inflates by enolate trapping. Tetrahedron Lett. 24, 979-982 (1983).
23. Mechoulam R, Braun P, Gaoni Y. Syntheses of Д1-ТНС and related cannabinoids. J. Am. Chem. Soc., 94, 6159-6165 (1972).
24. Mechoulam R, Sumariwalla PF, Feldmann M, Galilly R. Cannabinoids in models of chronic inflammatory conditions. Phytochem. Revs 4, 11-18 (2005).
25. Ofek O, Karsak, M, Leclerc N, Fogel M, Frenkel B, Wright K, Tarn J, Attar-Namdar M, Kram V, Shohami E, Mechoulam R, Zimmer A, Bab I. Peripheral CB2 cannabinoid receptor regulates bone mass. Proc. Natl. Acad. Sci., Proc. Natl. Acad. Sci. (US) 103, 696-701 (2006).
26. Pacher P, Hasko G. Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia-reperfusion injury and preconditioning. Br J Pharmacol. 153:252-62 (2008).
27. Palazuelos J, Aquado T, Egia A, Mechoulam R, Guzman M, Galve-Roperh I. Non-psychoactive CB2 cannabinoid agonists stimulate neural progenitor proliferation. FASEB J. 580,4337-4345 (2006).
28. Palazuelos J, Davoust N, Julien B, Hatterer E, Aguado T, Mechoulam R, Benito C, Romero J, Silva A, Guzman M, Nataf S, Galve-Roperh I. The CB2 cannabinoid receptor controls myeloid progenitor trafficking. Involvement in the pathogenesis of an animal model of multiple sclerosis. J Biol Chem. 283, 13320-13329 (2008).
29. Steffens S, Mach F. Cannabinoid receptors in atherosclerosis. Curr. Opinion Lipidology, 17, 519-526, 2006.
30. Steffens S, Veillard NR, Amaud C, Pelli G, Burger F, Staub C, Karsak M, Zimmer A, Frossard JL, Mach F. Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice. NatuRc 434, 782-786 (2005).
31. Thoren S. 4 Isomeric alpha-hydroxybomanones. Acta Chemica Scandinavica. 24, 93-98 (1970).
32. van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, Mackie K, Stella N, Makriyannis A, Piomelli D, Davison JS, Mamett LJ, Di Marzo V, Pittman QJ, Patel KD, Sharkey KA. Identification and functional characterization of brain stem cannabinoid CB2 receptors. Science, 310, 329-332 (2005).
33. Yamamoto W, Mikami T, Iwamura H. Involvement of central cannabinoid CB2 receptor in reducing mechanical allodynia in a mouse model of neuropathic pain. Eur. J. Pharmacol. 583, 56-61 (2008).
34. Zhang M, Martin BR, Adier MW, Razdan RK, Ganea D, Tuma RF. Modulation of the balance between cannabinoid CB1 and CB2 receptor activation during cerebral ischemic/reperfusion injury. Neurosci. 152, 753-760 (2008).
35. Pertwee RG, Gibson TM, Stevenson LA, Ross RA, Banner WK, Saha B, Razdan RK and Martin BR. 0-1057, a potent water-soluble cannabinoid receptor agonist with antinociceptive properties. Br J Pharmacol. 129,1577-1584 (2000).
36. Shohami E, Gallily R, Mechoulam R, Bass R and Ben-Hur T. Cytokine production in the brain following closed head injury: dexanabinol _ HU-211/ is a novel TNF-a inhibitor and an effective neuroprotectant. J. Neuroimmunol. 72,169-177 (1997).
37. Ross RA, Brockie НС, Stevenson LA, Murphy VL, Templeton F, Makriyannis A and Pertwee RG. Agonist-inverse agonist characterization at CB1 and CB2 cannabinoid receptors ofL759633, L759656 and AM630. Br J Pharmacol. 126, 665-672 (1999).
38. Beni-Adani L, Gozes I, Cohen Y, Assaf Y, Steingart RA, Brenneman DE, Eizenberg O, Trembolver V and Shohami E. A peptide derived from activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) ameliorates injury response in closed head injury in mice. J Pharmacol Exp Ther. 296, 57-63 (2001).
До настоящего времени хорошо охарактеризованы были два каннабиноидных рецептора - рецептор CB1, который присутствует, главным образом, в центральной нервной системе (ЦНС) (и, в меньшей степени, в периферической нервной системе), и рецептор CB2, который в основном рассматривают в качестве периферического рецептора. Естественная стимуляция рецептора CB1, который продуцируется эндогенными каннабиноидами в требуемое время в требуемом месте, является важной для многих физиологических систем. Тем не менее экзогенное введение агонистов CB1 (например, содержащегося в марихуане ТНС (тетрагидроканнабинола)) может приводить к нежелательным побочным эффектам. Таким образом, агонисты CB1, которые воздействуют на центральную нервную систему, имеют ограниченную терапевтическую ценность (см. последний обзор Kogan and Mechoulam, 2007).
Рецептор CB2 присутствует в малых количествах в ЦНС, в основном в глиальных клетках. Тем не менее было показано, что ряд неврологических состояний вызывает экспрессию этого рецептора в мозге. Некоторыми из указанных состояний являются церебральная гипоксия-ишемия, окклюзия мозговых артерий, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. Также было показано, что стимуляция рецептора CB2 не сопровождается нежелательным действием на ЦНС или другим нежелательным действием, например, обширным и/или вредным психотропным действием, связанным, как правило, со стимуляцией рецептора CB1 (Эштон и Гласе, 2007).
Следовательно, существует потребность в селективных стимуляторах рецептора СВ2, подходящих для применения для лечения заболеваний, нарушений или состояний, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет такая стимуляция рецепторов СВ2.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложено соединение общей формулы (I):
где
Ra выбран из линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного С2-С5 алкенила, линейного или разветвленного С2-С5 алкинила и -C(=O)Rd, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -ОН, -СООН, -NH2, C1-C5 амина, галогена, фенила, гетероарила; где
Rd выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного C2-C5 алкенила, линейного или разветвленного C2-C5 алкинила, линейного или разветвленного C1-C5 алкокси, -NReRf;
каждый из Rc и Rf независимо выбран из Н и линейного или разветвленного C1-C5 алкила; и
каждый из Rb и Rc независимо выбран из -Н, -ОН,=O,=CRgRh,=NRi,=S, -C5-C15, арильного кольца, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкинила, C1-C12 алкокси, амина, C1-C12 алкоксикарбоновой кислоты, -ОН, -OC(=O)Rp и -C(=O)Rq; где
каждый из Rg, Rh, Ri, Rp и Rq независимо выбран из Н, линейного или разветвленного С1-С5 алкила, линейного или разветвленного C1-C5 алкокси и NH2; и
при условии, что по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой указанное замещенное -C5-C15 арильное кольцо.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения по меньшей мере один из , , представляет собой двойную связь.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения в соединении формулы (I) представляет собой двойную связь. Следовательно, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I'):
где заместители Ra, Rb и Rc такие, как определено выше в настоящем описании.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения в соединении формулы (I) представляет собой одинарную связь. Следовательно, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I''):
где заместители Ra, Rb и Rc такие, как определено выше в настоящем описании.
Согласно одному из вариантов реализации представляет собой двойную связь. Согласно этому варианту реализации представляет собой одинарную связь, а может представлять собой одинарную или двойную связь.
Согласно другому варианту реализации представляет собой двойную связь. Согласно этому варианту реализации представляет собой одинарную связь, а может представлять собой одинарную или двойную связь.
Согласно другому варианту реализации представляет собой одинарную связь и представляет собой одинарную связь.
Согласно другому варианту реализации изобретения по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой фенильное кольцо, замещенное по меньшей мере двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, С2-С12 алкенила, С2-С12 алкинила, C1-C12 алкокси, C1-C12 алкоксикарбоновой кислоты, -С(=O)ОН, -C(=O)NH2, -С(=O)(C1-C5алкила), -С(=O)(С1-С5алкокси), -ОСOН, -OC(=O)NH2, -ОС(=O)(С1-С5алкила). Таким образом, согласно одному из вариантов реализации Rb представляет собой фенильное кольцо, замещенное по меньшей мере двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, С2-С12 алкенила, C2-C12 алкинила, C1-C12 алкокси, амина, C1-C12 алкоксикарбоновой кислоты, -СООН, -CONH2, -С(=O)(С1-С5алкила), -С(=O)(С1-С5алкокси), -ОСОН, -OC(=O)NH2, -ОС(=O)(С1-С5алкила), a Rc выбран из -Н, -ОН, =O, =CRgRh, =NRi, =S, -C5-C15 арильного кольца, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкинила, C1-C12 алкокси, амина, C1-C12 алкоксикарбоновой кислоты, -OC(=O)Rp и -C(=O)Rq; где каждый из Rg, Rh, Ri, Rp и Rq независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного C1-C5 алкокси и NH2. Согласно другому варианту реализации Rc представляет собой фенильное кольцо, замещенное по меньшей мере двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкинила, C1-C12 алкокси-СООН, -CONH2, -С(=O)(С1-С5алкила), -С(=O)(С1-С5алкокси), -ОСОН, -OC(=O)NH2, -ОС(=O)(С1-С5алкила), a Rb выбран из -Н, -ОН,=O,=CRgRh,=NRi,=S, -C5-C15 арильного кольца, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкинила, C1-C12 алкокси, амина, C1-C12 алкоксикарбоновой кислоты, -OC(=O)Rp и -C(=O)Rq; где каждый из Rg, Rh, Ri, Rp и Rq независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного C1-C5 алкокси и -NH2.
Согласно другому варианту реализации изобретения по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой фенильное кольцо, замещенное по меньшей мере тремя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкинила, C1-C12 алкокси, -С(=O)ОН, -C(=O)NH2, -С(=O)(С1-С5алкила), -С(=O)(C1-С5алкокси), -ОС(=O)Н, -OC(=O)NH2, -ОС(=O)(С1-С5алкила).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, если все , , представляют собой одинарную связь, то по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой -C5-C15 арильное кольцо, замещенное по меньшей мере двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкинила, C1-C12 алкокси, амина, C1-C12 алкоксикарбоновой кислоты, -OC(=O)Rp и -C(=O)Rq; где каждый из Rg, Rh, Ri, Rp и Rq независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного С1-С5 алкокси и NH2.
Согласно другим вариантам реализации изобретения, если все , , представляют собой одинарную связь, то по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой -C5-C15 арильное кольцо, замещенное по меньшей мере тремя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкинила, C1-C12 алкокси, амина, C1-C12 алкоксикарбоновой кислоты, -OC(=O)Rp и -C(=O)Rq; где каждый из Rg, Rh, Ri, Rp и Rq независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного C1-C5 алкокси и NН2.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой группу формулы (II):
где каждый из Rj и Rk независимо выбран из Н и -ORn, Rn выбран из Н, -COORt, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, возможно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH2, при условии, что по меньшей мере один из Rj и Rk отличается от Н; a Rm выбран из линейного или разветвленного С6-С12 алкила, линейного или разветвленного С5-С9 алкокси, линейного или разветвленного C1-C7 простого эфира, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH2; a Rt выбран из Н, C1-С5 алкила и -NH2.
Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой соединение любой из формул (III), (IV), (V) или (VI):
где каждый из Rj и Rk независимо представляет собой Н или -ORn, где Rn выбран из Н, -COORt, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, возможно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH2, при условии, что по меньшей мере один из Rj и Rk отличается от Н; a Rm представляет собой линейный или разветвленный С6-С12 алкил, a Rt выбран из Н, C1-C5 алкила и -NH2.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения Ra выбран из линейного или разветвленного C1-C5 алкила и -C(=O)Rd, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -ОН, -СООН, -NH2, C1-C5 амина, галогена, фенила, гетероарила, a Rd такой, как определено выше в настоящем описании.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой группу формулы (II') или (II"):
где каждый из Rj, Rk и Rmm независимо выбран из Н и -ORn, где Rn выбран из Н, -COORt, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, возможно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH2, при условии, что по меньшей мере один из Rj и Rk отличается от Н; a Rm выбран из возможно замещенного линейного или разветвленного С3-С12 алкила, возможно замещенного линейного или разветвленного С3-С9 алкокси, возможно замещенного линейного или разветвленного C1-C7 сложного эфира; a Rt выбран из Н, C1-C5 алкила и -NH2.
Согласно другому варианту реализации соединения формулы (I), если представляет собой одинарную связь, то каждый из Rb и Rc независимо выбран из -Н, -ОН, =O, =CRgRh, =NR, =S, -C5-C15 арильного кольца, замещенного по меньшей мере двумя заместителями, выбранными из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, С3-C12 алкенила, C2-C12 алкинила, C1-C12 алкокси, амина, -OC(=O)Rp и -C(=O)Rq; где каждый из Rg, Rh, Ri, Rp и Rq независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного C1-C5 алкокси и -NH2; при условии, что по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой указанное -C5-C15 арильное кольцо. Согласно другому варианту реализации указанный Rb представляет собой =O, таким образом соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой соединение формулы (VII), где Rc представляет собой указанное замещенное -C5-C15 арильное кольцо:
Согласно другому варианту реализации Rc представляет собой =O, таким образом, соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой соединение формулы (VIII), где Rb представляет собой указанное замещенное -C5-C15 арильное кольцо:
Согласно одному из вариантов реализации соединение согласно настоящему изобретению выбрано из следующего списка:
- метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат;
- метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат;
- 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен;
- (2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло [2.2.1] гепт-2-ен-1-ил)метанол;
- (2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол;
- 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;
2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;
- 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен;
3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он;
- 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-он;
3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол;
- 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1] гептан-2-ол;
- (3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол;
- 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло [2.2.1] гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;
- метил-3-(2,б-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат;
- (3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол;
- 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;
- 5-(2-метилоктан-2-ил)-2-(4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил)бензол-1,3-диол;
- 2-(4-(гидроксиметил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил)-5-(2-метилоктан-2-ил)бензол-1,3-диол;
- 3-(2,6-дигидрокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;
- 2-(4-(гидроксиметил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5-(2-метилоктан-2-ил)бензол-1,3-диол;
- 5-(2-метилоктан-2-ил)-2-(4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензол-1,3-диол; и
- 3-(2,6-дигидрокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновая кислота.
В изобретении также предложено соединение общей формулы (I):
где:
или двойную связь;
Ra выбран из линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного С2-С5 алкенила, линейного или разветвленного С2-С5 алкинила и - C(=O)Rd, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -ОН, -СООН, -NH, C1-C5 амина, галогена, фенила, гетероарила; где
Rd выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного C2-C5 алкенила, линейного или разветвленного C2-C5 алкинила, линейного или разветвленного C1-C5 алкокси, -NReRf;
каждый из Re и Rf независимо выбран из Н и линейного или разветвленного C1-C5 алкила; и
каждый из Rb и Rc независимо выбран из -Н, -ОН, =O, =CRgRh, =NRi, =S, -C5-C15 арильного кольца, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, С2-С12 алкенила, С2-С12 алкинила, C1-C12 алкокси, амина, C1-C12 алкоксикарбоновой кислоты, -ОН, -OC(=O)Rp и -C(=O)Rq; где каждый из Rg, Rh, Ri, Rp и Rq независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного C1-C5 алкокси и -NH2;
или Ra и Rb могут образовывать кольцо совместно с атомами углерода, к которым они присоединены; указанное кольцо может представлять собой циклоалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкенил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклогетероалкинильное кольцо; согласно некоторым вариантам реализации указанное кольцо представляет собой 6-12-членное кольцо;
при условии, что по меньшей мере один из Rb и Rc представляет собой указанное замещенное -C5-C15 арильное кольцо.
Согласно некоторым вариантам реализации соединение согласно настоящему изобретению имеет общую формулу (XII):
Rc выбран из -Н, -ОН, =O, =CRgRh, =NRi, =S, -C5-C15 арильного кольца, замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из линейного или разветвленного C1-C12 алкила, C2-C12 алкенила, C2-C12 алкинила, C1-C12 алкокси, амина, C1-C12 алкоксикарбоновой кислоты, -OC(=O)Rp и -C(=O)Rq; где каждый из Rg, Rh, Ri, Rp и Rq независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, линейного или разветвленного C1-С5 алкокси и -NH2;
Rj выбран из Н и -ORn, где Rn выбран из Н, -COORt, линейного или разветвленного C1-C5 алкила, возможно замещенного по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH2; a Rt выбран из Н, C1-C5 алкила и -NH2;
Rm выбран из линейного или разветвленного С6-С12 алкила, линейного или разветвленного C5-C9 алкокси, линейного или разветвленного C1-C7 простого эфира; каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из -СООН, -NH2;
каждый из Z1 и Z2 независимо выбран из -O-, линейного или разветвленного C1-С5 алкилена, -S-, -С(=O)- и -C(=S)-.
Согласно другим вариантам реализации соединение согласно настоящему изобретению может быть выбрано из группы, состоящей из:
Используемый в настоящем описании термин «алкил» относится к углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащему от одного до пяти атомов углерода, или от одного до семи атомов углерода, или от пяти до девяти атомов углерода, или от шести до двенадцати атомов углерода. Примеры «ал/сила», используемые в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, н-бутил, н-пентил, изобутил и изопропил, трет-бутил и т.д.
Используемый в настоящем описании термин «алкенил» представляет собой разветвленную или линейную углеводородную группу, содержащую от 2 до 5 или от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры подобных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил и т.д.
Используемый в настоящем описании термин «алкинил» представляет собой разветвленную или линейную углеводородную группу, содержащую от 2 до 5 или от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры подобных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил и т.д.
Используемый в настоящем описании термин «арил» относится к ароматическим моноциклическим или полициклическим группам, содержащим от 5 до 15 атомов углерода. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, такие как незамещенный или замещенный флуоренил, незамещенный или замещенный фенил и незамещенный или замещенный нафтил. Если указанный арил называют замещенным, то указанное замещение может происходить в любом положении кольца, отличном от места присоединения к другой системе колец соединения согласно настоящему изобретению. Таким образом, любой атом водорода арильного кольца может быть замещен на заместитель, определенный согласно настоящему изобретению. Согласно вариантам реализации, в которых арил представляет собой фенильное кольцо, указанное замещение может происходить в мета- и/или орто- и/или пора-положении относительно места присоединения.
Используемый в настоящем описании термин «гетероарил» относится к моноциклической или полициклической системе колец, согласно конкретным вариантам реализации, содержащей примерно от 5 до 15 членов, где один или более, согласно одному из вариантов реализации от 1 до 3, атом системы колец представляет собой гетероатом, который представляет собой элемент, отличный от углерода, включающий, но не ограничивающийся ими, азот, кислород или серу. Гетероарильная группа может быть конденсирована с бензольным кольцом. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, фурил, имидазолил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, хинолинил и изохинолинил.
Используемый в настоящем описании термин «С1-С12 алкоксикарбоновая кислота» относится к радикалу -O-(C1-C12 алкилен)-СООН.
Используемый в настоящем описании термин «алкилен» относится к насыщенной бивалентной разветвленной или линейной углеводородной группе, содержащей от одного до пяти атомов углерода. Неограничивающие примеры С1-5 алкиленовых групп включают метилен, этилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, бутилен, изобутилиден, пентилен, гексилен и т.д.
Понимают, что используемый в настоящем описании термин «сложный эфир» включает группу -COOR, где R представляет собой алкил, определенный выше в настоящем описании.
Используемый в настоящем описании термин «простой эфир» относится к группе -R'OR, где R' представляет собой C1-C7 линейную или разветвленную алкиленовую группу, а R представляет собой C1-C7 линейную или разветвленную алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин «алкокси» относится к RO- группе, где R представляет собой алкил, определенный выше.
Используемый в настоящем описании термин «C1-C7амид» относится к моноалкиламиду (-CONHR) или диалкиламиду (-CONRR'), где R и R' независимо представляют собой C1-C7 линейный или разветвленный алкил.
Используемый в настоящем описании термин «C1-C5 амин» относится к группе - NHR или -NRR', где R и R' независимо представляют собой C1-C5 линейный или разветвленный алкил.
Термин «возможно замещенный», используемый в настоящем описании, означает, что рассматриваемые группы являются незамещенными или замещены одним или более заместителем, таким как, например, заместители, описанные выше, а также фенил, замещенный фенил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген (-F, -Сl, -Вr, -I), -СООН, -NH2, -NHR и -NRR', где каждый из R и R' независимо представляет собой линейный или разветвленный C1-C5 алкил. Если группы замещены более чем одним заместителем, то заместители могут быть одинаковыми или различными, и указанное замещение может происходить в любом положении замещенной группы (т.е. в терминальном или любом промежуточном положении или в обоих положениях).
Термин «циклоалкил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных только простыми связями.
Термин «циклоалкенил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных при помощи по меньшей мере одной двойной связи.
Термин «циклоалкинил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных при помощи по меньшей мере одной тройной связи.
Термин «циклогетероалкил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных только простыми связями, где по меньшей мере один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из N, О, S.
Термин «циклогетероалкенил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных при помощи по меньшей мере одной двойной связи, где по меньшей мере один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из N, О, S.
Термин «циклогетероалкинил» относится к циклическому кольцу, содержащему от 6 до 12 атомов углерода, соединенных при помощи по меньшей мере одной тройной связи, где по меньшей мере один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из N, О, S.
Специалистам в данной области очевидно, что конкретные соединения согласно настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один стереогенный атом углерода. Таким образом, следует отметить, что настоящее изобретение охватывает все возможные стереоизомеры подобных соединений, включая все возможные их смеси (например, рацемические смеси, диастереомерные смеси, нерацемические смеси и т.д.). Также следует отметить, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать двойную связь. Таким образом, настоящее изобретение охватывает любые стереоизомеры (цис, транс, Е или Z стереоизомеры) подобных соединений, включая любые их смеси.
В изобретении также предложены способы получения соединений согласно настоящему изобретению.
Согласно одному из аспектов в изобретении предложен способ получения соединения общей формулы (I), определенного выше в настоящем описании, включающий:
(а) обеспечение соединения, имеющего общую формулу (X) или (X'):
где Ra, Rb и Rc имеют значения, определенные выше; Х представляет собой галид, псевдогалид, функциональную уходящую группу (например, -OTf и аналогичные функциональные группы, которые возможно легко удалить в реакции сочетания); а каждый из , , независимо представляет собой одинарную или двойную связь;
(b) взаимодействие соединения (X) или (X') с соединением, имеющим общую формулу (XI) или (ХI'), соответственно:
где каждый из Y независимо выбран из ОН, C1-C5 алкокси или оба могут образовывать циклическое диалкокси-кольцо совместно с атомом бора, к которому они присоединены,
в присутствии катализатора; тем самым получая соединение формулы (I).
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ получения соединения формулы (I), определенного выше в настоящем описании, включающий:
(а) обеспечение соединения, имеющего общую формулу (X) или (X'):
где Ra, Rb и Rc имеют значения, определенные выше в настоящем описании;
Х представляет собой галид, псевдогалид, функциональную уходящую группу (например, -OTf и аналогичные функциональные группы, которые возможно легко удалить в реакции сочетания); а каждый из , , независимо представляет собой одинарную или двойную связь;
(b) сочетание соединения (X) или (X') с Rc-H или Rb-H, соответственно; тем самым получая соединение формулы (I). Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ сочетания представляет собой процесс обмена галоген-металл, подробно описанный далее.
Указанные способы включают, например, реакции кросс-сочетания по Сузуки, представленные далее:
1. Метилирование (±) кетопиновой кислоты метилйодидом и карбонатом калия в диметилформамиде, которое приводит к получению (±) метилкетопината;
2. Енолизация (±) камфор/(±) эпикамфор/(±) метилкетопината диизопропиламидом лития и присоединение фенилтрифлимида в тетрагидрофуране с получением соответствующего (±) винилтрифлата;
3. Литирование 2,6-диметилового эфира 4-алкилрезорцина н-бутиллитием и получение арилборонового эфира с применением изопропилпинаколбората в тетрагидрофуране;
4. Реакция кросс-сочетания между арилбороновым эфиром и (±) винилтрифлатом, катализируемая тетракис(трифенилфосфин)палладием в присутствии фторида трет-бутиламмония в тетрагидрофуране с получением соответствующего (±) арилированного борнена;
5. Восстановление (±) арилированного метилкетопината алюмогидридом лития в тетрагидрофуране с получением соответствующего спирта;
6. Гидролиз (±) арилированного метилкетопината гидроксидом лития в смеси метанол/вода с получением соответствующей кислоты.
Другой альтернативный способ получения соединений согласно настоящему изобретению включает процесс обмена галоген-металл, представленный далее:
1. Сочетание 2,6-диметиловый эфир-4-алкилрезорцина, ускоренное литированием н-бутиллитием и металлированием йодидом меди, с (+) 3-бромкамфорой в диэтиловом эфире и диметилсульфоксиде с получением арилированной камфоры;
2. Восстановление карбонилсодержащей камфоры алюмогидридом лития в тетрагидрофуране с получением соответствующего спирта.
Типовые способы получения соединений согласно настоящему изобретению представлены на Схемах 1 и 2.
Схема 1а. Реакция кросс-сочетания в положении С2 камфорного фрагмента.
аРеагенты и условия: (a) n-BuLi, ТГФ, 0°C, PINBOP, -78°C. (b) Na2CO3, H2O, KMnO4, кипячение с обратным холодильником, (с) К2СО3, ДМФ, Mel, KT. (d) LDA, ТГФ, -78°C, фенилтрифлимид, от 0°C до KT. (е) Ра(РРh3)4, t-BuNF, ТГФ, кипячение с обратным холодильником. (f) LiAlH4, ТГФ, от 0°С до KT. (g) LiOH, MeOH/H2O 3:1, 200°С.
Схема 2а. Реакции кросс-сочетания в положении С3 камфорного фрагмента.
a Реагенты и условия: (a) LDA, ТГФ, -78°С, фенилтрифлимид, от 0°С до KT. (b) Рd(РРh3)4, t-BuNF, ТГФ, кипячение с обратным холодильником, (с) n-BuLi, диэтиловый эфир, от 0°С до KT, CuI, диэтиловый эфир/ДМСО. (d) LiAlH4, диэтиловый эфир, от 0°С до кипения.
Согласно другому варианту реализации соединение согласно настоящему изобретению способно стимулировать рецептор СВ.
Понимают, что термин «рецептор СВ» включает каннабиноидные рецепторы, связанные с G-белком, определенные по способности связываться с каннабиноидами и/или эндоканнабиноидами. Согласно одному из вариантов реализации указанный рецептор представляет собой рецептор СВ2 (каннабиноидный рецептор 2 Типа). Согласно другому варианту реализации указанная стимуляция рецептора СВ2 связана с лечением заболевания, нарушения или состояния.
Понимают, что «стимуляция» рецептора СВ композицией согласно настоящему изобретению включает любую степень возбуждения рецептора СВ, которая обеспечивает активацию указанного рецептора, например, агонистическое действие соединения согласно настоящему изобретению на указанный рецептор СВ. Следует отметить, что для достижения указанной стимуляции необходимо установление связи между соединением согласно настоящему изобретению и указанным рецептором. Соединение согласно настоящему изобретению может ассоциировать с указанным рецептором при помощи любого типа взаимодействия, например, ковалентных связей, электростатических связей (например, водородных связей), или (взаимодействий, лондоновских дисперсионных сил, ван-дер-Ваальсовых сил и т.д.), ионных связей, металлический связей и т.д.
Было показано, что стимуляция рецептора СВ2 имеет значимую медицинскую ценность (Эштон и Гласе (Ashton and Glass), 2007). Некоторые действия, важные для настоящего патента, перечислены далее:
1. Селективная стимуляция рецептора СВ2 оказывает сильное противовоспалительное действие для широкого диапазона животных моделей (Эштон и Гласе (Ashton and Glass), 2007; Бенито с соавторами (Benito et al.), 2008); снижает невропатическую боль (Ямамото с соавторами (Yamamoto et al.), 2008); ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов (Клегерис с соавторами (Klegeris et al.), 2003).
2. Агонисты рецептора СВ2 стимулируют функцию остеобластов и ингибируют остеокласты, что приводит к повышенному остеогенезу. Эти действия имеют большое значение при остеопорозе (Офек с соавторами (Ofek et al.), 2005).
3. Стимуляция рецептора СВ2 замедляет прогрессирование атеросклероза на животных моделях (Стефенс с соавторами (Stefens et al.), 2005; Стефенс и Max (Stefens and Mach), 2006). Так как церебральная гипоксия-ишемия и окклюзия средней мозговой артерии индуцируют экспрессию рецептора СВ2, указанные агонисты могут снижать действие этих состояний (Эштон с соавторами (Ashton et al.), 2006).
4. Показано, что селективная стимуляция рецептора СВ2 снижает гепатическую энцефалопатию (невропсихиатрическое осложнение, возникающее при острой и хронической печеночной недостаточности) и обладает антифибриногенным действием (Авраам с соавторами (Avraham et al.), 2006; Дагон с соавторами (Dagon et al.), 2007; Лотерштайн с соавторами (Lotersztajn et al.), 2008).
5. Стимуляция рецептора СВ2 обладает потенциалом для блокирования развития болезни Альцгеймера (Бенито с соавторами (Benito et al.), 2008), болезни Хантингтона (Femandez-Ruiz et al., 2005), амиотропного латерального склероза Bilsland et al., 2006; (Centonze et al., 2007), рассеянного склероза (Docagne et al., 2008) и поражений миелина (Arevalo-Martin et al., 2008). См. общий обзор (Femandez-Ruiz et al., (2008).
6. Активация каннабиноидного рецептора СВ2 снижает вероятность церебрального инфаркта на модели фокальной ишемии/реперфузии у мышей, а антагонист СВ1 совместно с агонистом СВ2 улучшают кровообращение головного мозга (Zhang et al., 2008).
7. Стимуляция рецептора СВ2 помогает установить ишемическое прекондиционирование (высокоактивная эндогенная форма защиты тканей от ишемии-реперфузии в различных органах) (Pacher and Hasko, 2008).
8. Стимуляция рецептора СВ подавляет тошноту (van Sickle et al., 2005).
9. Агонисты каннабиноидного рецептора СВ2 стимулируют пролиферацию нейронных прогениторных клеток (Palazuelos et al., 2006, 2008). Это действие может быть связано с восстановлением нейронных повреждений.
В рамках настоящего изобретения понимают, что термин «лечение» включает содержание и уход за пациентом для борьбы с заболеванием, нарушением или состоянием. Термин включает замедление развития заболевания, нарушения или состояния, снижение или ослабление симптомов и осложнений и/или лечение или устранение заболевания, нарушения или состояния. Пациент, подвергаемый лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности, человека. Термин «лечение» относится к введению терапевтического количества соединения согласно настоящему изобретению, которое является эффективным для одного из следующих действий: снижения нежелательных симптомов, связанных с заболеванием, нарушением или патологическим состоянием; эффективным для предотвращения проявления подобных симптомов до их возникновения; эффективным для замедления прогрессирования заболевания или нарушения; эффективным для замедления усиления степени тяжести заболевания, нарушения или состояния; эффективным для продолжения периода ремиссии; эффективным для замедления необратимых повреждений, вызываемых на прогрессирующей стадии хронического нарушения; эффективным для задержки проявления указанной прогрессирующей стадии; эффективным для снижения тяжести или лечения заболевания или нарушения; эффективным для увеличения выживаемости индивидуумов, инфицированных заболеванием, или эффективным для профилактики сопутствующих форм заболеваний (например, у индивидуумов, склонных к заболеванию) или для комбинации двух или более вышеуказанных действий.
Таким образом, согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения указанное заболевание, нарушение или состояние выбрано из воспаления, боли, аллергии, неврологических и нейродегенеративных заболеваний, заболеваний печени, повреждений мозга, рака, васкуляризации сетчатки, эндометрита, нарушений аппетита, метаболического синдрома, диабета, атеросклероза; нарушений, связанных с антифибриногенным действием, воспалительной болезни кишечника, артрита и тошноты или любой их комбинации.
Согласно другому варианту реализации указанное заболевание, нарушение или состояние представляет собой повреждение головного мозга. Согласно другому варианту реализации указанное повреждение головного мозга представляет собой травму головного мозга, выбранную из закрытой травмы черепа, проникающей травмы мозга, контузию, церебральную ишемию-реперфузию, постоперационную травму мозга, кровоизлияние в мозг.
Согласно другому варианту реализации указанное соединение согласно настоящему изобретению может снижать вторичный вред, вызванный травмой головного мозга.
Понимают, что термины «повреждение головного мозга», «травма головного мозга» или «травматическое повреждение мозга», используемые в настоящем описании, взаимозаменяемы, охватывают любые травматические повреждения мозга, которые могут быть вызваны внешним ударным воздействием (таким как быстрое ускорение или замедление, удар, ударные волны или попадание снаряда) или заболеванием или нарушением (таким как, например, ишемия, инсульт, инфекция или аневризм).
Травмы мозга можно классифицировать по степени тяжести, механизму (закрытое или проникающее повреждение головы) или по другим признакам (например, по возникновению в конкретном анатомическом участке или в обширной области мозга). Повреждения головы также можно классифицировать по тяжести слабые, средние или тяжкие, которые могут быть диагностированы при помощи измерения Международных шкал, например, уровня сознания пациента, имеющего повреждение.
Кроме повреждений, вызываемых в момент повреждения, травма мозга вызывает вторичный вред (вторичный вред, вызванный травмой мозга), который проявляется в ряде осложнений, во3Никающих через несколько минут и/или дней после повреждения. Эти процессы, которые включают изменения кровообращения головного мозга и внутричерепного давления, существенно дополняют повреждение от первоначальной травмы. В результате функция мозга может быть временно или постоянно нарушена, а структурные повреждения могут быть детектируемыми или недетектируемыми.
Ослабление функции мозга и неврологических функций мозга может быть связано не только с первичным повреждением мозга (повреждением, которое возникает в момент травмы, когда происходит растяжение, сжатие или разрыв тканей и кровяных сосудов), но также со вторичным повреждением, выраженным совокупностью клеточных процессов и биохимических каскадов, которые происходят через несколько минут или дней после травмы. Эти вторичные процессы могут существенно ухудшать повреждение, вызванное первичной травмой, и вызывать значительное количество устойчивых нарушений, а также смерть. Вторичные осложнения включают, но не ограничиваются ими, повреждения гематоэнцефалического барьера, высвобождение факторов, которые вызывают воспаление, повышенное содержание свободных радикалов, повышенное высвобождение нейротрансмиттера глутамата (эксайтотоксичность), поступление ионов кальция и натрия в нейроны и дисфункция митохондрии. Поврежденные аксоны белого вещества мозга могут отделяться от клеточного тела в результате вторичного повреждения, которое потенциально может привести к смерти нейронов. Другими факторами вторичных повреждений являются изменения кровообращения мозга; ишемия (недостаточное кровообращение); церебральная гипоксия (недостаточное содержание кислорода в мозге), отек головного мозга (набухание мозга); и повышенное внутричерепное давление (давление внутри черепа). Внутричерепное давление может увеличиваться в результате набухания или масс-эффекта, возникающего в результате нарушения, такого как кровоизлияние. В результате церебральное перфузионное давление (давление кровотока в мозге) снижается, что приводит к ишемии. Если давление внутри черепа является очень высоким, то может вызывать смерть или вклинение мозга, при котором доли мозга сдавливаются черепными структурами.
Согласно другому варианту реализации соединение согласно настоящему изобретению применяют в качестве лекарственного средства.
Согласно другому варианту реализации соединение согласно настоящему изобретению применяют для лечения заболевания, нарушения или состояния, выбранного из воспаления, боли, аллергии, неврологических и нейродегенеративных заболеваний, заболеваний печени, повреждений мозга, рака, васкуляризации сетчатки, эндометрита, нарушений аппетита, метаболического синдрома, диабета, атеросклероза; нарушений, связанных с антифибриногенным действием, воспалительной болезни кишечника, артрита и тошноты или любой их комбинации. Согласно одному из вариантов реализации соединение согласно настоящему изобретению применяют для лечения повреждения головного мозга. Согласно одному из вариантов реализации указанное повреждение мозга выбрано из закрытого повреждения головы, проникающего повреждения головы, контузии, церебральной ишемии-реперфузии, постоперационного повреждения мозга, кровоизлияния в мозг. Согласно другому варианту реализации соединение согласно настоящему изобретению применяют для снижения вторичного вреда, вызванного травмой мозга.
Согласно одному из аспектов в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению.
Согласно одному из вариантов реализации указанная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предназначена для лечения заболевания, нарушения или состояния, выбранного из воспаления, боли, аллергии, неврологических и нейродегенеративных заболеваний, заболеваний печени, повреждений мозга, рака, васкуляризации сетчатки, эндометрита, нарушений аппетита, метаболического синдрома, диабета, атеросклероза; нарушений, связанных с антифибриногенным действием, воспалительной болезни кишечника, артрита и тошноты или любой их комбинации. Согласно другому варианту реализации указанное заболевание, нарушение или состояние представляет собой повреждение головного мозга. Согласно другому варианту реализации указанное повреждение головного мозга выбрано из закрытого повреждения головы, проникающего повреждения головы, контузии, церебральной ишемии-реперфузии, постоперационного повреждения мозга, кровоизлияния в мозг. Согласно другому варианту реализации фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению применяют для снижения вторичного вреда, вызванного травмой мозга.
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная фармацевтическая композиция предназначена для стимуляции роста костей, костной массы, регенерации кости или предотвращения потери костной массы.
Согласно другому аспекту в изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства (или фармацевтической композиции), которая может стимулировать рецептор СВ. Согласно одному из вариантов реализации рецептор представляет собой рецептор СВ2.
Согласно другому аспекту в изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения повреждения головного мозга.
Согласно другому аспекту в изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для снижения вторичного вреда, вызванного травмой мозга.
Согласно одному из аспектов в изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для стимуляции роста костей, костной массы, регенерации кости или предотвращения потери костной массы.
Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение согласно настоящему изобретению, применяемое для стимуляции роста костей, костной массы, регенерации кости или предотвращения потери костной массы.
Согласно одному из аспектов в изобретении предложен способ стимуляции роста костей, костной массы, регенерации кости или предотвращения потери костной массы, включающий введению субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная стимуляция роста костей, костной массы, регенерации кости или предотвращения потери костной массы связана с лечением по меньшей мере одного заболевания или нарушения, выбранного из остеопении, остеопороза, перелома кости или дефицита костной ткани, первичного или вторичного гиперпаратиреоидизма, остеоартрита, пародонтоза или периодонтального нарушения, остеолитической потери костной массы, последствий пластической хирургии, последствий ортопедической хирургии, последствий челюстно-лицевой хирургии, последствий ортопедической имплантации и последствий зубной имплантации, первичного или метастатического рака кости, остеомиелита или любых их комбинаций.
Согласно другим вариантам реализации по меньшей мере одно указанное заболевание или нарушение выбрано из остеопении и остеопороза.
Понимают, что термин «стимуляция роста костей, костной массы, регенерации кости» включает любое количественное и/или качественное ускорение роста костной ткани, любое количественное и/или качественное увеличение массы костной ткани и любое количественное и/или качественное ускорение регенерации кости (например, в случае повреждения или перелома костной ткани, например, после воздействия или в результате заболевания, состояния или любого побочного эффекта внешнего лечения) у позвоночных на любой стадии развития (от эмбриональной стадии до старости). Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция предназначена для увеличения костной массы у субъекта, нуждающегося в этом. Согласно другим вариантам реализации фармацевтическая композиция предназначена для ускорения регенерации кости.
Понимают, что термин «предотвращение потери костной массы» включает любое количественное и/или качественное сдерживание потери костной ткани у позвоночных на любой стадии развития (от эмбриональной стадии до старости).
Неограничивающими примерами медицинских состояний, на которые благоприятно влияют стимуляция роста кости, прирост костной массы, профилактика и восстановление потери костной массы и регенерация костной массы, являются остеопения, остеопороз, перелом кости или дефицит костной ткани, первичный или вторичный гиперпаратиреоидизм, остеоартрит, пародонтоз или периодонтальное нарушение, остеолитическая потеря костной массы, последствия пластической хирургии, последствия ортопедической хирургии, последствия челюстно-лицевой хирургии, последствия ортопедической имплантации и последствия зубной имплантации, первичный или метастатический рак кости, остеомиелит или любая их комбинация. Согласно некоторым вариантам реализации медицинское состояние, на которое благоприятно влияет стимуляция роста кости, представляет собой остеопению или остеопороз.
Следует понимать, что фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, включают смеси соединений согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и, возможно, другими терапевтическими агентами. Вспомогательные вещества должны быть «приемлемыми» с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредности для потребителей.
Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая чрескожное, трансбуккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения или введения в виде имплантата. Композиции можно получать при помощи любых способов, хорошо известных в области фармацевтики. Эти способы включают стадию смешения соединений, применяемых согласно настоящему изобретению, или их комбинаций со вспомогательным агентом.
Вспомогательный(е) агент(ы), также называемый(е) дополнительным(и) агентом(ами), включает(ют) агенты, общепринятые в данной области, такие как носители, наполнители, связывающие вещества, разбавители, разрыхлители, смазки, красители, ароматизаторы, антиоксиданты и увлажнители.
Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде раздельных дозируемых форм, таких как пилюли, таблетки, драже или капсулы, или в виде порошка или гранул или в виде раствора или суспензии. Активный ингредиент также может присутствовать в виде болюса или пасты. Композиции можно дополнительно обрабатывать с получением суппозиториев или клизм для ректального введения.
Изобретение также включает фармацевтическую композицию, описанную выше в настоящей заявке, в комбинации с упаковочным материалом, включая инструкции по применению композиции согласно представленному выше описанию.
Подходящие для парентерального введения композиции включают водные и неводные стерильные инъекции. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, в герметичных пробирках или ампулах, также могут храниться в высушенном на холоде (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды, перед применением.
Для чрескожного введения можно описать, например, гели, пластыри или спреи. Композиции или составы, подходящие для внутрилегочного введения, например, путем назальной ингаляции, включают мелкодисперсные порошки или аэрозоли, которые вводят при помощи аэрозольного дозирующего ингалятора под давлением, небулайзера или инсуффлятора.
Точная доза и режим введения композиции, безусловно, зависят от требуемого терапевтического или нутрицевтического действия и могут изменяться в зависимости от конкретной формулы, способа введения и возраста и состояния конкретного субъекта, которому вводят композицию.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ стимуляции рецептора СВ у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Согласно одному из вариантов реализации указанный рецептор СВ представляет собой рецептор СВ2.
Согласно одному из аспектов в изобретении предложен способ лечения заболевания, нарушения или состояния, которое выбрано из воспаления, боли, аллергии, неврологических и нейродегенеративных заболеваний, заболеваний печени, повреждений мозга, рака, васкуляризации сетчатки, эндометрита, нарушений аппетита, метаболического синдрома, диабета, атеросклероза; нарушений, связанных с антифибриногенным действием, воспалительной болезни кишечника, артрита и тошноты или любой их комбинации, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ лечения повреждения головного мозга у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Согласно одному из вариантов реализации указанное повреждение головного мозга выбрано из закрытого повреждения головы, проникающего повреждения головы, контузии, церебральной ишемии-реперфузии, постоперационного повреждения мозга, кровоизлияния в мозг.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ снижения вторичного вреда, вызванного травмой мозга, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту в изобретении предложен способ воздействия на образование цАМФ у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Следует понимать, что действие соединения согласно настоящему изобретению, называемое «влиянием на образование цАМФ», описывает стимуляцию или ингибирование индуцированного форсколином накопления цАМФ.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Для понимания изобретения и реализации его на практике далее будут описаны варианты реализации при помощи исключительно неограничивающих примеров со ссылкой на прилагаемые чертежи, в которых:
На Фиг.1A-1G представлены графики связывания GTPyS рецептора СВ2 человека соединениями согласно настоящему изобретению: HU-308 (Фиг.1А), HU-909 (Фиг.1В), HU-910 (Фиг.1C), HU-911 (Фиг.1D), HU-913 (Фиг.1E), HU-926 (Фиг.1F) и HU-928 (Фиг.1G). Данные представлены как связывание [35S]jGTPγS, отнесенное к максимальному связыванию HU-308 в аналогичных экспериментальных условиях.
На Фиг.2 представлен уровень восстановления (измеренный как ANSS (уровень неврологических симптомов (Neurological Severity Score))=NSS(1 ч)-NSS(t)) в период между 24 часами и 21 днем после закрытой травмы головы (CHI) у групп, которым вводили различные дозы HU-910 (14b), (c1=0,1 мг/кг, с2=1 мг/кг, с3=10 мг/кг, инъецированные интраперитонеально (i.p.) через 1 час после CHl). Контрольной группе (нос.) вводили только носитель (этанол:кремофор:солевой раствор в отношении 1:1:18).
На Фиг.3 представлен уровень восстановления (измеренный как ΔNSS (уровень неврологических симптомов)=NSS(1 ч)-NSS(t)) в период между 24 часами и 14 днем после закрытой травмы головы (CHI) у групп, которым вводили: 10 мг/кг HU-910 (14b) (инъецированные i.p.через 1 час после CHI), 1 мг/кг антагониста СВ2 SR 144528 индивидуально, 1 мг/кг антагониста СВ2 SR144528 и 10 мг/кг HU-910 через 10 минут). Контрольной группе (нос.) вводили только носитель (этанол:кремофор:солевой раствор в соотношении 1:1:18).
На Фиг.4 представлено восстановление четырех групп, измеренное как ΔNSS (измеренный как ANSS (уровень неврологических симптомов)=NSS(1 ч)-NSS(1)) в период между 1 часом и 28 днем после CHI.
На Фиг.5 представлена оценка уровня неврологических симптомов (ΔNSS=NSS(14)-NSS(t)) в период между 24 ч и 21 днем после CHI.
На Фиг.6 представлен уровень восстановления четырех групп (измеренный как ΔNSS=NSS(l4)-NSS(t), в период между 24 ч и 28 днем после CHI).
На Фиг.7 представлена оценка уровня неврологических симптомов (NSS) в период между 1 ч и 14 днем после CHI.
На Фиг.8A-8D представлено продуцирование ФНО-(после CHI в левой доле (Фиг.8А), левом гиппокампе (Фиг.8В), правой доле (Фиг.8С) и правом гиппокампе (Фиг.8D).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
В следующих Примерах представлены способы, применяемые авторами настоящего изобретения, при реализации аспектов настоящего изобретения. Следует понимать, что несмотря на то, что эти способы являются типовыми для предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения, специалистам в данной области с учетом настоящего описания станет понятно, что можно произвести ряд модификаций в рамках сущности и объема изобретения.
Пример 1: Способы получения
Материалы и методы
Все реагенты приобретали в Sigma-Aldrich (Израиль) и Acros (Израиль) и применяли без дополнительной очистки. (±)-Камфору и (+)-3-бромкамфору приобретали в Sigma- Aldrich (Израиль). (±)-Камфор-10-сульфонилхлорид и (±)-камфорхинон приобретали в Acros (Израиль).
Все растворители приобретали в Bio-Lab (Израиль).
Все безводные реакции проводили в атмосфере азота в стерилизованной пламенем лабораторной посуде с применением безводных растворителей.
Силикагель 60Å 0,063-0,2 меш приобретали в BioLab (Израиль) и применяли для колоночной хроматографии.
Препаративную тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинах с силикагелем PLC 60 Å F254, 2 мм, приобретенных в Merck (Германия).
Чистоту промежуточных веществ и конечных соединений устанавливали при помощи аналитической ТСХ на алюминиевых пластинах с покрытием силикагеля 60 Å, F254, 200 мкм, приобретенных в Merck (Германия), хроматограммы проявляли в ультрафиолете и при помощи фосфомолибденовой кислоты.
Температуру плавления определяли при помощи капиллярного электротермального устройства для определения температуры плавления, значения не корректировали.
Спектры 1Н ЯМР получали на спектрометре Varian Unity Nova 300 МГц и обсчитывали при помощи программного обеспечения MestReC. Все спектры ЯМР получали с применением CDCl3 в качестве растворителя, если не указано иное, химические сдвиги представлены в ррm относительно тетраметилсилана, применяемого в качестве внешнего стандарта. Мультиплетность представлена как s (синглет), d (дублет), dd (дублет дублетов), ddd (дублет дублетов дублетов), dddd (дублет дублетов дублетов дублетов), t (триплет), m (мультиплет), а константы спин-спинового взаимодействия (J) представлены в герцах (Гц).
Масс-спектры получали на ЖХ/МС системе Hewlett-Packard G2000 с газовым хроматографом HP-5971 с детектором с ионизацией электронным ударом.
Элементный анализ проводили на анализаторе Perkin-Elmer 2400 series в микроаналитической лаборатории кафедры химии Иерусалимского университета.
Примеры получения Соединений (3) и (4):
2-(2,6-диметокси-4-(2-метилгептан-2-ил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3).
К раствору диметилового эфира 4-алкилрезорцина 1 (0,132 г, 0,5 ммоль) в 4 мл ТГФ добавляли n-BuLi (0,34 мл, 0,55 ммоль, 1,6М раствор в гексане) при 0°С. После дополнительного перемешивания в течение 1 часа при 0°С реакционную смесь охлаждали до -78°С и полностью за один раз добавляли раствор PINBOP (0,15 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали водным NUtCl, экстрагировали 3 порциями диэтилового эфира, затем промывали солевым раствором и водой. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Продукт получали в виде 0,19 г неразделимой смеси пинаколарилбороната 3 и диметилового эфира 4-алкилрезорцина 1 (в соотношении 4:3 по данным анализа ЖХ-МС) и применяли, как таковую, в реакции сочетания по Сузуки. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,41 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 1,51-1,58 (m, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,24 (s, 6H), 1,13-1,21 (m, 8H), 0,84 (t, J=6,87 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С27Н34O3 m/е 390,29; экспериментальная 390,80.
2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3?2-диоксаборолан (4).
Титульное соединение получали при помощи общего способа для получения соединения 3, применяя диметиловый эфир 4-алкилрезорцина 2 (0,104 г, 0,5 ммоль) в 4 мл ТГФ, n-BuLi (0,34 мл, 0,55 ммоль, 1,6М раствор в гексане) и PINBOP (0,15 мл, 0,75 ммоль). Продукт получали в виде 0,165 г неразделимой смеси пинаколарилбороната 4 и диметилового эфира 4-алкилрезорцина 2 (в соотношении 4:3 по данным анализа ЖХ-МС) и применяли, как таковую, в реакции сочетания по Сузуки. 1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ ppm 6,28 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 2,55 (t, J=7,53 Гц, 2H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,24 (m, 4H), 0,87 (m, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С27Н34O3 m/е 334,23; экспериментальная 334,62.
Примеры получения Соединения (7):
(1R,4S)-метил-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксилат (7а). К смеси кетопиновой кислоты 6а (0,182 г, 1 ммоль) и К2СО3 (1,1 г, 8 ммоль), перемешиваемой в 10 мл ДМФ, добавляли МеI (0,125 мл, 0,284 г, 2 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь растворяли в воде 80 мл и экстрагировали в 3×30 мл порциях диэтилового эфира. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением желтой маслянистой жидкости (0,184 г, 94%). 1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ ppm 3,75 (s, 3H), 2,53 (ddd, J=18,29, 3,7 Гц, 1Н), 2,36 (ddd, J=14,99, 11,82, 3,99 Гц, 1Н), 2,10 (t, J=4,4 Гц, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,92-1,98 (d, J=18,40 Гц, 1H), 1,79 (ddd, J=14,16, 9,35, 4,95 Гц, 1H), 1,41 (ddd, J=12,65, 9,49, 4,26 Гц, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). Точная масса, рассчитанная для С11Н16О3 m/e 196,11; экспериментальная 196,22.
(1S,4R)-метил-7,7-диметил-2-оксобицило[2.2.1]гептан-1-карбоксилат (7b). Титульное соединение получали из 6b при помощи общего способа, описанного для соединения 7а. Желтая маслянистая жидкость (96%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) (ppm 3,75 (s, 3H), 2,53 (ddd, J=18,29, 3,7 Гц, 1H), 2,36 (ddd, J=14,99, 11,82, 3,99 Гц, 1Н), 2,10 (t, J=4,4 Гц, 1H), 2.02 (m, 1H), 1,92-1,98 (d, J=18,40 Гц, 1H), 1,79 (ddd, J=14,16, 9,35, 4,95 Гц, 1H), 1,41 (ddd, J=12,65, 9,49, 4,26 Гц, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). Точная масса, рассчитанная для С11Н16О3 m/e 196,11; экспериментальная 196,22.
Примеры получения Соединений (9) и (10):
(1R,4S)-метил-7,7-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат (9а). Предварительно охлажденный (0°С) раствор метилового эфира 7а (0,06 г, 0,3 ммоль) в 1,5 мл ТГФ добавляли к раствору LDA (0,17 мл, 0,34 ммоль, 2М раствор) в 2 мл ТГФ при -78°С и полученный раствор оставляли перемешиваться в течение 2 часов. Добавляли раствор фенилтрифлимида (0,115 г, 0,32 ммоль) в 2 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов и дополнительно оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 часов. После удаления растворителя на роторном испарителе полученную желтую маслянистую жидкость очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/диэтиловый эфир) с получением коричневатой маслянистой жидкости (0,07 г, 71%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 5,81 (d, J=3,74, 1H), 3,77 (s, 3Н), 2,51 (t, J=3,67 Гц, 1Н), 2,39 (ddd, J=3,71, 8,76, 12,47 Гц, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,65 (ddd, J=3,68, 9,18, 12,65 Гц, 1H), 1,24 (ddd, J=3,72, 9,18, 12,64 Гц, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,97 (s, 3Н). Точная масса, рассчитанная для C12H15F3O5S m/e 328,06; экспериментальная 328,44.
(1S,4R)-метил-7,7-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат (9а). Титульное соединение получали из 7b при помощи общего способа, описанного для соединения 9а. Коричневатая маслянистая жидкость (68%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 5,81 (d, J=3,74, 1H), 3,77 (s, Н), 2,51 (dd, J=3,67, 3,67 Гц, 1H), 2,39 (ddd, J=3,71, 8,76, 12,47 Гц, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,65 (ddd, J=3,68, 9,18, 12,65 Гц, 1H), 1,24 (ddd, J=3,72, 9,18, 12,64 Гц, 1H), 1,1 l(s, 3Н), 0,97 (s, 3Н). Точная масса, рассчитанная для C12H15F3O5S m/e 328,06; экспериментальная 328,44.
Способы получения Соединений (11), (12) и (13):
(1R,4S)-метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат (11а). 0,474 г пинаколарилбороната 3 (в смеси с диметиловым эфиром 4-алкилрезорцина 1), трифлат енола 9а (0,328 г, 1,00 ммоль), Рd(РРh3)4 (0,07 г, 0,006 ммоль) и t-BuNF (1,5 мл, 1,5 ммоль, 1М раствор в ТГФ) в 15 мл ТГФ кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали в вакууме. Дополнительная очистка путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/диэтиловый эфир) приводила к получению целевого продукта в виде светло-желтой маслянистой жидкости (0,288 г, 65%). 1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ ppm 6,45 (s, 2H), 6,28 (d, J=3,42 Гц, 1Н), 3,72 (s, 6H), 3,45 (s, 3Н), 2,43 (m, 2H), 1,80-2,03 (m, 1H), 1,53-1,58 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,13-1,22 (m, 7H), 1,11 (s, 3Н), 0,98-1,08 (m, 3Н), 0,97 (s, 3Н), 0,84 (t, J=6,79 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для C28H42O4 m/e 442,31; экспериментальная 442,92. Элем. анализ, рассчитанный для C28H42O4: С, 75,98; Н, 9,56; экспериментальный: С, 76,14; Н, 9,65.
(1R,4S)-метил-2-(2,б-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат (11b, HU-912). Титульное соединение получали из 9b при помощи общего способа, описанного для соединения 11а. Желтоватая маслянистая жидкость (69%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,45 (s, 2H), 6,28 (d, J=3,42 Гц, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 1,80-2,03 (m, 1H), 1,53-1,58 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,13-1,22 (m, 7H), 1,11 (s, 3Н), 0,98-1.08 (m, 3Н), 0,97 (s, 3Н), 0,84 (t, J=6,79 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для C29H42O4 m/e 442,31; экспериментальная 442,91.
Элем. анализ, рассчитанный для С28Н42O4: С, 75,98; Н, 9,56; экспериментальный: С, 75,58; Н, 9,70.
(1R,4S)-метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат (13а, HU-971). Титульное соединение получали при помощи общего способа, описанного для соединения 11а (HU-911), с применением пинаколарилбороната 4 (в смеси с 2, 0,244 г), трифлата енола 9а (0,2 г, 0,61 ммоль), Рd(РРh3)4 (0,042 г, 0,037 ммоль) и t-BuNF (0,91 мл, 0,91 ммоль, 1М раствор в ТГФ) с получением бесцветной маслянистой жидкости (170 мг, 72%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,33 (s, 2H), 6,26 (d, J=3,42 Гц, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,47 (s, 3Н), 2,55 (t, J=7,70 Гц, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 1,81-2,03 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,12 (s, 3Н, син), 1,07-1,16 (m, 1H), 0,97 (s, 3Н, анти), 0,90 (t, J=6,84 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С24Н34O4 при помощи общего способа, описанного для С24Н34O4: С, 74,58; Н, 8,87; экспериментальная: С, 74,61; Н, 9,04.
(1S,4R)-метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло [2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат (13b, HU-972). Титульное соединение получали из 9b при помощи общего способа, описанного для соединения 13а (HU-971). Бесцветная маслянистая жидкость (69%). 1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ ppm 6,33 (s, 2H), 6,26 (d, J=3,42 Гц, 1H), 3,71 (s, 6H), 3,47 (s, 3Н), 2,55 (t, J=7,70 Гц, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 1,81-2,03 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 2H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,12 (s, 3Н, син), 1,07-1,16 (m, 1H), 0,97 (s, 3Н, анти), 0,90 (t, J=6,84 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С24Н34O4 m/е 386,25; экспериментальная 386,67. Элем. анализ, рассчитанный для С24Н34O4: С, 74,58; Н, 8,87; экспериментальный: С, 74,31; Н, 8,90.
(1R,4R)-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен (12а, HU-907). Титульное соединение получали при помощи общего способа, описанного для соединения 11а, с применением пинаколарилбороната 3 (в смеси с 1, 0,755 г), энолтрифлата камфоры 10а (0,5 г, 1,76 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,122 г, 0,011 ммоль) и t-BuNF (2,64 мл, 2,64 ммоль, 1М раствор в ТГФ) с получением желтоватой маслянистой жидкости (0,525 г, 75%), которую отверждали при выдерживании при -20°С с получением желтого твердого вещества. Тпл 34-36°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,50 (s, 2H), 5,87 (d, J=3,27 Гц, 1H), 3,74 (s, 6H), 2,37 (t, J=3,46, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,15 (m, 1H), 1,19-1,26 (m, 6H), 1,07-1,18 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,86 (t, J=6,71 Гц, 3Н), 0,83 (s, 3Н), 0,82 (s, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С27Н42O2 m/e 398,32; экспериментальная 398,79.
ЭKем. анализ, рассчитанный для С27Н42O2: С, 81,35; Н, 10,62; экспериментальный: С, 81.08; Н, 10,69.
(1S,4S)-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен (12b, HU-908). Титульное соединение получали из 10b при помощи общего способа, описанного для соединения 12а (HU-907). Белое твердое вещество (81%). Тпл 35-37°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,50 (s, 2H), 5,87 (d, J=3,27 Гц, 1H), 3,74 (s, 6H), 2,37 (t,J=3,46, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,15 (m, 1H), 1,19-1,26 (m, 6H), 1,07-1,18 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,86 (t,J=6,71 Гц, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). Точная масса, рассчитанная для С27Н42O2 m/е 398,32; экспериментальная 398,79. Элем. анализ, рассчитанный для С27Н42O2: С, 81,35; Н, 10,62; экспериментальный: С, 81,47; Н, 10,85.
Примеры получения Соединений (14) и (15):
(1R,4S)-(2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол (14а, HU-909). Раствор метилового сложного эфира 11а (0,790 г, 1,79 ммоль) в 20 мл ТГФ охлаждали до 0°С. После добавления UA1H4 (3,58 мл, 3,58 ммоль, 1М раствор в диэтиловом эфире) реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь обрабатывали небольшим количеством насыщенного раствора MgSO4 и экстрагировали в этилацетате. Органическую фазу промывали солевым раствором и водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/диэтиловый эфир) с получением маслянистой жидкости (0,460 г, 62%), которую отверждали при выдерживании при -20°С с получением желтого твердого вещества. Тпл 49-51°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,52 (s, 2H), 5,90 (d, J=3,24 Гц, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,65 (m, 2H), 2,35 (t, J=3,39, 1H), 2,25 (dd, J=7,29, J=5,01, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,53- 1,59 (m, 5H), 1,27 (s, 6H), 1,21 (s, 3Н), 1,0-1,19 (m, 7H), 0,94 (s, 3H), 0,85 (t,J=6,71 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С27Н42O3 m/e 414,31; экспериментальная 414,87. Элем. анализ, рассчитанный для С27Н42O3: С, 78,21; Н, 10,21; экспериментальный: С, 78,31; Н, 10,31.
(1S,4R)-(2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол (14b, HU-910). Титульное соединение получали из 11b (HU-912) при помощи общего способа, описанного для соединения 14а (HU-909). Белое твердое вещество (64%). Тпл 48-50°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,52 (s, 2H), 5,90 (d, J=3,24 Гц, 1H), 3.75 (s, 6H), 3,65 (m, 2H), 2,35 (t, J=3,39, 1H), 2,25 (dd, J=7,29, J=5,01,1H), 1,93 (m, 1H), 1,53-1,59 (m, 5H), 1,27 (s, 6H), 1,21 (s, 3H), 1,0-1,19 (m, 7H), 0,94 (s, 3H), 0,85 (t, J=6,71 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С27Н42O3 m/e 414,31; экспериментальная 414,86. Элем. анализ, рассчитанный для С27Н42O3: С, 78,21; Н, 10,21; экспериментальный: С, 78,08; Н, 10,32.
(1R,4S)-(2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол (15а, HU-969). Титульное соединение получали при помощи общего способа, описанного для соединения 14а (HU-909), с применением метилового сложного эфира 13а (HU-971) (0,1 г, 0,259 ммоль) в 3 мл сухого ТГФ и UA1H4 (0,51 мл, 0,518 ммоль, 1М раствор в диэтиловом эфире). Продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/диэтиловый эфир) с получением маслянистой жидкости (0,086 г, 93%), которую отверждали при выдерживании при -20°С с получением белого твердого вещества. Тпл 28-29°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,40 (s, 2H), 5,88 (d, J=3,24 Гц, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,65 (d, J=2,51 Гц, 2H), 2,58 (t, J=7,70 Гц, 2H), 2,35 (t, J=3,41 Гц, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,54-1,66 (m, 4H), 1,32-1,38 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,11-1,19 (m, 1H), 0,94 (s, 3Н), 0,92 (t, J=6,84 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С23Н34O3 m/e 358,25; экспериментальная 358,67. Элем. анализ, рассчитанный для С23Н34O3: С, 77,05; Н, 9,56; экспериментальный: С, 77,06; Н, 9,72.
(1S,4R)-(2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол (15b, HU-970). Титульное соединение получали из 10b при помощи общего способа, описанного для соединения 13b (HU-972). Маслянистая жидкость (83%), которую отверждали при выдерживании при -20°С. Тпл 26-27°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,40 (s, 2H), 5,88 (d, J=3,24 Гц, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,65 (d, J=2,51 Гц, 2H), 2,58 (t, J=7,70 Гц, 2H), 2,35 (t, J=3,41 Гц, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,54-1,66 (m, 4H), 1,32-1,38 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,11-1,19 (m, 1H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (t, J=6,84 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С12Н34O3 m/e 358,25; экспериментальная 358,71. Элем. анализ, рассчитанный для С23Н34O3: С, 77,05; Н, 9,56; экспериментальный: С, 76,25; Н, 9,55.
Примеры получения соединений (16) и (17):
(1R,4S)-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота (16а, HU-913). Метиловый эфир 11а (HU-911) (0,103 г, 0,233 ммоль) и LiOH (0,111 г, 4,66 ммоль) в 2 мл MeOH/HiO 3:1 нагревали при 200°С в течение 48 часов в пробирке с закручивающейся крышкой в атмосфере воздуха. Воду добавляли к реакционной смеси и экстрагировали несколько раз в диэтиловом эфире. Органические фазы собирали, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Продукт очищали путем препаративной ТСХ (гексан/этилацетат) с получением желтого твердого вещества (0,026 г, 26%). Тпл 101-102°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,46 (s, 2H), 6,32 (d, J=3,40 Гц, 1Н), 3,71 (s, 6H), 2,46 (t, J=3,44 Гц, 1Н), 2,38-2,44 (m, 1H), 1,80-2,03 (m, 1Н), 1,53-1,58 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,16-1,24 (m, 7H), 1,14 (s, 3H), 1,03-1,12 (m, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,85 (t, J=6,74 Гц, 3H). Точная масса, рассчитанная для C28H42O4 m/e 428,29; экспериментальная 428,98. Элем. анализ, рассчитанный для C28H42O4: С, 75,66; Н, 9,414 экспериментальный: С, 75,50; Н, 9,48.
(1S,4R)-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота (16b, HU-914). Титульное соединение получали из 11b (HU-912) при помощи общего способа, описанного для соединения 16а (HU-913). Желтое твердое вещество (25%). Тпл 100-101°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,46 (s, 2H), 6,32 (d, J=3,40 Гц, 1Н), 3,71 (s, 6H), 2,46 (t, J=3,44 Гц, 1Н), 2,38-2,44 (m, 1Н), 1,80-2,03 (m, 1Н), 1,53-1,58 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,16-1,24 (m, 7H), 1,14 (s, 3H), 1,03-1,12 (m, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,85 (t, J=6,74 Гц, 3H). Точная масса, рассчитанная для C28H42O4 m/e 428,29; экспериментальная 428,98. Элем. анализ, рассчитанный для С28Н42O4: С, 75,66; Н, 9,414 экспериментальный: С, 74,81; Н, 9,40.
(1R,4S)-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота (17а, HU-973). Титульное соединение получали при помощи общего способа, описанного для соединения 16а (HU-913), с применением метилового эфира 13а (HU-971) (0,075 г, 0,194 ммоль) и LiOH (0,093 г, 3,89 ммоль) в 1,5 мл MeOH/H2O 3:1. Продукт очищали путем препаративной ТСХ (гексан/этилацетат) с получением желтоватого твердого вещества (0,010 г, 14%). Тпл 85-87°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,33 (s, 2H), 6,28 (d, J=3,39 Гц, 1H), 3,69 (s, 6H), 2,55 (t, J=7,80 Гц, 2Н), 2,45 (t, J=3,48 Гц, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,82-2,03 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,06-1,12 (m, 1H), 1,00 (s, 3Н), 0,90 (t, J=6,84 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С23Н32O4 m/e 372,23; экспериментальная 372,92. Элем. анализ, рассчитанный для С23Н32O4: С, 74,16; Н, 8,66; экспериментальный: С, 73,91; Н, 8,80.
(1S,4R)-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота (17b, HU-974). Титульное соединение получали из 13b (HU-972) при помощи общего способа, описанного для соединения 17а (HU-973). Желтоватое твердое вещество (21%). Тпл 84-86°С; 1Н ЯМР (300 МГц, СDCl3) (ppm 6,33 (s, 2H), 6,28 (d, J=3,39 Гц, 1H), 3,69 (s, 6H), 2,55 (t, J=7,80 Гц, 2H), 2,45 (t, J=3,48 Гц, 1H), 2,36-2,44 (m, 1H), 1,82-2,03 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,30-1,35 (m, 4H), 1,14 (s, 3Н), 1,06-1,12 (m, 1H), 1,00 (s, 3Н), 0,90 (t, J=6,84 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С23Н32O4 m/e 372,23; экспериментальная 372,92. Элем. анализ, рассчитанный для С23Н32O4: С, 74,16; Н, 8,66; экспериментальный: С, 73,60; Н, 8,70.
Примеры получения Соединения (19):
(1S,4S)-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил трифторметансульфонат (19а). Титульное соединение получали при помощи общего способа, описанного для соединения 9а, с применением кетона 18а (0,375 г, 2,35 ммоль), LDA (1,29 мл, 2,58 ммоль, 2М раствор) и фенилтрифлимида (0,943 г, 2,64 ммоль). Продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/диэтиловый эфир) с получением маслянистой жидкости (0,514 г, 77%). 1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ ppm 5,37 (d, J=1,04 Гц, 1H), 2,45 (d, J=3,48 Гц, 1H), 1,93 (dddd, J=3,43, 3,43, 7,85, 11,61 Гц, 1Н), 1,70 (ddd, J=3,12, 8,52, 11,84 Гц, 1H), 1,19-1,38 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,78 (s, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С11Н15F3О3S, 284,07, экспериментальная 284,77.
(1R,4R)-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил трифторметансульфонат (19b). Титульное соединение получали из 18b при помощи общего способа, описанного для соединения 19а. Коричневатая маслянистая жидкость (73%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 5,37 (d, J-1,04 Гц, 1H), 2,45 (d, J=3,48 Гц, 1H), 1,93 (dddd, J=3,43, 3,43, 7,85, 11,61 Гц, 1H), 1,70 (ddd, J=3,12, 8,52, 11,84 Гц, 1H), 1,19-1,38 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,78 (s, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С11Н15F3О3S, 284,07, экспериментальная 284,77.
Примеры получения Соединения (20):
(1S,4S)-3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен (20а, HU-917). Титульное соединение получали при помощи общего способа, описанного для соединения 11а (HU-911), с применением пинаколарилбороната 3 (в смеси с диметиловым эфиром 4-алкилрезорцина 1, 0,755 г), трифлата енола 19а (0,17 г, 0,598 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,041 г, 0,036 ммоль) и t-BuNF (0,9 мл, 0,9 ммоль, 1М раствор в ТГФ). Продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/диэтиловый эфир) с получением маслянистой жидкости (0,185 г, 78%), которую отверждали при выдерживании при -20°С. Тпл 33-34°С.1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) (ppm 6,50 (s, 2H), 5,79 (d,6 J=3,00 Гц, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,60 (d, J=3,51, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,28 (s, 6H), 1,17-1,25 (m, 8H), 1,08 (s, 3Н), 0,99 (s, 3Н), 0,86 (t, J=6,69 Hz, 3Н), 0,81 (s, 3H). Точная масса, рассчитанная для С27Н42O2 m/e 398,32; экспериментальная 398,82. Элем. анализ, рассчитанный для С27Н42O2: С, 81,35; Н, 10,62; экспериментальный: С, 81,50; Н, 10,71.
(1R,4R)-3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен (20b, HU-918). Титульное соединение получали из 19b при помощи общего способа, описанного для соединения 20а (HU-917). Желтоватое твердое вещество (77%). Тпл 32-33°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,50 (s, 2H), 5,79 (d, J=3,00 Гц, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,60 (d, J=3,51, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,28 (s, 6H), 1,17-1,25 (m, 8H), 1,08 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,86 (t, J=6,69 Гц, 3H), 0,81 (s, 3H). Точная масса, рассчитанная для С27Н42O2 m/e 398,32; экспериментальная 398,84. Элем. анализ, рассчитанный для С27Н42О2: С, 81,35; Н, 10,624 экспериментальный: С, 81,56; Н, 10,85.
Примеры получения Соединений (22, HU-936) и (23, HU-926):
(1R,4R)-3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он (22, HU-936). n-BuLi (0,6 мл, 0,96 ммоль, 1,6М в гексане) добавляли к предварительно охлажденному (0°С) раствору 2 (0,2 г, 0,96 ммоль) в 3 мл диэтилового эфира. Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Раствор затем охлаждали до 0°С и переносили по каплям через шприц в суспензию Cul (0,092 г, 0,48 ммоль) в 2 мл диэтилового эфира при 0°С. Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение 30 минут и добавляли 5 мл безводного ДМСО. Затем добавляли раствор 3-бромкамфоры 21 (0,086 г, 0,3.7 ммоль) в 1 мл диэтилового эфира и 1 мл ДМСО при 0°С по каплям через мембрану. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. Реакцию гасили путем добавления 5 мл насыщенного водного NH4Cl. Водную фазу экстрагировали трижды в диэтиловом эфире. Объединенные органические слои промывали трижды солевым раствором, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме. Дополнительная очистка путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/диэтиловый эфир) приводила к получению белых кристаллов 22 (HU-936) (0,093 г, 70%). Тпл 62°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,37 (s, 2H), 3.89 (d, J=4,23 Гц, 1H), 3,72 (s, 6H), 2,55 (t, J=7,87 Гц, 2Н), 2,19 (t, J=4,11 Гц, 1Н), 1,71-1,76 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,33-1,36 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,002 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,91 (t,.7=6,93 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С23Н34O3 m/e 358,25; экспериментальная 358,67. Элем. анализ, рассчитанный для С23Н34O3: С, 77,05; Н, 9,56; экспериментальный: С, 77,20; Н, 9,63.
(1R,4R)-3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он (23, HU-926). Титульное соединение получали при помощи общего способа, описанного для соединения 22 (HU-936), с применением 1 (0,23 г, 0,87 ммоль), n-BuLi (0,54 мл, 0,87 ммоль, 1,6М в гексане), CuI (0,083 г, 0,44 ммоль), 3-бромкамфоры 21 (0,069 г, 0,3 ммоль). Дополнительная очистка путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/диэтиловый эфир) с получением белых кристаллов 23 (HU-926) (0,081 г, 65%). Тпл 64-65°С; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,49 (s, 2H), 3,89 (d, J=4,23 Гц, 1H), 3,72 (s, 6H), 2,19 (tJ=4,11 Гц, 1H), 1,71-1,76 (m, 1H), 1,53-1,68 (m, 4H), 1,30-1,42 (m, 1H), 1,26 (s, 6H), 1,15-1,24 (m, 8H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,85 (t, J=6,73 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С27Н42O3 m/e 414,31; экспериментальная 414,84. Элем. анализ, рассчитанный для С27Н42O3: С, 78,21; Н, 10,21; экспериментальный: С, 78,39; Н, 10,27.
Примеры получения Соединений (24, HU-938) и (25, HU-928):
(1R,4R)-3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол (24, HU-938). Кетон 22 (HU-936) (0,085 г, 0,23 ммоль) в 1 мл диэтилового эфира добавляли к предварительно охлажденному (0°С) раствору LiAlH4 (0,14 мл, 0,14 ммоль, 1М раствор в диэтиловом эфире) в 2 мл диэтилового эфира. После перемешивания при кипячении в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили путем добавления EtOAc.
К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали в 3 порциях диэтилового эфира, затем промывали водной 10% НСl. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Дополнительная очистка путем колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/петролейный эфир) с получением белых кристаллов 24 (HU-938) (0,078 г, 92%). Тпл 58-60°С; 1Н ЯМР (300 МГц. CDCl3) δ ppm 6,44 (s, 2H), 4,52 (d,J=6,96 Гц,J=1,87 Гц, 1H), 4,14-4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 2,56 (t,J=7,70 Гц, 2H), 2,19 (t,J=4,11 Гц, 1H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,46-1,70 (m, 3Н), 1,23-1,41 (m, 4H), 1,06 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н), 0,92 (s, 3Н), 0,90 (t,J=6,93 Гц, 3Н,). Точная масса, рассчитанная для С23Н36О3 m/e 360,27; экспериментальная 360,65. Элем. анализ, рассчитанный для С23Н36О3: С, 76,62; Н, 10,06; экспериментальный: С, 76,46; Н, 10,11.
(1R,4R)-3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол (25, HU-928). Титульное соединение получали при помощи общего способа, описанного для соединения 24 (HU-938), с применением кетона 23 (HU-926) (0,238 г, 0,57 ммоль), LiAlH4 (0,345 мл, 0,34 ммоль). Дополнительная очистка путем колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/петролейный эфир) приводила к получению белых кристаллов 25 (HU-928) (0,208 г, 88%). Тпл 96-98%; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ ppm 6,55 (s, 2H), 4,58 (dd,J=8,88 Гц, 1H), 4,14-4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,48-1,61 (m; 5H), 1,29-1,33 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,16-1,25 (m, 7H), 1,06 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н), 0,92 (s, 3Н), 0,85 (t,J=6,74 Гц, 3Н). Точная масса, рассчитанная для С27Н44O3 m/e 416,33; экспериментальная 416,90. Элем. анализ, рассчитанный для С27Н44O3: С, 77,83; Н, 10,644 экспериментальный: С, 78,10; Н, 10,82.
Пример 2: Связывание с каннабиноидными рецепторами in vitro
Выращивание и содержание клеточной линии
Клоны кДНК НА-меченых рецепторов СВ1 и СВ2 человека получали в Missouri S&T cDNA Resource Center (www.cdna.org) в клонирующем векторе pcDNA3.1+. Вектор, содержащий рецептор СВ2 человека, трансфицировали непосредственно в клетки СНО-K.I, полученные в АТСС. НА-меченую последовательность рецептора СВ1 человека субклонировали в вектор pef4-V5-HisA с применением рестрикционных ферментов Kpn1 и Pmel и затем транфицировали в клетки CHO-K.I. Клетки разделяли по клонам путем ограниченного разбавления и исследовали экспрессию НА-метки путем иммуноцитохимии. Клоны, экспрессировавшие метку НА, затем исследовали при помощи ОТ-ПЦР для подтверждения экспрессии мРНК рецепторов hCBl и hCB2 (данные не представлены).
Клетки выдерживали в среде DMEM/F12, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (ЭБС), 100 частиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина и 2 мМ L- глутамина. Трансфицированные клеточные линии выдерживали в среде, дополнительно содержащей 150 мкг/мл зеоцина в случае pEF HA-CB1 трансфицированных клеток, и 500 мкг/мл G-418 в случае pcDNA НА-СВ2 трансфицированных клеток (все реагенты получали в Invitrogen).
Получение мембран
Клетки выращивали до достижения конфлюэнтности и собирали в ледяной фосфатный буферный солевой раствор, содержащий 5 мМ ЭДТА. Клетки центрифугировали при 200 x g в течение 10 минут и замораживали при -80°С до применения. Клеточную массу размораживали в холодной 0,32М сахарозе и гомогенизировали при помощи стеклянного гомогенизатора. Гомогенат центрифугировали при 1000 x g в течение 10 минут при 4°С, надосадочную жидкость центрифугировали в ультрацентрифуге Sorvall в течение 30 минут при 100000 xg. Затем клеточную массу промывали ледяной водой и дважды повторно центрифугировали. Полученную клеточную массу повторно суспендировали в 50 мМ Tris pH 7,5, 0,5 мМ ЭДТА. Концентрацию белка определяли с применением набора для определения белков DC (BioRad, Hercules, CA, USA).
Исследование конкурентного связывания с мембранами
Значения Кд СР 55940 в выделенных мембранах, экспрессирующих рецепторы СВ1 и СВ2, были определены ранее и составляли 2,3 нМ и 1,5 нМ, соответственно (см. Пертви Р.Г. (Pertwee, R.G.) Current Medicinal Chemistry 6 635-664 (1999)). Исследования конкурентного связывания при 2,5 нМ [3H]-СР 55940 (PerkinElmer) проводили для определения значений Кi для исследуемых соединений. Мембраны (5-10 мкг) инкубировали с радиолигандом и исследуемыми соединениями в различных концентрациях в буфере для связывания (50 мМ Tris pH 7,4, 5 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТА), содержащем 0,5% (масс./об.) альбумина бычьей сыворотки (БСА) (ICP Bio, New Zealand) при 30°С в течение 60 минут. Маточные растворы предполагаемых каннабиноидных лигандов получали в диметилсульфоксиде в концентрации 10 мМ. Применяли соединения в шести различных конечных концентрациях в диапазоне от 50 мкМ до 0,1 нМ. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ нерадиоактивных СР 55940 (Tocris Cookson). Исследования прекращали путем добавления 2 мл ледяного буфера для связывания и фильтрования через фильтры GF/C (Whatman), смоченные в холодном буфере для связывания и последующего двукратного промывания тем же буфером.
Радиоактивность определяли путем инкубации фильтров со сцинтилляционной жидкостью Irgasafe (PerkinElmer) и сцинтилляционных измерений при помощи Wallac Trilux с применением программного обеспечения Microbeta Trilux. Данные анализировали с применением программы Prism 4.02 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA).
Исследования цАМФ
Клетки в количестве 10000 клеток на лунку помещали в обработанные поли-L-лизином 96-луночные планшеты для культур (BD Biosciences). На следующий день клетки инкубировали в 40 мкл DMEM/F12, содержащей 0,5% (масс./об.) БСА и 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (Sigma-Aldrich) в течение 30 минут перед 15-минутной стимуляцией 50 мМ форсколина (Tocris Cookson) и исследуемыми соединениями в различных концентрациях при 37°С, 5% СO2. Исследования останавливали путем удаления среды и добавления 100% ледяного этанола. Планшеты затем замораживали, как минимум, на два часа перед полным выпариванием этанола. Содержимое лунок затем повторно растворяли в 50 мкл буфера для исследования цАМФ (20 нм HEPES рН 7,5 и 5 мМ ЭДТА). Половину растворенного образца переносили в круглодонные 96-луночные планшеты (Greiner Bio-One GmbH), содержащие 0,01% (масс./об.) РКА (цАМФ зависимая протеинкиназа (Sigma-Aldrich)) в 1 мМ цитрате Na рН 6,5, содержащем 2 мМ дитиотреита и 25 мкл [3H]-цАМФ (с концентрацией 22 нМ в буфере для исследования цАМФ) (GE Healthcare, Life Sciences), и оставляли отстаиваться для установления равновесия в течение 3-18 часов. Затем к образцам добавляли суспензию активированного угля (5% (масс./об.) активированного угля и 0,2% (масс./об.) БСА в буфере для исследования цАМФ) и планшеты центрифугировали при 3000 x g, 4°C в течение 5 минут. Затем определяли радиоактивность надосадочной жидкости согласно описанию, представленному для исследования конкурентного связывания.
Исследование связывания мембраны [35S]GTPγS
Мембраны СНО-К1, экспрессирующие СВ2 человека (5 мкг в инкубируемой смеси), разбавляли в 50 мМ Tris-HCl (рН 7,5) и 0,5 мМ ЭДТА и добавляли к HU-соединениям в предварительно перемешанной смеси для инкубирования. Конечные инкубируемые концентрации составляли 55 мМ Tris-HCl (рН 7,4), 1 мМ ЭДТА, 100 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 0,5% БСА, 50 мкМ GDP, 0,2 нМ [35S]GTPyS (PerkinElmer) с различными концентрациями HU-соединений и 5 мкг мембран. Инкубирование продолжали в течение 60 минут при 30°С на встряхиваемой водяной бане. Исследования прекращали путем добавления 2 мл ледяного буфера для промывания (50 мМ Tris-HCl, рН 7,5 и 5 мМ MgCl2) и фильтрования через предварительно смоченные фильтры GF/C (Whatman) с последующими двумя промываниями. Радиоактивность определяли согласно описанию исследований конкурентного связывания.
Статистический анализ
Данные анализировали при помощи программы Prism 4.02 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Значения IС50 и ЕС50, определяемые по сигмоидальным кривым, получали для концентраций лекарственных средств, построенных на логарифмической шкале. Несмотря на то что стандартную ошибку среднего (SEM) или стандартное отклонение этих значений можно рассчитать, если значения представлены в логарифмической форме, превращение в мольные (линейные) значения становится неявным и ошибку невозможно выразить в виде «плюс-минус» рассчитанного значения. Существует возможность представления данных в виде среднего плюс-минус стандартная ошибка среднего в логарифмической форме тем не менее не эту величину не просто перевести или сравнить с другими Значениями. По этой причине решили рассчитывать 95% доверительный интервал для среднего значения в логарифмической форме, а затем переводить нижний предел, среднее значение и верхний предел в мольную (линейную) шкалу. Несмотря на то что диапазон, описываемый в этом формате данных, часто охватывает широкий диапазон концентраций, он является наиболее легким в использовании способом представления данных, и данные, представленные в этом разделе, сравнимы с другими аналогичными опубликованными результатами в достоверных источниках (Пертви с соавторами, (Pertwee et al.), 2000). Двусторонние критерии Стьюдента для статистического анализа энантиомерных пар соединений определяли для значений Кi СВ2. Критерий Пирсона, показатель линейности, определяли для результатов К; и IС50 или ЕС50, полученных для рецепторов СВ2, в исследованиях связывания, цАМФ или GTPγS, соответственно. Для определения значимости различий значений Emax и значения для HU-308 проводили однофакторный ANOVA с последующим определением критерия Бонферрони для выбранных пар.
Результаты
Эффективность и аффинность связывания с рецепторами СВ1 и СВ2
Все данные анализировали при помощи Prism 4.02. В случае данных связывания Кi определяли по значениям IС50, полученным по данным конкурентного связывания, с применением одностороннего сравнительного анализа нелинейной регрессии при помощи Prism 4.02 с применением значений Кd, полученных выше.
Значения pIC50 определяли из исследований цАМФ путем построения сигмоидальной кривой зависимости от концентрации с применением Prism 4.02.
Результаты, представленные в Таблицах 1 и 2, получали путем определения среднего двух независимых значений рIС50. Данные представлены в виде IC50 (95% доверительный интервал). Значения Emax рассчитывали в виде процента от максимального ответа, определенного в параллельных исследованиях цАМФ с HU-210 (1,1-диметилгептил-11-гидрокситетрагидроканнабинол или (6аR)-транс-3-(1,1-диметилгептил)-6а, 7,10,10а-тетрагидро-1-гидрокси-6,6-диметил-6Н-дибензо[b,d]пиран-9-метанол) или HU-308 ([(1R,2R,5R)-2-[2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил]-7,7-диметил-4-бицикло[3.1.1]гепт-3-енил]метанол) для клеток, экспрессирующих СВ1 и СВ2, соответственно. Данные представлены в виде среднего ±SEM.
Таблица 1 | |||||||||||
Эффективность и аффинность соединений согласно настоящему изобретению в отношении рецепторов СВ1 и СВ2 человека | |||||||||||
Соединение | HU | Исследование конкурентного связывания | Исследование цАМФ | ||||||||
Рецептор СВ2 | Рецептор СВ1 | Рецептор СВ2 | Рецептор СВ1 | ||||||||
Кi (нМ) | 95% Доверит. интервал | Кi(мкМ) | 95% Доверит. интервал | IC50 (нМ) | 95% Доверит. интервал | Emax | IC50 (мкМ) | 95% Доверит .интервал | Emax | ||
12а | HU-907 | 2514 | (829,7630) | ОС | - | ОС | - | - | ОС | - | - |
12b | HU-908 | ОС | - | ос | - | ос | - | - | ОС | - | - |
14а | HU-909 | 56,8 | (24,4, 132) | 11.7 | (4,90, 27,9) | 425 | (233,774) | 95±6% | ОС | - | - |
14b | HU-910 | 6 | (5,25, 6) | 1,37 | (0,53, 3,56) | 162 | (87,9, 300) | 105±12% | ос | - | - |
На | HU-911 | 84,6§ | (34,9, 204) | ОС | - | 385 | (200,751) | 86±9% | ос | - | - |
llb | HU-912 | 77,1§ | (30.0, 199) | >10 мкМ | - | 239 | (159,358) | 107±4% | 3,37 | (2,79,4,06) | 112±8% |
16а | HU-913 | 81,5 | (69,6, 95,6) | ОС | - | 330 | (195,557) | 101±11% | ОС | - | - |
16b | HU-914 | 1500 | (870,2570) | ОС | - | 2290 | (1710,3050) | 82±7% | ос | - | - |
20а | HU-917 | ОС | - | ОС | - | ОС | - | - | ос | - | - |
20b | HU-918 | ОС | - | ос | - | ОС | - | - | ос | - | - |
23 | HU-926 | 106 | (55,3, 204) | ос | - | 321 | (203,511) | 100±13% | ос | - | - |
25 | HU-928 | 230 | (36,7, 1450) | ос | - | 925 | (550,1560) | 101±11% | ос | - | - |
22 | HU-936 | 1720 | (827,3560) | ос | - | ОС | - | - | ос | - | - |
24 | HU-938 | 7910 | (4610,13600) | ос | - | ОС | - | - | ос | - | - |
15а | HU-969 | 6460 | (4800,7890) | ос | - | ОС | - | - | ос | - | - |
15b | HU-970 | 1270 | (634,2530) | ос | - | 1150 | (664,1980) | 38±2%* | ос | - | - |
13a | HU-971 | 704 | (314,1580) | ос | - | 1530 | (810,2900) | 31±4%* | ос | - | - |
13b | HU-972 | 168 | (115,247) | ос | - | 313 | (220,446) | 48±5%* | ос | - | - |
17a | HU-973 | 1150 | (596,2210) | ос | - | 2090 | (1340,3260) | 40±6%* | ос | - | - |
17b | HU-974 | >10 мкМ | - | ос | - | ОС | - | - | ос | - | - |
HU-308 | 14 | (8,7, 22,8) | ос | - | 117 | (89,5, 153) | 100±0% | ос | - | - | |
HU-210 | 0,00294 | ||||||||||
Исследования конкурентного связывания проводили с клеточными мембранами СНО-СВ1 или СНО-СВ2, а исследования цАМФ - с цельными клетками, экспрессирующие указанный рецептор. Данные связывания (Кi) и активности (ЕС50) представлены в виде среднего с 95% доверительным интервалом в скобках. Производные данные эффективности цАМФ (Emax) представлены в виде среднего ±SEM. Все данные рассчитывали по меньшей мере по трем независимым повторностям. * Р<0,01 по сравнению с Emax HU-308.§ Пара энантиомеров без статистического уровня значимости. ОС=Отсутствие связывания или активности, определенное в концентрациях до 50 мкМ.>10 мкМ=Замена радиоактивного лиганда определена для высоких концентраций конкурентного лиганда, но полные кривые замещения не получены |
Эффективность связывания рецепторов СВ2
Данное исследование проводили для выбранных высокоактивных соединений. Значения ЕС50 определяли в исследованиях [35S]GTPγS путем построения сигмоидальных кривых зависимости ответа от концентрации (Таблица 2 и Фигуры 1A-1G). Значения Еmах рассчитывали как процент от максимального ответа, детектированного в параллельных исследованиях [35]STPγS для HU-308. Так как Значения Еmах определены в линейной шкале (не log %), они представлены в виде среднего ±SEM. Критерий Пирсона, составляющий 0,9268, показывал хорошую корреляцию между данными, получали путем построения зависимости значений Кi соединений от их EC50, определенных путем исследования GTPγS.
Таблица 2 | |||
Эффективность соединений согласно настоящему изобретению в отношении рецептора СВ2 человека - | |||
Соединение | HU | ЕС50 (нМ) | Еmaх |
14а | HU-909 | 135,5 (45,4,404) | 76±7%* |
14b | HU-910 | 26,4 (10,7, 65,5) | 121±7% |
На | HU-911 | 126,2(50,7,315) | 94±4% |
16а | HU-913 | 343,6(151,785) | 98±3% |
23 | HU-926 | 184,9(72,1,474) | 51±6%** |
25 | HU-928 | 576,8(291,1140) | 95±5% |
HU-308 | 18,3(11,6,28,8) | 100±0% | |
Данные представлены в виде средних значений ЕС50 с 95% доверительным интервалом, представленным в скобках. Средние значения Emax (±SEM) приводили к Еmах ответу HU-308. n=5 *Р<0,05, **Р<0,001 |
На Фиг.1A-1G представлены графики связывания GTPyS рецептора СВ2 человека соединениями согласно настоящему изобретению: HU-308 (Фиг.1А), HU-909 (Фиг.1В), HU-910 (Фиг.1C), HU-911 (Фиг.1D), HU-913 (Фиг.1E), HU-926 (Фиг.1F) и HU-928 (Фиг.1G). Данные представлены в виде связывания [35S]GTPγS, приведенного к максимальному связыванию HU-308 в аналогичных экспериментальных условиях.
Пример 3: Действие HU-910 на закрытое повреждение головы in vitro
Модель закрытого повреждения головы и нейроповеденческая оценка
Исследование проводили согласно руководству Institutional Animal CaRe Committee of the Hebrew University. Во всех экспериментах применяли самцов мышей Sabra с массой от 35 до 50 г. Животных содержали в управляемых условиях смены дня и ночи с циклом 12 ч/12 ч свет/темнота. Экспериментальное закрытое повреждение головы (CHI) наносили с применением модифицированного устройства с падающим грузом, разработанным в нашей лаборатории, описанным ранее (Чен с соавторами (Chen et al.), 1996). Через 1 час после CHI функциональное состояние мышей оценивали при помощи комплекса из 10 нейроповеденческих заданий, а именно, оценки уровня неврологических симптомов (NSS). Эта оценка основана на способности мышей выполнять 10 различных заданий (Бени-Адани с соавторами (Beni-Adani et al.), 2001), в которых оцениваются их моторная способность, баланс и внимательность. Одно очко дается за невыполнение задания. Тяжесть повреждения, которую определяли по начальной NSS, оцениваемой через 1 час после CHI, является надежным прогнозом дальнейших результатов. 10 очков соответствует максимальному неврологическому нарушению, а снижение NSS во время периода восстановления свидетельствует о частичном восстановлении функции.
Статистический анализ
Данные анализировали при помощи программы Prism 4.02 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Данные выражены в виде среднего ±SEM, а статистическую значимость определяли при помощи однофакторного анализа вариаций (ANOVA) с последующим анализом Даннета полученных результатов для уровня ФНО-α. Непараметрические значения NSS сравнивали в двух группах для каждого временного интервала. Эти данные анализировали для определения различий между группами в конкретный интервал (а не в зависимости от времени внутри группы). Таким образом, тесты Манна-Уитни применяли для проведения сравнения.
In vivo эксперимент 1
В этом исследовании четырем группам мышей наносили CHI (n=10/группу, в контрольном испытании п=9), после чего вводили следующие агенты:
- Группа 1 (Контроль)', только носитель (этанол:кремофор:солевой раствор в соотношении 1:1:18), через 1 ч после CHI.
- Группа 2: HU-910, 0,1 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
- Группа 3: HU-910, 1,0 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
- Группа 4: HU-910, 10,0 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
Оценку уровня неврологических симптомов (NSS) проводили в течение 21 дня и степень восстановления (определенную как ΔNSS=NSS(14)-NSS(t)) рассчитывали и обобщали на Фиг.2. Следует отметить, что наиболее эффективная доза HU-910 составляла 10 мг/кг. На 5 и 7 день после травмы у мышей, которые получали лечение, наблюдали значительно большее восстановление по сравнению с контрольными группами (которым вводили носитель) или группами, которым вводили меньшую дозу (HU-910 в концентрации 0,1 и 1 мг/кг).
In vivo эксперимент 2
В этом исследовании четырем группам мышей наносили CHI (n=9/группу), после чего вводили следующие агенты:
- Группа 1 (Контроль)', только носитель (этанол:кремофор:солевой раствор в соотношении 1:1:18), через 1 ч после CHI.
- Группа 2: HU-910, 10 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
- Группа 3: Специфический антагонист СВ2 SR144528 (N-[(1S)-эндо-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-5-(4-хлор-3-метилфенил)-1-(4-метилбензил)пиразол-3-карбоксамид), (см. М. Риналди-Кармона с соавторами (М. Rinaldi-Carmona, et al.) J. Pharmacol. Exp.Ther. 284 (1998) 644-650), 1 мг/кг, i.p. через 1 ч после CHI.
- Группа 4: Специфический антагонист СВ2 (SR144528, N-[(15)-эндо-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-5-(4-хлор-3-метилфенил)-1-(4-метилбензил)пиразол-3-карбоксамид), 1 мг/кг, i.p. через 1 ч после CHI и HU-910 10 мг/кг, которое вводили через 10 минут после введения антагониста. Следует отметить, что группам 3 и 4 проводили введение для подтверждения того, что HU-910 в действительности действует на рецептор СВ2.
На Фиг.3 представлена степень восстановления для четырех групп (измеренная как ΔNSS=NSS(1ч)-NSS(t) в период от 24 часов до 14 дней после CHI), из представленных данных очевидно, что в присутствии только антагониста (Группа 3) восстановление было значительно снижено по сравнению с контрольной группой (Группа 1), которой вводили только носитель. Более того, благоприятное действие HU-910 снижалось аналогично в присутствии антагониста (Группа 4). Согласно этим данным предполагают, что HU-910 обладает действием на рецептор СВ2. Таким образом, предполагается, что эндогенные лиганды, 2-AG и анандамид, оказывающие нейрозащитное действие путем стимуляции рецепторов СВ2, обеспечивают защиту в период после CHI, таким образом, что если рецептор СВ2 блокируется (например, антагонистом), то их действие также прекращается, что приводит к замедленному восстановлению.
In vivo эксперимент 3
В этом исследовании четырем группам мышей наносили CHI (n=7-8/группу), после чего вводили следующие агенты:
- Группа 1 (Контроль): Только носитель (диметилсульфоксид (ДМСО): Tween 80: солевой раствор в соотношении 1:1:18), i.p. через 1 час после CHI.
- Группа 2: HU-910, 10 мг/кг, растворено в Носителе, i.p. через 1 час после CHI.
- Группа 3: Специфический антагонист/обратный агонист СВ2 АМ630 (6-йод-2-метил-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1H-индол-3 -ил] -(4-метоксифенил)метанон) (Росс с соавторами (Ross et al.), 1999)), растворенный в Носителе, 1 мг/кг, i.p. через 1 ч после CHI и HU-910, растворенное в Носителе, 10 мг/кг, которое вводили через 10 минут после введения антагониста/обратного агониста.
- Группа 4: Специфический антагонист/обратный агонист СВ2 АМ630 (6-йод-2-метил-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1H-индол-3-ил]-(4-метоксифенил)метанон), растворенный в Носителе, 1 мг/кг, i.p. через 1 ч после CHI. Следует отметить, что группам 3 и 4 проводили введение для подтверждения того, что HU-910 в действительности действует на рецептор СВ2.
На Фиг.4 представлено восстановление четырех групп, измеренное как ANSS в период от 1 часа до 28 дней после CHI, из представленных данных очевидно, что благоприятное действие HU-910 (Группа 2) снижалось аналогично в присутствии антагониста/обратного агониста (Группа 3). Согласно этим данным предполагают, что HU-910 обладает действием на рецептор СВ2.
Действие HU-914 на закрытое повреждение головы in vivo
In vivo эксперимент 4
В этом исследовании четырем группам мышей наносили CHI (n=10/группу), после чего вводили следующие агенты:
- Группа 1 (Контроль)'. Только носитель (этанол:кремофор:солевой раствор в соотношении 1:1:18), через 1 ч после CHI.
- Группа 2: HU-914, 5 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
- Группа 3: HU-914, 10 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
- Группа 4: HU-914, 20 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
Оценку уровня неврологических симптомов (ANSS) проводили в течение 21 дня, данные представлены на Фиг.5. Наиболее эффективная доза HU-914 составляла 5 мг/кг. Начиная с 3 дня после нанесения травмы, у мышей, которым вводили 5 мг/кг HU-914, наблюдали значительно большее восстановление по сравнению с контрольными группами (которым вводили носитель) или группами, которым вводили большие дозы (HU-914 10 мг/кг и 20 мг/кг).
In vivo эксперимент 5
В этом исследовании четырем группам мышей наносили CHI (n=10/группу), после чего вводили следующие агенты:
- Группа 1 (Контроль): только носитель (этанол:кремофор:солевой раствор в соотношении 1:1:18), через 1 ч после CHI.
- Группа 2: HU-914, 5 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
- Группа 3: Специфический антагонист/обратный агонист СВ2 (SR144528, N-[(15)-эндо-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-5-(4-хлор-3-метилфенил)-1-(4-метилбензил)пиразол-3-карбоксамид), 1 мг/кг, i.p. через 1 ч после CHI и HU-914 5 мг/кг, которое вводили через 10 минут после введения антагониста/обратного агониста.
На Фиг.6 представлена степень восстановления четырех групп (измеренная как ANSS=NSS(l4)-NSS(t) в период от 24 часов до 28 дней после CHI), из представленных данных очевидно, что в присутствии антагониста/обратного агониста (Группа 3) восстановление, осуществляемое HU-914 (Группа 2), прекращалось и снижалось до уровня контрольной группы (Группа 1), которой вводили только носитель. Согласно этим данным предполагают, что по меньшей мере частично HU-914 оказывает действие на рецептор СВ2.
In vivo эксперимент 6
В этом исследовании четырем группам самцов мышей С57 В1 наносили CHI (n=7-10/группу), после чего вводили следующие агенты:
- Группа 1 (Контроль): Только носитель (этанол:кремофор:солевой раствор в соотношении 1:1:18), i.p.через 1 ч после CHI.
- Группа 2: HU-914, 2,5 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
- Группа 3: HU-914, 5 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
- Группа 4: HU-914, 10 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI. Оценку уровня неврологических симптомов (NSS) проводили в течение 14 дней, данные представлены на Фиг.7. Следует отметить, что наиболее эффективные дозы HU-914 для конкретной линии мышей составляли 2,5 мг/кг и 5 мг/кг. Через 14 дней после травмы у мышей, которым вводили HU-914 (2,5 мг/кг и 5 мг/кг), наблюдали значительно большее восстановление по сравнению с контрольными группами (которым вводили носитель) или группами, которым вводили большие дозы (10 мг/кг HU-914). Аналогично исследованию мышей Sabra в этом исследовании показано дозозависимое действие HU-914 у мышей С57 В1, которое при более низких дозах (2,5 и 5 мг/кг HU-914) является более эффективным по сравнению с более высокой дозой (10 мг/кг HU-914) или носителем.
Действие HU-914 на продуцирование ФНО-α после CHI
Активность ФНО-α может быть индуцирована в результате ишемического или травматического повреждения мозга, начиная с 1-2 ч и достигая пика через 4 часа после CHI (Шохами с соавторами (Shohami et al.), 1997). На следующей стадии исследовали действие HU-914 па продуцирование ФНО-α после CHI.
Трем группам мышей (n=5-6) наносили CHI:
- Группа 1 (Контроль): Мнимые контрольные группы подвергали только анестезии и проводили разрез кожи.
- Группа 2: только носитель этанол:кремофор:солевой раствор в соотношении 1:1:18), i.p. через 1 ч после CHI.
- Группа 3: HU-914, 5 мг/кг, растворенное в носителе (1:1:18 этанол:кремофор:солевой раствор), i.p. через 1 ч после CHI.
Животных умерщвляли через 4 часа после CHI путем декапитации. Мозг быстро удаляли и разделяли на ипсилатеральные и контралатеральные фрагменты коры и гиппокампа, которые замораживали в жидком азоте и хранили при -78°С. Ткани мозга гомогенизировали в ледяном лизисном буфере (смесь 50 мМ Tris-HCl, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ ЭГТА, 0,5 мМ Nа3VO4, 0,1% 2-меркаптоэтанола, 1% Triton X-100, 50 мМ NaF, 5 мМ пирофосфата натрия, 10 мМ β-глицеропирофосфата натрия, 0,1 мМ фенилметансульфонилхлорида и ингибитора протеазы) (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). После обработки ультразвуком во льду в течение 45 секунд и центрифугирования при 12000 об./мин в течение 20 минут определяли концентрацию белка в надосадочной жидкости при помощи способа Бредфорда (Bio-Rad Laboratories, Munich, Germany). Надосадочные жидкости анализировали путем твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) на продуцирование ФНО-α с применением цитокин-специфического набора, производство R&D Systems (Minneapolis, MN). HU-914 ингибировало продуцирование ФНО-α в гиппокампе поврежденного левого полушария, но не влияло на уровень цитокина в левом участке коры. Повышение уровня ФНО-α в правом участке коры или гиппокампе не детектировали (Фиг.8).
Claims (5)
1. Соединение, выбранное из следующего списка:
метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат;
метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат;
2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен;
(2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол;
(2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол;
2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;
2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;
3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен;
3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он;
3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он;
3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол; и
3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-ол.
метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат;
метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат;
2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен;
(2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол;
(2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол;
2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;
2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота;
3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен;
3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он;
3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он;
3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол; и
3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-ол.
2. Соединение по п. 1, представляющее собой (1S,4R)-(2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол.
3. Соединение по п. 1 для применения для лечения заболевания, нарушения или состояния, которое выбрано из воспаления, боли, неврологических или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний печени, повреждения головного мозга, атеросклероза, нарушений, связанных с антифибриногенным действием, воспалительной болезни кишечника и тошноты или любой их комбинации.
4. Фармацевтическая композиция для применения для лечения состояния, выбранного из воспаления, боли, неврологических или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний печени, повреждения головного мозга, атеросклероза, нарушений, связанных с антифибриногенным действием, воспалительной болезни кишечника и тошноты или любой их комбинации, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1.
5. Применение соединения по п. 1 для получения фармацевтической композиции для лечения состояния, выбранного из воспаления, боли, неврологических или нейродегенеративных заболеваний, заболеваний печени, повреждения головного мозга, атеросклероза, нарушений, связанных с антифибриногенным действием, воспалительной болезни кишечника и тошноты или любой их комбинации.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26267709P | 2009-11-19 | 2009-11-19 | |
US61/262,677 | 2009-11-19 | ||
PCT/IL2010/000970 WO2011061744A2 (en) | 2009-11-19 | 2010-11-18 | Novel arylated camphenes, processes for their preparation and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012106897A RU2012106897A (ru) | 2013-12-27 |
RU2578715C2 true RU2578715C2 (ru) | 2016-03-27 |
Family
ID=43875675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012106897/04A RU2578715C2 (ru) | 2009-11-19 | 2010-11-18 | Новые арилированные камфены, способы их получения и их применения |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8722938B2 (ru) |
EP (1) | EP2501669B1 (ru) |
JP (1) | JP5960058B2 (ru) |
KR (1) | KR20120091196A (ru) |
CN (1) | CN102648174B (ru) |
AU (1) | AU2010320467B2 (ru) |
BR (1) | BR112012010518A2 (ru) |
CA (1) | CA2774868C (ru) |
CL (1) | CL2012001290A1 (ru) |
CO (1) | CO6481008A2 (ru) |
CR (1) | CR20120247A (ru) |
EC (1) | ECSP12011864A (ru) |
ES (1) | ES2665519T3 (ru) |
IL (1) | IL218216A (ru) |
MA (1) | MA33753B1 (ru) |
MX (2) | MX355972B (ru) |
MY (1) | MY184647A (ru) |
NZ (1) | NZ599106A (ru) |
PE (1) | PE20121187A1 (ru) |
RU (1) | RU2578715C2 (ru) |
SG (2) | SG10201407706VA (ru) |
UA (1) | UA109414C2 (ru) |
WO (1) | WO2011061744A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201200752B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10201407706VA (en) * | 2009-11-19 | 2015-02-27 | Yissum Res Dev Co | Novel arylated camphenes, processes for their preparation and uses thereof |
RU2017116665A (ru) | 2014-10-27 | 2018-11-29 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Радиоактивномеченый лиганд каннабиноидных рецепторов 2 |
US9585867B2 (en) | 2015-08-06 | 2017-03-07 | Charles Everett Ankner | Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal |
MA43001A (fr) * | 2015-10-16 | 2021-04-07 | Impact Biosciences Corp | Cannabidiol et hu-211 pour le traitement d'une lésion cérébrale traumatique |
US20190315669A1 (en) | 2016-11-13 | 2019-10-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Process for the preparation of hu-910 and crystalline structure thereof |
RU2651754C1 (ru) * | 2016-11-25 | 2018-04-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | ПРИМЕНЕНИЕ АЛИФАТИЧЕСКИХ ИМИНОПРОИЗВОДНЫХ КАМФОРЫ В КАЧЕСТВЕ ЭФФЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА штамм A/California/07/09 (H1N1) pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) |
KR102063962B1 (ko) * | 2017-10-25 | 2020-01-08 | 대구대학교 산학협력단 | 캄펜을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
JP2021535201A (ja) * | 2018-08-20 | 2021-12-16 | ベッソール ファルマ、エルエルシー | カンナビノイドの作成のためのプロセス |
WO2023058033A1 (en) * | 2021-10-10 | 2023-04-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Arylated fenchone derivatives, compositions comprising them, processes for their preparation and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2537647A (en) * | 1948-02-21 | 1951-01-09 | Firestone Tire & Rubber Co | Rearrangement of terpenyl aryl ethers |
US7514583B2 (en) * | 2002-05-31 | 2009-04-07 | Proteotech, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as alzheimer's disease, type 2 diabetes, and parkinson's disease |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE876241C (de) * | 1943-04-07 | 1953-05-11 | Lech Chemie Gersthofen | Verfahren zur Herstellung von Riechstoffen aus Terpenphenolen |
DE828394C (de) * | 1948-10-02 | 1952-01-17 | Chemische Werke Huels G M B H | Verfahren zur Herstellung von UEberzuegen |
US2647152A (en) * | 1950-07-12 | 1953-07-28 | Firestone Tire & Rubber Co | Terpenylalkylphenols and their preparation |
US3284359A (en) * | 1963-12-26 | 1966-11-08 | Gen Electric | Barium potassium ferrite magnetic material exhibiting non-vanishing rotational hysteresis in applied magnetic fields |
GB1306217A (ru) * | 1969-07-04 | 1973-02-07 | ||
US3800051A (en) * | 1970-09-21 | 1974-03-26 | Dow Chemical Co | Reducing serum cholesterol with certain substituted phenols |
US4112000A (en) * | 1974-04-11 | 1978-09-05 | Mar-Pha, Societe D'etude Et D'exploitation De Marques | Terpenophenols |
GB1504862A (en) | 1974-04-11 | 1978-03-22 | Mar Pha Etu Expl Marques | Terpeno-phenoxyalkylamines |
GB1548875A (en) * | 1975-06-23 | 1979-07-18 | Mar Pha Etu Expl Marques | Terpnyl phen (oxy)elkyl amideines and their use in pharmaceutical compositions |
US5648352A (en) | 1991-09-13 | 1997-07-15 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
HU227114B1 (en) | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
UY26942A1 (es) | 2000-09-20 | 2002-04-26 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
MXPA03004016A (es) | 2000-11-08 | 2004-02-12 | Syngenta Participations Ag | Pirrolcarboxamidas y pirrolcarbotioamidas y sus usos agroquimicos. |
US8227643B2 (en) | 2002-05-31 | 2012-07-24 | Proteotech, Inc. | Sirtuin 1 and the treatment of neurodegenerative diseases |
US7601876B2 (en) | 2002-05-31 | 2009-10-13 | Proteotech, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases such as systemic AA amyloidosis |
US8455687B2 (en) | 2002-05-31 | 2013-06-04 | Proteotech, Inc. | Compounds and compositions for use as modulators of tau aggregation and alleviation of tauopathies |
US20070276034A1 (en) | 2002-05-31 | 2007-11-29 | Luke Esposito | Compounds, compositions and methods for the treatment of synucleinopathies |
RU2233262C1 (ru) * | 2003-03-11 | 2004-07-27 | Государственное учреждение Институт химии Коми научного центра Уральского отделения РАН | Способ получения орто-терпенофенолов |
CN1847207A (zh) * | 2006-03-27 | 2006-10-18 | 上海应用技术学院 | 合成檀香的制备方法 |
SG10201407706VA (en) * | 2009-11-19 | 2015-02-27 | Yissum Res Dev Co | Novel arylated camphenes, processes for their preparation and uses thereof |
-
2010
- 2010-11-18 SG SG10201407706VA patent/SG10201407706VA/en unknown
- 2010-11-18 RU RU2012106897/04A patent/RU2578715C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-18 EP EP10795060.2A patent/EP2501669B1/en active Active
- 2010-11-18 CA CA2774868A patent/CA2774868C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-18 JP JP2012539469A patent/JP5960058B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-18 MX MX2014012076A patent/MX355972B/es unknown
- 2010-11-18 SG SG2012018974A patent/SG179203A1/en unknown
- 2010-11-18 UA UAA201203785A patent/UA109414C2/ru unknown
- 2010-11-18 CN CN201080049552.1A patent/CN102648174B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-18 WO PCT/IL2010/000970 patent/WO2011061744A2/en active Application Filing
- 2010-11-18 ES ES10795060.2T patent/ES2665519T3/es active Active
- 2010-11-18 MX MX2012005634A patent/MX2012005634A/es active IP Right Grant
- 2010-11-18 PE PE2012000598A patent/PE20121187A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-18 NZ NZ599106A patent/NZ599106A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-11-18 KR KR1020127011978A patent/KR20120091196A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-11-18 MY MYPI2012700260A patent/MY184647A/en unknown
- 2010-11-18 AU AU2010320467A patent/AU2010320467B2/en not_active Ceased
- 2010-11-18 BR BR112012010518A patent/BR112012010518A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-11-18 US US13/504,167 patent/US8722938B2/en active Active
-
2012
- 2012-01-31 ZA ZA2012/00752A patent/ZA201200752B/en unknown
- 2012-02-20 IL IL218216A patent/IL218216A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-05-03 EC ECSP12011864 patent/ECSP12011864A/es unknown
- 2012-05-14 CR CR20120247A patent/CR20120247A/es unknown
- 2012-05-15 MA MA34871A patent/MA33753B1/fr unknown
- 2012-05-17 CL CL2012001290A patent/CL2012001290A1/es unknown
- 2012-05-22 CO CO12084123A patent/CO6481008A2/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-03-31 US US14/230,267 patent/US9365534B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2537647A (en) * | 1948-02-21 | 1951-01-09 | Firestone Tire & Rubber Co | Rearrangement of terpenyl aryl ethers |
US7514583B2 (en) * | 2002-05-31 | 2009-04-07 | Proteotech, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as alzheimer's disease, type 2 diabetes, and parkinson's disease |
Non-Patent Citations (3)
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2578715C2 (ru) | Новые арилированные камфены, способы их получения и их применения | |
Burstein et al. | Synthetic nonpsychotropic cannabinoids with potent antiinflammatory, analgesic, and leukocyte antiadhesion activities | |
IL255478A (en) | Hydrogenation of cannabis oil | |
US20060094779A1 (en) | Estrogen receptor modulators | |
JP2004503498A (ja) | カンナビジオール誘導体を含んでなる医薬組成物 | |
JPS6033834B2 (ja) | ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 | |
JP2003500464A (ja) | 新規インターロイキン−1および腫瘍壊死因子−αモジュレーター、前記モジュレーターの合成、ならびに前記モジュレーターの使用方法 | |
KR20120107526A (ko) | 페닐 c?글루코사이드 유도체 및 그의 제조 방법 및 용도 | |
Hao et al. | Synthesis, estrogenic activity, and anti-osteoporosis effects in ovariectomized rats of resveratrol oligomer derivatives | |
AU2003271470B2 (en) | Novel bioactive diphenyl ethene compounds and their therapeutic applications | |
CA3110208A1 (en) | Applications of known and novel cannabinoids | |
JP2007536238A (ja) | エストロゲン受容体で活性を持つ化合物 | |
WO2004073612A2 (en) | Estrogen receptor modulators | |
JPH0352876A (ja) | 薬剤的効果を有する1h―4,1,2―ベンゾキサジアジン誘導体及びその製造法並びに使用法 | |
WO1999026612A1 (en) | Novel cannabinoid receptor modulators | |
IL237753A (en) | Aryl-backed campaigns, processes for their preparation and use | |
CN109776523A (zh) | 杂环化合物及其在医药上的应用 | |
JPH03163042A (ja) | カルコン誘導体 | |
FI77840B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat. | |
KR101783199B1 (ko) | 피스아타놀 유도체 합성방법 및 피스아타놀 유도체를 포함하는 항염증 약학 조성물 | |
KR100257183B1 (ko) | 측백엽으로부터 피누솔라이드를 추출하는 방법 및 이를 주성분으로 함유하는 paf-길항제 | |
JPWO2009022722A1 (ja) | 3環系アミン化合物 | |
JP6700638B2 (ja) | 骨粗しょう症の予防及び治療用のフェニルケトンカルボキシレート化合物ならびに医薬組成物 | |
SK153198A3 (en) | Polyhydroxyphenol derivatives and preventive and therapeutic agents for bone and cartilage diseases containing the same | |
JPS6242947A (ja) | 新規安息香酸誘導体、これを含有する医薬及びこの化合物を製造する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201119 |