CN102648174B - 芳基化莰烯、它们的制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芳基化莰烯、它们的制备方法以及它们的制造用于治疗与CB2受体的刺激相关联或从中受益的疾病、失调或病症的药物的用途。

Description

芳基化莰烯、它们的制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及芳基化莰烯、它们的制备方法及其用于制造治疗与CB2受体的刺激相关联或从中受益的疾病、失调或病症的药物的用途。
发明背景
以下出版物与用于说明本发明领域中的现有技术状态有关：
1.Arévalo-MartínA，García-OvejeroD，GómezO，Rubio-AraizA，Navarro-GalveB，GuazaC，Molina-HolgadoE，Molina-HolgadoF。“CB2大麻素受体，一种针对脱髓鞘病的新兴靶标：从神经免疫相互作用到细胞替代策略”(CB2cannabinoidreceptorsasanemergingtargetfordemyelinatingdiseases：fromneuroimmuneinteractionstocellreplacementstrategies)。<英国药理学期刊>(BrJPharmacol)，153，216-25(2008)。
2.AvrahamY，IsraeliE，GabbayE，OkunA，ZolotarevO，SilbermanI，GanzburgV，DagonY，MagenI，VorobiaL，PappoO，MechoulamR，IlanY，BerryEM。“内源性大麻素在硫代乙酰胺诱导的肝性脑病中影响神经和认知功能”(Endocannabinoidsaffectneurologicalandcognitivefunctioninthioacetamide-inducedhepaticencephalopathy)。<神经生物学疾病>(Neurobiol.Disease)1，237-245(2006)。
3.AshtonJC，GlassM。“大麻素CB2受体，一种针对炎症依赖性神经变性的靶标”(ThecannabinoidCB2receptorasatargetforinflammation-dependentneurodegeneration)。<当代神经药理学>(CurrentNeuropharmacol)。5，73-80(2007)。
4.AshtonJC，RahmanRM，NairSM，SutherlandBA，GlassM，AppletonI。“脑缺氧-缺血以及大脑中动脉阻塞诱导大脑中大麻素CB2受体的表达”(Cerebralhypoxia-ischemiaandmiddlecerebralarteryocclusioninduceexpressionofthecannabinoidCB2receptorinthebrain)。<神经科学通讯>(NeurosciLett.)412，114-7(2007)。
5.Bartlett，PD，Knox，LH。<有机合成精选>(Org.Synth.Coll.)第5卷(Vol.5)，689(1973)。
6.BenitoC，TolónRM，PazosMR，CastilloAI，RomeroJ。“在人脑炎症中大麻素CB2受体”(CannabinoidCB2receptorsinhumanbraininflammation)。<英国药理学期刊>(Brit.J.Pharmacol.)153，277-285(2008)。
7.BilslandLG，DickJR，PryceG，PetrosinoS，DiMarzoV，BakerD，GreensmithL。<通过药理学和基因操作提高大麻素水平延缓了SOD1小鼠体内的疾病进展>(IncreasingcannabinoidlevelsbypharmacologicalandgeneticmanipulationdelaydiseaseprogressioninSOD1mice)。<FASEB期刊>(FASEBJ).20，1003-5(2006)。
8.CentonzeD，RossiS，Finazzi-AgròA，BernardiG，MaccarroneM。“多发性硬化症以及肌萎缩性侧索硬化症中的(内源性)大麻素系统”(The(endo)cannabinoidsysteminmultiplesclerosisandamyotrophiclateralsclerosis.)<神经生物学国际评论>(IntRevNeurobiol.)82，171-86(2007)。
9.ChenY，ConstantiniS，TrembovlerV，WeinstockM以及ShohamiE。“一种小鼠中的闭合性头部外伤的实验模型：病理生理学、组织病理学、以及认知缺陷”(Anexperimentalmodelofclosedheadinjuryinmice：pathophysiology，histopathology，andcognitivedeficits)。<神经创伤期刊>(J.Neurotrauma)13，557-568(1996)。
10.DagonY，AvrahamY，IlanY，MechoulamR，BerryEM。“大麻素通过AMP-活化的蛋白激酶改善肝衰竭之后的脑功能障碍”(CannabinoidsamelioratecerebraldisfunctionfollowingliverfailureviaAMP-activatedproteinkinase)。<FASEB期刊>(FASEBJ)21，2431-2441(2007)。
11.DocagneF，MestreL，LoríaF，HernangómezM，CorreaF，GuazaC。“CB2靶向到多发性硬化症中的治疗潜力”(TherapeuticpotentialofCB2targetinginmultiplesclerosis)。<治疗靶标专家观点>(ExpertOpinTherTargets)12，185-95(2008)。
12.DominianniSJ，Ryan，CW，DeArmittCW。“5-(叔烷基)间苯二酚的合成”(Synthesisof5-(tert-alkyl)resorcinols)。<有机化学期刊>(J.Org.Chem.)42，344-346(1977)。
13.Fernandez-RuizJ，GonzalezS，RomeroJ，RamosJA，“神经变性以及神经保护中的大麻素”(Cannabinoidsinneurodegenerationandneuroprotection)。在R.Mechoulam(编辑)“大麻素作为治疗剂”(“CannabinoidsasTherapeutics”)Birkhauser，巴塞尔(Basel)，2005，pp79-109。
14.Fernández-RuizJ，PazosMR，García-ArencibiaM，SagredoO，RamosJA.“CB2受体在大麻素神经保护作用中的作用”(RoleofCB2receptorsinneuroprotectiveeffectsofcannabinoids)。<分子与细胞内分泌学>(MolCell.Endocrin.)286(增刊1(Suppl1))，S91-S96(2008)。
15.HanusL，BreuerA，TchilibonS，ShiloahS，GoldenbergDM，HorowitzM，PertweeRG，RossRA，MechoulamR，FrideE。“HU-308：一种CB2的特异性激动剂，一种外周型大麻素受体”(HU-308：AspecificagonistforCB2，aperipheralcannabinoidreceptor)。<美国国家科学院院刊>(Proc.Natl.Acad.Sci.(US))，96，14228-14233(1999)。
16.HanusLO，TchilibonS，PondeDE，BreuerA，FrideE，MechoulamR。“对映体型大麻二酚衍生物：合成以及与大麻素受体的结合”(Enantiomericcannabidiolderivatives：Synthesisandbindingtocannabinoidreceptors.)。<有机及生物分子化学>(Org.Biomol.Chem.)3，1116-1123(2005)。
17.HertzogDL。“大麻素新进展”(Recentadvancesinthecannabinoids)。<治疗专利专家观点>(ExpertOpin.Ther.Patents)，14，1435-1452(2004)。
18.KlegerisA，BissonnetteCJ，McGeerPL。“通过大麻素型CB2受体的配体降低人单核细胞神经毒性以及细胞因子分泌”(Reductionofhumanmonocyticcellneurotoxicityandcytokinesecretionbyligandsofthecannabinoid-typeCB2receptor)<英国药理学期刊>(BrJPharmacol.)139，775-86(2003)。
19.KoganNM，MechoulamR。“内源性大麻素的化学”(Thechemistryofendocannabinoids.)。<内分泌学研究期刊>(J.Endocrinol.Investig.)29(增刊3(Suppl.3))3-14(2006)。
20.Kogan，NM，Mechoulam，R.“健康和疾病中的大麻素”(Cannabinoidsinhealthanddisease)。<临床神经科学对话>(DialoguesClin.Neurosci.)9，413-430(2007)。
21.LotersztajnS，Teixeira-ClercF，JulienB，DeveauxV，IchigotaniY，ManinS，Tran-Van-NhieuJ，KarsakM，ZimmerA，MallatA。“CB2受体，一种针对肝病的新型治疗靶标”(CB2receptorsasnewtherapeutictargetsforliverdiseases)。<英国药理学期刊>(Brit.J.Pharmacol.)15，286-289(2008)。
22.McMurryJE，ScottWJ。“一种通过烯醇化物捕获的三氟甲磺酸烯醇酯的区域特异性合成的方法”(Amethodfortheregiospecificsynthesisofenoltriflatesbyenolatetrapping)。<四面体通讯>(TetrahedronLett.)24，979-982(1983)。
23.MechoulamR，BraunP，GaoniY。“Δ1-THC以及相关大麻素的合成”(SynthesesofΔ1-THCandrelatedcannabinoids.)。<美国化学协会期刊>(J.Am.Chem.Soc.)94，6159-6165(1972)。
24.MechoulamR，SumariwallaPF，FeldmannM，GalillyR.“慢性炎性病症模型中的大麻素”(Cannabinoidsinmodelsofchronicinflammatoryconditions.)。<植物化学评论>(Phytochem.Revs)4，11-18(2005)。
25.OfekO，Karsak，M，LeclercN，FogelM，FrenkelB，WrightK，TamJ，Attar-NamdarM，KramV，ShohamiE，MechoulamR，ZimmerA，BabI。“外周型CB2大麻素受体调节骨量”(PeripheralCB2cannabinoidreceptorregulatesbonemass.)。<美国国家科学院院刊>(Proe.Natl.Acad.Sci.，Proc.Natl.Acad.Sci.(US))103，696-701(2006)。
26.PacherP，HaskóG。“缺血再灌注损伤以及预处理中的内源性大麻素和大麻素受体”(Endocannabinoidsandcannabinoidreceptorsinischaemia-reperfusioninjuryandpreconditioning)。<英国药理学期刊>(BrJPharmacol.)153：252-62(2008)。
27.PalazuelosJ，AquadoT，EgiaA，MechoulamR，GuzmanM，Galve-RoperhI。“非精神活性CB2大麻素激动剂刺激神经祖细胞增殖”(Non-psychoactiveCB2cannabinoidagonistsstimulateneuralprogenitorproliferation)。<FASEB期刊>(FASEBJ.)580，4337-4345(2006)。
28.PalazuelosJ，DavoustN，JulienB，HattererE，AguadoT，MechoulamR，BenitoC，RomeroJ，SilvaA，GuzmanM，NatafS，Galve-RoperhI。“CB2大麻素受体控制髓样祖细胞运输-涉及多发性硬化动物模型的发病机理”(TheCB2cannabinoidreceptorcontrolsmyeloidprogenitortrafficking.Involvementinthepathogenesisofananimalmodelofmultiplesclerosis.)。<生物化学期刊>(JBiolChem.)283，13320-13329(2008)。
29.SteffensS，MachF。“动脉粥样硬化中的大麻素受体”(Cannabinoidreceptorsinatherosclerosis.)。<血脂学新观点>(Curr.OpinionLipidology)17，519-526，(2006)。
30.SteffensS，VeillardNR，ArnaudC，PelliG，BurgerF，StaubC，KarsakM，ZimmerA，FrossardJL，MachF。“低剂量口服大麻素疗法减缓小鼠体内动脉粥样硬化的进展”(Lowdoseoralcannabinoidtherapyreducesprogressionofatherosclerosisinmice)。<自然>(Nature)434，782-786，(2005)。
31.ThorenS.4“同分异构的α-羟基莰酮”(Isomericalpha-hydroxybornanones)。<斯堪的纳维亚化学学报>(ActaChemicaScandinavica.)24，93-98(1970)。
32.vanSickleMD，DuncanM，KingsleyPJ，MouihateA，UrbaniP，MackieK，StellaN，MakriyannisA，PiomelliD，DavisonJS，MarnettLJ，DiMarzoV，PittmanQJ，PatelKD，SharkeyKA。“脑干大麻素CB2受体的鉴定和功能表征”(IdentificationandfunctionalcharacterizationofbrainstemcannabinoidCB2receptors)。<科学>(Science)，310，329-332(2005)。
33.YamamotoW，MikamiT，IwamuraH。“中枢大麻素CB2受体涉及减轻神经性疼痛小鼠模型中的机械性异常性疼痛”(InvolvementofcentralcannabinoidCB2receptorinreducingmechanicalallodyniainamousemodelofneuropathicpain)。<欧洲药理学期刊>(Eur.J.Pharmacol.)583，56-61(2008)。
34.ZhangM，MartinBR，AdlerMW，RazdanRK，GaneaD，TumaRF.“脑缺血/再灌注损伤过程中大麻素CB1和CB2受体活化之间的平衡的调节”(ModulationofthebalancebetweencannabinoidCB1andCB2receptoractivationduringcerebralischemic/reperfusioninjury.)。<神经科学>(Neurosci.)152，753-760(2008)。
35.PertweeRG，GibsonTM，StevensonLA，RossRA，BannerWK，SahaB，RazdanRK以及MartinBR.O-1057，“一种具有抗伤害感受特性的有效的水溶性大麻素受体激动剂”(apotentwater-solublecannabinoidreceptoragonistwithantinociceptiveproperties)。<英国药理学期刊>(BrJPharmacol.)129，1577-1584(2000)。
36.ShohamiE，GallilyR，MechoulamR，BassR以及Ben-HurT。“闭合性头部外伤之后大脑中的细胞因子的产生：地塞比诺HU-211/是一种新型的TNF-α抑制剂以及一种有效的神经保护剂”(Cytokineproductioninthebrainfollowingclosedheadinjury：dexanabinol_HU-211/isanovelTNF-ainhibitorandaneffectiveneuroprotectant)。<神经免疫学期刊>(J.Neuroimmunol.)72，169-177(1997)。
37.RossRA，BrockieHC，StevensonLA，MurphyVL，TempletonF，MakriyannisA以及PertweeRG。“在CB1和CB2大麻素受体L759633、L759656以及AM630上的激动剂-反相激动剂的表征”(Agonist-inverseagonistcharacterizationatCB1andCB2cannabinoidreceptorsofL759633，L759656andAM630)。<英国药理学期刊>(BrJPharmacol.)126，665-672(1999)。
38.Beni-AdaniL，GozesI，CohenY，AssafY，SteingartRA，BrennemanDE，EizenbergO，TrembolverV以及ShohamiE。“从活性依赖性神经保护蛋白(ADNP)衍生的一种肽改善了在小鼠中的闭合性头部外伤中的损伤应答”(Apeptidederivedfromactivity-dependentneuroprotectiveprotein(ADNP)amelioratesinjuryresponseinclosedheadinjuryinmice.)。<药理学与实验治疗学期刊>(JPharmacolExpTher.)296，57-63(2001)。
至今已经良好地表征了两种大麻素受体-CB1受体，它主要存在于中枢神经系统中(CNS)(并且较地程度地存在于外周中)、以及CB2受体，它主要地被认为是一种外周受体。由内源性大麻素类引起的CB1受体的天然刺激(当在时间上和地点上需要时)是我们的生理学系统的核心。然而，外源性给予CB1激动剂(例如大麻组分THC)可能导致不希望的副作用。因此，作用于中枢神经系统上的CB1激动剂类具有有限的治疗价值(关于最近的综述参见Kogan和Mechoulam，2007)。
CB2受体以低水平存在于CNS中，主要存在于胶质细胞中。然而，已经显示许多神经病症诱导了该受体在大脑中的表达。这类病症中的一些是脑缺氧-缺血、脑动脉阻塞、阿尔茨海默病以及亨廷顿病。进一步显示的是，CB2受体的刺激并不伴随有通常与CB1受体刺激相关的不希望的CNS或其他作用，如较大的和/或有害的神经活性作用(Ashton和Glass，2007)。
因此，对于能够用于治疗与这样的CB2受体的刺激相关或从中受益的疾病、失调或病症的选择性CB2受体刺激剂存在着一种需要。
发明概述
本发明提供了一种通式(I)的化合物：
其中：
各自独立地是一个单键或双键；
Ra选自直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C2-C5链烯基、直链或支链C2-C5炔基以及-C(＝O)Rd，各自任选地被选自以下各项的至少一个基团取代：-OH、-COOH、-NH2、C1-C5胺、卤素、苯基、杂芳基；其中
Rd选自下组，该组由以下各项组成：-H、-OH、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C2-C5链烯基、直链或支链C2-C5炔基、直链或支链C1-C5烷氧基、-NReRf；
Re和Rf各自独立地选自H和直链或支链C1-C5烷基；以及
Rb和Rc各自独立地选自H、-OH、＝O、＝CRgRh、＝NRi、＝S、被选自以下各项的至少一个基团取代的-C5-C15芳环：直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、胺、C1-C12烷氧基羧酸、-OH、-OC(＝O)Rp以及-C(＝O)Rq；其中
Rg、Rh、Ri、Rp以及Rq各自独立地选自H、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷氧基以及NH2；以及
其条件是Rb和Rc的至少之一是所述取代的-C5-C15芳环。
在本发明的一些实施方案中，的至少之一是一个双键。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物的是一个双键。因此，式(I)的化合物是一种式(I′)的化合物：
其中取代基Ra、Rb和Rc是如本文中前面定义的。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物的是一个单键。因此，式(I)的化合物是一种式(I″)的化合物：
其中取代基Ra、Rb和Rc是如本文中前面定义的。
在一个实施方案中，是一个双键。根据这个实施方案，是一个单键并且可以是一个单键或一个双键。
在另一个实施方案中，是一个双键。根据这个实施方案，是一个单键并且可以是一个单键或一个双键。
根据一个另外的实施方案，是一个单键并且可以是一个单键。
在本发明的另一个实施方案中、Rb和Rc的至少之一是被选自以下各项的至少两个取代基取代的一个苯环：直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷氧基羧酸、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)(C1-C5烷基)、-C(＝O)(C1-C5烷氧基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)(C1-C5烷基)。因此，在一个实施方案中Rb是被选自以下各项的至少两个取代基取代的一个苯环：直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、胺、C1-C12烷氧基羧酸、-COOH、-CONH2、-C(＝O)(C1-C5烷基)、-C(＝O)(C1-C5烷氧基)、-OCOH、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)(C1-C5烷基)，并且Rc选自-H、-OH、＝O、＝CRgRh、＝NRi、＝S、被选自以下各项的至少一个基团取代的-C5-C15芳环：直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、胺、C1-C1烷氧基羧酸、-OC(＝O)Rp以及-C(＝O)Rq；其中Rg、Rh、Ri、Rp以及Rq各自独立地选自H、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷氧基以及NH2。在另一个实施方案中，Rc是由选自以下各项的至少两个取代基取代的一个苯环：直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基-COOH、-CONH2、-C(＝O)(C1-C5烷基)、-C(＝O)(C1-C5烷氧基)、-OCOH、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)(C1-C5烷基)并且Rb选自-H、-OH、＝O、＝CRgRh、＝NRi、＝S、由选自以下各项的至少一个基团取代的-C5-C15芳环：直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、胺、C1-C12烷氧基羧酸、-OC(＝O)Rp以及-C(＝O)Rq；其中Rg、Rh、RiRp以及Rq各自独立地选自H、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷氧基以及-NH2。
在本发明的另一个实施方案中，Rb和Rc的至少之一是被选自以下各项的至少三个取代基取代的一个苯环：直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)(C1-C5烷基)、-C(＝O)(C1-C5烷氧基)、-OC(＝O)H、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)(C1-C5烷基)。
在本发明的一些实施方案中，当部表示单键时，Rb和Rc的至少之一是被选自以下各项的至少两个取代基取代的一个-C5-C15芳环：直链或支链C1-C12芳基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、胺、C1-C12烷氧基羧酸、-OC(＝O)Rp以及-C(＝O)Rq；其中Rg、Rh、Ri、Rp以及Rq各自独立地选自H、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷氧基以及NH2。
在本发明的其他实施方案中，当都代表单键时，Rb和Rc的至少之一是被选自以下各项的至少三个取代基取代的一个-C5-C15芳环：直链或支链C1-C12芳基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、胺、C1-C12烷氧基羧酸、-OC(＝O)Rp以及-C(＝O)Rq；其中Rg、Rh、Ri、Rp以及Rq各自独立地选自H、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷氧基以及NH2。
在本发明的另一个实施方案中，Rb和Rc的至少之一是一个式(II)的基团：
其中Rj和Rk各自独立地选自H、以及-ORn、其中Rn选自H、-COORt、任选地被选自以下各项的至少一个基团取代的一个直链或支链C1-C5烷基：-COOH、-NH2、其条件是Rj和Rk的至少之一不同于H；并且Rm选自一个直链或支链C6-C12烷基、一个直链或支链C5-C9烷氧基、一个直链或支链C1-C7醚，各自任选地被选自-COOH、-NH2的至少一个基团取代；并且Rt选自H、C1-C5烷基以及-NH2。
因此，本发明的化合物可以是一种具有式(III)、(IV)、(V)或(VI)的任何之一的化合物：
其中Rj和Rk各自独立地是H或-ORn，其中Rn选自H、-COORt、一个任选地被选自COOH、-NH2的至少一个基团取代的直链或支链C1-C5烷基，其条件是Rj和Rk的至少之一不同于H；并且Rm是一个直链或支链C6-C12烷基并且Rt选自H、C1-C5烷基以及-NH2。
在本发明的另一个实施方案中，Ra选自直链或支链C1-C5烷基以及-C(＝O)Rd，各自任选地被选自以下各项的至少一个基团取代：-OH、-COOH、-NH2、C1-C5胺、卤素、苯基、杂芳基、并且Rd是如本文中前面定义的。
在本发明的另一个实施方案中，Rb和Rc的至少之一是一个式(II′)或(II″)的基团：
其中Rj、Rk以及Rmm各自独立地选自H、以及-ORn，其中Rn选自H、-COORt、一个任选地被选自-COOH、-NH2的至少一个基团取代的直链或支链C1-C5烷基，其条件是Rj和Rk的至少之一不同于H；并且Rm选自一个任选取代的直链或支链C3-C12烷基、一个任选取代的直链或支链C5-C9烷氧基、一个任选取代的直链或支链C1-C7醚；并且Rt选自H、C1-C5烷基以及-NH2。
在式(I)化合物的一个另外的实施方案中，当是一个单键时，Rb和Rc各自独立地选自-H、-OH、＝O、＝CRgRh、＝NRi、＝S、被选自以下各项的至少两个取代基取代的-C5-C15芳环：直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、胺、-OC(＝O)Rp以及-C(＝O)Rq；其中Rg、Rh、Ri、Rp以及Rq各自独立地选自H、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷氧基以及-NH2；并且其条件是Rb和Rc的至少之一是所述取代的-C5-C15芳环。在一个另外的实施方案中，所述Rb是＝O，因此本发明的一个化合物可以是一个式(VII)的化合物，其中Rc是所述取代的-C5-C15芳环：
在又一个另外的实施方案中，Rc是＝O，因此本发明的一个化合物可以是一个式(VIII)的化合物，其中Rb是所述取代的-C5-C15芳环：
在一个实施方案中，本发明的一种化合物选自以下清单：
甲基-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸酯；
甲基-2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸盐酯；
2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯；
(2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇；
(2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇；
2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸；
2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸；
3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯；
3-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-酮；
3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-酮；
3-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇；
3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇；
(3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇；
3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸；
甲基3-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸酯；
(3-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇；
3-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸；0}
5-(2-甲基辛-2-基)-2-(4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)苯-1，3-二醇；
2-(4-(羟甲基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-5-(2-甲基辛-2-基)苯-1，3-二醇；
3-(2，6-二羟基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸；
2-(4-(羟甲基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-5-(2-甲基辛-2-基)苯-1，3-二醇；
5-(2-甲基辛-2-基)-2-(4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)苯-1，3-二醇；以及
3-(2，6-二羟基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸。0}
本发明进一步提供了一种通式(I)的化合物：
其中：
各自独立地是一个单键或双键；
Ra选自直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C2-C5链烯基、直链或支链C2-C5炔基以及-C(＝O)Rd，各自任选地被选自以下各项的至少一个基团所取代：-OH、-COOH、-NH2、C1-C5胺、卤素、苯基、杂芳基；其中
Rd选自下组，该组由以下各项组成：-H、-OH、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C2-C5链烯基、直链或支链C2-C5炔基、直链或支链C1-C5烷氧基、-NReRf；
Re和Rf各自独立地选自H和直链或支链C1-C5烷基；以及
Rb和Rc各自独立地选自-H、-OH、＝O、＝CRgRh、＝NRi、＝S、被选自以下各项的至少一个基团取代的-C5-C15芳环：直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、胺、C1-C12烷氧基羧酸、-OH，-OC(＝O)Rp以及-C(＝O)Rq；其中Rg、Rh、Ri、Rp以及Rq各自独立地选自H、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷氧基以及-NH2；
或Ra和Rb可以与它们各自附连到其上的这些碳原子一起形成一个环；所述环可以是一个环烷基、杂环烷基、杂环烯基、环烯基、环炔基、杂环炔基环；在一些实施方案中所述环是一个6至12元环；
其条件是Rb和Rc的至少之一是所述取代的-C5-C15芳环。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有通式(XII)：
其中是一个单键或双键；0}
Rc选自-H、-OH、＝O、＝CRgRh、＝NRi、＝S、被选自以下各项的至少一个基团取代的-C5-C15芳环：直链或支链C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、胺、C1-C12烷氧基羧酸、-OC(＝O)Rp以及-C(＝O)Rq；其中Rg、Rh、Ri、Rp以及Rq各自独立地选自H、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷氧基以及-NH2；
Rj选自H、以及-ORn，其中Rn选自H、-COORt、一个任选地被选自-COOH、-NH2的至少一个基团取代的直链或支链C1-C5烷基；并且Rt选自H、C1-C5烷基以及-NH2；
Rm选自一个直链或支链C6-C12烷基、一个直链或支链C5-C9烷氧基、一个直链或支链C1-C7醚；各自任选地被选自-COOH、-NH2的至少一个基团取代；
Z1和Z2各自独立地选自-O-、直链或支链C1-C5-烯烃、-S-、-C(＝O)-以及-C(＝S)-。
在其他实施方案中，本发明的一种化合物可以选自下组，该组由以下各项组成：
如在此使用的、术语“烷基”是指一个具有一至五个碳原子、或一至七个碳原子、或五至九个碳原子、或六至十二个碳原子的直链或支链烃。如在此使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、异丁基、以及异丙基、叔丁基、等等。
如在此使用的，术语“链烯基”代表一种具有2至5个或2至12个碳原子以及至少一个双键的支链或支链烃基团。这类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等。
如在此使用的，术语“炔基”代表一种具有2至5个或2至12个碳原子以及至少一个三键的支链或直链烃基团。这类基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基等。
如在此使用的，术语“芳基”是指含有5至15个碳原子的芳香族的单环或多环基团。芳基基团包括但不限于以下基团，如未取代的或取代的芴基、未取代的或取代的苯基、以及未取代的或取代的萘基。当提及所述芳基是取代的时，所述取代可以是在该环上的任何位置处，除了附连到本发明化合物的其他环系上的点之外。因此，该芳环上的任何一个氢原子可以被本发明定义的一个取代基取代.。在其中芳基是苯环的实施方案中，所述取代可以是在相对于附着点的间位和/或邻位和/或对位处。
如在此使用的，术语“杂芳基”在某些实施方案中是指大约5至大约15元单环或多环芳香环系统，其中在该环系统中的一个或多个(在一个实施方案中1至3个)原子是杂原子，即一种除了碳之外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。该杂芳基基团可以任选地稠合到一个苯环上。杂芳基基团包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、喹啉基以及异喹啉基。
如在此使用的，术语“C1-C12烷氧基羧酸”是指一种-O-(C1-C12烯烃基)-COOH基团。
如在此使用的，术语“烯烃基”是指一种具有一至五个碳原子的饱和的、二价的、支链或直链烃基团。C1-5-烯烃基团的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、亚丁基、异亚丁基、亚戊基、亚己基等。
如在此使用的，术语“酯”表示包括一个-COOR基团，其中R是如本文中前面定义的烷基。
如在此使用的，术语“醚”是指一个-R′OR基团，其中R′是一个C1-C7直链或支链亚烷基基团并且R是一个C1-C7直链或支链烷基基团。
如在此使用的，术语“烷氧基”是指一个RO-基团，其中R是如上定义的烷基。
如在此使用的术语“C1-C7酰胺”是指单烷基酰胺(-CONHR)或二烷基酰胺(-CONRR′)，其中R和R′独立地是C1-C7直链或支链烷基。
如在此使用的，术语“C1-C5胺”是指一个-NHR或-NRR′基团，其中R和R′独立地是一个C1-C5直链或支链烷基。
如在此使用的，术语“任选地取代的”是指所讨论的基团是未取代的或用以下各项取代基中的一种或多种进行取代的，像例如上面指明的那些以及苯基、取代的苯基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素(-F，-Cl，-Br，-I)、-COOH、-NH2、-NHR以及-NRR′，其中R和R′各自独立地是一个直链或支链C1-C5烷基。当这些基团被多于一个取代基取代时，这些取代基可以是相同的或不同的并且所述取代可以发生在该取代的基团上的任何位置处(即，在末端或任何链中位置处或两者)。
术语“环烷基”是指一个具有仅通过单键连接的6至12个碳原子的环状环。
术语“环烯基”是指一个具有用至少一个双键连接的6至12个碳原子的环状环。
术语“环炔基”是指一个具有用至少一个三键连接的6至12个碳原子的环状环。
术语“杂环烷基”是指一个具有仅通过单键连接的6至12个碳原子的环状环，其中至少一个碳原子被选自N、O、S的一个杂原子替代。
术语“杂环烯基”是指一个具有用至少一个双键连接的6至12个碳原子的环状环，其中至少一个碳原子被选自N、O、S的一个杂原子替代。
术语“杂环炔基”是指一个具有用至少一个三键连接的6至12个碳原子的环状环，其中至少一个碳原子被选自N、O、S的一个杂原子替代。
本领域的技术人员应当理解的是本发明的某些化合物可以具有至少一个立体异构(stereogenic)碳原子。因此，应当注意的是本发明包括这类化合物的所有可能的立体异构体，包括所有可能的混合物(例如像消旋混合物、非对映异构体混合物、非消旋混合物等)。应当进一步注意的是本发明的化合物可以具有一个双键。因此，本发明包括这类化合物的任何一种立体异构体(顺式，反式，E或Z立体异构体)，包括它们的任何一种混合物。
本发明进一步提供了用于制备本发明化合物的方法。
一方面，本发明提供了一种制备如本文中前面定义的通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)提供一种具有通式(X)或(X′)的化合物：
其中Ra、Rb以及Rc具有与本文中前面定义的相同含义；X是一个卤化物，拟卤化物、功能化的离去基团(例如像-OTf以及在偶联反应时能够容易地去除的类似的官能团)；并且各自独立地是一个单键或双键；
(b)使化合物(X)或(X′)分别与一种具有通式(XI)或(XI′)的化合物反应：
其中Y各自选自OH、C1-C5烷氧基，或者在催化剂存在下两者可以与它们附连到其上的硼原子一起形成一个环状二烷氧基环；由此获得一种式(I)的化合物。
另一方面，本发明提供了一种制备如本文中前面定义的通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)提供一种具有通式(X)或(X′)的化合物：
其中Ra、Rb以及Rc具有与本文中前面定义的相同含义；X是一个卤化物，拟卤化物、功能化的离去基团(例如像-OTf以及当偶联反应时能够容易地去除的类似的官能团)；并且各自独立地是一个单键或双键；
(b)使化合物(X)或(X′)分别与Rc-H或Rb-H偶联；由此获得一种式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述偶联过程是一种如在下文中详述的卤素-金属交换过程。
这类过程包括例如下面的铃木交叉偶联反应：
1.在二甲基甲酰胺中用甲基碘和碳酸钾使(±)酮蒎酸甲基化，由此获得(±)酮蒎酸甲酯；
2.通过二异丙基酰胺锂使(±)樟脑/(±)表樟脑/(±)酮蒎酸甲酯烯醇化并且将苯基三氟甲磺酰亚胺添加到四氢呋喃中用来提供相应的(±)三氟甲磺酸乙烯酯；
3.通过正丁基锂使2，6-二甲基醚-4-烷基间苯二酚锂化并且使用在四氢呋喃中的异丙醇频那醇硼酸酯形成了芳基硼酸酯；
4.在四氢呋喃中的叔丁基氟化铵存在下通过四(三苯基膦)钯催化在芳基硼酸酯与(±)三氟甲磺酸乙烯酯之间的交叉偶联反应从而获得相应的(±)芳基化龙脑烯；
5.通过在四氢呋喃中的氢化铝锂将(±)芳基化的酮蒎酸甲酯还原从而提供了相应的醇；
6.通过在甲醇/水中的氢氧化锂将(±)芳基化的酮蒎酸甲酯水解从而获得相应的酸。
用于制造本发明的化合物的另一个替代方法包括如下的卤素-金属交换过程：
1.通过正丁基锂的锂化以及2，6-二甲基醚-4-烷基间苯二酚的碘化亚铜金属化作用促进与在二乙醚和二甲亚砜中的(+)3-溴樟脑的偶联反应从而获得相应的芳基化樟脑。
2.通过在四氢呋喃中的氢化铝锂将樟脑酸羰基(camphoriccarbonyl)还原从而提供了相应的醇。
用于制造本发明化合物的示例性的合成过程在方案1和2中进行了说明。
方案1a.在樟脑酸部分的C2位置处的交叉偶联反应。
a试剂和条件：(a)n-BuLi，THF，0℃，PINBOP，-78℃。(b)Na2CO3，H2O，KMnO4，回流。(c)K2CO3，DMF，MeI，室温。(d)LDA，THF，-78℃，苯基三氟甲磺酰亚胺，0℃至室温。(e)Pd(PPh3)4，t-BuNF，THF，回流。(f)LiAlH4，THF，0℃至室温。(g)LiOH，MeOH/H2O3∶1，200℃。
方案2a在樟脑酸部分的C3位置处取代的交叉偶联反应。
a试剂和条件：(a)LDA，THF，-78℃，苯基三氟甲磺酰亚胺，0℃至室温。(b)Pd(PPh3)4，t-BuNF，THF，回流。(c)n-BuLi，二乙醚，0℃至室温，CuI，二乙醚/DMSO。(d)LiAlH4，二乙醚，0℃至回流。
在一个另外的实施方案中，本发明的一种化合物能够刺激一种CB受体。
术语“CB受体”表示包括一种通过它们结合到大麻素和/或内源性大麻素上的能力而定义的大麻素G蛋白偶联受体。在一个实施方案中，所述受体是一种CB2受体(2型大麻素受体)。在另一个实施方案中，CB2受体的所述刺激是与疾病、失调或病症的治疗相关联的。
当提及针对CB受体的本发明组合物的“刺激”时，表示包括CB受体的任何激发程度以允许活化所述受体，例如像本发明化合物对所述CB受体的激动效应。应当注意的是为了实现这样的刺激作用，应当建立本发明化合物与所述受体之间的关联。本发明的化合物可以通过任何类型的相互作用例如像共价结合、静电结合(例如像氢键、π或σ相互作用、伦敦色散力、范德华力等)、离子键合、金属键合等与所述受体结合。
CB2受体刺激已经显示具有显著的医疗价值(Ashton和Glass，2007)。与我们的专利相关的一些作用列出如下：
1.选择性CB2受体刺激在不同范围的动物模型中引起有效的抗炎作用(Ashton和Glass，2007；Benito等人，2008)；减轻了神经病变疼痛(Yamamoto等人，2008)；抑制了促炎细胞因子的分泌(Klegeris等人，2003)。
2.CB2受体激动剂刺激成骨细胞功能并且抑制破骨细胞，导致骨形成增加。这些作用与骨质疏松症具有重要关联性(Ofek等人，2005)。
3.CB2受体刺激延缓了动物模型中的动脉粥样硬化的进展(Stefens等人，2005；Steffens和Mach，2006)。由于脑缺氧-缺血以及大脑中动脉阻塞诱导了CB2受体的表达，这类激动剂可以减轻这些病症的效应(Ashton等人，2006)。
4.已经显示选择性CB2受体刺激减轻了肝性脑病(一种在急性和慢性肝衰竭中出现的神经精神性并发症)并且显示出抗纤维蛋白原作用(Avraham等人，2006；Dagon等人，2007；Lotersztajn等人，2008)。
5.CB2受体刺激具有阻断阿尔茨海默病(Benito等人，2008)、亨廷顿病(Fernandez-Ruiz等人，2005)、肌萎缩性侧索硬化(Bilsland等人，2006；Centonze等人，2007)、多发性硬化(Docagne等人，2008)以及髓鞘失调(Arevalo-Martin等人，2008)的进展的潜力。关于一般性综述，参见Fernandez-Ruiz等人，(2008)。
6.大麻素CB2受体活化减少了小鼠局灶性缺血/再灌注模型中的脑梗塞并且一种CB1拮抗剂连同一种CB2激动剂CB2改善了脑血流(Zhang等人，2008)。
7.CB2受体刺激有助于缺血预适应(一种有效的在不同器官中保护组织免于缺血-再灌注的内源形式)的建立(Pacher和Hasko，2008)。
8.CB2受体刺激引起呕吐的抑制(vanSickle等人，2005)。
9.CB2大麻素激动剂刺激神经祖细胞增殖(Palazuelos等人，2006，2008)。这种作用可能与神经损害的改善相关联。
在本发明的上下文中，术语“治疗”表示包括为了与疾病、失调或病症作斗争的目的对病人进行处理和护理。该术语旨在包括延缓疾病、失调或病症的进展，减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除该疾病、失调或病症。有待治疗的病人优选地是哺乳动物，特别是人类。这个术语是指施用治疗量的本发明的化合物，在改善所不希望的与一种疾病、失调、或病理状态相关的症状之一中是有效的；在它们出现之前防止这类症状的表现中是有效的；在减缓一种疾病或失调的进展中是有效的；在减缓一种疾病、失调或病症的恶化中是有效的；在延长缓解期的发病时间期限中是有效的；在减缓失调的进行性慢性阶段中引起的不可逆性损伤中是有效的；对于延迟所述进行性的发病是有效的；对于降低严重性或治愈该疾病或失调是有效的；对于提高被疾病感染的个体的存活率是有效的；或对于防止疾病全部出现是有效的(例如，在通常易患该疾病的个体中)，或上述两者或更多的一个组合。
因此，在本发明的一个实施方案中，所述疾病，失调或病症选自炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调(appetiterelateddisorder)、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
在一个另外的实施方案中，所述疾病、失调或病症是脑损伤。在另一个实施方案中，所述脑损伤是选自以下各项的脑外伤：闭合性头部外伤、穿通性头部外伤、冲击波损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
在另一个实施方案中，所述的本发明化合物能够降低由脑外伤引起的继发性损害。
如在此可互换地使用的术语“脑损伤”、“脑外伤”或“外伤性脑损伤”表示包括对于大脑的任何创伤性损伤，它可以是由外部冲击力(例如快速加速或减速、撞击、冲击波、或被发射物穿透)、或由任何一种疾病或失调(例如像缺血、中风、感染或动脉瘤)引起的。
可以基于严重性、机制(闭合性或穿通性头部外伤)、或其他特征(例如，出现在特定解剖学位置或跨越大脑中的广泛区域)对脑外伤进行分类。头部损伤还可以被分类成轻度、中度、和重度类别，并且可以使用不同的国际评分测量进行诊断(例如受伤的受试者的意识水平)。
除了在损伤时刻引起的损害之外，脑外伤还引起继发性损害(由脑外伤引起的继发性损害)，这在损伤之后数分钟和/或数天内发生的多个事件中表现出来。这些过程(包括脑血流量和颅内压的改变)实质上促成了来自初始损伤的损害。其结果是脑功能可能暂时或永久受损并且可能(或可能没有)检测出结构性损伤。
脑功能和大脑的神经功能的恶化不但可以造成原发性脑损伤(出现在组织和血管被拉长、压缩、以及撕裂时的在外伤时刻的损伤)而且可以造成在外伤之后数分钟至数天内发生的表示为一个复杂系列的细胞过程和生物化学级联的继发性损害。这些二次过程可能显著恶化由原发性损伤引起的损害，并且占了永久性损坏的最大数量并且还可以导致死亡。二次事件包括但不限于对血脑屏障的损害、引起炎症的因子的释放、自由基超载、神经递质谷氨酸盐(兴奋性毒性)的过度释放、钙或钠离子流入神经元、以及线粒体功能障碍。作为继发性损害的结果，大脑白质中的损伤轴突可能与它们的细胞体分离，从而有可能杀死这些神经元。继发性损害中的其他因素是到达大脑的血流量的变化；缺血(血流量不足)；脑缺氧(脑中的氧不足)；脑水肿(脑肿胀)；以及颅内压(颅内压力)升高。由于来自损伤的肿胀或质量效应(如出血)，颅内压可能升高。其结果是，大脑灌注压(大脑中血流压力)降低；产生缺血。当颅内压力太高时，它可能引起脑死亡或疝形成，其中大脑的多个部分被颅内结构挤压。
在另一个实施方案中，本发明的一种化合物被用作一种药物。
在一个另外的实施方案中，本发明的化合物用于治疗选自以下各项的疾病、失调或病症：炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗脑损伤。在一个实施方案中，所述脑损伤选自闭合性头部外伤、穿通性头部外伤、冲击波损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。在另一个实施方案中，本发明的化合物被用于减轻由脑外伤引起的继发性损害。
在它的多个方面的另一个方面，本发明提供了一种包括本发明的化合物的药物组合物。
在一个实施方案中，所述的本发明的化合物用于治疗选自以下各项的疾病、失调或病症：炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。在另一个实施方案中，所述疾病、失调或病症是脑损伤。在一个另外的实施方案中，所述脑损伤选自以下各项：闭合性头部外伤、穿通性头部外伤、冲击波损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物被用来来减轻由脑外伤引起的继发性损害。
在本发明的一个另外的方面，提供了本发明的化合物用于制造一种药物组合物的用途。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制造能够刺激CB受体的药物(或药物组合物)的用途。在一个实施方案中，该受体是一个CB2受体。
在一个另外的方面，本发明提供了本发明的一种化合物用于制造治疗脑损伤药物的用途。
在另一个方面，本发明提供了本发明的一种化合物用于制造减轻由脑外伤引起的继发性损害的药物的用途。
在它的多个方面的另一个中，本发明提供了本发明的化合物用于制备一种刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失的药物组合物的用途。
在本发明的一个另外的方面中，提供了本发明的一种化合物用于刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失。
在它的多个方面的另一个中，本发明提供了一种刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失的方法，所述方法包括将向对其有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
在一些实施方案中，所述刺激骨生长、骨量、骨修复或防止骨丢失与治疗选自以下各项的至少一种疾病或失调相关联：骨质减少、骨质疏松症、骨折或骨质缺损、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨性关节炎、牙周病或缺损、整形手术后、矫形手术后、口腔手术后、矫形植入后、以及牙植入后的溶骨性骨丢失疾病、原发性和转移性骨癌、骨髓炎，或它们的任何组合。
在其他实施方案中，所述至少一种疾病或失调选自骨质减少和骨质疏松症。
术语“刺激骨生长、骨量、骨修复”表示包括在脊椎动物体内在任何发育阶段(从胚胎期至老年)的骨组织生长的任何定量和/或定性促进、骨组织的质量的任何定量和/或定性促进、以及骨组织修复的任何定量和/或定性促进(例如，在骨组织的任何部分被损害或骨折的情况下(例如在冲击之后或由疾病、病症或外部治疗的任何副作用造成的))。在一些实施方案中，该药物组合物用于增加对其有需要的受试者体内的骨量。在其他实施方案中，该药物组合物用于促进骨修复。
术语“预防骨丢失”是指包括在脊椎动物体内在任何发育阶段(从胚胎发育期至老年)的骨组织丢失的任何定量和/或定性阻止。
受益于刺激骨生长、获得骨量、防止和拯救骨丢失以及骨修复的医学病症的非限制性实例是：骨质减少、骨质疏松症、骨折或骨质缺损、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、骨性关节炎、牙周病或缺损、整形手术后、矫形手术后、口腔手术后、矫形植入后、以及牙植入后的溶骨性骨丢失疾病、原发性和转移性骨癌、骨髓炎，或它们的任何组合。在一些实施方案中，受益于刺激骨生长的医学病症是骨质减少以及骨质疏松症。
当提及包括本发明化合物的药物组合物时，应当理解的是包括本发明化合物与药学上可接受的助剂、以及任选地其他治疗剂的混合物。这些助剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”，并且对它的接受者无害。
这些药物组合物包括适合用于口、直肠、鼻、局部(包括经皮、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内以及真皮内)给药或通过植入物给药的那些。可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备这些组合物。这类方法包括使本发明中使用的化合物或其组合与任何一种助剂结合的步骤。
一种或多种助剂，也称为一种或多种辅助成分，包括本领域中常用的那些，如载体、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂、以及湿润剂。
适合用于口服给药的药物组合物可以呈现为离散的剂量单位形式(如丸剂、片剂、糖衣片、或胶囊)、或为散剂或颗粒、或为溶液或悬浮液。活性成分还可以呈现为大丸剂或糊剂。可以将这些组合物进一步加工成栓剂或灌肠剂用于直肠给药。
本发明进一步包括一种如前所述的与包装材料结合的药物组合物，包括组合物的使用(如上述的使用)的说明书。
对于胃肠外给药而言，适当的组合物包括水性的或非水性无菌注射液。这些组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用前仅需要加入无菌液体载体，例如水。
对于经皮给药而言，可以考虑例如凝胶、贴剂或喷雾剂。适合用于肺部给药(例如通过鼻吸入)的组合物或配制品包括可以通过按计量给药的加压气溶胶、喷雾器或吹入器所产生的细粉尘或雾。
组合物给药的确切剂量和配方将取决于有待实现的治疗性或营养作用并且可以随具体处方、给药途径、以及有待施用该组合物的个体受试者的年龄和状态而改变。
在一个另外的方面，本发明提供了一种刺激对其有需要的受试者中的CB受体的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，所述CB受体是一种CB2受体。
在它的多个方面的另一个方面，本发明提供了一种治疗选自以下各项的疾病、失调或病症的方法：炎症、疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合，所述方法包括向对其有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物。
在一个另外的方面，本发明提供了一种治疗对其有需要的受试者中的脑损伤的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，所述脑损伤是选自闭合性头部外伤、穿通性头部外伤、冲击波损伤、脑缺血-再灌注损伤、术后脑损伤、脑出血。
在一个另外的方面，本发明提供了一种减轻对其有需要的受试者体中的由脑外伤引起的继发性损害的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的本发明的化合物。
在一个另外的方面，本发明提供了一种影响对其有需要的受试者中的c-AMP形成的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的本发明的化合物。+
当提及本发明的化合物对“影响c-AMP形成”的影响时，应当理解的是包括福斯高林诱导的c-AMP积累的刺激或抑制。
附图简要说明
为了理解本发明并且为了理解在实践中它被如何进行，现在将参考附图仅通过非限制性实例对实施方案进行说明，其中：
图1A-1G显示了本发明化合物针对人CB2受体的GTPγS结合图形：HU-308(图1A)、HU-909(图1B)、HU-910(图1C)、HU-911(图1D)、HU-913(图1E)、HU-926(图1F)和HU-928(图1G)。数据显示为在相同实验条件下针对最大HU-308结合而标准化的[35S]GTPγS结合。
图2显示了针对接受不同剂量的HU-910(14b)的多个组(c1＝0.1mg/kg，c2＝1mg/kg，c3＝10mg/kg，在CHI之后1小时腹腔注射)在闭合性脑外伤之后(CHI)的24小时至21天之间的期间内的恢复程度(以ΔNSS(神经严重性评分)＝NSS(1h)-NSS(t)来测量)。对照组(载体)仅接受载体(比率为1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)。
图3显示了针对接受以下物质的多个组(10mg/kgHU-910(14b)(在CHI之后1小时腹腔注射)、单独的1mg/kgSR144528CB2拮抗剂、1mg/kgSR144528CB2拮抗剂以及在10分钟之后10mg/kgHU-910)在闭合性脑外伤之后(CHI)24小时至14天之间的期间的恢复程度(以ΔNSS(神经严重性评分)＝NSS(1h)-NSS(t)来测量)。对照组(载体)仅接受载体(比率为1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)。
图4描述了测量为ΔNSS的对于CHI之后1小时至28天的时间期间的四个组的恢复(以ΔNSS(神经严重性评分)＝NSS(1h)-NSS(t))来测量)。
图5描绘了在CHI之后的24小时至21天期间的神经严重性评分(ΔNSS＝NSS(1h)-NSS(t))。
图6描绘了对于CHI之后24小时至28天的时间期间的四个组的恢复程度(以ΔNSS＝NSS(1h)-NSS(t)来测量)。
图7描绘了在CHI之后1小时至14天期间的神经严重性评分(NSS)。
图8A-8D描绘了在CHI之后在左侧皮质(图8A)、左侧海马(图8B)、右侧皮质(图8C)以及右侧海马(图8D)中的TNF-α的产生。
实施方案的详细说明
下面的实例代表诸位发明人进行本发明多个方面所采用的技术。应当理解的是虽然这些技术是用于实践本发明的示例性的优选实施方案，根据本发明披露，本领域的技术人员应当认识到可以做出多种修改而不偏离本发明的精神和预期的范围.
实例1：合成制剂
材料与方法
所有试剂都购自西格玛奥德里奇(以色列)以及Acros(以色列)并且无需进一步纯化而使用.(±)-樟脑-10-磺酰氯和(±)-樟脑醌购自Acros(以色列)。
所有的溶剂都购自Bio-Lab(以色列)。
所有无水反应都是在氮气氛下在直火烘干的玻璃器皿中使用无水溶剂来完成的。
硅胶0.063-0.2筛购自BioLab(以色列)并且用于柱色谱法.
在购自默克(德国)的PLC硅胶板F254，2mm上进行制备型薄层色谱(TLC)。
在购自默克(德国)的预涂布的硅酸铝凝胶60F254，200μm上通过分析型TLC并且在紫外光下并且通过磷钼酸染色使色谱图可视化来确立中间体和最终化合物的纯度。
在毛细管电热熔点装置上确定熔点并且不需校正。
在VarianUnityInova300MHz分光计上对1HNMR谱进行记录并且用MestReC软件进行处理。除非另外说明，使用CDCl3作为溶剂对所有NMR谱进行记录，并且以相对于作为内标的四甲基硅烷的ppm对化学位移进行报告。以s(单峰)、d(双峰)、dd(双峰)、ddd(双组双峰)、dddd(双重双组双峰)、t(三峰)、m(多峰)来说明多重性，并且以赫兹(Hz)来报告偶合常数(J)。
在具有带有电子电离检测器的HP-5971气相色谱的Hewlett-PackardG2000GC/MS系统上对质谱进行记录。
通过耶路撒冷希伯来大学化学系微量分析实验室在Perkin-Elmer2400系列II分析仪上进行元素分析。
化合物(3)和(4)的合成制备：
2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基庚-2-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷。(3)。在0℃下在4ml中的0.132g(0.5mmol)4-烷基间苯二酚二甲醚1溶液中加入THFn-BuLi0.34ml(0.55mmol，在己烷中的1.6M溶液)。在0℃下另外搅拌1h之后，将反应混合物冷却到-78℃，并且同时加入PINBOP溶液0.15ml(0.75mmol)。使反应混合物升温至室温并且连续搅拌过夜。用NH4Cl水溶液引起反应，用3份二乙醚进行萃取，用盐水和水进行洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，并且在真空下浓缩。得到产物为0.19g的芳基频哪醇硼酸酯3和4-烷基间苯二酚二甲醚1的一种不可分离的混合物(根据GC-MS分析比率为4∶3)并且照原样用于铃木偶联反应中。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.41(s，2H)，3.76(s，6H)，1.51-1.58(m，2H)，1.37(s，6H)，1.25(s，6H)，1.24(s，6H)，1.13-1.21(m，8H)，0.84(t，J＝6.87Hz，3H)。针对C27H34O3m/e确切的质量计算值为390.29；发现值为390.80。
2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁环戊硼烷(4)。使用在4mlTHF中的0.104g(0.5mmol)4-烷基间苯二酚二甲醚2、0.34ml(0.55mmol，在己烷中的1.6M溶液)n-BuLi以及0.15ml(0.75mmol)PINBOP，通过针对化合物3所述的一般步骤来制备标题化合物。得到产物为0.165g的芳基频哪醇硼酸酯4和4-烷基间苯二酚二甲醚2的一种不可分离的混合物(根据GC-MS分析比率为4∶3)并且照原样用于铃木偶联反应中。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.28(s，2H)，3.76(s，6H)，2.55(t，J＝7.53Hz，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，1.24(m，4H)，0.87(m，3H)。针对C27H34O3m/e确切的质量计算值为334.23；发现值为334.62。
化合物(7)的合成制备：
(1R，4S)-甲基-7，7-二甲基-2-氧二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸盐(7a)向在10mlDMF中搅拌的0.182g(1mmol)酮蒎酸6a和1.1g(8mmol)K2CO3的混合物中加入0.125ml(0.284g，2mmol)MeI。在环境温度下将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物溶于80ml水中并且用3×30ml份二乙醚进行提取。用NaHCO3饱和溶液洗涤有机相，在MgSO4上干燥，并且在真空下浓缩从而给出0.184g黄色油(94％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm3.75(s，3H)，2.53(ddd，J＝18.29，3.7Hz，1H)，2.36(ddd，J＝14.99，11.82，3.99Hz，1H)，2.10(t，J＝4.4Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.92-1.98(d，J＝18.40Hz，1H)，1.79(ddd，J＝14.16，9.35，4.95Hz，1H)，1.41(ddd，J＝12.65，9.49，4.26Hz，1H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)。针对C11H16O3m/e确切的质量计算值为196.11；发现值为196.22。
(1S，4R)-甲基-7，7-二甲基-2-氧二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸盐(7b)通过针对化合物7a的一般步骤从6b制备标题化合物。得到黄色油(96％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm3.75(s，3H)，2.53(ddd，J＝18.29，3.7Hz，1H)，2.36(ddd，J＝14.99，11.82，3.99Hz，1H)，2.10(t，J＝4.4Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.92-1.98(d，J＝18.40Hz，1H)，1.79(ddd，J＝14.16，9.35，4.95Hz，1H)，1.41(ddd，J＝12.65，9.49，4.26Hz，1H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)。针对C11H16O3m/e确切的质量计算值为196.11；发现值为196.22。
化合物(9)和(10)的合成制备：
(1R，4S)-甲基-7，7-二甲基-2-(三氟甲磺酰氧基)二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸盐(9a)将在1.5mlTHF中的0.06g(0.3mmol)预冷的(0℃)甲酯7a溶液加入在-78℃下在2mlTHF中的0.17ml(0.34mmol，2M溶液)LDA的溶液中，并且将生成的溶液搅拌2小时。加入在2mlTHF中的0.115g(0.32mmol)苯基三氟甲磺酰亚胺溶液，并且在0℃下将反应搅拌3小时并且在室温下另外搅拌15小时。在旋转蒸发器中去除溶剂之后，通过硅胶色谱法(石油醚/醚)将生成的黄色油纯化从而给出0.07g褐色油(71％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm5.81(d，J＝3.74，1H)，3.77(s，3H)，2.51(t，J＝3.67Hz，1H)，2.39(ddd，J＝3.71，8.76，12.47Hz，1H)，2.03-2.13(m，1H)，1.65(ddd，J＝3.68，9.18，12.65Hz，1H)，1.24(ddd，J＝3.72，9.18，12.64Hz，1H)，1.11(s，3H)，0.97(s，3H)。针对C12H15F3O5Sm/e确切的质量计算值为328.06；发现值为328。44。
(1S，4R)-甲基-7，7-二甲基-2-(三氟甲磺酰氧基)二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸盐(9b)通过针对化合物9a所述的一般步骤从7b来制备标题化合物。得到褐色油(68％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm5.81(d，J＝3.74，1H)，3.77(s，3H)，2.51(dd，J＝3.67，3.67Hz，1H)，2.39(ddd，J＝3.71，8.76，12.47Hz，1H)，2.03-2.13(m，1H)，1.65(ddd，J＝3.68，9.18，12.65Hz，1H)，1.24(ddd，J＝3.72，9.18，12.64Hz，1H)，1.11(s，3H)，0.97(s，3H)。针对C12H15F3O5Sm/e确切的质量计算值为328.06；发现值为328.44。
化合物(11)、(12)和(13)的合成制备：
(1R，4S)-甲基-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸盐(11a)将在15mlTHF中的0.474g芳基频哪醇硼酸酯3(与4-烷基间苯二酚二甲醚1混合)、0.328g(1.00mmol)三氟甲磺酸烯醇酯9a、0.07g(0.006mmol)Pd(PPh3)4和1.5ml(1.5mmol，在THF中的1M溶液)t-BuNF回流15小时。将反应混合物通过Celite进行过滤并且在真空下将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/醚)进一步纯化提供了一种所希望的产物，为0.288g浅黄色油(65％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.45(s，2H)，6.28(d，J＝3.42Hz，1H)，3.72(s，6H)，3.45(s，3H)，2.43(m，2H)，1.80-2.03(m，1H)，1.53-1.58(m，2H)，1.26(s，6H)，1.13-1.22(m，7H)，1.11(s，3H)，0.98-1.08(m，3H)，0.97(s，3H)，0.84(t，J＝6.79Hz，3H)。针对C28H42O4m/e确切的质量计算值为442.31；发现值为442.92。针对C28H42O4分析计算值为C，75.98；H，9.56。发现值为C，76.14；H，9.65。
(1S，4R)-甲基-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸盐(11b，HU-912)通过针对化合物11a所述的一般步骤从9b来制备标题化合物。得到带黄色的油(69％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.45(s，2H)，6.28(d，J＝3.42Hz，1H)，3.72(s，6H)，3.45(s，3H)，2.43(m，2H)，1.80-2.03(m，1H)，1.53-1.58(m，2H)，1.26(s，6H)，1.13-1.22(m，7H)，1.11(s，3H)，0.98-1.08(m，3H)，0.97(s，3H)，0.84(t，J＝6.79Hz，3H)。针对C28H42O4m/e确切的质量计算值为442.31；发现值为442.91。针对C28H42O4分析计算值为C，75.98；H，9.56。发现值为C，75.58；H，9.70。
(1R，4S)-甲基-2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸盐(13a，HU-971)使用0.244g芳基频哪醇硼酸酯4(与2混合)、0.2g(0.61mmol)三氟甲磺酸烯醇酯9a、0.042g(0.037mmol)Pd(PPh3)4以及0.91ml(0.91mmol，在THF中的1M溶液)t-BuNF，通过针对化合物11a(HU-911)所述的一般步骤来制备标题化合物，从而给出170mg无色油(72％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.33(s，2H)，6.26(d，J＝3.42Hz，1H)，3.71(s，6H)，3.47(s，3H)，2.55(t，J＝7.70Hz，2H)，2.38-2.46(m，2H)，1.81-2.03(m，2H)，1.56-1.66(m，2H)，1.30-1.35(m，4H)，1.12(s，3H，syn)，1.07-1.16(m，1H)，0.97(s，3H，anti)，0.90(t，J＝6.84Hz，3H)。通过针对compo4O4所述的一般步骤针对C24H34O4确切的质量计算值为C，74.58；H，8.87。发现值为C，74.61；H，9.04。
(1S，4R)-甲基-2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸盐(13b，HU-972)。通过针对化合物13a(HU-971)所述的一般步骤从9b来制备标题化合物。得到无色油(69％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.33(s，2H)，6.26(d，J＝3.42Hz，1H)，3.71(s，6H)，3.47(s，3H)，2.55(t，J＝7.70Hz，2H)，2.38-2.46(m，2H)，1.81-2.03(m，2H)，1.56-1.66(m，2H)，1.30-1.35(m，4H)，1.12(s，3H，syn)，1.07-1.16(m，1H)，0.97(s，3H，anti)，0.90(t，J＝6.84Hz，3H)。针对C24H34O4m/e确切的质量计算值为386.25；发现值为386.67。针对C24H34O4分析计算值为C，74.58；H，8.87。发现值为C，74.31；H，8.90。
(1R，4R)-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯(12a，HU-907)。使用0.755g芳基频哪醇硼酸酯3(与1混合)、0.5g(1.76mmol)樟脑三氟甲磺酸烯醇酯10a、0.122g(0.011mmol)Pd(PPh3)4以及2.64ml(2.64mmol，在THF中的1M溶液)t-BuNF，通过针对化合物11a所述的一般步骤来制备标题化合物从而给出0.525g(75％)微黄色油，当在20℃下静置时它固化从而给出一种白色固体。mp34-36℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.50(s，2H)，5.87(d，J＝3.27Hz，1H)，3.74(s，6H)，2.37(t，J＝3.46，1H)，1.88(m，1H)，1.65(m，1H)，1.61(m，2H)，1.55(m，1H)，1.30(s，6H)，1.15(m，1H)，1.19-1.26(m，6H)，1.07-1.18(m，2H)，1.05(s，3H)，0.86(t，J＝6.71Hz，3H)，0.83(s，3H)，0.82(s，3H)。针对C27H42O2m/e确切的质量计算值为398.32；发现值为398.79。针对C27H42O2分析计算值为C，81.35；H，10.62。发现值为C，81.08；H，10.69。
(1S，4S)-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯(12b，HU-908)。通过针对化合物12a(HU-907)所述的一般步骤从10b来制备标题化合物。得到一种白色固体(81％)。mp35-37℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.50(s，2H)，5.87(d，J＝3.27Hz，1H)，3.74(s，6H)，2.37(t，J＝3.46，1H)，1.88(m，1H)，1.65(m，1H)，1.61(m，2H)，1.55(m，1H)，1.30(s，6H)，1.15(m，1H)，1.19-1.26(m，6H)，1.07-1.18(m，2H)，1.05(s，3H)，0.86(t，J＝6.71Hz，3H)，0.83(s，3H)，0.82(s，3H)。针对C27H42O2m/e确切的质量计算值为398.32；发现值为398.79。针对C27H42O2分析计算值为C，81.35；H，10.62。发现值为C，81.47；H，10.85。
化合物(14)和(15)的合成制备：
(1R，4S)-(2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇(14a，HU-909)。将在20mlTHF中的0.790g(1.79mmol)甲酯11a的溶液冷却到0℃。在添加3.58ml(3.58mmol，在二乙醚中的1M溶液)LiAlH4之后，将反应升温至环境温度并且搅拌18小时。用少量饱和的MgSO4溶液引起反应并且用乙酸乙酯进行提取。用盐水和水洗涤有机相，在MgSO4上干燥并且在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/醚)对产物进行纯化从而给出0.460g(62％)的油，当在-20℃下静置时它固化从而给出一种黄色固体。mp49-51℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.52(s，2H)，5.90(d，J＝3.24Hz，1H)，3.75(s，6H)，3.65(m，2H)，2.35(t，J＝3.39，1H)，2.25(dd，J＝7.29，J＝5.01，1H)，1.93(m，1H)，1.53-1.59(m，5H)，1.27(s，6H)，1.21(s，3H)，1.0-1.19(m，7H)，0.94(s，3H)，0.85(t，J＝6.71Hz，3H)。针对C27H42O3m/e确切的质量计算值为414.31；发现值为414.87。针对C27H4203分析计算值为C，78.21；H，10.21。发现值为C，78.31；H，10.31。
(1S，4R)-(2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇(14b，HU-910)。通过针对化合物14a(HU-909)所述的一般步骤从11b(HU-912)来制备标题化合物。得到一种白色固体(64％)。mp48-50℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.52(s，2H)，5.90(d，J＝3.24Hz，1H)，3.75(s，6H)，3.65(m，2H)，2.35(t，J＝3.39，1H)，2.25(dd，J＝7.29，J＝5.01，1H)，1.93(m，1H)，1.53-1.59(m，5H)，1.27(s，6H)，1.21(s，3H)，1.0-1.19(m，7H)，0.94(s，3H)，0.85(t，J＝6.71Hz，3H)。针对C27H42O3m/e确切的质量计算值为414.31；发现值为414.86。针对C27H42O3分析计算值为C，78.21；H，10.21。发现值为C，78.08；H，10.32。
(1R，4S)-(2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇(15a，HU-969)。使用在3ml无水THF中的0.1g(0.259mmol)甲酯13a(HU-971)以及0.51ml(0.518mmol，在二乙醚中的1M溶液)LiAlH4通过针对化合物14a(HU-909)所述的一般步骤来制备标题化合物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/醚)对产物进行纯化从而给出0.086g(93％)的油，当在-20℃下静置时它固化从而给出一种白色固体。mp28-29℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.40(s，2H)，5.88(d，J＝3.24Hz，1H)，3.74(s，6H)，3.65(d，J＝2.51Hz，2H)，2.58(t，J＝7.70Hz，2H)，2.35(t，J＝3.41Hz，1H)，1.89-1.98(m，1H)，1.54-1.66(m，4H)，1.32-1.38(m，4H)，1.23(s，3H)，1.11-1.19(m，1H)，0.94(s，3H)，0.92(t，J＝6.84Hz，3H)。针对C23H34O3m/e确切的质量计算值为358.25；发现值为358.67。针对C23H34O3分析计算值为C，77.05；H，9.56。发现值为C，77.06；H，9.72。
(1S，4R)-(2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇(15b，HU-970)。通过针对化合物13b(HU-972)所述的一般步骤从10b来制备标题化合物。得到油(83％)，当在-20℃下静置时它固化。mp26-27℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.40(s，2H)，5.88(d，J＝3.24Hz，1H)，3.74(s，6H)，3.65(d，J＝2.51Hz，2H)，2.58(t，J＝7.70Hz，2H)，2.35(t，J＝3.41Hz，1H)，1.89-1.98(m，1H)，1.54-1.66(m，4H)，1.32-1.38(m，4H)，1.23(s，3H)，1.11-1.19(m，1H)，0.94(s，3H)，0.92(t，J＝6.84Hz，3H)。针对C23H34O3m/e确切的质量计算值为358.25；发现值为358.71。针对C23H34O3分析计算值为C，77.05；H，9.56。发现值为C，76.25；H，9.55。
化合物(16)和(17)的合成制备：
(1R，4S)-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸(16a，HU-913)。在空气气氛下在螺口瓶中将在2mlMeOH/H2O3∶1中的0.103g(0.233mmol)甲醚11a(HU-911)和0.111g(4.66mmol)LiOH在200℃下加热48小时。将水添加到反应混合物中并且用醚提取数次。收集有机相，在MgSO4上干燥并且在真空下浓缩。通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯)对产物进行纯化从而给出0.026g黄色固体(26％)。mp101-102℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.46(s，2H)，6.32(d，J＝3.40Hz，1H)，3.71(s，6H)，2.46(t，J＝3.44Hz，1H)，2.38-2.44(m，1H)，1.80-2.03(m，1H)，1.53-1.58(m，2H)，1.26(s，6H)，1.16-1.24(m，7H)，1.14(s，3H)，1.03-1.12(m，3H)，1.00(s，3H)，0.85(t，J＝6.74Hz，3H)。针对C28H42O4m/e确切的质量计算值为428.29；发现值为428.98。针对C28H42O4分析计算值为C，75.66；H，9.41。发现值为C，75.50；H，9.48。
(1S，4R)-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸(16b，HU-914)。通过针对化合物16a(HU-913)所述的一般步骤从11b(HU-912)来制备标题化合物。得到黄色固体(25％)。mp100-101℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.46(s，2H)，6.32(d，J＝3.40Hz，1H)，3.71(s，6H)，2.46(t，J＝3.44Hz，1H)，2.38-2.44(m，1H)，1.80-2.03(m，1H)，1.53-1.58(m，2H)，1.26(s，6H)，1.16-1.24(m，7H)，1.14(s，3H)，1.03-1.12(m，3H)，1.00(s，3H)，0.85(t，J＝6.74Hz，3H)。针对C28H42O4m/e确切的质量计算值为428.29；发现值为428.98。针对C28H42O4分析计算值为C，75.66；H，9.41。发现值为C，74.81；H，9.40。
(1R，4S)-2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸(17a，HU-973)。使用0.075g(0.194mmol)甲醚13a(HU-971)和在1.5mlMeOH/H2O3∶1中的0.093g(3.89mmol)LiOH，通过针对化合物16a(HU-913)所述的一般步骤来制备标题化合物。通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯)对产物进行纯化从而给出0.010g淡黄色固体(14％)。mp85-87℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.33(s，2H)，6.28(d，J＝3.39Hz，1H)，3.69(s，6H)，2.55(t，J＝7.80Hz，2H)，2.45(t，J＝3.48Hz，1H)，2.36-2.44(m，1H)，1.82-2.03(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.30-1.35(m，4H)，1.14(s，3H)，1.06-1.12(m，1H)，1.00(s，3H)，0.90(t，J＝6.84Hz，3H)。针对C23H32O4m/e确切的质量计算值为372.23；发现值为372.92。针对C23H32O4分析计算值为C，74.16；H，8.66。发现值为C，73.91；H，8.80。
(1S，4R)-2-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7，7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸(17b，HU-974)。通过针对化合物17a(HU-972)所述的一般步骤从13b(HU-972)来制备标题化合物。得到淡黄色固体(21％)。mp84-86℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.33(s，2H)，6.28(d，J＝3.39Hz，1H)，3.69(s，6H)，2.55(t，J＝7.80Hz，2H)，2.45(t，J＝3.48Hz，1H)，2.36-2.44(m，1H)，1.82-2.03(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.30-1.35(m，4H)，1.14(s，3H)，1.06-1.12(m，1H)，1.00(s，3H)，0.90(t，J＝6.84Hz，3H)。针对C23H32O4m/e确切的质量计算值为372.23；发现值为372.92。针对C23H32O4分析计算值为C，74.16；H，8.66。发现值为C，73.60；H，8.70。
化合物(19)的合成制备：
(1S，4S)-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基三氟甲磺酸盐(19a)。使用0.375g(2.35mmol)酮18a，1.29ml(2.58mmol，2M溶液)LDA以及0.943g(2.64mmol)苯基三氟甲磺酰亚胺，通过针对化合物9a所述的一般步骤来制备标题化合物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/醚)对产物进行纯化从而给出0.514g(77％)的油。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm5.37(d，J＝1.04Hz，1H)，2.45(d，J＝3.48Hz，1H)，1.93(dddd，J＝3.43，3.43，7.85，11.61Hz，1H)，1.70(ddd，J＝3.12，8.52，11.84Hz，1H)，1.19-1.38(m，2H)，1.08(s，3H)，0.97(s，3H)，0.78(s，3H)。针对C11H15F3O3S确切的质量计算值为284.07，发现值为284.77。
(1R，4R)-4，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基三氟甲磺酸盐(19b)。通过针对化合物19a所述的一般步骤从18b来制备标题化合物。得到带褐色油(73％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm5.37(d，J＝1.04Hz，1H)，2.45(d，J＝3.48Hz，1H)，1.93(dddd，J＝3.43，3.43，7.85，11.61Hz，1H)，1.70(ddd，J＝3.12，8.52，11.84Hz，1H)，1.19-1.38(m，2H)，1.08(s，3H)，0.97(s，3H)，0.78(s，3H)。针对C11H15F3O3S确切的质量计算值为284.07，发现值为284.77。
化合物(20)的合成制备：
(1S，4S)-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-3-烯(20a，HU-917)。使用0.755g芳基频哪醇硼酸酯3(与4-烷基间苯二酚二甲醚1混合)、0.17g(0.598mmol)三氟甲磺酸烯醇酯19a、0.041g(0.036mmol)Pd(PPh3)4以及0.9ml(0.9mmol，在THF中的1M溶液)t-BuNF，通过针对化合物11a(HU-911)所述的一般步骤来制备标题化合物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/醚)对产物进行纯化从而给出0.185g(78％)的油，当在-20℃下静置时它固化。mp33-34℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.50(s，2H)，5.79(d，J＝3.00Hz，1H)，3.76(s，6H)，2.60(d，J＝3.51，1H)，1.81(m，1H)，1.64(m，1H)，1.60(m，1H)，1.55(m，2H)，1.31(m，1H)，1.28(s，6H)，1.17-1.25(m，8H)，1.08(s，3H)，0.99(s，3H)，0.86(t，J＝6.69Hz，3H)，0.81(s，3H)。针对C27H42O2m/e确切的质量计算值为398.32；发现值为398.82。针对C27H42O2分析计算值为C，81.35；H，10.62。发现值为C，81.50；H，10.71。
(1R，4R)-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-3-烯(20b，HU-918)。通过针对化合物20a(HU-917)所述的一般步骤从19b来制备标题化合物。得到淡黄色固体(77％)。mp32-33℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.50(s，2H)，5.79(d，J＝3.00Hz，1H)，3.76(s，6H)，2.60(d，J＝3.51，1H)，1.81(m，1H)，1.64(m，1H)，1.60(m，1H)，1.55(m，2H)，1.31(m，1H)，1.28(s，6H)，1.17-1.25(m，8H)，1.08(s，3H)，0.99(s，3H)，0.86(t，J＝6.69Hz，3H)，0.81(s，3H)。针对C27H42O2m/e确切的质量计算值为398.32；发现值为398.84。针对C27H42O2分析计算值为C，81.35；H，10.62。发现值为C，81.56；H，10.85。
化合物(22，HU-936)和(23，HU-926)的合成制备：
(1R，4R)-3-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-酮(22，HU-936)。将0.6ml(0.96mmol，在己烷中，1.6M)n-BuLi添加到在3ml二乙醚中的0.2g(0.96mmol)2的预冷的(0℃)溶液中。在室温下将生成的溶液搅拌2.5小时。然后将溶液冷却返回到0℃并且通过插管逐滴地转移到0℃下在2ml二乙醚中的0.092g(0.48mmol)CuI的悬浮液中。将生成的溶液搅拌30分钟并且加入5ml无水DMSO。然后通过隔膜滴加在1ml二乙醚和1mlDMSO中的0.086g(0.37mmol)3-溴代樟脑21的溶液。然后使反应升温至室温并且搅拌15小时。通过添加5ml饱和的NH4Cl水溶液将反应淬灭。用二乙醚将水相提取三次。用盐水将合并的有机层洗涤三次，在MgSO4上干燥，并且在真空下将溶剂去除。通过硅胶柱色谱法(石油醚/醚)进一步纯化提供了0.093g白色晶体22(HU-936)(70％)。mp62℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.37(s，2H)，3.89(d，J＝4.23Hz，1H)，3.72(s，6H)，2.55(t，J＝7.87Hz，2H)，2.19(t，J＝4.11Hz，1H)，1.71-1.76(m，2H)，1.63(m，1H)，1.59(m，2H)，1.37(m，1H)，1.33-1.36(m，4H)，1.02(s，3H)，1.002(s，3H)，0.97(s，3H)，0.91(t，J＝6.93Hz，3H)。针对C23H34O3m/e确切的质量计算值为358.25；发现值为358.67。针对C23H34O3分析计算值为C，77.05；H，9.56。发现值为C，77.20；H，9.63。
(1R，4R)-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-酮(23，HU-926)。使用0.23g(0.87mmol)1、0.54ml(0.87mmol，在己烷中，1.6M)n-BuLi、0.083g(0.44mmol)CuI、0.069g(0.3mmol)3-溴代樟脑21，通过针对化合物22(HU-936)所述的一般步骤来制备标题化合物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/醚)进一步纯化提供了0.081g白色晶体23(HU-926)(65％)。mp64-65℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.49(s，2H)，3.89(d，J＝4.23Hz，1H)，3.72(s，6H)，2.19(t，J＝4.11Hz，1H)，1.71-1.76(m，1H)，1.53-1.68(m，4H)，1.30-1.42(m，1H)，1.26(s，6H)，1.15-1.24(m，8H)，1.01(s，3H)，1.00(s，3H)，0.97(s，3H)，0.85(t，J＝6.73Hz，3H)。针对C27H42O3m/e确切的质量计算值为414.31；发现值为414.84。针对C27H42O3分析计算值为C，78.21；H，10.21。发现值为C，78.39；H，10.27。
化合物(24，HU-938)和(25，HU-928)的合成制备：
(1R，4R)-3-(2，6-二甲氧基-4-戊基苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇(24，HU-938)。将在1ml二乙醚中的0.085g(0.23mmol)酮22(HU-936)添加到在2ml二乙醚中的0.14ml(0.14mmol，在二乙醚中，1M溶液)LiAlH4的预冷(0℃)溶液中。在回流下搅拌1小时之后，将反应混合物冷却到0℃并且通过添加EtOAc来淬灭。
将水添加到反应混合物中并且用3份二乙醚将其提取，之后用10％HCl水溶液洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，并且在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(醚/石油醚)进一步纯化，提供了0.078g白色晶体24(HU-938)(92％)。mp58-60℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.44(s，2H)，4.52(d，J＝6.96Hz，J＝1.87Hz，1H)，4.14-4.17(m，2H)，3.82(s，6H)，2.56(t，J＝7.70Hz，2H)，2.19(t，J＝4.11Hz，1H)，1.77-1.89(m，2H)，1.63(m，1H)，1.46-1.70(m，3H)，1.23-1.41(m，4H)，1.06(s，3H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H)，0.90(t，J＝6.93Hz，3H)。针对C23H36O3m/e确切的质量计算值为360.27；发现值为360.65。针对C23H36O3分析计算值为C，76.62；H，10.06。发现值为C，76.46；H，10.11。
(1R，4R)-2-(2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇(25，HU-928)。使用0.238g(0.57mmol)酮23(HU-926)、0.345ml(0.34mmol)LiAlH4通过针对化合物24(HU-938)所述的一般步骤来制备标题化合物。通过硅胶柱色谱法(醚/石油醚)进一步纯化，提供了0.208g白色晶体25(HU-928)(88％)。mp96-98℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm6.55(s，2H)，4.58(dd，J＝8.88Hz，1H)，4.14-4.17(m，2H)，3.82(s，6H)，1.78-1.88(m，2H)，1.48-1.61(m，5H)，1.29-1.33(m，1H)，1.27(s，6H)，1.16-1.25(m，7H)，1.06(s，3H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H)，0.85(t，J＝6.74Hz，3H)。针对C27H44O3m/e确切的质量计算值为416.33；发现值为416.90。针对C27H44O3分析计算值为C，77.83；H，10.64。发现值为C，78.10；H，10.82。
实例2：体外结合到大麻素受体上
细胞系的产生和维持
从MissouriS&TcDNA资源中心(www.cdna.org)在克隆载体pcDNA3.1+中获得针对人HA标记的CB1和CB2载体的cDNA克隆。将含有人CB2受体的载体直接转染到从ATCC获得的CHO-KI细胞中。用Kpn1和Pme1限制性内切酶将HA标记的人CB1受体序列亚克隆到pef4-V5-HisA载体中，并且随后转染到CHO-K1细胞中。通过有限的稀释将细胞进行克隆分离并且通过免疫细胞化学针对HA标签的表达进行筛选。然后通过RT-PCR筛选出表达HA标签的克隆，以证实hCB1和hCB2受体mRNA转录本的表达(数据未显示)。
将细胞维持在补充有10％胎牛血清(FBS)、100单位/ml青霉素以及100μg/ml链霉素以及2mML-谷氨酰胺的DMEM/F12培养基中。用另外的针对pEFHA-CB1转染细胞的150μg/ml博莱霉素以及针对pcDNAHA-CB2转染细胞的500μg/mlG-418来维持转染的细胞系(所有试剂都从Invitrogen获得)。
膜制备
使细胞生长至融合并且收获到含有5mMEDTA的冰冷的磷酸盐缓冲盐水中。在200xg下将细胞旋转10分钟并且在-80℃下冷冻直至需要时。用冷的0.32M蔗糖将细胞沉淀融化并且用玻璃匀浆器进行匀浆。在4℃下在1000xg下将匀浆旋转10分钟，并且在Sorvall超速离心机中在100,000xg下将上清液旋转30分钟。然后在冰冷的水中将沉淀洗涤并且再旋转两次以上。将最终的沉淀再悬浮于含0.5mMEDTA的50mMTris(pH7.5)中。使用Dc蛋白质测定试剂盒(BioRad，Hercules，加利福尼亚州，美国)确定蛋白质浓度。
膜竞争结合测定
以前确定了分离的表达CB1和CB2受体的膜的CP55、940的Kd分别为2.3nM和1.5nM(参见Pertwee，R.G.<当代药物化学>(CurrentMedicinalChemistry)6635-664(1999))。在2.5nM[3H]-CP55,940(珀金埃尔默)下进行竞争结合测定，以确定所测试化合物的Ki值。在30℃下将膜(5-10μg)与在具有0.5％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)(ICPBio，新西兰)的结合缓冲液(50mMTris，pH7.4，5mMMgCl2，1mMEDTA)中的放射性配体和一定浓度范围的测试化合物一起孵育60分钟。将假定的大麻素配体的母液配制在二甲基亚砜中至浓度为10mM。使用范围从50μM至0.1nM的六个不同终浓度的化合物。在1μM非放射性CP55,940(TocrisCookson)存在下确定非特异性结合。通过添加2ml冰冷的结合缓冲液来终止测定，并且通过预先浸泡在冷的结合缓冲液中的GF/C过滤器进行(华特门)过滤，之后在同一缓冲液中洗涤两次。
通过将这些过滤器与Irgasafe闪烁液(珀金埃尔默)一起孵育，并且使用MicrobetaTrilux软件在WallacTrilux中进行闪烁计数来确定放射性。使用Prism4.02程序(GraphPad软件，圣地亚哥市，加利福尼亚州，美国)对数据进行分析。
CAMP测定
将细胞以10,000个细胞/孔的密度种在聚L赖氨酸处理的96孔培养板中(BD生物科学)。第二天，在用50μM福斯高林(TocrisCookson)刺激之前15分钟将细胞与含有0.5％(w/v)BSA和0.5mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(西格玛奥德里奇)的40μlDMEM/F12一起孵育30分钟，并且在37℃，5％CO2下改变指示化合物的浓度。通过去除培养基并且添加100％冰冷乙醇来终止测定。然后在乙醇完全蒸发之前将这些板最少冷冻两小时。然后将这些孔内含物复原于50μlcAMP测定缓冲液中(20mMHEPES，pH7.5，以及5mMEDTA)。将一半复原的样品转移到具有50μl0.01％w/vPKA(在1mM柠檬酸钠(pH6.5)中的cAMP依赖性蛋白激酶(西格玛奥德里奇)，含有2mM二硫苏糖醇)和25μl[3H]-cAMP(在cAMP测定缓冲液中，22nM)(通用医疗，生命科学)的圆底96孔板(GreinerBio-OneGmbH)中。将它平衡3-18小时。此后，将炭浆(在cAMP测定缓冲液中，5％(w/v)活性碳和0.2％(w/v)BSA)添加到样品中并且在4℃下在3000xg下将这些板离心5分钟。然后如所述针对竞争结合测定确定上清液中的放射性计数。
膜[35S]GTPΓS结合测定
将表达人CB2的CHO-K1膜(5μg/孵育混合物)稀释在50mMTris-HCl(pH7.5)和0.5mMEDTA中并且添加到在预先混合的孵育混合物中的HU化合物中。最终孵育浓度是55mMTris-HCl(pH7.4)、1mMEDTA、100mMNaCl、5mMMgCl2、0.5％BSA、50μMGDP、0.2nM[35S]GTPγS(珀金埃尔默)(具有不同HU化合物浓度)和5μg膜。在30℃下在振荡水浴中继续孵育60分钟。通过添加2ml冰冷的洗涤缓冲液(50mMTris-HCl，pH7.5以及5mMMgCl2)来终止测定并且通过预先浸泡的GF/C过滤器(华特门)进行过滤，之后再洗涤两次。如所述针对竞争性结合测定来确定放射性。
统计分析
使用Prism4.02程序(GraphPad软件，圣地亚哥市，加利福尼亚州，美国)对数据进行分析。如从S形曲线确定的，IC50和EC50值是从对数标度绘制的药物浓度产生的。虽然当它们处于对数形式时可以计算出平均值的标准差(SEM)或这些值的标准差，转化成摩尔(线性)值变得不均匀并且该误差不能表示为“加上或减去”该计算值。有可能以对数形式将数据展示为平均值，加上或减去平均值的标准差，然而这不易于对其他值进行解释和比较。因此选择以对数形式针对平均值计算95％置信区间，并且将下限、平均值和上限转化成摩尔(线性)标度。虽然在这个数据格式中描绘的范围通常跨越宽范围的浓度，它是用户友好得多的展示数据的方法，在本章节中产生的数据可以比得上著名来源的其他类似公开的结果(Pertwee等人，2000)。针对CB2Ki值，对化合物的对映体对之间的统计分析进行双尾t检验。针对Ki和IC50或EC50结果(它们是针对CB2受体对应地在结合cAMP或GTPγS实验中获得的)，确定了Pearson值(一种线性指示)。为了确定Emax值是否与HU-308显著不同，用所选择的对的Bonferroni事后检验进行单因素ANOVA。
结果
结合到CB1和CB2受体上的效力和亲和性
使用Prism4.02分析所有数据。对于结合数据而言，使用以上报告的Kd值通过Prism4.02从由用单位点竞争非线性回归分析拟合的竞争结合数据得到的IC50值来确定Ki。
使用Prism4.02通过拟合一个S形浓度响应曲线根据cAMP测定法来确定pIC50值。
通过平均两个独立确定的pIC50值产生了在表1和2中所示的结果。所显示的数据是IC50(95％置信区间)。Emax值被计算为在用HU-210(1，1-二甲基庚基-11-羟基-四氢大麻酚或(6aR)-反式-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲醇)或HU-308([(1R，2R，5R)-2-[2，6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基]-7，7-二甲基-4-二环[3.1.1]庚-3-烯基]甲醇)(对应地用于表达CB1和CB2的细胞)的平行cAMP测定中所检测的最大效应的百分比。数据显示为平均值±SEM。
结合到CB2受体上的效力
针对选择的高效化合物进行这个测定。通过拟合一个S形浓度响应曲线从[35S]GTPγS测定来确定EC50值(表2和图1A-1G)。Emax值被计算为用HU-308在平行的[35S]GTPγS测定中检测的最大效应的百分比。由于Emax值是在线性标度上(非对数％)确定的，这些值显示为平均值±SEM。0.9268的Pearson值(指示数据之间的良好关联)是通过针对由GTPγS测定法确定的这些化合物的EC50来绘制化合物的Ki值而产生的。
表2：本发明化合物针对于人CB2受体的效力
数据显示为具有在括号中的95％置信区间值的平均EC50值。已经针对HU-308Emax响应将平均Emax值(±SEM)进行了标准化。n＝5*P＜0.05，**P＜0.001。
图1A-1G显示了本发明化合物对于人CB2受体的GTPγS结合图形：HU-308(图1A)、HU-909(图1B)、HU-910(图1C)、HU-911(图1D)、HU-913(图1E)、HU-926(图1F)和HU-928(图1G)。数据显示为在相同实验条件下针对最大HU-308结合而标准化的[35S]GTPγS结合。
实例3：HU-910对闭合性头部外伤的体内作用
闭合性头部外伤模型以及神经行为评估
根据希伯来大学的实验动物管理委员会的指导(InstitutionalAnimalCareCommitteeoftheHebrewUniversity)来进行这项研究。将体重35g至50g的雄性Sabra小鼠用于所有实验中。将动物保持在控制的光照条件下(12小时/12小时明/暗周期)。使用如前面所述的(Chen等人，1996)在我们实验室中开发的改进型重物坠落打击装置(weightdropdevice)来诱导实验性闭合性头部外伤(CHI)。在CHI之后1小时，按照一组10个神经行为任务，对小鼠的功能状态进行评估，即神经严重性评分(NSS)。这个评分是基于小鼠完成10个不同任务的能力(Beni-Adani等人，2001)，这些任务对它们的运动能力、平衡性、以及机警性进行了评估。未完成一项任务给予一分。通过初始NSS来指示损伤的严重性，它是在CHI之后1小时评估的，并且还是后期结果的一个可靠预测指标。10分反映最大的神经损害，并且在恢复期过程中NSS的降低指示功能的部分恢复。
统计分析
使用Prism4.02程序(GraphPad软件，圣地亚哥市，加利福尼亚州，美国)对数据进行分析。数据表示为平均值±SEM，并且使用单因素方差分析(ANOVA)之后进行TNF-α水平的Dunnett′s检验事后分析(Dunnett′spost-hocanalysis)对统计显著性进行评定。在每个时间点在两组之间将非参数NSS值进行比较。在单独的时间(并且不超过同一组中的时间)针对组间差异对这些数据进行分析。因此，使用曼-惠特尼检验进行比较。
体内实验1：
在这项研究中，四组小鼠经受了CHI(n＝10/组以及对照n＝9)，此后施用以下试剂：
第7组(对照)：仅有载体(比率为1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时。
第2组：HU-910，0.1mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第3组：HU-910，1.0mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第4组：HU-910，10.0mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
在21天期间进行了神经严重性评分(NSS)，并且计算出恢复的程度(测量为ΔNSS＝NSS(1h)-NSS(t))并且表示在图2中。注意的是HU-910的最有效剂量是10mg/kg。在损伤之后第5天和第7天，与对照(载体治疗)或低剂量(0.1和1mg/kgHU-910)治疗组相比较，治疗的小鼠显示出显著更好的恢复。
体内实验2：
在这项研究中，四组小鼠经受了CHI(n＝9/组)，此后施用以下试剂：
第7组(对照)：仅有载体(比率为1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时。
第2组：HU-910，10mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第3组：特异性CB2拮抗剂SR144528(N-[(1S)-内-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-5-(4-氯-3-甲苯基)-1-(4-甲苄基)吡唑-3甲酰胺)，参见M.Rinaldi-Carmona等人<药理学与实验治疗学期刊>(J.Pharmacol.Exp.Ther.)284(1998)644-650)，1mg/kg，在CHI之后1小时腹腔注射。
第4组：特异性CB2拮抗剂(SR144528(N-[(1S)-内-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-5-(4-氯-3-甲苯基)-1-(4-甲苄基)吡唑-3甲酰胺)，1mg/kg，在CHI之后1小时腹腔注射，并且在施用拮抗剂之后10分钟施用10mg/kgHU-910。
应当注意的是第3组和第4组被给药，以便证实HU-910确实经由CB2受体起作用。
图3描绘了四个组的恢复程度(以ΔNSS＝NSS(1h)-NSS(t)来测量，对于在CHI之后24小时至14天的时间期间)，从中可以理解的是在单独的拮抗剂存在下(第3组)，与单独施用载体的对照组(第1组)相比较，恢复显著降低。而且，HU-910的有益效果降低到所拮抗剂存在下的类似程度(第4组)。这些发现表明HU-910通过CB2受体发挥作用。因此，还规定的是通过刺激CB2受体发挥其神经保护作用的内源性配体、2-AG以及极乐酰胺(anandamide)在CHI后期提供了保护，这样使得当CB2受体被封闭时(例如，用拮抗剂)，它们的作用也被消除，这导致迟缓的恢复。
体内实验3：
在这项研究中，四组小鼠经受了CHI(n＝7-8/组)，此后施用以下试剂：
第1组(对照)：仅有载体(比率为1∶1∶18的二甲基亚砜(DMSO)∶吐温80∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第2组：HU-910，10mg/kg，溶于载体中，在CHI之后1小时腹腔注射。
第3组：特异性CB2拮抗剂/反向激动剂AM630(6-碘代-2-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲哚-3-基](4-甲氧基苯基)甲酮)(Ross等人，1999))，溶于载体中，1mg/kg，在CHI之后1小时腹腔注射，以及HU-910，溶于载体中，10mg/kg，在施用拮抗剂/反向激动剂之后10分钟施用。
第4组：特异性CB2拮抗剂/反向激动剂AM630(6-碘代-2-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲哚-3-基](4-甲氧基苯基)甲酮)，溶于载体中，1mg/kg，在CHI之后1小时腹腔注射。
应当注意的是，第3组和第4组被给药，以便来证实HU-910确实经由CB2受体发挥作用。
图4描绘了四个组的恢复情况(以ΔNSS来测量，对于CHI之后1小时至28天的时间期间)，从中可以理解的是HU-910(第2组)的有益作用降低到在拮抗剂/反向激动剂存在下(第3组)的类似程度。这些发现表明HU-910通过CB2受体发挥作用。
HU-914对闭合性头部外伤的体内作用
体内实验4：
在这项研究中，四组小鼠经受了CHI(n＝10/组)，此后施用以下试剂：
第1组(对照)：仅有载体(比率为1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时。
第2组：HU-914，5mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第3组：HU-914，10mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第4组：HU-914，20mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
之后在21天期间进行神经严重性评分(ΔNSS)，并且表示在图5中。HU-914的最有效剂量是5mg/kg。在损伤之后3天开始，与对照(载体治疗)或高剂量(HU-91410mg/kg和20mg/kg)治疗组相比较，用HU-9145mg/kg治疗的小鼠显示出显著更好的恢复。
体内实验5：
在这项研究中，三组小鼠经受了CHI(n＝10/组)，此后施用以下试剂：
第1组(对照)：仅有载体(比率为1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时。
第2组：HU-914，5mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第3组：特异性CB2拮抗剂/反向激动剂(SR144528(N-[(1S)-内-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-5-(4-氯-3-甲苯基)-1-(4-甲苄基)吡唑-3甲酰胺)，1mg/kg，在CHI之后1小时腹腔注射，并且在施用拮抗剂/反向激动剂之后10分钟施用5mg/kgHU-914。
图6描绘了四个组的恢复程度(以ΔNSS＝NSS(1h)-NSS(t)来测量，对于CHI之后24小时至28天的时间期间)，从中可以理解的是在单独拮抗剂/反向激动剂存在下(第3组)，通过HU-914(第2组)实现的恢复被消除或降低到与仅施用载体的对照组(第1组)类似的程度。这些发现表明HU-914至少部分地经由CB2受体发挥其作用。
体内实验6：
在这项研究中，四组雄性C57Bl小鼠经受了CHI(n＝7-10/组)，此后施用以下试剂：
第1组(对照)：仅有载体(比率为1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第2组：HU-914，2.5mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第3组：HU-914，5mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第4组：HU-914，10mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
之后在14天过程中进行神经严重性评分(NSS)，并且表示在图7中。应当注意的是在特定小鼠品系中HU-914的最有效剂量是2.5mg/kg和5mg/kg。在损伤之后14天，与对照(载体治疗)或高剂量(10mg/kgHU-914)治疗组相比较，用HU-914(2.5mg/kg和5mg/kg)治疗的小鼠显示出显著更好的恢复。与Sabra小鼠类似，这项研究表示了HU-914在C57Bl小鼠中的剂量反应效应，其中与高剂量(HU-91410mg/kg)或载体相比较，低剂量(HU-9142.5和5mg/kg)更有效。
CHI之后HU-914对TNF-α产生的作用
可以通过缺血性和外伤性脑损伤来诱导TNF-α活性，在CHI之后1-2小时开始并且在4小时达到峰值(Shohami等人，1997)。下一步是研究在CHI之后HU-914对TNF-α产生的作用。
使三组小鼠(n＝5-6)经受CHI：
第1组(对照)：假手术对照仅接受麻醉以及皮肤切开。
第2组：仅有载体(比率为1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
第3组：HU-914，5mg/kg，溶于载体中(1∶1∶18的乙醇∶克列莫佛∶盐水)，在CHI之后1小时腹腔注射。
在CHI之后4小时通过断头将动物处死。快速取出大脑并且切成同侧的和对侧的皮层和海马区段，将这些区段冷冻在液氮中并且保存在-78度下。在冰冷的溶解缓冲液(50mMTris-HCl、1mMEDTA、1mMEGTA、0.5mMNa3VO4、0.1％2-巯基乙醇、1％TritonX-100、50mMNaF、5mM焦磷酸钠、10mMβ-甘油焦磷酸钠、0.1mM苯甲基磺酰氟、以及蛋白酶抑制剂混合物)(罗氏诊断，印第安纳波利斯，印第安纳州)中使脑组织匀浆化。在冰上声处理45秒并且在12,000rpm下离心20分钟之后，使用Bradford法(Bio-Rad实验室，慕尼黑，德国)确定上清液中的蛋白质浓度。使用来自R&D系统(明尼阿波利斯市，明尼苏达州)的细胞因子特异性试剂盒针对TNF-α的产生通过酶联免疫吸附测定(ELISA)对上清液进行分析。HU-914抑制了损伤的左半球的海马中TNF-α的产生，但是对左侧皮层中的细胞因子水平没有影响。在右侧皮层或海马中未检测到TNF-α升高(图8)。

Claims (16)

1.一种具有通式(I)的化合物：
其中
各自独立地是一个单键或双键；
Ra是选自一个直链或支链C1-C5烷基以及-C(＝O)Rd，任选地各自被选自-OH和卤素的至少一个基团取代；其中
Rd是选自下组，该组由以下各项组成：-H、-OH和直链或支链C1-C5烷氧基；
以及
Rb和Rc中的一个是式(II')的基团，另一个选自-H、-OH、＝O和＝S：
其中Rj和Rk各自独立地选自H以及-ORn，其中Rn选自H和直链或支链C1-C5烷基，其条件是Rj和Rk的至少之一不同于H；Rmm是H；Rm是直链或支链C3-C12烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中是一个双键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中是一个单键。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中是一个双键。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中是一个双键。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中是一个单键并且是一个单键。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Rb和Rc中的一个是式(II)的基团：
其中，
Rj和Rk各自独立地选自H以及-ORn，其中Rn选自H和直链或支链C1-C5烷基，其条件是Rj和Rk的至少之一不同于H；
Rm为直链或支链C6-C12烷基。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中Rb是＝O。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中Rc是＝O。
10.根据权利要求1所述的化合物,该化合物选自以下清单：
2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸甲酯；
2-(2,6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸甲酯；
2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯；
(2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇；
(2-(2,6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇；
2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸；
2-(2,6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸；
3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯；
3-(2,6-二甲氧基-4-戊基苯基)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-酮；
3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-酮；
3-(2,6-二甲氧基-4-戊基苯基)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇；
3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇；
(3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇；
3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸；
3-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸甲酯；
(3-(2,6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇；
3-(2,6-二甲氧基-4-戊基苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸；
5-(2-甲基辛-2-基)-2-(4,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)苯-1,3-二醇；
2-(4-(羟甲基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-5-(2-甲基辛-2-基)苯-1,3-二醇；
3-(2,6-二羟基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-羧酸；
2-(4-(羟甲基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-基)-5-(2-甲基辛-2-基)苯-1,3-二醇；
5-(2-甲基辛-2-基)-2-(4,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)苯-1,3-二醇；以及
3-(2,6-二羟基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸。
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为(1S,4R)-(2-(2,6-二甲氧基-4-(2-甲基辛-2-基)苯基)-7,7-二甲基二环[2.2.1]庚-2-烯-1-基)甲醇。
12.一种包括根据权利要求1至11的任一项所述的化合物的药物组合物。
13.权利要求1至11的任一项所述的化合物在制备用于治疗下述病症的药物组合物中的应用，所述病症选自疼痛、过敏症、神经性和神经退行性疾病、肝病、脑损伤、癌症、视网膜血管化、子宫内膜炎、食欲相关失调、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化、抗纤维蛋白原作用相关失调、炎性肠病、关节炎以及呕吐，或它们的任何组合。
14.权利要求1至11的任一项所述的化合物在制备用于治疗炎症的药物组合物中的应用。
15.一种用于制备根据权利要求1至11的任何一项所述的通式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)提供具有通式(X)或(X')的一种化合物：
其中Ra、Rb和Rc具有如权利要求1至11的任何一项定义的相同含义；X是一种卤化物、拟卤化物、功能性离去基团；并且各自独立地是一个单键或双键；
(b)使化合物(X)或(X')分别与具有通式(XI)或(XI')的化合物反应：
其中Y各自选自OH、C1-C5烷氧基或在催化剂存在下两者可以与它们附连到其上的硼原子一起形成一个环状二烷氧基环；由此获得一种式(I)的化合物。
16.一种用于制备根据权利要求1至11的任何一项所述的通式(I)化合物的方法,所述方法包括：
(a)提供具有通式(X)或(X')的一种化合物：
其中Ra、Rb和Rc具有如权利要求1至11的任何一项定义的相同含义；X是一种卤化物、拟卤化物、功能性离去基团；并且各自独立地是一个单键或双键；
(b)使化合物(X)或(X')分别与Rc-H或Rb-H偶联；由此获得一种式(I)的化合物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX355972B (es) * 2009-11-19 2018-05-07 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos.
JP6637034B2 (ja) 2014-10-27 2020-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 放射標識カンナビノイド受容体２リガンド
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
WO2017066744A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Scythian Biosciences Inc. Methods and compositions for treating traumatic brain injury
US20190315669A1 (en) 2016-11-13 2019-10-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Process for the preparation of hu-910 and crystalline structure thereof
RU2651754C1 (ru) * 2016-11-25 2018-04-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) ПРИМЕНЕНИЕ АЛИФАТИЧЕСКИХ ИМИНОПРОИЗВОДНЫХ КАМФОРЫ В КАЧЕСТВЕ ЭФФЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА штамм A/California/07/09 (H1N1) pdm09 и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1)
KR102063962B1 (ko) * 2017-10-25 2020-01-08 대구대학교 산학협력단 캄펜을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3840854A4 (en) * 2018-08-20 2022-06-29 Bessor Pharma, LLC Novel cannabinoids and cannabinoid acids and their derivatives
WO2023058033A1 (en) * 2021-10-10 2023-04-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Arylated fenchone derivatives, compositions comprising them, processes for their preparation and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2537647A (en) * 1948-02-21 1951-01-09 Firestone Tire & Rubber Co Rearrangement of terpenyl aryl ethers
WO2008154083A2 (en) * 2007-05-04 2008-12-18 Proteo Tech Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of synucleinopathies

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE876241C (de) * 1943-04-07 1953-05-11 Lech Chemie Gersthofen Verfahren zur Herstellung von Riechstoffen aus Terpenphenolen
DE828394C (de) * 1948-10-02 1952-01-17 Chemische Werke Huels G M B H Verfahren zur Herstellung von UEberzuegen
US2647152A (en) * 1950-07-12 1953-07-28 Firestone Tire & Rubber Co Terpenylalkylphenols and their preparation
US3284359A (en) * 1963-12-26 1966-11-08 Gen Electric Barium potassium ferrite magnetic material exhibiting non-vanishing rotational hysteresis in applied magnetic fields
GB1306217A (zh) * 1969-07-04 1973-02-07
US3800051A (en) * 1970-09-21 1974-03-26 Dow Chemical Co Reducing serum cholesterol with certain substituted phenols
GB1504862A (en) 1974-04-11 1978-03-22 Mar Pha Etu Expl Marques Terpeno-phenoxyalkylamines
US4112000A (en) * 1974-04-11 1978-09-05 Mar-Pha, Societe D'etude Et D'exploitation De Marques Terpenophenols
GB1548875A (en) * 1975-06-23 1979-07-18 Mar Pha Etu Expl Marques Terpnyl phen (oxy)elkyl amideines and their use in pharmaceutical compositions
US5648352A (en) 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
HU227114B1 (en) 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
AR031130A1 (es) * 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US7105565B2 (en) 2000-11-08 2006-09-12 Syngenta Crop Protection, Inc. Pyrrolcarboxamides and pyrrolcarbothioamides and their agrochemical uses
US8227643B2 (en) 2002-05-31 2012-07-24 Proteotech, Inc. Sirtuin 1 and the treatment of neurodegenerative diseases
JP4568603B2 (ja) * 2002-05-31 2010-10-27 プロテオテック・インコーポレイテッド アミロイド疾患およびシヌクレイノパチー（例えばアルツハイマー病、タイプ２型糖尿病、およびパーキンソン病）を処置するための化合物、組成物、および方法
US8455687B2 (en) 2002-05-31 2013-06-04 Proteotech, Inc. Compounds and compositions for use as modulators of tau aggregation and alleviation of tauopathies
US7601876B2 (en) 2002-05-31 2009-10-13 Proteotech, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases such as systemic AA amyloidosis
RU2233262C1 (ru) * 2003-03-11 2004-07-27 Государственное учреждение Институт химии Коми научного центра Уральского отделения РАН Способ получения орто-терпенофенолов
CN1847207A (zh) * 2006-03-27 2006-10-18 上海应用技术学院 合成檀香的制备方法
MX355972B (es) * 2009-11-19 2018-05-07 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Canfenos arilados novedosos, procesos para su preparacion y usos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2537647A (en) * 1948-02-21 1951-01-09 Firestone Tire & Rubber Co Rearrangement of terpenyl aryl ethers
WO2008154083A2 (en) * 2007-05-04 2008-12-18 Proteo Tech Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of synucleinopathies

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Albrecht Berkessel, et al..Synthesis and Configurational Assignment of Chiral Salicylic Aldehydes: Novel Building Blocks for Asymmetric Catalysis.《European Journal of Organic Chemistry》.2002,(第16期),第2800-2807页. *
Bornyl- and Isobornyl-delta8-tetrahydrocannabinols: A Novel Class of Cannabinergic Ligands;Dai Lu, et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20081001;第51卷(第20期);第6393-6399页 *
Synthesis and characterization of 2-substituted bornane pharmacophores for novel cannabinergic ligands;Richard I. Duclos Jr., et al.;《Tetrahedron Letters》;20080706;第49卷;第5587-5589页 *
Synthesis and Configurational Assignment of Chiral Salicylic Aldehydes: Novel Building Blocks for Asymmetric Catalysis;Albrecht Berkessel, et al.;《European Journal of Organic Chemistry》;20021231(第16期);第2800-2807页 *

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