JP5960058B2 - 新規アリール化カンフェン、その製造方法およびその使用 - Google Patents
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Description
(式中、
は、各々独立して、単結合または二重結合であり;
Raは、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルケニル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルキニルおよび−C(=O)Rd(各々任意に、−OH、−COOH、−NH2、C1〜C5アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され;この場合、
Rdは、−H、−OH、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルケニル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルキニル、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルコキシ、−NReRfからなる群から選択され:
ReおよびRfは、各々独立して、Hおよび直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルから選択され;そして
RbおよびRcは、各々独立して、−H、−OH、=O、=CRgRh、=NRi、=S、−C5〜C15アリール環(直鎖または分枝鎖C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、アミン、C1〜C12アルコキシカルボン酸、−OH、−OC(=O)Rpおよび−C(=O)Rqから選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され;ここで、
Rg、Rh、Ri、RpおよびRqは、各々独立して、H、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルコキシおよび−NH2から選択されるが;
但し、RbおよびRcのうちの少なくとも1つは、前記置換−C5〜C15アリール環である)
の化合物を提供する。
のうちの少なくとも1つは二重結合である。
は二重結合である。その結果として、式(I)の化合物は、式(I’):
(式中、置換基Ra、RbおよびRcは上記と同様である)
の化合物である。
は単結合である。その結果として、式(I)の化合物は、式(I''):
(式中、置換基Ra、RbおよびRcは上記と同様である)
の化合物である。
は二重結合である。この実施形態によれば、
は単結合であり、
は単結合または二重結合であり得る。
は二重結合である。この実施形態によれば、
は単結合であり、
は単結合または二重結合であり得る。
は単結合であり、
は単結合である。
のすべてが単結合を表す場合、RbおよびRcの少なくとも1つは、−C5〜C15アリール環(直鎖または分枝鎖C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、アミン、C1〜C12アルコキシカルボン酸、−OC(=O)Rpおよび−C(=O)Rqから選択される少なくとも2つの置換基により置換される)であり、この場合、Rg、Rh、Ri、RpおよびRqは、各々独立して、H、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルコキシおよびNH2から選択される。
のすべてが単結合を表す場合、RbおよびRcのうちの少なくとも1つは、−C5〜C15アリール環(直鎖または分枝鎖C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、アミン、C1〜C12アルコキシカルボン酸、−OC(=O)Rpおよび−C(=O)Rqから選択される少なくとも3つの置換基により置換される)であり;この場合、Rg、Rh、Ri、RpおよびRqは、各々独立して、H、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルコキシおよびNH2から選択される。
(式中、RjおよびRkは、各々独立して、H、および−ORn(ここで、Rnは、H、−COORt、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル(任意に、−COOH、−NH2から選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択される)から選択されるが、但し、RjおよびRkの少なくとも1つはHではなく、そしてRmは、直鎖または分枝鎖C6〜C12アルキル、直鎖または分枝鎖C5〜C9アルコキシ、直鎖または分枝鎖C1〜C7エーテルから選択され、各々、任意に、−COOH、−NH2から選択される少なくとも1つの基により置換され、そしてRtは、H、C1〜C5アルキルおよび−NH2から選択される)。
(式中、RjおよびRkは、各々独立して、Hまたは−ORn(ここで、Rnは、H、−COORt、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル(−COOH、−NH2から選択される少なくとも1つの基により任意に置換される)から選択されるが、但し、RjおよびRkの少なくとも1つはHではなく;そしてRmは、直鎖または分枝鎖C6〜C12アルキルであり、Rtは、H、C1〜C5アルキルおよび−NH2から選択される)。
(式中、Rj、RkおよびRmmは、各々独立して、H、および−ORn(ここで、Rnは、H、−COORt、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル(−COOH、−NH2から選択される少なくとも1つの基により任意に置換される)から選択される)から選択されるが、但し、RjおよびRkの少なくとも1つはHではなく、そしてRmは、任意置換直鎖または分枝鎖C3〜C12アルキル、任意置換直鎖または分枝鎖C5〜C9アルコキシ、任意置換直鎖または分枝鎖C1〜C7エーテルから選択され、そしてRtは、H、C1〜C5アルキルおよび−NH2から選択される)
の基である。
が単結合である場合、RbおよびRcは、各々独立して、−H、−OH、=O、=CRgRh、=NRi、=S、−C5〜C15アリール環(直鎖または分枝鎖C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、アミン、−OC(=O)Rpおよび−C(=O)Rqから選択される少なくとも2つの置換基により置換され、この場合、Rg、Rh、Ri、RpおよびRqは、各々独立して、H、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルコキシおよび−NH2から選択される)から選択されるが、但し、RbおよびRcの少なくとも1つは前記置換−C5〜C15アリール環である。さらなる実施形態では、上記Rbは=Oであり、したがって、本発明の化合物は、式(VII)(式中、Rcは上記置換−C5〜C15アリール環である)の化合物であり得る:
−メチル−2−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボキシレート;
−メチル−2−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボキシレート;
−2−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン;
−(2−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−イル)メタノール;
−(2−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−イル)メタノール;
−2−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボン酸;
−2−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボン酸;
−3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン;
−3−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;
−3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン;
−3−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
−3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール;
−(3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−イル)メタノール;
−3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボン酸;
−メチル3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボキシレート;
−(3−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−イル)メタノール;
−3−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボン酸;
−5−(2−メチルオクタン−2−イル)−2−(4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジオール;
−2−(4−(ヒドロキシメチル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イル)−5−(2−メチルオクタン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジオール;
−3−(2,6−ジヒドロキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボン酸;
−2−(4−(ヒドロキシメチル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−(2−メチルオクタン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジオール;
−5−(2−メチルオクタン−2−イル)−2−(4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジオール;および
−3−(2,6−ジヒドロキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸。
(式中、
は、各々独立して、単結合または二重結合であり;
Raは、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルケニル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルキニルおよび−C(=O)Rd(各々任意に、−OH、−COOH、−NH2、C1〜C5アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され、この場合、
Rdは、−H、−OH、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルケニル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルキニル、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルコキシ、−NReRfからなる群から選択され、
ReおよびRfは、各々独立して、Hおよび直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルから選択され、そして
RbおよびRcは、各々独立して、−H、−OH、=O、=CRgRh、=NRi、=S、−C5〜C15アリール環(直鎖または分枝鎖C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、アミン、C1〜C12アルコキシカルボン酸、−OH、−OC(=O)Rpおよび−C(=O)Rqから選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され、ここで、
Rg、Rh、Ri、RpおよびRqは、各々独立して、H、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルコキシおよび−NH2から選択され、あるいは
RaおよびRbは、それらが各々結合される炭素原子と一緒になって環を形成し得るし;前記環は、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロヘテロアルキニル環であり;いくつかの場合、上記環は6〜12員環であるが、
但し、RbおよびRcのうちの少なくとも1つは、前記置換−C5〜C15アリール環である)
の化合物を提供する。
(式中、
は、単結合または二重結合であり、
Rcは、−H、−OH、=O、=CRgRh、=NRi、=S、−C5〜C15アリール環(直鎖または分枝鎖C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、アミン、C1〜C12アルコキシカルボン酸、−OC(=O)Rpおよび−C(=O)Rqから選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され;この場合、Rg、Rh、Ri、RpおよびRqは、各々独立して、H、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルコキシおよび−NH2から選択され、
Rjは、H、および−ORn(ここで、Rnは、H、−COORt、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル(任意に、−COOH、−NH2から選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択される)から選択され、そしてRtは、H、C1〜C5アルキルおよび−NH2から選択され、
Rmは、直鎖または分枝鎖C6〜C12アルキル、直鎖または分枝鎖C5〜C9アルコキシ、直鎖または分枝鎖C1〜C7エーテルから選択され、各々任意に、−COOH、−NH2から選択される少なくとも1つの基により置換され、
Z1およびZ2は、各々独立して、−O−、直鎖または分枝鎖C1〜C5−アルキレン、−S−、−C(=O)−および−C(=S)−から選択される)
を有する。
からなる群から選択され得る。
(a)一般式(X)または(X’):
(式中、Ra、RbおよびRcは、本明細書中に上記されたものと同じ意味を有し、Xはハロゲン化物、擬ハロゲン化物、官能性脱離基(例えば、−OTfおよびカップリング反応時に容易に除去され得る類似の官能基)であり;そして
は、各々独立して、単結合または二重結合である)
を有する化合物を提供すること;
(b)触媒の存在下で、化合物(X)または(X’)を、それぞれ一般式(XI)または(XI’):
(式中、Yの各々は、OH、C1〜C5アルコキシから選択されるか、あるいはともに、それらが結合されるホウ素原子と一緒になって環式ジアルコキシ環を形成し得る)
を有する化合物と反応させて、それにより式(I)の化合物を得ること
を包含する方法を提供する。
(a)一般式(X)または(X’):
(式中、Ra、RbおよびRcは、本明細書中に上記されたものと同じ意味を有し;Xはハロゲン化物、擬ハロゲン化物、官能性脱離基(例えば、−OTfおよびカップリング反応時に容易に除去され得る類似の官能基)であり、そして
は、各々独立して、単結合または二重結合である)
を有する化合物を提供すること、
(b)化合物(X)または(X’)を、それぞれRc−HまたはRb−Hとカップリングさせて、それにより式(I)の化合物を得ること
を包含する方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記カップリング工程は、以下で詳述されるようなハロゲン−金属交換法である。
1. ジメチルホルムアミド中のヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで(±)ケトピニン酸をメチル化し、それにより(±)ケトピニン酸メチルを得ること;
2. リチウムジイソプロピルアミドにより(±)カンファー/(±)エピカンファー/(±)ケトピニン酸メチルをエノール化し、テトラヒドロフラン中のフェニルトリフリミドを付加して、対応する(±)ビニルトリフラートを得ること;
3. n−ブチルリチウムにより2,6−ジメチルエーテル−4−アルキルレゾルシノールをリチウム化し、テトラヒドロフラン中のイソプロピルピナコールボレートを用いてアリールホウ酸エステルを生成すること;
4. テトラヒドロフラン中のtert−ブチルフッ化アンモニウムの存在下でテトラキス−パラジウムトリフェニルホスフィンにより触媒されるアリールホウ酸エステルおよび(±)ビニルトリフラート間のクロスカップリング反応により対応する(±)アリール化ボルネンを得ること;
5. テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムにより(±)アリール化ケトピニン酸メチルを還元して、対応するアルコールを得ること;
6. メタノール/水中で水酸化リチウムにより(±)アリール化ケトピニン酸メチルを加水分解して、対応する酸を得ること。
1. n−ブチルリチウムによるリチウム化および2,6−ジメチルエーテル−4−アルキルレゾルシノールのヨウ化銅金属化は、ジエチルエーテル中で(+)3−ブロモカンファーとのカップリング反応を促進して、対応するアリール化カンファーを生成すること;
2. テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムによりカンファーカルボニルを還元して、対応するアルコールを得ること。
1. 選択的CB2受容体は、多様な範囲の動物モデルにおいて強力な抗炎症作用を引き起こし(Ashton and Glass, 2007; Benito et al. 2008);神経障害性疼痛を低減し(Yamamoto et al., 2008);前炎症性サイトカインの分泌を抑制するプロ炎症性サイトカイン(pro-inflammatory cytokines)(Klegeris et al., 2003)。
2. CB2受容体アゴニストは、骨芽細胞機能を刺激し、破骨細胞を抑制して、骨形成増大をもたらす。これらの作用は、骨粗鬆症に大きく関連している(Ofek et al., 2005)。
3. CB2受容体刺激は、動物モデルにおけるアテローム硬化症の進行を遅らせる(Stefens et al., 2005; Steffens and Mach, 2006)。大脳低酸素症−虚血および中大脳動脈閉塞はCB2受容体の発現を誘導するので、このようなアゴニストはこれらの症状の作用を下げ得る(Ashton et al., 2006)。
4. 選択的CB2受容体刺激は、肝性脳症(急性および慢性肝不全の両方を生じる神経精神医学的合併症)を低減し、抗フィブリノーゲン作用を表示することが示されている(Avraham et al., 2006; Dagon et al., 2007; Lotersztajn et al., 2008)。
5. CB2受容体刺激は、アルツハイマー病(Benito et al., 2008)、ハンチントン病(Fernandez-Ruiz et al. 2005)、筋萎縮性側索硬化症(Bilsland et al., 2006;Centonze et al., 2007)、多発性硬化症(Docagne et al., 2008)およびミエリン障害(Arevalo-Martin et al., 2008)の進行を遮断する可能性を有する。一般的再検討に関しては、Fernandez-Ruiz et al., (2008)参照。
6. カンナビノイドCB2受容体活性化は、マウス巣状虚血/再還流モデルにおける脳梗塞を低減し、そしてCB1アンタゴニストはCB2アゴニストと一緒に、大脳血管流を改善した(Zhang et al. 2008)。
7. CB2受容体刺激は、虚血準備状態の確立を手助けする(種々の器官における虚血−再還流に対する強力な内因性形態の組織防御)(Pacher and Hasko, 2008)。
8. CB2受容体刺激は、嘔吐の抑制を生じる(van Sickle et al., 2005)。
9. CB2カンナビノイドアゴニストは、神経前駆体増殖を刺激する(Palazuelos et al., 2006, 2008)。この作用は、神経損害の改善に関連し得る。
実施例1:合成的調製
材料および方法
化合物(3)および(4)の合成的調製:
化合物(7)の合成的調製:
化合物(9)および(10)の合成的調製:
化合物(11)、(12)および(13)の合成的調製:
化合物(14)および(15)の合成的調製:
化合物(16)および(17)の合成的調製:
化合物(19)の合成的調製:
化合物(20)の合成的調製:
化合物(22、HU−936)および(23、HU−926)の合成的調製:
化合物(24、HU−938)および(25、HU−928)の合成的調製:
実施例2: カンナビノイド受容体とのin vitro結合
細胞株生成および維持
膜調製
膜競合結合検定
cAMP検定
膜[35S]GTPγS結合検定
統計学的分析
結果
CB1およびCB2受容体との結合の有効性および親和性
CB2受容体との結合の有効性
実施例3:非開放性頭部損傷に及ぼすHU−910のin vivo作用
非開放性頭部損傷モデルおよび神経行動評価
統計学的分析
in vivo実験1:
群1(対照): ビヒクルのみ(エタノール:クレモフォア:生理食塩水を1:1:18の比で)、CHI後1時間。
群2: HU−910、0.1mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
群3: HU−910、1.0mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
群4: HU−910、10.0mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
in vivo実験2:
群1(対照): ビヒクルのみ(エタノール:クレモフォア:生理食塩水を1:1:18の比で)、CHI後1時間。
群2: HU−910、10mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
群3: 特定のCB2アンタゴニスト SR144528(N−[(1S)−エンド−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−(4−メチルベンジル)ピラゾール−3 カルボキサミド)、(M. Rinaldi-Carmona, et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1998) 644-650参照)、1mg/kg、CHIの1時間後に腹腔内。
群4: 特定のCB2アンタゴニスト(SR144528、N−[(1S)−エンド−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−(4−メチルベンジル)ピラゾール−3 カルボキサミド)、1mg/kg、CHIの1時間後に腹腔内、ならびにHU−910 10mg/kgをアンタゴニストの投与後10分に投与。
in vivo実験3:
群1(対照): ビヒクルのみ(ジメチルスルホキシド(DMSO):トゥイーン80:生理食塩水を1:1:18の比で)、CHI後1時間。
群2: HU−910、10mg/kg、ビヒクル中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
群3: 特定のCB2アンタゴニスト/逆アゴニストAM630、1mg/kg、CHIの1時間後に腹腔内、ならびにHU−910(ビヒクル中に溶解)、10mg/kgを、アンタゴニスト/逆アゴニストの投与後10分に投与。
群4: 特定のCB2アンタゴニスト/逆アゴニストAM630(6−ヨード−2−メチル−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−インドール−3−イル](4−メトキシフェニル)メタノン)(ビヒクル中に溶解)、CHIの1時間後に腹腔内。
非開放性頭部損傷に及ぼすHU−910のin vivo作用
in vivo実験4:
群1(対照): ビヒクルのみ(エタノール:クレモフォア:生理食塩水を1:1:18の比で)、CHI後1時間。
群2: HU−914、5mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
群3: HU−914、10mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
群4: HU−914、20.0mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
in vivo実験5:
群1(対照): ビヒクルのみ(エタノール:クレモフォア:生理食塩水を1:1:18の比で)、CHI後1時間。
群2: HU−914、5mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
群3: 特定のCB2アンタゴニスト/逆アゴニスト(SR144528(N−[(1S)−エンド−1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]−5−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−1−(4−メチルベンジル)ピラゾール−3 カルボキサミド)、1mg/kg、CHIの1時間後に腹腔内、ならびにHU−914 5mg/kgをアンタゴニスト/逆アゴニストの投与後10分に投与。
in vivo実験6:
群1(対照): ビヒクルのみ(エタノール:クレモフォア:生理食塩水を1:1:18の比で)、CHI後1時間。
群2: HU−914、2.5mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
群3: HU−914、5mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
群4: HU−914、10.0mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
CHI後のTNF−α産生に及ぼすHU−914の作用
群1(対照): 擬似対照は麻酔剤を摂取し、皮膚切開のみを施された。
群2: ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)のみ。CHIの1時間後に腹腔内。
群3: HU−914、5mg/kg、ビヒクル(1:1:18 エタノール:クレモフォア:生理食塩水)中に溶解、CHIの1時間後に腹腔内。
Claims (17)
- 一般式(I):
(式中、
は、各々独立して、単結合または二重結合であり、
Raは、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルケニル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルキニルおよび−C(=O)Rd(各々任意に、−OH、−COOH、−NH2、C1〜C5アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され、この場合、
Rdは、−H、−OH、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルケニル、直鎖または分枝鎖C2〜C5アルキニル、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルコキシ、−NReRfからなる群から選択され、
ReおよびRfは、各々独立して、Hおよび直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルから選択され、そして
RbおよびRcは、各々独立して、−H、−OH、=O、=CRgRh、=NRi、=S、−C5〜C15アリール環(直鎖または分枝鎖C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、アミン、C1〜C12アルコキシカルボン酸、−OH、−OC(=O)Rpおよび−C(=O)Rqから選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され、ここで、
Rg、Rh、Ri、RpおよびRqは、各々独立して、H、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルコキシおよび−NH2から選択されるが、
但し、RbおよびRcのうちの少なくとも1つは、前記置換−C5〜C15アリール環であり、
RbおよびRcの少なくとも一方が、式(II)の基であり:
式中、RjおよびRkは、各々独立して、Hおよび−ORn(ここで、Rnは、H、−COORt、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキル(−COOH、−NH2から選択される少なくとも1つの基により任意に置換される)から選択される)から選択されるが、但し、RjおよびRkのうちの少なくとも一方はHではなく、
Rmは、直鎖または分枝鎖C5〜C12アルキル、直鎖または分枝鎖C5〜C9アルコキシ、直鎖または分枝鎖C1〜C7エーテルから選択され、各々任意に、−COOH、−NH2から選択される少なくとも1つの基により置換され、そして
Rtは、H、C1〜C5アルキルおよび−NH2から選択される)
の化合物。 -
が二重結合である請求項1記載の化合物。 -
が単結合である請求項1記載の化合物。 -
が二重結合である請求項3記載の化合物。 -
が二重結合である請求項3記載の化合物。 -
が単結合であり且つ
が単結合である請求項3記載の化合物。 - Raが、直鎖または分枝鎖C1〜C5アルキルおよび−C(=O)Rd(各々任意に、−OH、−COOH、−NH2、C1〜C5アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの基により置換され、そしてRdは前記と同様である)から選択される請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが=Oである請求項1記載の化合物。
- Rcが=Oである請求項1記載の化合物。
- 以下の一覧から選択される請求項1記載の化合物:
メチル−2−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボキシレート、
メチル−2−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボキシレート;
2−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン、
(2−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−イル)メタノール、
(2−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−イル)メタノール、
2−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボン酸、
2−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボン酸、
3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン、
3−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン、
3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン、
3−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール、
3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール、
(3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−イル)メタノール、
3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボン酸、
メチル3−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボキシレート、
(3−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−イル)メタノール、
3−(2,6−ジメトキシ−4−ペンチルフェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボン酸、
5−(2−メチルオクタン−2−イル)−2−(4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
2−(4−(ヒドロキシメチル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イル)−5−(2−メチルオクタン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
3−(2,6−ジヒドロキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−カルボン酸、
2−(4−(ヒドロキシメチル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−(2−メチルオクタン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、
5−(2−メチルオクタン−2−イル)−2−(4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジオール、および
3−(2,6−ジヒドロキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸。 - (1S,4R)−(2−(2,6−ジメトキシ−4−(2−メチルオクタン−2−イル)フェニル)−7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−1−イル)メタノールである請求項1に記載の化合物。
- 医薬として用いるための請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 炎症、疼痛、アレルギー、神経学的および神経変性疾患、肝臓疾患、大脳損傷、癌、網膜血管新生、子宮内膜炎、食欲関連障害、代謝症候群、糖尿病、アテローム硬化症;抗フィブリノーゲン作用に関連した障害、炎症性腸疾患、関節炎ならびに嘔吐、あるいはそれらの任意の組合せから選択される疾患、障害または症状の処置に用いるための請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 炎症、疼痛、アレルギー、神経学的および神経変性疾患、肝臓疾患、大脳損傷、癌、網膜血管新生、子宮内膜炎、食欲関連障害、代謝症候群、糖尿病、アテローム硬化症、抗フィブリノーゲン作用に関連した障害、炎症性腸疾患、関節炎ならびに嘔吐、あるいはそれらの任意の組合せから選択される症状の処置のための医薬組成物を製造するための、請求項1〜11のいずれかの記載の化合物の使用。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、以下の:
(a)一般式(X)または(X’):
(式中、R a は、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルキル、直鎖または分枝鎖C 2 〜C 5 アルケニル、直鎖または分枝鎖C 2 〜C 5 アルキニルおよび−C(=O)R d (各々任意に、−OH、−COOH、−NH 2 、C 1 〜C 5 アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され、この場合、
R d は、−H、−OH、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルキル、直鎖または分枝鎖C 2 〜C 5 アルケニル、直鎖または分枝鎖C 2 〜C 5 アルキニル、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルコキシ、−NR e R f からなる群から選択され、
R e およびR f は、各々独立して、Hおよび直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルキルから選択され、そして
R b およびR c は、各々独立して、−H、−OH、=O、=CR g R h 、=NR i 、=S、−C 5 〜C 15 アリール環(直鎖または分枝鎖C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 1 〜C 12 アルコキシ、アミン、C 1 〜C 12 アルコキシカルボン酸、−OH、−OC(=O)R p および−C(=O)R q から選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され、ここで、
R g 、R h 、R i 、R p およびR q は、各々独立して、H、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルキル、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルコキシおよび−NH 2 から選択されるが、
但し、R b およびR c のうちの少なくとも1つは、前記置換−C 5 〜C 15 アリール環であり、
R b およびR c の少なくとも一方が、式(II)の基であり:
式中、R j およびR k は、各々独立して、Hおよび−OR n (ここで、R n は、H、−COOR t 、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルキル(−COOH、−NH 2 から選択される少なくとも1つの基により任意に置換される)から選択される)から選択されるが、但し、R j およびR k のうちの少なくとも一方はHではなく、
R m は、直鎖または分枝鎖C 5 〜C 12 アルキル、直鎖または分枝鎖C 5 〜C 9 アルコキシ、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 7 エーテルから選択され、各々任意に、−COOH、−NH 2 から選択される少なくとも1つの基により置換され、そして
R t は、H、C 1 〜C 5 アルキルおよび−NH 2 から選択される);
Xはハロゲン化物、擬ハロゲン化物、官能性脱離基であり;そして
は、各々独立して、単結合または二重結合である)
を有する化合物を提供すること;
(b)触媒の存在下で、化合物(X)または(X’)を、それぞれ一般式(XI)または(XI’):
(式中、Yの各々は、OH、C1〜C5アルコキシから選択されるか、あるいはともに、それらが結合されるホウ素原子と一緒になって環式ジアルコキシ環を形成し得る)
を有する化合物と反応させて、式(I)の化合物を得ること
を包含する方法。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、以下の:
(a)一般式(X)または(X’):
(式中、R a は、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルキル、直鎖または分枝鎖C 2 〜C 5 アルケニル、直鎖または分枝鎖C 2 〜C 5 アルキニルおよび−C(=O)R d (各々任意に、−OH、−COOH、−NH 2 、C 1 〜C 5 アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され、この場合、
R d は、−H、−OH、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルキル、直鎖または分枝鎖C 2 〜C 5 アルケニル、直鎖または分枝鎖C 2 〜C 5 アルキニル、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルコキシ、−NR e R f からなる群から選択され、
R e およびR f は、各々独立して、Hおよび直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルキルから選択され、そして
R b およびR c は、各々独立して、−H、−OH、=O、=CR g R h 、=NR i 、=S、−C 5 〜C 15 アリール環(直鎖または分枝鎖C 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 アルキニル、C 1 〜C 12 アルコキシ、アミン、C 1 〜C 12 アルコキシカルボン酸、−OH、−OC(=O)R p および−C(=O)R q から選択される少なくとも1つの基により置換される)から選択され、ここで、
R g 、R h 、R i 、R p およびR q は、各々独立して、H、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルキル、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルコキシおよび−NH 2 から選択されるが、
但し、R b およびR c のうちの少なくとも1つは、前記置換−C 5 〜C 15 アリール環であり、
R b およびR c の少なくとも一方が、式(II)の基であり:
式中、R j およびR k は、各々独立して、Hおよび−OR n (ここで、R n は、H、−COOR t 、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 5 アルキル(−COOH、−NH 2 から選択される少なくとも1つの基により任意に置換される)から選択される)から選択されるが、但し、R j およびR k のうちの少なくとも一方はHではなく、
R m は、直鎖または分枝鎖C 5 〜C 12 アルキル、直鎖または分枝鎖C 5 〜C 9 アルコキシ、直鎖または分枝鎖C 1 〜C 7 エーテルから選択され、各々任意に、−COOH、−NH 2 から選択される少なくとも1つの基により置換され、そして
R t は、H、C 1 〜C 5 アルキルおよび−NH 2 から選択される);
Xはハロゲン化物、擬ハロゲン化物、官能性脱離基であり;そして
は、各々独立して、単結合または二重結合である)
を有する化合物を提供すること;
(b)化合物(X)または(X’)を、それぞれRc−HまたはRb−Hとカップリングさせて;それにより式(I)の化合物を得ること
を包含する方法。
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