JP5960058B2 - 新規アリール化カンフェン、その製造方法およびその使用 - Google Patents

Description

本発明は、アリール化カンフェン、それらの製造方法、ならびにＣＢ２受容体の刺激と関連するかまたはそれから利益を得る疾患、障害または症状の処置のための医薬剤の製造のためのその使用に関する。

以下の出版物は、本発明の技術分野における技術の状態を述べるために関係がある：

２つのカンナビノイド受容体−すなわち、ＣＢ１受容体（中枢神経系（ＣＮＳ）に主に存在し、末梢にはより少ない程度に存在する）およびＣＢ２受容体（主に末梢受容体とみなされる）は、これまでは、十分に特性化されてきた。内因性カンナビノイドにより産生されるＣＢ１受容体の天然刺激は、必要な時および必要な場合、われわれの生理学的系の多くにとって重要である。しかしながら、ＣＢ１アゴニスト（例えば、マリファナ構成物質ＴＨＣ）の外因性投与は、望ましくない副作用をもたらし得る。したがって、中枢神経系に作用を及ぼすＣＢ１アゴニストは、限定された治療価値を有する（近年の再検討に関しては、Kogan and Mechoulam, 2007参照）。

ＣＢ２受容体は、ＣＮＳ中に、主に神経膠細胞中に、低レベルで存在する。しかしながら、多数の神経学的症状は、脳におけるこの受容体の発現を誘導することが示されている。これらの症状のいくつかは、大脳低酸素症−虚血、大脳動脈閉塞、アルツハイマー病およびハンチントン病である。ＣＢ２受容体の刺激は、通常はＣＢ１受容体の刺激に関連する望ましくないＣＮＳまたな他の作用、例えば大きなおよび／または有害な神経活性作用を伴わない、ということがさらに示された（Ashton and Glass, 2007）。

したがって、ＣＢ２受容体のこのような刺激と関連するかまたはそれから利益を得る疾患、障害または症状を処置するために利用され得る選択的ＣＢ２受容体刺激が必要とされている。

本発明は、一般式（Ｉ）：

（式中、

は、各々独立して、単結合または二重結合であり；
Ｒ_ａは、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｄ（各々任意に、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_５アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され；この場合、
Ｒ_ｄは、−Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆからなる群から選択され：
Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、各々独立して、Ｈおよび直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され；そして
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＲ_ｇＲ_ｈ、＝ＮＲ_ｉ、＝Ｓ、−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、アミン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｐおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｑから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され；ここで、
Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシおよび−ＮＨ_２から選択されるが；
但し、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃのうちの少なくとも１つは、前記置換−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環である）
の化合物を提供する。

本発明のいくつかの実施形態では、

のうちの少なくとも１つは二重結合である。

本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の

は二重結合である。その結果として、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：

（式中、置換基Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは上記と同様である）
の化合物である。

本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の

は単結合である。その結果として、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ''）：

（式中、置換基Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは上記と同様である）
の化合物である。

一実施形態では、

は二重結合である。この実施形態によれば、

は単結合であり、

は単結合または二重結合であり得る。

別の実施形態では、

は二重結合である。この実施形態によれば、

は単結合であり、

は単結合または二重結合であり得る。

さらなる実施形態では、

は単結合であり、

は単結合である。

本発明の別の実施形態では、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃのうちの少なくとも１つは、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）から選択される少なくとも２つの置換基により置換されるフェニル環である。したがって、一実施形態では、Ｒ_ｂは、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、アミン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ）、−ＯＣＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）から選択される少なくとも２つの置換基により置換されるフェニル環であり、そしてＲ_ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＲ_ｇＲ_ｈ、＝ＮＲ_ｉ、＝Ｓ、−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、アミン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｐおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｑから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択されるが、この場合、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシおよびＮＨ_２から選択される。別の実施形態では、Ｒ_ｃは、フェニル環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ）、−ＯＣＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）から選択される少なくとも２つの置換基により置換される）であり、そしてＲ_ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＲ_ｇＲ_ｈ、＝ＮＲ_ｉ、＝Ｓ、−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、アミン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｐおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｑから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択されるが；ここで、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシおよび−ＮＨ_２から選択される。

本発明の別の実施形態では、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃの少なくとも１つは、フェニル環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）から選択される少なくとも３つの置換基により置換される）である。

本発明のいくつかの実施形態では、

のすべてが単結合を表す場合、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃの少なくとも１つは、−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、アミン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｐおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｑから選択される少なくとも２つの置換基により置換される）であり、この場合、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシおよびＮＨ_２から選択される。

本発明の他の実施形態では、

のすべてが単結合を表す場合、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃのうちの少なくとも１つは、−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、アミン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｐおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｑから選択される少なくとも３つの置換基により置換される）であり；この場合、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシおよびＮＨ_２から選択される。

本発明の別の実施形態では、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃの少なくとも１つは、式（ＩＩ）の基である：

（式中、ＲｊおよびＲ_ｋは、各々独立して、Ｈ、および−ＯＲ_ｎ（ここで、Ｒ_ｎは、Ｈ、−ＣＯＯＲ_ｔ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（任意に、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２から選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択される）から選択されるが、但し、ＲｊおよびＲ_ｋの少なくとも１つはＨではなく、そしてＲ_ｍは、直鎖または分枝鎖Ｃ_６〜Ｃ_１２アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_５〜Ｃ_９アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_７エーテルから選択され、各々、任意に、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２から選択される少なくとも１つの基により置換され、そしてＲ_ｔは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよび−ＮＨ_２から選択される）。

したがって、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれか１つの化合物であり得る：

（式中、ＲｊおよびＲ_ｋは、各々独立して、Ｈまたは−ＯＲ_ｎ（ここで、Ｒ_ｎは、Ｈ、−ＣＯＯＲ_ｔ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２から選択される少なくとも１つの基により任意に置換される）から選択されるが、但し、ＲｊおよびＲ_ｋの少なくとも１つはＨではなく；そしてＲ_ｍは、直鎖または分枝鎖Ｃ_６〜Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ_ｔは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよび−ＮＨ_２から選択される）。

本発明の別の実施形態では、Ｒ_ａは、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｄ（各々任意に、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_５アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの基により置換され、そしてＲ_ｄは本明細書中の前記と同様である）から選択される。

本発明の別の実施形態では、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃの少なくとも１つは、式（ＩＩ’）または（ＩＩ''）：

（式中、Ｒｊ、Ｒ_ｋおよびＲ_ｍｍは、各々独立して、Ｈ、および−ＯＲ_ｎ（ここで、Ｒ_ｎは、Ｈ、−ＣＯＯＲ_ｔ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２から選択される少なくとも１つの基により任意に置換される）から選択される）から選択されるが、但し、ＲｊおよびＲ_ｋの少なくとも１つはＨではなく、そしてＲ_ｍは、任意置換直鎖または分枝鎖Ｃ_３〜Ｃ_１２アルキル、任意置換直鎖または分枝鎖Ｃ_５〜Ｃ_９アルコキシ、任意置換直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_７エーテルから選択され、そしてＲ_ｔは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよび−ＮＨ_２から選択される）
の基である。

式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、

が単結合である場合、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＲ_ｇＲ_ｈ、＝ＮＲ_ｉ、＝Ｓ、−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、アミン、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｐおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｑから選択される少なくとも２つの置換基により置換され、この場合、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシおよび−ＮＨ_２から選択される）から選択されるが、但し、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃの少なくとも１つは前記置換−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環である。さらなる実施形態では、上記Ｒ_ｂは＝Ｏであり、したがって、本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ_ｃは上記置換−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環である）の化合物であり得る：

さらなる実施形態では、Ｒ_ｃは＝Ｏであり、したがって、本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒは上記置換−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環である）の化合物であり得る：

一実施形態では、本発明の化合物は、以下の一覧から選択される：
−メチル−２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート；
−メチル−２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート；
−２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン；
−（２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール；
−（２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール；
−２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸；
−２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸；
−３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン；
−３−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
−３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
−３−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール；
−３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール；
−（３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール；
−３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸；
−メチル３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート；
−（３−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール；
−３−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸；
−５−（２−メチルオクタン−２−イル）−２−（４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；
−２−（４−（ヒドロキシメチル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−５−（２−メチルオクタン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；
−３−（２，６−ジヒドロキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸；
−２−（４−（ヒドロキシメチル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（２−メチルオクタン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；
−５−（２−メチルオクタン−２−イル）−２−（４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール；および
−３−（２，６−ジヒドロキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸。

本発明は、さらに、一般式（Ｉ）：

（式中、

は、各々独立して、単結合または二重結合であり；
Ｒ_ａは、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｄ（各々任意に、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_５アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され、この場合、
Ｒ_ｄは、−Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆからなる群から選択され、
Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、各々独立して、Ｈおよび直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、そして
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＲ_ｇＲ_ｈ、＝ＮＲ_ｉ、＝Ｓ、−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、アミン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｐおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｑから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され、ここで、
Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシおよび−ＮＨ_２から選択され、あるいは
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが各々結合される炭素原子と一緒になって環を形成し得るし；前記環は、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロヘテロアルキニル環であり；いくつかの場合、上記環は６〜１２員環であるが、
但し、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃのうちの少なくとも１つは、前記置換−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環である）
の化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、一般式（ＸＩＩ）：

（式中、

は、単結合または二重結合であり、
Ｒ_ｃは、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＲ_ｇＲ_ｈ、＝ＮＲ_ｉ、＝Ｓ、−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、アミン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｐおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｑから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され；この場合、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシおよび−ＮＨ_２から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、および−ＯＲ_ｎ（ここで、Ｒ_ｎは、Ｈ、−ＣＯＯＲ_ｔ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（任意に、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２から選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択される)から選択され、そしてＲ_ｔは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよび−ＮＨ_２から選択され、
Ｒ_ｍは、直鎖または分枝鎖Ｃ_６〜Ｃ_１２アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_５〜Ｃ_９アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_７エーテルから選択され、各々任意に、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２から選択される少なくとも１つの基により置換され、
Ｚ_１およびＺ_２は、各々独立して、−Ｏ−、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキレン、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−から選択される）
を有する。

他の実施形態では、本発明の化合物は、以下の：

からなる群から選択され得る。

本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子、または１〜７個の炭素原子、または５〜９個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。本明細書中で用いられる「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチルおよびイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で用いる場合、「アルケニル」という用語は、２〜５個、または２〜１２個の炭素原子、ならびに少なくとも１つの二重結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素を表す。このような基の例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で用いる場合、「アルキニル」という用語は、２〜５個、または２〜１２個の炭素原子、ならびに少なくとも１つの三重結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素を表す。このような基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で用いる場合、「アリール」という用語は、５〜１５個の炭素原子を含有する芳香族単環式または多環式基を指す。アリール基としては、非置換または置換フルオレニル、非置換または置換フェニル、および非置換または置換ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されている上記アリールに言及する場合、上記置換は、本発明の化合物の他の環系への結合の点以外の環上の任意の位置であり得る。したがって、アリール環上の任意の水素原子は、本発明により定義される置換基で置換され得る。アリールがフェニル環である実施形態では、上記置換は、結合の点に比して、メタ−および／またはオルト−および／またはパラ−位置であり得る。

本明細書中で用いる場合、「ヘテロアリール」という用語は、ある実施形態では、約５〜約１５員の、単環式または多環式芳香族環系を指し、この場合、環系中の１つ以上の、一実施形態では、１〜３個の原子が。異種原子、すなわち、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウであるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、任意に、ベンゼン環と縮合され得る。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で用いる場合、「Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸」という用語は、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキレン）−ＣＯＯＨラジカルを指す。

本明細書中で用いる場合、「アルキレン」という用語は、１〜５個の炭素原子を有する飽和、二価、分枝鎖または直鎖炭化水素基を指す。Ｃ_１−５アルキレン基の非限定例としては、メチレン、エチレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、ブチレン、イソブチリデン、ペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。

本明細書中で用いる場合、「エステル」という用語は、−ＣＯＯＲ基（ここで、Ｒは上記で定義されたようなアルキルである）を包含するよう意図される。

本明細書中で用いる場合、「エーテル」という用語は、−Ｒ’ＯＲ基（ここで、Ｒ’はＣ_１〜Ｃ_７直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、ＲはＣ_１〜Ｃ_７直鎖または分枝鎖アルキル基である）を指す。

本明細書中で用いる場合、「アルコキシ」という用語は、ＲＯ−基（ここで、Ｒは上記のようなアルキルである）を指す。

本明細書中で用いる場合、「Ｃ_１〜Ｃ_７アミド」という用語は、モノアルキルアミド（−ＣＯＮＨＲ）またはジアルキルアミド（−ＣＯＮＲＲ’）（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_７直鎖または分枝鎖アルキルである）を指す。

本明細書中で用いる場合、「Ｃ_１〜Ｃ_５アミン」という用語は、−ＮＨＲまたは−ＮＲＲ’基（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_５直鎖または分枝鎖アルキルである）を指す。

「任意に置換される」という用語は、本明細書中で用いる場合、当該基が、置換されないか、または、例えば上記のような置換基、ならびにフェニル、置換フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲおよび−ＮＲＲ’基（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルである）といったような置換基のうちの１つ以上で置換される、ということを意味する。当該基が１つより多い置換基で置換される場合、置換基は、同一であることも異なることもあり、そして上記置換は置換される基の上の任意の位置で（すなわち、末端または任意の中間鎖位置、あるいはその両方で）起こり得る。

「シクロアルキル」という用語は、単結合のみを介して連結される６〜１２個の炭素原子を有する環式環を指す。

「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有して連結される６〜１２個の炭素原子を有する環式環を指す。

「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有して連結される６〜１２個の炭素原子を有する環式環を指す。

「シクロヘテロアルキル」という用語は、単結合のみを介して連結される６〜１２個の炭素原子を有する環式環を指し、この場合、少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される異種原子に置き換えられる。

「シクロヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有して連結される６〜１２個の炭素原子を有する環式環を指し、この場合、少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される異種原子に置き換えられる。

「シクロヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有して連結される６〜１２個の炭素原子を有する環式環を指し、この場合、少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される異種原子に置き換えられる。

本発明のある種の化合物は少なくとも１つのステレオジェニック炭素原子を保有し得る、と当業者により理解される。したがって、本発明は、このような化合物のすべての考え得る立体異性体、例えばそのすべての考え得る混合物（例えば、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、非ラセミ混合物等）を包含する、ということに留意すべきである。本発明の化合物は二重結合を保有し得る、ということがさらに強調される。したがって、本発明は、その任意の混合物を含めたこのような化合物の任意の立体異性体（シス、トランス、ＥまたはＺ立体異性体）を包含する。

本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法を提供する。

一態様において、本発明は、上記で定義されたような一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の：
（ａ）一般式（Ｘ）または（Ｘ’）：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、本明細書中に上記されたものと同じ意味を有し、Ｘはハロゲン化物、擬ハロゲン化物、官能性脱離基（例えば、−ＯＴｆおよびカップリング反応時に容易に除去され得る類似の官能基）であり；そして

は、各々独立して、単結合または二重結合である）
を有する化合物を提供すること；
（ｂ）触媒の存在下で、化合物（Ｘ）または（Ｘ’）を、それぞれ一般式（ＸＩ）または（ＸＩ’）：

（式中、Ｙの各々は、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシから選択されるか、あるいはともに、それらが結合されるホウ素原子と一緒になって環式ジアルコキシ環を形成し得る）
を有する化合物と反応させて、それにより式（Ｉ）の化合物を得ること
を包含する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、上記で定義されたような一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の：
（ａ）一般式（Ｘ）または（Ｘ’）：

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、本明細書中に上記されたものと同じ意味を有し；Ｘはハロゲン化物、擬ハロゲン化物、官能性脱離基（例えば、−ＯＴｆおよびカップリング反応時に容易に除去され得る類似の官能基）であり、そして

は、各々独立して、単結合または二重結合である）
を有する化合物を提供すること、
（ｂ）化合物（Ｘ）または（Ｘ’）を、それぞれＲ_ｃ−ＨまたはＲ_ｂ−Ｈとカップリングさせて、それにより式（Ｉ）の化合物を得ること
を包含する方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記カップリング工程は、以下で詳述されるようなハロゲン−金属交換法である。

このような方法としては、例えば、以下のような鈴木クロスカップリング反応が挙げられる：
１． ジメチルホルムアミド中のヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで（±）ケトピニン酸をメチル化し、それにより（±）ケトピニン酸メチルを得ること；
２． リチウムジイソプロピルアミドにより（±）カンファー／（±）エピカンファー／（±）ケトピニン酸メチルをエノール化し、テトラヒドロフラン中のフェニルトリフリミドを付加して、対応する（±）ビニルトリフラートを得ること；
３． ｎ−ブチルリチウムにより２，６−ジメチルエーテル−４−アルキルレゾルシノールをリチウム化し、テトラヒドロフラン中のイソプロピルピナコールボレートを用いてアリールホウ酸エステルを生成すること；
４． テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチルフッ化アンモニウムの存在下でテトラキス−パラジウムトリフェニルホスフィンにより触媒されるアリールホウ酸エステルおよび（±）ビニルトリフラート間のクロスカップリング反応により対応する（±）アリール化ボルネンを得ること；
５． テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムにより（±）アリール化ケトピニン酸メチルを還元して、対応するアルコールを得ること；
６． メタノール／水中で水酸化リチウムにより（±）アリール化ケトピニン酸メチルを加水分解して、対応する酸を得ること。

本発明の化合物の製造のための別の代替法としては、以下のようなハロゲン−金属交換法が挙げられる：
１． ｎ−ブチルリチウムによるリチウム化および２，６−ジメチルエーテル−４−アルキルレゾルシノールのヨウ化銅金属化は、ジエチルエーテル中で（＋）３−ブロモカンファーとのカップリング反応を促進して、対応するアリール化カンファーを生成すること；
２． テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムによりカンファーカルボニルを還元して、対応するアルコールを得ること。

本発明の化合物の製造のための合成手順の例を、スキーム１および２に記載する。

さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ＣＢ受容体を刺激し得る。

「ＣＢ受容体」という用語は、カンナビノイドおよび／またはエンドカンナビノイドと結合するそれらの能力により定義されるカンナビノイドＧタンパク質連結受容体を包含するよう意図される。一実施形態では、上記受容体はＣＢ２受容体（カンナビノイド受容体２型）である。別の実施形態では、ＣＢ２受容体の上記刺激は、疾患、障害または症状の処置に関連する。

ＣＢ受容体に対する本発明の組成物の「刺激」に言及する場合、例えば上記ＣＢ受容体に及ぼす本発明の化合物のアゴニスト作用といったような、上記受容体の活性化を可能にするためのＣＢ受容体の任意程度の励起を包含することが意図される。このような刺激が達成されるために、本発明の化合物および上記受容体間の会合が確立されるべきである、ということが特筆される。本発明の化合物は、任意の型の相互作用、例えば共有結合、静電結合（例えば、水素結合、πまたはσ相互作用、ロンドン分散力、ファンデルワールス力等）、イオン結合、金属結合等を介して、上記受容体と会合され得る。

ＣＢ２受容体刺激は、かなりの医学的価値を有することが示されている（Ashton and Glass, 2007）。われわれの特許に関連するいくつかの作用を、いかに列挙する：
１． 選択的ＣＢ２受容体は、多様な範囲の動物モデルにおいて強力な抗炎症作用を引き起こし（Ashton and Glass, 2007; Benito et al. 2008）；神経障害性疼痛を低減し(Yamamoto et al., 2008)；前炎症性サイトカインの分泌を抑制するプロ炎症性サイトカイン（pro-inflammatory cytokines）(Klegeris et al., 2003)。
２． ＣＢ２受容体アゴニストは、骨芽細胞機能を刺激し、破骨細胞を抑制して、骨形成増大をもたらす。これらの作用は、骨粗鬆症に大きく関連している（Ofek et al., 2005）。
３． ＣＢ２受容体刺激は、動物モデルにおけるアテローム硬化症の進行を遅らせる（Stefens et al., 2005; Steffens and Mach, 2006）。大脳低酸素症−虚血および中大脳動脈閉塞はＣＢ２受容体の発現を誘導するので、このようなアゴニストはこれらの症状の作用を下げ得る（Ashton et al., 2006）。
４． 選択的ＣＢ２受容体刺激は、肝性脳症（急性および慢性肝不全の両方を生じる神経精神医学的合併症）を低減し、抗フィブリノーゲン作用を表示することが示されている（Avraham et al., 2006; Dagon et al., 2007; Lotersztajn et al., 2008）。
５． ＣＢ２受容体刺激は、アルツハイマー病（Benito et al., 2008）、ハンチントン病（Fernandez-Ruiz et al. 2005）、筋萎縮性側索硬化症（Bilsland et al., 2006；Centonze et al., 2007）、多発性硬化症（Docagne et al., 2008）およびミエリン障害（Arevalo-Martin et al., 2008）の進行を遮断する可能性を有する。一般的再検討に関しては、Fernandez-Ruiz et al., (2008)参照。
６． カンナビノイドＣＢ２受容体活性化は、マウス巣状虚血／再還流モデルにおける脳梗塞を低減し、そしてＣＢ１アンタゴニストはＣＢ２アゴニストと一緒に、大脳血管流を改善した（Zhang et al. 2008）。
７． ＣＢ２受容体刺激は、虚血準備状態の確立を手助けする（種々の器官における虚血−再還流に対する強力な内因性形態の組織防御）（Pacher and Hasko, 2008）。
８． ＣＢ２受容体刺激は、嘔吐の抑制を生じる（van Sickle et al., 2005）。
９． ＣＢ２カンナビノイドアゴニストは、神経前駆体増殖を刺激する（Palazuelos et al., 2006, 2008）。この作用は、神経損害の改善に関連し得る。

本発明の状況では、「処置」という用語は、疾患、障害または症状と闘う目的のための患者の管理およびケアを包含するよう意図される。本用語は、疾患、障害または症状の進行の遅延、症候および合併症の緩和または軽減、および／または疾患、障害あるいは症状の治癒または排除を含むよう意図される。処置されるべき患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。この用語は、以下のうちの１つにおいて有効である治療量の本発明の化合物の投与を指す：疾患、障害または病理学的症状に関連した望ましくない症候を改善する；それらが起きる前にこのような症候の症状発現を防止するのに有効；疾患または障害の進行を遅くするのに有効；疾患、障害または症状の悪化を遅らせるのに有効；寛解期間の時期開始を延長するのに有効；障害の進行性慢性段階に引き起こされる不可逆的損害を遅らせるのに有効；上記進行性事象の開始を遅延するのに有効；重症度を小さくし、疾患または障害を治癒するために有効；疾患に感染した固体の生存率を改善するのに有効；あるいは上記の全部（例えば、一般的に疾患傾向のある個体）、あるいはそのうちの２つ以上の組合せを生じる疾患形態を防止するのに有効。

したがって、本発明の一実施形態では、上記疾患、障害または症状は、炎症、疼痛、アレルギー、神経学的および神経変性疾患、肝臓疾患、大脳損傷、癌、網膜血管新生、子宮内膜炎、食欲関連障害、代謝症候群、糖尿病、アテローム硬化症；抗フィブリノーゲン作用に関連した障害、炎症性腸疾患、関節炎および嘔吐、あるいはその任意の組合せから選択される。

さらなる実施形態では、上記疾患、障害または症状は、大脳損傷である。別の実施形態では、上記大脳損傷は、非開放性頭部損傷、穿通性頭部損傷、爆風損傷、大脳虚血再還流損傷、術後脳損傷、脳出血から選択される脳外傷である。

別の実施形態では、本発明の化合物は、脳外傷により引き起こされる二次損害を低下し得る。

「大脳損傷」、「脳外傷」または「外傷性脳損傷」という用語は、本明細書中で互換的に用いられる場合、脳に対する任意の外傷性損傷を包含するよう意図されるが、これは、外部衝撃力（例えば急な加速または減速、衝撃、爆風、または発射物による穿通）により、あるいは任意の疾患または障害（例えば、虚血、卒中、感染または動脈瘤）により引き起こされ得る。

脳外傷は、重症度、機序（非開放性または穿通性頭部損傷）、あるいは他の特徴（例えば、脳の特定の解剖学的位置で、または広範な領域に亘って生じる）に基づいて分類され得る。頭部損傷は、軽度、中等度および重度区分に分類もされ得るし、例えば損傷被験者の意識のレベルを測定する異なる国際尺度を用いて診断され得る。

損傷の時点で引き起こされる損害のほかに、脳外傷は二次損傷（脳外傷により引き起こされる二次損害）を引き起こし、これは、損傷後数分および／または数日以内に起こる種々の事象で症状発現される。これらの過程（大脳血流および頭蓋内圧の変化を含む）は、初期損傷からの損害の実質一因となる。その結果、脳機能は一時的または恒久的に減損されて、構造的損害が検出されることがあるかもしれない。

脳機能および脳の神経学的機能の悪化は、原発性脳損傷（組織および血管が引き伸ばされ、圧縮され、引裂かれる外傷時点で起こる損害）だけでなく、外傷後数分〜数日で起こる複合組の細胞過程および生化学的カスケードにより現される二次損傷の一因であり得る。これらの二次過程は、原発性損傷により引き起こされる損害を劇的に悪化し、最大数の恒久的減損を、そして死をも説明し得る。二次事象としては、血液−脳関門に対する損害、炎症を引き起こす因子の放出、フリーラジカル過負荷、神経伝達物質グルタミン酸塩（興奮毒性）の過剰放出、ニューロンへのカルシウムおよびナトリウムイオンの流入、ならびにミトコンドリアの機能不全が挙げられるが、これらに限定されない。脳の白質における損傷軸索は、二次損傷の結果としてそれらの細胞体から分離して、潜在的にそのニューロンを殺し得る。二次損傷における他の因子は、脳への血流の変化；虚血（不十分な血流）；大脳低酸素症（脳中の不十分な酸素）；大脳水腫（脳の腫脹）；ならびに頭蓋内圧上昇（頭蓋骨内の圧力）である。頭蓋内圧は、腫脹、または出血のような病変からの質量効果のため、上昇し得る。その結果、大脳還流圧（脳中の血流の圧力）は低減される；虚血が生じる。頭蓋骨内の圧力が高すぎると、それは脳死またはヘルニア形成を引き起こし、この場合、脳の一部は頭蓋骨内の構造により圧搾される。

別の実施形態では、本発明の化合物は、医薬剤として用いるために利用される。

さらなる実施形態では、本発明の化合物は、炎症、疼痛、アレルギー、神経学的および神経変性疾患、肝臓疾患、大脳損傷、癌、網膜血管新生、子宮内膜炎、食欲関連障害、代謝症候群、糖尿病、アテローム硬化症；抗フィブリノーゲン作用に関連した障害、炎症性腸疾患、関節炎および嘔吐、あるいはその任意の組合せから選択される疾患、障害または症状の処置に利用される。一実施形態では、本発明の化合物は、大脳損傷の処置に用いられる。一実施形態では、上記大脳損傷は、非開放性頭部損傷、穿通性頭部損傷、爆風損傷、大脳虚血再還流損傷、術後脳損傷、脳出血から選択される。別の実施形態では、本発明の化合物は、脳外傷により引き起こされる二次損害を低下するのに用いるために利用される。

その態様のうちの別の１つでは、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。

一実施形態では、本発明の上記薬学的組成物は、炎症、疼痛、アレルギー、神経学的および神経変性疾患、肝臓疾患、大脳損傷、癌、網膜血管新生、子宮内膜炎、食欲関連障害、代謝症候群、糖尿病、アテローム硬化症；抗フィブリノーゲン作用に関連した障害、炎症性腸疾患、関節炎および嘔吐、あるいはその任意の組合せから選択される疾患、障害または症状の処置に用いるためである。別の実施形態では、上記疾患、障害または症状は大脳損傷である。さらなる実施形態では、上記大脳損傷は、非開放性頭部損傷、穿通性頭部損傷、爆風損傷、大脳虚血再還流損傷、術後脳損傷、脳出血から選択される。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、脳外傷により引き起こされる二次損害を低下するのに用いられる。

本発明のさらなる態様では、薬学的組成物の製造のための本発明の化合物の使用が提供される。

いくつかの実施形態では、上記薬学的組成物は、骨成長、骨質量、骨修復の刺激または骨損失の防止に用いるためである。

別の態様では、本発明は、ＣＢ受容体を刺激し得る医薬剤（または薬学的組成物）の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、受容体はＣＢ２受容体である。

さらなる態様において、本発明は、大脳損傷の処置のための医薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、脳外傷により引き起こされる二次損害を低下するための医薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

その態様のうちの別の１つにおいて、本発明は、骨成長、骨質量、骨修復の刺激または骨損失の防止のための薬学的組成物の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。

本発明のさらなる態様では、骨成長、骨質量、骨修復の刺激または骨損失の防止に用いるための本発明の化合物が提供される。

その態様のうちの別の１つにおいて、本発明は、骨成長、骨質量、骨修復の刺激または骨損失の防止の方法であって、それを必要とする被験者に、治療的有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを包含する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、上記の骨成長、骨質量、骨修復の刺激または骨損失の防止は、骨減少症、骨粗鬆症、骨折または骨欠損、原発性または続発性上皮小体機能亢進症、骨関節炎、歯周疾患または欠損症、骨溶解性骨損失疾患、形成外科術後、整形外科術後、口腔術後、整形外科移植後および歯科インプラント術後、原発性および転移性骨癌、骨髄炎、あるいはその任意の組合せから選択される少なくとも１つの疾患または障害の処置に関連する。

他の実施形態では、上記少なくとも１つの疾患または障害は、骨減少症および骨粗鬆症から選択される。

「骨成長、骨質量、骨修復の刺激」という用語は、任意の発達段階（胚性期から初老期まで）での脊椎動物における、骨組織の成長の任意の定量的および／または定性的促進、骨組織の質量の任意の定量的および／または定性的促進、ならびに骨組織修復の任意の定量的および／または定性的促進（例えば、その場合、骨組織の任意の部分が、例えば衝撃後、または疾患、症状あるいは外部処置の任意の副作用の結果として、損害されるかまたは骨折される）を包含するよう意図される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、それを必要とする被験者における骨質量を増大するためである。他の実施形態では、薬学的組成物は、骨修復を促進するためである。

「骨損失の防止」という用語は、任意の発生段階（胚発生段階から初老期まで）での脊椎動物における骨組織損失の任意の定量的および／または定性的抑止を包含するよう意図される。

骨成長の刺激、骨質量の獲得、骨損失の防止および救出、ならびに骨修復から利益を得る医学的状態の非限定例は、骨減少症、骨粗鬆症、骨折または骨欠損、原発性または続発性上皮小体機能亢進症、骨関節炎、歯周疾患または欠損症、骨溶解性骨損失疾患、形成外科術後、整形外科術後、口腔術後、整形外科移植後および歯科インプラント術後、原発性および転移性骨癌、骨髄炎、あるいはその任意の組合せである。いくつかの実施形態では、骨成長の刺激から利益を得る医学的状態は、骨減少症または骨粗鬆症である。

本発明の化合物を含む薬学的組成物に言及する場合、本発明の化合物と、製薬上許容可能な補助剤との、任意に他の治療薬との混合物を包含する、と理解されるべきである。補助剤は、組成物の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントに有害でない、という意味で「許容可能」でなければならない。

薬学的組成物は、経口、直腸、鼻、局所（例えば、経皮、頬および舌下）、膣または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内）投与に、あるいは埋め込み物を介した投与にてきしたものを包含する。組成物は、製薬業界で周知の任意の方法により調製され得る。このような方法は、本発明に用いられる化合物またはその組合せを任意の補助剤と会合させるステップを包含する。

副成分（単数または複数）とも呼ばれる補助剤（単数または複数）としては、当該技術分野で慣用的なもの、例えば担体、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、風味剤、酸化防止剤および湿潤剤が挙げられる。

経口投与に適した薬学的組成物は、個別投与単位、例えばピル、錠剤、糖衣錠またはカプセルとして、あるいは粉剤または顆粒として、あるいは溶液または懸濁液として提示され得る。活性成分は、ボーラス剤またはペーストとしても提示され得る。組成物は、さらに、直腸投与のために坐薬または浣腸に加工処理され得る。

本発明は、さらに、本明細書中で上記したような薬学的組成物を、本明細書中で上記したような使用のための組成物の使用のための使用説明書を含めた包装材と組合せて包含する。

非経口投与に関しては、適切な組成物は、水性および非水性滅菌注射液を包含する。組成物は、単位用量または多用量容器、例えば密封バイアルおよびアンプル中で提供され得るし、冷凍−乾燥（凍結乾燥）状態で保存されて、使用前に、滅菌液体担体、例えば水の付加のみを要する。

経皮投与に関しては、例えばゲル、パッチまたはスプレーが意図され得る。例えば鼻吸入による、肺投与に適した組成物または処方物としては、計量用量圧縮エーロゾル、ネブライザーまたは吹付け器により生成され得るダストまたはミストが挙げられる。

組成物の投与の正確な用量およびレジメンは、必然的に、達成されるべき治療的または栄養的作用によって決まり、そして、特定の処方、投与経路、ならびに組成物が投与されるべき個々の被験者の年齢および症状に伴って変わり得る。

さらなる態様において、本発明は、それを必要とする被験者におけるＣＢ受容体の刺激方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を上記被験者に投与することを包含する方法を提供する。一実施形態では、上記ＣＢ受容体はＣＢ２受容体である。

その態様の別の１つにおいて、本発明は、炎症、疼痛、アレルギー、神経学的および神経変性疾患、肝臓疾患、大脳損傷、癌、網膜血管新生、子宮内膜炎、食欲関連障害、代謝症候群、糖尿病、アテローム硬化症；抗フィブリノーゲン作用に関連した障害、炎症性腸疾患、関節炎および嘔吐、あるいはその任意の組合せから選択される疾患、障害または症状の処置方法であって、それを必要とする被験者に有効量の本発明の化合物を投与することを包含する方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、それを必要とする被験者における大脳損傷の処置方法であって、有効量の本発明の化合物を上記被験者に投与することを包含する方法を提供する。一実施形態では、上記大脳損傷は、非開放性頭部損傷、穿通性頭部損傷、爆風損傷、大脳虚血再還流損傷、術後脳損傷、脳出血から選択される。

さらなる態様では、本発明は、それを必要とする被験者における脳外傷により引き起こされる続発性損害を低下させる方法であって、有効量の本発明の化合物を上記被験者に投与することを包含する方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、それを必要とする被験者におけるｃ−ＡＭＰ形成に作用する方法であって、有効量の本発明の化合物を上記被験者に投与することを包含する方法を提供する。

「ｃ−ＡＭＰ形成に作用する」ことに及ぼす本発明の化合物の影響に言及する場合、フォルスコリン誘導性ｃ−ＡＭＰ蓄積の刺激または抑制を包含する、と理解されるべきである。

本発明を理解し、そしてそれが実際に実行され得る方法を知るために、ここで、添付の図面を参照しながら、実施形態を、単に非限定例として記載する。
本発明の化合物のヒトＣＢ２受容体に関するＧＴＰγＳ結合グラフを示す：ＨＵ−３０８（図１Ａ）、ＨＵ−９０９（図１Ｂ）、ＨＵ−９１０（図１Ｃ）、ＨＵ−９１１（図１Ｄ）、ＨＵ−９１３（図１Ｅ）、ＨＵ−９２６（図１Ｆ）およびＨＵ−９２８（図１Ｇ）。データは、同一実験条件下で最大ＨＵ−３０８結合に正規化される［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合として示される。 異なる用量のＨＵ−９１０（１４ｂ）、（ｃ１＝０．１ｍｇ／ｋｇ、ｃ２＝１ｍｇ／ｋｇ、ｃ３＝１０ｍｇ／ｋｇ、ＣＨ１後１時間に腹腔内注射）を摂取する群に関する非開放性頭部外傷後２４時間〜２１日の期間における回復の程度（ΔＮＳＳ（神経学的重症度スコア）＝ＮＳＳ（１ｈ）−ＮＳＳ（ｔ）として測定される）を示す。対照群（ｖｅｈ）は、ビヒクル単独を摂取した（エタノール：クレモフォア：生理食塩水を１：１：１８の比で）。 １０ｍｇ／ｋｇのＨＵ−９１０（１４ｂ）（ＣＨＩ後１時間に腹腔内注射）、１ｍｇ／ｋｇのＳＲ１４４５２８ ＣＢ２アゴニスト単独、１ｍｇ／ｋｇのＳＲ１４４５２８ ＣＢ２アンタゴニストおよび１０ｍｇ／ｋｇのＨＵ−９１０（１０分後）を摂取する群に関する非開放性頭部外傷後２４時間〜２１日の期間における回復の程度（ΔＮＳＳ（神経学的重症度スコア）＝ＮＳＳ（１ｈ）−ＮＳＳ（ｔ）として測定される）を示す。対照群（ｖｅｈ）は、ビヒクル単独を摂取した（エタノール：クレモフォア：生理食塩水を１：１：１８の比で）。 ＣＨＩ後、１時間〜２８日の期間の間のΔＮＳＳとして測定される４つの群の回復（ΔＮＳＳ（神経学的重症度スコア）＝ＮＳＳ（１ｈ）−ＮＳＳ（ｔ）として測定される）を示す。 ＣＨＩ後、２４時間〜２１日の間に追跡調査した神経学的重症度スコア（ΔＮＳＳ＝ＮＳＳ（１ｈ）−ＮＳＳ（ｔ））を示す。 ４つの群の回復の程度（ＣＨＩ後２４時間〜２８日の期間の間のΔＮＳＳ＝ＮＳＳ（１ｈ）−ＮＳＳ（ｔ）として測定される）を示す。 ＣＨＩ後、１時間〜１４日の間に追跡調査した場合の神経学的重症度スコア（ＮＳＳ）を示す。 左皮質（図８Ａ）、左海馬（図８Ｂ）、右皮質（図８Ｃ）および右海馬（図８Ｄ）におけるＣＨＩ後のＴＮＦ−α産生を示す。

以下の実施例は、本発明の態様を実行するに際して本発明が用いた技法を代表するものである。これらの技法は本発明の実施のための好ましい実施形態の例であるが、当業者は、本発明の開示にかんがみて、本発明の精神および意図された範囲を逸脱しない限り、多数の修正がなされ得ると認識するであろう、と理解されるべきである。
実施例１：合成的調製
材料および方法

試薬はすべて、Sigma-Aldrich（イスラエル）およびAcros（イスラエル）から購入し、さらに精製することなく用いた。（±）−樟脳および（＋）−３−ブロモ樟脳は、Sigma-Aldrich（イスラエル）から購入した。（±）−樟脳−１０−スルホニル塩化物および（±）−樟脳キノリンは、Acros（イスラエル）から購入した。

溶媒はすべて、Bio-Lab（イスラエル）から購入した。

無水反応はすべて、無水溶媒を用いて、火炎乾燥ガラス容器中で窒素雰囲気かで実施した。

シリカゲル６０Å ０．０６３〜０．２メッシュは、Bio-Lab（イスラエル）から購入し、カラムクロマトグラフィーのために用いた。

Merck（ドイツ）から購入したＰＬＣシリカゲルプレート６０Å Ｆ_２５４、２ｍｍで、分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施した。

予備被覆アルミナシリカゲル６０Å Ｆ_２５４、２００μｍ（Merck（ドイツ）から購入）上での分析的ＴＬＣにより、中間生成物および最終化合物の純度を確定し、紫外線下で、ホスホモリブデン酸染色により、クロマトグラムを可視化した。

毛細管電熱融点計測装置で融点を測定したが、無補正である。

Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３００ＭＨｚ分光計で^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録し、ＭｅｓｔＲｅＣソフトウェアで処理した。別記しない限り、溶媒としてＣＤＣｌ_３を用いて全ＮＭＲスペクトルを記録し、内部標準としてのテトラメチルシランに比して、化学シフトをｐｐｍで報告する。多重度を、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重項の二重項）、ｄｄｄｄ（二重項の二重項の二重項の二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）およびカップリング定数（Ｊ）を、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。

電子イオン化検出器を伴うＨＰ−５９７１ガスクロマトグラフを用いるヒューレット・パッカードＧ２０００ ＧＣ／ＭＳシステムで、質量スペクトルを記録した。

エルサレムのヘブライ大学化学部門の微量分析研究室（Microanalytical Laboratory at the Department of Chemistry, Hebrew University of Jerusalem）により、パーキン・エルマー２４００シリーズＩＩ分析器で、元素分析を実施した。
化合物（３）および（４）の合成的調製：

２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルヘプタン−２−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３）． ４ｍｌのＴＨＦ中の４−アルキルレゾルシノールジメチルエーテル １ ０．１３２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ ０．３４ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を０℃で付加した。０℃でさらに１時間撹拌後、反応混合物を−７８℃に冷却し、ＰＩＮＢＯＰ ０．１５ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を同時に付加した。反応混合物を室温に上げて、撹拌を一晩継続した。反応をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で整えて、３部分のジエチルエーテルで抽出し、これをブラインおよび水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。生成物を、ピナコールアリールボロネート ３および４−アルキルレゾルシノールジメチルエーテル １の非分離可能混合物（４：３の比、ＧＣ−ＭＳ分析による）０．１９ｇとして得て、鈴木カップリング反応の場合と同様に用いた。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δppm 6.41(s,2H), 3.76(s,6H), 1.51-1.58(m,2H), 1.37(s,6H), 1.25(s,6H), 1.24(s,6H), 1.13-1.21(m,8H), 0.84(t,J=6.87Hz,3H). Ｃ_２７Ｈ_３４Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３９０．２９；実測値 ３９０．８０。

２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４）．化合物３に関して記載した一般手法により、４ｍｌのＴＨＦ中の４−アルキルレゾルシノールジメチルエーテル ２ ０．１０４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ ０．３４ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）およびＰＩＮＢＯＰ ０．１５ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。生成物を、ピナコールアリールボロネート ４および４−アルキルレゾルシノールジメチルエーテル ２の非分離可能混合物０，１６５ｇ（４：３の比、ＧＣ−ＭＳ分析による）として得て、鈴木カップリング反応の場合と同様に用いた。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δppm 6.28(s,2H), 3.76(s,6H), 2.55(t,J=7.53Hz,2H), 1.55-1.63(m,2H), 1.27(s,6H), 1.26(s,6H), 1.24(m,4H), 0.87(m,3H). Ｃ_２７Ｈ_３４Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３３４．２３；実測値 ３３４．６２。
化合物（７）の合成的調製：

（１Ｒ，４Ｓ）−メチル−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシレート（７ａ）ケトピン酸 ６ａ ０．１８２ｇ（１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３ １．１ｇ（８ｍｍｏｌ）の混合物（ＤＭＦ １０ｍｌ中で撹拌）に、ＭｅＩ ０．１２５ｍｌ（０．２８４ｇ、２ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水８０ｍｌ中に溶解し、ジエチルエーテルの３×３０ｍｌ部分で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して、黄色油０．１８４ｇ（９４％）を得た。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δppm 3.75(s,3H), 2.53(ddd,J=18.29,3.7Hz,1H), 2.36(ddd, J = 14.99, 11.82, 3.99 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.92-1.98 (d, J = 18.40 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 14.16, 9.35, 4.95 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 12.65, 9.49, 4.26 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). Ｃ_１１Ｈ_１６Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ １９６．１１；実測値 １９６．２２。

（１Ｓ，４Ｒ）−メチル−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキシレート（７ｂ）化合物７ａに関して記載した一般手法により、６ｂから表題化合物を調製した。黄色油（９６％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 3.75 (s, 3H), 2.53 (ddd, J = 18.29, 3.7 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J = 14.99, 11.82, 3.99 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.92-1.98 (d, J = 18.40 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 14.16, 9.35, 4.95 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 12.65, 9.49, 4.26 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). Ｃ_１１Ｈ_１６Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ １９６．１１；実測値 １９６．２２。
化合物（９）および（１０）の合成的調製：

（１Ｒ，４Ｓ）−メチル−７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート（９ａ）１．５ｍｌ ＴＨＦ中のメチルエステル ７ａ ０．０６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の予備冷却（０℃）溶液を、−７８℃で２ｍｌ ＴＨＦ中のＬＤＡ ０．１７ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）の溶液に付加し、その結果生じた溶液を２時間撹拌した。２ｍｌのＴＨＦ中のフェニルトリフリミド ０．１１５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を付加し、反応を０℃で３時間撹拌して、室温でさらに１５時間撹拌した。回転蒸発器での溶媒除去後、その結果生じた黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル）により精製して、褐色味を帯びた油０．０７ｇ（７１％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 5.81 (d, J =3.74, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (t, J = 3.67 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 3.71, 8.76, 12.47 Hz, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.65 (ddd, J = 3.68, 9.18, 12.65 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J = 3.72, 9.18, 12.64 Hz, 1H), 1.11(s, 3H), 0.97 (s, 3H). Ｃ_１２Ｈ_１５Ｆ_３Ｏ_５Ｓに関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３２８．０６；実測値 ３２８．４４。

（１Ｒ，４Ｒ）−メチル−７，７−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート（９ｂ）化合物９ａに関して記載した一般手法により、７ｂから表題化合物を調製した。褐色味を帯びた油（６８％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 5.81 (d, J =3.74, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (dd, J = 3.67, 3.67 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 3.71, 8.76, 12.47 Hz, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.65 (ddd, J = 3.68, 9.18, 12.65 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J = 3.72, 9.18, 12.64 Hz, 1H), 1.11(s, 3H), 0.97 (s, 3H). Ｃ_１２Ｈ_１５Ｆ_３Ｏ_５Ｓに関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３２８．０６；実測値 ３２８．４４。
化合物（１１）、（１２）および（１３）の合成的調製：

（１Ｒ，４Ｓ）−メチル−２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート（１１ａ）１５ｍｌ中のピナコールアリールボロネート ３（４−アルキルレゾルシノールジメチルエーテル １と混合）０．４７４ｇ、エノールトリルラート ９ａ ０．３２８ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ ０．０７ｇ（０．００６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＦ １．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、１５時間還流した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル）により精製して、生成物を薄黄色油 ０．２８８ｇ（６５％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.45 (s, 2H), 6.28 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.45 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 1.80-2.03 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.13-1.22 (m, 7H), 1.11 (s, 3H), 0.98-1.08 (m, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.84 (t, J = 6.79 Hz, 3H). Ｃ_２８Ｈ_４２Ｏ_４に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ４４２．３１；実測値 ４４２．９２。Ｃ_２８Ｈ_４２Ｏ_４に関する算定分析値：Ｃ、７５．９８；Ｈ、９．５６。実測値：Ｃ、７６．１４；Ｈ、９．６５。

（１Ｓ，４Ｒ）−メチル−２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート（１１ｂ、ＨＵ−９１２）化合物１１ａに関して記載した一般手法により、９ｂから表題化合物を調製した。黄色味を帯びた油（６９％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.45 (s, 2H), 6.28 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.45 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 1.80-2.03 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.13-1.22 (m, 7H), 1.11 (s, 3H), 0.98-1.08 (m, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.84 (t, J = 6.79 Hz, 3H). Ｃ_２８Ｈ_４２Ｏ_４に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ４４２．３１；実測値 ４４２．９１。Ｃ_２８Ｈ_４２Ｏ_４に関する算定分析値：Ｃ、７５．９８；Ｈ、９．５６。実測値：Ｃ、７５．５８；Ｈ、９．７０。

（１Ｒ，４Ｓ）−メチル−２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート（１３ａ、ＨＵ−９７１）化合物１１ａ（ＨＵ−９１１）に関して記載した一般手法により、ピナコールアリールボロネート ４（２と混合）０．２４４ｇ、エノールトリフラート ９ａ ０．２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ ０．０４２ｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＦ ０．９１ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を用いて、表題化合物を調製して、無色油 １７０ｍｇ（７２％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.33 (s, 2H), 6.26 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.12 (s, 3H, syn), 1.07-1.16 (m, 1H), 0.97 (s, 3H, anti), 0.90 (t, J = 6.84 Hz, 3H). ｃｏｍｐｏ_４Ｏ_４に関して記載した一般手法によるＣ_２４Ｈ_３４Ｏ_４に関する正確な算定質量：Ｃ、７４．５８；Ｈ、８．８７。実測値：Ｃ、７４．６１；Ｈ、９．０４。

（１Ｓ，４Ｒ）−メチル−２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート（１３ｂ、ＨＵ−９７２）．化合物１３ａ（ＨＵ−９７１）に関して記載した一般手法により、９ｂから表題化合物を調製した。無色油（６９％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.33 (s, 2H), 6.26 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.12 (s, 3H, syn), 1.07-1.16 (m, 1H), 0.97 (s, 3H, anti), 0.90 (t, J = 6.84 Hz, 3H). Ｃ_２４Ｈ_３４Ｏ_４に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３８６．２５；実測値 ３８６．６７。Ｃ_２４Ｈ_３４Ｏ_４に関する算定分析値：Ｃ、７４．５８；Ｈ、８．８７。実測値：Ｃ、７４．３１；Ｈ、８．９０。

（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン（１２ａ、ＨＵ−９０７）。化合物１１ａに関して記載した一般手法により、ピナコールアリールボロネート ３（１と混合）０．７５５ｇ、樟脳エノールトリフラート １０ａ ０．５ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ ０．１２２ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＦ ２．６４ｍｌ（２．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を用いて、表題化合物を調製して、黄色味を帯びた油 ０．５２５ｇ（７５％）を得て、これを−２０℃で放置して固化して、白色固体を得た。融点３４〜３６℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.50 (s, 2H), 5.87 (d, J = 3.27 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 2.37 (t, J = 3.46, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 6H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.71 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.82 (s, 3H). Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_２に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３９８．３２；実測値 ３９８．７９。Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_２に関する算定分析値：Ｃ、８１．３５；Ｈ、１０．６２。実測値：Ｃ、８１．０８；Ｈ、１０．６９。

（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン（１２ｂ、ＨＵ−９０８）。化合物１２ａ（ＨＵ−９０７）に関して記載した一般手法により、１０ｂから表題化合物を調製した。白色固体（８１％）。融点 ３５〜３７℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.50 (s, 2H), 5.87 (d, J = 3.27 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 2.37 (t, J = 3.46, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.15 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 6H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.71 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.82 (s, 3H). Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_２に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３９８．３２；実測値 ３９８．７９。Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_２に関する算定分析値：Ｃ、８１．３５；Ｈ、１０．６２。実測値：Ｃ、８１．４７；Ｈ、１０．８５。
化合物（１４）および（１５）の合成的調製：

（１Ｒ，４Ｓ）−（２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール（１４ａ、ＨＵ−９０９）。ＴＨＦ ２０ｍｌ中のメチルエステル １１ａ ０．７９０ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ_４ ３．５８ｍｌ（３．５８ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）の付加後、反応を周囲温度に上げて、１８時間撹拌した。少量の飽和ＭｇＳＯ_４溶液で反応を整えて、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、真空濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル）により精製して、油 ０．４６０ｇ（６２％）を得て、これを−２０℃で放置して固化して、黄色固体を得た。融点 ４９〜５１℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.52 (s, 2H), 5.90 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.65 (m, 2H), 2.35 (t, J = 3.39, 1H), 2.25 (dd, J = 7.29, J = 5.01,1H), 1.93 (m, 1H), 1.53-1.59 (m, 5H), 1.27 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.0-1.19 (m, 7H), 0.94 (s, 3H), 0.85 (t, J = 6.71 Hz, 3H). Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ４１４．３１；実測値 ４１４．８７。Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_３に関する算定分析値：Ｃ、７８．２１；Ｈ、１０．２１。実測値：Ｃ、７８．３１；Ｈ、１０．３１。

（１Ｓ，４Ｒ）−（２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール（１４ｂ、ＨＵ−９１０）。化合物１４ａ（ＨＵ−９０９）に関して記載した一般手法により、１１ｂ（ＨＵ−９１２）から表題化合物を調製した。白色固体（６４％）。融点４８〜５０℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.52 (s, 2H), 5.90 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.65 (m, 2H), 2.35 (t, J = 3.39, 1H), 2.25 (dd, J = 7.29, J = 5.01,1H), 1.93 (m, 1H), 1.53-1.59 (m, 5H), 1.27 (s, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.0-1.19 (m, 7H), 0.94 (s, 3H), 0.85 (t, J = 6.71 Hz, 3H). Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ４１４．３１；実測値 ４１４．８６。Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_３に関する算定分析値：Ｃ、７８．２１；Ｈ、１０．２１。実測値：Ｃ、７８．０８；Ｈ、１０．３２。

（１Ｒ，４Ｓ）−（２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール（１５ａ、ＨＵ−９６９）。化合物１４ａ（ＨＵ−９０９）に関して記載した一般手法により、３ｍｌのドライＴＨＦ中のメチルエステル １３ａ（ＨＵ−９７１）０．１ｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）、およびＬｉＡｌＨ_４ ０．５１ｍｌ（０．５１８ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）を用いて、表題化合物を調製した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル）により精製して、油 ０．０８６ｇ（９３％）を得て、これを、−２０℃で放置して固化して、白色固体を得た。融点 ２８〜２９℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.40 (s, 2H), 5.88 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.65 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 3.41 Hz, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 4H), 1.32-1.38 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.11-1.19 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.84 Hz, 3H). Ｃ_２３Ｈ_３４Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３５８．２５；実測値 ３５８．６７。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_３４Ｏ_３に関する算定分析値：Ｃ、７７．０５；Ｈ、９．５６。実測値：Ｃ、７７．０６；Ｈ、９．７２。

（１Ｓ，４Ｒ）−（２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール（１５ｂ、ＨＵ−９７０）。化合物１３ｂ（ＨＵ−９７２）に関して記載した一般手法により、１０ｂから表題化合物を調製した。油（８３％）。これを、−２０℃で放置して固化した。融点２６〜２７℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.40 (s, 2H), 5.88 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.65 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 3.41 Hz, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 4H), 1.32-1.38 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.11-1.19 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.84 Hz, 3H). Ｃ_２３Ｈ_３４Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３５８．２５；実測値 ３５８．７１。Ｃ_２３Ｈ_３４Ｏ_３に関する算定分析値：Ｃ、７７．０５；Ｈ、９．５６。実測値：Ｃ、７６．２５；Ｈ、９．５５。
化合物（１６）および（１７）の合成的調製：

（１Ｒ，４Ｓ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸（１６ａ、ＨＵ−９１３）。２ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３：１）中のメチルエステル １１ａ（ＨＵ−９１１）０．１０３ｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ ０．１１１ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）を、大気下で、ねじ付きバイアル中で４８時間に亘って２００℃で加熱した。水を反応混合物に付加し、エーテルで数回抽出した。有機相を収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥して、真空濃縮した。生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、黄色固体 ０．０２６ｇ（２６％）を得た。融点１０１〜１０２℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.46 (s, 2H), 6.32 (d, J = 3.40 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.46 (t, J = 3.44 Hz, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.80-2.03 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.16-1.24 (m, 7H), 1.14 (s, 3H), 1.03-1.12 (m, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.85 (t, J = 6.74 Hz, 3H). Ｃ_２８Ｈ_４２Ｏ_４に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ４２８．２９；実測値 ４２８．９８。Ｃ_２８Ｈ_４２Ｏ_４に関する算定分析値：Ｃ、７５．６６；Ｈ、９．４１。実測値：Ｃ、７５．５０；Ｈ、９．４８。

（１Ｓ，４Ｒ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸（１６ｂ、ＨＵ−９１４）。化合物１６ａ（ＨＵ−９１３）に関して記載した一般手法により、１１ｂ（ＨＵ−９１２）から表題化合物を調製した。黄色固体（２５％）。融点１００〜１０１℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.46 (s, 2H), 6.32 (d, J = 3.40 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 2.46 (t, J = 3.44 Hz, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.80-2.03 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.16-1.24 (m, 7H), 1.14 (s, 3H), 1.03-1.12 (m, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.85 (t, J = 6.74 Hz, 3H). Ｃ_２８Ｈ_４２Ｏ_４に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ４２８．２９；実測値 ４２８．９８。Ｃ_２８Ｈ_４２Ｏ_４に関する算定分析値：Ｃ、７５．６６；Ｈ、９．４１。実測値：Ｃ、７４．８１；Ｈ、９．４０。

（１Ｒ，４Ｓ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸（１７ａ、ＨＵ−９７３）。１．５ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３：１）中のメチルエステル １３ａ（ＨＵ−９７１）０．０７５ｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ ０．０９３ｇ（３．８９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１６ａ（ＨＵ−９１３）に関して記載した一半手法により、表題化合物を調製した。生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、黄色味を帯びた固体 ０．０１０ｇ（１４％）を得た。融点８５〜８７℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.33 (s, 2H), 6.28 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 3.69 (s, 6H), 2.55 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 3.48 Hz, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 1.82-2.03 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.06-1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (t, J = 6.84 Hz, 3H). Ｃ_２３Ｈ_３２Ｏ_４に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３７２．２３；実測値 ３７２．９２。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｏ_４に関する算定分析値：Ｃ、７４．１６；Ｈ、８．６６。実測値：Ｃ、７３．９１；Ｈ、８．８０。

（１Ｓ，４Ｒ）−２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸（１７ｂ、ＨＵ−９７４）。化合物１７ａ（ＨＵ−９７３）に関して記載した一般手法により、１３ｂ（ＨＵ−９７２）から表題化合物を調製した。黄色味を帯びた固体（２１％）。融点８４〜８６℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.33 (s, 2H), 6.28 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 3.69 (s, 6H), 2.55 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 3.48 Hz, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 1.82-2.03 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.06-1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (t, J = 6.84 Hz, 3H). Ｃ_２３Ｈ_３２Ｏ_４に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３７２．２３；実測値 ３７２．９２。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｏ_４に関する算定分析値：Ｃ、７４．１６；Ｈ、８．６６。実測値：Ｃ、７３．６０；Ｈ、８．７０。
化合物（１９）の合成的調製：

（１Ｓ，４Ｓ）−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（１９ａ）。化合物 ９ａに関して記載した一般手法により、ケトン １８ａ ０．３７５ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）、ＬＤＡ １．２９ｍｌ（２．５８ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）およびフェニルトリフリミド ０．９４３ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル）により精製して、油 ０．５１４ｇ（７７％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 5.37 (d, J=1.04 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 1.93 (dddd, J = 3.43, 3.43, 7.85, 11.61 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 3.12, 8.52, 11.84 Hz, 1H), 1.19-1.38 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). Ｃ_１１Ｈ_１５Ｆ_３Ｏ_３Ｓに関する正確な算定質量 ２８４．０７、実測値 ２８４．７７。

（１Ｒ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（１９ｂ）。化合物 １９ａに関して記載した一般手法により、１８ｂから表題化合物を調製した。褐色味を帯びた油（７３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 5.37 (d, J=1.04 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 1.93 (dddd, J = 3.43, 3.43, 7.85, 11.61 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 3.12, 8.52, 11.84 Hz, 1H), 1.19-1.38 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). Ｃ_１１Ｈ_１５Ｆ_３Ｏ_３Ｓに関する正確な算定質量 ２８４．０７、実測値、２８４．７７。
化合物（２０）の合成的調製：

（１Ｓ，４Ｓ）−３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン（２０ａ、ＨＵ−９１７）。化合物１１ａ（ＨＵ−９１１）に関して記載した一般手法により、ピナコールアリールボロネート ３（４−アルキルレゾルシノールジメチルエーテル １と混合）０．７５５ｇ、エノールトリフラート １９ａ ０．１７ｇ（０．５９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ ０．０４１ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＦ ０．９ｍｌ（０．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を用いて、表題化合物を調製した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル）により精製して、油 ０．１８５ｇ（７８％）を得て、これを−２０℃で放置して固化した。融点３３〜３４℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.50 (s, 2H), 5.79 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.60 (d, J = 3.51, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.17-1.25 (m, 8H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.69 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H). Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_２に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３９８．３２；実測値 ３９８．８２。Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_２に関する算定分析値：Ｃ、８１．３５；Ｈ、１０．６２。実測値：Ｃ、８１．５０；Ｈ、１０．７１。

（１Ｒ，４Ｒ）−３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン（２０ｂ、ＨＵ−９１８）。化合物２０ａ（ＨＵ−９１７）に関して記載した一般手法により、１９ｂから表題化合物を得た。黄色味を帯びた固体（７７％）。融点３２〜３３℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.50 (s, 2H), 5.79 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.60 (d, J = 3.51, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.17-1.25 (m, 8H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.69 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H). Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_２に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３９８．３２；実測値 ３９８．８４。Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_２に関する算定分析値：Ｃ、８１．３５；Ｈ、１０．６２。実測値：Ｃ、８１．５６；Ｈ、１０．８５。
化合物（２２、ＨＵ−９３６）および（２３、ＨＵ−９２６）の合成的調製：

（１Ｒ，４Ｒ）−３−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（２２、ＨＵ−９３６）。ｎ−ＢｕＬｉ ０．６ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、３ｍｌのジエチルエーテル中の２ ０．２ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の予備冷却（０℃）溶液に付加した。その結果生じた溶液を、室温で２．５時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し戻して、カニューレを介して、０℃の２ｍｌのジエチルエーテル中のＣｕＩ ０．０９２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して移した。その結果生じた溶液を、３０分間撹拌して、５ｍｌの無水ＤＭＳＯを付加した。次いで、１ｍｌのジエチルエーテルおよび１ｍｌのＤＭＳＯ中の３−ブロモ樟脳 ２１ ０．０８６ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、隔壁を介して滴下した。次に、反応を室温に温めて、１５時間に亘って撹拌した。５ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の付加により、反応をクエンチした。水相を、ジエチルエーテルで３回抽出した。併合有機層をブラインで３回洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を真空除去した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル）により精製して、ａｆｆｏｒｄｅｄ ｗｈｉｔｅ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｏｆ ２２（ＨＵ−９３６）の白色結晶０．０９３ｇ（７０％）を得た。融点６２℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.37 (s, 2H), 3.89 (d, J=4.23 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.55 (t, J=7.87 Hz, 2H), 2.19 (t, J=4.11Hz, 1H), 1.71-1.76 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.002 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (t, J=6.93 Hz, 3H). Ｃ_２３Ｈ_３４Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３５８．２５；実測値 ３５８．６７。Ｃ_２３Ｈ_３４Ｏ_３に関する算定分析値：Ｃ、７７．０５；Ｈ、９．５６。実測値：Ｃ、７７．２０；Ｈ、９．６３。

（１Ｒ，４Ｒ）−３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（２３、ＨＵ−９２６）。化合物２２（ＨＵ−９３６），に関して記載した一般手法により、１ ０．２３ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ ０．５４ｍｌ（０．８７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）、ＣｕＩ ０．０８３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ樟脳 ２１ ０．０６９ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル）により精製して、２３（ＨＵ−９２６）の白色結晶 ０．０８１ｇ（６５％）を得た。融点６４〜６５℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.49 (s, 2H), 3.89 (d, J=4.23 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.19 (t, J=4.11 Hz, 1H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 4H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.15-1.24 (m, 8H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.85 (t, J=6.73 Hz, 3H). Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ４１４．３１；実測値 ４１４．８４。Ｃ_２７Ｈ_４２Ｏ_３に関する算定分析値：Ｃ、７８．２１；Ｈ、１０．２１。実測値：Ｃ、７８．３９；Ｈ、１０．２７。
化合物（２４、ＨＵ−９３８）および（２５、ＨＵ−９２８）の合成的調製：

（１Ｒ，４Ｒ）−３−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（２４、ＨＵ−９３８）。１ｍｌのジエチルエーテル中のケトン ２２（ＨＵ−９３６）０．０８５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル ２ｍｌ中のＬｉＡｌＨ_４ ０．１４ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）の予備冷却（０℃）溶液に付加した。還流下で１時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃの付加によりクエンチした。

水を反応混合物に付加し、それを、３部分のジエチルエーテルで抽出した後、１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／石油エーテル）により精製して、２４（ＨＵ−９３８）の白色結晶０．０７８ｇ（９２％）を得た。融点５８〜６０℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.44 (s, 2H), 4.52 (d, J=6.96 Hz, J=1.87 Hz, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 2.56 (t, J=7.70 Hz, 2H), 2.19 (t, J=4.11Hz, 1H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.46-1.70 (m, 3H), 1.23-1.41 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (t, J=6.93 Hz, 3H,). Ｃ_２３Ｈ_３６Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ３６０．２７；実測値 ３６０．６５。Ｃ_２３Ｈ_３６Ｏ_３に関する算定分析値：Ｃ、７６．６２；Ｈ、１０．０６。実測値：Ｃ、７６．４６；Ｈ、１０．１１。

（１Ｒ，４Ｒ）−３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（２５、ＨＵ−９２８）。化合物２４（ＨＵ−９３８）に関して記載した一般手法により、ケトン ２３（ＨＵ−９２６）０．２３８ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、ＬｉＡｌＨ_４ ０．３４５ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を調製した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル／石油エーテル）により精製して、２５（ＨＵ−９２８）の白色結晶０．２０８ｇ（８８％）を得た。融点９６〜９８℃； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δppm 6.55 (s, 2H), 4.58 (dd, J=8.88 Hz, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 5H), 1.29-1.33 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.16-1.25 (m, 7H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.85 (t, J=6.74 Hz, 3H). Ｃ_２７Ｈ_４４Ｏ_３に関する正確な算定質量 ｍ／ｅ ４１６．３３；実測値 ４１６．９０。Ｃ_２７Ｈ_４４Ｏ_３に関する算定分析値：Ｃ、７７．８３；Ｈ、１０．６４。実測値：Ｃ、７８．１０；Ｈ、１０．８２。
実施例２： カンナビノイド受容体とのin vitro結合
細胞株生成および維持

ベクターｐｃＤＮＡ３．１プラスをクローニングするに際して、ヒトＨＡタグ化ＣＢ１およびＣＢ２受容体に関するｃＤＮＡクローンを、Missouri S&T cDNA Resource Center (www.cdna.org)から入手した。ヒトＣＢ２受容体を含有するベクターを、ＡＴＣＣから入手したＣＨＯ−ＫＩ細胞中に直接トランスフェクトした。ＨＡタグ化ヒトＣＢ１受容体配列を、Ｋｐｎ１およびＰｍｅ１制限酵素を有するｐｅｆ４−Ｖ５−ＨｉｓＡベクター中にサブクローン化し、その後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクトした。細胞を限定希釈によりクローン単離し、ＨＡタグの発現に関して免疫細胞化学によりスクリーニングした。次いで、ＨＡタグを発現するクローンを、ＲＴ−ＰＣＲによりスクリーニングして、ｈＣＢ１およびｈＣＢ２受容体ｍＲＮＡ転写体の発現を確証した（データは示されていない）。

１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２ｍＭのＬ−グルタミンを補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中に、細胞を保持した。ｐＥＦ ＨＡ−ＣＢ１トランスフェクト化細胞に関してはさらに１５０ｕｇ／ｍｌゼオシンを、ｐｃＤＮＡ ＨＡ−ＣＢ２トランスフェクト化細胞に関しては５００ｕｇ／ｍｌ Ｇ−４１８を用いて、トランスフェクト化細胞株を保持した（試薬はすべて、Invitrogenから入手）。
膜調製

細胞を集密増殖させて、５ｍＭ ＥＤＴＡを加えた氷冷リン酸塩緩衝生理食塩水中に採取した。細胞を、２００×ｇで１０分間回転させて、必要になるまで−８０℃で凍結した。細胞ペレットを冷０．３２Ｍスクロースで解凍して、ガラスホモジナイザーで均質化した。ホモジネートを、４℃で１０分間、１０００×ｇで回転させて、上清を、１００，０００×ｇで３０分間、Ｓｏｒｖａｌｌ遠心分離器で遠心分離した。次いで、ペレットを氷冷水中で洗浄し、２回以上再遠心分離した。最終ペレットを、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中に再懸濁した。Ｄｃタンパク質検定キット（BioRad, Hercules, CA, USA）を用いて、タンパク質濃度を測定した。
膜競合結合検定

単離ＣＢ１およびＣＢ２受容体発現膜におけるＣＰ ５５，９４０のＫ_ｄは、それぞれ２．３ｎＭおよび１．５ｎＭであることが以前に測定された（Pertwee, R.G. Current Medicinal Chemistry 6 635-664 (1999)参照）。２．５ｎＭ［^３Ｈ］−ＣＰ ５５，９４０（PerkinElmer）での競合結合検定を実施して、試験化合物に関するＫ_ｉを測定した。膜（５〜１０μｇ）を、放射性リガンドならびに一連の濃度の試験化合物とともに、０．５％（）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ICP Bio, New Zealand）を有する結合緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）中で、３０℃で６０分間インキュベートした。推定カンナビノイドリガンドのストック溶液を、ジメチルスルホキシド中に１０ｍＭの濃度に調製した。５０μＭ〜０．１ｎＭの範囲の６つの異なる最終濃度の化合物を用いた。非特異的結合を、１μＭの非放射性ＣＰ ５５，９４０（Tocris Cookson）の存在下で測定した。２ｍｌの氷冷結合緩衝液を付加し、冷却結合緩衝液中に予備浸漬させたＧＦ／Ｃフィルター（Whatman）を通して濾過し、その後、同一緩衝液で２回洗浄することにより、検定を終結させた。

Irgasageシンチレーション液（PerkinElmer）とともにフィルターをインキュベートし、Microbeta Triluxソフトウェアを用いてワラック・トリルックス（Wallac Trilux）でシンチレーション計数することにより、放射能を測定した。Prism４．０２プログラム（GraphPad Software, San Deigo, CA, USA）を用いて、データを分析した。
ｃＡＭＰ検定

ポリ−Ｌ−リシン処理９６ウェル培養プレート（BD Biosciences）中に、１０，０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種した。翌日、ウェルを、０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡおよび０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Sigma-Aldrich）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２ ４０μｌとともに３０分間インキュベートした後、５０μＭフォルスコリン（Tocris Cookson）ならびに種々の濃度の指示化合物を用いて、３７℃、５％ＣＯ_２で、１５分間刺激した。培地を除去し、１００％氷冷エタノールを付加することにより、検定を停止した。次いで、プレートを最低でも２時間凍結させた後、エタノールを完全に蒸発させた。次に、ウェル内容物を、５０μｌ ｃＡＭＰ検定緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５および５ｍＭ ＥＤＴＡ）中に再構成した。再構成試料の半分を、５０μｌの０．０１％（ｗ／ｖ）ＰＫＡ（２ｍＭジチオトレイトールを含有する１ｍＭ クエン酸Ｎａ、ｐＨ６．５中のｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（Sigma-Aldrich））および２５μｌの［^３Ｈ］−ｃＡＭＰ（ｃＡＭＰ検定緩衝液中２２ｎＭ）（GE Healthcare, Life Sciences）を含有する丸底９６ウェルプレート（Greiner Bio-One GmbH）に移した。これを、３〜１８時間、平衡させた。この後、木炭スラリー（ｃＡＭＰ検定緩衝液中５％（ｗ／ｖ）活性炭および０．２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）を試料に付加し、プレートを、４℃で５分間、３０００×ｇで遠心分離した。次いで、上清内の放射能計数を、競合結合検定に関して記載したように測定した。
膜［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合検定

ヒトＣＢ２発現ＣＨＯ−Ｋ１膜（５μｇ／インキュベーション混合物）を、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中で希釈し、予備混合インキュベーションカクテル中のＨＵ化合物に付加した。最終インキュベーション濃度は、５５ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．５％ＢＳＡ、５０μＭ ＧＤＰ、０．２ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（PerkinElmer）で、種々のＨＵ化合物濃度および５μｇ膜であった。振盪水浴中で、３０℃で６０分間、インキュベーションを継続した。２ｍｌ氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５および５ｍＭ ＭｇＣｌ_２）を付加し、予備浸漬ＧＦ／Ｃフィルター（Whatman）を通して濾過した後、さらに２回洗浄することにより、検定を終結させた。競合結合検定に関して記載したように、放射能を測定した。
統計学的分析

Prism ４．０２プログラム(GraphPad Software, San Deigo, CA, USA)を用いて、データを分析した。ＩＣ５０およびＥＣ５０（Ｓ字形曲線から確定）を、対数スケールでプロットした薬剤濃度から生成した。平均の標準誤差（ＳＥＭ）またはこれらの値の標準偏差が算定され得るが、一方、それらが対数形式である場合、モル（線形）値への変換は一様でなくなり、誤差は「プラスまたはマイナス」算定値として表すことが出来ない。平均、プラスまたはマイナス、対数形式での平均の標準誤差としてデータを表示することが出来るが、しかしながらこれは、容易に解釈されないし、または他の値と比較されない。したがって、対数形式での平均値に関する９５％信頼区間を算定し、次いで、最小限、平均および最大限をモル（線形）スケールに変換することを選択した。このデータフォーマットで示される範囲はしばしば広範囲の濃度に及ぶが、しかし、それはデータを表示する非常に使い勝手の良い方法で、この章で生成されるデータは、名声の高い出典（Pertwee et al., 2000）の他の類似の発表済み結果に匹敵する。化合物のエナンチオマー対間の統計学的分析のための両側ｔ検定を、ＣＢ２Ｋ_ｉ値に関して実施した。結合、ｃＡＭＰまたはＧＴＰγＳ実験のそれぞれにおいてＣＢ２受容体に関して得られたＫ_ｉおよびＩＣ５０またはＥＣ５０結果に関して、線形性の指標であるピアソン値を測定した。Ｅｍａｘ値がＨＵ−３０８と有意に異なるか否かを確定するために、選択対のボンフェローニ事後検定を用いて、一方向ＡＮＯＶＡを実施した。
結果
ＣＢ１およびＣＢ２受容体との結合の有効性および親和性

Ｐｒｉｓｍ ４．０２を用いて、全データを分析した。結合データに関しては、上記のＫ_ｄ値を用いたＰｒｉｓｍ ４．０２による片側性競合非線形回帰分析と適合される競合結合データから得られるＩＣ_５０値から、Ｋ_ｉを確定した。

Ｐｒｉｓｍ ４．０２を用いてＳ字形濃度応答極性を適合することにより、ｃＡＭＰ検定から、ｐＩＣ_５０値を確定した。

２つの個別に確定されたｐＩＣ_５０値を平均することにより、表１および２に示した結果を生成した。示したデータは、ＩＣ_５０（９５％信頼区間）である。ＨＵ−２１０（１，１−ジメチルヘプチル−１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノールまたは（６ａＲ）−トランス−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール）あるいはＨＵ−３０８（［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−［２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル］−７，７−ジメチル−４−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−エニル］メタノール）を用いた平行ｃＡＭＰ検定で検出された最大応答のパーセンテージとして、Ｅ_ｍａｘ値を算定した。データは、平均±ＳＥＭとして表示される。

ＣＢ２受容体との結合の有効性

選択高効力化合物に関して、本検定を実施した。Ｓ字形濃度応答曲線を適合することにより、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ検定からＥＣ_５０値を確定した（表２および図１Ａ〜１Ｇ）。ＨＵ−３０８を用いた平行［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ検定で検出された最大応答のパーセンテージとして、Ｅ_ｍａｘ値を算定した。Ｅ_ｍａｘ値は線形スケールで確定される（％の対数でない）ので、これらは、平均±ＳＥＭとして表示される。０．９２６８というピアソン値（データ間の良好な相関を示す）を、ＧＴＰγＳ検定により確定されるそれらのＥＣ_５０に対して化合物のＫ_ｉ値をプロットすることにより生成した。

図１Ａ〜１Ｇは、本発明の化合物のヒトＣＢ２受容体に関するＧＴＰγＳ結合グラフを示す：ＨＵ−３０８（図１Ａ）、ＨＵ−９０９（図１Ｂ）、ＨＵ−９１０（図１Ｃ）、ＨＵ−９１１（図１Ｄ）、ＨＵ−９１３（図１Ｅ）、ＨＵ−９２６（図１Ｆ）およびＨＵ−９２８（図１Ｇ）。データは、同一実験条件下で最大ＨＵ−３０８結合に正規化される［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合として示される。
実施例３：非開放性頭部損傷に及ぼすＨＵ−９１０のin vivo作用
非開放性頭部損傷モデルおよび神経行動評価

ヘブライ大学の動物実験委員会の指針に従って、試験を実行した。体重３５〜５０ｇの雄Ｓａｂｒａマウスを、全実験に用いた。１２時間／１２時間の明暗周期での制御光条件下に、動物を保持した。以前記載したようなわれわれの実験室で開発した改良型体重減少装置を用いて、実験的非開放性頭部損傷（ＣＨＩ）を誘導した（Chen et al., 1996）。ＣＨＩの１時間後に、一組の１０神経行動タスク、即ち、神経学的重症度スコア（ＮＳＳ）により、マウスの機能状態を評価した。このスコアは、それらの運動能力、平衡および警戒性を評価する１０の異なるタスク（Beni-Adani et al., 2001）を実施するマウスの能力に基づいている。１つのタスクを実施することが出来なければ、１点が付与される。ＣＨＩ後１時間に評価され、その後の結果の信頼できる予測子でもある初期ＮＳＳにより、損傷の重症度が示される。１０のスコアは、最大神経学的減損を反映しており、回復期間中のＮＳＳの減少は機能の部分的回復を示す。
統計学的分析

Ｐｒｉｓｍ ４．０２プログラム(GraphPad Software, San Deigo, CA, USA)を用いて、データを分析した。データを平均±ＳＥＭで表し、そして一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とその後の、ＴＮＦ−αレベルに関するダネットの事後分析を用いて、統計学的有意を査定した。非パラメーターＮＳＳ値を、各時点で２つの群間で比較した。これらのデータを、個々の時点での（そして同一群内の時間に亘ってでない）群間の差に関して分析した。それゆえ、比較のために、マン・ホイットニー検定を用いた。
in vivo実験１：

この試験では、４群のマウスをＣＨＩに付して（ｎ＝１０／群および対照ｎ＝９）、その後、以下の作用物質を投与した：
群１（対照）： ビヒクルのみ（エタノール：クレモフォア：生理食塩水を１：１：１８の比で）、ＣＨＩ後１時間。
群２： ＨＵ−９１０、０．１ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群３： ＨＵ−９１０、１．０ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群４： ＨＵ−９１０、１０．０ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。

神経学的重症度スコア（ＮＳＳ）を２１日間追跡調査し、回復の程度（ΔＮＳＳ＝ＮＳＳ（１ｈ）−ＮＳＳ（ｔ）として測定される）を算定し、図２に示した。ＨＵ−９１０の最も有効な用量は１０ｍｇ／ｋｇであったことは、注目される。損傷後５日目および７日目に、処置マウスは、対照（ビヒクル処置）または低用量（ＨＵ−９１０：０．１および１ｍｇ／ｋｇ）処置群より有意に大きい回復を示した。
in vivo実験２：

この試験では、４群のマウスをＣＨＩに付して（ｎ＝９／群）、その後、以下の作用物質を投与した：
群１（対照）： ビヒクルのみ（エタノール：クレモフォア：生理食塩水を１：１：１８の比で）、ＣＨＩ後１時間。
群２： ＨＵ−９１０、１０ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群３： 特定のＣＢ２アンタゴニスト ＳＲ１４４５２８（Ｎ−［（１Ｓ）−エンド−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−（４−メチルベンジル）ピラゾール−３ カルボキサミド）、（M. Rinaldi-Carmona, et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1998) 644-650参照）、１ｍｇ／ｋｇ、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群４： 特定のＣＢ２アンタゴニスト（ＳＲ１４４５２８、Ｎ−［（１Ｓ）−エンド−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−（４−メチルベンジル）ピラゾール−３ カルボキサミド）、１ｍｇ／ｋｇ、ＣＨＩの１時間後に腹腔内、ならびにＨＵ−９１０ １０ｍｇ／ｋｇをアンタゴニストの投与後１０分に投与。

ＨＵ−９１０が実際にＣＢ２受容体を介して作用することを立証するために、群３および４に投与した、ということに留意されたい。

図３は、ＣＨＩ後２４時間〜１４日の期間の４つの群の回復の程度（ΔＮＳＳ＝ＮＳＳ（１ｈ）−ＮＳＳ（ｔ）として測定される）を示す。このことから、アンタゴニスト単独（群３）の存在下で、回復は、ビヒクル単独を投与された対照群（群１）と比較して、有意に低減された、と理解され得る。さらに、ＨＵ−９１０の有益な作用は、アンタゴニストの存在下で同様程度に低減された（群４）。これらの知見は、ＨＵ−９１０がＣＢ２受容体を介してその作用を発揮する、ということを示唆する。したがって、ＣＢ２受容体の刺激によりそれらの神経保護作用を発揮する内因性リガンド、２−ＡＧおよびアナンダミドは、ＣＢ２受容体が遮断された場合（例えばアンタゴニストにより）、それらの作用が同様に排除されて、回復遅延をもたらすよう、ＣＨＩ後期間に保護作用を提供する、ということも条件として要求される。
in vivo実験３：

この試験では、４群のマウスをＣＨＩに付して（ｎ＝７〜８／群）、その後、以下の作用物質を投与した：
群１（対照）： ビヒクルのみ（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）：トゥイーン８０：生理食塩水を１：１：１８の比で）、ＣＨＩ後１時間。
群２： ＨＵ−９１０、１０ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群３： 特定のＣＢ２アンタゴニスト／逆アゴニストＡＭ６３０、１ｍｇ／ｋｇ、ＣＨＩの１時間後に腹腔内、ならびにＨＵ−９１０（ビヒクル中に溶解）、１０ｍｇ／ｋｇを、アンタゴニスト／逆アゴニストの投与後１０分に投与。
群４： 特定のＣＢ２アンタゴニスト／逆アゴニストＡＭ６３０（６−ヨード−２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル］（４−メトキシフェニル）メタノン）（ビヒクル中に溶解）、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。

ＨＵ−９１０が実際にＣＢ２受容体を介して作用することを立証するために、群３および４に投与した、ということに留意されたい。

図４は、ＣＨＩ後１時間〜２８日の期間の４つの群の回復の程度（ΔＮＳＳとして測定される）を示す。このことから、アンタゴニスト／逆アゴニスト（群３）の存在下と同程度に、ＨＵ−９１０（群２）の有益作用は低減された、と理解され得る。これらの知見は、ＨＵ−９１０がＣＢ２受容体を介してその作用を発揮する、ということを示唆する。
非開放性頭部損傷に及ぼすＨＵ−９１０のin vivo作用
in vivo実験４：

この試験では、４群のマウスをＣＨＩに付して（ｎ＝１０／群）、その後、以下の作用物質を投与した：
群１（対照）： ビヒクルのみ（エタノール：クレモフォア：生理食塩水を１：１：１８の比で）、ＣＨＩ後１時間。
群２： ＨＵ−９１４、５ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群３： ＨＵ−９１４、１０ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群４： ＨＵ−９１４、２０．０ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。

神経学的重症度スコア（ＮＳＳ）を２１日間追跡調査し、図５に示した。ＨＵ−９１４の最も有効な用量は５ｍｇ／ｋｇであった。損傷後３日目に開始して、ＨＵ−９１４ ５ｍｇ／ｋｇを用いた処置マウスは、対照（ビヒクル処置）または高用量（ＨＵ−９１４：１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ）処置群より有意に大きい回復を示した。
in vivo実験５：

この試験では、３群のマウスをＣＨＩに付して（ｎ＝１０／群）、その後、以下の作用物質を投与した：
群１（対照）： ビヒクルのみ（エタノール：クレモフォア：生理食塩水を１：１：１８の比で）、ＣＨＩ後１時間。
群２： ＨＵ−９１４、５ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群３： 特定のＣＢ２アンタゴニスト／逆アゴニスト（ＳＲ１４４５２８（Ｎ−［（１Ｓ）−エンド−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−（４−メチルベンジル）ピラゾール−３ カルボキサミド）、１ｍｇ／ｋｇ、ＣＨＩの１時間後に腹腔内、ならびにＨＵ−９１４ ５ｍｇ／ｋｇをアンタゴニスト／逆アゴニストの投与後１０分に投与。

図６は、ＣＨＩ後２４時間〜２８日の期間の４つの群の回復の程度（ΔＮＳＳ＝ＮＳＳ（１ｈ）−ＮＳＳ（ｔ）として測定される）を示す。このことから、アンタゴニスト／逆アゴニスト（群３）の存在下で、ＨＵ−９１４（群２）により達成される回復は、ビヒクル単独を投与された対照群（群１）と同様の程度に低減された、と理解され得る。これらの知見は、少なくとも一部は、ＨＵ−９１４がＣＢ２受容体を介してその作用を発揮する、ということを示唆する。
in vivo実験６：

この試験では、４群のマウスをＣＨＩに付して（ｎ＝７〜１０／群）、その後、以下の作用物質を投与した：
群１（対照）： ビヒクルのみ（エタノール：クレモフォア：生理食塩水を１：１：１８の比で）、ＣＨＩ後１時間。
群２： ＨＵ−９１４、２．５ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群３： ＨＵ−９１４、５ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群４： ＨＵ−９１４、１０．０ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。

神経学的重症度スコア（ＮＳＳ）を１４日間追跡調査し、図７に示した。特定系統のマウスにおけるＨＵ−９１４の最も有効な用量は２．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇである、ということに留意されたい。損傷後１４日目に、ＨＵ−９１４（２．５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）を用いた処置マウスは、対照（ビヒクル処置）または高用量（ＨＵ−９１４：１０ｍｇ／ｋｇ）処置群より有意に大きい回復を示した。Ｓａｂｒａマウスと同様に、この試験は、Ｃ５７Ｂ１マウスにおけるＨＵ−９１４の用量応答作用を示すが、この場合、低用量（ＨＵ−９１４ ２．５および５ｍｇ／ｋｇ）は高用量（ＨＵ−９１４ １０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルより有効であった。
ＣＨＩ後のＴＮＦ−α産生に及ぼすＨＵ−９１４の作用

ＴＮＦ−α活性は、虚血性および外傷性脳損傷により誘導され、ＣＨＩ後の１〜２時間で開始し、４時間でピークに達し得る（Shohami et al., 1997）。次のステップは、ＣＨＩ後のＴＮＦ−α産生に及ぼすＨＵ−９１４の作用を調べることであった。３群のマウス（ｎ＝５〜６）をＣＨＩに付した：
群１（対照）： 擬似対照は麻酔剤を摂取し、皮膚切開のみを施された。
群２： ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）のみ。ＣＨＩの１時間後に腹腔内。
群３： ＨＵ−９１４、５ｍｇ／ｋｇ、ビヒクル（１：１：１８ エタノール：クレモフォア：生理食塩水）中に溶解、ＣＨＩの１時間後に腹腔内。

断頭により、ＣＨＩの４時間後に動物を屠殺した。脳を迅速に取り出して、同側および対側皮質および海馬セグメントに切断し、これを液体窒素中で凍結させて、−７８℃に保持した。脳組織を氷冷溶解緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．１％ ２−メルカプトエタノール、１％ トリトンＸ−１００、５０ｍＭ ＮａＦ、５ｍＭ ピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭ β−グリセロピロリン酸ナトリウム、０．１ｍＭ フッ化フェニルメタンスルホニルおよびプロテアーゼ阻害剤混合物）(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)中でホモジナイズした。氷上で４５秒間音波処理し、１２，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した後、ブラッドフォード法（Bio-Rad Laboratories, Munich, Germany）を用いて上清中のタンパク質濃度を測定した。酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）により、ＴＮＦ−αの産生に関して、サイトカイン特異性キット（R&D Systems (Minneapolis, MN)）を用いて、上清を分析した。ＨＵ−９１４は、損傷左半球の海馬におけるＴＮＦ−α産生を抑制したが、しかし、左皮質におけるサイトカインレベルに影響を及ぼさなかった。ＴＮＦ−α評価は、右皮質または海馬においては検出されなかった（図８）。

Claims (17)

1. 一般式（Ｉ）：
   
   （式中、
   
   は、各々独立して、単結合または二重結合であり、
   Ｒ_ａは、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｄ（各々任意に、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_５アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され、この場合、
   Ｒ_ｄは、−Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシ、−ＮＲ_ｅＲ_ｆからなる群から選択され、
   Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、各々独立して、Ｈおよび直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルから選択され、そして
   Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＲ_ｇＲ_ｈ、＝ＮＲ_ｉ、＝Ｓ、−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、アミン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシカルボン酸、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｐおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｑから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され、ここで、
   Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシおよび−ＮＨ_２から選択されるが、
   但し、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃのうちの少なくとも１つは、前記置換−Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール環であり、
   Ｒ_ｂおよびＲ_ｃの少なくとも一方が、式（ＩＩ）の基であり：
   
   式中、Ｒ_ｊおよびＲ_ｋは、各々独立して、Ｈおよび−ＯＲ_ｎ（ここで、Ｒ_ｎは、Ｈ、−ＣＯＯＲ_ｔ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２から選択される少なくとも１つの基により任意に置換される）から選択される）から選択されるが、但し、Ｒ_ｊおよびＲ_ｋのうちの少なくとも一方はＨではなく、
   Ｒ_ｍは、直鎖または分枝鎖Ｃ₅〜Ｃ_１２アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ_５〜Ｃ_９アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_７エーテルから選択され、各々任意に、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２から選択される少なくとも１つの基により置換され、そして
   Ｒ_ｔは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよび−ＮＨ_２から選択される）
   の化合物。
2. 
   が二重結合である請求項１記載の化合物。
3. 
   が単結合である請求項１記載の化合物。
4. 
   が二重結合である請求項３記載の化合物。
5. 
   が二重結合である請求項３記載の化合物。
6. 
   が単結合であり且つ
   
   が単結合である請求項３記載の化合物。
7. Ｒ_ａが、直鎖または分枝鎖Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｄ（各々任意に、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_５アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの基により置換され、そしてＲ_ｄは前記と同様である）から選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ_ｂが＝Ｏである請求項１記載の化合物。
9. Ｒ_ｃが＝Ｏである請求項１記載の化合物。
10. 以下の一覧から選択される請求項１記載の化合物：
    メチル−２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート、
    メチル−２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート；
    ２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、
    （２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール、
    （２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール、
    ２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸、
    ２−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸、
    ３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、
    ３−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、
    ３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン、
    ３−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、
    ３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、
    （３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール、
    ３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸、
    メチル３−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボキシレート、
    （３−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノール、
    ３−（２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸、
    ５−（２−メチルオクタン−２−イル）−２−（４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
    ２−（４−（ヒドロキシメチル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル）−５−（２−メチルオクタン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
    ３−（２，６−ジヒドロキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−カルボン酸、
    ２−（４−（ヒドロキシメチル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５−（２−メチルオクタン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、
    ５−（２−メチルオクタン−２−イル）−２−（４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、および
    ３−（２，６−ジヒドロキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸。
11. （１Ｓ，４Ｒ）−（２−（２，６−ジメトキシ−４−（２−メチルオクタン−２−イル）フェニル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−１−イル）メタノールである請求項１に記載の化合物。
12. 医薬として用いるための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. 炎症、疼痛、アレルギー、神経学的および神経変性疾患、肝臓疾患、大脳損傷、癌、網膜血管新生、子宮内膜炎、食欲関連障害、代謝症候群、糖尿病、アテローム硬化症；抗フィブリノーゲン作用に関連した障害、炎症性腸疾患、関節炎ならびに嘔吐、あるいはそれらの任意の組合せから選択される疾患、障害または症状の処置に用いるための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
14. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
15. 炎症、疼痛、アレルギー、神経学的および神経変性疾患、肝臓疾患、大脳損傷、癌、網膜血管新生、子宮内膜炎、食欲関連障害、代謝症候群、糖尿病、アテローム硬化症、抗フィブリノーゲン作用に関連した障害、炎症性腸疾患、関節炎ならびに嘔吐、あるいはそれらの任意の組合せから選択される症状の処置のための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１１のいずれかの記載の化合物の使用。
16. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の：
    （ａ）一般式（Ｘ）または（Ｘ’）：
    
    （式中、Ｒ _ａ は、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ _２ 〜Ｃ _５ アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ _２ 〜Ｃ _５ アルキニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _ｄ （各々任意に、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ _２ 、Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され、この場合、
    Ｒ _ｄ は、−Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ _２ 〜Ｃ _５ アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ _２ 〜Ｃ _５ アルキニル、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルコキシ、−ＮＲ _ｅ Ｒ _ｆ からなる群から選択され、
    Ｒ _ｅ およびＲ _ｆ は、各々独立して、Ｈおよび直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキルから選択され、そして
    Ｒ _ｂ およびＲ _ｃ は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＲ _ｇ Ｒ _ｈ 、＝ＮＲ _ｉ 、＝Ｓ、−Ｃ _５ 〜Ｃ _１５ アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _１２ アルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ _１２ アルケニル、Ｃ _２ 〜Ｃ _１２ アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ _１２ アルコキシ、アミン、Ｃ _１ 〜Ｃ _１２ アルコキシカルボン酸、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ _ｐ および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _ｑ から選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され、ここで、
    Ｒ _ｇ 、Ｒ _ｈ 、Ｒ _ｉ 、Ｒ _ｐ およびＲ _ｑ は、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルコキシおよび−ＮＨ _２ から選択されるが、
    但し、Ｒ _ｂ およびＲ _ｃ のうちの少なくとも１つは、前記置換−Ｃ _５ 〜Ｃ _１５ アリール環であり、
    Ｒ _ｂ およびＲ _ｃ の少なくとも一方が、式（ＩＩ）の基であり：
    
    式中、Ｒ _ｊ およびＲ _ｋ は、各々独立して、Ｈおよび−ＯＲ _ｎ （ここで、Ｒ _ｎ は、Ｈ、−ＣＯＯＲ _ｔ 、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキル（−ＣＯＯＨ、−ＮＨ _２ から選択される少なくとも１つの基により任意に置換される）から選択される）から選択されるが、但し、Ｒ _ｊ およびＲ _ｋ のうちの少なくとも一方はＨではなく、
    Ｒ _ｍ は、直鎖または分枝鎖Ｃ ₅ 〜Ｃ _１２ アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ _５ 〜Ｃ _９ アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _７ エーテルから選択され、各々任意に、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ _２ から選択される少なくとも１つの基により置換され、そして
    Ｒ _ｔ は、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキルおよび−ＮＨ _２ から選択される）；
    Ｘはハロゲン化物、擬ハロゲン化物、官能性脱離基であり；そして
    
    は、各々独立して、単結合または二重結合である）
    を有する化合物を提供すること；
    （ｂ）触媒の存在下で、化合物（Ｘ）または（Ｘ’）を、それぞれ一般式（ＸＩ）または（ＸＩ’）：
    
    （式中、Ｙの各々は、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルコキシから選択されるか、あるいはともに、それらが結合されるホウ素原子と一緒になって環式ジアルコキシ環を形成し得る）
    を有する化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること
    を包含する方法。
17. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下の：
    （ａ）一般式（Ｘ）または（Ｘ’）：
    
    （式中、Ｒ _ａ は、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ _２ 〜Ｃ _５ アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ _２ 〜Ｃ _５ アルキニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _ｄ （各々任意に、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ _２ 、Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アミン、ハロゲン、フェニル、ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され、この場合、
    Ｒ _ｄ は、−Ｈ、−ＯＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ _２ 〜Ｃ _５ アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ _２ 〜Ｃ _５ アルキニル、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルコキシ、−ＮＲ _ｅ Ｒ _ｆ からなる群から選択され、
    Ｒ _ｅ およびＲ _ｆ は、各々独立して、Ｈおよび直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキルから選択され、そして
    Ｒ _ｂ およびＲ _ｃ は、各々独立して、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＲ _ｇ Ｒ _ｈ 、＝ＮＲ _ｉ 、＝Ｓ、−Ｃ _５ 〜Ｃ _１５ アリール環（直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _１２ アルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ _１２ アルケニル、Ｃ _２ 〜Ｃ _１２ アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ _１２ アルコキシ、アミン、Ｃ _１ 〜Ｃ _１２ アルコキシカルボン酸、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ _ｐ および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _ｑ から選択される少なくとも１つの基により置換される）から選択され、ここで、
    Ｒ _ｇ 、Ｒ _ｈ 、Ｒ _ｉ 、Ｒ _ｐ およびＲ _ｑ は、各々独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルコキシおよび−ＮＨ _２ から選択されるが、
    但し、Ｒ _ｂ およびＲ _ｃ のうちの少なくとも１つは、前記置換−Ｃ _５ 〜Ｃ _１５ アリール環であり、
    Ｒ _ｂ およびＲ _ｃ の少なくとも一方が、式（ＩＩ）の基であり：
    
    式中、Ｒ _ｊ およびＲ _ｋ は、各々独立して、Ｈおよび−ＯＲ _ｎ （ここで、Ｒ _ｎ は、Ｈ、−ＣＯＯＲ _ｔ 、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキル（−ＣＯＯＨ、−ＮＨ _２ から選択される少なくとも１つの基により任意に置換される）から選択される）から選択されるが、但し、Ｒ _ｊ およびＲ _ｋ のうちの少なくとも一方はＨではなく、
    Ｒ _ｍ は、直鎖または分枝鎖Ｃ ₅ 〜Ｃ _１２ アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ _５ 〜Ｃ _９ アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ _１ 〜Ｃ _７ エーテルから選択され、各々任意に、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ _２ から選択される少なくとも１つの基により置換され、そして
    Ｒ _ｔ は、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキルおよび−ＮＨ _２ から選択される）；
    Ｘはハロゲン化物、擬ハロゲン化物、官能性脱離基であり；そして
    
    は、各々独立して、単結合または二重結合である）
    を有する化合物を提供すること；
    （ｂ）化合物（Ｘ）または（Ｘ’）を、それぞれＲ_ｃ−ＨまたはＲ_ｂ−Ｈとカップリングさせて；それにより式（Ｉ）の化合物を得ること
    を包含する方法。