WO2005000825A1 - チアゾールイミン類およびオキサゾールイミン類 - Google Patents

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Hiroki Yamaguchi
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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides

Definitions

  • the present invention relates to novel thiazole imines or oxazole imines, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Chymase is one of the in vivo enzymes found in mast cell secretory granules and one of the subfamilies of chymotrypsin-like serine proteases. Chymase, when released extracellularly, rapidly binds to the surrounding extracellular matrix, cleaves the extracellular matrix of type IV collagen fibronectin, enhances vascular permeability with histamine, etc., and enhances histamine action. It produces histamine-releasing peptides from serum albumin, and also degrades IgG to a limited extent, forms leukocyte chemotactic factor, and activates the precursor of interleukin-10, one of the inflammatory cytokines. Has a body effect.
  • ACE angiotensin-converting enzyme
  • Chymase having such various physiological activities is known to be involved in various disease states, for example, myocardial infarction, heart failure, PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) is known to be involved in restenosis, hypertension, allergic diseases, organ fibrosis, etc.
  • PTCA Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty
  • an activity inhibitor for chymase is considered to be useful as a therapeutic agent for cardiovascular disorders, a therapeutic agent for arteriosclerosis, an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent and the like. More specifically, a compound having a chymase inhibitory action is used for a disease whose pathology is considered to be improved based on this action, for example, hypertension mediated by angiotensin II, endothelin, etc., heart failure, Ischemic peripheral circulatory disorder, myocardial ischemia, venous insufficiency, progression of heart failure after myocardial infarction, glycemic nephropathy, nephritis, arteriosclerosis, hyperaldosteronism, scleroderma, glomerulosclerosis, renal failure, CNS disease, Alzheimer's disease, memory deficiency, depression, sensory dysfunction including amnesia and senile dementia, anxiety and nervous symptoms, discomfort mental state, glaucoma, ocular hypertension, restenos
  • Examples of the compound having a chymase inhibitory action include a benzimidazole derivative (see WO 00/03997 pamphlet), and a pyrimidone derivative (see WO 99/41927 pamphlet). And quinazolinone derivatives (see WO 00/10982 pamphlet). These compounds are structurally different from the compound of the present invention.
  • thiazolimines and oxazolimines include, for example, compounds described in WO 02/02542 pamphlet and WO 92/15564 pamphlet.
  • the compounds of the present invention are structurally different in that a substituent having a specific partial structure is present on the nitrogen atom of the imino group as shown in the formula (1). Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound having chymase inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for the above-mentioned diseases.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, have found that the compound represented by the general formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention as necessary) (May be abbreviated) has excellent chymase inhibitory activity. That is, the present invention relates to the following.
  • X represents a sulfur atom or an oxygen atom.
  • any one of two adjacent Carbon atoms can form double or triple bonds.
  • Z is a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group, a saturated or unsaturated polycyclic heterocyclic group
  • M has the formula:.
  • A is a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group, or a saturated or unsaturated polycyclic group Represents a heterocyclic group (these groups may be unsubstituted or have a substituent).
  • R 33 , R 34 , and R 35 are the same or different, and when there are a plurality of them, each independently represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted Or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted
  • R 2 2 and R 2 3, and R 3 2 and R 3 3 is, terrorist others into the connexion in the ring such together with the nitrogen atom to which they are attached are combined binding together It may also represent a saturated 3- to 8-membered cyclic amino group which may contain an atom (the cyclic amino group may be unsubstituted or may have a substituent).
  • R 2 4 and R 3 5 is therewith when the oxygen atom number n of the sulfur atom attached is 1 or 2, have name a hydrogen atom.
  • n 0, 1, or 2 each independently when there is more than one.
  • n 0, 1, or 2 each independently when there is more than one.
  • R 2 is a hydroxyl group, Shiano group, a halogen atom or an unsubstituted C _ 6 Al kill group, as a compound or its Purodora' grayed or pharmaceutical according to any one of [1] to [6] Acceptable salt.
  • [8] The compound according to any one of [1] to [7], wherein A is a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z is a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring group, saturated or heteromonocyclic group unsaturated or saturated or polycyclic heterocyclic group derconnection unsaturated, these groups has the formula: a Y 4 - is substituted with a group represented by Z ', [ 1] The compound according to any of [8] or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z ' is a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring group, a saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group, or a saturated or unsaturated polycyclic group Heterocyclic group (these groups are unsubstituted or one or more of the same or different groups selected from a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, an aralkyl group, an alkoxy group, and an alkylenedioxy group; Which may be substituted)
  • R 11 and n independently represent the same meaning as described above when there are a plurality.
  • p and q represent an integer such that p + q is 0 to 6, and when p is 2 or more, one (CH 2 ) p — represents a double bond or a triple bond between adjacent carbon atoms. When q is 2 or more, one (CH 2 ) q — may form a double bond or a triple bond between adjacent carbon atoms,
  • R 12 represents a substituted or unsubstituted benzene ring or a substituted or unsubstituted cycloalkane ring;
  • a medicament comprising the compound according to any one of [1] to [10], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a chymase inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [10], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Various groups in the present invention will be described below. Unless otherwise indicated, the following description also applies to the case where each group is a part of another group.
  • the radicals are each a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated monocyclic heterocycle, and a saturated or unsaturated It means that one hydrogen atom of a saturated polycyclic heterocycle is changed to a bond.
  • saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclohexane, cyclopentene, cyclopentene, cyclohexene, cyclohepten, and cyclopent Examples include 3- to 8-membered hydrocarbon rings such as octene and benzene.
  • saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring examples include, for example, indene, naphthalene, azulene, phenolene, phenalene, phenanthrene, anthracene, acephenanthrylene, 1,2-dihydronaphthalene, 6,7-dihydro 5H-Benzocycloheptene, benzocyclootane, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, decahydronaphthalene, octahydro-1H-indene, etc., polycyclic hydrocarbon ring with 16 or less carbon atoms Adamantan, bicyclo [2,2,2:] octane, bicyclo [3,3,3] ndecane, bicyclo [2,2,2] otatan 2-ene, bicyclo [3,3,3] ] Ende force—A polycyclic hydrocarbon ring having 12 or less carbon atoms and having a bridge such as 2-ene.
  • saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic ring examples include, for example, a 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocyclic ring having 1 to 4 nitrogen atoms, and a 3 to 4 nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms include, for example, pyrroline, pyrroline, pyridine, dihydropyridine, imidazonore, pyrazonole, imidazoline, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, Pyrazonole, triazonole, tetrazole and the like.
  • Examples of the 3- to 8-membered saturated monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms include, for example, piperidine, piperidine, imidazolidine, virazolidine, piperazine and the like.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocyclic ring containing one oxygen atom include furan and pyran.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 2 sulfur atoms include thiophene, dihydrodithioin, and dihydrodithione.
  • oxazole As a 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocycle containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms, for example, oxazole, oxadiazole, isoxazole and the like can be mentioned.
  • Examples of the 3- to 8-membered saturated monocyclic complex containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms include morpholine and oxazolidin.
  • Examples of the 3- to 8-membered unsaturated monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms include thiazole, isotiazole and thiadiazole.
  • Examples of the 3- to 8-membered saturated monocyclic complex containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms include thiazolidine.
  • saturated or unsaturated polycyclic heterocyclic ring for example, a saturated or unsaturated condensed heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms Unsaturated condensed heterocycle containing 1-3 nitrogen atoms and 1-2 sulfur atoms Unsaturated condensed heterocycle containing 1-2 oxygen atoms, 1 oxygen Unsaturated condensed heterocycles containing an atom and 1-2 sulfur atoms, and unsaturated condensed heterocycles containing 1-2 sulfur atoms are included.
  • indole isoindole, indoline, quinoline, isoquinoline, quinolizine, indazono, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole , Purine, pteridine, phenazine, carbolinine, phenanthridine, ataridine, indoline, isoindoline, 1,2-dihydroisoquinoline, benzimidazole, imidazopyridine, benzotriazole, tetrahydroimidazopyridine, benz [b] azepine, benz [cd] indole, cyclohepta [cd] indole, pyro-mouth [3, 2, 1— ij] quinoline, cyclohexa [ 0
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms include, for example, benzoxazonole, benzoxadiazonole, phenoxazine, and pyrrole [1, 2, 3—de] [1, 4] Benzoxazine, Piro mouth [2, 1—c] [1, 4] Benzoxazine, Piro mouth [3, 2, 11 k 1] Benz [e] [4, 1]
  • Oxazosin Preferred are benzoxazole, pyro mouth [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine, pyro mouth [2,11c] [1,4] benzoxazine, pyro mouth [3, 2, 1-1 kl] benz [e] [4, 1] oxazosin.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms include benzothiazolone, benzothiadiazo 1 / re, 1,4-benzothiazine and phenothiazine. Preferred are benzothiazole and 1,4-benzothiazine.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing one or two oxygen atoms include benzofuran, dihydrobenzofuran, chromene, isobenzofuran, xanthene, isochroman, chroman, benz [b] oxepin, and preferably benzofuran. , Benz [b] oxepin and the like.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing one oxygen atom and one or two sulfur atoms include 1,4-benzoxathiin and phenoxathiin.
  • Examples of the unsaturated condensed heterocyclic ring containing one or two sulfur atoms include benzothiophene, benzothiin, benzothiopyran, thiochroman, and thianthrene, and preferably benzothiophene, benzothiopyran, and thiochroman.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle formed together by Q and a C C group to which it is attached, ie, having the formula:
  • the partial structure represented by is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atom, and / or 0 to 1 sulfur atom, adjacent to Group in which a hydrogen atom on a carbon atom is replaced by a bond. More specifically, a group in which a hydrogen atom on an adjacent carbon atom of pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiophene, thiazonole, isothiazonole, furan, oxazonole, or isoxazole is changed to a bond. No.
  • benzene ring or 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring is represented by the following formula:
  • Examples of the alkyl group include a lower alkyl group.
  • Examples of the lower alkyl group include methinole, ethynole, propinole, 2-propyl, pentinole, 2-petinole, 2-methinolepropynole, 1,1-dimethinoletinole, pentinole, and Examples include straight-chain or branched alkyl groups having 6 or less carbon atoms, such as xinole, heptinole, and cytinole.
  • cycloalkyl group examples include 3- to 8-membered cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and 2-hexylhexyl.
  • alkenyl group examples include a lower alkenyl group, and examples of the lower alkenyl group include straight-chain or branched alkenyl groups such as butyl, aryl, propyl, 2-propenyl, butyr, pentenyl, and hexenyl. Examples thereof include a branched alkenyl group having 6 or less carbon atoms.
  • alkynyl group examples include lower alkynyl groups.
  • examples of the lower alkynyl group include straight-chain or branched alkynyl groups having 6 or less carbon atoms such as ethynyl, propargyl, butynyl, and pentynyl.
  • alkoxy group examples include a group in which an oxygen atom is bonded to a bond of the alkyl group.
  • alkylenedioxy group examples include groups in which an oxygen atom is bonded to both of the two bonds of the alkylene group.
  • halogen atom examples include iodine, fluorine, chlorine, and bromine atoms.
  • acryl group examples include a formyl group, for example, an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl and propanol, and a carbon atom such as cyclopropanecarbol, cyclobutanecarbol, cyclopentanecaprolponyl and cyclohexanecarbonyl.
  • a formyl group for example, an alkanol group having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl and propanol
  • a carbon atom such as cyclopropanecarbol, cyclobutanecarbol, cyclopentanecaprolponyl and cyclohexanecarbonyl.
  • the aralkyl group include a heteroaromatic asinole group having a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur such as kochinol and isonicotinoy
  • alkylene group examples include a lower alkylene group.
  • the lower alkylene group examples include a straight-chain or branched alkylene group having 6 or less carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, and ethylethylene. Is mentioned.
  • the benzene ring which can be replaced by one CH 2 — group of an alkylene group in Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4, etc. includes o—, m—, or p-phenylene.
  • Examples of the roanolecan ring include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, and the like in which two hydrogen atoms of a 3- to 8-membered cycloacan ring are replaced by a bond.
  • the alkyl group, the alkyl group, the alkyl group, the alkanol group, the alkyl moiety of the aralkyl group and the alkylene group may have one or more substituents, which may be the same or different.
  • R 6 1, R 6 2 , R 6 3, R 6 4, R 6 5, and R 6 6 are the same or different, a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl represents a group or Ararukiru group,
  • R 6 4 is an oxygen atom number n on the sulfur atom attached with it not the case a hydrogen atom of 1 or 2.
  • R 6 2 and R 6 3 are bonded to each other cyclic Amino group for the nitrogen atom with connexion ring others may saturated 3-8 membered also contain heteroatoms in the ring, such together to which they are attached Can also be represented.
  • a saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated polycyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic ring, and a saturated or unsaturated polycyclic heterocyclic ring, a phenyl group, Benzene represented by an arylo group, a saturated heterocyclic monocarbonyl group, a heteroaromatic acyl group, an aryl moiety of a substituted aralkyl group, and a group represented by Q and its bonding formula: 1 C C—
  • the substituents on the ring and the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring may be one or more, and may be the same or different.For example, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted group Alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, alkylenedi
  • R 5 1, R 5 2 , R 5 3, R 5 4, R 5 5, and R 5 6 are the same even in properly or different, a hydrogen atom, an alkyl group, cycloalkyl group or a Ararukiru group table but,, R 5 4 is an oxygen atom number n on the sulfur atom attached with it not the case a hydrogen atom of 1 or 2.
  • R 5 2 and R 5 3 is bonded to each other cyclic amino of nitrogen atom with connexion ring others to may contain a hetero atom saturated 3-8 membered in the ring such together to bind It can also represent a group.
  • R 2 2 and R 2 3, R 3 2 and R 3 3, R 5 2 and R 5 3 or R 6 2 and R 6 3 is attached to the doctor each other, to form together with the nitrogen atom to which they are attached
  • the hetero atom of the saturated 3- to 8-membered cyclic amino group which may contain another hetero atom in the ring includes an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • Specific examples of such a saturated 3- to 8-membered cyclic amino group include a 3- to 8-membered ring group containing 1 to 3 nitrogen atoms or a 3- to 8-membered ring group containing 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom.
  • cyclic groups such as 1-piperidinyl, 1-piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, and 11- (4-methyl) piperazinyl.
  • substituent for the saturated 3- to 8-membered cyclic amino group cycloalkyl group, cycloalkane ring, cycloalkanecarbonyl group, and cycloalkenecarbonyl group
  • the same groups as the substituents for the alkyl group and the above-mentioned substituted alkyl group can be used. Is mentioned.
  • the compounds of the present invention include those having an optically asymmetric center, and therefore, they can be obtained as a racemate or in an optically active form when an optically active starting material is used. If necessary, the racemates obtained can be physically or chemically resolved into their optical antipodes by known methods. Preferably, diastereomers are formed from the racemate by reaction with an optically active resolving agent. Diastereomers can be separated by a known method such as fractional crystallization.
  • the “prodrug” includes one that is easily hydrolyzed in a living body and regenerates the compound represented by the formula (1).
  • the carboxyl group is substituted with an alkoxycarbonyl group.
  • Natsume compound, alkyl thiocar A compound that has become a ponyl group or a compound that has become an alkylaminocarbonyl group can be given.
  • a compound having an amino group a compound in which the amino group is substituted with an alkanoyl group to form an alkanolamino group, a compound in which the amino group is substituted with an alkoxycarbonyl group to form an alkoxycarbamino group, acyloxymethyl
  • the compound include an amino group and a hydroxylamine compound.
  • a compound in which the hydroxyl group has been replaced with the above-mentioned acyl group to be an acyloxy group a compound which has become a phosphoric ester, or a compound which has become an acyloxymethyloxy group can be mentioned. .
  • a compound having a sulfo group a compound in which the sulfo group is substituted with an alkyl group to form a sulfonic acid ester may be mentioned.
  • alkyl portion of the group used in these prodrugs examples include the aforementioned alkyl groups, and the alkyl group may be substituted (for example, with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • Preferred examples include the following.
  • Examples of a compound in which a carboxyl group is an alkoxycarbonyl group include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycanolepole, and other anorecoxycanololepol (for example, lower alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms, etc.). ), Alkoxycarbonyl substituted by an alkoxy group such as methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 21-methoxyethoxymethoxycarbonyl, pivaloyloxymethoxycarbonyl (for example, having 1 to 6 carbon atoms, etc.) Lower alkoxyl propyl).
  • Examples of a compound in which a sulfo group is an alkoxysulfonyl group include anorecoxisinolehoninole such as methoxysinolephoninole and ethoxysinolephoninole (for example, a compound having 1 to 6 carbon atoms).
  • Lower alkoxysulfonyl groups such as lower alkoxysulfonyl), methoxymethoxysulfonyl, ethoxymethoxytoxinolephoninole, 2-methoxytoxin / lephoninole, 2-methoxyethoxytoxinolephoninole, and piperoyloxymethoxytoxinolephoninole
  • lower alkoxy sulfol having 1 to 6 carbon atoms and the like can be mentioned.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof can be converted into a pharmaceutically acceptable salt, if necessary.
  • Such salts include, for example, hydrochloric acid, bromide Salts with mineral acids such as hydrogen acid, sulfuric acid and phosphoric acid; salts with organic canoleponic acids such as formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid and glutamic acid; Salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenes / lephonic acid, p-tonolenesnolefonic acid, hydroxybenzenesnolefonic acid, dihydroxybenzenesnolefonic acid; and
  • alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt.
  • N, N, and a salt with dibenzylethylenediamine are examples of alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt triethylamine salt
  • pyridine salt pyridine salt
  • picoline salt ethanolamine salt
  • dicyclohexylamine salt dicyclohexylamine salt.
  • the compound represented by the formula (1) or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be an anhydride, hydrate or solvate thereof.
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally when using them as medicaments. That is, it can be administered orally in a commonly used dosage form such as powder, granules, tablets, capsules, syrups, suspensions, etc., or, for example, in the form of a solution,? Parenteral administration can be made in the form of injections in the form of L preparations and suspensions. It can also be administered rectally in the form of suppositories.
  • suitable dosage form can be produced, for example, by mixing the compound of the present invention with an acceptable usual carrier, excipient, binder, stabilizer, or diluent.
  • an acceptable buffer, solubilizing agent, or isotonic agent can be added. Dosage and frequency vary depending on, for example, target disease, symptoms, age, body weight, and dosage form
  • 0.1 to 2000 mg, preferably 1 to 200 mg per day can be administered to an adult in one or several divided doses (for example, 2 to 4 doses).
  • the compound represented by the formula (1) can be synthesized from a known compound by combining known synthesis methods, and for example, can be synthesized by the following method. Synthesis method (A)
  • the compound of the present invention can be generally synthesized by the following method.
  • L represents a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom, or a methanesulfonyloxy group or the like.
  • a compound represented by the formula (2) and a compound represented by the formula (3) are mixed with a base in a solvent inert to the reaction (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.).
  • a base inert for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
  • the compound represented by the formula (1) can be produced by reacting at 0 ° C. to the boiling point of the solvent in the presence of
  • Examples of the base used in the above reaction include the following.
  • an inorganic base eg, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • an organic base eg, triethylamine, pyridine, etc.
  • an alkali metal hydride eg, potassium hydride, Sodium hydride
  • iodide salts such as n-tetrabutylammonium iodide, sodium iodide and potassium iodide, or 4_ (N, N-dimethylamino) pyridine Etc.
  • phase transfer catalyst eg, n-tetrabutylammonium hydrogen sulfate, n-tetrabutylammonium bromide, etc.
  • a represents a part of Y 2 other than a part specified by a specific group such as one CO— in this case) can be produced, for example, by the following synthesis method.
  • the compound represented by the formula (la) By reacting the compound represented by the formula (2) with a carboxylic acid represented by the formula (3a) in the presence of a condensing agent in an inert solvent at room temperature or under heating, the compound represented by the formula (la) is obtained.
  • the compounds represented can be prepared.
  • a compound represented by the formula (2) and an acid halide or an acid anhydride of the carboxylic acid represented by the formula (3a) are mixed in an inert solvent at 0 ° C. It can also be carried out by reacting at the boiling point.
  • Examples of the condensing agent used in the above reaction include the following.
  • the following are similarly exemplified. That is, for example, dicyclohexyl carpoimide (DCC), disopropyl carpoimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboximide (WSC), benzotriazole-11 Yl-tris (dimethylamino) phosphonium 'hexafluorophosphoride (BOP), diphenylphosphonyldiamid (DPPA), N, N-carbonyldiimidazole (Angew. Chem. Int. Ed.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, tonolene, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane.
  • examples thereof include hydrogen solvents, amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide, basic solvents such as pyridine, and mixed solvents thereof.
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, and organic bases such as triethylamine and pyridine. Acid chlorides or acid bromides can be mentioned as the acid nodronide.
  • the acid anhydride a mixed acid anhydride obtained by reaction with an alkyl chloroformate or the like can be used. Synthesis method (C)
  • Y 2 in the formula (1) has the formula:
  • a CO- NH- Y 2 a - compound represented by (lb) (Y 2 3 Out of Y 2, specific to one CO- NH- in this case Represents a portion other than the portion specified by the group), for example, can be produced by the following synthesis method.
  • a compound represented by the formula (2) and a compound represented by the formula (3b) or (3b ') are reacted with a solvent inert to the reaction (for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide).
  • the compound represented by the formula (lb) is produced by reacting in the presence or absence of a base at 0 ° C to the boiling point of the solvent in a solvent such as side, tetrahydrofuran, or dichloromethane. Can be built.
  • Y 2 in the formula (1) has the formula: over S_ ⁇ 2 -NH-Y 2 a - compound represented by (1 c) (Y 2 a is of Y 2, in this case one S0 2 - NH- of Represents a portion other than the portion specified by a specific group as described above), for example, can be produced by the following synthesis method (D1) or (D2).
  • a compound represented by the formula (Ic) is converted to an alcohol represented by the formula (3c ′) in an inert solvent at room temperature or under heating, for example, in the presence of getyl azodicarboxylate and triphenylphosphine. By reacting, the compound represented by the formula (lc) can be produced.
  • an amine derivative represented by the formula (6) and a compound represented by the formula (7) are used.
  • the compound represented by the formula (8) can be produced by reacting the resulting compound at a temperature of from 178 ° C to room temperature in the presence or absence of a base. Further, the resulting compound represented by the formula (8) and the compound represented by the formula (2) are reacted in a solvent inert to the reaction in the presence of a base at 0 ° C to the boiling point of the solvent. , The formula (Id) Can be produced.
  • the compound represented by the formula (2) used in the above synthesis method (to (D) can be synthesized from a known compound by combining known synthesis methods, and for example, can be synthesized by the following method. ⁇
  • the azole derivative represented by the formula (9) is converted to the compound represented by the formula (2) according to the method described in a literature (eg, Biog. Med. Chem., 1996, 6, 1469.).
  • the resulting compound can be produced. That is, for example, in an inert solvent (eg, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.), the azole derivative represented by the formula (9) and trifluoroacetic anhydride are converted into a salt. By reacting at 0 ° C.
  • the compound represented by the formula (10) can be produced.
  • the obtained compound represented by the formula (10) and the compound represented by the formula: L—Y 1 —A are reacted in a solvent inert to the reaction in the presence of a base at 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (11) can be produced.
  • alkali hydrolysis using a hydroxide salt for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • an alcoholic solvent for example, methanol or ethanol
  • the compound represented by the formula (1) is obtained by converting the compound represented by the formula (9) It can also be produced without passing through the compound represented by (2).
  • the following synthesis methods (F) and (G) can be mentioned.
  • the azole derivative represented by the formula (9) and the compound represented by the formula (3) are converted into a solvent inert to the reaction (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.)
  • a solvent inert to the reaction for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
  • a compound in which Y 2 in the formula (1) is represented by the formula: one CO—Y 2 a 1 (la) (Y 2 a is specified by a specific group such as one CO— in Y 2 in this case) can be produced by, for example, the following synthesis method.
  • the compound represented by 12a) By reacting the azole derivative represented by the formula (9) with a carboxylic acid represented by the formula (3a) in the presence of a condensing agent in an inert solvent at room temperature or under heating conditions, The compound represented by 12a) can be produced.
  • an azole derivative represented by the formula (9) and an acid halide or acid anhydride of the carboxylic acid represented by the formula (3a) are added to an inert solvent at 0 ° C. It can be carried out by reacting at the boiling point of the solvent.
  • the obtained compound represented by the formula (12a) and the compound represented by the formula: L—Y 1 —A are reacted in a solvent inert to the reaction in the presence of a base at 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the formula (la) By reacting, the compound represented by the formula (la) can be produced.
  • the starting compound used in the above synthesis method can also be produced by reacting a compound having a side chain bonded to form a thiazole ring or an oxazole ring.
  • the following method can be used.
  • the thiazole derivative (9A) in which X in the azole derivative represented by the formula (9) is represented by the formula: 1S— is synthesized by combining known synthesis methods from a known compound. For example, it can be synthesized by the following method.
  • I 1 , R 2 and L have the same meanings as described above, and B represents a hydrogen atom or a protecting group such as tert-butoxycarbonyl-triphenylmethyl.
  • the compound represented by the formula (15) can be produced by the following step (HI) or (H2).
  • a compound represented by the formula (14) and a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride are added to a reaction-inactive solvent (eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, etc.) in the presence of a base.
  • a reaction-inactive solvent eg, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, etc.
  • the compound represented by the formula (15) can be produced by reacting at 0 ° C. to the boiling point of the solvent in the absence.
  • halogenating agent used in the step (HI) examples include bromine, iodine, pyridium bromide purbamide, and 5,5-dibromobarbituric acid.
  • the compound represented by the formula (18) can be produced by the following step (J) or (J12).
  • An isothiocyanate derivative represented by the formula (17) and a compound represented by the formula: NH 2 —Y 1 —A are reacted with a solvent inert to the reaction (for example, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran). , Dichloromethane, etc.) in the presence or absence of a base at 0 ° C. to the boiling point of the solvent to produce the thioperia derivative represented by the formula (18).
  • a solvent inert to the reaction for example, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran). , Dichloromethane, etc.
  • a compound represented by the formula: L 1 Y 1 —A and a thiocyanate are reacted with a solvent inert to the reaction (eg, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichlorofuran).
  • a solvent inert eg, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichlorofuran.
  • the isothiocyanate derivative represented by the formula (19) can be produced by reacting in methane or acetic acid) in the presence or absence of a base at 0 D C to the boiling point of the solvent.
  • the obtained isothiocyanate derivative represented by the formula (19) and the compound represented by the formula: B—NH 2 are reacted with a solvent inert to the reaction (for example, acetoethryl, tetrahydrofuran, or dichloromethane).
  • a solvent inert for example, acetoethryl, tetrahydrofuran, or dichloromethane.
  • the obtained compound represented by the formula (18) and the compound represented by the formula (15) are converted into a compound (for example, J. Med, Chem., 1987, 30, 494. or Synth. Co. mm u n., 2002, 32, 1671.), and reacted under the same conditions as in the method for synthesizing the compound represented by the formula (9A).
  • the group represented is a protecting group
  • the compound represented by the formula (2A) can be produced by performing a deprotection reaction.
  • R 1 R 2 , Y 2 , L, Q, M and B represent the same meaning as described above.
  • the compound represented by the formula (21) can be produced by the following steps (J21), (J22) or (J23).
  • the amine derivative represented by the formula (6) and thiophosgene are reacted in a solvent inert to the reaction (for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.) in the presence or absence of a base at 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • a solvent inert for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
  • a base at 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the thioperia derivative represented by (21) can be produced.
  • the compound represented by the formula (3) is reacted with a thiocyanate (for example, potassium thiocyanate, sodium thiocyanate, or ammonium thiocyanate) in the same manner as in the step (J12) of the above-mentioned synthesis method (J1).
  • a thiocyanate for example, potassium thiocyanate, sodium thiocyanate, or ammonium thiocyanate
  • the isothiocyanate derivative represented by the formula (20) can be produced.
  • the obtained isothiocyanate derivative represented by the formula (20) and ammonia were subjected to the above-mentioned step (J21).
  • a thioperia derivative represented by the formula (21) can be produced.
  • the compound represented by the formula (6) and the compound represented by the formula (17) are reacted in the same manner as in the step (J11) of the above-mentioned synthesis method (J1), and then represented by B in the formula.
  • the group to be protected is a protecting group
  • the compound represented by the formula (21) can be produced by performing a deprotection reaction.
  • R 1 R 2 , Y 1 , Y 2 , L, Q, A, and M represent the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (22) can be prepared by the following step (J31) or (J32).
  • the compound represented by the formula (20) 22 By reacting the compound represented by the formula (20) with the compound represented by the formula: NH 2 —Y 1- A in the same manner as in the step (J 12) of the above-mentioned synthesis method (J 1), the compound represented by the formula (20) 22) can be produced.
  • the compound represented by the formula (19) and the compound represented by the formula (7) are synthesized by the above-mentioned synthesis method (J
  • a thioperia derivative represented by formula (22) can be produced.
  • the compound represented by the formula (22) and the compound represented by the formula (15) in the same manner as in the above-mentioned synthesis method (J1) or (J2) the compound represented by the formula (1A)
  • the compounds represented can be prepared.
  • the oxazole derivative (9B) wherein X is represented by the formula: 10- is a known compound.
  • it can be synthesized by the following method (K1) or (K2).
  • RR 2 and L represent the same meaning as described above, and E represents an alkoxy group such as a NH 2 group, a NHHP group, or an ethoxy group.
  • the compound represented by the formula (25) can be produced by the following step (Kl 1) or (K12).
  • the compound represented by the formula (23) can be synthesized according to the method for synthesizing the compound represented by the formula (9A) (step (HI) of the synthesis method (H)). That is, the compound represented by the formula (25) is obtained by reacting a solvent inert to the reaction, the compound represented by the formula (23), with a halogenating agent such as bromine or iodine at 0 ° C to the boiling point of the solvent. Manufacturing compounds Can.
  • the compound represented by the formula (24) can be synthesized from the compound represented by the formula (9A) according to the method for synthesizing the compound represented by the formula (9A) (step (H2) of the synthesis method (H)). That is, the compound represented by the formula (24) is reacted with a sulfolating agent such as methanesulfonyl chloride in a solvent inert to the reaction in the presence or absence of a base at 0 ° C to the boiling point of the solvent. By reacting, the compound represented by the formula (25) can be produced.
  • a sulfolating agent such as methanesulfonyl chloride
  • the 2-aminoxazole derivative represented by the formula (9B) can be obtained by converting the compound represented by the formula (25) according to the method described in a literature (eg, Chem. Ber., 1966, 99, 21 10.). ) Can be synthesized. That is, a compound represented by the formula (25) and a compound represented by the formula (26) are mixed in a mixed solvent of an alcoholic solvent (eg, methanol, ethanol, 2-propanol, etc.) and water in the presence of sodium acetate. By reacting at room temperature to the boiling point of the solvent, the compound represented by the formula (9B) can be produced.
  • an alcoholic solvent eg, methanol, ethanol, 2-propanol, etc.
  • RR 2 and L represent the same meaning as described above, and X 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • B 1 represents a protecting group such as triphenylmethyl.
  • the compound can be synthesized via a compound represented by the formula (27). That is, in a solvent inert to the reaction (eg, N, N-dimethylformamide, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.), an azide salt (eg, sodium azide, etc.) is added to the compound represented by the formula (25). Is reacted at 0 ° C. to the boiling point of the solvent to obtain a solvent represented by the formula (27).
  • a solvent inert to the reaction eg, N, N-dimethylformamide, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.
  • an azide salt eg, sodium azide, etc.
  • the oxazole derivative (12B) in which X is represented by the formula: 1 O— can be obtained by combining a known synthesis method from a known compound. It can be synthesized, for example, by the following method.
  • LC / MS conditions were as follows, and all analyzes were performed using this method.
  • the distribution of mobile phases A and B at each time is as follows.
  • Trifluoroacetic anhydride (6.18 ml, 43.8 mmo 1) was added to a solution of 2 _amino-5-methylthiazonole (5.OO g, 43.8 mmol) in tonoleene (150 ml) at 0 ° C. The mixture was added dropwise and stirred for 2 hours. After the reaction, saturated saline was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 2M aqueous hydrochloric acid, saturated saline, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated saline in this order, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Bromine (1.71 ml, 33.3 mmo 1) was added dropwise to a acetic acid solution (30 ml) of butyl aldehyde (2.40 g, 33.3 mmo 1) at room temperature.
  • thioprea (2.78 g, 36.6 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further refluxed for 2 hours.
  • the precipitate was filtered and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. After the obtained residue was dissolved in chloroform, it was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 According to the method of Example 1 (a), the reaction between 5-ethyl-3- (1-1-naphthylmethyl) 1-1,3-thiazole-2 (3H) imine and 2- (chlorosulfonol) methyl benzoate was carried out.
  • the title compound was synthesized.
  • Example 1 (a) tert-butyl ⁇ 2- [2-imino 3- (1-naphthylmethinole)-1,2,3-dihydro-l, 3-thiazo-l-le-5-inole] ethyl ⁇
  • the title compound was synthesized by reacting olebamate with methyl 2- (chlorosulfonyl) benzoate.
  • the title compound was synthesized according to the methods of Reference Examples 14 and 15. That is, according to the method of Reference Example 14, the reaction of tert-butyl 4- (2-oxoethyl) piperidine-11-carboxylate with 5,5-dibromobarbituric acid was carried out. According to the method, the obtained ⁇ -bromoaldehyde was reacted with thioperia to synthesize the title compound.
  • tert-Ptinole 2-[(trifluoroacetyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-6-yl ⁇ Synthesis of olebamate According to the method of Reference Example 1, tert- The title compound was synthesized by the reaction of butyl (2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-11,3-benzothiazole-6-yl) capillate with trifluoroacetic anhydride. LCZMS (M + 1, retention time): 36.6.1, 3.53 minutes
  • Chymase inhibitory activity (in-vitro test)
  • Chymase inhibitory activity IC 5 of the compound of Example No. 1. was 2.1 nM. Industrial applicability
  • the compound of the present invention has a chymase inhibitory action, and it is considered that a disease state is considered to be improved based on the action, for example, activation of mast cells, angiotensin II, endothelial cells.

Description

明細書
チアゾールイミン類およびォキサゾールイミン類 技術分野
本発明は新規なチアゾールイミン類もしくはォキサゾールイミン類、 もしくはそ のプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩に関する。
キマーゼ（Chymase)は、肥満細胞分泌顆粒中に見出された生体内酵素の一つであり 、 キモトリブシン様セリンプロテアーゼのサブファミリーの一つである。 キマーゼ は、 細胞外に放出されると速やかに周囲の細胞外マトリクスに結合し、 タイプ I V コラーゲンゃフイブロネクチンの細胞外基質を切断し、 ヒスタミン等とともに血管 透過性を亢進し、 ヒスタミン作用を増強し、 血清アルブミンからヒスタミン遊離ぺ プチドを生成し、 また、 IgGを限定分解し、 白血球遊走因子を形成し、炎症性サイト カインの一つであるインターロイキン- 1 0の前駆体を活性化する等の生体内作用' を有する。
肥満細胞自体の活性化を引き起こす作用も報告されている一方、 キマーゼはまた 、 アンジォテンシン Iからアンジォテンシン I Iへの変換に関与することが明らか にされている。 アンジォテンシン I 1の産生にはアンジォテンシン変換酵素 (以下 、 ACEと略記する） が作用していると考えられていたが、最近になって、 ヒト心臓に おけるアンジォテンシン I Iの産生において ACEが作用しているのはわずか 1 0〜 1 5 %程度にすぎず、 8 0 %以上はヒト型キマーゼの作用であることが明らかとな つてきた。
その他、 ェンドセリン生成過程、 サブスタンス!3、 バソアクティブ.インテスティ ナル■ポリペプチド （VIP) 、 アポ蛋白 B等の多くの生理活性物質を基質としている ことも判明し、 更に、 コラゲナーゼ等の他の生体内プロテアーゼの活性化にも関与 していることが明らかにされている。 更には、 キマーゼは、 ApoA- Iをも基質とする こと力 ら、 コレステロールの逆転相系を阻害する作用を有することも明らかとなつ ている。 キマーゼの分布をみると、 心臓の血管の外側に肥満細胞が存在すること、 キマーゼ活性力肥満細胞や間質内に細胞外基質と結合して存在することが確認され ている。 また、 心臓の他に、 皮膚、 肺、 肝臓、 腎皮質にも多くの分布が認められる 。 そしてこのような多彩な生理活性を有しているキマーゼは、 種々の病態に関与し ていることが知られており、 例えば、 心筋梗塞、 心不全、 PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)後再狭窄、 高血圧、 アレルギー性疾患、 臓器 の線維ィ匕などに関与していることが知られている。
従って、 キマーゼに対する活性阻害剤は、 心血管障害治療剤、 動脈硬化治療剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤等に有用であると考えられる。 より具体的には、 キマー ゼ阻害作用を有する化合物は、 本作用に基づき、 病態が改善されると考えられる疾 患、 例えば、 アンジォテンシン I I、 エンドセリンなどが介在する高血圧症、 心不 全、 虚血性末梢循環障害、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、 糖 尿病性腎症、 腎炎、 動脈硬化症、 高アルドステロン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎 不全、 中枢神経系疾患、 アルツハイマー病、 記憶欠乏症、 うつ病、 健忘症および老 人性痴呆を含めた知覚機能障害、 不安および緊張症状、 不快精神状態、 緑内障、 高 眼圧症、 PTCA後再狭窄または喘息、鼻炎、 C O P D (Chronic Obstructive Pulmonary Disease)、 了トピー性皮膚炎等のァレルギ一性疾患などの治療薬として有用である
背景技術
キマーゼ阻害作用を有する化合物としては、 例えば、 ベンズイミダゾール誘導体 (国際公開第 0 0ノ 0 3 9 9 7号パンフレツト参照） 、 ピリミドン誘導体 （国際公 開第 9 9 / 4 1 2 7 7号パンフレツト参照） 、 キナゾリノン誘導体 （国際公開第 0 0 Z 1 0 9 8 2号パンフレット参照） が挙げられるが、 これらの化合物と本発明の 化合物とは構造上異なったものである。
また、 チアゾールイミン類およびォキサゾールイミン類としては、 例えば国際公 開第 0 2 / 0 2 5 4 2号パンフレツトおよび国際公開第 9 2 / 1 5 5 6 4号パンフ レットに記載された化合物が知られているが、 本発明化合物は式 （1 ) に示される ようにィミノ基の窒素原子上に特定の部分構造をもつ置換基が存在する点で構造上 相違している。 発明の開示
本発明が解決しょうとする課題は、 キマーゼ阻害活性を有し、 上記疾患の治療剤 として有用な化合物を提供することにある。 本発明者らは、 上記課題を達成するために鋭意検討した結果、 一般式 （1) で表 される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される塩 ( 以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある） が優れたキマーゼ阻害作用を 有することを見出した。 すなわち、 本発明は、 次のものに関する。
〔1〕 式 （1) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 Xは硫黄原子または酸素原子を表す。
R1 および R2 は、 それぞれ独立して式：一 Y3 —Zで表される基を表すか、 一 緒になって置換もしくは無置換のアルキレン基 （該アルキレン基の _CH2 —基は 式： _0—、 一S (O) n 一、 一 N (R1 1 ) ―、 または一C (=0) 一で表され る基によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができる） を表す。
Y3 は単結合、 または置換もしくは無置換のアルキレン基 （該アルキレン基の一 CH2 一基は式：一 O—、 一 S (O) n ―、 一 N (R1 1 ) 一、 または一 C (=〇 ) 一で表される基、 または置換もしくは無置換のベンゼン環、 または置換もしくは 無置換のシクロアルカン環によって、 1または複数、 同一または異なって置き換え られることができる） を表す。
Y1 および Y2 はそれぞれ独立して、 置換もしくは無置換のアルキレン基 （該ァ ルキレン基の一 CH2 —基は式：一 O—、 _S (O) n ―、 一 N (R1 1 ) —、 ま たは一 C (=0) —で表される基、 または置換もしくは無置換のベンゼン環、 また は置換もしくは無置換のシクロアルカン環によって、 1または複数、 同一または異 なって置き換えられることができる。 伹し、 式 （1) の窒素原子に直接結合する末 端は式：一N (R1 1 ) 一で表される基ではない） を表す。
但し、 Y1 、 Y2、 および Y3 中にシクロアルカン環が存在する場合には当該シ クロアルカン環内の _CH2 ―基は式：一O—、 一 S (O) n ―、 -N (R1 1 ) 一、 または _c (=o) —で表される基によって、 1または複数、 同一または異な つて置き換えられていてもよく、
また Y1 、 Y2、 および Y3 中にアルキレン基が存在する場合、 および R1 およ び R2が一緒になつてアルキレン基を表す場合の当該アルキレン基の隣り合ういず れか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる。
Zは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭 化水素環基、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式 複素環基 （これらの基は、 無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい） を 表すか、 または水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 置換もしくは無置 換のアルキル基、 置換もしくは無置換のァルケエル基、 置換もしくは無置換のアル キニル基、 置換もしくは無置換のァシル基、 または式：一OR2 1 、 -N (R2 2 ) R2 3 、 — C (=0) OR2 1 、 — S (O) n R2 4 、 一 C (=0) R2 5 、 一 C (=θ) N (R2 2 ) R2 3 、 — N (R2 6 ) C (=0) R2 5 、 一 S (O) 2 N (R2 2 ) R2 3 、 一 N (R2 6 ) S (O) n R2 4、 または _N (R2 6 ) C (=0) OR2 1 で表される基を表す。
Mは式：一 C (=0) OR3 1 、 -S (O) n OR3 1 、 一 C (=0) N (R3 2 ) R3 3 、 -S (O). n N (R3 2 ) R3 3 、 — N (R3 4 ) S (O) n R3 5 で表される基、 テトラゾールー 5—ィル基、 1， 2， 4一トリァゾールー 3—ィル 基、 1, 2， 4_トリァゾールー 5—ィル基、 イミダゾールー 2—ィル基、 または ィミダゾーノレ一 4—イノレ基を表す。
Qは、 それが結合する式：一 C = C一で表される基と一緒になって、 ベンゼン環 または 5〜 6員の芳香族複素環 （これらの環は、 無置換であるかもしくは置換基を 有していてもよい） を表す。
Aは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭 化水素環基、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、 または飽和もしくは不飽和の 多環式複素環基 （これらの基は、 無置換であるかもしくは置換基を有していてもよ い） を表す。
R1 1 N R2 1 、 R2 2 、 R2 3 、 2 4 、 R 2 5 、 R 2 6 、 R 3 1 、 R 3 2 、
R3 3 、 R3 4、 および R3 5 は、 同一もしくは異なって、 また複数ある場合には それぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無 置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置 換のァラルキル基を表すが、 R 2 2 と R 2 3、 および R 3 2 と R 3 3 は、 互いに結 合してこれらが結合する窒素原子と一緒になつて環中に他のへテ口原子を含んで ヽ てもよい飽和 3〜 8員環の環状ァミノ基 （該環状ァミノ基は無置換であるかもしく は置換基を有していてもよい） を表すこともできる。 伹し、 R 2 4 および R 3 5 は 、 それと結合する硫黄原子上の酸素原子数 nが 1または 2の場合、 水素原子ではな い。
nは、 複数ある場合にはそれぞれ独立して 0、 1、 または 2を表す。 ] で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される 塩。
〔2〕 Xが硫黄原子である、 〔1〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩。
〔3〕 Y 2 が式：一 S (O) 2 一、 - C (=〇） 一、 または一 C H 2 —で表さ れる基である、 〔1〕 または 〔2〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたは それらの医薬として許容される塩。
〔4〕 Q力 S、 それが結合する式：一 C = C—で表される基と一緒になつて、 無 置換であるかもしくは置換基を有していてもよい o—フエ二レンを表す、 〔1〕 、 〔2〕 、 または 〔3〕 記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬 として許容される塩。
〔5〕 Mが式： _ C (= 0) O R 3 1 で表される基である、 〔1〕 〜 〔4〕 の いずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容 される塩。
〔6〕 Y 1 が置換もしくは無置換の C i ― 6 アルキレン基である、 〔1〕 〜 〔 5〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬とし て許容される塩。
[ 7 ] R 2 が水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 または無置換の C _ 6 アル キル基である、 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッ グまたはそれらの医薬として許容される塩。
〔8〕 Aが 1 _ナフチル基、 または 2—ナフチル基である、 〔1〕 〜 〔7〕 の いずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容 される塩。 〔9〕 R1 および R 2 のいずれか一方または両方に於いて、 Zが飽和もしくは 不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、 飽和も しくは不飽和の単環式複素環基、 または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基であ つて、 これらの基が式：一 Y4 — Z' で表される基で置換されている、 〔1〕 〜 〔 8〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬とし て許容される塩。
ここで Y4 は単結合、 または置換もしくは無置換のアルキレン基 (該アルキレン 基の一CH2 —基は式：一O—、 -S (O) n ―、 一 N (R1 1 ) 一、 または一 C (=〇） 一で表される基、 または置換もしくは無置換のベンゼン環または置換もし くは無置換のシクロアルカン環 （該シクロアルカン環内の _CH2 —基は式：一 O 一、 一 S (O) n 一、 一 N (R1 1 ) 一、 または一 C (=0) —で表される基によ つて、 1または複数、 同一または異なって置き換えられていてもよい） によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができ、 また該アルキレン 基の隣り合ういずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成すること ができる） を表し、
Z ' は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式 炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、 または飽和もしくは不飽和 の多環式複素環基 （これらの基は、 無置換であるかもしくはハロゲン原子、 ニトロ 基、 シァノ基、 アルキル基、 ァラルキル基、 アルコキシ基、 およびアルキレンジォ キシ基から選ばれる基で 1または複数、 同一または異なって置換されていてもよい ) を表し、
R1 1 および nは、 複数ある場合にはそれぞれ独立して、 前記と同じ意味を表す
〔10〕 Y1 、 Y2 、 Y3 、 および Y41 それぞれ独立して置換もしくは無 置換の式：― （CH2 ) p 一 (CH2 ) ¾ —、 ― (CH2 ) p — O— (CH2 ) q 一、 - (CH2 ) p — S (O) n — (CH2 —、 — (CH2 ) p 一 N (R1 1 ) ― (CH2 ) q —、 一 (CH2 ) p 一 C (=0) N (R1 1 ) - (CH2 ) q - 、 一 (CH2 ) p - N (R1 1 ) C (=0) 一 (CH2 ) q —、 一 (CH2 ) p 一 C (=0) O- (CH2 ) q —、 一 (CH2 ) p -OC (=0) (CH2 ) q 一、 一 (CH2 ) p -S02 N (R1 1 ) — (CH2 ) q —、 — (CH2 ) p — N (R 1 1 ) S02 - (CH2 ) q 一、 または一 （CH2 ) p 一 R1 2 ― (CH2 ) q - で表される基であり、
ここで pおよび qは p + qが 0〜6となる整数を表し、 pが 2以上である場合には 一 (CH2 ) p —は隣接する炭素原子間で 2重結合または 3重結合を形成していて もよく、 qが 2以上である場合には一 （CH2 ) q —は隣接する炭素原子間で 2重 結合または 3重結合を形成していてもよく、
R1 2 は置換もしくは無置換のベンゼン環、 または置換もしくは無置換のシクロア ルカン環を表す、
〔1〕 〜 〔9〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれら の医薬として許容される塩。
〔11〕 〔1〕 〜 〔10〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッ グまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
〔12〕 〔1〕 〜 〔10〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッ グまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するキマーゼ阻害剤。
〔13〕 〔1〕 〜 〔10〕 のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッ グまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する高血圧症、 心不全、 虚血性末 梢循環障害、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、 糖尿病性腎症、 腎炎、 動脈硬化症、 高アルドステロン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神 経系疾患、 アルツハイマー病、 記憶欠乏症、 うつ病、 知覚機能障害、 不安、 緊張症 状、 不快精神状態、 緑内障、 高眼圧症、 PTCA後再狭窄、 喘息、 鼻炎、 COPD、 ま たはァレルギ一性疾患の治療剤。 本発明における各種の基を以下に説明する。 なお、 特に指示のない限り、 以下の 説明は各々の基が他の基の一部である場合にも該当する。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化水 素環基、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、 および飽和もしくは不飽和の多環 式複素環基は、 それぞれ以下に説明するそれぞれの飽和もしくは不飽和の単環式炭 化水素環、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の単環式 複素環、 および飽和もしくは不飽和の多環式複素環の 1個の水素原子が結合手に変 わったものを意味する。 飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環としては、 例えば、 シクロプロパン、 シ クロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロ才クタン 、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シク口才クテン、 ベンゼン などの 3〜 8員の炭化水素環が挙げられる。
飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環としては、 例えば、 インデン、 ナフタレ ン、 ァズレン、 フノレ才レン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ァセフ ェナントリレン、 1 ， 2—ジヒ ドロナフタレン、 6 , 7—ジヒ ドロー 5 H—べンゾ シクロヘプテン、 ベンゾシクロオタテン、 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロナフタレ ン、 デカヒドロナフタレン、 ォクタヒドロ一 1 H—インデンなどの炭素原子数 1 6 個以下の多環式炭化水素環が挙げられ、 また、 ァダマンタン、 ビシクロ [ 2 , 2 , 2 ：]オクタン、 ビシクロ [ 3 , 3， 3 ]ゥンデカン、 ビシクロ [ 2， 2 , 2 ]オタター 2— ェン、 ビシクロ [ 3， 3， 3 ]ゥンデ力— 2—ェンなどの架橋を有する炭素原子数 1 2個以下の多環式炭化水素環が挙げられる。
飽和もしくは不飽和の単環式複素環としては、 例えば、 1〜 4個の窒素原子を含 有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環、 1〜 4個の窒素原子を含有する 3 ~ 8員 の飽和の単環式複素環、 1個の酸素原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素 環、 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環、 1〜 3個の 窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の飽和の単環式複素環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3 ~ 8員の不飽和の単環式複 素環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3 ~ 8員の飽和の単環 式複素環、 および 1個の酸素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽 和の単環式複素環が挙げられる。
1〜 4個の窒素原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環として例えば、 ピロ一ノレ、 ピロリン、 ピリジン、 ジヒ ドロピリジン、 イミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ィミダゾリン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ピラゾーノレ、 トリアゾーノレ、 テトラゾールなどが挙げられる。
1〜 4個の窒素原子を含有する 3〜 8員の飽和の単環式複素環として例えば、 ピ 口リジン、 ピぺリジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺラジンなどが挙げら れる。 1個の酸素原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環として例えば、 フラ ン、 ピランなどが挙げられる。
1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素環として例えば、 チォフェン、 ジヒドロジチイン、 ジヒドロジチオンなどが挙げられる。
1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式 複素環として例えば、 ォキサゾール、 ォキサジァゾール、 イソキサゾールなどが挙 げられる。
1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する 3〜 8員の飽和の単環式複 素環として例えば、 モルホリン、 ォキサゾリジンなどが挙げられる。
1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式 複素環として例えば、 チアゾール、 ィソチアゾール、 チアジアゾールなどが挙げら れる。
1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の飽和の単環式複 素環として例えば、 チアゾリジンなどが挙げられる。
1個の酸素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 8員の不飽和の単環式複素 環として例えば、 ジヒドロォキサチインなどが挙げられる。
飽和もしくは不飽和の多環式複素環としては、 例えば 1〜 4個の窒素原子を含有 する飽和もしくは不飽和縮合複素環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を 含有する不飽和縮合複素環、 1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する 不飽和縮合複素環、 1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、 1個の酸素 原子と 1 ~ 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環、 および 1〜2個の硫黄原 子を含有する不飽和縮合複素環が挙げられる。
1〜4個の窒素原子を含有する飽和もしくは不飽和縮合複素環として例えば、 ィ ンドール、 イソインドール、 インドリン、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 ィンダゾ一ノレ、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリ ン、 カルバゾール、 プリン、 プテリジン、 フエナジン、 カルボリニン、 フエナント リジン、 アタリジン、 インドリン、 イソインドリン、 1， 2—ジヒドロイソキノリ ン、 ベンズィミダゾール、 ィミダゾピリジン、 ベンゾトリアゾール、 テトラヒドロ イミダゾピリジン、 ベンズ [ b ] ァゼピン、 ベンズ [ c d ] インドール、 シクロへ プタ [ c d ] インドール、 ピロ口 [ 3， 2 , 1— i j ] キノリン、 シクロへキサ [ 0
b] ピリジン、 シクロへプタ [b] ピリジン、 ピロ口 [1， 2， 3— d e] キノキ サリン、 ピロ口 [3， 2, 1一 h i ] インドール、 ピロ口 [3， 2, 1— j k] [ 1] ベンズァゼピン、 ピロ口 [3， 2, 1— k 1 ] [1] ベンズァゾシン、 ピロ口 [3, 2， 1一 k 1 ] ベンゾ [e] [1， 4] ジァゾシン、 1， 2, 3， 4ーテト ラヒドロキノリン、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン、 デカヒドロキノ リン、 デカヒドロイソキノリン、 ォクタヒ ドロインドール、 キヌタリジン、 1ーァ ザビシクロ [2, 2， 1]ヘプタン、 1ーァザビシクロ [3， 2, 1]オクタンなどが 挙げられる。
1〜 3個の窒素原子と 1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例 えば、 ベンズォキサゾーノレ、 ベンズォキサジァゾーノレ、 フエノキサジン、 ピロ口 [ 1， 2, 3— d e] [1, 4] ベンズォキサジン、 ピロ口 [2, 1— c] [1, 4 ] ベンズォキサジン、 ピロ口 [3， 2， 1一 k 1 ] ベンズ [e] [4， 1] ォキサ ゾシンなどが挙げられ、 好ましくはべンズォキサゾール、 ピロ口 [1， 2, 3— d e] [1, 4] ベンズォキサジン、 ピロ口 [2， 1一 c] [1， 4] ベンズォキサ ジン、 ピロ口 [3， 2, 1一 k l ] ベンズ [e] [4， 1] ォキサゾシンが挙げら れる。
1〜3個の窒素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例 えば、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾチアジアゾ一/レ、 1, 4一べンゾチアジン、 フエ ノチアジンなどが挙げられ、 好ましくはべンゾチアゾール、 1 , 4一べンゾチアジ ンが挙げられる。
1〜 2個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、 ベンゾフラン、 ジヒドロべンゾフラン、 クロメン、 イソべンゾフラン、 キサンテン、 イソクロマン 、 クロマン、 ベンズ [b] ォキセピンなどが挙げられ、 好ましくはべンゾフラン、 ベンズ [b] ォキセピンなどが挙げられる。
1個の酸素原子と 1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば 、 1， 4—ベンズォキサチイン、 フエノキサチインなどが挙げられる。
1〜 2個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環として例えば、 ベンゾチオフヱ ン、 ベンゾチイン、 ベンゾチォピラン、 チォクロマン、 チアントレンなどが挙げら れ、 好ましくはベンゾチォフェン、 ベンゾチォピラン、 チォクロマンが挙げられる 。 Qとそれが結合する一 C = C一基とが一緒になつて形成する、 5〜 6員の芳香族 複素環、 即ち式：
Figure imgf000013_0001
で表される部分構造としては、 1〜 2個の窒素原子、 0〜 1個の酸素原子、 および /または 0〜 1個の硫黄原子を含有する 5〜 6員の芳香族複素環の、 隣接する炭素 原子上の水素原子が結合手に変わった基が挙げられる。 より具体的には、 ピリジン 、 ピラジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チ ォフェン、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 フラン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾー ルの隣接する炭素原子上の水素原子が結合手に変わった基が挙げられる。
ベンゼン環または 5〜 6員の芳香族複素環としてさらに具体的には、 次の式で表 されるものが挙げられる
Figure imgf000013_0002
アルキル基としては低級アルキル基が挙げられ、 低級アルキル基としては例えば メチノレ、 ェチノレ、 プロピノレ、 2—プロピル、 プチノレ、 2—プチノレ、 2—メチノレプロ ピノレ、 1 , 1—ジメチノレエチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ、 へプチノレ、 才クチノレなどの 直鎖または分枝した炭素原子数 6個以下のアルキル基が挙げられる。
シク口アルキル基としては、 例えばシク口プロピル、 シク口プチル、 シク口ペン チノレ、 シク口へキシル、 シク口ヘプチル、 2—メチノレシク口へキシルなどの 3〜 8 員環シクロアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては低級ァルケ-ル基が挙げられ、 低級ァルケ-ル基としては 例えば、 例えばビュル、 ァリル、 プロぺニル、 2—プロぺニル、 ブテュル、 ペンテ ニル、 へキセニル等の直鎖または分枝した炭素原子数 6以下のアルケニル基が挙げ られる。
アルキニル基としては低級アルキニル基が挙げられ、 低級アルキニル基としては 例えば、 例えばェチニル、 プロパルギル、 ブチニル、 ペンチニル等の直鎖または分 枝した炭素原子数 6以下のアルキニル基が挙げられる。
アルコキシ基としては、 上記アルキル基の結合手に酸素原子が結合した基が挙げ られる。
アルキレンジォキシ基としては、 上記アルキレン基の 2つの結合手の両方に酸素 原子が結合した基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 例えばヨウ素、 フッ素、 塩素、 および臭素原子が挙げら れる。
ァシル基としては、 ホルミル基、 例えばァセチル、 プロパノィルなどの炭素原子 数 2 ~ 6のアルカノィル基、 例えばシクロプロパンカルボ-ル、 シクロブタンカル ボ -ル、 シクロペンタン力ルポニル、 シクロへキサンカルボニルなどの炭素原子数 4〜 7のシクロア/レカンカノレポ二ノレ基、 例えばシクロペンテンカノレポ二ノレ、 シクロ へキセンカノレポ二/レなどの炭素原子数 3〜 6のシク口ァノレケンカノレポ-ノレ基、 例え ばべンゾィル、 トルオイル、 ナフトイルなどの炭素原子数 6〜1 0のァロイル基、 例えば 2—ピペリジンカルボニル、 3—モルホリンカルボ-ルなどの窒素原子、 酸 素原子、 硫黄原子から選ばれる複素原子 1〜 2個を含む 5又は 6員の飽和複素環を 有する飽和複素環一力ルポニル基、 例えばフロイル、 テノィル、 ニコチノィル、 ィ ソニコチノィルなどの窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる複素原子 1〜2 個を含む 5又は 6員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシノレ基などが挙げられる ァラルキル基としては、 フエニル基または多環式炭化水素環基で置換されたアル キル基が挙げられる。
アルキレン基としては低級アルキレン基が挙げられ、 低級アルキレン基としては 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へ キサメチレン、 ェチルエチレン等の炭素原子数 6以下の直鎖または分枝したアルキ レン基が挙げられる。
Y 1 、 Y 2、 Y 3 、 および Y 4等に於いてアルキレン基の一 C H 2 —基に置き換 えられるベンゼン環としては o—， m—， または p—フエ-レンが挙げられ、 シク ロアノレカン環としては、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタンなどの 3〜 8員のシクロア^^カン環の 2つの水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。
アルキル基、 ァルケ-ル基、 アルキ-ル基、 アルカノィル基、 ァラルキル基のァ ルキル部分、 アルキレン基における置換基は、 1または複数、 同一または異なって 置換することができ、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 シクロアルキル基、 ァ シル基、 フエニル基、 ナフチル基、 飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、 飽和 もしくは不飽和の多環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環、 および 飽和もしくは不飽和の多環式複素環、 ォキソ基、 チォキソ基、 および式： _OR6 1 、 一 N (R6 2 ) R6 3 、 — C (=0) OR6 _S (O) n R6 4、 一 C ( =0) — R6 5、 一 C (=0) N (R6 2 ) R6 3、 — N (R6 6 ) C ( = 0) 一 R6 5 、 一 S (O) 2 N (R6 2 ) R6 3 、 一 N (R6 6 ) S (O) n 一 R6 4、 または _N (R6 6 ) C (=0) -O-R6 1 で表される基が挙げられる。
ここで nは前記と同じ意味を表し、 R6 1 、 R6 2、 R6 3、 R6 4、 R6 5、 および R6 6 は、 同一もしくは異なって、 水素原子、 アルキル基、 シクロアルキル 基、 またはァラルキル基を表すが、 R6 4 はそれと結合する硫黄原子上の酸素原子 数 nが 1または 2の場合水素原子ではない。 但し、 R6 2 と R6 3 は、 互いに結合 してこれらが結合する窒素原子と一緒になつて環中に他のへテロ原子を含んでいて もよい飽和 3〜 8員環の環状ァミノ基を表すこともできる。
飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素 環、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環、 および飽和もしくは不飽和の多環式複素 環、 フエニル基、 ァロイル基、 飽和複素環一カルボニル基、 複素芳香族ァシル基、 置換ァラルキル基のァリール部分、 および Qとその結合する式：一 C = C—で表さ れる基とが一緒になつて表す、 ベンゼン環および 5〜 6員の芳香族複素環の置換基 としては、 1つまたは複数、 同一または異なっていてよく、 例えば置換もしくは無 置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のァ ルキニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 アルキレンジォキシ基、 力 ルポキシル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 飽和もしくは不飽和の単環式 炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の単環 式複素環、 および飽和もしくは不飽和の多環式複素環、 複素環基、 ァシル基、 （当 該飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素 環、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環、 および飽和もしくは不飽和の多環式複素 環、 およびァシル基は、 アルキノレ基、 アルコキシ基、 アルキレンジォキシ基、 また はハロゲン原子で置換されていてもよい） または式：一OR5 1 、 —N (R5 2 ) R5 3 、 -C (=0) OR5 1 、 _S (O) n R5 4、 一 C (=0) 一 R5 5、 一 C (=0) N (R5 2 ) R5 3、 一 N (R5 6 ) C (=θ) —R5 5、 一 S (O) 2 N (R5 2 ) R5 3、 一 N (R5 6 ) S (O) n — R5 4、 または一 N (R5 6 ) C (=0) -O-R5 1 で表される基が挙げられる。 ここで nは前記と同じ意味 を表し、 R5 1 、 R5 2、 R5 3、 R5 4、 R5 5、 および R5 6 は、 同一もしく は異なって、 水素原子、 アルキル基、 シクロアルキル基、 またはァラルキル基を表 すが、 R5 4 はそれと結合する硫黄原子上の酸素原子数 nが 1または 2の場合水素 原子ではない。 但し、 R5 2 と R5 3 は、 互いに結合してこれらが結合する窒素原 子と一緒になつて環中に他のへテロ原子を含んでいてもよい飽和 3〜 8員環の環状 アミノ基を表すこともできる。
R2 2 と R2 3、 R3 2 と R3 3 、 R5 2 と R5 3、 または R6 2 と R6 3 が互 いに結合して、 それらが結合する窒素原子と共に形成する、 環中に他のへテロ原子 を含んでもよい飽和 3〜 8員環の環状アミノ基のへテロ原子としては、 酸素原子、 窒素原子、 および硫黄原子が挙げられる。 そのような飽和 3〜 8員環の環状アミノ 基として具体的には、 例えば窒素原子を 1〜 3個含む 3〜 8員環基または窒素原子 1個および酸素原子 1個を含む 3〜 8員環基が挙げられ、 さらに具体的には 1ーピ 口リジニル、 1—ピペリジノ、 1ーピペラジニル、 モルホリノ、 1一 （4一メチル ) ピペラジニル等が挙げられる。
飽和 3 ~ 8員環の環状アミノ基、 シクロアルキル基、 シクロアルカン環、 シクロ アルカンカルボニル基、 およびシクロアルケンカルボニル基の置換基としては、 ァ ルキル基および上記置換アルキル基の置換基と同様の基が挙げられる。
本発明化合物は、 光学的非対称中心を有するものも含まれ、 したがって、 これら はラセミ体としてまたは、 光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で 得ることができる。 必要であれば、 得られたラセミ体を、 物理的にまたは化学的に それらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。 好ましくは、 光 学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジァステレオマーを形成する。 ジ ァステレオマーは、 例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができ る。
「プロドラッグ」 としては、 生体内で容易に加水分解され、 式 （1) で表される 化合物を再生するものが挙げられ、 例えばカルボキシル基を有する化合物であれば そのカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となつた化合物、 アルキルチオカル ポニル基となった化合物、 またはアルキルァミノカルポニル基となった化合物が挙 げられる。
また、 例えばアミノ基を有する化合物であれば、 そのアミノ基がアルカノィル基 で置換されアルカノィルァミノ基となった化合物、 アルコキシカルボニル基により 置換されアルコキシカルボ-ルァミノ基となった化合物、 ァシロキシメチルァミノ 基となった化合物、 またはヒドロキシルァミンとなった化合物が挙げられる。 また例えば水酸基を有する化合物であれば、 その水酸基が前記ァシル基により置 換されてァシロキシ基となった化合物、 リン酸エステルとなった化合物、 またはァ シロキシメチルォキシ基となった化合物が挙げられる。
また例えばスルホ基を有する化合物であれば、 そのスルホ基がアルキル基により 置換されスルホン酸エステルとなつた化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙 げられ、 そのアルキル基は置換 （例えば炭素原子数 1〜6のアルコキシ基等により ) されていてもよい。 好ましい例としては、 次のものが挙げられる。
( a ) 例えばカルボキシル基がアルコキシカルポニル基となった化合物についての 例としては、 メ トキシカルボニル、 エトキシカノレポ-ノレなどのァノレコキシカノレポ- ル （例えば炭素数 1〜 6などの低級アルコキシカルボニル） 、 メ トキシメ トキシカ ルボニル、 ェトキシメ トキシカルボニル、 2—メ トキシェトキシカルボニル、 2一 メ トキシエトキシメ トキシカルポ二ノレ、 ピバロイロキシメ トキシカルボニルなどの アルコキシ基により置換されたアルコキシカルボニル （例えば炭素数 1〜6などの 低級アルコキシ力ルポニル） が挙げられる。
( b ) 例えばスルホ基がアルコキシスルホ -ル基となった化合物についての例とし てはメ トキシスノレホニノレ、 ェトキシスノレホ-ノレなどのァノレコキシスノレホニノレ （例え ば炭素数 1〜 6などの低級アルコキシスルホニル） 、 メ トキシメ トキシスルホニル 、 エトキシメ トキシスノレホニノレ、 2—メ トキシェトキシス/レホニノレ、 2—メ トキシ エトキシメ トキシスノレホニノレ、 ピパロイロキシメ トキシスノレホニノレなどのァノレコキ シ基により置換されたアルコキシスルホニル （例えば炭素数 1〜 6などの低級アル コキシスルホ -ル） が挙げられる。
式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグは、 必要に応じて医薬とし て許容される塩とすることができる。 そのような塩としては、 たとえば塩酸、 臭化 水素酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 シ ユウ酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの有機 カノレポン酸との塩；メタンスルホン酸、 ベンゼンス/レホン酸、 p—トノレエンスノレホ ン酸、 ヒドロキシベンゼンスノレホン酸、 ジヒドロキシベンゼンスノレホン酸などのス ルホン酸との塩；および、
たとえばナトリゥム塩、 力リゥム塩などのアル力リ金属塩；カルシウム塩、 マグネ シゥム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩； トリェチルァミン塩、 ピリ ジン塩、 ピコリン塩、 エタノールアミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N， N， 一ジべンジルェチレンジァミンとの塩等が挙げられる。
また、 式 （1 ) で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬 として許容される塩は、 それらの無水物、 水和物または溶媒和物であってもよい。 本発明化合物は、 これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投 与することができる。 すなわち通常用いられる投与形態、 例えば粉末、 顆粒、 錠剤 、 カプセル剤、 シロップ剤、 懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、 ある いは、 例えば、 その溶液、 ？ L剤、 懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与 することができる。 坐剤の型で直腸投与することもできる。 前記の適当な投与剤型 は、 例えば、 許容される通常の担体、 賦型剤、 結合剤、 安定剤、 希釈剤に本発明化 合物を配合することにより製造することができる。 注射剤型で用いる場合には、 例 えば、 許容される緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤を添加することもできる。 投与量お よび投与回数は、 例えば、 対象疾患、 症状、 年齢、 体重、 投与形態によって異なる
1 通常は成人に対し 1日あたり 0. l〜2000mg好ましくは l〜200mgを 1回または数 回 （例えば 2〜4回） に分けて投与することができる。
式 （1 ) で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせること により合成することができ、 例えば、 以下に示す方法により合成することができる 。 合成法 （A)
本発明の化合物は、 一般的には次の方法で合成できる。
Figure imgf000019_0001
[式中 X、 R1 , R 2、 Y 1、 Y 2、 A、 Q、 および Mは前記と同じ意味を表わし、 Lは塩素原子、 臭素原子などのハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基などの置 換もしくは無置換のアルキルスルホニルォキシ基、 またはベンゼンスルホ二ルォキ シ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基などの置換もしくは無置換のァリ一ルスル ホニルォキシ基を表わす。 ]
式 （2 ) で表される化合物と式 （3 ) で表される化合物を、 反応に不活性な溶媒 (例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒ ドロ フラン、 ジクロロメタンなど） 中、 塩基の存在下、 0 °C〜溶媒の沸点で反応させる ことにより、 式 （1 ) で表される化合物を製造することができる。
上記反応において用いる塩基としては、 例えば、 以下に示すものが挙げられる。 なお、 以後、 「塩基」 として特に他の記述がない場合も同様に以下に示すものが挙 げられる。 即ち、 例えば、 無機塩基 （例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム 、 水酸化ナトリウムなど） またはその水溶液、 有機塩基 （例えば、 トリェチルアミ ン、 ピリジンなど) 、 アル力リ金属水素化物 (例えば, 水素化カリウムや水素化ナ トリウムなど） が挙げられる。 なお、 これらの塩基を用いる際には、 例えば、 よう 化 n—テトラプチルアンモ-ゥム、 よう化ナトリウム、 よう化カリウムに代表され るよう化物塩、 または 4 _ (N， N—ジメチルァミノ） ピリジン等の触媒を添加す ることができる。 さらに、 アルカリ性水溶液を用いる場合には相間移動触媒 （例え ば、 硫酸水素 n—テトラプチルアンモェゥム、 臭化 n—テトラプチルアンモユウム など） を併用することができる。 合成法 （B )
式 （1 ) における Y 2 が式： _ C O— Y 2 a —で表される化合物 （1 a ) (Y 2 8
a は Y2 のうち、 この場合の一 CO—のように特定の基で明示された部分以外の部 分を表す） は、 例えば、 以下に示す合成法により製造することができる。
Figure imgf000020_0001
[式中 X、 R\ R2、 Y1 、 Y2 a A、 Q、 および Mは前記と同じ意味を表わす 0 ]
式 （2) で表わされる化合物を縮合剤の存在下、 不活性溶媒中、 室温または加熱 条件下にて、 式 （3 a) で表されるカルボン酸と反応させることにより、 式 （l a ) で表される化合物を製造することができる。 あるいは、 式 （2) で表わされる化 合物と式 （3 a) で表されるカルボン酸の酸ハロゲン化物または酸無水物を、 塩基 の存在下、 不活性溶媒中、 0°C〜溶媒の沸点で反応させることによつても実施する ことができる。
上記反応において用いる縮合剤としては、 例えば、 以下に示すものが挙げられる 。 なお、 以後、 「縮合剤」 として特に他の記述がない場合も同様に以下に示すもの が挙げられる。 即ち、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 ジィ ソプロピルカルポジイミ ド (D I PC) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノ プロピル） 一カルポジィミ ド （WS C) 、 ベンゾトリアゾールー 1一ィル一トリス (ジメチルァミノ） ホスホニゥム 'へキサフルォロリン化物塩 (BOP) 、 ジフエ ニルホスホニルジアミ ド （DPPA) 、 N, N—カルボニルジイミダゾール (An g e w. Ch em. I n t. E d. En g l . ， 1962, 351) などが挙げら れ、 必要に応じて、 例えば、 N—ヒドロキシスクシンイミド （HOSu) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （HOB t) 、 3—ヒドロキシ一4—ォキソ一 3， 4 —ジヒドロー 1, 2， 3—べンゾトリアジン （HOOB t) などの添加剤を加える ことができる。 9
溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレンなどの芳香族炭化水素系 溶媒、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒 、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド系溶媒、 ピリジンな どの塩基性溶媒、 またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。 塩基としては、 例えば 、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素 ナトリウムなどの無機塩基、 およびトリェチルァミン、 ピリジンなどの有機塩基が 挙げられる。 酸ノヽロゲン化物としては酸クロリ ドまたは酸ブロミ ドが挙げられ、 酸 無水物としてはクロロギ酸アルキル等との反応で得られる混合酸無水物も用いるこ とができる。 合成法 （C)
式 （1) における Y2 が式：一 CO— NH— Y2 a —で表される化合物 （l b) (Y2 3 は Y2 のうち、 この場合の一 CO— NH—のように特定の基で明示された 部分以外の部分を表す） は、 例えば、 以下に示す合成法により製造することができ る。
または
Figure imgf000021_0001
(3b')
[式中 X、 R\ R2 、 Y1 、 Y2 a 、 A、 Q、 および Mは前記と同じ意味を表し、 A rはフエ二ノレ基または p—二トロフエ二ノレなどの二トロフエ二ノレ基を表す。 ] 式 （2) で表される化合物と式 （3 b) または （3 b' ) で表される化合物を、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シド、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタンなど） 中、 塩基の存在下または非存在 下、 0°C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （l b) で表される化合物を製 造することができる。
合成法 （D)
式 （1) における Y2が式：ー S〇2 -NH-Y2 a —で表される化合物 （1 c ) (Y2 a は Y2 のうち、 この場合の一 S02 — NH—のように特定の基で明示さ れた部分以外の部分を表す） は、 例えば、 以下に示す合成法 （D 1) または （D2 ) により製造することができる。
合成法 （D 1 )
Figure imgf000022_0001
[式中 X、 I 1、 R2、 Y1、 Y2 a、 A、 Q、 L、 および Mは前記と同じ意味を表 し、 Bは t e r t—ブトキシカルボニル等の保護基を表す。 ]
式 （2) で表される化合物から、 文献 （例えば、 B i o o r g. Me d. Ch e m. , 1 999, 9， 3103. 、 Te t r a h e d r o n, 1 993, 1, 65 . または N u c l e o s i d e s Nu c l e o t i d e s, 1 995, 14, 8 . ) 記載の方法に準じて、 式 （l c) で表される化合物を製造することができる。 即ち、 例えば、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジ メチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタンなど） 中、 式 （2) で 表される化合物と式 （4) で表される化合物を、 塩基の存在下または非存在下、 0 °C〜室温で反応させることにより、 式 （5) で表される化合物を製造することがで きる。 さらに、 得られる式 (5) で表される化合物と式 (3 c) で表される化合物 で表わされる化合物を、 反応に不活性な溶媒中、 塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点 2
で反応させることにより、 式 （l c) で表される化合物を製造することができる。 あるいは、 式 （5) で表される化合物を、 例えばァゾジカルボン酸ジェチルおよび トリフエニルホスフィンの存在下、 不活性溶媒中、 室温または加熱条件下にて、 式 (3 c ' ) で表されるアルコールと反応させることにより、 式 （l c) で表される 化合物を製造することができる。
合成法 （D2)
Figure imgf000023_0001
[式中 X、 R\ R2 、 Y1 、 Y2 a 、 A、 Q、 および Mは前記と同じ意味を表し、 Arはフエ二ノレ基または ρ—二トロフエェノレなどの二トロフエ二ノレ基を表す。 ] 式 （6) で表されるァミン誘導体から、 文献 （例えば、 J. Ch em. S o c. , P e r k i n Tr a n s. 1， 2002, 4, 485. ) 記載の方法に準じて 、 式 （I d) で表される化合物を製造することができる。 即ち、 例えば、 反応に不 活性な溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テ トラヒドロフラン、 ジクロロメタンなど） 中、 式 （6) で表されるァミン誘導体と 式 （7) で表される化合物を塩基の存在下または非存在下、 一 78°C〜室温で反応 させることにより、 式 （8) で表される化合物を製造することができる。 さらに、 得られる式 （8) で表される化合物と式 （2) で表される化合物を、 反応に不活性 な溶媒中、 塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （I d) で表される化合物を製造することができる。
合成法 （E)
上記合成法 （ 〜 （D) において用いる式 （2) で表される化合物は、 公知化 合物から公知の合成方法を組み合わせる より合成でき、 例えば、 以下に示す 方法により合成することができる。 ノヽ Ά
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
[式中 X、 R1, R2、 Y1 、 A、 および Lは前記と同じ意味を表わす。 ] 式 （9) で表されるァゾール誘導体から、 文献 （例えば、 B i o o r g. Me d . C h em. ， 1 996, 6, 1469. ) 記載の方法に準じて、 式 （2) で表さ れる化合物を製造することができる。 即ち、 例えば、 反応に不活性な溶媒 （例えば 、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミ ドなど） 中、 式 （9) で表されるァゾール誘導体とトリフルォロ酢酸無水物を、 塩 基の存在下または非存在下、 0°C〜室温で反応させることにより、 式 （10) で表 される化合物を製造することができる。 続いて得られる式 （10) で表される化合 物と式： L— Y1 — Aで表わされる化合物を、 反応に不活性な溶媒中、 塩基の存在 下、 0°C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （1 1) で表される化合物を製 造することができる。 さらに、 例えば、 アルコール性溶媒 （例えば、 メタノール、 またはエタノールなど） 中、 水酸化物塩 （例えば、 水酸化ナトリウム、 または水酸 化カリウムなど） を用いたアルカリ加水分解を行うことにより、 式 （2) で表され る化合物を製造することができる。
また、 式 （1) で表される化合物は、 上記式 (9) で表される化合物から上記式 (2) で表される化合物を経由しないで製造する ともできる。 例えば、 次の合成 法 （F) および （G) の方法が挙げられる。
合成法 (F)
Figure imgf000025_0001
、入 A
Figure imgf000025_0002
[式中 X、 R\ R2、 Y1 、 Y2、 A、 Q、 L、 および Mは前記と同じ意味を表し 、 L1 は前記の Lと同じ意味を表す。 ]
式 （9) で表されるァゾール誘導体と式 （3) で表される化合物を、 反応に不活 性な溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テト ラヒドロフラン、 ジクロロメタンなど） 中、 塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点で反 応させることにより、 式 （12) で表される化合物を製造することができる。 さら に、 得られる式 （12) で表される化合物と式： L1 一 Y1 — Aで表わされる化合 物を、 反応に不活性な溶媒中、 塩基の存在下、 0°C〜溶媒の沸点で反応させること により、 式 （1) で表される化合物を製造することができる。
合成法 （G)
式 （1) における Y2が式：一 CO— Y2 a 一で表される化合物 （l a) (Y2 a は Y2 のうち、 この場合の一 CO—のように特定の基で明示された部分以外の部 分を表す） は、 例えば、 以下に示す合成法によっても製造することができる。
Figure imgf000026_0001
[式中 X、 R1, R2、 Y1 、 Y2 a 、 A、 Q、 L、 および Mは前記と同じ意味を表 す。 ]
式 （9) で表わされるァゾール誘導体を縮合剤の存在下、 不活性溶媒中、 室温ま たは加熱条件下にて、 式 （3 a) で表されるカルボン酸と反応させることにより、 式 （12 a) で表される化合物を製造することができる。 あるいは、 式 （9) で表 わされるァゾール誘導体と式 （3 a) で表されるカルボン酸の酸ハロゲン化物また は酸無水物を、 塩基の存在下、 不活性溶媒中、 0°C〜溶媒の沸点で反応させること によって実施することができる。 さらに、 得られる式 （12 a) で表される化合物 と式： L一 Y1 — Aで表わされる化合物を、 反応に不活性な溶媒中、 塩基の存在下 、 0°C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （l a) で表される化合物を製造 することができる。
上記合成法に用いる原料化合物は、 側鎖の結合した化合物を反応させてチアゾー ル環またはォキサゾール環を作ることにより、 製造することもできる。 例えば次の 方法が挙げられる。
合成法 (H)
式 （9) で表されるァゾール誘導体における Xが式：一 S—で表されるチアゾー ノレ誘導体 （ 9 A) は、 公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合 成でき、 例えば、 以下に示す方法により合成することができる。
Figure imgf000027_0001
(14)
[式中 I 1、 R2、および Lは前記と同じ意味を表し、 Bは水素原子または t e r t 一ブトキシカルボニルゃトリフエニルメチル等の保護基を表す。 ]
式 （15) で表される化合物は、 以下に示す工程 （HI) 、 または （H2) によ り製造することができる。
工程 （HI) ：
式 （13) で表される化合物から、 文献 （例えば、 J. Me d. Ch em. ， 1 987, 30, 494. または T e t r a h e d r o n L e t t. , 2000, 41， 9741. ) 記載の方法に準じて合成することができる。 即ち、 反応に不活 性な溶媒 （例えば、 酢酸、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ァセト 二トリルなど） 中、 式 （13) で表される化合物に、 臭素やよう素などのハロゲン 化剤を 0°C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （15) で表される化合物を 製造することができる。
工程 （H2) ：
式 （14) で表される化合物と塩化メタンスルホニル等のスルホ二ル化剤を、 反 応に不活性な溶媒 （例えば、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ァセ トニトリルなど） 中、 塩基の存在下または非存在下、 0°C〜溶媒の沸点で反応させ ることにより、 式 （15) で表される化合物を製造することができる。
式 （9A) で表される化合物は、 文献 （例えば、 J. Me d. C h e m. ， 19 87， 30， 494. または S y n t h. C ommu n. , 2002, 32, 16 71. ) 記載の方法に準じて、 式 （1 5) で表される化合物から合成することがで きる。 即ち、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 酢酸、 クロ口ホルム、 1， 4—ジォキ サン、 テトラヒドロフランなど） 中、 式 （15) で表される化合物と式 （16) で 表されるチォゥレア誘導体を、 0°C〜溶媒の沸点で反応させ、 必要な場合は Bの除 去を経て、 式 （9A) で表されるチアゾール誘導体を製造することができる。
工程 (HI) に使用するハロゲン化剤としては、 例えば、 臭素、 よう素、 ピリジ ェゥムブロミドパーブ口ミド、 5， 5—ジブロモバルビツール酸が挙げられる。 合成法 (J)
また、 上記合成法に於ける原料、 合成中間体、 または本発明の化合物である式 （ 2) 、 （12) 、 (1) で表される化合物において、 Xが式： 一 S—で表されるィ匕 合物 （2A) 、 （12A) 、 （1A) は、 それぞれ公知化合物から公知の合成方法 を組み合わせることにより合成でき、 例えば、 以下に示す方法 （J l) 、 (J 2) または （J 3) により合成することができる。
合成法 （ J 1 )
1)
Figure imgf000028_0001
B-NH2
工程 (J12)
Figure imgf000028_0002
[式中 R R2 、 Y1 、 A L、 および Bは前記と同じ意味を表し、 L1 は前記の Lと同じ意味を表す。 ]
式 （18) で表される化合物は、 以下に示す工程 （J ) 、 または （ J 1 2) に より製造することができる。 工程 U l l ) ：
式 （1 7) で表されるイソチオシアナート誘導体と式： NH2 — Y1 — Aで表わ される化合物を、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタンなど） 中、 塩基の存在下ま たは非存在下、 0°C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （18) で表される チォゥレア誘導体を製造することができる。
工程 （J 12) ：
式： L1 一 Y1 — Aで表わされる化合物とチォシアン酸塩 （例えば、 チォシアン 化カリウム、 チォシアン化ナトリウム、 またはチォシアン化アンモニゥムなど） を 、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロ メタン、 または酢酸など） 中、 塩基の存在下または非存在下、 0DC〜溶媒の沸点で 反応させることにより、 式 （19) で表されるイソチオシアナート誘導体を製造す ることができる。 さらに、 得られた式 （19) で表されるイソチオシアナート誘導 体と式： B— NH2で表わされる化合物を、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 ァセト エトリル、 テトラヒドロフラン、 またはジクロロメタンなど） 中、 塩基の存在下ま たは非存在下、 0°C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （18) で表される チォゥレア誘導体を製造することができる。
さらに、 得られる式 （18) で表される化合物と式 （15) で表される化合物を 、 文献 （例えば、 J. Me d, Ch em. ， 1987, 30, 494. または Sy n t h. Co mm u n. , 2002, 32, 1671. ) 記載の方法に準じて、 前 述の式 （9A) で表される化合物の合成法と同様の条件下で反応させた後、 式中の Bで表される基が保護基の場合、 脱保護反応を行うことにより、 式 （2A) で表さ れる化合物を製造することができる。
合成法 （ J 2)
Figure imgf000030_0001
(6) 工程 (J23) (21)
[式中 R1 R2 、 Y2 、 L、 Q、 Mおよび Bは前記と同じ意味を表わす。 ] 式 （21) で表される化合物は、 以下に示す工程 （ J 21) 、 (J 22) または (J 23) により製造することができる。
工程 （ J 21 ) ：
式 （6) で表されるァミン誘導体とチォホスゲンを、 反応に不活性な溶媒 （例え ば、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタンなど） 中、 塩基の存在 下または非存在下、 0 °C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （20) で表さ れるイソチオシアナート誘導体を製造することができる。 さらに、 得られた式 （2 0) で表される化合物とアンモニアを、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 テトラヒド 口フラン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 メタノーノレ、 またはエタノーノレなど） 中、 塩基の存在下または非存在下、 0。C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式
(21) で表されるチォゥレア誘導体を製造することができる。
工程 （ J 22) ：
式 （3) で表される化合物とチォシアン酸塩 （例えば、 チォシアン化カリウム、 チォシアン化ナトリウム、 またはチォシアン化アンモニゥムなど） を、 前述の合成 法 （J 1) の工程 ( J 12) と同様に反応させることにより、 式 （20) で表され るイソチオシアナート誘導体を製造することができる。 さらに、 得られた式 （20 ) で表されるイソチオシアナート誘導体とアンモニアを、 前述の工程 ( J 21) と 同様に反応させることにより、 式 （21) で表されるチォゥレア誘導体を製造する ことができる。
工程 (J 23) ：
式 （6) で表される化合物と式 （17) で表される化合物を、 前述の合成法 （J 1) の工程 （J 1 1) と同様に反応させた後、 式中の Bで表される基が保護基の場 合脱保護反応を行うことにより、 式 （21) で表される化合物を製造することがで きる。
さらに、 得られる式 （21) で表される化合物と式 (1 5) で表される化合物を 、 前述の合成法 （J 1) と同様に反応させることにより、 式 （12A) で表される 化合物を製造することができる。
合成法 （J 3)
Figure imgf000031_0001
(19)
[式中、 R1 R2 、 Y1 、 Y2 、 L、 Q、 A、 および Mは前記と同じ意味を表わす 式 （22) で表される化合物は、 以下に示す工程 （J 31) または （J 32) に より製造することができる。
工程 （ J 31 ) ：
式 (20) で表される化合物と式： NH2 — Y1 一 Aで表わされる化合物を、 前 述の合成法 （J 1) の工程 ( J 12) と同様に反応させることにより、 式 （22) で表されるチォゥレア誘導体を製造することができる。
工程 （J 32) ：
式 （19) で表される化合物と式 （7) で表される化合物を、 前述の合成法 （J 2) の工程 （J 21) 、 あるいは合成法 （J 1) の工程 （J 12) と同様に反応さ せることにより、 式 （22) で表されるチォゥレア誘導体を製造することができる さらに、 得られた式 （22) で表される化合物と式 (1 5) で表される化合物を 、 前述の合成法 （J 1) または （J 2) と同様に反応させることにより、 式 （1A ) で表される化合物を製造することができる。
合成法 （K)
また、 上記合成法 （E) 〜 （G) における原料化合物である式 （9) で表される ァゾール誘導体のうち、 Xが式：一 0—で表されるォキサゾール誘導体 （9B) は 、 公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成できる。 例えば、 以下に示す方法 （K1) または （K2) により合成することができる。
合成法 （K1)
Figure imgf000032_0001
(24)
[式中、 R R2 、 および Lは前記と同じ意味を表し、 Eは一NH2基、 一 NHP h基、 またはエトキシ基などのアルコキシ基を表す。 ]
式 （25) で表される化合物は、 以下に示す工程 （Kl 1) 、 または （K12) により製造することができる。
工程 （K1 1) ：
式 （23) で表される化合物から、 前述の式 （9A) で表される化合物の合成法 (合成法 （H) の工程 （HI) ) に準じて合成することができる。 即ち、 反応に不 活性な溶媒、 式 （23) で表される化合物に、 臭素やよう素などのハロゲン化剤を 0°C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （25) で表される化合物を製造す ることができる。
工程 （K1 2) ：
式 （24) で表される化合物から、 前述の式 （9A) で表される化合物の合成法 (合成法 （H) の工程 (H2) ) に準じて合成することができる。 即ち、 式 （24 ) で表される化合物と塩化メタンスルホ-ル等のスルホ -ル化剤を、 反応に不活性 な溶媒中、 塩基の存在下または非存在下、 0°C〜溶媒の沸点で反応させることによ り、 式 （25) で表される化合物を製造することができる。
さらに、 式 （9B) で表される 2—ァミノォキサゾール誘導体は、 文献 （例えば 、 Ch em. B e r. ， 1966, 99， 21 10. ) 記載の方法に準じて、 式 （ 25) で表される化合物を用いて合成することができる。 即ち、 アルコール性溶媒 (例えば、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノールなど） と水の混合溶媒中、 式 （25) で表される化合物と式 （26) で表される化合物を、 酢酸ナトリウムの 存在下、 室温〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （9B) で表される化合物 を製造することができる。
合成法 （K2)
Figure imgf000033_0001
(25) (27) (9B)
[式中、 R R2 、 および Lは前記と同じ意味を表し、 X1 は、 酸素原子または硫 黄原子を表す。 また、 B1はトリフエニルメチル等の保護基を表す。 ]
式 （9 B) で表される化合物は、 文献 （例えば、 S yn t h e s i s, 1993 ， 54. 、 Te t r a h e d r o n, 1999， 55, 14701. 、 または O r g. L e t t. ， 2002， 4， 54. ) 記載の方法に準じて、 式 （27) で表さ れる化合物を経て合成することができる。 即ち、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 N ， N—ジメチルホルムアミド、 アセトン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフランな ど） 中、 式 （25) で表される化合物に、 アジ化物塩 （例えば、 アジ化ナトリウム など） を 0°C〜溶媒の沸点で反応させることにより、 式 （27) で表されるひ一ァ ジ化カルポ-ル誘導体を製造することができる。 さらに、 得られた式 （27) で表 される化合物と式 (28) で表されるイソシアナートあるいはイソチオシアナート 誘導体を、 反応に不活性な溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン、 1, 4_ジォキサンなど） 中、 例えば、 トリフエニルホスフィ ンまたはトリブチルホスフィンの存在下、 0 °C〜溶媒の沸点で反応させ、 保護基 B 1 の除去を行うことにより、 式 （9B) で表される化合物を製造することができる 合成法 （L 2)
前記合成法の合成中間体である式 （12) で表される化合物において、 Xが式： 一 O—で表されるォキサゾール誘導体 （12B) は、 公知化合物から公知の合成方 法を組み合わせることにより合成でき、 例えば、 以下に示す方法により合成するこ とができる。
Figure imgf000034_0001
(27) (12B)
[式中、 R R2、 Y2、 Q、 および Mは前記と同じ意味を表わす。 ]
式 (27) で表される化合物と式 (29) で表される化合物を、 前述の合成法 ( K2) と同様に反応させることにより、 式 （12B) で表されるォキサゾール誘導 体を製造することができる。
なお、 以上説明した反応において、 特定の保護基を例示した場合に限らず、 各出 発化合物がカルボキシル基や水酸基、 ァミノ基のような、 反応に活性な基を有する 場合には、 これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、 本反応を実施した後に 保護基を除去することにより、 目的化合物を製造することができる。 保護、 脱保護 の方法としては各々の保護基に応じ、 文献 (例えば、 Gr e e n, T. W. および 'Wu t s, P. G. M. , P r o t e c t i v e Gr o u s i n O r g a n l c S yn t h e s i s, J o hn Wi l e y & S o n s, I n c. ( 1 9 9 9) ) 記載の方法により行うことができる。
具体的には例えば、 式 （1) 、 （l a) 、 （l b) 、 （l c) 、 および （1 d) で表される化合物の Mで表される置換基が保護基により保護されている場合、 その 除去としては、 例えば、 水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液、 または塩酸やトリ フルォロ酢酸等の酸を用いた方法が挙げられる。
また、 上記式中の Bおよび B1 で表される保護基の除去としては、 例えば、 塩酸 、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いた方法が挙げられる。
実施例
以下に本発明を、 参考例、 実施例および試験例により、 さらに具体的に説明する 力 本発明はもとよりこれに限定されるものではない。 尚、 以下の参考例および実 施例において示された化合物名は、 必ずしも I UPAC命名法に従うものではない
L C/M S条件は以下のとおりであり、 分析はすべてこの方法を用いて行った。 カラム：オタタデシル基化学結合型シリカ （OD S) (商品名 C o m b ί S c r e e n ODS—A (株式会社ヮイエムシィ） ） 長さ 50mmX内径 4. 6 mm、 粒径 5 μ m、 細孔 1 20オングスト口ーム
流速： 3. 5 m 1ノ分
移動相：
移動相 A ( 0. 05 %トリフルォロ酢酸水溶液）
移動相 B ( 0. 03 5 %トリフルォロ酢酸ァセトニトリル溶液）
各時間における移動相 Aと Bの配分は以下のとおりである。
経過時間 （分） ：移動相 AZ移動相 B
0 →0. 5 ： 90/1 0
0. 5- →4. 2 ： 90/1 0 →1/9 9
4. 2- →4. 4 ： 1/9 9
4. 4 - →4. 8 ： 1/9 9 →9 9/1
4. 8- →6. 3 ： 99/ 1
6. 3- →6. 4 ： 9 9/1→ 100/
参考例 1
2, 2, 2—トリフルオロー N— (5—メチルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ァ セトアミ ドの合成
2 _アミノー 5—メチルチアゾーノレ （5. O O g, 43. 8mmo l) の トノレエ ン溶液 （150m l) に、 0°Cにてトリフルォロ酢酸無水物 （6. 18ml , 43 . 8mmo 1 ) を滴下し、 2時間攪拌した。 反応後、 飽和食塩水を加え、 クロロホ ルムにて抽出した。 この有機層を 2 M塩酸水、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶 媒を減圧留去して得られた固体をへキサン一ジェチルエーテル混合溶液で洗浄する ことにより、 表題化合物 （5. 90 g, 69. 1%) を得た。 ； 1 H— NMR (D MSO- d 6 ) 13. 76 (b r s, 1 H) ， 7. 35 (b r , 1 H) ， 2. 3 1 (b r， 3H) . LC/MS (M+ 1 , 保持時間） ： 21 1. 0， 3. 07分 参考例 2
2, 2， 2_トリフノレオ口一 N— [ (2 Z) _ 5—メチノレー 3— (1—ナフチノレメチ ル） 一1， 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] ァセトアミドの合成
2, 2, 2 _トリフルオロー N— (5 _メチル一 1， 3—チアゾールー 2—ィノレ) ァセトアミ ド （3. O O g, 15. 4 mm o 1 ) と 1— (クロロメチル） —ナフタ レン （2. 86 g, 16. 15mmo 1) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 5 ml) 溶液に炭酸カリウム （4. 24 g, 30. 8 mm o 1 ) と触媒量のよう化力 リウムを加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 この有機層を水、 飽和贪塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた固体をへキサン一ジェチルエーテ ル混合溶液にて洗浄することにより、 表題化合物 （4. 27 g, 79. 2%) を得 た。 ； 1 H— NMR (DMSO-d6 ) 8. 20— 8. 30 (m， 1 H) , 7. 9 0— 8. 05 (m, 2Η) , 7. 45— 7. 60 (m, 3 Η) , 7. 30-7. 4 5 (m, 2 Η) , 5. 88 (s， 2 Η) ， 2. 28 ( s , 3 Η) . LC/MS (Μ + 1， 保持時間） ： 439. 0, 4. 13分
参考例 3
5 _メチル一3— （1—ナフチルメチル） 一1, 3—チアゾール一2 (3Η) 一^ ( ミンの合成
2， 2， 2_トリフルオロー Ν— [ (2 Ζ) —5—メチル一3— (1一ナフチノレメ チル） 一 1， 3—チアゾール一2 (3Η) 一イリデン] ァセトアミ ド （2. 76 g ， 7. 89mmo 1) をテトラヒドロフラン （1 Oml) とメタノーノレ (10m l ) に溶解させ、 これに室温にて 2 M7 酸化ナトリウム水溶液 （10m l) を加えた 後、 1時間還流した。 反応後、 これに飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムにて抽出し た。 この有機層を飽和食塩水で洗诤してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより、 表題化合物 （ 1. 75 g , 87. 3%) を得た。 ； 1 H-NMR (CDC 13 ) 8. 04— 8. 10 (m, 1 H) , 7. 80— 7. 92 (m, 2H) ， 7. 37-7. 60 (m, 4 H) ， 5. 84-5. 87 (m, 1 H) ' 5. 26 (s, 2H) ， 1. 92 (d, 3 H, J = 1. 5 H z) . LC/ MS (M+ l, 保持時間） ： 255. 2, 3. 26分
実施例 1
(a) メチル 2- ( { [ (2 Z) 一 5—メチルー 3一 (1—ナフチルメチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3 H) 一イリデン] アミノ} スルホエル) ベンゾアート の合成
5—メチルー 3— （1一ナフチルメチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3H) - ィミン （200mg， 0. 787 mm o 1 ) のジクロロメタン溶液 （6m l) に、 0°Cにて 2— (クロロスルホニル） 安息香酸メチル （203mg, 0. 865mm o 1 ) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 27m l， 1. 57mmo 1 ) と触媒 量の 4—ジメチルァミノピリジンを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応後、 0 °C まで冷却し、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を 2M塩酸 水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄して 力^、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル == 7ノ 3で溶出） で精製 することにより、 表題化合物 （218mg， 61. 2%) を得た。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8. 10— 8. 18 (m, 1 H) , 7. 80— 7. 92 (m, 3 H ) , 7. 30- 7. 62 (m, 6 Η) , 7. 26-7. 7. 34 (m, 1 Η) ， 6 . 24 (b r， 1Η) ， 5. 50 (s， 2 Η) , 3. 91 (s， 3 Η) , 2. 06 (b r, 3Η) . LC/MS (Μ+ 1， 保持時間） ： 453. 0， 4. 39分
(b) 2- ( { [ (2Z) —5—メチルー 3— （1一ナフチノレメチノレ） 一 1, 3 一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} スルホエル） 安息香酸の合成 メチル 2— ( { [ (2 Z) 一 5—メチル _ 3— (1— 3—チアゾールー 2 (3H) —イリデン] アミノ} スルホニル） ベンゾアート （1 8 Omg, 0. 33 lmmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン （5m l) とメタノール （ 5m l ) に溶解させ、 これに室温にて 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 (2m l ) を加 えた後、 1時間還流した。 反応後、 これを 0°Cに冷却し、 2 M塩酸水と飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて溶液の； Hを 5前後とし、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒 を減圧留去することにより、 表題化合物 （141mg, 80. 8%) を得た。 ； 1 H-NMR (DMSO-d6 ) 7. 70— 8. 00 (m, 4 H) ， 7. 40— 7. 70 (m, 5H) , 7. 20— 7. 35 (m, 2 Η) , 6. 96 (d, 1 Η， J = 1. 5Ηζ) ， 5. 55 (s， 2Η) ， 2. 12 (s, 3 Η) . LC/MS (Μ+ 1， 保持時間） ： 439. 0， 4. 13分
実施例 2
(a) t e r t一ブチル 2— ( { [ (2 Z) 一 5—メチル一 3 - (1—ナフチノレ メチノレ） 一1, 3—チアゾールー 2 (3 H) —イリデン] アミノ} カルボ二ノレ） ベ ンゾアートの合成
5—メチルー 3— （1一ナフチルメチル） 一1, 3—チアゾールー 2 (3H) — ィミン （139mg， 0. 546 mm o 1 ) と 2— ( t e r t一ブトキシカノレポ二 ル） 安息香酸 （133mg、 0. 60 Ommo 1 ) の N, N—ジメチノレホノレムアミ ド （7ml) 溶液中に、 1—ェチルー 3— (3' —ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミド '一塩酸塩 （126mg、 0. 658 mm o 1 ) 、 ヒドロキシベンゾト リアゾール （88. 9mg、 0. 658mmo 1 ) およびトリェチルァミン （◦. 15ml、 1. 08mmo 1 ) を加え、 30 °Cにて 1時間攪拌した。 次に、 反応液 を水に注ぎ、 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄してか ら、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =8ノ 2で溶出） で精製し、 得られた固体をジェチルエーテル/へキサンにて洗浄することにより、表題化合物（ 143mgs 57. 1%) を得た。 ； 1 H— NMR (DMSO-d 6 ) 8. 22 (m ， 1H) , 7. 90-7. 99 (m, 2 H) , 7. 79-7. 85 (m, 1 H) ， 7. 40-7. 58 (m， 6 H) , 7. 28 (d, 1H， J = 7. 2Hz) , 5. 88 (s, 2H) ， 2. 24 (s, 3H) ， 1. 43 (s， 9 H) . L C/MS ( M+ 1， 保持時間） ： 459. 4， 4. 25分
(b) 2- ( { [ (2 Z) 一 5—メチルー 3— （1一ナフチルメチル） 一1, 3 —チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} カルボ-ル） 安息香酸の合成
t e r t一プチル 2— ( { [ (2 Z) 一 5—メチルー 3— (1—ナフチルメチ ノレ） 一1, 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} カルボニル） ベンゾ アート （131m g, 0. 286mmo 1 ) の酢酸 （5m 1 ) 溶液に 4M塩酸 Zl , 4一ジォキサン （2. Oml , 8. 00 mm o 1 ) を加え、 50°Cにて 2時間攪 拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 生 じた固体を濾取することにより、 表題化合物 （75. 5 m g , 65. 6%) を得た 。 ； 1 H— NMR (DMSO- d 6 ) 8. 15-8. 25 (m, 1 H) , 7. 85 一 8. 05 (m, 3H) , 7. 45— 7. 60 (m， 6 H) , 7. 38 (d, 1 Η , J = 7. 2Hz) , 7. 10 (b r， 1Η) ， 2. 21 (b r s, 3 Η) . LC ZMS (Μ+1， 保持時間） ： 403. 4， 4. 05分
実施例 3
(a) メチル 2- ( { [ (2 Z) 一 5—メチルー 3— (1一ナフチルメチル) 一 1 ， 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} メチル） ベンゾアートの合成 参考例 2の方法に準じて、 5—メチルー 3— (1—ナフチルメチル) 一 1 , 3― チアゾールー 2 (3H) ーィミンと 2— （プロモメチル） 安息香酸メチルとの反応 を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+1, 保持時間） ： 403. 1 ， 3. 76分
(b) 2- ( { [ (2 Z) —5—メチルー 3— （1一ナフチルメチル） 一 1, 3 一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} メチノレ） 安息香酸の合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2— （ { [ (2Z) 一 5—メチノレー 3— (1一ナフチルメチル） 一 1， 3—チアゾール一2 (3 H) 一イリデン] アミノ} メチル） ベンゾアートの加水分角军反応を行ない、表題化合物を合成した。 ； L C/M S (M+ 1， 保持時間） ： 389. 4， 3. 49分
参考例 4
2, 2， 2—トリフルオロー N— （4—メチル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ァセトアミドの合成
参考例 1の方法に準じて、 2—アミノー 5—メチルチアゾールとトリフルォロ酢 酸無水物との反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LC/MS (M+ 1, 保持 時間） ： 210. 7, 2. 89分
参考例 5
2， 2, 2—トリフルオロー N— [ (2 Z) 一 4ーメチルー 3— (1—ナフチノレメ チル） ー1， 3—チアゾール—2 (3H) 一イリデン] ァセトアミ ドの合成
参考例 2の方法に準じて、 2， 2, 2—トリフルオロー N— （4ーメチルー 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ァセトアミ ドと 1一 （クロロメチル） 一ナフタレンと の反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LC/MS (M+ 1, 保持時間） ： 3
51. 3, 4. 15分
参考例 6
4ーメチノレー 3— (1—ナフチ /レメチノレ） —1, 3—チアゾール—2 (3 H) ーィ ミンの合成
参考例 3の方法に準じて、 2, 2, 2- トリフルオロー N— [ (2 Z) —4—メ チルー 3— （ 1 - 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン ] ァセトアミ ドの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LC/MS ( M+ 1， 保持時間） ： 255. 2， 2. 37分
実施例 4
(a) メチル 2— ( { [ (2 Z) 一 4一メチル一3— (1—ナフチルメチル） 一 1, 3—チアゾールー 2 (3H) —イリデン] アミノ} スルホニル） ベンゾアート の合成
参考例 1 (a) の方法に準じて、 4ーメチルー 3— (1一ナフチルメチル） 一 1 ， 3—チアゾール一2 (3H) ーィミンと 2— （クロロスルホニル） 安息香酸メチ ノレとの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+ 1, 保持時間） : 453. 0， 2. 97分
(b) 2- ( { [ (2 Z) —4一メチル一 3— (1一ナフチルメチル) 一 1, 3 一チアゾールー 2 (3H) 一^ f リデン] アミノ} スルホ -ル） 安息香酸の合成 参考例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2— ( { [ (2Z) — 4ーメチルー 3 一 （1—ナフチノレメチノレ） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] ァミノ } スルホニル） ベンゾアートの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H-NMR (DMSO- d 6 ) 8. 08- 8. 20 (m, 1 H) , 7. 96— 8 . 01 (m, 1H) ， 7. 87 (d, 1H， J = 7. 7Hz) ， 7. 74 (d, 1 H , J = 7. 7Hz) , 7. 36-7. 63 (m, 6H) ， 6. 74 (s， 1 H) , 6. 61 (d， 1 H, J = 7. 7Hz) , 2. 05 (s, 3 H) . LC/MS (M + 1 , 保持時間） ： 439. 0， 3. 89分
参考例 7
N— (5—ェチノレー 1， 3—チアゾーノレ _ 2—ィノレ） 一 2， 2， 2—ト リ フノレオ口 ァセトアミドの合成
プチルアルデヒド （2.40 g, 33. 3 mm o 1 ) の酢酸溶液 (30m l) に、 室温にて臭素 （1. 71m l， 33. 3mmo 1 ) を滴下した。 室温にて 2時間攪拌 後、 この反応溶液にチォゥレア （2. 78 g， 36.6mmo 1 ) を加えてさらに 2 時間還流した。 反応後、 沈殿物をろ過し、 濾液の溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣をクロロホルムに溶解した後、 これを飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去することに より、 2-ァミノ- 5-ェチルチアゾールを含む液状物質を 3. 15 g得た。 さらに、 参考例 1の方法に準じて、 上記の工程で得られた残渣とトリフルォロ酢酸無水物と の反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+ 1, 保持時間） ： 2
25. 2, 3. 35分
参考例 8
N— [ (2Zう 一 5—ェチノレ一 3— (1—ナフチノレメチノレ） 一1, 3—チアゾーノレ -2 (3H) 一イリデン] —2， 2， 2—トリフノレオロアセトアミ ドの合成
参考例 2の方法に準じて、 N— （5—ェチルー 1， 3—チアゾール _ 2—ィル） 一 2， 2, 2—トリフルォロアセトアミ ドと 1一 (クロロメチル） 一ナフタレンと の反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8.05-
8. 13 (m, 1H) , 7. 85- 7. 95 (m， 2 H) , 7. 45— 7. 58 (m , 4Η) , 6. 61 (b r， 1Η) ， 5. 82 (s， 2Η) ， 2. 53-2. 62 ( m, 2Η) , 1. 17 (d, 1Η， J = 7. 5Hz) . LC/MS (Μ+ 1 , 保持 時間） ： 365. 3， 4. 75分
参考例 9
5—ェチルー 3— （1一ナフチルメチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3Η) —ィ ミンの合成 参考例 3の方法に準じて、 N— [ (2 Z) 一 5—ェチルー 3 _ (1—ナフチルメ チル） ー1， 3—チアゾールー 2 (3H) —イリデン] 一 2, 2， 2—トリフルォ ロアセトアミドの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8.05-8. 10 (m, 1 H) , 7. 80-7. 90 (m， 2 H) , 7. 37-7. 60 (m, 4Η) ， 5. 88 (b r, 1 Η) , 5. 27 (s, 2 Η) , 2. 29 (d q, 2Η, J = 1. 1， 7. 3Hz) , 1. 1 9 (d, 1Η， J = 7 . 3Hz) . LC/MS (Μ+ 1， 保持時間） ： 269. 2, 3. 05分 実施例 5
(a) メチル 2— （ { [ (2Z) — 5—ェチルー 3— (1—ナフチルメチル） 一 1, 3—チアゾーノレ一 2 (3H) —イリデン] アミノ} スルホニル） ベンゾアート の合成
実施例 1 (a) の方法に準じて、 5—ェチルー 3— （1一ナフチルメチル） 一 1 , 3—チアゾールー 2 (3H) ーィミンと 2— （クロロスルホ-ノレ） 安息香酸メチ ルとの反応を行なレヽ、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8. 11-8. 18 (m， 1 H) , 7. 83-7. 92 (m, 3 H) , 7. 27-7. 6 0 (m， 7Η) , 6. 26 (b r, 1 H) , 5. 51 (s， 2 H) , 3. 89 ( s ， 3H) ， 2. 39-2. 48 (m, 2 H) , 1. 10 (d, 1H， J = 7. 4H z) . LCZMS (M+ l, 保持時間） ： 467. 3, 4. 37分
(b) 2- ( { [ (2 Z) ― 5ーェチルー 3一 (1一ナフチルメチル） 一 1 , 3 —チアゾール一2 (3H) 一イリデン] アミノ} スルホ -ル） 安息香酸の合成 実施例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2- ( { [ (2 Z) - 5ーェチル— 3 ― (1一ナフチルメチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] ァミノ } スルホ-ノレ） ベンゾアートの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； L C/M S (M+ 1， 保持時間） ： 453. 0， 4. 04分
実施例 6
(a) t e r t—ブチル 2— ( { [ ( 2 Z ) — 5—ェチルー 3— （ 1一ナフチル メチル） 一1， 3—チアゾールー 2 (3H) —イリデン] アミノ} 力ルポニル） ベ ンゾァ一トの合成
実施例 2 (a) の方法に準じて、 5—ェチノレー 3 - (1一ナフチルメチル) 一 1 , 3—チアゾーノレ一 2 (3H) ーィミンと 2— （ t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ） 安息香酸との縮合反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 1 3 ) 8. 0 5 - 8. 0 9 (m, 1 H) , 7. 94— 7. 9 9 (m, 1 H) , 7. 8 6 - 7. 94 (m， 2Η) , 7, 6 0 - 7. 6 7 (m， 1 Η) , 7. 3 0 - 7. 5
5 (m, 6 Η) , 6. 46 (b r s， 1 Η) , 5. 8 0 ( s , 2Η) ， 2. 5 5 ( m, 2Η) ， 1. 5 5 ( s , 9 Η) , 1. 7 3 ( t， 3 Η, J = 7. 5 Η ζ) . L
C/MS (Μ+ 1， 保持時間） ： 4 7 3. 1 , 4. 9 8分
(b) 2 - ( { [ (2 Ζ) _ 5—ェチル一 3— (1—ナフチルメチル） 一 1， 3 一チアゾールー 2 (3 Η) 一イリデン] アミノ} カルボニル） 安息香酸の合成 実施例 2 (b) の方法に準じて、 t e r t—プチル 2— （ { [ (2 Z) — 5— ェチルー 3 _ (1—ナフチルメチル） - 1 , 3—チアゾール一 2 (3H) —イリデ ン] アミノ} カノレポ-ル） ベンゾアートの t e r t—プチル基を除去し、 表題化合 物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 1 3 ) 8. 1 8 (d， 1 H, ] = 7. 7H z ) , 8. 0 3 (b r , 1 H) , 7. 8 0- 7. 9 5 (m, 4H) ， 7. 40 - 7.
6 7 (m, 7H) , 6. 5 6 ( s， 1H) ， 6. 2 0 ( s， 2 H) , 2. 5 8 (q, 2H, J = 7. 2 H z) , 1. 7 5 ( t , 3 H, J = 7. 2H z) .
参考例 1 0
2， 2， 2—トリフルオロー N— [ (2 Z) 一 5—イソプロピル一 3— （1一ナフ チルメチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3 H) —イリデン] ァセトアミ ドの合成 参考例 7および 8の方法に準じて表題化合物を合成した。 即ち、 参考例 7の方法 に準じて、 イソバレルアルデヒドと臭素およびチォゥレアとの反応を行ない、 4— イソプロピル一 2—トリフルォロアセチルァミノチアゾールを合成した。 さらに参 考例 8の方法に準じて、 上記化合物と 1一 （クロロメチル） 一ナフタレンとの反応 を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 1 a ) 8. 1 1 - 8. 1 8 (m， 1 H) ， 7. 8 5 - 7. 9 5 (m， 2 H) ， 7. 4 5 - 7. 5 8 (m， 4H) ， 6. 6 1 (b r , 1 H) , 5. 8 2 ( s， 2H) ， 2. 8 5 - 2. 9 5 (m, 1H) , 1 . 1 9 (d， 1 H, J = 7. 0H z) . LC/MS (M+ 1， 保持時間） ： 3 7 9. 0， 4. 9 1分
参考例 1 1.
5—イソプロピル一 3— (1—ナフチルメチル） 一 1 , 3—チアゾールー 2 (3H ) 一イミンの合成 参考例 3の方法に準じて、 2， 2, 2—トリフルオロー N— [ (2 Z) —5—ィ ソプロピル一 3— (1—ナフチルメチル） 一1, 3—チアゾールー 2 (3H) ーィ リデン] ァセトアミドの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LCZ MS (M+ 1， 保持時間） ： 283.2， 1.66分
実施例 7
(a) メチル 2— （ { [ (2Z) — 5—イソプロピル一 3— （1一ナフチルメチ ル） 一 1， 3一チアゾールー 2 (3 H) 一イリデン] アミノ } スルホエル） ベンゾ アートの合成
実施例 1 (a) の方法に準じて、 5—イソプロピル一 3— (1—ナフチルメチル ) ー1, 3—チアゾール一2 (3H) ーィミンと 2— （クロロスルホエル） 安息香 酸メチルとの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8. 1 1-8. 16 (m, 1H) , 7.84-7. 93 (m, 3H) ， 7. 28— 7. 60 (m, 7H) , 6. 26 (d, 1 I- I, J = 1. 1 H z) ， 5. 51 (s， 2 H) , 3.88 (s， 3H) ， 2.71-2.82 (m, 1H) , 1. 1 2 (d, 1H， J = 6 .8 H z ) .
(b) 2- ( { [ (2 Z) _ 5—イソプロピル一 3— (1一ナフチルメチノレ) 一 1， 3—チアゾールー 2 (3H) —イリデン] アミノ} スルホニル） 安息香酸の合 成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2— （ { [ (2 Z) 一 5_イソプロピ ルー 3— (1一ナフチルメチル) ― 1 , 3 --チアゾールー 2 (3H) —イリデン] ァミノ） スノレホニル） ベンゾアートの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成し た。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8. 17-8.22 (m, 1 H) ， 7. 96-8. 01 (m, 1H) , 7.81-7. 90 (m， 3 H) , 7.6 1-7.68 (m， 2 Η) , 7. 35- 7. 55 (m, 4Η) ， 6. 2 (d， 1Η， J = 1. 1 Hz) , 5.46 (s , 2Η) , 2.69-2.80 (m, 1Η) ， 1.09 (d, 1 H, J = 6.8Hz ) . LC/MS (M+ 1, 保持時間） ： 467. 3， 4. 17分
参考例 12
2— (4—ヒドロキシプチル） 一 1 H—イソインドールー 1， 3 (2H) ージオン の合成
4—ァミノ一 1—ブタノーノレ （2. 00 g， 22. 4 mm o 1 ) のトノレェン （ 1 00m l ) 溶液に無水フタル酸 (3. 30 g , 2 2. 4 mm o 1 ) を加え、 3時間 還流した。 反応後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を 2 M塩酸水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗 浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサンノ酢酸ェチル = 4/6で溶出) で精製することにより、 表題化合物 （2. 00 g, 40. 7%) を得た。 ； 1 H- NMR (CDC 1 3 ) 7. 80- 7. 88 (m, 2 H) ， 7. 6 9— 7. 76 (m ， 2H) , 3. 6 6— 3. 78 (m， 4 H) , 1. 5 7— 1. 84 (m, 4 H) . LC/MS (M+ l， 保持時間） ： 220. 2, 2. 59分
参考例 1 3
4- (1, 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—イソインドールー 2—ィノレ） ブタナールの合成
塩化ォキザリル （1. 5 9m l , 1 8. 2 mm o 1 ) のジクロロメタン溶液 （ 5 m l ) に、 一 78°Cにてジメチノレスルホキシド （2. 5 9m l , 36. 5 mm o 1 ) のジクロロメタン溶液 （5m l ) を滴下し、 続いて、 2— (4—ヒドロキシプチ ル） 一 1 H—イソインドールー 1 , 3 (2H) —ジオン （2. 00 g, 9. 1 2m mo 1 ) のジクロロメタン溶液 (10m l ) を滴下した。 20分間攪拌後、 トリエ チノレアミン （5. lm l , 3 6. 5 mm o 1 ) のジクロ口メタン溶液 (1 0m l ) を加え、 反応温度を 0°Cまで上昇させ、 さらに 3 0分間攪拌した。 反応後、 飽和食 塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を水、 飽和食塩水で洗浄してか ら、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより、 表題化合 物 （1. 94 g， 9 7. 9%) を得た。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 9. 7 8 ( b r s， 1H) 7. 80- 7. 8 9 (m, 2 H) , 7. 70- 7. 76 (m, 2 Η) ， 3. 7 5 ( t , 1 H, J = 6. 8Hz) ， 2. 5 5 ( t， 1 H, J = 6. 8 H z ) , 2. 02 (t t, 2H, J = 6. 8， 6. 8Hz) .
参考例 14
2—ブロモー 4一 （1, 3—ジォキソー 1， 3—ジヒドロ一 2H—イソインドール 〜 2— ^ ノレ） ブタナーノレの合成
4一 （1， 3—ジォキソー 1， 3—ジヒドロー 2H—イソインドールー 2 fル ) ブタナール （8 73mg， 4. 02 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 （ 5 m 1 ) に、 5， 5—ジブロモバルビツーノレ酸 （689m g, 2. 41 mm o 1 ) をカロえた 後、 2時間還流した。 反応後、 これに水を加えた後、 酢酸ェチルにて抽出した。 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を 減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢 酸ェチル = 1 Zlで溶出） で精製することにより、 表題化合物 （ 1. 16 g、 97. %) を得た。 ； 1 H-NMR (CDC 13 ) 9- 48 ( s , 1 H) , 7. 80— 7 . 89 (m, 2H) , 7. 70-7. 77 (m, 2 H) , 4. 32-4. 39 (m ， 1H) ， 3. 82-3. 95 (m, 2 H) ， 2. 50-2. 62 (m， 1 H) ，
2. 21-2. 30 (m, 1 H) .
参考例 15
2— [2- (2—アミノー 1, 3—チアゾールー 5—ィル） ェチル] 一 1H—イソ インドールー 1， 3 (2H) ージオンの合成
2—プロモー 4一 （1, 3—ジォキソー 1， 3—ジヒドロー 2H—イソインドー ルー 2—^ ル） ブタナール （2. O O g、 6. 75mmo 1 ) の酢酸溶液 （30m 1) に、 チォゥレア （617mg， 8. 10 mm o 1 ) を加えた後、 1時間還流し た。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 これにクロロホルムと炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、 さらにクロ口ホルムにて抽出作業を行った。 この有機層を飽和炭酸水素ナ .トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより、 表題化合物 （黄色固体、 1. 38 g, 74. 7% ) を得た。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 7. 80-8. 00 (m, 2 H) , 7. 26-7. 76 (m, 2 H) , 6. 76 (s, 1 Η) , 4. 93 (b r， 2Η) ，
3. 89 (t， 2Η, J = 7. 2Ηζ) ， 3. 06 (t， 2 Η, J = 7. 2Η ζ) . LC/MS (Μ+ 1 , 保持時間） ： 274. 3， 2. 53分
参考例 16
t e r t—ブチル [2— ( 2—アミノー 1, 3—チアゾール一 5—ィル） ェチル ] 力ルバメートの合成
2- [2- (2—アミノー 1， 3—チアゾールー 5—ィル） ェチル] 一 1H—ィ ソインドーノレ一 1, 3 (2H) ージオン （748mg, 2. 74mmo 1 ) のエタ ノール （35ml) とメタノール （5m l) の混合溶液に、 ヒ ドラジン一水和物 （ 0. 34ml , 6. 84mmo 1 ) を加え、 120 °Cにて 2時間攪拌した。 続いて ヒ ドラジン一水和物 （0. 15m l， 3. 03mmo 1 ) を加え、 さらに 120°C にて 2時間攪拌すると白色の沈殿が生成した。 反応後、 0°Cまで冷却し、 沈殿物を 濾取し、 濾過液の溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を N, N—ジメチルホルムァ ミド （1 Om l) 、 テトラヒドロフラン溶液 (10m l) と水 （5ml) の混合溶 媒に溶解し、 これに室温にて炭酸ジー t e r t—プチル （89. 5mg, 0. 41 Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) を滴下し、 60°Cにて 2時間 攪拌した。 反応後、 テトラヒドロフランを減圧留去し、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール =20/1で溶出） で精製 することにより、 表題化合物 （613mg， 二工程 92. 1%) を得た。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 6. 76 ( s , 1 H) , 5.02 (b r， 2 H) , 4. 81 (b r， 1H) , 3. 30 (d d， 1H, J = 6. 5, 6. 5Hz) , 2. 82 (t， 1 H , J = 6.5 H z ) . L C/M S (M+ 1， 保持時間） ： 244. 3， 2. 78分 参考例 17
t e r t—ブチル （2— {2— [ (トリフルォロアセチル） ァミノ] 一 1, 3— チアゾールー 5—ィル } ェチル） 力ルバメートの合成
参考例 1の方法に準じて、 t e r t—プチル [2— （2—アミノー 1， 3—チ ァゾールー 5—ィル） ェチル] カルバメートとトリフルォロ酢酸無水物との反応を 行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (DMSO— d6 ) 13. 84 (m ， 1H) ， 7. 38 (s， 1H) ， 7.00 (t， 1H， J = 6. 3Hz) , 3. 14 (d d, 2H， J = 6. 3, 6. 3H z) ， 2. 79 ( t , 2H, J = 6.3 H z ) . LC/MS (M+ l, 保持時間） ： 340. 1, 3. 12分
参考例 18
t e r t一ブチル （2— { (2 Z) — 3— (1—ナフチルメチル） 一 2— [ (ト リフルォロァセチル） ィミノ] 一 2, 3—ジヒ ドロー 1, 3—チアゾール一5—ィ ル} ェチル） 力ルバメートの合成
参考例 2の方法に準じて、 t e r t—プチル （2— {2- [ (トリフノレオロア セチル） ァミノ] 一 1 , 3—チアゾールー 5—ィル } ェチル） カルバメートと 1一 (クロロメチル） 一ナフタレンとの反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H — NMR (CDC 13 ) 8.05-8. 10 (m, 1 H) , 7. 83-7. 95 (m， 2H) , 7. 50-7. 58 (m， 4H) ， 6. 70 (s, 1 H) , 5.8 1 (s, 1 H) ， 4.64 (b r， 1 H) ， 3.25 (d d, 2H, J = 6. 5, 6. 5Hz) ， 2. 74 (t, 2H， J = 6. 5H z) . L C/M S (M+ 1， 保持時間） ： 480. 1, 4.30分
参考例 19
t e r t—ブチル {2— [2—イミノー 3— (1—ナフチルメチル） 一 2， 3— ジヒドロー 1， 3—チアゾールー 5—ィル] ェチル } 力ルバメートの合成
参考例 3の方法に準じて、 t e r t—プチル （2— { (2 Z) _3— （1ーナ フチルメチノレ） 一 2— [ (トリフルォロアセチル） ィミノ] 一 2， 3—ジヒドロー 1, 3—チアゾールー 5—ィル } ェチル） 力ルバメートの加水分解反応を行なレ、、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+ 1, 保持時間） ： 384. 1， 3. 64 分
実施例 8
(a) メチノレ 2 - ( { [ (2 Z) 一 5— { 2 - [ (t e r t—ブトキシカノレボニ ル） ァミノ] ェチル } 一 3— (1—ナフチルメチル） 一 1, 3—チアゾールー 2 ( 3H) —イリデン] アミノ} スルホニル） ベンゾアートの合成
実施例 1 (a) の方法に準じて、 t e r t—プチル {2— [2—イミノー 3— (1一ナフチルメチノレ） 一 2, 3—ジヒドロー 1， 3—チアゾ一/レー 5—ィノレ] ェ チル } 力ルバメートと 2— （クロロスルホニル） 安息香酸メチルとの反応を行ない 、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (DMSO-d6 ) 7.84-8.01 ( m， 4 H) ， 7. 38-7. 73 (m, 5 H) , 7. 22-7. 34 (m, 2 H) , 7. 09 ( s , 1H) , 6. 96 (t, 1 H, J -= 6.4 H z ) , 3.68 (s, 3H) ， 3.01-3. 10 (m, 2H) ， 2.64 ( t , 2H, J = 6.4H z) . LC/M S (M+ 1 , 保持時間） ： 582. 1, 4.85分
(b) 2— （ { [ (2 Z) — 5— {2— [ (t e r t—ブトキシカルボ-ル） 了 ミノ] ェチル } 一 3— （1—ナフチルメチル） 一1， 3—チアゾールー 2 (3H) 一イ リデン] アミノ} スノレホニノレ） 安息香酸の合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2— （ { [ (2Z) — 5— {2— [ ( t e r t—プトキシカルボ-ル） ァミノ] ェチル } ー3— （1一ナフチルメチノレ） —1, 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] ァミノ） スルホニル） ベンゾァー トの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (DMSO- d 6 ) 7.80-8.05 (m， 4H) ， 7. 25-7.62 (m， 7 H) , 7.02 ( s, 1H) ， 6. 95 (b r， 1H) , 5. 57 (s， 2 H) , 3.04 (b r， 2H ) , 2.61 (b r, 2H) . LC/MS (M+ 1 , 保持時間） ： 467. 3， 4. 17分
(c) メチル 2— （ { [ (2 Z) 一 5— （2—アミノエチル） 一 3— （1—ナフ チルメチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3H) —イリデン] ァミノ） スルホニル ) ベンゾアート トリフルォロ酢酸塩の合成
メチノレ 2— ( { [ (2 Z) 一 5— {2— [ (t e r t—ブトキシカノレポ-ノレ） ァミノ] ェチル } —3— (1—ナフチルメチル） 一1, 3—チアゾールー 2 (3H ) 一イリデン] アミノ} スゾレホニル） ベンゾアート （295mg， 0. 508 mm o 1) のジクロロメタン （8m l) 溶液にトリフルォロ酢酸 （4m l) を加え、 室 温にて終夜攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去することにより、 表題化合物 （29 8mg， 定量的） を得た。 ； LC/MS (M+ 1 , 保持時間） ： 482. 1, 3. 23分
(d) メチル 2— （ { [ (2 Z) — 5— { 2— [ (エトキシカルボニル） ァミノ ] ェチル } —3— (1—ナフチルメチル） 一1, 3—チアゾール _ 2 (3 H) —ィ リデン] アミノ} スルホ -ル） ベンゾアートの合成
メチル 2— （ { [ (2 Z) — 5— （2—アミノエチル） 一 3— （1一ナフチル メチル） 一 1, 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] ァミノ） スルホエル） ベ ンゾアート トリフノレオ口酢酸塩 （148mg, 0. 243mmo 1 ) のジクロ口 メタン溶液 （4m l) に、 0°Cにてクロロギ酸ェチル （0. 028ml， 0. 29 1 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン （0. 101ml , 0. 729 mm o 1 ) を加え 、 室温にて 1時間攪拌した。 反応後、 0°Cまで冷却し、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 この有機層を 2 M塩酸水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した 。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキ サンノ酢酸ェチル =5/ 5で溶出） で精製することにより、 表題化合物 （58. 9 m g , 43. 8 %) を得た。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8. 10-8. 15 ( m, 1H) , 7. 80-7. 88 (m, 3 H) , 7. 24-7. 62 (m， 7 H) , 6. 37 (s, 1H) , 5. 50 (s, 2 H) , 4. 90 (b r， 1H) ， 4. 01 (q, 2H, J = 7. 2Hz) ， 3. 88 (s， 3 H) , 3. 24 (q, 2H ， J = 6. 6 H z) , 2. 61 (t， 2H， J = 6. 6Hz) ， 1. 17 ( t , 3 H, J = 7. 2H z) . LC/MS (M+ 1 , 保持時間） ： 554. 1, 3. 58 分
(e) 2— ( { [ (2 Z) 一 5— {2- [ (エトキシカルボニル） ァミノ] ェチ ル} 一 3— （1—ナフチルメチル） 一 1 , 3一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン ] ァミノ } スルホニル） 安息香酸の合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2— （ { [ (2 Z) — 5— {2— [ ( エトキシカルポニル） ァミノ] ェチル } —3— （1—ナフチルメチル） 一 1， 3— チアゾールー 2 ( 3 H) —イリデン] アミノ } スルホ -ル） ベンゾァートの加水分 解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+ 1, 保持時間） ： 5 40. 1， 3. 85分
(ί) メチル 2— （ { [ (2Ζ) — 3— （1一ナフチルメチル） —5— {2- [ (テトラヒドロー 2Η—ピラン一 4一^ fルカルポニル） ァミノ] ェチル } 一 1， 3 一チアゾール— 2 (3 H) 一イリデン] アミノ} スルホニル) ベンゾアートの合成 実施例 2 (a) の方法に準じて、 メチル 2— （ { [ (2 Z) — 5— （2—アミ ノエチル） 一3— （1一ナフチルメチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3 H) ーィ リデン] アミノ} スルホ -ル） ベンゾアート トリフルォロ酢酸塩とテトラヒドロ ピラン一 4ーィルーカルボン酸との縮合反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LC/MS (M+ 1, 保持時間） ： 594. 4， 3. 80分
(g) 2— （ { [ (2Z) —3— （1一ナフチノレメチノレ） -5- {2- [ (テト ラヒドロー 2 H—ピラン一 4ーィルカルボニル） ァミノ] ェチル } - 1 , 3—チア ゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} スルホニル） 安息香酸の合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2— （ { [ (2Z) 一 3— (1—ナフ チルメチル） 一 5— {2— [ (テトラヒドロー 2H—ピラン一 4ーィルカルポ-ノレ ) ァミノ] ェチル } 一 1， 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} スル ホニル） ベンゾアートの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (D SO- d 6 ) 13. 20 (b r s, 1 H) , 7. 84-8. 03 (m ， 4H) , 7. 25-7. 68 (m, 7 H) , 7. 02 (s， 1H) ， 5. 56 ( s, 2H) ， 3. 72-3. 80 (m, 2 H) , 3. 10-3. 24 (m, 6 H) ， 2. 65 (b r, 2H) , 2. 1 9 (b r, 1H) ， 1. 35-1. 50 (m, 4H) . L C/MS (M+ 1， 保持時間） ： 580. 1， 3. 06分
(h) メチル 2— ( { [ (2 Z) 一 5— [2— (イソニコチノィルァミノ) ェチ ル] —3— (1一ナフチルメチル) 一 1， 3—チアゾ一/レー 2 (3H) 一^ f リデン ] ァミノ } スルホ二ル） ベンゾアートの合成
実施例 2 (a) の方法に準じて、 メチル 2— （ { [ (2 Z) — 5— （2—アミ ノエチル） 一 3— （1一ナフチルメチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3H) ーィ リデン] ァミノ） スルホニル） ベンゾアート トリフルォロ酢酸塩と 4一ピコリン 酸との縮合反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+ 1, 保持時 間） ： 587.2, 3. 43分
( i ) 2— （ { [ (2Z) — 5— [2— （イソニコチノィルァミノ） ェチル] 一 3一 (1一ナフチルメチル) 一 1, 3一チアゾールー 2 (3 H) 一イリデン] アミ ノ} スルホニル） 安息香酸の合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2— （ { [ (2 Z) — 5— [2— （ィ ソニコチノィルァミノ） ェチル] - 3 - ( 1一ナフチルメチル) —1， 3—チアゾ ール— 2 (3H) 一イリデン] アミノ} スルホニル） ベンゾアートの加水分解反応 を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LC/MS (M+ 1, 保持時間） ： 573. 1 , 3. 22分
参考例 20
2— [2- (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル) ェチル] 一 1H—イソインドール 一 1， 3 (2H) ージオンの合成
2— （2—プロモメチル） 一 1, 3—ジォキソラン （90%， 2, 00 g, 1 1. lmmo 1 ) とフタノレイミドカリゥム塩 (2. 05 g, 1 1. 1 mm o 1 ) の N, N一ジメチルホルムァミ ド （20m l) 溶液を 100 °Cにて 1. 5時間攪拌した。 反応後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を水、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた固体をへキサンージェチルエーテル混合溶 液にて洗浄することにより、 表題化合物 （2. 06 g, 75. 7%) を得た。 ； 1 H-NMR (CDC 1 a ) 7. 80-7.85 (m, 2 H) ， 7. 67-7. 75 ( m, 2H) ， 4. 96 (t， 2H， J = 4. 4Hz) ， 3. 78— 4. 00 (m, 6H) ， 2. 08 (d t， 2H, J = 4. 4, 6. 9Hz) .
参考例 21
3— （1， 3—ジォキソー 1, 3—ジヒドロ _ 2 H—イソインドール一 2—ィノレ） プロパナールの合成
2— [2- (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） ェチル] 一 1H—イソインドー ルー 1， 3 (2H) ージオン （728mg， 2. 94mmo 1 ) をテトラヒドロフ ラン （12ml) と酢酸 （4ml) の混合溶媒に溶解させ、 これに室温にて 2M塩 酸水 （5ml) を加えた後、 50°Cにて 2時間攪拌した。 反応後、 これを酢酸ェチ ルにて抽出し、 この有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順 で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた 固体をへキサン一ジェチルエーテル混合溶媒にて洗浄することにより、 表題化合物
(546mg, 91. 4%) を得た。 ； 1 H— NMR (DMSO_d6 ) 9. 65 (b r， 1H) ， 7. 80-7. 88 (m, 4 H) , 3. 84 ( t , 2 H, J =4 . 4Hz) ， 2. 79 (d t , 2H, J = 1. 5, 6. 9Hz) .
参考例 22
2- [ (2—アミノー 1， 3—チアゾールー 5 _ィル） メチル] 一 1H—イソイン ドールー1， 3 (2H) ージオンの合成
3— （1， 3ージォキソー 1， 3—ジヒドロー 2 H—イソインドーノレ一 2—ィノレ ) プロパナール （866mg， 4. 36 mm o 1 ) の酢酸溶液 （30m l) に、 室 温にて臭素 （0. 22ml， 4. 29mmo 1 ) を滴下した。 室温にて 2時間攪拌 後、 反応溶液が褐色から無色に変化した。 この反応溶液にチォゥレア （373mg , 4. 9 Ommo 1) を加えて 2時間還流した。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 得ら れた残渣をメタノールージェチルエーテルにて洗浄することにより、 乾燥した。 溶 媒を減圧留去することにより、 表題化合物 （616mg, 55. 8%) を得た。 ； L C/M S (M+ 1， 保持時間） ： 260. 0， 3. 76分
参考例 23
t e r t—ブチル [ (2—アミノー 1， 3—チアゾール _ 5—ィル） メチル] 力 ルバメートの合成 参考例 16の方法に準じて、 2— [ (2—アミノー 1， 3 _チアゾールー 5—ィ ル） メチル] 一 1 H—イソインドールー 1 , 3 (2H) ージオンのフタロイル保護 基を除去し、 得られたアミンを t e r t一プチルカルポ二ノレ基にて保護し、 表題化 合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 6. 89 (b r s， 1 H) ， 4. 84 (b r s， 1 H) ， 4. 28 (d， 2 H, J = 5. 5Hz) ， 1. 46 (s， 9H) .
参考例 24
t e r t—ブチル （ { 2— [ (トリフルォロアセチル） ァミノ] 一 1， 3—チア ゾール一5—ィル } メチル） 力ルバメートの合成
参考例 1の方法に準じて、 t e r t—プチル [ (2—アミノー 1, 3—チアゾ 一ルー 5—ィル） メチル] 力ルバメートとトリフルォロ酢酸無水物との反応を行な い、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+ 1, 保持時間） ： 326. 1, 3 . 17分
参考例 25
t e r t—プチル （ { (2 Z) —3— (1—ナフチルメチル） 一 2— [ (トリフ ルォロアセチル） ィミノ] 一 2， 3—ジヒ ドロー 1， 3—チアゾールー 5—ィル } メチル） 力ルバメートの合成
参考例 2の方法に準じて、 t e r t一ブチル （ {2— [ (トリフノレオロアセチ ル） ァミノ] — 1, 3一チアゾールー 5—ィル } メチノレ） カノレバメートと 1一 （ク 口ロメチル） 一ナフタレンとの反応を行ない、 表題ィ匕合物を合成した。 ； 1 H— N MR (CDC 13 ) 8.06 (b r , 1 H) ， 7. 80— 7. 96 (m, 2 H) ， 7 . 45-7. 58 (m， 4 H) , 6. 82 (s， 1 H) , 5. 82 (s, 2 H) , 4. 87 (b r, 1H) , 4. 18 (b r， 2H) , 1. 39 (s， 9 H) . LC /MS (M+ 1, 保持時間） ： 466. 1， 4. 72分
参考例 26
t e r t—プチル { [2—イミノー 3— （1一ナフチルメチル） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1, 3—チアゾールー 5—ィル] メチル } 力ルバメートの合成
参考例 3の方法に準じて、 t e r t一ブチル ( { (2 Z) 一 3— ( 1一ナフチ ルメチル） _2— [ (トリフルォロアセチル） ィミノ] 一 2, 3—ジヒ ドロー 1, 3—チアゾールー 5—ィル } メチル） 力ルバメートの加水分角反応を行ない、 表題 化合物を合成した ; ； LC/MS (M+ 1, 保持時間) 3. 19分 実施例 9
(a) メチル 2 ( { [ (22) —5— { [ (セ 6 3： 1;—プトキシカルボ-ル） ァミノ] メチル } 3— （1一ナフチルメチル） ー 1， 3—チアゾールー 2 (3H ) 一イリデン] アミノ} スルホ二ル） ベンゾアートの合成
実施例 1 (a) の方法に準じて、 t e r t—ブチル { [2—イミノー 3— （1 一ナフチルメチル） 一 2， 3—ジヒドロー 1, 3—チアゾールー 5 _ィル] メチル } 力ルバメートと 2— （クロロスルホ -ル） 安息香酸メチルとの反応を行ない、 表 題化合物を合成した H-NMR (CDC 1 a ) 8. 14— 8. 1 7 (m, 1 H
) , 7. 83-7. 90 (m， 3 H) , 7. 37-7. 63 Cm, 6 Η) , 7. 2 3-7. 30 (m, 1Η) , 6. 46 (b r s， 1Η) , 5. 50 (s， 2 H) ,
4. 82 (b r s, 1 H) 4. 04 (b r , 2H) , 3. 89 (s， 3H) ， 1 . 37 ( s， 9 H) .
(b) 2- ( { [ (2Z) 5- { [ ( t e r t—ブトキシカルポニル） ァミノ] メチル } 一 3— (1 - 一 1， 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリ デン] アミノ} スルホニル） 安息香酸の合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2— （ { [ (2 Z) -5 { [ (t e r t一ブトキシカルボ-ル） ァミノ] メチル } 一 3— （ 1
， 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] ァミノ） スルホ -ル） ベンゾアートの 加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (DMSO-d6 ) 13. 25 (b r s, 1 H) , 7. 78-8. 02 (m, 4Η) ， 7. 25— 7 . 70 (m, 7H) , 7. 08 (s， 1 H) , 5. 57 (s， 2H) ， 3. 97 ( b r, 2H) , 1. 34 (s , 9 H) . LC/MS (M+ 1 , 保持時間） ： 554 . 1， 4. 08分
(c) メチノレ 2 - ( { [ (2 Z) - 5- (アミノメチル） 一 3— （1一ナフチル メチノレ） 一 1， 3一チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} スルホエル） ベ ンゾァ一トの合成
メチル 2— ( { [ (2 Z) 一 5— { [ (t e r t—ブトキシカルボニル） ァミ ノ] メチル } 一 3— (1—ナフチルメチル） ー1， 3—チアゾール一2 (3H) — イリデン] アミノ} スノレホニル） ベンゾアート （86. Omg, 0. 151 mm o 1 ) のジクロロメタン （3ml) 溶液にトリフルォロ酢酸 （1. 5ml) を加え、 • 室温にて終夜攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム に溶解した。 この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄 してから、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより、 表 題化合物 （72. Omg, 82. 0%) を得た。 ； LC/MS (M+ 1， 保持時間 ) : 468. 1， 0. 76分
(d) メチル 2— （ { [ (2Z) — 3— (1—ナフチノレメチノレ) — 5— { [ (ピ リジン一 4一ィルメチル） (トリフルォロアセチル) ァミノ] メチル } 一 1, 3一 チアゾールー 2 (3H) —イリデン] アミノ} ス^/ホ -ル） ベンゾアートの合成 メチル 2_ ( { [ (2 Z) 一 5— （アミノメチル） _3— (1—ナフチルメチ ル） 一1, 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} スルホニル） ベンゾ ァート （86. Omg, 0. 151 mm o 1 ) と 4一ホルミルピリジン （18. 0 mg, 0. 168mmo l) の 1， 2—ジクロロェタン （4m 1 ) 溶液を室温にて 1時間攪拌後、 この溶液中に室温にてトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウム （5 1. 2mg、 0. 230 mm o 1 ) 、 酢酸 （ 0. 02m l) を加え、 室温にて 3時 間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を注ぎ、 クロロホルムで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム Zメタノール =3 OZlで溶出） で精製し、 溶媒を減圧留去して得られた残渣 （ 56. 4mg) をジクロロメタンに溶解した。 この溶液にトリフルォロ酢酸無水物 (0. 06ml , 0. 425 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン （0. 10m l， 0. 72 Ommo 1 ) と触媒量の 4一ジメチルァミノピリジンを加え、 室温にて 1時間 攪拌した。 反応後、 o°cまで冷却し、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した
。 この有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄してから、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル == 5/ 5で溶出） で精製するこ とにより、 表題化合物 （35. 8mg, 36. 2%) を得た。 ； L C/M S (M+ 1 ' 保持時間） ： 655. 2, 2. 98分
(e) 2- ( { [ (2 Z) —3— （1—ナフチルメチル） 一 5— { [ (ピリジン一 4一ィルメチル） ァミノ] メチル } - 1 , 3—チアゾールー 2 (3H) —イリデン ] アミノ} スルホ -ル） 安息香酸の合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2— ( { [ (2Z) — 3— （1一ナフ チルメチル） 一 5— { [ (ピリジン一 4 _ィルメチル） （トリフルォロアセチル） ァミノ] メチル } 一 1, 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} スルホ ニル） ベンゾアートの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— N MR (DMS 0- d 6 ) 8. 43 (d, 2H, J = 5. 3 H z) ， 7. 85-8. 00 (m， 4H) ， 7. 25-7. 70 (m, 7 H) , 7. 20 (d, 2 H， J = 5. 3Hz) , 7. 07 (s, 1H) ， 5. 57 (s， 2H) ， 3. 50— 3. 6 6 (m, 4H) . LC/MS (M+ 1 , 保持時間） ： 545. 1， 2. 45分 参考例 27
t e r t—プチル 4 - (2—ヒドロキシェチノレ） ピぺリジン一 1一カルボキシラ ー トの合成
4ーピペリジンエタノール （5. 30 g, 41. Ommo 1 ) のテトラヒドロフラ ン溶液 (80ml) に、 室温にて炭酸ジー t e r t—プチノレ (8. 95 g, 41. 0 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 （20m l) を滴下し、 終夜攪拌した。 反応 後、溶媒を減圧留去してから酢酸ェチルに溶解させ、 これを 1M塩酸水、飽和食塩水 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム Zメタノール =98/2で溶出） で精製することにより、 表 題化合物 （9. 67 g, 定量的） を得た。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 4. 18 ( b r， 2H) , 3. 66-3. 74 (m， 2 H) , 2. 69 (b r, 2 Η) , 1. 68 (b r， 2Η) ， 1. 45- 1. 57 (m, 2 Η) .
参考例 28
t e r t—プチノレ 4 - (2—ォキソェチノレ） ピぺリジン一 1—カノレポキシラート の合成
参考例 13の方法に準じて、 t e r t—ブチノレ 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） ピぺリジン一 1一カルボキシラートの酸化を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H-NMR (CDC 13 ) 9. 78 (t, 1 H, J = 1. 7H z) ， 4. 09 (b r ， 2H) , 2. 74 (b r， 2H) , 2. 39 (d d, 2H, J = 6.8, 1. 7H z) , 1. 98-2. 13 (m， 1H) ， 1. 68 (b r, 2H) ， 1. 10— 1. 27 (m， 2H) .
参考例 29
t e r t—ブチル 4- (2—アミノー 1, 3—チアゾールー 5—^ fル） ピペリジ ンー 1一力ノレポキシラートの合成
参考例 14および 15の方法に準じて表題化合物を合成した。 即ち、 参考例 14 の方法に準じて、 t e r t—プチル 4一 （2—ォキソェチル） ピぺリジン一 1一 カルポキシラートと 5， 5一ジブロモバルビツール酸との反応を行ない、 続いて参 考例 15の方法に準じて、 得られた α—ブロムアルデヒ ド体とチォゥレアとの反応 を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 1 a ) 6. 75 ( s , 1 H) ， 5. 05 (b r, 2 H) , 4. 14 (b r , 2 H) , 2. 72-2. 88 ( m, 3H) ， 1. 90 (b r， 2 H) , 1. 40— 1. 60 (m， 2 H) .
参考例 30
t e r t—ブチル 4一 { 2— [ (トリフルォロアセチル） ァミノ] 一 1， 3—チ ァゾール一 5—ィル } ピペリジン一 1一カルボキシラートの合成
参考例 1の方法に準じて、 t e r t—プチル 4一 （2—アミノー 1， 3—チア ゾーノレ一 5ーィノレ） ピペリジン一 1—カノレボキシラートとトリフルォロ酢酸無水物 との反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 7. 0 5 (s, 1H) , 4. 23 (b r， 2 H) , 2. 71-3. 00 (m, 3 H) ， 2. 00 (b r， 2H) , 1. 54-1. 71 (m, 2 Η) . LC/MS (Μ+ 1, 保 持時間） ： 380. 1， 3. 67分
参考例 31
t e r t一ブチル 4一 { (2 Z) _3— （1一ナフチルメチノレ） 一 2— [ (トリ フルォロアセチル） ィミノ] 一 2， 3—ジヒ ドロー 1， 3—チアゾールー 5—ィル } ピぺリジン一 1一力ルポキシラートの合成
参考例 2の方法に準じて、 t e r t—ブチル 4一 { 2— [ (トリフルォロアセ チル） ァミノ] 一 1， 3—チアゾールー 5—ィル } ピぺリジン一 1一力ルポキシラ ートと 1一 （クロロメチル） 一ナフタレンとの反応を行ない、 表題化合物を合成し た。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8. 05-8. 12 (m, 1H) , 7. 80— 7. 95 (m, 2H) , 7. 40-7. 60 (m, 4 H) ， 6. 61 ( s， 1H) ， 5. 81 (s， 2H) , 4. 13 (b r, 2H) , 2. 69 (b r， 3H) ， 1. 80 (b r, 2H) ， 1. 36- 1. 52 (m, 2 H) LCZMS (M+ 1 , 保 持時間） ： 520. 2， 5. 43分
参考例 32
t e r t—ブチル 4一 [2—イミノー 3— （1一ナフチルメチル） 一 2, 3—ジ ヒドロー 1， 3—チアゾールー 5—^ fノレ] ピぺリジン一 1一カルボキシラートの合 成
参考例 3の方法に準じて、 t e r t—プチル 4一 { (2 Z) 一 3— （1—ナフ チルメチル） 一 2— [ (トリフルォロアセチノレ) ィミノ] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 , 3—チアゾールー 5—ィル } ピぺリジン一 1一カルボキシラートの加水分解反応 を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8. 03 (d, 1H， J = 7. 3Hz) ， 7. 83-7. 90 (m, 2H) , 7. 31-7. 60 (m， 4H) , 5. 90 (s， 1H) , 5. 31 (s， 2 H) , 4. 08 (b r， 2 H) , 2. 66 (b r， 2H) ， 2. 39 (b r， 1H) ， 1. 68 (b r, 2H ) ， 1. 20- 1. 46 (m， 2 H) . LC/MS (M+ 1， 保持時間） ： 424 . 1， 3. 03分
実施例 10
(a) t e r t—プチノレ 4一 [ ( 2 Z) — 2— （ { [ 2— （メ トキシカノレポ二ノレ ) フエニル] スルホ二ル} ィミノ） 一 3— （1—ナフチルメチル） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1， 3—チアゾールー 5—ィル] ピぺリジン一 1—カルポキシラートの合成 実施例 1 ( a ) の方法に準じて、 t e r t—プチル 4一 [2—イミノー 3— ( 1一ナフチルメチル) 一 2， 3ージヒドロー 1， 3—チアゾールー 5—ィル] ピぺ リジン一 1一力ルポキシラートと 2— （クロロスルホニル） 安息香酸メチルとの反 応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8. 14 (d ， 1 H, J = 7. 0Hz) ， 7. 88 (d, 2 H, J = 8. 4Hz) ， 7. 26— 7. 61 (m, 8 H) , 6. 27 (s, 1H) ， 5. 51 (s, 2 H) , 4. 08 ( b r， 2H) ， 3. 89 (s， 3 H) , 2. 49-2. 80 (m, 3 H) , 1. 7 0— 1. 76 (m, 2H) , 1. 30- 1. 48 (m, 2 H) . LC/MS (M+ 1， 保持時間） ： 622. 4， 4. 19分
(b) 2- ( { [ (2Z) -5- [1- (t e r t一ブトキシカルボ-ル） ピペリ ジン一 4一ィル] 一 3— （1—ナフチルメチノレ） - 1 , 3—チアゾールー 2 (3H ) 一イリデン] アミノ} スルホニル） 安息香酸の合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 t e r t一プチル 4一 [ (2 Z) 一 2— ( { [2— （メ トキシカルポ二ノレ） フエ-ル] スルホ二ル} ィミノ） ー3— （1一ナフ チルメチル） 一2, 3—ジヒ ドロ一 1， 3—チアゾールー 5—ィノレ] ピぺリジン一 1—力ルポキシラートの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H— NMR (CDC 13 ) 8. 16-8. 21 (m， 1 H) , 7. 80-8. 00 (m , 4Η) ， 7. 63-7. 67 (m, 2 Η) , 4. 09 (b r, 2 Η) , 2. 45 一 2. 74 (m， 3Η) ， 1. 60- 1. 75 (m， 2Η) ， 1. 20— 1. 41 (m, 2Η) . LC/MS (Μ+ 1 , 保持時間） ： 608. 1， 3. 87分
(c) 2- ( { [ (2 Z) -3- (1一ナフチノレメチノレ） ー5—ピペリジン一 4一 ィルー 1， 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} スルホニル） 安息香 酸 塩酸塩の合成
2- ( { [ (2Z) -5- [l - (t e r t一ブトキシカルボエル） ピぺリジン —4一ィル] 一 3— （1一ナフチルメチル） 一 1, 3—チアゾ一ルー 2 (3H) - イリデン] アミノ} スルホニル） 安息香酸 （28. Omg, 0. 0461 mm o 1 ) の酢酸 (3ml) 溶液に 4M塩酸 Zl， 4—ジォキサン （0. 50m l) を加え 、 室温にて終夜攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧留去することにより、 表題化合物 （ 28. 8mg， 定量的） を得た。 ； LCZMS (M+ 1, 保持時間） ： 508. 1 , 2. 87分
参考例 33
t e r t—プチノレ （2—アミノー 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 1， 3—ベン ゾチアゾールー 6一^ fル） カノレパメ一トの合成
文献既知 （J. Me d. Ch em. ， 30, 494. (1987) ) の 4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 1， 3—べンゾチアゾーノレ一 2, 6—ジァミン （203m g， 1. 2 Ommo 1) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液に、 室温 にて炭酸ジー t e r t—ブチノレ （262rag, 1. 20 mm o 1 ) のテトラヒドロ フラン溶液 （5ml) を滴下し、 50°Cにて 1時間攪拌した。 反応後、 飽和食塩水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧留去 して得られた残渣をシリカヶレカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ 一ル= 2 0/1で溶出） で精製することにより、 表題化合物 （ 9. 6 7 g , 定量的） を得た。 ； LC/MS (M+ 1， 保持時間） ： 2 7 0. 3， 2. 9 6分
参考例 34
t e r t—プチノレ { 2— [ (トリフルォロアセチル） ァミノ] ー4， 5, 6, 7 ーテトラヒドロー 1 , 3—べンゾチアゾールー 6—ィル } 力ルバメートの合成 参考例 1の方法に準じて、 t e r t—ブチル （2—アミノー 4， 5， 6, 7— テトラヒドロ一 1 , 3—べンゾチアゾールー 6—ィル） 力ルバメートと トリフルォ 口酢酸無水物との反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+ 1 , 保持時間） ： 3 6 6. 1 , 3. 5 3分
参考例 3 5
t e r t一ブチル { (2 Z) - 3 - (1—ナフチルメチル） 一 2— [ (トリフル ォロアセチル） ィミノ] 一 2， 3, 4， 5, 6， 7一へキサヒドロー 1， 3—ベン ゾチアゾールー 6ーィル } カルバメートの合成
参考例 2の方法に準じて、 t e r t一プチル { 2— [ (トリフルォロアセチル ) ァミノ] 一 4, 5， 6 , 7—テトラヒドロー 1， 3—べンゾチアゾールー 6—^ f ル} 力ルバメートと 1一 （クロロメチル） 一ナフタレンとの反応を行ない、 表題化 合物を合成した。 ； LCZMS (M+ 1， 保持時間） ： 5 0 6. 2， 4. 2 7分 参考例 3 6
t e r t—プチノレ { [2—イミノー 3— （1一ナフチノレメチノレ） 一 2, 3， 4， 5， 6， 7—へキサヒドロー 1 , 3—べンゾチアゾールー 6—ィル] 力ルバメート の合成
参考例 3の方法に準じて、 t e r t—プチル { (2 Z) 一 3— （1一ナフチル メチル） 一 2— [ (トリフルォロアセチル） ィミノ] 一 2, 3, 4, 5， 6， 7 - へキサヒドロー 1 , 3—べンゾチアゾールー 6—ィル } 力ルバメートの加水分解反 応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+ 1 , 保持時間） ： 4 1 0. 1， 3. 6 5分
実施例 1 1
( a ) メチル 2 - ( { [ (2 Z) - 6 - [ ( t e r tーブトキシカルボニル） ァ ミノ] 一 3— （1一ナフチノレメチノレ） 一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロー 1 , 3— ベンゾチアゾールー 2 (3 H) 一^ f リデン] ァミノ） スルホ -ル） ベンゾアートの 合成
実施例 1 ( a ) の方法に準じて、 t e r t—プチノレ { [2—ィミノ一 3— (1 一ナフチノレメチノレ） 一 2， 3 , 4， 5, 6， 7—へキサヒドロー 1， 3—べンゾチ ァゾールー 6—ィル] 力ルバメートと 2— （クロロスルホニル） 安息香酸メチルと の反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LCZMS (M+1, 保持時間） ： 6 08. 2， 4.84分
(b) 2- ( { [ (2 Z) -6- [ (t e r t一ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 3— （1一ナフチルメチル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロー 1, 3—ベンゾチ ァゾールー 2 (3H) —イリデン] アミノ} スルホ二ノレ） 安息香酸の合成
実施例 1 (b) の方法に準じて、 メチル 2— （ { [ (2 Z) — 6— [ (t e r t一ブトキシカルボ-ル） ァミノ] 一 3— （1一ナフチルメチル） 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロー 1, 3—ベンゾチアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} スルホニル） ベンゾアートの加水分解反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； 1 H-NMR (DM SO— d B ) 13. 23 (b r s, 1 H) , 8.09 (b r , 1 H ) ， 7. 98 (b r， 1 H) ， 7. 87 (d, 1 H, J = 7. 9Hz) , 7. 75 (d , 1H, J = 7.9Hz) , 7. 37-7.62 (m, 6H) ， 7.05 (b r， 1 H ) ， 6. 73 (b r, 1H) ， 5. 65 (s， 2 H) , 3.65 (b r , 1H) , 2. 77 (b r， 1H) , 2.34 (b r， 3H) ， 1. 75 (b r, 1H) ， 1.58 ( b r, 1H) . LC/MS (M+ 1， 保持時間） ： 594. 2, 4.59分 参考例 37
(a) t e r t—ブチル 2— [ (1， 3—チアゾール一 2—ィルァミノ） カノレポ 二ノレ] ベンゾアートの合成
実施例 2 (a) の方法に準じて、 2—ァミノチアゾールと 2— （t e r t—ブト キシカ ボニル） 安息香酸との縮合反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LC /MS (M+ 1, 保持時間） ： 305. 4, 3. 76分
実施例 1 2
t e r t—プチル 2- ( { [ (2 Z) - 3- (1一ナフチノレメチル） 一 1 , 3— チアゾール一2 (3H) 一イリデン] アミノ} 力ルポニル） ベンゾアートの合成 参考例 2の方法に準じて、 t e r t—ブチル 2— [ (1， 3—チアゾールー 2 —ィ /レアミノ） カルボニル] ベンゾアートと 1一 （クロロメチル） 一ナフタレンと の反応を行ない、 表題化合物を合成した。 ； LC/MS (M+ 1, 保持時間） ： 4 45. 4， 4, 73分
実施例 13
2- ( { [ (2 Z) -3- (1一ナフチノレメチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3 H) 一イリデン] アミノ} カルボ-ル） 安息香酸の合成
実施例 2 (b) の方法に準じて、 t e r t一ブチル 2— （ { [ (2 Z) — 3— (1—ナフチルメチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 (3H) 一イリデン] アミノ} カルボニル） ベンゾアートの t e r t—ブチル基を除去し、 表題化合物を合成した 。 ； 1 H— NMR (DMSO- d 6 ) 8. 15-8. 25 (m, 1H) ， 7. 80 一 8. 02 (m， 3H) , 7. 45— 7. 60 (m, 5 H) , 7. 40-7. 43 (m， 1H) , 7. 30 (d, 1 H, J = 7. 2Hz) , 7. 07-7. 10 (m , 1H) ， 5. 94 (s， 2H) . LC/MS (M+ 1， 保持時間） ： 389. 4 ， 4. 00分 試験例
キマーゼ阻害作用 （イン 'ビト口試験）
〔試験方法〕
ヒト皮膚由来キマーゼ（Elastin Products Co. )50ng， 蛍光合成基質 0. ImMスクシ ニル-ァラニル-プ口リル -フエニルァラエン-メチルクマリルアミ ド （ペプチド研究 所） およびジメチルスルホキシド （DMS0) に溶解した被験物質を緩衝液 A (50mM トリスー塩酸 (pH=8.0), 2MNaCl) 100 1に添加し、 37°Cで 2時間インキュベートし た。 その後蛍光プレートリーダー （フルォロスキャン （大日本製薬） ) を用いて、 励起 355nra， 測定 460nmで蛍光強度を測定した。 被験物質非添加時の蛍光強度を 100 %とし、 回帰直線から算出した蛍光強度が 50%となる濃度を IC5。 ：とした。
〔試験結果〕
実施例番号 1の化合物のキマーゼ阻害作用 I C5 。 は、 2. 1 nMであった。 産業上の利用可能性
本発明化合物はキマーゼ阻害作用を有し、 本作用に基づき、 病態が改善されると 考えられる疾患、 例えば、 肥満細胞の活性化やアンジォテンシン I I、 エンドセリ ンなどが介在する高血圧症、 心不全、 虚血性末梢循環障害、 心筋虚血、 静脈機能不 全、 心筋梗塞後の心不全進行、 糖尿病性腎症、 腎炎、 動脈硬化症、 高アルドステロ ン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神経系疾患、 アルツハイマー病、 記憶 欠乏症、 うつ病、 健忘症および老人性痴呆を含めた知覚機能障害、 不安および緊張 症状、 不快精神状態、 緑内障、 高眼圧症、 PTCA後再狭窄、 喘息、 鼻炎、 C O P D、 ァトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患などの治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
式 （1)
Figure imgf000064_0001
[式中、 xは硫黄原子または酸素原子を表す。
R1 および R2 は、 それぞれ独立して式：一 Y3 — Zで表される基を表すか、 一 緒になって置換もしくは無置換のアルキレン基 （該アルキレン基の一 CH2 —基は 式：一Ο—、 一 S (O) n —、 一 N (R1 —、 または一 C ( = 0) —で表され る基によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができる） を表す。
Y3 は単結合、 または置換もしくは無置換のアルキレン基 （該アルキレン基の一
CH. -基は式：— O—、 一 S (O) n —、 -N (R1 1 ) または一 c (=o
) 一で表される基、 または置換もしくは無置換のベンゼン環、 または置換もしくは 無置換のシクロアルカン環によって、 1または複数、 同一または異なって置き換え られることができる） を表す。
Y1 および Y2 はそれぞれ独立して、 置換もしくは無置換のアルキレン基 （該ァ ルキレン基の一 CH2 —基は式：一 O—、 一 S (O) n 一、 一 N (R1 1 ) 一、 ま たは一 c (=o) 一で表される基、 または置換もしくは無置換のベンゼン環、 また は置換もしくは無置換のシクロアルカン環によって、 1または複数、 同一または異 なって置き換えられることができる。 伹し、 式 （1) の窒素原子に直接結合する末 端は式：一 N (R1 1 ) —で表される基ではない） を表す。
但し、 Y1 、 Y2、 および Y3 中にシクロアルカン環が存在する場合には当該シ クロアルカン環内の一 CH2 —基は式：一 O—、 一 S (O) n ―、 一 N (R1 1 ) 一、 または一 C (=θ) 一で表される基によって、 1または複数、 同一または異な つて置き換えられていてもよく、
また Y1 、 Y2、 および Y3 中にアルキレン基が存在する場合、 および R1 およ ぴ R2 が一緒になつてアルキレン基を表す場合の当該アルキレン基の隣り合ういず れか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成することができる。
Zは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭 化水素環基、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式 複素環基 （これらの基は、 無置換であるかもしくは置換基を有していてもよい） を 表すか、 または水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 置換もしくは無置 換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアル キ-ル基、 置換もしくは無置換のアシノレ基、 または式：一OR2 1 、 一 N (R2 2 ) R2 3 、 一 C (=θ) OR2 1 、 一 S (O) n R2 4 、 -C (=0) R2 5 、 一 C (=0) N (R2 2 ) R2 3 、 一 N (R2 6 ) C (=θ) R2 5 、 一 S (O) 2 N (R2 2 ) R2 3 、 一 N (R2 6 ) S (O) n R2 4、 または一 N (R2 6 ) C (=θ) OR2 1 で表される基を表す。
Mは式：一 C (=θ) OR3 1 、 一 S (O) n OR3 1 、 一 C (=0) N (R3 2 ) R3 3 、 一 S (O) n N (R3 2 ) R3 3 、 — N (R3 4 ) S (O) n R3 5 で表される基、 テトラゾールー 5—ィル基、 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィノレ 基、 1, 2， 4一トリァゾールー 5—ィル基、 イミダゾールー 2—ィル基、 または ィミダゾールー 4一ィル基を表す。
Qは、 それが結合する式：一 C = C一で表される基と一緒になつて、 ベンゼン環 または 5〜 6員の芳香族複素環 （これらの環は、 無置換であるかもしくは置換基を 有していてもよい） を表す。
Aは飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭 化水素環基、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、 または飽和もしくは不飽和の 多環式複素環基 （これらの基は、 無置換であるかもしくは置換基を有していてもよ い） を表す。
R1 1 R 2 1 、 R 2 2 、 R 2 3 、 R 2 4 、 R 2 5 、 R 2 6 、 R 3 1 、 R 3 2 、 R3 3 、 R3 4、 および R3 5 は、 同一もしくは異なって、 また複数ある場合には それぞれ独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無 置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のシクロアルキル基、 置換もしくは無置 換のァラルキル基を表すが、 R2 2 と R2 3 、 および R3 2 と R3 3 は、 互いに結 合してこれらが結合する窒素原子と一緒になつて環中に他のへテロ原子を含んでい てもよい飽和 3〜8員環の環状アミノ基 （該環状アミノ基は無置換であるかもしく は置換基を有していてもよい） を表すこともできる。 但し、 R2 4および R3 5 は 、 それと結合する硫黄原子上の酸素原子数 nが 1または 2の場合、 水素原子ではな レ、。
nは、 複数ある場合にはそれぞれ独立して 0、 1、 または 2を表す。 ] で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容される 塩。
2. Xが硫黄原子である、 請求項 1記載の化合物もしくはそのプロドラッグま たはそれらの医薬として許容される塩。
3. Y2が式：ー S (O) 2 —、 -C (=0) 一、 または一 CH2 —で表され る基である、 請求項 1または 2記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれ らの医薬として許容される塩。
4. Qが、 それが結合する式：一 C = C—で表される基と一緒になつて、 無置 換であるかもしくは置換基を有していてもよい o—フエ-レンを表す、 請求項 1、 2、 または 3記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許 容される塩。
5. Mが式：一 C (=0) OR3 1 で表される基である、 請求項 1~4のいず れか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容さ れる塩。
6. Y1 が置換もしくは無置換の ― 6 アルキレン基である、 請求項 1〜5 のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として 許容される塩。
7. R2が水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 または無置換の ― 6 アルキ ル基である、 請求項 1〜 6のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ またはそれらの医薬として許容される塩。
8. Aが 1一ナフチル基、 または 2—ナフチル基である、 請求項 1〜7のいず れか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として許容さ れる塩。
9. R1 および R 2 のいずれか一方または両方に於いて、 Zが飽和もしくは不 飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式炭化水素環基、 飽和もし くは不飽和の単環式複素環基、 または飽和もしくは不飽和の多環式複素環基であつ て、 これらの基が式：一Y4 — Z， で表される基で置換されている、 請求項 1〜8 のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬として 許容される塩。
ここで Y4 は単結合、 または置換もしくは無置換のアルキレン基 （該アルキレン 基の一 CH2 —基は式：ー0—、 一 S (O) n ―、 一 N (R1 1 ) 一、 または一 C (=θ) 一で表される基、 または置換もしくは無置換のベンゼン環または置換もし くは無置換のシクロアルカン環 （該シクロアルカン環内の一 CH2 —基は式：一 O 一、 一 S (O) n ―、 一 N (R1 1 ) 一、 または一 C (=θ) 一で表される基によ つて、 1または複数、 同一または異なって置き換えられていてもよい） によって、 1または複数、 同一または異なって置き換えられることができ、 また該アルキレン 基の隣り合ういずれか 2つの炭素原子は 2重結合もしくは 3重結合を形成すること ができる） を表し、
Z ' は飽和もしくは不飽和の単環式炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の多環式 炭化水素環基、 飽和もしくは不飽和の単環式複素環基、 または飽和もしくは不飽和 の多環式複素環基 （これらの基は、 無置換であるかもしくはハロゲン原子、 ニトロ 基、 シァノ基、 アルキル基、 ァラルキル基、 アルコキシ基、 およびアルキレンジォ キシ基から選ばれる基で 1または複数、 同一または異なって置換されていてもよい ) を表し、
R1 1 および nは、 複数ある場合にはそれぞれ独立して、 前記と同じ意味を表す 。
10. Υ1 Y2 N Y3 , および Y4力 それぞれ独立して置換もしくは無置 換の式：― （CH2 ) p 一 (CH2 ) q —、 一 (CH2 ) p 一 O— (CH2 ) q 一 、 一 (CH2 ) p ― S (O) n - (CH2 ) q -、 一 (CH2 ) p - N (R1 1 ) 一 (CH2 ) q -、 一 (CH2 ) p 一 C (=0) N (R1 1 ) - (CH2 ) q 一、 一 (CH2 ) p -N (R1 1 ) C (=0) 一 (CH2 ) q -、 一 (CH2 ) p 一 C (=0) O - (CH2 ) q -、 一 (CH2 ) p 一 OC (=θ) (CH2 ) q —、 一 (CH2 ) p -S02 N (R1 1 ) - (CH2 ) q -、 一 (CH2 ) p 一 N (R1 1 ) S02 一 (CH2 ) q 一、 または一 （CH2 ) p 一 R1 2 一 (CH2 ) q —で 表される基であり、
ここで！)および qは p + qが 0〜6となる整数を表し、 ； pが 2以上である場合には 一 (C H 2 ) p —は隣接する炭素原子間で 2重結合または 3重結合を形成していて もよく、 qが 2以上である場合には一 （C H 2 ) q —は隣接する炭素原子間で 2重 結合または 3重結合を形成していてもよく、
R 1 2 は置換もしくは無置換のベンゼン環、 または置換もしくは無置換のシクロア ルカン環を表す、
請求項 1〜 9のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれら の医薬として許容される塩。
1 1 . 請求項 1〜 1 0のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬。
1 2 . 請求項 1〜 1 0のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グまたはそれらの医薬として許容される塩を含有するキマーゼ阻害剤。
1 3 · 請求項 1〜 1 0のいずれか 1項に記載の化合物もしくはそのプロドラッ グまたはそれらの医薬として許容される塩を含有する高血圧症、 心不全、 虚血性末 梢循環障害、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、 糖尿病性腎症、 腎炎、 動脈硬化症、 高アルドステロン症、 強皮症、 糸球体硬化症、 腎不全、 中枢神 経系疾患、 アルツハイマー病、 記憶欠乏症、 うつ病、 知覚機能障害、 不安、 緊張症 状、 不快精神状態、 緑内障、 高眼圧症、 PTCA後再狭窄、 喘息、 鼻炎、 C O P Dまた はァレルギ一性疾患の治療剤。
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