キラル中心を有する本発明の化合物は、立体異性体として存在し得る。式(I)の化合物の立体異性体としては、シス及びトランス異性体、(R)及び(S)鏡像異性体等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、及び2つ以上のタイプの異性を示す化合物を含む化合物の互変異性体、並びにそれらの混合物(ラセミ体及びジアステレオマー等)を挙げることができる。かかる異性体の形態が全て企図されている。加えて本発明の式(I)の化合物は、互変異性の現象を示す場合がある。
上に列挙される117個の化合物のうち、化合物9及び化合物10は化合物8の2つの鏡像異性体であり、化合物33及び化合物34は、化合物13の2つの鏡像異性体であり、化合物35及び化合物36は、化合物16の2つの鏡像異性体であり、化合物53及び化合物54は、化合物25の2つの鏡像異性体であり、化合物55及び化合物56は、化合物28の2つの鏡像異性体である。
式(I)の化合物を合成する方法は、当該分野でよく知られている。67個もの化合物、すなわち化合物1〜化合物67を調製する手順が、下記実施例1に記載されていることに留意されたい。
このように調製された化合物を、グルタミニルシクラーゼ(QC)の活性を阻害するそれらの効力について、in vitroアッセイを使用して最初にスクリーニングすることができる。in vitroアッセイを、下記実施例2に記載する。さらに、調製された化合物を、その後、in vivoアッセイを使用して評価することができる。in vivoアッセイを、下記実施例3に記載する。選択した化合物を更に試験して、AD又はHDの治療におけるそれらの有効性を検証することができる。結果に基づいて、適切な投与量の範囲及び投与経路を調査及び決定することができる。
いずれの試薬及び溶媒も商業的な供給業者から購入し、特に記載がない限り、更に精製することなく使用した。全ての無水反応を、乾燥溶媒を使用して窒素雰囲気下で実施した。Merckシリカゲル60F254ガラス裏打ちプレートを使用した薄層クロマトグラフィーによって、全ての反応をモニターした。カラムクロマトグラフィーを、Merckシリカゲル60(0.040mm〜0.063mm、230メッシュ〜400メッシュ)で実施した。最終化合物の純度を、25℃で動作する逆相C18カラム(Agilent ZORBAX Eclipse XDB−C18 5μm、4.6mm×150mm)を備えたHitachi2000シリーズHPLCシステムで決定した。移動相Aはアセトニトリルであった。移動相Bは0.1%ギ酸を含む10mM NH4OAcの水溶液であった。勾配システムは0分のA/B(10%/90%)から開始して45分のA/B(90%/10%)までであった。移動相の流量は0.5mL/分であり、サンプルの注入量は5μLであった。ピークを254nmで検出した。試験した全ての化合物の純度は95%超である。LC/MSデータを、Agilent MSD−1100 ESI−MS/MSシステムで測定した。特に記載がない限り、試験した全ての化合物をUV254nmで検出した。1H NMRスペクトルを、Varian Mercury−300及びVarian Mercury−400分光計によって測定し、化学シフト(δ)を、溶媒ピークの共鳴に対する百万分率(ppm)で報告した。多重度は、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quin(クインテット)、m(マルチプレット)、又はbr(ブロード)の略語で報告される。
更なる労作を伴わずに、当業者は上記記載に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例1〜実施例3に記載される具体的な実施形態は、実例に過ぎず、残りの開示を何ら限定するものではないと解釈されるものである。本明細書において引用される全ての出版物は、引用することにより本明細書の一部をなす。
実施例1:化合物の調製及び特性評価
化合物1〜化合物67を、以下のスキーム1〜スキーム18にそれぞれ示される合成方法1〜合成方法18によって調製した。
合成方法1
それぞれ1,3−チアゾール−2−イル環を有する化合物1〜化合物4を、以下のスキーム1に示される合成手順に従って調製した。(4−ホルミルフェニル)ボロン酸118を鈴木カップリング条件下で2−ブロモチアゾール誘導体119a〜119dとカップリングさせて、4−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド誘導体120a〜120dを得た。イミダゾリジノン環のコア構造を次の3工程で構築した。TMSCNを酢酸中のベンズアルデヒド120a〜120d及び1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、後処理をしてアミノアセトニトリル122a〜122dを得て、これを5℃〜10℃で酢酸中、ラネーニッケル触媒を用いて水素化して、ジアミン123a〜123dを得た。最終工程で、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)をTHF中のジアミン123a〜123dの溶液に加え、次いで18時間75℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィーによる精製後、化合物1〜化合物4を得た。
合成方法2
前駆物質である4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)ベンズアルデヒド127を、以下のスキーム2に示される2つの異なる鈴木カップリング条件下で合成した。出発物質である2,4−ジブロモ−1,3−チアゾール124を、触媒としてPd(OAc)
2を使用して、シクロプロピルボロン酸125と2位で選択的にカップリングさせた。得られた生成物126を、触媒としてPd(dppf)Cl
2を使用して(4−ホルミルフェニル)ボロン酸118と4位でカップリングさせて、1,3−チアゾール−4−イル環を有する前駆物質127を得た。次いで、この前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法1に示される手順に適用し、最終化合物(化合物5)を得た。
合成方法3
それぞれ3−チアゾール−5−イル環を有する化合物6〜化合物8を、以下のスキーム3に示されるように8工程で調製した。市販の出発物質である4−(ブロモアセチル)−ベンゾニトリル130を、HMTAを使用する置換反応とそれに続くエタノール中の塩酸の溶液での還流の後、4−(アミノアセチル)ベンゾニトリル塩酸塩131に変換した。次いで、化合物131を様々な(variable)無水物132a〜132cでアセチル化してアミド133a〜133cを得て、続いてこれを還流下でTHF又はトルエン中のローソン試薬で処理して(1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾニトリル類縁体134a〜134cを得た。ベンゾニトリル類縁体134a〜134cをDIBAL−Hによって還元し、ベンズアルデヒド前駆物質135a〜135cを形成した。次いで、これらの前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法1に示される手順に適用して、化合物6〜化合物8を得た。
合成方法4
それぞれチオフェン−2−イル環を有する化合物11及び化合物29〜化合物32を、以下のスキーム4に示される合成手順によって調製した。4−ブロモベンズアルデヒド138a〜138dを、鈴木カップリング条件下で2−置換チオフェン139a又は139bとそれぞれカップリングし、ベンズアルデヒド前駆物質140a〜140eを得た。次いで、これらの前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法1に示される手順に適用して、化合物11及び化合物29〜化合物32を得た。
合成方法5
チオフェン−2−イル環を有する化合物12をスキーム5に示される合成手順によって調製した。4−アセチルベンゾニトリル143を、ジメチルアセトアミド(DMA)中、FeCl
3・6H
2O及びK
2S
2O
8を使用してα−メチレン化した。得られたα−メチレン生成物144は、ステッター条件下でシクロプロパンカルバルデヒドと反応して、1,4−ジカルボニル化合物146を形成した。次いで、このジカルボニル化合物をトルエン中、還流下、ローソン試薬で処理して、4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)ベンゾニトリル147を得て、これをDABAL−Hによって還元してベンズアルデヒド前駆物質148を形成した。次いで、この前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法1に示される手順に適用して、化合物12を得た。
合成方法6
それぞれチオフェン−2−イル環を有する化合物13及び化合物22〜化合物24を、スキーム6に示す合成手順によって調製した。4−ブロモベンズアルデヒド138a〜138dをそれぞれ2つの異なる鈴木カップリング条件下でチオフェンとカップリングさせて4−(チオフェン−2−イル)−ベンズアルデヒド152a〜152dを形成した。ベンズアルデヒドをN−ヨードスクシンイミド(NIS)によってヨウ素化してヨウ素化生成物153a〜153dを生成し、これをメチルジフルオロ−(フルオロ−スルホニル)アセテート154とヨウ化銅を使用してトリフルオロメチル化して前駆物質155a〜155dを得た。次いで、これらの前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法1に示される手順に適用して、化合物13及び化合物22〜化合物24を得た。
合成方法7
それぞれチオフェン−3−イル環を有する化合物14〜化合物16及び化合物25〜化合物28を、スキーム7に示す合成手順によって調製した。鈴木−宮浦カップリング条件下で、様々な(4−ホルミルフェニル)ボロン酸を3−ブロモチオフェン誘導体158a〜158cとカップリングさせた。次いで、得られた生成物159a〜159gを、イミダゾリジノンを形成するための合成方法1に示される手順に適用して、化合物14〜化合物16及び化合物25〜化合物28を得た。
合成方法8
チオフェン−3−イル環を有する化合物17を、以下のスキーム8に示される合成手順によって調製した。出発物質159aを酢酸中の臭素又はNBSによって選択的に臭素化して、2−臭素化チオフェン生成物162を得て、これを鈴木カップリング条件下でシクロプロピル−ボロン酸とカップリングさせて4−(2−シクロプロピル−チオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド163を形成した。次いで、このベンズアルデヒドを、イミダゾリジノンを形成するための合成方法1に示される手順に適用して、化合物17を得た。
合成方法9
1,2,4−オキサジアゾール−3−イル環を有する化合物18を、スキーム9に示される合成手順によって調製した。出発物質である4−ホルミルベンゾニトリル166をモノエチレングリコール(MEG)で保護して、アセタール167を形成し、これを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてアミドキシム168を得た。アミドキシムをシクロプロパンカルボニルクロリドによってアセチル化し、次いで、トルエン中で還流して1,2,4−オキサジアゾール170を形成し、これを酸性条件下で脱保護した。得られた生成物171を、酢酸中、室温で2時間、TMSCN及び1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121と反応させて、次いで、後処理して、アミノアセトニトリル172を得た。アミノアセトニトリルを酢酸中のPd/C触媒を用いて室温で一晩水素化して、ジアミン173を得た。最終工程で、1,1’−カルボニルジイミダゾールをTHF中のジアミン173の溶液に添加し、次いで、18時間75℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィーによる精製後、最終的に化合物18を得た。
合成方法10
1,2−オキサゾール−3−イル環を有する化合物19を、スキーム10に示される合成手順によって調製した。出発物質であるシクロプロパンカルバルデヒド174を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させてオキシム175を得て、これを最初にN−クロロスクシンイミド(NCS)で処理し、次に室温にてDMF中の4−エチニルベンズアルデヒド176で処理して1,2−オキサゾール前駆物質177を形成した。次いで、この前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法9に示される手順に適用して、化合物19を得た。
合成方法11
それぞれ2H−テトラゾール−5−イル環を有する化合物20及び化合物21を、スキーム11に示される合成手順によって調製した。出発物質である4−ホルミルベンゾニトリル166を、還流下でDMF中のアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムと反応させてテトラゾール化合物180を形成し、これを様々なハロゲン化アルキルで置換して、前駆物質181a及び181bを得た。次いで、これらの前駆物質を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法9に示される手順に適用して、化合物20及び化合物21を得た。
合成方法12
1,3−チアゾール−2−イル環を有する化合物37を、スキーム12に示される合成手順によって調製した。(4−アセチルフェニル)ボロン酸184を鈴木カップリング条件下で2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール119dとカップリングさせた。得られた生成物185を二酸化セレンによって酸化して、グリオキサール186を得た。グリオキサールをHCl/AcOH(1/40体積/体積)中のベンズイミダゾリル尿素187と混合し、次に一晩還流した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をメタノール中の過剰のアンモニア溶液で数時間処理した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物37を得た。
合成方法13
1,3−チアゾール−4−イル環を有する化合物38を、スキーム13に示される合成手順によって調製した。合成方法2に従って調製された中間体である4−ブロモ−2−シクロプロピル−1,3−チアゾール126を、鈴木カップリング条件下で(4−アセチルフェニル)ボロン酸184とカップリングさせた。得られたカップリング生成物188を、二酸化セレンによってグリオキサール189に酸化した。化合物38を、環化付加反応を介してグリオキサール189及びベンズイミダゾリル尿素187から形成した。手順は、合成方法12に示したものと同じであった。
合成方法14
それぞれ1,3−チアゾール−5−イル環を有する化合物39及び化合物40を、スキーム14に示す合成手順によって調製した。合成方法3に従って調製された中間体である1,3−チアゾール−5−イルベンゾニトリル134b及び134cを臭化メチルマグネシウムによってアセチル化した。得られたアセチル生成物190b及び190cを二酸化セレンによってグリオキサール191b及び191cに酸化した。化合物39及び化合物40を、環化付加反応を介してグリオキサール191b及び191c並びにベンズイミダゾリル尿素187から形成した。手順は、合成方法12に示したものと同じであった。
合成方法15
それぞれ2H−テトラゾール−5−イル環を有する化合物41〜化合物52を、スキーム15に示される合成手順によって調製した。出発物質143は、DMF中での還流下でアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムと反応してテトラゾール192を形成し、これを様々なハロゲン化アルキルで置換して、前駆物質193a〜193Iを得た。次いで、これらの前駆物質を、ヒダントインを形成するための合成方法12に示される手順に適用して、化合物41〜化合物52を得た。
合成方法16
1,3−チアゾール−5−イル環を有する化合物57を、スキーム16に示される合成手順によって調製した。出発物質131をアダマンタン−1−カルボニルクロリド195でアセチル化して、アミド196を得た。続いて、アミド196をTHF中の還流下でローソン試薬と混合して(1,3−チアゾール−5−イル)−ベンゾニトリル197を得て、これをDIBAL−Hによって還元してベンズアルデヒド198を形成した。次いで、ベンズアルデヒド198を、イミダゾリジノンを形成するための合成方法1に示される手順に適用して、化合物57を得た。
合成方法17
それぞれチオフェン−3−イル環を有する化合物58〜化合物65をスキーム17に示される合成手順によって調製した。2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸118gを鈴木−宮浦カップリング条件下で3−ブロモチオフェン誘導体158a及び158b及び158d〜158iとカップリングさせた。次いで、得られた生成物201a〜201hを、イミダゾリジノンを形成するための合成方法1に示される手順に適用して、化合物58〜化合物65を得た。
合成方法18
化合物66を、スキーム18に示されるメタノール中の水酸化カリウムの溶液中での化合物64の加水分解反応によって調製した。化合物67を、このスキームにも示されている乾燥THF中のLAHによる化合物64の還元によって調製した。
以下は、上記の合成方法1〜合成方法18に従って化合物1〜化合物67を調製する詳細な手順、並びにこれらの手順で生成された中間体及び最終生成物の分析データである。
4−(1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物120a)
(4−ホルミルフェニル)ボロン酸118(0.30g、2.0mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール119a(0.33g、2.0mmol)、Pd(PPh
3)
4(0.12g、0.1mmol)、炭酸カリウムの水溶液(0.4M、5mL)、エタノール(5mL)及びトルエン(2mL)を、窒素下で50mL容のフラスコに加えた。反応混合物を、115℃で24時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を除去した後、粗残留物を、溶離液としてEA/ヘキサン(1/5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物120aを、95%の収率で白色固体として得た。
4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物120b)
4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド120bを、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸118と2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール119bの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物120aの合成と同じであった。生成物120bを、90%の収率で白色固体として得た。
4−(4−シクロプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物120c)
4−(4−シクロプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)ベンズアルデヒド120cを、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸118と2−ブロモ−4−シクロプロピル−1,3−チアゾール119cの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物120aの合成と同じであった。生成物120cを、92%の収率で白色固体として得た。
4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]ベンズアルデヒド(化合物120d)
4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]ベンズアルデヒド120dを、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸118と2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール119dの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物120aの合成と同じであった。生成物120dを、90%の収率で白色固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物122a)
酢酸(20mL)中の1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121(0.68g、5.11mmol)の溶液に、化合物120a(1.06g、5.62mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。TMSCN(1mL)を反応混合物に滴下して加え、2時間連続して撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粘稠な液体を得た。粘稠な液体を酢酸エチル(10mL)及び水で希釈した。希釈液を氷浴でアンモニアを用いてpH6〜7に調整した。中和した溶液を酢酸エチル(20mL×4)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粘稠な暗黄色の固体を得た。固体を酢酸エチル(15mL)及びブライン(15mL)に溶解した。混合物を室温で2分間撹拌して、淡黄色の沈殿物を形成した。淡黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得た。それらの淡黄色の固体を、96%の収率で所望の生成物122aとして合わせた。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物122b)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アセトニトリル122bを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物120bの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物122bを、97%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(4−シクロプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物122c)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(4−シクロプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アセトニトリル122cを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物120cの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物122cを、95%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}アセトニトリル(化合物122d)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}アセトニトリル122dを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物120dの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物122dを、96%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物123a)
化合物122a(5.0g、15.08mmol)を酢酸(200mL)に溶解し、次いで5分間10℃で撹拌した。ラネーニッケル試薬を撹拌溶液に加え、水素を3回再充填した。反応混合物を8時間10℃で、水素下で撹拌した。セライトを通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてメタノール/ジクロロメタン(1/19)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物123aを、60%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物123b)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン123bを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物122bの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物123bを、50%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(4−シクロプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物123c)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(4−シクロプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン123cを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物122cの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物123cを、54%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン(化合物123d)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン123dを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物122dの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物123dを、40%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物1)
無水THF(100mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(2.21g、20.5mmol)及びトリメチルアミン(7.5mL)の溶液に、無水THF(100mL)中の化合物123a(4.56g、13.6mmol)の溶液を追加の漏斗により室温で滴下して加えた。得られた混合物を75℃に加熱し、18時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてメタノール/ジクロロメタン(1/19)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物(化合物1)を、70%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 3.39(dd,1H,J=7.0,9.2Hz)、4.02(dd,1H,J=9.2,9.2Hz)、5.55(dd,1H,J=7.0,9.2Hz)、7.31(d,1H,J=8.8Hz)、7.48(d,1H,J=8.8Hz)、7.52(d,2H,J=8.2Hz)、7.56(s,1H)、7.57(s,1H)、7.82(d,1H,J=3.6Hz)、7.88(d,2H,J=8.2Hz)、8.06(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:362.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物2)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物2)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物123bの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物2)を、66%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 2.37(s,3H)、3.13(dd,1H,J=6.6,8.8Hz)、3.87(dd,1H,J=8.8,9.2Hz)、5.58(dd,1H,J=6.6,9.2Hz)、7.01(s,1H)、7.27(s,2H)、7.40(s,1H)、7.46(d,2H,J=8.2Hz)、7.57(s,1H)、7.83(d,2H,J=8.2Hz)、8.07(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:376.2[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(4−シクロプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物3)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(4−シクロプロピル−1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物3)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物123cの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物3)を、71%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 0.80−0.84(m,2H)、0.85−0.90(m,2H)、2.05−2.09(m,1H)、3.12(dd,1H,J=6.4,8.8Hz)、3.87(dd,1H,J=8.8,9.2Hz)、5.57(dd,1H,J=6.4,9.2Hz)、7.02(s,1H)、7.26(s,2H)、7.39(d,1H,J=8.4Hz)、7.45(d,2H,J=7.8Hz)、7.55(s,1H)、7.79(d,2H,J=7.8Hz)、8.07(s,1H)、12.27(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:402.2[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物4)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物4)を、カルボニルジイミダゾールと化合物123dの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物4)を、67%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 3.14(dd,1H,J=6.3,8.7Hz)、3.89(dd,1H,J=8.7,9.0Hz)、5.62(dd,1H,J=6.3,9.0Hz)、7.02(d,1H,J=8.7Hz)、7.28(s,1H)、7.40(d,1H,J=8.7Hz)、7.52(d,2H,J=8.1Hz)、7.57(s,1H)、7.92(d,2H,J=8.1Hz)、8.08(s,1H)、8.50(s,1H)、12.21(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:430.2[M+H]
+。
4−ブロモ−2−シクロプロピル−1,3−チアゾール(化合物126)
酢酸パラジウム(0.025g、0.11mmol)及びキサントホス(0.066g、0.11mmol)をTHF(22mL)に加え、アルゴン下で脱気した。次いで、反応混合物を室温で5分間撹拌した。2,4−ジブロモ−1,3−チアゾール124(1.09g、4.50mmol)、シクロプロピルボロン酸125(0.58g、6.70mmol)及びリン酸カリウム(2.86g)を反応混合物に加え、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を15時間70℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物126を、81%の収率で無色の油として得た。
4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)ベンズアルデヒド(化合物127)
(4−ホルミルフェニル)ボロン酸118(0.33g、2.2mmol)、4−ブロモ−2−シクロプロピル−1,3−チアゾール126(0.41g、2.0mmol)、Pd(dppf)Cl
2(0.08g、0.1mmol)、炭酸カリウム(0.41g)及び1,2−ジメトキシエタン(20mL)を窒素下で50mL容の丸底フラスコに加えた。反応混合物を16時間80℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン/エーテル(10/1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物127を、55%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 1.10−1.16(m,4H)、2.32−2.39(m,1H)、7.40(s,1H)、7.89(d,2H,J=8.4Hz)、8.03(d,2H,J=8.4Hz)、10.01(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:230.1[M+H]
+。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物128)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アセトニトリル128を、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物127の付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物128を、93%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物129)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン129を、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物128の水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物129を、52%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物5)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物5)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと生成物(129)の環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物5)を、73%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 0.93−0.98(m,2H)、1.08−1.16(m,2H)、2.34−2.42(m,1H)、3.13(dd,1H,J=6.6,9.0Hz)、3.85(dd,1H,J=8.7,9.0Hz)、5.52(dd,1H,J=6.6,8.7Hz)、6.98(s,1H)、7.25(d,1H,J=8.1Hz)、7.37−7.40(m,3H)、7.54(s,1H)、7.72(s,1H)、7.80(d,2H,J=8.1Hz)、8.07(s,1H)、12.24(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:402.2[M+H]
+。
4−グリシルベンゾニトリル塩酸塩(化合物131)
4−(ブロモアセチル)ベンゾニトリル130(22.4g、100mmol)及びヘキサメチレンテトラミン(HMTA、15.4g、110mmol)をクロロホルム(900mL)に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノール及びエーテルで洗浄した。得られた固体をHCl/エタノールの混合物(48mL/240mL)中に懸濁し、一晩75℃で撹拌した。溶液がまだ温かいうちに沈殿物を濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去した。幾らかのアセトン(100mL)を加えて1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、アセトン及びエーテルで洗浄した。生成物131を、量子収率で、更に精製することなく、灰白色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 4.62(s,2H)、8.06(d,2H,J=8.4Hz)、8.16(d,2H,J=8.4Hz)、8.59(s,2H);LC/MS(ESI)m/z:161.1[M+H]
+。
N−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]アセトアミド(化合物133a)
トリエチルアミン(21mL)を、ジクロロメタン(330mL)中の化合物131(10g、50.85mmol)の懸濁溶液に加え、室温で10分間撹拌した。無水酢酸(7.79g、76.28mmol)をジクロロメタン(20mL)で希釈し、次いで氷浴で追加の漏斗によって30分間反応溶液に加えた。得られた混合物を室温で1時間連続的に撹拌した。反応物(reaction)を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/2)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物133aを、70%の収率で黄色の固体として得た。
N−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]シクロプロパンカルボキサミド(化合物133b)
N−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]シクロプロパンカルボキサミド133bを、シクロプロパンカルボン酸無水物132bによる化合物131のアセチル化から調製した。手順は、化合物133aの合成と同じであった。生成物133bを、73%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 0.65−0.68(m,4H)、1.70(m,1H)、4.64(d,2H,J=5.4Hz)、8.01(d,2H,J=8.4Hz)、8.10(d,2H,J=8.4Hz)、8.51(t,1H,d,J=5.4Hz);LC/MS(ESI)m/z:229.1[M+H]
+。
N−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(化合物133c)
N−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド133cを、無水トリフルオロ酢酸132cによる化合物131のアセチル化から調製した。手順は、化合物133aの合成と同じであった。生成物133cを、73%の収率で黄色の固体として得た。
4−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(化合物134a)
化合物133a(0.3g、1.48mmol)及びローソン試薬(0.9g、2.22mmol)をTHF(20mL)に溶解した。反応混合物を還流し、17時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗残留物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/10)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物134aを70%の収率で黄色の固体として得た。
4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(化合物134b)
4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾニトリル134bを、THF中のローソン試薬による化合物133bの環化から調製した。手順は、化合物134aの合成と同じであった。生成物134bを67%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 1.10−1.21(m,4H)、2.31−2.35(m,1H)、7.59(d,2H,J=8.4Hz)、7.66(d,2H,J=8.4Hz)、7.84(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:227.1[M+H]
+。
4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(化合物134c)
4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]ベンゾニトリル134cを、トルエン中でのローソン試薬による化合物133cの環化から調製した。手順は、化合物134aの合成と同じであった。生成物134cを65%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 7.68(d,2H,J=8.8Hz)、7.74(d,2H,J=8.8Hz)、8.15(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:255.1[M+H]
+。
4−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(化合物135a)
−70℃で冷却した無水トルエン(100mL)中の化合物134a(1.57g、7.86mmol)の溶液に、トルエン中のDIBAL−H溶液(1.2M、13.1mL)を追加の漏斗を用いて滴下して加えた。反応混合物を1時間アルゴン下、−70℃で撹拌し、次いで1N HCl
(水溶液)(20mL)でクエンチした。反応混合物を室温で一晩連続的に撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物135aを63%の収率で黄色の固体として得た。
4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(化合物135b)
4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド135bを、DIBAL−H試薬を用いる化合物134bの還元から調製した。手順は、化合物135aの合成と同じであった。生成物135bを66%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 1.13−1.20(m,4H)、2.31−2.35(m,1H)、7.65(d,2H,J=6.9Hz)、7.87−7.89(m,3H)、9.99(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:230.1[M+H]
+。
4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]ベンズアルデヒド(化合物135c)
4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]ベンズアルデヒド135cを、DIBAL−H試薬を用いる化合物134cの還元から調製した。手順は、化合物135aの合成と同じであった。生成物135cを65%の収率で黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物136a)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アセトニトリル136aを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物135aの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物136aを、90%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物136b)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]アセトニトリル136bを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物135bの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物136bを、92%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}アセトニトリル(化合物136c)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}アセトニトリル136cを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物135cの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物136cを、90%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物137a)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン137aを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物136aの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物137aを、50%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物137b)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン137bを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物136bの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物137bを、54%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン(化合物137c)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン137cを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物136cの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物137cを、50%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物6)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物6)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物137aの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物6)を、71%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 2.64(s,3H)、3.30−3.36(m,1H)、3.97(dd,1H,J=8.6,9.2Hz)、5.48(dd,1H,J=7.6,8.6Hz)、7.29(d,1H,J=8.8Hz)、7.39(d,2H,J=8.0Hz)、7.45−7.46(m,3H)、7.55(s,1H)、7.76(s,1H)、8.06(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:376.3[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物7)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物7)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物137bの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物7)を、74%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 0.92−0.95(m,2H)、1.06−1.11(m,2H)、2.32−2.39(m,1H)、3.10(dd,1H,J=6.4,9.2Hz)、3.84(dd,1H,J=8.4,9.2Hz)、5.53(dd,1H,J=6.4,8.4Hz)、6.99(s,1H)、7.26(s,1H)、7.37−7.39(m,3H)、7.50(d,2H,J=8.0Hz)、7.54(s,1H)、7.88(s,1H)、8.07(s,1H)、12.23(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:402.2[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物8)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物8)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物137cの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物8)を、70%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 3.37(dd,1H,J=7.2,8.8Hz)、4.01(dd,1H,J=8.8,9.2Hz)、5.56(dd,1H,J=7.2,9.2Hz)、7.31(d,1H,J=8.0Hz)、7.47(d,1H,J=8.0Hz)、7.50(d,2H,J=8.4Hz)、7.58(s,1H)、7.63(d,2H,J=8.4Hz)、8.07(s,1H)、8.18(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:430.2[M+H]
+。
(5S)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物9)
(5R)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物10)
鏡像異性体(化合物9及び化合物10)を、CHIRALPAK ICを使用するHPLCによって化合物8から分離した。異性体画分をそれぞれ収集し、このようにして、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体(化合物9及び化合物10)を得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 3.37(dd,1H,J=7.2,8.8Hz)、4.01(dd,1H,J=8.8,9.2Hz)、5.56(dd,1H,J=7.2,9.2Hz)、7.31(d,1H,J=8.0Hz)、7.47(d,1H,J=8.0Hz)、7.50(d,2H,J=8.4Hz)、7.58(s,1H)、7.63(d,2H,J=8.4Hz)、8.07(s,1H)、8.18(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:430.2[M+H]
+。
4−(5−メチルチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物140a)
4−ブロモベンズアルデヒド138a(1.85g、10.0mmol)、2−メチルチオフェン139a(1.96g、20.0mmol)、酢酸カリウム(1.96g、20.0mmol)及び酢酸パラジウム(0.002g、0.01mmol)をジメチルアセトアミド(DMA)に溶解した。反応混合物をアルゴンでパ−ジし、4時間150℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてペンタン/エーテル(1/4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物140aを、92%の収率で白色固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物141a)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル]アセトニトリル141aを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物140aの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物141aを、90%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物142a)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン142aを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物141aの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物142aを、55%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物11)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物11)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物142aの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物11)を、63%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 2.44(s,3H)、3.39(dd,1H,J=7.6,8.8Hz)、3.97(dd,1H,J=8.8,9.2Hz)、5.40(dd,1H,J=7.6,9.2Hz)、6.67(d,1H,J=3.0Hz)、7.05(d,1H,J=3.0Hz)、7.26(d,1H,J=8.8Hz)、7.33(d,2H,J=8.0Hz)、7.45−7.47(m,3H)、7.52(s,1H)、7.99(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:375.3[M+H]
+。
4−アクリロイルベンゾニトリル(化合物144)
4−アセチルベンゾニトリル143(0.73g、5.0mmol)、FeCl
3・6H
2O(0.14g、0.5mmol)、K
2S
2O
8(2.7g、10.0mmol)及びDMA(20mL)を順次、丸底フラスコに加えた。反応混合物を4時間110℃で撹拌した。反応が完了したら(TLCでモニターした)、得られた混合物をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル/エーテル(1/4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物144を、40%の収率で灰白色の固体として得た。
4−(4−オキソペンタノイル)ベンゾニトリル(化合物146)
生成物144(2.0g、12.7mmol)、シクロプロパンカルバルデヒド(1.2mL、15.3mmol)、トリエチルアミン(1.2mL、8.6mmol)及び2−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−4−ベンジルチアゾリウムクロリド145(0.65g、15.2mmol)を順次、丸底フラスコに加えた。反応混合物を一晩70℃で撹拌した。反応が完了すると(TLCでモニターした)、得られた混合物をエーテルと水との間で分配した。有機層を水、2M HCl及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した後、粗残留物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/3)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物146を、50%の収率で黄色の液体として得た。
4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物147)
4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)ベンゾニトリル147を、THF中のローソン試薬による生成物146の環化から調製した。手順は、化合物134aの合成と同じであった。生成物147を75%の収率で黄色の固体として得た。
4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物148)
4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド148を、DIBAL−H試薬を用いる化合物147の還元から調製した。手順は、化合物135aの合成と同じであった。生成物148を、64%の収率で黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物149)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)フェニル]アセトニトリル149を、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物148の付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物149を、91%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物150)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン150を、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物149の水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物150を、53%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物12)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−シクロプロピルチオフェン−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物12)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと生成物150の環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物12)を、69%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 0.67−0.71(m,2H)、0.96−1.01(m,2H)、2.03−2.09(m,1H)、3.36(dd,1H,J=6.8,8.8Hz)、3.97(dd,1H,J=8.8,9.2Hz)、5.45(dd,1H,J=6.8,9.2Hz)、6.69(d,1H,J=3.6Hz)、7.08(d,1H,J=3.6Hz)、7.29(d,1H,J=8.8Hz)、7.36(d,2H,J=8.4Hz)、7.46−7.49(m,3H)、7.54(s,1H)、8.06(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:401.3[M+H]
+。
4−(チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物152a)
4−ブロモベンズアルデヒド138a(1.85g、10.0mmol)、チオフェン(6.72g、80.0mmol)、酢酸カリウム(1.96g、20.0mmol)及び酢酸パラジウム(0.002g、0.01mmol)をDMA(50mL)に溶解した。反応混合物をアルゴンでパ−ジし、20時間130℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。粗残留物を、溶離液としてペンタン/エーテル(1/4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物152aを、60%の収率で淡黄色の固体として得た。
4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物153a)
化合物152a(0.94g、5.0mmol)及びN−ヨードスクシンイミド(2.81g、12.5mmol)を500mL容のフラスコに加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、次にクロロホルム(200mL)及び酢酸(16mL)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(75mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(75mL)、及び水(75mL)で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてジクロロメタン/ヘキサン(1/1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物153aを75%の収率で黄色の固体として得た。
4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]ベンズアルデヒド(化合物155a)
化合物153a(0.31g、1.0mmol)、メチルジフルオロ(フルオロスルホニル)アセテート154(0.96g、5.0mmol)、ヨウ化銅(0.23g、1.2mmol)、N−メチルピロリジン(NMP、1.2mL)及びDMF(10mL)の混合物を、13時間70℃で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)でクエンチし、水(10mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/6)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物155aを、70%の収率で黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}アセトニトリル(化合物156a)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}−アセトニトリル156aを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物155aの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物156aを、88%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン(化合物157a)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン157aを、触媒としてのラネーニッケル試薬を用いる化合物156aの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物157aを、49%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物13)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物13)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物157aの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物13)を、67%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.3Hz)、3.99(dd,1H,J=9.3,9.3Hz)、5.51(dd,1H,J=6.9,9.3Hz)、7.29−7.32(m,2H)、7.43−7.48(m,4H)、7.55−7.60(m,3H)、8.06(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:429.2[M+H]
+。
4−(チオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド(化合物159a)
3−ブロモチオフェン158a(1.96g、12.0mmol)、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸118(2.70g、18.0mmol)、エチレングリコールジメチルエーテル(17mL)、水(10mL)及び重炭酸ナトリウム(3.02g、36.0mmol)を50mL容の丸底フラスコに入れた。Pd(PPh
3)
4(0.69g、0.6mmol)を室温で加えた後、反応混合物を5時間還流した。得られた混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてトルエン/ヘキサン(2/1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物159aを、95%の収率で淡黄色の油として得た。
4−(5−メチルチオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド(化合物159b)
4−(5−メチルチオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド159bを、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸118と3−ブロモ−5−メチルチオフェン158bの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物159bを、92%の収率で淡黄色の油として得た。
4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド(化合物159c)
4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド159cを、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸118と3−ブロモ−(5−トリフルオロメチル)−チオフェン158cの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物159cを、85%の収率で淡黄色の油として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物160a)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]アセトニトリル160aを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物159aの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物160aを、92%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物160b)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]アセトニトリル160bを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物159bの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物160bを、90%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}アセトニトリル(化合物160c)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}−アセトニトリル160cを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物159cの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物160cを、85%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物161a)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン161aを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物160aの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物を、53%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物161b)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン161bを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物160bの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物161bを、50%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン(化合物161c)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン161cを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物160cの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物161cを、51%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物14)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(チオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物14)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物161aの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物14)を、73%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.38(dd,1H,J=6.9,9.0Hz)、3.99(dd,1H,J=9.0,9.3Hz)、5.48(dd,1H,J=6.9,9.3Hz)、7.05(s,1H)、7.30(d,1H,J=8.4Hz)、7.37−7.48(m,4H)、7.54−7.60(m,3H)、7.68(s,1H)、8.06(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:361.3[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物15)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物15)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物161bの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物15)を、75%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 2.40(s,3H)、3.30(dd,1H,J=7.5,9.0Hz)、3.90(dd,1H,J=9.0,9.0Hz)、5.38(dd,1H,J=7.5,9.0Hz)、6.95(s,1H)、7.17(s,1H)、7.26−7.31(m,3H)、7.42−7.45(m,3H)、7.55(s,1H)、8.03(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:375.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物16)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物16)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物161cの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物16)を、67%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.0Hz)、3.99(dd,1H,J=9.0,9.3Hz)、5.50(dd,1H,J=6.9,9.3Hz)、7.30(d,1H,J=8.1Hz)、7.41−7.47(m,3H)、7.56−7.58(m,3H)、7.81(s,2H)、8.05(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:429.1[M+H]
+。
4−(5−ブロモチオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド(化合物162)
50mLの氷酢酸中の臭素(5.0g、32.0mmol)を、65mLの氷酢酸中の化合物159a(6.0g、32.0mmol)の溶液に滴下して加えた。得られた黄色の溶液を室温で2日間撹拌した。反応混合物を300mLの水で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/9)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物162を、73%の収率で黄色の固体として得た。
4−(5−シクロプロピルチオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド(化合物163)
酢酸パラジウム(0.025g、0.11mmol)及びキサントホス(0.066g、0.11mmol)をTHF(22mL)に加え、これをアルゴン下で脱気した。次いで、反応混合物を室温で5分間撹拌した。4−(5−ブロモチオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド162(0.73g、3.0mmol)、シクロプロピルボロン酸125(0.58g、6.70mmol)及びリン酸カリウム(2.86g)を反応混合物に加え、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を15時間70℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物163を、84%の収率で黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−シクロプロピルチオフェン−3−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物164)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−シクロプロピルチオフェン−3−イル)フェニル]アセトニトリル164を、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物163の付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物164を、81%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−シクロプロピルチオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物165)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−シクロプロピルチオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン165を、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物164の水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物165を、49%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−シクロプロピルチオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物17)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−シクロプロピルチオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物17)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物165の環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物17)を、65%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 0.59−0.63(m,2H)、0.91−0.96(m,2H)、2.00−2.09(m,1H)、3.39(dd,1H,J=6.9,9.0Hz)、4.00(dd,1H,J=9.0,9.3Hz)、5.50(dd,1H,J=6.9,9.3Hz)、6.69(d,1H,J=5.4Hz)、7.05(d,1H,J=5.4Hz)、7.32(dd,1H,J=1.8,8.7Hz)、7.41−7.45(m,3H)、7.46(d,2H,J=8.1Hz)、7.58(d,1H,J=1.8Hz)、8.06(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:401.2[M+H]
+。
4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾニトリル(化合物167)
ディーン−スタークトラップを備えた丸底フラスコに、4−ホルミルベンゾニトリル166(7.68g、58.6mmol)、触媒量のp−TsOH(PTSA)及びトルエン(150mL)を連続して加えた。室温で5分間撹拌した後、モノエチレングリコール(MEG)(13mL、234.3mmol)を滴下して加えた。反応混合物を3時間還流し、そして室温に冷却した。減圧下でトルエンを除去した後、飽和Na
2CO
3(水溶液)を加えて反応物をクエンチし、DCMと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粘稠な残留物を氷浴においてヘキサンで処理して、生成物167を黄色の固体として量子収率で形成した。
4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド(化合物168)
エタノール/水(2/1、75mL)中の化合物167(7.6g、43.4mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(10.6g、151.8mmol)及び炭酸ナトリウム(9.2g、86.8mmol)を室温で加えた。反応混合物を2時間100℃で撹拌した。減圧下で濃縮後、残留物を水(50mL)に注ぎ、30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、生成物168を83%の収率で白色固体として得た。
N’−[(シクロプロピルカルボニル)オキシ]−4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゼンカルボキシイミドアミド(化合物169)
DCM(100mL)中の化合物168(1.8g、8.65mmol)の懸濁液に、ピリジン(1.4mL、17.30mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(0.02mL、11.20mmol)を窒素下、室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでDCMと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてDCM/メタノール(9/1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物169を60%の収率で白色固体として得た。
5−シクロプロピル−3−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール(化合物170)
出発物質169(1.1g、3.98mmol)をトルエン(40mL)に溶解した。反応混合物を15時間還流し、次に室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去した後、粗残留物を、溶離液としてEA/ヘキサン(1/4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物170を70%の収率で白色固体として得た。
4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンズアルデヒド(化合物171)
THF/H
2O(4/1、30mL)中の化合物170(1.2g、4.64mmol)の溶液に、濃塩酸を滴下して加えた。反応混合物を6時間65℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をDCMと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEA/ヘキサン(1/9)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物171を97%の収率で白色固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物172)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−アセトニトリル172を、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物171の付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物172を、86%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物173)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン173を、触媒としてPd/Cを用いる化合物172の水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物173を、55%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物18)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−イミダゾリジン−2−オン(化合物18)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物173の環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物18)を、68%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO− d
6)δ 1.12−1.19(m,2H)、1.21−1.28(m,2H)、2.31−2.38(m,1H)、3.13(dd,1H,J=6.3,8.7Hz)、3.89(dd,1H,J=8.7,9.0Hz)、5.60(dd,1H,J=6.3,9.0Hz)、6.98−7.03(m,1H)、7.19(br. s,1H)、7.35−7.59(m,4H)、7.88(d,2H,J=7.8Hz)、8.07(s,1H)、12.23(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:387.1[M+H]
+。
4−(3−シクロプロピル−1,2−オキサゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(化合物177)
シクロプロパンカルボキサルデヒド174(1.0g、14.26mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(0.99g、14.26mmol)及び炭酸カリウム(2.17g、15.68mmol)をH
2O(25mL)に溶解した。反応混合物を3時間85℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をエーテルと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物175を更に精製することなく次の工程で使用した。DMF(30mL)中の化合物175及びNCS(1.9g、14.26mmol)の溶液に、触媒量のピリジンをアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。0℃に冷却した後、4−エチニルベンズアルデヒド176(1.9g、14.26mmol)及びトリエチルアミン(3mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間連続的に撹拌した。反応混合物をEAと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEA/ヘキサン(1/8)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物177を全体の収率54%で黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−シクロプロピル−1,2−オキサゾール−3−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物178)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−シクロプロピル−1,2−オキサゾール−3−イル)フェニル]アセトニトリル178を、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物177の付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物178を、83%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−シクロプロピル−1,2−オキサゾール−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物179)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−シクロプロピル−1,2−オキサゾール−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン179を、触媒としてPd/Cを用いる化合物178の水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物179を、49%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−シクロプロピル−1,2−オキサゾール−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物19)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−シクロプロピル−1,2−オキサゾール−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物19)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物179の環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物19)を、58%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO− d
6)δ 0.75−0.79(m,2H)、0.99−1.04(m,2H)、1.98−2.02(m,1H)、3.13(dd,1H,J=6.3,9.0Hz)、3.88(dd,1H,J=8.7,9.0Hz)、5.59(dd,1H,J=6.3,8.7Hz)、6.68(s,1H)、7.01(s,1H)、7.26(d,1H,J=8.4Hz)、7.40(d,1H,J=8.4Hz)、7.49(d,2H,J=7.8Hz)、7.56(s,1H)、7.72(d,2H,J=7.8Hz)、7.79(s,1H)、8.08(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:386.2[M+H]
+。
4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒド塩酸塩(化合物180)
DMF(10mL)中の4−ホルミルベンゾニトリル166(1.31g、10.0mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.72g、11mmol)及び塩化アンモニウム(0.14g、2.5mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を一晩還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。水相を氷中で冷却し、1N HCl
(水溶液)を加えることにより酸性化した。濾過後、沈殿物を水及びエーテルで洗浄して、生成物180を94%の収率で黄色の固体として得た。
4−(2−プロピル−2H−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(化合物181a)
アセトニトリル(20mL)中の化合物180(2.1g、10.0mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム(2.76g、20mmol)及び1−ブロモプロパン(2.46g、20mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を、一晩50℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をEAと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEA/ヘキサン(1/4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物181aを76%の収率で黄色の固体として得た。
4−[2−(プロパン−2−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]ベンズアルデヒド(化合物181b)
トリフルオロメタンスルホン酸(20mL)中の化合物180(2.1g、10.0mmol)の溶液にイソプロパノール(1.2g、20.0mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO
3(水溶液)でpH=8〜9になるまで処理した。混合物をDCMと水との間で分配した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてEA/ヘキサン(1/4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物181bを54%の収率で黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(2−プロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物182a)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(2−プロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]アセトニトリル182aを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物181aの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物182aを、86%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[2−(プロパン−2−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}アセトニトリル(化合物182b)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[2−(プロパン−2−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}−アセトニトリル182bは、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物181bの付加から調製した。手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物182bを、81%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(2−プロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物183a)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(2−プロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン183aを、触媒としてPd/Cを用いる化合物182aの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物183aを、50%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(プロパン−2−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン(化合物183b)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(プロパン−2−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン183bを触媒としてPd/Cを用いる化合物182bの水素化から調製した。手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物183bを、45%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−プロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物20)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−プロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物20)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物183aの環化付加から調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物20)を、60%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO− d
6)δ 0.83(t,3H,J=7.2Hz)、1.87−1.99(m,2H)、3.14(dd,1H,J=6.3,8.7Hz)、3.89(dd,1H,J=8.7,9.0Hz)、4.64(t,2H,J=7.2Hz)、5.60(dd,1H,J=6.3,9.0Hz)、7.01(s,1H)、7.26(d,1H,J=8.9Hz)、7.39(d,1H,J=8.9Hz)、7.52−7.57(m,3H)、7.98(d,2H,J=8.4Hz)、8.07(s,1H)、12.21(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:389.2[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(プロパン−2−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物21)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(プロパン−2−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物21)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物183bの環化付加から調製した。手順は化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物21)を、62%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO− d
6)δ 1.56(d,6H,J=6.4Hz)、3.14(dd,1H,J=6.4,8.8Hz)、3.89(dd,1H,J=8.8,9.2Hz)、5.09−5.15(m,1H)、5.60(dd,1H,J=6.4,9.2Hz)、7.04(s,1H)、7.26(d,1H,J=7.6Hz)、7.39(d,1H,J=8.8Hz)、7.52−7.57(m,3H)、7.97(d,2H,J=8.4Hz)、8.07(s,1H)、12.25(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:389.2[M+H]
+。
3−フルオロ−4−(チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物152b)
トルエン(160mL)中のトリブチル(チオフェン−2−イル)スタンナン151(6.62g、17.7mmol)、4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒド138b(3.0g、14.8mmol)及びPd(PPh
3)
4(0.51g、0.43mmol)の混合物を16時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン/ヘキサン(1/9)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物152bを、70%の収率で淡黄色の固体として得た。
2−フルオロ−4−(チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物152c)
2−フルオロ−4−(チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド152cを、触媒としてPd(PPh
3)
4を使用して4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド138cとトリブチル(チオフェン−2−イル)スタンナン151の鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物152bの合成と同じであった。生成物152cを、68%の収率で淡黄色の固体として得た。
2,6−ジフルオロ−4−(チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物152d)
2,6−ジフルオロ−4−(チオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド152dを、触媒としてPd(PPh
3)
4を使用して4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド138dとトリブチル(チオフェン−2−イル)スタンナン151の鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物152bの合成と同じであった。生成物152dを、56%の収率で淡黄色の固体として得た。
3−フルオロ−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物153b)
3−フルオロ−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド153bを、N−ヨードスクシンイミドを使用する化合物152bの選択的ヨウ素化から調製した。手順は、化合物153aの合成と同じであった。生成物153bを、77%の収率で黄緑色の固体として得た。
2−フルオロ−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物153c)
2−フルオロ−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド153cを、N−ヨードスクシンイミドを使用する化合物152cの選択的ヨウ素化から調製した。手順は、化合物153aの合成と同じであった。生成物153cを、75%の収率で黄緑色の固体として得た。
2,6−ジフルオロ−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物153d)
2,6−ジフルオロ−4−(5−ヨードチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド153dを、N−ヨードスクシンイミドを使用する化合物152dの選択的ヨウ素化から調製した。手順は、化合物153aの合成と同じであった。生成物153dを、71%の収率で黄緑色の固体として得た。
3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]ベンズアルデヒド(化合物155b)
3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]ベンズアルデヒド155bを、メチルジフルオロ(フルオロスルホニル)アセテート154及びヨウ化銅で処理された化合物153bのトリフルオロメチル化から調製した。手順は、化合物155aの合成と同じであった。生成物155bを、70%の収率で黄色の固体として得た。
2−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]ベンズアルデヒド(化合物155c)
2−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]ベンズアルデヒド155cを、メチルジフルオロ(フルオロスルホニル)アセテート154及びヨウ化銅で処理された化合物153cのトリフルオロメチル化から調製した。手順は、化合物155aの合成と同じであった。生成物155cを、72%の収率で黄色の固体として得た。
2,6−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]ベンズアルデヒド(化合物155d)
2,6−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]ベンズアルデヒド155dを、メチルジフルオロ(フルオロスルホニル)アセテート154及びヨウ化銅で処理された化合物153dのトリフルオロメチル化から調製した。手順は、化合物155aの合成と同じであった。生成物155dを、67%の収率で黄色の固体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物22)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物22)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物155bから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物22)を、27%の全体収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.0Hz)、4.01(dd,1H,J=9.0,9.6Hz)、5.54(dd,1H,J=6.9,9.6Hz)、7.27−7.34(m,3H)、7.41(d,1H,J=3.9Hz)、7.48−7.51(m,2H)、7.59−7.67(m,2H)、8.07(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:447.0[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物23)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物23)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物155cから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物23)を、25%の全体収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.44(dd,1H,J=6.0,9.0Hz)、4.05(dd,1H,J=9.0,9.3Hz)、5.83(dd,1H,J=6.0,9.3Hz)、7.31−7.51(m,7H)、7.60(d,1H,J=2.1Hz)、8.08(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:447.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2,6−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物24)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2,6−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物24)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物155dから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物24)を、21%の全体収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.65(dd,1H,J=7.2,9.3Hz)、4.05(dd,1H,J=9.3,10.5Hz)、6.01(dd,1H,J=7.2,10.5Hz)、7.23−7.28(m,3H)、7.39−7.41(m,1H)、7.46−7.50(m,2H)、7.57(d,1H,J=1.8Hz)、8.08(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:465.1[M+H]
+。
3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド(化合物159d)
3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド159dを、(2−フルオロ−4−ホルミルフェニル)ボロン酸118dと3−ブロモ−(5−トリフルオロメチル)チオフェン158cの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物159dを、60%の収率で淡黄色の固体として得た。
2−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド(化合物159e)
2−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド159eを、(3−フルオロ−4−ホルミルフェニル)ボロン酸118eと3−ブロモ−(5−トリフルオロメチル)チオフェン158cの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物159eを、53%の収率で淡黄色の固体として得た。
2,6−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド(化合物159f)
2,6−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド159fを、(3,5−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)ボロン酸118fと3−ブロモ−(5−トリフルオロメチル)チオフェン158cの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物159fを、33%の収率で淡黄色の固体として得た。
2,3−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド(化合物159g)
2,3−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド159gを、(2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)ボロン酸118gと3−ブロモ−(5−トリフルオロメチル)チオフェン158cの鈴木−宮浦カップリングから調製した。手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物159gを、29%の収率で淡黄色の固体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物25)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{3−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物25)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物159dから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物25)を、25%の全体収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.37(dd,1H,J=6.9,9.0Hz)、4.01(dd,1H,J=9.0,9.3Hz)、5.54(dd,1H,J=6.9,9.3Hz)、7.24−7.34(m,3H)、7.49(d,1H,J=8.7Hz)、7.56−7.61(m,2H)、7.80(d,1H,J=0.9Hz)、7.90(s,1H)、8.08(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:447.0[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物26)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2−フルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物26)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物159eから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物26)を、27%の全体収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.44(dd,1H,J=6.3,9.0Hz)、4.05(dd,1H,J=9.0,9.6Hz)、5.82(dd,1H,J=6.3,9.6Hz)、7.33(dd,1H,J=1.2,8.7Hz)、7.42−7.50(m,4H)、7.60(d,1H,J=2.0Hz)、7.86(d,1H,J=1.2Hz)、7.93(d,1H,J=2.0Hz)、8.07(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:447.0[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2,6−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物27)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2,6−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物27)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物159fから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物27)を、21%の全体収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.65(dd,1H,J=7.2,9.3Hz)、4.04(dd,1H,J=9.3,10.2Hz)、6.00(dd,1H,J=7.2,10.2Hz)、7.24−7.28(m,3H)、7.48(d,1H,J=8.7Hz)、7.56(d,1H,J=1.8Hz)、7.84(s,1H)、7.95(d,1H,J=1.8Hz)、8.07(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:465.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2,3−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物28)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2,3−ジフルオロ−4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2−オン(化合物28)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物159gから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物28)を、20%の全体収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.46(dd,1H,J=6.3,9.0Hz)、4.07(dd,1H,J=9.0,9.6Hz)、5.87(dd,1H,J=6.3,9.6Hz)、7.23−7.40(m,3H)、7.50(d,1H,J=8.4Hz)、7.61(d,1H,J=1.8Hz)、7.82(s,1H)、7.97(s,1H)、8.09(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:465.1[M+H]
+。
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド(化合物140b)
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ベンズアルデヒド140bを、4−ブロモベンズアルデヒド138aと2−クロロチオフェン139bの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物140aの合成と同じであった。生成物140bを、74%の収率で黄色の固体として得た。
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フルオロベンズアルデヒド(化合物140c)
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フルオロベンズアルデヒド140cを、4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒド138bと2−クロロチオフェン139bの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物140aの合成と同じであった。生成物140cを、69%の収率で黄色の固体として得た。
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−フルオロベンズアルデヒド(化合物140d)
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−フルオロベンズアルデヒド140dを、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド138cと2−クロロチオフェン139bの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物140aの合成と同じであった。生成物140dを、67%の収率で黄色の固体として得た。
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(化合物140e)
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド140eを、4−ブロモ−2,6−フルオロベンズアルデヒド138dと2−クロロチオフェン139bの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物140aの合成と同じであった。生成物140eを、60%の収率で黄色の固体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物29)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物29)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物140bから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物29)を、28%の全体収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.0Hz)、3.99(dd,1H,J=9.0,9.3Hz)、5.48(dd,1H,J=6.9,9.3Hz)、6.90(d,1H,J=3.9Hz)、7.12(d,1H,J=3.9Hz)、7.30(d,1H,J=9.0Hz)、7.40(d,2H,J=8.4Hz)、7.45−7.49(m,3H)、7.54(d,1H,J=2.1Hz)、8.06(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:395.0[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フルオロフェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物30)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3−フルオロフェニル]−イミダゾリジン−2−オン(化合物30)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物140cから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物30)を、24%の全体収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.8,9.2Hz)、4.00(dd,1H,J=9.2,9.2Hz)、5.52(dd,1H,J=6.8,9.2Hz)、6.95(d,1H,J=4.0Hz)、7.23−7.26(m,3H)、7.31(d,1H,J=8.0Hz)、7.49(d,1H,J=8.4Hz)、7.56−7.59(m,2H)、8.08(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:413.0[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−フルオロフェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物31)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2−フルオロフェニル]−イミダゾリジン−2−オン(化合物31)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物140dから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物31)を、25%の全体収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.42(dd,1H,J=6.6,9.0Hz)、4.03(dd,1H,J=9.0,9.6Hz)、5.78(dd,1H,J=6.6,9.6Hz)、6.91(d,1H,J=4.2Hz)、7.17(d,1H,J=4.2Hz)、7.24−7.42(m,4H)、7.48(d,1H,J=8.4Hz)、7.58(d,1H,J=1.8Hz)、8.07(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:413.0[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物32)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル]−イミダゾリジン−2−オン(化合物32)を、イミダゾリジノン形成の3段階合成において化合物140eから調製した。手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物32)を、20%の全体収率で白色固体として得た。
(5R)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物33)
(5S)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物34)
鏡像異性体(化合物33及び化合物34)を、CHIRALPAK AD−Hを使用するHPLCによって化合物13から分離した。異性体画分をそれぞれ収集し、このようにして、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体(化合物33及び化合物34)を得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.3Hz)、3.99(dd,1H,J=9.3,9.3Hz)、5.51(dd,1H,J=6.9,9.3Hz)、7.29−7.32(m,2H)、7.43−7.48(m,4H)、7.55−7.60(m,3H)、8.06(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:429.2[M+H]
+。
(5R)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物35)
(5S)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物36)
鏡像異性体(化合物35及び化合物36)を、CHIRALPAK AD−Hを使用するHPLCによって化合物16から分離した。異性体画分をそれぞれ収集し、このようにして、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体(化合物35及び化合物36)を得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.0Hz)、3.99(dd,1H,J=9.0,9.3Hz)、5.50(dd,1H,J=6.9,9.3Hz)、7.30(d,1H,J=8.1Hz)、7.41−7.47(m,3H)、7.56−7.58(m,3H)、7.81(s,2H)、8.05(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:429.1[M+H]
+。
1−{4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}エタノン(化合物185)
1−{4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}エタノン185を、(4−アセチルフェニル)ボロン酸184と化合物119dの鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物120aの合成と同じであった。生成物185を、83%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 2.65(s,3H)、7.82(s,1H)、8.05(d,2H,J=8.6Hz)、8.09(d,2H,J=8.6Hz);LC/MS(ESI)m/z:271.7[M+H]
+。
オキソ{4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}アセトアルデヒド(化合物186)
化合物185(10.0g、36.86mmol)及び二酸化セレン(6.95g、62.67mmol)をH
2O/1,4−ジオキサン(8mL/160mL)に溶解した。反応混合物を一晩100℃で撹拌した。黒色の固体を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物186を、100%の収率で黄色の固体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物37)
化合物186(9.0g、31.55mmol)及び1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187(5.56g、31.55mmol)をHCl/AcOH(3mL/120mL)に溶解した。反応混合物を一晩120℃で撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を氷浴でメタノール中の過剰のアンモニアで処理し、室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル及び水で洗浄して、純粋な生成物を得た。濾液を濃縮し、酢酸エチルで再結晶化させた。白色固体を生成物(化合物37)として45%の収率で収集した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 6.13(s,1H)、7.27(s,1H)、7.43(s,1H)、7.55(d,2H,J=8.4Hz)、7.71(s,1H)、7.94(d,2H,J=8.4Hz)、8.16(s,1H)、8.52(s,1H)、11.43(s,1H)、12.41(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:444.2[M+H]
+。
1−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]エタノン(化合物188)
1−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]エタノン188を、触媒としてPd(dppf)Cl
2を用いて、(4−アセチルフェニル)ボロン酸184と化合物126の鈴木カップリングから調製した。手順は、化合物127の合成と同じであった。生成物188を、57%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 1.09−1.16(m,4H)、2.32−2.37(m,1H)、2.60(s,3H)、7.35(s,1H)、7.94(d,2H,J=8.8Hz)、7.97(d,2H,J=8.8Hz);LC/MS(ESI)m/z:244.1[M+H]
+。
[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル](オキソ)アセトアルデヒド(化合物189)
[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル](オキソ)アセトアルデヒド189を、二酸化セレンによる化合物188の酸化から調製した。手順は、化合物186の合成と同じであった。生成物189を、100%の収率で黄色の固体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物38)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物38)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物189の環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物38)を、49%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 1.00−1.03(m,2H)、1.08−1.11(m,2H)、2.36−2.42(m,1H)、6.03(s,1H)、7.28(s,1H)、7.41(d,2H,J=8.0Hz)、7.48(s,1H)、7.69(s,1H)、7.77(s,1H)、7.83(d,2H,J=8.0Hz)、8.15(s,1H)、11.38(s,1H)、12.41(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:416.2[M+H]
+。
1−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エタノン(化合物190b)
無水THF(4mL)中の化合物134b(0.23g、1.0mmol)の溶液に、THF中の臭化メチルマグネシウム(1M、2mL)を0℃で滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応物をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/4)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物190bを、48%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 1.13−1.19(m,4H)、2.30−2.35(m,1H)、2.61(s,3H)、7.58(d,2H,J=8.0Hz)、7.85(s,1H)、7.96(d,2H,J=8.0Hz);LC/MS(ESI)m/z:244.1[M+H]
+。
1−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}エタノン(化合物190c)
1−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}エタノン190cを、化合物134cのメチル化から調製した。手順は、化合物190bの合成と同じであった。生成物190cを、49%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 2.64(s,3H)、7.69(d,2H,J=8.0Hz)、8.04(d,2H,J=8.0Hz)、8.17(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:271.7[M+H]
+。
[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル](オキソ)アセトアルデヒド(化合物191b)
[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル](オキソ)アセトアルデヒド191bを、二酸化セレンによる化合物190bの酸化から調製した。手順は、化合物186の合成と同じであった。生成物191bを、100%の収率で黄色の固体として得た。
オキソ{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}アセトアルデヒド(化合物191c)
オキソ{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}アセトアルデヒド191cを、二酸化セレンによる化合物190cの酸化から調製した。手順は、化合物186の合成と同じであった。生成物191cを、100%の収率で黄色の固体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物39)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物39)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物191bの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物39)を、57%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 0.93−0.99(m,2H)、1.01−1.11(m,2H)、2.33−2.39(m,1H)、6.05(s,1H)、7.33(d,1H,J=8.6Hz)、7.41(d,2H,J=8.0Hz)、7.48(d,1H,J=8.6Hz)、7.53(d,2H,J=8.0Hz)、7.70(d,1H,J=1.2Hz)、7.91(s,1H)、8.18(s,1H)、11.39(s,1H)、12.47(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:416.2[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物40)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物40)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物191cの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物40)を、30%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 6.12(s,1H)、7.35(s,1H)、7.47−7.52(m,3H)、7.71−7.75(m,3H)、8.16(s,1H)、8.48(s,1H)、11.44(s,1H)、12.43(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:444.2[M+H]
+。
1−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]エタノン(化合物192)
DMF(30mL)中の4−アセチルベンゾニトリル143(4.35g、30.0mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(2.15g、33mmol)及び塩化アンモニウム(0.40g、7.5mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を一晩還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。水相を氷中で冷却し、1N HCl
(水溶液)を加えることにより酸性化した。濾過後、沈殿物を水及びエーテルで洗浄して、生成物192を94%の収率で黄色の固体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物41)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物41)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194aの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物41)を、17%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 4.38(s,3H)、6.12(s,1H)、7.28(br s,1H)、7.47(br s,1H)、7.57(d,2H,J=8.4Hz)、7.72(s,1H)、8.00(d,2H,J=8.4Hz)、8.16(s,1H)、11.46(br s,1H)、12.44(br s,1H);LC/MS(ESI)m/z:375.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−プロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物42)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(2−プロピル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物42)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194bの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物42)を、33%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 0.84(t,3H,J=7.5Hz)、1.87−1.99(m,2H)、4.65(t,2H,J=6.8Hz)、6.12(s,1H)、7.34(br s,1H)、7.47(br s,1H)、7.57(d,2H,J=8.4Hz)、7.71(s,1H)、8.00(d,2H,J=8.4Hz)、8.15(s,1H)、11.43(s,1H)、12.41(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:403.2[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(プロパン−2−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物43)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(プロパン−2−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物43)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194cの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物43)を、28%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 1.57(d,6H,J=6.4Hz)、5.09−5.16(m,1H)、6.11(s,1H)、7.27(br s,1H)、7.42(br s,1H)、7.57(d,2H,J=8.4Hz)、7.71(s,1H)、8.00(d,2H,J=8.4Hz)、8.15(s,1H)、11.43(s,1H)、12.41(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:403.2[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(2−メチルプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物44)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(2−メチルプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物44)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194dの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物44)を、34%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 0.86(d,6H,J=6.4Hz)、2.22−2.29(m,1H)、4.53(d,2H,J=6.8Hz)、6.12(s,1H)、7.28(br s,1H)、7.47(br s,1H)、7.57(d,2H,J=8.0Hz)、7.72(s,1H)、8.01(d,2H,J=8.0Hz)、8.16(s,1H)、11.45(s,1H)、12.42(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:417.2[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(シクロプロピルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物45)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(シクロプロピルメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物45)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194eの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物45)を、31%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 0.42−0.45(m,2H)、0.54−0.58(m,2H)、1.33−1.41(m,1H)、4.57(d,2H,J=7.2Hz)、6.12(s,1H)、7.29(br s,1H)、7.46(br s,1H)、7.58(d,2H,J=8.4Hz)、7.72(s,1H)、8.01(d,2H,J=8.4Hz)、8.15(s,1H)、11.43(s,1H)、12.41(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:415.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物46)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物46)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194fの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物46)を、36%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 6.01(q,2H,J=8.7Hz)、6.15(s,1H)、7.36(br s,1H)、7.48(br s,1H)、7.61(d,2H,J=8.4Hz)、7.73(s,1H)、8.04(d,2H,J=8.4Hz)、8.17(s,1H)、11.49(br s,1H)、12.41(br s,1H);LC/MS(ESI)m/z:443.2[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(プロパ−2−イン−1−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物47)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(プロパ−2−イン−1−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物47)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194gの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物47)を、36%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 5.75(d,1H,J=1.5Hz)、6.07(d,1H,J=6.6Hz)、6.14(s,1H)、7.29(br s,1H)、7.47(br s,1H)、7.59(d,2H,J=8.0Hz)、7.72(s,1H)、8.02(d,2H,J=8.0Hz)、8.16(s,1H)、8.24(dd,1H,J=1.5,6.6Hz)、11.47(br s,1H)、12.44(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:399.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(ブタ−2−イン−1−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物48)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(ブタ−2−イン−1−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物48)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194hの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物48)を、34%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 1.83(s,3H)、5.65(d,2H,J=1.8Hz)、6.13(s,1H)、7.34(d,1H,J=6.6Hz)、7.48(d,1H,J=8.7Hz)、7.58(d,2H,J=7.8Hz)、7.72(s,1H)、8.02(d,2H,J=7.8Hz)、8.16(s,1H)、11.44(s,1H)、12.41(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:413.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(ペンタ−2−イン−1−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物49)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(ペンタ−2−イン−1−イル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物49)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194iの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物49)を、32%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 1.03(t,3H,J=7.5Hz)、2.17−2.26(m,2H)、5.65(t,2H,J=2.1Hz)、6.11(s,1H)、7.29(br s,1H)、7.46(br s,1H)、7.58(d,2H,J=8.4Hz)、7.71(s,1H)、8.01(d,2H,J=8.4Hz)、8.15(s,1H)、11.43(br s,1H)、12.42(br s,1H);LC/MS(ESI)m/z:427.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(4−クロロペンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物50)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(4−クロロペンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物50)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194jの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物50)を、43%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 5.98(s,2H)、6.11(s,1H)、7.25(d,1H,J=8.1Hz)、7.36−7.50(m,5H)、7.56(d,2H,J=8.4Hz)、7.70(s,1H)、7.99(d,2H,J=8.4Hz)、8.15(s,1H)、11.44(s,1H)、12.41(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:485.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物51)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物51)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194kの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物51)を、22%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 3.71(s,3H)、5.86(s,2H)、6.15(s,1H)、6.91(d,2H,J=8.4Hz)、7.33(d,2H,J=8.4Hz)、7.42(br s,2H)、7.55(d,2H,J=8.1Hz)、7.70(s,1H)、7.98(d,2H,J=8.1Hz)、8.15(s,1H)、11.43(s,1H)、12.41(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:481.2[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−(4−{2−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)メチル]−2H−テトラゾール−5−イル}フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物52)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−(4−{2−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)メチル]−2H−テトラゾール−5−イル}フェニル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物52)を、1−(1H−ベンズイミダゾール−6−イル)尿素187と化合物194lの環化付加から調製した。手順は化合物37の合成と同じであった。生成物(化合物52)を、52%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 2.20(s,3H)、6.12(s,1H)、6.24(s,2H)、6.51(s,1H)、7.27(br s,1H)、7.46(br s,1H)、7.58(d,2H,J=8.0Hz)、7.71(s,1H)、8.00(d,2H,J=8.0Hz)、8.16(s,1H)、11.30(br s,1H)、12.42(br s,1H);LC/MS(ESI)m/z:456.1[M+H]
+。
N−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカン−1−カルボキサミド(化合物196)
N−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカン−1−カルボキサミド196を、アダマンタン−1−カルボニルクロリド195による化合物131のアセチル化により調製した。実験手順は、化合物133aの合成と同じであった。生成物196を、53%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 1.71−1.78(m,6H)、1.92(s,6H)、2.07(s,3H)、4.74(d,2H,J=4.0Hz)、6.65(s,1H)、7.81(d,2H,J=8.6Hz)、8.07(d,2H,J=8.6Hz);LC/MS(ESI)m/z:323.3[M+H]
+。
4−[2−(トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカ−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]ベンゾニトリル(化合物197)
4−[2−(トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカ−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]ベンゾニトリル197を、THF中でローソン試薬を用いる化合物196の環化から調製した。実験手順は、化合物134aの合成と同じであった。生成物197を、49%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 1.80(s,6H)、2.08(s,6H)、2.13(s,3H)、7.61−7.67(m,4H)、7.94(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:321.3[M+H]
+。
4−[2−(トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカ−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]ベンズアルデヒド(化合物198)
4−[2−(トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカ−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]ベンズアルデヒド198を、DIBAL−H試薬を用いる化合物197の還元から調製した。実験手順は、化合物135aの合成と同じであった。生成物198を、83%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 1.81(s,6H)、2.10(s,6H)、2.14(s,3H)、7.70(d,2H,J=8.4Hz)、7.89(d,2H,J=8.4Hz)、7.98(s,1H)、10.00(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:324.3[M+H]
+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ){4−[2−(トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカ−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}アセトニトリル(化合物199)
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ){4−[2−(トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカ−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}アセトニトリル199を、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物198の付加から調製した。実験手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物199を、91%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカ−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン(化合物200)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[2−(トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカ−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン200を、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物199の水素化から調製した。実験手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物200を、60%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−5−{4−[2−(トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカ−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物57)
1−(1H−ベンゾイミダゾール―5−イル)−5−{4−[2−(トリシクロ[3.3.1.1
3,7]デカ−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物57)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物200の環化付加から調製した。実験手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物57)を、78%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 1.75(s,6H)、2.03(s,6H)、2.05(s,3H)、3.32−3.36(m,1H)、3.97(dd,1H,J=9.2,9.2Hz)、5.49(dd,1H,J=6.8,9.2Hz)、7.30(d,1H,J=8.8Hz)、7.40(d,2H,J=8.4Hz)、7.45−7.49(m,3H)、7.56(s,1H)、7.79(s,1H)、8.06(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:496.4[M+H]
+。
2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド(化合物201a)
2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド201aを、2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸118gと4−ブロモ−2−フルオロチオフェン158dの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物201aを、42%の収率で淡黄色の油として得た。
4−(5−クロロチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(化合物201b)
4−(5−クロロチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロベンズアルデヒド201bを、2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸118gと4−ブロモ−2−クロロチオフェン158eの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物201bを、45%の収率で淡黄色の油として得た。
2,3−ジフルオロ−4−(5−メチルチオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド(化合物201c)
2,3−ジフルオロ−4−(5−メチルチオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド201cを、2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸118gと4−ブロモ−2−メチルチオフェン158bの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物201cを、53%の収率で淡黄色の油として得た。
4−(5−エチルチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(化合物201d)
4−(5−エチルチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロベンズアルデヒド201dを、2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸118gと4−ブロモ−2−エチルチオフェン158fの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物201dを、56%の収率で淡黄色の油として得た。
2,3−ジフルオロ−4−[5−(メトキシメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド(化合物201e)
2,3−ジフルオロ−4−[5−(メトキシメチル)チオフェン−3−イル]ベンズアルデヒド201eを、2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸118gと4−ブロモ−2−(メトキシメチル)チオフェン158gの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物201eを、49%の収率で淡黄色の油として得た。
4−[5−(エトキシメチル)チオフェン−3−イル]−2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(化合物201f)
4−[5−(エトキシメチル)チオフェン−3−イル]−2,3−ジフルオロベンズアルデヒド201fを、2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸118gと4−ブロモ−2−(エトキシメチル)チオフェン158hの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物201fを48%の収率で淡黄色の油として得た。
4−(2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−カルボン酸メチル(化合物201g)
4−(2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)チオフェン−2−カルボン酸メチル201gを、2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸118gと4−ブロモチオフェン−2−カルボン酸メチル158iの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物201gを、42%の収率で淡黄色の油として得た。
2,3−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド(化合物201h)
2,3−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イル)ベンズアルデヒド201hを、2,3−ジフルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸118gと3−ブロモチオフェン158aの鈴木−宮浦カップリングから調製した。実験手順は、化合物159aの合成と同じであった。生成物201hを、54%の収率で淡黄色の油として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−3−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物202a)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−3−イル)フェニル]−アセトニトリル202aを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN、及び化合物201aの付加から調製した。実験手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物202aを、85%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−クロロチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]アセトニトリル(化合物202b)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−クロロチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]アセトニトリル202bを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物201bの付加から調製した。実験手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物202bを、79%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[2,3−ジフルオロ−4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物202c)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[2,3−ジフルオロ−4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]−アセトニトリル202cを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN、及び化合物201cの付加から調製した。実験手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物202cを、88%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−エチルチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]アセトニトリル(化合物202d)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[4−(5−エチルチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]アセトニトリル202dを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物201dの付加から調製した。実験手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物202dを、81%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){2,3−ジフルオロ−4−[5−(メトキシメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}アセトニトリル(化合物202e)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){2,3−ジフルオロ−4−[5−(メトキシメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}アセトニトリル202eを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物201eの付加から調製した。実験手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物202eを、84%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[5−(エトキシメチル)チオフェン−3−イル]−2,3−ジフルオロフェニル}アセトニトリル(化合物202f)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ){4−[5−(エトキシメチル)チオフェン−3−イル]−2,3−ジフルオロフェニル}アセトニトリル202fを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物201fの付加から調製した。実験手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物202fを、90%の収率で淡黄色の固体として得た。
4−{4−[(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)(シアノ)メチル]−2,3−ジフルオロフェニル}チオフェン−2−カルボン酸メチル(化合物202g)
4−{4−[(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)(シアノ)メチル]−2,3−ジフルオロフェニル}チオフェン−2−カルボン酸メチル202gを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物201gの付加から調製した。実験手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物202gを、81%の収率で淡黄色の固体として得た。
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[2,3−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル]アセトニトリル(化合物202h)
(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)[2,3−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル]アセトニトリル202hを、1H−ベンズイミダゾール−5−アミン121、TMSCN及び化合物201hの付加から調製した。実験手順は、化合物122aの合成と同じであった。生成物202hを、92%の収率で淡黄色の固体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物203a)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン203aを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物202aの水素化から調製した。実験手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物203aを、43%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−クロロチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物203b)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−クロロチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]エタン−1,2−ジアミン203bを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物202bの水素化から調製した。実験手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物203bを、40%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[2,3−ジフルオロ−4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物203c)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[2,3−ジフルオロ−4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン203cを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物202cの水素化から調製した。実験手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物203cを、53%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−エチルチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物203d)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[4−(5−エチルチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]エタン−1,2−ジアミン203dを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物202dの水素化から調製した。実験手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物203dを、51%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{2,3−ジフルオロ−4−[5−(メトキシメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン(化合物203e)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{2,3−ジフルオロ−4−[5−(メトキシメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}エタン−1,2−ジアミン203eを触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物202eの水素化から調製した。実験手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物203eを、46%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[5−(エトキシメチル)チオフェン−3−イル]−2,3−ジフルオロフェニル}エタン−1,2−ジアミン(化合物203f)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−[5−(エトキシメチル)チオフェン−3−イル]−2,3−ジフルオロフェニル}エタン−1,2−ジアミン203fを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物202fの水素化から調製した。実験手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物203fを、49%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
4−{4−[2−アミノ−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)エチル]−2,3−ジフルオロフェニル}チオフェン−2−カルボン酸メチル(化合物203g)
4−{4−[2−アミノ−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ)エチル]−2,3−ジフルオロフェニル}チオフェン−2−カルボン酸メチル203gを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物202gの水素化から調製した。実験手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物203gを47%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[2,3−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン(化合物203h)
N
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[2,3−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル]エタン−1,2−ジアミン203hを、触媒としてラネーニッケル試薬を用いる化合物202hの水素化から調製した。実験手順は、化合物123aの合成と同じであった。生成物203hを、58%の収率で黄色の粘稠な液体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物58)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[2,3−ジフルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物58)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物203aの環化付加から調製した。実験手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物58)を、71%の収率で白色固体として得た。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−クロロチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物59)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−クロロチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物59)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物203bの環化付加から調製した。実験手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物59)を、74%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 3.44(dd,1H,J=6.3,9.3Hz)、4.05(dd,1H,J=9.3,9.6Hz)、5.83(dd,1H,J=6.3,9.6Hz)、7.17−7.34(m,4H)、7.48−7.51(m,2H)、7.60(d,1H,J=1.8Hz)、8.07(d,1H,J=3.9Hz);LC/MS(ESI)m/z:431.0[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[2,3−ジフルオロ−4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物60)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[2,3−ジフルオロ−4−(5−メチルチオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物60)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物203cの環化付加から調製した。実験手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物60)を70%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ 2.45(s,3H)、3.43(dd,1H,J=6.3,9.0Hz)、4.04(dd,1H,J=9.0,9.3Hz)、5.81(dd,1H,J=6.3,9.3Hz)、7.02(s,1H)、7.18−7.38(m,4H)、7.49(d,1H,J=8.4Hz)、7.59(s,1H)、8.07(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:411.3[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−エチルチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物61)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[4−(5−エチルチオフェン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物61)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物203dの環化付加から調製した。実験手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物61)を、70%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 1.28(t,3H,J=7.6Hz)、2.83(q,2H,J=7.6Hz)、3.44(dd,1H,J=6.4,9.2Hz)、4.05(dd,1H,J=9.2,9.6Hz)、5.82(dd,1H,J=6.4,9.6Hz)、7.05(s,1H)、7.15−7.19(m,1H)、7.26−7.34(m,2H)、7.41(s,1H)、7.50(d,1H,J=8.8Hz)、7.60(s,1H)、8.08(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:425.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2,3−ジフルオロ−4−[5−(メトキシメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物62)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2,3−ジフルオロ−4−[5−(メトキシメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物62)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物203eの環化付加から調製した。実験手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物62)を、76%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 3.34(s,3H)、3.45(dd,1H,J=6.8,9.2Hz)、4.05(dd,1H,J=9.2,9.2Hz)、4.59(s,2H)、5.82(dd,1H,J=6.4,9.2Hz)、7.17−7.21(m,1H)、7.28−7.34(m,3H)、7.50(d,1H,J=8.4Hz)、7.60(s,1H)、7.62(s,1H)、8.08(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:441.3[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[5−(エトキシメチル)チオフェン−3−イル]−2,3−ジフルオロフェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物63)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{4−[5−(エトキシメチル)チオフェン−3−イル]−2,3−ジフルオロフェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物63)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物203fの環化付加から調製した。実験手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物63)を、72%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 1.19(t,3H,J=7.2Hz)、3.45(dd,1H,J=6.4,9.2Hz)、3.54(q,2H,J=7.2Hz)、4.05(dd,1H,J=9.2,9.6Hz)、4.63(s,2H)、5.83(dd,1H,J=6.4,9.6Hz)、7.17−7.20(m,1H)、7.26−7.34(m,3H)、7.50(d,1H,J=8.4Hz)、7.61(m,2H)、8.08(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:455.3[M+H]
+。
4−{4−[3−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−オキソイミダゾリジン−4−イル]−2,3−ジフルオロフェニル}チオフェン−2−カルボン酸メチル(化合物64)
4−{4−[3−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−オキソイミダゾリジン−4−イル]−2,3−ジフルオロフェニル}チオフェン−2−カルボン酸メチル(化合物64)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物203gの環化付加から調製した。実験手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物64)を75%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 3.16−3.29(m,1H)、3.81(s,3H)、3.94(dd,1H,J=9.0,9.3Hz)、5.84(dd,1H,J=5.4,9.3Hz)、7.11(s,1H)、7.17(dd,1H,J=6.9,7.5Hz)、7.30(br s,1H)、7.43−7.54(m,2H)、7.61(s,1H)、8.06−8.10(m,1H)、8.22(s,1H)、8.23(s,1H)、12.29(br s,1H);LC/MS(ESI)m/z:455.1[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[2,3−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物65)
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−[2,3−ジフルオロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン(化合物65)を、1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物203hの環化付加から調製した。実験手順は、化合物1の合成と同じであった。生成物(化合物65)を、79%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 3.45(dd,1H,J=6.8,9.2Hz)、4.06(dd,1H,J=9.2,9.6Hz)、5.83(dd,1H,J=6.8,9.6Hz)、7.20(m,1H)、7.31−7.36(m,3H)、7.44−7.52(m,2H)、7.61(s,1H)、7.66(s,1H)、8.08(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:397.1[M+H]
+。
4−{4−[3−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−オキソイミダゾリジン−4−イル]−2,3−ジフルオロフェニル}チオフェン−2−カルボン酸(化合物66)
メタノール(10mL)中の化合物64(0.45g、1.0mmol)の溶液に、水酸化カリウム(0.07g、1.2mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間60℃で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を1N HCl
(水溶液)によりpH7に中和した。溶媒を除去した後、粗残留物を、溶離液としてメタノール/H
2O(1/1)を使用するC−18シリカゲルの逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物66を81%の収率で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 3.26(dd,1H,J=5.6,9.2Hz)、3.92(dd,1H,J=9.2,9.2Hz)、4.18(br s,1H)、5.80(dd,1H,J=5.6,9.2Hz)、7.12−7.15(m,2H)、7.29(br s,1H)、7.40−7.46(m,2H)、7.52(s,1H)、7.61(s,1H)、7.67(s,1H)、8.09(s,1H);LC/MS(ESI)m/z:441.0[M+H]
+。
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−{2,3−ジフルオロ−4−[5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−3−イル]フェニル}イミダゾリジン−2−オン(化合物67)
乾燥THF(5mL)中の化合物64(0.45g、1.0mmol)の溶液を、乾燥THF(7.5mL)中のLAH(1.5mmol)の還流、磁気撹拌スラリーに滴下して加えた。反応混合物を3時間還流下に保持し、1mLの飽和MgSO
4溶液を滴下して添加することにより反応を終了させ、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をMgSO
4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物を、溶離液としてメタノール/DCM(1/10)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物67を92%の収率で白色固体として得た。
化合物8の鏡像異性体の分離
化合物8のキラル分離を、CHIRALPAK ICを使用してHPLCによって完了した。異性体画分をそれぞれ収集し、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体(化合物9及び化合物10)をこのようにして得た。この分離の結果を以下に示す。
カラム:CHIRALPAK IC(IC00CE−OL002)、
カラムサイズ:内径0.46cm×長さ25cm、
注入:0.5μl、
移動相:100%メタノール、
流量:1.0ml/分、
検出:UV214nm、
温度:35℃、
HPLC装置:Shimadzu LC−20AD(CP−HPLC−06)、
保持E1(化合物9):5.494分、
保持E2(化合物10):6.379分
化合物13の鏡像異性体の分離
化合物13のキラル分離を、CHIRALPAK AD−Hを使用してHPLCによって完了した。異性体画分をそれぞれ収集し、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体(化合物33及び化合物34)をこのようにして得た。この分離の結果を以下に示す。
カラム:CHIRALPAK AD−H(ADH0CD−UE022)、
カラムサイズ:内径0.46cm×長さ15cm、
注入:1.0μl、
移動相:ヘキサン/EtOH=60/40(v/v)、
流量:1.0ml/分、
検出:UV214nm、
温度:35℃、
HPLC装置:Shimadzu LC−20AT(CP−HPLC−09)、
保持E1(化合物33):4.270分、
保持E2(化合物34):5.679分
化合物16の鏡像異性体の分離
化合物16のキラル分離を、CHIRALPAK AD−Hを使用してHPLCによって完了した。異性体画分をそれぞれ収集し、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体(化合物35及び化合物36)をこのようにして得た。この分離の結果を以下に示す。
カラム:CHIRALPAK AD−H(ADH0CD−UE022)、
カラムサイズ:内径0.46cm×長さ15cm、
注入:2.0μl、
移動相:ヘキサン/EtOH=70/30(v/v)、
流量:1.0ml/分、
検出:UV214nm、
温度:35℃、
HPLC装置:Shimadzu LC−20AD(CP−HPLC−08)、
保持E1(化合物35):7.273分、
保持E2(化合物36):9.232分
化合物25の鏡像異性体の分離
化合物25のキラル分離を、CHIRALPAK AD−Hを使用してHPLCによって完了した。異性体画分をそれぞれ収集し、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体(化合物53及び化合物54)をこのようにして得た。この分離の結果を以下に示す。
カラム:CHIRALPAK AD−H(ADH0CD−UE022)、
カラムサイズ:内径0.46cm×長さ15cm、
注入:2.0μl、
移動相:ヘキサン/EtOH=70/30(v/v)、
流量:1.0ml/分、
検出:UV214nm、
温度:35℃、
HPLC装置:Shimadzu LC−20AD(CP−HPLC−08)、
保持E1(化合物53):2.166分、
保持E2(化合物54):2.767分
化合物28の鏡像異性体の分離
化合物28のキラル分離を、CHIRALPAK AD−Hを使用してHPLCによって完了した。異性体画分をそれぞれ収集し、減圧下で溶媒を除去することにより、光学的に純粋な異性体(化合物55及び化合物56)をこのようにして得た。この分離の結果を以下に示す。
カラム:CHIRALPAK AD−H(ADH0CD−UE022)、
カラムサイズ:内径0.46cm×長さ15cm、
注入:2.0μl、
移動相:ヘキサン/EtOH=70/30(v/v)、
流量:1.0ml/分、
検出:UV214nm、
温度:35℃、
HPLC装置:Shimadzu LC−20AD(CP−HPLC−08)、
保持E1(化合物55):3.827分、
保持E2(化合物56):7.914分
実施例2:化合物のin vitro活性スクリーニング
QC活性アッセイ
QCの酵素活性アッセイを、蛍光基質、すなわちL−グルタミニル2−ナフチルアミド(Gln−βNA)を使用して25℃で行った。Huang et al., Biochem. J. 2008, 411,181-190を参照されたい。100μlの反応混合物を調製した。300μMの蛍光基質、約0.2単位の補助酵素ヒトピログルタミルアミノペプチダーゼI(PAP I)(1単位は、同じアッセイ条件下で1分間に1μmolのpGlu−βNAを加水分解するのに必要なヒトPAP Iの量として定義される)、及びpH8.0の50mM Tris−HClで適切に希釈された組換えQCのアリコートを含んでいた。励起波長及び発光波長を、それぞれ320nm及び410nmに設定した。QCの添加により反応を開始した。QCの酵素活性を放出されたβNAの量から決定し、同じアッセイ条件下でβNAの標準曲線を使用して計算した。Synergy H4マイクロプレートリーダー(米国バーモント州ウィヌースキのBioTek)を使用して測定を行った。
酵素反応速度論アッセイ
基質としてGln−βNAを使用し、pH8.0及び25℃で反応速度定数を決定した。Huang et al., Biochem. J. 2008, 411, 181-190も参照されたい。上記の100μlの反応混合物にQCを加えることにより反応を開始した。初期速度を、最初の2分〜12分間の基質枯渇が10%未満の時点で測定した。弱い基質阻害が観察されたため、反応速度パラメーターKm、V、及びKiを、等式、すなわち、v0=Vmax[S]/(Km+[S]+[S]2/Ki)を、KaleidaGraphソフトウェア(米国ペンシルベニア州レディングのSynergy Software)を使用して非線形回帰による初速度データにフィッティングすることによって評価した。式中、v0は初速度であり、Vmaxは限界速度であり、[S]は基質濃度であり、Kmはミカエリス定数であり、Kiは阻害定数である。
QC阻害アッセイ
QC阻害剤の阻害活性アッセイを行った。Huang et al., J. Biol. Chem. 2011, 286, 12439-12449を参照されたい。300μMのGln−βNA及び約0.2単位のヒトPAP Iを含む反応混合物を調製した。QCを最初に阻害剤と共に25℃で30分間インキュベートし、次に酵素−阻害剤混合物を反応混合物に添加して環化反応を開始した。IC50値は、KaleidaGraphを使用して阻害剤濃度に対して初期反応速度をフィッティングすることによって得られた。阻害剤のKi値を、等式IC50=Ki(1+[S]/Km)に従って計算した。Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium、及びSteady-State Enzyme Systems, pp. 100-118. New York: John Wiley & Sons, 1993を参照されたい。この等式では、[S]は基質(すなわち、Gln−βNA)濃度であり、Kmはミカエリス−メンテン定数である。Ki値が低いほど、阻害剤のQC阻害率が高くなる。
上記の阻害アッセイから得られた化合物1〜化合物29、化合物33〜化合物57、及び化合物59〜化合物65のKi値を、下記表2に示す。
この表に示すように、化合物1〜化合物29、化合物33〜化合物57、及び化合物59〜化合物65はいずれも、ナノモルの範囲内のKi値を有している。低いKi値は、高いQC阻害率を示すことに留意されたい。明らかに、これらの化合物はQCに対して優れた阻害効力を有している。
QCの阻害は、培養マクロファージ細胞、並びにショウジョウバエ及びマウスのモデルでAβ及びHTTの凝集を減少させることが報告されている。したがって、強力なQC阻害剤としての化合物1〜化合物29、化合物33〜化合物57、及び化合物59〜化合物65は、AD又はHDを治療するための薬物候補である。
実施例3:化合物のin vivo活性
化合物37は、QCの阻害において強い効力(Ki=0.018μM)を示し、マウスで望ましい薬物動態特性(F%=11)を示した(F%は、体循環に到達する経口投与薬の割合である)。したがって、該化合物を、APP/PS1マウス(ジャクソン研究所、メイン州)を使用したトランスジェニックマウスモデルにおける更なる動物研究のために選択した。Schilling et al., Nat. Med. 2008, 14, 1106-1111及びLi et al., J. Med. Chem. 2017, 60, 6664-6677を参照されたい。APP/PS1マウスは、キメラマウス/ヒトアミロイド前駆タンパク質(Mo/HuAPP695swe)及び変異型ヒトプレセニリン1(PS1−dE9)を発現するダブルトランスジェニックマウスであり、どちらもCNSニューロンを対象としている。これらの2つの変異は、早期発症型アルツハイマー病に関連している。動物実験では、生後4ヵ月のAPP/PS1マウスを、水及び餌を自由に摂取できる昼12時間/夜12時間のサイクルで飼育した。化合物37をAPP/PS1マウスに3.5ヵ月間経口投与して、そのin vivo活性を判断した。投与後、各マウスの認知機能及び脳の病態を分析した。得られた分析データは、APP/PS1マウスの脳組織におけるAβ沈着物の枯渇を示した。
同じin vivoアッセイを化合物28で実施したところ、この化合物が、APP/PS1マウスにおいて高い阻害活性(Ki=0.039μM)、及び望ましい経口バイオアベイラビリティ(F%=25)を備えた優れた薬物動態特性を有することを示した。
上記の2つのアッセイは、ADを治療するためのQC阻害剤としての化合物28及び化合物37の効力及び有効性の両方を実証している。
他の実施形態
本明細書に開示される特徴の全てを任意の組合せで組み合わせてもよい。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の目的又は類似の目的にかなう代替的な特徴によって置き換えることができる。このように、表現上特に記載が無い限り、本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、一連の同等の特徴又は類似の特徴の一例に過ぎない。
上記記載から、当業者は、本発明の必須の特性を容易に突きとめることができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱しなければ、それを様々な使用及び状況に適合させるために、本発明の様々な変化及び変更を行うことが可能である。このように、他の実施形態も添付の特許請求の範囲内である。