JP2010506928A

JP2010506928A - チマーゼの新インヒビター

Info

Publication number: JP2010506928A
Application number: JP2009533378A
Authority: JP
Inventors: グレコ，マイケル・エヌ; ホーキンス，マイケル・ジエイ; パウエル，ユージーン; ド・ガラビラ，ローレンス; マリアノフ，ブルース・イー
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2006-10-18
Filing date: 2007-10-18
Publication date: 2010-03-04
Also published as: WO2008048668A2; BRPI0718167A2; US20080096844A1; WO2008048668A3; CA2666780A1; KR20090068287A; EP2097399A4; EP2097399A2; IL198149A0; CN101558053A; AU2007313149A1; US7872044B2

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】

の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩並びに前記化合物およびそれらの組成物、中間体および誘導体を調製する方法並びに炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法に関する。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照

本出願書は、その全体を、すべての目的のために引用することにより本明細書に取り入れられる、２００６年１０月１８日に出願された米国特許仮出願第６０／８５２６０４号の利益を主張する。

本発明は特定の新化合物、それらの化合物、組成物、中間体および誘導体を調製する方法並びに炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法に関する。特に、本発明の化合物は炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するために有用なセリンプロテアーゼインヒビターである。

セリンプロテアーゼは血液凝固、補体活性化、食作用および損傷細胞組織の代謝回転のような生理学的過程に関与する、広範なクラスのタンパク質分解酵素を表す。ヒトのチマーゼ（ＥＣ．３．４．２１．３９）は、主としてマスト細胞の分泌顆粒中に局在する、グリコシル化モノマーのキモトリプリン様セリンプロテアーゼ（ＭＷ＝３０ｋＤａ）である。チマーゼは、細胞外マトリックスタンパク質の分解、アンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの分割（ラットを除く）並びにマトリックスプロテアーゼおよびサイトカインの活性化を含む種々の機能をもつと考えられている。チマーゼは内生的にセルピンのα１−アンチキモトリプシンおよびα１−プロテアーゼにより支配される。

チマーゼの正確な病原−生理学的役割はまだ決定されていないが、チマーゼは微小血管の漏洩、好中球の蓄積、粘液分泌の刺激およびサイトカインの調節における関与を示唆されてきた。強力なチマーゼの選択的インヒビターは、喘息、肺の炎症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性疾患またはセリンプロテアーゼ（マスト細胞のような）仲介疾患に適用することができる。チマーゼは心臓および血管壁のアンギオテンシンＩＩの生成に役割を果たすことができるので、インヒビターは、血管壁障害および炎症（アテローム性動脈硬化症／再狭窄）並びに心肥大のための抗高血圧処置としての可能な用途をもつかも知れない。従って、チマーゼの小分子インヒビターは有用な治療剤を表すようである。

特許文献１および非特許文献１は、骨消耗疾患の処置に有用なホスホン酸化合物につき記載している（特許文献１および非特許文献１参照）。

特許文献２は、炎症性疾患およびセリンプロテアーゼ仲介疾患の処置に有用な、アリールおよびヘテロアリール置換ホスフィン酸およびホスホン酸化合物につき記載している（特許文献２参照）。

従って、炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するために有用な、セリンプロテアーゼインヒビター、とりわけチマーゼのインヒビターであるホスホン酸およびホスフィン酸化合物を提供することが本発明の目的である。ホスホン酸またはホスフィン酸化合物、それらの組成物、中間体および誘導体を調製する方法を提供することが本発明の他の目的である。炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法を提供することが本発明の更なる目的である。

Ｂｅｅｒｓ，ｅｔａｌ．，米国特許第５，５０８，２７３号米国特許出願第２００５／０１７６７６９号

Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，５（１６），１８０１−１８０６

発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｎ、Ｗ、ＸおよびＹは本明細書に定義される通りである］の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩に関する。

本発明はセリンプロテアーゼインヒビターであるホスホン酸およびホスフィン酸化合物を提供する。

本発明の化合物により阻害されるセリンプロテアーゼの例はチマーゼである。

本発明の他の例は、炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するために有用なチマーゼインヒビター化合物を含む。

本発明は更に、ホスホン酸またはホスフィン酸化合物、それらの組成物、中間体および誘導体を調製する方法を提供する。

本発明はまた、有効量の、式（Ｉ）の化合物を患者に投与する方法を含んでなる、投与を要する患者の炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法に関する。

発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）：

式中、
Ｒ^１は水素およびＣ_１−４アルキルよりなる群から選択され；
環Ａはアリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびベンゾ縮合シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＣＨ_２−Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｒ^２は、環Ａがヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロシクリルである時は、場合によりオキソであり、
ここで、Ｒ^２のアリール含有置換基はいずれも、場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ^２の前記のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_１−６アルコキシ含有置換基はいずれも、場合により、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、アリール、ヘテロアリール、１個、２個または３個のハロゲン原子およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシまたは-ＮＲ^１５Ｒ^１６で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルあるいはアリールであり；
Ｒ^１５およびＲ^１６は水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり；Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ、場合により、それらが結合された原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２（Ｃ_２−６）アルケニル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−（ＮＣ（＝Ｏ））_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−ＣＯ_２Ｈ、ウレイド、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｒ^３の前記のＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシ含有置換基はいずれも、場合により、-ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキ
ル）（シクロアルキル）、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ^３の前記のＣ_２−６アルケニルおよびＣ_２−６アルキニル含有置換基はいずれも、場合により、アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８で置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ^３のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル置換基は場合により、Ｒ^１４から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１４は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロであり；
ここで、Ｒ^１４のＣ_１−６アルキル−またはＣ_１−６アルコキシ−含有置換基はそれぞれ、場合により、末端炭素原子上で、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、アリール、ヘテロアリール、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、
ここで、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールはそれぞれ、場合により、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキルで置換されていてもよく；場合により、Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０ _、Ｒ^２１とＲ^２２ _、Ｒ^２３とＲ^２４またはＲ^２５とＲ^２６はそれぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ^２７およびＲ^２８は独立して、水素；場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；あるいはアリールであり；Ｒ^２７およびＲ^２８は場合により、それぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ^２９およびＲ^３０は独立して水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ_１−６アルキルは場合により、ヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そしてＲ^２９およびＲ^３０はそれぞれ、場合により、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｃｙは、場合により、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ_１−６アルキル−アリール、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ_２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃｙのいずれのアリール−含有置換基のアリール部分も場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）および-Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキルよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、ヘテロシクリルは場合により、アリール、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいは１個、２個または３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてヘテロシクリルは場合により、前記のＣｙにスピロ−縮合されていてもよく；
ｎは０または１であり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｘは水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｙは独立して、−ＯＳＯ_２ＮＨ_２またはヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル；ＳＯ_３Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２およびＰ（＝Ｏ）ＯＲ^５Ｒ^６よりなる群から選択され、ただしＹがＣＯ_２Ｈである時は、環Ａは二環式環系でなければならない；
Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルキルは場合により、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、１，３−ジオキソラン−２−イル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子、あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールは場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_２−６アルケニル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよく、そして、Ｒ^６がＣ_１−８アルコキシである時は、Ｒ^５およびＲ^６は場合により、それぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜８員の単環式環を形成していてもよく；
Ｒ^６はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_２−８アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシおよびＣ_２−８アルケニルは場合により、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニルチオ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−、（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子およびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ^６がＣ_１−８アルキルである時は、前記のＣ_１−８アルキルは場合により、３個までの塩素原子または７個までのフッ素原子から選択されるハロゲンで置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ^６のヘテロアリールおよびアリール置換基は場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_２−６）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール、−ＣＯ_２Ｈ、オキソおよびシアノよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルおよびＣ_１−６アルコキシはそれぞれ、場合により、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、１個、２個または３個のハロゲン原子、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、
ここで、Ｃ_１−６アルキルは場合により、ヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、Ｒ^３１とＲ^３２またはＲ^３３とＲ^３４はそれぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよい、
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩に関する。

本発明を具体的に表すものは、製薬学的に許容されうる担体及び前記のいずれかの化合物を含んでなる製薬学的組成物である。

本発明の実例は、前記のいずれかの化合物及び製薬学的に許容されうる担体を混合する工程により製造される製薬学的組成物である。

本発明を具体的に表すものは、前記のいずれかの化合物及び製薬学的に許容されうる担体を混合する工程を含んでなる、製薬学的組成物を製造する方法である。

本発明はまた、本化合物およびそれらの製薬学的組成物および医薬を製造するための方法に関する。

本発明は更に、炎症性障害またはセリンプロテアーゼ−仲介障害を処置または緩和するための方法に関する。とりわけ、本発明の方法は、それらに限定はされないが、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺傷害、乾癬、関節炎、再潅流傷害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄（例えば、血管傷害、血管形成術、血管ステントまたは血管移植に伴う）、肺繊維症、腎繊維症（例えば、糸球体腎炎に伴う）、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リューマチ、水疱性類天疱瘡およびアテローム性動脈硬化症のような炎症性障害またはセリンプロテアーゼ（チマーゼのような）仲介障害を処置または緩和する方法に関する。更に、これらの化合物は傷の治癒の調整および再形成（例えば、心肥大）並びに免疫の調整のために使用することができる。

本発明の１つの実施態様は、アレルギー性鼻炎、喘息並びに、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全傷害よりなる群から選択される炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置または緩和する方法を含む。

本発明の１つの実施態様は、そのＲ^１が水素およびＣ_１−４アルキルよりなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^１が水素である式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の１つの実施態様は、その環Ａがアリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合シクロアルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の１つの実施態様は、その環Ａがヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルまたはアリールよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の１つの実施態様はその環Ａが式：

［式中、環ａ^１ａ^２のａ^１部分は場合によりＲ^２で置換されていてもよく；そしてａ^２部分は場合によりＲ^３で置換されていてもよい］
の２環式環ａ^１ａ^２である、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の１つの実施態様は、その環ａ^１ａ^２のａ^２部分が芳香族環である式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の１つの実施態様は、ｎがゼロに等しい時は、環Ａがナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロナフチル、インダニル、テトラゾリニルおよびベンゾジオキソリルよりなる群から選択され；そしてｎが１に等しい時は、環Ａがフェニル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物を含む。

式（Ｉ）の化合物に対して、環Ａに２環式環系が使用される本発明の実施態様において、ａ^２環は芳香族であろう。例えば、ｎがゼロに等しい時は、環Ａはナフチル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾチオフェニルよりなる群から選択され、そしてｎが１に等しい時は、環Ａはフェニル、ピリジン−２−イルおよびピリジン−３−イルから選択される。

本発明の実施態様はそのｎが０である式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、その環Ａがナフチルであり、そしてｎが０である式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、
式中、Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、そして
ここで、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシは場合により、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、アリール、ヘテロアリール、１個、２個または３個のハロゲン原子およびヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、そのＲ^２が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび-ＮＨ_２よりなる群から独立して選択される置換基である、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、そのＲ^２が水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲンまたは-ＮＨ_２である、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^２が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、
式中、Ｒ^３が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＣＨ_２（Ｃ_２−６）アルケニル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールおよびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシは場合により、−ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＮＨシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）シクロアルキル、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃｙ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−４）アルコキシおよび-Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｃ_２−６アルケニルは場合により、末端炭素上でアリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８で置換されていてもよく、そして
ここで、アリールおよびシクロアルキルは場合により、Ｒ^１４から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、
式中、Ｒ^３が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシは場合により、末端炭素原子上で１個、２個または３個のフッ素原子、−ＮＨ_２、-ＮＨＣｙあるいは−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃｙで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールおよびシクロアルキルは場合によりＲ^１４から独立して選択される基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、そのＲ^３が、水素、トリフルオロメチル、場合により１個、２個または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙあるいはハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の置換基である、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、式中、
Ｒ^３がＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙである時は、Ｃｙは好ましくは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−４）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ_２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で、場合により置換されていてもよいピペリジニルであり、
ここで、アリール並びにＣ_１−４アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリールおよび−ＳＯ_２アリールのアリール部分はそれぞれ、場合により、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ
_１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１−４）ジアルキルよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、ヘテロシクリルは場合により、アリール、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいは１個のオキソ置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、そのＲ^３が水素、トリフルオロメチル、１個または２個のフッ素原子、クロロ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^３が水素である式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＷがＯである式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、そのＸがＣ_１−３アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＸが水素である式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸがそれぞれ水素であり、そしてＷがＯである、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、
そのＹが独立して、Ｃ_１−３アルキル、ＳＯ_３Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２およびＰ（＝Ｏ）ＯＲ^５Ｒ^６よりなる群から選択され、そして
ここで、Ｃ_１−３アルキルは−ＯＳＯ_２ＮＨ_２およびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＹが独立してＳＯ_３ＨまたはＰ（＝Ｏ）ＯＲ^５Ｒ^６である、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＹがＰ（＝Ｏ）ＯＲ^５Ｒ^６である、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、式中、
Ｒ^５が水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルキルは場合により、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ−カルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールは場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_２−６アルケニル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよく；Ｒ^６がＣ_１−８アルコキシである時は、Ｒ^５およびＲ^６は場合により、それらが結合されている原子と一緒になって、５−８員の単環式環を形成していてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、式中、
Ｒ^５が水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルキルは場合により、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルチオ−、（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そしてＲ^６がＣ_１−８アルコキシである時は、Ｒ^５およびＲ^６は場合により、それぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、６−７員の単環式環を形成してもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、そのＲ^５が水素あるいは、場合により、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−またはジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、そしてＲ^６がＣ_１−８アルコキシである時は、Ｒ^５およびＲ^６は場合により、それぞれ、それらが結合された原子と一緒になって、６−員の単環式環を形成していてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^５が水素またはＣ_１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^５が水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、式中、
Ｒ^６がＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_２−８アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシおよびＣ_２−８アルケニルはそれぞれ、場合により、末端炭素原子上で、Ｃ_１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシ−、（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ_１−６）アルキル−アミノカルボニル−およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、ヘテロアリールおよびアリールは場合により、アリール、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、式中、
Ｒ^６がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルキルは場合により、末端炭素原子上で、Ｃ_１−３アルコキシ、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく；そして
ここで、Ｃ_１−６アルコキシは場合により、末端炭素上で、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−およびジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−よりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、ヘテロアリールおよびアリールは場合により、アリール、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^６がＣ_１−６アルキルおよびヒドロキシよりなる群から選択され
る式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、そのＲ^６がメチル、エチル、メトキシプロピル、フェネチル、ベンゾ［１、３］ジオキソル−５−イル−プロピル、ヒドロキシおよび、場合により、Ｃ_１−３アルコキシ上で、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−およびジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ、よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^６がメチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、式中、
Ｒ^４が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール（Ｃ_２−６）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール、−ＣＯ_２Ｈ、オキソおよびシアノよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシは場合により、末端炭素原子上で、アリール、-ＮＲ^３３Ｒ^３４、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、アリールは場合により、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、式中、
Ｒ^４が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール（Ｃ_２−６）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール、−ＣＯ_２Ｈ、オキソおよびシアノよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシは場合により、-ＮＲ^３３Ｒ^３４、アリール、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシから独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、アリールは場合により、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、式中、
Ｒ^４が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール（Ｃ_２−６）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、アリールは場合により、ハロゲンおよびＣ_１−４アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^４が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基である、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は、そのＲ^４が水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される、１個または２個または３個の置換基である化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^４が水素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される、１個または２個または３個の置換基である、式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明は更に、式（Ｉａ）：

式中、
環Ａはアリールであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ^５は水素およびＣ_１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^６はＣ_１−８アルキルおよびヒドロキシよりなる群から選択され；
Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基である；
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩に関する。

本発明の例は、その環Ａがナフチルであり、そしてｎが０である、式（Ｉａ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^５が水素またはメチルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^６がメチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物を含む。

本発明の例は、そのＲ^４が水素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される１個または２個または３個の置換基である、式（Ｉａ）の化合物を含む。

本発明のホスホン酸およびホスフィン酸の実施態様は、そのＲ^５およびＲ^６置換基が式（Ｉ）に対して以前に定義された通りである（更にどんな組み合わせの置換基をも含む）、式（Ｉａ）の化合物を含む。

本発明の実施態様は：

から選択される化合物あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩を含む。

式（Ｉ）の代表的化合物あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩は以下よりなる群から選択される化合物：

化合物の形態
本発明の化合物は製薬学的に許容されうる塩の形態で存在することができる。医薬中への使用のための本発明の化合物の「製薬学的に許容されうる塩」は無毒の酸性／アニオンのまたは塩基性／カチオンの塩形態を表す。

適切な塩形態は、例えば、酢酸、アジピン酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、サッカリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等のような酸の溶液と、本発明に従う化合物の溶液を混合する工程により形成することができる酸付加塩を含む。

更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適切なそれらの塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および適切な有機リガンドとともに形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩、を含むことができる。

従って、代表的な塩は以下：アセテート、アジペート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロミド、カルシウム、カムシラート（またはカンホスルホネート）、カルボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、フマレート、グルコネート、グルタメート、グリコネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミン、ヒドロクロリド、ヨージド、イソチオネート、ラクテート、マレート、マレエート、マロネート、マンデレート、メシラート、ナイトレート、オレエート、パモエート、パルミテート、ホスフェート／ジホスフェート、サッカリネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、スクシネート、タルトレート、トシラート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート等を含む。

本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。このようなプロドラッグは一般に、インビボで、有効な化合物に容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。

従って、本発明の処置法において、用語「投与する方法」は、特に明示された化合物、または特に明示されていないが、本発明の範囲内に明らかに含まれると考えられるプロドラッグ化合物による、記載される種々の障害の処置を含むこととする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来の方法は、例えば、“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。ホスホン酸のプロドラッグ［ＤｅＬｏｍｂａｅｒｔＳ．，ｅｔａｌ，Ｎｏｎ−ＰｅｐｔｉｄｉｃＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＮｅｕｔｒａｌＥｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ（中性エンドペプチダーゼの非ペプチドインヒビター）２４．１１；ＤｅｓｉｇｎａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＯｒａｌｌｙＡｃｔｉｖｅＰｈｏｓｐｈｏｎａｔｅＰｒｏｄｒｕｇｓ（経口活性ホスホネートプロドラッグのデザインおよび薬理学），ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，５（２），１５１−１５４；および、ＤｅＬｏｍｂａｅｒｔＳ．，ｅｔａｌ，Ｎ−ＰｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌＤｉｐｅｐｔｉｄｅｓ
ａｎｄＴｈｅｉｒＰｈｏｓｐｈｏｎａｔｅＰｒｏｄｒｕｇｓ，ａＮｅｗＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＮｅｕｔｒａｌＥｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ＮＥＰ，ＥＣ３．４２４．１１）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｎ−ホスホノメチル・ジペプチドおよびそれらのホスホネートプロドラッグ、新世代中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ，ＥＣ３．４２４．１１）インヒビター），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，４９８−５１１］およびホスフィン酸のプロドラッグは本発明の範囲内に含まれることが意図される。

本発明に従う化合物は少なくとも１個のキラル中心をもつことができ、従ってエナンチオマーとして存在することができる。更に本発明の化合物はまた、２個以上のキラル中心をもつことができ、従ってジアステレオマーとして存在することもできる。本化合物の調製法が立体異性体の混合物を与える場合は、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。従って、化合物はラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーとしてエナンチオ特異的合成または分割のいずれかにより調製することができる。化合物は例えば、光学活性塩基との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次に分別結晶化および本発明の化合物の再生のような標準的方法により、ラセミ混合物からそれらの成分のラセミ体に分割することができる。ラセミ混合物はまた、ジ
アステレオマーエステル又はアミドの形成、次にクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。すべてのこれらの異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることが理解される。

本発明の化合物のいずれかの調製法中、関連するいずれかの分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要であり、そして／または望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られた方法を使用して、都合のよいその後の工程で外すことができる。

更に、化合物の幾つかの結晶形態が多形体として存在することができ、それらも本発明の範囲内に含まれることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和を形成することができ、そしてこれらもまた本発明の範囲内に包含されることが意図される。

化学的定義
本明細書で使用されるような「アルキル」は、別記されない限り、単独で使用されようとまたは置換基の一部として使用されようと、１〜８個またはこの範囲内のいずれかの数の炭素原子をもつ直鎖および分枝炭素鎖を表す。例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、第三級ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル等を含む。

用語「アルコキシ」は、アルキルが前記に定義の通りである−Ｏ−アルキル置換基を表す。例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ等を含む。

用語「アルキルチオ」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｓ−アルキル置換基を表す。

用語「アルケニル」および「アルキニル」は、そのアルケニル鎖が鎖中に少なくとも１個の二重結合を、そしてアルキニル鎖が鎖中に少なくとも１個の三重結合をもつ、２〜８個またはその範囲内のあらゆる数の炭素原子をもつ、直鎖および分枝炭素鎖を表す。アルケニルの例はエテニル（ビニルとも呼ばれる）、イソ−プロペニル、アリル（プロペニルとも呼ばれる）、プロピリデン等を含む。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル等を含む。アルケニルおよびアルキニル基は核分子に結合することができ、そして更に、利用可能な原子価により許容される場合は、あらゆる原子上で置換されることができる。

アルキルおよびアルコキシ鎖は、末端炭素原子上で、または結合基として働く時には、利用可能な原子価により許容される場合は、炭素鎖内で置換されることができる。

用語「Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル置換基を表す。

用語「アルコキシカルボニル」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル置換基を表す。

用語「Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル置換基を表す。

用語「Ｃ_１−６アルキルカルボニルチオ」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル置換基を表す。

用語「（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル」は、そのアミノまたはアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル置換基を表す。

用語「ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル」は、そのアルキル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル置換基を表す。

用語「シクロアルキル」は３〜２０個の炭素原子員（好ましくは３〜１４個の炭素原子員）の飽和または一部不飽和の単環式または多環式炭化水素環を表す。更に、シクロアルキル環は場合により、１個以上のシクロアルキル環に縮合されることができる。このような環の例は、それらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンタニルを含む。

用語「ヘテロシクリル」は、その環が場合により０、１個または２個の不飽和結合を含む、１〜４員が窒素である５〜１０員の非芳香族の環式環、または０、１員または２員が窒素であり、２員までが酸素または硫黄である、５〜１０員の非芳香族環式環を表す。あるいはまた、ヘテロシクリル環はベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５または６員ヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮの１個および場合により１個の更なる窒素を含む）、５〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環、５〜７員のヘテロシクリル環（前記と同じ定義であるが更なる縮合環の選択肢をもたない）に縮合することができるか、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル環の結合炭素と縮合してスピロ部分を形成することができる（スピロ−縮合）。本発明の本化合物に対しては、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和されている。本発明の他の化合物は一部飽和ヘテロシクリル環をもつことができる。更に、ヘテロシクリルは架橋して、２環式環を形成することができる。好ましい一部飽和ヘテロシクリル環は１〜２個の二重結合をもつことができる。このような化合物は完全に芳香族であるとは考えられず、ヘテロアリール化合物とは呼ばれない。ヘテロシクリル基の例は、それらに限定はされないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルまたは３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルを含む。

用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、そのヘテロシクリル部分が、利用可能な原子価により許容される場合は更に置換されることができる、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル置換基を表す。

用語［アリール」は６個の炭素員の不飽和芳香族単環式環、または１０〜２０個の炭素員の不飽和芳香族多環式環を表す。このようなアリール環の例はそれらに限定はされない
が、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルを含む。

用語「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、少なくとも１個の環置換基がフェニルまたはナフタレニルであり、そして他の置換基の少なくとも１個がシクロアルキル環（シクロアルキルは以前に定義の通りである）である、２環式または３環式環構造物を表す。これらの定義の目的のためのシクロアルキル環は更なるベンゼン環に縮合されることができる（フルオレンのような縮合多環系を提供するために）。このようなベンゾ縮合シクロアルキルの例はそれらに限定はされないが、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロオナフタレニルおよびフルオレニルを含む。

用語「ヘテロアリール」は、その環が炭素原子よりなり、そして少なくとも１個のヘテロ原子員をもつ、５または６員の芳香族環を表す。適当なヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄を含む。５員環の場合には、ヘテロアリール環は窒素、酸素または硫黄の１員を含み、そして更に３個までの更なる窒素を含むことができる。６員環の場合には、ヘテロアリール環は１個、２個または３個の窒素原子を含むことができる。６員環が３個の窒素をもつ場合には、最大２個の窒素原子が隣接する。場合により、ヘテロアリール環は、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５または６員ヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮの１個および、場合により１個の更なる窒素を含む）、５〜７員シクロアルキル環または５〜７員ヘテロシクロ環（前記に定義されたような、しかし更なる縮合環の選択肢をもなたい）、に縮合される。ヘテロアリール基の例はそれらに限定はされないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを含み；縮合ヘテロアリール基はインドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルを含む。

用語「アリール（Ｃ_１−６）アルキル」は、そのアリールが利用可能な原子価により許容される場合は、いずれかのアルキル鎖炭素原子上で置換されることができる、式− Ｃ_１−６アルキル−アリールにおけるような、アリール基で置換されたＣ_１−６アルキル基（例えば、ベンジルおよびフェネチル）を意味する。

用語「アリール（Ｃ_２−６）アルケニル」は、そのアリールが、利用可能な原子価により許容される場合は、いずれのアルケニル鎖炭素原子上で置換されていてもよい、式− Ｃ_２−６アルケニル−アリールにおけるような、アリール基で置換されたＣ_２−６アルケニル基を意味する。

用語「アリールアルコキシ」は、そのアリールが、利用可能な原子価により許容される場合は、いずれのアルキル鎖炭素原子上で置換されていてもよい、式−Ｏ−アルキル−アリールにおけるような、アリール基で置換されたアルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ）を意味する。

用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールにおけるような、アリール基で置換されたオキシ基（例えば、ベンゾキシ）を示す。

用語「ヘテロアリールオキシ」は、利用可能な原子価により許容される場合は、そのヘテロアリールがいずれのアルキル鎖炭素原子上で置換されていてもよい、式−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールにおけるような、ヘテロアリール基で置換されたアルコキシ基を示す。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。複数のハロゲン原子で置換された置換基は、安定な化合物（例えば−ＣＦ_３または−ＯＣＦ_３）を提供するような方法で置換される。

用語「アルキル」または「アリール」またはそれらのいずれかの前置根が置換基（例えば、アリールアルキルおよびアルキルアミノ）の名称中に現れる時は常に、「アルキル」および「アリール」に対して前記に与えられたこれらの制約を含むものと解釈しなければならない。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ_１−Ｃ_６）は独立して、アルキル部分中の炭素原子の数、またはアルキルがその前置根として現れる、より大きい置換基のアルキル部分を表すこととする。アルキルおよびアルコキシ置換基に対し、炭素原子の指定数は、個々に明記された範囲内に含まれるすべての独立した員、および明記された範囲内の範囲のすべての組み合わせを含む。

一般に、本開示全体で使用される標準命名法に基づくと、指定側鎖の末端部分が最初に記載され、次に結合点の方向に隣接官能基が記載される。従って、例えば「フェニルＣ_１−Ｃ_６アルキルアミドＣ_１−Ｃ_６アルキル」置換基は、式：

の基を表す。
分子中の特定の位置におけるいずれかの置換基または変化物の定義は、その分子の他の場所におけるその定義と独立であることが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定で、当該技術分野で知られた方法並びに本明細書に提示された方法により容易に合成することができる化合物を提供するために、普通の技術をもつ当業者により選択されることができる。

製薬学的組成物および使用法
本発明を具体的に表すものは、製薬学的に許容されうる担体および前記のいずれかの化合物を含んでなる組成物である。更に本発明を具体的に表すものは、前記いずれかの化合物と製薬学的に許容されうる担体を混合することにより調製される組成物である。更に本発明を具体的に表すものは、前記のいずれかの化合物と製薬学的に許容されうる担体を混合する工程を含んでなる、組成物を調製する方法である。本発明はまた、製薬学的に許容されうる担体と一緒に、本発明の１種または複数の化合物を含んでなる組成物を提供する。

本発明の化合物は、炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するのに有用な、有効なセリンプロテアーゼインヒビター（とりわけ、チマーゼのインヒビター）である。マスト細胞により生産されるチマーゼのようなセリンプロテアーゼは、様々な炎症性事象および傷の治癒事象（例えば、血管形成術、コラーゲン堆積および細胞増殖）に関与することが認められてきた。チマーゼはマスト細胞を囲む微細環境中に存在する種々の事前因子を活性化することによりそれらの役割を果たす。例えば、チマーゼはＳＣＦ、アンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに、エンドセリン１、タイプ１プロコラーゲン、メタロプロテイナーゼ、ＩＬ−１Ｂ、ＴＧＦ−βを活性化し、並びに細胞外マトリックスを分解する（ｄｅＰａｕｌｉｓｅｔａｌ．ＩｎｔＡｒｃｈＡｌｌｅｒｇ
Ｉｍｍｕｎｏｌ１１８（１９９９）４２２−４２５；Ｌｏｎｇｌｅｙｅｔａｌ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ９４（１９９７）９０１７−９０２１）。その結果、チマーゼの放出が血管増殖、繊維症、組織再形成、炎症、等に伴う、種々の病理学的状態に重要な役割を果たす。

幾つかのこれらの炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害はそれらに限定はされないが、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺傷害（例えば成人（急性）呼吸窮迫症候群）、乾癬、関節炎、再潅流傷害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄（例えば、血管傷害、血管形成術、血管ステントまたは血管移植に伴う）、肺繊維症、腎繊維症（例えば、糸球体腎炎に伴う）、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リューマチ、水疱性類天疱瘡並びにアテローム性動脈硬化症を含む。

更に、これらの化合物は傷の治癒および再形成（例えば、心肥大）を調整し並びに免疫調節のために使用することができる。炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するための化合物の有用性は、チマーゼの作用の提唱される機序の、以下の、限定はしない考察により具体的に示される。チマーゼインヒビターで処置することができる他の障害は、本明細書に記載された方法および動物のノックアウトモデル等の使用により決定することができる。

前記のように、チマーゼはアンギオテンシンＩをアンギオテンシンＩＩに転化させ、この活性が血管増殖と関連付けられてきた。ヒトの血管抽出物中では、約８％のみのアンギオテンシンＩＩの活性がアンギオテンシン転化酵素インヒビター（リシノプリル）で阻害され、他方９５％がチマーゼインヒビターにより阻害される。血管移植、カテーテルに伴う血管傷害またはバルーン傷害において、チマーゼはイヌにおける血管の過形成および再狭窄を誘発する（ＴａｋａｉａｎｄＭｉｙａｚａｋｉ、２１（２００３）１８５−１８９）。この同様な作用機序がまた、血管ステントの使用に伴う再狭窄に適用されることが期待されるであろう。アンギオテンシンＩＩと関連した病理学的なセリンプロテアーゼ仲介障害は、それらに限定はされないが、高血圧、心肥大心筋梗塞、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄（例えば、血管傷害、血管形成術、血管ステントまたは血管移植に伴う）、等を含む。

病理学的繊維症は器官（例えば、皮膚、心臓、腎臓または肝臓）の変性、または手術の望ましくない転帰として関連付けることができる。病理学的繊維症の形成を防止する方法は種々の疾患に有益であろう。例えば、マスト細胞のチマーゼは肺繊維症、腎繊維症、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、等に関連を示唆されてきた。

心臓において、マスト細胞は繊維症および再形成の双方に関与する心肥大に関与を示唆されてきた。心肥大は心室壁の応力を正常化することによりその機能を保持するように発症する。マスト細胞は心筋繊維症および収縮期血圧過剰負荷誘発肥大の発症に関与するものと示唆されてきた（Ｈａｒａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９５（２００２）３７５−３８１）。これらの条件下で関連する心臓の再形成は、エンドセリン１、マトリックスメタロプロテイナーゼおよびＴＧＦ−βを活性化する、マスト細胞のチマーゼに関与すると考えられる。チマーゼインヒビターは肥大のイヌモデルにおいて好ましい心臓保護作用を与えることが示された（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１０７（２００３）２５５５−２５５８）。

腎臓において、マスト細胞のチマーゼはまた、病原学的繊維症への関与を示唆されてきた。例えば、糸球体腎炎もまたマスト細胞に関与することが報告されている（Ｅｈａｒａ
ａｎｄＳｈｉｇｅｍａｔｓｕ，ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒ．５４（１９９８）１６７５−１６８３）。この結果、マスト細胞がＩｇＡ腎炎患者の間質中の構成細胞タイプの１つであり、腎機能の悪化をもたらす間質繊維症の原因であることが発見された。同様に、肝繊維症がマスト細胞と関連付けられた（Ｙａｍａｓｈｉｒｏｅｔａｌ．，ＶｉｒｃｈｏｗｓＡｒｃｈ．４３３（１９９８）４７１−４７９）。腎臓および肝臓における繊維症の機序は冠状動脈繊維症に対するものと同様にはまだ規定されないが、（特に、マスト細胞がチマーゼに対して陽性に染色される、繊維症がより頻繁に発生しているように思われる肝繊維症において）チマーゼが同様な信号伝達経路を通って作動して繊維症を誘発することは非常に起りうることである。

チマーゼはまた、手術に伴う繊維性癒着の形成に関与する。チマーゼインヒビターは２種の異なる動物モデルで試験され、癒着の数を減少させることが見いだされた（Ｏｋａｍｏｔｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１０７（２００２）２１９−２２２およびＬｕｃａｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．６５（１９９９）１３５）。癒着の防止は、チマーゼによる潜在的ＴＧＦ−βの活性化を阻害する工程と関連することが示唆されてきた（Ｙｏａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．９２（２０００）４０−４４）。

コラーゲン誘発関節炎マウスは、マスト細胞数の増加および繊維増殖性炎症におけるチマーゼの発現を示す（Ｋａｋｉｚｏｅｅｔａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４８（１９９９）３１８−３２４）。ヒトの関節リューマチにおいて、表面滑膜中のマスト細胞密度の増加は疾患の重篤度と相関した（Ｇｒｏｔｉｓ−ＧｒａｈａｍａｎｄＭｃＮｅｉｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ４０（１９９７）４７９−４８９）。チマーゼと、メタロプロテイナーゼを活性化するその能力が関節リューマチに認められる急速な機能悪化に重要な役割を果たすことがこれらの著者により理論付けられた。

マスト細胞のチマーゼはリポタンパクの集合およびマクロファージによる取り込みを容易にするＬＤＬのアポリポタンパクＢ−１００を分解するその能力により、アテローム性動脈硬化症における関与を示唆されてきた。（Ｐａａｎａｎｅｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（１９９４）２０２３−２０３１）。チマーゼはまた、ＨＤＬのアポリポタンパクＡを分解し、それがコレステロールの流出を減少させ、そして脂質の沈着を増加すると考えられる（Ｌｉｎｄｓｔｅｄｔｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７（１９９６）２１７４−２１８２）。従って、チマーゼはアテローム性動脈硬化症に対する２種の異なる経路で関与する。

本発明の１つの実施態様は、治療的に有効量の前記のいずれかの化合物または組成物を被検体に投与する方法を含んでなる、投与を要する被検体における炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法である。

発明の１例は、治療的に有効量の、前記のような式（Ｉ）または式（Ｉａ）のいずれかの化合物あるいはそれらの組成物を被検体に投与する方法を含んでなる、投与を要する被検体における、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、乾癬、関節炎、再潅流傷害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄、肺繊維症、腎繊維症、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リューマチ、水疱性類天疱瘡並びにアテローム性動脈硬化症よりなる群から選択される炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置する方法である。

本発明の１例は、投与を要する被検体における炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するための医薬の調製のための式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の使用で
ある。

医薬における化合物の使用に従って阻害されるセリンプロテアーゼの１つの実施態様はチマーゼである。

炎症性障害またはチマーゼ仲介障害を処置するための医薬中への化合物の使用の１例は、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、、乾癬、関節炎、再潅流傷害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄、肺繊維症、腎繊維症、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リューマチ、水疱性類天疱瘡並びにアテローム性動脈硬化症よりなる群から選択される障害である。

炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するための医薬中への化合物の使用の１例は、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺傷害、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷よりなる群から選択される障害である。

炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を処置するための医薬中への化合物の使用の１例は、アレルギー性鼻炎、喘息並びに心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷よりなる群から選択される障害である。

本明細書で使用されるような用語「処置する」は、投与を要する被検体における炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害を改善、停止、遅延させまたは緩和する方法を表す。すべてのこのような処置法が本発明の範囲内にあることが意図される。

本発明の方法に従うと、本明細書に記載される組成物の個々の成分はまた、治療経過中異なる時に別々に、あるいは分割された、または単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。従って、本発明は、このような同時または交互の処置計画を包含するものと理解され、用語「投与する方法」はそれに従って解釈することができる。

本明細書で使用されるような用語「被検体」は、処置、観察または実験の対象であった動物（好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒト）を表す。

本明細書で使用されるような用語「治療的に有効量」は、処置されている疾患または障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士または他の臨床家により追求されている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘発する有効化合物または製薬学的物質の量を意味する。

本明細書で使用されるような用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物並びに、特定の量の特定の成分の組み合わせ物から直接に又は間接的に生成されるあらゆる生成物を含むことが意図される。

本発明の組成物を調製するためには、有効成分としての１種または複数の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩が、従来の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と密接に混合され、その担体は投与（例えば経口または非経口）に所望される調製物の形態に応じて広範な形態を採ることができる。適切な製薬学的に許容されうる担体は当該技術分野で周知である。幾つかのこれらの製薬学的に許容されうる担体の説明は、米国薬学会および英国薬学会により刊行されたＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓに認められる。

組成物を調合する方法は、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等により編纂されたＰｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＲｅｖｉｓｅｄａｎｄＥｘｐａｎｄｅｄ（製薬学的剤形：錠剤、第２版、改定、増刷），１−３巻；Ａｖｉｓ等により編纂されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ（製薬学的剤形、非経口医薬），１−２巻；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎ等により編纂され、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により刊行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＤｉｓｐｅｒｓｅＳｙｓｔｅｍｓ（製薬学的剤形：分散系），１−２巻のような多数の刊行物中に記載されている。

経口、局所、吸入／吹き込みおよび非経口投与のための液体剤形の本発明の組成物を調製する際には、あらゆる通常の製薬学的媒質または賦形剤を使用することができる。従って、懸濁物（例えば、コロイド、エマルションおよび分散物）および液剤のような液体剤形に適する担体および添加剤は、それらに限定はされないが、製薬学的に許容されうる湿潤化剤、分散物、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調整剤（すなわち、バッファー）、浸透剤、着色剤、香り付け剤、香料、保存剤（すなわち、微生物の成長、等を調整）を含み、液体ビヒクルを使用することができる。前記に挙げたすべての成分が液体剤形それぞれに必要ではないであろう。

例えば、散剤、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカプ、ピルおよび錠剤（それぞれ、即時放出、時限放出および持続放出調合物を含む）のような固形経口調製物中に適する担体および添加剤は、それらに限定はされないが、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、直打用滑沢剤、崩壊剤、等を含む。それらの投与の容易性のために、錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合には、明らかに固形の製薬学的担体が使用される。所望される場合は、錠剤は標準的方法により糖衣、ゼラチンコート、フィルムコートまたは腸溶コートすることができる。

これらの組成物は好ましくは、経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸内、膣内、吸入又は吹き込み方法による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、滅菌非経口液剤又は懸濁液、計量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置または座薬のような単位剤形にある。あるいはまた、組成物は毎週１回または毎月１回の投与に適した剤形で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するようにさせることができる。

錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば、希釈剤、結合剤、粘着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗付着剤および直打用滑沢剤のような、従来の打錠成分と混合される。

適切な希釈剤は、それらに限定はされないが、デンプン（すなわち、加水分解することができるコーン、麦またはジャガイモデンプン）、ラクトース（顆粒化、噴霧乾燥または無水）、蔗糖、蔗糖基剤の希釈剤（コンフェクショナーシュガー；蔗糖プラス約７〜１０重量パーセントの転化糖；蔗糖プラス約３重量パーセント改質デキストリン；蔗糖プラス転化糖、約４重量パーセントの転化糖、約０．１〜０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マニトール、ソルビトール、微細結晶セルロース、二カルシウムホスフェート、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、等を含む。

適切な結合剤および粘着剤は、それらに限定はされないが、アカシアガム、グアーガム、トラガカントガム、蔗糖、ゼラチン、ブドウ糖、デンプンおよびセルロース誘導体（すなわちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、等）、水溶性または分散性結合剤（すなわち、アルギン酸およびその塩、マグネシウムアルミニウムシリケート、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよび前ゼラチン化デンプン）、等を含む。

適切な崩壊剤は、それらに限定はされないが、デンプン（コーン、ジャガイモ、等）、ナトリウムデンプングリコレート、前ゼラチン化デンプン、粘土（マグネシウムアルミニウムシリケート）、セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微細結晶セルロースのような）、アルギネート、前ゼラチン化デンプン（すなわち、コーンスターチ、等）、ガム（すなわち、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガム）、架橋ポリビニルピロリドン、等を含む。

適切な滑沢剤および抗粘着剤は、それらに限定はされないが、ステアレート（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、硼酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、等を含む。適切な直打用滑沢剤は、それらに限定はされないが、タルク、コーンスターチ、シリカ、等を含む。甘味剤および香り付け剤は経口剤形の味の良さを改善するために咀嚼可能な固形剤形に添加することができる。更に、着色剤およびコーティングを、薬剤の識別の容易性または美的目的のために固形剤形に添加または適用することができる。これらの担体は治療的放出プロファイルをもつ製薬学的有効物質の、正確で、適切な用量を提供するように、製薬学的有効物質とともに調合される。

これらの担体は一般に、本発明の製薬学的有効物質または製薬学的に許容されうるその塩のホモジナスな混合物を含む固形の前調合組成物を形成するように製薬学的有効物質と混合される。前調合物は一般に、３種の一般的な方法：（ａ）湿式顆粒化、（ｂ）乾燥顆粒化および（ｃ）乾燥ブレンドの１つにより形成されるであろう。これらの前調合組成物をホモジナスと言う時は、それは、組成物が錠剤、ピルおよびカプセルのような均等に有効な剤形に容易に準分割することができるように、その有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次に、この固形の前調合組成物を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含む、上記のタイプの単位剤形に準分割する。

新組成物を含む錠剤またはピルはまた、多層錠またはピルに調合して、持続性または二重放出製品を提供することができる。例えば、二重放出錠またはピルは、内部投与成分及び外部投与成分を含んでなることができ、ここで後者は前者上の封入物の形態にある。２成分は、胃内部での崩壊に抵抗する役割をもち、内部成分を十二指腸内にそのまま通過させるかまたは放出を遅らせる腸溶層により分離することができる。種々の物質をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このような物質はセラック、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートおよびエチルアクリレート・コポリマー、等のような多数のポリマー物質を含む。持続放出錠はまた、溶液中にわずかに可溶性のまたは不溶性の物質（湿式顆粒化に対して結合剤として働く）あるいは融解形態の低融点の固体（湿式顆粒化において有効成分を取り込むことができる）を使用してフィルムコーティングまたは湿式顆粒化により製剤することができる。これらの物質は天然および合成ポリマーワックス、水素化油、脂肪酸およびアルコール（すなわち、蜜蝋、カルナバワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、等）、脂肪酸金属セッケンのエステルおよび、顆粒化し、コートし、取り込みあるいは、長期のまたは持続性放出製品を達成するために有効成分の溶解度を限定するために使用することができるその他の許容されうる物質を含む。

本発明の新組成物を経口投与のために、または注射により取り入れることができる液体剤形は、それらに限定はされないが、水溶液、適当にフレーバーを付けたシロップ、水性または油性懸濁物および、綿実油、ゴマ油、ココナツ油または落花生油のような食用油を含むフレーバー付きエマルション並びにエリキシルおよび同様な製薬学的ベヒクルを含む。

水性懸濁液に適切な懸濁剤は、アカシア、寒天、アルギネート（すなわち、プロピレンアルギネート、ナトリウムアルギネート、等）、グアー、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンガムのような合成および天然ガム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組み合わせ物のようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、カーボマー（すなわち、カルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールのような合成ポリマー；ベントナイト、ヘクトライト、アタプルジャイトまたはセピオライトのような粘土；並びにレシチン、ゼラチン、等のようなその他の、製薬学的に許容されうる懸濁剤を含む。

適切な界面活性剤はそれらに限定はされないが、ナトリウムドクセート、ナトリウムラウリルスルフェート、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびそれらの組み合わせ物を含む。適切な凝集抑制剤または分散剤は製薬学的等級のレシチンを含む。適切な凝集剤は、それらに限定はされないが、簡単な中性の電解質（すなわち、塩化ナトリウム、塩化カリウム、等）、高帯電不溶性ポリマーおよびポリ電解質物質、水溶性の２価または３価イオン（すなわち、カルシウム塩、ミョウバンまたは硫酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩（ｐＨバッファーおよび凝集剤として、調合物中に一緒に使用することができる）を含む。

適切な保存剤は、それらに限定はされないが、パラベン（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサル、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノール、等を含む。液体の製薬学的剤形中に使用することができる多数の液体ビヒクルが存在するが、特定の剤形中に使用される液体ビヒクルは１種または複数の懸濁剤と相容性でなければならない。

例えば、脂肪エステルおよび油の液体ビヒクルのような非極性液体ビヒクルは最良には、低ＨＬＢ（親水性−親油性平衡）界面活性剤、ステアラルコニウム・ヘクトリライト、非水溶性樹脂、非水溶性フィルム形成ポリマー、等のような懸濁剤とともに使用される。反対に、水、アルコール、ポリオールおよびグリコールのような極性液体は最良には、より高いＨＬＢの界面活性剤、粘土シリケート、ガム、水溶性セルロース誘導体、水溶性ポリマー、等のような懸濁剤とともに使用される。非経口投与のためには滅菌懸濁物および液剤が望ましい。非経口投与に有用な液体形態は、滅菌液剤、エマルションおよび懸濁物を含む。静脈内投与が望ましい時は、一般に適切な保存剤を含む等張調製物が使用される。

更に、本発明の化合物は、その組成物が当業者に周知である、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で、または経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには治療的用量の投与はもちろん、投与計画期間を通し
て間欠的ではなく、連続的であろう。

本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入治療に適した形態で投与することができる。このような治療のための本発明の化合物は便利には、適当な噴射剤（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスのような）を使用して、絞り出すかまたはポンプで押し出されるポンプ噴霧容器から、あるいは加圧容器またはネブライザー（計量用量吸入器、乾燥散剤吸入器または、吸入送達用の他の従来の、または従来なかった方法または装置のような）からのエアゾールスプレーとして、溶液または懸濁物の形態で送達される。加圧エアゾールの場合は、用量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより決定することができる。加圧容器またはネブライザーは有効化合物の溶液または懸濁物を含むことができる。吸入器または吹き込み装置に使用のためには、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含むカプセルおよびカートリッジ（ゼラチンから製造されたもののような）を調合することができる。

本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、多層ベシクル等のようなリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリン、等のような種々のリン脂質から形成することができる。

本発明の化合物はまた、化合物分子がそれに結合される個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達することができる。本発明の化合物はまた、標識化可能な薬剤の担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーは、それらに限定はされないが、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノールおよび、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な１クラスの生分解性ポリマー、例えば、ラクチド（乳酸ｄ−、ｌ−およびメソ・ラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体の１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを含む）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートのホモポリマーおよびコポリマ−（２種以上の化学的に区別可能な反復単位を含むポリマーを意味する）並びにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーおよびそれらのブレンドに結合させることができる。

化合物またはその組成物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回〜約３００ｍｇ／ｋｇ／１回であることができる。治療的有効量は好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回〜約１００ｍｇ／ｋｇ／１回であることができる。治療的有効量はより好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回〜約５０ｍｇ／ｋｇ／１回であることができる。治療的有効量はもっとも好ましくは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回〜約３０ｍｇ／ｋｇ／１回であることができる。従って、本明細書に記載されたような投与単位（例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ、等）当たりに含まれる有効成分の治療的有効量は、例えば７０ｋｇの平均体重をもつ被検体に対して約１ｍｇ／１日〜約２１，０００ｍｇ／１日の範囲内にあるであろう。経口投与のための組成物は好ましくは、処置されている被検体に対する用量の、症状による調整のためには、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の剤形で提供される。

投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度および疾患状態の進行とともに異なるであろう。更に、被検体の年齢、体重、食餌及び投与時間を含む、処置されている特定の被検体に関わる因子が適当な治療的レベルに用量を調節する必要をもたらすであろう。本発明の化合物は有利には、１回で１日量を投与しても、または全１日量を１日に２、３または４回の分割量で投与してもよい。

本明細書、特にスキーム及び実施例中に使用される略語は以下である：

一般的合成法
本発明の代表的化合物は下記の一般的合成法に従って合成することができ、その次のスキーム中に、より具体的に示される。スキームは説明図であるので、本発明が、示された化学反応および条件に限定されると解釈してはならない。スキーム中に使用される種々の出発材料の調製は当業者の技術の範囲内にある。

以下のスキームは本発明の中間体および標的化合物を調製することができる一般的合成法を説明する。更なる代表的化合物およびそれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーは、一般的スキームに従って調製された中間体、および当業者に知られた他の材料、化合物および試薬を使用して合成することができる。すべてのこのような化合物、それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーは、本発明の範囲内に含まれることが意図される。スキームは説明図であるので、本発明が、示された化学反応および条件により限定されるものと解釈してはならない。スキーム中に使用される種々の出発材料の調製は十分に当業者の技術の範囲内にある。

スキームＡ
スキームＡは本発明を表す化合物の調製の一般的方法を具体的に示す。

ホスホネートまたはホスフィネートアニオン（その対応するホスホネートまたはホスフィネート化合物Ａ２およびｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基から調製）をＴＨＦのような溶媒中でイソシアネート化合物Ａ１と反応させると、アミドホスホネートまたはアミドホスフィネート化合物Ａ３を与える。当業者は、本発明の特定のＲ^２およびＲ^３置換基を調製するためには従来の化学置換反応を使用することができることを認めるであろう。例えば、そのＲ^３がアミノである化合物の調製のためには、ニトロ基をパラジウム触媒の存在下でヒドラジン水和物で還元することができ、あるいは、そのＲ^３がウレイドである化合物の調製のためには、そのＲ^３がアミノ基である化合物をシアネート塩等と反応させることができる。

そのＲ^５およびＲ^６が前記に定義の通りである化合物Ａ２は、知られた方法（Ｋａｔｒｉｔｓｋｙｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，１９９０，２２（２），２０９−２１３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，９３８６−９３８７；およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６３，９６，３１８４−３１９４）に従って調製することができ、市販の、または知られたハロアルキル置換ヘテロアリール環から調製することができる。

フッ化Ｒ^６化合物は、Ｇａｒａｂａｄｚｈｉａｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌＧｅｎｅｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＵＳＳＲ，英訳，１９８１，１９０５−１９１０ページ中に示されたものと同様な方法のような、当該技術分野で知られた方法に従って調製することができる。

化合物Ａ３はピリジンのような溶媒中でブロモトリメチルシランにより脱アルキル化し、次に希ＨＣｌで処理すると、化合物Ａ４を与えることができる。

スキームＢ
スキームＢは文献（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２，６４３−６４４，１５４−１６３；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，９３８６−９３８７）に記載された方法を使用して、そのＲ^６がアルキルまたはアルケニル置換基である化合物Ｂ３を調製する方法を示す。

化合物Ｂ２（式中Ｒ^４は水素以外である）は知られており、その特定の類似体は購入することができ、そして代りにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ１９９７，４０（１７）２７０６−２７２５に従って調製することができる。このような化合物（式中Ｒ^４が水素以外である）を調製する他の方法は、文献（Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８（１７），３２９７−３３１２；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，２６９７−２７０４）に記載されている。

化合物Ｂ２（式中、Ｒ^４は水素である）はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０（１７）２７０６−２７２５中に記載の方法に従って調製される。

化合物Ｂ４はエチルプロピオラートの溶液（ＴＥＡおよびＴＨＦのような溶媒の存在下で）と反応させると、化合物Ｂ５を提供する。

化合物Ｂ５を触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２およびＰＰＨ_３のような）および塩基性溶液（ＤＭＦ中ＮａＨＣＯ_３のような）の存在下で反応させると化合物Ｂ６を提供する。

化合物Ｂ６を試薬溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒中のＤＩＢＡＬ−Ｈのような）と反応させると、非単離中間体を与え、次にそれを触媒溶液（ＣＣｌ_４のような溶媒中ＰＰｈ_３Ｂｒ_２のような）の存在下で反応させると、化合物Ｂ２を与える。

及び化合物Ｂ２をトリエチルホスファイト溶液（無水トルエンのような溶媒中）と反応させると化合物Ｂ７を与え、それをスキームＡの方法に従って前進させると、本発明を表す化合物を提供する。

化合物Ｂ２をメチル−ジエチルホスファイト溶液（無水トルエンのような溶媒中）と反応させると、化合物Ｂ８を与え、それをスキームＡの方法に従って前進させると、本発明を表す化合物を提供する。

スキームＣ
スキームＣは、式（Ｉ）の環Ａがアリール置換基であり、式（Ｉ）のｎが１に等しい、本発明を表す化合物の調製の一般的方法を表す。

α／β−不飽和カルボン酸化合物Ｃ１をホスホルアジド酸ジアルキルエステルの化合物Ｃ２と反応させると化合物Ｃ３を与える。次に化合物Ｃ３をカーチス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転移にかけると、イソシアネート中間体化合物Ｃ４を与えることができる。

化合物Ｃ４を、ＴＨＦのような非プロトン溶媒と有機金属塩基（ｎ−ブチル−リチウムのような）の混合物中で、ホスホネートまたはホスフィネートアニオンと反応させると（スキームＡからの化合物Ｃ２またはスキームＢからの化合物Ｂ３を使用して）、アミドホスホネートまたはアミドホスフィネート化合物Ｃ５を与える。

化合物Ｃ５をブロモトリメチルシランで脱アルキル化し、次に希ＨＣｌで処理すると化合物Ｃ６を与えることができる。

スキームＤ
スキームＤは更に、式（Ｉ）のＹがヘテロアリール置換基である、本発明を表す化合物の調製を表す。

化合物Ｄ１（式中Ｒ^４は水素である）は知られており、市販されている。

化合物Ｄ１を非プロトン溶媒に溶解し、ｎ−ＢｕＬｉのような有機金属塩基で処理し、次にイソシアネート化合物Ａ１と反応させると、化合物Ｄ２を与えることができる。

化合物Ｄ２をナトリウムアジドとの付加環化反応にかけると、化合物Ｄ３を与えることができる。

スキームＥ
スキームＥは、式（Ｉ）のＹがスルホン酸である、本発明を表す化合物の調製を示す。

化合物Ｂ２を亜硫酸ナトリウムとともに処理すると、化合物Ｅ１を与えることができる。次に化合物Ｅ１をイソプロピルマグネシウムブロミドのような有機金属塩基で処理し、イソシアネート化合物Ａ１と反応させると、化合物Ｅ２を与えることができる。

スキームＦ
スキームＦは、式（Ｉ）のＹがカルボン酸である、本発明を表す化合物の調製を表す。

化合物Ｆ１を酸性条件下でイソブチレンと反応させると、エステル化合物Ｆ３を与えることができる。

次に化合物Ｆ３をリチウムジエチルアミドのような強塩基で処理し、イソシアネート化合物Ａ１と更に反応させると、化合物Ｆ４を与えることができる。

化合物Ｆ４をＴＦＡとの処理により、その対応するカルボン酸化合物Ｆ５に転化させる。

スキームＧ
スキームＧは、式（Ｉ）のＹがヒドロキシメチルである、本発明を表す化合物の調製を表す。

ニトリル化合物Ｄ２をＨＣｌガスの存在下でイミデートに転化させ、次に加水分解すると、化合物Ｇ１を生成することができる。

化合物Ｇ１をナトリウムホウ水素化物のような水素化物源の存在下で第一級アルコールに還元すると、メチルアルコール化合物Ｇ２を与えることができる。

スキームＨ
スキームＨは、式（Ｉ）のＹがスルファミン酸メチル基である、本発明を表す化合物の調製を表す。

化合物Ｇ２をナトリウム水素化物のような塩基で処理し、次にスルファモイルクロリドを添加すると、化合物Ｈ１を生成することができる。

スキームＩ
スキームＩは、Ｒ^３が本発明により定義されるような環Ａ上のアミド置換基である、本発明を表す化合物の調製の一般的方法を表す。

ジニトロ−置換化合物Ｉ１をパラジウム触媒の存在下で水素化により還元すると、化合物Ｉ２を与え、次にＢＯＣ−ＯＮでアシル化すると、化合物Ｉ３を与えることができる。

化合物Ｉ４を、酸塩化物化合物Ｉ５でアシル化すると、化合物Ｉ６を与え、次に化合物Ｉ６を鹸化すると（ＬｉＯＨのような試薬を使用して）、カルボン酸化合物Ｉ７を与えることができる。

適当なカップリング剤、活性剤および溶媒を使用して、化合物Ｉ３を化合物Ｉ７にカップリングさせることにより、化合物Ｉ８を調製することができる。化合物Ｉ８のＢｏｃ保護基を酸性条件下で外すと、遊離アミン化合物Ｉ９を与えることができる。

化合物Ａ２の、ｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基との処理、次に二酸化炭素との反応によりカルボキシル化ホスホン酸エステル化合物Ｉ１０を与えることができる。

化合物Ｉ１０をチオニルクロリドとの処理によりその酸塩化物に転化させ、次にアミン化合物Ｉ９と縮合させると、アミド化合物Ｉ１１を与えることができる。

化合物Ｉ１１をブロモトリメチルシランを使用して脱アルキル化し、ＨＣｌで処理すると化合物Ｉ１２を与えた。

スキームＪ
スキームＪは本発明を表す化合物の調製法を表す。

そのＲ^３がアルコキシカルボニル置換基である化合物Ｊ１を、水素化物源の存在下で、対応するアルコール化合物Ｊ２に還元させることができる。

化合物Ｊ２をアルデヒド化合物Ｊ３に酸化させることができる。

ウィッティッヒ試薬との化合物Ｊ３の反応が、アルケン化合物Ｊ４を与える。

化合物Ｊ４の鹸化がカルボン酸化合物Ｊ５を与える。

化合物Ｊ５を前記のような適当なカップリング剤の存在下で、ベンジルアミンのようなアミンとカップリングさせると、アミド化合物Ｊ６を与えることができる。

化合物Ｊ６を、スキームＡで前記の方法を使用して脱アルキル化すると、化合物Ｊ７を生成することができる。

あるいはまた、そのＲ^３がアルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２である本発明の他の化合物を化合物Ｊ２から誘動することができる。化合物Ｊ２のヒドロキシ基を当業者に知られた試薬および方法を使用してアルキル化すると、そのＲ^３がアルコキシである化合物を与えることができる。

あるいはまた、化合物Ｊ２のヒドロキシ基を、イソシアネートのような、当業者に知られた種々のアシル化剤と反応させると、そのＲ^３がカルバメートである本発明の化合物に到達することができる。

スキームＫ
スキームＫは本発明を表す化合物の調製法を表す。

スキームＫに示されるように、化合物Ｊ３を酸性条件下で、水素化物源の存在下で、種々のアミンと反応させると、化合物Ｋ１を生成することができる。

スキームＡに記載の方法による化合物Ｋ１の脱アルキル化が化合物Ｋ２を与える。

スキームＬ
そのＲ^３が前記に定義の通りの−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙであり、そして前記Ｃｙが窒素原子を介して結合されている、本発明を表す化合物の調製がスキームＬに示される。

化合物Ｊ１を塩基性条件下で鹸化すると、化合物Ｌ１（式中、環Ａはフェニルまたはナフチルである）を与えることができる。

化合物Ｌ１をチオニルクロリドで処理すると、化合物Ｌ２を与えることができる。

化合物Ｌ２を置換アミン（式中Ｃｙは前記に定義の通りである）と反応させると、化合物Ｌ３を与えることができる。

前記の方法を使用する化合物Ｌ３の脱アルキル化が化合物Ｌ４を与える。

スキームＭ
スキームＭは、そのＲ^５およびＲ^６が本明細書に定義された通りの、適当に置換されたアルコキシ置換基である、本発明を表す化合物の調製法を表す。

そのＲ^５が水素であり、Ｒ^６がヒドロキシである、式Ｍ１の化合物を、ＭＳＮＴ（１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール）の存在下で適当に置換されたアルコールとカップリングさせると、そのＲ^５が本明細書で定義された通りの置換アルキルであり、そしてＲ^６が置換アルコキシである式Ｍ２の化合物を与えることができる。

あるいはまた、式Ｍ１の化合物を適当に置換されたアルキル化剤を使用して処理すると、ホスホン酸の片方または両方のヒドロキシ基のいずれかがアルキル化されている本発明の化合物を与えることができる。その場合のアルキル化剤は、Ｒ^５またはＲ^６に対して定義された通りに、場合により置換されていてもよいアルキル置換基であり、そして前記アルキル置換基は離脱基で置換されている。離脱基はハロゲン化物、トシラート、等を含む、求核置換の方向に活性化される置換基と定義される。

スキームＮ
スキームＮは、そのＲ^５およびＲ^６（Ｒ^６がアルコキシである時）が、それら両方が結合されている原子と一緒になって、単環式環を形成する、本発明を表す化合物の調製を表す。

式Ｎ１（式中ｓは０、１または２である）のジオールをジクロロホスファイト（式中Ｒｃはベンジル−または低級アルキル−である）で処理すると、式Ｎ２の環式ホスホネートを形成することができる。

式Ｎ２の化合物を式Ｂ２の化合物と還流条件下で縮合すると、式Ｎ３の化合物を形成することができる。

式Ｎ３の化合物の式Ｎ４の化合物への処理を、スキームＡに記載の方法を使用して達成することができる。

特別の合成実施例
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、その後に示される請求項中に示される本発明をいかなる方法でも限定することは意図されず、またそのように解釈してはならない。示される中間体はまた、本発明の更なる化合物を生成するためのその後の実施例に使用することができる。いずれの反応においても、得られる収量を最適化することは試みなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における定常的変更によりこのような収量をいかに増加させるかを知ると考えられる。

すべての化学薬品は営業的供給会社から入手され、更に精製せずに使用された。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒＡＣ^（Ｒ）３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）またはＢｒｕｋｅｒ^（Ｒ）ＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光計上で、内部基準としてＭｅ_４Ｓｉを使用して記録した（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｍ＝多重項、ｔ＝三重項、ｂｒ＝広域）。ＥＳ−ＭＳをＭｉｃｒｏｍａｓｓ^（Ｒ）質量分析計またはＡｇｉｌｅｎｔ^（Ｒ）ＨＰＬＣ質量分析計上で記録した。ＴＬＣをＷｈａｔｍａｎ^（Ｒ）２５０−μｍシリカゲルプレートにより実施した。分取ＴＬＣをＡｎａｌｔｅｃｈ^（Ｒ）テーパードシリカゲルＧＦプレートを使用して実施した。分取ＨＰＬＣ分離を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ^（Ｒ）Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００ＡＣ１８カラム（２５ｃｍｘ５０ｍｍ、または１０ｃｍｘ２１．２ｍｍ）を使用し、ＣＨ_３ＣＮ／水／０．２％ＴＦＡの勾配を使用して、Ｇｉｌｓｏｎ^（Ｒ）ＨＰＬＣ上で実施し；分析的ＨＰＬＣ分離をＳｕｐｅｌｃｏ^（Ｒ）ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（５ｃｍｘ２．１ｍｍ）またはＹＭＣ^（Ｒ）Ｊ’ＳｐｈｅｒｅＨ８０Ｓ４カラム（５ｃｍｘ２ｍｍ）上で、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ^（Ｒ）１１００ＵＶ検出装置上の２２０ｎｍと２５４ｎｍにおける検出を使用して実施した。使用された勾配は６分間に１０％〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水／０．１％ＴＦＡであった。記録された純度率のデータは２２０ｎｍのデータに基づく。微量分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎＭｉｃｒｏｌｉｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．により実施された。

実施例１
［ベンゾフラン−３−イル−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸（化合物１）
化合物１ｄを以下のように、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０（１７）２７０６−２７２５に記載の方法に従って調製した。

化合物１ａを室温でＴＥＡおよびＴＨＦの存在下でエチルプロピオラートと反応させると化合物１ｂを与えた。

化合物１ｂを、ＤＭＦ中Ｐｄ（ＯＡｃ）_２およびＰＰＨ_３および塩基ＮａＨＣＯ_３の存在下で、１１０℃で１６ｈ反応させると、化合物１ｃを与えた。

化合物１ｃを、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）と反応させ、放置してＲＴに暖めると、単離されない中間体を与えた。中間体を−０℃でＰＰｈ_３Ｂｒ_２およびＣＣｌ_４の存在下で反応させると、化合物１ｄを与えた。

化合物１ｄ（０．２９ｇ；１．３６ミリモル）の溶液（１０ｍＬの無水トルエン中）に、トリエチルホスファイト（１．３５ｍＬ；７．８ミリモル）を添加し、溶液を合計２３ｈ還流加熱した。反応物を高真空下（＜０．５ｍＴｏｒｒ）、９０℃で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製すると、０．３０ｇの化合物１ｅを透明な粘性油として与えた（ＨＰＬＣ：１００％３．０９分；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ^＋＝２６９）。

Ａｒ下、-７８℃におけるｎ−ブチルリチウム（１．４９ミリモル）の溶液（７ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、化合物１ｅ（０．３０ｇ；１．１０ミリモル）の溶液（７ｍＬの無水ＴＨＦ中）を滴下した。黄色の溶液を-７８℃で４５分間撹拌し、２−ナフチルイソシアネート化合物１ｆ（０．２０ｇ；１．２１ミリモル）の混合物（７ｍＬの無水ＴＨＦ中）を滴下した。反応物をドライアイス／アセトン浴中で２ｈ放置して、緩徐に暖め、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をｒｔに暖め、明確な２層が現れるまで水を添加した。層を分離し、水画分を５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合せた有機物を１０ｍＬの生理食塩水で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。混合物を濾過し、有機物を減圧下濃縮し、粗生成物をＭｅＣＮで摩砕すると、化合物１ｇ（０．２９ｇ）を白色固体として与えた。ＨＰＬＣ：１００％３．９３分．保持時間；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ^＋＝４３８．

化合物１ｇ（０．２９ｇ；０．６５ミリモル）の溶液（５ｍＬの無水ピリジン中）にＴＭＳ−Ｂｒ（０．６９ｍＬ；５．２４ミリモル）を３回に分けて、１５分、間をあけて、添加した。９０分の総反応時間後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨおよび１ＮＨＣｌを添加すると透明な溶液を与えた。溶液を濃縮し、残渣を１ＮＨＣｌ中で１ｈ撹拌した。固形物を回収し、Ｎ_２下の濾過漏斗中で乾燥し、次にＭｅＣＮ中に再懸濁させ、４５分間乾燥し、次に回収した。同様な方法で濾液から第２の生成物を単離し、合せた生成物を少量のＭｅＯＨ中に再懸濁させ、そしてトロメサミン（１当量；６３ｍｇ）を添加すると、透明な溶液を生成した。溶液を濾過し、減圧下濃縮し、粗製の塩を少量のＥｔＯＡｃを含むＭｅＣＮから再結晶すると、白色粉末として化合物１を与えた。ＨＰＬＣ：３．７５分．保持時間；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝３８２；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ４．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２１．８Ｈｚ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、１１．４４（ｓ、１Ｈ）．

実施例１の方法および当業者に知られた適当な出発材料、試薬および条件を使用して、本発明を表す他の化合物またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩：

を調製することができる。

生物学的実験的実施例
セリンプロテアーゼインヒビターとしての、そして特に、炎症性障害またはセリンプロテアーゼ仲介障害の処置に有用なチマーゼインヒビターとしての本発明の化合物の有用性を、本明細書に記載の方法に従って決定することができる。

実施例１
酵素−触媒加水分解アッセイ
酵素触媒加水分解の速度を、ヒトの皮膚のチマーゼ（（ＣｏｒｔｅｘＢｉｏｃｈｅｍ）、発色性基質（Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐＮａ）（Ｂａｃｈｅｍ）［水性バッファー（４５０ｍＭＴｒｉｓ、１８００ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ８．０）中］およびミクロプレート読み取り装置（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用して、分光光度法で測定した。ＩＣ_５０実験を、酵素および基質濃度を固定（１０ｎＭ酵素、０．７ｍＭ基質）し、そしてインヒビターの濃度を変えることにより実施した。ソフトウェアプログラムＳｏｆｔｍａｘ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用して、３７℃で３０分間、インヒビターを伴い、そして伴わずに、酵素の添加時の４０５ｎＭにおける吸光の変化を監視した。インヒビターを伴ったサンプルに対する、それを伴わないサンプルの、最初の反応勾配を比較することにより、抑制率を計算した。

チマーゼインヒビターとしての化合物１に対するＩＣ_５０値（２．５４±０．５６μＭ；Ｎ＝４）は４パラメーターフィット記号論理学モデルを使用して決定した。

具体化の目的のために提供された実施例を伴う、以上の明細は、本発明の原理を教示するが、本発明の実施は、以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るようなすべての通常の変更物、翻案物及び／又は修飾物を含むことが理解されるであろう。

Claims

式（Ｉ）：

式中、
Ｒ^１は水素およびＣ_１−４アルキルよりなる群から選択され；
環Ａはアリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびベンゾ縮合シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^２は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＣＨ_２−Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｒ^２は、環Ａがヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロシクリルである時は、場合によりオキソであり、
ここで、Ｒ^２のアリール含有置換基はいずれも、場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ^２の前記のＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_１−６アルコキシ含有置換基はいずれも、場合により、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、アリール、ヘテロアリール、１個、２個または３個のハロゲン原子およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシまたは-ＮＲ^１５Ｒ^１６で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；あるいはアリールであり；
Ｒ^１５およびＲ^１６は水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり；Ｒ^１５およびＲ^１６はそれぞれ、場合により、それらが結合された原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２（Ｃ_２−６）アルケニル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃｙ、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−（ＮＣ（＝Ｏ））_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロアリール、−ＣＯ_２Ｈ、ウレイド、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｒ^３の前記のＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシ含有置換基はいずれも、場合により、-ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（シクロアルキル）、−ＮＨＣｙ、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２５Ｒ^２６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ^３の前記のＣ_２−６アルケニルおよびＣ_２−６アルキニル含有置換基はいずれも、場合により、アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２７Ｒ^２８で置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ^３のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル置換基は場合により、Ｒ^１４から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１４は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロであり；
ここで、Ｒ^１４のＣ_１−６アルキル−またはＣ_１−６アルコキシ−含有置換基はそれぞれ、場合により、末端炭素原子上で、−ＮＲ^２９Ｒ^３０、アリール、ヘテロアリール、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、
ここで、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールはそれぞれ、場合によりヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキルで置換されていてもよく；場合により、Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０ _、Ｒ^２１とＲ^２２ _、Ｒ^２３とＲ^２４またはＲ^２５とＲ^２６はそれぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ^２７およびＲ^２８は独立して、水素；場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；あるいはアリールであり；Ｒ^２７およびＲ^２８は場合により、それぞれ、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｒ^２９およびＲ^３０は独立して水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールであり、ここで、Ｃ_１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そしてＲ^２９およびＲ^３０は、それぞれ、場合により、それらが結合されている原子と一緒になって５〜７員の環を形成していてもよく；
Ｃｙは、場合により、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ_１−６アルキル−アリール、−Ｃ_１−６アルキルＣ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−６）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−ＳＯ_２アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃｙのいずれのアリール−含有置換基のアリール部分も、場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）および-Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキルよりなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよく、そして
ここで、ヘテロシクリルは場合により、アリール、１個、２個または３個のハロゲン原
子あるいは１個、２個または３個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そしてヘテロシクリルは、場合により、前記のＣｙにスピロ−縮合されていてもよく；
ｎは０または１であり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ｘは水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｙは独立して、−ＯＳＯ_２ＮＨ_２またはヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキル；ＳＯ_３Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２およびＰ（＝Ｏ）ＯＲ^５Ｒ^６よりなる群から選択され、ただしＹがＣＯ_２Ｈである時は、環Ａは二環式環系でなければならない；
Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキルは場合により、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、１、３−ジオキソラン−２−イル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニルチオ−、（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子、あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールは場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_２−６アルケニル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよく、そしてＲ^６がＣ_１−８アルコキシである時は、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、場合により、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜８員の単環式環を形成していてもよく；
Ｒ^６はＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_２−８アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシよりなる群から選択され、
ここで、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシおよびＣ_２−８アルケニルは場合により、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−、Ｃ_１−６アルキルカルボニルチオ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−、（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボニル−、１個、２個または３個のハロゲン原子およびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ^６がＣ_１−８アルキルである時は、前記のＣ_１−８アルキルは場合により、３個までの塩素原子または７個までのフッ素原子から選択されるハロゲンで置換されていてもよく、そして
ここで、Ｒ^６のヘテロアリールおよびアリール置換基は場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、アリール（Ｃ_２−６）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｙ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、アリール、−ＣＯ_２Ｈ、オキソおよびシアノよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基であり、
ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルおよびＣ_１−６アルコキシはそれぞれ、場合により、−ＮＲ^３３Ｒ^３４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、１個、２個または３個のハロゲン原子あるいはヒドロキシで置換されていてもよく、そして
ここで、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６）アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、１個、２個または３個のハロゲン原子、ヒドロキシお
よびニトロよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は水素、Ｃ_１−６アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択される置換基であり、
ここで、Ｃ_１−６アルキルは場合により、ヒドロキシ、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−６）ジアルキルで置換されていてもよく、そしてＲ^３１とＲ^３２またはＲ^３３とＲ^３４はそれぞれ、場合により、それらが結合されている原子と一緒になって、５〜７員の環を形成いていてもよい、
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩。
環Ａがナフチルであり、そしてｎが０である、請求項１の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸがそれぞれ水素であり、そしてＷがＯである、請求項１の化合物。
Ｙが独立してＳＯ_３ＨまたはＰ（＝Ｏ）ＯＲ^５Ｒ^６である、請求項１の化合物。
ＹがＰ（＝Ｏ）ＯＲ^５Ｒ^６である、請求項４の化合物。
Ｒ^５が水素またはＣ_１−６アルキルである、請求項１の化合物。
Ｒ^５が水素またはメチルである、請求項６の化合物。
Ｒ^６がＣ_１−６アルキルおよびヒドロキシよりなる群から選択される、請求項１の化合物。
Ｒ^６がメチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される、請求項８の化合物。
Ｒ^４が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基である、請求項１の化合物。
Ｒ^４が水素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される１個または２個または３個の置換基である、請求項１０の化合物。
式（Ｉａ）：

式中、
環Ａはアリールであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ^５は水素およびＣ_１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^６はＣ_１−８アルキルおよびヒドロキシよりなる群から選択され；
Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個、２個または３個の置換基である；
の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩。
環Ａがナフチルであり、そしてｎが０である、請求項１２の化合物。
Ｒ^５が水素またはメチルである、請求項１２の化合物。
Ｒ^６がメチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される、請求項１２の化合物。
Ｒ^４が水素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される、１個または２個または３個の置換基である、請求項１２の化合物。
［ベンゾフラン−３−イル−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５，７−ジブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５，７−ジブロモ−６−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスホン酸、
［ベンゾフラン−３−イル−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
メチル−［（５−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ホスフィン酸、
［（５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（５，７−ジブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（５，７−ジブロモ−６−メチル−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（５，７−ジブロモ−６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］-メチル−ホスフィン酸、
［（５−クロロ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（５−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、
［（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸、および
［（５−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−メチル］−メチル−ホスフィン酸：
よりなる群から選択される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、多形体または製薬学的に許容されうる塩。
請求項１の化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる組成物。
請求項１２の化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる組成物。
炎症性障害またはチマーゼ仲介障害を処置するための医薬の製剤のための請求項１の化合物の使用。
障害がアレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、乾癬、関節炎、再潅流傷害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄または再狭窄、肺繊維症、腎繊維症、肝繊維症、術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リューマチ、水疱性類天疱瘡およびアテローム性動脈硬化症よりなる群から選択される、請求項２０の使用。
障害がアレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺傷害、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷並びに心肥大よりなる群から選択される、請求項２１の使用。
障害がアレルギー性鼻炎、喘息並びに、心筋梗塞および心肥大に伴う心不全損傷よりなる群から選択される、請求項２２の使用。