JP4526534B2 - セリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規ホスホン酸化合物 - Google Patents

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Description

関連出願との関係
本出願は、２００１年１０月１９日提出の暫定出願第６０／３３０，３４３号および２００２年１０月１７日提出の米国特許第１０／２７３，２０８号の恩典を請求するものであり、これらは引用によって本明細書に組み入れられている。
本発明は、ある種の新規化合物、この化合物、それらの組成物、中間体および誘導体を製造する方法、ならびに炎症およびセリンプロテアーゼ媒介の疾患を処置する方法に関する。より具体的には、本発明のホスホン酸化合物は、炎症およびセリンプロテアーゼ媒介の疾患を処置するために有用なセリンプロテアーゼインヒビターである。
セリンプロテアーゼは、生理学的プロセス、例えば、血液凝固、補体活性化、食作用および損傷細胞組織の代謝回転に関与する広範な種類のエンドペプチダーゼを表す。例えば、カテプシンＧ（ｃａｔＧ）は、多形核白血球のアズール顆粒中に見いだされるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。他のセリンプロテアーゼ、例えばヒト好中球エラスターゼおよびプロテアーゼ３とともに、ｃａｔＧは炎症応答においてタンパク質を分解する機能を有する。ｃａｔＧは、慢性の肺炎症においてヒト・エラスチンを分解すると考えられ、このプロセスは、喘息、肺気腫、慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）ならびに他の肺の炎症症状に部分的に関与しているであろう。同様に、ヒト・キマーゼ（ＨＣ）はマスト細胞で合成されるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。ＨＣは、細胞外マトリックスタンパク質の分解、アンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの開裂およびマトリックスプロテアーゼとサイトカインの活性化を含む、種々の機能を有する。それらの自然のインヒビターによる不十分な制御は、これらの酵素が細胞外マトリックスの健全な構成成分の分解を惹起し、それによって、炎症性障害、例えば喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、虚血、関節炎および再潅流障害の一因となる。かくして、ｃａｔＧおよびＨＣの低分子インヒビターは、有用な治療剤を表すと考えられる。
Ｂｅｅｒｓらの特許文献１、および非特許文献１は、骨消耗性疾患の処置において有用なホスホン酸化合物を記述している。特に、１−ナフチルメチルホスホン酸誘導体は、式：
Figure 0004526534
の破骨細胞の酸性ホスファターゼ・インヒビターとして記述されれいる。
したがって、本発明の目的は、炎症およびセリンプロテアーゼ媒介性疾患を処置するために有用なセリンプロテアーゼ・インヒビター（特に、カテプシンＧおよびキマーゼのインヒビター）であるホスホン酸化合物を提供することである。本発明のその他の目的は、ホスホン酸もしくはホスフィン酸化合物、それらの組成物、中間体および誘導体を製造する方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、炎症およびセリンプロテアーゼ媒介性疾患を処置する方法を提供することである。
米国特許第５，５０８，２７３号 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，５，（１６），１８０１−１８０６
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004526534
［式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル環（ここで、Ｒ１におけるヘテロシクリル環の結合点は窒素環原子である）および−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）からなる群から選ばれ；この場合、ヘテロシクリル環は、ａ）．アリール、ヘテロアリール、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ｂ）．カルボキシル、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ；
ｃ）．アリール；
ｄ）．ヘテロアリール；
ｅ）．シアノ；
ｆ）．ハロゲン；
ｇ）．ヒドロキシ；
ｈ）．ニトロ；および
ｉ）．オキソおよびアリールからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；そして結合の炭素と場合によっては縮合されてスピロヘテロシクリル部分を形成するヘテロシクリル：
からなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
そして、ここで、ａ）．とｉ）置換基のアリール部分、ａ）．置換基のヘテロアリール部分およびｃ）．アリールとｄ）．ヘテロアリール置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は、
ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ａｂ）．シクロアルキル；
ａｃ）．シクロアルケニル；および
ａｄ）．ヘテロシクリル（ここで、Ｒ８における結合点は炭素環原子である）：
からなる群から選ばれ；
ここで、ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル（ここで、ａｄ）．ヘテロシクリルは少なくとも１個の窒素環原子を含有する）置換基およびａａ）．置換基のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、
ｂａ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ｂｂ）．カルボキシル、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ；
ｂｃ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
ｂｄ）．アリール；
ｂｅ）．ヘテロアリール；
ｂｆ）．水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｂｇ）．シアノ；
ｂｈ）．ハロゲン；
ｂｉ）．ヒドロキシ；
ｂｊ）．ニトロ；
ｂｋ）．１〜２個のオキソ置換基により場合によっては置換されていてもよいヘテロシクリル；および
ｂｌ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているスルホニル：
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
ここで、ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、およびｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル（アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ（（ハロ）１−３からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
但し、ここで、ａｄ）．ヘテロシクリル窒素環原子に結合される任意の置換基は、ｂｆ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ｂｈ）．ハロゲン、ｂｉ）．ヒドロキシおよびｂｊ）．ニトロからなる群から選ばれない；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；ここで、アリールおよびヘテロアリール、および置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、ベンゼン環に結合され、そして
ｃａ）．水素；
ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｃｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル；
ｃｅ）．水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｃｆ）．ハロゲン；および
ｃｇ）．ヒドロキシ：
からなる群から独立して選ばれ；
場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になってベンゼン環に縮合される少なくとも１個の環を形成していてもよく；それによって多環系を提供し；この場合、多環系は、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選ばれ；そしてここで、多環系は、
ｄａ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｄｂ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｄｃ）．水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｄｄ）．ハロゲン；
ｄｅ）．ヒドロキシ：および
ｄｆ）．ニトロ；
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１−８アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、およびアリール（Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい）からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、アリール（Ｃ２−８）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれ；
ＸおよびＹは、水素、Ｃ１−８アルキル（シクロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルコキシ（アリール、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ２−８アルケニルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ；場合によっては、ＸおよびＹは、結合の炭素と一緒に縮合されてスピロシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成していてもよく；そして場合によっては、Ｙは存在していなくてもよく；ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、イミノ、（Ｃ１−４）アルキルイミノおよびヒドロキシイミノからなる群から選ばれる二重結合によって結合される１個の置換基であり；そしてＺは、結合、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選ばれ；Ｚが結合（ここで、ＺはＸに対する結合の炭素と二重結合を形成する）であるならば、その時Ｙは存在しておらず、そしてＸは、水素、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれる単結合によって結合される１個の置換基である］
の化合物、ならびにその異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩に対向する。
本発明の実施態様は、式（Ａ）：
Figure 0004526534
の第１の化合物を、式（Ｂ）および式（Ｃ）：
Figure 0004526534
からなる群から選ばれる第２の化合物と、適当な条件下でカップリングさせて、式（Ｄ）および式（Ｅ）：
Figure 0004526534
［式中、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は、
ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ａｂ）．シクロアルキル；
ａｃ）．シクロアルケニル；および
ａｄ）．ヘテロシクリル（ここで、Ｒ８における結合点は炭素環原子である）：
からなる群から選ばれ；
ここで、ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル（ここで、ａｄ）．ヘテロシクリルは少なくとも１個の窒素環原子を含有する）置換基およびａａ）．置換基のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、
ｂａ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ｂｂ）．カルボキシル、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ；
ｂｃ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
ｂｄ）．アリール；
ｂｅ）．ヘテロアリール；
ｂｆ）．水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｂｇ）．シアノ；
ｂｈ）．ハロゲン；
ｂｉ）．ヒドロキシ；
ｂｊ）．ニトロ；
ｂｋ）．１〜２個のオキソ置換基により場合によっては置換されていてもよいヘテロシクリル；および
ｂｌ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているスルホニル：
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
ここで、ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、およびｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル（アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ（（ハロ）１−３からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
但し、ここで、ａｄ）．ヘテロシクリル窒素環原子に結合される任意の置換基は、ｂｆ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ｂｈ）．ハロゲン、ｂｉ）．ヒドロキシおよびｂｊ）．ニトロからなる群から選ばれない；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；ここで、アリールおよびヘテロアリール、および置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、ベンゼン環に結合され、そして
ｃａ）．水素；
ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｃｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル；
ｃｅ）．水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｃｆ）．ハロゲン；および
ｃｇ）．ヒドロキシ：
からなる群から独立して選ばれ；
場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になってベンゼン環に縮合される少なくとも１個の環を形成していてもよく；それによって多環系を提供し；ここで、多環系は、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選ばれ；そしてここで、多環系は、
ｄａ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｄｂ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｄｃ）．水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｄｄ）．ハロゲン；
ｄｅ）．ヒドロキシ：および
ｄｆ）．ニトロ；
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１−８アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、およびアリール（Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい）からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、アリール（Ｃ２−８）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれ；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、イミノ、（Ｃ１−４）アルキルイミノおよびヒドロキシイミノからなる群から選ばれ；そして
Ｚは、結合、水素およびＣ１−８アルキルからなる群から選ばれ；Ｚが結合（ここで、ＺはＸに対する結合の炭素と二重結合を形成する）であるならば、その時Ｘは、水素、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれる］
からなる群から選ばれる第３の化合物を製造することを含んでなる、式（Ｉ）の化合物、ならびにその異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩の製造方法を包含する。
本発明の実施態様は、式（Ｃ）：
Figure 0004526534
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、ベンゼン環に結合され、そして
ｃａ）．水素；
ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｃｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル；
ｃｅ）．水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｃｆ）．ハロゲン；および
ｃｇ）．ヒドロキシ：
からなる群から独立して選ばれ；
場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になってベンゼン環に縮合される少なくとも１個の環を形成していてもよく；それによって多環系を提供し；この場合、多環系は、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選ばれ；そしてここで、多環系は、
ｄａ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｄｂ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｄｃ）．水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｄｄ）．ハロゲン；
ｄｅ）．ヒドロキシ：および
ｄｆ）．ニトロ；
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；ここで、アリールおよびヘテロアリール、および置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１−８アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、およびアリール（Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい）からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、アリール（Ｃ２−８）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれる］
の化合物を包含する。
本発明の実施態様は、
ａ）式（Ｆ）：
Figure 0004526534
の無水物を式（Ｇ）：
Figure 0004526534
の化合物と，アルカリ金属（Ｍ）の存在下適当な条件下で反応させて、式（Ｈ）：
Figure 0004526534
の化合物を供給し、
ｂ）そして、式（Ｈ）の化合物を適当な条件下で反応させて、式（Ｃ）：
Figure 0004526534
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、ベンゼン環に結合され、そして
ｃａ）．水素；
ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｃｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル；
ｃｅ）．水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｃｆ）．ハロゲン；および
ｃｇ）．ヒドロキシ：
からなる群から独立して選ばれ；
場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になってベンゼン環に縮合される少なくとも１個の環を形成していてもよく；それによって多環系を提供し；ここで、多環系は、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選ばれ；そしてここで、多環系は、
ｄａ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｄｂ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｄｃ）．水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｄｄ）．ハロゲン；
ｄｅ）．ヒドロキシ：および
ｄｆ）．ニトロ；
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；ここで、アリールおよびヘテロアリール、および置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素およびＣ１−８アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、およびアリール（Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい）からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、アリール（Ｃ２−８）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれる］
のベンゾラクトンを生成することを含んでなる、式（Ｃ）のベンゾラクトンの製造方法を包含する。
本発明の実施態様は、式（ＩＩ）：
Figure 0004526534
［式中、
Ｒ１０は、
ａ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているスルホニル：
ｂ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニル、−ＯＲ１１およびアミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
ｃ）．アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２およびアミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ｄ）．アリール；
ｅ）．ヘテロアリール；
ｆ）．シクロアルキル；
ｇ）．シクロアルケニル；および
ｈ）．ヘテロシクリル
からなる群から選ばれ、
ここで、ａ）．，ｂ）．およびｃ）．のヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル部分、シクロアルキルｆ）．、シクロアルケニルｇ）．およびヘテロシクリルｈ）．は、
ｅａ）．オキソ；
ｅｂ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルおよびアミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
ｅｃ）．アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ｅｄ）．アリール；および
ｅｆ）．（ハロ）１−３
からなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
ここで、ａ）．，ｂ）．、ｃ）．、ｅｃ）．およびｅｄ）．置換基のアリール部分、ａ）．，ｂ）．、ｃ）．およびｅｃ）．置換基のヘテロアリール部分、およびｄ）．アリールおよびｅ）．ヘテロアリール置換基は、
ｆａ）．アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２およびアミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｆｂ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ２−４アルケニル；
ｆｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｆｄ）．シクロアルキル；
ｆｅ）．ヘテロシクリル；
ｆｆ）．Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよいアリール；
ｆｇ）．ヘテロアリール；
ｆｈ）．ヒドロキシ；
ｆｉ）．ヒドロキシ；
ｆｊ）．ニトロ；および
ｆｋ）．（ハロ）１−３；
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
この場合、ｆａ）．のアリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルのアリール部分は、Ｃ１−４アルキル（アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ（（ハロ）１−３からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい］
の化合物を包含する。
本発明の実施態様は、Ｒ１が、ヘテロシクリル環（ここで、Ｒ１におけるヘテロシクリル環の結合点は窒素環原子である）および−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）からなる群から選ばれる、それらの化合物を包含し；ここで、ヘテロシクリル環は、ａ）．アリール（Ｃ１−４）アルキル、ｃ）．アリール、ｄ）．ヘテロアリールおよびｉ）．ヘテロシクリル（オキソおよびアリールからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；そして結合の炭素と場合によっては縮合されてスピロヘテロシクリル部分を形成する）からなる群から選ばれる置換基により場合によっては置換されていてもよく；そしてここで、ａ）．およびｉ）置換基のアリール部分、およびｃ）．アリール置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；そしてすべての他の可変物（ｖａｒｉａｂｌｅ）は先の定義のとおりである。
好ましくは、Ｒ１は、ヘテロシクリル環（ここで、Ｒ１におけるヘテロシクリル環の結合点は窒素環原子である）および−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）からなる群から選ばれ；この場合、ヘテロシクリル環は、ａ）．アリール（Ｃ１−４）アルキル、ｃ）．アリール、ｄ）．ヘテロアリールおよびｉ）．ヘテロシクリル（オキソおよびアリールからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；そして結合の炭素と場合によっては縮合されてスピロヘテロシクリル部分を形成する）からなる群から選ばれる置換基により場合によっては置換されていてもよく；そしてここで、ａ）．およびｉ）置換基のアリール部分、およびｃ）．アリール置換基は、Ｃ１−４アルコキシおよびアリールからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；そしてすべての他の可変物は先の定義のとおりである。
より好ましくは、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニルおよび−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）からなる群から選ばれ；ここで、ピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は窒素環原子であり；そしてこの場合、ピロリジニルおよびピペリジニルは、ａ）．フェニルエチル、ｃ）．フェニル（メトキシにより場合によっては置換されていてもよい）、ｄ）．ベンゾチアゾリルおよびｉ）．イミダゾリジニル（オキソおよびフェニルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；そして結合の炭素と場合によっては縮合されてスピロ部分を形成していてもよい）からなる群から選ばれる置換基により場合によっては置換されていてもよく；そしてすべての他の可変物は先の定義のとおりである。
もっとも好ましくは、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニルおよび−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）からなる群から選ばれ；ここで、ピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は１つの位置における窒素環原子であり；そしてここで、ピロリジニルおよびピペリジニルは、ａ）．フェニルエチル、ｃ）．フェニル（メトキシにより場合によっては置換されていてもよい）、ｄ）．ベンゾチアゾリルおよびｉ）．イミダゾリジニル（オキソおよびフェニルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；そして結合の炭素と場合によっては縮合されてスピロ部分を形成していてもよい）からなる群から選ばれる置換基により場合によっては置換されていてもよく；そしてすべての他の可変物は先の定義のとおりである。
本発明の好適な実施態様は、Ｒ７が、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルからなる群から選ばれるそれらの化合物である。
より好ましくは、Ｒ７は、水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選ばれる。
もっとも好ましくは、Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選ばれる。
本発明の実施態様は、Ｒ８が、
ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ａｂ）．シクロアルキル；
ａｃ）．シクロアルケニル；および
ａｄ）．ヘテロシクリル（ここで、Ｒ８における結合点は炭素環原子である）：
からなる群から選ばれる、それらの化合物を包含し；
ここで、ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル置換基（ここで、ａｄ）．ヘテロシクリルは少なくとも１個の窒素環原子を含有する）およびａａ）．置換基のシクロアルキル部分は、
ｂａ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ｂｂ）．Ｃ１−８アルコキシ；
ｂｃ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
ｂｄ）．アリール；
ｂｅ）．ヘテロアリール；
ｂｆ）．水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｂｈ）．ハロゲン；
ｂｉ）．ヒドロキシ；
ｂｋ）．ヘテロシクリル；および
ｂｌ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているスルホニル：
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
ここで、ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、およびｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル（（ハロ）１−３からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
但し、ここで、ａｄ）．ヘテロシクリル窒素環原子に結合される任意の置換基は、ｂｆ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ｂｈ）．ハロゲン、ｂｉ）．ヒドロキシおよびｂｊ）．ニトロからなる群から選ばれない。
好ましくは、Ｒ８は、ａａ）．シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル（ここで、Ｒ８におけるａｄ）．ヘテロシクリルの結合点は炭素環原子であり；そしてａｄ）．ヘテロシクリルは単一の窒素環原子を含有する）からなる群から選ばれ；この場合、ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル置換基、およびａａ）．置換基のシクロアルキル部分は、ｂａ）．Ｃ１−４アルキル、ｂｃ）．カルボニル（Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルおよびアリール（Ｃ２−４）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されている）およびｂｄ）．アリールからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；ここで、ｂｄ）．アリール置換基およびｂｃ）．置換基のアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよい。
より好ましくは、Ｒ８は、ａａ）．アダマント−１−イルメチル、ａｂ）．シクロペンチル、ａｂ）．シクロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニル（ここで、Ｒ８におけるピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は炭素環原子である）からなる群から選ばれ；ここで、ａｂ）．シクロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニルは、ｂａ）．Ｃ１−４アルキル、ｂｃ）．カルボニル（Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルおよびアリール（Ｃ２−４）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されている）およびｂｄ）．アリールからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；ここで、ｂｄ）．アリール置換基およびｂｃ）．置換基のアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよい。
もっとも好ましくは、Ｒ８は、ａａ）．アダマント−１−イルメチル、ａｂ）．シクロペンチル、ａｂ）．シクロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニル（ここで、Ｒ８におけるピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は炭素環原子である）からなる群から選ばれ；この場合、ａｂ）．シクロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニルは、ｂａ）．メチル、ｂａ）．ｔ−ブチル、ｂｃ）．メチルカルボニル、ｂｃ）．ｉ−プロピルカルボニル、ｂｃ）．フェニルカルボニル、ｂｃ）．ナフタレニルカルボニル、ｂｃ）．フェネチルカルボニル、ｂｃ）．フェネセニルカルボニルおよびｂｄ）．フェニルからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；そしてここで、ｂｄ）．フェニル置換基、およびｂｃ）．置換基のフェニルおよびナフタレニル部分は、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、フッ素、臭素、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよい。
本発明の実施態様は、Ｒ２およびＲ３が隣接する炭素原子におけるベンゼン環（式Ｉに示される）に結合されているそれらの化合物を包含する。本発明の実施態様は、Ｒ２およびＲ３が、ｃａ）．水素、ｃｂ）．Ｃ１−４アルキル、ｃｃ）．Ｃ１−４アルコキシ、ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル、ｃｅ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ｃｆ）．ハロゲンおよびｃｇ）．ヒドロキシからなる群から独立して選ばれ；場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になってベンゼン環に縮合される少なくとも１個の環を形成していてもよく；それによって多環系を提供し；この場合、多環系は、ナフタレンおよびアントラセンからなる群から選ばれ；そしてこの場合、多環系は、ｄａ）．Ｃ１−４アルキル、ｄｂ）．Ｃ１−４アルコキシ、ｄｃ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ｄｄ）．ハロゲンおよびｄｅ）．ヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい。
より好ましくは。Ｒ２およびＲ３は、隣接する炭素原子におけるベンゼン環に結合され、そしてｃａ）．水素、ｃｂ）．Ｃ１−４アルキル、ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル、ｃｆ）．ハロゲンおよびｃｇ）．ヒドロキシからなる群から独立して選ばれ；場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になってベンゼン環に縮合される少なくとも１個の環を形成していてもよく；それによって多環系を提供し；この場合、多環系はナフタレンであり；そしてこの場合、多環系は、ｄａ）．Ｃ１−４アルキル、ｄｂ）．Ｃ１−４アルコキシ、ｄｃ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ｄｄ）．ハロゲンおよびｄｅ）．ヒドロキシからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい。
もっとも好ましくは、多環系は非置換ナフタレンである。
本発明の実施態様は、Ｒ４が、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれるそれらの化合物を包含する。
好ましくは、Ｒ４は、アリールおよびヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよい）からなる群から選ばれる。
より好ましくは、Ｒ４は、フェニル、ナフタレニルおよびベンゾチエニル（ここで、ベンゾチエニルは、１〜２個のハロゲン置換基により場合によっては置換されていてもよい）からなる群から選ばれる。
もっとも好ましくは、Ｒ４は、フェニル、ナフタレニルおよびベンゾチエニル（ここで、ベンゾチエニルは、クロロ置換基により場合によっては置換されていてもよい）からなる群から選ばれる。
本発明の実施態様は、Ｒ５が、水素およびＣ１−４アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）からなる群から選ばれる、それらの化合物である。
好ましくは、Ｒ５は水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選ばれる。
より好ましくは、Ｒ５は水素およびメチルからなる群から選ばれる。
もっとも好ましくは、Ｒ５は水素である。
本発明の好適な実施態様は、Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、アリール（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルオキシ、アリール（Ｃ２−４）アルケニル、アリール（Ｃ２−４）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれる、それらの化合物を包含する。
より好ましくは、Ｒ６はメチル、メトキシ、フェニルオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれる。
もっとも好ましくは、Ｒ６はメチルおよびヒドロキシからなる群から選ばれる。
本発明の好適な実施態様は、Ｙが存在せず、そしてＸが、Ｏ、Ｓ、イミノ、（Ｃ１−４）アルキルイミノおよびヒドロキシイミノからなる群から選ばれる二重結合によって結合される１個の置換基である、それらの化合物を包含する。
より好ましくは、Ｙは存在せず、そしてＸは、Ｏ、イミノおよびヒドロキシイミノからなる群から選ばれる二重結合によって結合される１個の置換基である。
もっとも好ましくは、Ｙは存在せず、そしてＸは二重結合によって結合されるＯである。 本発明の好適な実施態様は、Ｚが水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選ばれる、それらの化合物である。
より好ましくは、Ｚは水素である。
本発明の実施態様は、表１に示される式（Ｉａ）のそれらの化合物：
Figure 0004526534
ならびにそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩を包含する。
本発明の実施態様は、表２に示される式（Ｉｂ）のそれらの化合物：
Figure 0004526534
ならびにラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩を包含する。
本発明の実施態様は、表３に示される式（Ｉｃ）のそれらの化合物：
Figure 0004526534
ならびにラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩を包含する。
式（ＩＩ）の実施態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の好適な態様は先の記述のとおりである。
好ましくは、Ｒ１０は、
ａ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているスルホニル：
ｂ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニル、−ＯＲ１１およびアミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
ｃ）．アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２およびアミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ｄ）．アリール；および
ｅ）．ヘテロアリール；
からなる群から選ばれ、
この場合、ａ）．，ｂ）．およびｃ）．のヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル部分は、
ｅａ）．オキソ；
ｅｂ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルおよびアミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
ｅｃ）．アミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により場合によっては置換されていてもよいＣ１−８アルキル；
ｅｄ）．アリール；および
ｅｆ）．（ハロ）１−３
からなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
この場合、ａ）．，ｂ）．、ｃ）．、ｅｃ）．およびｅｄ）．置換基のアリール部分、ａ）．，ｂ）．、ｃ）．およびｅｃ）．置換基のヘテロアリール部分、およびｄ）．アリールおよびｅ）．ヘテロアリール置換基は、
ｆａ）．アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２およびアミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｆｂ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ２−４アルケニル；
ｆｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｆｄ）．シクロアルキル；
ｆｅ）．ヘテロシクリル；
ｆｆ）．Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよいアリール；
ｆｇ）．ヘテロアリール；
ｆｈ）．ヒドロキシ；
ｆｉ）．ヒドロキシ；
ｆｊ）．ニトロ；および
ｆｋ）．（ハロ）１−３；
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
ここで、ｆａ）．のアリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルのアリール部分は、Ｃ１−４アルキル（アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ（（ハロ）１−３からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ１１は、
ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
からなる群から選ばれ；
ここで、ａａ）．置換基のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、
ｂａ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｂｂ）．カルボキシル、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｂｃ）．Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アリール（Ｃ２−４）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−４）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
ｂｄ）．アリール；
ｂｅ）．ヘテロアリール；
ｂｆ）．水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
ｂｈ）．（ハロ）１−３；
ｂｉ）．ヒドロキシ；および
ｂｋ）．１〜２個のオキソ置換基により場合によっては置換されていてもよいヘテロシクリル；
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
ここで、ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、およびｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ（（ハロ）１−３からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アリール（Ｃ２−４）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−４）アルケニル、−ＯＲ１１およびアミノ（水素、Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−４アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれ；この場合、Ｒ１２のアリール、ヘテロアリール部分は、
ｆａ）．アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１およびアミノ（水素、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−４アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルキル；
ｆｂ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ２−４アルケニル；
ｆｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；
ｆｄ）．シクロアルキル；
ｆｅ）．ヘテロシクリル；
ｆｆ）．Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよいアリール；
ｆｇ）．ヘテロアリール；
ｆｈ）．（ハロ）１−３；
ｆｉ）．ヒドロキシ；および
ｆｊ）．ニトロ；
からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
ここで、ｆａ）．のアリールＣ１−８アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ１−８アルキルカルボニルのアリール部分は、Ｃ１−４アルキル（アミノ（水素およびＣ１−８アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）１−３およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ（（ハロ）１−３からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい。
本発明の実施態様は、表４に示される式（ＩＩａ）の化合物：
Figure 0004526534
ならびにラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩を包含する。
本発明の化合物は、また、製薬学的に許容されうる塩の形態で存在してもよい。医薬における使用のためには、本発明の化合物の塩は、無毒な「製薬的に許容されうる塩」を指す。ＦＤＡ承認の製薬学的に許容されうる塩形態（参照、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）は、製薬学的に許容されうる酸性／アニオン性もしくは塩基性／カチオン性塩を包含する。
製薬学的に許容されうる酸性／アニオン性塩は、限定されるものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、塩化二水素塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレートおよびトリエチオダイドを包含する。有機もしくは無機酸は、また、限定されるものではないが、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸を包含する。
製薬学的に許容されうる塩基性／カチオン性塩は、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（またトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンもしくは「ＴＲＩＳ」として既知）、アンモニア、ベンザシン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニン、ＳＥＨ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）もしくは亜鉛を包含する。
本発明の化合物は、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（またトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンもしくは「ＴＲＩＳ」として既知）、アンモニア、ベンザシン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニン、ＳＥＨ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）および亜鉛からなる群から選ばれる製薬学的に許容されうるカチオンと接触されて塩を生成できる。
本化合物との使用のために好適なカチオンは、ベンザシン、ｔ−ブチルアミン、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニン、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミンおよびトロメタンからなる群から選ばれる。
より好ましくは、本化合物との使用のためのカチオンは、ｔ−ブチルアミン、ＮＨ４ＯＨおよびトロメタンからなる群から選ばれる。
もっとも好ましくは、本化合物との使用のためのカチオンはトロメタンである。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、イン・ビボにおいて活性化合物に容易に変換される化合物の機能性誘導体である。かくして、本発明の処置方法では、用語「投与する」は、具体的に開示される化合物、または具体的には開示されないけれども、限定されるものではないがある種の本化合物のジフェニルホスホン酸もしくはジフェニルホスフィン酸エステルを含む明らかに本発明の範囲内に包含されるプロドラッグによる、既述の種々の障害の処置を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣用操作は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５において記述されている。ホスホン酸プロドラッグ（Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ，Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ２４．１１；Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，５（２），１５１−１５４；および、Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ，Ｎ−Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ａ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ＮＥＰ，ＥＣ３．４２４．１１）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，４９８−５１１において記述されるような）およびホスフィン酸プロドラッグは、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
本発明による化合物は少なくとも１個のキラル中心を有してもよく、したがって鏡像異性体として存在してもよい。さらにまた、本発明の化合物は２個以上のキラル中心を有してもよく、したがってまたジアステレオマーとして存在してもよい。本化合物の製造方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、慣用技術、例えば調製用クロマトグラフィーによって分離することができる。したがって、化合物は、ラセミ混合物として、またはエナンチオ特異的合成もしくは分割のいずれによっても、個々の鏡像異性体として調製されてもよい。化合物は、例えば、標準技術、例えば光学的に活性の塩基との塩形成によるジアステレオマー対の形成と、それに続く本発明の化合物の分画結晶化および再生によって、ラセミ混合物からそれらの構成成分ラセミ化合物に分割されてもよい。また、ラセミ混合物は、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成に続いて、クロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去によって分割されてもよい。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割されてもよい。全てそのような異性体およびその混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されねばならない。
ＺがＸへの結合炭素と二重結合し、Ｙが存在せず、かつＸがヒドロキシである本発明による化合物は、少なくとも１個のケト−エノール互変異性形を有してもよく、したがって幾何異性体として平衡において存在してもよい。全てそのような異性体およびその混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されねばならない。
本発明の化合物の製造方法のいずれにおいても、関係する分子のいずれかの感受性もしくは反応性基を保護することが必要であり、そして／または望ましいであろう。このことは、慣用の保護基の手段、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１において記述される手段によって達成することができる。保護基は当該技術分野で既知の方法を用いて便利な次の段階において除去することができる。
さらにまた、化合物の結晶型のあるものは多形として存在してもよく、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図する。さらに、若干の化合物は水（すなわち水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、そしてそのような溶媒和物は本発明の範囲内に包含されることをまた意図する。
本明細書で使用されるように、別に指定しなければ、単独でも置換基の一部として使用されても「アルキル」は、１〜８個の炭素原子またはこの範囲内のいずれかの数をもつ直鎖および分枝炭素鎖を指す。用語「アルコキシ」は、アルキルが先の定義のとおりである−Ｏ−アルキル置換基を指す。同様に、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子またはこの範囲内のいずれかの数をもつ直鎖および分枝炭素鎖を指し、この場合、アルケニル鎖は、鎖中に少なくとも１個の二重結合をもち、そしてアルキニル鎖は、鎖中に少なくとも１個の三重結合をもつ。アルキルおよびアルコキシ鎖は、末端炭素原子において、または結合基として働く場合は炭素鎖内で置換されてもよい。
用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子環員（好ましくは、３〜１２個の炭素原子環員）の飽和の単環式もしくは多環式炭化水素環を指す。さらに、シクロアルキル環は、１個以上のシクロアルキル環に場合によっては縮合されてもよい。そのような環の例は、限定されるものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはアダマンチルを含む。
用語「シクロアルケニル」は、３〜２０個の炭素原子環員（好ましくは、３〜１２個の炭素原子環員）の部分不飽和の非芳香族単環式もしくは多環式炭化水素環を指す。典型的には、３〜５員環は１個の二重結合を含有し、そして６〜９員環は複数の二重結合を含有する。さらに、シクロアルケニル環は、１個以上のシクロアルキル環もしくはシクロアルケニル環に場合によっては縮合されてもよい。そのような環の例は、限定されるものではないがシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、もしくはシクロヘプテニルを含む。
用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、１〜４個の環員が窒素である５〜８員の非芳香族環式環、または０、１もしくは２個の環員が窒素であり、かつ１個の環員が酸素もしくは硫黄である５〜８員の非芳香族環式環を指し；この場合、場合によっては、環は０、１もしくは２個の不飽和結合を含有する。あるいはまた、ヘテロシクリル環は、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ，ＳもしくはＮの１個、および場合によっては、１個のさらなる窒素を含有する）、５〜７員のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環、５〜７員のヘテロシクリル環（前記と同じ定義であるが任意のさらなる縮合環を欠く）に縮合されていてもよく、あるいは、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロシクリル環と縮合してスピロ部分を形成してもよい。本発明の本化合物では、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和されている。本発明の他の化合物は部分飽和のヘテロシクリル環を有してもよい。さらに、ヘテロシクリルは架橋されて二環式環を形成してもよい。好適な部分飽和のヘテロシクリル環は１〜２個の二重結合を有してもよい。そのような化合物は、完全に芳香族であるとは考えられず、ヘテロアリール化合物として言及されない。ヘテロシクリル基の例は、限定されるものではないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルもしくは３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルを含む。本発明において、Ｒ１がヘテロシクリルから選ばれる場合、用語「ヘテロシクリル」は、１〜４個の環員が窒素である５〜８員の非芳香族環式環を指し；この場合、Ｒ１におけるヘテロシクリル環の結合点は窒素環員であり、そしてこの場合、場合によっては、環は０、１（５〜６員環について）もしくは２個（６，７および８員環について）の不飽和結合を含有する。
用語「アリール」は、６個の炭素環員の不飽和の芳香族単環式環または１０〜２０個の炭素環員の不飽和の芳香族多環式環を指す。さらに、アリール環は、１個以上のベンゼン環（ベンゾ縮合アリール）、シクロアルキル環（例えばベンゾ縮合シクロアルキル）またはシクロアルケニル環（例えばベンゾ縮合シクロアルケニル）に場合によっては縮合されてもよく、この場合、これらの定義の目的では、シクロアルキル環およびシクロアルケニル環は、さらなるベンゼン環に縮合されてもよい（縮合多環系、例えばフルオレンを与える）。そのようなアリール環の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニルもしくはアントラセニルを含む。
用語「ヘテロアリール」は、環が炭素原子からなり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子環員をもつ５もしくは６員の芳香族環を指す。適当なヘテロ原子は窒素、酸素もしくは硫黄を含む。５員環の場合には、ヘテロアリール環は、窒素、酸素もしくは硫黄の１環員を含有し、そしてさらに、２個までのさらなる窒素を含有してもよい。６員環の場合には、ヘテロアリール環は、１〜３個の窒素原子を含有してもよい。６員環が３個の窒素原子を有する場合には、多くとも２個の窒素原子は隣接している。場合によっては、ヘテロアリール環は、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ，ＳもしくはＮの１個、および場合によっては、１個のさらなる窒素を含有する）、５〜７員の脂環式環もしくは５〜７員の複素環式環（前記と同じ定義であるが任意のさらなる縮合環を欠く）に縮合されている。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルを含み；縮合ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルもしくはキナゾリニルを含む。
用語「アリールアルキル」は、アリール基により置換されているアルキル基（例えばベンジル、フェネチル）を意味する。同様に、用語「アリールアルコキシ」は、アリール基により置換されているアルコキシ基（例えばベンジルオキシ）を示す。
本明細書で使用されるように、用語「カルボキシル」は、結合基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または（それに応じて使用される場合）置換基−ＣＯＯＨを指し；用語「イミノ」は置換基ＨＮ＝を指す。
用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらの前置語根（ｐｒｅｆｉｘ ｒｏｏｔｓ）のいずれかが置換基の名称に現れる場合は常に（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、「アルキル」および「アリール」について先に与えられたそれらの制約を含むことと解釈されるべきである。炭素原子の指定される数字（例えば、Ｃ１−Ｃ６）は、独立に、アルキル部分における炭素原子の数、またはアルキルがその前置語根として現れる比較的大きい置換基のアルキル部分を指す。しかしながら、用語「Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル」、「Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル」、「Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール」において明確にするために；Ｃ９−Ｃ１４は、両ベンゼン環（６）における炭素原子の数およびベンゼン環に縮合された環における原子の数を指すが、これらの多環系に付随してもよい炭素原子を含まない。「１〜５個の置換基により場合によっては置換されていてもよい」部分に結合された置換基の量は、置換のために利用できる部分における空白原子価に制約される。
一般に、本開示をとおして使用される標準命名法の下では、指示される側鎖の末端部分が最初に記述され、続いて結合点に向かって隣接する官能基が記述される。かくして、例えば、「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミドＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式
Figure 0004526534
の基を指す。
分子中の特定の場所におけるいかなる置換基または改変物の定義は、その分子における他の場所でのその定義とは独立していることが意図される。本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、そして当該技術分野において既知の技術ならびに本明細書に記述される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択できることが理解される。
本発明の具体例は、製薬学的に許容されうる担体およびいずれか前述の化合物を含んでなる組成物である。また、本発明の具体例は、いずれか前述の化合物および製薬学的に許容されうる担体を混合することによって製造される組成物である。本発明のさらなる具体例は、いずれか前述の化合物および製薬学的に許容されうる担体を混合することを含む、組成物の製造方法である。本発明はまた製薬学的に許容されうる担体とともに本発明の１種以上の化合物を含んでなる組成物を提供する。
本発明の化合物は、炎症およびセリンプロテアーゼ媒介の疾患を処置するために有用なセリンプロテアーゼ・インヒビター（特に、カテプシンＧおよびキマーゼのインヒビター）である。これらの疾患のあるものは炎症を含み、そしてセリンプロテアーゼ媒介の疾患は、限定されるものではないが、肺炎症症状、慢性閉鎖性肺疾患、喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、虚血症、関節炎、糸球体腎炎、術後癒着形成および再潅流障害を含む。これらの化合物は、限定されるものではないが、高血圧、心肥大心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性および非糖尿病性網膜症、血管再狭窄等々を含む、アンギオテンシンＩＩによって惹起される疾病状態の処置において有用であろう。さらにこれらの化合物は免疫調節のために使用することができる。炎症およびセリンプロテアーゼ媒介の疾患を処置するための本化合物の利用は、本明細書に記述される操作にしたがって決定することができる。
本発明の実施態様は、前述のいずれか化合物または組成物の治療学的に有効な量を被験者に投与することを含む、それを必要とする被験者における炎症およびセリンプロテアーゼ媒介の疾患を処置する方法である。また、本発明には、それを必要とする被験者における炎症またはセリンプロテアーゼ媒介の疾患を処置する薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が含まれる。本明細書で使用されるような用語「処置する」は、それを必要とする被験者における炎症またはセリンプロテアーゼ媒介の疾患を改善、停止、遅延もしくは緩和させるための方法を指す。すべてそのような処置の方法は、本発明の範囲内にはいることを意図する。
本発明の方法にしたがって、本明細書に記述される組成物の個々の成分もまた、治療の経過の間の異なる時点に分割して、または分割された組合せ物もしくは単一の組合せ物形態において同時に投与されてもよい。したがって、本発明は、同時または交互の処置というすべてそのような処方を包含すると理解されるべきであり、そして用語「投与する」は、それに応じて解釈されるべきである。
本明細書で使用されるような用語「被験者」は、処置、観察または実験の対象であった動物（好ましくは哺乳動物；もっとも好ましくはヒト）を指す。
本明細書で使用されるような用語「治療学的有効量」は、処置されつつある疾病または障害の症候の緩和を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求されつつある組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または製薬学的薬剤の量を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の量において特定の成分を含んでなる生産物、ならびに特定の量において特定の成分の組み合わせ物から直接または間接的にもたらされるすべての生産物を包含することを意図する。
本発明の組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、慣習的な製薬学的調合技術にしたがって製薬学的担体と緊密に混合されるが、この担体は投与（例えば経口もしくは非経口）に望ましい調製物の形態に依存して広範な種々の形態をとってよい。適当な製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬剤師・薬学協会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）により刊行されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓにおいて見出すことができる。
組成物の製剤化方法は、マルセル デッカー インク（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により刊行された、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらによる編集のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−３；Ａｖｉｓらによる編集のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−２；およびＬｉｅｂｅｒｍａｎらによる編集のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−２のような多数の刊行物に記述されている。
経口、局所、吸入／通気および非経口投与のための液状投薬形態における本発明の組成物の製造では、通常の製薬学的媒質もしくは添加物のいずれが使用されてもよい。かくして、液状投薬形態、例えば懸濁剤（すなわちコロイド剤、乳剤および分散剤）および液剤では、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが、製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調整剤（すなわち緩衝剤）、浸透圧剤、着色剤、着香剤、芳香剤、保存剤（すなわち微生物の増殖を制御する、などのため）を含み、また、液体媒質が使用されてもよい。先に列挙された成分の全てが、各液状投薬形態に必要とされるわけではない。
固形経口調製物、例えば散剤、顆粒剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、丸剤および錠剤（それぞれ即時放出、定時放出および持続性放出調合物を包含する）では、適当な担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などを含む。投与を容易にするために、錠剤およびカプセル剤はもっとも有利な経口用量単位形態を表し、この場合、固形製薬学的担体が明らかに使用される。所望されれば、錠剤は標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングされてもよい。
好ましくは、これらの組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入もしくは通気手段による投与のための単位投与形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、無菌非経口液剤もしくは懸濁剤、定量式エアゾル剤もしくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、自動注入器装置または坐剤にある。あるいはまた、組成物は、週１回もしくは月１回投与に適する形態で存在してもよい；例えば、活性化合物の不溶性の塩、例えばデカン酸塩が筋肉内注入のためのデポ調製物を提供するように適合されてもよい。
固形組成物、例えば錠剤を製造するために、主有効成分が製薬学的担体、例えば、希釈剤、結合剤、粘結剤、崩壊剤、滑沢剤、固結防止剤および流動促進剤のような慣用の打錠成分と混合される。適当な希釈剤は、限定されるものではないが、澱粉（すなわち、トウモロコシ、コムギもしくはポテト澱粉、これらは加水分解されていてもよい）、乳糖（顆粒化、スプレードライもしくは無水の）、スクロース、スクロース基剤の希釈剤（精製粉末砂糖；スクロース＋約７〜１０重量％の転化糖；スクロース＋約３重量％の改変デキストリン；スクロース＋転化糖、約４重量％の転化糖、約０．１〜０．２重量％のトウモロコシ澱粉およびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（すなわち、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．市販のＡＶＩＣＥＬＴＭ微結晶セルロース）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム２水和物、乳酸カルシウム３水和物などを含む。適当な結合剤および粘結剤は、限定されるものではないがアラビヤゴム、グアゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ（すなわち、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（すなわち、アルギン酸およびその塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわち、Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅ市販のＴＹＬＯＳＥＴＭ］、ポリエチレングリコール、多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｉｄｓ）、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよび糊化澱粉）などを含む。適当な崩壊剤は、限定されるものではないが、澱粉（トウモロコシ、ポテトなど）、ナトリウム澱粉グリコレート、糊化澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶セルロース）、アルギン酸塩、糊化澱粉（すなわち、トウモロコシ澱粉など）、ガム類（すなわち、寒天、グア、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガム）、架橋ポリビニルピロリドンなどを含む。適当な滑沢剤および固結防止剤は、限定されるものではないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、などを含む。適当な流動促進剤は、限定されるものではないが、タルク、トウモロコシ澱粉、シリカ（すなわち、Ｃａｂｏｔ市販のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬＴＭ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎ市販のＳＹＬＯＩＤＴＭおよびＤｅｇｕｓｓａ市販のＡＥＲＯＳＩＬＴＭ）などを含む。甘味剤および着香剤は、噛むことができる固形投薬形態に添加されて経口投薬形態の味を改善してもよい。さらに、着色剤およびコーティングは、薬物の同定を容易にするため、または美的目的のために固形投薬形態に添加されたり、また適用されてもよい。これらの担体は、治療上の放出プロフィルによる製薬学的活性化合物（ａｃｔｉｖｅ）の正確、適当な用量を与えるべく製薬学的活性化合物とともに製剤化される。
一般に、これらの担体は、製薬学的活性化合物と混合されて、本発明の製薬学的活性化合物またはその製薬学的に許容できる塩の均質な混合物を含有する固形の予備調合組成物を形成する。一般に、予備調合物は、３つの共通の方法：（ａ）湿潤造粒、（ｂ）乾燥造粒および（ｃ）乾燥混合の１つによって形成できる。これらの予備調合組成物を均質と言う場合は、有効成分が組成物中に均一に分散され、その結果、この組成物が同等に有効な投薬形態、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に再分割できることを意味する。そこで、この固形予備調合物は、本発明の有効成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する前記形式の単位用量形態に再分割される。新規の組成物を含有する錠剤もしくは丸剤はまた、多層の錠剤もしくは丸剤に製剤化されて、持続性生産物を提供するか、または二重放出生産物を提供してもよい。例えば、二重放出錠剤もしくは丸剤は、内部投薬成分と外部投薬成分を含有することができ、後者は前者の上の皮膜の形態で存在する。２種の成分は、腸溶性の層によって分割でき、これが胃における崩壊に耐えるのに役立ち、そして内部成分を十二指腸中にそのままで送るか、または放出を遅延させることができる。種々の材料が、そのような腸溶性の層もしくはコーティングのために使用でき、そのような材料は、多数の重合材料、例えばシェラック、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートおよびエチルアクリレートコポリマーなどを含む。また、持続放出錠剤は、薄膜コーティングまたは溶液中で難溶もしくは不溶性の物質（湿潤造粒のために、結合剤として働く）または低温融解固体の融解形態（湿潤造粒では有効成分中に組み入れられてもよい）を用いる湿潤造粒によって製造することができる。これらの材料は、天然および合成ポリマーワックス、水素化油、脂肪酸およびアルコール（すなわち、ミツバチロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸のエステル、金属せっけん、ならびに遅延もしくは持続放出生産物を達成するよう、造粒、コーティング、内包または他に、有効成分の溶解性を制限するために使用できる他の許容できる材料を含む。
本発明の新規組成物が、経口または注射による投与のために組み入れられてもよい液状形態は、限定されるものではないが、水性液剤、適当に香味を付けられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはラッカセイ油のような食用油、ならびにエリキシルおよび類似の製薬学的媒質を含む香味を付けられた乳剤を含む。水性懸濁剤のための適当な懸濁化剤は、合成および天然のガム類、例えば、アラビヤゴム、寒天、アルギン酸塩（すなわち、アルギン酸プロピレン、アルギン酸ナトリウムなど）、グア、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンガム、ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにそれらの組み合わせ物、ポリビニルピロリドン、カルボマー（すなわち、カルボキシポリメチレン）、およびポリエチレングリコール；粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトもしくはセピオライト；および他の製薬学的に許容できる懸濁化剤、例えばレシチン、ゼラチンなどを含む。適当な界面活性剤は、限定されるものではないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトオキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびそれらの組み合わせ物を含む。適当な凝集防止剤もしくは分散剤は製薬学的グレードのレシチンを含む。適当な凝集剤は、限定されるものではないが、単純な中性電解質（すなわち、塩化ナトリウム、塩化カリウム、など）、高荷電の不溶性ポリマーおよび高分子電解質種、水溶性二価もしくは三価イオン（すなわち、カルシウム塩、ミョウバンもしくは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（ｐＨ緩衝剤および凝集剤として調合物において一緒に使用できる））を含む。適当な保存剤は、限定されるものではないが、パラベン（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサル、第４級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどを含む。液状製薬学的投薬形態において使用されてもよい多くの液体媒質が存在するが、特定の投薬形態に使用される液体媒質は、懸濁化剤と適合しなければならない。例えば、非極性液体媒質、例えば脂肪エステルおよび油液体媒質は、低ＨＬＢ（親水・親油バランス）界面活性剤、ステアルコニウムヘクトライト、水不溶性樹脂、水不溶性薄膜形成ポリマーなどのような懸濁化剤とともに使用するのが最良である。反対に、極性液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールは、高ＨＬＢ界面活性剤、クレーケイ酸塩、ガム、水溶性ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ、水溶性ポリマーなどのような懸濁化剤とともに使用するのが最良である。非経口投与のためには、無菌の懸濁剤および液剤が望ましい。非経口投与のために有用な液状形態は、無菌液剤、乳剤および懸濁剤を含む。一般に適当な保存剤を含有する等張調製物は、静脈内投与が望まれる場合に使用される。
さらにまた、本発明の化合物は、適当な鼻内媒質の局所使用による鼻内投薬形態において、または経皮的な皮膚パッチ剤により投与することができ、これらの組成物は当業者には周知である。経皮送達システムの形態で投与するためには、治療学的用量の投与は、もちろん、投薬療法を通じて間断的よりも連続的である。
本発明の化合物はまた、鼻内または吸入治療に適する形態において投与されてもよい。そのような治療では、本発明の化合物は、便利には、加圧されるか、またはポンプで送られるポンプ噴霧容器から溶液もしくは懸濁液の形態で、あるいは適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジフルオロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適当な気体）を用いる加圧容器もしくは噴霧器（例えば、定量用量吸入器、乾燥粉末吸入器または吸入送達のための他の慣用もしくは非慣用方式もしくは器具）からのエアゾルスプレーとして送達される。加圧エアゾルの場合、用量単位は一定量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。加圧容器もしくは噴霧器は活性化合物の溶液もしくは懸濁液を含有できる。吸入器もしくは吹き入れ器において使用するためのカプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンから作られたもの）は、本発明の化合物と適当な粉末基剤、例えば乳糖もしくは澱粉との粉末混合物を含有して製剤化されてもよい。
本発明の化合物はまた、リポソーム送達システム、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞、多層小胞などの形態で投与されてもよい。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどから形成することができる。
また本発明の化合物は、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達されてもよい。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合されてもよい。そのようなポリマーは、限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトール残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含む。さらにまた、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生物分解性ポリマー類、例えば、ラクチド（乳酸ｄ−ｌ−およびメソラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含む）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、炭酸トリメチレン（１，３−ジオキサン−２−オン）、炭酸トリメチレンのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーおよびその混合物、のホモポリマーおよびコポリマー（２種以上の化学的に区別できる反復単位）に結合されてもよい。
化合物もしくはその組成物の治療学的に有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約３００ｍｇ／ｋｇ／用量であってもよい。好ましくは、治療学的に有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１００ｍｇ／ｋｇ／用量であってもよい。より好ましくは、治療学的に有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約５０ｍｇ／ｋｇ／用量であってもよい。最も好ましくは、治療学的に有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／用量〜約３０ｍｇ／ｋｇ／用量であってもよい。したがって、本明細書に記述されるような投薬単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注入剤、坐剤、小さじ一杯など）当たりに含有される有効成分の治療学的に有効な量は、例えば７０ｋｇの平均体重を有する被験者について、約１ｍｇ／日〜約２１，０００ｍｇ／日の範囲である。経口投与では、処置される被験者への症候に応じた用量の調節のために、好ましくは、組成物は、有効成分の０．０１，０．０５，０．１，０．５，１．０，２．５，５．０，１０．０，１５．０，２５．０，５０．０，１００，１５０，２００，２５０および５００ｍｇを含有する錠剤の形態で提供される。
投与される任意の用量は、当業者によって容易に決定でき、そして使用される特定の化合物、投与の方式、調製物の濃度、および疾病症状の進行により変わるであろう。さらに、被験者の年齢、体重、食餌および投与時間を含む、治療されている特定の被験者に関連する因子が、適当な治療レベルに用量を調節する必要をもたらすであろう。有利には、本発明の化合物は１回の１日用量で投与されてもよく、または全１日用量が、１日に２，３もしくは４回の分割用量で投与されてもよい。
本発明の化合物についての代表的なＩＵＰＡＣ名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａによって提供されるＡＣＤ／ＬＡＢＳ ＳＯＦＴＷＡＲＥＴＭＩｎｄｅｘ Ｎａｍｅ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．５命名ソフトウエアプログラムを使用して得られた。 本明細書、特に、スキームおよび実施例において使用される略語は、次のとおりである：
ＢＯＣ ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｃｐｄ ＝化合物
ＤＣＣ ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ｈ ＝時間
ＨＯＢＴ ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨ ＝水素化カリウム
Ｍｅｌ ＝ヨウ化メチル
ＮＴ ＝未試験
ｒｔ／ＲＴ ＝室温
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＢｒ ＝ブロモトリメチルシラン
一般的合成方法
本発明の代表的化合物は、以下に記述される一般的合成方法にしたがって合成することができ、より特別には、次に示すスキームにおいて具体的に説明される。スキームは１つの具体的説明であるので、本発明は、記述される化学反応および条件によって限定されると考えてはならない。スキームにおいて使用される種々の出発物質の製造は、当業者には周知である。
スキームＡ
スキームＡは、ＴＨＦのような溶媒中無水の化合物Ａ１に、ホスホネートもしくはホスフィネート化合物Ａ２から製造されるホスホネートもしくはホスフィネートアニオン、および有機金属塩基、例えばｎ−ブチルリチウムを添加してケトホスホネートもしくはケトホスフィネート化合物Ａ３を生成することによる、本発明の化合物の製造の一般的方法の具体的に説明であり、この場合、Ｚは水素であり、Ｙは存在せず、そしてＸはＲ４に対して位置βにおける炭素に二重結合によって結合された１個の酸素置換基である。
本発明の他の化合物は、β位の炭素がケトンから式（Ｉ）の化合物［この場合、ＸおよびＹは共に存在するか、またはＺは結合である］へ還元されてもよい標準のケトン操作を用いて化合物Ａ３から得られてもよい。ケトン操作の例は、限定されるものではないが、１）アルコキシ基を形成するための有機金属試薬；２）イミノ基を形成するためのヒドロキシアミン；および３）ケトン（示されるＣＯＯＨ基に付加された適当な保護基を有する）の位置におけるチオ基を置換するためのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬の使用を含む。
Ｒ６が先の定義のとおりである化合物Ａ２は、既知の方法、例えば、Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，ｅｔ．ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，１９９０，２２（２），２０９−２１３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，９３８６−９３８７；およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６３，９６，３１８４−３１９４ｎｉ記述される方法に従って作成することができる。一般的合成方法の実施態様では、化合物Ａ４のＲ５置換基は水素であり、Ｒ６置換基はエトキシである。
Ｒ４がヘテロアリールである化合物Ａ２は、当業者には既知の技術を用いて、市販されるかまたは既知のハロアルキル置換ヘテロアリール出発材料（例えば、Ｃｐｄ３３を製造するために使用される３−ブロモメチル−５−Ｃｌ−ベンゾチオフェン）から製造することができる。
化合物Ａ３は、標準のカップリング反応を用いて式（Ｉ）のＲ１部分にカップリングされてもよい。例えば、Ｒ１がヘテロシクリル環における第二級アミンである場合、環の窒素は化合物Ａ３にカップリングされてもよい（スキームＡに示される反応に類似する、例えば、化合物Ａ４の環窒素は化合物Ａ８とカップリングされる）。適当なブロッキング基は望ましくない副反応を最小にするために使用できる。化合物Ａ３との類似のカップリング反応は、Ｒ１が、化合物Ａ３のカルボン酸に置換アミンをカップリングするためにＮ（Ｒ７Ｒ８）である場合に実施できる。本発明の１つの実施態様では、Ｒ１がＮ（Ｒ７Ｒ８）であり、Ｒ８が複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）である場合にＲ１と化合物Ａ３のカップリング反応が、本発明のさらなる具体的説明のために提供される。
スキームＡにおいて、適当に保護されたアミノ置換複素環化合物Ａ４（この場合、保護されたアミノは、Ｒ７では水素原子そしてＲ８では非置換ａｄ）．複素環により置換されている）と、Ｑ−置換Ｒ８ａ化合物Ａ５（この場合、Ｑは適当な脱離基（例えば、限定されるものではないが、ハロゲン原子）であり、そしてＲ８ａはＲ８ｂａ）．−ｂｌ）リストにおいて先に定義されたような置換基である）との塩基（例えば、限定されるものではないが、トリエチルアミン）を含有するＤＭＦのような溶媒中での反応は、Ｒ８ｂ置換の化合物Ａ６を生成した。
一般的合成方法の実施態様では、化合物Ａ４のヘテロシクリル部分は、酸塩化物化合物Ａ５との反応により窒素環原子においてさらに置換されたが、この場合、Ｑ部分は塩素であり、そしてＲ８ａ部分は、Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルもしくはヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルから選ばれるＲ８ｂ置換基により置換されたｂｃ）．カルボニルであった。別の実施態様では、その反応は、酸塩化物化合物Ａ５との反応によって実施されてもよく、この場合、Ｑ部分は塩素であり、そしてＲ８ａ部分は、Ｒ８ｂ置換基により置換されたｂｌ）．スルホニルであり；ここでＲ８ｂは先に定義されたとおりである。 ＴＨＦのような溶媒中で、化合物Ａ６の塩基、例えば水素化カリウムによる処理、続くＲ７Ｘアルキル化剤、例えばヨードメタンによる処理は、化合物Ａ７を生成した。アミン化合物Ａ８は、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でのＴＨＦのような酸による処理におけるＢｏｃ保護基の除去によって化合物Ａ７から得ることができる。化合物Ａ８の遊離塩基は、水性Ｎａ２ＣＯ３のような塩基による処理において得られる。
化合物Ａ９は、ＣＨ３ＣＮのような溶媒中でＤＣＣおよびＨＯＢＴのような日常的試薬を用いて、化合物Ａ３と化合物Ａ８との間での標準カップリング操作によって製造できる。ピリジンのような溶媒中でブロモトリメチルシランのような試薬による化合物Ａ９の脱アルキル化、それに続く希ＨＣｌによる処理は化合物Ａ１０（この場合、一般的合成方法の実施態様では、Ｒ５エチル基とＲ６エトキシ基は水素により置換されていた）を生成した。目的化合物Ａ１１のような化合物Ａ１０の塩は、ｉ−ＰｒＯＨと水のような溶媒系中で、一塩基性もしくは二塩基性アミン、例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンによる処理によって製造することができる。
Figure 0004526534
スキームＢ
スキームＢは、化合物Ａ２（別の一般的方法の実施態様では、化合物Ａ２のＲ５置換基はエチルであり、そしてＲ６置換基はエトキシである）とＲ”Ｍ（ここで、Ｒ”Ｍは、有機金属試薬、例えばＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアジド）、リチウムテトラメチルピペリジドもしくはＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド））の、無水化合物Ａ１への付加によって本発明の化合物を製造するためのその他の一般的合成方法を具体的に説明している。
続いて、ｐＨ４〜６まで６ＮＨＣｌを加えて反応を止めてエノール化合物Ｂ１［この場合、式（Ｉ）の化合物では、Ｚは結合であり、Ｙは存在せず、そしてＸはＲ４に対して位置βにおける炭素に単結合によって結合された１個の酸素置換基である］を生成した。本発明の他の化合物は、エノール二重結合がケトンまで還元されてもよい標準のケトン操作を用いて化合物Ｂ１から得ることができる；この場合、式（Ｉ）の化合物では、Ｙは存在せず、そしてＸは、β位の炭素において二重結合によって結合された１個の酸素置換基である。次いで、カップリング試薬（例えば、限定されるものではないが、クロロホルメート（例えば、限定されるものではないが、クロロギ酸イソブチル）、シアヌル酸塩化物、メタンスルホニルクロリドもしくはクロロリン酸ジエチル）が、限定されるものではないがＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で閉環のために使用されて置換ラクトン中間体化合物Ｂ２を生成してもよい。
塩基（例えば、限定されるものではないが、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）を含有する溶媒（例えば、限定されるものではないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦもしくはそれらの混合液）中、ジヒドロキシ置換複素環化合物Ｂ３（または他のケトンおよび他の保護されたケトン）とＱ−置換Ｒ８ａ化合物Ａ５との反応は、Ｒ８ｂ置換した化合物Ｂ４を生成した。
化合物Ｂ４は、溶媒（例えば、限定されるものではないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦもしくはそれらの混合液）中でＲ７ＮＨ２と処理され、次いで、還元的アミノ化または水素化物還元剤（例えば、限定されるものではないが、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、またはＰｄ，ＰｔもしくはＮｉ触媒による水素化）を用いる水素化にかけられた。化合物Ａ８の遊離塩基は、水性Ｎａ２ＣＯ３のような塩基により反応を停止して得られた。
化合物Ａ９（化合物Ｂ６と互変異性平衡における）は、溶媒（例えば、限定されるものではないが、アセトンもしくはＭＥＫ（メチルエチルケトン））中ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、化合物Ａ８（または化合物Ｂ５、化合物Ａ８の塩）を用いて５員のラクトン環中間体化合物Ｂ２を開環することによって製造された。
溶媒（例えば、限定されるものではないが、ＣＨ３ＣＮもしくはピリジン）中試薬（例えば、限定されるものではないが、ＴＭＳＢｒ（ブロモトリメチルシラン）もしくはＴＭＳＩ）を用いる化合物Ａ９−化合物Ｂ６の平衡混合物の脱アルキル化、続く再結晶は、化合物Ａ１０（この場合、Ｒ５エチル基は水素により置換され、そしてＲ６エトキシ基はヒドロキシにより置換されている）を生成した。化合物Ａ１１（およびその互変異性体）のような化合物Ａ１０の塩は、ＥｔＯＨと水の混合液のような溶媒系中で、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなジアミンにより化合物Ａ１０を処理することによって製造された。
Figure 0004526534
スキームＣ
スキームＣは、中間体化合物Ｂ２の製造のための代替法の具体的説明であって、この場合、エノール化合物Ｂ１は、ｐＨを約１に調節することによって遊離酸ケトン化合物Ａ３にプロトン付加され、続いて、分子内脱水によって目的のラクトン中間体化合物Ｂ２を生成する。
Figure 0004526534
スキームＤ
スキームＤは、酸付加化合物Ｂ５の製造方法の具体的説明であり、この場合、化合物Ａ８は、酸ＨＡ（例えば、限定されるものではないが、ＨＣｌ，ＨＢｒもしくはｐ−トルエンスルホン酸）と反応して目的の化合物Ｂ５を生成し、これが化合物Ｂ２との反応において化合物Ａ８の代わりに進行されてもよい。
Figure 0004526534
スキームＥ
スキームＥは式（ＩＩ）の化合物の製造方法の具体的説明である。
化合物Ａ３は、適当な条件下でＥ１の化合物と反応してアミド結合を通してその化合物にカップリングされる。例えば、塩がＥ１から形成されてもよく、そしてＡ３と反応してカルボン酸のアンモニウム塩を形成し、これが脱水されてアミド結合を生成する。
Figure 0004526534
化合物Ｅ１は、当業者に既知の技術を用いて市販されるかまたは既知の出発物質から製造することができる。
特定の合成例
本発明の代表的なものである特定の化合物が次の実施例および反応順序にしたがって製造された；実施例および反応順序を記述する図は、本発明の理解を助けるために具体的説明の方法で提供され、そしていかなる点においても、以下に示す請求項に記述される本発明を制約すると考えてはならない。また記述される中間体は、続いての実施例において本発明のさらなる化合物を製造するために使用されてもよい。これらの反応は、収量を増加させるためにさらに最適化することができる。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／または試薬における日常的な変化を通して、そのような収量をいかにして増加するかを知っている。
すべての化学製品は販売者より得て、さらなる精製なしに使用された。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＭｅ４Ｓｉを用いてＢｒｕｋｅｒＡＣ ３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）もしくはＢｒｕｋｅｒＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光計において記録された（ｓ＝シングレット，ｄ＝ダブレット，ｔ＝トリプレット，ｂｒ＝ブロード）。ＡＰＣＩ−ＭＳおよびＥＳ−ＭＳは、ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ質量分析計において記録された。
［２−［３−［［メチル［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸（化合物２）
７８℃においてＴＨＦ７０ｍｌ中、ヘキサン中２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍｌ，０．１ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ６０ｍｌ中ホスホン酸１−ナフチルジエチル（化合物１Ａ，２８ｇ，０．１ｍｏｌ）溶液を３０分かけて滴下した。さらに３０分間撹拌後、無水２，３−ナフタレンジカルボン酸（化合物１Ｂ、２０ｇ，０．１ｍｏｌ）を、固形物−添加ロートをとおして一部分ずつ２０分かけて混合液に添加した。添加が終了した後、スラリーを徐々に０℃まで到達させ、ここでさらに１．５時間保持した。過剰のＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し、混合液をセライト５４５のパッドをとおして濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ２００ｍｌで抽出し、層を分離した。有機相を室温で減圧下で濃縮（乾燥なし）し、そして残渣を沸騰エーテルで４回粉砕した。残渣をＥｔＯＡｃ２００ｍｌで処理し、激しく撹拌しながら２ＮＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に調整した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、白色粉末として化合物１Ｃの２４ｇを得た：ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７７；ＨＰＬＣ：３．６８ｍｉｎ．
ＤＭＦ４５ｍｌ中トリエチルアミン３．１ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を含有する化合物１Ｄ（４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１Ｅ（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌後、混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に採取し、そしてＨ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（１０％水溶液）、Ｈ２Ｏ、ＫＨＳＯ４（１Ｎ水溶液）およびＨ２Ｏで連続して洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して泡状物として化合物１Ｆ６．０ｇを得た：ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５５．
水素化カリウム（３５％オイル分散液２．３ｇ；２０ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、次いで、ＴＨＦ３０ｍｌで処理し、そして０℃に冷却した。この懸濁液にＴＨＦ１５ｍｌ中化合物１Ｆ（５．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。混合液を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温でさらに０．５時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、ヨードメタン（１５．７ｇ，１００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温まで暖め、さらに０．５時間撹拌した。過剰の１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を０℃で徐々に添加し、そして揮発物を減圧下で除去した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して泡状物として化合物１Ｇの６．１ｇを得た：ＨＰＬＣ Ｒｆ＝３．７６ｍｉｎ，１００％；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝３６９．
化合物１Ｇ（６．１ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２の１：１溶液１５ｍｌ中に溶解し、ｒｔで１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして過剰の１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粘稠油状物として化合物１Ｈの４．３ｇを得た。ＨＰＬＣ Ｒｆ＝１．５ｍｉｎ，１００％；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝２６９．
ＣＨ３ＣＮ １００ｍｌ中化合物１Ｃ（４．９ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、化合物１Ｈ（３．３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ７ｍｌ中ＤＣＣ（２．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）溶液により処理した。１２時間撹拌後、ＤＩＰＥＡ ５ｍｌを添加し、そして反応液をさらなる４８時間撹拌した。混合液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ：９８：１から９５：５まで勾配したＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１Ｉ ６．９ｇを得た。ＨＰＬＣ Ｒｆ＝４．３ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝７２７．
ピリジン１５ｍｌ中化合物１Ｉの溶液にブロモトリメチルシラン５ｍｌを添加した。混合液を１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を過剰の３ＮＨＣｌ（水溶液）で処理し、次いで３時間撹拌した。白色沈殿を回収し、水で洗浄し、次いでＣＨ３ＣＮで粉砕して化合物１Ｊ、５．１ｇを得た。ＨＰＬＣ Ｒｆ＝３．６ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝６７１．ＣＨ３ＣＮ５０ｍｌ中化合物１Ｊの溶液に、Ｈ２Ｏ７ｍｌ中トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．９ｇ，７．７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。溶液を濾過し、濾液を部分濃縮後、凍結乾燥してほとんどのＣＨ３ＣＮを除去した。得られる白色固形物をｉ−ＰｒＯＨから再結晶して、オフホワイト固体として化合物２の５．５ｇを得た。ＨＰＬＣ：Ｒｆ＝３．６ｍｉｎ；１００％；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝６７１；Ｃ４０Ｈ３５Ｎ２Ｏ６Ｐ・１．０Ｃ４Ｈ１１ＮＯ３・１．０ｉ−ＰｒＯＨ・１．５Ｈ２Ｏについての分析．計算値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，６．５４；Ｎ，４．７９；Ｈ２Ｏ，３．０８．測定値：Ｃ，６３．９３；Ｈ，６．４０；Ｎ，４．８５；Ｈ２Ｏ，２．７４．
実施例１では、ＴＬＣはＷｈａｔｍａｎ２５０−μｍシリカゲルプレートを用いて実施した。調製用ＴＬＣはＡｎａｌｔｅｃｈ１０００−μｍシリカゲルＧＦプレートを用いて実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムシリカゲル（４０−６３μｍ）により実施し、カラムクロマトグラフィーは標準シリカゲルにより実施した。ＨＰＬＣ分離は、直列に連結した３個のＷａｔｅｒｓ ＰｒｅｐＰａｋＴＭＣａｒｔｒｉｄｇｅｓ（２５ｘ１００ｍｍ，ＢｏｎｄａｐａｋＴＭＣ１８，１５−２０μｍ、１２５Å）において実施した；検出はＷａｔｅｒｓ４８６ＵＶ検出器において２５４ｎｍにおいて行った。分析用ＨＰＬＣは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ１１００ＵＶ検出器において２５４ｎｍにおける検出により、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（５ｃｍｘ２．１ｍｍ）で実施した。微量分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって行った。
Figure 0004526534
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Figure 0004526534
実施例１の操作にしたがい、かつ適当な出発物質、化合物および試薬を置換して、また本発明の次の化合物１および３〜３３を製造した：
Figure 0004526534
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化合物２の合成の代替法
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１０８１．０ｍｌ）およびホスホン酸１−ナフチルジエチル化合物２Ｂ（２２３．０ｇ，０．７６１２ｍｏｌ）をフラスコ中で合わせ、ドライアイス−メタノール冷浴を用いて約−２０℃に冷却した。ＴＨＦ中１ＭＬｉＨＤＳ（１５９７．０ｍｌ，１．５９７ｍｏｌ）の溶液を約−２０℃に温度を保持しながら冷却混合液に添加して、微細なスラリーを形成し、これをさらに３０分間撹拌した。無水２，３−ナフタリンジカルボン酸化合物２Ａ（１５８．８０ｇ，０．７６１２ｍｏｌ）を、約−２０℃に混合液の温度を保持しながら約１時間かけて一部ずつ添加した。添加ロートとフラスコ壁をＴＨＦ（１００．０ｍｌ）で洗浄し、冷浴を除去し、そして混合液温度を約１．５時間約５℃に上げた。反応が完了（ＨＰＬＣによって示される）したら、混合液の最終ｐＨを、混合液の温度を約５℃に維持しながら６ＮＨＣｌ（４２２ｍｌ，２．３４ｍｏｌ）を徐々に添加して約ｐＨ５に調節した。混合液を約５℃において約３０分間以上撹拌して、微細な白色固形物としての粗生成物を得た。粗生成物を磁製フィルターを用いて濾過した。次いで、湿潤固形物を水（１０００，０ｍｌ）で洗浄し、一夜放置して濾過し、次いで、７０℃で乾燥して、ジリチウム塩化合物２Ｃ（３６５．１ｇ；全収率：１００．６％）を得た。
メタノール（２５００．０ｍｌ）と水（３６０．０ｍｌ）をフラスコに添加し、撹拌した。化合物２Ｃ（３６５．１ｇ，０．７６１２ｍｏｌ）を撹拌溶液に添加し、そしてフラスコをメタノール（１００．０ｍｌ）で洗浄してスラリーを生成した。スラリーをＲＴで３０分間撹拌し、次いで、１２ＮＨＣｌ（８０．０ｍｌ，０．９６０ｍｏｌ）を、スラリーが濁った溶液に変わるように２分間かけて添加した。溶液を結晶化が始まるまでＲＴで撹拌し、次いで、約５℃に１時間冷却して白色粒状固形物としての粗生成物を得た。生成物を濾過し、水（５００．０ｍｌ）で洗浄し、次いで、約５０℃の温度で一夜真空乾燥して化合物２Ｄ（２８０ｇ；全収率：７７．３％）を得た。
化合物２Ｄ（１９９．８ｇ）およびＴＨＦ（２Ｌ）をフラスコ中に合わせ、次いで、撹拌し、約０℃〜約５℃の温度に冷却した。ＮＭＭ（４−メチルモルホリン）（５１．５ｍｌ）を、混合液温度を約０℃〜約５℃の温度に維持しながらフラスコに添加した。次いで、混合液を、さらに１５分間、または溶液が得られるまで撹拌した。ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）（５６ｍｌ）を、混合液温度を約０℃〜約１５℃の温度に維持しながら一部ずつ添加した。添加が完了した時、混合液温度を約２０℃〜約２５℃の温度に温め、次いで、１時間撹拌した。反応が終了したら、ＮＭＭ塩を濾過し、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）で洗浄し、そして放置乾燥させた。次いで、濾液を約１０分間かけてｎ−ヘプタン（２．５Ｌ）と合わせ、次いで、約２０℃〜約２５℃の温度で約３０〜４５分間撹拌した。さらなるｎ−ヘプタン（１．５Ｌ）を約１０分間かけて添加した。次いで、混合液を約０℃〜約５℃の温度に冷却し、約１．５時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタン（２５０ｍｌ）で洗浄し、約３０分間かけて風乾させ、次いで、約４５℃〜約５０℃の温度で一夜真空乾燥させて、化合物２Ｅ（１６５ｇ；全収率：８８．４％）を得た。
ＤＣＭ（ジクロロメタン）（６００ｍｌ）および塩化２−ナフトイル化合物２Ｆ（１８９．０ｇ）をフラスコ中で合わせ、溶解するまで撹拌した。次いで、４−ピペリドン水和物塩酸塩化合物２Ｇ（１５０ｇ）およびＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）（２６０．０ｇ）を添加ロートを介して添加した。ＤＣＭ（３００ｍｌ）を使用してロートを洗浄し、得られる混合液を１８時間撹拌した。反応が完了（ＨＰＬＣによって示される）したら、フラスコに水（２．６Ｌ）を添加し、混合液を激しく撹拌してＮａＨＣＯ３を溶解した。約５〜約１０分間後、層を約３０分間かけて分離させた。水層を除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）を再び添加し、混合液を約５〜約１０分間撹拌した。層を約３０分間かけて分離させ、そして水層を除去した。水（３００ｍｌ）を添加し、混合液を約５〜約１０分間弱く撹拌した。層を約３０分間かけて分離させ、そして化合物２Ｈを含有する有機層（〜９６０ｍｌ）を採取した（ＤＣＭ中化合物２Ｈの濃度：２３５．９８ｍｇ／ｍｌ；ＤＣＭ中化合物２Ｈの計算量：２２６．５４ｇ；算出全収率：９３．４６％）。
化合物２Ｈ（〜５０ｇ，ＤＣＭ中〜２６５ｍｇ／ｍｌ）および酢酸（４．９ｍｌ）をフラスコ中に合わせ、混合液を約０℃〜約５℃の温度に冷却した。ＴＨＦ中２．０ＭＭｅＮＨ２（メチルアミン）（２９６ｍｌ）を、混合液を約０℃〜約１９℃の温度に維持しながら一部ずつ添加した。混合液を放置して周囲温度まで温め、約３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（ホウ水素化トリアセトキシナトリウム（５１．４ｇ）を、溶液を約１９℃〜約２７℃の温度に維持しながら一部ずつ添加した。混合液を約周囲温度〜約２７℃の温度で約４０分間熟成させた。反応が完了（ＨＰＬＣによって示される）したら、溶液を約３０℃以下の温度に維持しながら水（５００ｍｌ）を添加した。次いで、水素化ナトリウム（１１５ｍｌ；水中５％ｗ／ｖ）を混合液に添加して、ｐＨを約ｐＨ１０〜約ｐＨ１１に上げた。混合液を約３〜約１０分間激しく撹拌した。層を分離させ、そして水層を除去した。水（１４３ｍｌ）を添加し、混合液を約３〜約１０分間撹拌した。層を再び分離し、そして化合物２Ｉを含有する有機層を採取した（ＤＣＭ中化合物２Ｉの濃度：０．２２９ｍｇ／ｍｌ；ＤＣＭ中化合物２Ｉの計算量：４５．１８ｇ；全収率：８５．３％）。
化合物２Ｉ（１５０ｍｌ，０．０６９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ（１５０ｍｌ；１：８）の溶液に入れ、そして混合液を冷浴を用いて約４０℃もしくはそれ以下の温度に維持しながら濃厚なオイルまで真空濃縮した。２−ブタノン（３２０ｍｌ）を濃厚なオイルに一部ずつ添加し、そのオイルを他のフラスコに移した。混合液を撹拌し、そしてＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（ジイソプロピルエチルアミン）（１１．０ｍｌ，０．０６３ｍｏｌ）と化合物２Ｅ（２７．３ｇ，０．０５７ｍｏｌ）を添加した。混合液を約６〜約７時間約６５℃の温度に加熱した。反応が完了（ＨＰＬＣによって示される）したら、混合液を周囲温度に冷浴し、約７２〜約９６時間かけて結晶化した（生成物は、２８時間付近で曇り点を有して結晶化を開始し４８時間かかった）。生成物を濾過し、アセトン（２Ｘ１０ｍｌ）（各洗浄）で洗浄し、次いで、約７５℃の温度で一夜真空乾燥して、化合物２Ｊ（３１．４ｇ；収率７５．１％）を白色粉末として得た。
窒素下で化合物２Ｊ（１０．０ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）をフラスコに添加して懸濁液を生成した。懸濁液を約５〜約１０分間撹拌し、次いで、ブロモトリメチルシラン（１０ｍｌ）をＲＴで約１０〜約１５分間かけて添加ロートを介して添加した。溶液をｒｔで少なくとも約１時間撹拌した。反応が完了（ＨＰＬＣによって示される）したら、混合液を添加ロートに移し、次いで、水（２５０ｍｌ）に添加した。得られるスラリーを添加の間激しく撹拌し、温度を約２０℃〜約２５℃に維持した。スラリーを約１〜約１．５時間さらに撹拌し、次いで、濾過し、水（２Ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、得られる湿潤ケーキを約４０℃の温度で一夜真空乾燥して、白色固形物として粗生成物化合物２Ｋ（１０．２ｇ）を得た。
化合物２Ｋ（１１０．０ｇ，０．１２７ｍｏｌ）およびメタノール（５５０ｍｌ）をフラスコに添加してスラリーを形成させた。スラリーをＲＴで約５５〜約６０分間撹拌した（再結晶混合物はＭｅＯＨの添加後約５分以内に濁った溶液になり、そして約３０分後には徐々に白色懸濁液を生成した）。アセトン：水（１１００ｍｌ；４：１）溶液を添加し、懸濁液をＲＴで約１８０〜約１９０分間撹拌して白色固形物を得た。固形物を濾過し、水（３Ｘ３５０ｍｌ）で洗浄し、形成する湿潤ケーキを次に、約３０〜約３５℃の温度で一夜真空乾燥して、微細な白色固形物として再結晶化合物２Ｋ（８２．３ｇ；収率：９６．１％）を得た。
再結晶化合物２Ｋ（３０．０ｇ，０．０４３１ｍｏｌ）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１３．０７ｇ，０．１０７ｍｏｌ；透明な白色結晶性固形物）をフラスコ中に合わせ、そして水（３０ｍｌ）を添加した。溶液を撹拌して約１５分後に透明な溶液を得た。薄い懸濁液が約２〜約３時間後に形成され、そして濃厚な白色懸濁液が約３〜約５時間後に形成された（薄い懸濁液が約３時間後に形成されなかった場合には、混合液は結晶化を促進するために種晶を添加する必要がある）。懸濁液をＲＴでさらに約４時間撹拌した。濃厚な懸濁液をエタノール（１８０ｍｌ）で薄くし、次いで、濾過し、エタノール（１２０ｍｌ）で洗浄し、約３０分間かけて風乾し、次いで、約４０℃の温度で約２４〜約６７時間真空乾燥して、ビストロメタン塩（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン：化合物２Ｅの比：１．９９：１）として化合物２Ｅ（３８．６ｇ；収率：９１．８％）を得た。
実施例２では、分析用ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（１５ｃｍｘ４．６ｍｍ；５μ；検出は２２０ｎｍで実施した）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２）（４．６ｍｍｘ２５０；検出は２２５ｎｍで実施した）およびＳｙｎｅｒｇｉ ４μ ＭＡＸ−ＲＰ８０Ａ（１５ｃｍｘ４．６ｍｍ；検出は２２５ｎｍで実施した）カラムを用いて実施した。微量分析はＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって行った。
Figure 0004526534
Figure 0004526534
経口組成物の特定の実施態様では、実施例１の化合物２の１００ｍｇが、サイズＯの硬質ゲルカプセルを充填するために、全量５８０〜５９０ｍｇを与えるのに十分な微細ラクトースを用いて製剤化される。
Figure 0004526534
［２−（３−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ナフタレン−２−イル）−１−ナフタレン−１−イル−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸
化合物３４
ＤＭＦ５ｍｌ中４Ａ（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（０．４２ｇ，２．２ｍｍｏｌ；Ａｓｔａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）およびＨＯＢｔ（０．２８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＭＦ １ｍｌ中ＤＣＣ（０．４３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。２４時間撹拌後、混合液をｄｉｃａｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；５％ ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色泡状物としての４Ｂ １ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ７３１（ＭｅＯＨとＣＨ３ＣＮによるＭＨ＋付加イオン）．
ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡおよび４Ｂ（１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間撹拌し、次いで、Ｎ２気流下で濃縮した。残渣をエーテルを用いて粉砕して、白色粉末（ＴＦＡ塩）としてのＣ ０．８０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）＋．
ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌ中４Ｃ ０．４０ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ ０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）の混合液に、ＣＨ２Ｃｌ２ １ｍｌ中塩化２−ナフトイル（０．１１ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応液を２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、そして層を分離した。有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、１ＮＫＨＳＯ４（飽和）およびＨ２Ｏで連続して洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；５％ ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色粉末としての４Ｄ ０．２９ｇ（７０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ７１３（ＭＨ＋）．
ピリジン２．５ｍｌ中４Ｄ ０．２９ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）溶液をブロモトリメチルシラン０．４ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）により処理し、混合液を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして白色固形残渣を１ＮＨＣｌ（水溶液）１５ｍｌにより処理した。スラリーを２．５時間撹拌し、白色固形物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固形物をＣＨ３ＣＮとともに粉砕して、白色粉末としての標題の化合物 ０．１２ｇ（４６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６５７（ＭＨ＋）．
Figure 0004526534
Figure 0004526534
（２−｛３−［４−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イル｝−１−ナフタレン−１−イル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸
化合物３５
アセトニトリル５ｍｌ中５Ａ（０．５５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、５Ｂのトリフルオロ酢酸塩（０．５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２８ｍｍｏｌ，０．１８ｍｌ）およびＨＯＢｔ（０．２４ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アセトニトリル ２ｍｌ中ＤＣＣ（０．２６ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応液を２４時間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡの１ｍｌにより処理し、そしてさらに５時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１００％ＣＨ２Ｃｌ２→９８％ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）によって精製して、泡状物としての５Ｃ ０．６６ｇを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝７３５。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）＋．
ピリジン１ｍｌ中５Ｃ（０．１１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン ０．１５ｍｌを添加した。反応液を１．５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を過剰の３ＮＨＣｌとともに１時間撹拌し、生成物を回収し、水およびエーテルで連続して洗浄した。生成物をアセトニトリルに懸濁し、０℃で０．５時間撹拌し、次いで回収して、白色固体としての標題の化合物０．０６７ｇを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝６７９。
Figure 0004526534
実施例５の操作にしたがい、かつ適当な出発物質、化合物および試薬を置換して、また本発明の次の化合物を製造した：
Figure 0004526534
生物学的実験実施例
炎症またはセリンプロテアーゼ媒介の疾患の処置のために有用なセリンプロテアーゼ・インヒビター、特に、カテプシンＧもしくはキマーゼのインヒビターのような本発明の化合物の利用は、本明細書に記述される操作にしたがって決定することができる。
［実施例１］
酵素に触媒される加水分解アッセイ−カテプシンＧ
酵素に触媒される加水分解速度は、水性バッファー（ｃａｔＧでは１００Ｍ Ｈｅｐｅｓ，５００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７．４；キマーゼでは４５０ｍＭＴｒｉｓ，１８００ｍＭＮａＣｌ，ｐＨ８．０）中ヒト好中球のカテプシンＧ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）またはヒト皮膚キマーゼ（Ｃｏｒｔｅｘ Ｂｉｏｃｈｅｍ）、発色基質（Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐＮａ）（Ｂａｃｈｅｍ）、およびミクロプレート・リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｄｅｓ）を使用して、分光測定法によって測定した。ＩＣ５０実験は、酵素と基質濃度を固定（ｃａｔＧでは７０ｎＭ酵素、５ｍＭ基質；キマーゼでは１０ｎＭ酵素、０．７ｍＭ基質）し、そしてインヒビター濃度を変化させることによって実施した。４０５ｎＭにおける吸光度の変化を、インヒビターの存在および不在下の酵素の添加において３７℃で３０分間、ソフトウェアプログラムＳｏｆｔｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてモニターした。阻害パーセントは、インヒビター存在下に対してインヒビター不在下のサンプルの初発反応スロープを比較することによって計算した。ＩＣ５０値は、４パラメーター・フィット・ロジスティック・モデル（ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｆｉｔ ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｍｏｄｅｌ）を用いて決定した。用語「ＮＴ」は試験されなかった化合物を示す。
表４は、本発明の化合物に対するカテプシンＧおよびキマーゼインヒビターに関するアッセイ結果を総括している：
Figure 0004526534
Figure 0004526534
 ［実施例２］
ヒツジの喘息モデルにおける抗喘息効果
喘息の処置のための化合物２の効力を、意識のあるヒツジにおいてアスカリス・スウム抗原で誘導した喘息応答の確認されたモデルにおいて評価した（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅａｒｌｙ ａｎｄ ｌａｔｅ ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ＾ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｓｈｅｅｐ，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８９，２，３３−４０）。
実験プロトコール
エアゾル・カルバコールに対する基準用量応答曲線を、抗原チャレンジ１〜３日前に得た。比（ｓｐｅｃｉｆｉｃ）肺耐性（ＳＲＬ）の基準値を得て、次いでヒツジは、抗原チャレンジ前の一定時間に吸入エアゾルとして試験化合物の一定量（ｍｇ）を与えられた。薬物後のＳＲＬの測定値を得て、次に、ヒツジをアスカリス・スウム抗原でチャレンジした。ＳＲＬの測定値は、チャレンジ直後、チャレンジ後１〜６時間目から時間毎に、そしてチャレンジ後６．５〜８時間目から３０分毎に得られた。ＳＲＬの測定値を、チャレンジ後２４時間目、それに続く２４時間後のカルバコールによるチャレンジによって得て、気道の過反応性が測定された。
化合物２は、連続３日間は０．１ｍｇ／ｋｇ／用量のエアゾルとして１日に２回、続いて４日目の抗原チャレンジ０．５時間前に１用量で投与された。アスカリス・スウム抗原チャレンジはゼロ時点で与えた。
図１は、早期の気道応答（抗原チャレンジ後０〜２時間）が劇的に減少され、そして後期の気道応答（抗原チャレンジ後６〜８時間）が完全に阻止される（ｎ＝４ヒツジ／群）ことを示している。
図２は、カルバコールチャレンジを用いて測定されたように、２４時間後の抗原チャレンジにおいて測定された遅延した気道過反応性もまた完全に阻止されることを示している。
表５において示されるように、気道耐性における増加の阻止に加えて、化合物２は、これらのヒツジからサンプリングした気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の炎症性細胞数における上昇を阻止した。
Figure 0004526534
前述の明細書は、具体的説明の目的のために与えられた実施例により本発明の原則を教示しているけれども、本発明の実行が、次に示す請求項および等価物の範囲内に入るようなすべての通常の変更物、適合物および／または修飾物を包含することは理解できる。
図１は、ヒツジにおける自然のＡｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ（アスカリス・スウム）抗原誘導の喘息モデルにおいて、対照に比較して、化合物２についての基準線からの比肺耐性（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｌｕｎｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＳＲＬ）における８時間にわたる変化パーセントを示す。 図２は、カルバコール（ｃａｒｂａｃｈｏｌ）（後抗原）による２４時間後の投与チャレンジに比較して、ヒツジにおける自然のアスカリス・スウム抗原誘導の喘息モデルにおける化合物２の２４時間後投与において測定された基準値（ＢＳＬ）からのＳＲＬ４００％（ＰＣ４００）を増大するのに要する累積カルバコール用量における変化を示す。

Claims (8)

  1. 式（ＩＩ）：
    Figure 0004526534
    ［式中、
    Ｒ10は、
    ａ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているスルホニル：
    ｂ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニル、−ＯＲ11およびアミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリール、アリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-
    8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
    ｃ）．アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）1-3、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12およびアミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
    ｄ）．アリール；
    ｅ）．ヘテロアリール；
    ｆ）．シクロアルキル；
    ｇ）．シクロアルケニル；および
    ｈ）．ヘテロシクリル
    からなる群から選ばれ、
    ここで、ａ）．，ｂ）．およびｃ）．のヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル部分、シクロアルキルｆ）．、シクロアルケニルｇ）．およびヘテロシクリルｈ）．は、
    ｅａ）．オキソ；
    ｅｂ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルおよびアミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
    ｅｃ）．アミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により場合によっては置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
    ｅｄ）．アリール；および
    ｅｆ）．（ハロ）1-3
    からなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    ここで、ａ）．、ｂ）．、ｃ）．、ｅｃ）．およびｅｄ）．置換基のアリール部分、ａ）．、ｂ）．、ｃ）．およびｅｃ）．置換基のヘテロアリール部分、およびｄ）．アリールおよびｅ）．ヘテロアリール置換基は、
    ｆａ）．アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）1-3、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12およびアミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
    ｆｂ）．アミノ（水素およびＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ2-8アルケニル；
    ｆｃ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-8アルコキシ；
    ｆｄ）．シクロアルキル；
    ｆｅ）．ヘテロシクリル；
    ｆｆ）．Ｃ1-8アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよいアリール；
    ｆｇ）．ヘテロアリール；
    ｆｈ）．ヒドロキシ；
    ｆｉ）．ニトロ；および
    ｆｊ）．（ハロ）1-3；
    からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    ここで、ｆａ）．のアリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルのアリール部分は、Ｃ1-4アルキル（アミノ（水素およびＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルコキシ（（ハロ）1-3からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    Ｒ11は、
    ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-4アルキル；
    からなる群から選ばれ；
    ここで、ａａ）．置換基のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、
    ｂａ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-4アルキル；
    ｂｂ）．カルボキシル、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ；
    ｂｃ）．Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-4）アルキル、アリール（Ｃ2-4）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-4）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-4）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
    ｂｄ）．アリール；
    ｂｅ）．ヘテロアリール；
    ｂｆ）．水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
    ｂｇ）．シアノ；
    ｂｈ）．（ハロ）1-3；
    ｂｉ）．ヒドロキシ；
    ｂｊ）．ニトロ；
    ｂｋ）．１〜２個のオキソ置換基により場合によっては置換されていてもよいヘテロシクリル；および
    ｂｌ）．Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-4）アルキル、アリール（Ｃ2-4）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-4）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-4）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているスルホニル：
    からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    ここで、ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、およびｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-4アルキル（アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルコキシ（（ハロ）1-3からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    Ｒ12は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-4）アルキル、アリール（Ｃ2-4）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-4）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2-4）アルケニル、−ＯＲ11およびアミノ（水素、Ｃ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-4アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれ；
    ここで、Ｒ12のアリール、ヘテロアリール部分は、ｆａ）．アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）1-3、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11およびアミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-4アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-4アルキル；
    ｆｂ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ2-4アルケニル；
    ｆｃ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｆｄ）．シクロアルキル；
    ｆｅ）．ヘテロシクリル；
    ｆｆ）．Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよいアリール；
    ｆｇ）．ヘテロアリール；
    ｆｈ）．ハロゲン；
    ｆｉ）．ヒドロキシ；
    ｆｊ）．ニトロ；および
    ｆｋ）．（ハロ）1-3；
    からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    この場合、ｆａ）．のアリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルのアリール部分は、Ｃ1-4アルキル（アミノ（水素およびＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルコキシ（（ハロ）1-3からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル（アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；ここで、アリールおよびヘテロアリール、および置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-4アルキル、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）1-3（Ｃ1-8）アルキルからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    Ｒ2およびＲ3は、ベンゼン環に結合され、そして
    ｃａ）．水素；
    ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-4アルキル；
    ｃｃ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ；
    ｃｄ）．Ｃ2-4アルケニル；
    ｃｅ）．水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
    ｃｆ）．ハロゲン；および
    ｃｇ）．ヒドロキシ：
    からなる群から独立して選ばれ；
    ここで、Ｒ2およびＲ3は一緒になってベンゼン環に縮合される少なくとも１個の環を形成し；それによって多環系を提供し；この場合、多環系は、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選ばれ；
    そしてここで、多環系は、
    ｄａ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-4アルキル；
    ｄｂ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ；
    ｄｃ）．水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されているアミノ；
    ｄｄ）．ハロゲン；
    ｄｅ）．ヒドロキシ：および
    ｄｆ）．ニトロ；
    からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素およびＣ1-8アルキル（アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、およびアリール（Ｃ1-8アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい）からなる群から選ばれ；
    Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル、アリール（Ｃ1-8）アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリール（Ｃ1-8）アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、アリール（Ｃ2-8）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれ；
    ＸおよびＹは、水素、Ｃ1-8アルキル（シクロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ1-8アルコキシ（アリール、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ2-8ア
    ルケニルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ；場合によっては、ＸおよびＹは、結合の炭素と一緒に縮合されてスピロシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成していてもよく；そして場合によっては、Ｙは存在しなくてもよく；ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、イミノ、（Ｃ1-4）アルキルイミノおよびヒドロキシイミノからなる群から選ばれる二重結合によって結合される１個の置換基であり；そしてＺは、結合、水素およびＣ1-8アルキルからなる群から選ばれ；Ｚが結合（ここで、ＺはＸに対する結合の炭素と二重結合を形成する）であるならば、その時Ｙは存在しておらず、そしてＸは、水素、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ1-4）アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれる単結合によって結合される１個の置換基である］
    の化合物、またはその異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
  2. 式（ＩＩａ）：
    Figure 0004526534
    ［式中、
    Ｒ10は、
    ａ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルからなる群から選ばれる置換基により置換されているスルホニル：
    ｂ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニル、−ＯＲ11およびアミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリール、アリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-
    8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
    ｃ）．アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）1-3、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12およびアミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
    ｄ）．アリール；
    ｅ）．ヘテロアリール；
    ｆ）．シクロアルキル；
    ｇ）．シクロアルケニル；および
    ｈ）．ヘテロシクリル
    からなる群から選ばれ、
    ここで、ａ）．、ｂ）．およびｃ）．のヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル部分、シクロアルキルｆ）．、シクロアルケニルｇ）．およびヘテロシクリルｈ）．は、
    ｅａ）．オキソ；
    ｅｂ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルおよびアミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により置換されているカルボニル；
    ｅｃ）．アミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により場合によっては置換されていてもよいＣ1-8アルキル；
    ｅｄ）．アリール；および
    ｅｆ）．（ハロ）1-3
    からなる群から独立して選ばれる１〜２個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    この場合、ａ）．、ｂ）．、ｃ）．、ｅｃ）．およびｅｄ）．置換基のアリール部分、ａ）．，ｂ）．、ｃ）．およびｅｃ）．置換基のヘテロアリール部分、およびｄ）．アリールおよびｅ）．ヘテロアリール置換基は、
    ｆａ）．アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ハロ）1-3、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12およびアミノ（水素、Ｃ1-8アルキル、アリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルおよびヘテロアリールＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-4アルキル；
    ｆｂ）．アミノ（水素およびＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基を有する）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ2-4アルケニル；
    ｆｃ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ；
    ｆｄ）．シクロアルキル；
    ｆｅ）．ヘテロシクリル；
    ｆｆ）．Ｃ1-8アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよいアリール；
    ｆｇ）．ヘテロアリール；
    ｆｈ）．ヒドロキシ；
    ｆｉ）．ヒドロキシ；
    ｆｊ）．ニトロ；および
    ｆｋ）．（ハロ）1-3；
    からなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよく；
    ここで、ｆａ）．のアリールＣ1-8アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ1-8アルキルカルボニルのアリール部分は、Ｃ1-4アルキル（アミノ（水素およびＣ1-8アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、（ハロ）1-3およびヒドロキシからなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルコキシ（（ハロ）1-3からなる群から選ばれる置換基により末端炭素原子において場合によっては置換されていてもよい）、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルからなる群から独立して選ばれる２個の置換基により置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選ばれる１〜４個の置換基により場合によっては置換されていてもよい］
    の化合物。
  3. Ｒ10が、
    ２−ナフタレン−スルホニル、
    ナフタレン−２−イル−アセチル、
    ２−ナフトイル、
    １−（４−ヒドロキシフェニル）、
    １−（４−メトキシフェニル）、
    Ｎ−［５−（スルホニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンズアミド、
    ６−クロロ−５−スルホニル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、
    ナフチル−２−アミノカルボニル、および
    １−（４−フルオロフェニル）、
    からなる群から選ばれる、請求項２記載の化合物。
  4. 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容されうる担体を含んでなる組成物。
  5. 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容されうる担体を混合することを含む、組成物の製造方法。
  6. 請求項１記載の化合物を有効成分として含んでなる炎症またはセリンプロテアーゼ媒介性の疾患を処置するための製薬学的製剤。
  7. 炎症またはセリンプロテアーゼ媒介性の疾患が、肺炎症症状、慢性閉鎖性肺疾患、喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、虚血症、関節炎、糸球体腎炎、術後癒着形成、再潅流障害、高血圧、心肥大心筋梗塞、動脈硬化症、網膜症および血管再狭窄からなる群から選ばれる、請求項６記載の製剤。
  8. 請求項１の化合物が、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の容量で投与される、請求項７記載の製剤。
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