KR20060006929A - 세린 프로테아제 억제제인 신규 포스폰산 화합물 - Google Patents

세린 프로테아제 억제제인 신규 포스폰산 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세린 프로테아제 억제제로서 유용한 포스폰산, 그의 조성물 및 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
없음

Description

세린 프로테아제 억제제인 신규 포스폰산 화합물{NOVEL PHOSPHONIC ACID COMPOUNDS AS INHIBITORS OF SERINE PROTEASES}
본 출원의 청구항은 2001년 10월 19일에 출원된 가출원 제60/330,343호의 이익을 누리고 있고, 2002년 10월 17일에 출원된 미국 제10/273,208는 여기에 참고로서 포함되어 있다.
본 발명은 어떤 신규한 화합물, 그의 제조방법, 그의 조성물, 중간체와 유도체, 및 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 포스포늄 화합물은 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질병에 유용한 세린 프로테아제 억제제이다.
세린 프로테아제는 혈액응고, 보체활성, 손상된 세포의 포식 및 전환과 같은 생리 과정에 연관된 엔도펩티다아제이다. 예를 들어, 카텝신 G(cathepsin G, cat G)는 다형핵 백혈구의 아주르호성 과립에서 발견되는 키모트립신-유사 세린 프로테아제이다. 인간 중성구 엘라스타아제 및 프로테아제 3과 같은 다른 세린 프로테아제와 같이, 카텝신 G는 염증성 반응동안에 단백질을 분해하는 기능을 한다. 카텝신 G는 만성 폐 염증중에 인간 엘라스틴을 분해하는 것으로 여겨지며, 이 과정은 천식, 폐기종, 폐공기증, 만성 폐쇄 폐병(COPD) 및 다른 폐 염증 상태에 일부 관련 될 것이다. 유사하게, 인간 키마아제(HC)는 비만세포에서 합성되는 키모트린신-유사 세린 프로테아제이다. HC는 세포외 매트릭스 단백질의 분해, 안지온텐신 I의 절단을 의한 안지온텐신 II로의 변화 및 매트릭스 프로테아제 및 시토카인의 활성화를 포함한 다양한 기능을 가진다. 이들의 자연 억제제에 의한 부적절한 조절은 이 효소로 하여금 세포외 매트릭스의 건강한 성분을 분해하도록 하고, 이에 의해 천식, 폐공기증, 기관지염, 건선, 알레르기 비염, 바이러스 비염, 허혈, 관절염 및 재관류 손상과 같은 염증성 질환에 기여한다. 따라서, 카텝신 G 및 HC의 소분자(small molecule) 억제제는 유용한 치료제를 나타낼 수 있다.
비어스 등의 미국 특허 제5,508,273호 및 Bioorganic & Med. Chem. Lett., 1995, 5, (16), 1801-1806는 골 소모병을 치료하는데 유용한 포스폰산에 대해 개시하고 있다. 특히, 다음 화학식의 1-나프틸메틸포스폰산 유도체가 골파괴성 산 포스파타아제 억제제로 개시되어 있다.
Figure 112005058641306-PCT00001
따라서, 본 발명의 목적은 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질병의 치료에 유용한 세린 프로테아제 억제제(특히, 카텝신 G 및 카마아제의 억제제)인 포스폰산 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 포스폰산 또는 포스핀산 화합물, 그의 조성물, 중간체 및 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발면 의 또 다른 목적은 염증성 및 세린 프로테아제 매개 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 염에 관한 것이다:
Figure 112005058641306-PCT00002
상기 식에서,
R1은 헤테로사이클일 환 (여기에서, R1의 헤테로사이클일 환에 대한 결합점은 질소 환 원자) 및 -N(R7R8)이고; 여기에서, 헤테로사이클일 환에는 a) 내지 i)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체가 임의로 치환되고:
a). 아릴, 헤테로아릴, (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-8 알킬;
b). 카복실, (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-8 알콕시;
c). 아릴;
d). 헤테로아릴;
e). 시아노;
f). 할로겐;
g). 하이드록시;
h). 니트로; 및
i). 옥소 및 아릴로 이루어진 그룹으부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체가 임의로 치환되고; 및 결합 탄소와 임의로 융합하여 스피로 헤테로사이클일 부분을 형성하는 헤테로사이클일; 및
여기에서 a) 및 i) 치환체의 아릴 부분, a) 치환체 및 c) 아릴과 d) 헤테로아릴 치환체의 헤테로아릴 부분에는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 할로겐, 하이드록시, 니트로, (할로)1-3(C1-4)알킬 및 (할로)1-3(C1-4)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되고;
R7은 수소, C1-8 알킬 및 C2-8 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R8은 aa) 내지 ad)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
aa). 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-8 알킬;
ab). 사이클로알킬;
ac). 사이클로알케닐; 및
ad). 헤테로사이클일 (여기에서, R8에 대한 결합점은 탄소 환 원자);
여기에서, ab) 사이클로알킬, ac) 사이클로알케닐 및 ad) 헤테로사이클일 (여기에서, 헤테로사이클일은 적어도 하나의 질소 환 원자를 포함) 치환체, 및 aa) 치환체의 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴에는 ba) 내지 bl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며:
ba). 아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-8 알킬;
bb). 카복실, (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-8 알콕시;
bc). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 치환되는 카보닐;
bd). 아릴;
be). 헤테로아릴;
bf). 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체가 치환되는 아미노;
bg). 시아노;
bh). 할로겐;
bi). 하이드록시;
bj). 니트로;
bk). 1 내지 2개의 옥소 치환체가 임의로 치환되는 헤테로사이클일; 및
bl). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 치환되는 설포닐;
여기에서, bd) 아릴, be) 헤테로아릴 및 bk) 헤테로사이클일 치환체, 및 bc) 치환체의 아릴 및 헤테로아릴 부분에는 C1-4 알킬 (아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-4 알콕시 ((할로)1-3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되고; 및
ad) 헤테로사이클일 질소 환 원자에 결합된 임의의 치환체는 bf) 아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), bh) 할로겐, bi) 하이드록시 및 bj) 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되지 않으며;
R4는 C1-4 알킬(아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기에서, 아릴 및 헤테로아릴, 및 치환되는 알킬의 아릴 및 헤테로 아릴 부분에는 C1-4 알킬, 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며;
R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되고, ca) 내지 cg)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며:
ca). 수소;
cb). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
cc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
cd). C2-4 알케닐;
ce). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되는 아미노;
cf). 할로겐; 및
cg). 하이드록시;
임의로, R2 및 R3는 함께 벤젠 환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하고; 이에 의해 복수의 환 시스템을 제공하며; 여기에서, 복수의 환 시스템은 C9-C14 벤조 융합된 사이클로알킬, C9-C14 벤조 융합된 사이클로알케닐, C9-C14 벤조 융합된 아릴, 벤조 융합된 헤테로사이클일 및 벤조 융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및, 여기에서, 복수의 환 시스템에는 da) 내지 df)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환될 수 있고:
da). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
db). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
dc). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되는 아미노;
dd). 할로겐;
de). 하이드록시; 및,
df). 니트로;
R5는 수소 및 C1-8 알킬 (아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환) 및 아릴 (C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6은 C1-8 알킬, 아릴(C1-8)알킬, C1-8 알콕시, 아릴(C1-8)알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알케닐옥시, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X 및 Y는 수소, C1-8 알킬 (사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-8 알콕시 (아릴, (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C2-8 알케닐옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로, X 및 Y는 결합 탄소와 함께 융합되어 스피로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일 부분을 형성하며; 및, 임의로, Y는 존재하지 않고; 여기에서, X는 O, S, 이미노, (C1-4)알킬이미노 및 하이드록시이미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 이중결합에 의해 결합된 1개의 치환체이며; 및,
Z는 결합, 수소 및 C1-8 알킬로부터 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Z가 결합(여기에서, Z는 X가 결합된 탄소와 이중 결합을 형성)이면, Y는 존재하지 않고, X는 수소, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴(C1-4) 알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되고 단일결합에 의해 결합된다.
본 발명의 구체예는 적당한 조건하에서 화학식 (A)의 첫번째 화합물과 화학식 (B) 및 화학식 (C)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 두번째 화합물을 커플링시켜 화학식 (D) 및 화학식 (E)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세번째 화합물을 형성하는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 그의 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 염의 제조방법을 포함한다:
Figure 112005058641306-PCT00003
Figure 112005058641306-PCT00004
Figure 112005058641306-PCT00005
Figure 112005058641306-PCT00006
Figure 112005058641306-PCT00007
상기 식에서,
R7은 수소, C1-8 알킬 및 C2-8 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R8은 aa) 내지 ad)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
aa). 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-8 알킬;
ab). 사이클로알킬;
ac). 사이클로알케닐; 및
ad). 헤테로사이클일 (여기에서, R8에 대한 결합점은 탄소 환 원자);
여기에서, ab) 사이클로알킬, ac) 사이클로알케닐 및 ad) 헤테로사이클일 (여기에서, 헤테로사이클일은 적어도 하나의 질소 환 원자를 포함) 치환체, 및 aa) 치환체의 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴에는 ba) 내지 bl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며:
ba). 아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-8 알킬;
bb). 카복실, (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-8 알콕시;
bc). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 치환되는 카보닐;
bd). 아릴;
be). 헤테로아릴;
bf). 수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체가 치환되는 아미노;
bg). 시아노;
bh). 할로겐;
bi). 하이드록시;
bj). 니트로;
bk). 1 내지 2개의 옥소 치환체가 임의로 치환되는 헤테로사이클일; 및
bl). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 치환되는 설포닐;
여기에서, bd) 아릴, be) 헤테로아릴 및 bk) 헤테로사이클일 치환체, 및 bc) 치환체의 아릴 및 헤테로아릴 부분에는 C1-4 알킬 (아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-4 알콕시 ((할로)1-3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되고; 및
ad) 헤테로사이클일 질소 환 원자에 결합된 임의의 치환체는 bf) 아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), bh) 할로겐, bi) 하이드록시 및 bj) 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되지 않으며;
R4는 C1-4 알킬(아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 아릴 및 헤테로아릴, 및 치환되는 알킬의 아릴 및 헤테로 아릴 부분에는 C1-4 알킬, 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며;
R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되고, ca) 내지 cg)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
ca). 수소;
cb). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
cc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
cd). C2-4 알케닐;
ce). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되는 아미노;
cf). 할로겐; 및
cg). 하이드록시;
임의로, R2 및 R3는 함께 벤젠 환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하고; 이에 의해 복수의 환 시스템을 제공하며; 여기에서, 복수의 환 시스템은 C9-C14 벤조 융합된 사이클로알킬, C9-C14 벤조 융합된 사이클로알케닐, C9-C14 벤조 융합된 아릴, 벤조 융합된 헤테로사이클일 및 벤조 융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및, 여기에서, 복수의 환 시스템에는 da) 내지 df)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환될 수 있으며:
da). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
db). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
dc). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되는 아미노;
dd). 할로겐;
de). 하이드록시; 및,
df). 니트로;
R5는 수소 및 C1-8 알킬 (아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환) 및 아릴 (C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6은 C1-8 알킬, 아릴(C1-8)알킬, C1-8 알콕시, 아릴(C1-8)알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알케닐옥시, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X는 O, S, 이미노, (C1-4)알킬이미노 및 하이드록시이미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및,
Z는 결합, 수소 및 C1-8 알킬로부터 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Z가 결합(여기에서, Z는 X가 결합된 탄소와 이중 결합을 형성)이면, X는 수소, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴(C1-4) 알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예는 화학식 (C)의 화합물을 포함한다:
Figure 112005058641306-PCT00008
상기 식에서,
R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되고, ca) 내지 cg)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
ca). 수소;
cb). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
cc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
cd). C2-4 알케닐;
ce). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되는 아미노;
cf). 할로겐; 및
cg). 하이드록시;
임의로, R2 및 R3는 함께 벤젠 환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하고; 이에 의해 복수의 환 시스템을 제공하며; 여기에서, 복수의 환 시스템은 C9-C14 벤조 융합된 사이클로알킬, C9-C14 벤조 융합된 사이클로알케닐, C9-C14 벤조 융합된 아릴, 벤조 융합된 헤테로사이클일 및 벤조 융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및, 여기에서, 복수의 환 시스템에는 da) 내지 df)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환될 수 있으며:
da). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
db). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
dc). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되는 아미노;
dd). 할로겐;
de). 하이드록시; 및,
df). 니트로;
R4는 C1-4 알킬(아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 아릴 및 헤테로아릴, 및 치환되는 알킬의 아릴 및 헤테로 아릴 부분에는 C1-4 알킬, 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며;
R5는 수소 및 C1-8 알킬 (아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환) 및 아릴 (C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및
R6은 C1-8 알킬, 아릴(C1-8)알킬, C1-8 알콕시, 아릴(C1-8)알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알케닐옥시, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예는 a) 알칼리 금속 (M)의 존재하에 적당한 조건에서 화학식 (F)의 무수물을 화학식 (G)의 화합물과 반응시켜 화학식 (H)의 화합물을 제공하는 것과 b) 적당한 조건에서 화학식 (H)의 화합물을 반응시켜 화학식 (C)의 벤조락톤을 형성하는 것을 포함하는 화학식 (C)의 벤조락톤의 제조방법을 포함한다:
Figure 112005058641306-PCT00009
Figure 112005058641306-PCT00010
Figure 112005058641306-PCT00011
Figure 112005058641306-PCT00012
상기 식에서,
R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되고, ca) 내지 cg)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
ca). 수소;
cb). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
cc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
cd). C2-4 알케닐;
ce). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되는 아미노;
cf). 할로겐; 및
cg). 하이드록시;
임의로, R2 및 R3는 함께 벤젠 환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하고; 이에 의해 복수의 환 시스템을 제공하며; 여기에서, 복수의 환 시스템은 C9-C14 벤조 융합된 사이클로알킬, C9-C14 벤조 융합된 사이클로알케닐, C9-C14 벤조 융합된 아릴, 벤조 융합된 헤테로사이클일 및 벤조 융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및, 여기에서, 복수의 환 시스템에는 da) 내지 df)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환될 수 있으며:
da). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
db). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
dc). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되는 아미노;
dd). 할로겐;
de). 하이드록시; 및,
df). 니트로;
R4는 C1-4 알킬(아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기에서, 아릴 및 헤테로아릴, 및 치환되는 알킬의 아릴 및 헤테로 아릴 부분에는 C1-4 알킬, 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며;
R5는 수소 및 C1-8 알킬 (아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환) 및 아릴 (C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및
R6은 C1-8 알킬, 아릴(C1-8)알킬, C1-8 알콕시, 아릴(C1-8)알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알케닐옥시, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 구체예는 화학식 (II)의 화합물을 포함한다:
Figure 112005058641306-PCT00013
상기 식에서,
R10은 a) 내지 h)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
a). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 설포닐;
b). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, -OR11 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 카보닐;
c). 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 하이드록시, -C(O)R12 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴Cl-8알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-8 알킬;
d). 아릴;
e). 헤테로아릴;
f). 사이클로알킬;
g). 사이클로알케닐; 및
h). 헤테로사이클일;
여기에서, a), b) 및 c)의 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 부분, f)의 사이클로알킬, g)의 사이클로알케닐 및 h)의 헤테로사이클일에는 ea) 내지 ef)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체가 임의로 치환되고:
ea). 옥소;
eb). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 카보닐;
ec). 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 치환되는 C1-8 알킬;
ed). 아릴; 및
ef). (할로)1-3
여기에서, a), b), c), ec) 및 ed) 치환체의 아릴 부분, a), b), c) 및 ec) 치환체의 헤테로아릴 부분, d)의 아릴 치환체 및 e)의 헤테로아릴 치환체는 fa) 내지 fk)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며:
fa). 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 하이드록시, -C(O)R12 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
fb). 아미노 (수소 및 Cl-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C2-4 알케닐;
fc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
fd). 사이클로알킬,
fe). 헤테로사이클일,
ff). Cl-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되는 아릴;
fg). 헤테로아릴,
fh). 하이드록시;
fi). 하이드록시;
fj). 니트로; 및
fk). (할로)1-3;
여기에서, fa)의 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐의 아릴 부분에는 Cl-4 알킬 (아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-4 알콕시 ((할로)1-3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환된다.
본 발명의 일예는 R1이 헤테로사이클일 환(R1에서 헤테로사이클일 환에 대한 결합 지점은 질소 환 원자임) 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 헤테로사이클일 환은 임으로 a). 아릴(C1-4)알킬, c). 아릴, d). 헤테로아릴 및 i). 헤테로사이클일(옥소 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체에 의해 임의로 치환됨)로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며; a). 및 i). 치환체 및 c). 아릴 치환체의 아릴 부분은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시, (할로)1-3(C1-4)알킬 및 (할로)1-3알(C1-4)알콕시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체에 의해 임의로 치환되며; 다른 변수는 모두 이전에 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
바람직하게는, R1이 헤테로사이클일 환(여기서 R1에서 헤테로사이클일 환에 대한 결합 지점은 질소 환 원자임) 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 헤테로사이클일 환은 임으로 a). 아릴(C1-4)알킬, c). 아릴, d). 헤테로아릴 및 i). 헤테로사이클일(옥소 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 임의로 치환되며, 임의로 결합 탄소와 융합하여 스피로 헤테로사이클일 부분을 형성함)로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며; a). 및 i). 치환체 및 c). 아릴 치환체의 아릴 부분은 C1-4알콕시 및 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1-2개 치환체에 의해 임의로 치환되며; 다른 변수는 모두 이전에 정의된 바와 같다.
더 바람직하게는, R1이 피롤리딘일, 피페리딘일 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 피롤리딘일 및 피페리딘일에 대한 결합 지점은 질소 환 원자이며, 피롤리딘일과 피페리딘일은 a). 페닐에틸, c). 페닐(임의로 메톡시에 의해 치환됨), d). 벤조티아졸일 및 i). 이미다졸리딘일(옥소 및 페닐로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 임의로 치환되며; 결합 탄소와 임의로 융합하여 스피로 부분을 형성함)로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며; 다른 변수는 모두 이전에 정의된 바와 같다.
가장 바람직하게는, R1이 피롤리딘일, 피페리딘일 및 -N(R7R8)로 구성된 그룹 중에서 선택되며; 피롤리딘일 및 피페리딘일에 대한 결합 지점은 한 위치에 질소 환 원자이며, 피롤리딘일과 피페리딘일은 a). 페닐에틸, c). 페닐(임의로 메톡시에 의해 치환됨), d). 벤조티아졸일 및 i). 이미다졸리딘일(옥소 및 페닐로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 임의로 치환되며; 결합 탄소와 임의로 융합하여 스피로 부분을 형성함)로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며; 다른 변수는 모두 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 일예는 R7이 수소, C1-4알킬 및 C2-4알케닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
더 바람직하게는, R7은 수소와 C1-4알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, R7은 수소 및 메틸로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 일예는 R8이
aa). 사이클로알킬, 헤테로사이클일, (할로)1-3 및 히드록시로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 말단 탄소 원자 상에 임의로 치환된 C1-8 알킬;
ab). 사이클로알킬;
ac). 사이클로알케닐; 및
ad). 헤테로사이클일(R8에서 결합 지점은 탄소 환 원자임)로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
여기서 ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐 및 ad). 헤테로사이클일 치환체(ad). 헤테로사이클일은 적어도 하나의 질소 환 원자를 함유함) 및 aa). 치환체의 사이클로알킬 부분은
ba). 아미노(수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해), (할로)1-3 및 히드록시로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 말단 탄소 원자 상에 임의로 치환된 C1-8 알킬;
bb). C1-8 알콕시;
bc). Cl-8알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 카보닐;
bd). 아릴;
be). 헤테로아릴;
bf). 수소 및 C1-8알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 치환된 아미노;
bh). 할로겐;
bi). 히드록시;
bk). 헤테로사이클일; 및
bl). C1-8알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8) 알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 설포닐
로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환체에 의해 임의로 치환되며;
bd). 아릴, be). 헤테로아릴 및 bk). 헤테로사이클일 치환체 및 bc). 치환체의 아릴 및 헤테로아릴 부분은
C1-4 알킬(말단 탄소 원자 상에 (할로)1-3로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된), C1-4 알콕시, 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 임의로 치환됨), 할로겐 및 히드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체에 의해 임의로 치환되나;
단, ad). 헤테로사이클일 질소 환 원자에 결합된 임의 치환체는 bf). 아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 치환됨), bh). 할로겐, bi). 히드록시 및 bj). 니트로로 구성된 그룹 중에서 선택되지 않는 화합물을 포함한다.
바람직하게는, R8은 aa). 사이클로알킬(C1-4)알킬, ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐 및 ad). 헤테로사이클일(R8에서 ad). 헤테로사이클일의 결합 지점은 탄소 환 원자이며; ad). 헤테로사이클일은 단일 질소 환 원자를 함유함)로 구성된 그룹 중에서 선택되며; ab). 사이클로알킬, ac). 사이클로알케닐 및 ad).헤테로사이클일 치환체 및 aa). 치환체의 사이클로알킬 부분은 ba). C1-4 알킬, bc). 카르보닐 (C1-4 알킬, 아릴, 아릴 (C1-4) 알킬 및 아릴(C2-4) 알케닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환됨) 및 bd). 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환체에 의해 임의로 치환되며; bd). 아릴 치환체 및 bc). 치환체의 아릴 부분은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 디(C1-4 알킬) 아미노, 할로겐, 히드록시 및 (할로)1-3(C1-4)알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환체에 의해 임의로 치환된다.
더 바람직하게는, R8은 aa). 아다만트-1-일메틸, ab). 사이클로펜틸, ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad). 피롤리딘일 및 ad). 피페리딘일(R8에서 피롤리딘일과 피페리딘일에 대한 결합 지점은 탄소 환 원자임)로 구성된 그룹 중에서 선택되며; ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad).피롤리딘일 및 ad). 피페리딘일은 ba). C1-4 알킬, bc). 카르보닐 (C1-4 알킬, 아릴, 아릴 (C1-4) 알킬 및 아릴(C2-4) 알케닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환됨) 및 bd). 아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환체에 의해 임의로 치환되며; bd). 아릴 치환체 및 bc). 치환체의 아릴 부분은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 디(C1-4 알킬) 아미노, 할로겐, 히드록시 및 (할로)1-3(C1-4)알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환체에 의해 임의로 치환된다.
가장 바람직하게는, R8은 aa). 아다만트-1-일메틸, ab). 사이클로펜틸, ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad). 피롤리딘일 및 ad). 피페리딘일(R8에서 피롤리딘일과 피페리딘일에 대한 결합 지점은 탄소 환 원자임)로 구성된 그룹 중에서 선택되며; ab). 사이클로헥실, ac). 사이클로헥세닐, ad).피롤리딘일 및 ad). 피페리딘일은 ba). 메틸, ba). t-부틸, bc). 메틸카르보닐, bc). i-프로필카르보닐, bc). 페닐카르보닐, bc). 나프탈렌일카르보닐, bc). 펜에틸카르보닐, bc). 페닐카르보닐, bc). 펜에텐일카르보닐 및 bd). 페닐로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환체에 의해 임의로 치환되며; bd). 페닐 치환체 및 bc). 치환체의 페닐 및 나프탈렌일 부분은 메틸, 메톡시, N,N-디메틸아미노, 불소, 브롬, 히드록시 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일예는 R2 및 R3가 인접 탄소 원자 상에서 벤젠 환에 결합되어 있는 화합물(화학식 I로 표시)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 일예는 R2 및 R3가 ca). 수소, cb). C1-4 알킬, cc). C1-4 알콕시, cd). C2-4 알케닐, ce). 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 치환됨), cf). 할로겐 및 cg). 히드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; 임의로 R2 및 R3는 함께 벤젠 환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하며; 이로서 복수의 환 시스템을 제공하며; 복수의 환 시스템은 나프탈렌 및 안트라센으로 구성된 그룹 중에서 선택되고; 복수의 환 시스템은 임의로 da). C1-4 알킬, db). C1-4 알콕시, dc). 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 치환됨), dd). 할로겐 및 de). 히드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환체에 의해 치환될 수 있는 화합물을 포함한다.
더 바람직하게는, R2 및 R3는 인접 탄소 원자 상에서 벤젠 환에 결합되며 ca). 수소, cb). C1-4 알킬, cd). C2-4 알케닐, cf). 할로겐 및 cg). 히드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; 임의로, R2 및 R3는 함께 벤젠 환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하며; 이로서 복수의 환 시스템을 제공하며; 복수의 환 시스템은 나프탈렌이고; 복수의 환 시스템은 임의로 da). C1-4 알킬, db). C1-4 알콕시, dc). 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 치환됨), dd). 할로겐 및 de). 히드록시로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환체에 의해 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, 복수의 환 시스템은 치환되지 않은 나프탈렌이다.
본 발명의 일예는 R4가 C1-4 알킬, 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 치환됨), 시아노, 할로겐, 히드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
바람직하게는, R4가 아릴 및 헤테로아릴(여기서 헤테로아릴은 C1-4 알킬, 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 치환됨), 시아노, 할로겐, 히드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개 치환체에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
더 바람직하게는, R4가 페닐, 나프탈렌일 및 벤조티엔일(여기서 벤조티엔일은 임의로 1 내지 2개의 할로겐 치환체에 의해 치환됨)로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, R4가 페닐, 나프탈렌일 및 벤조티엔일(여기서 벤조티엔일은 임의로 클로로 치환체에 의해 치환됨)로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 일예는 R5가 수소 및 C1-4 알킬[말단 탄소 원자 상에 아미노(수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2개 치환체에 의해 치환됨), (할로)1-3 및 히드록시로 구성된 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환됨]로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
바람직하게는, R5가 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
더 바람직하게는, R5가 수소 및 메틸로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, R5가 수소이다.
본 발명의 바람직한 일예는 R6가 C1-4 알킬, 아릴(C1-4)알킬, C1-4 알콕시, 아릴(C1-4)알콕시, C2-4 알케닐, C2-4 알케닐옥시, 아릴(C2-4) 알케닐, 아릴(C2-4) 알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 히드록시로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
더 바람직하게는, R6가 메틸, 메톡시, 페닐옥시 및 히드록시로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, R6가 메틸 및 히드록시로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 일예는 Y가 존재하지 않고 X가 O, S, 이미노, (C1-4) 알킬이미노 및 히드록시이미노로 구성된 그룹 중에서 선택된 이중 결합에 의해 결합된 하나의 치환체인 화합물을 포함한다.
더 바람직하게는, Y가 존재하지 않고 X가 O, 이미노 및 히드록시이미노로 구성된 그룹 중에서 선택된 이중 결합에 의해 결합된 하나의 치환체이다.
가장 바람직하게는, Y가 존재하지 않고 X가 이중 결합에 의해 결합된 O이다.
본 발명의 바람직한 일예는 Z가 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다.
더 바람직하게는, Z가 수소이다.
본 발명의 일예는 표 1로 제시된 화학식 (Ia)의 화합물, 및 그의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 염을 포함한다.
[표 1]
Figure 112005058641306-PCT00014
상기 식에서,
R5, R7 및 R8은 예속적으로 다음 치환기로 구성된 그룹 중에서 선택된다:
화합물 R7 R8
1 CH3 4-페닐사이클로헥실
2 CH3 1-(2-나프탈렌일카르보닐)-4-피페리딘일
3 CH3 1-[(6-메톡시-2-나프탈렌일)카르보닐]-3-피롤리딘일
4 CH3 1-[(6-브로모-2-나프탈렌일)카르보닐-4-피페리딘일
5 CH3 1-[3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로펜일]-3-피롤리딘일
6 CH3 1-[1-옥소-3-페닐-2-프로펜일]-4-피페리딘일
9 CH3 1-[3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로펜일]-4-피페리딘일
10 CH3 1-[1-옥소-3-[4-트리플루오로메틸)페닐]-2-프로펜일]-4-피페리딘일
13 CH3 1-[3-(4-디메틸아미노)페닐]-1-옥소-2-프로펜일]-4-피페리딘일
15 CH3 1-벤조일-4-피페리딘일
17 CH3 사이클로헥실
18 CH3 1-[1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-4-피페리딘일
20 CH3 1-(2-메틸-1-옥소프로필)-4-피페리딘일
21 CH3 사이클로펜틸
22 CH3 4-(1,1-디메틸에틸)사이클로헥실
24 CH3 1-[(6-히드록시-2-나프탈렌일)카르보닐]-4-피페리딘일
26 CH3 1-아세틸-4-피페리딘일
27 CH3 4-메틸사이클로헥실
28 CH3 아다만트-1-일메틸
29 CH3 4-페닐-3-사이클로헥센-1-일
30 H 1-(2-나프탈렌일카르보닐)-4-피페리딘일
본 발명의 일예는 표 2에 제시된 화학식 (Ib)의 화합물 및 그의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 염을 포함한다:
[표2]
Figure 112005058641306-PCT00015
상기 식에서,
R1은 다음 치환기로 구성된 그룹 중에서 선택된다:
화합물 R1
7 4-페닐-1-피페리딘일
8 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]덱-8-일
12 4-(4-메톡시페닐)-1-피페리딘일
14 4-(3-메톡시페닐)-1-피페리딘일
16 4-(2-벤조티아졸일)-1-피페리딘일
19 3-페닐-1-피롤리딘일
25 3-(2-페닐에틸)-1-피롤리딘일
본 발명의 일예는 표 3에 제시된 화학식 (Ic)의 화합물 및 그의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 염을 포함한다:
Figure 112005058641306-PCT00016
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5 및 R6는 예속적으로 다음 치환기로 구성된 그룹 중에서 선택된다:
화합물 R2 R3 R4 R5 R6
11 함께 페닐을 형성 페닐 H OH
23 함께 페닐을 형성 1-나프탈렌일 CH3 OH
31 H H 1-나프탈렌일 H OH
32 함께 페닐을 형성 1-나프탈렌일 H CH3
33 함께 페닐을 형성 5-클로로-벤조[b]티엔-3-일 H OH
화학식 (II)에 대한 구체예에서, R2, R3, R4, R5 및 R6의 바람직한 구체예는 이미 기재한 바와 같다.
바람직하게, R10은 a) 내지 h)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
a). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 설포닐;
b). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, -OR11 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 카보닐;
c). 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 하이드록시, -C(O)R12 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴Cl-8알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-8 알킬;
d). 아릴;
e). 헤테로아릴;
여기에서, a), b) 및 c)의 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 부분은 ea) 내지 ef)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체가 임의로 치환되고:
ea). 옥소;
eb). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 카보닐;
ec). 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 치환되는 C1-8 알킬;
ed). 아릴; 및
ef). (할로)1-3
여기에서, a), b), c), ec) 및 ed) 치환체의 아릴 부분, a), b), c) 및 ec) 치환체의 헤테로아릴 부분, d)의 아릴 치환체 및 e)의 헤테로아릴 치환체는 fa) 내지 fk)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며:
fa). 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 하이드록시, -C(O)R12 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
fb). 아미노 (수소 및 Cl-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C2-4 알케닐;
fc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
fd). 사이클로알킬,
fe). 헤테로사이클일,
ff). Cl-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되는 아릴;
fg). 헤테로아릴,
fh). 하이드록시;
fj). 하이드록시;
fk). 니트로; 및
fl). (할로)1-3;
여기에서, fa)의 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐의 아릴 부분에는 Cl-4 알킬 (아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-4 알콕시 ((할로)1-3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환된다.
바람직하게는, R11은 aa)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
aa). 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-4 알킬;
여기에서, aa) 치환체의 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴 부분에는 ba) 내지 bl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며:
ba). 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-4 알킬;
bb). 카복실, (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-4 알콕시;
bc). C1-4 알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 아릴(C2-4)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C2-4)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 치환되는 카보닐;
bd). 아릴;
be). 헤테로아릴;
bf). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체가 치환되는 아미노;
bh). (할로)1-3;
bi). 하이드록시; 및
bj). 니트로;
bk). 1 내지 2개의 옥소 치환체가 임의로 치환되는 헤테로사이클일; 및
여기에서, bd) 아릴, be) 헤테로아릴 및 bk) 헤테로사이클일 치환체, 및 bc) 치환체의 아릴 및 헤테로아릴 부분에는 C1-4 알킬 (아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-4 알콕시 ((할로)1-3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되고;
바람직하게, R12는 C1-4 알킬, 아릴, 아릴(C1-4) 알킬, 아릴(C2-4) 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4) 알킬, 헤테로아릴 (C2-4)알케닐, -OR11 및 아미노 (수소, C1-4 알킬, 아릴C1-4알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-4 알킬 카보닐 및 헤테로아릴C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체를 2개 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기에서, R12의 아릴, 헤테로아릴 부분에는 fa) 내지 fk)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며:
fa). 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 하이드록시, -C(O)R11 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-4 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-4 알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
fb). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C2-4 알케닐;
fc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
fd). 사이클로알킬,
fe). 헤테로사이클일,
ff). Cl-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되는 아릴;
fg). 헤테로아릴,
fh). (할로)1-3;
fi). 하이드록시; 및
fj). 니트로;
여기에서, fa)의 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐의 아릴 부분에는 Cl-4 알킬 (아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-4 알콕시 ((할로)1-3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환된다.
본 발명의 구체예는 표4로 나타낸 화학식 (IIa)의 화합물, 그의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 염을 포함한다.
Figure 112005058641306-PCT00017
화합물 R10
37 나프탈렌-2-일-아세틸
38 2-나프토일
39 1-(4-하이드록시페닐)
40 1-(4-메톡시페닐)
41 N-[5-(설포닐)-티오펜-2-일메틸]-벤즈아미드
42 6-클로로-5-설포닐-이미다조[2,1-b]티아졸
43 나프틸-2-아미노카보닐
44 1-(4-플루오로페닐)
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 약의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용되는 염"으로 언급된다. FDA는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염기를 포함한 약제학적으로 허용되는 염 형태를 승인했다(Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217 ; J. Pharm.Sci., 1977, Jan, 66(1), p1).
약제학적으로 허용되는 산성/염기성 염은 아세테이트,벤젠설폰네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘데이티드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드,에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸말레이트, 글리셉테이트, 글루콘네이트, 글루타메이트, 글리코실아르사닐레이트, 헥실레소르신네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토레이트, 요오드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메질레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 마프실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙신네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티오디드를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 유기 및 무기산은 하이드리오드 산, 퍼클로로 산, 설푸르산, 포스포르 산, 프로피온산, 글리코르산, 메탄설폰 산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살르 산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 클로로헥산설파므산, 사카린 산 또는 트리플루오로 아세트산을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염/양이온 염은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS"로 알려짐), 암모니아, 벤자티닌, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루콘네이트, 칼슘 하이드록시드, 클로로프로카인, 클로린, 클로린 바이카본네이트, 클로린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 포타슘, 포타슘-t-부톡시드, 포타슘 하이드록시드(수용성), 프로카민, 퀴이닌, SEH, 나트륨, 소듐 카보네이트, 소듐-2-에틸헥사노에이트, 소듐 하이드록시드, 트리에탄올아민(TEA) 또는 아연을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS"로 알려짐), 암모니아, 벤자티닌, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루콘네이트, 칼슘 하이드록시드, 클로로프로카인, 클로린, 클로린 바이카본네이트, 클로린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 포타슘, 포타슘-t-부톡시드, 포타슘 하이드록시드(수용성), 프로카민, 퀴이닌, SEH, 나트륨, 소듐 카보네이트, 소듐-2-에틸헥사노에이트, 소듐 하이드록시드, 트리에탄올아민(TEA) 또는 아연으로 구성된 그룹으로 부터 선택된 약제학적으로 허용되는 양이온과 관계된다.
본 화합물과 관계하여 사용되는 바람직한 양이온은 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘 글루콘네이트, 칼슘 하이드록시드, 클로린 바이카보네이트, 클로린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, LiOMe, L-라이신, NH3, NH40H, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 포타슘-t-부톡시드, 포타슘 하이드록시드(수용성), 프로카민, 퀴이닌, SEH, 소듐 카보네이트, 소듐-2-에틸헥사노에이트, 소듐 하이드록시드, 트리에탄올아민 또는 트로메탄으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 본 화합물에 사용되는 양이온은 t-부틸아민, NH40H 및 트로메탄으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 본 화합물에 사용되는 양이온은 트로메탄이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 그것의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로 그런 프로드럭은 체내에서 활성 화합물로 쉽게 변화할 수 있는 화합물의 기능성 유도체이다. 그래서, 본 발명의 치료의 방법에서, 용어 "투여"는, 비록 본 화합물의 특정 디페닐설포네이트 또는 디페닐 포스핀네이트 에스테르(이로 제한되는 것은 아니다)를 포함한다고 구체적으로 개시하지는 않았지만, 구체적으로 개시된 화합물 또는 발명의 보호범위 내에 명백히 포함되는 프로드럭으로 개시된 다양한 질병치료를 포함한다. 적당한 프로드럭 유도체의 제조 및 선택에 대한 종례의 순서가 예를 들어 "Design of Prodrugs"(H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기술되어 있다. 포스폰산 프로드럭[De Lombaert S. , et al, Non- Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase 24. 11; Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs, Bioorganic and Medicinal Chemisrty Letters,1995, 5 (2), 151-154 ; and, DeLombaert S., et al, N-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generatrion Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424. 11) Inhibitors, J. Med.Chem., 1994, 37, 498- 511] 및 포스핀산 프로드럭은 본 발명의 보호범위 내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 입체중심(chiral center)을 가질 수 있고, 그래서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 두 개 이상의 입체중심을 가질 수 있고, 그래서 다이오스테레오머로서 또한 존재할 수 있다. 본 화합물의 제조 공정에서 입체이성질체의 혼합물로 주어질 때, 이들 이성질체는 예비의 크로마토그래피와 같은 종례의 기술에 의해 분리될 수 있다. 따라서,화합물은 라세믹 화합물로 제조될 수 있거나, 입체선택성 합성 또는 레졸루션에 의해 각각의 에넌시오머로 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어 광학 활성 염기와 같은 염 형성에 의한 다이오스테레오머 쌍을 형성하고 그 후 본 발명의 화합물의 분획 재결정 및 재생성과 같은 표준 기술에 의해 라세믹 혼합물로부터 그들의 구성성분 라세미체로 분리해 낼 수 있다. 라세믹 혼합물은 부분 입체 이성질체성 에스테르 또는 아미드를 형성한 후에 크로마토그래피 분리를 하고 키랄 보조기를 제거하는 것에 의해 분리할 수 있다. 또 다르게는, 화합물을 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다. 그런 모든 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 보호범위에 포함되는 것으로 이해된다.
Z가 X가 붙은 탄소와 이중결합을 형성하고, Y는 존재하지 않으며, X는 하이드록시인 본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 케토-엔올 토토머릭 형태를 가질 수 있고, 그래서 기하학상(geometric) 이성질체로 평형상태에 있을 수 있다. 그런 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 보호범위에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 공정 동안, 관심 있는 분자에 민감성 또는 반응성 그룹을 필수적 및/또는 바람직하게 보호될 수 있다. 이것은 종례의 보호 그룹의 수단 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W.McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991에 기재된 것과 같은]에 의해 이루어질 수 있다. 보호그룹은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 연속적 단계에서 제거될 수 있다.
추가적으로, 화합물에 대해 결정형태 일부는 폴리모포어로서 존재할 수 있으며, 그런 형태는 본발명에 포함되는 것으로 이해된다. 추가로, 화합물의 일부는 물로 용매화된 형태(즉,하이드레이트) 또는 흔한 유기용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 용매화된 형태 또한 본 발명의 보호범위에 포함되는 것으로 이해된다.
여기서 사용된, 홀로 사용되거나 치환체 그룹의 일부분으로 사용된 "알킬"은 다른 지시가 없는 한, 1 내지 8개 탄소를 가진 또는 이 범위 내의 어떤 수를 가진 직쇄 및 분쇄의 탄소쇄를 의미한다. 용어 "알콕시"는 -O-알킬 치환체 그룹을 의미하며, 여기서 알킬은 수프라로 정의된다. 유사하게 용어"알케닐" 및 "알키닐"은 2내지 8 탄소 원자 도는 이 범위 내의 어떤 수를 가진 직쇄 및 분쇄의 탄소쇄를 의미하고, 여기서 알케닐은 쇄내에 적어도 하나의 이중결합을 가지고, 알키닐은 쇄내에 적어도 하나의 삼중결합을 가진다. 알키닐 및 알콕시쇄는 마지막 탄소 원자에 치환될 수 있거나, 연결 그룹으로 작용할 때는 탄소쇄 안에 치환될 수 있다.
용어"사이클로알킬"은 포화된, 3 내지 20개 탄소 원자(바람직하게는 3 내지 12 탄소원자)를 가진 모노사이클릭, 폴리사이클릭 탄소수소 고리를 의미한다. 더욱이, 사이클로 알킬은 임의로 하나 이상의 사이클로 알킬 고리로 융합될 수 있다. 그런 고리의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알케닐"은 부분적으로 불포화된, 비방향성의 3 내지 20개 탄소 원자(바람직하게는 3 내지 12 탄소원자)를 가진 모노사이클릭, 폴리사이클릭 탄소수소 고리를 의미한다. 전형적으로, 3 내지 5개로 구성된 고리는 하나의 이중결합을 포함하고, 6 내지 9개로 구성된 고리는 다중의 이중결합을 포함한다. 더구나, 사이클로 알케닐 고리는 임의로 하나 이상의 사이클로 알킬 고리 또는 사이클로 알케닐 고리로 융합될 수 있다. 그런 고리의 예에는 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로 펜테닐, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵텐일를 포함하나 이로제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1 내지 4개 구성원소가 질소인 5 내지 8개 원소로 이루어진 비방향성 사이클릭 고리 또는 질소가 없거나 하나 또는 2개의 원자가 ㅈ질소이고 하나의 원자가 산소 또는 황원자로 이루어진 5 내지 8개의 원소로 이루어진 비방향성 사이클릭 고리(단, 여기서 임의로 고리는 포화되거나, 하나 또는 두 개의 불포화된 결합을 포함한다)를 의미한다. 또 다르게는 헤테로사이클릴 고리는 벤젠 고리에 융합될 수 있고(벤조 융합된 헤테로 사이클릴), 5 또는 6 원소의 헤테로아릴 고리(O, S 또는 N 중 하나 및 임의로 하나의 추가적인 질소를 포함하는), 5 내지 7 원소로 구성된 사이클로 알킬 또는 사이클로 알케닐 고리, 5 내지 7 원소로 구성된 헤테로 사이클릴 고리(상기 정의된 것과 동일하나, 추가로 융합된 고리의 선택이 부존재 한다)에 융합되거나 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴 고리에 붙은 탄소 원자에 융합되어 스피로(spiro) 부분을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 헤테로사이클 고리을 형성하는 탄소원자 고리 구성원은 완전히 포화되어 있다. 본 발명의 다른 화합물은 부분적으로 포화된 헤테로 사이클릭 고리를 가질 수 있다. 추가적으로 헤테로사이클릴은 바이사이클 고리를 형성하기위해 연결될 수 있다. 바람직한 부분적으로 포화된 헤테로사이클 고리는 하나에서 두 개의 이중결합을 가진다. 그런 화합물은 완전한 방향성으로 고려되지 않으며, 헤테로아릴 화합물로 언급되지않는다. 헤테로사이클 그룹의 예에는 피롤리닐(2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐), 피롤리딘일, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라조니닐, 피라조니디닐, 피페리디닐, 모르포리닐, 티오모르포니닐 및 피페라지닐을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서, R1이 헤테로사이클로 선택될 때, 용어 "헤테로 사이클"은 1 내지 4의 구성원소가 질소인 5내지 8의 구성원소로 이루어진 비방향성 사이클 고리로 언급되며; 여기서 R1에서 헤테로 고리에 붙은 곳은 질소 고리 구성원이고; 임의로 고리는 불포화된 결합이 없거나 하나(5 및 6개 원소로 구성된 고리) 또는 두 개(6, 7, 및 8개 원소로 구성된 고리)를 포함한다.
용어 "아릴"은 6개 탄소원자로 구성된 불포화된, 방향성 모노사이클 고리 또는 10 내지 20개의 탄소원자로 구성된 불포화된, 방향성 폴리사이클 고리를 의미한다. 더욱이 아릴 고리는 임의적으로 하나 이상의 벤젠고리(벤조융합된 아릴), 사이클로알킬 고리(예를 들어, 벤조 융합된 사이클로 알킬) 또는 사이클로알케닐 고리(예를 들어, 벤조 융합된 사이클로알케닐) 여기서, 이들의 정의의 목적에 따라, 사이클로 알킬고리 및 사이클로 알케닐 고리는 추가로 벤젠 고리(플루오렌과 같은 융합된 다중 고리 시스템을 제공하기위해)에 융합될 수 있다. 알릴 고리의 예에는 페닐, 나프탈렌일, 플루오렌일, 인데닐 또는 안트라센닐을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로 아릴"은 탄소원자 및 적어도 하나의 헤테로 원자구성원을 ㄱ가가지니는 5 또는 6개의 원소로 구성된 방향성 고리를 의미한다. 적당한 헤테로 원자에는 질소, 산소 또는 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 질소, 산소 또는 황원자를 하나 포함하며, 추가적으로 두 개의 추가적 질소원자가 포함할 수 있다. 6원 고리의 경우, 3개의 질소원자를 가지며, 기껏해야 2개의 질소 원자만이 근접해 있다. 임의로, 헤테로아릴고리는 벤젠 고리(벤조 융합된 헤테로아릴), 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(하나의 O,S, 또는 N 및 임의로 하나의 추가적인 질소원자를 포함하는), 5 내지 7원 아리사이클 고리 또는 5 내지 7원 헤테로사이클로 고리(수프라(supra)로 정의되나, 추가의 융합된 고리의 선택은 부존재한다)에 융합된다. 헤테로아릴 그룹의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴,티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 포함하며; 융합된 헤테로아릴 그룹은 인도닐, 이소인도닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속자졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.
용어"아릴알킬"은 아릴 그룹에 치환된 알킬그룹(예를 들어, 벤질, 펜에틸)을 의미한다. 유사하게, 용어 "아릴알콕시"는 아릴 그룹에 치환된 알콕시그룹(예를 들어 벤질옥시)을 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "카복실"은 연결 그룹-C (O) 0- 또는 (사용된 경우에 따라) 치환체-COOH를 의미하며; 용어 "이미노"는 치환체 HN= 을 의미한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 그의 접두사 루트(root)의 어느 하나가 치환체의 이름에 나타나는 경우, "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기에서 정의된 내용으로 이해될 수 있다. 지정된 탄소수(예를 들어 C1-C6)는 알킬 부위에 탄소수 또는 알킬이 그의 접두사 루트로 나타내어진 더 큰 치환체의 알킬 부위를 독립적으로 나타낸다. 그러나, 용어 "C9-C14 벤조융합된 사이클로 알킬", "C9-C14 벤조융합된 사이클로 알케닐","C9-C14 벤조융합된 아릴"에서 "C9-C14"은 벤젠 고리(6) 및 벤젠고리에 융합된 고리의 원자수를 모두 합친 탄소수이나, 다중고리 시스템에 가지쳐져(pendent) 있을 수 있는 탄소원자의 수는 포함하지 않는다. "임의로 치환된 1 내지 5 치환체로 치환된"의 부위에 붙어 있는 치환체의 양은 치환체로 이용될 수 있는 부위에 개방된 원자가의 양으로 제한된다.
일반적으로, 표준 명명규칙을 이 개시 전반에 걸쳐 사용하였고, 지정된 측쇄(side chain)의 마지막 부위가 우선 묘사되고, 그 후 부착된 부위를 향해서 근접한 기능기가 묘사된다. 그래서, 예를 들어, "페닐 C1-C6 알킬아미도C1-C6 알킬" 치환체는 하기와 같은 화학식을 가지는 그룹을 의미한다:
Figure 112005058641306-PCT00018
분자에서 특정 위치에 치환체 또는 변수의 정의는 분자내 그밖의 그의 정의에 독립적인것으로 의미된다. 본발명의 화합물의 치환체 및 치환 패턴은 여기서 앞서 설명한 방법뿐만 아니라 당업계에 이미 알려진 합성 기술에 의해 제조될 수 있는 화합물 및 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해 당업계에서 통상의 기술을 가진 사람들에 의해 선택되어 질 수 있다.
본 발명의 실예는 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기에서 언급한 화합물을 포함하는 조성물이다. 또한 본발명의 실례는 상기에서 언급된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 만들어진 조성물이다. 본 발명의 더 구체적인 실례는 상기에서 언급된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 함유하는 조성물을 제조하는 공정이다. 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 관련하여 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한 조성물을 제공한다.
본발명의 화합물은 염증성 및 세린 프로테아제가 매개된 질병의 치료에 사용되는 유용한 세린 프로테아제 억제제(특히, 카텝신 G (cathepsin G) 및 키마아제 (chymase)의 억제제)이다. 이 질병의 일부는 폐의 염증 상태, 만성 폐쇄 폐병, 천식, 폐기종, 기관지염, 건선, 알레르기 비염, 바이러스 비염, 허혈, 관절염, 사구체신염, 수술후 흡착 형성(postoperative adhesion formation) 및 재관류 손상(reperfusion injury)를 포함하나 이에 제한되지는 않으며 염증성 및 세린 프로테아제 매개된 질병을 포함한다. 이 화합물은 고혈압, 비대심장 심근경색증, 동맥경화증, 당뇨병성 및 비 당뇨병성 망막병증, 혈관 재협착증과 같은 것을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며 안기오텐신 II(angiotensin II)에 의해 유발되는 질병 상태를 치료하는데 유용하다. 추가적으로, 이 화합물은 면역조절에 유용할 수 있다. 염증성 및 세린프로테아제 매개 질병을 치료에 유용하기 위해 화합물의 유용성은 여기서 서술된 방법에 따라 결정된다.
본 발명의 하나의 구체예는, 치료를 필요로 하는 개체에서 염증성 및 세린 프로테아제 매개된 질병 치료를 위해 상기에서 묘사된 화합물 또는 조성물의 치료에 효율적인 양을 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법이다. 또한 본발명은 치료를 필요로 하는 개체에 염증성 또는 세린 프로테아제가 매개된 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위해 화학식(I)의 화합물의 사용을 포함한다. 여기서 사용된 용어 "치료"는 염증성 또는 세린프로테아제 매개된 질병 치료를 필요로 하는 객체에 염증성 또는 세린프로테아제 매개된 질병을 향상시키거나, 중지시키거나, 늦추거나 완화시키는 방법을 의미한다. 치료의 모든 그런 방법은 본 발명의 보호범위내이다.
본 발명의 방법에 따라, 여기서 기술된 조성물의 각각의 구성요소는 치료 과정 중 다른 시간에 분리되어 투여될 수 있거나, 분리된 형태 또는 혼합된 형태로 동시에 투여될 수 있다. 그러므로 본 발명은 동시의 또는 교대의 치료의 그런 모든 요법을 포함하며, 용어 "투여"는 동일하게 이해된다.
여기서 사용된 용어 "개체"는 치료, 관찰 또는 실험 대상이 되는 동물(바람직하게는 포유류; 가장 바람직하게는 인간)을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "치료학적으로 유용한 양"은 조직시스템, 동물, 또는 인간에 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하며, 치료될 질병 또는 질환의 증후군의 경감을 포함하는, 즉 조사자, 수의사, 의약 의사 또는 다른 임상의사에 의해 추구되고 있는 활성 화합물 또는 약제학적 약제의 양을 의미한다.
여기서 사용된 "조성물"은 직접적 또는 간접적으로 구체적인 양으로 구체적인 성분으로 혼합된 결과를 초래하는 생성물뿐만 아니라 구체적인 양으로 구체적인 성분을 포함하는 생성물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물을 준비하기 위해, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염을 종래의 약제학적 합성 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀히 혼합하며, 그 담체는 투여용(경구 또는 비경구적)으로 바람직한 제조 형태에 따른 광범위한 다양한 형태가 될 수 있다. 알맞은 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 이 약제학적으로 허용되는 담체에 관한 기술은 American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain에 의해 공개된 "The Handbook of Pharmaceutical Excipients"에 나타내어져 있다.
조성물 제제 방법은 수많은 공개자료에 기술되어 있다[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al ; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al ; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al ; published by Marcel Dekker, Inc]
본 발명의 조성물 제조에서, 경구, 국소적, 흡입법 및 비경구성 투여용 액체 제형에서, 통상적인 약제학적 매개 또는 첨가제가 사용될 수 있다. 그래서, 서스펜션(즉, 콜로이드, 에멀젼 및 디스펜션)과 같은 액체 제형 및 용액에 대한 알맞은 담체 및 첨가제는 습윤제, 분산제, 솜털침전제, 농축제(thickeners), pH 조절제(즉, 버퍼), 삼투압제, 색소, 향첨가제, 향미료, 방부제(즉, 미생물 성장등을 억제하는)가 포함되나 이로 제한되는 것은 아니며, 액체 운반체가 포함될 수 있다. 상기에서 언급된 모든 구성요소가 각 액체 제형에 모두 요구되는 것은 아니다.
파우더, 과립, 캡슐, 카플렛(caplets), 겔캅스(gelcaps), 알약 및 정제(즉시 방출, 시간 방출 및 지속 방출 제형)과 같은 고체 경구 제조에 있어서, 적당한 담체 및 첨가제는 과립제제, 윤활제, 결합제, 활주제, 붕해제와 같은 것을 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다. 투여를 용이하게 하는 것이기 때문에, 정제 및 캡슐은 경구 용량 단위 형태로 가장 바림직하며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 흔히 사용된다. 만약 바람직하다면, 정제는 표준 기법에 의해 슈가 코팅되거나, 젤라틴 코팅되거나, 필름 코팅되거나, 장(enteric) 코팅될 수 있다.
바람직한 조성물은 좌약, 경구의, 비강의, 설하의, 눈속의, 경피의, 비경구의, 직장의, 질의 또는 흡입 수단 투여용 정제, 알약, 캡슐, 파우더, 과립, 로젠지(lozenges), 무균의 비경구성 용액 또는 서스펜션, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 방울, 앰플, 자동주입 장치 또는 좌약과 같은 유닛 용량 형태이다. 또 다르게, 조성물은 주1회 또는 매달 1번 투여용에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 그 예로, 데카노에트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 근육내 주사용 저장액을 제공하기에 적합할 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제공하기 위해, 주요 활성성분을 약제학적 담체(예를 들어, 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤활제, 항점착제 및 활주제와 같은 종래의 정제 성분)와 혼합한다. 적당한 희석제는 전분(즉, 가수분해된 옥수수, 밀, 또는 감자 전분), 수크로즈, 수크로즈-기초된 희석제(정제 설탕; 약 7 내지 10 중량 퍼센트 전화당이 더해진 수크로즈; 약 3 중량 퍼센트 변형된 덱스트린이 더해진 수크로즈; 전화당, 약 4 중량 퍼센트 전화당, 약 0.1 내지 0.2 중량 퍼센트 옥수수전분 및 마그네슘 스테아레이트가 더해진 수크로즈), 덱스트로즈, 이노시톨, 만니톨, 소르비톨, 미결정 셀룰로오스(즉, FMC 사로부터 판매되는 미결정 셀룰로스, AVICELTM), 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트디하이드레이트, 칼슘 락테이트 트리하이드레이트과 같은 것을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 적당한 결합제 및 접착제는 아카키아 검, 구아르 검, 트라가칸트 검, 수크로스, 겔라틴, 글루코스, 전분 및 셀루로식스(예를 들어, 메틸셀루로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등), 수용성 또는 분산가능한 결합제(예를 들어, 알긴산 및 그의 염, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸글루코스[예를 들어 Hoechst Celanese로부터 판매되는 TYLOSETM], 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드 산 , 벤토니트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메트아크릴레이트 및 프리겔라틴된(pregelatinated) 전분) 과 같은 것을 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다. 적당한 붕해제는 전분(옥수수, 감자등), 소듐 전분 글리코레이트, 프리겔라틴화된 전분, 클레이(마그네슘 알루미늄 실리케이트), 셀룰로스(연결된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 미결정 셀룰로스와 같은), 알긴네이트, 프리겔라틴된 전분(즉, 옥수수 전분 등),검(예를 들어, 아가르, 구아르, 로구스트 콩, 타라야, 펙틴(pectin), 및 트라가칸트 검), 연결된 폴리비닐피롤리돈과 같은 것을 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다. 적당한 윤활제 및 항점착제는 스테아레이트(마그네슘, 칼슘 및 소듐), 스테아르산, 탈크 왁스, 트에타로웨트, 보르 산, 소듐클로라이드, DL-레우신, 카르보왁스 4000, 카르보왁스 6000, 소듐 오레에티트, 소듐 벤조에이트. 소듐 아세테이트, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트 등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 적당한 활주제는 활석, 옥수수전분, 실리카(예를 들어, Cabot사에서 판매되는 CAB- O-SILTM 실리카, W. R.Grace/Davison사에서 판매되는 SYLOIDTM 실리카 및 Degussa사에서 판매되는 AEROSILTM 실리카)등이 포함되나 이로 한정되는 것은 아니다. 감미제 및 향미제가 씹을 수 있는 고체 용량 형태에 첨가되어 경구 정제의 감칠맛을 향상시킬 수 있다. 추가적으로 색료 및 코팅제가 약으로 확인되기 쉽게 하는 목적으로, 또는 미적 목적으로 고체 제형에 첨가되거나 적용될 수 있다. 이런 담체는 약제학적 활성성분과 함께 제제되어 아큐레이트(치료학적 방출 프로필(profile)을 포함한 약제학적 활성성분의 적당한 용량)를 제공한다.
일반적으로, 이런 담체는 활성성분과 혼합되어, 본 발명의 약제학적 활성의 균일한 혼합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 기제제 (preformulation) 조성물을 형성한다. 일반적으로 기제제는 3개의 흔한 방법 중 하나에 의해 형성된다:(a) 습윤 과립화, (b) 건조 과립화 및 (c) 건조 혼합. 이 기제제 조성물을 균일한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 균일하게 조성물 전반에 분산되어 있어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동일한 효율적 제형으로 쉽게 나누어질 수 있는 것을 의미한다. 이 고체 기제제 조성물은 그때 약 0.01mg 내지 500mg의 본 발명의 활성성분을 포함한 상기에서 기술된 유형의 유닛 제형으로 나뉘어 진다. 신규 조성물을 포함한 정제 또는 알약은 다층의 정제 또는 알약으로 제제되어 지속성 또는 이중 방출 생성물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 이중 방출 정제 또는 알약은 내부용량 위에 도포된 형태로 외부용량이 있는 내부 용량 및 외부 용량을 포함할 수 있다. 두 개 구성성분을 위에서 붕괴되지 않게 하고, 내부구성요소가 십이지장으로 손상되지 않고 통과하거나, 방출을 지연시키는 것을 허락하여 장층(enteric layer)에서 분해되게 할 수 있다. 다양한 재료가 그런 장층제 또는 코팅제로 사용될 수 있으며, 셀락, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀루로스 아세테이트 숙신네이트, 메트아크레이트 및 에틸아크레이트 공중합체와 같은 수많은 폴리머성 물질이 그런 물질에 포함된다. 지속성 방출 정제는 또한 필름 코팅 또는 용액(습윤과립을 위해 결합제로서 작용한다)에서 약간 녹는 또는 불용성 물질을 사용한 또는 용융 형태(습윤 과립에서 활성성분을 편입할 수 있는)에서 적게 녹는 고체를 사용한 습윤 과립화에 의해 만들어진다. 이 물질들은 천연 또는 합성 폴리머 왁스, 수소화된 오일, 지방산 및 알콜(예를 들어, 벌꿀 왁스, 카르나우바 왁스, 세틸 알콜, 세틸스테아릴 알콜등), 지방산 메탈성 비누의 에스테르, 및 과립화, 코팅화, 엔트랩(entrap) 또는 지속성 또는 지연 방출 생성물을 얻기 위해 활성성분의 용해성을 제한하는 것에 사용될 수 있는 다른 허용되는 물질을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물이 경구 투여 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 엘릭시르(elixir) 및 유사 약제 부형제외에, 수성 액제, 적절히 맛을 낸 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 피넛유와 같은 식용유에 의해 맛을 낸 에멀젼을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 수성 현탁액용으로 적합한 분산제는 아카시아, 아가, 알기네이트(예를 들어 프로필렌 알기네이트, 소듐 알기네이트 등), 구아, 카라야, 로커스트빈, 펙틴, 트라가칸트 및 크산탄검과 같은 합성 및 천연 검, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸세룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 이들의 조합물과 같은 셀룰로식스, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보머(예를 들어 카르복시폴리메틸렌), 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 합성 폴리머; 벤토나이트, 헥토라이트, 아타풀가이트 또는 세피올라이트와 같은 클레이류; 및 레시틴, 젤라틴 등과 같은 다른 약제학적으로 허용되는 분산제를 포함한다. 적합한 계면활성제는 소듐 도쿠세이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 옥토시놀-9, 노녹시놀-10, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 235 및 이들의 조합물을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 적합한 탈응집제(deflocculating) 또는 분산제는 약제학적 등급의 레시틴을 포함한다. 적합한 응집제는 간단한 중성 전해질(즉 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 등), 고하전된 불용성 폴리머 및 폴리일렉트롤라이트 종류, 수용성 2가 또는 3가 이온(즉 칼슘 염, 알룸 또는 설페이트, 시트레이트 및 포스페이트(pH 완충제와 응집제로서 제제에 결합하여 사용될 수 있음)을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 적합한 방부제는 파라벤(즉 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸), 소르빈산, 티오메로살, 4차 암모늄염, 벤질 알코올, 벤조산, 클로르헥시딘 글루코네이트, 페닐에탄올 등을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 액체 약제 제형에 사용될 수 있는 액체 부형제가 많이 존재하나, 특정 제형에 사용되는 액체 부형제는 분산제와 상용될 수 있어야 한다. 예를 들어, 지방 에스테르와 같은 비극성 액체 부형제와 오일 액체 부형제는 낮은 HLB(친수성-친유성 발란스) 계면활성제, 스테아르알코늄 헥토라이트, 수불용성 수지, 수불용성 필름 형성 폴리머 등과 같은 분산제와 함께 사용하는 것이 가장 좋다. 반대로, 물, 알코올, 폴리올 및 글리콜과 같은 극성 액체는 더 높은 HLB 계면활성제, 클레이 실리케이트, 검, 수용성 셀룰로식, 수용성 폴리머 등과 같은 분산제와 함께 사용하는 것이 가장 좋다. 비경구 투여를 위해, 무균 현탁액과 액제가 유용하다. 비경구 투여에 유용한 액체 형태는 무균 액제, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다. 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장 제제는 정맥내 투여가 유용할 때 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 부형제의 국소 사용에 의해 또는 경피 피부 패치에 의해 비강내 제형으로 투여될 수 있으며, 이 조성물은 본 기술의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 경피 분배 시스템의 형태로 투여하기 위해, 치료 투여량의 투여는 물론 투여 요법 전반에 걸쳐 단속적이 아니라 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 비강내 또는 흡입 치료에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 이러한 치료법을 위해, 본 발명의 화합물은 편리하게도 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 액제 또는 현탁액의 형태로 분배되거나 적합한 추진제(이를테면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)를 이용한 가압 용기 또는 흡입기(이를테면, 계량 투여량 흡입기, 건조 분말 흡입기 또는 흡입 분배를 위한 다른 통상 또는 새로운 모드 또는 장치)로부터 에어로졸 스프레이로서 분배된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 분배하는 밸브를 구비함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 흡입기는 활성 화합물의 액제 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(이를테면, 젤라틴으로부터 제조된 것들)는 본 발명의 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 믹스를 함유하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 분배 시스템, 이를테면 작은 단층 소포, 큰 단층 소포, 다층 소포 등의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 이를테면 콜레스테롤, 스테아릴아민, 포스파티딜콜린 등으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 커플링된 개별 캐리어로서 일클론 항체의 사용에 의해 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 캐리어로서 가용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시-에틸아스파르타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸 에네옥사이드폴리리신을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 성취하는데 유용한 생분해성 폴리머의 부류, 예를 들어 락타이드(락트산 d-, l- 및 메소 락타이드를 포함)의 호모폴리머 및 코폴리머(2개 이상의 화학적 구분가능한 반복 단위를 함유한 폴리머를 의미함), 글리콜리드(글리콜산을 포함), ε-카프로락톤, p-디옥사논(1,4-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카르보네이트(1,3-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카르보네이트의 알킬 유도체, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, γ-부티로락톤, ε-데카락톤, 히드록시부티레이트, 히드록시발레레이트, 1,4-디옥세판-2-온(그의 이합체 1,5,8,12-테트라옥사사이클로테트라데칸-7,14-디온을 포함), 1,5-디옥세판-2-온, 6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-온, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교되거나 양쪽성인 블록 코폴리머 및 이들의 배합물에 커플링될 수 있다.
화합물 또는 그의 조성물의 치료 유효량은 약 0.001 mg/Kg/회분(dose) 내지 약 300 mg/kg/회분일 수 있다. 바람직하게는, 치료 유효량은 약 0.001 mg/Kg/회분 내지 약 100 mg/Kg/회분일 수 있다. 더 바람직하게는, 치료 유효량은 약 0.001 mg/Kg/회분 내지 약 50 mg/Kg/회분일 수 있다. 가장 바람직하게는, 치료 유효량은 약 0.001 mg/Kg/회분 내지 약 30 mg/Kg/회분일 수 있다. 따라서, 본 발명에서 기재된 투여 단위(예를 들어, 정제, 캡슐, 분제, 주사액, 좌제, 티스푼 등)당 함유된 활성 성분의 치료 유효량은 예를 들어, 평균 체중 70 Kg인 환자에 대해 약 1 mg/일 내지 약 21,000 mg/일 것이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 치료할 환자에게 투여량의 증상 조정을 위해, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유한 정제의 형태로 제공된다.
투여될 최적 투여량은 본 기술의 숙련자에게 쉽게 측정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 모드, 제제의 강도, 및 질병 증상의 증진에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이법 및 투여 시간을 비롯하여, 특정 치료 환자와 연관된 요인에 의해 투여량을 적합한 치료 수준으로 조정하게 할 것이다. 유용하게도, 본 발명의 화합물은 1일 단위 투여량으로 투여될 수 있거나 1일 총 투여량은 1일 2, 3 또는 4회의 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 대표적인 IUPAC 명은 Advanced Chemistry Development,Inc.(Toronto, Ontario, Canada)에서 입수한 ACD/LABS SOFTWARETM Index Name Pro Version 4.5 명명 소프트웨어 프로그램을 사용하여 얻었다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
Boc = tert-부톡시카보닐
BuLi = n-부틸리튬
Cpd = 화합물
DCC = 디사이클로헥실카보디이미드
h = 시
HOBT = 하이드록시벤조트리아졸
KH = 수소화칼륨
MeI = 메틸요오다이드
NT = 시험되지 않음
rt/RT = 실온
TFA = 트리플루오로아세트산
TMSBr = 브로모트리메틸실란
일반적인 합성 방법
본 발명의 대표적인 화합물은 후술하는 일반적인 합성 방법에 따라 합성할 수 있으며 이후 반응식에서 좀 더 상세히 설명된다. 반응식은 설명을 위한 것이기 때문에, 본 발명은 기술된 화학 반응 및 조건에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 반응식에 사용된 각종 출발물질의 제조 방법은 당업자들이 익히 알고 있다.
반응식 A
반응식 A는 포스포네이트 또는 포스피네이트 화합물 A2로부터 제조된 포스포네이트 또는 포스피네이트 음이온 및 유기금속 염기, 예를 들어 n-부틸리튬을 THF와 같은 용매중에서 무수물 화합물 A1에 첨가하여 케토포스포네이트 또는 케토포스피네이트 화합물 A3(여기에서, Z는 수소이고, Y는 존재하지 않으며, X는 R4에 대해 β 위치에서 탄소에 이중결합으로 부착된 하나의 산소 치환체이다)를 제공하여, 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 예시한다.
본 발명의 다른 화합물은 표준 케톤 조작으로 화합물 A3로부터 수득될 수 있으며, 이때 β 위치 탄소는 케톤으로부터 X 및 Y가 존재하거나 Z가 결합인 일반식 (I)의 화합물로 환원될 수 있다. 케톤 조작의 예는 1) 알콕시 그룹을 형성하기 위한 유기금속 시약; 2) 이미노 그룹을 형성하기 위한 하이드록실 아민; 및 3) 케톤 그룹(COOH 그룹에 부가되는 적절한 보호 그룹을 가진다) 대신 티오 그룹을 치환하기 위한 라벳손 시약의 사용을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
R6이 상기 정의된 바와 같은 화합물 A2는 공지된 방법에 따라, 예를 들어 Katritsky,et.al., Org. Prep. Proced. Int, 1990,22 (2), 209-213; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 9386-9387; 및 Chem. Ber., 1963, 96, 3184-3194에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적인 합성 방법의 구체예에서, 화합물 A4의 R5 치환체는 수소이고 R6 치환체는 에톡시이다.
R4가 헤테로아릴인 화합물 A2는 시판 또는 공지된 할로알킬 치환된 헤테로아릴 출발물질(예: Cpd 33을 제조하기 위해 사용된 3-브로모메틸-5-Cl-벤조티오펜)로부터 당업자들에 공지된 기술로 제조될 수 있다.
화합물 A3는 표준 커플링 반응으로 일반식 (I)의 R1 부분에 결합될 수 있다. 예를 들어, R1이 헤테로사이클릴 환에서 이차 아민인 경우, 환상의 질소는 화합물 A3에 결합될 수 있다(반응식 A의 반응과 유사, 예를 들어 화합물 A의 환 질소는 화합물 A8과 결합할 것이다). 적절한 블록킹 그룹이 바람직하지 않은 부반응을 최소화하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 일례에서, R1이 N(R7R8)인 경우, 화합물 A3와 유사 커플링 반응을 수행하여 치환된 아민을 화합물 A3의 카복실산애 결합시킬 수 있다. R1이 N(R7R8)이고 R8이 헤테로사이클인 경우, 화합물 A3의 커플링 반응이 본 발명을 좀 더 상세히 설명할 목적으로 제공된다.
반응식 A에서, 치환된 헤테로사이클 화합물 A4의 적절히 보호된 아미노(여기에서, 보호된 아미노는 R7에 대해 수소원자 및 R8에 대해 비치환 ad). 헤테로사이클로 치환된다)를 염기(트리에틸아민이 예시되나, 이로만 한정되지 않는다)를 포함하는 용매, 예를 들어 DMF중에서 Q-치환된 R8a 화합물 A5(여기에서, Q는 적절한 이탈기(할로겐 원자가 예시되나, 이로만 한정되지 않는다)이고, R8a는 R8 ba).-bl) 리스트에 정의된 바와 같다)와 반응시켜 R8b 치환된 화합물 A6을 제공한다.
일반적인 합성 방법의 구체예에서, 화합물 A4의 헤테로사이클릴 부분은 산 클로라이드 화합물 A5와의 반응으로 질소 환 원자상에서 추가로 치환된다(여기에서, Q 부분은 염소이고 R8a 부분은 C1-8알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 또는 헤테로아릴(C2-8)알케닐중에서 선택된 R8b 치환체로 치환된 bc). 카보닐이다). 다른 구체예로, 반응은 산 클로라이드 화합물 A5와의 반응으로 수행될 수 있다(여기에서, Q 부분은 염소이고 R8a 부분은 상기 언급된 R8b 치환체로 치환된 bl). 설포닐이다).
화합물 A6을 염기, 예를 들어 수소화칼륨에 이어 R7X 알킬화제, 예를 들어 요오도메탄으로 용매, 예를 들어 THF에서 처리하여 화합물 A7을 수득한다. 아민 화합물 A8은 용매, 예를 들어 CH2Cl2중에서 산, 예를 들어 TFA 처리에 의해 Boc 보호 그룹의 제거로 화합물 A7로부터 수득된다. 화합물 A8의 유리 염기는 염기, 예를 들어 수성 Na2CO3의 처리로 수득된다.
화합물 A9는 예를 들어 DCC 및 HOBT와 같은 일반적인 시약을 용매, 예를 들어 CH3CN에서 사용하여 화합물 A3와 화합물 A8의 표준 커플링 방법으로 제조될 수 있다. 화합물 A9를 시약, 예를 들어 브로모트리메틸실란으로 용매, 예를 들어 피리딘중에서 탈알킬화하고 묽은 HCl로 처리하여 화합물 A10을 제공한다(여기에서, 일반적인 합성 방법의 일례로, R5 에틸 그룹 및 R6 에톡시 그룹은 수소로 대체된다). 화합물 A10의 염, 예를 들어 표적 화합물 A11은 화합물 A10을 일염기성 또는 이염기성 아민, 예를 들어 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄으로 용매 시스템, 예를 들어 i-PrOH 및 물에서 처리하여 제조할 수 있다.
반응식 A
Figure 112005058641306-PCT00019
Figure 112005058641306-PCT00020
반응식 B
반응식 B는 화합물 A2(다른 일반적인 방법의 구체예에서, 화합물 A2의 R5 치환체는 에틸이고 R6 치환체는 에톡시이다) 및 R"M(여기에서, R"M은 LuHMDS(리튬헥사메틸디실릴아지드, 리튬 테트라메틸피페리딘 또는 NaHMDS(소듐헥사메틸디실라자이드)와 같은 유기금속 시약을 나타낸다)을 무수물인 화합물 A1에 첨가하여 수행되는 본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 일반적인 방법을 예시한다.
이어서, 반응을 6N HCl로 pH 4 내지 6으로 퀀치하여 에놀 화합물 B1(여기에서, 일반식 (I)의 화합물에서, Z는 결합이고, Y는 존재하지 않으며, X는 R4에 대해 β 위치에서 탄소에 이중결합으로 부착된 하나의 산소 치환체이다)를 제공한다. 본 발명의 다른 화합물은 표준 케톤 조작으로 화합물 B1으로부터 수득될 수 있으며, 이때 에놀 이중결합은 케톤으로 환원될 수 있고, 여기에서, 일반식 (I)의 화합물에서, Y는 존재하지 않고, X는 R4에 대해 β 위치에서 탄소에 이중결합으로 부착된 하나의 산소 치환체이다. 이어서, 커플링 시약(클로로포르메이트(이소부틸 클로로포르메이트가 예시되나 이로 한정되지 않는다), 염화시아누르산, 메탄설포닐 클로라이드 또는 디에틸 클로로포스페이트가 예시되나 이로 한정되지 않는다)이 폐환을 위해 사용되어 Et3N이 예시되나 이로 한정되지 않는 염기의 존재하에 치환된 중간체 화합물 B2를 형성한다.
디하이드록시 치환된 헤테로사이클 화합물 B3(또는 다른 케톤 및 다른 보호된 케톤)와 Q-치환된 R8a 화합물 A5를 염기(중탄산나트륨, 중탄산칼륨이 예시되나 이로 한정되지 않는다)를 함유하는 용매(CH2Cl2, THF 또는 이들의 혼합물이 예시되나 이로 한정되지 않는다)중에서 반응시켜 R8b 치환된 화합물 B4를 제공한다.
화합물 B4를 용매(CH2Cl2, THF 또는 이들의 혼합물이 예시되나 이로 한정되지 않는다)중에서 R7NH2로 처리한 후, 하이드라이드 환원제(NaBH(OAc)3, 또는 Pd, Pt 또는 Ni 촉매에 의한 수소화가 예시되나 이로 한정되지 않는다)를 사용하여 환원적 아미드화 또는 수소화시킨다. 반응을 염기, 예를 들어 수성 Na2CO3로 퀀칭하여 화합물 A8의 유리 염기를 수득한다.
화합물 A9(화합물 B6과 토토머 평형)는 5-원 락톤환 중간체 화합물 B2를 화합물 A8(또는 화합물 B5, 화합물 A8의 염)로 DIEA(디이소프로필에틸아민)의 존재하에 용매(아세톤 또는 MEK(메틸에틸 케토톤)이 예시되나 이로 한정되지 않는다))중에서 개환시켜 제조한다.
화합물 A9-화합물 B6의 평형 화합물을 시약(TMSBr(브로모트리메틸실란) 또는 TMSI가 예시되나 이로 한정되지 않는다)으로 용매(CH3CN 또는 피리딘이 예시되나 이로 한정되지 않는다)중에서 탈알킬화한 후, 재결정하여 화합물 A10(R5 에틸 그룹이 수소로 대체되고, R6 에톡시 그룹이 하이드록시로 대체된다)을 수득한다. 화합물 A10의 염, 예를 들어 화합물 A11(및 그의 토토머)은 화합물 A10을 디아민, 예를 들어 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄으로 용매 시스템, 예를 들어 EtOH와 물의 혼합물중에서 처리하여 제조한다.
반응식 B
Figure 112005058641306-PCT00021
Figure 112005058641306-PCT00022
반응식 C
반응식 C는 중간체 화합물 B2를 제조하는 또 다른 일반적인 방법을 예시한다(여기에서, 에놀 화합물 B1은 pH를 1로 조정하여 자유산 케톤 화합물 A3로 프로톤화후 분자내 탈수로 표적 락톤 중간체를 제공한다).
반응식 C
Figure 112005058641306-PCT00023
반응식 D
반응식 D는 산 부가 화합물 B5를 제조하는 또 다른 일반적인 방법을 예시한다(여기에서, 화합물 A8을 산 HA(HCl, HBr 또는 p-톨루엔설폰산이 예시되나 이로 한정되지 않는다)와 반응시켜 표적 화합물 B5를 제공하며, 화합물 A8 대신 화합물 B2와 반응될 수 있다).
반응식 D
Figure 112005058641306-PCT00024
반응식 E
반응식 E는 일반식 (II)의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.
화합물 A3을 아미드 결합을 통해 화합물을 커플링하기에 적절한 조건하에서 화합물 E1과 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 염은 E1으로부터 형성될 수 있으며, A3와 반응하여 카복실산의 암모늄염을 형성한 후, 탈수화로 아미드 결합을 형성할 수 있다.
반응식 E
Figure 112005058641306-PCT00025
Figure 112005058641306-PCT00026
화합물 E1은 시판 또는 공지된 출발물질로부터 당업자들에 공지된 기술로 제조될 수 있다.
도 1은 8시간동안 양의 자발적 돼지 회충 항원-유발 천식 모델에서 대조군과 비교하여 화합물 2에 대한 기저선으로부터의 특정 폐 저항(SR)의 %변화를 나타낸다.
도 2는 카바콜의 24시간 후-투여 유발 (후 항원)과 대비하여, 양의 자발적 돼지 회충 항원-유발 천식 모델에서 화합물 2의 24시간 후-투여시에 측정한 기저값 (BSL)로부터 SRL400% (PC 400)을 증가시키는데 필요한 카바콜(chabachol)의 누적량 변화를 나타낸다.
특정 합성 실시예
본 발명의 대표적인 특정 화합물은 후술하는 실시예 및 반응 순서에 따라 합성되며; 반응 순서를 예시하는 반응식 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 이후 청구밤위를 어떤 식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 중간체를 또한 후속 실시예에 사용하여 본 발명의 추가의 화합물을 제조할 수 있다. 이들 반응은 수율 증가를 위해 추가로 최적화될 수 있다. 당업자들은 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약에 따라 수율을 증가시키는 방법을 익히 알고 있다.
모든 시약은 상업적 공급자들로부터 입수하였으며 추가의 정제없이 사용하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 내부표준으로 Me4Si를 사용하여 Bruker AC 300B(300 MHz 프로폰) 또는 Bruker AM-400(400 MHz 프로톤) 분광계상에 기록하였다(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, br = 광폭). APCI-MS 및 ES-MS는 VG PlatformII 질량 분광계상에 기록하였다.
실시예 1
[2-[3-[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐3-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(화합물 2)
-78 ℃, 70 mL의 THF에서 헥산(40 mL, 0.1 mol)중의 2.5M n-BuLi 용액에 60 mL의 THF중의 1-나프틸디에틸포스포네이트(화합물 1A, 28 g, 0.1 mol) 용액을 30 분간 적가하였다. 30 분동안 교반한 후, 2,3-나프탈렌디카복실산 무수물(화합물 1 B, 20 g, 0.1 mol)을 혼합물에 20 분간 고체-부가 깔때기를 통해 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료후, 슬러리를 0 ℃에 서서히 이르게 한 후, 1.5 시간동안 방치하였다. 과량의 NH4Cl(포화 수용액)을 첨가하고, 혼합물을 Celite 545 패드를 통해 염과하였다. 여액을 200 mL의 EtOAc로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기상을 감압하에 실온에서 농축하고(건조없이), 잔사를 비등 에에르로 4회 연마하였다. 잔사를 200 mL의 EtOAc로 처리하고, 격렬히 교반하면서 2N HCl(수성)로 pH 3으로 조정하였다. 층을 분리하고, 유기상을 H20로 1회 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 24 g의 화합물 1C를 백색 분말로 수득하였다.
MS (ES) MH+ = 477; HPLC: 3.68 분.
45 mL의 DMF중에 3.1 mL의 트리에틸아민(22 mmol)을 함유하는 화합물 1D(4 g, 20 mmol) 용액에 화합물 1E(3.8 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2에 취하고, H2O, Na2CO3(10%, 수성), H20, KHS04(1N 수성) 및 H20로 차례로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 6.0 g의 화합물 1F를 포움으로 수득하였다.
MS (ES) MH+ = 355.
수소화칼륨(2.3 g, 35% 오일 분산물; 20 mmol)을 헥산으로 처리한 후, 30 mL의 THF로 처리하고 0 ℃로 냉각하였다. 현탁액에 15 mL의 THF중의 화합물 F(5.9 g, 16.8 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5 시간동안 교반하고, 실온에서 0. 5 시간동안 더 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 요오도메탄(15.7 g,100 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 1.5 시간동안 더 교반하였다. 과량의 10% Na2CO3(수성)를 0 ℃에서 천천히 첨가하고, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 수층을 EtOAc로 3회 추출후, 추출물을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 6.1 g의 화합물 1G를 포움으로 수득하였다.
HPLC Rt = 3.76 분, 100%; MS (ES) MH+ = 369.
화합물 1G(6.1 g, 16.5 mmol)의 용액을 15 mL의 TFA:CH2Cl2 1:1 용액에 용해시키고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨 후, 과량의 10% Na2CO3(수성)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 4.3 g의 화합물 1H를 점성 오일로 수득하였다.
HPLC Rt = 1.5 분, 100%; MS (ES)Mu+ = 269.
100 mL CH3CN중의 화합물 1C(4.9 g, 10.3 mmol), 화합물 1H(3.3 g, 12.3 mmol) 및 HOBT(2.1 g, 15.4 mmol) 용액을 7 mL의 CH3CN 중의 DCC(2.5 g, 12.3 mmol)로 처리하였다. 12 시간동안 교반한 후, 5 mL의 DIPEA를 첨가하고, 반응물을 48 시간동안 더 교반하였다. 혼합물을 여과하여 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카: CH2Cl2:MeOH; 98:1 → 95:5)에 의해 정제하여 6.9 g의 화합물11을 수득하였다.
HPLC Rt = 4.3 분; MS (ES) MH+ = 727.
15 mL의 피리딘중의 화합물 1I 용액에 5 mL의 브로모트리메틸실란을 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 과량의 3N HCl(수성)로 처리한 후, 3 시간동안 교반하였다. 백색 침전을 모아 물로 세척하고, CH3CN으로 연마하여 5.1 g의 화합물 1J를 수득하였다.
HPLC Rt = 3.6 분; MS (ES) MH+ =671.
50 mL의 CH3CN 중의 화합물 1J 용액에 7 mL H20 중의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(0.9 g, 7.7 mmol) 용액을 첨갛였다. 용액을 여과하고, 여액을 부분 농축후 동결하여 대부분의 CH3CN를 제거하였다. 생성된 백색 고체를 i-PrOH로 재결정하여 5.5 g의 화합물 2를 회백색 고체로 수득하였다.
HPLC: Rt = 3.6 분; 100%; MS (ES) MH+ = 671;
C40H35N2O6P·1.0C4H11NO3·1.0 i-PrOH·1.5H20에 대한 분석: 이론치: C, 64.23 ; H, 6.54 ; N, 4.79 ; H20, 3.08. 실측치: C, 63.93 ; H, 6.40 ; N, 4.85 ; H20, 2.74.
실시예 1에서, TLC는 Whatman 250-㎛ 실리카겔 플레이트를 사용하여 수행하였다. 분취용 TLC는 Analtech 1000-㎛ 실리카겔 플레이트를 사용하여 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 플래쉬 칼럼 실리카겔(40-63 ㎛)을 사용하여 수행하고, 칼럼 크로마토그래피는 표준 실리카겔을 사용하여 수행하였다. HPLC 분리는 차례로 연겨된 세개의 Waters PrepPak® 캐트리지(25 x 100 mm, Bondapak® C18, 15-20 ㎛, 125A)상에서 수행하고, 검출은 Waters 486 UV 검출기상에서 254 nm에서 행하였다. 분석 HPLC는 Supelcosil ABZ+PLUS 칼럼(5 cm x 2.1 mm) 상에서 수행하고, 254 nm에서 Hewlett Packard 1100 UV 검출기로 기록하였다. 마이크로분석은 Robertson Microlit Laboratories, Inc으로 수행하였다.
Figure 112005058641306-PCT00027
Figure 112005058641306-PCT00028
Figure 112005058641306-PCT00029
적절한 출발물질, 화합물 및 시약을 사용하여 실시예 1에 따라 본 발명의 하기 화합물 1 및 3-33을 또한 제조하였다:
(1) [2-[3-[[메틸(4-페닐사이클로헥실)아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-l-(l-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 592)
(3) [2-[3-[[[1-[(6-메톡시-2-나프탈레닐)카보닐]-3-피롤리디닐]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 687)
(4) [2-[3-[[[1-[(6-브로모-2-나프탈레닐)카보닐]-4-피페리디닐]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(M+Na) 771)
(5) [2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-3-피롤리디닐]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 651)
(6) [2-[3-[[메틸[1-[(2E)-1-옥소-3-페닐-2-프로페닐]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 647)
(7) [1-(1-나프탈레닐)-2-옥소-2-[3-[(4-페닐-1-피페리디닐)카보닐]-2-나프탈레닐] 에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 564)
(8) [1-(1-나프탈레닐)-2-옥소-2-[3-[(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]덱-8-일)카보닐]-2-나프탈레닐] 에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 634)
(9) [2-[3-[[메틸[1-[(2E)-3-(4-메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 661)
(10) [2-[3-[[메틸[1-[(2E)-1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페닐]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐]-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 715)
(11) [2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 621)
(12) [2-[3-[[4-(4-메톡시페닐)-1-피페리디닐]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 594)
(13) [2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-옥소-2-프로페닐]-4-피페리디닐]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐]-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 690)
(14) [2-[3-[[4-(3-메톡시페닐)-1-피페리디닐]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 594)
(15) [2-[3-[[(1-벤조일-4-피페리디닐)메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 621)
(16) [2-[3-[[4-(2-벤조티아졸릴)-1-피페리디닐]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 621)
(17) [2-[3-[(사이클로헥실메틸아미노)카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 516)
(18) [2-[3-[[메틸-[1-[1-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐]-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 717)
(19) [1-(1-나프탈레닐]-2-옥소-2-[3-[(3-페닐-1-피롤리디닐)카보닐]-2-나프탈레닐]에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 550)
(20) [2-[3-[[메틸-[1-(2-메틸-1-옥소프로필)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐]-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 587)
(21) [2-[3-[(사이클로펜틸메틸아미노)카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 502)
(22) [2-[3-[[[4-(1,1-디메틸에틸)사이클로헥실]메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐]-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 572)
(23) [2-[3-[[메틸[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산 메틸 에스테르(MS m/e(MH+) 685)
(24) [2-[3-[[[1-[(6-하이드록시-2-나프탈레닐)카보닐]-4-피페리디닐]메틸아 미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 687)
(25) [1-[(1-나프탈레닐)-2-옥소-[2-[3-[[3-(2-페닐에틸)-1-피롤리디닐]카보닐]-2-나프탈레닐]에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 578)
(26) [2-[3-[[(1-아세틸-4-피페리디닐)메틸아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 559)
(27) [2-[3-[[메틸-(4-메틸사이클로헥실)아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 530)
(28) [2-[1-[[메틸(트리사이클로[3.3.1.13,7]덱-1-일메틸)아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 582)
(29) [2-[3-[[메틸-(4-페닐-3-사이클로헥센-1-일)아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 590)
(30) [1-(1-나프탈레닐)-2-[3-[[[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 657)
(31) [2-[2-[[메틸-[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]- 2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 621)
(32) 메틸[2-[3-[[메틸-[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-1-(1-나프탈레닐)-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 669)
(33) [1-[(5-클로로벤조[b]티엔-3-일)-2-[3-[[메틸-[1-(2-나프탈레닐카보닐)-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-2-나프탈레닐]-2-옥소에틸]-포스폰산(MS m/e(MH+) 712)
실시예 2
화합물 2 를 합성하는 대체 방법
THF(테트라하이드로)(1081.0mL) 및 1-나프틸디에틸포스포네이트 화합물 2B(223.0mg, 0.7612mol)을 플라스크에서 배합하고 건식 아이스-메탄올 냉각 배쓰를 사용하여 약 -20℃으로 냉각시켰다. 온도를 약 -20℃으로 유지시키면서 THF중 1 M LiHMDS (1597. 0 mL, 1.597 mol)를 냉각된 혼합물에 가하여 미세 슬러리를 형성하고 추가의 30분동안 교반하였다. 화합물의 온도를 약 -20℃으로 유지시키면서 약 1시간에 걸쳐 2,3-나프탈린디카복실산 무수물 화합물 2A(158. 80 gm,0.7612 mol)를 소량씩 가하였다. 추가의 깔대기 및 플라스크 벽을 THF (100. 0 mL)로 세정하고 냉각 배쓰를 제거하고 혼합물 온도를 약 1.5시간동안 약 5℃으로 상승시켰다. 반응 종결되면(HPLC로 나타냄), 화합물의 온도를 약 5℃으로 유지시키면서 6N HCl (422 mL, 2.34 mol)를 서서히 가하여 혼합물의 최종 pH를 pH 5로 조절하였다. 약 5℃에 서 혼합물을 약 30분 이상동안 교반하여 미세 백색 고체로서 조 산물을 수득하였다. 포셀린 필터를 사용하여 조 산물을 여과하였다. 습윤 고체를 물(1000.0 mL)로 세척하고, 밤새도록 필터에 방치하고 70℃에서 건조시켜 디리튬 염 화합물 2C (365.1 gms; 질량 수득율: 100.6%)을 수득하였다.
화합물 2C를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
메탄올 (2500.0 mL) 및 물 (360.0 mL)을 플라스크에 가하고 교반하였다. 화합물 2C(365.1 gm, 0.7612 mol)를 교반 용액에 가하고 플라스크를 메탄올 (100.0 mL)로 세정하여 슬러리를 형성시켰다. 슬러리를 30분동안 RT에서 교반하고 슬러리가 탁한(hazy) 용액으로 변함에 따라 2분에 걸쳐 12 N HCl(80. 0 mL, 0.960 mol)를 가하였다. 결정화를 시작할 때까지 용액을 RT에서 교반하고, 1시간동안 5℃으로 냉각시켜 백색 과립형 고체로서 조 산물을 수득하였다. 산물을 여과하고 물 (500.0 mL)로 세척한 온도 약 50℃에서 밤새도록 진공하에 건조시켜 화합물 2D(280 gms; 질량 수득율 : 77.3%)를 수득하였다.
화합물 2D(199. 8 gm) 및 THF (2 L)를 플라스크에서 배합하고, 교반하고 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도로 냉각시켰다. 혼합물의 온도를 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도로 유지시키면서 NMM(4-메틸모르폴린) (51.5 mL)을 플라스크에 가하였다. 추가의 15분 또는 용액을 수득할 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물의 온도를 약 0℃ 내지 약 15℃의 온도로 유지시키면서 IBCF(이소부틸클로로포르메이트)(56 mL)를 소량씩 가하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물 온도를 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도로 가온시킨 후 1시간동안 교반하였다. 반응 종결시 NMM 염을 여과하였고, THF(150 mL)로 세척하고 건조시켰다. 약 10분에 걸쳐 n-헵탄 (2. 5 L)과 배합하고 약 30-45분동안 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 추가의 n-헵탄 (1.5 L)을 10분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도로 냉각시키고 약 1.5시간동안 숙성시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 n-헵탄 (250 mL)로 세척하고 약 30분에 걸쳐 대기 건조시켜 약 45℃ 내지 약 50℃의 온도에서 밤새도록 진공에서 건조시켜 화합물 2E (165 gms; 질량 수득율: 88. 4%)을 수득하였다.
DCM(디클로로메탄) (600 mL) 및 2-나프토일 클로라이드 화합물 2F (189.0 gm)를 플라스크에서 배합하고 용해될 때까지 교반하였다. 4-피페리돈 하이드레이트 하이드클로라이드 화합물 2G (150 g) 및 NaHCO3 (탄산수소나트륨)(260. 0 gms)을 추가의 깔대기를 사용하여 가하였다. DCM (300 mL)을 사용하여 깔대기를 세정하고 생성된 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 반응 종결시(HPLC로 나타냄), 물 (2. 6 L)을 플라스크에 가하고 혼합물을 화발하게 교반하여 NaHCO3를 용해시켰다. 약 5 내지 약 10분후, 약 30분에 걸쳐 층을 분리시켰다. 수층을 제거하였다. NaHCO3 포화 수용액을 다시 가하고 혼합물을 약 5분 내지 약 10분동안 교반하였다. 약 30분에 걸쳐 층을 분리하고 수층을 제거하였다. 물 (300 mL)을 가하고 혼합물을 약 5분 내지 약 10분을 완만하게 교반하였다. 약 30분에 걸쳐 층을 분리시키고 화합물 2H를 함유하는 유기층 (~960 mL)를 제거하였다(DCM중 화합물 2H의 농도:235. 98mg/mL; DCM중 화합물 2H의 질량(계산치):226. 54 gms ; 질량 수득율(계산치) : 93.46%).
화합물 2H(DCM중 ~50gms, ~265 mg/mL) 및 아세트산 (4. 9 mL)을 플라스크에 서 배합하고 혼합물을 0℃ 내지 약 5℃의 온도로 냉각시켰다. 온도를 약 0℃ 내지 약 19℃로 유지시키면서 THF중 2.0 M MeNH2(메틸아민) (296 mL)을 소량씩 가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온시키고 약 30분동안 교반시켰다. 온도를 약 19℃ 내지 약 27℃로 유지시키면서 NaBH(OAc)3 (소듐트리아세톡시보로하이드라이드)(51. 4 gms)를 소량씩 가하였다. 약 주변 온도 내지 약 27℃의 온도에서 약 40분동안 혼합물을 숙성시켰다. 반응 종결시 (HPLC로 나타냄), 약 30℃ 미만의 온도에서 용액을 유지시키면서 물 (500 mL)을 가하였다. 수산화나트륨 (115 mL; 물중 5% w/v)를 혼합물에 가하여 약 pH 10 내지 약 pH 11로 pH를 상승시켰다. 혼합물을 약 3 내지 약 10분동안 활발하게 교반시켰다. 층을 분리하고 수층을 제거하였다. 물 (143 mL)을 가하고 혼합물을 약 3 내지 약 10분동안 교반시켰다. 층을 다시 분리하고, 화합물 2I을 함유하는 유기층을 제거하였다(DCM중 화합물 2I의 농도: 0.229 mg/ mL; DCM중 화합물 2I의 질량(계산치): 45.18 gms; 질량 수득율 : 85.3%).
화합물 2I(150 mL, 0.069 mol)을 CH2Cl2:THF (150 mL; 1: 8)을 포함하는 용액에 넣고 냉각 배쓰를 사용하여 약 40℃ 이하의 온도에서 혼합물을 유지시키면서 진한 오일로 농축시켰다. 2-부타논 (320 mL)을 진한 오일에 소량씩 가하여 오일을 또다른 플라스크로 이동시켰다. 혼합물을 교반하고 EtN(i-Pr)(디이소프로필에틸아민)(11. 0 mL, 0.063 mol) 및 화합물 2E (27.3 gms, 0.057 mol)를 가하였다. 혼합물을 약 6 내지 7시간동안 약 65℃의 온도로 가열하였다. 반응 종결시 (HPLC로 나타냄), 혼합물을 주변온도로 냉각시키고 약 72 내지 약 96시간동안 결정화하였다( 흐림점 시간(cloud point time)이 약 48시간인 산물을 결정화를 시작할 수 있도록 하기 위하여 48시간까지 흡수시켰다. 산물을 여과하고 아세톤(2X 10 mL) (각각 세척)으로 세척한 후 약 75℃의 온도에서 밤새도록 진공하에 건조시켜 화합물 2J (31. 4 gms; 수율: 75.1%)를 백색 분말로서 수득하였다.
질소하에 화합물 2J (10.0 g) 및 아세토니트릴 (40 mL)을 플라스크에 가하여 현탁액을 형성시켰다. 약 5분 내지 약 10분동안 현탁액을 교반하고 약 10분 내지 약 15분에 걸쳐 RT에서 추가의 깔대기를 사용하여 브로모트리메틸실란 (10 mL)을 가하였다. 용액을 RT에서 적어도 약 1시간동안 교반하였다. 반응 종결시 (HPLC로 나타냄), 혼합물을 추가의 깔대기로 이동시킨 후 물(250 mL)에 가하였다. 생성된 슬러리를 추가하는 동안 활발하게 교반하고 온도를 약 20℃ 내지 약 25℃으로 유지시켰다. 약 1 내지 약 1.5시간동안 추가로 교반하고 여과하고 물(2X15 mL)로 세척하였다. 생성된 습윤 케이크를 약 40℃의 온도에서 밤새도록 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 조 산물 화합물 2K(10.2 gms)을 수득하였다.
화합물 2K (110.0 gms, 0.127 mol) 및 메탄올 (550 mL)를 플라스크에 가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 약 55 내지 약 60분에 걸쳐 RT에서 교반하였다(MeOH를 가한 후 약 5분이내 혼합물을 재결정화하여 불투명한 용액을 수득하고 약 30분에는 서서히 백색 현탁액을 수득하였다). 아세톤: 물(1100 mL; 4: 1) 용액을 가하고 약 180 내지 약 190분동안 RT에서 현탁액을 교반하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고 물(3 X 350 mL)로 세척하고, 형성된 습윤 케이크를 진공에서 밤새도록 약 30 내지 약 35℃의 온도에서 건조시켜 미세 백색 고체로서 재결정화된 화합물 2K(82. 3 gms; 수율 : 96.1 %)을 수득하였다.
재결정화된 화합물 2K (30. 0 g, 0.0431 mol) 및 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄(13. 07 g, 0.107 mol ; 투명한 백색 결정질 고체)을 플라스크에서 배합하고 에탄올 (300 mL) 및 물 (30 mL)을 가하였다. 용액을 교반하여 약 15분후 투명한 용액을 가하였다. 묽은 현탁액은 약 2 내지 약 3시간 후 형성되었고, 진한 백색 현탁액은 약 3 내지 약 5시간 후 형성되었다(약 3시간 후에도 묽은 현탁액이 형성되지 않는 경우에는 결정화를 증진시키기 위하여 혼합물을 시딩시킬 필요가 있다). 현탁액을 추가의 4시간동안 RT에서 교반하였다. 추가의 에탄올(180ml)을 가하여 진한 현탁액을 희석시키고 여과하고 에탄올 (120 mL)로 여과하고 약 30분동안 대기 건조시키고 약 24 내지 약 67시간동안 약 40℃의 온도에서 진공하에 건조시켜 비스트로메탄 염(트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄 : 화합물 2E: 1.99 : 1)으로서 화합물 2E (38.6 gms; 수율 : 91.8%)을 수득하였다.
실시예 2를 위해 Phenomenex Luna (15 cm x 4.6 mm; 5μ; 220 nm에서 검출), Phenomenex Lunazut C18 (2) (4.6 mm x 250; 225 nm에서 검출) 및 Synergi4μ MAX-RP 80A (15 cm x 4.6 mm; 225 nm에서 검출) 칼럼을 사용하여 분석 HPLC를 수행하였다. Quantitative Technologies, Inc에 의해 미량 분석을 시행하였다.
Figure 112005058641306-PCT00030
Figure 112005058641306-PCT00031
실시예 3
경구용 조성물의 특정 일례로서, 실시예 1의 100 mg의 화합물 2를 충분히 미세하게 분할도리 락토오스와 함께 제형화여 총량 580 내지 590 mg을 수득하여 크기 0의 경질 젤 캡슐을 충진시켰다.
실시예 4
Figure 112005058641306-PCT00032
[2-(3-{4-[(나프탈렌-2-카보닐)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-나프탈렌-2-일)-1-나프탈렌-1-일-2-옥소-에틸]-포스폰 산
화합물 34
5 mL의 DMF중 4A (1.0 g, 2.1mmol), 4-N-Boc-아미노피페리딘 (0.42 g, 2.2 mmol ; AstatechInc.) 및 HOBt (0.28 g, 2.1mmol) 용액을 1 mL의 DMF중 DCC (0.43 g, 2.1mmol) 용액으로 적(dropwise) 처리하였다. 24시간동안 교반한 후 데칼라이트를 통해 혼합물 여과하고 감압하에 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 ; 5% CH3OH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 기포로서 1g의 4B를 수득하였다(72%). MS (ES) m/z 731 (MeOH 및 CH3CN를 포함하는 MH+ 어덕트).
CH2Cl2 및 4B(1 g, 1.5mmol) 중 20% TFA 용액을 45분동안 교반하고, N2 흐름하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연마하여 백색 분말(TFA 염)로서 0.80 g의 C 를 수득하였다:MS (ES)m/z = 530(M-C2H5)+.
30mL의 CH2Cl2중 0.40 g (0.59mmol)의 4C 및 0.17 mL (1. 2mmol)의 Et3N 혼합물에 을 1mL의 CH2Cl2중 2-나프토일 클로라이드 (0.11g, 0. 60mmol)를 가하였다. 반응물을 2h동안 교반하고, 물로 희석하고 층을 분리시켰다. 유기층을 H2O, NaHCO3 (포화 수용액), 1N KHSO4 (aq), 및 H20로 연속하여 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토크래피 (실리카, 5% CH3OH-CH2Cl2)에 의해 잔류물을 정제하여 백색 분말로서 0.29 g (70%)의 4D를 수득하였다: MS (ES) m/z 713(MH+).
2.5 mL의 피리딘중 0.29 g (0.40mmol)의 4D 용액을 0.4mL (3.3mmol)의 브로모트리메틸실란으로 처리하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 감압하에 휘발성 물 질을 제거하고 백색 고체 잔류물을 15 mL의 1 N HCl (aq)로 처리하였다. 슬러리를 2.5 h동안 교반하고 백색 고체를 수거하고 H20로 세정하였다. 고체를 CH3CN로 연마하여 백색 고체로서 0.12 g의 표제 화합물(46%)을 수득하였다: MS (ES) m/z 657 (MH+).
Figure 112005058641306-PCT00033
실시예 5
Figure 112005058641306-PCT00034
(2-{3-[4-(나프탈렌-2-설포닐)-피페라진-1-카보닐]-나프탈렌-2-일}-1-나프탈렌-1-일-2-옥소-에틸)-포스폰 산
화합물 35
5 mL의 아세토니트릴중 5A (0.55 g, 1.16 mmol), 5B의 트리플루로아세테이트 염(0.5 g,1. 16 mmol), 트리에틸아민 (1. 28 mmol, 0.18 mL), 및 HOBt (0. 24 g, 1. 75mmol)의 교반된 용액에 2 mL의 아세토니트릴. (0.26 g, 1. 28mmol)중 DCC 용액을 가하였다. 반응물을 24시간동안 교반한 후 1 mL의 DIPEA로 처리하고 추가의 5시간동안 교반하였다. 혼합물 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토크래피 (실리카 ; 100% CH2Cl2 → 98% CH2Cl2-MeOH)에 의해 정제하여 기포로서 0.66 g의 5C를 수득하였다: MS(ES+) MH+ = 735.
1 mL의 피리딘의 5C(0.11 g, 0.75mmol) 교반 용액에 0.15 mL의 브로모트리메틸실란을 가하였다. 반응물을 1.5시간동안 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1시간동안 과량의 3N HCl과 함께 교반하고 산물을 수거하고 물 및 에테르로 연속하여 세척하였다. 산물을 아세토니트릴에 현탁시키고 0.5시간동안 0℃에서 교 반한 후 수거하여 백색 고체로서 0.067 g의 화합물을 수득하였다: MS(ES+)MH+ = 679.
Figure 112005058641306-PCT00035
적절한 출발 물질, 화합물 및 시약을 대체하고 실시예 5의 방법에 따라 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112005058641306-PCT00036
Cpd R10 MS m/e (MH+).
37 나프탈렌-2-일-아세틸 657
38 2-나프토일 641(MH-)
39 1-(4-하이드록시페닐) 581
40 1-(4-메톡시페닐) 595
41 N-[5-(설포닐)-티오펜-2-일메틸]-벤즈아미드 768
42 6-클로로-5-설포닐-이미다조[2,1-b]티아졸 709
43 나프틸-2-아미노카보닐 658
44 1-(4-플루오로페닐) 583
생물학적 실험 실시예
염증성 또는 세린 프로테아제 매개 질환 치료에 유용한 세린 프로테아제 억제제 및, 특히 카텝신 G 또는 키마아제 억제제로서 본 발명의 화합물의 효용성을 본 명세서에 기술된 방법에 따라 측정하였다.
실험예 1
효소-촉매화된 가수분해 에세이-카텝신 G
인간 호중구 카텝신 G (Athens Research and Technology) 또는 인간 피부 키마아제 (Cortex Biochem), 수성 완충액중 발색성 기질(Suc-Ala-Ala- Pro-Phe-pNa) (Bachem)(100 mM Hepes, 500 mM NaCl, pH 7.4(catG); 450 mM Tris, 1800 mM NaCl, pH 8.0(키마아제)), 및 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices)를 이용하여 효소-촉매화된 가수분해 속도를 분광광도로 측정하였다. 효소 및 기질 농도(70 nM 효소, 5 mM 기질(cat G), 10 nM 효소, 0.7 mM 기질(키마아제))를 고정시키고 억제제 농도를 변화시키면서 IC50 실험을 수행하였다. 30분동안 37℃에서 존재하는 억제제의 존재 및 부재하에 효소를 첨가하면서 소프트웨어 프로그램 Softmax (Molecular Devices)을 사용하여 405nm에서의 흡광도 변화를 모니터하였다. 저해율(%)을 억제제를 포함하는 것과 억제제를 포함하지 않는 샘플의 초기 반응 기울기를 비교하여 계산하였다. IC50 값을 4개의 파라미터 피트 로그 모델을 사용하여 측정하였다. 용어 "NT"는 테스트하지 않음 화합물을 언급한다.
표 4에 본 발명의 화합물의 카텝신 G 및 키마아제 억제제에 대한 에세이 결과를 요약한다:
[표 4]
Figure 112005058641306-PCT00037
Figure 112005058641306-PCT00038
실험예 2
천식을 앓는 양 모델에서의 항-천식 효과
천식 치료를 위한 화합물 2의 효능을 의식이 있는 양에서 허가받은 모델의 돼지 회충(Ascaris Suum) 항원-유도 천식 반응에서 평가하였다(Abraham, W. M., Pharmacology of allergen-induced early and late airway responses and antigen-induced airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989,2, 33-40).
실험 프로토콜
항원의 시험 감염 전 1-3일째 에어로졸 카바콜에 대한 기준 용량-반응곡선을 얻었다. 특gl 폐 내성(SRL)의 기준치를 얻고 항원의 시험 감염 전 특정 시간때 흡식 에어로졸로서 특정량(mg)의 시험 화합물을 양에게 투여하였다. SRL의 포스트 약물 측정치를 얻고 양을 돼지 회충(Ascaris Suum) 항원으로 시험 감염시켰다. 시험 감염 후 즉시, 시험 감염 후 1-6시간동안 1시간마다 및 시험 감염 후 61/2-8시간동안 30분마다 SRL 측정치를 얻었다. 기도 과다반응을 측정하기 위하여 카바콜로 24시간동안 시험 감염 시킨 후 24시간째 SRL 측정치를 얻었다.
화합물 2를 에어로졸로서 0.1mg/Kg/용량으로 1일 2회(BID)에 걸쳐 연속 3일동안 투여한 후, 4일째, 항원 시험 감염 전 0.5시간째 투여하였다. 돼지 회충(Ascaris Suum) 항원을 시점 0에서 시험 감염하였다.
도 1은 초기 기도 반응(시험 감염 후 0-2시간째)은 현저히 감소하였고 후기 기도 반응(시험 감염 후 6-8시간째)은 완전히 차단되었음(n = 4 양/그룹)을 나타낸다.
도 2는 카바콜 시험 감염을 사용하여 측정된 바 항원 시험 감염 후 24시간째 측정된 지연 기도 과다반응 또한 완전히 차단되었음을 나타낸다.
표 5에 나타낸 바와 같이, 기도 내성을 증가시키는 것외에도 화합물 2는 이들 양으로부터 샘플링된 기관지폐포세척(BLA) 액중 염증 세포수의 증가를 차단시켰다.
[표 5]
Figure 112005058641306-PCT00039
Figure 112005058641306-PCT00040
설명을 목적으로 제공되는 실시예를 통해 상기 명세서에서는 본 발명의 원리를 교시하는 동안, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그의 동등물의 범주내 포함하는 한 모든 통상적인 변이, 수정 및/또는 변형을 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다.

Claims (9)

  1. 화학식 (II)의 화합물, 그의 이성질체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 염:
    Figure 112005058641306-PCT00041
    상기 식에서,
    R10은 a) 내지 h)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    a). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 설포닐;
    b). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, -OR11 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 카보닐;
    c). 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 하이드록시, -C(O)R12 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴Cl-8알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-8 알킬;
    d). 아릴;
    e). 헤테로아릴;
    f). 사이클로알킬;
    g). 사이클로알케닐; 및
    h). 헤테로사이클일;
    여기에서, a), b) 및 c)의 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 부분, f)의 사이클로알킬, g)의 사이클로알케닐 및 h)의 헤테로사이클일에는 ea) 내지 ef)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체가 임의로 치환되고:
    ea). 옥소;
    eb). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이 클로알케닐, 헤테로사이클 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 카보닐;
    ec). 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 치환되는 C1-8 알킬;
    ed). 아릴; 및
    ef). (할로)1-3
    여기에서, a), b), c), ec) 및 ed) 치환체의 아릴 부분, a), b), c) 및 ec) 치환체의 헤테로아릴 부분, d)의 아릴 치환체 및 e)의 헤테로아릴 치환체는 fa) 내지 fk)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며:
    fa). 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (할 로)1-3, 하이드록시, -C(O)R12 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
    fb). 아미노 (수소 및 Cl-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C2-4 알케닐;
    fc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
    fd). 사이클로알킬,
    fe). 헤테로사이클일,
    ff). Cl-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되는 아릴;
    fg). 헤테로아릴,
    fh). 하이드록시;
    fi). 니트로; 및
    fj). (할로)1-3;
    여기에서, fa)의 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐의 아릴 부분에는 Cl-4 알킬 (아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-4 알콕시 ((할로)1-3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되고;
    R11은 aa)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며:
    aa). 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-4 알킬;
    여기에서, aa) 치환체의 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴 부분에는 ba) 내지 bl)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며:
    ba). 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-4 알킬;
    bb). 카복실, (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 말단 탄소 원자상에 치환되는 C1-4 알콕시;
    bc). C1-4 알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 아릴(C2-4)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C2-4)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 치환되는 카보닐;
    bd). 아릴;
    be). 헤테로아릴;
    bf). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체가 치환되는 아미노;
    bg). 시아노;
    bh). (할로)1-3;
    bi). 하이드록시;
    bj). 니트로;
    bk). 1 내지 2개의 옥소 치환체가 임의로 치환되는 헤테로사이클일; 및
    bl). C1-4 알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 아릴(C2-4)알케닐, 헤테로아릴, 헤테로 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C2-4)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 치환되는 설포닐;
    여기에서, bd) 아릴, be) 헤테로아릴 및 bk) 헤테로사이클일 치환체, 및 bc) 치환체의 아릴 및 헤테로아릴 부분에는 C1-4 알킬 (아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-4 알콕시 ((할로)1-3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되고;
    R12는 C1-4 알킬, 아릴, 아릴(C1-4) 알킬, 아릴(C2-4) 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4) 알킬, 헤테로아릴 (C2-4)알케닐, -OR11 및 아미노 (수소, C1-4 알킬, 아릴C1-4알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-4 알킬 카보닐 및 헤테로아릴C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체를 2개 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    여기에서, R12의 아릴, 헤테로아릴 부분에는 fa) 내지 fk)로 이루어진 그룹 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며:
    fa). 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 하이드록시, -C(O)R11 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-4 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-4 알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
    fb). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C2-4 알케닐;
    fc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
    fd). 사이클로알킬,
    fe). 헤테로사이클일,
    ff). Cl-4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되는 아릴;
    fg). 헤테로아릴,
    fh). 할로겐;
    fi). 하이드록시;
    fj). 니트로; 및
    fk). (할로)1-3;
    여기에서, fa)의 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐의 아릴 부분에는 Cl-4 알킬 (아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-4 알콕시 ((할로)1-3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되고;
    R4는 C1-4 알킬(아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기에서, 아릴 및 헤테로아릴, 및 치환되는 알킬의 아릴 및 헤테로 아릴 부분에는 C1-4 알킬, 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립 적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 (할로)1-3(C1-8)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며;
    R2 및 R3은 벤젠 환에 결합되고, ca) 내지 cg)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며:
    ca). 수소;
    cb). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
    cc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
    cd). C2-4 알케닐;
    ce). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되는 아미노;
    cf). 할로겐; 및
    cg). 하이드록시;
    임의로, R2 및 R3는 함께 벤젠 환에 융합된 적어도 하나의 환을 형성하고; 이에 의해 복수의 환 시스템을 제공하며; 여기에서, 복수의 환 시스템은 C9-C14 벤조 융합된 사이클로알킬, C9-C14 벤조 융합된 사이클로알케닐, C9-C14 벤조 융합된 아릴, 벤조 융합된 헤테로사이클일 및 벤조 융합된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및, 여기에서, 복수의 환 시스템에는 da) 내지 df)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환될 수 있고:
    da). 아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
    db). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
    dc). 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환되는 아미노;
    dd). 할로겐;
    de). 하이드록시; 및,
    df). 니트로;
    R5는 수소 및 C1-8 알킬 (아미노 (수소 및 Cl-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환) 및 아릴 (C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 C1-8 알킬, 아릴(C1-8)알킬, C1-8 알콕시, 아릴(C1-8)알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알케닐옥시, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    X 및 Y는 수소, C1-8 알킬 (사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-8 알콕시 (아릴, (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C2-8 알케닐옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로, X 및 Y는 결합 탄소 와 함께 융합되어 스피로 사이클로알킬 또는 헤테로사이클일 부분을 형성하며; 및, 임의로, Y는 존재하지 않고; 여기에서, X는 O, S, 이미노, (C1-4)알킬이미노 및 하이드록시이미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 이중결합에 의해 결합된 1개의 치환체이며; 및,
    Z는 결합, 수소 및 C1-8 알킬로부터 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Z가 결합(여기에서, Z는 X가 결합된 탄소와 이중 결합을 형성)이면, Y는 존재하지 않고, X는 수소, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴(C1-4) 알콕시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되고 단일결합에 의해 결합된다.
  2. 화학식 (IIa)의 화합물:
    Figure 112005058641306-PCT00042
    상기 식에서,
    R10은 a) 내지 h)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    a). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬 및 헤테로아릴(C2-8)알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 설포닐;
    b). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, -OR11 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 카보닐;
    c). 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 하이드록시, -C(O)R12 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴Cl-8알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-8 알킬;
    d). 아릴;
    e). 헤테로아릴;
    f). 사이클로알킬;
    g). 사이클로알케닐; 및
    h). 헤테로사이클일;
    여기에서, a), b) 및 c)의 헤테로사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 부분, f)의 사이클로알킬, g)의 사이클로알케닐 및 h)의 헤테로사이클일에는 ea) 내지 ef)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체가 임의로 치환되고:
    ea). 옥소;
    eb). C1-8 알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환되는 카보닐;
    ec). 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 임의로 치환되는 C1-8 알킬;
    ed). 아릴; 및
    ef). (할로)1-3
    여기에서, a), b), c), ec) 및 ed) 치환체의 아릴 부분, a), b), c) 및 ec) 치환체의 헤테로아릴 부분, d)의 아릴 치환체 및 e)의 헤테로아릴 치환체는 fa) 내지 fk)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환되며:
    fa). 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (할로)1-3, 하이드록시, -C(O)R12 및 아미노 (수소, C1-8 알킬, 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐 및 헤테로아릴 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알킬;
    fb). 아미노 (수소 및 Cl-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 가짐), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C2-4 알케닐;
    fc). (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환되는 C1-4 알콕시;
    fd). 사이클로알킬,
    fe). 헤테로사이클일,
    ff). Cl-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되는 아릴;
    fg). 헤테로아릴,
    fh). 하이드록시;
    fi). 하이드록시;
    fj). 니트로; 및
    fk). (할로)1-3;
    여기에서, fa)의 아릴C1-8 알킬, 아릴카보닐, 아릴C1-8 알킬 카보닐의 아릴 부분에는 Cl-4 알킬 (아미노 (수소 및 C1-8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), (할로)1-3 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), C1-4 알콕시 ((할로)1-3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체가 말단 탄소 원자상에 임의로 치환), 아미노 (수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환), 할로겐, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체가 임의로 치환된다.
  3. 제2항에 있어서, R10은 2-나프탈렌-설포닐, 나프탈렌-2-일-아세틸, 2-나프토일, 1-(4-하이드록시페닐), 1-(4-메톡시페닐), N-[5-(설포닐)-티오펜-2-일메틸]-벤즈아미드, 6-클로로-5-설포닐-이미다조[2,1-b]티아졸, 나프틸-2-아미노카보닐, 및 1-(4-플루오로페닐)로부터 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  5. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 조성물을 제조방법.
  6. 개체에 치료학적으로 유효한 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 요하는 개체의 염증성 또는 세린 프로테아제 매개 질병을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 염증성 또는 세린 프로테아제 매개 질병은 폐 염증 상태, 만성 폐쇄 폐병, 천식, 폐기종, 기관지염, 건선, 알레르기 비염, 바이러스 비염, 허혈, 관절염, 사구체신염, 수술후 유착 형성, 재관류 손상, 고혈압, 비대심장 심근경색증, 동맥 경화증, 망막병증 및 혈관 재협착으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
  8. 제7항에 있어서, 제1항(HBW 청구항은 삭제되었음)의 화합물의 치료학적으로 유효한 양은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 개체에 치료적으로 유효한 양의 제5항의 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
KR1020057019811A 2003-04-16 2004-04-14 세린 프로테아제 억제제인 신규 포스폰산 화합물 KR101106574B1 (ko)

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