CN1832950A - 丝氨酸蛋白酶抑制剂的含哌嗪膦酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的式(II)膦酸化合物，其组合物及治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法。

Description

丝氨酸蛋白酶抑制剂的含哌嗪膦酸化合物
                  相关申请交叉参考
本申请要求2001年10月19日提交的临时申请顺序号60/330,343和2002年10月17日提交的US顺序号10/273,208的权益，它们通过引用结合到本文。
                     发明领域
本发明涉及某些新化合物，制备此类化合物、其组合物、中间体和衍生物的方法；并用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的疾病。更具体地说，本发明膦酸化合物为用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
                     发明背景
丝氨酸蛋白酶代表一大类内肽酶，且此类内肽酶涉及生理过程例如血液凝固、补体激活、损伤细胞组织的吞噬和更新。例如，组织蛋白酶G(cat G)是存在于多形核白细胞嗜天青颗粒的胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。在炎症反应过程，cat G与其它丝氨酸蛋白酶例如人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和蛋白酶3一起发挥降解蛋白质的作用。Cat G被认为在慢性肺炎期间降解人弹性蛋白，该过程可能是哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)以及其它肺部炎性病症的部分原因。类似地，人胃促胰酶(HC)是在肥大细胞中合成的胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。HC有多种功能，包括降解胞外基质蛋白、将血管紧张素I裂解为血管紧张素II以及活化基质蛋白酶和细胞因子。它们的天然抑制剂不适当的调控可导致这些酶降解为胞外基质的健康成分，因此可导致炎性疾病例如哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、局部缺血、关节炎以及再灌注损伤。因此，cat G和HC的小分子抑制剂很可能代表有效的治疗药物。
Beers等的美国专利5,508,273和Bioorganic & Med.Chem.Lett.，1995，5，(16)，1801-1806描述了治疗骨消耗病的膦酸化合物。尤其描述了作为下式破骨细胞酸(osteoclastic acid)磷酸酯酶抑制剂的1-萘甲基膦酸衍生物：
Figure A20048001650000131
因此，本发明的目的是提供有效治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的丝氨酸蛋白酶抑制剂(尤其是组织蛋白酶G和胃促胰酶抑制剂)膦酸化合物。本发明的另一个目的是提供制备膦酸或次膦酸化合物、其组合物、中间体和衍生物的方法。本发明的再一个目的是提供治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法。
                       发明概述
本发明涉及式(I)化合物及其异构体、外消旋体、对映体、非对映体和盐：
                        式(I)
其中
R1选自杂环基环(其中在R1的杂环连接位点为氮环原子)和-N(R7R8)；其中该杂环任选被一至两个独立选自以下的取代基取代：
a).任选在末端碳原子上被选自芳基、杂芳基、(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-8烷基；
b).任选在末端碳原子上被选自羧基、(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-8烷氧基；
c).芳基；
d).杂芳基；
e).氰基；
f).卤素；
g).羟基；
h).硝基；和
i).任选被一至两个独立选自氧代基和芳基的取代基取代的杂环基；和任选与连接碳稠合形成螺杂环基部分；
和其中a).和i).取代基的芳基部分、a).取代基杂芳基部分和c).芳基及d).杂芳基取代基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、卤素、羟基、硝基、(卤基)1-3(C1-4)烷基和(卤基)1-3(C1-4)烷氧基；
R7选自氢、C1-8烷基和C2-8烯基；
R8选自：
aa).任选在末端碳原子上被选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基(具有两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-8烷基；
ab).环烷基；
ac).环烯基；和
ad).杂环基(其中R8的连接位点为碳环原子)；
其中ab)环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基(其中ad).杂环基含至少一个氮环原子)取代基和aa).取代基的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
ba).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：氨基(有两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
bb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷氧基：羧基、(卤基)1-3和羟基；
bc).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基和杂芳基(C2-8)烯基；
bd).芳基；
be)杂芳基；
bf).被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代的氨基；
bg).氰基；
bh).卤素；
bi).羟基；
bj).硝基；
bk).任选被1-2个氧代基取代基取代的杂环基；和
bl).被选自以下的取代基取代的磺酰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基和杂芳基(C2-8)烯基；
其中bd).芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基和bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-4烷氧基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：(卤基)1-3)、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素、羟基和硝基；
且条件是与ad).杂环基氮环原子连接的任选取代基不选自bf).氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、bh).卤素、bi).羟基和bj).硝基；
R4选自C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自芳基和杂芳基的取代基取代)、芳基和杂芳基；其中芳基和杂芳基以及取代烷基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和(卤基)1-3(C1-8)烷基；
R2和R3与苯环连接，并独立选自
ca).氢；
cb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
cc).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；
cd).C2-4烯基；
ce).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
cf).卤素；和
cg).羟基；
任选R2和R3一起形成至少一个与苯环稠合的环；因此提供多环系统；其中该多环系统选自C9-C14苯并稠合的环烷基、C9-C14苯并稠合的环烯基、C9-C14苯并稠合的芳基、苯并稠合的杂环基和苯并稠合的杂芳基；且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自以下的取代基取代
da).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
db).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；
dc).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
dd).卤素；
de).羟基；和
df).硝基；
R5选自氢和C1-8烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)和芳基(任选被1-4个独立选自C1-8烷基和卤素的取代基取代)；
R6选自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)烯氧基、芳基、芳基氧基和羟基；
X和Y独立选自氢、C1-8烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-8烷氧基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：芳基、(卤基)1-3和羟基)、C2-8烯氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基和羟基；任选X和Y与所连接的碳一起稠合形成螺环烷基或杂环基部分；和任选Y不存在；其中X为一个与双键连接的选自O、S、亚氨基、(C1-4)烷基亚氨基和羟基亚氨基的取代基；和
Z选自键、氢和C1-8烷基；如果Z为键(其中Z和连接X的碳形成双键)，则Y不存在，且X为一个选自以下的与单键连接的取代基：氢、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、芳基氧基、芳基(C1-4)烷氧基和羟基。
本发明实施方案包括制备式(I)化合物的方法，该方法包括在合适的条件下，使第一个式(A)化合物：
Figure A20048001650000171
                式(A)
与第二个选自式(B)和式(C)的化合物偶联：
Figure A20048001650000181
            式(B)                                            式(C)
生成第三个选自式(D)和式(E)的化合物及其异构体、外消旋体、对映体、非对映体和盐：
Figure A20048001650000182
            式(D)                                             式(E)
其中
R7选自氢、C1-8烷基和C2-8烯基；
R8选自：
aa).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
ab).环烷基；
ac).环烯基；和
ad).杂环基(其中R8的连接位点为碳环原子)；
其中ab).环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基(其中ad).杂环基含至少一个氮环原子)取代基以及aa).取代基的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
ba).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：氨基(具有两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
bb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷氧基：羧基、(卤基)1-3和羟基；
bc)被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基和杂芳基(C2-8)烯基；
bd).芳基；
be).杂芳基；
bf).被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代的氨基；
bg).氰基；
bh).卤素；
bi).羟基；
bj).硝基；
bk).任选被1-2个氧代基取代基取代的杂环基；和
bl).被选自以下的取代基取代的磺酰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基和杂芳基(C2-8)烯基；
其中bd).芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基以及bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-4烷氧基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：(卤基)1-3)、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素、羟基和硝基；
且条件是与ad).杂环基氮环原子连接的任选取代基不选自bf).氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、bh).卤素、bi).羟基和bj)硝基；
R4选自C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自芳基和杂芳基的取代基取代)、芳基和杂芳基；其中芳基和杂芳基以及取代烷基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和(卤基)1-3(C1-8)烷基；
R2和R3与苯环连接，并独立选自
ca).氢；
cb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
cc).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；
cd).C2-4烯基；
ce).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
cf).卤素；和
cg).羟基；
任选R2和R3一起形成至少一个与苯环稠合的环；因此提供多环系统；其中该多环系统选自C9-C14苯并稠合的环烷基、C9-C14苯并稠合的环烯基、C9-C14苯并稠合的芳基、苯并稠合的杂环基和苯并稠合的杂芳基；和其中多环系统可任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
da).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
db).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基：
dc).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
dd).卤素；
de).羟基；和
df).硝基；
R5选自氢和C1-8烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)以及芳基(任选被1-4个独立选自C1-8烷基和卤素的取代基取代)；
R6选自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)烯氧基、芳基、芳基氧基和羟基；
X选自O、S、亚氨基、(C1-4)烷基亚氨基和羟基亚氨基；和
Z选自键、氢和C1-8烷基；如果Z为键(其中Z和连接X的碳形成双键)，则X选自氢、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、芳基氧基、芳基(C1-4)烷氧基和羟基。
本发明实施方案包括式(C)化合物：
Figure A20048001650000211
                       式(C)
其中
R2和R3与苯环连接，并独立选自
ca).氢；
cb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
cc).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；
cd).C2-4烯基；
ce).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
cf).卤素；和
cg).羟基；
任选R2和R3一起形成至少一个与苯环稠合的环；因此提供多环系统；其中该多环系统选自C9-C14苯并稠合的环烷基、C9-C14苯并稠合的环烯基、C9-C14苯并稠合的芳基、苯并稠合的杂环基和苯并稠合的杂芳基；且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
da).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
db).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基：
dc).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
dd).卤素；
de).羟基；和
df).硝基；
R4选自C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自芳基和杂芳基的取代基取代)、芳基和杂芳基；其中芳基和杂芳基以及取代烷基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和(卤基)1-3(C1-8)烷基；
R5选自氢和C1-8烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)以及芳基(任选被1-4个独立选自C1-8烷基和卤素的取代基取代)；和
R6选自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)烯氧基、芳基、芳基氧基和羟基。
本发明实施方案包括制备式(C)苯并内酯的方法，该方法包括
a)在合适的条件下，碱金属(M)存在下，使式(F)酸酐：
                式(F)
与式(G)化合物反应：
Figure A20048001650000232
                式(G)
提供式(H)化合物：
Figure A20048001650000233
                式(H)
b)和使式(H)化合物在合适形成式(C)苯并内酯的条件下反应：
Figure A20048001650000234
                式(C)
其中
R2和R3与苯环连接，并独立选自
ca).氢；
cb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
cc).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基：
cd).C2-4烯基；
ce).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
cf).卤素；和
cg).羟基；
任选R2和R3一起形成至少一个与苯环稠合的环；因此提供多环系统；其中该多环系统选自C9-C14苯并稠合的环烷基、C9-C14苯并稠合的环烯基、C9-C14苯并稠合的芳基、苯并稠合的杂环基和苯并稠合的杂芳基；和其中多环系统可任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
da).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
db).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；
dc).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
dd).卤素；
de).羟基；和
df).硝基；
R4选自C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自芳基和杂芳基的取代基取代)、芳基和杂芳基；其中芳基和杂芳基以及取代烷基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和(卤基)1-3(C1-8)烷基；
R5选自氢和C1-8烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)和芳基(任选被1-4个独立选自C1-8烷基和卤素的取代基取代)；和
R6选自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)烯氧基、芳基、芳基氧基和羟基。
本发明的实施方案包括式(II)化合物：
                   式(II)
其中
R10选自：
a).被选自以下的取代基取代的磺酰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基和杂芳基(C2-8)烯基；
b).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基、杂芳基(C2-8)烯基、-OR11和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
c).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3、羟基、-C(O)R12和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
d).芳基；
e).杂芳基；
f).环烷基；
g).环烯基；和
h).杂环基；
其中a).、b).和c).中杂环基、环烷基、环烯基部分、环烷基f).、环烯基g).和杂环基h).任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：
ea).氧代基；
eb).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基、杂芳基(C2-8)烯基和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
ec).任选被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3和羟基；
ed).芳基；和
ef).(卤基)1-3；
其中a).、b).、c).、ec).和ed).取代基的芳基部分、a).、b).、c).和ec).取代基的杂芳基部分以及d).芳基和e).杂芳基取代基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
fa).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3、羟基、-C(O)R12和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
fb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C2-4烯基：氨基(具有两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
fc).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基：
fd).环烷基；
fe).杂环基；
ff).任选被1-4个独立选自C1-8烷基和卤素的取代基取代的芳基；
fg).杂芳基；
fh).羟基；
fi).羟基；
fj).硝基；和
fk).(卤基)1-3；
其中fa)中芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基的芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-4烷氧基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：(卤基)1-3)、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素、羟基和硝基。
                        附图简述
图1表示在自发产生的猪蛔虫(ascaris suum)抗原诱导的绵羊哮喘模型中，与对照相比，化合物2在8小时内引起相对于基础的特异性肺循环阻力(SRL)的百分比改变。
图2表示在自发产生的猪蛔虫(ascaris suum)抗原诱导的绵羊哮喘模型中，与给予卡巴胆碱(抗原后)后24小时相比，给予化合物2后24小时测量的从基础值(BSL)增至SRL 400％(PC 400)所需卡巴胆碱蓄积剂量的变化。
                        发明详述
本发明实施方案包括以下那些化合物：其中R1选自杂环(其中在R1的杂环连接位点为氮环原子)和-N(R7R8)；其中该杂环任选被选自以下的取代基取代：a).芳基(C1-4)烷基、c).芳基、d).杂芳基和i).杂环基(任选被1-2个独立选自氧代基和芳基的取代基取代；和任选与连接的碳稠合形成螺杂环基部分)；且其中a)和i).取代基的芳基部分及c).芳基取代基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、(卤基)1-3(C1-4)烷基和(卤基)1-3(C1-4)烷氧基；和所有其它变量定义同上。
优选R1选自杂环(其中在R1的杂环连接位点为氮环原子)和-N(R7R8)；其中该杂环任选被选自以下的取代基取代：a)芳基(C1-4)烷基、c).芳基、d).杂芳基和i).杂环基(任选被2个独立选自氧代基和芳基的取代基取代；和任选与连接的碳稠合形成螺杂环基部分)；且其中a).和i).取代基的芳基部分及c).芳基取代基任选被1-2个独立选自C1-4烷氧基和芳基的取代基取代；和所有其它变量定义同上。
更优选R1选自吡咯烷基、哌啶基和-N(R7R8)；其中吡咯烷基和哌啶基的连接位点为氮环原子；且其中吡咯烷基和哌啶基任选被选自以下的取代基取代：a).苯乙基、c).苯基(任选被甲氧基取代)、d).苯并噻唑基和i).咪唑烷基(任选被两个独立选自氧代基和苯基的取代基取代；和任选与连接碳稠合形成螺环部分)；且所有其它变量定义同上。
最优选R1选自吡咯烷基、哌啶基和-N(R7R8)；其中吡咯烷基和哌啶基的连接位点为在一个位置上的氮环原子；且其中吡咯烷基和哌啶基任选被选自以下的取代基取代：a).苯乙基、c).苯基(任选被甲氧基取代)、d)苯并噻唑基和i).咪唑烷基(任选被两个独立选自氧代基和苯基的取代基取代；和任选与连接碳稠合形成螺环部分)；且所有其它变量定义同上。
本发明优选的实施方案包括以下那些化合物：其中R7选自氢、C1-4烷基和C2-4烯基。
更优选R7选自氢和C1-4烷基。
最优选R7选自氢和甲基。
本发明实施方案包括以下那些化合物：其中R8选自：
aa).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：环烷基、杂环基、(卤基)1-3和羟基；
ab).环烷基；
ac).环烯基；和
ad).杂环基(其中在R8的连接位点为碳环原子)；
其中ab).环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基取代基(其中ad).杂环基含至少一个氮环原子)和aa).取代基的环烷基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
ba).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：氨基(具有两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
bb).C1-8烷氧基；
bc).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基和杂芳基(C2-8)烯基；
bd).芳基；
be).杂芳基；
bf).被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代的氨基；
bh).卤素；
bi).羟基；
bk).杂环基；和
bl).被选自以下的取代基取代的磺酰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基和杂芳基(C2-8)烯基；
其中bd).芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基及bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：(卤基)1-3)、C1-4烷氧基、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素和羟基；
且条件是与ad).杂环基氮环原子连接的任选取代基不选自bf).氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、bh).卤素、bi).羟基和bj).硝基。
优选R8选自aa).环烷基(C1-4)烷基、ab).环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基(其中ad).杂环基在R8的连接位点为碳环原子；和ad).杂环基含单个氮环原子)；其中ab)环烷基、ac).环烯基和ad).杂环基取代基及aa).取代基的环烷基部分任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：ba).C1-4烷基、bc).羰基(被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基和芳基(C2-4)烯基)和bd).芳基；其中bd).芳基取代基和bc).取代基的芳基部分任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、卤素、羟基和(卤基)1-3(C1-4)烷基。
更优选R8选自aa).金刚烷(adamant)-1-基甲基、ab).环戊基、ab).环己基、ac).环己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基(其中吡咯烷基和哌啶基在R8的连接位点为碳环原子)；其中ab).环己基、ac).环己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：ba).C1-4烷基、bc).羰基(被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基和芳基(C2-4)烯基)和bd).芳基；其中bd).芳基取代基和bc).取代基的芳基部分任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、卤素、羟基和(卤基)1-3(C1-4)烷基。
最优选R8选自aa).金刚烷-1-基甲基、ab).环戊基、ab).环己基、ac).环己烯基、ad)吡咯烷基和ad).哌啶基(其中吡咯烷基和哌啶基在R8的连接位点为碳环原子)；其中ab).环己基、ac).环己烯基、ad).吡咯烷基和ad).哌啶基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：ba).甲基、ba).叔丁基、bc).甲基羰基、bc).异丙基羰基、bc).苯基羰基、bc).萘基羰基、bc).苯乙基羰基、bc).苯乙烯基羰基和bd).苯基；且其中bd).苯基取代基和bc).取代基的苯基和萘基部分任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：甲基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、氟、溴、羟基和三氟甲基。
本发明实施方案包括以下那些化合物：其中R2和R3在相邻碳原子上与苯环连接(式I所示)。本发明优选的实施方案包括以下那些化合物：其中R2和R3独立选自ca).氢、cb).C1-4烷基、cc).C1-4烷氧基、cd).C2-4烯基、ce).氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、cf).卤素和cg).羟基；任选R2和R3一起形成至少一个与苯环稠合的环；因此提供多环系统；其中多环系统选自萘和蒽；和其中该多环系统可任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：da).C1-4烷基、db).C1-4烷氧基、dc).氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、dd).卤素和de).羟基。
更优选R2和R3在相邻碳原子上与苯环连接，并独立选自ca).氢、cb).C1-4烷基、cd).C2-4烯基、cf)卤素和cg).羟基；任选R2和R3一起形成至少一个与苯环稠合的环；因此提供多环系统；其中该多环系统为萘；且其中该多环系统可任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：da).C1-4烷基、db).C1-4烷氧基、dc).氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、dd).卤素和de)羟基。
最优选多环系统为未取代的萘。
本发明实施方案包括以下那些化合物：其中R4选自任选被1-2个独立选自以下的取代基取代的芳基和杂芳基：C1-4烷基、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和(卤基)1-3(C1-8)烷基。
优选R4选自芳基和杂芳基(其中杂芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和(卤基)1-3(C1-8)烷基)。
更优选R4选自苯基、萘基和苯并噻吩基(其中苯并噻吩基任选被1-2个卤素取代基取代)。
最优选R4选自苯基、萘基和苯并噻吩基(其中苯并噻吩基任选被氯取代基取代)。
本发明实施方案包括那些化合物：其中R5选自氢和C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)。
优选R5选自氢和C1-4烷基。
更优选R5选自氢和甲基。
最优选R5为氢。
本发明的优选实施方案包括那些化合物：其中R6选自C1-4烷基、芳基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、芳基(C1-4)烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基、芳基(C2-4)烯基、芳基(C2-4)烯氧基、芳基、芳基氧基和羟基。
更优选R6选自甲基、甲氧基、苯氧基和羟基。
最优选R6选自甲基和羟基。
本发明优选的实施方案包括那些化合物：其中Y不存在，且X为一个选自以下的与双键连接的取代基：O、S、亚氨基、(C1-4)烷基亚氨基和羟基亚氨基。
更优选Y不存在，且X为一个选自以下的与双键连接的取代基：O、亚氨基和羟基亚氨基。
最优选Y不存在，且X为与双键连接的O。
本发明优选的实施方案包括那些化合物：其中Z选自氢和C1-4烷基。
更优选Z为氢。
本发明实施方案包括表1所示那些式(Ia)化合物及其外消旋体、对映体、非对映体和盐。
                 表1
                式(Ia)
其中
R5、R7和R8独立选自：
  Cpd   R7   R8
  123456910131517182021222426   CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   4-苯基环己基1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基1-[(6-甲氧基-2-萘基)羰基]-3-吡咯烷基1-[(6-溴-2-萘基)羰基]-4-哌啶基1-[3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-3-吡咯烷基1-[1-氧代-3-苯基-2-丙烯基]-4-哌啶基1-[3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基1-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯基]-4-哌啶基1-[3-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基1-苯甲酰基-4-哌啶基环己基1-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-哌啶基1-(2-甲基-1-氧代丙基)-4-哌啶基环戊基4-(1，1-二甲基乙基)环己基1-[(6-羟基-2-萘基)羰基]-4-哌啶基1-乙酰基-4-哌啶基
 272829   CH3CH3CH3   4-甲基环己基金刚烷-1-基甲基4-苯基-3-环己烯-1-基
 和
 30   H     1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基
本发明实施方案包括表2所示那些式(Ib)化合物及其外消旋体、对映体、非对映体和盐。
                          表2
Figure A20048001650000341
                         式(Ib)
其中
R1选自：
Cpd                    R1
7812141619 4-苯基-1-哌啶基4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4 5]癸-8-基4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基4-(2-苯并噻唑基)-1-哌啶基3-苯基-1-吡咯烷基
和
25     3-(2-苯乙基)-1-吡咯烷基
本发明实施方案包括表3所示那些式(Ic)化合物及其外消旋体、对映体、非对映体和盐。
                        表3
Figure A20048001650000351
                       式(Ic)
其中R2、R3、R4、R5和R6独立选自：
  Cpd   R2   R3   R4   R5   R6
11 一起形成苯基 苯基 H OH
  23   一起形成苯基   1-萘基   CH3   OH
  31   H   H   1-萘基   H   OH
  32   一起形成苯基   1-萘基   H   CH3
  和
  33   一起形成苯基   5-氯-苯并[b]噻吩-3-基   H   OH
在式(II)实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6优选的实施方案同前述。
优选R10选自
a).被选自以下的取代基取代的磺酰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基和杂芳基(C2-8)烯基；
b).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基、杂芳基(C2-8)烯基、-OR11和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
c).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3、羟基、-C(O)R12和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
d).芳基；和
e).杂芳基；
其中a).、b).和c).中杂环基、环烷基、环烯基部分任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：
ea).氧代基
eb).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基、杂芳基(C2-8)烯基和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
ec).任选被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3和羟基；
ed).芳基；和
ef).(卤基)1-3；
其中a).、b).、c).、ec).和ed).取代基的芳基部分、a).、b)、c).和ec).取代基的杂芳基部分以及d).芳基和e).杂芳基取代基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代
fa).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3、羟基、-C(O)R12和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
fb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C2-4烯基：氨基(具有两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
fc).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：(卤基)1-3和羟基；
fd).环烷基；
fe).杂环基；
ff)任选被1-4个独立选自以下的取代基取代的芳基：C1-8烷基和卤素；
fg).杂芳基；
fh).羟基；
fi).羟基；
fj).硝基；和
fk).(卤基)1-3；
其中fa).中芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基的芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-4烷氧基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：(卤基)1-3)、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素、羟基和硝基。
优选R11选自：
aa).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基(具有两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
其中aa).取代基的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
ba).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(具有两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
bb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：羧基、(卤基)1-3和羟基；
bc).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳基(C2-4)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C2-4)烯基；
bd).芳基；
be).杂芳基；
bf).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基：
bh).(卤基)1-3；
bi).羟基；和
bk)任选被1-2个氧代基取代基取代的杂环基；和
其中bd)芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基及bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-4烷氧基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：(卤基)1-3)、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素、羟基和硝基；
优选R12选自C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳基(C2-4)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C2-4)烯基、-OR11和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳基羰基、芳基C1-4烷基羰基和杂芳基C1-4烷基)；其中R12的芳基、杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
fa).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3、羟基、-C(O)R11和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-4烷基、芳基羰基、芳基C1-4烷基羰基和杂芳基C1-4烷基)；
fb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C2-4烯基：氨基(具有两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
fc).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：(卤基)1-3和羟基；
fd).环烷基；
fe).杂环基；
ff).任选被1-4个独立选自C1-4烷基和卤素的取代基取代的芳基；
fg).杂芳基；
fh).(卤基)1-3；
fi).羟基；和
fj).硝基；
其中fa)中芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基的芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-4烷氧基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：(卤基)1-3)、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素、羟基和硝基；
本发明实施方案包括表4所示那些式(IIa)化合物及其外消旋体、对映体、非对映体和盐。
                           表4
 Cpd   R10
  3738394041424344   萘-2-基-乙酰基2-萘甲酰基1-(4-羟基苯基)1-(4-甲氧基苯基)N-[5-(磺酰基)-噻吩-2-基甲基]-苯甲酰胺6-氯-5-磺酰基-咪唑并[2，1-b]噻唑萘基-2-氨基羰基1-(4-氟苯基)
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。用于药物的本发明化合物的盐指无毒性的“药学上可接受的盐”。经FDA批准的药学上可接受的盐形式(参阅International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，第1页)包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。
药学上可接受的酸性/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glyceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、哈胺青霉素G盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、硝酸甲酯、硫酸甲酯、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑姆酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘化物(triethiodide)。有机或无机酸还包括但不限于氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、2-氨基-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇(又称为三(羟甲基)氨基甲烷、氨丁三醇或″TRIS″)、氨、苯乍生、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、SEH、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)或锌。
本发明化合物可与选自以下的药学上可接受的阳离子接触形成盐：铝、2-氨基-2-羟甲基-丙-1，3-二醇(又称为三(羟甲基)氨基甲烷、氨丁三醇或″TRIS″)、氨、苯乍生、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、SEH、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)和锌。
优选用于本发明化合物的阳离子选自苯乍生、叔丁胺、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、LiOMe、L-赖氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺和氨丁三醇。
更优选用于本发明化合物的阳离子选自叔丁胺、NH4OH和氨丁三醇。
最优选用于本发明化合物的阳离子为氨丁三醇。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，此类前药为化合物的官能衍生物，它们在体内容易转变为活性化合物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”将包括具体公开的化合物或前药化合物治疗所述各种疾病，尽管未具体公开，但前药化合物显然包括在本发明范围内，它们包括但不限于本发明化合物的某些二苯基膦酸酯或二苯基次膦酸酯。选择和制备合适前药衍生物的常规方法例如见″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中所述。膦酸前药(同De Lombaert S.等，Non-Peptidic Inhibitors ofNeutral Endopeptidase 24.11(中性内肽酶24.11的非肽类抑制剂)；Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs(口服活性膦酸酯前药的设计和药理学)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，1995，5(2)，151-154；和De Lombaert S.等，N-PhosphonomethylDipeptides and Their Phosphonate Prodrugs，a New Generatrion NeutralEndopeptidase(NEP，EC 3.424.11)Inhibitors(N-膦酰基甲基二肽及其膦酸酯前药，新一代中性内肽酶(NEP，EC 3.424.11)抑制剂)，J.Med.Chem.，1994，37，498-511中所述)和次膦酸前药将包括在本发明范围内。
本发明化合物可具有至少一个手性中性，因此可存在对映体。此外，本发明化合物还可具有两个或多个手性中心，因此还可存在非对映体。其中制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物，可通过常规技术例如制备层析分离这些异构体。因此，此类化合物可制备为外消旋混合物，或通过对映体专一性(enantiospecific)合成或拆分为单一对映体。可通过标准技术将化合物例如从外消旋混合物拆分为它们的组分外消旋体，例如用旋光性碱形成盐，随后通过分级结晶和使本发明化合物再生形成非对映体对。还可通过形成非对映体酯或酰胺，随后层析分离和除去手性助剂分离外消旋混合物。或者，可使用手性HPLC柱拆分此类化合物。可理解所有此类异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
根据本发明，其中Z与连接X的碳形成双键，Y不存在，且X为羟基的此类化合物可具有至少一个酮-烯醇互变异构体形式，因此可存在几何异构体平衡。可理解所有此类异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能必须和/或需要在任何有关分子上保护敏感或反应基团。这可通过常规保护基团实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis.John Wiley & Sons，1991中描述的那些保护基团。可使用本领域已知的方法，在方便的后续阶段中除去这些保护基团。
此外，此类化合物的某些结晶形式可存在多晶型，多晶型同样包括在本发明中。此外，某些此类化合物可与普通有机溶剂或水(即水合物)形成溶剂合物，且此类溶剂合物也将包括在本发明范围内。
除另有所指外，本文中所用的“烷基”无论单独或作为取代基的一部分使用指具有1至8个碳原子或在该范围内任何数目碳原子的直链和支链碳链。术语“烷氧基”指-O-烷基取代基，其中烷基定义同上。类似地，术语“烯基”和“炔基”指具有2至8个碳原子或在该范围内任何数目碳原子的直链和支链碳链，其中烯基链在链中具有至少一个双键，炔基链在链中具有至少一个三键。烷基和烷氧基链可在末端碳原子上被取代，或作为连接基团时，可在碳链中被取代。
术语“环烷基”指3至20个碳原子成员(优选3至12个碳原子成员)的饱和单环或多环烃环。另外，环烷基环可任选与一个或多个环烷基环稠合。此类环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。
术语“环烯基”指3至20个碳原子成员(优选3至12个碳原子成员)的部分未饱和的非芳族单环或多环烃环。典型地，3元至5元环含一个双键，6至9元环含多个双键。另外，环烯基环可任选与一个或多个环烷基环或环烯基环稠合。此类环的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
术语“杂环基”指其中1-4个成员为氮的5元至8元非芳族环，或其中0、1或2个成员为氮，1个成员为氧或硫的5元至8元非芳族环；其中任选环含0、1或2个不饱和键。或者，杂环基环可与苯环稠合(苯并稠合的杂环基)、与5元或6元杂芳基环(含O、S或N中的一个，和任选另一个为氮)稠合、与5元至7元环烷基或环烯基环稠合、与5元至7元杂环基环(定义同上，但不选择另外稠合环)稠合，或与连接环烷基、环烯基或杂环基环的碳稠合形成螺环部分。对于本发明化合物，形成杂环基环的碳原子环成员完全饱和。本发明的其它化合物可具有部分饱和杂环基环。另外，杂环基可桥接形成双环。优选的部分饱和杂环基环可具有1-2个双键。此类化合物不认为是完全芳族的，因此不称为杂芳基化合物。杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。在本发明中，当R1选自杂环基时，术语“杂环基”指其中1-4个成员为氮的5至8元非芳族环；其中杂环基环在R1的连接位点为氮环成员；且其中任选环含0、1(对于5元和6元环)或两个(对于6、7和8元环)不饱和键。
术语“芳基”指6个碳成员的不饱和芳族单环，或10至20个碳成员的不饱和芳族多环。另外，芳环可任选与一个或多个苯环稠合(苯并稠合的芳基)、与环烷基环稠合(例如苯并稠合的环烷基)或与环烯基环稠合(例如苯并稠合的环烯基)，其中按照这些定义，环烷基环和环烯基环可与另外苯环稠合(提供稠合的多环系统例如芴)。此类芳基环的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚基或蒽基。
术语“杂芳基”指5元或6元芳环，其中环由碳原子组成，具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。在5元环的情形中，杂芳基环含一个氮、氧或硫，此外可含最高达两个另外的氮。在6元环的情形中，杂芳基环可含1至3个氮原子。在其中6元环具有3个氮的情形中，至多两个氮原子相邻。任选杂芳基环与苯环稠合(苯并稠合的杂芳基)、与5元或6元杂芳基环稠合(含O、S或N中的一个，任选一个另外的氮)、与5元至7元脂族环或5元至7元杂环环稠合(定义同上，但不选择进一步稠合环)。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
术语“芳基烷基”表示被芳基(例如苄基、苯乙基)取代的烷基。类似地，术语“芳基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。
本文中所用的术语“羧基”指连接基团-C(O)O-或(当相应使用时)指取代基-COOH；术语“亚氨基”指取代基HN＝。
每当术语“烷基”或“芳基”或它们任一个的前缀词根出现在取代基名(例如芳基烷基、烷基氨基)中时，应将其解释为包括那些以上给出的对“烷基”和“芳基”的限制。规定数目的碳原子(例如C1-C6)独立指烷基部分或指其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分的碳原子数。但是，为明确术语“C9-C14苯并稠合的环烷基”、“C9-C14苯并稠合的环烯基”、“C9-C14苯并稠合的芳基”；C9-C14指苯环(6)中的碳原子数和与苯环稠合的环中的原子数，但不包括可为这些多环系统侧链的碳原子。与“任选被1至5个取代基取代的”部分连接的取代基的数量限制在可以取代部分上的自由价(openvalences)的数量。
一般而言，在本文公开内容全文中使用的标准命名原则下，首先描述指定侧链的末端部分，随后描述邻近连接位点的官能团。因此，例如“苯基C1-C6烷基酰氨基C1-C6烷基”取代基指下式基团：
在分子中的某一具体位置上的任何取代基或变量的定义将独立于其在该分子中其它位置的定义。可理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代方式，以提供化学稳定的和可用本领域已知技术及本文中描述的那些方法容易合成的化合物。
本发明的一个说明性实例为一种包含药学上可接受的载体和任何上述化合物的组合物。本发明的又一个说明性实例为一种通过将任何上述化合物和药学上可接受的载体混合制备的组合物。本发明的再一个说明性实例为一种制备组合物的方法，所述方法包括将任何上述化合物和药学上可接受的载体混合。本发明还提供含与药学上可接受的载体组合应用的一种或多种本发明化合物的组合物。
本发明化合物为有效的用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的丝氨酸蛋白酶抑制剂(尤其为组织蛋白酶G和胃促胰酶抑制剂)。这些疾病中的一些包括炎性和丝氨酸蛋白酶介导的疾病，包括但不限于肺部炎性病症、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、局部缺血、关节炎、肾小球肾炎、手术后粘连形成和再灌注损伤。这些化合物可有效治疗血管紧张素II引起的疾病状态，包括但不限于高血压、肥大性心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病性和非糖尿病性视网膜病、血管再狭窄等。另外，这些化合物可用于免疫调节。按本文中描述的方法可测定这些化合物治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的效用。
本发明的一个实施方案为一种在有需要的患者中治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的上述任何化合物或组合物。式(I)化合物在制备用于在有需要的患者中治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的疾病的药物中的用途也包括在本发明中。本文中使用的术语“治疗”指改善、停止、延迟或缓解有需要的患者的炎症或丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法。所有此类治疗方法都在本发明范围内。
按照本发明方法，本文中所述组合物的各个成分也可以在疗程中于不同时间单独给药或同时以分开或单一组合形式给药。因此可理解，本发明包括所有此类同时或交替治疗的方案，相应地解释术语“给予”。
本文中所用的术语“患者”指为治疗、观察或实验对象的动物(优选哺乳动物；最优选人)。
本文中所用的术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医生或其它临床医师寻找的活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引起生物或医学反应的量，包括缓解治疗的疾病或障碍的症状。
本文中所用的术语“组合物”将包括含特定量的特定成分的产品和由特定量的特定成分组合直接或间接产生的任何产品。
为制备本发明组合物，将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐按常规药物组合技术与药用载体充分混合，载体可采用多种形式，取决于给药需要的制剂形式(例如口服或肠胃外给药)。合适的药学上可接受的载体在本领域中众所周知。对这些药学上可接受的载体中的一些的描述可在American Pharmaceutical Association和thePharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook ofPharmaceutical Excipients中找到。
配制组合物的方法已在大量出版物例如Pharmaceutical DosageForms：Tablets，第二版，修订和扩充后的，第1-3卷，由Lieberman等编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷，Avis等编辑和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，第1-2卷，由Lieberman等编辑；Marcel Dekker，Inc.出版中描述。
在制备本发明组合物的口服、局部、吸入/吹入和肠胃外给药的液体剂型中，可使用任何普通药用介质或赋形剂。因此，对于液体剂型例如混悬剂(即胶体、乳液和分散体)和溶液剂而言，合适的载体和添加剂包括但不限于药学上可接受的湿润剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH控制剂(即缓冲剂)、等渗剂、着色剂、调味剂、芳香剂、防腐剂(即控制微生物生长等)，可使用液体溶媒。不是每一种液体剂型都需要所有以上列举的组分。
在固体口服制剂例如散剂、颗粒剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊、丸剂和片剂(各自包括即释、定时释放和缓释制剂)中，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在这种情形中，显然使用固体药用载体。如需要用标准技术给片剂包糖衣、明胶衣、薄膜衣或肠溶衣。
优选这些组合物为通过口、鼻内、舌下、眼内、透皮、肠胃外、直肠、阴道、吸入或吹入方式给药的单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、无菌肠胃外给药溶液或混悬液、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂。或者，可提供适用于每周一次或每月一次给药的组合物形式；例如活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐可适合提供肌内注射的长效制剂。
为制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药用载体例如常规压片成分例如稀释剂、粘结剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂混合。合适的稀释剂包括但不限于淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉，它们可被水解)、乳糖(颗粒状，喷雾干燥或无水)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(甜食商的糖；蔗糖加约7％至10％(重量)转化糖；蔗糖加约3％(重量)改性糊精；蔗糖加转化糖、约4％(重量)转化糖、约0.1％至0.2％(重量)玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即可自FMC Corp.得到的AVICELTM微晶纤维素)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的粘结剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄芪胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素制品(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或水分散性粘合剂(即海藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟基乙基纤维素[即可从Hoechst Celanese得到的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸、皂土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、胶(即琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、梧桐胶、果胶和黄芪胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石粉蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇(carbowax)4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅(即可从Cabot得到的CAB-O-SILTM二氧化硅，可从W.R.Grace/Davison得到的SYLOIDTM二氧化硅和可从Degussa得到的AEROSILTM二氧化硅)等。可将甜味剂和矫味剂加入咀嚼固体剂型以改善口服剂型的口感。此外，可加入着色剂和包衣材料或应用于固体剂型，以便识别药物或用于美观目的。这些载体与活性药物一起配制，提供具有治疗释放曲线的活性药物的准确合适剂量。
通常，将这些载体与药物活性成分混合形成含本发明药物活性化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。通常，通过以下三种常用方法之一形成该预制剂：(a)湿法制粒，(b)干法制粒和(c)干燥混合。当称这些预制剂组合物均匀时，表示活性成分均匀地分散在整个组合物中以致组合物可方便地细分为同等有效的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物细分为含约0.01mg至约500mg本发明活性成分的上述种类的单位剂型。也可将含新组合物的片剂或丸剂配制成提供缓释的多层片剂或丸剂或提供双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量成分，后者为包封前者的形式。两种成分可通过肠溶层隔离，肠溶层用作阻止在胃中崩解并使内部成分完整地通过进入十二指肠或延迟释放。有多种物质可用于此类肠溶层或包衣如物质包括许多聚合物例如虫胶、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物等。还可通过使用在溶液中微溶或不溶物质(对于湿法制粒，其起粘合剂作用)或熔融形式的低熔点固体(在湿法制粒中，其可与活性成分混合)薄膜包衣或湿法制粒制备缓释片剂。这些物质包括可用于制粒、包衣、包埋(entrap)或其它限制活性成分溶解性以获得延长释放或缓释产品的天然和合成聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、cetylstearyl醇等)、脂肪酸金属皂酯和其它可接受的物质。
可将本发明新组合物加入其中用于口服或注射给药的液体形式包括但不限于水溶液、适当调味的糖浆、水或油混悬液、用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液和酏剂及类似药用溶媒。用于水混悬液的合适悬浮剂包括合成和天然胶例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(即丙烯藻酸盐、藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、刺槐豆胶、果胶、黄芪胶和黄原胶、纤维素制品例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其组合；合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂土、水辉石、绿坡缕石或海泡石；以及其它药学上可接受的悬浮剂例如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括但不限于琥珀辛酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及其组合。合适的抗絮凝剂或分散剂包括药用级卵磷脂。合适的抗絮凝剂包括但不限于单一中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶聚合物和聚合电解质类、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(其可作为pH缓冲剂和絮凝剂在制剂中联合使用)。合适的防腐剂包括但不限于尼泊金酯(即甲基酯、乙基酯、正丙基酯和正丁基酯)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。有很多可用于液体药用剂型的液体溶媒，但是，用于具体剂型的液体溶媒必须与悬浮剂配伍。例如，非极性液体溶媒例如脂肪酸酯和油液体溶媒最好与悬浮剂例如低HLB(亲水-亲油平衡值)表面活性剂、stearalkonium hectorite、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等共用。相反，极性液体例如水、醇、多元醇和二醇最好和悬浮剂例如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、胶、水溶性纤维素制品、水溶性聚合物等联用。对于肠胃外给药，需要无菌混悬液和溶液。可用于肠胃外给药的液体形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。当需要静脉内给药时，使用通常含合适防腐剂的等渗制剂。
另外，可通过局部使用合适的鼻内溶媒或通过透皮贴剂通过鼻内剂型给予本发明化合物，本领域普通技术人员熟知这种剂型组合物。为按透皮释放系统的形式给药，在整个剂量方案中，给予的治疗剂量自然连续而非间断。
本发明化合物还可按适用于鼻内或吸入疗法的形式给药。对于这种疗法，本发明化合物可便利地以溶液或混悬液的形式从压缩或泵送泵喷雾容器中释药或以气雾剂喷雾形式从加压容器或喷雾器(例如定量吸入器、干粉吸入器或其它常规或非常规方式或吸入释药装置)释药，利用合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)。在加压气雾剂的情形中，可提供释放预定量的阀门确定剂量单位。加压容器或喷雾器可含活性化合物溶液或悬浮液。可配制用于吸入器或吹入器的含本发明化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物的胶囊和药筒(例如用明胶制备的那些胶囊和药筒)。
本发明化合物还可以脂质体释药系统的形式例如小单层脂质体、大单层脂质体、多层脂质体等给药。脂质体可用多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺、磷脂酰胆碱等形成。
还可通过使用与化合物分子偶联的作为单一载体的单克隆抗体释放本发明化合物。本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明化合物还可偶联到一类用于获得控释药物的可生物降解的聚合物上，例如丙交酯(包括乳酸d-、1-和内消旋丙交酯)的均聚物和共聚物(表示含两个或多个不同化学重复单元)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对-二氧杂环己酮(1，4-二噁烷-2-酮)、碳酸1，3-丙二醇酯(1，3-二噁烷-2-酮)；碳酸1，3-丙二醇酯的烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、1，4-二氧杂庚环-2-酮(包括其二聚体1，5，8，12-四氧杂环十四烷-7，14-二酮)、1，5-二氧杂庚环-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶及其共混物的交联或两亲性嵌段共聚物。
治疗有效量的化合物或其组合物可为约0.001mg/Kg/剂量至约300mg/Kg/剂量。优选治疗有效量可为约0.001mg/Kg/剂量至约100mg/Kg/剂量。更优选治疗有效量可为约0.001mg/Kg/剂量至约50mg/Kg/剂量。最优选治疗有效量可为约0.001mg/Kg/剂量至约30mg/Kg/剂量。因此，例如对于平均重量为70Kg的患者，本文中所述每剂量单位(例如片剂、胶囊、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙的量等)所含活性成分的治疗有效量范围在约1mg/日至约21,000mg/日。用于口服时，优选提供含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、25、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片剂形式的组合物，根据接受治疗患者的症状调整剂量。
本领域技术人员可容易地确定最佳给药剂量，最佳给药剂量随具体使用的化合物、给药模式、制剂的浓度和疾病状况的发展而定。此外，与具体接受治疗患者有关的因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间致使需要将剂量调节至合适的治疗水平上。本发明化合物最好按单日剂量给药，或可将总日剂量分为每日两次、三次或四次的分剂量给药。
用由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABS SOFTWARETM名称索引正版4.5命名法软件程序得到本发明化合物的代表性IUPAC名。
用于本说明书、尤其是用于流程和实施例中的缩写如下：
Boc＝叔丁氧基羰基
BuLi＝正丁基锂
Cpd＝化合物
DCC＝二环己基碳二亚胺
h＝小时
HOBT＝羟基苯并三唑
KH＝氢化钾
MeI＝甲基碘
NT＝未测试
rt/RT＝室温
TFA＝三氟乙酸
TMSBr＝溴代三甲基硅烷
                     通用合成方法
可按下述通用合成方法合成本发明代表性化合物，并在随后的流程中更具体地描述该方法。因为该流程为举例说明，所以本发明不受表达的化学反应和条件的限制。流程中所用的各种原料的制备方法完全在本领域技术人员的技能范围内。
                       流程A
流程A为制备本发明化合物示例性通用方法，该方法为在溶剂例如THF中，将用化合物A2膦酸酯或次膦酸酯制备的膦酸酯或次膦酸酯阴离子和有机金属碱例如正丁基锂加入酸酐化合物A1中，得到化合物A3酮膦酸酯或酮次膦酸酯，其中Z为氢，Y不存在，且X为一个通过双键与R4β位上的碳连接的氧取代基。
用其中可将β位碳从酮还原为其中X和Y均存在，或其中Z为键的式(I)化合物的标准酮处理方法，可从化合物A3得到本发明其它化合物。酮处理方法的实例包括但不限于使用：1)有机金属试剂形成烷氧基；2)羟胺形成亚氨基；和3)Lawesson氏试剂使硫代基团替换酮(并将所示COOH基团加合适的保护基团)。
可按照已知方法例如在Katritsky等，Org.Prep.Proced.Iht，1990，22(2)，209-213；J.Am.Chem.Soc.，2002，124，9386-9387；和Chem.Ber.，1963，96，3184-3194中所述的那些方法制备化合物A2，其中R6定义同前。在通用合成方法的一个实施方案中，化合物A4的R5取代基为氢，且R6取代基为乙氧基。
其中R4为杂芳基的化合物A2用本领域技术人员已知的技术，可从市售得到或用已知的卤代烷基取代的杂芳基原料(例如用于制备Cpd 33的3-溴甲基-5-Cl-苯并噻吩)制备。
可用标准偶合反应，将化合物A3与式(I)的R1部分偶合。例如当R1在杂环中为仲胺时，该环上的氮可偶合到化合物A3(与流程A中所示反应类似，例如化合物A4中的环氮与化合物A8偶合)。可使用适当的保护基团使不需要的副反应减至最少。可用化合物A3进行类似偶合反应，当R1为N(R7R8)时，使取代的胺偶合到化合物A3的羧酸。在本发明的一个实施方案中，当R1为N(R7R8)，R8为杂环基时，提供化合物A3与R1的偶合反应，进一步举例说明本发明。
在流程A中，在含碱(例如但不限于三乙胺)的溶剂例如DMF中，使适当保护的氨基取代的杂环化合物A4(其中保护的氨基被R7的氢原子和R8的未取代的ad).杂环基取代)与Q取代的R8a化合物A5(其中Q为合适的离去基团(例如但不限于卤原子)，且R8a为如前述R8ba).-b1)列举中定义的取代基)反应，提供R8b取代的化合物A6。
在通用合成方法的一个实施方案中，可通过与酰氯化合物A5反应，使化合物A4的杂环部分在氮环原子上被进一步取代，化合物A5中Q部分为氯，且其中R8a部分为被选自以下的R8b取代基取代的bc).羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基或杂芳基(C2-8)烯基。在另一个实施方案中，可通过与酰氯化合物A5反应进行该反应：其中Q部分为氯，且其中R8a部分为被R8b取代基取代的bl)磺酰基；其中R8b定义同前。
用碱例如氢化钾处理化合物A6，随后在溶剂例如THF中，用R7X烷基化试剂例如碘代甲烷处理，得到化合物A7。可通过在溶剂例如CH2Cl2中，用酸例如TFA处理，除去Boc保护基团，从化合物A7得到胺化合物A8。用碱例如Na2CO3水溶液处理后，得到化合物A8的游离碱。
可在溶剂例如CH3CN中使用常规试剂例如DCC和HOBT，通过标准偶合方法使化合物A3和化合物A8偶合制备化合物A9。用试剂例如溴代三甲基硅烷，在溶剂例如吡啶中使化合物A9脱烷基化，随后用稀HCl处理，得到化合物A10(其中在通用合成方法的一个实施方案中，R5乙基和R6乙氧基被氢置换)。在溶剂系统例如i-PrOH和水中，可用一元或二元胺例如三(羟甲基)氨基甲烷处理化合物A10，制备化合物A10的盐例如目标化合物A11。
                       流程A
Figure A20048001650000561
Figure A20048001650000571
                        流程B
流程B为制备本发明化合物的另一种示例性通用合成方法，该方法为将化合物A2(在另一种通用方法的一个实施方案中，化合物A2的R5取代基为乙基，且R6取代基为乙氧基)和R″M(其中R″M代表有机金属试剂例如LiHMDS(六甲基二甲硅烷基氨基化锂)、四甲基哌啶化锂或NaHMDS(六甲基二硅烷基氨基化钠))加入化合物A1酸酐中。
反应物随后用6N HCl猝灭至pH 4至6，得到烯醇化合物B1，其中对于式(I)化合物，Z为键，Y不存在，且X为一个通过单键与R4β位上的碳连接的氧取代基。用其中可将烯醇双键还原为酮的标准酮处理方法可从化合物B1得到本发明其它化合物；其中对于式(I)化合物，Y不存在，且X为一个通过双键与β位碳连接的氧取代基。然后在碱例如但不限于Et3N的存在下，可用偶合试剂(例如但不限于氯甲酸酯(例如但不限于氯甲酸异丁基酯)、氰尿酰氯、甲磺酰氯或氯磷酸二乙基酯)进行环合，形成取代的化合物B2内酯中间体。
使二羟基取代的杂环化合物B3(或其它酮和其它保护的酮)与Q取代的R8a化合物A5在含碱(例如但不限于碳酸氢钠、碳酸钾)的溶剂(例如但不限于CH2Cl2、THF或其混合物)中反应，得到R8b取代的化合物B4。
在溶剂(例如但不限于CH2Cl2、THF或其混合物)中，用R7NH2处理化合物B4，然后经历还原胺化或用氢化物还原剂氢化(例如但不限于NaBH(OAc)3或用Pd、Pt或Ni催化剂氢化)。用碱例如Na2CO3水溶液猝灭反应后，得到化合物A8的游离碱。
在溶剂(例如但不限于丙酮或MEK(甲乙酮))中，DIEA(二异丙基乙胺)存在下，用化合物A8(或化合物B5，化合物A8的盐)使5元内酯环中间体化合物B2开环，制备化合物A9(与化合物B6处于互变异构平衡)。
在溶剂(例如但不限于CH3CN或吡啶)中，用试剂(例如但不限于TMSBr(溴代三甲基硅烷)或TMSI)使化合物A9-化合物B6的平衡混合物脱烷基化，随后通过重结晶得到化合物A10(其中R5乙基被氢置换，且R6乙氧基被羟基置换)。在溶剂系统例如EtOH和水的混合物中，用二胺例如三(羟甲基)氨基甲烷处理化合物A10制备化合物A10的盐例如化合物A11(及其互变异构体)。
                      流程B
Figure A20048001650000591
                      流程C
流程C为制备中间体化合物B2的另一种示例性方法，其中通过调节pH至约pH1，将烯醇化合物B1质子化为游离酸酮化合物A3，随后通过分子内脱水，得到目标内酯中间体化合物B2。
                      流程C
Figure A20048001650000601
                      流程D
流程D为制备酸加成化合物B5示例性方法，其中使化合物A8与酸HA(例如但不限于HCl、HBr或对-甲苯磺酸)反应，得到目标化合物B5，反应中用化合物B2代替化合物A8可使其推进。
                      流程D
                      流程E
流程E为制备式(II)化合物示例性方法。
在适当的条件下，可使化合物A3与E1化合物反应，通过酰胺键偶合这些化合物。例如可用E1形成盐，然后与A3反应，形成羧酸的铵盐，可使其脱水形成酰胺键。
                      流程E
Figure A20048001650000603
Figure A20048001650000611
                      式(II)
化合物E1可用本领域技术人员已知技术，从市售获得或已知原料制备。
                   具体合成实施例
本发明代表性的具体化合物按照以下实施例和反应顺序制备；通过举例说明提供实施例和描述反应顺序的图以帮助理解本发明，不应以任何方式视为限定权利要求书中描述的本发明。所述中间体也可用于随后的实施例，以生成本发明的其它化合物。还可进一步优化这些反应以提高收率。本领域技术人员通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂的常规改变知道如何提高收率。
所有化学品都得自供应商，使用时不再纯化。用Me4Si作内标，在Bruker AC 300B(300MHz质子)或Bruker AM-400(400MHz质子)光谱仪上记录1H和13C NMR图谱(s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，br＝宽峰)。在VG Platform II质谱仪上记录APCI-MS和ES-MS。
                       实施例1
[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸(化合物2)
在-78℃下、30min内，向溶于70mL THF的2.5M n-BuLi的己烷溶液(40mL，0.1mol)中滴加入1-萘基二乙基膦酸酯(化合物1A，28g，0.1mol)的60mL THF溶液。再搅拌30min后，在20min内，通过固体加料漏斗将2，3-萘二甲酸酐(化合物1B，20g，0.1mol)分次加入混合物中。加入结束后，逐步使该浆状物达到0℃，再保持1.5h。加入过量NH4Cl(饱和水溶液)，混合物通过Celite 545垫过滤。滤液用200mL EtOAc萃取，将各层分离。将有机相在室温下减压浓缩(不干燥)，残渣用沸乙醚研磨4×。残渣用200mL EtOAc处理，剧烈搅拌下，用2N HCl(水溶液)调节至pH 3。将各层分离，有机相用H2O洗涤一次，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到24g化合物1C，为白色粉末：MS(ES)MH+＝477；HPLC：3.68min。
向含31mL三乙胺(22mmol)的化合物1D(4g，20mmol)的45mLDMF溶液中加入化合物1E(3.8g，20mmol)。搅拌过夜后，将混合物过滤，减压浓缩。将残渣溶于CH2Cl2，依次用H2O、Na2CO3(10％水溶液)、H2O、KHSO4(1N水溶液)和H2O洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，得到6.0g化合物1F，为泡沫状物：MS(ES)MH+＝355。
用己烷洗涤氢化钾(2.3g，35％油分散体；20mmol)，然后用30mLTHF处理，冷却至0℃。向该悬浮液中滴加入化合物1F(5.9g，16.8mmol)的15mL THF溶液。在0℃下，将混合物搅拌0.5h，然后在室温下再搅拌0.5h。将混合物冷却至0℃，滴加入碘甲烷(15.7g，100mmol)。在0℃下，搅拌混合物0.5h，然后升温至室温，再搅拌1.5h。在0℃下，缓慢加入过量10％Na2CO3(水溶液)，挥发物减压除去。水层用EtOAc萃取3次，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，得到6.1g化合物1G，为泡沫状物。HPLC Rt＝3.76min，100％；MS(ES)MH+＝369。
在室温下，将化合物1G(6.1g，16.5mmol)溶液溶于15mL 1∶1的TFA∶CH2Cl2溶液中，搅拌1h。将挥发物减压除去，将残渣溶于CH2Cl2，用过量10％Na2CO3(水溶液)处理。将各层分离，水相用CH2Cl2萃取3次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到4.3g化合物1H，为粘性油状物。HPLC Rt＝1.5min，100％；MS(ES)MH+＝269。
用DCC(2.5g，12.3mmol)的7mL CH3CN溶液处理化合物1C(4.9g，10.3mmol)、化合物1H(3.3g，12.3mmol)和HOBT(2.1g，15.4mmol)的100mL CH3CN溶液。搅拌12h后，加入5mL DIPEA，将反应物再搅拌48h。将混合物过滤，浓缩。残渣通过快速柱层析(二氧化硅：从98∶1降至95∶5的CH2Cl2∶MeOH)纯化，得到6.9g化合物1I。HPLCRt＝4.3min；MS(ES)MH+＝727。
向化合物1I的15mL吡啶溶液中加入5mL溴代三甲基硅烷。将混合物搅拌15min，然后减压浓缩。残渣用过量3N HCl(水溶液)处理，然后搅拌3h。收集白色沉淀，用水冲洗，然后用CH3CN研磨，得到5.1g化合物1J。HPLC Rt＝3.6min；MS(ES)MH+＝671。向化合物1J的50mL CH3CN溶液中加入三(羟甲基)氨基甲烷(0.9g，7.7mmol)的7mL H2O溶液。将溶液过滤，滤液部分浓缩除去大部分CH3CN后，冻干。使得到的白色固体用i-PrOH重结晶，得到5.5g化合物2，为灰白色固体。HPLC：Rt＝3.6min；100％；MS(ES)MH+＝671；理论值
C40H35N2O6P·1.0C4H11NO3·1.0i-PrOH·1.5H2O：C，64.23；H，6.54；N，4.79；H2O，3.08.
实测值：
C，63.93；H，6.40；N，4.85；H2O，2.74.
对于实施例1，用Whatman 250-μm硅胶板进行TLC。用Analtech1000-μm硅胶GF板进行制备性TLC。用闪柱硅胶(40-63μm)进行快速柱层析，用标准硅胶进行柱层析。在三个串联的Waters PrepPak柱(25×100mm，BondapakC 18，15-20μm，125)上进行HPLC分离；检测在Waters 486UV检测器上、254nm处进行。在SupelcosilABZ+PLUS柱(5cm×2.1mm)上进行分析HPLC，检测在HewlettPackard 1100UV检测器上、254nm处进行。微量分析由RobertsonMicrolit Laboratories，Inc进行。
Figure A20048001650000641
Figure A20048001650000651
按照实施例1的方法，替换为合适的原料、化合物和试剂，还可制备下列本发明化合物1和化合物3-33：
  Cpd   名称   MS m/e(MH+)
  (1)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)   [2-[3-[[甲基(4-苯基环己基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[[1-[(6-甲氧基-2-萘基)羰基]-3-吡咯烷基]甲氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[[1-[(6-溴-2-萘基)羰基]-4-哌啶基]甲氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-3-吡咯烷基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[甲基[1-[(2E)-1-氧代-3-苯基-2-丙烯基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[45]癸-8-基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸[2-[3-[[甲基[1-[(2E)-3-(4-甲基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[甲基[1-[(2E)-1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯基]-   592687771(M+Na)651647564634661715
(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)(19)(20)(21)(22)(23)(24)(25)(26)   4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代-1-苯乙基]-膦酸[2-[3-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(二甲氨基)苯基]-1-氧代-2-丙烯基]-4-哌啶基]甲氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌啶基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[(环己基甲氨基)羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[甲基[1-[1-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[(3-苯基-1-吡咯烷基)羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸[2-[3-[[甲基[1-(2-甲基-1-氧代丙基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[(环戊基甲基氨基)羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[[4-(1，1-二甲基乙基)环己基]甲氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸甲基酯[2-[3-[[[1-[(6-羟基-2-萘基)羰基]-4-哌啶基]甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[1-(1-萘基)-2-氧代-2-[3-[[3-(2-苯乙基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-萘基]乙基]-膦酸[2-[3-[[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸 621594690594621621516717550587502572685687578559
  (27)(28)(29)(30)(31)(32)(33)   [2-[3-[[甲基(4-甲基环己基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[1-[[甲基(三环[3 3 1 13，7]癸-1-基甲基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[甲基(4-苯基-3-环己-1-基)氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[1-(1-萘基)-2-[3-[[[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代乙基]-膦酸[2-[2-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]苯基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-膦酸[2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]-次膦酸甲基酯[1-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)-2-[3-[[甲基[1-(2-萘基羰基)-4-哌啶基]氨基]羰基]-2-萘基]-2-氧代乙基]-膦酸   530582590657621669712
实施例2
合成化合物2的另一种方法
将THF(四氢呋喃)(1081.0mL)和1-萘基二乙基膦酸酯化合物2B(223.0g，0.7612mol)在烧瓶中混合，用干冰-甲醇冷浴冷却至约-20℃。将1M LiHMDS(1597.0mL，1.597mol)的THF溶液加入该冷却混合物中，同时保持温度为约-20℃，形成浆状物，再将其搅拌30分钟。在约1h内，分次加入2，3-萘二甲酸酐化合物2A(158.80g，0.7612mol)，同时保持混合物的温度为约-20℃。加料漏斗和烧瓶壁用THF(100.0mL)冲洗，移去冷浴，将混合物的温度升至约5℃，保持约1.5h。一旦反应完成(如HPLC所示)，缓慢加入6N HCl(422mL，2.34mol)，将混合物的最终pH调至约pH 5，同时保持混合物的温度为约5℃。在约5℃下，将混合物再搅拌约30min，得到粗产物，为白色固体粉末。用瓷滤器过滤该粗产物。然后用水(1000.0mL)洗涤湿固体，置于滤器上过夜，然后在70℃下干燥，得到化合物2C的二锂盐(365.1g；质量收率：100.6％)。在下一步中使用化合物2C时，无需进一步纯化。
将甲醇(2500.0mL)和水(360.0mL)加入烧瓶中搅拌。边搅拌，边将化合物2C(365.1g，0.7612mol)加入该溶液，烧瓶用甲醇(100.0mL)冲洗，形成浆状物。将该浆状物在室温下搅拌30分钟，然后在2min内，加入12N HCl(80.0mL，0.960mol)，同时浆状物变为混浊溶液。将溶液在室温下搅拌直至结晶开始，然后冷却至约5℃，保持1h，得到粗产物，为白色粒状固体。将产物过滤，用水(500.0mL)洗涤，然后在约50℃下真空干燥过夜，得到化合物2D(280g；质量收率：77.3％)。
将化合物2D(199.8g)和THF(2L)在烧瓶中混合，然后搅拌，冷却至约0℃至约5℃。将NMM(4-甲基吗啉)(51.5mL)加入该烧瓶，同时保持混合物温度在约0℃至约5℃。然后再将混合物搅拌15min或直至得到溶液。分次加入IBCF(氯甲酸异丁基酯)(56mL)，同时保持混合物温度在约0℃至约15℃。加入结束时，将混合物的温度升至约20℃至约25℃，然后搅拌1h。一旦反应完成，将NMM盐过滤，用THF(150mL)洗涤，干燥。然后在约10min内，将滤液与正庚烷(2.5L)合并，然后在约20℃至约25℃下搅拌约30-45min。在约10min内，再加入正庚烷(1.5L)。然后将混合物冷却至约0℃至约5℃，老化约1.5h。将得到的悬浮液过滤，用正庚烷(250mL)洗涤，晾干约30min，然后在约45至约50℃下真空干燥过夜，得到化合物2E(165g；质量收率：88.4％)。
将DCM(二氯甲烷)(600mL)和2-萘甲酰氯化合物2F(189.0g)在烧瓶中混合，搅拌至溶解。然后通过加料漏斗加入4-哌啶酮水合物盐酸盐化合物2G(150g)和NaHCO3(碳酸氢钠)(260.0g)。用DCM(300mL)冲洗漏斗，将得到的混合物搅拌18h。一旦反应完成(如HPLC所示)，将水(2.6L)加入该烧瓶，将混合物剧烈搅拌以溶解NaHCO3。约5至约10分钟后，使各层分离约30分钟。除去水层。再加入饱和NaHCO3水溶液(300mL)，将混合物搅拌约5至约10min。使各层分离约30min，除去水层。加入水(300mL)，轻轻地搅拌混合物约5至约10min。使各层分离约30min，分出含化合物2H的有机层(～960mL)(化合物2H的DCM溶液浓度：235.98mg/mL；在DCM中的化合物2H的理论质量：226.54g；理论质量收率：93.46％)。
将化合物2H(～50g，～265mg/mL的DCM溶液)和乙酸(49mL)在烧瓶中混合，将混合物冷却至约0℃至约5℃。分次加入2.0MMeNH2(甲胺)(296mL)的THF溶液，同时保持混合物温度在约0℃至约19℃。使混合物升温至环境温度，搅拌约30min。然后分次加入NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氢化钠)(51.4g)，保持溶液温度在约19℃至约27℃。在环境温度左右至约27℃下，将混合物老化约40min。一旦反应完成(如HPLC所示)，加入水(500mL)，同时保持溶液温度低于约30℃。然后将氢氧化钠(115mL；5％w/v的水溶液)加入混合物，使pH升至约pH 10至约pH 11。将混合物剧烈搅拌约3至约10min。将各层分离，除去水层。加入水(143mL)，将混合物搅拌约3至约10min。再次将各层分离，分出含化合物21的有机层(化合物21的DCM溶液浓度：0.229mg/mL；在DCM中的化合物21理论质量：45.18g；质量收率：85.3％)。
将化合物21(150mL，0.069mol)加入CH2Cl2∶THF(150mL；1∶8)溶液中，真空浓缩至稠油状物，同时用冷浴保持混合物在约40℃以下。将2-丁酮(320mL)分次加入该稠油中，将油转移到另一烧瓶中。将混合物搅拌，加入EtN(i-Pr)2(二异丙基乙胺)(11.0mL，0.063mol)和化合物2E(27.3g，0.057mol)。将混合物加热至约65℃，保持约6至约7h。一旦反应完成(如HPLC所示)，将混合物冷却至环境温度，使其结晶约72至约96h(产物在最长达48h后可开始结晶，在28h左右具有浊点)。将产物过滤，用丙酮(2×10mL)洗涤(每次洗涤)，然后在约75℃下，真空干燥过夜，得到化合物2J(31.4g；收率：75.1％)，为白色粉末。
在氮气下，将化合物2J(10.0g)和乙腈(40mL)加入烧瓶中，形成悬浮液。将该悬浮液搅拌约5至约10min，然后在约10至约15min内，在室温下通过加料漏斗加入溴代三甲基硅烷(10mL)。将该溶液在室温下搅拌至少约1h。一旦反应完成(如HPLC所示)，将混合物转移至加料漏斗中，然后加入水(250mL)中。在加入期间，将得到的浆状物剧烈搅拌，温度保持在约20℃至约25℃。再将浆状物搅拌约1至约1.5h，然后过滤，用水(2×15mL)洗涤。然后将得到的湿滤饼在约40℃下真空干燥过夜，得到化合物2K粗产物(10.2g)，为白色固体。
将化合物2K(110.0g，0.127mol)和甲醇(550mL)加入烧瓶，形成浆状物。将该浆状物在室温下搅拌约55至约60min(加入MeOH后约5分钟内，该重结晶混合物产生混浊溶液，约30分钟后，逐渐产生白色悬浮液)。加入丙酮：水(1100mL；4∶1)溶液，将悬浮液在室温下搅拌约180至约190min，得到白色固体。将固体过滤，用水(3×350mL)洗涤，然后将形成的湿滤饼在约30至约35℃下真空干燥过夜，得到重结晶的化合物2K(82.3g；收率：96.1％)，为白色固体粉末。
将重结晶化合物2K(30.0g，0.0431mol)和三(羟甲基)氨基甲烷(13.07g，0.107mol；透明白色结晶固体)在烧瓶中混合，加入乙醇(300mL)和水(30mL)。将该溶液搅拌约15min后，得到澄清溶液。约2至约3h后，形成稀悬浮液，约3至约5h后形成稠白色悬浮液(如果约3h后没有形成稀悬浮液，混合物可能需要加晶种促使结晶)。将悬浮液在室温下再搅拌约4h。加入乙醇(180mL)稀释该稠悬浮液，然后过滤，用乙醇(120mL)洗涤，晾干约30min，然后在约40℃下，真空干燥约24至约67h，得到化合物2E(38.6g；收率：91.8％)，为二-氨丁三醇盐(三(羟甲基)氨基甲烷∶化合物2E的比率：1.99∶1)。
对于实施例2，用Phenomenex Luna(15cm×4.6mm，5μ；在220nm处检测)柱、Phenomenex Luna 5μC18(2)(4.6mm×250；在225nm处检测)柱和Synergi 4μMAX-RP 80A(15cm×4.6mm；在225nm处检测)柱进行分析用PLC。微量分析由Quantitative Technologies，Inc.进行。
Figure A20048001650000721
                         实施例3
作为口服组合物的一个具体实施方案，将实施例1的100mg化合物2和充分粉碎的乳糖一起配制，得到总量580至590mg，将其填充到O号硬胶囊。
                         实施例4
Figure A20048001650000722
[2-(3-{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-萘-2-基)-1-萘-1-基-2-氧
                     代-乙基]-膦酸
                         化合物34
通过滴加入，用DCC(0.43g，2.1mmol)的1mL DMF溶液处理4A(1.0g，2.1mmol)、4-N-Boc-氨基哌啶(0.42g，22mmol；Astatech Inc.)和HOBt(0.28g，2.1mmol)的5mL DMF溶液。搅拌24h后，使混合物通过dicalite过滤，将滤液减压浓缩。残渣经快速柱层析(二氧化硅；5％CH3OH-CH2Cl2)纯化，得到1g 4B，为白色泡沫状物，72％。MS(ES)m/z 731(具有MeOH和CH3CN的MH+加合离子)。
将20％TFA的CH2Cl2溶液和4B(1g，1.5mmol)搅拌45min，然后在N2气流下浓缩。残渣用乙醚研磨，得到0.80g C，为白色粉末(TFA盐)：MS(ES)m/z＝530(M-C2H5)+。
向0.40g(0.59mmol)4C、0.17mL(1.2mmol)Et3N在30mLCH2Cl2中的混合物中加入2-萘甲酰氯(0.11g，0.60mmol)的1mLCH2Cl2溶液。将反应物搅拌2h，然后用水稀释，将各层分离。有机层依次用H2O、NaHCO3(饱和水溶液)、1N KHSO4(水溶液)和H2O洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残渣经快速柱层析(二氧化硅，5％CH3OH-CH2Cl2)纯化，得到0.29g(70％)4D，为白色粉末：MS(ES)m/z 713(MH+)。
0.29g(0.40mmol)4D的2.5mL吡啶溶液用0.4mL(3.3mmol)溴代三甲基硅烷处理，将混合物搅拌2h。将挥发物减压除去，白色固体残渣用15mL 1N HCl(水溶液)处理。将浆状物搅拌2.5h，收集白色固体，用H2O冲洗。该固体用CH3CN研磨，得到0.12g标题化合物(46％)，为白色粉末：MS(ES)m/z 657(MH+)。
                         实施例5
Figure A20048001650000742
(2-{3-[4-(萘-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-萘-2-基}-1-萘-1-基-2-氧代-
                         乙基)-膦酸
                         化合物35
搅拌下，向5A(0.55g，1.16mmol)、5B的三氟乙酸盐(0.5g，1.16mmol)、三乙胺(1.28mmol，0.18mL)和HOBt(0.24g，175mmol)的5mL乙腈溶液中加入DCC的2mL乙腈溶液(0.26g，1.28mmol)。将反应物搅拌24h，然后用1mL DIPEA处理，再搅拌5h。将混合物过滤，将滤液减压浓缩。残渣经快速柱层析(二氧化硅；100％CH2Cl2-＞98％CH2Cl2-MeOH)纯化，得到0.66g 5C，为泡沫状物：MS(ES+)MH+＝735。
搅拌下，向5C(0.11g，0.75mmol)的1mL吡啶溶液中加入0.15mL溴代三甲基硅烷。将反应物搅拌1.5h，然后减压浓缩。将残渣和过量3N HCl一起搅拌1h，收集产物，依次用水和乙醚洗涤。在0℃下，将产物悬浮于乙腈，搅拌0.5h，然后收集，得到0.067g标题化合物，为白色固体：MS(ES+)MH+＝679。
Figure A20048001650000751
按照实施例5的方法，替换为合适的原料、化合物和试剂，还可制备本发明下列化合物：
  Cpd   R10   MS m/e(MH+)
  3738394041424344   萘-2-基-乙酰基2-萘甲酰基1-(4-羟基苯基)1-(4-甲氧基苯基)N-[5-(磺酰基)-噻吩-2-基甲基]-苯甲酰胺6-氯-5-磺酰基-咪唑并[2，1-b]噻唑萘基-2-氨基羰基1-(4-氟苯基)   657641(MH)581595768709658583
                    生物实验实施例
本发明化合物作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是作为组织蛋白酶G或胃促胰酶抑制剂有效治疗炎性或丝氨酸蛋白酶介导的疾病的效用可按本文中所述方法测定。
                      实施例1
酶催化水解试验-组织蛋白酶G
用人嗜中性粒细胞组织蛋白酶G(Athens Research andTechnology)或人皮肤胃促胰酶(Cortex Biochem)、显色底物(Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa)(Bachem)的水缓冲液(100mM Hepes，500mM NaCl，catG pH 7.4；450mM Tris，1800mM NaCl，胃促胰酶pH 8.0)和微量板读出器(Molecular Devices)，分光光度法测量酶催化水解速度。通过固定酶和底物浓度(对于cat G，70nM酶，5mM底物；对于胃促胰酶，10nM酶，0.7mM底物)，改变抑制剂浓度进行IC50实验。用软件程序Softmax(Molecular Devices)监测405nM处的吸光度变化，加入酶后，有和无抑制剂存在下，在37℃保持30分钟。通过对比不含抑制剂和含抑制剂样品的初始反应斜率，计算抑制百分率。用四个参数拟合逻辑模型测定IC50值。术语″NT″表示未测试化合物。
表4总结了本发明化合物抑制组织蛋白酶G和胃促胰酶的测定结果：
                                表4
  Cpd   IC50(μM)CatG   n   IC50(μM)胃促胰酶   n
  1234567891011121314151617181920212223242526   0.083±0.0140.081±0.0090.068±0.0190.090±0.0200.072±0.0210.067±0.0140.210±0.0500.130±0.0100.053±0.0150.053±0.0164.9±2.80.179±0.0380.064±0.0080.230±0.0300.075±0.0300.190±0.0200.098±0.0260.028±0.0060.238±0.0300.090±0.0230.070±0.0200.140±0.0400.6700.078±0.0150.156±0.0280.096±0.018   7702554121155210365743855181773   0.0053±0.00190.0067±0.00180.072±0.0080.0039±0.00010.2±0.40.0035±0.00150.008±0.0220.0074±0.00220.011±0.0030.014±0.0060.0320.0073±0.00170.0040.010±0.0010.017±0.0050.0085±0.00230.0072±0.00150.00100.022±0.0620.004±0.0020.0096±0.00340.009±0.0230.4160.0035±0.00130.0097±0.00350.015±0.001   87034621825110193761925121673
  Cpd   IC50(μM)CatG   n   IC50(μM)胃促胰酶   n
  2728293031323334353738394041424344   0.070±0.0100.400±0.0900.150±0.0300.590±0.040＞100.00.86±0.030.121±0.0070.09±0.040.56±0.180.74±0.290.78±0.220.18±0.050.17±0.050.310.14±0.030.95±0.210.52±0.29   4111321223332221252   0.0051±0.00220.036±0.0110.0082±0.00280.0158±0.000814.95±0.670.310.001±0.0000.007±0.001   4101022122
                        实施例2
在哮喘绵羊模型中的抗哮喘作用
在经确证的猪蛔虫(Ascaris suum)抗原诱发的清醒绵羊哮喘反应模型中，评价化合物2治疗哮喘的效能(Abraham，W.M.，Pharmacologyof allergen-induced early and late airway responses and antigen-inducedairway hyperresponsiveness in allergic sheep(在过敏绵羊中过敏原诱发的早期和晚期气道反应和抗原诱发的气道高反应药理学)，PulmonaryPharmacology，1989，2，33-40)。
实验方案
在抗原刺激1-3天前，得到卡巴胆碱气雾剂的基础剂量反应曲线。得到特异性肺循环阻力(SRL)基础值，然后在抗原刺激前，在特定的时间给予绵羊一特定量(mg)测试化合物的吸入气雾剂。得到给药后SRL的测量值，然后用猪蛔虫(Ascaris suum)抗原刺激绵羊。刺激后，立即测量，随后从1-6h，每小时测一次，从61/2-8h，每半小时测量一次，得到SRL测量值。刺激24h后得到SRL的测量值，随后用卡巴胆碱进行24h后刺激，测量气道高反应性。
按0.1mg/Kg/剂量给予化合物2气雾剂，一日两次(BID)，连续三日，随后在第4日抗原刺激0.5h前给药。在零时间点给予猪蛔虫(Ascaris suum)抗原刺激。
图1表明早期(抗原刺激后0-2h)气道反应明显减少，且晚期(抗原刺激后6-8h)气道反应完全被抑制(n＝4只绵羊/组)。
图2表明在抗原刺激后24h用卡巴胆碱刺激，测量的延迟的气道高反应也完全被抑制。
除了如表5所示的抑制气道阻力增加外，化合物2还抑制这些绵羊的支气管-肺泡灌洗(BAL)流体样品中的炎性细胞数目上升。
                               表5
  治疗组/时间                      BAL细胞计数(×1000/mL)
  基础   嗜中性粒细胞   淋巴细胞   嗜酸性粒细胞   巨嗜细胞
 基础抗原后8h抗原后24h   22.04±12.8924.55±14.08111.7±38.9   4.82±1.7413.39±5.4436.30±15.68   6.29±3.9861.58±29.87168.4±95.1   172.2±20.8209.3±44.7245.6±20.4
                                     表5
化合物2(1.0mg/kg×4日)(抗原刺激前30min-最后剂量)
  基础   12.66±2.07   3.15±0.79   0.00   69.06±1.97
 抗原后8h抗原后24h   3.17±0.653.86±0.95   4.16±1.103.72±0.77   0.37±0.320.04±0.03   77.85±2.3675.16±2.71
虽然前述说明书讲述了本发明的原则，并提供实施例进行举例说明，但可理解本发明的实施包括所有通常的变化、改变和/或修改，这类变化、改变和/或修改在权利要求书及其等同权利要求范围内。

Claims (9)

1一种式(II)化合物及其异构体、外消旋体、对映体、非对映体和盐：
                        式(II)
其中
R10选自：
a).被选自以下的取代基取代的磺酰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基和杂芳基(C2-8)烯基；
b).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基、杂芳基(C2-8)烯基、-OR11和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
c)任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3、羟基、-C(O)R12和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
d).芳基；
e)杂芳基；
f).环烷基；
g).环烯基；和
h).杂环基；
其中a).、b).和c).中杂环基、环烷基、环烯基部分和环烷基f).、环烯基g).和杂环基h).任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：
ea).氧代基；
eb).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基、杂芳基(C2-8)烯基和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
ec).任选被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3和羟基；
ed).芳基；和
ef).(卤基)1-3
其中a).、b).、c).、ec).和ed).取代基中芳基部分、a).、b).、c).和ec)取代基中杂芳基部分以及d).芳基和e).杂芳基取代基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
fa).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3、羟基、-C(O)R12和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
fb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C2-8烯基：氨基(具有两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
fc)任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-8烷氧基；
fd).环烷基；
fe).杂环基；
ff)任选被1-4个独立选自C1-8烷基和卤素的取代基取代的芳基；
fg).杂芳基；
fh).羟基；
fi).硝基；和
fj).(卤基)1-3；
其中fa).中芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基的芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-4烷氧基(任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3的取代基取代)、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素、羟基和硝基；
R11选自：
aa).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基(具有两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
其中aa).取代基的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
ba).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(具有两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
bb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：羧基、(卤基)1-3和羟基；
bc).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳基(C2-4)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C2-4)烯基；
bd).芳基；
be).杂芳基；
bf).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
bg).氰基；
bh)(卤基)1-3；
bi).羟基；
bj).硝基；
bk).任选被1-2个氧代基取代基取代的杂环基；和
bl).被选自以下的取代基取代的磺酰基：C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳基(C2-4)烯基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基和杂芳基(C2-4)烯基；
其中bd).芳基、be).杂芳基和bk).杂环基取代基及bc).取代基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-4烷氧基(任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3的取代基取代)、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素、羟基和硝基；
R12选自C1-4烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、芳基(C2-4)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C2-4)烯基、-OR11和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳基羰基、芳基C1-4烷基羰基和杂芳基C1-4烷基)；
其中R12的芳基、杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
fa).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3、羟基、-C(O)R11和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-4烷基、芳基羰基、芳基C1-4烷基羰基和杂芳基C1-4烷基)；
fb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C2-4烯基：氨基(具有两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
fc).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷氧基：(卤基)1-3和羟基；
fd).环烷基；
fe).杂环基；
ff).任选被1-4个独立选自C1-4烷基和卤素的取代基取代的芳基；
fg).杂芳基；
fh).卤素；
fi).羟基；
fj).硝基；和
fk).(卤基)1-3；
其中fa)中芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基的芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-4烷氧基(任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3的取代基取代)、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素、羟基和硝基；
R4选自C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自芳基和杂芳基的取代基取代)、芳基和杂芳基；其中芳基和杂芳基以及取代烷基的芳基和杂芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和(卤基)1-3(C1-8)烷基；
R2和R3与苯环连接，并独立选自：
ca).氢；
cb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
cc).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；
cd).C2-4烯基；
ce).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
cf).卤素；和
cg).羟基；
任选R2和R3一起形成至少一个与苯环稠合的环；因此提供多环系统；其中所述多环系统选自C9-C14苯并稠合的环烷基、C9-C14苯并稠合的环烯基、C9-C14苯并稠合的芳基、苯并稠合的杂环基和苯并稠合的杂芳基；且其中所述多环系统可任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
da).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基；
db).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；
dc).被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代的氨基；
dd).卤素；
de).羟基；和
df).硝基；
R5选自氢和C1-8烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)和芳基(任选被1-4个独立选自C1-8烷基和卤素的取代基取代)；
R6选自C1-8烷基、芳基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基、芳基(C1-8)烷氧基、C2-8烯基、C2-8烯氧基、芳基(C2-8)烯基、芳基(C2-8)烯氧基、芳基、芳基氧基和羟基；
X和Y独立选自氢、C1-8烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-8烷氧基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：芳基、(卤基)1-3和羟基)、C2-8烯氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基和羟基；任选X和Y与所连接的碳一起稠合形成螺环烷基或杂环基部分；并任选Y不存在；其中X为一个与双键连接的取代基，该取代基选自O、S、亚氨基、(C1-4)烷基亚氨基和羟基亚氨基；和
Z选自键、氢和C1-8烷基；如果Z为键(其中Z和连接X的碳形成双键)，则Y不存在，且X为一个选自以下的与单键连接的取代基：氢、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、芳基氧基、芳基(C1-4)烷氧基和羟基。
2.一种式(IIa)化合物
                          式IIa
其中
R10选自：
a).被选自以下的取代基取代的磺酰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基和杂芳基(C2-8)烯基；
b).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基、杂芳基(C2-8)烯基、-OR11和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
c).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3、羟基、-C(O)R12和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
d).芳基；
e).杂芳基；
f).环烷基；
g).环烯基；和
h).杂环基
其中a).、b).和c).中杂环基、环烷基、环烯基部分以及环烷基f).、环烯基g).和杂环基h).任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：
ea).氧代基；
eb).被选自以下的取代基取代的羰基：C1-8烷基、芳基、芳基(C1-8)烷基、芳基(C2-8)烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、杂芳基(C1-8)烷基、杂芳基(C2-8)烯基和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
ec).任选被选自以下的取代基取代的C1-8烷基：氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)、芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3和羟基；
ed).芳基；和
ef).(卤基)1-3；
其中a).、b).、c).、ec)和ed).取代基的芳基部分、a).、b).、c).和ec).取代基的杂芳基部分以及d)芳基和e).杂芳基取代基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：
fa).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C1-4烷基：芳基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基、(卤基)1-3、羟基、-C(O)R12和氨基(具有两个独立选自以下的取代基：氢、C1-8烷基、芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基和杂芳基C1-8烷基)；
fb).任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代的C2-4烯基：氨基(具有两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基)、(卤基)1-3和羟基；
fc).任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3和羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；
fd).环烷基；
fe)杂环基；
ff).任选被1-4个独立选自C1-8烷基和卤素的取代基取代的芳基；
fg).杂芳基；
fh).羟基；
fi).羟基；
fj).硝基；和
fk).(卤基)1-3；
其中fa).中芳基C1-8烷基、芳基羰基、芳基C1-8烷基羰基的芳基部分任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基(任选在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：氨基(被两个独立选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、(卤基)1-3和羟基)、C1-4烷氧基(任选在末端碳原子上被选自(卤基)1-3的取代基取代)、氨基(被两个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、卤素、羟基和硝基。
3.权利要求2的化合物，其中R10选自：
2-萘-磺酰基，
萘-2-基-乙酰基，
2-萘甲酰基，
1-(4-羟基苯基)，
1-(4-甲氧基苯基)，
N-[5-(磺酰基)-噻吩-2-基甲基]-苯甲酰胺，
6-氯-5-磺酰基-咪唑并[2，1-b]噻唑，
萘基-2-氨基羰基和
1-(4-氟苯基)。
4.一种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
5.一种制备组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
6.一种在有需要的患者中治疗炎性或丝氨酸蛋白酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述炎性或丝氨酸蛋白酶介导的疾病选自肺部炎性病症、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、局部缺血、关节炎、肾小球肾炎、手术后粘连形成、再灌注损伤、高血压、肥大性心肌梗塞、动脉硬化、视网膜病和血管再狭窄。
8.权利要求7的方法，其中所述治疗有效量的权利要求1的化合物[已删除HBW权利要求1]为约0.001mg/kg/日至约300mg/kg/日。
9.权利要求7的方法，所述方法还包括给予所述患者治疗有效量的权利要求5的组合物。
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