MXPA05011218A - Compuestos novedosos de acido fosfonico como inhibidores de serina proteasas. - Google Patents

Compuestos novedosos de acido fosfonico como inhibidores de serina proteasas.

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Abstract

La presente invencion esta dirigida a compuestos de acido fosforico utiles como inhibidores de serina proteasa, composiciones de los mismos y metodos para tratar trastornos inflamatorios mediados por serina proteasa.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DE ACIDO FOSFONICO COMO INHIBIDORES DE LAS SERINA PROTEASAS REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional Número de Serie 60/330,343, presentada el 19 de Octubre del 2001 , y la US No. de Serie 10/273,208, presentada en Octubre 17, 2002, las cuales se incorporan aquí como referencia.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con ciertos compuestos novedosos, métodos para preparar los compuestos, composiciones, intermediarios y derivados de los mismos y para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa. Más particularmente, los compuestos de ácido fosfónico de la presente invención son inhibidores de la serina proteasa útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las serina proteasas representan una amplia clase de endopeptidasas que están involucradas en procesos fisiológicos tales como la coagulación de la sangre, activación del complemento, fagocitosis y recambio del tejido celular dañado. Por ejemplo, la catepsina G (cat G) es una serina proteasa similar a la quimiotripsina encontrada en los gránulos azurofílicos de los leucocitos polimorfonucleares. Junto con otras serina proteasas tales como la neutrófilo elastasa y la proteasa 3 humana, la cat G funciona para degradar las proteínas durante las respuestas inflamatorias. Se piensa que la cat G degrada la elastina humana durante la inflamación crónica de pulmón, un procedimiento que puede, en parte, ser responsable del asma, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), así como otras condiciones inflamatorias pulmonares. De manera similar, la quimasa humana (HC) es una serina proteasa similar a la quimotripsina sintetizada- en los mastocitos. La HC tiene una variedad de funciones, incluyendo la degradación de las proteínas de la matriz extracelular, la escisión de la angiotensina I a la angiotensina II y la activación de la matriz de proteasa y citocinas. El control inadecuado por sus inhibidores naturales puede causar que estas enzimas degraden los constituyentes sanos de la matriz extracelular, y por lo tanto contribuyen a trastornos inflamatorios tales como el asma, enfisema, bronquitis, psoriasis, rinitis alérgica, rinitis viral, isquemia, artritis y lesión por reperfusión. Así, los inhibidores de molécula pequeña de la cat G y HC probablemente representan agentes terapéuticos útiles. La Patente de E.U.A. 5,508,273, de Beers, et al., y Bioorganic & Med. Chem. Lett., 1995, 5, (16), 1801-1806, describe compuestos de ácido fosfónico útiles en el tratamiento de las enfermedades de consunción ósea. En particular, se han descrito los derivados del ácido 1-naftilmetilfosfónico como inhibidores de la fosfatasa ácida osteoclástica de la fórmula: En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos de ácido fosfónico que son inhibidores de la serina proteasa (en particular, los inhibidores de la catepsina G y la quimasa) útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa. Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimiento para preparar compuestos de ácido fosfónico o fosfínico, composiciones, intermediarios y derivados de los mismos. Es un objeto adicional de la invención proporcionar métodos para tratar trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención está dirigida a compuestos de Fórmula (I): Fórmula (I) en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de un anillo de heterociclilo (en donde el punto de unión para el anillo de heterociclilo en R-i es un átomo de nitrógeno del anillo), y -N(R7R8); en donde el anillo de heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: a) alquilo de C1-8 sustituido opcionalmente en el átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, (halo)1-3 e hidroxi; b) alcoxi de C1-8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halo)i-3 e hidroxi; c) a rilo; d) heteroarilo; e) ciano; f) halógeno; g) hidroxi; h) nitro; y, i) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de unión para formar una porción espiro de heterociclilo; y, en donde la porción arilo del sustituyente de a) e i), la porción heteroarilo del sustituyente a) y los sustituyentes del arilo c) y del heteroarilo d), están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4> alcoxi de C1-4, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo de (C -4), ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-4), halógeno, hidroxi, nitro, (halo)-i-3alquilo de (Ci-4) y (haIo)i-3alcox¡ de (C-M); R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-8 y alquenilo de C2-8, Ra se selecciona del grupo que consiste de: aa) alquilo de C-i-s sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halo)i-3 e hidroxi; ab) cicloalquilo; ac) cicloalquenilo; y, ad) heterociclilo (en donde el punto de unión en RQ es un átomo de carbono del anillo); en donde los sustituyentes del cicloalquilo ab), el cicloalquenilo ac) y el heterociclilo ad) (en donde el heterociclilo ad) contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo), y las porciones de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa) están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: ba) alquilo de C1-8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-s), (halo)i_3 e hidroxi; bb) alcoxi de C1-8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halo)i-3 e hidroxi; be) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo de (C1-8), arilalquenilo de (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo de (C -8) y heteroarilalquenilo de (C2-8); bd) arilo; be) heteroarilo; bf) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8; bg) ciano; bh) halógeno; bi) hidroxi; bj) nitro; bk) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes oxo; y, bl) sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo de (Ci-8), arilalquenilo de (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo de (C -8) y heteroarilalquenilo de (C2-8); en donde los sustituyentes arilo bd), el heteroarilo be) y el heterociclilo bk) y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente be), están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halo)i-3 e hidroxi), alcoxi de (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)1-3), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1.4), halógeno, hidroxi y nitro; y, con la condición de que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno del anillo de heterociclilo ad), no se selecciona del grupo que consiste del amino bf) (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), el halógeno bh), el hidroxi bi) y en nitro bj); R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, halógeno, hidroxi y (haloji-salquilo de (C-us); F¾ y 3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de ca) hidrógeno; cb) alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1 ), (haio)i_3 e hidroxi; ce) alcoxi de C1.4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; cd) alquenilo de C2. ; ce) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-u; cf) halógeno; y, cg) hidroxi; opcionalmente, R2 y R3 forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando por lo tanto- un sistema anular múltiple; en donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo que • consiste de cicloalquilo de C9-C14 benzofusionado, cicloalquenilo de C9-C14 benzofusionado, arilo de Cg-Ci4 benzofusionado, heterociclilo benzofusionado y heteroarilo benzofusionado; y, en donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de da) alquilo de d-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono- terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de a mino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^), (halo)i-3 e hidroxi; db) alcoxi de Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; de) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4; dd) halógeno; de) hidroxi; y, df) nitro; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-a (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halo)i-3 e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-s y halógeno); Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-8, arilalqullo de (Ci-8), alcoxi de CLS, arilalcoxi de (C-i-8), alquenilo de C2-81 alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo de (C2-8), arilalqueniloxi de (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi; X y Y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-t-e), (halo)i-3 e hidroxi), alcoxi de Ci-8 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, (halo)1-3 e hidroxi), alqueniloxi de C2-8, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, heteroarilo e hidroxi; opcionalmente, X y Y se fusionan junto con el carbono de unión para formar una porción espiro de cicloalquilo o heterociclilo; y, opcionalmente, Y no está presente; en donde X es un sustituyente unido por un doble enlace seleccionado del grupo que consiste de O, S, ¡mino, alquilimino de (C -4) e hidroxiimino; y, Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, hidrógeno y alquilo de C -3; si Z es un enlace (en donde Z forma un enlace doble con el carbono de unión para X), entonces Y no está presente y X es un sustituyente unido mediante un enlace sencillo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de C1-8, alqueniloxi de C2-8, ariloxi, arilalcoxi de (C1-4) e hidroxi, y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos.
Las modalidades de la presente invención incluyen un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), que comprende acoplar, bajo condiciones adecuadas, un primer compuesto de Fórmula (A): Fórmula (A) con un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (B) y la Fórmula (C): Fórmula (B) Fórmula (C) para producir un tercer compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula (D) y la Fórmula (E): en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8 y alquenilo de C2-8, R8 se selecciona del grupo que consiste de: aa) alquilo de Ci-8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d-a), (halo)i-3 e hidroxi; ab) cicloalquilo; ac) cicloalquenilo; y, ad) heterociclilo (en donde el punto de unión en R8 es un átomo de carbono del anillo); en donde los sustituyentes del cicloalquilo ab), el cicloalquenilo ac) y el heterociclilo ad) (en donde en heterociclilo ad) contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo), y las porciones de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa) están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: ba) alquilo de C1-8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-s), (halo)i-3 e hidroxi; bb) alcoxi de Ci-3 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halo)i-3 e hidroxi; be) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo de (C1-8), arilalquenilo de (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-8) y heteroarilalquenilo de (C-2-8); bd) arilo; be) heteroarilo; bf) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8; bg) ciano; bh) halógeno; bi) hidroxi; bj) nitro; bk) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes oxo; y, bl) sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-s, arilo, arilalquilo de (C-i-8), arilalquenilo de (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-8) y heteroarilalquenilo de (C2-8); en donde los sustituyentes arilo bd), el heteroarilo be) y el heterociclilo bk) y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente be), están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C- (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halo)i-3 e hidroxi), alcoxi de Ci^ (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4), halógeno, hidroxi y nitro; y, con la condición de que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno del anillo de heterociclilo ad), no se selecciona del grupo que consiste del amino bf) (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), el halógeno bh), el hidroxi bi) y en nitro bj); R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-(sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Cw), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)i-3alquilo de (C-i-e); F y 3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de ca) hidrógeno; cb) alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci- ), (halo)i-3 e hidroxi; ce) alcoxi de C-i-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)-i-3 e hidroxi; cd) alquenilo de C2-4; ce) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4; cf) halógeno; y, cg) hidroxi; opcionalmente, F y R3 forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando por lo tanto un sistema anular múltiple; en donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C9-C14 benzofusionado, cicloalquenilo de C9-Ci4 benzofusionado, arilo de C9-C14 benzofusionado, heterociclilo benzofusionado y heteroarilo benzofusionado; y, en donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: da) alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ), (halo)i-3 e hidroxi; db) alcoxi de C1-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; de) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4; dd) halógeno; de) hidroxi; y, df) nitro; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -8 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4), (halo)i-3 e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-8 y halógeno); Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-8, arilalquilo de (C -8), alcoxi de C -8, arilalcoxi de (C1-8), alquenilo de C2-8, alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo de (C2-8), arilalqueniloxi de (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi; X se selecciona del grupo que consiste de O, S, imino, alquilimino de (d^) e hidroxiimino; y, Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, hidrógeno y alquilo de Ci-8; si Z es un enlace (en donde Z forma un enlace doble con el carbono de unión para X), entonces X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de Ci-8, alqueniloxi de C2-8, ariloxi, arilalcoxi de (C-i-4) e hidroxi, y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (C): Fórmula (C) en donde F¾ y 3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de ca) hidrógeno; cb) alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i_4), (halo)1-3 e hidroxi; ce) alcoxi de C1-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)1 3 e hidroxi; cd) alquenilo de C2-4; ce) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4; cf) halógeno; y, cg) hidroxi; opcionalmente, f¾ y R3 forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando por lo tanto un sistema anular múltiple; en donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C9-C14 benzofusionado, cicloalquenilo de C9-C14 benzofusionado, arilo de C9-C14 benzofusionado, heterociclilo benzofusionado y heteroarilo benzofusionado; y, en donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: da) alquilo de C-i-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), (halo)1-3 e hidroxi; db) alcoxi de C1-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; de) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; dd) halógeno; de) hidroxi; y, df) nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 01-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C- , amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)i-3alquilo de (Ci-8); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-8 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), (halo)i-3 e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-i-8 y halógeno); y, R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de · C-i-8, arilalquilo de (Ci-8), alcoxi de d-s, arilalcoxi de (Ci-8), alquenilo de C2-8, alqueniloxi de C2-8> arilalquenilo de (C2-8). arilalqueniloxi de (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi. Las modalidades de la presente invención incluyen un procedimiento para hacer una benzolactona de Fórmula (C), que comprende a) hacer reaccionar un anhídrido de Fórmula (F): con un compuesto de Fórmula (G): Fórmula (G) bajo condiciones adecuadas, en la presencia de un metal alcalino (M), para proporcionar un compuesto de Fórmula (H): Fórmula (H) b) y, hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (H) bajo condiciones adecuadas para formar la benzolactona de Fórmula (C): Fórmula (C) en donde R2 y R3 están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de ca) hidrógeno; cb) alquilo d&- Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4), (halo)1-3 e hidroxi; ce) alcoxi de Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; cd) alquenilo de C2-4; ce) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4; cf) halógeno; y, cg) hidroxi; opcionalmente, F½ y 3 forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando por lo tanto un sistema anular múltiple; en donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de Cg-C benzofusionado, cicloalquenilo de Cg-Cu benzofusionado, arilo de C9-C-i4 benzofusionado, heterociclilo benzofusionado y heteroarilo benzofusionado; y, en donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de da) alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), (halo) -3 e hidroxi; db) alcoxi de Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; de) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; dd) halógeno; de) hidroxi; y, df) nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)i-3alquilo de (C1-8); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_8 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halo)i-3 e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-i-B y halógeno); y, R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-i-8, arilalquilo de (Ci-8), alcoxi de Ci-8, arilalcoxi de (C1-8), alquenilo de C2-8, alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo de (C2-8), arilalqueniloxi de (C2-8), arilo, ariloxi e hidroxi.
Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (II): Fórmula (II) en donde R-io se selecciona del grupo que consiste de: a) sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo de (C-i-s), arilalquenilo de (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-s) y heteroarilalquenilo de (C2-8); b) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-s, arilo, arilalquilo de (C-i-8), arilalquenilo de (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-s), heteroarilalquenilo de (C2-8), -ORn y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|,8l arilo, arilalquilo de Ci-8, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8 carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-3); c) alquilo de Ci-8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)i-3, hidroxi, -C(0)R-i2 y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci.8) arilalquilo de C1-8, arilcarbonilo, arilalquil de d-s carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-8); d) arilo; e) heteroarilo; f) cicloalquilo g) cicloalquenilo; y, h) heterociclilo en donde las porciones heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo de a), b) y c), el cicloalquilo f), el cicloalquenilo g) y el heterociclilo h), están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: ea) oxo eb) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo de (C1-8), arilalquenilo de (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (C1-8), heteroarilalquenilo de (C2-8) y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-s, arilalquilo de Ci-8, arilcarbonilo, arilalquil de C-i-g carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-8); ec) alquilo de C-i-8 sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, arilalquilo de C1-8, arilcarbonilo, arilalquil de C -8 carbonilo y heteroarilalquilo de C1-8), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)i_3, e hidroxi; ed) arilo; y ef) (halo)1-3 en donde la porción arilo de los sustituyentes a), b), c), ec) y ed), la porción heteroarilo de los sustituyentes a), b), c) y ec) y los sustituyentes arilo d) y heteroarilo e) están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de fa) alquilo de C-u sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)i-3, hidroxi, -C(0)Ri2 y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-8, arilalquilo de Ci-8, arilcarbonilo, arilalquil de C-i-8 carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-8); fb) alquenilo de C-2-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -8), (halo)i_3 e hidroxi; fe) alcoxi de C- sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; fd) cicloalquilo, fe) heterociclilo, ff) arilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-8 y halógeno; fg) heteroarilo, fh) hidroxi; fi) hidroxi; fj) nitro; y fk) (halo)1-3; en donde la porción arilo del arilalquilo de Ci-8, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8- carbonita de fa), está sustituida opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C -4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-e), (halo)i-3 e hidroxi), alcoxi de C-i- (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)1-3), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), halógeno, hidroxi y nitro.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el porcentaje de cambio en la resistencia específica del pulmón (SRL) a partir de la línea basal para el Compuesto 2, en comparación con el control en un modelo de asma espontánea inducida por el antígeno de ascaris suum espontáneo en ovejas durante un periodo de 8 horas. La Figura 2 muestra el cambio en la dosis acumulativa del carbacol, requerida para incrementar la SRL un 400% (PC 400) a partir de los valores de la línea basal (BSL), medidos a 24 horas después de la dosificación del Compuesto 2 en un modelo de asma espontánea inducida por el antígeno de- ascaris suum en ovejas, en comparación con un desafío 24 horas después de la dosificación con carbacol (Después del Antígeno).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de un anillo de heterociclilo (en donde el punto de unión para el anillo de heterociclilo en es un átomo de nitrógeno del anillo) y -N(R7R8); en donde el anillo de heterociclilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste del arilalquilo de (C-i-4) a), el arilo c), el heteroarilo d) y el heterociclilo i) (sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de unión para formar una porción espiro de heterociclilo); y, en donde la porción arilo del sustituyente a) e i) y el sustituyente de arilo c) están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, (halo)1-3alquilo de (Ci-4) y (halo)i-3alcox¡ de (Ci-4); y, todas las otras variables son como se definió previamente. De manera preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste de un anillo de heterociclilo (en donde el punto de unión para el anillo de heterociclilo en R1 es un átomo de nitrógeno del anillo), y -N(R7R8); en donde el anillo de -heterociclilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de! arilalquilo de (C1. ) a), el arilo c), el heteroarilo d) y el heterociclilo i) (sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de unión para formar una porción espiro de heterociclilo); y, en donde la porción arilo del sustituyente a) e i) y el sustituyente arilo c) están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alcoxi de Ci-4 y arilo; y, todas las otras variables son como se definió previamente. De manera más preferida, R-i se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y -N(R7Rs); en donde el punto de unión para el pirrolidinilo y el piperidinilo es un átomo de nitrógeno del anillo; y, en donde el pirrolidinilo y el piperidinilo están sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste del feniletilo a), el fenilo c) (sustituido opcionalmente con metoxi), el benzotiazolilo d) y el imidazolidinilo i) (sustituidos opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de oxo y fenilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de unión para formar una porción espiro); y, todas las otras variables son como se definió previamente. De manera más preferida, Ri se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y -N(R7R8); en donde el punto de unión para el pirrolidinilo y el piperidinilo es un átomo de nitrógeno del anillo en la posición uno; y, en donde el pirrolidinilo y el piperidinilo están sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste del feniletilo a), el fenilo c) (sustituido opcionalmente con metoxi), el benzotiazolilo d) y el imidazolidinilo i) (sustituido opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de oxo y fenilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de unión para formar una porción espiro); y, todas las otras variables son como se definió previamente.
Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci.4 y alquenilo de C2-4. De manera más preferida, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4. De manera más preferida, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Rs se selecciona del grupo que consiste de: aa) alquilo de Ci_8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, (halo)1-3 e hidroxi; ab) cicloalquilo; ac) cicloalquenilo; y, ad) heterociclilo (en donde el punto de unión en Rs es un átomo de carbono del anillo); en donde los sustituyentes cicloalquilo ab), cicloalquenilo ac) y heterociclilo ad) (en donde el heterociclilo ad) contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo), y la porción cicloalquilo del sustituyente aa) está sustituida opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: ba) alquilo de d-s sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), (halo)i-3 e hidroxi; bb) alcoxi de C-i-8; be) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-s, arilo, arilalquilo de (C-i-8), arilalquenilo de (C-2-8). heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-8) y heteroarilalquenilo de (C2-8); bd) arilo; be) heteroarilo; bf) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8; bh) halógeno; b¡) hidroxi; bk) heterociclilo; y, bl) sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci_8, arilo, arilalquilo de (Ci-8), arilalquenilo de (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo de (C-i-8) y heteroarilalquenilo de (C2-8); en donde los sustituyentes arilo bd), heteroarilo be) y heterociclilo bk) y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente be) está sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i_3), alcoxi de C1-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4), halógeno e hidroxi; y, con la condición de que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno del anillo de heterociclilo ad), no se selecciona del grupo que consiste del amino bf) (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), el halógeno bh), el hidroxi bi) y el nitro bj). De manera preferida, R8 se selecciona del grupo que consiste del cicloalquilalquilo de (Ct-4) aa), el cicloalquilo ab), el clcloalquenilo ac) y el heterociclilo ad) (en donde el punto de unión para el heterociclilo ad) en R8 es un átomo de carbono del anillo; y, el heterociclilo ad) contiene un solo átomo de nitrógeno del anillo); en donde los sustituyentes cicloalquilo ab), cicloalquenilo ac) y heterociclilo ad) y la porción cicloalquilo del sustituyente aa), están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera Independiente del grupo que consiste del alquilo de C1-4 ba), el carbonilo be) (sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, arilo, arilalquilo de (Ci-4) y arilalqueniio de (C2-4)) y el arilo bd); en donde el sustituyente arilo bd) y las porciones arilo del sustituyente be), están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, di(alquil de Ci-4)amino, halógeno, hidroxi y (halo)i-3alquilo de (Ci-4).
De manera más preferida, R8 se selecciona del grupo que consiste del adamant-1-ilmetilo aa), el ciclopentilo ab), el ciclohexilo ab), el ciclohexenilo ac), el pirrolidinilo ad) y el piperidinilo ad) (en donde el punto de unión para el pirrolidinilo y el piperidinilo en R8 es un átomo de carbono del anillo); en donde el ciclohexilo ab), el ciclohexenilo ac), el pirrolidinilo ad) y el piperidinilo ad) están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste del alquilo de C1-4 ba), el carbonilo be) (sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-M, arilo, arilalquilo de (Ci-4) y arilalquenilo de (C2.4)) y el arilo bd); en donde el sustituyente arilo bd) y las porciones arilo del sustituyente be) están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alcoxi de C-i-4, di(alquil de Ci^amino, halógeno, hidroxi y (halo) -3alquilo de (Ci-4). De manera más preferida, Rs se selecciona del grupo que consiste del adamant-1-ilmetilo aa), el ciclopentilo ab), el ciclohexilo ab), el ciclohexenilo ac), el pirrolidinilo ad) y el piperidinilo ad) (en donde el punto de unión para el pirrolidinilo y el piperidinilo en R8 es un átomo de carbono del anillo); en donde el ciclohexilo ab), el ciclohexenilo ac), el pirrolidinilo ad) y el piperidinilo ad) están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste del metilo ba), el t-butilo ba), del metilcarbonilo be), del i-propilcarbonilo be), del fenilcarbonilo be), del naftalenilcarbonilo be), del fenetilcarbonilo be), del fenetenilcarbonilo be) y del fenilo bd); y, en donde el sustituyente fenilo bd) y las porciones de fenilo y naftalenilo del sustituyente be) están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de metilo, metoxi, ?,?-dimetilamino, flúor, bromo, hidroxi y trifluorometilo. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde f¾ y R3 están unidos al anillo de benceno (mostrado en la Fórmula I) en los átomos de carbono adyacentes. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R2 y R3 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste del hidrógeno ca), el alquilo de Ci-4 cb), el alcoxi de C- ce), el alquenilo de C2- cd), el amino ce) (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de CM), el halógeno cf) y el hidroxi cg); opcionalmente R2 y R3 forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando por lo tanto un sistema anular múltiple; en donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo que consiste de naftaleno y antraceno; y, en donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste del alquilo de C1-4 da), el alcoxi de C1- db), el amino de) (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), el halógeno dd) y el hidroxi de).
De manera más preferida, R2 y R3 están unidas al anillo de benceno en los átomos de carbono adyacentes y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste del hidrógeno ca), el alquilo de C1-4 cb), el alquenilo de €2-4 cd), el halógeno cf) y el hidroxi cg); opcionalmente R2 y R3 forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando por lo tanto un sistema anular múltiple; en donde el sistema anular múltiple es naftaleno; y, en donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste del alquilo de Ci-4 da), el alcoxi de d-4 db), el amino de) (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), el halógeno dd) y el hidroxi de). De manera más preferida, el sistema anular múltiple es un naftaleno no sustituido. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)i-3alquilo de (C -8). De manera preferida, R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo (en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-M), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)i-3alquilo de (C1-8)). De manera más preferida, R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftalenilo y benzotienilo (en donde el benzotienilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes de halógeno). De manera más preferida, R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftalenilo y benzotienilo (en donde el benzotienilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente de cloro). Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^), (halo)i-3 e hidroxi). De manera preferida, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Cw. De manera más preferida, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. De manera más preferida, R5 es hidrógeno. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C- , arilalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4, arilalcoxi de (C- ), alquenilo de C2-4, alqueniloxi de C2-4, arilalquenilo de (C2-4), arilalqueniloxi de (C2-4), arilo, ariloxi e hidroxi. De manera más preferida, R6 se selecciona del grupo que consiste de metilo, metoxi, feniloxi e hidroxi. De manera más preferida, R6 se selecciona del grupo que consiste de metilo e hidroxi. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Y no está presente y X es un sustituyente unido mediante un enlace doble seleccionado del grupo que consiste de O, S, ¡mino, alquilimino de (C1.4) e hidroxiimino. De manera más preferida, Y no está presente y X es un sustituyente unido mediante un enlace doble seleccionado del grupo que consiste de O, ¡mino e hidroxiimino. De manera más preferida, Y no está presente y X es O unido mediante un enlace doble. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen aquellos compuestos en donde Z se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4. De manera más preferida, Z es hidrógeno. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de Fórmula (la) mostrados en el Cuadro 1.
Fórmula (la) donde , R7 y R8 se seleccionan de manera dependiente del grupo que consiste de: Compuesto R7 R8 1 CH3 4-fenilciclohexilo 2 CH3 1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinilo 3 CH3 1-[(6-metoxi-2-naftalenil)carbon¡l]-3-pirrolid¡n¡lo 4 CH3 1-[(6-bromo-2-naftalenil)carbonil]-4-piperidinilo 5 CH3 1 -[3-(4-fluorofenil)-1 -oxo-2-propen¡l]-3-pirro!idinilo 6 CH3 1 -[1 -oxo-3-fenil-2-propenil]-4-piper¡dinilo 9 CH3 1-[3-(4-metilfenil)-1-oxo-2-propenil]-4-piperidin¡lo 10 CH3 1 -[1 -oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-propenil]-4- piperidinilo 13 CH3 1 -[3-[4-(dimetilamino)fenil]-1 -oxo-2-propenil]-4- piperidinilo 15 CH3 1 -benzoil-4-piperidinilo 17 CH3 Ciclohexilo 18 CH3 1 -[1 -oxo-3-[4-(tr¡fluorometil)fenil]prop¡l]-4-p¡peridinilo 20 CH3 1 -(2-metil-1 -oxopropil)-4-piperidinilo 21 CH3 Ciclopentilo 22 CH3 4-(1 ,1-d¡metiletil)ciclohexilo 24 CHs 1-[(6-hidroxi-2-naftalenil)carbonil]-4-piperidinilo 26 CH3 1 -acetil-4-piperidinilo 27 CH3 4-metilciclohexilo 28 CH3 adamant-1-ilmetilo 29 CH3 4-fenil-3-ciclohexen-1 -ilo y. 30 H 1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piper¡d¡nilo I y racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. Las modalidades de la presente Invención incluyen aquellos compuestos de Fórmula (Ib) mostrados en el Cuadro 2.
CUADRO 2 Fórmula (Ib) en donde R-i se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto Ri 7 4-fenil-1 -piperidinilo 8 4-OXO-1 -fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ilo 12 4-(4-metoxifenil)-1 -piperidinilo 14 4-(3-metoxifenil)-1 -piperidinilo 16 4-(2-benzotiazolil)-1 -piperidinilo 19 3-fenil-1-pirrolidinilo y. 25 3-(2-feniletil)-1 -pirrolidinilo y racematos, enantiomeros, diastereómeros y sales de los mismos. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de Fórmula (le) mostrados en el Cuadro 3.
CUADRO 3 Fórmula (le) en donde R2, R3, R4, 5 y 6 se seleccionan de manera dependiente del grupo que consiste de: Compuesto R2 11 tomados juntos para fenilo H OH formar un fenilo 23 tomados juntos para 1-naftalenilo CH3 OH formar un fenilo 31 H H 1-naftalenilo H OH 32 tomados juntos para 1-naftalenilo H CH3 formar un fenilo y. 33 tomados juntos para 5-cloro-benzo[b]tien-3-ilo H OH formar un fenilo y racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. En las modalidades para la Fórmula (II), las modalidades preferidas de R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió previamente. De manera preferida, R10 se selecciona del grupo que consiste de a) sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-8, arilo, arilalquilo de (Ci-8), arilalquenilo de (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-8) y heteroarilalquenilo de (C2-8); b) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-i-8, arilo, arilalquilo de (Ci-8), arilalquenilo de (C2-s), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (C1-8), heteroarilalquenilo de (C2-8), -OR-n y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-s, arilo, arilalquilo de C1-8, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8 carbonilo y heteroarilalquilo de C-i-s); c) alquilo de Ci-8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarüo, (halo)i-3, hidroxi, -C(0)Ri2 y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-s, arilalquilo de C^s, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8 carbonilo y heteroarilalquilo de C -8); d) arilo; y e) heteroarüo; en donde las porciones heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo de a), b) y c), están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: ea) oxo eb) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-8, arilo, arilalquilo de (C-i-s), arilalquenilo de (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarüo, heteroarilalquilo de (Ci-8), heteroarilalquenilo de (C2-8) y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-s, arilalquilo de C-i-s, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-s carbonilo y heteroarilalquilo de C-i-e); ec) alquilo de Ci-8 sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilalquilo de C-i-s, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8 carbonilo y heteroarilalquilo de C1-8), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)i-3, e hidroxi; ed) arilo; y ef) (halo)i-3 en donde la porción arilo de los sustituyentes a), b), c), ec) y ed), la porción heteroarilo de los sustituyentes a), b), c) y ec) y los sustituyentes arilo d) y heteroarilo e) están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de fa) alquilo de sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)1-3, hidroxi, -C(0)R12 y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C -8, arilalquilo de C-i-8, arilcarbonilo, arilalquil de C-i-8 carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-8); fb) alquenilo de C2-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), (halo)i-3 e hidroxi; fe) alcoxi de C-i-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; fd) cicloalquilo, fe) heterociclilo, ff) arilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-8 y halógeno; fg) heteroarilo, fh) hidroxi; fi) hidroxi; fj) nitro; y fk) (halo)^; en donde la porción arilo del arilalquilo de C-i-s, arilcarbonilo, arilalquil de C-i-8 carbonilo de fa), está sustituida opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halo)i-3 e hidroxi), alcoxi de Ci-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-M), halógeno, hidroxi y nitro. De manera preferida, Rn se selecciona del grupo que consiste de: aa) alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), (halo)i-3 e hidroxi; en donde las porciones cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa) están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: ba) alquilo de C1- sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ), (halo)i-3 e hidroxi; bb) alcoxi de Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halo)i-3 e hidroxi; be) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, arilo, arilalquilo de (C-M), arilalquenilo de (C2-4), heteroarilo, heteroarilalquilo de (C-i-4) y heteroarilalqueniio de (C2-4); bd) arilo; be) heteroarilo; bf) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4; bh) (halo)1-3; b¡) hidroxi; y bk) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes oxo; y, en donde los sustituyentes arilo bd), el heteroarilo be) y el heterociclilo bk) y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente be), están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C- (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci- ), (halo)i_3 e hidroxi), alcoxi de C- (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente-seleccionado del grupo que consiste de (halo)1-3), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4), halógeno, hidroxi y nitro; De manera preferida, R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, arilo, arilalquilo de (C-M), arilalquenilo de (C2.4), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (C1-4), heteroarilalquenilo de (C2-4), -ORn y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4, arilalquilo de C- , arilcarbonilo, arilalquil de CM carbonilo y heteroarilalquilo de C-i-4); en donde la porción arilo, heteroarilo de R12 están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: fa) alquilo de C-M sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)i-3, hidroxi, -C(0)Rii y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilalquilo de C- , arilcarbonilo, arilalquil de Ci-4 carbonilo y heteroarilalquilo de C-M); fb) alquenilo de C2-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-M), (halo)i-3 e hidroxi; fe) alcoxi de C1-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; fd) cicloalquilo, fe) heterociclilo, ff) arilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1 y halógeno; fg) heteroarilo, fi) hidroxi; y fj) nitro; en donde la porción arilo del arilalquilo de C1-8, arilcarbonilo, arilalquil de Ci_8 carbonilo de fa), están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-e), (halo)i-3 e hidroxi), alcoxi de Ci-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)-^), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), halógeno, hidroxi y nitro; Las modalidades de la presente invención incluyen aquellos compuestos de Fórmula (lia) mostrados en el Cuadro 4.
CUADRO 4 Compuesto Río 37 naftalen-2-il-acetilo 38 2-naftoilo 39 1-(4-hidroxifenilo) 40 1 -(4-metoxifenilo) 41 N-[5-(sulfon¡l)-tiofen-2-ilmet¡l]-benzamida 42 6-cloro-5-sulfonil-imidazo[2,1-b]tiazol 43 Naftil-2-aminocarbon¡lo 44 1 -(4-fluorofen¡Io) y racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. La FDA aprobó las formas de sales farmacéuticamente aceptables (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Enero, 66(1 ), p1 ), incluyendo las sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen y, de manera no exclusiva, el acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, arsanilato de glicolilo, resorcinato de hexilo, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y yoduro de trietilo. Los ácidos orgánicos o inorgánicos incluyen, y de manera no exclusiva al ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, oxálico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, sacarínico o trifluoroacético. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y de manera no exclusiva, al aluminio, 2-amino-2hidrox¡metil-propan-1 ,3-diol (también conocido como tris(hidroximet¡l)aminometano, trometano o "TRIS"), amoniaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, SEH, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina (TEA) o zinc. Los compuestos de la presente invención pueden estar conectados con un catión farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de aluminio, 2-amino-2hidroximetil-propan-1,3-diol (también conocido como tris(hidrox¡metil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoniaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, SEH, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina (TEA) o zinc, para formar una sal. Los cationes preferidos para utilizarse con los presentes compuestos se seleccionan del grupo que consiste de benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, LiOMe, L-lisina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trometano. De manera más preferida, los cationes para utilizarse con los presentes compuestos se seleccionan del grupo que consiste de t-butilamina, NH4OH y trometano.
De manera más preferida, el catión para utilizarse con los presentes compuestos es trometano. La presente invención incluye dentro de su alcance, los profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son convertibles fácilmente in vivo en un compuesto activo. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar", abarcará el tratamiento de varios trastornos descritos con el compuesto descrito de manera específica, o con un compuesto del profármaco sería incluido de manera obvia dentro del alcance de la invención, aunque no se describe de manera específica incluyendo, de manera no exclusiva, los ésteres de difenilfosfonato o difenilfosfinato de ciertos de los presentes compuestos. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados del profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodruqs". ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los profármacos del ácido fosfónico (como se describen en De Lombaert S. , et al, Non-Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase 24.11 ; Design and P armacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5(2), 151-154; y, De Lombaert S., et al, N-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generatrion Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424.1 1 ) Inhibitors, J. Med. Chem., 1994, 37, 498-51 1 ), y los profármacos del ácido fosfínico pretenden estar incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral y así pueden existir como enantiómeros. Además, los compuestos de la presente invención poseen dos o más centros quirales, y así pueden existir como diastereómeros. En donde los procedimientos para la preparación de los presentes compuestos dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. En consecuencia, los compuestos pueden prepararse como una mezcla racémica o, mediante síntesis estereoespecífica o por resolución, como enantiómeros individuales. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse a partir de una mezcla racémica en sus racematos componentes mediante técnicas estándar, tales como la formación de parejas diastereoméricas mediante la formación de una sal con una base ópticamente activa, seguida por la cristalización fraccionada y la regeneración de los compuestos de esta invención. La mezcla racémica también puede resolverse mediante la formación de esteres o amidas diastereoméricas, seguidas por la separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral. De manera alterna, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de HPLC quiral. Deberá entenderse que todos de tales isómeros y mezclas de los mismos, están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de acuerdo con esta invención, en donde Z forma un enlace doble con el carbono de unión para X, Y no está presente y X es hidroxi, puede tener al menos una forma ceto-enol tautomérica, y así, puede existir en equilibrio como un isómero geométrico. Deberá entenderse que todos de tales isómeros y mezclas de los mismos, están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquéllos descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistrv, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente, utilizando métodos conocidos en la técnica. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales, pretenden estar incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos), o los solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también pretenden estar abarcados dentro del alcance de está invención. Como se utiliza aquí, a menos que se indique de otra manera, "alquilo" si se utiliza solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo. El término "alcoxi", se refiere a un grupo sustituyente O-alquilo, en donde el alquilo es como se definió supra. De manera similar, los términos "aiquenilo" y "alquinilo", se refieren a cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo, en donde una cadena de aiquenilo tiene al menos un enlace doble, y una cadena de alquinilo tiene al menos un enlace triple en la cadena. Una cadena de alquilo y alcoxi puede estar sustituida en un átomo de carbono terminal o, cuando actúa como un grupo enlazante, dentro de la cadena de carbono. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos saturados de 3 a 20 miembros de átomos de carbono (de manera preferida, de 3 a 12 miembros de átomos de carbono). Además, un anillo de cicloalquilo puede estar fusionado opcionalmente con uno o más anillos de cicloalquilo. Los ejemplos de tales anillos incluye, y de manera no exclusiva, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o adamantilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a anillos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos parcialmente no saturados, no aromáticos de 3 a 20 miembros de átomos de carbono (de manera preferida, de 3 a 12 miembros de átomos de carbono). Típicamente, un anillo de 3 a 5 miembros contiene un enlace doble y un anillo de 6 a 9 miembros contiene múltiples enlaces dobles. Además, un anillo de cicloalquenilo puede estar fusionado opcionalmente a uno o más anillos de cicloalquilo o anillos de cicloalquenilo. Los ejemplos de tales anillos incluyen, y de manera no exclusiva al ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo cíclico no aromático de 5 a 8 miembros, en el cual 1 a 4 miembros son nitrógeno, o un anillo cíclico no aromático de 5 a 8 miembros, en el cual cero, uno o dos miembros son nitrógeno y un miembro es oxígeno o azufre; en donde, opcionalmente, el anillo contiene cero, uno o dos enlaces no saturados. De manera alterna, el anillo de heterociclilo puede estar fusionado a un anillo de benceno (heterociclilo benzofusionado), un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros (de la misma definición como la anterior, pero sin la opción de un anillo fusionado) o fusionado con el carbono de unión de un cicloalquilo, cicloalquenilo o un anillo de heterociclilo para formar una porción espiro. Para los presentes compuestos de la invención, los miembros de átomos de carbono del anillo que forman el anillo de heterociclilo están completamente saturados. Otros compuestos de la invención pueden tener un anillo de heterociclilo parcialmente saturado. Adicionalmente, el heterociclilo puede puentearse para formar anillos bicíclicos. Los anillos de heterociclilo parcialmente saturados preferidos pueden tener de uno a dos enlaces dobles. Tales compuestos no se consideran completamente aromáticos y no son referidos como compuestos de heteroarilo. Los ejemplos de los grupos heterociclilo incluyen, y de manera no exclusiva al pirrolinilo (incluyendo el 2H-pirrol, 2-pirroliniIo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 2-¡midazolin¡Io, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperacinilo. En la presente invención, cuando Ri se selecciona de heterociclilo, el término "heterociclilo" se refiere a un anillo cíclico no aromático de 5 a 8 miembros, en el cual 1 a 4 miembros son nitrógeno; en donde, el punto de unión para el anillo de heterociclilo en R-i es un miembro de nitrógeno del anillo; y, en donde opcionalmente el anillo contiene cero, uno (para anillos de 5 y 6 miembros) o dos (para anillos de 6, 7 y 8 miembros) enlaces no saturados. El término "arilo", se refiere a un anillo monocíclico no saturado, aromático de 6 miembros de carbono o a un anillo policíclico no saturado, aromático de 10 a 20 miembros de carbono. Además, un anillo de arilo puede estar fusionado opcionalmente a uno o más anillos de benceno (arilo benzofusionado), anillos de cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo benzofusionado), o anillos de cicloalquenilo (por ejemplo, cicloalquenilo benzofusionado) en donde, para los propósitos de estas definiciones, los anillos de cicloalquilo y los anillos de cicloalquenilo pueden estar fusionados a un anillo de benceno adicional (para proporcionar sistemas anulares fusionados, múltiples, tales como fluoreno). Los ejemplos de tales anillos de arilo incluyen, y de manera no exclusiva, fenilo, naftalenilo, fluorenilo, indenilo o antracenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo consiste de átomos de carbono y tiene al menos un heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo de heteroarilo contiene un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta dos nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo de heteroarilo puede contener de uno a tres átomos de nitrógeno. Para el caso en donde el anillo de 6 miembros tiene tres nitrógenos, al menos dos átomos de nitrógeno están adyacentes. Opcionalmente, el anillo de heteroarilo está fusionado a un anillo de benceno (heteroarilo benzofusionado), un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo alicíclico de 5 a 7 miembros o un anillo de heterociclo de 5 a 7 miembros (como se definió supra, pero sin la opción de un anillo fusionado adicional). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, de manera no exclusiva, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo o piracinilo; grupos heteroarilo fusionados incluyendo indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, ¡ndazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo. El término "arilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo). De manera similar, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi).
Como se utiliza aquí, el término "carboxilo", se refiere a un grupo enlazante -C(0)0- o (cuando se utiliza en correspondencia) al sustituyente -COOH; el término "imino2 se refiere al sustituyente HN=. Cada vez que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces del prefijo aparecen en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino), deberá interpretarse como que incluyen estas limitaciones dadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números designados de los átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6), se referirán de manera independiente al número de átomos de carbono en una porción alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente más largo en el cual el alquilo aparece como su raíz del prefijo. Sin embargo, por claridad en los términos "cicloalquilo de C9-C14 benzofusionado", "cicloalquenilo de Cg-C benzofusionado", "arilo de Cg-Cw benzofusionado"; Cg-Cu se refiere al número de átomos de carbono tanto en el anillo de benceno (6) como al número de átomos en el anillo fusionado al anillo de benceno, pero no incluye los átomos de carbono que pueden estar pendientes de estos sistemas anulares múltiples. La cantidad de sustituyentes unidos a una porción "sustituida opcionalmente con uno a cinco sustituyentes", está limitada a aquella cantidad de valencias abiertas en la porción disponible de sustitución. En general, bajo las reglas de nomenclatura estándar utilizadas a través de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquilamido de CrC6alqu¡lo de ??-?ß", se refiere a un grupo de la fórmula: Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en algún otro lugar en esta molécula. Se entenderá que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica para proporcionar los compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente mediante las técnicas conocidas en la técnica, asó como también aquellos métodos mostrados en la presente. Una composición que es ilustrativa de la invención comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. También es ilustrativa de la invención una composición hecha mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Una ilustración adicional de la invención es un procedimiento para hacer una composición que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporcionar composiciones que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la serina proteasa (en particular, inhibidores de la catepsina G y la quimasa), útiles para tratar trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa. Algunos de estos trastornos incluyen, trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa incluyendo, de manera no exclusiva, condiciones inflamatorias pulmonares, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, asma, enfisema pulmonar, bronquitis, psoriasis, rinitis alérgica, rinitis viral, isquemia, artritis, glomerulonefritis, formación de adhesión postoperatoria y lesión por reperfusión. Estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de estados de enfermedad causados por la angiotensina II, incluyendo de manera no exclusiva, hipertensión, hipercardia, infarto al miocardio, arteriosclerosis, retinopatía diabética y no diabética, restenosis vascular y lo similar. Adicionalmente, estos compuestos pueden utilizarse para la modulación inmune. La utilidad de los compuestos para tratar trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa, puede determinarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente. Una modalidad de la invención es un método para tratar trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones descritos anteriormente. También incluido en la invención está el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio o mediado por la serina proteasa en un. sujeto en necesidad del mismo. El término "tratar", como se utiliza en la presente, se refiere a un método para mejorar, detener, retardar o mitigar un trastorno inflamatorio o mediado por la serina proteasa en un sujeto en necesidad del mismo. Se pretende que todos de tales métodos de tratamiento estén dentro del alcance de la presente invención. De acuerdo con los métodos de la presente invención, los componentes individuales de las composiciones descritas en la presente, también pueden administrarse de manera separada en diferentes momentos durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas de combinación divididas o únicas. La presente invención, por lo tanto, debe entenderse como que abarca todos de tales regímenes de tratamiento simultáneo o alternado y el término "administrar" se debe interpretar en consecuencia. El término "sujeto", como se utiliza en la presente, se refiere a un animal (de manera preferida un mamífero, de manera más preferida, un humano), que ha sido el objeto de un tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza aquí, significa aquella cantidad del compuesto activo o el agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, que es buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno siendo tratado.
Como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, de manera directa o indirecta, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Para preparar las composiciones de esta invención, uno o más compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos como el ingrediente activo, se mezclan íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales, portador el cual puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society de la Gran Bretaña. Los métodos para la formulación de las composiciones ha sido descrita en numerosas publicaciones, tales como Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded, Volúmenes 1-3, editada por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosaqe Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editada por Avis et al; y Pharmaceutical Dosaqe Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editada por Lieberman et al; publicada por Marcel Dekker, Inc. Al preparar una composición de la presente invención, en una forma de dosificación líquida para la administración oral, tópica, inhalación/insuflación y parenteral, puede emplearse cualquier medio o excipiente farmacéutico usual. Así, para las formas de dosificación líquida, tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, agentes humectantes, dispersantes, agentes floculantes, espesantes, agentes para el control del pH (es decir, amortiguadores), agentes osmóticos, agentes colorantes, sabores, fragancias, conservadores (es decir, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) farmacéuticamente aceptables y puede emplearse un vehículo líquido. No todos los componentes listados anteriormente se requerirán para cada forma de dosificación líquida. En las preparaciones sólidas orales, tales como por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina, pildoras y tabletas (cada una que incluye formulaciones de liberación inmediata, de liberación sincronizada y de liberación sostenida), los portadores y aditivos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, deslizantes, agentes desintegrantes y lo similar. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la unidad de dosificación oral más ventajosa, caso en el cual, se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden estar recubiertas con azúcar, recubiertas con gelatina, recubiertas con una película o con un recubrimiento entérico, mediante técnicas estándar. De manera preferida, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, soluciones o suspensiones parenterales estériles, rocíos dosificados en aerosol o líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para la administración oral, intranasal, sublingual, infraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal o medios de inhalación o insuflación. De manera alterna, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para la formación de tabletas, tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes. Los diluyentes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, almidón (es decir, almidón de maíz, de trigo o de papa, el cual puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, secada por aspersión o anhidra), sucrosa, diluyentes basados en sucrosa (azúcar para confitería; sucrosa más aproximadamente 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sucrosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sucrosa más azúcar invertido, aproximadamente 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0.1 a 0.2 por ciento en peso de almidón y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL™ disponible de FMC Corp. ), fosfato dicálcico, dihidrato de sulfato de calcio, trihidrato de lactato de calcio y lo similar. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, de manera no exclusive, goma de acacia, goma guar, goma de tragacanto, sucrosa, gelatina, glucosa, almidón y celulósicos (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y lo similar), aglutinantes solubles o dispersables (es decir, ácido alginico y sales del mismo, silicato de magnesio y aluminio, hidroxietilcelulosa [es decir, TYLOSER™ disponible de Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos de polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y lo similar. Los desintegrantes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, almidones (maíz, papa, etc.), glicolato de almidón sódico, almidones pregelatinizados,- arcillas (silicato de magnesio y aluminio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina y goma de tragacanto), polivinilpirrolidona reticulada y lo similar. Los lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, talco, ceras, stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, sulfato de Jaurilo sódico, sulfato de laurilo magnésico y lo similar. Los deslizantes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL™ disponible de Cabot, sílice SYLOID™ disponible de W.R. Grace/Davison y sílice AEROSIL™, disponible de Degussa) y lo similar. Pueden agregarse edulcorantes y saborizantes a las formas de dosificación sólidas, masticables, para mejorar el gusto de la forma de dosificación oral. Además, pueden agregarse o aplicarse colorantes y recubrimiento a la forma de dosificación sólida para facilitar la identificación del fármaco o para propósitos estéticos. Estos portadores se formulan con el compuesto farmacéutico activo para proporcionar una dosis exacta, apropiada del compuesto farmacéutico activo con un perfil de liberación terapéutico. Generalmente, estos portadores se mezclan con el compuesto farmacéutico activo para formar una composición de preformulación que contiene una mezcla homogénea del compuesto farmacéutico activo de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente, la preformulación estará formada por uno de tres métodos comunes: (a) granulación en húmedo, (b) granulación en seco y (c) mezclado en seco. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperse de manera uniforme a través de la composición, de manera que la composición puede subdividirse en formas de dosificación igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas.de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, que contienen de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o las pildoras que contienen las composiciones novedosas también pueden formularse en tabletas o pildoras con múltiples capas, para proporcionar productos de liberación sostenida o de liberación doble. Por ejemplo, una tableta o pildora de liberación doble puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, el último está en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica, la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago, y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o se tarde en liberar. Puede utilizarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios materiales poliméricos tales como laca, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros de metacrilato y etilacrilato y lo similar. Las tabletas de liberación sostenida también pueden hacerse recubriendo con una película o mediante granulación en húmedo, utilizando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solución (las cuales, para una granulación en húmedo, actúan como los agentes aglutinantes) o en forma fundida de sólidos con bajo punto de fusión (la cual en una granulación en húmedo, pueden incorporar el ingrediente activo). Estos materiales incluyen ceras de polímeros naturales y sintéticos, aceites hidrogenados, ácidos y alcoholes. grasos (es decir, cera de abeja, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico y lo similar), ésteres de ácidos grasos, jabones metálicos y otros materiales aceptables que pueden utilizarse para granular, recubrir, atrapar o limitar de otra manera la solubilidad de un ingrediente activo, para lograr un producto de liberación prolongada o sostenida. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para la administración oral o mediante inyección incluyen, de manera no exclusiva, soluciones acuosas, jarabes saborizados de manera adecuada, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como goma de acacia, agar, alginato (es decir, alginato de propileno, alginato sódico y lo similar), guar, karaya, algarrobilla, pectina, tragacanto y xantana, celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hldroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa, y combinaciones de los mismos, polímeros sintéticos tales como polivinil pirrolidona, carbómero (es decir, carboxipolimetlleno) y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, atapulgita o sepiolita y otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables, tales como lecitina, gelatina o lo similar. Los tensioactivos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, docusato sódico, sulfato de laurilo sódico, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxámero 188, polioxámero 235 y combinaciones de los mismos. Los agentes desfloculantes o de dispersión incluyen lecitinas grado farmacéutico. Un agente floculante adecuado incluye, de manera no exclusive, electrolitos neutros simples (es decir, cloruro de sodio, cloruro de potasio y lo similar), polímeros insolubles altamente cargados y especies de polielectrolitos, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbres o sulfates, citratos y fosfatos (que pueden utilizarse de manera conjunta en las formulaciones como amortiguadores del pH y como agentes floculantes). Los conservadores adecuados incluyen, de manera no exclusiva, parabenos (es decir, metil, etil, n-propil y n-butil), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y lo similar. Existen muchos vehículos líquidos que pueden utilizarse en las formas farmacéuticas de dosificación líquida, sin embargo, el vehículo líquido que se utiliza en una forma de dosificación particular debe ser compatible con los agentes de suspensión. Por ejemplo, los vehículos de líquidos no polares, tales como ésteres grasos y vehículos de líquidos oleosos, se utilizan mejor con agentes de suspensión tales como tensioactivos con un HLB bajo (Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo), hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros que forman películas insolubles en agua y lo similar. De manera inversa, los líquidos polares tales como el agua, alcoholes y glicoles, se utilizan mejor con agentes de suspensión tales como tensioactivos con un HLB mayor, silicatos de arcillas, gomas, celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y lo similar. Para la administración parenteral, se desean las suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Se emplean las preparaciones isotónicas, las cuales contienen generalmente conservadores adecuados, cuando se desea la administración intravenosa. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una forma de dosificación intranasal, vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches transdérmicos para la piel, la composición de los cuales es bien conocida por aquéllos con experiencia en esa técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de una dosis terapéutica, será, por supuesto, continua más que intermitente a través del régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en una forma adecuada para la terapia intranasal ó por inhalación. Para tal terapia, los compuestos de la presente invención se suministran de manera conveniente en la forma de una solución o suspensión desde un recipiente con una bomba de rocío que se aprieta o bombea o como un rocío en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador (tal como un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvos secos u otros modos o dispositivos convencionales o no convencionales para el suministro mediante inhalación), utilizando un propulsor adecuado (tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. El recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y los cartuchos (tales como aquéllos hechos de gelatina), para utilizarse en un inhalador o insuflador, pueden formularse para que contengan una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base de polvos adecuados, tales como lactosa o almidón. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas uniiaminares pequeñas, vesículas uniiaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y lo similar. Los compuestos de la presente invención también pueden suministrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores seleccionares del fármaco. Tales polímeros incluyen, de manera no exclusiva, polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida con un residuo de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables, útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, homopolímeros y copolímeros (lo cual significa polímeros que contienen dos o más unidades que se repiten químicamente distinguibles) de lactida (que incluyen ácido láctico, d-, I- y meso lactida), glicólido (incluyendo ácido glicólico), e-caprolactona, p-dioxanona (1 ,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona), derivados de alquilo de carbonato de trimetileno, d-valerolactona, ß-butirolactona, ?-butirolactona, e-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivaleriato, 1 ,4-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero de 1 , 5, 8, 12-tetraoxaciclotetradecan-7-14-diona), 1 ,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1 ,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfifáticos de hidrogeles y mezclas de los mismos. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición del mismo puede ser de aproximadamente 0.001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 300 mg/Kg/dosis. De manera preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva pude ser de aproximadamente 0.001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 100 mg/Kg/dosis. De manera más preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 50 mg/Kg/dosis. De manera aún más preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva puede , ser de 0.001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 30 mg/Kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosificación (por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y lo similar), como se describe en la presente, estará en el intervalo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 21,000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tenga un peso promedio de 70 kg. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan de manera preferida en la forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo, para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto a ser tratado. Las dosificaciones óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto particular que está siendo tratado, incluyendo la edad, peso, dieta del sujeto y el tiempo de -administración, resultarán en la necesidad de ajusfar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria única o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Los nombres IUPAC representativos para los compuestos de la presente invención se derivaron utilizando el programa de elementos de programación para nomenclatura Index Ñame Pro de ACD/LABS SOFTWARE Versión 4.5, proporcionado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canadá. Las abreviaturas utilizadas en la presente especificación, particularmente en los Esquemas de Reacción y los Ejemplos, son como sigue: Boc = ter-butoxicarbonilo BuLi = n-butillitio Cpd = compuesto DCC = diciclohexilcarbodiimida h = hora/horas HOBT = hidroxibenzotriazol KH = hidruro de potasio Mel = yoduro de metilo NT = no probado rt/RT = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético TMSBr = bromotrimetilsilano Métodos Sintéticos Generales Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos sintéticos generales, descritos a continuación y se ¡lustran más particularmente en el esquema de reacción que sigue. Puesto que el esquema de reacción es una ilustración, la invención no debe considerarse como que está limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de las varias materiales primas utilizadas en los esquemas de reacción está dentro de la experiencia de las personas versadas en la técnica.
Esquema de Reacción A El Esquema de Reacción A es ilustrativo de un método general para la preparación de los compuestos de la invención, por la adición de un anión fosfonato o fosfinato, preparado a partir de un Compuesto A2 de fosfonato o fosfinato, y una base organometálica tal como n-butillitio, a un Compuesto A1 de anhídrido en un solvente tal como THF para proporcionar un Compuesto A3 de cetofosfonato o cetofosfinato, en donde Z es hidrógeno, Y no está presente y X es un sustituyente de oxígeno unido por un enlace doble al carbono en la posición ß a R4. Otros compuestos de la presente invención pueden obtenerse a partir del Compuesto A3 utilizando las manipulaciones estándar de la cetona, en donde el carbono en la posición ß puede reducirse a partir de la cetona a un compuesto de Fórmula (I), en donde X y Y están ambos presentes o en donde Z es un enlace. Los ejemplos de las manipulaciones de la cetona incluyen, de manera no exclusiva, el uso de 1) reactivos organometálicos para formar los grupos alcoxi; 2) hidroxil aminas para formar grupos imino y 3) reactivo de Lawesson para sustituir un grupo tio en lugar de la cetona (con grupos protectores apropiados agregados al grupo COOH mostrado).
El Compuesto A2, en donde F¾ es como se definió previamente, puede hacerse de acuerdo con métodos conocidos, tales como aquéllos descritos en Katritsky, et.al., Org. Prep. Proced. Int, 1990, 22(2), 209-213; J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 9386-9387; y Chem. Ber., 1963, 96, 3184-3194. En una modalidad de un método sintético general, el sustituyente R5 del Compuesto A4 es hidrógeno y el sustituyente R6 es etoxi. El Compuesto A2, en donde R es heteroarilo, puede prepararse a partir de materias primas de heteroarilo sustituido con haloalquilo, comercialmente disponibles o conocidas (tales como 3-bromometil-5-CI-benzotiofeno utilizado para preparar el Compuesto 33), utilizando técnicas bien conocidas por aquellos con experiencia en el campo. El Compuesto A3 puede acoplarse a la porción R-? de la Fórmula (I) utilizando reacciones estándar de acoplamiento. Por ejemplo, cuando R1 es una amina secundaria en un anillo de heterociclilo, el nitrógeno del anillo puede acoplarse al Compuesto A3 (similar a la reacción mostrada en el Esquema de Reacción A, por ejemplo, el nitrógeno del anillo en el Compuesto A estaría acoplado con el Compuesto A8). Pueden emplearse grupos de bloqueo apropiados, para reducir al mínimo las reacciones laterales indeseables. Pueden realizarse reacciones de acoplamiento análogas con el Compuesto A3, cuando R1 es N(R7R8) para acoplar la amina sustituida al ácido carboxílico del Compuesto A3. En una modalidad de la presente invención, se proporciona la reacción de acoplamiento del Compuesto A3 con Ri cuando Ri es N(R7R8) y Rs es un heterociclo, para ilustrar además la presente invención. En el Esquema de Reacción A, la reacción de un Compuesto A4, un heterociclo sustituido con amino protegido de manera adecuada (en donde el amino protegido está sustituido con un átomo de hidrógeno para R7 y un heterociclo ad) no sustituido para Rs) con un Compuesto A5 R8a sustituido con Q (en donde Q es un grupo saliente adecuado (tal como, de manera no exclusiva, un átomo de halógeno) y R8a es un sustituyente como se definió previamente en la lista ba)-bl) de R8), en un solvente tal como DMF que contiene una base (tal como, de manera no exclusiva, trietilamina) proporcionó un Compuesto A6 sustituido con R8 . En una modalidad de un método sintético general, la porción del heterociclilo del Compuesto A4 se sustituyó además en un átomo de nitrógeno del anillo, mediante la reacción con un Compuesto A5, cloruro ácido, en donde la porción Q era cloro y en donde la porción R8a era be) carbonilo sustituido con un sustituyente R8b seleccionado de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo de (C-i-s), arilalquenilo de (C2-8), heteroarilo, heteroarilalquilo de (C-i-s) o un heteroarilalquenilo de (C2-8). En una modalidad alterna, la reacción puede realizarse mediante la reacción con un Compuesto A5, cloruro ácido, en donde la porción Q es cloro y en donde la porción R8a es bl) sulfonilo sustituido con un sustituyente Rst>; en donde R8b es como se definió previamente.
El tratamiento del Compuesto A6 con una base tal como hidruro de potasio, seguido por el tratamiento con un agente alquilante R7X tal como yodometano, en un solvente tal como THF, proporcionó el Compuesto A7. El Compuesto A8, amina, puede obtenerse a partir del Compuesto A7 por la eliminación del grupo protector Boc tras el tratamiento con un ácido tal como TFA en un solvente tal como CH2CI2. La base libre del Compuesto A8 se obtiene tras el tratamiento con una base, tal como Na2C03 acuoso. El Compuesto A9 puede prepararse mediante un procedimiento de acoplamiento estándar, entre el Compuesto A3 y el Compuesto A8, utilizando reactivos de rutina tales como DCC y HOBT en un solvente tal como CH3CN. La desalquilación del Compuesto A9 con un reactivo tal como bromotrimetilsilano en un solvente tal como piridina, seguido por el tratamiento con HCI diluido, proporcionó el Compuesto A10 (en donde, en una modalidad de un método sintético general, el grupo etilo R5 y el grupo etoxi R6 se reemplazaron con hidrógeno). Puede prepararse una sal del Compuesto A10 tal como el Compuesto A11 objetivo, tratando el Compuesto A10 con una amina monobásica o dibásica, tal como tris(hidroximetil)aminometano, en un sistema solvente tal como i-PrOH y agua.
Esquema de Reacción A Esquema de Reacción B El Esquema de Reacción B es ilustrativo de un método sintético general alterno para la preparación de los compuestos de la invención, mediante la adición de un Compuesto A2 (en una modalidad de un método general alterno, el sustituyente R5 del Compuesto A2 es etilo y el sustituyente R6 es etoxi) y R"M (en donde R"M representa un reactivo organometálico tal como LiHMDS (hexametildisililazida de litio), tetrametilpiperidina de litio o NaHMDS (hexametildisilazida de sodio)), a un Compuesto A1 , anhídrido. La reacción se extingue posteriormente con HCI 6N a un pH entre 4 y 6, para proporcionar un Compuestol B, enol, en donde para un compuesto de Fórmula (I), Z es un enlace, Y no está presente y X es un sustituyente de oxígeno unido por un enlace doble a un carbono en la posición ß a R4. Otros compuestos de la presente invención pueden obtenerse a partir del Compuesto B1 utilizando la manipulación estándar de la cetona, en donde el doble enlace del enol puede reducirse a la cetona, en donde para un compuesto de Fórmula (I), Y no está presente y X es un sustituyente de oxígeno unido a un enlace doble en el carbono en la posición ß. Un reactivo de acoplamiento (tal como, de manera exclusiva, cloroformiatos (tales como, de manera no exclusiva, cloroformiato de isobutilo), cloruro cianúrico, cloruro de metansulfonilo o clorofosfato de dietilo) puede emplearse entonces para el cierre del anillo, para formar un Compuesto B2, intermediario de lactona sustituida, en la presencia de una base tal como, de manera no exclusiva, Et3N. La reacción de un Compuesto B3, heterociclo sustituido con dihidroxi (u otras cetonas y otras cetonas protegidas) con un Compuesto A5 de Rsa sustituido con Q en un solvente (tal como, de manera no exclusiva, CH2CI2, THF o mezclas de los mismos) que contiene una base (tal como, de manera no exclusiva, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio) proporcionó un Compuesto B4 sustituido con R8 . El Compuesto B4 se trató con R7NH2 en un solvente (tal como, de manera no exclusiva, CH2CI2, THF o mezclas de los mismos), a continuación se sometió a una afinación reductora o a una hidrogenación utilizando un agente reductor de hidruro (tal como, de manera no exclusiva, NaBH(OAc)3, o a hidrogenación con un catalizador de Pd, Pt o Ni). La base libre del Compuesto A8 se obtuvo tras extinguir la reacción con una base tal como Na2C03 acuoso. El Compuesto A9 (en equilibrio tautomérico con el Compuesto B6), se prepare abriendo el Compuesto B2, el intermediario del anillo de lactona de 5 miembros, con el Compuesto A8 (o el Compuesto B5, una sal del Compuesto A8) en la presencia de DIEA (diisopropiletilamina) en un solvente (tal como, de manera no exclusiva, acetona o MEK (metiletilcetona)). La desalquilación de la mezcla en equilibrio del Compuesto A9-Compuesto B6 con un reactivo (tal como, de manera no exclusiva, TMSBr (bromotrimetilsilano) o TMSI) en un solvente (tal como, de manera no exclusiva, CH3CN o piridina), seguido por la recristalización, proporcionó el Compuesto A10 (en donde el grupo etilo R5 se reemplaza con hidrógeno y el grupo etoxi se reemplaza con hidroxi). Se preparó una sal del Compuesto A10 tal como el Compuesto AH (y los tautómeros del mismo), tratando el Compuesto A10 con una diamina, tal como tris(hidrox¡met¡l)aminometano, en un sistema solvente tal como una mezcla de EtOH y agua.
Esquema de Reacción B TlVlSBr, CH¿CN. 2 equivalentes de baee, ecnstii!izacion ^10 EtOH; H20 B6 R^ H *- A11 ? 2 base Re - OH Esquema de Reacción C El Esquema de Reacción C es ilustrativo de un método alterno para la preparación del Compuesto B2 intermediario, en donde el Compuesto B1 de enol se protona al Compuesto A3, la cetona del ácido libre, ajustando el pH a aproximadamente pH 1 , seguido por una deshidratacion intramolecular para proporcionar el Compuesto B2, el intermediario de la lactona objetivo.
Esquema de Reacción C reacíivo pH- deshidratante *~ A3 B2 Esquema de Reacción D El Esquema de Reacción D es ilustrativo de un método para la preparación de un Compuesto B5 de adición de ácido, en donde el Compuesto A8 se hace reaccionar con un ácido HA (tal como, de manera no exclusiva, HCI, HBr o ácido p-toluensulfónico), para proporcionar el Compuesto B5 objetivo, que puede proseguir en lugar del Compuesto A8 en la reacción con el Compuesto B2.
Esquema de Reacción D Esquema de Reacción E El Esquema de Reacción E es ilustrativo de un método para la preparación de los compuestos de Fórmula (II). El Compuesto A3 puede hacerse reaccionar con un Compuesto de E1 bajo condiciones apropiadas para acoplar los compuestos vía un enlace de amida. Por ejemplo, puede formarse una sal a partir de E1 y hacerse reaccionar con A3 para formar una sal de amonio del ácido carboxílico que puede deshidratarse para formar el enlace de amida.
El Compuesto E1 puede prepararse a partir de materias primas comercialmente disponibles o conocidas, utilizando técnicas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica.
Ejemplos Sintéticos Específicos Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon como en los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que describen las secuencias de reacción se ofrecen a manera de ilustración, para ayudar en el entendimiento de la invención y no deben considerarse como que limitan de alguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que se exponen aquí posteriormente. Los intermediarios descritos pueden utilizarse también en los ejemplos subsiguientes, para producir los compuestos adicionales de la presente invención. Estas reacciones pueden optimizarse además, para incrementar los rendimientos. Alguien con experiencia en la técnica sabría cómo incrementar tales rendimientos a través de variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, las temperaturas, los solventes y/o los reactivos. Todos los compuestos químicos se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Los espectros de H y 13C RMN se registraron en un espectrómetro Bruker AC 300B (protón a 300 MHz) o en un Bruker AM-400 (protón a 400 MHz) con e4Si como un estándar interno (s = singulete, d = doblete, t = triplete, s = amplio). La APCI-MS y ES-MS se registraron en un espectrómetro de masas VG Platform II.
EJEMPLO 1 Acido G2-G3-G??ß??G1 -(2-naftalenilcarboniQ- 4-piperidin¡llaminolcarbon¡n-2- naftalenin-1 -M-naftalenil)-2-oxoetin-fosfónico (Compuesto 2) A una solución de n-BuL¡ 2.5M en hexanos (40 mL, 0.1 moles) en 70 mL de THF a -78°C, se le agregó gota a gota una solución de fosfonato de 1-naftildietilo (Compuesto 1A, 28 g, 0.1 moles) en 60 mL de THF durante 30 minutos.. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, se agregó en porciones anhídrido 2,3-naftalendicarboxílico (Compuesto 1 B, 20 g, 0.1 moles) vía un embudo de adición de sólidos a la mezcla durante 20 minutos. Después de que terminó la adición, la suspensión se dejó alcanzar gradualmente los 0°C, en donde se mantuvo durante otras 1.5 horas. Se agregó un exceso de NH4CI (saturado, acuoso), y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite 545. El filtrado se extrajo con 200 mL de EtOAc y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró (sin secado) bajo presión reducida a rt y el residuo se trituró 4X con éter a ebullición. El residuo se trató con 200 mL de EtOAc y se ajustó el pH a 3 con HCI 2N (acuoso) con agitación vigorosa. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó una vez con H2O, se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar 24 g del Compuesto 1 C como un polvo blanco: MS (ES) MH+ = 477; HPLC: 3.68 minutos. A una solución del Compuesto 1 D (4 g, 20 mmoles) que contiene 3.1 mL de trietilamina (22 mmoles) en 45 mL de DMF se le agregó el Compuesto 1E (3.8 g, 20 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en CH2CI2 y se lavó secuencialmente con H20, Na2C03 (10%, acuoso), H20, KHSO4 (1 N, acuoso) y H20. La fase orgánica se secó (Na2S04), y se concentró para proporcionar 6.0 g del Compuesto 1 F como una espuma: MS (ES) MH+ = 355.
El hidruro de potasio (2.3 g de una dispersión en aceite al 35%; 20 mmoles) se lavó con hexanos, a continuación se trató con 30 mL de THF y se enfrió a 0°C. A la suspensión se le agregó gota a gota una solución del Compuesto 1 F (5.9 g, 16.8 mmoles) en 15 mL de THF. La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas, a continuación se agitó 0.5 horas adicionales a rt. La mezcla se enfrió a 0°C y se le agregó gota a gota yodometano (15.7 g, 100 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas, a continuación se calentó a rt y se agitó durante 1.5 horas adicionales. Se agregó lentamente un exceso de Na2C03 al 10% (acuoso), a 0°C, y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc y los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) y se concentraron para proporcionar 6.1 g del Compuesto 1G como una espuma. HPLC Rt = 3.76 minutos, 100%; MS (ES) MH+ = 369. Una solución del Compuesto 1 G (6.1 g, 16.5 mmoles) se disolvió en 15 mL de una solución 1 :1 de TFA:CH2CI2 y se agitó durante 1 hora a rt. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2CI2 y se trató con un exceso de Na2C03 al 10% (acuoso). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron para proporcionar 4.3 g del Compuesto H como un aceite viscoso. HPLC Rt = 1.5 minutos, 100%; MS (ES) MH+ = 269.
Una solución del Compuesto 1C (4.9 g, 10.3 mmoles), el Compuesto 1H (3.3 g, 12.3 mmoles) y HOBT (2.1 g, 15.4 mmoles) en 100 mL de CH3CN se trató con una solución de DCC (2.5 g, 12.3 mmoles) en 7 mL de CH3CN. Después de agitar durante 12 horas, se le agregaron 5 mL de DI PEA y la reacción se agitó durante 48 horas adicionales. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice : CH2CI2 : MeOH, graduado de 98:1 a 95:5), para proporcionar 6.9 g del Compuesto 11. HPLC Rt = 4.3 minutos; MS (ES) MH+ = 727. A una solución del Compuesto 11 en 15 mL de piridina se le agregaron 5 mL de bromotrimetilsilano. La mezcla se agitó durante 15 minutos, a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con un exceso de HCI 3N (acuoso), entonces se agitó durante 3 horas. El precipitado blanco se recolectó y se enjuagó con agua, a continuación se trituró con CH3CN para proporcionar 5.1 g de Compuesto 1J. HPLC Rt = 3.6 minutos; MS (ES) MH+ = 671. A una solución del Compuesto 1J en 50 mL de CH3CN se le agregó una solución de tris(hidroximetil)aminometano (0.9 g, 7.7 mmoles) en 7 mL de H2O. La solución se filtró y el filtrado se liofilizó después de la concentración parcial para eliminar la mayoría del CH3CN. El sólido blanco resultante se recristalizo a partir de i-PrOH para proporcionar 5.5 g del Compuesto 2 como un sólido blanco mate. HPLC: Rt = 3.6 minutos; 100%; MS (ES) MH+ = 671 ; Anal. Cale, para C4oH35N206P«1.0 C4HnNO3«1.0 i-PrOH»1.5H20: C, 64.23; H, 6.54; N, 4.79; H20, 3.08. Encontrado: C, 63.93; H, 6.40; N, 4.85; H20, 2.74. Para el Ejemplo 1 , se realizó la TLC utilizando placas de gel de sílice Whatman de 250 µ?t?. La TLC preparativa se realizó con placas GF de gel de sílice Analtech de 1000 µ?t?. La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice en columna instantánea (40-63 µ??) y la cromatografía en columna se realizó con gel de sílice estándar. Las separaciones con HPLC se llevaron a cabo en tres Cartuchos Waters PrepPak® (25 x 100 mm, Bondapak® C 18, 15-20 µ??, 125 Á) conectados en serie; la detección fue a 254 nm sobre un detector de UV Waters 486. La HPLC analítica se llevó a cabo en una columna Supelcosil ABZ+PLUS (5 cm x 2.1 mm), con detección a 254 nm en un detector de UV Hewlett Packard 1100. El microanálisis se realizó por Robertson Microlit Laboratories, Inc.
H2NC(CHZOH)3, H2NC(CH2OH)3 ? G??; H20 20 1J Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y sustituyendo las materias primas, los compuestos y los reactivos apropiados, también se prepararon los siguientes Compuestos 1 y 3-33 de la invención: (13) ácido [2-[3-[[[1 -[(2E)-3-[4-(d¡met¡lam¡no)fenil]-1 - 690 oxo-2-propenil]-4-p¡perid¡nil]metilamino]carbon¡l]-2- naftalen¡l]-1-(1-naftalen¡l)-2-oxoetil]-fosfónico (14) ácido [2-[3-[[4-(3-metoxifenil)-1 -piperidinil]- 594 carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalen¡l)-2-oxoetil]- fosfónico (15) ácido [2-[3-[[(1-benzoil-4-piperidinil)- 621 metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2- oxoetil]-fosfónico (16) ácido [2-[3-[[4-(2-benzotiazolil)-1 -piperidinil]- 621 carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]- fosfónico (17) ácido [2-[3-[(c¡clohexilmetilam¡no)carbonil]-2- 516 naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (18) ácido [2-[3-[[metil[1 -[1-oxo-3-[4-(trifluorometil)- 717 fenil]propil]-4-piperidinil]amino]carbonil]-2- naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (19) ácido [1 -(1 -naftalenil)-2-oxo-2-[3-[(3-fenil-1 - 550 pirrolidinil)carbonil]-2-naftalenil]etil-fosfónico (20) ácido [2-[3-[[metil[1 -(2-metil-1 -oxopropil)-4- 587 pipericiinil]amino]carbonil]-2-naftalenil-1-(1- naftaIenil)-2-oxoetil]-fosfónico (21) ácido [2-[3-[(ciclopent¡lmetilamino)carbonil]-2- 502 naftalen¡l]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (22) ácido [2-[3-[[[4-(1 ,1-dimetiletil)c¡clohex¡l]- 572 metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-raftalen¡l)-2- oxoetil]-fosfónico (23) éster metílico del, ácido [2-[3-[[metil[1-(2- 685 nafta!enilcarbonil)-4- - piperidinil]amino]carbonil]-2- naftalenii]-1 -(1 -naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico (24) ácido [2-[3-[[[1 -[(6-hidroxi-2-naftalenil)carbonil]-4- 687 piperidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 - naftalen¡l)-2-oxoetil]-fosfónico (25) ácido [1-(1-naftalenil)-2-oxo-2-[3-[[3-(2-feniletii- 1- 578 pirrolid¡nil]carbonil]-2-naftaIenil]etil]-fosfónico (26) ácido [2-[3-[[(1-acetil-4-piperidinil)metilam¡no]- 559 carbon¡l]-2-nafialenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]- fosfónico (27) ácido [2-[3-[[metil(4-metilciclohexil)amino]- 530 carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]- fosfónico (28) ácido [2-[1-[[metil(tricido[3.3.1.1a ']dec-1- 582 ilmetil)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 - naftalen¡l)-2-oxoetil]-fosfónico (29) ácido [2-[3-[[metii(4-fenil-3-ciclohexen-1- 590 il)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 -naftalenil)-2- oxoetilj-fosfónico (30) ácido [1-(1-naftalenil)-2-[3-[[[1-(2- 657 naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2- naftalenill-2-oxoetill-fosfónico (31) ácido [2-[2-[[metil[l-(2-naftalenilcarbonil)-4- 621 piperidin¡l]amino]carbonil]fenil]-1 -(1 -naftalenil)-2- oxoetil]-fosfónico (32) ácido metil[2-[3-[[metil[1 -(2-naftalenilcarbonil)-4- 669 p¡peridinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1 -(1 - naftalenil)-2-oxoetil]-fosfínico (33) ácido [1 -(5-clorobenzo[b]tien-3-il)-2-[3-[[metil[l-(2- 712 naftaíenilcarbonil)-4-piper¡din¡l]amino]carbon¡í]-2- naftalenill-2-oxoetil]-fosfónico EJEMPLO 2 Método Alterno para la Síntesis del Compuesto 2 El THF (tetrahidrofürano) (1081.0 ml_) y el Compuesto 2B, fosfonato de -naftildietilo (223.0 g, 0.7612 moles) se combinaron en un matraz y se enfriaron a aproximadamente -20°C utilizando un baño de enfriamiento con hielo seco-metanol. Se agregó una solución de LiHMDS 1M (1597.0 mL, 1.597 moles) en THF, a la mezcla enfriada, mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente -20°C para formar una suspensión fina, la cual se agitó durante 30 minutos adicionales. Se agregó en porciones el Compuesto 2A, el anhídrido 2,3-naftalendicarboxílico (158.80 g, 0.7612 moles) durante aproximadamente un periodo de 1 hora, mientras se mantiene la temperatura de la mezcla a aproximadamente -20°C. El embudo de adición y la paredes del matraz se enjuagaron con THF (100.0 mL), el baño de enfriamiento se retiró y la temperatura de la mezcla se elevó a aproximadamente 5°C durante aproximadamente 1.5 horas. Una vez que la reacción estuvo terminada (como se muestra por HPLC), el pH final de la mezcla se ajustó a aproximadamente pH 5, agregando lentamente HCI 6N (422 mL, 2.34 moles), mientras la temperatura de la mezcla se mantenía a aproximadamente 5°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos más a aproximadamente 5°C para proporcionar un producto crudo, como un sólido blanco fino. El producto crudo se filtró utilizando un filtro de porcelana. El sólido húmedo se lavó entonces con agua (1000.0 mL), se dejó filtrar durante la noche, a continuación se secó a 70°C para proporcionar el Compuesto 2C, la sal de dilitio (365.1 g; rendimiento en masa:100.6%). El Compuesto 2C se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Se agregaron metano! (2500.0 mL) y agua (360.0 mL) a un matraz y se agitaron. El Compuesto 2C (365.1 g, 0.7612 moles) se agregó a la solución agitada y el matraz se enjuagó con metanol (100.0 mL) para formar una suspensión. La suspensión se agitó a RT durante 30 minutos y a continuación se le agregó HCI 12 N (80. 0 mL, 0.960 moles) durante un periodo de 2 minutos, conforme la suspensión se volvió una solución turbia. La solución se agitó a RT hasta que empezó la cristalización, a continuación, se enfrió a aproximadamente 5°C durante 1 hora, para proporcionar un producto crudo como un sólido granular blanco. El producto se filtró y lavó con agua (500.0 ml_), a continuación se secó in vacuo durante la noche a una temperatura de aproximadamente 50°C para proporcionar el Compuesto 2D (280 g; rendimiento en masa: 77.3%). El Compuesto 2D (199.8 g) y THF (2 L) se combinaron en un matraz, a continuación se agitó y se enfrió a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C. Se agregó NMM (4-metilmorfolina) (51.5 mi) al matraz, mientras la temperatura de la mezcla se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C. La mezcla se agitó entonces durante 15 minutos adicionales o hasta que se obtuvo una solución. Se agregó en porciones IBCF (clororformiato de isobutilo) (56 mL) mientras la temperatura de la mezcla se mantenía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 15°C. Cuando la adición terminó, la temperatura de la mezcla se calentó a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, a continuación se agitó durante 1 hora. Una vez que la reacción terminó, se filtraron las sales de NMM, se lavaron con THF (150 mL) y se dejaron secar. El filtrado se combinó entonces con n-heptano (2. 5 L) durante un periodo de aproximadamente 10 minutos y a continuación se agitó a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante aproximadamente 30-45 minutos. Se agregó n-heptano adicional (1.5 L) durante un periodo de aproximadamente 10 minutos. La mezcla se enfrió entonces a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C y se dejó madurar durante aproximadamente 1.5 horas. La suspensión resultante se filtró y lavó con n- heptano (250 mL), se dejó secar al aire durante un periodo de aproximadamente 30 minutos y a continuación se secó in vacuo durante la noche a una temperatura de aproximadamente 45 a aproximadamente 50°C para proporcionar el Compuesto 2E (165 g; rendimiento en masa: 88.4%). El DCM (diclorometano) (600 mL) y el Compuesto 2F, el cloruro de 2-naftoilo (189.0 g) se combinaron en un matraz y se agitaron hasta que se solubilizaron. El Compuesto 2G, el clorhidrato del hidrato de 4-Piperidona (150 g) y NaHC03 (carbonato ácido de sodio) (260.0 g) se agregaron entonces vía un embudo de adición. El DCM (300 mL) se utilizó para enjuagar el embudo y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas. Una vez que la reacción estuvo completa (como se muestra mediante HPLC), se agregó agua (2.6 L) al matraz y la mezcla se agitó vigorosamente para disolver el NaHC03. Después de un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos, las capas se dejaron separar durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. La capa acuosa se eliminó. Se agregó nuevamente NaHC03 acuoso saturado (300 mL) y la mezcla se agitó durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos. Las capas se dejaron separar durante un periodo de aproximadamente 30 minutos y la capa acuosa se eliminó. Se agregó agua (300 mL) y la mezcla se agitó suavemente durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos. Las capas se dejaron separar durante un periodo de aproximadamente 30 minutos y la capa orgánica (-960 mL) que contiene el Compuesto 2H se eliminó (concentración del Compuesto 2H en DCM: 235.98 mg/mL; masa calculada del Compuesto 2H en DCM: 226.54 g; rendimiento en masa calculado: 93.46%). El Compuesto 2H (-50 g, -265 mg/mL en DCM) y ácido acético (4. 9 mL) se combinaron en un matraz y la mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C. Se agregó en porciones MeNH2 2.0M (metilamina) (296 mL) en THF mientras se mantiene la mezcla a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 19°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. A continuación se agregó en porciones NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidruro de sodio) (51.4 g), mientras se mantiene la solución a una temperatura de aproximadamente 19°C a aproximadamente 27°C. La mezcla se dejó madurar durante aproximadamente 40 minutos a una temperatura de aproximadamente la ambiental a aproximadamente 27°C. Una vez que la reacción estuvo terminada (como se muestra mediante HPLC), se agregó agua (500 mL) mientras se mantiene la solución a una temperatura de por debajo de aproximadamente 30°C. A continuación se agregó hidróxido de sodio (115 mL; 5% en peso/volumen en agua) a la mezcla, para elevar el pH de aproximadamente pH 10 a aproximadamente pH 11. La mezcla se agitó vigorosamente durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se eliminó. Se agregó agua (143 mL) y la mezcla se agitó durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 minutos. Las capas se separaron nuevamente y la capa orgánica que contiene el Compuesto 21 se eliminó (concentración del Compuesto 21 en DCM: 0.229 mg/mL; masa calculada del Compuesto 21 en DCM: 45.18 g; rendimiento en masa: 85.3%). El Compuesto 21 (150 mL, 0.069 moles) se colocó en solución con ChbCbnTHF (150 mL; 1:8) y se concentró a un aceite viscoso in vacuo, mientras se mantiene la mezcla a una temperatura de aproximadamente o por debajo de 40°C utilizando un baño de enfriamiento. Se agregó en porciones la 2-Butanona (320 mL) al aceite viscoso para transferir el aceite a otro matraz. La mezcla se agitó y se agregaron EtN(i-Pr)(diisopropiletilamina (11.0 mL, 0.063 moles) y el Compuesto 2E (27.3 g, 0.057 moles) . La mezcla se calentó a una temperatura de aproximadamente 65°C durante un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas. Una vez que la reacción estuvo completa (como se muestra mediante HPLC), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y cristalizó durante un periodo de aproximadamente 72 a aproximadamente 96 horas (pude que tome hasta 48 horas para que el producto empiece a cristalizar, teniendo un tiempo del punto de opacidad de alrededor de 28 horas). El producto se filtró y lavó con acetona (2X 10 mL) (cada lavado), a continuación se secó in vacuo durante la noche a una temperatura de aproximadamente 75°C para proporcionar el Compuesto 2J (31.4 g; rendimiento: 75.1 %), como un polvo blanco. El Compuesto 2J (10.0 g) y acetonitrilo (40 mL) bajo nitrógeno, se agregaron a un matraz para formar una suspensión. La suspensión se agitó durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos, a continuación se agregó bromotrimetilsilano (10 mL) vía un embudo adicional, durante un periodo de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 minutos a RT. La solución se agitó durante al menos un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a rt. Una vez que la reacción estuvo completa (como se muestra mediante HPLC), la mezcla se transfirió a un embudo de adición y a continuación se agregó a agua (250 mL). La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante la adición y la temperatura se mantuvo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C. La suspensión se agitó además durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.5 horas, a continuación se filtró y se lavó con agua (2X15 mL). La torta húmeda resultante se secó a continuación in vacuo durante la noche a una temperatura de aproximadamente 40°C para proporcionar un producto crudo del Compuesto 2K (10.2 g) como un sólido blanco. El Compuesto 2K (110.0 g, 0.127 moles) y metanol (550 mL) se agregaron a un matraz para formar una suspensión. La suspensión se agitó a RT durante un periodo de aproximadamente 55 a aproximadamente 60 minutos (la mezcla de la recristalización dio una solución turbia en el transcurso de aproximadamente 5 minutes después de agregar el MeOH y proporcionó gradualmente una suspensión blanca después de aproximadamente 30 minutos). Se agregó una solución de acetona:agua (1100 mL; 4:1) y la suspensión se agitó a RT durante un periodo de aproximadamente 180 a aproximadamente190 minutos, para proporcionar un sólido blanco. El sólido se filtró y se lavó con agua (3 X 350 mL), formando una torta húmeda que se secó a continuación in vacuo durante la noche a una temperatura de aproximadamente 30 a aproximadamente 35°C para proporcionar el Compuesto 2K recristalizado (82.3 g; rendimiento: 96.1%) como un sólido blanco fino. El Compuesto 2K recristalizado (30.0 g, 0.0431 moles) y tris(hidroximet¡l)am¡nometano (13.07 g, 0.107 moles; un sólido cristalino blanco transparente) se combinaron en un matraz y se agregó etanol (300 mL) y agua (30 mL). La solución se agitó para proporcionar una solución clara después de un periodo de aproximadamente 15 minutos. Se formó una suspensión ligera después de un periodo de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 horas y se formó una suspensión blanca espesa después de un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 horas (la mezcla puede necesitar sembrarse para mejorar la cristalización si no se forma una suspensión ligera después de un periodo de aproximadamente 3 horas). La suspensión se agitó a RT durante un periodo adicional de aproximadamente 4 horas. La suspensión espesa se adelgazó agregando etanol (180 mL), a continuación se filtró y lavó con etanol (120 mL), se dejó secar al aire durante un periodo de aproximadamente 30 minutos y a continuación se secó in vacuo durante un periodo de aproximadamente 24 a aproximadamente 67 horas, a una temperatura de aproximadamente 40°C para proporcionar el Compuesto 2E (38.6 g; rendimiento:91.8%) como una sal de bis-trometano (relación del tris(hidroximetil)aminometano:Compuesto 2E: 1.99:1). Para el Ejemplo 2, la HPLC analítica se llevó a cabo utilizando columnas Phenomenex Luna (15 cm x 4.6 mm; 5µ; la detección fue a 220 nm), Phenomenex Luna 5 µ C18(2) (4.6 mm x 250; la detección fue a 225 nm) y Synergi 4 µ MAX-RP 80A (15 cm x 4.6 mm; la detección fue a 225 nm). Los microanálisis se realizaron por Quantitative Technologies, Inc.
EJEMPLO 3 Como una modalidad específica de una composición oral, 100 mg del Compuesto 2 del Ejemplo 1 se formularon con lactosa dividida lo suficientemente fina para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
EJEMPLO 4 Acido T2-(3-l4-rfNaftalen-2-carbonH)-am¡no1-piperid¡n-1-carbonil - naftalen-2-il)-1 -na talen-1-il-2-oxo-etin-fosfónico Compuesto 34 Una solución de 4A (1.0 g, 2.1 mmoles), 4-N-Boc-aminopiperidina (0.42 g, 2.2 mmoles; Astatech Inc.) y HOBt (0.28 g, 2.1 mmoles) en 5 mL de DMF se trató con una solución de DCC (0.43 g, 2.1 mmoles) en 1 mL de DMF, gota a gota. Después de agitar durante 24 horas, la mezcla se filtró a través de dicalite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice; 5% de CH3OH-CH2CI2) para proporcionar 1g de 4B como una espuma blanca, 72%. MS (ES) m/z 731 (MH+ ion del aducto con MeOH y CH3CN). Una solución de TFA al 20% en CH2CI2 y 4B (1 g, 1.5 mmoles) se agitó durante 45 minutos, a continuación se concentró bajo una corriente de N2. El residuo se trituró con éter para dar 0.80 g de C como un polvo blanco (sal de TFA): MS (ES) m/z = 530 (M-C2H5)+. A una mezcla de 0.40 g (0.59 mmoles) de 4C y 0.17 mL (1.2 mmoles) de Et3N en 30 mL de CH2CI2, se le agregó una solución de cloruro de 2-naftoilo (0.11 g, 0. 60 mmoles) en 1 mL de CH2CI2. La reacción se agitó durante 2 horas, a continuación se diluyó con agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con H20, NaHC03 (saturado, acuoso), KHS04 1 N (acuoso) y H20, a continuación se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, 5% de CH3OH-CH2CI2) para proporcionar 0.29 g (70%) de 4D como un polvo blanco: MS (ES) m/z 713 (MH+). Una solución de 0.29 g (0.40 mmoles) de 4D en 2.5 mL de piridina se trató con 0.4 mL (3.3 mmoles) de bromotrimetilsilano y la mezcla se agitó durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo sólido blanco se trató con 15 mL de HCI 1N (acuoso). La suspensión se agitó durante 2.5 horas y el sólido blanco se recolectó y se enjuagó con H2O. El sólido se trituró con CH3CN para proporcionar 0.12 g del compuesto del título (46%) como un polvo blanco: MS (ES) m/z 657 (MH+).
EJEMPLO 5 Acido (2-f3-f4-iNaftalen-2-sulfonil)-piperacin-1-carbonin-naftalen-2-il -1- naftalen- -il- 2-oxo-etil)-fosfónico Compuesto 35 A una solución agitada de 5A (0.55 g, 1.16 mmoles), se le agregaron la sal de trifuoroacetato de 5B (0.5 g, 1.16 mmoles), trietilamina (1.28 mmoles, 0.18 mL) y HOBt (0. 24 g, 1.75 mmoles) en 5 mL de acetonitrilo, a una solución de DCC en 2 mL de acetonitrilo (0.26 g, 1.28 mmoles}.- La reacción se agitó durante 24 horas, a continuación se trató con 1 mL de DI PEA, y se agitó durante 5 horas adicionales. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice; 100% de CH2CI2 98% de CH2CI2-MeOH) para proporcionar 0.66 g de 5C como una espuma: MS (ES+) MH+ = 735. A una solución agitada de 5C (0.11 g, 0.75 mmoles) en 1 mL de piridina, se le agregó 0.15 mL de bromotrimetilsilano. La reacción se agitó durante 1.5 horas, a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con un exceso de HCI 3N durante 1 hora, y el producto recolectado se lavó secuencialmente con agua y éter. El producto se suspendió en acetonitrilo y se agitó durante 0.5 horas a 0°C, a continuación se recolectó para proporcionar 0.067 g del compuesto del título como un sólido blanco: MS(ES+) MH+ = 679.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5 y sustituyendo las materias primas, los compuestos y los reactivos apropiados, se prepararon también los siguientes Compuestos de la invención: Compuesto R-?? S m/e ( H+) 37 naftalen-2-il-acetilo 657 38 2-naftoilo 641 (MH") 38 1-(4-hidroxifenilo) 581 40 1-(4-mexotifenilo) 595 41 N-[5-(sulfonil)-tiofen-2-Nmetil]-benzamida 768 42 6-cloro-5-sulfonil-imidazo[2,1-b]tiazol 709 43 Naftil-2-aminocarbonilo 658 44 1-(4-fluorofenilo) 583 Ejemplos Experimentales Biológicos ·· La utilidad de los compuestos de la presente invención como un inhibidor de la serina proteasa y particularmente como un inhibidor de la catepsina G o la quimasa, útil para el tratamiento de trastornos inflamatorios o mediados por la serina proteasa, puede determinarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 1 Ensayos de Hidrólisis Catalizada por la Enzima - Catepsina G Se midieron espectrofotométricamente las velocidades de la hidrólisis catalizada por la enzima, utilizando la catepsina G de los neutrófilos humanos (Athens Research and Technology) o la quimasa de la piel humana (Cortex Biochem), un sustrato cromogénico (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem) en un amortiguador acuoso (Hepes 100 mM, NaCI 500 mM, pH 7.4 para cat G; Tris 450 mM, NaCI 1800 mM, pH 8.0 para la quimasa), y un lector de microplaca (Molecular Devices). Los experimentos de CI5o se realizaron fijando las concentraciones de la enzima y el sustrato (enzima 70 nM, sustrato 5 mM para cat G, enzima 10 nM, sustrato 0.7 mM para la quimasa) y variando la concentración del inhibidor. Los cambios en la absorbancia a 405 nM se verificaron utilizando el programa de los elementos de programación Softmax (Molecular Devices), tras la adición de la enzima, con y sin inhibidor presente a 37°C durante 30 minutos. El porcentaje de inhibición se calculó comparando las pendientes iniciales de la reacción de las muestras sin inhibidor con aquéllas con el inhibidor. Los valores de Cl50 se determinaron utilizando un modelo logístico de ajuste de cuatro parámetros. El término "NT" indica que el compuesto no se probó. El Cuadro 4 resume los resultados del ensayo para la inhibición de la catepsina G y la quimasa para los compuestos de la presente invención: CUADRO 4 Compuesto Cl50 (µ?) CatG n Cl50 (µ?) Quimasa n 1 0.083 + 0.014 7 0.0053 ±0.0019 8 2 0.081 ±0.009 70 0.0067 ±0.0018 70 3 0.068 ± 0.01.9 2 0.072 ± 0.008 3 4 0.090 ± 0.020 5 0.0039 ±0.0001 4 5 0.072 ± 0.021 5 0.2 ± 0.4 6 6 0.067 ±0.014 4 0.0035 ±0.0015 2 7 0.210 ±0.050 12 0.008 ± 0.022 1 8 0.130 ±0.010 11 0.0074 ± 0.0022 8 9 0.053 ±0.015 5 0.011 ±0.003 2 10 0.053 ±0.016 5 0.014 ±0.006 5 11 4.9 ±2.8 2 0.032 1 12 0.179 ±0.038 10 0.0073 ±0.0017 10 13 0.064 ± 0.008 3 0.004 1 14 0.230 ± 0.030 6 0.010 ±0.001 9 15 0.075 ± 0.030 5 0.017 ±0.005 3 16 0.190 ±0.020 7 0.0085 ± 0.0023 7 17 0.098 ± 0.026 4 0.0072 ±0.0015 6 18 0.028 ± 0.006 3 0.0010 1 19 0.238 ± 0.030 8 0.022 ± 0.062 9 20 0.090 ± 0.023 5 0.004 ± 0.002 2 21 0.070 ± 0.020 5 0.0096 ± 0.0034 5 22 0.140 ±0.040 18 0.009 ± 0.023 12 23 0.670 1 0.416 1 24 0.078 ±0.015 7 0.0035 ±0.0013 6 25 0.156 ±0.028 7 0.0097 ±0.0035 7 26 0.096 ±0.018 3 0.015 ±0.001 3 27 0.070 ±0.010 4 0.0051 ± 0.0022 4 28 0.400 ± 0.090 11 0.036 ±0.011 10 29 0.150 ±0.030 13 0.0082 ± 0.0028 10 30 0.590 ± 0.040 2 0.0158 ±0.0008 2 31 >100.0 1 14.95 ± 0.67 2 32 0.86 ±0.03 2 0.31 1 33 0.121 ±0.007 2 0.001 ±0.000 2 34 0.09 ± 0.04 3 0.007 ±0.001 2 35 0.56 ±0.18 3 Compuesto CI5o (µ?) CatG n CI5o (µ ) Quimasa n 37 0.74 ± 0.29 3 38 0. 78 ± 0.22 2 39 0.18 ± 0.05 2 40 0.17 + 0.05 2 41 0.31 1 42 0.14 ± 0.03 2 43 0.95 ± 0.21 5 44 0.52 + 0.29 2 EJEMPLO 2 Efectos antiasmáticos en un modelo de asma en ovejas La eficacia del Compuesto 2 para el tratamiento del asma se evaluó en un modelo validado para la respuesta asmática inducida por el antígeno de Ascarís suum en ovejas conscientes (Abraham, W. M.( Pharmacology of allergen-induced early and late airway responses and antigen-induced airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary · Pharmacology, 1989, 2, 33-40).
Protocolo Experimental Las curvas de dosis-respuesta de la línea basal para el carbacol en aerosol se obtuvieron 1-3 días antes del desafío con el antígeno. Se obtuvieron ios valores de la línea base de la resistencia específica del pulmón (SRL) y a continuación se les dio a las ovejas una cantidad específica (mg) del compuesto de prueba como un aerosol inhalado a un tiempo específico antes del desafió con el antígeno. Se obtuvieron las mediciones posteriores al fármaco de la SRL y las ovejas se desafiaron entonces con el antígeno de Ascaris suum. Las mediciones de la SRL se obtuvieron inmediatamente después del desafío, cada hora desde 1-6 horas después del desafió y cada media hora desde 6 ½-8 horas después del desafío. Se obtuvieron las mediciones de la SRL 24 horas después del desafío, seguido por un desafío posterior de 24 horas con carbacol, para medir la hiperreactividad de las vías aéreas. El Compuesto 2 se administró como un aerosol a 0.1 mg/Kg/dosis, dos veces al día (BID) durante tres días consecutivos, seguido por una dosis en el día 4, 0.5 horas antes del desafío con el antígeno. El desafío con el antígeno de Ascaris suum se dio en el punto de medición cero. La Figura 1 muestra que la respuesta temprana de las vías aéreas (0-2 horas después del desafío con el antígeno) se redujo dramáticamente y que la respuesta tardía de las vías aéreas (6-8 horas después del desafío con el antígeno) fue bloqueada completamente (n = 4 ovejas/grupo). La Figura 2 muestra que la hiperreactividad retrasada de las vías aéreas medida 24 horas después del desafío con el antígeno, medida utilizando el desafío con carbacol, también se bloqueó completamente. Además de bloquear el incremento en la resistencia de las vías aéreas, como se muestra en el Cuadro 5, el Compuesto 2 también bloqueo la elevación en el número de células inflamatorias en el fluido de la sonda bronquioalveolar (BAL), de estas ovejas CUADRO 5 Tratamiento Conteo celular BAL (x1000/mL) Grupo/Tiempo Línea basal Neutrófilos Linfocitos Eosinófilos Macrófagos Línea basal 22.04 + 12.89 4.82 ± 1.74 6.29 ± 3.98 172.2 ± 20.8 8 horas después 24.55 + 14.08 13.39 + 5.44 61.58 + 29.87 209.3 + 44.7 del antígeno 24 horas después 111.7 ± 38.9 36.30 ± 15.68 168.4 ± 95.1 245.6 ± 20.4 del antígeno CUADRO 5 Compuesto 2 (1.0 mg/kg x 4 días) (última dosis - 30 minutos antes del desafío con el antígeno) Línea basal 12.66 ± 2.07 3.15 ± 0.79 0.00 69.06 ± 1.97 8 horas después 3.17 ± 0.65 4.16 + 1.10 0.37 + 0.32 77.85 + 2.36 del antígeno 24 horas después 3.86 + 0.95 3.72 + 0.77 0.04 ± 0.03 75.16 ± 2.71 del antígeno Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con los ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que caigan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (8)

118 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de Fórmula (II):
Fórmula (II) en donde R-|0 se selecciona del grupo que consiste de: a) sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo de (C1-8), arilalquenilo de (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-8) y heteroarilalquenilo de (C2-8); b) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci_8, arilo, arilalquilo de (C^8), arilalquenilo de (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (C-i-s), heteroarilalquenilo de (C2-8), -ORn y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, 119 alquilo de C-i-s, arilo, arilalquilo de C1-8, arilcarbonilo, arilalquil de C-i-8 carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-s); c) alquilo de Ci-8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)i-3, hidroxi, -C(0)Ri2 y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-e, arilalquilo de C-1.8, arilcarbonilo, arilalquil de C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-8); d) arilo; e) heteroarilo; f) cicloalquilo g) cicloalquenilo; y, h) heterociclilo, en donde las porciones heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo de a), b) y c), el cicloalquilo f), el cicloalquenilo g) y el heterociclilo h), están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: ea) oxo, eb) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo de (Ci-8), arilalquenilo de (C2-s), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-8), heteroarilalquenilo de (C2-8) y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-e, arilalquilo de Ci-8, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8 carbonilo y heteroarilalquilo de C-i-8); ec) alquilo de C1-8 sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilalquilo de C-i-8, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8 carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-8), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)i-3, e hidroxi; 120 ed) arilo; y ef) (halo)i-3, en donde la porción arilo de los sustituyentes a), b), c), ec) y ed), la porción heteroariio de los sustituyentes a), b), c) y ec) y los sustituyentes arilo d) y heteroariio e) están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de fa) alquilo de C-i-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroariio, (halo)i-3, hidroxi, -C(0)Ri2 y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilalquilo de C1-8, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8 carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-8); fb) alquenilo de C2-8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halo) -3 e hidroxi; fe) alcoxi de C1-8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i.3 e hidroxi; fd) cicloalquilo, fe) heterociclilo, ff) arilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-8 y halógeno; fg) heteroariio, fh) hidroxi; fi) nitro; y fj) (halo)-^; en donde la porción arilo del arilalquilo de C1-8, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8 carbonilo de fa), está sustituida opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-i-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un 121 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), (halo)-|.3 e hidroxi), alcoxi de C-M (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo) -3), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ), halógeno, hidroxi y nitro; Rn se selecciona del grupo que consiste de: aa) alquilo de C-u sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), (halo) -3 e hidroxi; en donde las porciones cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa) están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: ba) alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ), (halo)-i-3 e hidroxi; bb) alcoxi de C1-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carboxilo, (halo)i-3 e hidroxi; be) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-4, arilo, arilalquilo de (C- ), arilalquenilo de (C2-4), heteroarilo, 122 heteroarilalquilo de (C1-4) y heteroarilalquenilo de (C2-4); bd) arilo; be) heteroarilo; bf) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; bg) ciano; bh) (halo)i-3; bi) hidroxi; bj) nitro; bk) heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes oxo; y, bl) sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C- , arilo, arilalquilo de (C1-4), arilalquenilo de (C2-4), heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-4) y heteroarilalquenilo de (C2-4); en donde los sustituyentes arilo bd), el heteroarilo be) y el heterociclilo bk) y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente be), están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halo)i-3 e hidroxi), alcoxi de Ci-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-M), halógeno, hidroxi y nitro; R12 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C- , arilo, arilalquilo de (C-i-4), arilalquenilo de (C2-4), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (C1-4), heteroarilalquenilo de (Ü2-4), -ORn y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del 123 grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4) arilalquilo de C1-4, arilcarbonilo, arilalquil de C1-4 carbonilo y heteroarilalquilo de C^); en donde la porción arilo, heteroarilo de R12 están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de fa) alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)1-3, hidroxi, -C(0)Rn y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilalquilo de C1-4, arilcarbonilo, arilalquil de C1-4 carbonilo y heteroarilalquilo de C1-4); fb) alquenilo de C2-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), (halo)-t-3 e hidroxi; fe) alcoxi de C1-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)1-3 e hidroxi; fd) cicloalquilo, fe) heterociclilo, ff) arilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y halógeno; fg) heteroarilo, fh) halógeno; fi) hidroxi; fj) nitro; y fk) (halo)^; en donde la porción arilo del arilalquilo de C^8, arilcarbonilo, arilalquil de C-i-8 carbonilo de fa), están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, 124 con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), (halo) -3 e hidroxi), alcoxi de C1-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)1-3), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), halógeno, hidroxi y nitro; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; en donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C-i-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)1-3alquilo de (C -3); R2 y f¾ están unidos a un anillo de benceno y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de ca) hidrógeno; cb) alquilo de Cw sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_4), (halo)i-3 e hidroxi; ce) alcoxi de C-i-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 125 e hidroxi; cd) alquenilo de C2-4; ce) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ; cf) halógeno; y, cg) hidroxi; opcionalmente, f¾ y R3 forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando por lo tanto un sistema anular múltiple; en donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C9-C14 benzofusionado, cicloalquenilo de C9-C14 benzofusionado, arilo de Cg-Cu benzofusionado, heterociclilo benzofusionado y heteroarilo benzofusionado; y, en donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de da) alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4), (halo)i-3 e hidroxi; db) alcoxi de C1.4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; de) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_4; dd) halógeno; de) hidroxi; y, df) nitro; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i_3 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4), (halo) -3 e hidroxi) y arilo 126 (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-8 y halógeno); F¾6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-i-s, arilalquilo de (Ci-8), alcoxi de Ci-8, arilalcoxi de (C-i-s), alquenilo de C2-8, alqueniloxi de C2-8, arilalquenilo de (C2-8), arilalqueniloxi de (C^-s), arilo, ariloxi e hidroxi; X y Y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-s (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyante seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-s), (halo)i-3 e hidroxi), alcoxi de C-i-e (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, (halo)1-3 e hidroxi), alqueniloxi de C2-8, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, heteroarilo e hidroxi; opcionalmente, X y Y se fusionan junto con el carbono de unión para formar una porción espiro de cicloalquilo o heterociclilo; y, opcionalmente, Y no está presente; en donde X es un sustituyente unido por un doble enlace seleccionado del grupo que-consiste de O, S, ¡mino, alquilimino de (C-i-4) e hidroxiimino; y, Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, hidrógeno y alquilo de Ci-s; si Z es un enlace (en donde Z forma un enlace doble con el carbono de unión para X), entonces Y no está presente y X es un sustituyente unido mediante un enlace sencillo seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de C-i.8, 127 alqueniloxi de C2.8, ariloxi, arilalcoxi de (Ci-4) e hidroxi, y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. 2.- Un compuesto de Fórmula (lia)
Fórmula lia en donde R-m se selecciona del grupo que consiste de: a) sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C-i-8, arilo, arilalquilo de (Ci-8), arilalquenilo de (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-s) y heteroarilalquenilo de (C2-8); b) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, arilo, arilalquilo de (C-i-8), arilalquenilo de (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (C1-8), heteroarilalquenilo de (C2-8), -ORn y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-e, arilo, arilalquilo de C1-8, arilcarbonilo, arilalquil de C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo de C1-8); c) alquilo de C-i-s sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que 128 consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)i-3, hidroxi, -C(0)Ri2 y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilalquilo de Ci-8, arilcarbonilo, arilalquil de C-i-8 carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-8); d) arilo; e) heteroarilo; f) cicloalquilo g) cicloalquenilo; y, h) heterociclilo, en donde las porciones heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo de a), b) y c), el cicloalquilo f), el cicloalquenilo g) y el heterociclilo h), están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: ea) oxo, eb) carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C -8, arilo, arilalquilo de (Ci-s), arilalquenilo de (C2-8). cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de (C-i-8), heteroarilalquenilo de (C2-8) y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilalquilo de Ci-8, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8 carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-8); ec) alquilo de C-i-8 sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilalquilo de C-i-8, arilcarbonilo, arilalquil de C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo de C1-8), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)i-3, e hidroxi; ed) arilo; y ef) (halo)i_3, en donde la porción arilo de los sustituyentes a), b), c), ec) y ed), la porción heteroarilo de los sustituyentes a), b), c) y ec) y los sustituyentes arilo d) y heteroarilo e) están sustituidos opcionalmente con uno 129 a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de fa) alquilo de C1.4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, (halo)-i-3, hidroxi, -C(0)Ri2 y amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilalquilo de C1-8, arilcarbonilo, arilalquil de Ci-8 carbonilo y heteroarilalquilo de Ci-8); fb) alquenilo de C2-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), (halo)i-3 e hidroxi; fe) alcoxi de C-i-4 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)i-3 e hidroxi; fd) cicloalquilo, fe) heterociclilo, ff) arilo sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-8 y halógeno; fg) heteroarilo, fh) hidroxi; fi) hidroxi; fj) nitro; y fk) (halo)i-3; en donde la porción arilo del arilalquilo de C1-8, arilcarbonilo, arilalquil de C -8 carbonilo de fa), está sustituida opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -8), (halo)1-3 e hidroxi), alcoxi de C1-4 (sustituido 130 opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de (halo)-^), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^), halógeno, hidroxi y nitro. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Río se selecciona del grupo que consiste de 2-naftalen-sulfonilo, naftalen-2-il-acetilo, 2-nafto¡lo, 1-(4-hidroxifen¡lo), 1-(4-metoxifenilo), N-[5-(sulfonil)-tiofen-2-ilmetil]-benzam¡da, 6-cloro-5-sulfonil-imidazo[2,1-b]tiazol, Naftil-2-aminocarbonilo y 1-(4-fluorofenilo).
4.- Una composición que comprende el compuesto la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
5.- El uso del compuesto que se define en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio o mediado por la serina proteasa en un sujeto.
6.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde el trastorno inflamatorio o mediado por la serina proteasa se selecciona del grupo que consiste de condiciones inflamatorias pulmonares, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, asma, enfisema pulmonar, bronquitis, psoriasis, rinitis alérgica, rinitis viral, isquemia, artritis, glomerulonefritis, formación de adhesión postoperatoria, lesión por reperfusión, hipertensión, hipercardia, infarto al miocardio, arteriesclerosis, retinopatía y restenosis vascular. 131
7. - El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento es administrable en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
8. - El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el medicamento comprende la composición que se define en la reivindicación 4.
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