JP5022711B2 - キマーゼの新規な阻害剤 - Google Patents
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本発明は、式(I)
R1は、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択され;
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、メトキシ、C2−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−OCF3、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される1から2個の置換基であり、そして、R2は、場合により、環Aがヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロシクリルの時にはオキソであってもよく、そしてR2のアリール含有置換基はいずれも場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルチオ、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく;そしてここで、
R2の前記C1−6アルキルもしくはC2−6アルコキシ含有置換基はいずれも場合により−NR11R12、アリール、ヘテロアリール、1から3個のハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、R11およびR12は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシまたは−NR15R16で置換されていてもよいC1−6アルキル、またはアリールであり;
R15およびR16は、水素、C1−6アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、そして場合により、前記R15とR16は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく、
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−OCF3、−OCH2(C2−6)アルケニル、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、−NHC(=O)Cy、−N(C1−6アルキル)C(=O)Cy、−(NC(=O))2NH2、−C(=O)C1−4アルコキシ、−C(=O)NR17R18、−C(=O)NHシクロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)シクロアルキル、−C(=O)NHCy、−C(=O)N(C1−6アルキル)Cy、−C(=O)Cy、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)NR19R20、−C(=O)Oアリール、−C(=O)Oヘテロアリール、−CO2H、ウレイド、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびアリールオキシから成る群から独立して選択される1から3個の置換基であり;ここで、
R3の前記C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ含有置換基はいずれも場合により−NR21R22、−NH(シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)(シクロアルキル)、NHCy、−N(C1−6アルキル)Cy、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、−C(=O)NR23R24、−OC(=O)NR25R26、−C(=O)C1−4アルコキシおよび−C(=O)Cyから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、
前記R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26は、水素、C1−6アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、C1−6アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)または−N(C1−6)ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、R17とR18、R19とR20、R21とR22、R23とR24、およびR25とR26は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく、
Cyは、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルC(=O)C1−6アルキル、−C1−6アルキルC(=O)C1−6アルコキシ、C1−6アルキルC(=O)アリール、−C(=O)(C1−6)アルキル、−C(=O)(C1−6)アルコキシ、−C(=O)アリール、−SO2アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで、Cyのアリール含有置換基のいずれのアリール部分も場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6)ジアルキルから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクリルは場合によりアリール、1から3個のハロゲン原子または1から3個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そして場合により、ヘテロシクリルは前記Cyとスピロ縮合していてもよく;そしてここで、
R3のC1−6アルケニルおよびC1−6アルキニル置換基は、場合により、アリールまたは−C(=O)NR27R28で置換されていてもよく、ここで、前記R27およびR28は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)もしくは−N(C1−6)ジアルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、またはアリールであり、そして場合により、R27とR28は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく;ここで、
R3のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル置換基は、場合により、R14から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、
R14は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルチオ、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロであり、そして
R14の前記C1−6アルキル含有もしくはC1−6アルコキシ含有置換基はいずれも場合により末端炭素原子が−NR29R30、アリール、ヘテロアリール、1から3個のハロゲン原子またはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、R29およびR30は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)もしくは−N(C1−6)ジアルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、またはアリールであり、そして場合により、R29とR30は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく、
nは、0または1であり;
Wは、OまたはSであり;
Xは、水素またはC1−3アルキルであり;
Yは、独立して、−OSO2NH2もしくはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル;SO3H、CO2H、ヘテロアリール、−OC(=O)NH2およびP(=O)OR5R6から成る群から選択されるが、但しYがCO2Hの時にはAとZの両方が二環式環系であるべきであることを条件とし;
R5は、水素、場合によりNH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、1,3−ジオキソラン−2−イル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、1から3個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;および場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいアリールから成る群から選択されるか、別法として、R6がC1−8アルコキシの時にはR5とR6がこれらが結合している原子と一緒になって5−8員の単環式環を形成しているが、但し環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がOHでありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がジ(C1−6)アルキルアミノ−カルボニルで置換されているC1−6アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がCH3でありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がC1−6アルキルカルボニルチオで置換されているC1−6アルキル以外であることを条件とし;
R6は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびC2−8アルケニルは場合によりC1−6アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、1から3個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてR6がC1−8アルキルの時には、前記C1−8アルキルは場合により1から4個の追加的ハロゲン原子で置換されていてもよく、その結果として、前記ハロゲン原子の中の1から3個のハロゲン原子が場合により塩素でありそして1から7個のハロゲン原子が場合によりフッ素であり;ここで、
R6の前記ヘテロアリールおよびアリール置換基は、場合により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルチオ、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルまたはベンゾ縮合シクロアルキルから成る群から選択される7員から15員の単環式もしくは多環式環系であり、これは場合によりR4で置換されていてもよく;
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アリール(C1−6)アルキル、アリール(C2−6)アルケニル、ハロゲン、−C(=O)Cy、−C(=O)NR31R32、アリール、−CO2H、オキソおよびシアノから成る群から選択される1から3個の置換基であり、ここで、C1−6アルキル、C1−6アルケニルおよびC1−6アルコキシは場合により−NR33R34、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、1から3個のハロゲン原子またはヒドロキシで置換されていてもよく、そしてアリールおよびヘテロアリールは各々が場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルチオ、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、1から3個のハロゲン原子、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく;ここで、
前記R31、R32、R33およびR34は、水素、C1−6アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)または−N(C1−6)ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、R31とR32、およびR33とR34は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよい]
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
発明の詳細な説明
本発明の好適な態様は、式(I)
R1は、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択される]
で表される化合物を包含する。
式(I)で表される化合物を包含する。
で表される二環式環系である。
Boc = t−ブトキシカルボニル
BOC−ON = 2−(t−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェ ニルアセトニトリル
BuLi = n−ブチルリチウム
t−BuOH = t−ブタノール
CpdまたはCpd = 化合物
d = 日
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
EtOH = エタノール
h = 時
HOBt = ヒドロキシベンゾトリアゾール
KH = 水素化カリウム
LDA = リチウムジイソプロピアミド
M = モル規定
MeI = ヨウ化メチル
MeOH = メタノール
min = 分
NT = 試験せず
PPA = ポリ燐酸
rt/RT = 室温
THF = テトラヒドロフラン
TFA = トリフルオロ酢酸
TMSBr = ブロモトリメチルシラン
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
具体的合成方法
以下の実施例は本発明の理解を補助する目的で挙げるものであり、本請求項に挙げる発明を決して制限することを意図するものでなく、制限するとして解釈されるべきでない。示す中間体をまた本発明の追加的化合物を製造する目的で後の実施例で用いることもあり得る。反応のいずれに関しても得る収率を最適にしようとする試みは行わなかった。本分野の技術者は、反応時間、温度、溶媒および/または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
化合物1a(5.01g、19.2ミリモル)と化合物1b(10mL)の溶液を105分間還流させた。この溶液に濃縮を高真空下90℃で受けさせることで化合物1cを粘性のある淡黄色油として6.01g得た;HPLC:3.51分;MS(ES)m/z 319(MH+)。
手順A:ホスホネートおよびホスフィネートに脱エチルを受けさせる一般的方法
ホスホネートもしくはホスフィネート(xミリモル)をピリジン(ホスホネートもしくはホスフィネート1ミリモル当たり5mL)に入れることで生じさせた溶液に過剰量のブロモトリメチルシラン(5xから8xミリモル)を3分割して15分間の間隔で添加する。この混合物を最後の添加後60分間撹拌した後、減圧下で濃縮する。その残留物を過剰量の1N HCl水溶液と一緒にして60分間撹拌する。白色沈澱物を集め、逐次的に1NのHCl水溶液そして水で濯いだ後、N2/真空下で乾燥させる。その粗生成物の精製を適切な溶媒を用いたすり潰し、塩生成、再結晶化または逆相クロマトグラフィーで行ってもよい。
化合物2a(3.5g、26.1ミリモル)を25mLのTHFに入れることで生じさせた−78℃の溶液にヘキサン中2.5Mのn−BuLi溶液(13mL、32.6ミリモル)を加えた。この反応物を0℃に温めて25分間撹拌した後、4mLのDMFをゆっくり加えた。この溶液を還流に1時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、水の中に注ぎ込んだ後、Et2Oで3回抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その粗油を25mLのMeOHに溶解させ、0℃に冷却し、NaBH4(1.6g、42ミリモル)を加えた後、2時間撹拌した。アセトンを過剰量で用いて反応を消滅させた後、その混合物に濃縮を受けさせ、そしてその残留物をEtOAcと食塩水の間で分離させた。その食塩水にEtOAcによる抽出を2回受けさせ、そして有機抽出液を一緒にして食塩水で2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その粗固体を6:1のCH2Cl2/ヘキサンと一緒にして撹拌した後、集めることで化合物2b(2.52g)をオフホワイトの粉末として得た:HPLC:2.85分。
実施例1に記述した手順を用いかつ2−ナフチルイソシアネートの代わりに2−ナフチルチオイソシアネートを用いることで化合物45を淡黄色の粉末として合成した:HPLC:4.89分;MS(ES)m/z 448(MH+)。
ヘキサン中2.5Mのn−BuLi(0.44mL、12ミリモル)をTHF(7mL)に入れることで生じさせた−78℃の溶液に化合物1c(3.77g、1.1ミリモル)をTHF(7mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。撹拌を30分間実施した後、シリンジを用いてヨウ化メチル(0.068mL、1.1ミリモル)を滴下した。この反応物を0℃に温めた後、室温になるまで温めた。この溶液を−78℃に戻した後、ヘキサン中2.5Mのn−BuLi溶液(0.44mL、12ミリモル)を滴下した。30分間撹拌した後の混合物に化合物1d(0.19、1.1ミリモル)をTHF(7mL)に入れて滴下した。この滴下が終了した後の溶液を室温に到達させて、一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を過剰量で加えた後、層分離を起こさせた。その水性部分にEtOAc(3x5mL)による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をCH3CN(5mL)に溶解させた後、濾過した。その濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2)で精製することで化合物4a(0.036g)を得た:HPLC:4.62分;MS(ES)m/z 502(MH+)。
化合物1e(0.20g、0.41ミリモル)を酢酸(5mL)に入れて懸濁させて47.5℃に加熱した後、過ホウ酸ナトリウム四水化物化合物5a(0.31g、2.0ミリモル)を分割して15分かけて加え、そしてその反応物を47.5℃で一晩撹拌した。この反応物を水とEtOAcの間で分離させることで層分離を起こさせた。その水相にEtOAcによる抽出を受けさせた後、その有機相を一緒に逐次的に飽和NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで化合物5b(0.052g)を得た:HPLC:3.87分;MS(ES)m/z 520(MH+)。
化合物1a(1.96g、7.48ミリモル)を過剰量のジエチルメチルホスホナイトに入れることで生じさせた溶液を3時間還流させた。この溶液に濃縮を高真空下90℃で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−100%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで化合物6aを粘性のある若干曇った淡黄色油として1.88g得た:HPLC:3.19分;MS(ES)m/z 290(MH+)。
化合物6bを化合物17に変化させる目的で実施例6に記述した手順を用いて化合物7aを化合物7bに変化させた。化合物7bを少量の1,4−ジオキサンに入れて懸濁させた後、気体状HClを吹き込むことで透明な黄色溶液を生じさせて、その溶液を1時間撹拌した。この反応物に濃縮を減圧下室温で受けさせ、その残留物を1NのHCl水溶液と一緒にして45分間撹拌した後、固体を集めることで化合物69を黄色粉末として得た:HPLC:2.58分;MS(ES)m/z454(MH+)。
ヘキサン中2.5Mのn−BuLi(2.40mL、6.08ミリモル)をTHF(10mL)に入れることで生じさせた−78℃の溶液に化合物8a(1.15g、5.53ミリモル)をTHF(10mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。撹拌を−78℃で30分間実施した後、化合物1d(0.94g、5.60ミリモル)をTHF(10mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。1時間後、NH4Cl水溶液を過剰量で用いて反応を−78℃で消滅させた。それを室温になるまで徐々に温めた後、層分離を起こさせて、その水相にEtOAc(3x10mL)による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をMeOHと一緒にして撹拌した後、沈澱物を集めることで化合物8b(1.5g)をオフホワイトの粉末として得た:HPLC:4.39分。
化合物1a(1.0g、3.85ミリモル)をアセトン(5mL)に入れることで生じさせた溶液に亜硫酸ナトリウム(0.49g、3.85ミリモル)とKI(ヨウ化カリウム)(0.13g、0.77ミリモル)を水(10mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この溶液を3.5時間還流させた後、室温に冷却しそして減圧下で濃縮した。その残留物を1NのHCl(15mL)で処理し、濾過した後、その濾液にEtOAc(3x10mL)による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして濾過した後、減圧下室温で濃縮することで化合物9aを白色粉末として0.60g得た:HPLC:3.38分;MS(ES)m/z 261(MH−)。
実施例6に記述した手順を用い、3,4−ジフルオロ桂皮酸の代わりにp−ニトロ−桂皮酸を用いかつ化合物6aの代わりに1cを用いることで化合物10aを調製した。化合物10a(0.115g、0.226ミリモル)を6mLの1:1 EtOH/CH2Cl2に入れることで生じさせた溶液に10%Pd/C(0.060g)および水加ヒドラジン(0.173mL、3.35ミリモル)を加えた。2時間後に反応混合物を濾過し、減圧下室温で濃縮した後、その結果として生じた黄色固体を熱アセトニトリルで取り上げて、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、1%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで化合物10b(0.064g)を明黄色固体として得た:HPLC:2.94分;MS(ES)m/z 479(MH+)。
実施例6に記述した手順を用い、化合物6aの代わりに化合物1c(0.75g、2.34ミリモル)を用いた後、手順Aを用いた脱エチルを実施することで化合物2(0.116g)を白色固体として調製した:HPLC:3.98分;MS(ES)m/z 444(MH+);分析;C18H13NO3PSClF2・1.0C4H11NO3・0.10H2O C4H11NO3・0.33 C2H6Oとして計算した値:C:46.34;H:4.43;N:4.87;H2O:1.04。測定値:C:46.47;H:4.09;N:4.65;H2O:1.34。
化合物12a(0.35g、1.17ミリモル)の調製をAust.J.Chem.1983、36、2517−2536に記述されている方法を用いて実施した。実施例1に記述した手順および手順Aを用い、化合物1cの代わりに化合物12aを用いることで化合物89を白色固体として調製した:HPLC:4.19分;MS(ES)m/z 490(MH−)。
化合物13a(1.07g、4.71ミリモル)をH2SO4(0.026mL、0.94ミリモル)を入れておいたアセトン(15mL)に入れることで生じさせた懸濁液にイソブチレン(気体)化合物13bの流れを導入した。40分後に曇りのある溶液に栓をして、一晩撹拌した。この反応物を1NのNaOH水溶液の中に注ぎ込んだ後、層分離を起こさせた。その水性部分にCH2Cl2(2x10mL)による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下室温で濃縮することで化合物13c(1.20g)を得た:HPLC:4.37分。
化合物14dの調製を化合物14aを用いてJ.Med.Chem.1989、32(12)、2548−2554およびJ.Het.Chem.1998、25、1271に記述されている方法で実施した:HPLC:3.95分。
化合物8b(1.23g、3.27ミリモル)を1,4−ジオキサン/メタノール(1:1、50mL)に入れることで生じさせた−78℃の懸濁液をHCl(気体)で飽和状態にした。この混合物を−20℃に一晩維持した後、真空下で温度を20℃未満に維持するようにして濃縮した。その残留物をEtOAc(10mL)と水(10mL)の間で分離させた。その有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮し、その結果として得た残留物をCH3CNから再結晶化させることで化合物15a(1.47g)を白色粉末として得た:HPLC:4.31分。
95%のNaH(0.017g、0.68ミリモル)をDMF(2mL)に入れることで生じさせた0℃の懸濁液に化合物136(0.10g、0.26ミリモル)をDMF(2mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この懸濁液を0℃で1時間撹拌した後、塩化スルファモイル(0.067g、0.58ミリモル)を固体として加えた。0℃で1時間撹拌した後の混合物を過剰量の塩化スルファモイルで処理した。撹拌を一晩実施した後、水を用いて反応を消滅させ、そしてEtOAc(3x5mL)を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−40%のEtOAc/ヘキサン)で精製することで化合物120(0.10g)を白色発泡体として得た:HPLC:4.12分;MS(ES)m/z 461(MH+);1H NMR(DMSO−d6)δ 4.29−4.34(m、1H)、4.65−4.75(m、2H)、7.39−7.50(m、3H)、7.57−7.64(m、1H)、7.81−7.90(m、4H)、8.09(d、1H、J=8.5Hz)、8.215(d、1H、J=2Hz)、8.34(s、1H)、10.55(s、1H)。
化合物17a(10g、45.9ミリモル)をMeOH(200mL)に入れることで生じさせた溶液を10%Pd/Cに加えた後、水添を40−50psiで3.5時間実施した。その混合物を濾過(セライト)し、減圧下室温で濃縮した後、その結果として得た材料をEtOAcと一緒にすり潰すことで化合物17bを黒色の粗固体として得た。化合物17b(1.36g、約8.61ミリモル)をDMF(20mL)とTEA(1.32mL、9.46ミリモル)に溶解させた。この溶液に2−(t−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(BOC−ON)(2.33g、9.46ミリモル)を加えた後、この反応物を55℃に一晩加熱した。その溶液に濃縮を減圧下室温で受けさせた後、それをシリカゲルの詰め物に通して濾過した。この粗生成物をCH2Cl2と一緒にして撹拌した後、濾過することで化合物17cを0.18g得た。HPLC:2.68分;MS(ES)m/z 259(MH+)。
95%の水素化ナトリウム(0.35g、13.85ミリモル)をTHF(3mL)に入れることで生じさせた混合物を0℃で撹拌しながらこれに4−クロロインドール化合物18a(0.35g、6.59ミリモル)をTHF(3mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この混合物を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.03g、7.26ミリモル)を加えた後の反応物を一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を用いて反応を消滅させ、揮発物を減圧下室温で除去した後、その結果として得た混合物にEtOAc(3x)による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過(セライト)した後、減圧下室温で濃縮することで化合物18bを油として1.11g得た:HPLC:3.37分、77%。
実施例18に記述した手順を用い、4−クロロインドールの代わりに5−クロロインドールを用いることで、化合物19aを調製した。
実施例18に記述した手順を用い、4−クロロインドールの代わりに5−クロロインドールを用いることで、化合物20aを調製した。
実施例18に記述した手順を用いて化合物21aを調製した。ヘキサン中2.5Mのn−BuLi(0.56mL、1.40ミリモル)をTHF(2mL)に入れることで生じさせた−78℃の溶液に化合物21a(0.27g、0.79ミリモル)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。更に45分間撹拌した後の混合物に化合物1d(0.15g、0.87ミリモル)をTHF(1.5mL)に入れて滴下した。滴下終了後の溶液を−78℃で2時間撹拌した。この混合物を室温に温め、飽和NaHCO3水溶液を過剰量で添加した後、固体を濾過で集めた。その固体を濯(THF)いだ後、空気で乾燥させることで化合物21b(0.12g)を得た:HPLC:3.77分。
Synlett Jan.1994、93の方法を用いて調製した化合物22a(0.27g、0.75ミリモル)にメチル化を実施例18の記述した如く受けさせることで化合物22bを0.27g得た:HPLC:3.65分、96.5%;MS(ES)m/z 362(MH+)。
化合物23a(5.0g、29ミリモル)と酸化銅(II)(4.9g、63ミリモル)と炭酸カリウム(5.0g、36ミリモル)とブロモベンゼン(30mL)の混合物を13時間還流させた。この混合物を室温に冷却した後、濾過(ジカライト)しそして減圧下室温で濃縮した。その残留物をヘキサンと一緒にすり潰すことで化合物23bを褐色固体として5.2g得た:HPLC:4.44分、93%;MS(ES)m/z 252(MH+)。
化合物24aの調製をJACS 1963、6、711−716およびJACS 1971、93(12)、2897−2904に記述されている手順に従って実施した。
化合物25aの調製をJACS 2002、124、9386−9387およびJ.Organomet.Chem 2002、643−644、154−63に記述されている手順に従って実施した。
実施例17に記述した手順を用いて化合物17kを化合物75に変化させた:HPLC:4.13分;MS(ES)m/z 450(MH+)。
化合物75(7.6g、15.03ミリモル)をTHF(150mL)に入れることで生じさせた0℃の懸濁液にトルエン中1Mの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(90mL)を滴下した後、室温で一晩撹拌した。この反応物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液で反応を消滅させた後、EtOAc(2x)で抽出した。その有機抽出液を一緒にして濾過(セライト)し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−3%のMeOH/CH2Cl2)で精製した。生成物をMeOHから再結晶化させることで化合物27a(1.85g)を結晶性固体として得た:HPLC:3.66分;MS(ES)m/z 478(MH+)。
化合物27a(3.9g、8.1ミリモル)をCHCl3(50mL)に入れることで生じさせた溶液を活性化MnO2(7.0g、80ミリモル)で処理した後、48時間撹拌した。この混合物を濾過(セライト)した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をEt2Oと一緒にしてすり潰すことで化合物28aを黄色粉末として3g得た:HPLC:4.35分;MS(ES)m/z 476(MH+)。
化合物28a(0.125g、0.263ミリモル)とシクロヘキシルアミン(0.031g、0.316ミリモル)をDCE(4mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにNaB(OAc)3H(0.111g、0.526ミリモル)および氷酢酸(0.017g、0.316ミリモル)を加えた後、この混合物を48時間撹拌した。この反応物を3NのNaOHで処理した後、層分離を起こさせた。その水層にCH2Cl2(3x)による抽出を受けさせた後、その有機抽出液を一緒にして水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過(セライト)した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物を1NのHCl水溶液で処理し、固体を集め、水で濯いだ後、空気で乾燥させた。その生成物をCH3CNに溶解させ、Et2Oを用いて沈澱を起こさせ、固体を集めた後、Et2Oで濯ぐことで化合物29aを0.084g得た:HPLC:3.27分;MS(ES)m/z 559(MH+)。
実施例29の手順を用い、シクロヘキシルアミンの代わりに(4−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−ナフタレン−2−イル−メタノンを用いることで化合物102を調製した:HPLC:3.12分;MS(ES)m/z 672(MH+)。
実施例29の手順を用い、シクロヘキシルアミンの代わりに(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノンを用いることで化合物44を調製した:HPLC:2.84分;MS(ES)m/z 608(MH+)。
実施例17の手順を用いて化合物17kを化合物32aに変化させた。
化合物33a(0.68g、3.96ミリモル;Syn.Comm.1994、24(6)、799−808)と2Mのメチルアミン溶液(2mL)をTHF(6mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.30g、5.94ミリモル)に続いて氷酢酸(0.24g、3.96ミリモル)を加えた。2.5時間撹拌した後の混合物を水で処理した後、Cl2Cl2(3x)で抽出した。その有機抽出液を一緒にして乾燥(Na2SO4)させ、濾過(セライト)した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−10%のMeOH/CH2Cl2)で精製することで化合物33bを粘着性のある明褐色固体として0.25g得た:HPLC:1.91分;MS(ES)m/z 188(MH+)。
化合物32を用いて化合物119を標準的BOP−Cl/TEA連成そして手順Aを用いた脱エチルで生じさせた:HPLC:3.81分、90%;MS(ES)m/z 525(MH+)。
化合物35a(6−ブロモベンゾチオフェン)の調製をJ.Med.Chem.1998、41、4486−4491に記述されている方法を用いて実施した。この上に示した文献に記述されている方法を用いて化合物35a(3.45g、16.2ミリモル)を3.68gの粗化合物35bに変化させた:HPLC:4.14分、53%。
ヒートガンで乾燥させておいたフラスコにAr下で逐次的にトルエン(15mL)、化合物35a(0.33g、0.91ミリモル)そして次にテトラキストリフェニルホスフィンPd(0)(0.053g、0.046ミリモル)を加えた。30分間撹拌した後の混合物をフェニルホウ素酸化合物36a(0.17g、1.36ミリモル)をEtOH(5mL)に入れることで生じさせた溶液に続いて飽和NaHCO3水溶液(7.5mL)で処理した。その混合物を還流下に4時間置いた後、室温に冷却して、食塩水(15mL)で処理した。層分離を起こさせた後、その水性部分にEtOAc(3x)による抽出を受けさせ、その有機抽出液を一緒にして逐次的に1NのNaOH水溶液(3x)そして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下室温で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−3%のMeOH/CH2Cl2)で精製することで化合物36bを0.27g得た:HPLC:3.91分、95%;MS(ES)m/z 361(MH+)。
N−フェニルインドール化合物37aの調製をJOC 2001、66(23)、7729−7737に記述されている手順を用いて実施した。
実施例17に記述した手順を用い、化合物17iの代わりに化合物38a(0.30g、1.89ミリモル)を用いることで化合物38b(0.38g)を調製した:HPLC:3.85分、95%;MS(ES)m/z 464(MH+)。
実施例27に記述した手順を用い、化合物27aの代わりに化合物38b(0.19g、0.41ミリモル)を用いかつベンジルイソシアネートの代わりにフェニルイソシアネートを用いることで化合物39a(0.18g)を調製した:HPLC:4.30分、95%;MS(ES)m/z 583(MH+)。
化合物40aの合成をJACS 1993、115(4)、1321−1329に記述されている方法を用いて実施した。
化合物38aを38cに変化させる目的で実施例38に記述した手順を用い、臭化ベンジルの代わりにブロモ酢酸メチルを用いて化合物41aを反応させることで化合物41bを得た。
化合物32aから32bを生じさせる鹸化で実施例32に示した手順を用いて化合物41b(1.01g、1.89ミリモル)を化合物42a(1.12g)に変化させた:HPLC:3.78分;MS(ES)m/z 522(MH+)。
実施例11と同様にして調製した化合物43a(0.100g、0.192ミリモル)に脱エチルを手順Aを用いて受けさせた後、その粗生成物を5mLのメタノールに溶解させて、0.210gのKOHで処理した。この混合物を7.5時間撹拌した後、1NのHCl水溶液で酸性にし、減圧下室温で濃縮した後、逆相HPLC(12−90%のMeCN/H2O)で精製することで化合物66を灰色の粉末として0.014g得た:HPLC:3.04分、77%;MS(ES)m/z 422(MH−)。
化合物44a(0.29g、0.63ミリモル;実施例6に従って調製)を1NのNaOH水溶液を5mL入れておいた15mLのメタノールに入れることで生じさせた溶液を25分間撹拌した。この溶液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物を1NのHCl水溶液に入れて懸濁させて、1時間撹拌した。固体を集め、逐次的に1NのHClそして水で濯いだ後、N2流下で乾燥させることで化合物149を淡黄色の粉末として0.23g得た:HPLC:3.71分;MS(ES)m/z 422(MH+)。
実施例10の方法を用いて化合物45a(実施例6に従って調製)を化合物45bに変化させた。化合物45bに脱エチルを手順Aに従って受けさせた後、それを1NのHCl水溶液と一緒にしてすり潰して精製することで化合物151を得た:HPLC:2.78分;MS(ES)m/z 421(MH+)。
化合物45b(0.14g、0.31ミリモル)と酢酸(0.4mL)と水(1.6mL)の懸濁液に5倍過剰量のシアン酸ナトリウムを加えた。この反応物を60℃で1時間撹拌し、粗生成物を集め、水で洗浄し、N2流下で乾燥させた後、それに脱エチルを手順Aを用いて受けさせた。この生成物を逆相HPLC(25−90%のMeCN/H2O)にかけることで化合物158を白色粉末として0.026g[HPLC:3.22分;MS(ES)m/z 464(MH+)]得、かつ化合物159を白色粉末として0.037g[HPLC:3.46分;MS(ES)m/z 507(MH+)]得た。
化合物37(0.21g、0.53ミリモル)とN,N−ジエチル−2−ヒドロキシアセトアミド(0.15g、1.17ミリモル)をピリジン(5mL)に入れることで生じさせた溶液に1−(メシチレン−2−スルホニル)−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール(MSNT;0.47g、1.59ミリモル)を加えた後、この混合物を室温で3.5時間撹拌した。この反応物に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をEtOAcで取り上げた。その溶液を逐次的に1NのKHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液そして食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−30%のアセトン/ヘプタン)で精製することで化合物180を黄色固体として0.07g得た:HPLC:3.88分;MS(ES)m/z 594(MH+)。
実施例47に記述した手順を用いて、化合物37(0.10g、0.27ミリモル)と1,3−プロパンジオール(0.02g、0.27ミリモル)とMSNT(0.48g、1.62ミリモル)をピリジン(5ml)に入れることで化合物178を白色粉末として0.01g得た:HPLC:3.52分;MS(ES)m/z 408(MH+)。
実施例47に記述した手順を用いて、化合物17(0.25g、0.57ミリモル)とN,N−ジエチル−2−ヒドロキシアセトアミド(0.37g、2.86ミリモル)とMSNT(0.25g、0.86ミリモル)をピリジン(5ml)に入れることで化合物185を白色粉末として0.14g得た(ジアステレオマーが〜3:1の混合物):HPLC:4.03分(24%)、4.11分(76%);MS(ES)m/z 555(MH+)。
実施例47に記述した手順を用いて、化合物17(0.27g、0.61ミリモル)とN−Boc−エタノールアミン(0.11g、0.67ミリモル)とMSNT(0.54g、1.83ミリモル)をピリジン(5mmL)に入れることで化合物50aを白色粉末として0.27g得た(ジアステレオマーが〜2:1の混合物):HPLC:4.17分(22%)、4.20分(46%);MS(ES)m/z 585(MH+)。
2,2−ジメチル−プロピオン酸{(5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−[2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ビニルカルバモイル]−メチル}−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル、化合物187
化合物2(0.25g、0.56ミリモル)とトリエチルアミン(0.31mL、2.24ミリモル)とクロロメチルピバロエート(0.32ml、2.24g)をDMF(2ml)に入れることで生じさせた溶液を60℃に2.5時間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。この粗生成物混合物を逆相HPLC(37.5−90%のMeCN/H2O)にかけることで化合物186を白色粉末として0.035g[HPLC:4.77分;MS(ES)m/z 672(MH+)]得た後、0.16gの化合物187を化合物186を1当量のトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミンと一緒にメタノールに入れることで生じさせた溶液で処理することでそれのトロメタミン塩に変化させた。この混合物に濃縮を減圧下で受けさせることで化合物187のトロメタミン塩を白色粉末として得た:HPLC:5.13分;MS(ES)m/z 558(MH+)。
化合物1a(1.75g、6.69ミリモル)と化合物52a[JACS 1969、91(24)、6838−6841に従って調製;1.36g、10.04ミリモル]をトルエン(15mL)に入れることで生じさせた溶液を24時間還流させた。この混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;0−30%のアセトン/ヘプタン)で精製することで化合物52bを粘性のある油として1.0g得た:HPLC:3.03分;MS(ES)m/z 303(MH+)。
生物学的実験実施例
本発明の化合物が炎症性疾患またはセリンプロテアーゼ媒介型疾患の治療で用いるに有用なセリンプロテアーゼ阻害剤、特にキマーゼ阻害剤として有用であることを本明細書に記述する手順に従って決定することができる。
[実施例1]
ヒト皮膚キマーゼ(Cortex Biochem)、緩衝水溶液(450mMのトリス、1800mMのNaCl、pH8.0)に入っている発色基質(Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−pNa)(Bachem)およびミクロプレート読み取り装置(Molecular Devices)を用いて酵素触媒作用加水分解速度を分光光度的に測定した。酵素濃度と基質濃度を固定(酵素を10nM、基質を0.7mM)して阻害剤濃度を変えることでIC50実験を実施した。阻害剤の存在有り無しで酵素を37℃で30分間添加した後の405nmの所の吸光度の変化をソフトウエアプログラムSoftmax(Molecular Devices)で監視した。阻害剤無しの時にサンプルが示す初期反応傾きを阻害剤を用いた時のそれと比較することで阻害パーセントを計算した。4パラメーターフィットロジスティックス(four parameter fit logistics)モデルを用いてIC50値を決定した。用語「NT」は化合物に試験を受けさせなかったことを示す。
化合物17が喘息の治療で示す効力を覚醒ヒツジにおけるアスカリス・スウム(Ascaris suum)抗原誘発喘息反応の有効モデルで評価した(Abraham,W.M.,Pharmacology of allergen−induced early and late airway responses and antigen−induced airway hyperresponsiveness in allergic sheep,Pulmonary Pharmacology,1989,2,33−40)。
実験プロトコル
抗原チャレンジ前のヒストリカルコントロール反応からエーロゾルカルバコールに対するベースライン(BSL)用量反応曲線を得た。特異的肺抵抗(specific lung resistance)(SRL)のベースライン値を得た後、抗原チャレンジの特定時間前に、ヒツジに特定量(mg)の試験化合物を吸入エーロゾルまたは経口投薬として与えた。薬剤を与えた後のSRL測定値を得た後、ヒツジにアスカリス・スウム抗原によるチャレンジを受けさせた。SRL測定値をチャレンジ直後、チャレンジから1−6時間に渡って1時間毎およびチャレンジから6.5−8時間に渡って30分毎に得た。チャレンジ後24時間の時のカルバコールによるチャレンジから24時間後にSRL測定値を得ることで気道過敏性を測定した。
[実施例3]
手順の概説
体重が250−300gのオスSprague Dawleyラットを一晩絶食させた後、化合物を15mg/kgのレベルで経口強制投与した。化合物を20%のヒドロキシ−ベータ−シクロデキストランに入れて調合した。
Claims (70)
- 式(I)
oは、1または2であり;
pは、1、2または3であり;
qは、1、2または3であり;
R1は、水素およびC1−4アルキルから成る群から選択され;
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、メトキシ、C2−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−OCF3、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される1から2個の置換基であり、そして、R2は、場合により、環Aがヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロシクリルの時にはオキソであってもよく、そしてR2のアリール含有置換基はいずれも場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルチオ、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく;そしてここで、
R2の前記C1−6アルキルもしくはC2−6アルコキシ含有置換基はいずれも場合により−NR11R12、アリール、ヘテロアリール、1から3個のハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、R11およびR12は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシまたは−NR15R16で置換されていてもよいC1−6アルキル、またはアリールであり;
R15およびR16は、水素、C1−6アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、そして場合により、前記R15とR16は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく;
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−OCF3、−OCH2(C2−6)アルケニル、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、−NHC(=O)Cy、−N(C1−6アルキル)C(=O)Cy、−(NHC(=O))2NH2、−C(=O)C1−4アルコキシ、−C(=O)NR17R18、−C(=O)NHシクロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)シクロアルキル、−C(=O)NHCy、−C(=O)N(C1−6アルキル)Cy、−C(=O)Cy、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)NR19R20、−C(=O)Oアリール、−C(=O)Oヘテロアリール、−CO2H、ウレイド、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびアリールオキシから成る群から独立して選択される1から3個の置換基であり;ここで、
R3の前記C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシ含有置換基はいずれも場合により−NR21R22、−NH(シクロアルキル)、−N(C1−6アルキル)(シクロアルキル)、NHCy、−N(C1−6アルキル)Cy、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、−C(=O)NR23R24、OC(=O)NR25R26、−C(=O)C1−4アルコキシおよび−C(=O)Cyから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、
前記R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26は、水素、C1−6アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、C1−6アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)または−N(C1−6)ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、R17とR18、R19とR20、R21とR22、R23とR24、およびR25とR26は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく;
Cyは、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルC(=O)C1−6アルキル、−C1−6アルキルC(=O)C1−6アルコキシ、C1−6アルキルC(=O)アリール、−C(=O)(C1−6)アルキル、−C(=O)(C1−6)アルコキシ、−C(=O)アリール、−SO2アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで、Cyのアリール含有置換基のいずれのアリール部分も場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)および−N(C1−6)ジアルキルから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクリルは場合によりアリール、1から3個のハロゲン原子または1から3個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そして場合により、ヘテロシクリルは前記Cyとスピロ縮合していてもよく;そしてここで、
R3のC1−6アルケニルおよびC1−6アルキニル置換基は、場合により、アリールまたは−C(=O)NR27R28で置換されていてもよく、ここで、前記R27およびR28は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)もしくは−N(C1−6)ジアルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、またはアリールであり、そして場合により、R27とR28は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく;ここで、
R3のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル置換基は、場合により、R14から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、
R14は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルチオ、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロであり;そして
R14の前記C1−6アルキル含有もしくはC1−6アルコキシ含有置換基はいずれも場合により末端炭素原子が−NR29R30、アリール、ヘテロアリール、1から3個のハロゲン原子またはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、R29およびR30は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−6)アルキルもしくは−N(C1−6)ジアルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、またはアリールであり、そして場合により、R29とR30は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく;
nは、0または1であり;
Wは、OまたはSであり;
Xは、水素またはC1−3アルキルであり;
Yは、独立して、SO3HおよびP(=O)OR5R6から成る群から選択され;
R5は、水素、場合によりNH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、1,3−ジオキソラン−2−イル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、1から3個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;および場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいアリールから成る群から選択されるか、別法として、R6がC1−8アルコキシの時にはR5とR6がこれらが結合している原子と一緒になって5−8員の単環式環を形成しているが、但し環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がOHでありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がジ(C1−6)アルキルアミノ−カルボニルで置換されているC1−6アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がCH3でありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がC1−6アルキルカルボニルチオで置換されているC1−6アルキル以外であることを条件とし;
R6は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびC2−8アルケニルは場合によりC1−6アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、1から3個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてR6がC1−8アルキルの時には、前記C1−8アルキルは場合により1から4個の追加的ハロゲン原子で置換されていてもよく、その結果として、前記ハロゲン原子の中の1から3個のハロゲン原子が場合により塩素でありそして1から7個のハロゲン原子が場合によりフッ素であり;ここで、
R6の前記ヘテロアリールおよびアリール置換基は、場合により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルチオ、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルまたはベンゾ縮合シクロアルキルから成る群から選択される7員から15員の単環式もしくは多環式環系であり;
R4は、H、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、アリール(C1−6)アルキル、アリール(C2−6)アルケニル、ハロゲン、−C(=O)Cy、−C(=O)NR31R32、アリール、−CO2H、オキソおよびシアノから成る群から選択される1から3個の置換基であり、ここで、C1−6アルキル、C1−6アルケニルおよびC1−6アルコキシは場合により−NR33R34、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、1から3個のハロゲン原子またはヒドロキシで置換されていてもよく、そしてアリールおよびヘテロアリールは各々が場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルチオ、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、1から3個のハロゲン原子、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく;ここで、前記R31、R32、R33およびR34は、水素、C1−6アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)または−N(C1−6)ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、R31とR32、およびR33とR34は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよい]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R1が水素である請求項1記載の化合物。
- a2が芳香環である請求項4記載の化合物。
- R2がC1−6アルキル、メトキシ、C2−6アルコキシ、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される1から3個の置換基であり、ここで、C1−6アルキルおよびC2−6アルコキシが場合により−NR11R12、アリール、ヘテロアリール、1から3個のハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- R2がC1−4アルキル、メトキシ、C2−4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび−NH2から成る群から独立して選択される置換基である請求項1記載の化合物。
- R2がC1−4アルキル、ハロゲンまたは−NH2である請求項1記載の化合物。
- R3がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、−OCH2(C2−6)アルケニル、NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、−NHC(=O)Cy、−N(C1−6アルキル)C(=O)Cy、−C(=O)C1−4アルコキシ、−C(=O)NR17R18、−C(=O)NHシクロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)シクロアルキル、−C(=O)NHCy、−C(=O)N(C1−6アルキル)Cy、−C(=O)Cy、−OC(=O)NR19R20、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールおよびアリールオキシから成る群から独立して選択される1から3個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシが場合により−NR21R22、−NHシクロアルキル、−N(C1−6アルキル)シクロアルキル、−NHCy、−N(C1−6アルキル)Cy、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−C(=O)NR23R24、−OC(=O)NR25R26、−C(=O)(C1−4)アルコキシおよび−C(=O)Cyから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルケニルが場合により末端炭素がアリールおよび−C(=O)NR27R28で置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルが場合によりR14から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- R3がC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR19R20、−NHC(=O)Cy、−C(=O)NR17R18、−C(=O)NHシクロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールから成る群から独立して選択される1から3個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシが場合により末端の炭素原子が1から3個のフッ素原子、−NH2、−NHCyまたは−N(C1−4アルキル)Cyで置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルが場合によりR14から独立して選択される基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- R3がトリフルオロメチル、場合により1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、−NH2、−NHC(=O)Cyまたはハロゲンから独立して選択される1から2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- R3がNHC(=O)Cyであり、そしてCyがピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルがC1−4アルキル、C1−4アルキルC(=O)C1−4アルキル、−C1−4アルキルC(=O)C1−4アルコキシ、C1−4アルキルC(=O)アリール、−C(=O)(C1−4)アルキル、−C(=O)(C1−4)アルコキシ、−C(=O)アリール、−SO2アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されており、ここで、アリールおよび前記C1−4アルキルC(=O)アリール、−C(=O)アリールおよび−SO2アリールのアリール部分が場合によりC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)または−N(C1−4)ジアルキルから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクリルが場合によりアリール、1から3個のハロゲン原子または1個のオキソ置換基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- R3がトリフルオロメチル、1から2個のフッ素原子、クロロ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはNH2であり、その上、Aがナフチルでありそしてnがゼロに相当する時には、R3が(4−{[1−(ナフタレン−2−イル−カルボニル)−ピペラジン−4−イル−カルボニル]−アミノ}ナフタレン−2−イルである請求項1記載の化合物。
- Xが水素またはC1−3アルキルである請求項1記載の化合物。
- Xが水素である請求項1記載の化合物。
- YがP(=O)OR5R6である請求項1記載の化合物。
- R5が水素、場合によりNH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジア
ルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、1から3個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1−3アルキル;および場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいアリールから成る群から選択されるか、別法として、R6がC1−8アルコキシの時にはR5とR6がこれらが結合している原子と一緒になって5−8員の単環式環を形成しているが、但し環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がOHでありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されているC1−3アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がCH3でありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がC1−6アルキルカルボニルチオで置換されているC1−3アルキル以外であることを条件とする請求項1記載の化合物。 - R5が水素、場合によりC1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、1から3個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1−3アルキル;およびアリールから成る群から選択されるか、別法として、R6がC1−8アルコキシの時にはR5とR6がこれらが結合している原子と一緒になって6−7員の単環式環を形成しているが、但しR5がジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルまたはC1−6アルキルカルボニルチオのいずれかで置換されているC1−3アルキルの時にnが1でありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時には環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニル以外であることを条件とする請求項1記載の化合物。
- R5が水素、または場合によりC1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、(C1−6)アルキルアミノカルボニルまたはジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−3アルキルであるか、別法として、R6がC1−8アルコキシの時にはR5とR6がこれらが結合している原子と一緒になって6員の単環式環を形成しているが、但し環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がOHでありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されているC1−3アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がCH3でありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がC1−6アルキルカルボニルチオで置換されているC1−3アルキル以外であることを条件とする請求項1記載の化合物。
- R6がC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C2−8アルケニル、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、アルキル、アルコキシおよびアルケニルが場合により末端の炭素原子がC1−4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロアリールおよびアリールが場合によりアリール、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物
。 - R6がC1−6アルキル、C1−8アルコキシ、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、アルキルが場合により末端の炭素原子がC1−3アルコキシ、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてアルコキシが場合により末端の炭素がC1−6アルキルカルボニルオキシおよびジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロアリールおよびアリールが場合によりアリール、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- R6がメチル、エチル、メトキシプロピル、フェネチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−プロピル、ヒドロキシおよび場合によりC1−6アルキルカルボニルオキシおよびジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−3アルコキシから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- Zが二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールが場合により基R4で置換されていてもよいが、但しYがCO2Hの時にはAおよびZの両方が二環式であるべきであることを条件とする請求項1記載の化合物。
- Zが独立してインドリル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルおよびベンゾチアゾロンから成る群から選択される請求項1記載の化合物。
- Zがインドリル、ベンゾチオフェニルまたはナフタレニルである請求項1記載の化合物。
- R4がC1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルコキシ、アリール(C2−6)アルケニル、ハロゲン、−C(=O)Cy、−C(=O)NR31R32、アリール、−CO2H、オキソおよびシアノから成る群から選択される1から3個の置換基であり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシが場合により−NR33R34、アリール、1から3個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、アリールが場合により水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- R4がフッ素、塩素、臭素、メチルおよびフェニル(C2−6)アルケニルから成る群から選択される1から2個の置換基である請求項1記載の化合物。
- 式(Ia)
nは、0または1であり;
oは、1、2または3であり;
pは、1、2または3であり;
qは、1、2または3であり;
R2は、C1−4アルキル、メトキシ、C2−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される1から3個の置換基であり、ここで、C1−6アルキルおよびC2−6アルコキシは、場合により、−NR11R12、アリール、ヘテロアリール、1から3個のハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく;ここで、
R2のC1−4アルキルおよびC2−6アルコキシ置換基は、場合により、−NR11R12、アリール、ヘテロアリール、1から3個のハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、R11およびR12は、水素、C1−6アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり;ここで、R11またはR12のC1−6アルキル置換基は、場合により、ヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシおよび−NR15R16から成る群から選択される置換基で置換されていてもよく;ここで、
前記R15およびR16は、水素、C1−6アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、そして場合により、前記R15とR16は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく;
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、−OCH2(C2−6)アルケニル、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、−NHC(=O)Cy、−N(C1−6アルキル)C(=O)Cy、−C(=O)C1−4アルコキシ、−C(=O)NR17R18、−C(=O)NHシクロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)シクロアルキル、−C(=O)NHCy、−C(=O)N(C1−6アルキル)Cy、−C(=O)Cy、−OC(=O)NR19R20、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールおよびアリールオキシから成る群から独立して選択される1から3個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、場合により、−NR21R22、−NHシクロアルキル、−N(C1−6アルキル)シクロアルキル、−NHCy、−N(C1−6アルキル)Cy、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−C(=O)NR23R24、OC(=O)NR25R26、−C(=O)C1−4アルコキシおよび−C(=O)Cyから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルケニルは、場合により、末端炭素がアリールおよび−C(=O)NR27R28で置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルは、場合により、R14から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
前記R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 21 、R 22 、R 23 、R 24 、R 25 、R 26 は、水素、C 1−6 アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、C 1−6 アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C 1−4 アルコキシ、NH 2 、NH(C 1−6 アルキル)または−N(C 1−6 )ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、R 17 とR 18 、R 19 とR 20 、R 21 とR 22 、R 23 とR 24 、およびR 25 とR 26 は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく;
前記R 27 およびR 28 は、独立して、水素、場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C 1−4 アルコキシ、NH 2 、NH(C 1−6 アルキル)もしくは−N(C 1−6 )ジアルキルで置換されていてもよいC 1−6 アルキル、またはアリールであり、そして場合により、R 27 とR 28 は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよく;
Cyは、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルキルC(=O)C1−6アルキル、−C1−6アルキルC(=O)C1−6アルコキシ、C1−6アルキルC(=O)アリール、−C(=O)(C1−6)アルキル、−C(=O)(C1−6)アルコキシ、−C(=O)アリール、−SO2アリール、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで、アリールおよびC1−6アルキルC(=O)アリール、−C(=O)アリールおよび−SO2アリールのアリール部分は、場合により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)または−N(C1−6)ジアルキルから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により、アリール、1から3個のハロゲン原子または1から3個のオキソ置換基で置換されていてもよく、そして場合により、ヘテロシクリルは前記Cyとスピロ縮合していてもよく;
R5は、水素、場合によりNH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、1から3個のハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1−3アルキル;および場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、−NH2、−NH(C1−6)アルキル、−N(C1−6)ジアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたはニトロで置換されていてもよいアリールから成る群から選択されるか、別法として、R6C1−8アルコキシがC1−8アルコキシの時にはR5とR6がこれらが結合している原子と一緒になって5−8員の単環式環を形成しているが、但し環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がOHでありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されているC1−3アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がCH3でありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がC1−6アルキルカルボニルチオで置換されているC1−3アルキル以外であることを条件とし;
R6は、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ヘテロアリール、アリールおよびヒドロキシから成る群から選択され、ここで、アルキルおよびC1−8アルコキシは、場合により、末端の炭素原子がC1−3アルコキシ、アリールまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてアルコキシは、場合により、末端の炭素がC1−6アルキルカルボニルオキシおよびジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロアリールおよびアリールは、場合により、アリール、ヒドロキシ、C1−6アルコキシおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;
Zは、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり;
R4は、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルコキシ、アリール(C2−6)アルケニル、ハロゲン、−C(=O)Cy、−C(=O)NR31R32、アリール、−CO2H、オキソおよびシアノから成る群から選択される1から3個の置換基であり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシは、場合により、−NR33R34、アリール、1から3個のハロゲン原子およびヒドロキシから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく、前記アリールは、場合により、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される置換基で置換されていてもよく;ここで、
前記R31、R32、R33およびR34は、水素、C1−6アルキルおよびアリールから成る群から独立して選択される置換基であり、ここで、アルキルは場合によりヒドロキシ、アリール、−C(=O)C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)または−N(C1−6)ジアルキルで置換されていてもよく、そして場合により、R31とR32、およびR33とR34は、これらが結合している原子と一緒になって5員から7員の環を形成していてもよい]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R2がC1−4アルキル、メトキシ、C2−4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび−NH2から成る群から独立して選択される置換基である請求項32記載の化合物。
- R3がC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR19R20、−NHC(=O)Cy、−C(=O)NR17R18、−C(=O)NHシクロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールから成る群から独立して選択される1から3個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシが場合により末端の炭素原子が1から3個のフッ素原子、−NH2、−NHCyまたは−N(C1−4アルキル)Cyで置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルが場合によりR14から独立して選択される基で置換されていてもよい請求項33記載の化合物。
- R5が水素、または場合によりC1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、(C1−6)アルキルアミノカルボニルまたはジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−3アルキルであるか、別法として、R6がC1−8アルコキシの時にはR5とR6がこれらが結合している原子と一緒になって6員の単環式環を形成しているが、但し環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がOHでありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されているC1−3アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がCH3でありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がC1−6アルキルカルボニルチオで置換されているC1−3アルキル以外であることを条件とする請求項34記載の化合物。
- R6がメチル、エチル、メトキシプロピル、フェネチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−プロピル、ヒドロキシおよび場合によりC1−6アルキルカルボニルオキシおよびジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−3アルコキシから成る群から選択される請求項35記載の化合物。
- Zが独立してインドリル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノ
リニルおよびベンゾチアゾロニルから成る群から選択される請求項36記載の化合物。 - R4がC1−6アルキル、C1−6アルケニル、アリール(C2−6)アルケニル、ハロゲンおよび−C(=O)Cyから成る群から選択される1から3個の置換基であり、ここで、アリールが場合によりハロゲンまたはC1−4アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい請求項37記載の化合物。
- R2がC1−4アルキル、メトキシ、C2−4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび−NH2から成る群から独立して選択される置換基である請求項40記載の化合物。
- R3がC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NR19R20、−NHC(=O)Cy、−C(=O)NR17R18、−C(=O)NHシクロアルキル、−C(=O)N(C1−6アルキル)シクロアルキル、ハロゲンおよびアリールから成る群から独立して選択される1から3個の置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシが場合により末端の炭素原子が1から3個のフッ素原子、−NH2、−NHCyまたは−N(C1−4アルキル)Cyで置換されていてもよく、そしてここで、アリールおよびシクロアルキルが場合によりR14から独立して選択される基で置換されていてもよい請求項41記載の化合物。
- R5が水素、または場合によりC1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルチオ、(C1−6)アルキルアミノカ
ルボニルまたはジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−3アルキルであるか、別法として、R6がC1−8アルコキシの時にはR5とR6がこれらが結合している原子と一緒になって6員の単環式環を形成しているが、但し環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がOHでありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されているC1−3アルキル以外であることを条件とし、かつ環系Aが3,4−ジフルオロ−フェニルであり、nが1であり、R6がCH3でありそしてZ−R4が5−クロロ−ベンゾチオフェン−3−イルの時にはR5がC1−6アルキルカルボニルチオで置換されているC1−3アルキル以外であることを条件とする請求項42記載の化合物。 - R6がメチル、エチル、メトキシプロピル、フェネチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−プロピル、ヒドロキシおよび場合によりC1−6アルキルカルボニルオキシおよびジ(C1−6)アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−3アルコキシから成る群から選択される請求項43記載の化合物。
- Zが独立してインドリル、ベンゾチオフェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニルおよびベンゾチアゾロンから成る群から選択される請求項44記載の化合物。
- R4がC1−6アルキル、C1−6アルケニル、アリール(C2−6)アルケニル、ハロゲンおよび−C(=O)Cyから成る群から選択される1から3個の置換基であり、ここで、アリールが場合によりハロゲンまたはC1−4アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい請求項45記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた医薬組成物。
- 請求項30記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る医薬組成物。
- 請求項30記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた医薬組成物。
- 請求項1から49および54から58のいずれかに記載の化合物を治療的に有効な量で含んで成る、キマーゼ媒介型疾患の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善するための医薬組成物。
- 前記疾患がアレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、急性肺外傷、乾癬、関節炎、再かん流障害、虚血、高血圧、心肥大心筋梗塞、心筋梗塞に関連した心不全損傷、心臓肥大、動脈硬化症、サルコイドーシス、血管狭窄症または再狭窄、肺線維症、腎線維症、肝線維症、手術後癒着形成、全身性硬化症、ケロイド瘢痕、関節リウマチ、水泡性類天疱瘡およびアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される請求項59記載の医薬組成物。
- 前記キマーゼ媒介型疾患が喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、肺線維症および急性肺外傷から成る群から選択される請求項60記載の医薬組成物。
- 請求項1記載化合物の治療的に有効な量が0.001mg/kg/日から1000mg/kg/日である請求項60記載の医薬組成物。
- 前記急性肺外傷が、成人(急性)呼吸窮迫症候群である、請求項60記載の医薬組成物。
- 前記血管狭窄症または再狭窄が、血管損傷、血管形成、血管ステントまたは血管移植片に関連する、請求項60記載の医薬組成物。
- 前記腎線維症が、糸球体腎炎に関連する、請求項60記載の医薬組成物。
- 前記キマーゼ媒介型疾患が、喘息である、請求項60記載の医薬組成物。
- 前記キマーゼ媒介性疾患が、アレルギー性鼻炎である、請求項60記載の医薬組成物。
- 前記キマーゼ媒介性疾患が、肺線維症である、請求項60記載の医薬組成物。
- 化合物17の治療的に有効な量が0.001mg/kg/日から1000mg/kg/日である、請求項69記載の医薬組成物。
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