EA011745B1 - Новые ингибиторы химазы - Google Patents

Новые ингибиторы химазы Download PDF

Info

Publication number
EA011745B1
EA011745B1 EA200601358A EA200601358A EA011745B1 EA 011745 B1 EA011745 B1 EA 011745B1 EA 200601358 A EA200601358 A EA 200601358A EA 200601358 A EA200601358 A EA 200601358A EA 011745 B1 EA011745 B1 EA 011745B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chlorobenzothiophen
naphthalene
alkyl
aryl
tert
Prior art date
Application number
EA200601358A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601358A1 (ru
Inventor
Майкл Дж. Хокинз
Майкл Н. Греко
Юджин Пауэлл
Лоуренс Де Гаравилла
Брюс Э. Марьянофф
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200601358A1 publication Critical patent/EA200601358A1/ru
Publication of EA011745B1 publication Critical patent/EA011745B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I), способы получения этих соединений, композиций, их промежуточных соединений и производных, и способы лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазой расстройств.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к определенным новым соединениям, способом получения соединений, композициям, их промежуточным соединениям и производным и к способам лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазы расстройств. Конкретнее, соединения по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы серин-протеазы, которые можно использовать для лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазы расстройств.
Описание предшествующего уровня техники
Серин-протеазы представляют широкий класс протеолитических ферментов, которые участвуют в таких физиологических процессах, как свертывание крови, активация комплемента, фагоцитоз и обмен поврежденной клеточной ткани. Химаза человека (ЕС.3.4.21.39) представляет собой гликозилированную мономерную подобную химотрипсину серин-протеазу (молекулярная масс = 30 кДа), локализующуюся, главным образом, в секреторных гранулах тучных клеток. Считают, что химаза имеет разнообразные функции, включая разрушение белков внеклеточной матрицы, расщепление ангиотензина I в ангиотензин II (за исключением крыс) и активацию матричных протеаз и цитоксинов. Эндогенно химаза регулируется серпинами αΐ-антихимотрипсином и αΐ-протеиназой.
Хотя точная патофизиологическая роль химазы еще не была определена, химаза была вовлечена в микрососудистую утечку, накопление нейтрофилов, стимуляцию секреции слизи и модуляцию цитокинов. Активный, химазо-селективный ингибитор может быть показан при таких заболеваниях, опосредованных тучными клетками, как астма, пневмония и хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ). Ввиду того, что химаза может играть роль в генерировании ангиотензина II сердца и сосудистых стенок, ингибитор может потенциально использоваться в качестве антигипертензивного лечения по поводу повреждения и воспаления сосудистой стенки (атеросклероз/рестеноз), а также гипертрофии сердца. Таким образом, мелкомолекулярные ингибиторы химазы, вероятно, представляют полезные терапевтические средства.
В патенте США № 5508273, выданном Веега с1 а1., и в публикации Вюогдашс & Меб. С’йст. Ьей., 1995, 5 (16), 1801-1806 описаны соединения фосфоновой кислоты, которые можно использовать при лечении заболеваний, связанных с потерей костной ткани. В частности, в качестве ингибиторов остеокластической кислой фосфатазы были описаны производные 1-нафтилметилфосфоновой кислоты формулы
Соответственно, целью настоящего изобретения является предоставление фосфоновой кислоты и соединений фосфоновой кислоты, которые являются ингибиторами серин-протеазы, ингибиторами химазы, которые можно использовать для лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазой расстройств. Другой целью изобретения является предоставление способа получения фосфоновой кислоты или соединений фосфиновой кислоты, их композиций, промежуточных соединений и производных. Еще одной целью изобретения является предоставление способов лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазой расстройств.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I)
где В1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;
А
Ж7 выбрано из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила, циклопропила, где η равно 0 и один из В2 или В3 представляет собой фенил и бензоконденсированный циклоалкил, и кольцо А необязательно замещено В2 и В3;
В2 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, метокси, С2-6алкокси, С1-6алкилтио, -ОСР3, -ΝΗ2, -НН(С1-6)алкила, -Ы(С1-6) диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро; кроме того, В2 представляет необязательно оксо, когда кольцо А представляет собой гетероарил- или бензоконденсированный гетероциклил;
и где любой содержащий арил заместитель В2 необязательно замещен заместителем, независимо
- 1 011745 выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, С|-6алкокси. С2-6алкенила, С1_6алкилтио, -ΝΗ2, -ΝΗ(Οι_6) алкила, -Н(С1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро;
и где любые из указанных выше содержащих С1-6алкил или С2-6алкокси заместителей В2 необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ΝΒ11Β12, арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси; где В11 и В12 независимо представляют собой водород; С1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=О)С1-4алкокси или -ΝΒ15Β16; или арилом;
В15 и В16 независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и арила, и указанные В15 и В16 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
В3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, -ОСР3, -ОСН2(С2-6)алкенила, -ΝΗ2, ^Н(С1-6)алкила, -КС1-6)диалкила, -МНС(=О)Су, -Н(С1-6алкил)С(=О)Су, -(Ν^Ο=Ο))2ΝΗ2, -С(=О)С1-4алкокси,
-С(=О)МВ17В18, -С(=Ο)NΗ циклоалкила, -С(=ОЖС1-6алкил)циклоалкила, -С(=Ο)NΗСу, -С(=О)К(С1-6 алкил)Су, -С(=О)Су, -ОС(=О)С1-6алкила, -ОС(=О)МВ19В20, -С(=О)О арила, -С(=О)О гетероарила, -СО2Н, уреидо, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила, гетероарила, гетероарилокси и арилокси;
где любые из указанных выше содержащих С1-6алкил или С1-6алкокси заместителей В3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -МВ21В22, -ΝΗ (циклоалкила), -КС1-6алкил)(циклоалкила), -ЖСу, -Н(С1-6алкил)Су, арила, гетероарила, гидрокси, галогена, -С(=О)МВ23В24, -ОС(=О)МВ25В26, -С(=О)С1-4алкокси и -С(=О)Су;
где указанные В , В , В , В , В , В , В , В , В , В представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и арила, где С1-6алкил необязательно замещен гидрокси, арилом, -С(=О)С1-4алкокси, -ΝΗ2, -МЩЦЦалкилом или -Ы(С1-6)диалкилом; и В17 и В18, В19 и В20, В21 и В22, В23 и В24, и В25 и В26 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
Су представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкилС(=О)С1-6алкила, С1-6алкилС(=О)С1-6алкокси, С1-6алкил С(=О)арила, -С(=О)(С1-6)алкила, -С(=О)(С1-6)алкокси, -С(=О)арила, -8О2арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арильная часть любого содержащего арил заместителя Су необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, галогена, гидрокси, -ΝΗ2, ЫЩС^Далкила и -Ы(С1-6)диалкила, и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена или 1-3 оксо заместителями; и гетероциклил является необязательно спиро-конденсированным с указанным Су;
и где С1-6алкенильные и С1-6алкинильные заместители В3 необязательно замещены арилом или -С(=О)МВ27В28, где указанные В27 и В28 независимо представляют собой водород; С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=О)С1-4алкокси, ΝΗ2, МЩС^алкилом), или -Ы(С1-6)диалкилом; или арил; и В27 и В28 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
где арильные, гетероарильные и циклоалкильные заместители В3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из В14;
где В14 представляет собой независимо водород, С1-6алкил, С1-6алкокси, С2-6алкенил, С1-6алкилтио, -ΝΗ2, -МЩС^Далкил, -Н(С1-6)диалкил, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, галоген, гидрокси или нитро;
и любой из указанных выше содержащих С1-6алкил или С1-6алкокси заместителей В14 необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из -ЫВ29В30, арила, гетероарила, 1-3 атомов галогена или гидрокси; где В29 и В30 независимо представляют собой водород; С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=О)С1-4алкокси, ΝΗ2, ИЩС^алкилом) или -Ы(С1-6)диалкилом; или арил; и В29 и В30 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
п=0 или 1;
представляет собой О или 8;
X представляет собой водород или С1-3алкил;
Υ независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, замещенного -Ο8Ο2NΗ2 или гидрокси; 8О3К СО2Н, гетероарила, -ΟС(=Ο)NΗ2 и Р(=О)ОВ5В6, при условии, что когда Υ представляет собой СО2Н, А и Ζ оба должны представлять собой бициклические кольцевые системы;
В5 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила, необязательно замещенного ΝΗ2, -РН^Цалкилом, -Н(С1-6)диалкилом, 1,3-диоксолан-2-илом, С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкоксикарбонилокси, С1-6 алкилкарбонилтио, (С1-6)алкиламинокарбонилом, ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси; и арил необязательно замещен С1-6алкилом, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, С2-6алкенилом, -ΝΗ2, -ЫЩС^Далкилом, -Н(С1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гид рокси или нитро;
альтернативно, когда В6 представляет собой С1-8алкокси, В5 и В6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;
- 2 011745 при условии, что Я5 отличается от С1_балкила, замещенного ди(С1.б)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, Я6 представляет собой ОН и Ζ-Я4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что Я5 отличается от С1-6алкила, замещенного С1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, Я6 представляет собой СН3 и Ζ-Я4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил;
Я6 выбран из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С2-8алкенила, гетероарила, арила и гидрокси; С1-8алкил, С1-8алкокси и С2-8алкенил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-6алкокси, арила, гетероциклила, гетероарила, ΝΗ2, -НН(С1-6)алкила, -Ы(С1-6)диалкила, С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, С1-6алкоксикарбонилокси, (С1-6)алкиламинокарбонила, ди(С1-6)алкиламинокарбонила, 1-3 атомов галогена и гидрокси; и когда Я6 представляет собой С1-8алкил, указанный С1-8алкил необязательно замещен 1-4 дополнительными атомами галогена, так что 1-3 атома галогена представляют собой необязательно хлор, а 1-7 атомов галогена представляют собой необязательно фтор;
где гетероарильные и арильные заместители Я6 необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С1-6алкилтио, -ΝΗ2, -ΝΗ(ί.’1-6) алкила, -^С1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро;
Ζ представляет собой 7-15-членную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила или бензоконденсированного циклоалкила; необязательно замещенного Я4;
Я4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкилтио, арил(С1-6)алкила, арил(С2-6)алкенила, галогена, -С(=О)Су, -С(=О)ЯЯ31Я32, арила, -СО2Н, оксо и циано; где С1-6алкил, С1-6алкенил и С1-6алкокси необязательно замещены ^Я33Я34, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, 1-3 атомами галогена или гидрокси; и каждый из арила и гетероарила необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С1-6алкилтио, -ΝΗ2, ^Н(С1-6)алкила, -^С1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, 1-3 атомов галогена гидрокси и нитро;
где указанные Я31, Я32, Я33 и Я34 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и арила, где алкил необязательно замещен гидрокси, арилом, -С(=О)С1-4алкокси, ΝΗ2, МН(С1-6)алкилом, или -^С1-6)диалкилом; Я31 с Я32 и Я33 с Я34 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Иллюстрирующей изобретение является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная смешиванием любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрирующим изобретение является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя.
Настоящее изобретение также направлено на способ получения настоящих соединений и их фармацевтических композиций и лекарственных средств.
Настоящее изобретение, кроме того, направлено на способы лечения или облегчения расстройства, опосредованного серин-протеазой. В частности, способ по настоящему изобретению направлен на лечение или облегчение таких расстройств, опосредованных химазой, как аллергический ринит, вирусный ринит, астма, хронические обструктивные легочные заболевания, бронхит, эмфизема легких, острое повреждение легких, артрит, реперфузионное повреждение, ишемия, гипертония, гиперкардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, связанная с инфарктом миокарда, гипертрофия миокарда, артериосклероз, саркоидоз, стеноз сосудов или рестеноз (например, связанный с повреждением сосуда, ангиопластикой, сосудистыми стентами или сосудистыми трансплантатами), пневмосклероз, почечный фиброз (например, связанный с гломерулонефритом), печеночный фиброз, образование послеоперационных спаек, склеродермия, ревматоидный артрит, буллезная псевдопузырчатка и атеросклероз, но не ограничивается ими. Кроме того, эти соединения можно применять для модуляции заживления ран и перестройки ткани (например, при гипертрофии миокарда), а также для иммунной модуляции.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано процентное изменение удельного легочного сопротивления (8ЯЪ) относительно исходного уровня для соединения 17 при введении посредством ингаляции аэрозоля, по сравнению с контролем, на модели спонтанной астмы, вызванной антигеном Акеапк кииш, у овцы, в течение 8часового периода.
На фиг. 2 показано изменение кумулятивной дозы карбахола, требуемой для увеличения 8ЯЪ на 400% (РС 400) относительно исходной величины (В8Ь), измеренное через 24 ч после введения соединения 17 посредством доставки ингаляцией аэрозоля на модели спонтанной астмы, вызванной антигеном Акеапк кииш, у овцы, по сравнению с величиной при провокационной пробе с карбахолом через 24 ч после введения (после антигена).
На фиг. 3 показано процентное изменение удельного легочного сопротивления (8ЯЪ) относительно
- 3 011745 исходного уровня для соединения 17 при пероральном введении, по сравнению с контролем, на модели спонтанной астмы, вызванной антигеном Акеапк киит, у овцы, в течение 8-часового периода.
На фиг. 4 показано изменение кумулятивной дозы карбахола, требуемой для увеличения 8ВЪ на 400% (РС 400) относительно исходной величины (В8Ь), измеренное через 24 ч после перорального введения соединения 17 на модели спонтанной астмы, вызванной антигеном Акеапк киит, у овцы, по сравнению с величиной при провокационной пробе с карбахолом через 24 ч после введения (после антигена).
Подробное описание изобретения
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I)
где В1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила.
Предпочтительнее, В1 представляет собой водород.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), /д') ч-, выбрана из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила, и бензоконденсированного гетероциклила, необязательно замещенного В2 и В3.
Предпочтительно, кольцевая система А выбрана из группы, состоящей из гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила или арила.
Предпочтительно, А представляет собой бициклическую систему формулы
1 2 2 2 3 где часть а указанного а а необязательно замещена В , а часть а необязательно замещена В .
Предпочтительно, а2 представляет собой ароматическое кольцо.
Предпочтительно, кольцевая система А выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, дигидронафтила, инданила, тетралинила и бензодиоксолила, когда п=0; и А представляет собой фенил, пиридин-2-ил или пиридин-3-ил, когда п=1.
В вариантах осуществления настоящего изобретения, где бициклическая кольцевая система используется для А, кольцо а2 должно быть ароматическим. Предпочтительнее, кольцевая система А выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила и бензотиофенила, когда п=0; и А выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда п=1.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), где п=1.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где В2 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6 алкила, метокси, С2-6алкокси, -ΝΗ2, -НН(С1-6алкила), -^С1-6)диалкила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси и нитро; где С1-6алкил и С1-6алкокси необязательно замещены заместителем, выбранным из -NВ11В12, арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси.
Предпочтительнее, В2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из С1-4алкила, метокси, С2-4алкокси, гидрокси, галогена и -ΝΗ2.
Наиболее предпочтительно, В2 представляет собой С1-4алкил, галоген и -ΝΗ2.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где В3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6 алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, -ОСН2(С2-6)алкенила, -ΝΗ2, -NΗ(С1-6)алкила, -^С1-6)диалкила, -NΗС(=Ο)Су, ^(С1-6алкил)С(=О)Су, -С(=О)С1-4алкокси, -С(=Ο)NВ17В18, -ί’(=ϋ)ΝΗ циклоалкила, -С(=О)^С1-6алкил)циклоалкила, -С(=О)NΗСу, -С(=О)^С1-6алкил)Су, -С(=О)Су, -ОС(=О)NВ19В20, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила и арилокси; где алкил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NВ21В22, -ΝΗ циклоалкила, -Ν(Οι.63πкил)циклоалкила, -ΝΗί\. -^С1-6алкил)Су, арила, гетероарила, галогена, -С(=О)ЯВ23В24,
-ОС(=О)ЯВ25В26, -С(=О)(С1-4)алкокси и -С(=О)Су; где алкенил необязательно замещен на концевом углероде арилом и -С(=О^В27В28 и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из В14.
Предпочтительнее, В3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, -НВ19В20, ^НС(=О)Су, -С(=О)НВ17В18, -С(=О)ЯН циклоалкила, -С(=О)^С1-6алкил)циклоалкила, галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2, -ΝΗί’ν или -^С1-4алкил)Су; и где арил и циклоалкил
- 4 011745 необязательно замещен группой, независимо выбранной из В14.
Еще предпочтительнее, В3 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из трифторметила, С1-4алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2, -№НС(=О)Су или галогеном.
Предпочтительно, когда В3 представляет собой -NΗС(=О)Су, то Су представляет собой предпочтительно пиперидинил и замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилС(=О)С1-4алкила, -С1-4алкилС(=О)С1-4алкокси, С1-4алкилС(=О)арила, -С(=О)(С1-4)алкила, -С(=О)(С1-4) алкокси, -С(=О)арила, -8О2арила, арила, гетероарила, и гетероциклила; где арил и арильная часть С1-4 алкилС(=О)арила, -С(=О)арила и -8О2арила необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-6алкокси, галогена, гидрокси, -ΝΗ2, NΗ(С1-6)алкила и МС|-4)диалкила и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена, или одним оксо заместителем.
Наиболее предпочтительно, В3 представляет собой трифторметил, 1-2 атома фтора, хлор-, метокси, трифторметокси или ΝΗ2; кроме того, когда А представляет собой нафтил и п=0, В3 представляет собой 4-{[1-(нафталин-2-карбонил)пиперадин-4-карбонил]амино}нафталин-2-ил.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где X представляет собой водород или С1-3алкил.
Предпочтительнее, X представляет собой водород.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где Υ независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, 8О3Н, СО2Н, гетероарила, -ОС(=О)МН2 и Р(=О)ОВ5В6, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из -О8О2МН2 и гидрокси.
Предпочтительнее, Υ представляет собой независимо 8О3Н или Р(=О)ОВ5В6.
Наиболее предпочтительно, Υ представляет собой Р(=О)ОВ5В6.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где В5 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-3алкила, необязательно замещенного ΝΗ2, -МН(С1-6)алкилом, -^С1-6)диалкилом, С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкоксикарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, (С1-6)алкиламинокарбонилом, ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси; и арила, необязательно замещенного С1-6алкилом, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, С2-6алкенилом, -ΝΗ2, -ЫЩС^Далкилом, -^С1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гидрокси или нитро; альтернативно, когда В6 представляет собой С1-8алкокси, В5 и В6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;
при условии, что В5 отличается от С1-6алкила, замещенного ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, В6 представляет собой ОН и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что В5 отличается от С1-6алкила, замещенного С1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, В6 представляет собой СН3 и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.
Предпочтительнее, В5 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-3алкила, необязательно замещенного С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкоксикарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, (С1-6)алкиламинокарбонилом, ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси и арилом, альтернативно, когда В6 представляет собой С1-8алкокси, В5 и В6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-7-членного моноциклического кольца; при условии, что В5 отличается от С1-3алкила, замещенного ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4дифторфенил, п=1, В6 представляет собой ОН и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что В5 отличается от С1-3алкила, замещенного(С1-6)алкиламинокарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, В6 представляет собой СН3 и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.
Наиболее предпочтительно, В5 представляет собой водород или С1-3алкил, необязательно замещенный С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкоксикарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, (С1-6)алкиламинокарбонилом или ди(С1-6)алкиламинокарбонилом; и альтернативно, когда В6 представляет собой С1-8алкокси, В5 и В6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-членного моноциклического кольца; при условии, что В5 отличается от С1-3алкила, замещенного ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, В6 представляет собой ОН и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что В5 отличается от С1-3 алкила, замещенного С1-6алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4дифторфенил, п=1, В6 представляет собой СН3 и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где В6 выбран из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С2-8алкенила, гетероарила, арила и гидрокси; где алкил, алкокси и алкенил необязательно замещены на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-4алкокси, арила, гетероарила, гетероциклила, С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, С1-6алкоксикарбонилокси, (С1-6)алкиламинокарбонила, ди(С1-6)алкиламинокарбонила и гидрокси; и где гетероарил и арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, С1-6алкокси и галогена.
- 5 011745
Предпочтительнее, К6 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-8алкокси, гетероарила, арила, и гидрокси; где алкил необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из С1_3алкокси, арила или гидрокси; и алкокси необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-6алкилкарбонилокси и ди(С1-6)алкиламинокарбонила; и где гетероарил и арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, С1-6алкокси и галогена.
Наиболее предпочтительно, К6 выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксипропила, фенэтила, бензо[1,3]диоксо-5-илпропила, гидрокси и С1-3алкокси, необязательно замещенной С1-6алкилкарбонилокси и ди(С1-6)алкиламинокарбонилом.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где Ζ представляет собой бициклический арил или бициклический гетероарил; где арил и гетероарил необязательно замещены группой К4; при условии, что когда Υ представляет собой СО2Н, А должна представлять собой бицикл.
Предпочтительнее, Ζ выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила, нафталенила, хинолинила, изохинолинила и бензотиазолона.
Наиболее предпочтительно Ζ выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила и нафталенила.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I) , где К4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкокси, арил(С2-6)алкенила, галогена, -С(=О)Су, -0(=0)ΝΚ31Κ32, арила, -СО2Н, оксо и циано; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из арила, -ΝΚ33Κ34, 1-3 атомов галогена или гидрокси; где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, -ΝΗ2, -NН(С1-6)алкила, -^С1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро.
Предпочтительно, К4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6алкенила, С1-6алкокси, арил(С2-6)алкенила, галогена, -С(=О)Су, -С(=О)ПК31К32, арила, -СО2Н, оксо и циано; где алкил и алкокси необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из -ПК.33К34, арила, 1-3 атомов галогена или гидрокси; где арил необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, арила, галогена, гидрокси и нитро.
Предпочтительнее, К4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из С1-6 алкила, С1-6алкенила, арил(С2-6)алкенила, галогена и -С(=О)Су; где арил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена и С1-4алкокси.
Наиболее предпочтительно, К4 представляет собой 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, фенил(С2-6)алкенила и -С(=О)(2-(4-фенилпиперидин-1илкарбонила)).
Варианты осуществления фосфоновой и фосфиновой кислот по настоящему изобретению включают те соединения формулы (1а), где заместители представляют собой, как определено ранее (включая ранее перечисленные предпочтительные замещения в любой комбинации). Примеры вариантов осуществления настоящего изобретения показаны в табл. 1.
- 6 011745
Таблица I
Соед. «Α Й* -------------й5------------- п и Ζ-Κ4
1 нафталин-2-ил Н СНз 0 О 5-хлор-К-метилиндол-3-ил
2 3,4-дифторфенил н ОН 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
3 нафталин-2-ил н ОН 0 О 5-хлор-И-метилиндол-3-ил
4 4-фтсрфенил н он 1 О 5-хлор-Н-метилиндол-З-ия
5 нафталин-2~ил н он 0 О 5-метилбензотиофен-2-ил
6 3-фторфенил н снэ 1 о 5-хлор-Ν-метилиндол-3-ил
7 3,4-дифторфенил н СН3 1 О 5-хлор-К-метилиндол-3-ил
8 4-{[1-(нафталин-2-илкарбонил) пиперадин-4-илкарбонил]амино) нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
9 нафталин-2-ил в он 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
10 нафталин-2-ил и он 0 О 5-фторбензотиофен-З-ил
11 нафталин-2-ил н он 0 с б-фтор-'М-метилиндол-З-ил
12 4-аминофенил н он 1 о 5-хлорбензотиофек-З-ил
13 нафталин-2-ил н он 0 О 5-бром-Ы-метилиндол-3-ил
14 фенил н сн3 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
15 3-фгорфенил и СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
16 3,4-трифторфенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
17 3,4-дифторфенил н СН2 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
18 фенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-2-ил
19 4-фторфеыил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
20 нафталин-2-ил н · СНз 0 О 5-хлорбензо тиофе и-3-ил
21 2-фторфенил и сн3 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
22 нафталин-2-ил н он 0 О N-ме тилиндол-3-ил
23 нафталин-2-ил н он 0 О 5-бромбензотиофен-З-ил
24 4-фторфенил н СНз 1 О 5-клорбензФтиофен-З-ил
25 пиридин-3-ил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
26 нафталмн-2-ил н он 0 О бензотмофен-3-ил
27 н афт алии-2-ил н он 0 0 Ν- (З-фенилаллил)индол-Зил
28 нафталин-2-ил н снгсн3 0 о 5-хлорбензотиофен-З-ил
29 3,4-дифторфенил н СН2СН3 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
30 бензотиазол—6—ил н ом 0 о 5-хлорбензотиофен-З-ил
31 нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
32 нафталин-2-ил н СН3 0 О 2- (4-фенилпиперидин-1- илкарбонил)бензотиофен- 3- ил
33 нафталин-2-ил н СН3 0 О наф талин-1-ил
34 нафталин-2-ил н 3-метоксипропил 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
35 нафталин-2-ил н СНз 0 О 2- (4-(4-метоксифенил) пиперидин-1илкарбонил)бензотиофен- 3- ил
36 нафталин-2-ил в фенэтил 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 7 011745
37 фенил Н он 1 О нафталин-1-ил
38 4-метоксифенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-3-ил
39 нафталин-2-ил к 3- (бензо(1,3]диоксол- 5-ил)пропил 0 0 5-хлорбензотиофен-3-ил
<30 нафталин-2-ил н 3-(нафтилен-1- ил)пропил 0 О 5-хлорбензотиофен-3-ил
41 нафталик-2-ил н СН3 0 0 2- (4- (бензилоксикарбонил) пиперазин-1илкарбонил))бензотиофен- 3- ил
42 4-метилфенил н ОН 1 О 5-хлорбензотиофен-2-ил
43 .. > н афт алин-2-ил я 3-(4- гидроксифенил)пропил 0 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
44 3-((М-бензоилпиперидин-4иламино)метил)нафталин-2-ил н ОН 0 0 нафталин-1-ил
45 нафталин-2-ил н ОН 0 3 5-хлорбензотиофен-3-ил
46 3-(.(4-фенил-циклогекс-З-енил)-Ν- метиламинокарбонил]нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
47 нафталин-2-ил н СН3 0 0 2-((4-фторфенил) пиперидин-1-илкарбонил) бензотиофен-3-ил
48 нафталин-2-ил н (3-фенил)пропил 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
49 3,4-диметоксифенил н он 1 о 5-хлорбенвотиофен-З-ил
51 нафталин-2-ил н (4-фенил)бутил 0 о 5-хлорбензотиофен-З-ил
52 нафталин-2-ил н ОН 0 0 б-хлор-М-метилиндол-З-ил
53 нафталин-2-ил н 3- (4- метоксифенил)пропил 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил,
54 3-{4-((3-фенэтил)пирролидин-1- илкарбонил)]нафталин-2-ил н ОН 0 0 нафталин-1-ил
55 бензотиофен-5-ил н ОН 0 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
56 нафталин-2-ил н ОН 0 0 5-карбокси-Н-метилиндол- 3-ил
57 хинолин-3-ил н он 0 О нафталин-1-ил
58 нафталин-2-ил н он 0 О 7-хлор-М-метилиндол-3-ил
59 бензо[Ь]тиофен-б-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
60 3-(4-(6-хлор-2-оксо-2,3- дигидробензоимидазол-1- ил)пиперидин-1-илкарбонил]нафталин- 2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
61 4-бифенил и он 0 О нафталин-1-ил
62 нафталин—2—ил н он 0 О Ν-циклопропилметилиндол- 3-ил
63 нафталин-2-ил н он 0 О 4-хлор-Ы-мет илин дол-3-ил
64 бензотиофен-2-ил н он 0 о нафталин-1-ил
- 8 011745
¢5 нафталин-2-ил И он 0 0 5-циано-Н-метилиндол-З- ил
66 4-гмдро ксифенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
67 (6-бром)нафталин-2-ил н он 0 0 5-хлорбензотиофен-3-ил
68 нафталин-2-ил н он 0 0 индол-3-ил
69 2-аминобензотиазол-5-ил н он 0 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
70 3-(циклогексиламино)метилнафталин- 2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
71 нафт алин-2-ил н он 0 0 5-фенилбенэотиофен-З-ил
72 3-{Ν-бензиламинокарбонилоксиметил) нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
73 3-(лиридин-4-илпирролидин-1илкарбонил)нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
74 нафталин-2-ил н он 0 0 5-метокси-Ы-м:еТилиндол- 3-ил
75 3-{метоксикарбонил)нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
76 нафталин-2-ил н он 0 0 6-бромбензотиофен-З-ил
77 нафталин-2-ил н он 0 0 И-ИЗОПрСПИЛИНДОЛ-З-'ИЛ
78 4-хлорфенил н снэ 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
79 хинолин-6-ил н он 0 0 наф т алии-1-ил
81 4-трифторметилфенил н он 0 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
82 нафталин-2-ил н он 0 О N-фенолиндол-3-ил
83 4-{1Н-ИНДОЛ-3-ил)пиперидин-1- н он о 0 нафталин-1-ил
илкарбонил)нафталин-2-ил
85 инданил н он 0 0 нафталин-1-ил
86 нафталин-2-ил н он 0 О 5-хлор-1,1 — диоксобензотиофен-3-ил
87 ((3-фенил)пирролидин-1—илкарбонил) н афт алии-2-ил н он 0 0 нафт алии-1-ил
89 н а фталин-2-ил н РЬ 0 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
90 {{3-метил)циклогексиламино) метилнафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
91 3-(циклопентил-Ы- метиламинокарбонил) нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
92 3-((5-метоксикарбонил)аминометил) кафталим-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
93 3-(4-(2-оксо-2г 3- дигидробензоимидазол-1- ил)пиперидин-1-илкарбонил)нафталин- 2-ил и он 0 0 нафталин-1-ил
94 3-(фениламинокарбонилокси)метил) нафгалин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
95 3-(Ν-фенил-карбамоилокси) нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
96 хинолин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
- 9 011745
97 3-( 14-феноксифенил) аминокарбонилоксиметил}нафталин-2ил н он 0 0 нафталин-1-ил
98 нафталин-2-ил н он 0 0 5-(4-фторфенил)-Νметилиндол-3-ил
99 нафталин-2-ил н он 0 0 4-бромбензотиофен-3-ил
100 3-[ (4-бензотриазол-1-илпиперидин-1- илкарбонил)]нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
101 3-(4-фенил)пилеридин-1-илкарбонил) нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
102 3-((нафталин-2- илкарбонил)пиперидин-4- илметиламинометил)нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
103 3-((3-бензолсульфонил)пирролидин-1илкарбонил)нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
104 3-(Ν- [3-(4-оксо-1-фенил-1г 3,8триазаспиро{4,5]декан-8-карбонил) нафталин-2-ил н он 0 0 нафт али н -1 - и л
105 3-(нафталин-2- иламинокарбонипоксиметил)нафталин- 2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
106 2-фторфенил н он 0 0 нафталин-1-ил
107 3-(бенэиламинометил)нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
108 (3-ОН)нафталин-2-ил Н он 0 0 нафталин-1-ил
109 3-(Ν-бензил-З-акриламид)нафталин-2ил Н он 0 0 нафталин-1-ил
110 3-((5-фенил)пентиламино)мафталин-2ил Н он 0 0 нафталин-1-ил
111 3-(М-бензил-Ы-вдетиламияокарбонил) нафталин-2-ил Н он 0 0 нафталин-1-ил
112 3- [ (5Н-дибенэо [а, с1] циклогептен-5- ил)пропил]метиламинометилнафталия- 2-ИЛ Н ΌΗ 0 0 нафталин-1-ил
113 3-(4-(бензотиазол-2-илпиперидин-1- Мгтк1аг1бкл<-гг4п'1 нлАта пни-7 — и.п Н он 0 О нафталин-1-ил
114 1-(2-оксо-2(4-фенилпиперидин-1- ил)этокси)нафталин-2-ил Н он 0 0 нафталин-1-ил
115 3-Ц2-(3,4-диметоксифенил)этил]-Ν- метиламинокарбонил) нафталин-2-ил я он 0 0 нафталин-1-ил
116 нафталин-2-ил н он 0 0 1-метил-1Н-пиррол[2,3- Ь)пиридин
117 3-((4-0Н-циклогексиламино)метил) нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
118 нафталин-2-ил н сн3 0 0 2-карбоксибемзотиофем-3- ил
- 10 011745
119 3-(бензиламинокарбонил)нафталин-2ил Н он 0 О нафталин-1-ил
121 3-(3-фенилаллилокси)нафталин-2-ил Н он 0 О нафталин-1-ил
122 3-(бензилокси)нафталин-2-ил Н он 0 О нафталин-1-ил
123 3-(метоксикарбонилметокси}нафталин- 2-ил Н он 0 О нафталин-1-ил
124 3-(циклопентиламинометил)нафталин- 2-ил И он 0 О нафталин-1-ил
125 нафталин-2-ил И он 0 О 5-хлорбензотиофен-2-ил
126 3-(фенэтилметиламинометил)нафталин- 2-ил Н он 0 о нафталин-1-ил
127 нафталин-2-ил Н СНз 0 О 2-(бензиламинокарбонил) бензотиофен-3-ил
128 нафталин-2-ил Н он 0 0 М-фенилиндол-4-ил
129 индол-5-ил Н он 0 О нафталин-1-ил
130 3-(3-фениллропилкарбамоил)метокси) нафталин-2-ил Н ок 0 о нафталин-1-ил
131 3-(2-фенилпирролидин-1-илкарбонил} нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил
132 З-аминонафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
133 3-((5-гидроксипентиламино)метил) нафталин-2-ил н он 0 О нафталия-1-ил
134 1-(метоксикарбонилметокси)нафталин- н он 0 0 нафталин-1-ил
2-ил
135 бензо(1,31диоксолил н он 0 О нафталин-1-ил
137 изохинолин-3-ил н он 0 о нафталин-1-ил
138 3-феноксифенил н он 0 О нафталин-1-ил
139 3-(изопропилоксикарбонил)нафталин- 2-ил и он 0 0 нафталин-1-ил
140 нафтадин-2-ил н он 0 0 бенэотиофем-2-ил
141 3—{[1-(нафталин-2- илкарбонил)пиперидин-4- илкарбонил]амино}нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
142 3-(бензилметиламинометил)нафталин- 2-ил н он 0 О нафталин-1-ил
143 нафт алии-2-ил я он 0 0 6-(4-бутилфенил) бензотиофен-3-ил
144 тра н с-2-фенилциклопроп-1-ил н СНз 0 о 5-хлорбензотиофен-З-ил
145 2-мето ксифенил н СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-3-ил
146 бензофуран-2-ил н СНз 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
147 2-нитрофенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
148 2-метилкарбонилоксифенил к СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
149 2-гидрок сифе нил н СН3 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
150 пиридин-2-ил н СН3 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
151 2-аминофенил н СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
152 3-трифторметилфенил н СН3 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 11 011745
153 3-трифторметок сифенил Н СНЭ 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
154 3-метоксифенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
155 2-метилфенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
156 2,6-дифгорфенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
157 4-цианофенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
158 2-уреидофенил н СНЭ 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
159 2- (МНС (=0)) 2НН2фенил и СНЭ 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
160 2-хлорфенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
161 3-хлорфенил н СНЭ 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
162 3,5-дифторфенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
163 2,З-дифторфенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
164 2-бромфенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
165 2,3-диметоксифенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
166 3-нитрофенил н СН3 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил
167 3-бромфенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
168 3,5-диметоксифенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
169 2,5-дифторфенил н СНЭ 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
170 3,5-дихлорфенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
171 2,4-дифторфенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
172 3-аминофенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
173 фенил -СИ2С (Ме) 2СН2О- 1 0 нафт алии-1-ил
174 фенил 3-м.етоксилроп-1- ил ОН 1 0 нафталин-1-ил
175 фенил З-метоксипроп-1- ил З-метоксипроп-1- илокси 1 0 нафталин-1-ил
176 фенил 2-(1,3- диоксолан-2- ИЛ)ЭТ-1-ИЛ ОН 1 0 нафталин-1-ил
177 фенил -СНг0С(=О)трет- бутил ОН 1 0 нафталин-1-ил
178 фенил -СНгСН2СН2О- 1 0 нафталин-1-ил
179 фенил (2- диметиламино}эт- 1-ил 2-диме тиламиноз т окси 1 0 нафталин-1-ил
180 фенил -СН2С(=О)МЕ1:2 -ОСНгС(=О)Й£ь2 1 0 нафталин-1-ил
181 фенил [СН3)г2С^О) трет- бутил -О(СН2)2ЗС (=О)третбутил I 0 нафталин-1-ил
182 3,4-дифторфенил -СН2ОС(=О)трет- бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
183 3,4-дифторфенил (2- диметиламино)эт- 1-ил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
184 3,4-дифторфенил (2-амино)эт-1-ил СНз 1 0 5-клорбензотиофен-З-ил
185 3,4-дифторфенил -СН2С (=0) ΝΕΐ,2 СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
186 3,4-дифторфенил -СНгОС(=0)трет- -ОСН2ОС(=С)трет- 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 12 011745
бутил бутил
187 3,4-дифторфенил -СН2ОС(*О)третбутил ОН 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил
188 3,4-дифторфенил -СН2С(-О)Й£С2 -0СНгС(=О)ЫЕС2 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
189 3,4-дифторфенил -СН2СН2СН2О- 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
190 3,4-дифторфенил СН2ОС(=О} метил ОН 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
191 3,4-дифторфенил -СН2ОС(=О) иэопролилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
192 2-метоксифенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-3-ил
193 лиридин-2-ил Н он 1 О 5-хлорбенэотиофен-З-ил
194 3-трифторметоксифенил И он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
195 3-метоксифеяил Н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
196 2,б-дифторфенил Н он I О 5-хлорбензотиофен-З-ил
197 2-хлорфенил Н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
198 3-хлорфенил Н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
199 Зг 5-дифторфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
200 2,3-дифторфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
201 2-бромфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
202 2,3-диметоксифенил н он 1 о 5-хлорбенэотиофен-З-ил
203 3-нитрофенил и он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
204 3-бромфенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-3-ил
205 3/5-диметоксифенил н он 1 О 5-хлорбенэотиофен-З-ил
206 2, 5-дифторфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
207 3,5-дихлорфенил н он 1 О 5-хлорбен з отиофен-3-ил
208 2, 4-дифторфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
209 3-аминофе нил н он 1 О 5-хлорбенэотиофен-З-ил
210 2-метоксифенил -СН2ОС(«О) трет-бутил СНз 1 о 5-хлорбензотиофен-З-ил
211 пиридин-2-ил -СН2ОС (=0) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
212 3-трифт орме т о к с иф енил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
213 3-метоксифенил -СН2ОС (=0) трет-бутил СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
214 2, 6-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
215 2-хлорфенил -СН2ОС (=0) трет-бутил СНз 1 О 5-хлорбенэотиофен-З-ил
216 3-хлорфенил -СНгОСЧО) трет-бутил снэ 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
217 3,5-дифторфенил -СНгОС(=О) трет-бутил СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
218 2,3-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
219 2-бромфенил -СН20С(=О) СН, 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 13 011745
трет-бутил
220 2,3-диметоксифемил -СН2ОС(^О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-3-ил
221 3-нитрофенил -СН2ОС(~О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ия
222 3-бромфенил -СН20С(=О) трет-бутил СН3 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
223 3,5-диметоксифенил -СН2ОС 1=0) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
224 2,5-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофеи-З-ил
225 Ч-г./угпп+с-ллп -СН2ОС (=0) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил
226 2,4-дифгорфенил -СН2ОС (=0) трет-бутил сн3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
227 3-аминофенил -СН2ОС (=0) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
228 2-метоксифенил -СН20С{-0) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
229 диридин-2-ил -СН2ОС(=О) трет-бутил -0СН20С{=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
230 3-трифторметоксифенил -СН2ОС(=0) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил
231 3-метоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС (—О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
232 2,6'дифторфенил -СЙ2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
233 2-хлорфенил -СН?0С}-0) трет-бутил -ОСН2ОС{=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофе н-3-ил
234 3-хлорфенил ~СНгОС(=0) трет-бутил -ОСН20С(=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
235 3« 5-дифторфенил -СН2ОС(*=0) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 1 о 5-хлорбензотиофен-З-ил
236 2,З-дифторфенил -СНгОС(=О) трет-бутил -ОСНгОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофем-З-ил
237 2-бромфенил -СН20С(=О) трет-бутил -ОСН20С(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен*3-ил
238 2, 3-диметоксифенил -СН20С(О) трет-бутил -ОСН2ОС !=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
239 3-нитрофенил -СН20С(=О) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил
240 3-бромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСНгОС(^О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
241 3,5-диметоксифенил -СН20С<=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 о 5-хлорбензотиофен-З-ил
242 2Г 5-дифторфенил -СНгОС (=0) -ОСНгОС(^О) 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 14 011745
трет-бутил Трет-бутил
243 3,5-дихлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН20С(=О} трет-бутил 1 0 5-хлсрбензотиофен-З-ил
244 2,4-дифторфенил -СНгОС(=0) трет-бутил -ОСН20С!=О} трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
245 3-аминофенил -СНгОС(~О) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
246 2-метоксифенил -СН2ОС(=О> трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-3-ил
247 пиридин-2-ил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
248 3-трифт ормето ксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
249 3-метоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
250 2, 6-дифторфенил -СН2ОС(“0) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
251 2-хлорфенил -СН3ОС(=0) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
252 3-хлорфенил -СНгОС{=О) трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
253 3,5-дифторфенил -СН20С(=О] трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
254 2,3-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
255 2-бромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
256 2,3-диметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
257 3-нитрофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
256 3-бромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
259 3,5-диметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
260 2,5-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
261 3,5-дихлорфенил -сн2ос(=о) трет-бутил он 1 О 5-хлорбензо т иофен-3-ил
262 2,4-дифторфенил -СН2ОС(=О} трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
263 3-аминофенил -СН2ОС(=0) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
264 2-метоксифенил -сн2сн2сн2о- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
265 пиридин-2-ил -СН2СН2СН2О- 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
266 3-трифторметоксифенил -СН2СН2СН2О- 1 О 5-хлорбензотиофен-3-ил
- 15 011745
267 3-метоксифенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
268 2,б-дифторфенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
269 2-хлорфенил -сн2сн2сн2о- 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
270 3-хлорфенил -сн2сн2снго- 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил
271 3,5-дифторфенил - СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
272 2,3-дифторфенил -сн2сн2сн2о- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
273 2-бромфенил -сн2сн2сн2о- О 5-хлорбензотиофен-З-ил
274 2,3-диметоксифеяил -СН2СН2СН2О- 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
275 3-нитрофенил -сн2сн2сн2о- 1 О 5-хлорбензотиофе н-3-ил
276 3-бромфенил -сн2снгсн2о- О 5-хлорбензотиофен-З-ил
277 3,5-диметоксифенил -снг сн2сн2о- 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил
278 2,5-дифторфенил -СН2СН2СН2О- 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
279 3,5-дихлорфенил -снг сн2сн2о- 1 О 5-хлорбенэотиофен-3-ил
280 2,4-дифторфенил -СН2СН2СН2О- о 5-хлорбензотиофен-3-ил
281 3-аминофенил -СН2 СН2СН2О- 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
282 2-метоксифенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
283 пиридин-2-ил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-3-ил
284 3-трифторметоксифенил -СН2ОС(=О) и зопропилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-3-ил
285 3-метоксифенил -СН2ОС(=О) иэопролилокси он 1 О 5-хлорбенэотиофен-З-ил
286 2,6-дифторфении -СН2ОС(=О) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
287 2-хлорфенил -СН2ОС(=О) ИЗопроПилокси ОН 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
288 3-хлорфенил -СВ20С(=О) изопропилокси ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
289 3,5-дифторфенил -СН2ОС(=0) изолропилокси ОН 1 О 5-хлорбензотиофен-3-ил
290 2,3-дифторфенил -СН20С(-О) изопропилокси ОН 1 о 5-хлорбензотиофен-З-ил
291 2-бромфенил -СН2ОС (=0) изолропилокси ОН 1 О 5-хлорбензотиофен—3-Ил
292 2,3-диметокСифениЛ -СН2ОС (=0) изолропилокси ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
293 3-нитрофенил -СН2ОС (=0) изопропилокси ОН 1 О 5-хлорбе н зотиофе н-3-ил
294 3-бромфенил -СН2ОС(=О) изопролилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
295 3,5-диметоксифенил -СН2ОС(=0) изопропилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
296 2,5-дифторфенил -СНг0С{=0) изолропилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
297 3,5-дихлорфенил -СН2ОС(-О) он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 16 011745
изопропилокси
298 2,4-дифгорфенил -СН2ОС(=О! изопропилокси ОН 1 О 5-хлорбенэотиофен-З-ил
299 3-аминофенил -СН20С(=О) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
300 3 - ф тор-5-хлорфе нил я СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
301 2-фтор-3-хлорфенил н СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
302 4-,фтор-3-хлорфе нил и СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
303 2-фтор-5-хлорфенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
304 3,5-бромфенил н СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-3-ил
305 3-цианофенил я СН? 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
306 2-иианофенил Н СНЭ 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
307 3-фтор-5-трифторме тил фе нил Н сн3 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
308 З-фтор-5-хлорфенил Н ОН 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
309 2-фтор-3-хлорфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
310 4-фтор-3-хлорфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
311 2-фт ор-5-хлорфенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
312 3,5-дибромфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
313 3-цианофенил я он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
314 2-цианофенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
315 З-фтор-5-трифторметилфенил к он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
316 3-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(«=О) трет-бутил СНЭ 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
317 2-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил снэ 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
318 4-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
319 2-фтор-5-хлорфенил -СНгОС(=О| трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
320 3,5-дибромфенил -СНгОС(=О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
321 3-цианофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
322 2-цианофенил -СНгОС(=О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
323 З-фтор-5-трифторметилфенил -СНгОС(=О) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
324 З-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
325 2-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=0| трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
326 4-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил
327 2-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-3-ил
328 I 3,5-дибропфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ~ОСНгОС (=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 17 011745
329 З-цианофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН20С(=О) трет-бутил 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
330 2-циа нофенил -СН20С(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=0) трет-бутил 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
331 З-фтор-5-трифторметилфенил -СН20С{=0) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 О 5-хлорбензотиофен-3-ил
332 З-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил ОН 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
333 2-фтор-3-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
334 4 -фт ор-3-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
335 2-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбекзотиофен-З-ил
336 3,5-дибромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиОфен-З-ил
337 3-цианофенил -СН2ОС(=0) трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
338 2-цианофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
339 З-фтор-5-трифторметилфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
340 З-фтор-5-хлсрфенил -СН2СН2СН2О- 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
341 2-фтор-З-хлорфенил -СН2СН2СН2О- 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
342 4-фтор-3-хлорфенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
343 2-фтор-5-хлорфенил -сн2сн2сн2о- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
344 3,5-дибромфенил -сн2сн2сн2о- 1 О 5-хлОрбензотиофен-З-иЛ
345 3-цианофенил -сн2сн2снго- 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
346 2-цианофенил -СН2СН2СНгО- 1 о 5-хлорбенэотиофен-З-ил
347 З-фтор-5-трифтсрметилфенил -сн2сн2снго- 1 о 5-хлорбензотиофен-З-ил
348 З-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(₽О) иэопропилокси он 1 О 5-хлорбенэотиофен-З-ил
349 2-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС(=О} изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
350 4-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС(=О} изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
351 2-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
352 3,5-дибромфенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
353 3-цианофенил -СН2ОС (=0) изопропилок СИ он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
354 2-цианофенил -СН2ОС(-О) иэопропилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
355 З-фтор-5-трифторметилфенил -СН2ОС (=0) иэопропилокси он 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил
Варианты осуществления настоящего изобретения включают те соединения формулы (II), которые показаны в табл. II.
- 18 011745
Таблица II ссгЛЯ.
Соединение Υ
50 -ЗОзН
80 -ΟΟ(=Ο)ΝΗ2
84 -СО2Н
88 ЛЛ/ 1
120 -0Η2Ο8Ο2ΝΗ2
136 -СНаОН
Предпочтительные варианты осуществления фосфоновой и фосфиновой кислот по настоящему изобретению включают те соединения формулы (!Ъ), в которых заместители представляют собой, как определено выше (включая любые комбинации предпочтительных вариантов осуществления). Примеры некоторых из этих вариантов осуществления показаны в табл. III:
Таблица III
Соед. вг_(?0 В3 К6
1 нафталин-2-ил СИ, 5-*хлор’К-метилиндол-3- ИЛ
3 нафталин-2-ил ОН Ь-хлор-М-метилиндол-З- ил
- 19 011745
5 нафталин-2-ил ОН 5-метилбензотиофен-2-ил
8 4-{[1-(нафталин-2илкарбонил)пиперидин-4 илкарбонил]аыино) нафталин-2-ил ОН нафталин-1-ил
9 нафталин-2-ил ОН 5-хлорбензотиофен-3-ил
10 нафталин-2-ил ОН 5-фторбензотиофен-З-ил
11 нафталин-2-ил ОН 5-фтор-М-метилиндол-3- ил !
13 нафталин-2-ил ОН 5-бром-Ν-ме тилиндол-3- ил
20 нафталин-2-ил сн3 5-хлорбензотиафен-3-ил
22 нафталин-2-ил н Ν-метилиндол-З-ил
23 нафталин-2-ил н 5-бромбензотиофен-З-ил
26 нафталин-2-ил он бензотиофен-3-ил
27 нафталин-2-ил он М-(3-фенилаллил)индол- 3-ил
26 нафталин-2-ил снгснэ 5-хлорбензотиофен-З-ил
30 бензотиазол-6-ил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
31 нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
32 нафталин-2-ил СНз 2-{4-фенилпиперидин-1карбонил)бензотиофен-3ил
33 нафталин-2-ил СНз нафталин-1-ил
34 нафталин-2-ил 3-метокси- пропил 5-хлорбензотиофен-З-ил
35 нафталин-2-ил сн3 2- (4-(4метоксифенил)пиперидин- 1- илкарбонил)бензотиофен- 3- ил
36 нафталин-2-ил фенэтил 5-хлорбензотиофен-З-ил
39 нафталин-2-ил 3-(бензо[1,3] диоксол-5ил)пропил 5-хлорбенэотиофен-З-ил
40 нафталин-2-ил 3- (нафтилин-1- ил)пропил 5-хлорбензотиофен-З-ил
41 нафталин-2-ил СН3 2- (4- (бензилоксикарбонил)
- 20 011745
пиперазин-1- илкарбонил) ) бензотиофен-3-ил
43 нафталин-2-ил 3-14- гидроксифенил) пропил 5-хлорбензстиофен-З-ил
44 3-((бензоилпиперидин-4иламино)метил)нафталин-2-ил ОН нафталин-1-ил
45 нафталин-2-ил ОН 5-хлорбензотиофен-3-ил
46 3-[(4-фенил)циклотекс-3енип-Ы-метиламинокарбонил] нафталин-2-ил ОН нафталин-1-ил
47 нафталин-2-ил сн3 2- ((4- фторфенил)пиперидин-1- илкарбонил)бензотиофен- 3- ил
43 нафталин-2-ил (3-фенил) пропил 5-хлорбензотиофен-3-ил
51 нафталин-2-ил (4-фенил) бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
52 нафталин-2-ил ОН б-хлор-Ы-метилиндол-З- ил
53 нафталин-2-ил 3— (4 — метоксифенил) пропил 5-хлорбензотиофен-З-ил
54 3- [4- ((3-фенэтил)пирролидин- 1-илкарбонил)]нафталин-2-ил ОН нафталин-1-ил
55 бензотиофен-5-ил он 5-хлорбензотиофен-3 -ил
56 нафталин-2-ил он 5-карбокси-Кметилиндол-3-ил
57 ХИНОЛИН-3-ил он нафталин-1-ил
58 нафталин-2-ил он 1 -хлор^ЬЬме тилиндол- 3 ил
59 бензо(Ь]тиофен-6-ил он нафталин-1-ил
60 3-(4-(6-хлор-2-оксо-2, 3дигидробензоимидазол-1-ил) пиперидин-1-илкарбонил] нафталин-2-ил он нафталии-1-ил
61 п-бифенил он нафталин-1-ил
- 21 011745
62 нафталин-2-ил ОН Ν- циклопропилметилиндол- 3-ил
63 нафталин-2-ил он 4-хлор-К-метилиндол-З- ил
64 бензотиофен-2 -ил он нафталин-1-ил
65 нафталин-2-ил он 5-циано-Ы-метилиндол-З- ил
67 (б-бром)нафталин-2-ил он 5-хлорбенэотиофен-З-ил
68 нафталин-2-ил он индол-3-ил
69 2-аминобензотиазол-5-ил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
70 3-(циклогексиламино) метилнафталин-2-ил он нафталин-1-ил
71 нафталин-2-ил он 5-фенилбензотиофен-З-ил
72 3-(Ы- бенэилаыинокарбонилоксиметил) нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
73 3-(пиридин-4-илпирролидин-1- илкарбонил)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
74 нафталин-2-ил он 5-метокси-Ы-метилиндол- 3-ил
75 3-(метоксикарбонил)нафталин- 2-ил он нафталин-1-ил
76 на ф т а лин - 2 - ил он 6-бромбенэотиофен-З-ил
77 нафталин-2-ил он В-изопропилиндол-3-ил
79 ХИНОЛИН-6-ИЛ он нафталин-1-ил
82 нафталин-2-ил он Ν-фенолиндол-З-ил
83 4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1- илкарбонил)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
85 Инданил он нафталин-1-ил
86 нафталин-2-ил он 5-хлор-1,1- диоксобензотиофен-3-ил
87 ((3-фенил)пирролидин-1илкарбонил! нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
89 нафталин-2-ил РЬ 5-хлорбенэотиофен-З-ил
90 ((3-метил) циклогексиламино) метилнафталин-2-ил он нафталин-1-ил
91 3-(циклопентил-Ы- он нафталин-1-ил
- 22 011745
метиламинокарбонил) нафталин-2-ил
92 3-((сложный метиловый эфир гексаноевой кислоты) аминометил) нафталин-2-ил ОН нафталин-1-ил
93 3-(4-(2-оксо-2,3- дигидробензоимидазол-1-ил) пиперидин-1-илкарбонил) нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
94 3-(фениламинокарбонилокси) метил)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
95 3- (Ν- фенилкарбамоилокси)нафталин- 2-ил он нафталин-1-ил
96 хинолин-2-ил он нафталин-1-ил
97 3-((4-феноксифенил) аминокарбонилоксиметил} нафталиц-2-ил он нафталин-1-ил
98 нафталин-2-ил он 5-(4-фторфенил)-Ν- метилиндол-3-ил
99 нафт алин-2-ил он 4-бромбензотиофен-3-ил
100 3- [ (4-бензотриазол-1илпиперидин-1илкарбонил)]нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
101 3-(4-фенил)пиперидин-1- илкарбонил)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
102 3-((нафталин-2-илкарбонил) пиперидин-4илметиламинометил)нафталин-2ил он нафталин-1-ил
103 3-((3- бензолсульфонил)пирролидин-1- илкарбонил)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
104 3- (К-13-(4-оксо-1-фенил- 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан- 8-карбонил)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
105 3-(нафталин-2- иламинокарбонилоксиметил) он нафталин-1-ил
- 23 011745
106 2-фторфенил ОН нафталин-1-ил
107 3-(бензиламинометил)нафталин- 2-ил ОН нафталин-1-ил
100 (3-ОН)нафталин-2-ил ОН нафталин-1-ил
109 3-(М-бензил-З-акриламид) нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
110 3-((5-фенил)пентиламино) нафталпн’2-ил он нафталин-1-ил
111 3-(Ы-бенэил-Νыетиламинокарбонил) нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
112 3-[(5Н-дибензо[а,б] циклогептен-5-ил)пропил] метилаыинометилнафталин-2-ил он нафталин-1-ил
113 3- (4-(бензотиаэол-2илпиперидин-1илкарбонил)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
114 1-(2-оксо-2(4-фенилпиперидин- 1-ил)этокси)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
115 3-((2-(3,4-диметоксифенил) этил)-Ν-метиламинокарбонил) нафт алии-2-ил он нафталин-1-ил
116 нафталин-2-ил ОН 1-метил-1Н-пиррол(2,3- Ь]пиридин
117 3-((4-ОН-циклогексиламино) метил)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
118 нафталин-2-ил СНз 2- карбоксибензотиофен- 3- ил
119 3-(бензиламинокарбонил) нафталин-2-ил он нафталии-1-ил
121 3-(3-фенилаллилокси) нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
122 3-(бенэилокси)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
123 3-(метоксикарбонилметокси) нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
124 3-(циклопентиламинометил) нафталин-2-ил он нафталии-1-ил
125 нафталин-2-ил он 5-хлорбензотиофен-2-ил
126 3-(фенэтилметиламинометил) он нафталии-1-ил
- 24 011745
126 ί 3-(фенэтилметиламинометил) нафталин-2-ил ОН нафталин-1-ил
127 нафталин-2-ил СН3 2-(бензиламинокарбонил) бензотиофен-3-ил
128 нафталин-2-ил ОН Ы-фенилиндол-4-ил
129 индол-5-ил он нафталин-1-ил
130 3-(3-фенилпропилкарбамоил) метокси)нафталин-2-ил он нафт алии-1-ил
131 3-{2 -фенилпирролидин-1- илкарбонил)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
132 З-аминснафталин-2-ил он нафталия-1-ил
133 3-((5-гидроксипенгиламино) метил)нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
134 1-(метоксикарбонил-метокси) нафталин-2-ил он нафталин-1-ил 1
135 бензо[1,31диоксолил он нафталин-1-ил
137 изохинолин-3-ил он нафталин-1-ил
138 3-феноксифенил он нафталин-1-ил
139 3-{изопропилоксикарбонил) нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
140 нафталин-2-ил он бензотиофен-2-ил
141 3-{[1-(нафталин-2илкарбонил)пиперидин-4ил карбонил)амино} нафталин-2-ил он н афт алин-1-ил
142 3-(бензилметиламинометил) нафталин-2-ил он нафталин-1-ил
143 нафталин-2-ил он 6- (4- бутилфенил)бенэотиофен- 3-ил
146 бензофуран-2-ил СН} 1 5-хлорбензотиофен-З-ил |
Предпочтительные варианты осуществления фосфоновой и фосфиновой кислот по настоящему изобретению включают те соединения формулы (1с), которые показаны в табл. IV.
Таблица IV
- 25 011745
Соединение А3 ζ-в4
2 3,4-дифторфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
4 4-фторфенил н он З-хлор-Ы-метилиндол-З-ил
6 3-фторфенил н СНз 5-хлор-Ы-метилиндол-3-ил
7 3,4-дифторфенил н СН3 З-хлор-Ы-метилиндол-3-ил
12 4-аминофенил н ОН 5-хлорбенэотиофен-З-ил
14 фенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
15 3-фторфенил и СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
16 3,4-трифторфенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
17 3,4-дифторфенил и СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
18 фенил н ОН 5-хлорбензотиофен-3-ил
19 4-фторфенил н ОН 5-хлорбензотиофен-3-ил
21 2-фторфенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
24 4-фторфенил и СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
25 пиридин-3-ил н ОН 5-хлорбензотиофен-З-ил
29 3,4-дифторфенил н СН2СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
37 Фенил н ОН нафталин-1-ил
38 4-метоксифенил н он 5-хлорбензотиофен-3-ил
42 4-метилфенил н он 5-хлорбензотиофен-2-ил
49 3,4-диметоксифенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
66 4-гидроксифенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
78 4-хлорфенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
81 4-трифторметилфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
145 2-метоксифенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
146 бензофуран-2-ил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
147 2-нитрофенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
148 2- метилкарбонилоксифенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
149 2-гидроксифенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
150 пиридин-2-ил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
151 2-аминофенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
152 3-трифторметилфенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
153 3-трифторметоксифенил я СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
154 3-метоксифенил и СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 26 011745
фенил фенил
З-метоксипроп-1нафталин-1-ил фенил нафталин-1-ил фенил нафталин-1-ил бутил нафталин-1-ил фенил нафталин-1-ил фенил нафталин-1-ил
-ОСН2С -О МЕР2 фенил нафталин-1-ил
- СН2 Ь5С -О
-О СН2ЬЗС =0 фенил трет-бутил трет-бутил
1-СН20С(=0)
3,4-дифторфенил трет-бутил
5-хлорбензотиофен-З-ил
Зг 4-дифторфенил
155 2-метилфенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
156 2,6-дифторфенил н сн3 5-хлорбенэотиофен-З-ил
157 4-цианофенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
158 2-уреидофенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
159 2- (МНС (=0) )2НН2фенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
160 2-хлорфенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
161 3-хлорфенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
162 3,5-дифторфенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
163 2,3-дифторфенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
164 2-бромфенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
165 2 г3-диметоксифенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
166 3-нитрофенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
167 3-бромфенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
168 3,5-диметоксифенил н СНз 5-хлорбенэотиофен-З-ил
169 2, 5-дифторфенил н СНз 5-хлорбенэотиофен-З-ил
170 3,5-дихлорфенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
171 2,4-дифторфенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
172 3-аминофенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
173 фенил -СН2С ( Че)гСН2О- на фталин-1-ил
З-метоксипроп-1нафталин-1-ил
- 27 011745
диметиламино)эт- 1-ил
184 3,4-дифторфенил {2-амино)эт-1-ил СНз 5-х.порбензотиофен-З-ил
185 3,4-дифторфенил -СН2С(=О)ЙЕб2 СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
186 3,4-дифторфенил -СН2ОС (=0} трет-бутил ОСН2ОС(=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
187 3,4-дифторфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
188 3,4-дифторфенил -СН2С (=0) ΝΕ12 -ОСН2С(=О)ЫЕС2 5-хлорбензотиофен-З-ил
189 3,4-дифторфенил -СН2СНгСН2О- 5-хлорбензотиофен-З-ил
190 3,4-дифторфенил -СН20С(=0}метил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
191 3,4-дифторфенил -СН2ОС ¢=0) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
192 2-метоксифенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
193 пиридин-2-ил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
194 3-трифторметоксифенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
195 3-метоксифенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
196 2 г6-дифторфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
197 2-хлорфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
198 3-хлорфенил и он 5-хлорбензотиофен-З-ил
199 3,5-дифторфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
200 2,3-дифторфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
201 2-бромфенил и он 5-хлорбензотиофен-З-ил
202 2, 3-диметоксифенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
203 3-нитрофенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
204 3-бромфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
205 3,5-диметоксифенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
206 2,5-дифторфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
207 3 г5-дихлорфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
208 2,4-дифторфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
209 3-аминофенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
210 2-метоксифенил -СН20С(=0) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
211 пиридин-2-ил -СН20С(=О) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
212 3-трифторметоксифенил -СН20С{=0) трет-бутил СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
213 3-метоксифенил -СН2ОС (=0) СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 28 011745
трет-бутил
214 2,6-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
215 2-хлорфенил -СН2ОС(-О) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
216 3-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
217 3,5-дифторфенил -СН2ОС (=0) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
218 2,3-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
219 2-бромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
220 2,3-диметоксифенил -СН2ОС (=0) трет-бутил СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
221 3-нитрофенил -СН20С(=О) трет-бутил СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
222 3-бромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
223 3,5-диметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
224 2,5-дифторфенил -СН20С{=0} трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
225 3,5-дихлорфенил -СН2ОС (=0) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
226 2,4-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
227 3-аминофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил сн3 5-хлорбензотиофен-З-ил
228 2-метоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС ¢=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
229 пиридин-2-ил -СН2ОС (=0) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
230 3-трифторметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС [=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
231 3-метоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
232 2,6-дифторфенил -СН2ОС(=0) -ОСН2ОС(=О) 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 29 011745
трет-бутил трет-бутил
233 2-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -0СН2ОС(=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
234 3-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
235 3,5-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -0СН20С(=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
236 2,3-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
237 2-бромфенил -СН2ОС (=0) трет-бутил -ОСН2ОС(=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
238 2,3-диметоксифенил -СН2ОС (=0) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
239 3-нитрофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
240 3-бромфенил -СН2ОС(=О} трет-бутил -0СН20С (=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
241 3,5-диметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
242 2,5-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -0СН20С(=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
243 3,5-дихлорфенил -СНгОС (=0) трет-бутил -ОСН20С(=О) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
244 2,4-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН20С(=О) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
245 3-аминофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О} трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
246 2-метоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 5-хлорбензотиофен-З-ил
247 пиридин-2-ил -СН2ОС (=0) трет-бутил ОН 5-хлорбензотиофен-З-ил
248 3-трифторметоксифенил -СН20С (=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
249 3-метоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
250 2,6-дифторфенил -СН20С (=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
251 2-хлорфенил -СН2ОС(=О) он 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 30 011745
трет-бутил
252 3-хлорфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-3-ил
253 3,5-дифторфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил он 5-хлорбенэотиофен-З-ил
254 2ГЗ-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
255 2-бромфенил -СН2ОС (=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
256 2,3-диметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
257 3-нитрофенил -сн2ос (=о) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
258 3-бромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
259 3, 5-диметоксифенил -СН2ОС (=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
260 2г 5-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
261 3,5-дихлорфенил -СН2ОС(-О) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
262 2,4-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 5-хлорбенэотиофен-З-ил
263 3-аминофенил -СН2ОС{=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
264 2-метоксифенил -СН2СН2СН20- 5-хлорбензотиофен-З-ил
265 пиридин-2-ил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
266 3-трифторметоксифенил -СН2СН2СНгО- 5-хлорбензотиофен-З-ил
267 3-метоксифенил -СНгСН2СН2О- 5-хлорбензотиофен-З-ил
268 2, 6-дифторфенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
269 2-хлорфенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
270 3-хлорфенил -СН2СН2СН2О- 5-хлорбензотиофен-З-ил
271 3 г5-дифторфенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
272 2,З-дифторфенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
273 2-бромфенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
274 2,3-диметоксифенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
275 3-нитрофенил -снгсн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
276 3-бромфенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 31 011745
277 3Ζ 5-диметоксифенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
278 2,5-дифторфенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
279 3,5-дихлорфенил -СН2СН2СН2О- 5-хлорбензотиофен-З-ил
280 2,4-дифторфенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
281 3-аминофенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
282 2-метоксифенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
283 пиридин-2-ил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
284 3”трифторметоксифенил -СН2ОС (=0) изопропилокси он 5-хлог>бензотио^ен-3-ил
285 3-метоксифенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
286 2,6-дифторфенил -СН20С(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
287 2-хлорфенил -СН2ОС(=0) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
288 3-хлорфенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
289 3,5-дифторфенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
290 2 гЗ-дифторфенил -СН2ОС (=0) изолропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
291 2-бромфенил -СН2ОС (=0) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
292 2г3-диметоксифенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
293 3-китрофенил -СН2ОСС=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
294 3-бромфенил -СН20С{=0) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
295 3,5-диметоксифенил -СН20С(=О) изопролилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
296 2,5-дифторфенил -СН2ОС(=О) И 3 о пр О ПИЛО КСИ он 5-хлорбензотиофен-З-ил
297 3,5-дихлорфенил -СН20С(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
298 2,4-дифторфенил -СН20С (=0) он 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 32 011745
изопропилокси
299 3-аминофенил -СН2ОС(=О) изопропилокси ОН 5-хлорбензотиофен-З-ил
300 3—фтор—5—хлорфенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
301 2-фтор-З-хлорфенил н СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
302 4-фтор-3-хлорфенил Н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
303 2-фтор-5-хлорфенил Н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
304 3,5-дибромфенил Н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
305 3-цианофенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
306 2-цианофенил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
307 З-фтор-5- триф торме тилфе нил н СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
30Θ З-фтор-5-хлорфенил н ОН 5-хлорбензотиофен-З-ил
309 2-фтор-З-хлорфенил н ОН 5-хлорбензотиофен-З-ил
310 4-фтор-З-хлорфенил н ОН 5-хлорбензотиофен-З-ил
311 2-ф тор-5-хлорфе нил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
312 3,5-дибромфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
313 3-цианофенил н он 5-хлорбенэотиофен-З-ил
314 2-цианофенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
315 З-фтор-5трифторметилфенил н он 5-хлорбензотиофен-З-ил
316 З-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС (-=0) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
317 2-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
318 4-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
319 2-фтор-5-хлорфенил -СН20С(=О) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
320 3,5-дибромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СН3 5-хлорбензотиофен-З-ил
321 3-цианофенил -СН2ОС (=0) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
322 2-цианофенил -СН2ОС (=0) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
323 З-фтор-5трифторметилфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил СНз 5-хлорбензотиофен-З-ил
324 З-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=0) -ОСН2ОС (=0) 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 33 011745
трет-бутил трет-бутил
325 2-фтор-3-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -0СН20С(=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
326 4-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 5-хлорбенэотиофен-З-ил
327 2-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -0СН2ОС(=О) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-3-ил
328 3,5-дибромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -0СН20С(=О) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
329 3-цианофенил -СН2ОС (=0) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 5-хлорбензотиофек-З-ил
330 2-цинаофенил -СН20С (=0) трет-бутил -ОСН2ОС (=0} трет-бутил 5-хлорбензотиофен-З-ил
331 З-фтор-5трифторметилфенил -СН2ОС (=0) трет-бутил -0СН2ОС(=О) трет-бутил 5-хлорбензотиофен-3-ил5- хлорбензотиофен-3-ил
332 З-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 5-хлорбензотиофен-З-ил
333 2-фтор—3—хлорфенил -СН20С{=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
334 4-фтор-З-хлорфенил -СН20С (=О) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
335 2-фтср-5-хлорфенил -СН2ОС{=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
336 3,5-дибромфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
337 3-цианофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
338 2-цианофенил -СН20С (=0) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
339 З-фтор-5- триф торме тилфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 5-хлорбензотиофен-З-ил
340 3-фтор-5-хлорфенил -СН2СН2СН2О- 5-хлорбензотиофен-З-ил
341 2-фтор-3-хлорфенил -СН2СН2СН2О- 5-хлорбензотиофен-З-ил
342 4-фтор-З-хлорфенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
343 2-фтор-5-хлорфенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
344 3,5-дибромфенил -СН2СН2СН2О- 5-хлорбензотиофен-З-ил
345 3-цианофенил -СН2СН2СН2О- 5-хлорбензотиофен-З-ил
346 2-цианофенил -сн2сн2сн2о- 5-хлорбензотиофен-З-ил
- 34 011745
347 З-фтор-5трифторметилфенил -СН2СН2СН20- 5-хлорбензотиофен-З-ил
348 З-фтор-5-хлорфенил -СНгОС(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
349 2-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС (=0) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
350 4-фтор-З-хлорфенил -СН2ОС(=0) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-3-ил
351 2-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=О) изолролилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
352 3,5-дибромфенил -СН20С(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
353 3-цианофенил -сн2ос (=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
354 2-цианофенил -СН2ОС ¢=0} изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
355 З-фтор-5трифторметилфенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 5-хлорбензотиофен-З-ил
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает репрезентативные соединения, представленные в табл. V.
Таблица V
1 он с ссУТхр
2 а о__..он ! н |он Г \ ЖУгЧу
3
4 С1 <*=УН А н гон/Ю> χτ'-Υψ
5 О^°Н 7 И ]ХОН σχάχ
6
7 / ,С| О=Р-он
- 35 011745
8 Ο^ρΖ0Η 'ДДД о нД° ид ό 0 ιΓ^Τ^Ί
9 С1 ο^ρχθΗ η рои οσΥ-су
10 °—он д ддд о дд
11 ДД-^Д θ 0 II Ьот ДДххД^ДДД; ' \Д^Д^
12 С1 °^он η2μ'ζ^'χχ^
13 Вг о=^он ^д н ддд ° дх
14 с СД^ Д ДдД
15 С1 Ο^ρζθΗ 7 иХ'ДД
16 а °^0Н гА Т/ДД5 Р
17 С1 ο==ρχΟΗ ,=Д ДгДДЯ
18 С1 0- хон / иг^Р' я==\ н|>>нЛ \ СД^ 1ДД
- 36 011745
19 ДУ 4^ α °=^0Η Λ Η ι'όη ί^\ 'Υ?ν
0 1 / ^-3
ОЙ α
Ο=ρί
20 Η
ΓΥ ΧΝ. ΤΥ ХУ
0 в
С1
Р 0=~χΟΗ 7 И |\ /А
21 ΙίΎ ,Λ/Ν η Μ 'у/
Μ δ 1 —3
Η ο^°Η γ-ΟΗ /^\
22 %г χΝ Η \Γ у)
ЧА ο V -\
Вг
23 Η 0^°« Сои лА
ΧΝΧ ίι у?
А
С1
ο=ρχ°Η 7 Η Ν /^\
24 А 4χ ГА
Α^ 0
Ρ^
С1
Η ο~χ°« 1°Η /А
25 0 4 ϊι у?
С1
°=<0Η
145 Α ^ΛΑ/ Υ и у)
Μ-
С1
уи «яА
149 (Ύ *4 Д Υτ V
ΧΑ 0Η 0 Ά 8
С1
Ο=«-ΟΗ |\
150 ΓΥ 71 у/
Ρ С1
153 °ΥΎ Α ΝγγΟ
Μ '—8
С1
Η
154 Α ίΥ у
Υ 0
%
- 37 011745
156 σ гл ЦЗН /
180 σ °^он ОТ¥эУ
161 С1 С1
162 С1 °=<он /=Л 'ΙΎ^ΥχΡ Е
163 о 0=^ Р
164 а
165 0,^“ 7 агЛу
166 а о^о
167 а Вг
168 С1 ι °*<ОН Л °γ%Γ^^Νγ^ίΑ7 1ЦД θ Ц; Xх®
169 а 0=^° X н Iх /*> ^γν^γΤΑ/ чДчр 0
170 С1 Н°^<°Н Н\ С1
- 38 011745
Соединения по настоящему изобретению могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Для применения в медицине соли соединений по настоящему изобретению относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Формы фармацевтически приемлемых солей, утвержденные ΕΌΆ (Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств США) (см. 1п1сгпа!юпа1 1. Рйагт. 1986, 33, 201-217; 1. Рйагт. 8οΐ., 1977, 1ап, 66(1), р1), включают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли.
Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают, но не ограничиваются, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид,
- 39 011745 цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, гликептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тосилат и триэтйодид. Органические или неорганические кислоты также включают, но не ограничиваются, йодисто-водородную, хлорную, серную, фосфорную, пропионовую, гликолевую, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, щавелевую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфамовую, сахариновую и трифторуксусную кислоту.
Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, но не ограничиваются, алюминий, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол (также известный как трис(гидроксиметил)аминометан, трис(гидроксиметил)метиламин, трометамин), аммиак, бензатин, т-бутиламин, кальций, хлорпрокаин, холин, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, Ь-лизин, магний, меглумин, ΝΗ3, ΝΗ4ΟΗ, Ν-метил-Э-глюкамин, пиперидин, калий, прокаин, хинин, 8ΕΗ, натрий, триэтаноламин (ТЕА), имидазол и цинк.
Соединения по настоящему изобретения могут взаимодействовать с фармацевтически приемлемым катионом, выбранным из группы, состоящей из алюминия, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диола (также известного как трис(гидроксиметил)аминометан, трис(гидроксиметил)метиламин, трометамин), аммиака, бензатина, т-бутиламина, кальция, хлорпрокаина, холина, циклогексиламина, диэтаноламина, этилендиамина, лития, Ь-лизина, магния, меглумина, ΝΗ3, ΝΗ4ΟΗ, Ν-метил-Э-глюкамина, пиперидина, калия, прокаина, хинина, 8ΕΗ, натрия, триэтаноламина (ТЕА), имидазола и цинка для образования соли.
Предпочтительные катионы для использования с настоящими соединениями выбраны из группы, состоящей из бензатина, т-бутиламина, кальция, холина, циклогексиламина, диэтаноламина, этилендиамина, Ь-лизина, ΝΗ3, ΝΗ4ΟΗ, Ν-метил-Э-глюкамина, пиперидина, калия, прокаина, хинина, натрия, триэтаноламина, имидазола и трис(гидроксиметил)метиламина (трометамина).
Предпочтительнее, катионы для использования с настоящими соединениями выбраны из группы, состоящей из т-бутиламина, ΝΗ4ΟΗ, имидазола, натрия и трис(гидроксиметил)метиламина (трометамина).
Наиболее предпочтительно, катионы для использования с настоящими соединениями представляют собой трометамин и натрий.
Настоящее изобретение включает в объем пролекарства соединения по данному изобретению. В целом, такие пролекарства являются функциональными производными соединений, которые легко превращаются ίη νίνο в активное соединение. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин «введение» должен охватывать лечение различных описанных расстройств конкретно раскрытыми соединениями или пролекарственным соединением, которое, хотя и конкретно не раскрыто, должно быть с очевидностью включено в объем изобретения. Обычные процедуры для отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Эеидп о£ Ргойгцдк, ей. И.Випйдаагй. ΕΙδβνίβΓ, 1985. Предполагается, что пролекарства фосфоновой кислоты (как описано в публикациях Эе ЬотЬаей 8., е1 а1., №п-РерОЙ1С 1пЫЬйог8 о£ №ийа1 Епйорерййаке 24.11; Эекщп и Рйагтасо1оду о£ Ога11у Асйте Р1ю5р1юпа1е Ргойгцдк, Вюогдашс и Мей1сша1 СНетЬИу Ьейегк, 1995, 5(2), 151154; и Эе ЬотЬаей 8., е1 а1., V-Рйο8рйοηοтеШу1 О1рер11йек и ТНей Р1ю5р1юпа1е Ргойгцдк, а Νονν Сепегайюп №ийа1 Епйорерййаке (ЫЕР, ЕС 3.424.11) 1пН1Ь11ог8, ί. Мей. С1ет., 1994, 37, 498-511) и пролекарства фосфиновой кислоты должны быть включены в объем настоящего изобретения.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь по меньшей мере один хиральный центр и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут также иметь 2 или более хиральных центра и, таким образом, могут существовать в виде диастереомеров. Когда способы получения настоящих соединений дают смесь стереоизомеров, эти изомеры можно разделить такими обычными методиками, как препаративная хроматография.
Соответственно, соединения можно получить в виде рацемической смеси или энантиоспецифическим синтезом, или разделением в виде отдельных энантиомеров. Соединения можно, например, выделить из рацемической смеси в их компонентные рацематы такими стандартными методиками, как образование диастеремерных пар образованием соли с оптически активным основанием с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией соединений по настоящему изобретению. Рацемическую смесь можно также разделить образованием сложных диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральной добавки. Альтернативно, соединения можно разделить, используя хиральную колонку ВЭЖХ. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси охватываются объемом настоящего изобретения.
Во время любого из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реактивные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это можно достичь посредством обычных защитных групп, таких как группы, описанные в публикациях Рго1есЦуе Сгоирк ш Огдашс Сйет1йгу, ей. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973; и Т.^.
- 40 011745
Сгсспс & Р.О.М. \νιιΐ5. Рго1сс11ус Огоирк ίη Огдашс 8уп111С!Йк. ίοΐιη \УПсу & 8опк. 1991. Защитные группы можно удалить на удобной последующей стадии. используя способы. известные в данной области.
Кроме того. некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов. и. как таковые. они предназначены для включения в настоящее изобретение. Кроме того. некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями. и такие сольваты также предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
При отсутствии других. указанный термин «алкил». используемый здесь отдельно или в виде части заместительной группы. относится к прямым и разветвленным углеродным цепям. имеющим 1-8 атомов углерода или любое их количество в пределах этого диапазона. Термин «алкокси» относится к -Оалкильной заместительной группе. где алкил представляет собой как определено выше. Аналогичным образом. термины «алкенил» и «алкинил» относятся к прямым и разветвленным углеродным цепям. имеющим 2-8 атомов углерода или любое их количество в пределах этого диапазона. где алкенильная цепь имеет по меньшей мере одну двойную связь в цепи и алкинильная цепь имеет по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Алкильная и алкокси цепь может быть замещена на концевом атоме углерода или. при действии в качестве соединяющей группы. в пределах углеродной цепи.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенным или частично ненасыщенным. моноциклическим или полициклическим углеводородным кольцам из 3-20 членов-атомов углерода (предпочтительно. из 314 членов-атомов углерода). Кроме того. циклоалкильное кольцо может необязательно быть конденсировано в одно или более циклоалкильных колец. Примеры таких колец включают. но не ограничиваются. циклопропил. циклобутил. циклопентил. циклогексил. циклогептил и адамантил.
Термин «гетероциклил» относится к неароматическому циклическому кольцу из 5-10 членов. в котором 1-4 члена представляют собой азот или неароматическое циклическое кольцо из 5-10 членов. в котором 0. 1 или 2 члена представляют собой азот и до двух членов представляют собой кислород или серу; где. необязательно. кольцо содержит 0. 1 или 2 ненасыщенные связи. Альтернативно. гетероциклильное кольцо может быть конденсировано в бензольное кольцо (бензоконденсированный гетероциклил). 5- или 6-членное гетероарильное кольцо (содержащее один из О. 8 или N. необязательно. один дополнительный азот). 5-7-членное циклоалкильное или циклоалкенильное кольцо. 5-7-членное гетероциклильное кольцо (того же определения. что указано выше. но с отсутствующим вариантом дополнительно конденсированного кольца). или конденсированное с углеродом присоединения циклоалкильного. циклоалкенильного или гетероциклильного кольца для образования спиро части. Для настоящих соединений по изобретению. члены в виде кольцевых атомов углерода. которые образуют гетероциклильное кольцо. являются полностью насыщенными. Другие соединения по изобретению могут иметь частично насыщенное гетероциклильное кольцо. Кроме того. гетероциклил может иметь мостиковую связь для образования бициклических колец. Предпочтительные частично насыщенные гетероциклильные кольца могут иметь от одной до двух двойных связей. Такие соединения не считаются полностью ароматическими и не именуются гетероарильными соединениями. Примеры гетероциклильных групп включают. но не ограничиваются. пирролинил (включая 2Н-пиррол. 2-пирролинил или 3-пирролинил). пирролидинил. 2имидазолинил. имидазолидинил. 2-пиразолинил. пиразолидинил. пиперидинил. морфолинил. тиоморфолинил и пиперазинил.
Термин «арил» относится к ненасыщенному. ароматическому моноциклическому кольцу из 6 углеродных членов или к ненасыщенному. ароматическому полициклическому кольцу из 10-20 углеродных членов. Примеры таких арильных колец включают. но не ограничиваются. фенил. нафталенил и антраценил. Предпочтительными арильными группами для осуществления настоящего изобретения являются фенил и нафталенил.
Термин «бензоконденсированный циклоалкил» относится к бициклической или трициклической кольцевым структурам. где по меньшей мере один из кольцевых заместителей представляет собой фенил или нафталенил и по меньшей мере один из других заместителей представляет собой циклоалкильное кольцо (как циклоалкил был ранее определен). С целью этих определений циклоалкильное кольцо может быть конденсировано в дополнительное бензольное кольцо (для предоставления конденсированных множественных кольцевых систем. таких как фторен). Примеры таких бензоконденсированных циклоалкилов включают. но не ограничиваются. инданил. 1.2.3.4-тетрагидронафталенил и фторенил.
Термин «гетероарил» относится к ароматическому кольцу из 5-6 членов. где кольцо состоит из атомов углерода и имеет по меньшей мере один гетероатомный член. Подходящие гетероатомы включают азот. кислород или серу. В случае 5-членных колец. гетероарильное кольцо содержит один член из азота. кислорода или серы и. кроме того. может содержать до трех дополнительных атомов азота. В случае 6членных колец. гетероарильное кольцо может содержать от 1 до 3 атомов азота. Для случая. где 6членное кольцо имеет 3 атома азота. максимум 2 атома азота являются соседними. Необязательно. гетероарильное кольцо конденсировано в бензольное кольцо (бензоконденсированный гетероарил). 5- или 6членное гетероарильное кольцо (содержащее один из О. 8 или N и. необязательно. 1 дополнительный атом азота). 5-7-членное циклоалкильное кольцо или 5-7-членное гетероцикло кольцо (как определено выше. но при отсутствии варианта еще одного конденсированного кольца). Примеры гетероарильных групп включают. но не ограничиваются. фурил. тиенил. пирролил. оксазолил. тиазолил. имидазолил. пи
- 41 011745 разолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; конденсированные гетероарильные группы включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил.
Термин «арилалкил» означает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, бензил и фенетил). Аналогичным образом, термин «арилалкокси» указывает на алкокси группу, замещенную арильной группой (например, бензилокси).
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду. Заместители, которые замещены множественными галогенами, замещены так, что предоставляют соединения, являющиеся устойчивыми.
Когда термин «алкил» или «арил» или любой из их предпосылающих корней появляются в названии заместителя (например, арилалкил и алкиламино), его следует интерпретировать как включающий эти представленные выше ограничения для «алкила» и «арила». Обозначенные номера атомов углерода (например, С1-С6) относятся независимо к количеству атомов углерода в алкильной части или к алкильной части более крупного заместителя, в котором алкил появляется как предпосылающий корень. Для алкила и алкокси заместителей обозначенный номер атома углерода включает все независимые члены, включенные в индивидуально определенный диапазон, и всю комбинацию диапазонов в пределах определенного диапазона. Например, С1-С6алкил включает отдельно метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их субкомбинации (например, С1.2, С1.3, С1-4, С1-5, С2-6, С3-6, С4-6, С5-6, С2-С6 и т.д.). Однако для ясности, в терминах «С9-С14бензоконденсированный циклоалкил», «С9-С14бензоконденсированный циклоалкенил», «С9-С14бензоконденсированный арил» С9-С14 относится и к количеству атомов углерода в бензольном кольце (6), и к количеству атомов в кольце, конденсированном в бензольное кольцо, но не включает атомы углерода, которые могут быть свисать с этих множественных кольцевых систем. Количество заместителей, присоединенных к части, «необязательно замещенной 1-5 заместителями», ограничено тем количеством открытых валентностей на части, которые доступны для замещения.
В целом, по стандартным правилам номенклатуры, используемым во всем настоящем описании, сначала описывается конечная часть обозначенной боковой цепи, за которой следует примыкающая функциональность по направлению к точке присоединения. Так, например, «фенилС1-С6алкиламидоС1С6алкил» относится к группе формулы < Я ^С^алкил--(/ \
-^-СгСвалкил^ \--/
Предполагается, что определение любого заместителя или переменной величины в определенном положении в молекуле независимо от определений в других положениях в этой молекуле. Понятно, что средний специалист в данной области может выбрать заместители и типы замещений для предоставления соединений, которые являются химически устойчивыми и которые можно легко синтезировать с использованием методик, известных в данной области, а также тех способов, которые изложены в настоящем описании.
Иллюстрирующей изобретение является композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Также иллюстрирующей изобретение является композиция, изготовленная смешиванием любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Дальнейшей иллюстрацией изобретения является способ изготовления композиции, включающий смешивание любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Настоящее изобретение также предоставляет композиции, включающие одно или более соединений по настоящему изобретению в ассоциации с любыми из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемым носителем.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой полезные ингибиторы серинпротеазы (в частности, ингибиторы химазы), которые можно применять для лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазой расстройств. Было установлено, что серин-протеазы, такие как химаза, продуцируемые тучными клетками, участвуют в разнообразных процессах, связанных с воспалением и заживлением ран (например, в ангиогенезе, отложении коллагена и клеточной пролиферации). Химаза исполняет эти функции активацией разнообразных предварительно существующих факторов, присутствующих в микросреде, окружающей тучные клетки. Например, для того, чтобы назвать лишь некоторые из этих взаимодействий, химаза активирует 8СР, ангиотензин I в ангиотензин II, эндотелин 1, проколлаген типа 1, металлопротеиназы, ГЬ-1В, ТОБ-β, а также разрушает внеклеточную матрицу (бе Раи115 с1а1. Ш! АгсБ А11егд Iттиηο1 118 (1999) 422-425; Ьопд1еу е! а1. Ргос N111 Асаб δα И8А 94 (1997) 9017-9021). Следовательно, высвобождение химазы играет значительную роль при разнообразных патологических состояниях, связанных с сосудистой пролиферацией, фиброзом, тканевой перестройкой, воспалением и им подобных.
Некоторые из этих воспалительных и опосредованных серин-протеазой расстройств включают, но не ограничиваются, аллергический ринит, вирусный ринит, астму, хронические обструктивные легочные
- 42 011745 заболевания, бронхит, эмфизему легких, острое повреждение легких (например, (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых), псориаз, артрит, реперфузионное повреждение, ишемию, гипертонию, гиперкардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, связанную с инфарктом миокарда, гипертрофию миокарда, артериосклероз, саркоидоз, стеноз сосудов или рестеноз (например, связанный с повреждением сосуда, ангиопластикой, сосудистыми стентами или сосудистыми трансплантатами), пневмосклероз, почечный фиброз (например, связанный с гломерулонефритом), печеночный фиброз, образование послеоперационных спаек, склеродермию, келоидные рубцы, ревматоидный артрит, буллезную псевдопузырчатку и атеросклероз. Кроме того, эти соединения можно применять для модуляции заживления ран и перестройки ткани (например, при гипертрофии миокарда), а также для иммунной модуляции. Возможность применения соединений для лечения воспалительных и опосредованных серинпротеазой расстройств иллюстрируется следующими не ограничивающими обсуждениями предлагаемых механизмов действия химазы. Другие расстройства, которые можно лечить ингибиторами химазы, можно определить в соответствии с описанными здесь процедурами и с использованием экспериментальных моделей «нокаута» и им подобных.
Как указано выше, химаза превращает ангиотензин I в ангиотензин II, и эта активность была связана с сосудистой пролиферацией. В иссеченных сосудах человека лишь примерно 8% активности ангиотензина II ингибируется ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (лизиноприлом), тогда как ингибитором химазы ингибируется 95% его активности. В венозных трансплантатах при сосудистом повреждении, связанном с травмой катетером или баллоном, химаза вызывает сосудистую гиперплазию и рестеноз у собак (Така1 апб ΜίνηζηΚί. 21 (2003) 185-189). Следовало бы ожидать, что такой же механизм действия применим к рестенозу, связанному с использованием сосудистых стентов. Патологические, опосредованные серин-протеазой расстройства, связанные с ангиотензином II, включают, но не ограничиваясь, гипертонию, гиперкардию, инфаркт миокарда, артериосклероз, саркоидоз, сосудистый стеноз и рестеноз (например, связанный с сосудистым повреждением, ангиопластикой, сосудистыми стентами или сосудистыми трансплантатами) и им подобные.
Патологический фиброз может быть связан с дегенерацией органов (например, кожи, сердца, почек или печени) или представлять собой нежелательный исход операции. Предотвращение формирования патологического фиброза было бы благоприятным при разнообразных заболеваниях. Например, с воздействием химазы тучных клеток связывали развитие пневмосклероза, почечного фиброза, печеночного фиброза, образование послеоперационных спаек, развитие склеродермии, келоидных рубцов и им подобных патологических состояний.
В сердце с воздействием тучных клеток связывали развитие гипертрофии сердца, которая включает и фиброз, и перестройку ткани. Гипертрофия сердца развивается для сохранения его функции нормализацией напряжения стенок камер. Воздействием тучных клеток объясняли развитие фиброза и гипертрофии миокарда, которая вызвана перегрузкой, связанной с повышенным систолическим давлением, (Нага с! а1., I. Ехр. Меб. 195(2002) 375-381). Считают, что перестройка ткани сердца, связанная с этими условиями, вызвана участием химазы тучных клеток, которая активирует эндотелин 1, металлопротеиназы матрицы и ТСГ-β. Было показано, что ингибиторы химазы оказывают благоприятное кардиопротективное действие на модели гипертрофии миокарда у собак (Ма!кишо!о е! а1., С1гси1абоп 107 (2003) 25552558).
В почках также с воздействием тучных клеток связывали развитие патологического фиброза. Например, сообщалось также, что тучные клетки участвую в развитии гломерулонефрита (Ейата апб 8Ыдеша!ки, К1бпеу БИег. 54 (1998) 1675-1683). В результате этих исследований было обнаружено, что тучные клетки представляли собой один из конститутивных типов клеток в интерстиции пациентов с нефритом, вызванным ^Л, и они вносят вклад в интерстициальный фиброз, приводящий к нарушению почечной функции. Аналогичным образом, печеночный фиброз был связан с тучными клетками (УашакЫто е! а1., Уйс1ю\\ъ Агс11. 433 (1998) 471-479). Хотя механизмы фиброза в почках и печени не были также хорошо определены как для коронарного фиброза, очень вероятно, что химаза функционирует по аналогичным путям передачи сигналов, вызывая фиброз (особенно, при печеночном фиброзе, где, как представляется, фиброз возникает чаще, где наблюдались положительные результаты при окрашивании тучных клеток для выявления химазы).
Химаза также участвует в образовании фиброзных спаек, связанных с хирургическими операциями. Ингибиторы химазы испытывали на двух различных экспериментальных моделях, и было обнаружено, что они уменьшают количество спаек (Окато!о е! а1., I. 8итд. Кек. 107 (2002) 219-222 и Ьисак е! а1., I. 8итд. Кек. 65 (1999) 135). Предполагалось, что предотвращение спаек связано с блокированием активации латентного ТСГ-β (Уоа е! а1., I. 8итд. Кек. 92 (2000) 40-44).
У мышей с артритом, вызванным коллагеном, выявляются увеличенные количества тучных клеток и повышенная экспрессия химазы при фибропролиферативном воспалении (Ка1Аое е! а1., Iηί1атт. Кек. 48 (1999) 318-324). При ревматоидном артрите у людей увеличенная плотность тучных клеток в поверхностной синовиальной оболочке связана с тяжестью заболевания (Стобк-Сгайаш апб Мс№11, АтШпбк & КЬеишайкш 40 (1997) 479-489). Эти авторы предположили, что химаза и ее способность активировать
- 43 011745 металлопротеиназы играет существенную роль в быстром нарушении функции, наблюдаемому при ревматоидном артрите.
С воздействием химазы тучных клеток связывали развитие артериосклероза, которое опосредовано ее способностью расщеплять аполипопротеид В-100 ЬПЬ (липопротеида низкой плотности), который облегчает агрегацию и захват липопротеида макрофагами (Раапапеп е( а1., 1. ΒίοΙ. СИет. 269 (1994) 20232031). Химаза также разрушает аполипопротеид А НОЬ, который снизил бы выходящий ток холестерина и увеличил отложение липидов (ЬшЙ81сй1 е1 а1., 1. С1ш. 1пуек1. 97 (1996) 2174-2182). Таким образом, химаза участвует в двух различных путях развития атеросклероза.
Вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазой расстройств у нуждающегося в нем субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или композиций. Также включено в изобретение применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазой расстройств у нуждающегося в нем субъекта. Используемый здесь термин «лечение» относится к способу уменьшения тяжести, прекращения, задержки или облегчения воспалительного и опосредованного серин-протеазой расстройства у нуждающегося в нем субъекта. Предполагается, что все такие способы лечения находятся в пределах объема настоящего изобретения.
В соответствии со способами по настоящему изобретению отдельные компоненты описанных здесь композиций можно также вводить отдельно в различное время в течение курса лечения или одновременно в раздельных или единых комбинированных формах. Поэтому настоящее изобретение следует понимать как охватывающее все такие схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин «введение» следует интерпретировать соответствующим образом.
Используемый здесь термин «субъект» относится к животному (предпочтительно млекопитающему; наиболее предпочтительно к человеку), которое было объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе у животного или человека, которую хочет получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист и которая включает облегчение симптомов подвергаемого лечению заболевания или расстройства.
Используемый здесь термин «композиция» предназначен для охвата продукта, включающего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получен прямо или косвенно из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.
Для получения композиций по настоящему изобретению одно или более соединений формулы (I) или их соль в качестве активного ингредиента тщательно смешивается с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методиками фармацевтического смешения, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм, в зависимости от желаемой формы для введения (например, пероральную или парентеральную). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из этих фармацевтически приемлемых носителей можно найти в руководстве ТНе НапбЬоок οί Р11агтасеиОса1 Ехс1р1еп1к, опубликованном Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Обществом Великобритании.
Способы составления композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как РйаттасеиОса1 Иокаде Еоттк: ТаЫеК 8есопб Εάίΐίοη, Реггей и Ехрапбеб, Уо1итек 1-3, издано Е1еЬеттап е1 а1.; Р11агтасеиОса1 Иокаде Еоттк: Рагеп1ега1 Мебюайопк, Уо1итек 1-2, издано Ανίκ е1 а1.; и Рйаттасеийса1 Иокаде. Еоттк: П1крегке 8ук1етк, Уо1итек 1-2, издано Е1еЬегтап е1 а1.; опубликовано Магсе1 Иеккег, 1пс.
При получении композиции по настоящему изобретению в жидкой лекарственной форме для перорального, местного, ингаляционного/инсуффляционного и парентерального введения можно использовать любую из обычных фармацевтических сред или эксципиентов. Так, для жидких лекарственных форм, таких как суспензии (т.е. коллоиды, эмульсии и дисперсии) и растворы, подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются, фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, диспергирующие агенты, флоккуляционные агенты, загустители, агенты регуляции рН (т.е. буферы), осмотические агенты, красящие агенты, ароматизаторы, отдушки, консерванты (т.е. средства для борьбы с микробным ростом и т.д.) и можно использовать жидкий носитель. Не все перечисленные выше компоненты потребуются для каждой жидкой лекарственной формы.
В твердых пероральных препаратах, таких как, например, порошки, гранулы, капсулы, пастилки, гелевые пастилки, пилюли и таблетки (каждый включающий препаративные формы немедленного высвобождения, высвобождения в течение определенного периода времени или длительного высвобождения), подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связывающие агенты, глянцеватели, разрыхляющие агенты и им подобные. Ввиду легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную пероральную лекарственную стандартную форму, в которой очевидно используются твердые фармацевтические носители. При желании, таблетки могут быть стандартными методиками покрыты сахаром, желати
- 44 011745 ном, пленкой или энтеросолюбильным покрытием.
Предпочтительно, эти композиции представлены в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, лепешки, стерильные парентеральные растворы или суспензии, аэрозольные или жидкие распыляемые препараты с отмеренной дозой, капли, ампулы, устройства для самостоятельных инъекций или суппозитории, для введения пероральными, интраназальными, сублингвальными, внутриглазными, трансдермальными, парентеральными, ректальными, вагинальными, ингаляционными или инсуффляционными средствами. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения 1 раз/неделю или 1 раз/месяц, например, такую нерастворимую соль активного соединения, как деканоат, можно адаптировать для предоставления депо препарата для внутримышечной инъекции.
Для получения таких твердых композиций, как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, такими обычными ингредиентами таблетирования, как разбавители, связывающие вещества, адгезионные вещества, разрыхлители, смазывающие агенты, антиадгезивные агенты и глянцеватели. Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются, крахмал (т.е. кукурузный, пшеничный или картофельный крахмал, который может быть гидролизирован), лактозу (гранулированную, высушенную распылением или безводную), сахарозу, разбавители на основе сахарозы (кондитерский сахар; сахароза плюс примерно 7-10 мас.% инвертированного сахара; сахароза плюс примерно 3 мас.% модифицированных декстринов; сахароза плюс инвертированный сахар, примерно 4 мас.% инвертированного сахара, примерно от 0,1 до 0,2 мас.% кукурузного крахмала и стеарата магния), декстрозу, инозит, маннит, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу (т.е. микрокристаллическую целлюлозу АУ1СЕЬ™, поставляемую ЕМС Согр.), дикальцийфосфат, сульфатдигидрат кальция, тригидратлактат кальция и им подобные. Подходящие связывающие агенты и адгезивные агенты включают, но не ограничиваются, смолу акации, кизельгур, смолу трагаканта, сахарозу, желатин, глюкозу, крахмал и целлюлозные материал (т.е. метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и им подобные), растворимые или диспергируемые в воде связывающие агенты (т.е. альгиновая кислота и ее соли, магнийалюминийсиликат, гидроксизтилцеллюлоза (т.е., ТУЕО8Е™, поставляемая ΗοοοδΙ Се1апеке), полиэтиленгликоль, полисахаридные кислоты, бентониты, поливинилпирролидон, полиметакрилаты и предварительно желатинизированный крахмал) и им подобные. Подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются, крахмалы (кукурузный, картофельный и т.д.), гликоляткрахмалы натрия, предварительно желатинизированные крахмалы, глины (магнийалюминийсиликат), целлюлозы (такие как поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза), альгинаты, предварительно желатинизированные крахмалы (т.е. кукурузный крахмал и т.д.), смолы (т.е. агар, кизельгур, боб робинии, карайя, пектин и смола трагаканта), поперечно-сшитый поливинилпирролидон и им подобные. Походящие смазывающие агенты и антиадгезивные агенты включают, но не ограничиваются, стеараты (магния, кальция и натрия), стеариновую кислоту, тальк, воски, стеаровет, борную кислоту, хлорид натрия, ЭЬ-лейцин, карбовоск 4000, карбовоск 6000, олеат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и им подобные. Подходящие глянцеватели включают, но не ограничиваются, тальк, кукурузный крахмал, диоксид кремния (т.е. диоксид кремния САБ-О-81Е™, поставляемый СаЬо1, диоксид кремния 81ЬОГО™, поставляемый ^.В. бгасе/Оауйоп, и диоксид кремния АЕВО81Б™, поставляемый Эедикка) и им подобные. Подслащивающие агенты и ароматизаторы можно добавить к жевательным твердым лекарственным формам для улучшения вкусовых свойств пероральной лекарственной формы. Кроме того, красители и покрытия можно добавить или нанести на твердую лекарственную форму для легкости идентификации препарата или в эстетических целях. Эти носители составляются в препаративные формы с фармацевтическим активным агентом для обеспечения точной, соответствующей дозы фармацевтического активного агента с терапевтическим профилем высвобождения.
В целом, эти носители смешиваются с фармацевтическим, активным агентом для формирования твердой предварительной препаративной формы в виде композиции, содержащей однородную смесь фармацевтического активного агента по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. В целом, предварительная препаративная форма образуется одни из трех обычных способов: (а) влажное гранулирование, (Ь) сухое гранулирование и (с) сухое смешивание. В предварительных препаративных формах, представленных в виде композиций, активный ингредиент равномерно диспергирован по композиции, так что композицию можно легко подразделить на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эту предварительную препаративную форму в виде композиций затем подразделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от примерно 0,01 до примерно 500 мг активного ингредиента по настоящему изобретению. Таблетки или пилюли, содержащие новые композиции, можно также составить в многослойные таблетки или пилюли для обеспечения продуктов длительного высвобождения или двойного высвобождения. Например, таблетка или пилюля двойного высвобождения могут включать компонент внутренней дозировки и внутренней дозировки, причем последний представлен в виде оболочки вокруг первого. Эти 2 компонента могут быть разделены слоем энтеросолюбильного покрытия, который служит для противодейст
- 45 011745 вия разрушению в желудке и обеспечивает возможность прохождения внутреннего компонент не подвергшимся воздействиям в 12-перстную кишку или задержки его высвобождения. Для таких слоев или покрытий можно использовать разнообразные материалы, причем такие материалы включают ряд полимерных материалов, таких как шеллак, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакрилата и этилакрилата и им подобные. Таблетки пролонгированного высвобождения можно также изготовить пленочным покрытием или влажным гранулированием, используя слегка растворимые или нерастворимые вещества в растворе (который для влажного гранулирования действует в качестве связывающего агента) или твердые вещества с низкой температурой плавления в расплавленной форме (которые при влажном гранулировании могут включать активный ингредиент). Эти материалы включают натуральные и синтетические полимеры, воски, гидрированные масла, жирные кислоты и спирты (т.е. пчелиный воск, воск карнаубы, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт и им подобные), сложные эфиры жирных кислот, мыла металлов и другие приемлемые материалы, которые можно использовать для гранулирования, покрытия, захвата или другого ограничения растворимости активного ингредиента для достижения продукта пролонгированного или длительного высвобождения.
Жидкие формы, в которые могут быть включены новые композиции по настоящему изобретению, для перорального или инъекционного введения, включают, но не ограничиваются, водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобными маслами, масло семян хлопка, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Подходящие суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и натуральные смолы, такие как акация, агар, альгинат (т.е. пропиленальгинат, альгинат натрия и им подобные), кизельгур, карайя, боб робинии, пектин, трагакант и ксантановая смола, целлюлозные материалы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и их комбинации, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, карбомер (т.е., карбоксипропилметилен), и полиэтиленгликоль; глины, такие как бентонит, гекторит, аттапульгит или сепиолит; и другие фармацевтически приемлемые суспендирующие агенты, такие как лецитин, желатин или им подобные. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются, докусат натрия, лаурилсульфат натрия, полисорбат, октоксинол-9, ноноксинол-10, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полиоксамер 188, полиоксамер 235 и их комбинации. Подходящие дефлоккулирующие или диспергирующие агенты включают лецитины фармацевтического сорта. Подходящие флоккулирующие агенты включают, но не ограничиваются, простыми нейтральными электролитами (т.е. хлорид натрия, хлорид калия и им подобные), высоко заряженные нерастворимые полимеры и полиэлектролитные виды, растворимые в воде двухвалентные или трехвалентные ионы (т.е. соли кальция, квасцы или сульфаты, цитраты и фосфаты, которые можно использовать совместно в препаративных формах в качестве буферов рН и флоккулирующих агентов). Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются, парабены (т.е. метил, этил, н-пропил и н-бутил), сорбиновую кислоту, тимеросал, соли четвертичного аммония, бензиловый спирт, бензойную кислоту, глюконат хлоргексидина, фенилэтанол и им подобные соединения. Существует много жидких носителей, которые можно использовать в жидких фармацевтических лекарственных формах, однако жидкий носитель, который используется в конкретной лекарственной форме, должен быть совместим с суспендирующим агентом (агентами). Например, неполярные жидкие носители, такие как сложные эфиры жидких кислот, и масляные жидкие носители лучше всего используются с такими суспендирующими агентами как поверхностно-активные вещества с низким НЬВ (гидрофильно-липофильным балансом), гекторит стеаралактония, нерастворимые в воде смолы, не растворимые в воде образующие пленку полимеры и им подобные. Наоборот, полярные жидкости, такие как вода, спирты, полиолы и гликоли, лучше всего используются с суспендирующими агентами, такими как поверхностно-активные вещества с более высоким НЬВ, силикаты глин, смолы, растворимые в воде целлюлозные соединения, растворимые в воде полимеры и им подобные. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Жидкие формы, которые можно применять для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии. Изотонические препараты, которые в целом содержат подходящие консерванты, используются, когда желательно внутривенное введение.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной лекарственной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей или посредством трансдермальных кожных накладок, состав которых хорошо известен среднему специалисту в данной области. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение терапевтической дозы будет, конечно, непрерывным, а не прерывистым, в течение схемы введения дозировки.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме, подходящей для интраназальной или ингаляционной терапии. Для такой терапии, соединения по настоящему изобретению удобно доставлять в форме раствора или суспензии из контейнера с насосным аэрозольным распылителем, которая выдавливается или выкачивается или распыляется в виде аэрозоля из находящегося под избыточным давлением контейнера или распылителя (такого как ингалятор отмеренной дозы, ингалятор сухо
- 46 011745 го порошка или другие обычные или необычные способы или устройства для ингаляционной доставки) с использованием подходящего газа-вытеснителя (такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид кислорода или другой подходящий газ). В случае находящегося под избыточным давлением аэрозоля стандартная лекарственная форма может быть определена предоставлением клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер под избыточным давлением или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и кассеты (такие как те, которые изготовлены из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе, можно составлять с содержанием порошковой смеси соединения по изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме липосомальных систем доставки, таких как мелкие однопластинчатые пузырьки, крупные однопластинчатые пузырьки, многопластинчатые пузырьки и им подобные. Липосомы могут быть образованы из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин, фосфатидилхолины и им подобные.
Соединения по настоящему изобретению можно также доставлять использованием моноклональных антител в виде отдельных носителей, с которыми соединены молекулы соединений. Соединения по настоящему изобретению могут также соединяться с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей препаратов. Такие полимеры могут включать, но не ограничиваются, поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол и полиэтиленоксидеполилизин, замещенный пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут соединяться с классом биологически разлагаемых полимеров, которые можно использовать при достижении регулируемого высвобождения препарата, например, с гомополимерами и сополимерами (что означает полимеры, содержащие 2 или более химически различаемых повторяющихся единиц) лактида (который включает ά-, 1- и мезо лактид молочной кислоты), гликолид (включая гликолевую кислоту), ε-капролактон, п-диаксанон, (1,4-диоксан-2-он), карбонат триметилена (1,3-диоксан-2-он), производные алкила карбоната триметилена, δ-валеролактон, β-бутиролактон, γбутиролактон, ε-декалактон, гидроксибутират, гидроксивалерат, 1,4-диоксепан-2-он (включая его димер 1,5,8,12-тетраоксациклотетрадекан-7,14-дион), 1,5-диоксепан-2-он, 6,6-диметил-1,4-диоксан-2-он, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно-сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей и их смеси.
Терапевтически эффективное количество соединения или его композиции может составлять от примерно 0,001 до примерно 300 мг/кг/дозу. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг/дозу. Предпочтительнее, терапевтически эффективное количество может составлять от примерно 0,001 до примерно 50 мг/кг/дозу. Наиболее предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от примерно 0,001 до примерно 30 мг/кг/дозу. Поэтому, терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащееся в стандартной дозировке (например, таблетке, капсуле, порошке, растворе для инъекции, суппозитории, чайной ложке и им подобных), как обсуждено здесь, составляет в диапазоне от примерно 1 до примерно 21000 мг/д для субъекта, например, имеющего среднюю массу тела 70 кг. Для перорального введения, композиции предпочтительно предоставляются в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического подбора дозировки для подлежащего лечению субъекта.
Специалисты в данной области могут легко определить подлежащие введению оптимальные дозировки, и они будут варьироваться с определенным используемым соединением, способом введения, активностью препарата и запущенностью патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с определенным подвергаемым лечению субъектом, включая возраст, массу, рацион питания и время введения субъекту, приведут к необходимости подобрать дозу для соответствующего терапевтического уровня. Преимущественно, соединения по настоящему изобретению можно вводить в однократной суточной дозе или общую суточную дозу можно вводить раздельными дозами по 2, 3 или 4 раза/д.
Репрезентативные имена ЮТАС для соединений по настоящему изобретению были получены с использованием номенклатурного программного обеспечения АСП/ЬАВ8 5>ОРТ\УАВЕ™ 1ибех Ыате версии 4.5, предоставляемой Абуаиееб Сйет181ту Эеуе1ортеп1. 1пс. Τοτοηΐο, ОШапо. Саиаба или версии 2.1, предоставляемой Веййет 1пГогта1юи88уйете.
Аббревиатуры, используемые в настоящем описании, в частности «Схемах и примерах», следующие:
- 47 011745
Вос = трет-бутоксикарбонил
ВОС-ΟΝ = 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2фениланетонитрил
ВиЫ = Н-бутиллитий
Ъ-ВиОН = трет-бутанол
Ср с! = соединение или
Срб ά = день/дни
ОСС = дициклогексилкарбодиимид ϋΙΡΕΑ = диизопроилэтиламин
ЕЪОН = этанол
Ь = час/часы
ΗΟΒΐ: = гидроксибензотриазол
КН = гидрид калия
ЪОА = диизопропиламид лития
М = молярный
Ме1 = метилйодид
МеОН = метанол
т.1п = минуты
ΝΤ = не испытано
РРА = полифосфорная кислота гё/НТ = комнатная температура
ТНЕ = тетрагидрофуран
ТЕА = трифторуксуная кислота
ТМЗВг = бромтриметилсилан
Общие способы синтеза
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии с общими способами синтеза. описанными ниже. и они конкретнее иллюстрируются в следующих схемах. Поскольку схемы представляют собой иллюстрацию. изобретение не следует рассматривать как ограничивающееся представленными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных веществ. используемых в схемах. вполне по силам специалистам в данной области.
Следующие схемы описывают общие способы синтеза. посредством которых можно получить промежуточные и целевые соединения по настоящему изобретению. Дополнительные. репрезентативные соединения и их стереоизомеры. рацемические смеси. диастереомеры и энантиомеры можно синтезировать. используя промежуточные соединения. полученные в соответствии с общими схемами и другими материалами. соединениями и реагентами. известными специалистам в данной области. Предполагается. что все такие соединения и их стереоизомеры. рацемические смеси. диастереомеры и энантиомеры охватываются объемом настоящего изобретения. Поскольку схема представляет собой иллюстрацию. то изобретение не следует рассматривать как ограниченное представленными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных веществ. используемых в схеме. вполне в компетенции специалистов в данной области.
Схема А иллюстрирует общий способ получения соединения по настоящему изобретению взаимодействием фосфонатного или фосфинатного аниона (полученного из его соответствующего фосфонатного или фосфинатного соединениям А2. и металлоорганического основания. такого как н-бутиллитий) с изоцианатом А1 в растворителе. таком как ТНЕ. для получения амидофосфонатного или амидофосфинатного соединения А3. Специалисту в данной области будет понятно. что для получения определенных заместителей В2 и В3 по настоящему изобретению можно использовать обычные химические преобразования. Например. для получения соединения. где В3 представляет собой амино. нитрогруппу можно восстановить гидразингидратом в присутствии палладиевого катализатора; или для получения соединения. где В3 представляет собой уреидо. соединения. где В3 представляет собой аминогруппу. может взаимодействовать с цианатом или им подобным соединением.
Соединение А2. где В5 и В6 представляют собой. как определено ранее. можно получить в соответствии с известными способами (КаРткку с) а1. Огд. Ргер. Ргосеб. Ιη).. 1990. 22(2). 209-213; ί. Ат. СИет. 8ос. 2002. 124. 9386-9387; и СИет. Вег.. 1963. 96. 3184-3194). Соединения фторированного В6 можно получить в соответствии со способами. известными в данной области. такими как способы. аналогичные
- 48 011745 способам, изложенным в публикации СагаЬабхЫа с1а1.. 1оигиа1 Сеиега1 Сйешкйу И88К, Епд118Й (гапЧабоп. 1981, радек 1905-1910. Соединение А3 может быть деалкилировано бромтриметилсиланом в таком растворителе, как пиридин, с последующей обработкой разведенной НС1 для получения соединения А4.
Схема А
Соединение А2, где Ζ представляет собой гетероарильное или арильное кольцо, можно получить из имеющегося в продаже или известного гетероарильного кольца, замещенного галоидалкилом. В другом способе получения соединения А2 используется соль четвертичного аммония, а не алкилгалид.
Схема В
О Н-Р-Н он
1.ТРА-Н2Н(СН2)35!(ОМе)э
2. Ре»г<с1Ьа)з или =—к6 о
Ζ 6н5
А2
1.№Н /-Вг 2 В2
2.
О
Н-Р-Я6 ОСНз
Я®= алкенил или алкинил
В1
Схема В показывает способ получения соединения А2, где Я6 представляют собой алкильный или алкенильный заместитель, используя способы, описанные в литературе (1. Отдаиоте!. Сйет. 2002, 643644, 154-163; 1. Атег. Сйет. 8ос. 2002, 124, 9386-9387). Альтернативный способ для получения таких соединений описан в литературе (Меб. Сйет. 1995, 38(17), 3297-3312; Вюотд. Меб. Сйет. 1999, 7, 26972704).
Схема С
Схема С иллюстрирует общий способ получения соединений по настоящему изобретению, где кольцевая система А формулы (I) представляет собой арильный заместитель, а п формулы (I) равно 1. Взаимодействие α/β-ненасыщенной карбоновой кислоты, соединения С3, со сложным диалкиловым эфиром фосфоразидовой кислоты, соединением С4, дает соединение С5. Соединение С5 может в последующем подвергаться перегруппировке СибШБ для получения изоцианатного промежуточного соединения, соединения С6. Соединение С6 можно обработать фосфонатным или фосфинатным анионом (как ранее описано в схема А) в апротонном растворителе, таком как ТНЕ, для выхода амидофосфонатного или амидофосфинатного соединения С7. Соединение С7 может быть деалкилировано бромтриметилсиланом с последующей обработкой разведенной НС1 для получения соединения С8.
Схема Ό
Схема Ό дополнительно иллюстрирует получение соединений по настоящему изобретению, где Υ формулы (I) представляет собой гетероарильный заместитель. Соединение Ό1 можно растворить в апротонном растворителе, обработать таким металлоорганическим основанием, как н-ВиЫ, и в последующем подвергнуть взаимодействию с изоцианатом, соединением А1, для получения соединения Ό2. Соедине- 49 011745 ние Ό2 можно подвергнуть реакции циклоприсоединения с азидом натрия для получения соединения Ό3. Схема Е
Схема Е показывает получение соединений по настоящему изобретению, где Υ формулы (I) представляет собой сульфоновую кислоту. Соединение В2 можно обработать сульфитом натрия для получения соединения Е2. Соединение Е2 можно затем обработать сульфитом натрия для получения соединения Е2. Соединение Е2 можно затем обработать таким металлоорганическим основанием, как бромид изопропилмагния, и подвергнуть взаимодействию с изоцианатом, соединением А1, для выхода соединения Е3.
Схема Е
Снятие защиты
Р4 -------►
га
Схема Е иллюстрирует получение соединений по настоящему изобретению, где Υ формулы (I) представляет собой карбоновую кислоту. Соединение Е1 может взаимодействовать с изобутиленом в кислотных условиях для получения сложного эфира, соединения Е3. Затем соединение Е3 можно обработать таким сильным основанием, как диэтиламид лития, и далее подвергнуть взаимодействию с изоцианатом соединения А1 с получением соединения Е4. Соединение Е4 превращается в его соответствующую карбоновую кислоту, соединение Е5, обработкой ТЕА.
Схема 6
Схема С иллюстрирует получение соединений по настоящему изобретению, где Υ формулы (I) представляет собой карбамат. Соединение 61 можно получить способами, описанными в литературе (1. Меб. СЬет. 1989, 32(12), 2548-2554, ЕНекСйет. 1998, 25, 1271). Соединение 61 может быть превращено в соединение 62 способом, описанным в литературе (Еиг.ЕМеб.Сйет.2001, 36(1), 55-62). Соединение 62 можно окислить, используя диоксид селена, для выхода получаемой карбоновой кислоты, соединения 63. Соединение 63 может соединяться с амином, соединением 64, в присутствии соответствующего связывающего агента, основания, активирующего агента и растворителя для получения амида, соединения 65. В настоящем изобретении соединение 63 соединяется с соединением 64 в присутствии ОСС и
- 50 011745
НОВ! для образования соединения 05. Соединение 05 можно восстановить в присутствии такого источника гидрида, как боргидрид натрия, для получения спирта, соединения 06, которое можно обработать изоцианатом, соединением 07, для образования соединения 08. Защиту соединения 08 можно снять в присутствии т-бутилового спирта и карбоната калия для выхода карбамата, соединения 09.
Схема Н
Схема Н иллюстрирует получение соединений по настоящему изобретению, где Υ формулы (I) представляет собой гидроксиметил. Нитрил, соединение Ό2, может быть превращено в имидат в присутствии газообразной НС1, с последующим гидролизом для выхода соединения Н1. Соединение Н1 можно восстановить в первичный спирт в присутствии такого источника гидрида, как боргидрид натрия, для получения метилового спирта, соединения Н2.
Схема I
Схема Н иллюстрирует получение соединений по настоящему изобретению, где Υ формулы (I) представляет собой метильную группу сульфаминовой кислоты. Соединение Н2 можно обработать таким основанием, как гидрид натрия, с последующим присоединением сульфамоилхлорида для выхода соединения И.
Схема I
Схема I иллюстрирует общий способ получения соединений по настоящему изобретению, где В3 представляет собой амидный заместитель на кольце А, как определено изобретением. Динитрозамещенное соединение Л может быть восстановлено гидрированием в присутствии палладиевого ката
- 51 011745 лизатора для получения соединения 12, которое затем можно ацилировать ВОС-ОЛ для получения соединения 13.
Соединение 14 можно ацилировать хлорангидридом кислоты, соединением 15, для выхода соединения 16 с последующим омылением соединения 16 для получения карбоновой кислоты, соединения 17. Соединение 18 можно получить соединением соединения 13 с соединением 17, используя соответствующий соединяющий агент, активирующий агент и растворитель.
Защитную группу Вос соединения 18 удаляют в кислотных условиях для получения свободного амина, соединения 19. Обработка соединения А2 таким металлоорганическим основанием, как нбутиллитий, с последующим взаимодействием с диоксидом углерода дает сложный карбоксилированный фосфоновый эфир, соединение Л0. Соединение Л0 превращается в его хлорангидрид кислоты обработкой тионилхлоридом с последующей конденсацией амином, соединением 19, для получения амида, соединения Л1. Соединение Л1 деалкилируют, используя бромтриметилсилан, и обрабатывают ΗΟΊ для получения соединения Л2.
Схема К
Ю алкилирование л или арилировапве'·^
Схема К иллюстрирует общий способ получения соединений по настоящему изобретению, где Ζ представляет собой Ν-замещенный индол, как определено ранее. Соединение К1 может взаимодействовать с алкилирующим агентом, таким как метилйодид, или таким арилирующим агентом, как бромбензол, с оксидом меди, соединением К2. Соединение К2 можно обработать йодидом Ν,Ν-диметилметиленаммония для получения соединения К3. Соединение К3 можно превратить в соединение К4, используя метилйодид, а затем подвергнуть взаимодействию с фосфитом или фосфонитом для получения соединения К5. Соединение К5 может взаимодействовать с соединением А1 и деалкилировано, как описано ранее, для выхода соединения К6.
Необязательно, фенильная часть соединения К2 может быть замещена алкоксикарбонилом. В этом случае сложный эфир может быть восстановлен в его соответствующий метиловый спирт и превращен в метилгалид, используя методики и реагенты, известные специалистам в данной области. Затем галид может быть превращен в соединение А2, где Ζ представляет собой индол, как определено ранее в настоящем изобретении. Соединение А2 может в последующим быть подвергнуто взаимодействию в соответствии со схемой А для образования соединения формулы (I), где фосфоновая часть присоединена через арильную часть индола Ζ.
Схема Ь
- 52 011745
Схема Ь иллюстрирует общий способ получения соединений по настоящему изобретению, где К4 представляет собой гетероциклилкарбонильный заместитель. Соединение Ь1 можно получить процедурами, описанными в 1АС8 1963, 6, 711-716 и 1АС8 1971, 93(12), 2897-2904.
Соединение Ь1 может взаимодействовать с металлоорганическим основанием, таким как бутиллитий, с последующей обработкой ди-трет-бутилдикарбонатом для получения соединения Ь2. Соединение Ь2 может быть превращено в соединение Ь4 с использованием описанных ранее способов. Защиту соединения Ь4 можно снять в кислотных условиях для получения соединения Ь5. Группу карбоновой кислоты соединения Ь5 можно обработать амином, таким как 4-фенилпиперидин, в присутствии соответст вующего соединяющего агента, основания, активирующего агента и растворителя для получения соединения Ь6. Деалкилирование соединения Ь6, как описано выше, дает соединение Ь7.
Схема М
Схема М иллюстрирует общий способ получения соединений по настоящему изобретению. Соединение М1, где К3 представляет собой алкоксикарбонильный заместитель, может быть восстановлено в присутствии источника гидрида в соответствующий спирт, соединение М2. Соединение М2 может быть окислено в альдегид, соединение М3. Взаимодействие соединения М3 с реагентом Виттига дает алкен, соединение М4. Омыление соединения М4 дает карбоновую кислоту, соединение М5, которое может соединиться с амином, таким как бензиламин, в присутствии соответствующего соединяющего агента, как описано выше, для получения амида, соединения М6. Соединение М6 может быть деалкилировано с использованием процедуры, ранее описанной в схеме А, для получения соединения М7.
Альтернативно, другие соединения по настоящему изобретению, где К3 представляет собой алкокси или -С(=О)ХКПК12, могут быть получены из соединения М2. Гидрокси группа соединения М2 может быть алкилирована с использованием реагентов и способов, известных специалисту в данной области, для получения соединений, где К3 представляет собой алкокси.
Альтернативно, гидрокси группа соединения М2 может взаимодействовать с разнообразными ацилирующими агентами, известными специалисту в данной области, такими как изоцианаты, для получения соединений по настоящему изобретению, где К3 представляет собой карбамат.
Схема N
Как показано на схеме Ν, соединение М3 может взаимодействовать с разнообразными аминами в присутствии источника гидрида в кислотных условиях для выхода соединения N1. Деалкилирование соединения N1 способом, описанным в схеме А, дает соединение N2.
- 53 011745
Схема Р
Получение соединений по настоящему изобретению, где Я3 представляет собой -С(=О)Су, как определено выше, и указанный Су присоединен через атом азота, показано на схеме Р. Соединение М1 может подвергаться омылению в основных условиях для получения соединения Р1, которое можно обработать тионилхлоридом для получения соединения Р2. Соединение Р2 может подвергаться взаимодействию гетероциклическим амином для получения соединения Р3. Деалкилирование соединения Р3, используя ранее описанные способы, дает соединение Р4.
Схема О
Схема О иллюстрирует общий способ получения соединений по настоящему изобретению, где Я5 и Я6 представляют собой соответствующим образом замещенные алкокси заместители, как определено здесь. Соединение формулы ρΐ, где Я5 представляют собой водород, а Я6 представляют собой гидроксил, может соединяться с замещенным соответствующим образом спиртом в присутствии Μ8ΝΤ (1(мезителен-2-сульфонил)-3-нитро-1,2,4-триазола) с получением соединения формулы Ц2. где Я5 представляет собой замещенный алкил, а Я6 представляют собой замещенный алкокси, как определено здесь.
Альтернативно, соединения формулы Ц1 можно получить, используя замещенный соответствующим образом алкилирующий агент, для получения соединений по настоящему изобретению, где или одна, или обе гидроксильные группы фосфоновой кислоты алкилированы. Алкилирующий агент в этом случае представляет собой алкильный заместитель, который необязательно замещен, как определено для Я5 и Я6, и указанный алкильный заместитель замещен уходящей группой. Уходящая группа определена как заместитель, который активирован в направлении нуклеофильного смещения, включая галиды, тозилаты и им подобные соединения.
Схема Я
Схема Я иллюстрирует получение соединений по настоящему изобретению, где Я5 и Я6 (когда Я6 представляют собой алкокси) взяты вместе с атомами, к которым они оба присоединены, для образования моноциклического кольца. Диол формулы Я1 можно обработать бензил- или низшим алкилдихлорфосфином для образования циклического фосфоната формулы Я2. Соединение формулы Я2 может быть конденсировано при кипячении с обратным холодильником с соединением формулы В2 для образования соединения формулы Я3. Превращение соединения формулы Я3 в соединение формулы Я4 можно достичь, используя способы, описанные для схемы А.
- 54 011745
Определенные примеры синтеза
Следующие примеры представлены для содействия пониманию изобретения и не предназначены и не должны трактоваться как каким-либо образом ограничивающие изобретение, изложенное в формуле изобретения, которая следует за ним. Указанные промежуточные соединения можно также использовать в последующих примерах для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению. Не предпринимались попытки оптимизировать выходы, полученные в любой из реакций. Специалисту в данной области известно, как увеличить выходы посредством обычных изменений времени, температур, растворителей и/или реагентов реакций.
Все химические соединения были получены от торговых поставщиков и использовались без дополнительной очистки. 1Н и 13С ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Вгикег АС® 300В (протон 300 МГц) или Вгикег® АМ-400 (протон 400 МГц) Ме481 в качестве внутреннего стандарта (5 = синглет, Ό = дублет, т = мультиплет, I = триплет, Вг = широкий). Е8-М8 регистрировали на масс-спектрометре М1сгоша88® или на масс-спектрометре ВЭЖХ Адйеи!®. ТЬС (тонкослойную хроматографию) выполняли с использованием силикагелевых пластин ^йа!таи® толщиной 250 мкм. Препаративную ТЬС выполняли на силикагелевых сужающихся на одном конце пластинах СГ Апайесй®. Препаративные разделения ВЭЖХ проводили на хроматографе ВЭЖХ СШзоп®, используя колонку Рйепотепех® Ктотазй 100 А С18 (25 см х 50 мм, или 10 см х 21,2 мм), используя эллюент СН3С'^/воды/0.2% ТГА; аналитические разделения ВЭЖХ проводили на колонке 8ире1со® АВΖ+Р1и8 (5 см х 2,1 мм) или на колонке ΥМС® Г8рйете Н80 84 (5 см х 2 мм) с выявлением при 250 нм и 254 нм на УФ детекторе Не\\'1г11 Раскагб® 1100. Используемый эллюент был от 10 до 90% СН3С№воды/0,2% ТГА через 6 мин. Представленные процентные данные по чистоте получены при 220 нм. Микроанализ выполнялся КоЬейзоп МютоШ ЬаЬогакпев, 1пс.
Представленные названия соединений по настоящему изобретению, подобные Указателю Службы Химических Рефератов (СА8), получали с использованием версии 2.1 номенклатурного программного обеспечения Аи!опот.
Пример 1. [(5-Хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)(нафталин-2-илкарбамоил)метил] фосфоновая кислота, соединение 9.
Раствор соединения 1а (5,01 г, 19,2 ммоль) и соединение 1Ь (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 105 мин. Раствор концентрируют в глубоком вакууме при 90°С для выхода 6,01 г соединения 1с в виде вязкого масла бледно-желтого цвета; ВЭЖХ: 3,51 мин; М8 (Е8) т/ζ 319 (МН+).
К раствору 2,5М н-ВиЫ в гексанах (4,73 мл, 12 ммоль) в ТНГ (30 мл) при -78°С добавляют по каплям раствор соединения 1с (3,77 г, 12 ммоль) в ТНГ (30 мл) в течение 15 мин. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин, соединение 16 (нафталин-2-илизоцианат) (2,0 г, 12 ммоль) в ТНГ (30 мл) добавляют по каплям к смеси в течение 5 мин. После завершения добавления, раствору дают возможность достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют избыток насыщенного ΝΚ-ιΟ (водн.), и слои разделяются. Водную часть экстрагируют ЕЮАс (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток растворяют в СНзСN (10 мл), твердое вещество собирают и сушат в атмосфере Ν/вакууме для получения соединения 1е (4,3 г) в виде порошка белого цвета: ВЭЖХ: 4,25 мин; М8 (Е8) т/ζ 488 (МН+).
Процедура А. Общий способ деэтилирования фосфонатов и фосфинатов.
К раствору фосфоната или фосфината (х ммоль) в пиридине (5 мл/ммоль фосфоната или фосфината) добавляют избыток бромтриметилсилана (5х-8х ммоль) в трех порциях через 15-минутные интервалы. Смесь перемешивают в течение 60 мин после последнего добавления, затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток перемешивают с избытком 1н НС1 (водн.) в течение 60 мин. Белый осадок собирают и промывают последовательно 1н НС1 (водн.) и водой, затем сушат в атмосфере азота в вакууме. Неочищенный продукт можно очистить истиранием в порошок с соответствующими растворителями, образованием соли, перекристаллизацией или хроматографией в обращенной фазе.
Соединение 1е (4,3 г, 8,8 ммоль) деэтилируют в соответствии с процедурой А. Неочищенный продукт подвергают дополнительной очистке: твердое вещество белого цвета перемешивают с СНзСN в течение 60 мин, собирают, промывают СНзСN и сушат в атмосфере азота в вакууме для получения 3,2 г соединения 9 в виде порошка белого цвета: ВЭЖХ 4,47 мин; М8 (Е8) т/ζ 432 (МН+).
К раствору соединения 9 (2,68 г, 6,2 ммоль) в СН3ОН (10 мл) добавляют раствор трис(гидроксиметил)аминометана (1,5 г, 12,4 ммоль) в СН3ОН (10 мл). Раствор концентрируют и полученное вещество белого цвета перекристаллизуют из ί-РтОН для выхода 4,0 г трометаминовой соли соединения 9 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ВЭЖХ 4,4 мин, 94%; М8 (Е8) т/ζ (МН+) = 432; Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,32 (с, 10Н), 4,59 (д, 1Н), 7,30-7,42 (перекрывающий м, 3Н), 7,56 (д, 1Н), 7,71-7,80 (перекрывающий м, 3Н), 7,94-7,05 (перекрывающий м, 3Н), 8,28 (с, 1Н), 11,40 (с, 1Н).
Аналитически рассчитано для С20Н^О4Р8СЫ,6 С4НцИО3-1,0 1-РгОН-0,25 Н2О: С, 51,16; Н, 6,01; Ν, 5,28; Н2О, 0,66. Обнаружено: С, 51,21; Н, 5,92; Ν, 5,22; Н2О, 0,74.
- 55 011745
Соединение 9
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемыми исходными веществами, реагентом (реагентами) и условиями. Используя процедуру для примера 1, получают следующие соединения без дальнейшей очистки.
Соединение М3 (МН*) | Соединение М3 (МН*)
30 439 76 476
31 392 82 382
55 436 (МН-) 96 393
57 393 106 430
59 398 129 381
64 398 135 386
67 510 (МН-) 137 393
68 379 (МН-) 138 434
79 393
Пример 2. [(Бензо[Ь]тиофен-2-ил)(нафталин-2-илкарбамоил)метил]фосфоновая кислота, соединение 140.
К раствору соединения 2а (3,5 г, 26,1 ммоль) в 25 мл ТИБ при -78°С добавляют раствор 2,5 М нВиЬ1 в гексанах (13 мл, 32,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 0°С и перемешивают в течение 25 мин, затем медленно добавляют 4 мл ИМБ. Раствор нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют 3 раза Е12О. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Иа28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Неочищенное масло растворяют в 25 мл МеОН, охлаждают до 0°С и добавляют ИаВН4 (1,6 г, 42 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. После прекращения реакции избытком ацетона смесь концентрируют и остаток разделяют между ЕЮАс и рассолом. Рассол экстрагируют дважды ЕЮАс. и объединенные органические экстракты промывают дважды насыщенным солевым раствором, сушат (Иа28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Неочищенное твердое вещество перемешивают 6:1 СН2С12/гексаном, затем собирают для получения соединения 2Ь (2,52 г) в виде не совсем белого порошка: ВЭЖХ: 2,85 мин.
К соединению 2Ь (2,52 г, 16,8 ммоль) добавляют 10 мл тионилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре, и осадок обрабатывают гексанами. После концентрации остаток обрабатывают избытком триэтилфосфита, соединения 1Ь, и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением при 90°С и очищают колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния, 0-40% ЕЮАс/гексана) для выхода соединения 2с (2,5 г) в виде масла: ВЭЖХ: 3,32 мин; М8 (Е8) т/ζ 285 (МН+).
Из соединения 2с (0,64 г, 2,25 ммоль) получают соединение 140 в соответствии с процедурой А: 3,87 мин; М8 (Е8) т/ζ 398 (МН+).
- 56 011745
Пример 3. [(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)(нафталин-2-илкарбамоил)метил]фосфоновая кислота, соединение 45.
Используя процедуру, описанную в примере 1, и заменяя 2-нафтилтиоизоцианат на 2нафтилизоцианат, синтезируют соединение 45 в виде порошка бледно-желтого цвета: ВЭЖХ: 4,89 мин; М8 (Е8) т/ζ 448 (МН+).
Пример 4. [1-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-1-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]фосфоновая кислота, соединение 125.
К раствору 2,5 М н-ВиЬ1 в гексанах (0,44 мл, 12 ммоль) в ТНЕ (7 мл) при -78°С добавляют по каплям раствор соединения 1с (3,77 г, 1,1 ммоль) в ТНЕ (7 мл). После перемешивания в течение 30 мин шприцем по каплям добавляют метилйодид (0,068 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 0°С и затем до комнатной температуры. Раствор снова охлаждают до -78°С и по каплям добавляют раствор 2,5 М н-ВиЬ1 в гексанах (0,44 мл, 12 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин к смеси по каплям добавляют соединение Σ6 (0,19 г, 1,1 ммоль) в ТНЕ (7 мл). После завершения добавления раствору дают возможность достичь комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют избыток на сыщенного ИН4С1 (водн.), и слои разделяются. Водную часть экстрагируют ЕЮАс (3 х 5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток растворяют в СН3СЫ (5 мл) и фильтруют. Фильтрат очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, СН2С12) для выхода соединения 4а (0,036 г); ВЭЖХ: 4,62 мин; М8 (Е8) т/ζ 502 (МН+).
Соединение 4а превращают в соединение 125, используя процедуру А: ВЭЖХ: 4,34 мин (94%); М8 (Е8) т/ζ 444 (МН+).
Пример 5. [(5-хлор-1,1 -диоксо-1 Н-1 Х6-бензо [Ь]тиофен-3 -ил)-1-(нафталин-2-илкарбамоил)метил] фосфоновая кислота, соединение 86.
Соединение 1е (0,20 г, 0,41 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (5 мл) и нагревают до 47,5°С и порциями в течение 15 мин добавляют пербораттетрагидрат натрия, соединение 5а (0,31 г, 2,0 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 47,5°С. Реакционную смесь разделяют между водой и ЕЮАс, и слои разделяются. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические фазы промывают последовательно насыщенным ЫаНСО3 (водн.), рассолом и затем сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-40% ЕЮАс/гексан) для выхода соединения 5Ь (0,052 г); ВЭЖХ: 3,87 мин; М8 (Е8) т/ζ 520 (МН+).
Соединение 5Ь (0,052 г, 0,10 ммоль) превращают в соединение 86 (0,0185 г) процедурой А: ВЭЖХ: 3,25 мин, 95%; М8 (Е8) т/ζ 462 (МН-).
5Ь Соединение Θ6 О
Пример 6. (Е)-{(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-[2-(3,4-дифторфенил)винилкарбамоил]метил}метилфосфоновая кислота, соединение 17.
Раствор соединения 1а (1,96 г, 7,48 ммоль) в избытке диэтилметилфосфонита кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют в глубоком вакууме при 90°С и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-100% ЕЮАс/гексаны) для выхода 1,88 г соединения 6а в виде слегка мутного вязкого масла бледно-желтого цвета: ВЭЖХ: 3,19 мин; М8 (Е8) т/ζ 290 (МН+).
К суспензии соединения 6Ь (5,0 г, 27,2 ммоль) в сухом бензоле (20 мл) добавляют триэтиламин (3,74 мл, 27,2 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С и быстро по каплям добавляют соединение 6с (5,86 мл, 27,2 ммоль) и охлаждение прекращают. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем выливают в Н2О. Смесь экстрагируют 3 раза ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают 1 раз рассолом, сушат (На28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-100% ЕЮАс/гексан) для выхода 4,88 г соединения 6б в виде твердого вещества белого цвета: ВЭЖХ: 3,65 мин.
Соединение 6б (3,4 г, 16,3 ммоль) растворяют в бензоле (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре, и полученное неочищенное соединение 6е используют без очистки в следующей реакции.
- 57 011745
К раствору 2,5М н-ВиЫ в гексанах (8,9 мл, 22,3 ммоль) в ТНЕ (30 мл) при -78°С по каплям добавляют раствор соединения 6а (4,7 г, 16,3 ммоль) в ТНЕ (30 мл) в течение 15 мин. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин раствор соединения 6б (3,4 г, 16,3 ммоль) в ТНЕ (30 мл) по каплям добавляют к смеси в течение 5 мин. После завершения добавления раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем реакцию останавливают добавлением избытка холодного ИН4С1 (насыщенного, водн.) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Слои разделяют и водную часть экстрагируют ЕЮАС' (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают 1 раз рассолом, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-50% ЕЮАс/гексан) для выхода 4,1 г твердого вещества бледно-желтого цвета, которое перемешивают с 15 мл СН3ИН, собирают и сушат в атмосфере ^/вакууме для получения 3,5 г соединения 6Е в виде белого порошка: ВЭЖХ: 4,04 мин, 97%, широкая; М8 (Е8) т/ζ 470 (МН+).
Соединение 6Е (3,5 г, 7,46 ммоль) деэтилируют в соответствии с процедурой А. Твердое вещество далее очищают, собирая его в МеОН, с последующим сбором осадка для получения соединения 17 (2,93 г) в виде белого порошка: ВЭЖХ 4,0 мин.
К смеси соединения 17 (2,93 г, 6,2 ммоль) в СН3ОН (10 мл) добавляют раствор трис(гидроксиметил)аминометан (0,75 г, 6,2 ммоль) в СН3ОН (10 мл). Раствор фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и полученное твердое белое вещество перекристаллизуют из СН3СЫ/ЕЮАс для получения трометаминовой соли соединения 17 (3,35 г) в виде твердого вещества белого цвета. ВЭЖХ: 4,02 мин, 100%, М8 (Е8) т/ζ 442 (МН+). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,07 (д, 3Н), 3,45 (с, 6Н), 4,48 (д, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 7,12-7,18 (ушир. м, 1Н), 7,24-7,45 (перекрывающий м, 4Н), 7,92-8,00 (перекрывающий м, 3Н), 10,92 (д, 1Н).
Аналитически рассчитано для ОзН^ОзРЗСТ Е2 -1,0 04Н^О3 · 0,15 Н2О: С, 48,84; Н, 4,69; Ν, 4,96; Н2О, 0,48. Обнаружено: С,48,99; Н, 4,62; Ν, 4,97; Н2О, 0,42.
Соединение 17
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить изменением используемых исходных веществ, реагентов и условий. Используя процедуру примера 6, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М5 (МН*) Соединение М5(МН‘)
14 406 153 490
15 422 (МН-) 154 436
16 460 155 420
20 430 156 442
21 422 (МН-) 157 431
24 422 (МН-) 160 440
28 444 161 440
29 456 162 442
33 389 163 442
66 422 (МН-) 164 485
144 382 166 466
145 436 166 451
146 420 167 485
147 451 168 464 (МН-)
148 464 169 442
150 407 170 475
152 474 1Л 442
- 58 011745
Следующие соединения специалисты в данной области могут получить путем использования примера 6 и изменения используемых исходных веществ, реагентов и условий: соединения 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306 и 307.
Пример 7. [(2-Аминобензотиазол-5-илкарбамоил)-(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)метил]метилфосфоновая кислота, соединение 69.
Используя процедуру, описанную в примере 6, для превращения соединения 6Ь в соединение 17, соединение 7а превращают в соединение 7Ь. Соединение 7Ь суспендируют в небольшом объеме 1,4диоксана и барботируют газообразную Ηί'Ί для получения прозрачного раствора желтого цвета и раствор перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре, остаток перемешивают с 1н Ηί'Ί (водн.) в течение 45 мин и твердое вещество собирают для получения соединения 69 в виде порошка желтого цвета: ВЭЖХ: 2,58 мин; М8 (Е8) т/ζ 454 (ΜΗ+).
Соединение 63
Пример 8. 2-(5-Хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-Ы-нафталин-2-ил-2-(1Н-треазол-5-ил)ацетамид, соединение 88.
Раствор соединения 8а (1,15 г, 5,53 ммоль) в ΊΉΕ (10 мл) добавляют по каплям к раствору 2,5М нВиЬ1 в гексанах (2,40 мл, 6,08 ммоль) в ΈΗΕ (10 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 30 мин при -78°С по каплям добавляют раствор соединения 1й (0,94 г, 5,60 ммоль) в Т№ (10 мл). Через 1 ч реакцию гасят при -78°С избытком ΝΗ.+'Ί (водн.). После постепенного нагревания до комнатной температуры слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток перемешивают с ΜеΟΗ и осадок собирают для выхода соединения 8Ь (1,5 г) в виде не совсем белого порошка: ВЭЖХ: 4,39 мин.
Суспензию соединения 8Ь (0,28 г, 0,75 ммоль), азида натрия (0,15 г, 2,24 ммоль) и триэтиламингидрохлорида (0,31 г, 2,24 ммоль) в толуоле (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют ЕЮАС (10 мл) и 1н ΗΟ (10 мл) и смесь энергично перемешивают. Двухфазную смесь фильтруют и собирают рыжевато-коричневое твердое вещество. Слои разделяют и органический слой концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток обрабатывают СΗзСN и собирают твердое вещество рыжевато-коричневого цвета. Объединенные твердые вещества обрабатывают СΗзСN (100 мл), охлаждают и твердое вещество собирают для получения соединения 88: ВЭЖХ: 4,11 мин, 100%, М8 (Е8) ιη/ζ=420 (МШ). 'Η ЯМР (ДМСО-й6) δ 6,15 (с, 1Н), 7,41-7,62 (перекрывающий м, 4Н), 7,82-7,93 (перекрывающий м, 5Н), 8,10 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,32 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н).
Пример 9. [(5-Хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)(нафталин-2-илкарбамоил)метил]сульфоновая кислота, соединение 50.
К раствору соединения 1а (1,0 г, 3,85 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют раствор сульфита натрия (0,49 г, 3,85 ммоль) и ΚΙ (йодида калия) (0,13 г, 0,77 ммоль) в воде (10 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под пониженным давлением. Остаток обрабатывают 1н ΗΟ (15 мл), фильтруют и фильтрат экстрагируют ЕЮАС (3x10 мл). Объединенные органические экстракты фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода 0,60 г соединения 9а в виде белого порошка; ВЭЖХ: 3,38 мин, 100 %, М8 (Е8) т/ζ 261 (МН+).
К суспензии соединения 9а (0,29 г, 1,11 ммоль) в ΊΉΕ (7 мл) при -5°С добавляют к раствору 2М 1РгМдВг в ЕьО (1,39 мл, 2,77 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре,
- 59 011745 затем охлаждают до -10°С перед обработкой раствором соединения 16 (0,20 г, 1,17 ммоль) в ТНЕ (7 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакцию гасят 3 мл 1н НС1 (водн.) и экстрагируют ЕЮАс (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (10 мл), сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Полученную пену рыжевато-коричневого цвета растворяют в минимальном объеме СН3СЫ и дают возможность постоять в течение ночи. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. И остаток очищают ВЭЖХ в обращенной фазе (20-90 % СН3СЫ/Н2О). Полученный порошок белого цвета растворяют в СН3СЫ, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода соединения 50 (0,14 г) в виде белого твердого вещества: ВЭЖХ: 3,14 мин, М8 (Е8) т/ζ 430 (МН-). Ί1 ЯМР (ДМСО-б6) δ 5,35 (с, 1Н), 7,28-7,51 (перекрывающий м, 4Н), 7,72-7,80 (м, 5Н), 7,92-8,05 (перекрывающий м, 3Н), 8,24 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н).
V ‘ 'он Н
1./-РгМдВг» 2.1Й
Соединение БО
Пример 10. (Е)-{(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-[2-(4-аминофенил)винилкарбамоил]метил}метилфосфоновая кислота, соединение 12.
Используя процедуру, описанную в примере 6, замещая п-нитроциннамовую кислоту на 3,4дифторциннамовую кислоту и замещая соединение 1с соединением 6а, получают соединение 10а. К раствору соединения 10а (0,115 г, 0,226 ммоль) в 6 мл 1:1 ЕЮН/СН2С12 добавляют 10% Р6/С (0,060 г) и гидразингидрат (0,173 мл, 3,35 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь фильтруют, концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и полученное твердое вещество желтого цвета собирают в горячий ацетонитрил и фильтруют. Фильтрат концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 1% СН3ОН/СН2С12) для выхода соединения 10Ь (0,064 г) в виде твердого вещества ярко-желтого цвета: ВЭЖХ: 2,94 мин; М8 (Е8) т/ζ 479 (МН+).
Соединение 10Ь (0,064 г, 0,134 ммоль) деэтилируют процедурой А для выхода соединения 12 (0,036 г) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ВЭЖХ: 2,41 мин; М8 (Е8) т/ζ 423 (МН+) .
Пример 11. (Е){(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-[2-(3,4-дифторфенил)винилкарбамоил]метил}метилфосфоновая кислота, соединение 2.
Используя процедуру, описанную в примере 6, замещая фосфонированием соединение 1с (0,75 г, 2,34 ммоль) на соединение 6а с последующим деэтилированием процедурой А, получают соединение 2 (0,116 г) в виде твердого вещества белого цвета: ВЭЖХ 3,98 мин; М8 (Е8) т/ζ 444 (МН+).
Аналитически рассчитано для ί.’18ΗΒΝΟ3,Ρ8ί.Ί Е2 · 1,0 С4НцЫО3 · 0,10 Н2О С4НцЫО3 · 0,33 С2Н6О: С, 46,34; Н, 4,43; Ν, 4,87; Н2О, 1,04. Обнаружено: С, 46,47; Н, 4,09; Ν, 4,65; Н2О, 1,34.
Соединение 2
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемыми исходными веществами, реагентом (реагентами) и условиями. Используя процедуру примера 11, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
- 60 011745
Соединение М8 (МН*) | Соединение М8 (МН’)
18 407 (МН-) 42 422
19 424 (МН-) 49 468
25 409 78 440
37 368 81 476
38 437 199 442 (МН-)
Следующие соединения специалисты в данной области могут получить использованием примера 11 и варьированием используемыми исходными веществами, реагентом (реагентами) и условиями: соединения 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314 и 315.
Пример 12. [(5-Хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)(нафталин-2-илкарбамоил)метил]фосфоновая кислота, соединение 89.
Соединение 12а (0,35 г, 1,17 ммоль) получают способом, описанным в Ли8Ы.Сйет.1983, 36, 25172536. Используя процедуру, описанную в примере 1 и процедуру А, замещая соединение 12а на соединение 1с, получают соединение 89 в виде твердого вещества белого цвета: ВЭЖХ: 4,19 мин; МБ (Е8) т/ζ 490 (МН-).
Соединение 39
Пример 13. (5-Хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-№нафталин-2-илк-малонаминовая кислота, соединение 84.
Поток изобутилена (д), соединение 13Ь, вводят в суспензию соединения 13а (1,07 г, 4,71 ммоль) в ацетоне (15 мл), содержащую Н2БО4 (0,026 мл, 0,94 ммоль). Через 40 мин мутный раствор закупоривают и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 1н ΝαΟΗ (водн.) и слои разделяют. Водную часть экстрагируют СН2С12 (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (10 мл), сушат (№2БО4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода соединения 13с (1,20 г): ВЭЖХ: 4,37 мин.
К раствору диизопропиламина (0,26 мл, 1,84 ммоль) в ТНЕ (7 мл) при -40°С добавляют 2,5М раствор н-ВиЫ в гексанах (0,74 мл, 1,84 ммоль). Температуру снижают до -70°С, медленно по каплям добавляют раствор соединения 13 с (0,38 г, 1,34 ммоль) в ТНЕ (7 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и в это время по каплям добавляют раствор соединения 1ά (0,24 г, 1,41 ммоль). Через 45 мин реакцию гасят 3 мл ΝΉ4Π (водн.), затем экстрагируют ЕЮАс (2 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (10 мл), сушат (№2БО4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-10% ЕЮАс/гесаны) для получения соединения 13ά (0,18 г): ВЭЖХ: 4,37 мин; МБ (ЕБ) т/ζ 452 (МН+).
Раствору соединения 13ά (0,10 г, 0,22 ммоль) в 1 мл 1:1 СН2С12/ТЕА дают возможность постоять в течение 65 мин. Раствор концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и остаток держат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи. Остаток растворяют в СН3С^ фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток растирают в порошок из простого диэтилового эфира при комнатной температуре и твердое вещество белого цвета собирают для выхода соединения 84 (0,023 г) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества: ВЭЖХ: 4,16 мин; МБ (ЕБ) т/ζ 396 (МН-). 1Н ЯМР (ЭМБО-δΑ δ 5,33 (с, 1Н), 7,39-7,59 (перекрывающий м, 4Н), 7,82-7,91 (перекрывающий м, 4Н), 8,02-8,08 (перекрывающий м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н).
13в 13с 13П
Соефленне 84
- 61 011745
Пример 14. [(5-Хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)(нафталин-2-илкарбамоил)метил]карбамат, соединение 80.
Соединение 14ά получают из соединения 14а способами, описанными в 1.Меб.Сйет.1989, 32(12), 2548-2554 и ТНекСйет. 1998, 25, 1271: ВЭЖХ: 3,95 мин.
Соединение 14ά превращают в соединение 14е, используя способ, описанный в ЕигЭ.Меб.Сйет. 2001, 36(1), 55-62. Соединение 14е окисляют диоксидом селена для выхода соединения 14Г, используя способ, описанный в патенте Великобритании 1399089 (1971): ВЭЖХ: 3,78 мин; М8 (Е8) т/ζ 239 (МН-).
К раствору соединения 14Г (2,0 г, 8,22 ммоль), соединения 14д (1,18 г, 8,22 ммоль) и НОВТ (1,11 г, 8,22 ммоль) в ЭМЕ (15 мл) добавляют ЭСС (1,69 г, 8,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч. Кашицеобразную суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют в глубоком вакууме при комнатной температуре. Остаток очищают растиранием в порошок из кипящего СН3СЫ для выхода соединения 1411 (1,41 г) в виде порошка ярко-желтого цвета: ВЭЖХ: 4,91 мин; М8 (Е8) т/ζ 364 (МН-).
К суспензии соединения 141 (1,02 г, 2,79 ммоль) в 20 мл 1:1 ТНЕ/МеОН добавляют ЫаВН4 (0,32 г, 8,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем реакцию гасят 1н НС1 (5 мл). Объем уменьшают примерно на 50% под пониженным давлением при комнатной температуре и раствор экстрагируют ЕЮАс (2 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (10 мл), сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают перекристаллизацией из СН3СЫ для выхода соединения 141 (0,70 г): ВЭЖХ: 4,18 мин; М8 (Е8) т/ζ 368 (МН-).
К суспензии соединения 141 (0,25 г, 0,68 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 0°С добавляют соединение 14_) (0,11 мл, 0,88 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре белое твердое вещество собирают и промывают минимальным объемом СН2С12, затем сушат в атмосфере азота в вакууме для выхода 0,36 г соединения 14к: ВЭЖХ: 4,56 мин; М8 (Е8) т/ζ 554 (МН-).
Суспензию соединения 14к (0,36 г, 0,65 ммоль) в насыщенном водном К2СО3 (6 мл) и т-ВиОН (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре, обрабатывают водной 1н НС1 (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (10 мл), сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода соединения 80 (0,105 г): ВЭЖХ: 4,29 мин; М8 (Е8) т/ζ 410 (МН-). !Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 6,16 (с, 1Н), 7,38-7,49 (перекрывающий м, 3Н), 7,57-7,61 (м, 1Н), 7,77-7,86 (перекрывающий м, 3Н), 7,97 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,13 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н, 1=2 Гц), 10,02 (с, 1Н).
Смдаммме 80 '
Пример 15. 2-(5-Хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-3-гидрокси-Ы-нафталин-2-илпропионамид, соединение 136.
Суспензию соединения 8Ь (1,23 г, 3,27 ммоль) в 1,4-диоксане/метаноле (1:1, 50 мл) при -78°С насыщают НС1 (д). Смесь поддерживают при -20°С в течение ночи, затем концентрируют в вакууме, так что температура остается ниже 20°С. Остаток разделяют между ЕЮАс (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и полученный осадок перекристаллизуют из СН3СЫ для получения соединения 15а (1,47 г) в виде белого порошка: ВЭЖХ: 4,31 мин.
К раствору соединения 15а (0,23 г, 0,56 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавляют ЫаВН4 (0,043 г, 1,12 ммоль),
- 62 011745
Ь1С1 (0,048 г, 1,12 ммоль) и ΕΏΗ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин, затем реакцию гасят несколькими каплями 1н ΗΟΊ (водн.). Смесь охлаждают до -10°С и обрабатывают 10 мл 1н ΗΟΊ. Смесь экстрагируют ЕЮАс (4х), и объединенные органические экстракты промывают рассолом (4х), сушат (Ла28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода твердого вещества белого цвета. Твердое вещество растирают в порошок 0Ή30’Ν для выхода соединения 136 (0,14 г) в виде твердого вещества белоснежно-белого цвета: ВЭЖХ: 4,11 мин; М8 (Е8) т/ζ 382 (ΜΗ+): 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 3,69-3,75 (м, 1Н), 4,11-4,19 (м, 1Н), 4,33-4,37 (м, 1Н), 5,17 (т, 1Н, 1=5 Гц), 7,37-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,63 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,80-7,88 (м, 3Н), 8,05 (д, 1Н, 1=8 Гц), 8,18 (д, 1Н, 1=2 Гц), 8,35 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
Соединение 136
Пример 16. Сложный 2-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-(нафталин-2-илкарбамоил)этиловый эфир сульфамовой кислоты, соединение 120.
К суспензии 95% NаΗ (0,017 г, 0,68 ммоль) в ЭМЕ (2 мл) при 0°С по каплям, был добавлен раствор соединения 136 (0,10 г, 0,26 ммоль) в ДМФА ( 2 мл) в течение 1 ч, затем добавляют сульфонилхлорид (0,067 г, 0,58 ммоль) в виде твердого вещества. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С смесь обрабатывают избытком сульфамоилхлорида. После перемешивания в течение ночи, реакцию гасят водой и экстрагируют ЕЮАс (3 х 5 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат (Ла28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-40% ЕЮАс/гексаны) для выхода соединения 120 (0,10 г) в виде пены белого цвета: ВЭЖХ: 4,12 мин; М8 (Е8) т/ζ 461 (ΜΗ+): 1Η ЯМР (1)\18О-й.) δ 4,294,34 (м, 1Н), 4,65-4,75 (м, 2Н), 7,39-7,50 (м, 3Н), 7,57-7,64 (м, 1Η), 7,81-7,90 (м, 4Η), 8,09 (д, 1Η, 1=8,5 Гц), 8,215 (д, 1Н, 1=2 Гц), 8,34 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Пример 17. [(4-{ [1-(нафталин-2-карбонил)пиперидин-4-карбонил]амино}нафталин-2-илкарбамоил) нафталин-1-илметил] фосфоновая кислота, соединение 8.
Раствор соединения 17а (10 г, 45,9 ммоль) в ΜеΟΗ (200 мл) добавляют к 10% Рй/С и гидрируют в течение 3,5 ч при 40-50 фунт./кв.дюйм. Смесь фильтруют (целит) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре, и полученный материал растирают в порошок ЕЮАс для выхода соединения 17Ь в виде неочищенного твердого вещества черного цвета. Соединение 17Ь (1,36 г, приблизительно 8,61 ммоль) растворяют в ЭМЕ (20 мл) и ТЕА (1,32 мл, 9,46 ммоль). К этому раствору добавляют 2-(трет-бутоксикарбонилоксиламино)-2-фенилацетонитрил, (ВОС-ОЛ) (2,33 г, 9,46 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 55°С в течение ночи. Раствор концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и фильтруют через пробку из силикагеля. Неочищенный продукт перемешивают с 0¾¾ и фильтруют для выхода 0,18 г соединения 17с: ВЭЖХ: 2,68 мин; М8 (Е8) т/ζ 259 (МН+).
Раствор этилизонипекотамина, соединения 17й (2,04 г, 13,0 ммоль) и Л1РЕА (2,3 мл, 13,0 ммоль) в 10 мл ϋΗ2Ο2 обрабатывают 2-нафтоилхлоридом, соединением 17е (2,48 г, 13,0 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч смесь последовательно промывают 1н ΗΤΊ (2 х 10 мл), насыщенным Ла2СΟ3 (водн.) (2 х 10 мл) и рассолом (10 мл). Органическую фазу сушат ^а^ОД фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток растворяют в 1,4-диоксане (41 мл) и обрабатывают раствором БЮШНЮ (1,63 г, 39 ммоль) в 5 мл воды. Через 2 ч реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре, и остаток подкисляют 1н Ηί,Ί (водн.) и экстрагируют ΘΗ2Ο2 (3х10 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (10 мл), сушат (Ка28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода 3,57 г соединения 17д: ВЭЖХ: 2,77 мин; М8 (Е8) т/ζ 284 (ΜΗ).
К раствору соединения 17с (0,18 г, 0,70 ммоль), соединения 17д (0,20 г, 0,70 ммоль) и НОВТ (0,094 г, 0,70 ммоль) в ЭМЕ (8 мл) добавляют ЭСС (0,14 г, 0,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 дней. Смесь фильтруют, концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и остаток суспендируют в минимальном объеме ϋΗ2Ο2 и снова фильтруют. Прозрачный раствор промывают 1н К№О4 (водн.). Органическую фазу затем сушат ^а^ОД фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш
- 63 011745 хроматографией (диоксид кремния, 0-3% МеОН/СН2С12) для получения соединения 171 (0,20 г, 0,382 ммоль). Раствор 171 в ТГА (3 мл) перемешивают в течение 50 мин. Смесь концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и остаток суспендируют в СН2С12, промывают насыщенным №-ьС.'Оз (2x5 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода 0,17 г соединения 171.
К 100 мл ТНГ и 2,5 М Н-ВиЫ (79,2 мл, 0,198 моль) при -78°С добавляют по каплям раствор соединения 17_) (50 г, 0,18 моль). Через 30 мин через реакционный раствор барботируют СО2 в течение 1 ч, после чего смесь нагревают до комнатной температуры. Охлажденную на ледяной бане смесь гасят избытком насыщенного №-ьСО3 (водн.) и летучие растворители удаляют под пониженным давлением при комнатной температуре. Полученный раствор промывают Е!2О (3х), подкисляют 3н НС1 (водн.) и экстрагируют Е!ОАс (4х). Объединенные органические экстракты промывают однократно водой, сушат (№28О4), фильтруют (целит) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода 32,59 г соединения 17к: ВЭЖХ: 3,06 мин; М8 (Е8) т/ζ 323 (МН+).
Соединение 17к (0,13 г, 0,40 ммоль) перемешивают с 1 мл тионилхлорида в течение 30 мин и смесь концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток обрабатывают гексанами и снова концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток растворяют в ТНГ (5 мл) при -78°С, обрабатывают раствором соединения 171 (0,17 г, 0,40 ммоль) в пиридине (3,5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток собирают в СН2С12 (5 мл) и промывают последовательно 1н КН8О4 (водн.), насыщенным №2СО3 (водн.) (3x5 мл) и рассолом (5 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают препаративной пластиночной хроматографией (75% Е!ОАс/гексаны) для выхода 0,11 г соединения 171: ВЭЖХ: 4,02 мин; М8 (Е8) т/ζ 728 (МН+).
Соединение 171 деэтилируют процедурой А для выхода соединения 8 (0,063 г): ВЭЖХ: 3,91 мин; М8 (Е8) т/ζ 424 {М-[СОСН(1Аар1)] Р(=О) (ОН )4;;1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,6-2,2 (ушир. перекрывающие м, 4Н), 2,7-3,3 (ушир. перекрывающие м, 3Н), 3,6-4,0 (ушир.м, 1Н), 4,45-4,75 (ушир.м, 1Н), 5,32 (д, 1Н, 1=24 Гц), 7,39-7,60 (перекрывающие м, 8Н), 7,7 9-8,0 (перекрывающие м, 9Н), 8,24 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н, 1=7 Гц), 8,38 (д, 1Н, 1=10 Гц), 9,95 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н).
Пример 18. [(4-Хлорметил-1Н-индол-3-ил)(нафталин-2-илкарбамоил)метил]фосфоновая кислота, соединение 63.
К перемешанной смеси 95% гидрида натрия (0,35 г, 13,85 ммоль) в ТНГ (3 мл) при 0°С добавляют раствор 4-хлориндола, соединения 18а (0,35 г, 6,59 ммоль) в ТНГ (3 мл) и смесь перемешивают в течение
- 64 011745 мин. Добавляют метилйодид (1.03 г. 7.26 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным №1НСО3, (водн.). летучие вещества удаляют под пониженным давлением при комнатной температуре и полученную смесь экстрагируют Е1ОАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают рассолом. сушат (№138О4). фильтруют (целит) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода 1.11 г соединения 18Ь: ВЭЖХ: 3.37 мин. 77%.
К перемешанной суспензии соединения 18Ь (1.09 г. 6.59 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют соединение 18с (1.58 г. 8.57 ммоль). После перемешивания в течение ночи твердое вещество собирают и промывают последовательно СН2С12 и ЕьО. Твердое вещество растворяют в 1н №1ОН (водн.) и экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенные органические экстракты промывают рассолом. сушат (№128О4). фильтруют (целит) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода 0.95 г соединения 18ά в виде прозрачного масла: ВЭЖХ: 1.18 мин. 97%; М8 (Е8) т/ζ 223 (МН+).
К перемешанному раствору соединения 18Ь (0.944 г. 4.24 ммоль) в ЕЮН (10 мл) при 0°С добавляют метилйодид (0.66 г. 4.66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. твердое вещество собирают фильтрацией и промывают последовательно Е1ОН и Е13О для выхода 1.46 г соединения 18е в виде твердого вещества белого цвета: ВЭЖХ: 1.93 мин. 68%.
Смесь соединения 18е (1.0 г. 2.74 ммоль) в триэтилфосфите (8 мл) кипятят с обратным холодильником и концентрируют в глубоком вакууме при 90°С. Остаток растворяют в ЕЮАс. промывают Н2О. сушат (№28О4). фильтруют (целит) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния. 0-1% МеОН/СН2С12) для выхода 0.82 г соединения 18Г в виде масла; ВЭЖХ: 3.39 мин. М8 (Е8) т/ζ 316 (МН+).
Используя процедуру. описанную в примере 1. для превращения соединения 1с в соединение 9. включая деэтилирование процедурой А. соединение 18Г превращают в соединение 63.
1ве га
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ. реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 18. получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М8 (МН*) Соединение М8 (МН*)
3 429 55 429
11 413 62 433 (МН-)
13 471 (МН-) 65 420
22 395 74 425
27 497 77 423
52 451 (М + №) 116 396
Пример 19. {(5-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-[2-(4-фторфенил)винилкарбамоил]метил}фосфоновая кислота. соединение 4.
Используя процедуру. описанную в примере 18. замещая 5-хлориндол на 4-хлориндол. получают соединение 19а.
Используя процедуру. описанную в примере 11. получают соединение (Е8) т/ζ 423 (МН+).
4%: ВЭЖХ: 3.60 мин. М8
Пример 20. [(5-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)(нафталин-2-илкарбамоил)метил]метилфосфоновая кислота. соединение 1.
Используя процедуру. описанную в примере 18. замещая 5-хлориндол на 4-хлориндол. получают соединение 20а.
- 65 011745
Используя процедуру, описанную в примере 18, замещая соединение 20а на соединение 18Ь, получают соединение 20Ь.
Используя процедуру, описанную в примере 1, с деэтилированием процедурой А, соединение 20Ь превращают в соединение 1: ВЭЖХ: 3,77 мин, 97%; М8 (Е8) т/ζ 427 (ΜΗ+).
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 18, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение МБ (МН*) Соединение МБ (МН*}
6 419 (МН-) 7 439
Пример 21. [(5-карбокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-(нафталин-2-илкарбамоил)метил]фосфоновая кислота, соединение 56.
Используя процедуру, описанную в примере 18, получают соединение 21а. К раствору 2,5М н-ВиЫ в гексанах (0,56 мл, 1,40 ммоль) в ΤΗΕ (2 мл) при -78°С по каплям добавляют раствор соединения 21а (0,27 г, 0,79 ммоль) в ΤΗΕ (1 мл). После перемешивания в течение еще 45 мин к смеси по каплям добавляют соединение 1ά (0,15 г, 0,87 ммоль) в ΤΗΕ (1,5 мл). После завершения добавления раствор перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Смесь нагревают до комнатной температуры, добавляют избыток насыщенного NаΗСОз (водн.) и твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество промывают (ΤΗΕ) и сушат на воздухе для выхода соединения 21Ь (0,12 г): ВЭЖХ: 3,77 мин.
Соединение 21Ь (0,060 г, 0,12 ммоль) деэтилируют процедурой А для выхода соединения 56 (0,042 г): ВЭЖХ: 3,19 мин, М8 (Е8) т/ζ 420 (М-Н2О).
Пример 22. [ [5 -(4-Фторфенил)-1 -метил-1Н-индол-3 -ил](нафталин-2-илкарбамоил)метил] фосфоно вая кислота, соединение 98.
Соединение 22а (0,27 г, 0,75 ммоль), полученное способом 8уп1е11 1а. 1994, 93, метилируют, как описано в примере 18, для выхода 0,27 г соединения 22Ь: ВЭЖХ: 3,65 мин, 96,5%; М8 (Е8) т/ζ 362 (ΜΗ+).
Используя процедуру, описанную в примере 1, с последующим деэтилированием процедуры А, соединение 22Ь превращают в соединение 98: ВЭЖХ: 4,46 мин, М8 (Е8) т/ζ 487 (МН+).
Пример 23. [(Нафталин-2-илкарбамоил)-(1-фенил-1Н-индол-3-ил)метил]фосфоновая кислота, соединение 128.
Смесь соединения 23а (5,0 г, 29 ммоль), оксида меди (II) (4,9 г, 63 ммоль), карбоната калия (5,0 г, 36 ммоль) и бромбензола (30 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 13 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют (дикалит) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток растирают в порошок с гексанами для выхода 5,2 г соединения 23Ь в виде твердого вещества коричневого цвета: ВЭЖХ: 4,44 мин, 93%; М8 (Е8) т/ζ 252 (МИ').
К суспензии литийалюминийгидрида (1,0 г, 2 6 ммоль) в ΤΗΕ (30 мл) добавляют соединение 23Ь
- 66 011745 (5,2 г, 20 ммоль) в ΤΗΕ (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем реакцию гасят при 0°С влажным №ь8О4. Смесь разбавляют ΤΗΡ и фильтруют (дикалит). Фильтрат концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и остаток очищают колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния, 25% ЕЮАс/гексаны) для выхода 2,7 г соединения 23с в виде твердого вещества белого цвета: ВЭЖХ: 3,62 мин, 99%; М8 (Е8) т/ζ 224 (МН+).
К раствору соединения 23с в ЭМЕ (15 мл) и СС14 (4 мл) при 0°С добавляют трифенилфосфин (3,4 г, 13 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре, растворяют в ЕЮАс и пропускают через короткую пробку из силикагеля (30% ЕЮАс/гексаны) для выхода 1,3 г соединения 23й: ВЭЖХ: 4,19 мин, 91%; М8 (Е8) т/ζ 513 (МН+).
Используя процедуру, описанную в примере 1, замещая соединение 23й соединением 1А, получают соединение 128: ВЭЖХ: 4,23 мин, 83%; М8 (Е8) т/ζ 479 (М+№).
СОгСНэ
Д РПВг, СиО, КгСОз
23а ьмэ
НО ОН
Соединение 128
N
Пример 24. Метил{(нафталин-2-илкарбамоил)-[2-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)бензо[Ь]тиофен3-ил)метил}фосфиновая кислота, соединение 32.
Соединение 24а получают в соответствии с процедурой, описанной в 1АС8 1963, 6, 711-716 и 1АС8 1971, 93(12), 2897-2904.
К раствору 2,5М н-ВиЫ в гексанах (8,5 мл, 21,2 ммоль) в ΤΗΕ (33 мл) при -78°С по каплям добавляют раствор соединения 24а (3,52 г, 18,4 ммоль) в ΤΗΕ (33 мл). После перемешивания в течение еще 45 мин к смеси по каплям добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (4,14 г, 19,0 ммоль) в ΤΗΕ (33 мл). После завершения добавления раствору дают возможность достичь комнатной температуры, затем реакцию гасят 50 мл насыщенного ΝΗ4Ο (водн.). Слои разделяют и водную часть экстрагируют ЕЮАс (2 х 20 мл). Объединенные органические фазы сушат (№ь8О4). фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-75% ЕЮАс/гексаны) для выхода 3,68 г соединения 24Ь: ВЭЖХ: 2,74 мин, 90%; М8 (Е8) т/ζ (МИ1) = 292.
Используя процедуру, описанную в примере 18, замещая соединение 24Ь (3,68 г, 12,65 ммоль) на соединение 18й и диэтилметилфосфонит на триэтилфосфит, получают соединение 24с (3,36 г) % ВЭЖХ: 3,67 мин.
Используя процедуру, описанную в примере 1, с последующим деэтилированием процедуры А, соединение 24с (3,36 г, 9,5 ммоль) превращают в соединение 24й (2,18 г): ВЭЖХ: 4,24 мин, М8 (Е8) т/ζ 524 (МН+).
К соединению 24й (2,18 г, 4,17 ммоль) добавляют 5 мл ΊΤΆ. Через 50 мин смесь концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре, и остаток очищают колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния, 0-20% ΜеОΗ/ЕЮАс) для выхода 0,30 г соединения 24е: ВЭЖХ: 3,63 мин, 91%; М8 (Е8) т/ζ 468 (МН+).
К раствору соединения 24е (0,20 г, 0,43 ммоль), соединения 24ί (0,07 г, 0,45 ммоль) и НОВТ (0,061 г, 0,45 ммоль) в ЭМЕ добавляют ЭСС (0,093 г, 0,45 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь фильтруют, остаток суспендируют в минимальном объеме 0Η2Ο2 и фильтруют. Фильтрат последовательно промывают 1н НС1 (2х), 10% водным №ьСО3 и рассолом, затем сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния, 0-60% ЕЮАс/гепатан) для выхода 0,12 г соединения 24д: ВЭЖХ: 4,44 мин; М8 (Е8) т/ζ 611 (М^).
Соединение 24д (0,12 г, 0,197 ммоль) деэтилируют процедурой А для получения соединения 32 (0,086 г): ВЭЖХ: 4,49 мин, 92%; М8 (Е8) т/ζ 583 (М^).
- 67 011745
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 24, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М5 (МН’) Соединение М5 (МН4)
38 611 (МН-) 121 . . . . и 438 (МН-)
44 640 (МН-) 130 529
50 599 (МН-)
Пример 25. [(5-Хлорбензо [Ь]тиофен-3 -ил)-(нафталин-2-илкарбамоил)метил] фенетилфосфиновая кислота, соединение 36.
Соединение 25а получают в соответствии с процедурами, описанными в 1ЛС8 2002, 124, 9386-9387 и ГОгдапоте!.Сйет 2002, 643-644, 154-163.
К раствору соединения 25а (0,51 г, 2,58 ммоль) в ТНЕ (10 мл) при -78°С добавляют раствор 2,5М нВиЬ1 в гексанах (1,29 мл, 3,22 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляют раствор соединения 1а (0,225 г, 0,86 ммоль) в ТНЕ (7 мл). Через 35 мин реакцию гасят избытком насыщенного ИН4С1 (водн.) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3х) и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-30% ЕЮАс/гексаны) для выхода 0,070 г соединения 25Ь: ВЭЖХ: 3,93 мин, 88%; М8 (Е8) т/ζ 379 (МН+).
Используя процедуру, описанную в примере 1, с деэтилированием процедуры А, соединение 25Ь превращают в соединение 36: ВЭЖХ: 4,70 мин, 90%; М8 (Е8) т/ζ 520 (МН+).
3. ТМВ-Вг, Пиридин Соединение 36
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 25, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
- 68 011745
Соединение М5 (МН4) Соединение М8 (МН*)
34 488 48 534
39 578 51 548
40 582 53 562 (МН-)
43 548 (МН-)
Пример 26. Сложный метиловый эфир 3-(2-нафталин-1-ил-2-фосфонацетиламино)нафталин-2карбоновой кислоты, соединение 75.
Используя процедуру, описанную в примере 17, соединение 17к превращают в соединение 75: ВЭЖХ: 4,13 мин; М8 (Е8) т/ζ 450 (МН+).
Другие соединения настоящего изобретения могут быть получены специалистами, работающими в данной области, варьированием исходных веществ, реагентов и условий проведения способа. Используя процедуру примера 26, следующие соединения могут быть получены без дополнительной очистки.
Соединение М8 (МН+)
139 478
Пример 27. [(3-Бензилкарбамоилоксиметилнафталин-2-илкарбамоил)нафталин-1-илметил]фосфоновая кислота, соединение 72.
К суспензии соединения 75 (7,6 г, 15,03 ммоль) в ТНБ (150 мл) при 0°С по каплям добавляют 1М раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (90 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, реакцию гасят насыщенным ΝΉ4Ο (водн.) и экстрагируют ЕЮАс (2х). Объединенные органические экстракты фильтруют (целит), промывают рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (0-3% МеОН/СН2С12). Продукт перекристаллизуют из МеОН для выхода соединения 27а (1,85 г) в виде кристаллического твердого вещества: ВЭЖХ: 3,66 мин; М8 (Е8) т/ζ 478 (МН+).
К раствору соединения 27а (0,30 г, 0,63 ммоль) в ТНБ (4 мл) добавляют триэтиламин (28 мкл, 0,20 ммоль) с последующим добавлением по каплям бензилизоцианата (0,084 г, 0,63 ммоль) в ТНБ (2 мл). Колбу оборачивают фольгой и ее содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 96 ч. Добавляют дополнительный бензилизоцианат (0,042 г, 0,032 ммоль) и триэтиламин (60 мкл, 0,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 48 ч. Смесь концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и остаток собирают в СН2С12 и промывают последовательно 1н КН8О4 (водн.) (2х), рассолом, сушат (№28О4), затем фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 03% МеОН/СН2С12) для выхода 0,22 г соединения 27Ь: ВЭЖХ: 4,19 мин, 95%; М8 (Е8) т/ζ 611 (МН+).
Соединение 27Ь (0,22 г, 0,36 ммоль) деэтилируют процедурой А для выхода соединения 72 (0,16 г): ВЭЖХ: 3,80 мин, М8 (Е8) т/ζ 555 (МН+).
Соединение 75 27«
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 27, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М8 (МН4) Соединение М8 (МН4)
97 541 108 591
100 631 (МН-)
Пример 28. {[3-(2-Бензилкарбамоилвинил)нафталин-2-илкарбамоил]нафталин-1-илметил}фосфоновая кислота, соединение 109.
Раствор соединения 27а (3,9 г, 8,1 ммоль) в СНС13 (50 мл) обрабатывают активированным МпО2 (7,0 г,
- 69 011745 ммоль) и перемешивают в течение 48 ч. Смесь фильтруют (целит) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Осадок растирают в порошок ЕьО для получения 3 г соединения 28а в виде порошка желтого цвета: вЭжХ: 4,35 мин, М8 (Е8) т/ζ 476 (МН+).
Раствор соединения 28а (1,0 г, 2,0 ммоль), ацетата метилтрифенилфосфоранилидена (1,5 г, 4,5 ммоль) и ТНБ (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, затем концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5% МеОН/СН2С12) для получения 1,4 г соединения 28Ь: ВЭЖХ: 4,33 мин; М8 (Е8) т/ζ 531 (МН+).
К раствору соединения 28Ь (1,0 г, 1,89 ммоль) в 3:1 диоксане-Н2О (20 мл) добавляют ЫОН (0,18 г, 7,50 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 ч. Слои разделяют, и водный слой подкисляют 3н НС1 и повторной экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат (Ыа28О4) и фильтруют. Фильтрат концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для получения 0,52 г соединения 28с в виде белой пены: ВЭЖХ: 3,89 мин; М8 (Е8) т/ζ 518 (МН+).
Раствор соединения 28с (0,40 г), бензиламина (0,10 г, 0,93 ммоль) и НОВ! (0,104 г, 0,77 ммоль) в ЭМБ (5 мл) обрабатывают ОСС (0,16 г, 0,77 ммоль) в ЭМБ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 24 ч, затем фильтруют (целит) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток собирают в СН2С12 и промывают последовательно насыщенным ЫаНСО3 (водн.), 1н КН8О4 (водн.) и Н2О, затем сушат (Ыа28О4) и фильтруют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5% МеОН/СН2С12) для выхода 0,22 г соединения 28ά: М8 (Е8) т/ζ 607 (МН+).
Соединение 28ά деэтилируют процедурой А для получения соединения 109: ВЭЖХ: 3,64 мин; М8 (Е8) т/ζ (МН+) = 551.
Пример 29. [(3-Циклогексиламинометилнафталин-2-илкарбамоил)нафталин-1-илметил] фосфоновая кислота, соединение 70.
К перемешанному раствору соединения 28а (0,125 г, 0,263 ммоль) и циклогексиламина (0,031 г, 0,316 ммоль) в ОСЕ (4 мл) добавляют ЫаВ(ОАс)3Н (0,111 г, 0,526 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,017 г, 0,316 ммоль) и смесь перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь обрабатывают 3н ЫаОН и слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН2С12 (3х) и объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (Ыа28О4), фильтруют (целит) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток обрабатывают 1н НС1 (водн.) и твердое вещество собирают, промывают водой и сушат на воздухе. Продукт растворяют в СН3СЫ, осаждают Е!2О и твердое вещество собирают и промывают ЕбО для выхода 0,084 г соединения 29а: ВЭЖХ: 3,27 мин; М8 (Е8) т/ζ 559 (МН+).
Из соединения 29а (0,079 г) получают соединение 70 деэтилированием процедурой А. Неочищенный продукт растворяют в 1:1 СН2С12/ТБА и концентрируют. Остаток перемешивают с ЕьО и твердое вещество собирают и промывают ЕьО для выхода соединения 70 (0,046 г): ВЭЖХ: 2,91 мин; М8 (Е8) т/ζ 503 (МН+).
- 70 011745
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 29, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М5 (МН+) Соединение М8(МН*)
90 517 117 541
92 549 124 4В9
107 511 126 539
110 575 (М+Иа) 133 507
112 667 142 525
Пример 30. {[3-({Метил-[1-(нафталин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]амино}метил)нафталин-2илкарбамоил]нафталин-1-илметил}фосфоновая кислота, соединение 102.
Используя процедуру примера 29, замещая (4-метиламинопиперидин-1-ил)нафталин-2-илметанон на циклогесиламин, получают соединение 102: ВЭЖХ: 3,12 мин; М8 (Е8) т/ζ 672 (МН+).
Пример 31. ({3-[(1-Бензоилпиперидин-4-иламино)метил]нафталин-2-илкарбамоил}нафталин-1илметил)фосфоновая кислота, соединение 44.
Используя процедуру примера 29, замещая (4-аминопиперидин-1-ил)фенилметанон на циклогесиламин, получают соединение 44: ВЭЖХ: 2,84 мин; М8 (Е8) т/ζ 608 (МН+).
Пример 32. {(3-[4-(6-Хлор-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил]нафталин-2-илкарбамоил)нафталин-1-илметил}фосфоновая кислота, соединение 60.
Используя процедуру примера 17, соединение 17к превращают в соединение 32а.
К суспензии соединения 32а (9,02 г, 17,9 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляют смесь ЫОНН2О (2,25 г, 53,6 ммоль) в воде (25 мл). Смесь перемешивают в течение 4,5 ч, затем концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток фракционируют между 1н НС1 и ЕЮАс и водную часть экстрагируют ЕЮАс (5х). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат Ща28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Твердое вещество суспендируют в МеОН, собирают, промывают МеОН и сушат в атмосфере азота в вакууме для выхода 6,87 г соединения 32Ь в виде белого порошка: ВЭЖХ: 3,99 мин.
Смесь соединения 32 Ь (2,85 г, 9,79 ммоль) и избытка тионилхлорида перемешивают до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. Раствор концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и остаток собирают в гексаны и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток перемешивают с СНзСN и твердое вещество собирают и сушат в атмосфере азота в вакууме для выхода 2,45 г соединения 32с в виде порошка белого цвета: ВЭЖХ: 4,10 мин, 87%.
Смесь соединения 32с (0,31 г, 0,66 ммоль), соединения 326 (0,33 г, 1,311 ммоль; ЕМеб.СБет. 1987, 30(5), 814-819) в СНзСN (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-3% МеОН/СН2С12) для выхода 0,38 г соединения 32е: ВЭЖХ: 3,98 мин.
Соединение 32е (0,18 г, 0,25 ммоль) деэтилируют процедурой А для выхода соединения 60 (0,14 г): ВЭЖХ: 3,65 мин; М8 (Е8) т/ζ 669 (МН+).
- 71 011745
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 32, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М5(МН*) Соединение М3 (МЫ)
54 593 101 579
73 566 103 629
83 618 104 649
87 565 111 539
91 517 113 636
93 635 115 613
100 620 131 565
Пример 33. ({3-[Метил-(4-фенилциклогекс-3-енил)карбамоил]нафталин-2-илкарбамоил}нафталин1-илметил)фосфоновая кислота, соединение 46.
К перемешанному раствору соединения 33а (0,68 г, 3,96 ммоль; 8уп. Сотт. 1994, 24(6), 799-808) и 2 мл 2М раствора метиламина в ΊΉΕ (6 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,30 г, 5,94 ммоль) с последующим добавлением ледяной уксусной кислоты (0,24 г, 3,96 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 ч смесь обрабатывают водой и экстрагируют 0Η2Ο2 (3х). Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют (целит) и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/СН2С12) для выхода 0,25 г соединения 33Ь в виде клейкого твердого вещества светло-коричневого цвета: ВЭЖХ: 1,91 мин; М8 (Е8) т/ζ 188 (МН+).
Используя процедуру, описанную в примере 32, соединение 33Ь превращают в соединение 46: ВЭЖХ: 3,97 мин; М8 (Е8) т/ζ 605 (МН+).
Пример 34. [(3-Бензилкарбамоилнафталин-2-илкарбамоил)нафталин-1-ил-метил] фосфоновая кислота, соединение 119.
Соединение 119 получают из соединения 32Ь посредством стандартного соединения ВОР-С1/ТЕА и деэтилированием процедурой А: ВЭЖХ: 3,81 мин, 90%; М8 (Е8) т/ζ 525 (МШ).
Пример 35. [(5-Бромбензо[Ь]тиофен-3-ил)(нафталин-2-илкарбамоил)метил]фосфоновая кислота, соединение 23.
- 72 011745
Соединение 35а (бромбензотиофен) получают способом, описанным ЬМеб.Сйет. 1998, 41, 44864491. Соединение 35а (3,45 г, 16,2 ммоль) превращают в 3,68 г неочищенного соединения 35Ь способом, описанным в приведенной выше ссылке: ВЭЖХ: 4,14 мин, 53%.
Следуя процедуре примера 1 для превращения соединения 1с в соединение 9, соединение 35Ь превращают в соединение 23: ВЭЖХ: 4,53 мин, М8 (Е8) т/ζ 475 (МН+).
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 35, получают следующие соединения без дальнейшей очистки.
Соединение Мб (МН*) Соединение Мб (МН*)
5 412 76 474 (МН-)
10 НЕТ (подтверждено ЯМР) 99 476/478
29 396 (МН-)
Пример 36. [(Нафталин-2-илкарбамоил)-(5-фенилбензо[Ь]тиофен-3-ил)метил]фосфоновая кислота, соединение 71.
В высушенную феном колбу в атмосфере Аг последовательно добавляют толуол (15 мл), соединение 35а (0,33 г, 0,91 ммоль) и затем тетракистрифенилфосфин Рб(О) (0,053 г, 0,046 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин смесь обрабатывают раствором фенилборной кислоты, соединения 36а (0,17 г, 1,36 ммоль) в ЕЮН (5 мл) с последующей обработкой насыщенным NаΗСОз (зодн.) (7,5 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч смесь охлаждают при комнатной температуре и обрабатывают рассолом (15 мл). Слои разделяют, и водную часть экстрагируют ЕЮАс (3х), и объединенные органические экстракты промывают последовательно 0,1 н №ОН (водн.) (3х), рассолом, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-3% МеОН/СН2С12) для выхода 0,27 г соединения 36Ь: ВЭЖХ: 3,91 мин, 95%; М8 (Е8) т/ζ 361 (МН+).
Следуя процедуре примера 35 для превращения соединения 35а в соединение 35Ь, соединение 36Ь превращают в соединение 36с.
Следуя процедуре примера 1 с процедурой А для превращения соединения 1с в соединение 9, соединение 36с превращают в соединение 71: ВЭЖХ: 4,84 мин; М8 (Е8) т/ζ 572 (МН+).
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 36, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М3 (МН*)
143 623 (М+руг)Н*
Пример 37. [(Нафталин-2-илкарбамоил)(1-фенил-1Н-индол-3-ил)метил] фосфоновая кислота, соединение 82.
Ν-фенилиндол, соединение 37а, получают процедурой, описанной в ЮС 2001, 66(23), 7729-7737.
Используя процедуру, описанную в примере 18, замещая соединение 37а соединением 18Ь, получают соединение 82: ВЭЖХ: 4,04 мин; М8 (Е8) т/ζ 457 (МН+).
- 73 011745
Пример 38. [(3-Бензилоксинафталин-2-илкарбамоил)нафталин-1-ил-метил]фосфоновая кислота, соединение 122.
Используя процедуру, описанную в примере 17, замещая соединение 38а (0,30 г, 1,89 ммоль) соединением 171, получают соединение 38Ь (0,38 г): ВЭЖХ: 3,85 мин, 95%; МБ (ЕБ) т/ζ 464 (МН+).
Используя способ, описанный в 1АСБ 1998, 110(14), 4789, соединение 38Ь (0,22 г, 0,48 ммоль) превращают в соединение 38с (0,16 г): ВЭЖХ: 4,43 мин, 98%.
Соединение 38с (0,14 г, 0,25 ммоль) деэтилируют процедурой А для получения соединения 122 (0,114 г): ВЭЖХ: 4,08 мин, МБ (ЕБ) т/ζ 498 (МН+).
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 38, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:_____
Соединение М8(МНЭ Соединение М3 (МЫ)
108 408 123 480
121 524
Пример 39. [Нафталин-1-ил(3-фенилкарбамоилоксинафталин-2-илкарбамоил)метил]фосфоновая кислота, соединение 95.
Используя процедуру, описанную в примере 27, замещая соединение 38Ь (0,19 г, 0,41 ммоль) соединением 27а и фенилизоцианат бензилизоцианатом, получают соединение 39а (0,18 г): ВЭЖХ: 4,30 мин, 95%; МБ (ЕБ) т/ζ 583 (МН+).
Соединение 39а (0,18 г, 0,31 ммоль) деэтилируют процедурой А для получения соединения 95 (0,12
г): ВЭЖХ: 4,16 мин; МБ (ЕБ) т/ζ 527 (МН+).
тмаег
Пиридин
Пример 40. [(3-{ [1-(Нафталин-2-карбонил)пиперидин-4-карбонил]амино}нафталин-2-илкарбамоил) нафталин-1-илметил]фосфоновая кислота, соединение 141.
Соединение 40а синтезируют способом, описанным в 1АСБ 1993, 115(4), 1321-1329.
Используя процедуру, описанную в примере 17, замещая соединение 40а (0,80 г, 3,11 ммоль) соединением 17с, получают соединение 40Ь (0,53 г): ВЭЖХ: 4,20 мин.
Соединение 40Ь (0,28 г, 0,50 ммоль) растворяют в ТБА (1 мл) и дают возможность постоять в течение 30 мин. Раствор концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре для выхода 0,47 г соединения 40с в виде 4,2 г сольвата ТБА: ВЭЖХ: 3,40 мин; МБ (ЕБ) т/ζ 463 (МН+).
К раствору соединения 40с (0,47 г), диизопропиламина (0,37 мл, 2,1 ммоль), НОВ! (0,068 г, 0,50 ммоль) и Вос-изонипекотиновой кислоты (0,115 г, 0,50 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют ОСС (0,103 г, 0,50 ммоль). После перемешивания в течение 72 ч, смесь разбавляют СН2С12 и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно 1Ν КНБО4, насыщенным №1НСО3 (водн.) и рассолом, затем сушат (№2БО4),
- 74 011745 фильтруют и концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре. Остаток кристаллизуют из СН3СN для выхода 0,14 г соединения 40б в виде твердого вещества белого цвета: ВЭЖХ: 4,08 мин; М8 (Е8) т/ζ 674 (МН+).
Соединение 40б (0,14 г, 0,21 ммоль) перемешивают с ТЕА (1 мл) в течение 45 мин, затем концентрируют. Остаток растворяют в СН2С12 (5 мл), содержащем Э[РЕА (0,21 мл, 1,2 ммоль). К смеси добавляют 2-нафтоилхлорид (0,04 г, 0,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин. Смесь промывают последовательно 1н КН8О4 (водн.), насыщенным NаНСО3 (водн.) и рассолом, затем сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под пониженньм давлением при комнатной температуре для выхода 0,15 г соединения 40е в виде твердого вещества белого цвета: ВЭЖХ: 4,01 мин.
Соединение 40е деэтилируют процедурой А для выхода соединения 141: ВЭЖХ: 3,75 мин; М8 (Е8) т/ζ 672 (МН+).
Соединением!
в данной области могут получить
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 40, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М5 (МН*)
132
407
Пример 41. Сложный метиловый эфир [2-(2-нафталин-1-ил-2-фосфоноацетиламино)нафталин-1илокси]уксусной кислоты, соединение 134.
Используя процедуру, описанную в примере 38, для превращения соединения 38а в 38с, замещая метилбромацетат на бензилбромид, проводят взаимодействие соединения 41а для получения соединения 41Ь.
Соединение 41Ь деэтилируют процедурой А для выхода соединения 134: ВЭЖХ: 4,23 мин; М8 (Е8) т/ζ 498 (МН+).
410 Соединение134
Пример 42. (Нафталин-1-ил-{1-[2-оксо-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этокси]нафталин-2-илкарбамоил}метил)фосфоновая кислота, соединение 114.
Используя процедуру примера 32 для омыления соединения 32а в 32Ь, соединение 41Ь (1,01 г, 1,89 ммоль) превращают в соединение 42а (1,12 г): ВЭЖХ: 3,78 мин; М8 (Е8) т/ζ 522 (МН+).
Используя процедуру, описанную в примере 24, замещая соединение 42а (0,25 г, 0,48 ммоль) на соединение 24е, получают соединение 42Ь (0,27 г): ВЭЖХ: 4,54 мин, 97%; М8 (Е8) т/ζ 665 (МН+).
Соединение 42Ь (0,15 г, 0,23 ммоль) деэтилируют процедурой А для получения соединения 114 (0,096 г): ВЭЖХ: 4,19 мин; М8 (Е8) т/ζ 609 (МН+).
- 75 011745
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 40, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М8(МН*)
130 583
Пример 43. (Е)-{(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-[2-(4-гидроксифенил)винилкарбамоил]метил}фосфоновая кислота, соединение 66.
Соединение 43а (0,100 г, 0,192 ммоль) получают как в примере 11, деэтилируют процедурой А, и неочищенный продукт растворяют в 5 мл метанола и обрабатывают 0,210 г КОН. Смесь перемешивают в течение 7,5 ч, затем подкисляют 1н НС1 (водн.), концентрируют под пониженным давлением при комнатной температуре и очищают ВЭЖХ в обращенной фазе (12-90% МеСN/Н2О) для выхода 0,014 г соединения 66 в виде серого порошка: ВЭЖХ: 3,04 мин; 77%; М8 (Е8) т/ζ 422 (МН+).
Пример 44. (Е)-{(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-[2-(2-гидроксифенил)винилкарбамоил]метил}метилфосфиновая кислота, соединение 149.
Раствор соединения 44а (0,29 г, 0,63 ммоль), полученного в соответствии с примером 6, в 15 мл метанола, содержащего 5 мл 1н №1ОН (водн.), перемешивают в течение 25 мин. Раствор концентрируют под пониженным давлением и остаток суспендируют в 1н НС1 (водн.) и перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество собирают, промывают последовательно 1н НС1 и водой, затем сушат в токе азота для выхода 0,23 г соединения 149 в виде порошка бледно-желтого цвета: ВЭЖХ: 3,71 мин; М8 (Е8) т/ζ 422 (МН+).
Пример 45. (Е)-[[2-(2-аминофенил)винилкарбамоил]-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)метил]метилфосфиновая кислота, соединение 151.
Соединение 45а (полученное в соответствии с примером 6) превращают в соединение 45Ь способом примера 10. Соединение 45Ь деэтилируют в соответствии с процедурой А, и очищают растиранием в порошок 1н НС1 (водн.) для выхода соединения 151: ВЭЖХ: 2,78 мин; М8 (Е8) т/ζ 421 (МН+) .
- 76 011745
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ. реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 45. получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М3 (МН*)
172 421.
Пример 46. (Е)-{(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)[2-(2-уреидофенил)винилкарбамоил]метил}метилфосфиновая кислота. соединение 158.
К суспензии соединения 45Ь (0.14 г. 0.31 ммоль). уксусной кислоты (0.4 мл) и воды (1.6 мл) добавляют пятикратный избыток циантата натрия. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. и неочищенный продукт собирают. промывают водой. сушат в потоке Ν2 и деэтилируют процедурой А. Продукт подвергают ВЭЖХ в обращенной фазе (25-90% МеС№Н3О) для выхода 0.026 г соединения 158 в виде порошка белого цвета: ВЭЖХ: 3.22 мин; М8 (Е8) т/ζ 464 (МН+) и 0.037 г соединения 159 в виде порошка белого цвета: ВЭЖХ: 3.46 мин; М8 (Е8) т/ζ 507 (МН+).
Пример 47. Сложный бис-диэтилкарбамонилметиловый эфир (Е)-(стирилкарбамоил)нафталин-1-илметил фосфоновой кислоты. соединение 180.
К раствору соединения 37 (0.21 г. 0.53 ммоль) и ^№диэтил-2-гидроксиацетамида (0.15 г. 1.17 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляют 1-(мезитилен-2-сульфонил)-3-нитро-1.2.4-триазол (М8№Т; 0.47 г. 1.59 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3.5 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток собирают в ЕЮАс. Раствор промывают последовательно 1н КН8О4 (водн.). насыщенным №1НСО3 (водн.) и рассолом. затем сушат (№28О4). фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищают колоночной флэшхроматографией (диоксид кремния. 0-30% ацетона/гептана) для выхода 0.07 г соединения 180 в виде твердого вещества желтого цвета: ВЭЖХ: 3.88 мин; М8 (Е8) т/ζ 594 (МН+).
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ. реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 47. получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
- 77 011745
Соединение М8 (МН*)
179 510
181 656
Пример 48. (Е)-2-(стирилкарбамоил-нафталин)-1-ил-[1,3,2]диоксафосфоринан-2-оксид, соединение 178.
Используя процедуру, описанную в примере 47, соединение 37 (0,10 г, 0,27 ммоль), 1,3-пропандиол (0,02 г, 0,27 ммоль) и М8ЫТ (0,48 г, 1,62 ммоль) в пиридине (5 мл), получают 0,01 г соединения 178 в виде белого порошка: ВЭЖХ: 3,52 мин; М8 (Е8) т/ζ 408 (МН+).
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 48, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М5 (МН*)
173 436
Пример 49. Сложный диэтилкарбамоилметиловый эфир (Е)-{(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-[2-(3,4дифторофенил)винилкарбамоил]метил}метилфосфиновой кислоты, соединение 185.
Используя процедуру, описанную в примере 47, соединение 17 (0,25 г, 0,57 ммоль), Ы,М-диэтил-2гидроксиацетамид (0,37 г, 2,86 ммоль) и М8ЫТ (0,25 г, 0,86 ммоль) в пиридине (5 мл), получают 0,14 г соединения 185 в виде порошка белого цвета (смесь ~3:1 диастереомеров). ВЭЖХ: 4,03 мин (24%), 4,11 мин (76%); М8 (Е8) т/ζ 555 (МН+).
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 48, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М3 (МН4) О|аг1егеотег га11о
183 513 1:1
Пример 50. Сложный 2-аминоэтиловый эфир (Е)-{(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-[2-(3,4-дифторофенил)винилкарбамоил]метил}метилфосфиновой кислоты, соединение 184.
Используя процедуру, описанную в примере 47, соединение 17 (0,27 г, 0,61 ммоль), Ν-Восэтаноламин (0,1 г, 0,67 ммоль) и М8№Г (0,54 г, 1,83 ммоль) в пиридине (5 мл), получают 0,27 г соединения 50а в виде порошка белого цвета (смесь ~2:1 диастереомеров). ВЭЖХ: 4,17 мин (22%), 4,20 мин (46%); М8 (Е8) т/ζ 585 (МН+).
Раствор соединения 50а (0,27 г, 0,46 ммоль) в 3 мл ТЕА перемешивают в течение 30 мин, затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают ВЭЖХ в обращенной фазе (30-90% МеС№Ш2О) для получения 0,12 г соединения 184 в виде белого порошка (соль ТЕА; смесь ~1:1 диастереомеров по Ή ЯМР). ВЭЖХ: 3,17 мин; М8 (Е8) т/ζ 485 (МН+).
Пример 51. Сложный эфир (Е)-{(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-[2-(3,4-дифторофенил)винилкарбамоил]метил}фосфоновой кислоты бис-(трет-бутилкарбонилоксиметила), соединение 186, и сложный эфир (Е)-{(5-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)-[2-(3,4-дифторофенил)винилкарбамоил]метил}фосфоновой кислоты (трет-бутилкарбонилоксиметила), соединение 187.
Раствор соединения 2 (0,25 г, 0,56 ммоль), триэтиламина (0,31 мл, 2,24 ммоль) и хлорметилпиволоата (0,32 мл, 2,24 г) в ОМЕ (2 мл) нагревают при 60°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под пониженным давлением. Смесь неочищенного продукта подвергают ВЭЖХ в обращенной фазе (37,5-90% МеС.^/Н2О) для выхода 0,035 г соединения 186 в виде порошка белого цвета. ВЭЖХ: 4,77 мин; М8 (Е8) т/ζ 672 (МН+) и 0,16 г соединения 187, которое превращают в его трометаминовую соль обработкой раствора в метаноле соединения 185 1 эквивалентом трис(гидроксиметил)метиламина. Смесь концентрируют под пониженным давлением для получения троме- 78 011745 таминовой соли соединения 187 в виде порошка белого цвета. ВЭЖХ: 5,13 мин; М8 (Е8) т/ζ 558 (МН+) .
Соединение 186
Другие соединения по настоящему изобретению специалисты в данной области могут получить варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий. Используя процедуру примера 51, получают следующие соединения без дальнейшей очистки:
Соединение М5 (МН*)
188 670
190 514 (МН·)
191 670
Используя процедуру примера 51 и замещая соединение 37 соединением 2, получают следующие соединения:
Соединение М$(МН*)
174 438 (МН)
175 512
176 466 (МН·)
177 482
Используя процедуру примера 51 и замещая соединение 17 соединением 2, получают следующие соединения:
Соединение М8(МН*) 01аз1егеотег гаНо
162 556 3:2
Следующие соединения специалисты в данной области могут получить использованием примера 6 с последующим использованием примера 51 и варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий: соединения 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322 и 323.
Следующие соединения специалисты в данной области могут получить использованием примера 11 с последующим использованием примера 51 и варьированием используемых исходных веществ, реагента (реагентов) и условий: соединения 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354 и 355.
Пример 52. (Е)-2-{(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-[2-(3,4-дифторофенил)винилкарбомоил]метил}1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксид, соединение 189.
Раствор соединения 1а (1,75 г, 6,69 ммоль) и соединения 52а (полученного в соответствии с 1А8С 1969, 91(24), 6838-6841; 1,36 г, 10,04 ммоль) в толуоле (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрируют под пониженным давлением и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; 0-30% ацетона/гептана) для получения 1,0 г соединения 52Ь в виде вязкого масла: ВЭЖХ: 3,03 мин; М8 (Е8) т/ζ 303 (МН+).
Из соединения 52Ь (0,51 г, 1,69 ммоль) получают 0,28 г соединения 189 процедурой примера 1: ВЭЖХ: 3,96 мин; М8 (Е8) т/ζ 484 (МН+).
- 79 011745
Соединение 189
Следующие соединения специалисты в данной области могут получить, используя пример 52 и варьируя используемыми исходными веществами, реагентом (реагентами) и условиями: соединения 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346 и 347.
Примеры биологических экспериментов
Возможность использования соединений по настоящему изобретению в качестве ингибитора серинпротеазы и, в частности, в качестве ингибитора химазы, который можно применять для лечения воспалительных или опосредованных серин-протеазой расстройств, можно определить в соответствии с описанной здесь процедурой.
Пример 1. Анализы катализируемого ферментом гидролиза.
Величины скорости катализируемого ферментом гидролиза измеряют спектрофотометрически, используя химазу кожи человека (Сойех В|осНет). хромогенный субстрат (8ис-А1а-А1а-Рго-Рйе-р№) (ВасНет) в водном буфере (450 мМ Τήδ, 1800 мМ №С1, ρΗ 8,0) и считывающее устройство микропланшет (Мо1еси1аг Эеу1се5). Эксперименты по определению Κ''50 проводят фиксацией фермента и концентраций субстрата (10 мМ фермента, 0,7 мМ субстрата) и варьированием концентрации ингибитора. Изменения спектральной поглощательной способности контролируют, используя программное обеспечение 8ойтах (Мо1еси1аг Оеуюек), после добавления фермента с присутствующим ингибитором и без него при 37°С в течение 30 мин. Процентное ингибирование рассчитывают сравнением наклонов кривых исходной реакции образцов без ингибитора и с ингибитором. Величины Κ''50 определяют, используя четырехпараметрическую логистическую модель подгонки. Термин ΝΤ указывает на соединение, которое не испытывалось.
В табл. VI сведены результаты анализа ингибирования химазы для соединений по настоящему изобретению:
- 80 011745
Таблица VI
Смди- 1Сп (мкМ) Химазы И Сом* 1Са>(мкМ) Химазы N
1 0.010 ±0 2 84 1.750 * 0285 2
2 0.011 ±0 2 № 1.800*1.200 2
3 0.013 ±0.007 2 86 1.900 * 0.400 2
4 0.016 ±0.005 2 87 2.036 1
5 0.019 ±0.005 2 88 2.040 * 0.190 3
6 0.000 ±0 2 89 2.100*0.200 2
7 0.001 ±0.004 2 90 2.153 1
8 0.021*0.010 4 91 2.320 1
9 0.029 ±0.009 2 92 2.400 1
10 0.009 ±0.010 3 93 2.703 1
11 0.037 ± 0.010 2 94 2.755 1
12 0.038 ±0.013 6 95 2.800 1
13 0.040 ±0.020 3 96 2.800 1
14 0.050 ± 0.010 2 97 2.882 * 0.899 2
15 0.052 ±0.015 3 98 2.900 1
15 0.055 ±0.005 2 99 2.963*1.180 2
17 0.058 ±0.012 7 100 3.001*1.431 3
18 0.060 ±0.020 3 101 3.115 1
19 0.066*0.010 6 102 3.450 1
20 0.080*0.004 2 103 3.627 1
21 0.080*0.000 2 104 3.879*2.414 3
22 . 0.090 ±0.028 4 105 4.100 1
23 0.100 ±0.030 3 106 4.300 1
24 0.100 ±0.033 3 107 4.300*0,030 2
25 0.109*0.030 3 108 4.338 1
25 0.120*0.030 4 109 4.400 1
27 0.130 ±0.020 0 110 4.451 1
28 0.160 * 0.004 2 111 4.617 1
29 0.166*0.012 2 112 4.735 ±1.655 6
30 0.170*0.010 2 113 4.803 * 1.688 2
31 0.190 1 114 4.899*1.339 2
32 0210*0.010 2 115 5.362 1
33 0.210*0.690 2 116 5.400 1
- 81 011745
Соединение 1СЮ (МКМ) Химазы N Соединение 1СИ (МКМ) Химазы N
34 0.220 ±0.010 2 117 5.624 ±1.074 2
35 0.235 ±0.045 2 118 5.720 ±0.013 2
36 0.240 ±0.010 2 119 5.800 1
37 0.250 ±0.120 7 120 5.860 ±1.080 5
38 0.284 ±0.108 2 121 5.900 1
39 0.310 ±0.040 2 122 5.944 ±1.688 2
40 0.320 ±0.140 2 123 6.600 1
41 0.330 ±0.020 2 124 6.700 1
42 0.340 ±0.130 4 125 6.700 1
43 0.350 ±0.070 2 126 7.000 1
44 0.350 ±0.220 2 127 7.000 ± 1.100 2
45 0.371 ±0.110 2 128 7.300 1
46 0.388±0.116 2 129 7.400 1
47 0.410 ±0.100 2 130 7.436 ±3.734 2
48 0.421 ±0.151 2 131 7.681 1
49 0.430 ±0.090 2 132 7.900 1
50 0.430 ±0.150 4 133 8.083 ±3.153 4
61 0.460 ±0.060 2 134 8.110 ±4.753 2
62 0.480 ±0.180 2 135 8.300 1
63 0.490 ±0.160 2 136 8.630 ±0.810 2
54 0.510±0.124 3 137 8.665 1
55 0.520 ±0.510 2 138 8.700 1
56 0.606 ±0.130 2 139 8.800 1
57 0.609 1 140 9.200 ±0.730 6
58 0.630 ±0.130 4 141 9.500 1
59 0.635 1 142 9.538 ±4.204 2
60 0.663 1 143 9.800 1
61 0.710 1 144 1.26 ±0.29 2
62 0.820 ±0.500 3 145 0.035 ± 0.02 2
- 82 011745
Соединяй ие 1С50 (мкМ) Химазы N Соединение 1С50(мкМ) Химазы N
63 0.830 ±0.180 4 146 0.11 ±0 2
64 0.830 ±0.080 2 147 1.44 ±0.48 2
65 0.840 ±0.190 3 148 0.23 ± 0.04 2
66 0.868 ±0.130 6 149 0.043 ±0 2
67 0.920 ±0.250 4 150 0.091 ± 0.02 2
68 0.920 ± 0.530 2 151 0.40 ±0.12 2
69 0.930 ±.0950 2 152 0.13 ±0.03 2
70 0.930 ± 0.070 2 153 0.06 ±0.01 2
71 1.000 ±0.300 5 154 0.036 ±0.05 2
72 1.300 ±0.610 2 155 0.34 ±0.04 2
73 1.352 ±0.168 3 156 0.036 ±0.01 .2
74 1.390 ±0.554 2 157 11.0 ± 1.2 2
75 1.400 ±0.600 3 158 6.0 ±1.9 2
76 1.430 ±0.451 2 159 3.0 ±0.19 2
77 1.480 ±0.450 2 160 0.065 ±0.02 2
78 1.500 ±0.430 2 161 0.0035 ±0 2
79 1.600 1 162 0.0090 ±0 2
80 1.650 ±0.680 2 163 0.017 ±0 2
81 1.700 ±0.210 6 164 0.10 ±0.02 2
82 1.700 ±0.410 2 165 0.078 ±0.03 2
83 1.723 1 166 0.0387 ±0.02 2
167 0.017 ±0.04 2
168 0.0059 ±0.01 2
169 0.042 ± 0 2
170 0.0031 ±0 2
171 0.025 * 0.01 2
172 0.041 ±0.02 2
199 0.0018 ±0 2
Пример 2. Антиастматические эффекты на модели астмы у овец.
Эффективность соединения 17 для лечения астмы оценивали на установленной модели астматической реакции, вызванной антигеном Аксапк киит, у бодрствующих овец Ри1топагу Рйагтасо1оду, 1989, 2, 33-40).
Протокол эксперимента.
Исходные (В8Ь) кривые зависимости реакции от дозы аэрозоля карбохола получали по анамнестическим контрольным реакциям перед антигенной стимуляцией. Получали исходные величины удельного легочного сопротивления (ЕВЪ), овцам затем вводили определенное количество (мг) испытуемого соединения в виде ингаляционного аэрозоля или в виде пероральной дозы в определенное время перед антигенной стимуляцией. Проводили измерения 8ВЪ после введения препарата, и затем у овец проводили стимуляцию антигеном Аксапк киит. Измерения 8ВЪ проводили сразу после антигенной стимуляции, ежечасно с 1-6-го ч после антигенной стимуляции и через полчаса с 6,5-8 ч после антигенной стимуляции. Измерения 8ВЪ проводили через 24 ч после антигенной стимуляции и в последующем через 24 ч после антигенной стимуляции карбахолом для измерения гиперреактивности дыхательных путей.
Соединение 17 вводили в виде аэрозоля в количестве 4,5 мг/дозу (приблизительно 0,1 мг/кг/дозу на основании массы овцы 45 кг), дважды/день (ВШ) в течение трех последовательных дней, с последующим введением дозы на 4-й день, за 0,5 ч до антигенной стимуляции. Стимуляцию антигеном Аксапк киит проводили в нулевую точку времени.
Соединение 17 вводили в виде перорального раствора в количестве 15 мг/кг/дозу, дважды/день (ВШ) в течение трех последовательных дней, с последующим введением дозы на 4-й день, за 2 ч до антигенной стимуляции. Стимуляцию антигеном Аксапк киит проводили в нулевую точку времени.
На фиг. 1 показано, что после введения аэрозоля ранняя реакция дыхательных путей (0-2 ч после антигенной стимуляции) не изменялась, и что поздняя реакция дыхательных путей (через 6-8 ч после антигенной стимуляции) полностью блокировалась (п=2 овцы/группу).
- 83 011745
Фиг. 2 показывает, что гиперреактивность дыхательных путей замедленного типа, измеренная через 24 ч после антигенной стимуляции, по данным измерения с использованием провокационной пробы с карбахолом также полностью блокировалась соединением после введения аэрозоля.
Фиг. 3 показывает, что после перорального введения ранняя реакция дыхательных путей (0-2 ч после антигенной стимуляции) не изменялась и что поздняя реакция дыхательных путей (через 6-8 ч после антигенной стимуляции) полностью блокировалась (п=2 овцы/группу).
Фиг. 4 показывает, что гиперреактивность дыхательных путей замедленного типа, измеренная через 24 ч после антигенной стимуляции, по данным измерения с использованием провокационной пробы с карбахолом также полностью блокировалась соединением после перорального введения.
Пример 3. Фармакокинетический анализ для оценки процедурного обзора возможности перорального всасывания.
Самцы крыс 8ргадие Оа\\'1еу с массой тела 250-300 г голодали в течение ночи, и затем им через ротовую полость вводили соединение в дозе 15 мг/кг. Соединения включали в состав 20% гидрокси-бетациклодекстран.
Образцы крови (0,5 мл) собирали в литиевые гепаринизированные пробирки через 0,5, 1,0 и 2,0 ч после введения дозы посредством пункции глазничной пазухи. Образцы крови центрифугировали при 2000 об/мин в течение примерно 3 мин для удаления клеток, затем приблизительно 200 мкл надосадочной жидкости переносили в чистый флакончик, замораживали и помещали на сухой лед и доставляли в аналитические лаборатории 8ЕВС Апа1уйса1 ЬаЬк, 1пс. для анализа.
Образцы плазмы готовили следующим образом. 200 мкл ацетонитрила, содержащего 1 мкМ внутреннего стандарта, добавляли к 100 мкл плазмы для осаждения белков. Образцы центрифугировали при 5000 д в течение 5 мин, и надосадочную жидкость удаляли для анализа ЬС-М8 (жидкостной хроматографией-масс-спектрометрией). Добавляли 200 мкл воды для доведения концентрации растворителя образца и предотвращения расщепления пика. Калибровочные стандарты получали добавлением соответствующих объемов маточного раствора непосредственно в плазму и обрабатывали идентично образцам взятой плазмы. Калибровочные стандарты получали в диапазоне от 0,1 до 10 мкМ для количественного анализа. Анализ ЬС-М8 выполняли с использованием выявления МКМ (множественного мониторинга реакции) характерных ионов для каждого перспективного препарата и внутреннего стандарта.
Данные РК (Ν=2)
Соединение Сии (мкМ) через 2 часа Соединение θΜβχ (МКМ) через 2 часа
173 0.1 ± 0.02 183 0.1 ± 0.01
174 0.56 ±0.36 184 0.1 ± 0.05
175 0.2 ± 0.03 185 2.1 ± 0.23
176 0.3 ± 0.04 186 20.1 ± 3.5
177 2.0 ± 1.1 187 21.4± 11
178 4.1 ± 0.28 188 0.1 ± 0.05
179 < 0.1 ± 0.0 189 21.1 ±2.3
180 < 0.1 ± 0.0 190 2.3 ±0.55
181 0.2 ± 0.05 (Стах через 30 мин) 191 19 (N = 1)
182 11.8 ±3.26
Хотя в предыдущем описании речь идет о принципах настоящего изобретения с примерами, представленными с целью иллюстрации, следует понимать, что осуществление изобретения охватывает все обычные вариации, приспособления и/или модификации как входящие в объем следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (68)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;
    СЕ) выбрано из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила, циклопропила, п равно 0 и один из К2 или К3 представляет собой фенил и бензоконденсированный циклоалкил, и кольцо А необязательно замещено К2 и К3;
    К2 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила,
    - 84 011745
    С2-6алкенила, С2-6алкинила, метокси, С2-6алкокси, С1-6алкилтио, -ОСБ3, -ΝΉ2, -МН(С1-6)алкила, -Ν(Ο1.6) диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро; кроме того, Я2 представляет необязательно оксо, когда кольцо А представляет собой гетероарил- или бензоконденсированный гетероциклил; и где любой содержащий арил заместитель Я2 необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С1-6алкилтио, -ΝΉ2, -МН(С1-6) алкила, -Ы(С1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро;
    и где любые из указанных выше содержащих С1-6алкил или С2-6алкокси заместителей Я2 необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ΝΚ1νΚ.12, арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси; где Я11 и Я12 независимо представляют собой водород; С1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=О)С1-4алкокси или -ΝΚ.15Κ.16 или арилом;
    Я15 и Я16 независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и арила, и указанные Я15 и Я16 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
    Я3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, -ОСБ3, -ОСН2(С2-6)алкенила, -ΝΉ2, -ЫН(С1-6)алкила, -Ы(С1-6)диалкила, -МНС(=О)Су, -Ы(С1-6алкил)С(=О)Су, -^С(О=О))2МН2, -С(=О)С1-4алкокси,
    -С(=О)МЯ17Я18, -С(=О^Н циклоалкила, -С(=О^(С1-6алкил)циклоалкила, -С(=О)МНСу, -С(=О)МС1-6алкил)Су, -С(=О)Су, -ОС(=О)С1-6алкила, -ОС(=О^Я19Я20, -С(=О)Оарила, -С(=О)Огетероарила, -СО2Н, уреидо, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила, гетероарила, гетероарилокси и арилокси;
    где любые из указанных выше содержащих С1-6алкил или С1-6алкокси заместителей Я3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ЫЯ21Я22, -МН(циклоалкила), -Ы(С1-6алкил)(циклоалкила), -ЯНСу, -Ы(С1-6алкил)Су, арила, гетероарила, гидрокси, галогена, -С(=О)МК23Я24, -ОС(=О)МК25Я26, -С(=О)С1-4алкокси и -С(=О)Су;
    где указанные Я17, Я18, Я19, Я20, Я21, Я22, Я23, Я24, Я25, Я26 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и арила, где С1-6алкил необязательно замещен гидрокси, арилом, -С(=О)С1-4алкокси, -ΝΉ2, -МН(С1-6)алкила или -Ы(С1-6)диалкила; и Я17 и Я18, Я19 и Я20, Я21 и Я22, Я23 и Я24 и Я25 и Я26 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
    Су представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкилС(=О)С1-6алкила, С1-6алкилС(=О)С1-6алкокси, С1-6 алкилС(=О)арила, -С(=О)(С1-6)алкила, -С(=О)(С1-6)алкокси, -С(=О)арила, -БО2арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арильная часть любого содержащего арил заместителя Су необязательно замещена 13 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, (С1-6)алкокси, С1-6 алкилтио, галогена, гидрокси, -ΝΉ2, МН(С1-6)алкила и -Ы(С1-6)диалкила и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена или 1-3 оксозаместителями; и гетероциклил является необязательно спиро-конденсированным с указанным Су;
    и где С1-6алкенильные и С1-6алкинильные заместители Я3 необязательно замещены арилом или -С(=О)МЯ27Я28, где указанные Я27 и Я28 независимо представляют собой водород; С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=О)С1-4алкокси, ΝΉ2, МН(С1-6алкилом) или -Ы(С1-6)диалкилом; или арил; и Я27 и Я28 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
    где арильные, гетероарильные и циклоалкильные заместители Я3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Я14;
    где Я14 представляет собой независимо водород, С1-6алкил, С1-6алкокси, С2-6алкенил, С1-6алкилтио, -ΝΉ2, -МН(С1-6)алкил, -Ы(С1-6)диалкил, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, галоген, гидрокси или нитро;
    и любой из указанных выше содержащих С1-6алкил или С1-6алкокси заместителей Я14 необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из -ЫЯ29Я30, арила, гетероарила, 1-3 атомов галогена или гидрокси; где Я29 и Я30 независимо представляют собой водород; С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=О)С1-4алкокси, ΝΉ2, МН(С1-6алкилом) или -Ы(С1-6)диалкилом; или арил; и Я29 и Я30 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
    п=0 или 1;
    представляет собой О или Б;
    X представляет собой водород или С1-3алкил;
    Υ независимо выбран из группы, состоящей БО3Н и Р(=О)ОЯ5Я6;
    Я5 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила, необязательно замещенного ΝΉ2, -МН(С1-6) алкилом, -Ы(С1-6)диалкилом, 1,3-диоксолан-2-илом, С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкоксикарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, (С1-6)алкиламинокарбонилом, ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами, или гидрокси; и арил необязательно замещен С1-6алкилом, С1-6алкокси, С1-6алкилтио, С2-6алкенилом, -ΝΉ2, -МН(С1-6)алкилом, -Ы(С1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном,
    - 85 011745 гидрокси или нитро;
    альтернативно, когда К6 представляет собой С!-8алкокси, К5 и К6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;
    при условии, что К5 отличается от С1-6алкила, замещенного ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, К6 представляет собой ОН и Ζ-К4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что К5 отличается от С1-6алкила, замещенного С1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, К6 представляет собой СН3 и Ζ-К4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил;
    К6 выбран из группы, состоящей из СВ8алкила, СВ8алкокси, С2-8алкенила, гетероарила, арила и гидрокси; С1-8алкил, С1-8алкокси и С2-8алкенил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-6алкокси, арила, гетероциклила, гетероарила, ΝΗ2, -NН(С1-6)алкила, -Ν(Ο1.6) диалкила, С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, С1-6алкоксикарбонилокси, (С1-6)алкиламинокарбонила, ди(С1-6)алкиламинокарбонила, 1-3 атомов галогена и гидрокси; и когда К6 представляет собой С1-8алкил, указанный С1-8алкил необязательно замещен 1-4 дополнительными атомами галогена, так что 1-3 атома галогена представляют собой необязательно хлор, а 1-7 атомов галогена представляют собой необязательно фтор;
    где гетероарильные и арильные заместители К6 необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С1-6алкилтио, -ΝΗ2, -ΝΗ(ί.’1-6) алкила, -ЩС1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро;
    Ζ представляет собой 7-15-членную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила или бензоконденсированного циклоалкила, необязательно замещенного К4;
    К4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из СВ6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкилтио, арил(С1-6)алкила, арил(С2-6)алкенила, галогена, -С(=О)Су, -С(=О)ХК31К32, арила, -СО2Н, оксо и циано; где С1-6алкил, С1-6алкенил и С1-6алкокси необязательно замещены -ΝΚ33Κ.34, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, 1-3 атомами галогена или гидрокси; и каждый из арила и гетероарила необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6 алкокси, С2-6алкенила, С1-6алкилтио, -ΝΗ2, -ЫН(С1-6)алкила, -ЩС1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, 1-3 атомов галогена, гидрокси и нитро;
    31 32 33 34 где указанные К31, К32, К33 и К34 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и арила, где алкил необязательно замещен гидрокси, арилом, -С(=О)С1-4алкокси, ΝΗ2, ХН(С1-6)алкилом или -Ы(С1-6)диалкилом; и К31 с К32 и К33 с К34 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой водород.
  3. 3. Соединение по п.1, где независимо выбрано из группы, состоящей из арила, гетероарила и бензоконденсированного гетероциклила, необязательно замещенных К2 и К3.
  4. 4. Соединение по п.1, где СЕ) представляет собой бициклическую систему формулы
    Н3 где часть а1 указанного а1 а2 необязательно замещена К2, а часть а2 необязательно замещена К3.
  5. 5. Соединение по п.4, где а2 представляет собой ароматическое кольцо.
  6. 6. Соединение по п.1, где кольцевая система выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, дигидронафтила, инданила, тетралинила и бензодиоксолила, когда п=0; и А выбрана из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда п=1.
  7. 7. Соединение по π. 1, где кольцевая система выбрана из нафтила и бензотиазолила, когда и=0; и А выбрана из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда п=1.
  8. 8. Соединение по п.1, где К2 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из СВ6алкила, метокси, С2-6алкокси, -ΝΗ2, -ЫН(С1-6алкила), -М(С1-6)диалкила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси и нитро; где С1-6алкил и С2-6алкокси необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из АКСК.12, арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси.
  9. 9. Соединение по п.1, где К2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из С1-4алкила, метокси, С2-4алкокси, гидрокси, галогена и -ΝΗ2.
  10. 10. Соединение по п.1, где К2 представляет собой С1-4алкил, галоген или -ΝΗ2.
  11. 11. Соединение по п.1, где К3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из груп- пы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, -ОСН2(С2-6)алкенила, -ΝΗ2, -ХН(С1-6)алкила, -Ы(С1-6)диалкила, -МНС(=О)Су, -\(С а.1ки.1)С(=О)Су, -С(=О)С1-4алкокси, -С( ОАРКЕ -С(=О)ЫН циклоалкила, -С(=О)Ы(С1-6алкил)циклоалкила, -С(=О)ЯНСу, -С(=О)Ы(С1-6алкил)Су, -С(=О)Су,
    -ОС(=О)МК19К20, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила и арилокси; где алкил и алкокси необязательно
    - 86 011745 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из АК21К22, -N4 циклоалкила, А(С1-6алкил)(циклоалкила), АНСу, А(С1-6алкил)Су, арила, гетероарила, галогена, -С(=О)NК23К24, -ОС(=О)NК25К26, -С(=О)(С1-4)алкокси и -С(=О)Су; где алкенил необязательно замещен на концевом углероде арилом и -С(=О)NК27К28; и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из К14.
  12. 12. Соединение по п.1, где К3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, С£-6алкокси, АК?9К20, АНС(=О)Су, -С(=О^К17К18, -С(=О^Н циклоалкила, -С(=О^(С1-6алкил)циклоалкила, галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора, АН2, АНСу или А(С1-4алкил)Су; и где арил и циклоалкил необязательно замещены группой, независимо выбранной из К14.
  13. 13. Соединение по п.1, где К3 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из трифторметила, С£-4алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, АН2, АНС(=О)Су или галогеном.
  14. 14. Соединение по п.1, где К3 представляет собой АНС(=О)Су, а Су представляет собой пипериданил, где указанный пипериданил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилС(=О)С1-4алкила, -С1-4алкилС(=О)С1-4алкокси, С£-4алкилС(=О)арила, -С(=О)(С1-4)алкила, -С(=О)(С1-4)алкокси, -С(=О)арила, -8О2арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арил и арильная часть С1-4алкилС(=О)арила, -С(=О)арила и -8О2арила необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С£-6алкокси, галогена, гидрокси, АН2, N4(0% алкила и А(С£-4)диалкила, и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена или одним оксо заместителем.
  15. 15. Соединение по п.1, где К3 представляет собой трифторметил, 1-2 атома фтора, хлор-, метокси, трифторметокси или N4^; кроме того, когда А представляет собой нафтил и п=0, К3 представляет собой (4-{[1 -(нафталин-2-карбонил)пиперадин-4-илкарбонил]амино }нафталин)-2-ил.
  16. 16. Соединение по п.1, где X представляет собой С1-3алкил.
  17. 17. Соединение по п.1, где X представляет собой водород.
  18. 18. Соединение по п.1, где Υ представляет собой Р(=О)ОК5К6.
  19. 19. Соединение по п.1, где К5 выбран из группы, состоящей из водорода; С£-3алкила, необязательно замещенного N4^ АН(С1-6)алкилом, А(С1-6)диалкилом, С£-6алкилкарбонилокси, С1-6алкоксикарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, (С1-6)алкиламинокарбонилом, ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси; и арила, необязательно замещенного С1-6алкилом, С£-6алкокси, С£-6алкилтио, С2-6алкенилом, АН2, АН(С1-6)алкилом, А(С1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гидрокси или нитро; альтернативно, когда К6 представляет собой С1-8алкокси, К5 и К6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;
    и при условии, что К5 отличается от С1-3алкила, замещенного ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, К6 представляет собой ОН и Ζ-К4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что К5 отличается от С1-6алкила, замещенного С1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, К6 представляет собой СН3 и Ζ-К4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.
  20. 20. Соединение по п.1, где К5 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-3алкила, необязательно замещенного С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкоксикарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, (С1-6)алкиламинокарбонилом, ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидроксилом и арилом; альтернативно, когда К6 представляет собой С1-8алкокси, К5 и К6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-7-членного моноциклического кольца;
    и при условии, что когда К5 представляет собой С1-3алкил, замещенный или ди(С£-6)алкиламинокарбонилом или С1-6алкилкарбонилтио, то кольцевая система А отличается от 3,4-дифторфенила, когда п=1 и Ζ-К4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.
  21. 21. Соединение по п.1, где К5 представляет собой водород или С1-3алкил, необязательно замещенный С1-6алкилкарбонилокси, С£-6алкоксикарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, (С1-6)алкиламинокарбонилом или ди(С1-6)алкиламинокарбонилом; и альтернативно, когда К6 представляет собой С1-8алкокси, К5 и К6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-членного моноциклического кольца;
    и при условии, что К5 отличается от С1-3алкила, замещенного ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, К6 представляет собой ОН и Ζ-К4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что К5 отличается от С1-3алкила, замещенного С1-6 алкиламинокарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, К6 представляет собой СН3 и Ζ-К4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.
  22. 22. Соединение по п.1, где К6 выбран из группы, состоящей из С1-8алкила, С£-8алкокси, С2-8алкенила, гетероарила, арила и гидрокси; где алкил, алкокси и алкенил необязательно замещены на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-4алкокси, арила, гетероарила, гетероциклила, С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, С1-6алкоксикарбонилокси, (С£-6)алкила
    - 87 011745 минокарбонила, ди(С1-6)алкиламинокарбонила и гидрокси; и где гетероарил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, С1-6алкокси и галогена.
  23. 23. Соединение по п.1, где К6 выбран из группы, состоящей из С1-8алкила, С!-8алкокси, гетероарила, арила и гидрокси; где алкил необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из С1-3алкокси, арила или гидрокси; и алкокси необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-6алкилкарбонилокси и ди(С1-6)алкиламинокарбонила; и где гетероарил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, С1-6алкокси и галогена.
  24. 24. Соединение по п.1, где К6 выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксипропила, фенэтила, бензо[1,3]диоксо-5-илпропила, гидрокси и С1-3алкокси, необязательно замещенной С1-6 алкилкарбонилокси и ди(С1-6)алкиламинокарбонилом.
  25. 25. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой бициклический арил или бициклический гетероарил; где арил и гетероарил необязательно замещены группой К4.
  26. 26. Соединение по п.1, где Ζ независимо выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила, нафталенила, хинолинила, изохинолинила и бензотиазолона.
  27. 27. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой индолил, бензотиофенил или нафталенил.
  28. 28. Соединение по п.1, где К4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, С!-6алкенила, С1-6алкокси, арил(С2-6)алкенила, галогена, -С(=О)Су, -С(=О)ХВ31К32, арила, -СО2Н, оксо и циано; где алкил и алкокси необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ИВ33К34, арила, 1-3 атомов галогена и гидрокси; где арил необязательно замещен заместителем, необязательно выбранным из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, арила, галогена, гидрокси и нитро.
  29. 29. Соединение по п.1, где К4 представляет собой 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, фенил(С2-6)алкенила и -С(=О)(2-(4-фенилпиперидин-1илкарбонила)).
    лила, необязательно замещенных К2 и К3;
    К2 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-4алкила, метокси, С2-6алкокси, -ЫН2, -ХН(С1-6)алкила, -Н(С1-6)диалкила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси и нитро; где С1-6алкил и С2-6алкокси необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ΝΒ11^2, арила, гетероарила, 1-3 галогенов и гидроксила;
    где С1-4алкильный и С2-6алкокси заместитель К2 необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ΝΒ'Ή12, арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси; где К11 и К12 независимо представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода; С1-6алкила и арила; где С1-6алкильный заместитель К11 и К12 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, арила, -С(=О) С1-4алкокси и -ΝΡ|5Ρ16;
    где указанные К15 и К16 независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и арила, и указанные К15 и К16 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;
    К3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси, -ОСН2(С2-6)алкенила, -ΝΉ2, -ХН(С1-6)алкила, -Ы(С1-6)диалкила, -ХНС(=О)Су, -Ы(С1-6алкил)С(=О)Су, -С(=О)С!-4алкокси, -С(=О)ХВ17К18, -С(=О)ХН циклоалкила, -С(=О)Ы(С1-6алкил) циклоалкила, -С(=О)ХНСу, -С(=О)Ы(С1-6алкил)Су, -С(=О)Су, -ОС(=О)ЫК19К20, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила и арилокси; где алкил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ХК21К22, -ΝΉ циклоалкила, -М(С1-6алкил)циклоалкила, -ИНСу, -Ы(С1-6алкил)Су, арила, гетероарила, галогена, -С(=О)ХВ23К24, -ОС(=О)ЫК25К26, -С(=О)С!-4алкокси и -С(=О)Су; 27 28 где алкенил необязательно замещен на концевом углероде арилом и -С(=О)ХК27К28 и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из К14.
    Су представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкилС(=О)С1-6алкила, С1-6алкилС(=О)С1-6алкокси, С1-6алкил С(=О)арила, -С(=О)(С1-6)алкила, -С(=О)(С!-6)алкокси, -С(=О)арила, -8О2арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арил и арильная часть С1-6алкилС(=О)арила, С(=О)арила и -8О2арила необязательно за
    - 88 011745 мещены 1-3 заместителями. независимо выбранными из группы. состоящей из С1-6алкила. С1-6алкокси. галогена. гидрокси. ^Н2. NН(С1-6)алкила или -№С1-6)диалкила; и где гетероциклил необязательно замещен арилом. 1-3 атомами галогена или 1-3 оксозаместителями; и где гетероциклил является необязательно спироконденсированным с указанным Су;
    В5 выбран из группы. состоящей из водорода; С1-3алкила. необязательно замещенного ΝΗ2. -ΝΗ^-β) алкилом. -№С1-6)диалкилом. С1-6алкилкарбонилокси. С1-6алкоксикарбонилокси. С1-6алкилкарбонилтио. (С1-6)алкиламинокарбонилом. ди(С1-6)алкиламинокарбонилом. 1-3 галогенами или гидрокси; и арил необязательно замещен С1-6алкилом. С1-6алкокси. С1-6алкилтио. С2-6алкенилом. -ΝΉ2. -NН(С1-6)алкилом. -№С1-6)диалкилом. арилом. гетероарилом. арилокси. гетероарилокси. галогеном. гидрокси или нитро; альтернативно. когда В6 представляет собой С1-8алкокси. В5 и В6 взяты вместе с атомами. к которым они присоединены. для образования 5-8-членного моноциклического кольца;
    и при условии. что В5 отличается от С1-3алкила. замещенного ди(С1-6)алкиламинокарбонилом. когда кольцевая система А представляет собой 3.4-дифторфенил. п=1. В6 представляет собой ОН и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии. что В5 отличается от С1-3алкила. замещенного С1-6 алкилкарбонилтио. когда кольцевая система А представляет собой 3.4-дифторфенил. п=1. В6 представляет собой СН3 и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил;
    В6 выбран из группы. состоящей из С1-8алкила. С1-8алкокси. гетероарила. арила и гидрокси; где алкил необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем. выбранным из С1-3алкокси. арила или гидрокси; и алкокси необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем. независимо выбранным из группы. состоящей из С1-6алкилкарбонилокси и ди(С1-6)алкиламинокарбонила; и где гетероарил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями. независимо выбранными из группы. состоящей из арила. гидрокси. С1-6алкокси и галогена;
    Ζ представляет собой бициклический арил или бициклический гетероарил;
    В4 представляет собой 1-3 заместителя. выбранных из группы. состоящей из С1-6алкила. С1-6 алкенила. С1-6алкокси. арил(С2-6)алкенила. галогена. -С(=О)Су. -С(=О)NΚ31В32. арила. -СО2Н. оксо и циано; где алкил и алкокси необязательно замещены заместителем. независимо выбранным из группы. состоящей из -ΝΚ33^34. арила. 1-3 атомов галогена и гидрокси; где арил необязательно замещен заместителем. независимо выбранным из группы. состоящей из водорода. С1-6алкила. С1-6алкокси. арила. галогена. гидрокси и нитро;
  30. 31 32 33 34 где указанные В31. В32. В33 и В34 представляют собой заместители. независимо выбранные из группы. состоящей из водорода. С1-6алкила и арила. где алкил необязательно замещен гидрокси. арилом. -С(=О)С1-4алкокси. ΝΉ2. NН(С1-6алкилом) или -№С1-6)диалкилом; и В31 с В32 и В33 с В34 необязательно взяты вместе с атомами. к которым они присоединены. для образования кольца из 5-7 членов;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
    31. Соединение по п.30, где ¢) выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила, бензотиофенила. хинолинила. изохинолинила. дигидронафтила. инданила. тетралинила и бензодиоксолила. когда п=0; и А выбрана из фенила. пиридин-2-ила и пиридин-3-ила. когда п=1.
    (А
  31. 32. Соединение по п.30. где выбрана из фенила. пиридин-2-ила и пиридин-3-ила. когда п=1.
  32. 33. Соединение по п.32. где В2 представляет собой заместитель. независимо выбранный из группы. состоящей из С1-4алкила. метокси. С2-4алкокси. гидрокси. галогена и ^Н2.
  33. 34. Соединение по п.33. где В3 представляет собой 1-3 заместителя. независимо выбранных из группы. состоящей из С1-6алкила. С1-6алкокси. -ΝΒ19Β20. -NНС(=О)Су. -С(=О)NΚ17В18. -С(=О)NН циклоалкила. -С(=О)^С1-6алкил)циклоалкила. галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора. -ΝΉ2. ^НСу или -МС1-4алкил)Су и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 группой. независимо выбранной из В14.
  34. 35. Соединение по п.34. где В5 представляет собой водород или С1-3алкил. необязательно замещенный С1-6алкилкарбонилокси. С1-6алкоксикарбонилокси. С1-6алкилкарбонилтио. (С1-6)алкиламинокарбонилом или ди(С1-6)алкиламинокарбонилом; или альтернативно. когда В6 представляет собой С1-8алкокси. В5 и В6 взяты вместе с атомами. к которым они присоединены. для образования 6-членного моноцикличе ского кольца;
    и при условии. что В5 отличается от С1-3алкила. замещенного ди(С1-6)алкиламинокарбонилом. когда кольцевая система А представляет собой 3.4-дифторфенил. п=1. В6 представляет собой ОН и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии. что В5 отличается от С1-3алкила. замещенного С1-6 алкилкарбонилтио. когда кольцевая система А представляет собой 3.4-дифторфенил. п=1. В6 представляет собой СН3 и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.
  35. 36. Соединение по п.35. где В6 выбран из группы. состоящей из метила. этила. метоксипропила. фенэтила. бензо[1.3]диоксо-5-илпропила. гидрокси и С1-3алкокси. необязательно замещенной С1-6 алкилкарбонилокси и ди(С1-6)алкиламинокарбонилом.
  36. 37. Соединение по п.36. где Ζ независимо выбран из группы. состоящей из индолила. бензотиофенила. нафталенила. хинолинила. изохинилинила и бензотиазолонила.
  37. 38. Соединение по п.37. где В4 представляет собой 1-3 заместителя. выбранных из группы. состоя
    - 89 011745 щей из С1-6алкила, С1-6алкенила, арил(С2-6)алкенила, галогена и -С(=О)Су; где арил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена или С14алкокси.
    А
  38. 39. Соединение по п.30, где представляет собой кольцевую систему формулы
    1 1 2 2 2 3 где часть а указанного а а необязательно замещена В , а часть а необязательно замещена В и п=0.
  39. 40. Соединение по п.39, где часть а2 представляет собой ароматическую кольцевую систему и выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, дигидронафтила, инданила, тетралинила и бензодиоксолила.
  40. 41. Соединение по п.40, где В2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из С1-4алкила, метокси, С2-4алкокси, гидрокси, галогена и -ЫН2.
  41. 42. Соединение по п.41, где В3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, -ΝΚ19Β20, -ИНС(=О)Су, -С(=О)ИК17В18, -С(=О)ИН циклоалкила, -С(=О)^С1-6алкил)циклоалкила, галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора, -ИН2, -ИНСу или -Ы(С1-6алкил)Су и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из В14.
  42. 43. Соединение по п.42, где В5 представляет собой водород или С1-залкил, необязательно замещенный С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкоксикарбонилокси, С1-6алкилкарбонилтио, (С1-6)алкиламинокарбонилом или ди(С1-6)алкиламинокарбонилом; и, альтернативно, когда В6 представляет собой С1-8алкокси, В5 и В6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-членного моноциклического кольца;
    при условии, что В5 отличается от С1-3алкила, замещенного ди(С1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, В6 представляет собой ОН и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что В5 отличается от С1-3алкила, замещенного С1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, п=1, В6 представляет собой СН3 и Ζ-В4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.
  43. 44. Соединение по п.43, где В6 выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксипропила, фенэтила, бензо[1,3]диоксол-5-илпропила, гидрокси и С1-3алкокси, необязательно замещенной С1-6алкилкарбонилокси и ди(С1-6)алкиламинокарбонилом.
  44. 45. Соединение по п.44, где Ζ независимо выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила, нафталенила, хинолинила, изохинилинила и бензотиазолона.
  45. 46. Соединение по п.45, где В4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкенила, арил(С1-6)алкенила, галогена и -С(=О)Су; где арил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена или С1-4алкокси.
  46. 47. Соединение по п.30, где В1, кольцо А, В2, В3, В5, В6, Ζ и В4 независимо выбраны из группы, состоящей из
    - 90 011745
    4¾ К5 1 η и Ζ-Κ* нафталин-2-ил и СН3 0 0 5-хлор-и-метилиндол-З-ил 3,4-дифторфенил н ОН 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил нафталин-2-ил н он 0 0 5-хлор-N-ме тилинд ол-3-ил 4-фторфенил н он 1 0 5-хлор-Ы-метилиндол-З-ил нафталин-2-ил я он 0 О 5-метилбензотиофен-2-ил 3-фторфемил н СНз 1 0 хлор-N-ме тилиндол-3-ил 3,4-дифторфенил н СНз 1 О 5-хлор-Ы-метилиндол-3-ил 4-{[1- (нафталин-2-илкарбонил) пиперадин-4-илкарбонил]амино} нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил нафталин-2—ил и он 0 0 5-хлорбензотиофен-З-ил нафталии-2-ил н он 0 0 5-фторбензотиофен-З-ил мафталин-2-ил н он 0 О 5-фтор-К-метилиядол-3-ил 4-аминофенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил нафталин-2-ил н он 0 О 5-бром-И-метилиндол-З-ил фенил н снэ 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-фторфенил н СНз 1 0 5-хлорбеязотиофен-3-ил 3,4-трифторфенид н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3» 4-дифторфенил н СНЭ 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил фенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-2-ил 4-фторфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил нафталин-2-ил н СНз 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фторфенил н СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил нафталин-2-ил н он 0 О N-метилиндол-3-ил нафталин-2-ил н он 0 О 5-бромбе нзотиофе н-3-ил 4-фторфенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил пиридин-3-ил я он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил нафталин-2-ил н он 0 О бенэотиофен-3-ил нафталин-2-ил н он 0 0 Ν-(З-фенилалдил)индол-Зил нафталин-2-ил н СН2СНз 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,4-дифторфенил н СН2СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил бензотиазол-6-ил н он 0 О 5-хлорбензотиофён-З-ил нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил нафталин-2-ил н СНз 0 О 2- (4-фенилпиперидин-1- илкарбонил)бензотиофен- 3- ил нафталин-2-ил н СНз 0 О нафталим-1-ил нафталин-2-ил н З-метоксипропил 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил нафталин-2-ил н СН3 0 0 2- (4-(4-метоксифенил) пиперидин-1илкарбонил)бензотиофен- 3- ил нафталин-2-ил н фенэтил 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил фенил н ОН 1 0 нафталин-1-илнафталин-1- ил
    - 91 011745 нафталин-2-ил
    6-хлор-М-метилиндол-З-ил нафталин-2-ил
    5-хлорбенэотиофен-З-ил нафталин-2-ил нафталин-1-ил
    5-карбокси-Ы-метилиндолхинолин-3-ил нафталин-1-ил нафталин-2-ил
    Ί- хлор- N-ме тилиндол-3 -ил нафталин-1-ил бензо[Ь1тиофен-6-ил нафталин-1-ил дигидробензоимидазол-1ил)пилеридин-1-илкарбонил]нафталиннафталин-1-ил
    4-бифенил нафталин-2-ил
    4-хлор-Ν-метилиндол-3-ил нафталин-2-ил бензотиофен-2-ил нафталин-1-ил
    5-пиано-М-метилиндол-З3-[4-((3-фенэтил)пирролидин-1илкарбонил)1нафталин-2-ил
    4-метоксифенил Н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил нафталин-2-ил Н 3- (бензо[1,3]диоксол- 5-ил)пропил 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил нафталин-2-ил Н 3-(нафтилен-1- ил)пропил 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил нафталин-2-ил Н СН3 0 0 2- (4- (бензилоксикарбонил) пиперазин-1- илкарбонил)}бензотиофен- 3- ил 4-метилфенил н ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-2-ил нафталин-2-ил н 3- (4- гидроксифенил)пропил 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-((К-бензоиллиперидин-4иламино) метил)нафталин-2-ил н ОН 0 0 нафталин-1-ил нафталин-2-ил н ОН 0 3 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-[(4-фенил-циклогекс-З-енил)-Νметиламинокарбонил]нафталин-2-ил н ОН 0 0 нафталин-1-ил нафталин-2-ил н СН3 0 0 2-((4-фторфенил) пиперидин-1-илкарбонил} бензотиофен-3-ил нафталин-2-ил и (3-фенил)пропил 0 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
    5-хлорбензотиофен-З-ил
    - 92 011745
    ил 4 --гидроксифенил Н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил (6-бром)нафталин-2-ил н он 0 0 5-хлорбензотиофен-З-ил мафталин-2-ил н он 0 О индол-3-ил 2-аминобензотиазол-6-ил н он 0 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-(циклогексиламино)метилнафталин- 2-ил н он 0 О нафталин-1-ил нафталин-2-ил н он 0 0 5-фенилбенэотиофем-З-ил 3-(Ы-бензиламинокарбонилоксиметил) нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил 3- (пиридин-4-илпирролидин“1- илкарбонил)нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил нафталин-2-ил н он 0 О 5-метокси-Я-метилиндол- 3-ил 3-{метоксикарбонил)нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил нафталин-2-ил н он 0 0 6-бромбенэотиофен-З-ил нафталин-2-ил и он 0 0 Ν-изопропилиндол-3-ил 4-хлорфенил н сн3 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил хинолин-6-ил н он 0 0 нафталин-1-ил 4-трифторметилфенил н он 0 0 5-хлорбензотиофен-З-ил я афт алин-2-ил н ои 0 О N - фе н и лин до л 3 -ил 4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1- илкарбонил)нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил инданил н он 1 0 О нафталин^1-ил 1 нафталин-2-ил н он 0 0 5-хлор-1,1- диоксобензотиофен-3-ил ((3-фенил)пирролидин-1-илкарбонил) нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил нафталин-2-ил н РЬ 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил ((3-метил}циклогексиламино) метилнафталин-2-ил н он 0 О нафталии-1-ил 3-(циклопентил-Ν- метиламинокарбонил) нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-{ (5-метоксикарбонил)аминометил) нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-{4-(2-оксо-2,3- дигидробензоимидазол-1- ил)пиперидин-1-илкарбонил)нафталин- 2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-(Ν-фенил-карбамоилокси)нафталин-2 н он 0 О нафталин-1-ил 3-(фениламинокарбонил)метил) нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил хинолин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3- ( (4-феноксифенил) аминокарбонилоксиме тил)нафталин-2- и он 0 о нафталин-1-ил
    - 93 011745
    ил нафталин-2-ил н 1 он 0 0 5- (4-фторфенил)-Νме тили н дол - 3 -ил нафталин-2-ил н он 0 0 4-бромбензотиофен-3-ил 3-[(4-бензотриазол-1-илпиперидин-1илкарбонил)1нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил 3-(4-фенил)пиперидин-1-илкарбонил) нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил 3-( (нафталин-2- илкарбонил)пиперидин-4- илметиламинометил)нафталин-2-ил н он 0 0 нафт алин-1-ил 3-((3-бензолсульфонил)пирролидин-1илкарбонил)нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил 3-(Ν-[3-{4-оксо-1-фенил-1, 3,8триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил) нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-(нафталин-2- иламинокарбонилоксиметил)нафталин- 2-ил н он 0 О нафт алин-1-ил 2-фторфенил н он 0 0 нафталин-1-ил 3-(бензиламинометил)нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил (3-ОН)нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил 3-(Ν-бензил-З-акриламид)нафталин-2- н он 0 О нафталин-1-ил
    ил т 3-((5-фенил)пентиламино)нафталин-2ил Н он 0 0 нафталин-1-ил 3-(И-бензил-К-метиламинокарбонил) нафталин—2—ил н он 0 0 нафталин-1-ил 3- [ (5Н-дибензо[а, ά]циклогептен-5ил)пропил]метиламинометилнафталин2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-(4-(бензотиазол-2-илпиперидин-1илкарбонил)нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил 1-(2-оксо-2(4-феяиллилеридин-1- ил)этокси)нафталин-2-ил н он 0 0 на ф тали н-1-ил 3-((2-(3,4-диметоксифенил)этил]-Νме тиламинокарбонил) нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил нафталин-2-ил н он 0 0 1-метил-1Н-пиррол[2,3- Ь]пиридин 3-( (4-0Н-циклогексиламино)метил) нафталин-2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил нафталин-2-ил н СНз 0 О 2-карбоксибензотиофен-З- ил 3- (бензиламинокарбонил)нафталин-2ил н он 0 0 нафталин-1-ил
    - 94 011745
    3-(3-фенилаллилокси)нафталин-2-ил Н он 0 0 нафталин-1-ил 3-(бензилокси)нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-(метоксикарбонилметокси)нафталин- 2-ил Н он 0 О нафталин-1-ил 3-(циклопентиламинометил)нафталин- 2-ил н он 0 О нафталин-1-ил нафталин-2-ил н он 0 0 5-хлорбензотиофен-2-ил 3-(фензтилметиламинометил)нафталин- 2-ил н он 0 0 нафталин-1-ил нафталин-2-ил н СНз 0 0 2-(бензиламинокарбонил) бензотиофен-3-ил нафталин-2-ил н он 0 0 Ν-фенилиндол-4-ил индол-5-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-(3-фенилпропилкарбамоил)метокси) нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-(2-фенилпирролидин-1-илкарбонил) на.фталин-2-ил н он 0 0 нафт алии-1-ил 3-аминонафт алии-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-((5-гидроксипентиламино)метил) нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 1- (метоксикарбонилметокси)нафталин- 2- ил н он 0 0 нафт алии-1-ил бензо[1,3]диоксолил н он 0 О нафталин-1-ил и зохинолин-3-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-феноксифенил н он 0 0 нафталин-1-ил 3-(изолропилоксикарбонил)нафталин- 2-ил н он 0 О нафталин-1-ил нафталин-2-ил н он 0 О бензотиофен-2-ил 3-{[1-(нафталин-2- илкарбонил)пиперидин-4- илкарбонил!амино}нафталин-2-ил н он 0 О нафталин-1-ил 3-(бензилметиламинометил)нафталин- 2-ил н он 0 0 нафт алин-1-ил нафталин-2-ил н он 0 О 6-(4~бутилфенил) бензотиофен-3-ил транс-2-φ енилциклопрол-1-ил н СНз 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-метоксифенил н СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил бенэофуран-2-ил н СНз 0 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-нитрофенил н сн3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-метилкарбонилоксифенил Ή сн3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-гидроксифе нил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил пиридин-2-ил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-аминофенил я СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-трифторметилфенил н СНз 1 О 5-хлорбенэотиофен-З-ил 3-трифторметоксифенил н СН3 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-метоксифенил н СН, 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
    - 95 011745
    2-ме тилфе нил Н СНЭ 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,6-дифторфенил Н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 4-цианофенил Н сн3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-уреидофемил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2- (МНС (=0) )2МН2фенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-хлорфенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-хлорфенил н сн3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дифторфенил н СН3 1 0 5-хлорбе н зо тиофен-3-ил 2/3-дифторфенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-бромфенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2^3-диметоксифенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-нитрофенил н сн3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-бромфенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-диметоксифенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,5-дифторфенил и СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3/5-дихлорфенил н СН3 1 0 5-хлорбенвотиофен-3-ил 2,4-дифторфенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-аминофенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил фенил -СН2С (Ме) 2СН2О- 1 0 нафталин-1-ил фенил З-метоксипроп-1- ил ОН 1 0 нафталин-1-ил фенил З-метоксипроп-1- ил З-метсксипроп-1- илокси 1 0 нафталин-1-ил фенил 2-(1,3диоксолан-2ил)ЗТ-1-ИЛ ОН 1 0 нафталин-1-ил фенил -СН2ОС(=0)третбутил ОН 1 0 нафталин-1-ил фенил -СН2СН2СН2О- 1 0 нафталин-1-ил фенил (2- диметиламино)эт- 1-ил 2-диметиламиноэтокси 1 0 нафталин-1-ил фенил -СН2С(=О)ИЕ112 -ОСН2С(=О)МЕС2 1 0 нафталин-1-ил фенил (СН2)25С(=О) третбутил -0 (СН2) 2ЗС (“0} трет- бутил 1 0 нафталин-1-ил 3,4-дифторфенил -СН2-ОС(=0)трет- бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,4-дифторфенил (2- диметиламино)эт- 1-ил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,4-дифторфенил (2-амино)эт-1-ил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,4-дифторфенил -СН2С{=О)МЕГ2 СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,4-дифторфенил -СН2ОС(=О)третбутил -ОСН2ОС(=0)трет- бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,4-дифторфенил -СН2ОС(=0)трет- он 1 5-хлорбенэотиофен-З-ил
    - 96 011745
    бутил Зл 4-дифторфенил -СНгС(=О)ЫЕ1:г -оснгс(=о)1т2 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3, 4-дифторфенил -сн2сн2снго- 1 о 5-хлорбензотиофен-З-ил 3, 4-дифторфенил СН2ОС(=О) метил он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3, 4-дифторфенил -СН2ОС(=О) изопролилокси он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-метоксифенил Н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил пиридин-2-ил Н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил З-трифторметоксифенил Н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-метоксифенил Н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,б-дифторфенил Н он 1 о 5-хлорбензотиофен-3-ил 2-хлорфенил Н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-хлорфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дифторфенил в он 1 О 5-хлорбенэотиофен-З-ил 2, 3-дифтсрфенил я он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-бромфенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2г 3-диметоксифенил в он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-нитрофенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-бромфенил н он 1 О 5-хлорбензотисфен-З-ил 3,5-диметоксифенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,5-дифторфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дихлорфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,4-дифторфенил н он 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-аминофенил н он 1 О 5 -х л ор бен зо т иоф е н - 3 - и л 2-метоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-3-ил пиридин-2-ил -СНгОС(=О) трет-бутил сн, 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-трифторметоксифенил -СН3ОС(=О) трет-бутил СНЭ 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-метоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил сн. 1 О 5-хлорбе нзотиофе и-3- и л 2,6-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-хлорфенил -СН2ОС (=О) трет-бутил снэ 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-хлорфенил -СН20С(О) трет-бутил СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3, 5-дифторфенил -СН2ОС(=О} трет-бутил СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,З-дифторфенил -СНгОС(=О) трет-бутил сн. 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-бромфенил -СИ2ОС(=О) трет-бутил СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,3-диметоксифенил -СН2ОС(=О) СНз 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил
    - 97 011745
    трет-бутил 3-нитрофенил -СН20С>0) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-бромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-Диметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,5-дифторфенил -СН2ОС (=0) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3, 5-дихлорфенил -СН20С(=О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2.4-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СН, 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-аминофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-метоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(Х» трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил пиридин-2-ил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2СС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-трифторметоксифенил -СН20С(=0) трет-бутил -ОСН2ОС(=О} трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-метоксифенил -СН2ОС(=О} трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2, б-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -0СН2ОС(=О) трет-бутил 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -0СН20С(О) трет-бутил 1 О 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-хлорфенил -СН20С{=0) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС{=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил 2/ 3-дифторфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил -0СН2ОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-бромфенил -СН2ОС (=0) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 1 о 5-хлорбензотиофен-З-ил 2 г3-диметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-нитрофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О} трет-бутил 1 0 5-хлорбенаотиофен-З-ил 3-бромфенил -СН20С(=О) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-диметоксифенил -СН2ОС (=0) трет-бутил -ОСЙ2ОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,5-дифторфенил -СНгОС(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дихлорфенил -СН2ОС(=О) -ОСН2ОС(=О) 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
    - 98 011745
    трет-бутил трет-бутил — 2,4-дифторфенил -СЯ2ОС (=0) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-аминофенил -СН2ОС (=О) трет-бутил -ОСН2ОС[=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-метоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-3-ил пиридин-2-ил -СН20С(=О} трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-трифторметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-метоксифемил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотисфен-З-ил 2/б-дифторфенил -СН20С{=0) трет-бутил он 1 0 •5-хлорбензотиофен-З-ил 2-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-хлорфенил -СН20С(=0) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,3-дифторфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 1 2-бромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил 2, 3-диметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-нитрофенил -СН2ОС(»О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-3-ил 3-бромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-диметоксифенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2, 5-дифторфенил -СН20С(=0) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3, 5-дихлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,4-дифторфенил -СЙ20С(~О) трет-бутил он 1 0 5-хлорбенэФтиофен-З-ил - 3-аминофенил -СН2ОС(=0) трет-бутил он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-метоксифенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбемзотиофен-З-ил пиридин-2-ил -сн2сн2снго- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-трифторметоксифенил -СН2СН2СНгО- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-метоксифенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,б-дифторфенил -сн2сн2сн2о- 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил
    - 99 011745
    2-хлорфенил -сн2сн2сн2о- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-хлорфеНИЛ -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дифторфенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2, 3-дифторфенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-бромфенил -СН2СН2СНгО- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2, 3-диметоксифенил -сн2сн2сн2о- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-нитрофенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-бромфенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3, 5-диметоксифенил -сн2сн2сн2о- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,5-дифторфемил -сн2сн2сн2о- 1 0 5-хлорбензотиофен-3-ил 3, 5-дихлорфенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,4-дифторфенил -сн2сн2сн2о- 1 0 5-хлсрбензотиофен-З-ил 3-аминофенил - СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-метоксифенил -СН2ОС(=О) изопропилокси ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил лиридин-2-ил -СН2ОС{=0) изопропилокси ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-трифт орме т оксифенил -СН2ОС(*=О) изопропилокси ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-метоксифенил -СН2ОС (=0) и з опро пило КСИ ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2Г б-дифторфенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-хлорфенил -СН2ОС(=О) изопропилокси ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-хлорфенил -СНгОС(=О) изопропилокси он I 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дифторфенил -СН2ОС(=0) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,3-дифторфенил -СН2ОС(«О) изопролилокси он 1 0 5-хлорбензо тиофе н-3-ил 2-бромфенил -СН2ОС(=О) И 3 олр о пило к СИ он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2г3-диметоксифенил -СН2ОС(=О) изолропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-нитрофенил -СН2ОС(-О) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-бромфецил -СН2ОС (=0} изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-диметоксифенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,5-дифторфенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дихлорфенил -СНгОС(=0) изопропилокси он 1 о 5-хлорбензотиофен-З-ил 2,4-дифторфенил -СН20С{=0) он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
    - 100 011745
    изопропилокси 3“аминофенил -СНгОС{«О) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-хлорфенил н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-3-хлорфенил н СНз 1 о 5-хлорбензотиофен-З-ил 4-фтор-3-хлорфенил Н СНЭ 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-5-хлорфенил Н СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дибромфенил Н СН, 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-цианофенил И сн3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-цианофенил н СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-трифторметилфенил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-фтор-5-хлорфенил и он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-3-хлорфенил н он 1 0 5-хлорбе нзотиофе н-3-ил 4-фтор-З-хлорфенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-5-х лорфе нил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дибромфенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-цианофенил н он 1 0 5-хлорбенаотиофен-З-ил 2-цианофенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-фтор-5-трифторметилфенил н он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-хлорфенил -СК2ОС(=0) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2 -фтор-3-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 4-фтор-3-хлорфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз о 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(«О) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дибромфенил -СНгОС(=О) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-цианофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-цианофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СНз 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-трифторметилфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил СН3 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-хлорфенил -СН20С(=О) трет-бутил -ОСН2ОС(=О) трет-бутил 1 о 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-З-хлорфенил ’ -СНгОС(-О) трет-бутил -ОСН3ОС(^О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 4-фтор-З-хлорфе нил -СН2ОС(~О) трет-бутил -ОСН2ОС(=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил -ОСН2ОС (=0) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дибромфенил -СН2ОС(=0) трет-бутил -ОСНгОС(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-цианофенил -СН2ОС(=О} -ОСНгОС (=0) 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил
    - 101 011745
    трет-бутил трет-бутил 2-цинаофенил -СН2ОС (=0) трет-бутил -ОСН2ОС{=0} трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-трифторметилфенил -СНгОС(=0) трет-бутил -ОСНг0С(=О) трет-бутил 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-хлорфенил -СН20С(®0) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-З-хлорфенил -СНаОС1=О1 трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 4-фтор-3-хлорфенил -сн2йс(=о) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС(=О} трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3 г5-дибромфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-цианофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-цианофенил -СН2ОС(=О) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-3-ил З-фтор-5-трифторметилфенил -СН2ОС (=0) трет-бутил ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-хлорфенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил 2-фтор-3-хлорфенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 4-фтор-З-хлорфенил -СН2СНгСН2О- ψ 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-5-хлорфенил -снгсн2сн2о- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3,5-дибромфенил -СН2СНгСН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-цианофенил -СН2СН2СЯ2О- 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил 2-цианофенил -СН2СН2СИ2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-трифторметилфенил -СН2СН2СН2О- 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-хлорфенил -СНг0С(=0) изопропилокси ОН 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-фтор-3-хлорфенил -СН20С(=0) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 4-фтор-3-хлорфенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 1 0 5-хлорбенэотиофен-З-ил 2-фтор-5-хлорфенил -СН2ОС{=0) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3# 5-дибромфенил -СНгОС(=О) изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 3-цианофенил -СН2ОС (=0} изопропилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил 2-цианофенил -СН2ОС (=0) изопролилокси он 1 0 5-хлорбензотиофен-З-ил З-фтор-5-трифторметилфенил -СН2ОС(=О) изопропилокси он 1 0 5-клорбензотиофен-З-ил
  47. 48. Соединения по п.30, где соединения имеют формулу, выбранную из группы, состоящей из
    - 102 011745
    - 103 011745
    - 104 011745
    - 105 011745
    - 106 011745
    - 107 011745
  48. 49. Соединения по п.30, где соединения имеют формулу
    - 108 011745
    - 109 011745
    - 110 011745
    - 111 011745
    - 112 011745
    - 113 011745
    - 114 011745
    - 115 011745
    - 116 011745
  49. 50. Композиция, включая соединение по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.
  50. 51. Способ лечения или облегчения расстройства, опосредованного химазой, у нуждающегося в нем субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  51. 52. Способ по п.51, где расстройство выбрано из группы, состоящей из аллергического ринита, вирусного ринита, астмы, хронических обструктивных легочных заболеваний, бронхита, эмфиземы легких, псориаза, артрита, реперфузионного повреждения, ишемии, гипертонии, гиперкардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, связанной с инфарктом миокарда, гипертрофии миокарда, артериосклероза, саркоидоза, стеноза сосудов или рестеноза (например, связанного с повреждением сосуда, ангиопластикой, сосудистыми стентами или сосудистыми трансплантатами), пневмосклероза, почечного фиброза (например, связанного с гломерулонефритом), печеночного фиброза, образования послеоперационных спаек, склеродермии, келоидных рубцов, ревматоидного артрита, буллезной псевдопузырчатки и атеросклероза.
  52. 53. Способ по п.51, где расстройство, опосредованное химазой, выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, бронхита, эмфиземы легких и острого повреждения легких.
  53. 54. Способ по п.52, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от примерно 0,001 до примерно 1000 мг/кг/д.
  54. 55. Композиция, включая соединение по п.30, и фармацевтически приемлемый носитель.
  55. 56. Способ лечения или облегчения расстройства, опосредованного химазой, у нуждающегося в нем субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.30.
  56. 57. Способ по п.56, где расстройство выбрано из группы, состоящей из аллергического ринита, вирусного ринита, астмы, хронических обструктивных легочных заболеваний, бронхита, эмфиземы легких, псориаза, артрита, реперфузионного повреждения, ишемии, гипертонии, гиперкардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, связанной с инфарктом миокарда, гипертрофии миокарда, артериосклероза, саркоидоза, стеноза сосудов или рестеноза (например, связанного с повреждением сосуда, ангиопластикой, сосудистыми стентами или сосудистыми трансплантатами), пневмосклероза, почечного фиб
    - 117 011745 роза (например, связанного с гломерулонефритом), печеночного фиброза, образования послеоперационных спаек, склеродермии, келоидных рубцов, ревматоидного артрита, буллезной псевдопузырчатки и атеросклероза.
  57. 58. Способ по п.56, где расстройство, опосредованное химазой, выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, бронхита, эмфиземы легких и острого по вреждения легких.
  58. 59. Способ по п.56, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от примерно 0,001 до примерно 1000 мг/кг/д.
  59. 60. Соединение формулы 1а, выбранное из группы, состоящей из * <М
    ^3 1 1,5 к6 и и г-к4 3,4- дифторфенил Н он 1 0 5-С1-бензотиофен- 3-ют 3, 4- дифторфенил Н снэ 1 0 5-С1-бензотиофен-3-ил 3,5- дихлорфени н СНз 1 0 5-С1-бенэотиофен-3-ип 3,4- дифторфенил -СН2ОС(=О) трет-бутил он 1 0 5-С1-бензотиофен-3“ИЛ 3,4- дифторфенил -СН2ОС{=О} изопропило кси он 1 О 5^С1-бензотиофен-3-ил 3,5- дихлорфенил н он 1 о 5'-С1-бензотиофен-3-ил 3,5- дихлорфенил -СН20С(=О) трет-бутил он 1 о 5-С1-бензотиофен-3-ил 3,5- дихлорфенил -СН2ОС(=О) иэопропилокси он 1 о 5-С1-бензотиофен-3-ил
  60. 61. Соединение по п.60
  61. 62. Соединение по п.60
  62. 64. Соединение по п.60
    - 118 011745
  63. 65. Способ по п.52, где расстройство представляет собой астму.
  64. 66. Способ по п.52, где расстройство представляет собой аллергический ринит.
  65. 67. Способ по п.52, где расстройство представляет собой пневмосклероз.
  66. 68. Способ по п.57, где расстройство представляет собой астму.
  67. 69. Способ по п.57, где расстройство представляет собой аллергический ринит.
  68. 70. Способ по п.57, где расстройство представляет собой пневмосклероз.
    - 119 011745
EA200601358A 2004-01-23 2005-01-18 Новые ингибиторы химазы EA011745B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53866304P 2004-01-23 2004-01-23
PCT/US2005/001659 WO2005073214A2 (en) 2004-01-23 2005-01-18 Novel inhibitors of chymase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601358A1 EA200601358A1 (ru) 2007-02-27
EA011745B1 true EA011745B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=34826001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601358A EA011745B1 (ru) 2004-01-23 2005-01-18 Новые ингибиторы химазы

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7459444B2 (ru)
EP (1) EP1716160B1 (ru)
JP (1) JP5022711B2 (ru)
KR (1) KR101182143B1 (ru)
CN (2) CN1934120B (ru)
AR (1) AR047448A1 (ru)
AT (1) ATE493421T1 (ru)
AU (1) AU2005207856B2 (ru)
BR (1) BRPI0507052A (ru)
CA (1) CA2554205C (ru)
CR (1) CR8563A (ru)
DE (1) DE602005025600D1 (ru)
EA (1) EA011745B1 (ru)
EC (1) ECSP066721A (ru)
ES (1) ES2357013T3 (ru)
HK (1) HK1148753A1 (ru)
IL (1) IL177037A (ru)
MX (1) MXPA06008375A (ru)
NO (1) NO20063647L (ru)
NZ (1) NZ548684A (ru)
SG (1) SG149880A1 (ru)
TW (1) TW200539881A (ru)
WO (1) WO2005073214A2 (ru)
ZA (1) ZA200607024B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100048513A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Hawkins Michael J Novel inhibitors of chymase
CN101160290B (zh) 2004-12-02 2011-01-19 第一三共株式会社 7-元环化合物、其制备方法和药物用途
JP2009523423A (ja) * 2006-01-12 2009-06-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キマーゼによるｓｌｐｉの処理
EP2029614B1 (en) * 2006-05-10 2013-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Cold menthol receptor-1 antagonists
US8629281B2 (en) 2011-01-14 2014-01-14 Janssen Pharmaceutica, Nv Cold menthol receptor-1 antagonists
WO2007139230A1 (ja) 2006-05-31 2007-12-06 Asubio Pharma Co., Ltd. ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
WO2008045688A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
US7872044B2 (en) 2006-10-18 2011-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of chymase
PE20081463A1 (es) * 2006-10-20 2008-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Formas salinas de compuestos de benzotienilo sustituido
US20080287398A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-20 Colburn Raymond W Cold menthol receptor-1 antagonists
CN101827599B (zh) * 2007-10-16 2013-08-28 詹森药业有限公司 用于合成膦酸和次膦酸化合物的方法
US20090169475A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled derivatives of potent chymase inhibitors
FR2934267B1 (fr) * 2008-07-23 2010-08-13 Pharmaleads Derives aminophosphiniques utiles dans le traitement de la douleur
WO2010051372A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of chymase modulators
JP5587914B2 (ja) 2009-01-30 2014-09-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キマーゼ阻害剤として有用なアザキナゾリンジオン
JP5690286B2 (ja) * 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
CA2784180C (en) 2009-12-25 2014-03-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Seven-membered ring compound and pharmaceutical use therefor
US8558011B2 (en) 2010-08-31 2013-10-15 Janssen Pharmaceutica, Nv Cold menthol receptor-1 antagonists
CN106467515B (zh) * 2015-08-18 2019-09-24 宁波洞密生物科技有限公司 一类6-吡啶苯并咪唑吲哚衍生物及其制备方法与医药领域的应用
CN107573263B (zh) * 2017-08-14 2020-04-07 大连理工大学 一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法
CN108383875B (zh) * 2018-03-22 2020-04-28 昆明学院 一种银催化的3-膦酰甲基吲哚啉及制备方法
CN115873037A (zh) * 2022-11-30 2023-03-31 南通大学 一种膦化氮杂吲哚啉的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0661260A1 (fr) * 1993-12-15 1995-07-05 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma, ( Cird Galderma) Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399089A (en) 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Carboxylic acids and derivatives thereof
US5508273A (en) * 1993-12-30 1996-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted phosphonic acids and derivatives useful in treating bone wasting diseases
ES2234840T3 (es) * 2000-03-14 2005-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina.
EP1284266A4 (en) * 2000-05-02 2005-11-16 Meiji Seika Kaisha NEW INDOIND DERIVATIVES WITH CHYME-INHIBITABLE ACTIVITIES AND METHOD FOR THEIR PREPARATION

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0661260A1 (fr) * 1993-12-15 1995-07-05 Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma, ( Cird Galderma) Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUKAMI H. ET AL: "CHYMASE: ITS PATHOPHYSIOLOGICAL ROLES AND INHIBITORS'', CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, SCHIPHOL, NL, vol. 4, no. 6, 1998, pages 439-453, XP000885575, ISSN: 1381-6128, compound 5 *
J. OLEKSYSZYN ET AL.: "Irreversible Inhibition of Serine Proteases by Peptide Derivatives of (alpha-Aminoalkyl)-phosphonate Diphenyl Esters", BIOCHEM., vol. 30, 1991, pages 485-493, XP002336086, figure 1 *
J.A. BERTRAND ET AL.: "Inhibition of Trypsin and Thrombin by Amino(4-amidinophenyl)methanephosphonate Diphenyl Ester Derivatives", BIOCHEM., vol. 35, 1996, pages 3147-3155, XP002336085, figure 1 *
M.N. GRECO ET AL.: "Nonpeptide inhibitors of Cathepsin G: Optimization of a novel beta-Ketophosphonic acid Lead by Structure-based Drug Design", J.AM.CHEM.SOC, vol. 124, 2002, pages 3810-3811, XP002336084, the whole document *
P. TEMPEST ET AL.: "MCC/SnAr methodology. Partl", TETRAHEDRON LETT., vol. 42, 2001, pages 4963-4968, XP002336083, compound 28 *
V. LACHKOVA ET AL.: "Interaction between Phenylmethanephosphonic acid Diethyl Ester and Isothiocyanates", PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON, vol. 48, 1990, pages 227-233, XP009050625, table 1 *
Y. AOYAMA ET AL.: "Synthesis and Structure-Activity Relationships of a new class of 1-Oxacephem-based Human Chymase Inhibitors", BIOORG.MED. CHEM. LETT., vol. 10, 2000, pages 2397-2401, XP002336087, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1716160A2 (en) 2006-11-02
AU2005207856A1 (en) 2005-08-11
US20090036409A1 (en) 2009-02-05
EA200601358A1 (ru) 2007-02-27
ES2357013T3 (es) 2011-04-15
KR101182143B1 (ko) 2012-09-13
CN101863923B (zh) 2013-04-24
NO20063647L (no) 2006-10-19
US20050176769A1 (en) 2005-08-11
TW200539881A (en) 2005-12-16
KR20060129401A (ko) 2006-12-15
AR047448A1 (es) 2006-01-18
CN1934120A (zh) 2007-03-21
JP5022711B2 (ja) 2012-09-12
ECSP066721A (es) 2006-10-31
CN101863923A (zh) 2010-10-20
MXPA06008375A (es) 2007-03-21
CR8563A (es) 2009-01-14
ZA200607024B (en) 2010-02-24
IL177037A0 (en) 2006-12-10
EP1716160B1 (en) 2010-12-29
CN1934120B (zh) 2010-05-26
US7459444B2 (en) 2008-12-02
ATE493421T1 (de) 2011-01-15
BRPI0507052A (pt) 2007-06-12
WO2005073214A3 (en) 2005-10-20
HK1148753A1 (en) 2011-09-16
CA2554205A1 (en) 2005-08-11
CA2554205C (en) 2013-08-27
DE602005025600D1 (de) 2011-02-10
IL177037A (en) 2013-05-30
JP2007518807A (ja) 2007-07-12
AU2005207856B2 (en) 2011-07-14
WO2005073214A2 (en) 2005-08-11
NZ548684A (en) 2009-04-30
SG149880A1 (en) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011745B1 (ru) Новые ингибиторы химазы
US5830915A (en) Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
JP5026636B2 (ja) ベンズイミダゾール血管損傷薬剤
WO1998008853A9 (en) Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FI113965B (fi) 8-okso-4-oksa-1,7-diatsatrisyklo-oktadekatetraen-9-yylikarbamoyylijohdannaiset matriisimetalloproteaasi-inhibiittoreina
US8546358B2 (en) Method of treating asthma
KR101011175B1 (ko) 세린 프로테아제 저해제로서의 포스폰산 화합물
KR101106574B1 (ko) 세린 프로테아제 억제제인 신규 포스폰산 화합물
CZ279595A3 (en) Phosphonosulfonate squalen synthetase inhibitor salts and process for preparing thereof
US7872044B2 (en) Inhibitors of chymase
JPH1135557A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU