JP5026636B2 - ベンズイミダゾール血管損傷薬剤 - Google Patents

ベンズイミダゾール血管損傷薬剤 Download PDF

Info

Publication number
JP5026636B2
JP5026636B2 JP2000593283A JP2000593283A JP5026636B2 JP 5026636 B2 JP5026636 B2 JP 5026636B2 JP 2000593283 A JP2000593283 A JP 2000593283A JP 2000593283 A JP2000593283 A JP 2000593283A JP 5026636 B2 JP5026636 B2 JP 5026636B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
carbamate
benzimidazol
methyl
substituted benzimidazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2000593283A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002534452A (ja
Inventor
デイヴィッド デイヴィス，ピーター
Original Assignee
アンジオジーン ファーマスーティカルズ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アンジオジーン ファーマスーティカルズ リミテッド filed Critical アンジオジーン ファーマスーティカルズ リミテッド
Publication of JP2002534452A publication Critical patent/JP2002534452A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5026636B2 publication Critical patent/JP5026636B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【０００１】
本発明は、血管損傷薬剤（vascular damaging agent）、特に血管新生を伴う疾患の治療に関る薬剤の調製における新規及び既知の置換ベンズイミダゾールの使用に関する。
【０００２】
血管形成による新しい血管系の形成は、いくつかの疾患の基本的な病理学的特徴である（Ｊ Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３３，１７５７−１７６３（１９９５））。例えば、成長する充実性腫瘍に対しては、腫瘍は、酸素及び栄養分の供給について腫瘍が決定的に依存する腫瘍の血液供給を発達させるにちがいない。この血液供給が機械的に遮断される場合には、腫瘍は壊死する。血管新生はまた、乾癬における皮膚障害の、リウマチ様関節炎患者の関節における侵襲性バンヌスの、及びアテローム斑の臨床的特徴でもある。網膜の血管新生は、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症における異常である。これら全ての疾患において、新しく形成された血管内皮を損傷させることによる血管新生の反転（reversal）は、有益な治療効果を有すると期待される。
【０００３】
５（６）−置換ベンズイミダゾール−カルバメートは既知であり、抗寄生虫剤としての使用方法を発見した（Ｐ．Ｊ．Ｉｓｌｉｐ ｉｎ Ｂｕｒｇｅｒｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．），Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ ＩＩ，ｐ４８１，（１９７９））。このような化合物は、メベンダゾール、フェンベンダゾール（fenbendazole）、オキシベンダゾール（oxibendazole）、フルベンダゾール（flubendazole）、アルベンダゾール、シクロベンダゾール（cyclobendazole）、パルベンダゾール、ドリベンダゾール（dribendazole）、ルクサベンダゾール（luxabendazole）、及びエチベンダゾール（etibendazole）を含む。
【０００４】
これらの駆虫薬の活性についての作用様式は、標的の寄生虫のチューブリンへの選択的な結合を含むと同時に、哺乳動物の宿主のチューブリンへの結合による効果はほとんどないと信じられている（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ６３０，２７１−２７８，（１９８０））。これらの化合物のいくつかは、癌細胞に対して抗有糸分裂性であることが示され、従って１つの特別な５（６）−置換ベンズイミダゾール−カルバメートであるノコダゾール（nocodazole）が抗癌剤として研究された（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６，９０５−９１６（１９７６））。血管新生についての効果が無いことが、これらの化合物の全てについて報告された。
【０００５】
チューブリンに結合するいくつかの構造的に関連の無い化合物が、最大耐量（ＭＴＤ）で与えられるときに、抗血管効果（anti-vascular effect）を有することが示されたが（Ｓ．Ａ．Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２９Ａ，１３２０−１３２４（１９９３））、ドセタキセルのような他のチューブリン結合剤は、ＭＴＤで投与したときでさえ、血管損傷活性（vascular-damaging activity）を有さない。それゆえチューブリン結合性の存在は、抗血管活性（anti-vascular activity）に対して予言的ではない。
【０００６】
本発明によれば、血管形成を伴う疾患の治療に関る組成物の調製の為に、５（６）−置換ベンズイミダゾール−２−カルバメート、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び水和物の使用が提供され、
ここで５（６）−置換ベンズイミダゾール−カルバメートは、化学式
【０００７】
【化４】
Figure 0005026636
を有し、ここで
Ａｌｋは、アルキル基であり、
Ｘは、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、カルボニル（ＣＯ）、チオカルボニル（ＣＳ）、スルホニルオキシ、ＮＨ、イミノメチレン（Ｃ＝ＮＨ）、Ｎ−ヒドロキシイミノメチレン、Ｎ−アルコキシイミノメチレン、ジアルコキシメチレン、１，３−ジオキソラン−２イル、１，１−エテニル、基ＣＨＲ３、又は結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニルであり、
Ｒ２は、水素、アルコキシカルボニル、シアノメチル、シアノエチル、アルコキシメチル、又はアセトキシメチルであり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり、
Ａは、任意に置換された芳香族（aromatic）、任意に置換された複素芳香族（heteroaromatic）、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキル基である。
【０００８】
基Ａに存在し得る個々の置換基は、基Ｙ、任意に置換されたアルキル（ここでこのようなアルキル基の置換基は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、カルボニル、ＳＯ３Ｈ、硫酸塩、リン酸塩、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアルキルアミノカルボニル及びシアノから選択される１つ又はそれ以上を含み得る）、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、硫酸塩、イソチオシアナート、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択される１つ又はそれ以上の置換基を含む。
【０００９】
Ｙは、リン酸塩、アルキルリン酸塩、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｒ５から選択される基であり、ここでＲ４は、水素、Ｒ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択される基であり、このようなアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル基は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、硫酸塩、及びリン酸塩から選択される１つ又はそれ以上の置換基で任意に置換される。 Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なってもよく、各々、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、ハロゲン、カルボキシル、ＳＯ３Ｈ、硫酸塩、リン酸塩、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基で任意に置換されたアルキル基である。
【００１０】
本発明に使用可能な化合物のいくつかは、既知であり、例えば次の化学式
【００１１】
【化５】
Figure 0005026636
の範囲内の化合物である。
【００１２】
これらの化合物は、
Figure 0005026636
である。
【００１３】
これらの化合物のいくつかは新規である。１つの実施例において、新規の化合物は、基Ａの置換基の少なくとも１つが基Ｙ（ここでＹは上文に定義されている）である化学式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、化学式
【００１４】
【化６】
Figure 0005026636
によって定義される化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグであり、
ここで、
ａｌｋは、アルキル基であり、
Ｂは、芳香環又は複素芳香環であり、
Ｘは、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、カルボニル（ＣＯ）、チオカルボニル（ＣＳ）、スルホニルオキシ、ＮＨ、イミノメチレン（Ｃ＝ＮＨ）、Ｎ−ヒドロキシイミノメチレン、Ｎ−アルコキシイミノメチレン、ジアルコキシメチレン、１，３−ジオキソラン−２イル、１，１−エテニル、基ＣＨＲ３、又は結合であり、
Ｒ１は、水素、アルキルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニルであり、
Ｒ２は、水素、アルコキシカルボニル、シアノメチル、シアノエチル、アルコキシメチル、又はアセトキシメチルであり、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり、
Ｙは、上文に定義されており、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり、
ただしＹはＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅではなく、Ｂがチオフェン環であるときＹはＣ（Ｏ）ＣＦ３ではなく、及びＢが５（６）−ベンズイミダゾール環であるときＹはＮＨＣＯ２Ｍｅ又はＮＨＣＯ２Ｅｔではないという条件付きである。
【００１５】
ここで使用するように、用語“アルキル”は、単独で又は組み合わせで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、及びペンチルのような１個から７個の、好ましくは最大４個の炭素原子を含む直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔ−ブトキシである。用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００１６】
ここで使用する用語“アリール”は、特に断りの無い限り、Ｃ６−１０のアリール基への言及を含み、もし望まれるのであれば、ハロゲノ（halogeno）、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、及びシアノから選択された１つ又はそれ以上の置換基を含んでもよい。用語“アラルコキシ”は、アリール基で置換されたアルコキシ基を意味する。
【００１７】
用語へテロアリールはここでは、Ｎ、Ｓ、又はＯ原子の任意の組み合わせから選択される１乃至４個のヘテロ原子、及び最大９個の炭素原子を含む単環又は二環式の芳香族基として定義される。ヘテロアリール基の例は、ピルジル、ピリミジル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、及びイソキノリル基を含む。
【００１８】
用語へテロシクロアルキルは、３乃至６個の炭素原子、及び１又は２個の酸素、硫黄、又は窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を含む。このような基の個々の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニル基を含む。
【００１９】
用語シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような３乃至１０個の炭素原子を含む脂環式の基を意味する。
【００２０】
１つの特に好ましい化合物群は、Ｙがリン酸塩基である化学式ＩＩの化合物群である。
【００２１】
別の特に好ましい化合物群は、ＹがＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４基であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ４がさらに例えばヒドロキシ基によって置換され得る１−アミノアルキル基である化学式ＩＩの化合物群である。
【００２２】
化学式Ｉ又はＩＩの化合物における１又はそれ以上の置換基が、十分に塩基性又は酸性である場合には、塩の形成は可能である。適切な塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩（hydrobromide）、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸、乳酸、酒石酸塩を含む酸付加塩（acid addition salt）のような、薬学的に許容可能な塩を含み、塩は、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩を含む無機塩基から誘導され、及び塩は、モルホリン、ピペリジン、又はジメチルアミン塩のような有機アミンから誘導される。
【００２３】
当業者は、化学式Ｉ及びＩＩの化合物が、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し、従って本発明は全てのこのような異性体及びそれら異性体の混合物を含むことを認める。置換ベンズイミダゾール基は、互変異性型で存在することが可能であり、化学式Ｉ及びＩＩは、全ての互変異性型を表わすことを意図しており、置換基ＡＸ−は、５（６）位にある。
【００２４】
化学式Ｉ又はＩＩの化合物は、当業者には既知の任意の過程で調製され得る。化学式Ｉ又はＩＩの化合物は、一般的には以下に、より具体的には下文の例において記載される多くの過程によって調整され得る。次の過程の記載において、記号Ａ、Ｘ、及びａｌｋは、描かれた化学式中で使用されるときは、特に断りがない限り、化学式Ｉ又はＩＩに関する上述の基を表すと理解する。以下に記載されるスキームにおいて、合成の最終段階の間に除去される保護基を使用することが必要である場合もある。このような保護基及びこれら保護基を除去する過程の適切な使用は、当業者には容易に明白である。
【００２５】
このように本発明のさらなる様相によれば、Ｒ１とＲ２が水素である化学式Ｉ及びＩＩの化合物は、アルコール、例えば任意に水と混合したメタノール又はエタノールのような溶媒中で、約室温から溶媒の還流温度まで、約５分乃至６時間の間、１，３−ビス（アルコキシカルボニル）−Ｓ−アルキルイソチオ尿素、例えば１，３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素又は１，３−ビス（エトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素、による化学式ＩＩＩのジアミンの処理によって調製され得る。反応媒体を好ましくは、例えば酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の添加により酸性にする。
【００２６】
【化７】
Figure 0005026636
化学式ＩＩＩの化合物は、既知又は従来の操作によって調製できる。
【００２７】
化学式Ｉ及びＩＩの化合物はまた、他の化学式Ｉ及びＩＩの化合物から化学修飾によっても調製できる。このような適用し得る化学修飾の例は、標準的なアルキル化、アシル化、還元、酸化、硫酸化、芳香族ハロゲン化、芳香族ニトロ化、リン酸化、加水分解、縮合、開裂、及びカップリング反応である。これらの反応を、新しい置換基を加える為に、存在している置換基を修飾する為に、又は分子の他の部分を修飾する為に、使用してもよい。
【００２８】
このように例えば、Ｒ１が水素である化学式Ｉ又はＩＩの化合物は、０乃至４０℃の範囲の温度、典型的には室温において、テトラヒドロフランのような溶媒中で、アルキルイソシアナートによる処理によって、Ｒ１がアルキルアミノカルボニルである対応する化合物に転換できる。
【００２９】
別の一般的な例において、化学式Ｉ又はＩＩの化合物におけるチオエーテル基を、約１乃至１６時間の間、約−２０℃乃至５０℃で、水性メタノールのような水性アルコール溶媒中で、又は水性アセトニトリル中で、過ヨウ素酸塩による処理によって、スルフィニル基に転換できる。或いはこの転換を、約−３０℃乃至室温の温度において、ジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化された溶媒中で、３−クロロ過安息香酸のような過酸による処理によって達成することができる。
【００３０】
さらなる一般的な例において、化学式Ｉ又はＩＩの化合物におけるチオエーテル基を、約−３０℃乃至室温の温度において、ジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化された溶媒中で、３−クロロ過安息香酸のような２又はそれ以上の当量の過酸による処理によって、スルホニル基に転換できる。
【００３１】
さらなる一般的な例において、化学式Ｉ又はＩＩの化合物におけるケト基を、約０℃から溶媒の還流温度までの温度において、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中で、例えば水素化アルミニウムリチウムのような水素化物などの還元剤による処理によってカルビノール基に転換できる。
【００３２】
さらなる一般的な例において、化学式Ｉ又はＩＩの化合物におけるケト基を、例えば３週間のような長期間、室温周辺の温度において、エタノールのようなアルコール溶媒中で、アンモニアによる処理によってイミンに転換できる。
【００３３】
さらなる一般的な例において、化学式Ｉ又はＩＩの化合物におけるケト基を、室温周辺の温度乃至溶媒の還流温度周辺の温度において、エタノールのようなアルコール溶媒中で、ヒドロキシルアミンによる処理によってオキシムに転換できる。
【００３４】
さらなる一般的な例において、ヒドロキシ基を含む化学式Ｉ又はＩＩの化合物を、−４０℃乃至４０℃の範囲内又は都合よくは室温付近の温度において、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒などの溶媒中で、例えばテトラゾールのような適切な触媒の存在下で、例えばジ−tert-ブチルジエチルホスホルアミダイト（di-tert-butyl diethylphosphoramidite）による処理、引き続き、−７８℃乃至４０℃、好ましくは−６５乃至−１０℃の範囲の温度において、例えば３−クロロ過酸化安息香酸、又はモノ過酸化フタル酸マグネシウムのような酸化剤による処理によって、対応する二水素リン酸エステル（dihydrogenphosphate ester）に転換できる。結果として生じる中間体のリン酸トリエステル（phosphate triester）を、−３０℃乃至４０℃の範囲内又は都合よくは０℃付近の温度において、例えばジクロロメタンのような塩素化された溶媒などの溶媒中で、例えばフルオロ酢酸のような酸で処理すると二水素リン酸エステルを含む化学式Ｉ又はＩＩの化合物を生じる。
【００３５】
別の一般的な例において、Ｏ−アルキル基を、例えば−７８℃周辺のような低温で、例えばジクロロメタンのような塩素化された溶媒などの溶媒中で、三臭素化ホウ素との反応によって対応するアルコール（ＯＨ）に開裂させてもよい。
【００３６】
さらなる一般的な例において、化学式Ｉ又はＩＩの化合物を、ハロゲン化アルキル、アルキルトルエンスルホン酸塩、アルキルメタンスルホン酸、又はアルキルトリフラート（alkyl triflate）のような適切なアルキル化剤による反応によってアルキル化してもよい。アルキル化反応は、−１０乃至８０℃周辺の温度で、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒、又はテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒などの適切な溶媒中で、例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムなどの炭酸塩のような無機塩基などの塩基、水素化ナトリウムのような水素化物、又はカリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシドの存在下において成し遂げることができる。
【００３７】
さらなる一般的な例において、アミン基を含む化学式Ｉ又はＩＩの化合物は、０℃乃至６０℃の範囲における温度、好ましくは約室温で、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化された溶媒、又は溶媒混合物などの適切な溶媒中で、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボン酸及びカップリング試薬による処理によってアシル化してもよい。
【００３８】
さらなる一般的な例において、ＯＨ基を含む化学式Ｉ又はＩＩの化合物は、−２０°乃至溶媒の還流温度の範囲内、又は都合よくは室温周辺の温度で、例えばトリエチルアミンのような第三級アミン塩基などの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化された溶媒、又は溶媒混合物中で、アルキルイソシアナート又はカルバモイルクロリドとの反応によってカルバメートに転換できる。
【００３９】
さらなる一般的な例において、アミノ基を含む化学式Ｉ又はＩＩの化合物は、−２０℃乃至溶媒の還流温度の範囲内、又は都合よくは室温周辺の温度で、例えばトリエチルアミンのような第三級アミン塩基などの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化された溶媒、又は溶媒混合物中でイソシアナート又はカルバモイルクロリドとの反応によって尿素に転換できる。
【００４０】
さらなる一般的な例において、ヒドロキシ基を含む化学式Ｉ又はＩＩの化合物は、−２０℃乃至溶媒の還流温度の範囲内、又は好ましくは０℃周辺の温度で、例えばトリエチルアミンのような第三級アミン塩基などの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化された溶媒、又は溶媒混合物中でクロロギ酸エステルとの反応によって炭酸塩に転換できる。
【００４１】
１つのエナンチオマー、又は適切な場合には、ジアステレオマーとしての化学式Ｉ又はＩＩの化合物の調製は、従来の方法におけるエナンチオマーとして純粋な出発物質若しくは中間体からの合成によって、又は最終生成物の分解によって達成され得る。
【００４２】
化学式Ｉ又はＩＩの化合物の酸付加塩は、従来の方法において、遊離の塩基Ｉ又はＩＩの溶液又は懸濁液を約１当量の薬学的に許容可能な酸で処理することによって調整される。無機又は有機塩基から誘導される化学式Ｉ又はＩＩの化合物の塩は、従来の方法において、遊離の酸Ｉ又はＩＩの溶液又は懸濁液を約１当量の薬学的に許容可能な有機又は無機塩基で処理することによって調整される。或いは酸付加塩と塩基から誘導される塩の両方を、標準的な方法の適切なイオン交換樹脂による親化合物の処理によって調製し得る。従来の濃縮及び再結晶技術は、塩の単離において使用される。
【００４３】
本発明による化合物は、新しく形成された血管系、例えば腫瘍の血管系を破壊すると同時に正常な成熟血管系は影響を受けないままにしておくことができる。このようにして作用する化合物の能力は、下文に記載する試験によって決定し得る。
【００４４】
本発明による化合物はこのように、充実性腫瘍を伴う癌の予防及び治療における、並びに糖尿病性網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、アテローム硬化症、及び黄斑変性症のような不適切な血管形成が起こる場合の疾患の予防及び治療における特別な使用である。
【００４５】
本発明の化合物は、単独療法として、又は他の治療と組み合わせて投与してもよい。充実性腫瘍の治療については、本発明の化合物を、放射線治療との組み合わせで、又は、例えばビンブラスチン、パクリタキセル、及びドセタキセルのような有糸分裂阻害剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びシクロフォスファミドのようなアルキル化剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような代謝拮抗剤、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシンのような挿入剤、例えばアスパラギナーゼのような酵素、例えばエトポシド、トポテカン（topotecan）、イリノテカンのようなトポイソメラーゼ阻害剤、例えばラルチトレキセド（raltitrexed）のようなチミジル酸シンターゼ阻害剤、例えばインターフェロンのような生体応答調節剤、例えばエドレコロマブ（edrecolomab）のような抗体、及びＥＧＦｒ、ＨＥＲ２受容体若しくはＶＥＧＦ受容体に対する抗体、及び例えばタモキシフェンのような抗ホルモン剤から選択される他の抗腫瘍物質との組み合わせで投与してもよい。このような組み合わせ治療は、治療の各構成要素の同時又は一連の適用を伴う場合もある。
【００４６】
疾患の予防及び治療に関して、本発明による化合物を、意図された投与の経路及び標準的な薬学的診療に関して選択された薬剤組成物として投与してもよい。このような薬剤組成物は、経口、頬側、鼻側、局所、直腸、又は非経口投与に適した形態をとり、従来の医薬品を使用する従来の方法で調製し得る。例えば経口投与については、薬剤組成物は錠剤又はカプセルの形態をとってもよい。鼻側投与又は吸入による投与については、化合物を、粉末として又は溶液の中に入れて、都合よく送達させてもよい。局所投与は、軟膏又はクリームであってもよく、及び直腸投与は、坐薬であってもよい。（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液を含む）非経口注射について組成物は、例えば滅菌した溶液、懸濁液、又は乳濁液の形態をとってもよい。
【００４７】
特別な症状の予防又は治療に必要な本発明の化合物の投与量は、選択された化合物、投与の経路、症状の形態及び重症度、並びに化合物を単独で投与するか又は他の薬剤との組み合わせで投与するかに依存じて変化する。このように正確な投与量は、管理している医師によって決定されるが、一般的には１日当たりの投与量は、０．００１乃至１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１乃至５０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。
【００４８】
［生物的活性］
次の試験を、本発明による化合物の活性及び選択性を証明する為に使用した。
【００４９】
｛蛍光染料によって測定した腫瘍の血管に対する活性｝
次の実験は、腫瘍の血管系を損傷させる化合物の能力を証明する。
【００５０】
ＣａＮＴ腫瘍をもつマウスにおける腫瘍の機能的な血管の容積を、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌの方法（Ｂｒｉｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ５７，２４７−２５３，１９８８）により、蛍光染料Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２を使用して測定した。蛍光染料を、６．２５ｍｇ／ｍｌの生理食塩水に溶かし、腹腔内薬剤治療の６時間後又は２４時間後に１０ｍｇ／ｋｇで静脈内に注射した。１分後に、動物は死亡し、腫瘍を切除し凍結させた。１０μｍの切片を３つの異なる段階で切り取り、エピフルオレッセンス（epifluorescence）を装備したＯｌｙｍｐｕｓ顕微鏡を使用してＵＶ照明の下で観察した。血管を、蛍光によるそれら血管の外形線によって同定し、血管の容積を、Ｃｈａｌｋｌｅｙによって記載された方法（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，４，４７−５３，１９４３）に基づいた得点評価システム（point scoring system）を使用して定量化した。全ての評価は、３つの異なる段階で切り取った切片の最低限１００個の領域を数えることに基づく。結果を、コントロールと比較した血管の容積における減少の割合で表わす。
【００５１】
この分析における本発明の化合物の活性度を表１に示す。
Figure 0005026636
以下の非制限的な実施例は本発明を説明する。
【００５２】
｛実施例１｝
メチル［５（６）−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
３，４−ジアミノ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン（４９．６ｍｇ）及び１，３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（９８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（７ｍｇ）で処理し、その混合物を１０分間、還流しつつ加熱した。その混合物を冷却し、濾過によって沈殿を回収し、エタノール及びヘキサンで洗浄して、表題の化合物（１６ｍｇ）を、ｍ．ｐ．＞２５８℃、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ、ｍ／ｅ ３１１（Ｍ＋）、元素分析 Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：Ｃ，６１．７３；Ｈ，４．２１；Ｎ，１３．４９、実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，４．１８；Ｎ，１３．３６の白色固体として得た。
【００５３】
｛実施例２｝
メチル［５（６）−（４−ホスホノオキシベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル［５−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノオキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（１．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍｌ）溶液を、氷浴（ice bath）で冷却し、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）の滴下で処理した。その混合物が室温まで温まるのを許して１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をエーテルと共に粉砕し、表題の化合物（１．１３ｇ）を、ｍ．ｐ．＞２５８℃、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍの白色固体として得た。
【００５４】
出発物質として使用したメチル［５（６）−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノオキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメートを次のようにして調製した。
【００５５】
メチル［５（６）−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気で攪拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（７４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）で処理し、反応中に攪拌したその混合物が、ＴＬＣ（約１時間）によって完全であることを示した。冷却した（−４０℃）の混合物を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中、３−クロロ過安息香酸（７９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌し、室温まで温まることを許した。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、引き続き食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した有機層を減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲルのクロマトグラフにかけ、最初に４％メタノール／ジクロロメタン、次に５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。メチル［５（６）−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノオキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（３５ｍｇ）を、ｍ．ｐ．９９−１０１℃の白色固体として得た。
【００５６】
｛実施例３｝
メチル［５（６）−（４−ホスホノオキシフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル［５（６）−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノオキシ）フェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（１８０ｍｇ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、４℃において、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、１．５時間攪拌した。その混合物が室温まで温まることを許し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを添加し、その混合物を再度濃縮した。その残留物を、ジエチルエーテルと共に粉砕し、ジエチルエーテル、引き続きアセトン／水９：１で洗浄し、乾燥させて、表題の化合物（１３４ｍｇ）を、ｍ．ｐ．１９０−１９３℃、元素分析 Ｃ１５Ｈ１４Ｎ３Ｏ６ＰＳ．３Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４０．１；Ｈ，４．５；Ｎ，９．３、実測値：Ｃ，４０．１；Ｈ，３．９；Ｎ，９．２の白色固体として得た。
【００５７】
出発物質として使用したメチル［５（６）−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノオキシ）フェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメートを次のようにして調製した。
【００５８】
メチル［５−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（２００ｍｇ）の、無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（３５０ｍｇ）で処理し、その混合物を４８時間室温で攪拌した。
【００５９】
その混合物を−６５℃まで冷却し、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（８５０ｍｇ）で徐々に処理し、温度を−５０℃以下に留めた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、添加の間は温度を−４０℃以下に保ち、次にその混合物が室温まで温まることを許した。その混合物を酢酸エチルで３つの部分（各々５０ｍｌ）として抽出し、合わせた抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲルの放射状クロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン／メタノール９：１で溶出して、メチル［５（６）−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノオキシ）フェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（１８０ｍｇ）を、白色の発泡体として得た。
【００６０】
｛実施例４｝
メチル［５（６）−（４−アミノフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル［５（６）−（４−（アセチルアミノ）フェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（６０２ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（２４ｍｌ）及び塩酸（１０％，６ｍｌ）の混合物中に溶かし、１６時間還流しつつ加熱した。その溶液をアンモニア溶液で中和し、減圧下でメタノールを除去した。その白色沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、ｍ．ｐ．２８２−２８４℃、ｍ／ｅ ２９８（Ｍ＋）である３９２ｍｇの淡黄色固体を得た。
【００６１】
｛実施例５｝
メチル［５（６）−（４−アラニルアミノフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル［５（６）−（４−（Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニルアミノ）フェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理した。その混合物が室温まで温まることを許し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを添加し、その混合物を再度濃縮した。その残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩（１０５ｍｇ）を、ｍ．ｐ．１７８−１８２℃、ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋）、元素分析 Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ．２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２に対する計算値：Ｃ，４３．１；Ｈ，３．５；Ｎ，１１．４、実測値：Ｃ，４２．８；Ｈ，３．８；Ｎ，１１．３の白色固体として得た。
【００６２】
出発物質として使用したメチル［５（６）−（４−（Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニルアミノ）フェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメートを次のようにして調製した。
【００６３】
メチル［５（６）−（４−アミノフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（１５０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）懸濁液を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニン（１００ｍｇ）で処理し、−３５℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１００ｍｇ）で処理した。その混合物が室温まで温まることを許し、１６時間攪拌した。水（４０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、その混合物を酢酸エチルで４つの部分（各々５０ｍｌ）として抽出した。合わせた抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、及び減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルで精製し、酢酸エチルで溶出して、メチル［５（６）−（４−（Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニルアミノ）フェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（２５８ｍｇ）を、ｍ．ｐ．２２２−２２４℃、ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋）の白色固体として得た。
【００６４】
｛実施例６｝
メチル［５（６）−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル［５（６）−（４−アミノフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（１５０ｍｇ，０４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、クロロギ酸メチル（４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と共に添加した。その溶液を２０℃で７２時間攪拌し、次に減圧下で乾燥するまで蒸発させた。その残留物をシリカゲルのクロマトフラフィーによって精製し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、表題の化合物を、ｍｐ＞３５０℃（ｄｅｃ．）の白色固体として得た。
【００６５】
｛実施例７｝
メチル［５（６）−（４−（フェニルアミノカルボニルアミノ）フェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル［５（６）−（４−アミノフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、フェニルイソシアナート（５６．８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５０ｍｇ，ｃａ．０．５ｍｍｏｌ）と共に添加した。その溶液を、２０℃で１２時間攪拌し、溶媒を真空で除去した。その残留物をシリカ（酢酸エチル／ヘキサン，２：１）で精製して、表題の化合物を、ｍｐ３３５−３４０℃（ｄｅｃ．）、ｍ／ｅ ４３３（Ｍ＋）の白色固体として得た。
【００６６】
｛実施例８｝
メチル［５（６）−（４−（メトキシカルボニルオキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル［５（６）−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（１１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶かした。その溶液を、０℃まで冷却し、クロロギ酸メチル（５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を攪拌と共に添加した。その溶液を、０℃で０．５時間、及び２０℃で１時間、攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（飽和，水溶液，５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。その残留物を、シリカゲルの放射状クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン，１：１、引き続き酢酸エチルで溶出させ、表題の化合物を、ｍｐ２２４−２２６℃（ｄｅｃ．）、ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋）の白色固体として得た。
【００６７】
実施例９から１３までは、実施例１と類似の方法で調製した。
【００６８】
｛実施例９｝
メチル［５（６）−（２−メトキシカルボニルフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル２−（３，４−ジアミノフェニルチオ）ベンゾアート（１．５ｇ）及び１，３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２．２５ｇ）から、表題の化合物（１．５１ｇ）を、ｍ．ｐ．２２８−２３０℃、ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋）、元素分析 Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．７５、実測値：Ｃ，５７．３９；Ｈ，４．１３；Ｎ，１１．８１の白色固体として得た。
【００６９】
｛実施例１０｝
メチル［５（６）−（３−メトキシカルボニルフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル３−（３，４−ジアミノフェニルチオ）ベンゾアート（２４６ｍｇ）及び１，３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（３７１ｍｇ）から、表題の化合物（１８３ｍｇ）を、ｍ．ｐ．２２６−２２８℃、ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋）、元素分析 Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．７５、実測値：Ｃ，５６．５８；Ｈ，４．３１；Ｎ，１１．８６の不十分な白色の固体として得た。
【００７０】
｛実施例１１｝
メチル［５（６）−（４−メトキシカルボニルフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル４−（３，４−ジアミノフェニルチオ）ベンゾアート（８３０ｍｇ）及び１，３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（１．２５ｇ）から、表題の化合物（６９４ｍｇ）を、ｍ．ｐ．２８０−２８２℃、ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋）、元素分析 Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．７５、実測値：Ｃ，５７．２１；Ｈ，４．３１；Ｎ，１１．７３の不十分な白色の固体として得た。
【００７１】
｛実施例１２｝
メチル［５（６）−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
４−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−１，２−フェニレンジアミン（４ｇ）及び１，３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（６ｇ）から、表題の化合物（２．４ｇ）を、ｍ．ｐ．２０２−２０４℃、ｍ／ｅ ３１５（Ｍ＋）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ）、６．７６及び７．２（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，６．６Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．６８（ｂ，１Ｈ）、１１．６７（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍの白色固体として得た。
【００７２】
｛実施例１３｝
メチル［５（６）−（４−（アセチルアミノ）フェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
４−（４−（アセチルアミノ）フェノキシ）−１，２−フェニレンジアミン（１．０２ｇ）及び１，３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２．６７ｇ）から、表題の化合物（０．９３ｇ）を、ｍ．ｐ．３０４−３０６℃、ｍ／ｅ ３４０（Ｍ＋）、元素分析 Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：Ｃ，６０．００；Ｈ，４．７４；Ｎ，１６．４６、実測値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，４．７２；Ｎ，１６．４２の白色固体として得た。
【００７３】
実施例１４は、実施例３と類似の方法で調製した。
【００７４】
｛実施例１４｝
メチル［５（６）−（４−ホスホノオキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
メチル［５（６）−（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホノオキシ）フェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（２００ｍｇ）から、表題の化合物（１４０ｍｇ）を、ｍ．ｐ．２７２−２７５℃の白色固体として得た。
【００７５】
｛実施例１５｝
メチル［５（６）−（４−ヒドロキシ−α−ヒドロキシイミノベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
［５（６）−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン（０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ，ヒドロキシルアミン塩酸塩及びＮａＯＨ（０．１４ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の処理、引き続き濾過によって調製）に添加した。その溶液を７０℃で３６時間加熱し、冷却し、水（３０ｍｌ）を添加した。その溶液を濾過し、エーテルで洗浄し、固体をメタノールと共に粉砕して、表題の化合物（４０ｍｇ）を、ｍｐ２８８−２９０℃の白色固体として得た。
【００７６】
以下の既知の化合物は、文献の方法で調製した。
【００７７】
実施例１６：メチル［５（６）−（４−（アセチルアミノ）フェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
実施例１７：メチル［５（６）−（４−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
実施例１８：メチル［５（６）−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
実施例１９：［５（６）−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
実施例２０：［５（６）−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
実施例２１：［５（６）−（３−ヒドロキシベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバメート
［付記］
付記（１）：
血管形成を伴う疾患の治療に関る組成物の調製における血管損傷薬剤の使用方法であって、
前記薬剤は、化学式
【化１】
Figure 0005026636
で示され、式中、
Ａｌｋは、アルキル基であり、
Ｘは、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、カルボニル（ＣＯ）、チオカルボニル（ＣＳ）、スルホニルオキシ、ＮＨ、イミノメチレン（Ｃ＝ＮＨ）、Ｎ−ヒドロキシイミノメチレン、Ｎ−アルコキシイミノメチレン、ジアルコキシメチレン、１，３−ジオキソラン−２イル、１，１−エテニル、基ＣＨＲ ３ 、又は結合であり、
Ｒ １ は、水素、アルキルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニルであり、
Ｒ ２ は、水素、アルコキシカルボニル、シアノメチル、シアノエチル、アルコキシメチル、又はアセトキシメチルであり、
Ｒ ３ は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり、
Ａは、任意に置換された芳香族、任意に置換された複素芳香族、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキル基である、
５（６）−置換ベンズイミダゾール−２−カルバメート、並びに該５（６）−置換ベンズイミダゾール−２−カルバメートの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び水和物である、ことを特徴とする使用方法。
付記（２）：
Ａの置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、カルボニル、ＳＯ ３ Ｈ、硫酸塩、リン酸塩、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアルキルアミノカルボニル及びシアノの１つ又はそれ以上によって置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、硫酸塩、イソチオシアナート、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル、
或いは、
（ｂ）リン酸塩、アルキルリン酸塩、Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ４ 、ＳＯ ２ Ｒ ４ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ４ 、ＮＲ ５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ 、ＳＲ ４ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ 、ＯＳＯ ２ Ｒ ４ 、ＮＨＳＯ ２ Ｒ ４ 、ＮＲ ５ ＳＯ ２ Ｒ ４ 、ＳＯ ３ Ｈ、ＣＯ ２ Ｈ、及びＣＯ ２ Ｒ ５ から選択される基Ｙであり、
Ｒ ４ は、水素、Ｒ ５ 、ＯＲ ５ 、ＮＨＲ ５ 、ＮＲ ５ Ｒ ６ 、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択される基であり、該アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル基は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシル、ＳＯ ３ Ｈ、硫酸塩、及びリン酸塩から選択される１つ又はそれ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ ５ 及びＲ ６ は、同じであっても異なってもよく、各々、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、ハロゲン、カルボキシル、ＳＯ ３ Ｈ、硫酸塩、リン酸塩、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基で任意に置換されたアルキル基、
から選択される付記（１）に記載の使用方法。
付記（３）：
化学式
【化２】
Figure 0005026636
で示され、式中、
Ａｌｋは、アルキル基であり、
Ｘは、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、カルボニル（ＣＯ）、チオカルボニル（ＣＳ）、スルホニルオキシ、ＮＨ、イミノメチレン（Ｃ＝ＮＨ）、Ｎ−ヒドロキシイミノメチレン、Ｎ−アルコキシイミノメチレン、ジアルコキシメチレン、１，３−ジオキソラン−２イル、１，１−エテニル、基ＣＨＲ ３ 、又は結合であり、
Ｒ １ は、水素、アルキルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニルであり、
Ｒ ２ は、水素、アルコキシカルボニル、シアノメチル、シアノエチル、アルコキシメチル、又はアセトキシメチルであり、
Ｒ ３ は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり、
Ａは、任意に置換された芳香族、任意に置換された複素芳香族、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたシクロアルキル基であり、
Ａにおける少なくとも１つの置換基は、リン酸塩、アルキルリン酸塩、Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ４ 、ＳＯ ２ Ｒ ４ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ４ 、ＮＲ ５ Ｃ（Ｏ）Ｒ ４ 、ＳＲ ４ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ 、ＯＳＯ ２ Ｒ ４ 、ＮＨＳＯ ２ Ｒ ４ 、ＮＲ ５ ＳＯ ２ Ｒ ４ 、ＳＯ ３ Ｈ、ＣＯ ２ Ｈ、及びＣＯ ２ Ｒ ５ から選択されるＹであり、
Ｒ ４ は、水素、Ｒ ５ 、ＯＲ ５ 、ＮＨＲ ５ 、ＮＲ ５ Ｒ ６ 、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択される基であり、該アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル基は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、カルボキシル、ＳＯ ３ Ｈ、硫酸塩、及びリン酸塩から選択される１つ又はそれ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ ５ 及びＲ ６ は、同じであっても異なってもよく、各々、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、ハロゲン、カルボキシル、ＳＯ ３ Ｈ、硫酸塩、リン酸塩、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ又はそれ以上の置換基で任意に置換されたアルキル基である、
５（６）−置換ベンズイミダゾール−２−カルバメート、並びに該５（６）−置換ベンズイミダゾール−２−カルバメートの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び水和物。
付記（４）：
化学式
【化３】
Figure 0005026636
で示され、式中、
ａｌｋは、アルキル基であり、
Ｂは、芳香環又は複素芳香環であり、
Ｘは、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、カルボニル（ＣＯ）、チオカルボニル（ＣＳ）、スルホニルオキシ、ＮＨ、イミノメチレン（Ｃ＝ＮＨ）、Ｎ−ヒドロキシイミノメチレン、Ｎ−アルコキシイミノメチレン、ジアルコキシメチレン、１，３−ジオキソラン−２イル、１，１−エテニル、基ＣＨＲ ３ 、又は結合であり、
Ｒ １ は、水素、アルキルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニルであり、
Ｒ ２ は、水素、アルコキシカルボニル、シアノメチル、シアノエチル、アルコキシメチル、又はアセトキシメチルであり、
Ｒ ３ は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアミノであり、
Ｙは、上文に定義されており、
Ｒ ７ 及びＲ ８ は、各々独立に、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり、
ＹはＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅではなく、Ｂがチオフェン環であるときＹはＣ（Ｏ）ＣＦ ３ ではなく、及び、Ｂが５（６）−ベンズイミダゾール環であるときＹはＮＨＣＯ ２ Ｍｅ又はＮＨＣＯ ２ Ｅｔではないことを条件とする、
付記（３）に記載のカルバメート、並びに該カルバメートの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ。
付記（５）：
Ｙは、リン酸基である付記（４）に記載のカルバメート。
付記（６）：
Ｙは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ４ であり、Ｒ ４ は、１−アミノアルキル基である付記（４）に記載のカルバメート。
付記（７）：
血管形成を伴う疾患の治療に関る、新しい血管系に損傷を与えるのに十分な量の、付記（１）において定義される化学式Ｉの５（６）−置換ベンズイミダゾール−２−カルバメートの少なくとも１つを含む組成物。
付記（８）：
前記カルバメートは、付記（２）において定義される付記（７）に記載の組成物。
付記（９）：
前記カルバメートは、付記（３）において定義される化学式ＩＩを有する付記（７）に記載の組成物。

Claims (22)

  1. 式メチル［５（６）−（４−アラニルアミノフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバマートの５（６）−置換されたベンズイミダゾール ２−カルバマート又はそれの薬学的に許容可能な塩。
  2. 新しい血管構造を損傷させるために十分な量において請求項１の５（６）−置換されたベンズイミダゾール ２−カルバマートを含む血管形成を伴う疾患の治療のための組成物。
  3. 新しい血管構造を損傷させるために十分な量において式メチル［５（６）−（４−アミノフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバマートの５（６）−置換されたベンズイミダゾール ２−カルバマート又はそれの薬学的に許容可能な塩を含む血管形成を伴う疾患の治療のための組成物。
  4. 新しい血管構造を低減させるために十分な量において式メチル［５（６）−（４−アラニルアミノフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバマート若しくはメチル［５（６）−（４−アミノフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバマートの５（６）−置換されたベンズイミダゾール ２−カルバマート又は各々のそれの薬学的に許容可能な塩を含む血管形成を伴う疾患の治療のための組成物において、
    前記血管形成を伴う疾患は、固形癌性の腫瘍、糖尿病性の網膜症、乾癬、リウマチ様の関節炎、アテローム硬化症、又は黄斑変性症である、組成物。
  5. 請求項４の組成物において、
    前記５（６）−置換されたベンズイミダゾール ２−カルバマートは、約０．００１から約１００ｍｇ／体重ｋｇまでの範囲における量において有るものである、組成物。
  6. 請求項４の組成物において、
    前記５（６）−置換されたベンズイミダゾール ２−カルバマートは、約０．１から約５０ｍｇ／体重ｋｇまでの範囲における量において有るものである、組成物。
  7. 哺乳動物における固形癌性の腫瘍の治療のための組成物であって、
    新しい血管構造を低減させるために十分な量において請求項１の５（６）−置換されたベンズイミダゾール ２−カルバマート若しくは式メチル［５（６）−（４−アミノフェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］カルバマートの５（６）−置換されたベンズイミダゾール ２−カルバマート又はそれの薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
  8. 請求項７の組成物において、
    前記５（６）−置換されたベンズイミダゾール ２−カルバマートは、約０．００１から約１００ｍｇ／体重ｋｇまでの範囲における量において有るものである、組成物。
  9. 請求項７の組成物において、
    前記５（６）−置換されたベンズイミダゾール ２−カルバマートは、約０．１から約５０ｍｇ／体重ｋｇまでの範囲における量において有るものである、組成物。
  10. 請求項４の組成物において、
    前記治療は、さらに、少なくとも一つの抗腫瘍物質の同時の又は順次の投与を含む、組成物。
  11. 請求項１０の組成物において、
    前記少なくとも一つの抗腫瘍物質は、有糸分裂の阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、チミジラートシンターゼ阻害剤、生体応答調整剤、抗体、抗ホルモン、又はそれらのいずれの組み合わせのものの一つのもの又はより多いものを含む、組成物。
  12. 請求項７の組成物であって、
    さらに、有糸分裂の阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、チミジラートシンターゼ阻害剤、生体応答調整剤、抗体、抗ホルモン、又はそれらのいずれの組み合わせのものの一つのもの又はより多いものの同時の又は順次の投与を含む、組成物。
  13. 請求項１２の組成物において、
    前記有糸分裂の阻害剤は、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、又はそれらのいずれの組み合わせのものの少なくとも一つのものを含む、組成物。
  14. 請求項１２の組成物において、
    前記アルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、又はそれらのいずれの組み合わせのものの少なくとも一つのものを含む、組成物。
  15. 請求項１２の組成物において、
    前記代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル、サイトシン・アラビノシド、ヒドロキシウレア、又はそれらのいずれの組み合わせのものの少なくとも一つのものを含む、組成物。
  16. 請求項１２の組成物において、
    前記挿入剤は、アドリアマイシン、ブレオマイシン、又はそれらのいずれの組み合わせのものの少なくとも一つのものを含む、組成物。
  17. 請求項１２の組成物において、
    前記酵素は、アスパリギナーゼを含む、組成物。
  18. 請求項１２の組成物において、
    前記トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、又はそれらのいずれの組み合わせのものの少なくとも一つのものを含む、組成物。
  19. 請求項１２の組成物において、
    前記チミジラートシンターゼ阻害剤は、ラルチトレキセドを含む、組成物。
  20. 請求項１２の組成物において、
    前記生体応答調整剤は、インターフェロンを含む、組成物。
  21. 請求項１２の組成物において、
    前記抗体は、エドレコロマブ及びＥＧＦｒ、ＨＥＲ２受容体、若しくはＶＥＧＦ受容体に対する抗体、又はそれらのいずれの組み合わせのものの少なくとも一つのものを含む、組成物。
  22. 請求項１２の組成物において、
    前記抗ホルモンは、タモキシフェンを含む、組成物。
JP2000593283A 1999-01-15 2000-01-14 ベンズイミダゾール血管損傷薬剤 Expired - Fee Related JP5026636B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9900752.8A GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-01-15 Benzimidazole vascular damaging agents
GB9900752.8 1999-01-15
PCT/GB2000/000099 WO2000041669A2 (en) 1999-01-15 2000-01-14 Benzimidazole vascular damaging agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002534452A JP2002534452A (ja) 2002-10-15
JP5026636B2 true JP5026636B2 (ja) 2012-09-12

Family

ID=10845927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000593283A Expired - Fee Related JP5026636B2 (ja) 1999-01-15 2000-01-14 ベンズイミダゾール血管損傷薬剤

Country Status (13)

Country Link
US (3) US6645950B1 (ja)
EP (1) EP1140078B1 (ja)
JP (1) JP5026636B2 (ja)
AT (1) ATE371450T1 (ja)
AU (1) AU778530B2 (ja)
CA (1) CA2360415C (ja)
DE (1) DE60036194T2 (ja)
DK (1) DK1140078T3 (ja)
ES (1) ES2292423T3 (ja)
GB (1) GB9900752D0 (ja)
NZ (1) NZ512842A (ja)
PT (1) PT1140078E (ja)
WO (1) WO2000041669A2 (ja)

Families Citing this family (320)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9900752D0 (en) * 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
US20070021392A1 (en) * 2000-03-31 2007-01-25 Davis Peter D Divided dose therapies with vascular damaging activity
NZ522074A (en) * 2000-05-31 2004-06-25 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002044156A2 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
AU2002248341B8 (en) 2001-01-11 2007-03-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antihelminthic drugs as a treatment for hyperproliferative diseases
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
AU2002245927B2 (en) * 2001-03-26 2005-11-17 Pitney Pharmaceuticals Pty Limited Method for treatment of cancer and compositions for use therein
US20050038022A1 (en) * 2001-03-26 2005-02-17 Unisearch Limited Method for treatment of cancer and compositions for use therein
EP1298125A1 (en) 2001-09-26 2003-04-02 Aventis Pharma S.A. Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer
RU2362774C1 (ru) 2002-02-01 2009-07-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE381546T1 (de) 2002-08-24 2008-01-15 Astrazeneca Ab Pyrimidinderivate als modulatoren der aktivitut von chemokinrezeptoren
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
DE60315892T2 (de) 2002-12-24 2008-08-14 Astrazeneca Ab Phosphonooxy-chinazolin derivate und ihre pharmazeutische verwendung
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7598383B2 (en) 2003-11-19 2009-10-06 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
DE602004031777D1 (en) 2004-01-05 2011-04-21 Astrazeneca Ab Thiophenderivate als chk-1-inhibitoren
FR2868421B1 (fr) 2004-04-01 2008-08-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0514735B8 (pt) 2004-08-28 2021-05-25 Astrazeneca Ab derivados de pirimidino sulfonamida como moduladores do receptor de quimiocina.
PT1784181E (pt) * 2004-08-31 2013-08-26 Newsouth Innovations Pty Ltd Inibição do vegf
EP1830847B1 (en) 2004-12-06 2014-11-19 Pitney Pharmaceuticals Pty Limited Treatment for cancer
EP2284194A1 (en) 2004-12-21 2011-02-16 AstraZeneca AB Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
EP1674466A1 (en) * 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole analogues useful as protein kinase inhibitors
US7576090B2 (en) 2004-12-27 2009-08-18 4Sc Ag Benzazole analogues and uses thereof
WO2006076376A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-20 Medicinova, Inc. Topical treatment of solid tumors and ocular neovascularization
SI2383268T1 (sl) 2005-02-04 2016-02-29 Astrazeneca Ab Derivati pirazolilaminopiridina uporabni kot kinazni inhibitorji
CN102942522A (zh) 2005-05-18 2013-02-27 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
JPWO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なアデニン化合物
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
FR2891273B1 (fr) * 2005-09-27 2007-11-23 Aventis Pharma Sa NOUVEAUX DERIVES BENZIMIDAZOLES ET BENZOTHIAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE CMet
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
ES2391783T3 (es) 2005-10-28 2012-11-29 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazol)pirimidina para su uso como agentes inhibidores de las tirosina cinasas en el tratamiento del cáncer
PL1971601T3 (pl) 2005-11-15 2010-03-31 Array Biopharma Inc Pochodne N4-fenylo-chinazolino-4-aminy i związki pokrewne jako inhibitory receptorowych kinaz tyrozynowych ErbB typu I do leczenia chorób cechujących się nadmierną proliferacją komórek
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2385054T3 (es) 2005-12-13 2012-07-17 Medimmune Limited Proteínas de unión específicas para factores de crecimiento de tipo insulina y usos de las mismas
EP2305640A3 (en) 2005-12-15 2011-07-20 AstraZeneca AB Substituted diphenyl-ethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory diseases
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
US7741360B2 (en) 2006-05-26 2010-06-22 Astrazeneca Ab Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
JP5227321B2 (ja) * 2006-08-23 2013-07-03 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としての２−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
US20100113510A1 (en) 2006-12-19 2010-05-06 Rhonan Ford Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
WO2008150015A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
JP5270553B2 (ja) * 2007-08-23 2013-08-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
KR20100087147A (ko) 2007-10-04 2010-08-03 아스트라제네카 아베 글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드성 [3,2-ｃ]피라졸 화합물
PL2201012T3 (pl) 2007-10-11 2014-11-28 Astrazeneca Ab Pochodne pirolo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej b
KR101759457B1 (ko) 2007-12-21 2017-07-31 메디뮨 리미티드 인터루킨-4 수용체 알파(ＩＬ-4Ｒα)에 대한 결합 구성원-173
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
NZ586872A (en) 2008-02-06 2012-03-30 Astrazeneca Ab Spirocyclic amide compounds
WO2009108670A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Merck Serono S.A. Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CN102105448B (zh) 2008-05-27 2013-11-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
KR101849059B1 (ko) 2008-12-11 2018-04-13 악센투아 파마슈투칼스 아베 제니스테인의 결정성 형태
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
JP2012512246A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ環修飾型三環式ベンゾナフチリジノン・タンパク質キナーゼ阻害薬及びこれらの使用
WO2010080253A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
JP5059977B2 (ja) 2009-02-10 2012-10-31 アストラゼネカ アクチボラグ トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体および前立腺癌のためのそれらの使用
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
CN102639505A (zh) 2009-10-02 2012-08-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡啶-2-酮化合物
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
IN2012DN03391A (ja) 2009-11-18 2015-10-23 Astrazeneca Ab
CA2992770A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Medimmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
WO2011068233A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
BR112012014164A2 (pt) 2009-12-14 2016-05-17 Merck Patent Gmbh inibidores da esfingosina quinase
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
BR112012014884A2 (pt) 2009-12-17 2016-03-22 Merck Patent Gmbh inibidores de esfingosina quinase
EP2523966B1 (en) 2010-01-15 2017-10-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
MX2012008328A (es) 2010-01-19 2012-08-08 Astrazeneca Ab Derivados de pirazina.
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
TW201219383A (en) 2010-08-02 2012-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
EP2640716A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
EP2651937B8 (en) 2010-12-16 2016-07-13 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl derivative useful in therapy
US8895570B2 (en) 2010-12-17 2014-11-25 Astrazeneca Ab Purine derivatives
BR112013015508B1 (pt) 2010-12-20 2022-04-05 Medimmune Limited Molécula de anticorpo para il-18 humana, domínio vh isolado e domínio vl isolado, composição, uso de uma molécula de anticorpo ou do domínio vh isolado e do domínio vl isolado, molécula de ácido nucleico isolada, célula hospedeira procariótica recombinante, método para produzir um anticorpo, e método in vitro para medir il-18 em uma amostra de um indivíduo
CN103619865B (zh) 2011-02-02 2016-10-12 苏州润新生物科技有限公司 某些化学个体、组合物及方法
US9174946B2 (en) 2011-02-17 2015-11-03 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selective FAK inhibitors
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
CN103781781B (zh) 2011-07-12 2015-08-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为趋化因子受体调节剂的n-(6-((2r,3s)-3,4-二羟基丁-2-基氧基)-2-(4-氟苄基硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
SI2736895T1 (sl) 2011-07-27 2016-03-31 Astrazeneca Ab Derivati 2-(2,4,5-substituiranega-anilino) pirimidina, kot modulatorji EGFR uporabni za zdravljenje raka
CN103841828B (zh) * 2011-07-29 2016-01-13 美迪诺亚公司 德尼布林二盐酸盐
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CA2846574C (en) 2011-08-26 2020-07-07 Neupharma, Inc. Quinoxaline sulfonamide derivates for use as kinase inhibitors
CN104080335B (zh) 2011-09-01 2017-06-09 钱向平 某些化学实体、组合物及方法
CA2848506C (en) 2011-09-14 2020-07-21 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
WO2013045955A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2012367141B2 (en) 2012-01-28 2016-12-22 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
NZ630170A (en) 2012-02-09 2016-03-31 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
HUE032203T2 (en) 2012-02-09 2017-08-28 Merck Patent Gmbh Furo- [3,2-b] pyridine derivatives as TBK1 and IKK inhibitors
CN104254531B (zh) 2012-02-21 2017-05-03 默克专利股份公司 环状二氨基嘧啶衍生物
ES2674451T3 (es) 2012-02-21 2018-06-29 Merck Patent Gmbh 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2
CA2863717C (en) 2012-02-21 2021-09-28 Lars Burgdorf Furopyridine derivatives
CN104159901B (zh) 2012-03-07 2016-10-26 默克专利股份公司 三唑并吡嗪衍生物
CN104169284B (zh) 2012-03-28 2017-03-29 默克专利股份公司 双环吡嗪酮衍生物
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
BR112014024903A2 (pt) 2012-04-05 2017-07-11 Hoffmann La Roche anticorpos biespecíficos contra tweak humanao e il17 humana e seus usos
CN109354598A (zh) 2012-04-29 2019-02-19 润新生物公司 化学个体、药物组合物及癌症治疗方法
JP6097820B2 (ja) 2012-05-04 2017-03-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピロロトリアジノン誘導体
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
EP2877485B1 (de) 2012-07-24 2018-03-14 Merck Patent GmbH Hydroxystatin-derivate zur behandlung von arthrose
CN104507942B (zh) 2012-08-07 2017-03-22 默克专利股份公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物
CA2881330C (en) 2012-08-08 2020-07-21 Merck Patent Gmbh (aza-)isoquinolinone derivatives
CA2882158A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
EP2897618B1 (en) 2012-09-24 2021-11-17 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2900643B1 (en) 2012-09-26 2017-09-27 Merck Patent GmbH Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
AU2013334493B2 (en) 2012-10-26 2018-11-29 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
ES2674928T3 (es) 2012-11-05 2018-07-05 Gmdx Co Pty Ltd Métodos para determinar la causa de la mutagénesis somática
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US9732032B2 (en) 2012-11-16 2017-08-15 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
EP2951177B1 (en) 2013-01-31 2018-04-04 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and uses thereof
WO2014127881A1 (de) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydrc-chinazolin derivate und ihre verwendung als cathepsin d inhibitoren
US9617266B2 (en) 2013-03-05 2017-04-11 Merck Patent Gmbh Imidazopyrimidine derivatives
JP2016513735A (ja) 2013-03-15 2016-05-16 マグシューティクス，インコーポレイテッド 癌のためのマグネシウム組成物およびその使用
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
US20160115146A1 (en) 2013-06-07 2016-04-28 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
CA2916533C (en) 2013-06-25 2022-12-20 University Of Canberra Methods and compositions for modulating cancer stem cells
PL3035936T3 (pl) 2013-08-23 2019-08-30 Neupharma, Inc. Pewne jednostki chemiczne, kompozycje i sposoby
CN105764513A (zh) 2013-09-18 2016-07-13 堪培拉大学 干细胞调控ii
WO2015048852A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The University Of Queensland Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CN107106517A (zh) 2014-08-25 2017-08-29 堪培拉大学 用于调节癌干细胞的组合物及其用途
ES2883628T3 (es) 2014-11-17 2021-12-09 Univ Queensland Biomarcadores de glucoproteínas para adenocarcinoma de esófago y esófago de Barrett y usos de los mismos
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
US10947201B2 (en) 2015-02-17 2021-03-16 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2017020065A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 University Of South Australia N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
CN116574809A (zh) 2015-08-26 2023-08-11 Gmdx私人有限公司 检测癌症复发的方法
WO2017106926A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Queensland University Of Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
SG11201806122YA (en) 2016-02-01 2018-08-30 Univ Canberra Proteinaceous compounds and uses therefor
CA3014674C (en) 2016-02-15 2024-06-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
PL3442535T3 (pl) 2016-04-15 2022-10-24 Cancer Research Technology Limited Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
PT3490565T (pt) 2016-07-29 2022-09-06 Rapt Therapeutics Inc Derivados de azetidina como moduladores dos recetores de quimiocinas e suas utilizações
US10544106B2 (en) 2016-08-15 2020-01-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US10919896B2 (en) 2016-09-22 2021-02-16 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
MX2019006333A (es) 2016-12-05 2019-09-26 Apros Therapeutics Inc Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos.
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
EP3577116A4 (en) 2017-02-01 2020-12-02 Aucentra Therapeutics Pty Ltd DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL / HETEROCYCLOALKYL-4- (IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINE) PYRIMIDINE-2-AMINE AS THERAPEUTICS
WO2018162625A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
EP3630749B9 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
IL270869B2 (en) 2017-05-26 2023-09-01 Cancer Research Tech Ltd Benzimidazolone derivative inhibitors of bcl6
WO2018220101A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Truly Translational Sweden Ab A pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
WO2019007447A1 (en) 2017-07-05 2019-01-10 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited MULTIFUNCTIONAL CONJUGATES
PT3661941T (pt) 2017-08-01 2023-03-16 Merck Patent Gmbh Derivados tiazolopiridina como antagonistas do recetor de adenosina
US11447505B1 (en) 2017-08-18 2022-09-20 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
DK3672951T3 (da) 2017-08-21 2023-11-20 Merck Patent Gmbh Quinoxalinderivater som adenosinreceptorantagonister
IL272637B2 (en) 2017-08-21 2024-03-01 Merck Patent Gmbh History of benzaimidazole, their preparation and medicines containing them
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
US11730736B2 (en) 2017-11-06 2023-08-22 Rapt Therapeutics, Inc. Anticancer agents
ES2965337T3 (es) 2017-11-23 2024-04-12 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Composición farmacéutica para administración oral que contiene sulfasalazina y/o una sal orgánica de sulfasalazina, proceso de producción y uso
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
CN111757881B (zh) 2018-01-15 2024-05-07 澳升医药公司 作为治疗剂的5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-基脲衍生物
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
AU2019212478C1 (en) 2018-01-26 2023-11-16 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
AU2019216757B2 (en) 2018-02-08 2023-09-14 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr V.V.I. Mebendazole prodrugs with enhanced solubility and oral bioavailability
AU2019218893A1 (en) 2018-02-08 2020-09-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
IL296734A (en) 2018-04-13 2022-11-01 The Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital bcl6 inhibitors
WO2019210266A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
WO2019236496A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups useful to treat diseases connected to the modulation of tlr7
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
EP3802544A1 (en) 2018-06-05 2021-04-14 RAPT Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP4360713A3 (en) 2018-09-18 2024-05-22 F. Hoffmann-La Roche AG Quinazoline derivatives as antitumor agents
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
AU2019363662A1 (en) 2018-10-25 2021-03-25 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
US20210361669A1 (en) 2018-10-25 2021-11-25 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
AU2020232026A1 (en) 2019-03-07 2021-09-02 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
CA3127475A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
WO2021037219A1 (zh) 2019-08-31 2021-03-04 上海奕拓医药科技有限责任公司 用于fgfr抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法
US20220389003A1 (en) 2019-09-20 2022-12-08 Ideaya Biosciences, Inc. 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US20230116403A1 (en) 2019-12-02 2023-04-13 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
IL308163A (en) 2021-05-03 2024-01-01 Merck Patent Gmbh FC antigen-binding conjugate drug fragments targeting HER2
CA3220146A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing of treating cancer containing the same as an active ingredient
IL308818A (en) 2021-05-25 2024-01-01 Merck Patent Gmbh FC antigen-binding conjugate drug fragments targeting EGFR
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
EP4413000A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 FoRx Therapeutics AG N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
IL314200A (en) 2022-01-10 2024-09-01 Merck Patent Gmbh Heterocycles are being converted as HSET inhibitors
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
WO2023196432A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202300881D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4994671A (ja) * 1972-12-29 1974-09-09
DE2332487A1 (de) * 1973-06-26 1975-01-16 Hoechst Ag 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen
JPS5040564A (ja) * 1973-06-26 1975-04-14
JPS5058072A (ja) * 1973-09-25 1975-05-20

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3694455A (en) * 1970-11-19 1972-09-26 Smith Kline French Lab Acyloxyalkyl amidobenzimidazoles
US3984561A (en) * 1971-12-27 1976-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Anthelmintically active 2-carbalkoxy-amino-benzimidazole-5(6)-phenyl ethers and method for using the same
BE793358A (fr) 1971-12-27 1973-06-27 Hoechst Ag Nouveaux derives de 2-carbalcoxy-amino-benzimidazole presentantune activite anthelmintique et leur procede de preparation
US5763473A (en) 1996-12-06 1998-06-09 American Home Procucts Corporation Use of 2-substituted benzimidazole as smooth muscle cell proliferation inhibitors
GB9900752D0 (en) * 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4994671A (ja) * 1972-12-29 1974-09-09
DE2332487A1 (de) * 1973-06-26 1975-01-16 Hoechst Ag 2-carbalkoxy-amino-benzimidazol-5(6)phenylaether, ihre herstellung und verwendung in mitteln gegen helminthen
JPS5040564A (ja) * 1973-06-26 1975-04-14
JPS5058072A (ja) * 1973-09-25 1975-05-20

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000041669A2 (en) 2000-07-20
GB9900752D0 (en) 1999-03-03
DE60036194T2 (de) 2008-05-21
JP2002534452A (ja) 2002-10-15
AU1995700A (en) 2000-08-01
ES2292423T3 (es) 2008-03-16
US7081469B2 (en) 2006-07-25
CA2360415C (en) 2011-03-15
ATE371450T1 (de) 2007-09-15
EP1140078A2 (en) 2001-10-10
US20040058972A1 (en) 2004-03-25
EP1140078B1 (en) 2007-08-29
US6645950B1 (en) 2003-11-11
WO2000041669A3 (en) 2000-11-16
NZ512842A (en) 2004-06-25
US20060264492A1 (en) 2006-11-23
US7875727B2 (en) 2011-01-25
PT1140078E (pt) 2007-10-25
AU778530B2 (en) 2004-12-09
DE60036194D1 (de) 2007-10-11
CA2360415A1 (en) 2000-07-20
DK1140078T3 (da) 2007-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5026636B2 (ja) ベンズイミダゾール血管損傷薬剤
RU2232021C2 (ru) Применение производных колхинола в качестве средств, повреждающих сосуды
JP2017128605A (ja) 抗ウイルス化合物の固体形態
SA110310539B1 (ar) مركبات nh-الحمضية
CN102485721A (zh) 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
US7265136B1 (en) Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
TWI499417B (zh) 芳基及雜芳基喹啉衍生物之合成及抗癌活性
EP3404020B1 (en) Pyridinol derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient
KR102369908B1 (ko) 페난트롤린 포스폰산류 유도체 및 그의 제조방법과 응용
WO2017030983A1 (en) Compositions and methods for inhibition of cathepsins
TW200844109A (en) Monophosphates as mutual prodrugs of muscarinic receptor antagonists and β-agonists for the treatment of COPD and chronic bronchitis
JP2001048865A (ja) 経鼻剤
JP2024515148A (ja) １，２，４，５－テトラオキサン化合物の標的化送達及びその使用
WO2016184561A1 (en) Autotaxin inhibitors and uses thereof
MXPA99007042A (en) Quinazolinone compounds
MXPA99011154A (es) Uso de derivados colquinol como agentes dañinos vasculares

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061206

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100601

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100831

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110322

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110722

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20110801

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120307

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120424

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120508

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120605

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120621

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150629

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees