SA110310539B1 - مركبات nh-الحمضية - Google Patents

مركبات nh-الحمضية Download PDF

Info

Publication number
SA110310539B1
SA110310539B1 SA110310539A SA110310539A SA110310539B1 SA 110310539 B1 SA110310539 B1 SA 110310539B1 SA 110310539 A SA110310539 A SA 110310539A SA 110310539 A SA110310539 A SA 110310539A SA 110310539 B1 SA110310539 B1 SA 110310539B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
aryl
aliphatic
substituted
formula
Prior art date
Application number
SA110310539A
Other languages
English (en)
Inventor
لورا كوك بلمبيرج
جوليوس اف. ريمينار
اورن المارسون
طارق ايه زيدان
Original Assignee
الكيرميز إنك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by الكيرميز إنك filed Critical الكيرميز إنك
Publication of SA110310539B1 publication Critical patent/SA110310539B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بطريقة للتوصيل الممتد لكل من لاكتام lactam، ايميد amide، أميد imide، سلفوناميد sulfonamide، كربامات carbamate أو يوريا urea محتوية على العقار الأساسي parent drug و ذلك بتناول المريض patient كمية فعالة effective amount من مركب العقار الأولي prodrug compound للاختراع و الذي عند إعطائه للمريض، يكون إطلاق العقار الأساسي من العقار الأولي إطلاقاً ممتداً. وتكون مركبات العقار الأولي parent drug المناسبة للاستخدام في طرق الاختراع هي مواد مقترنة labile conjugates من العقاقير الأساسية parent drugs والتي تشتق من أجزاء العقار الأولي المتصلة بالكربونيل carbonyl. يمكن استخدام مركبات العقار الأولي للاختراع الحالي لعلاج أي حالة يستخدم بها لاكتام lactam، ايميد amide، أميد imide، سلفوناميد sulfonamide، كربامات carbamate أو يوريا urea محتوية على العقار الأساسي parent drug كعلاج.

Description

"١ ‏مركبات 1111-الحمضية‎
NH-Acidic compounds ‏الوصف الكامل‎ خلفية الإختراع:- يتمتع هذا الطلب بحق أسبقية تبعاً للطلبات الأمريكية الوقتية أرقام ‎TVYY EA‏ المودع فى ‎Yo‏ يونيو ‎٠٠١5‏ ,11/797 المودع فى 7 يناير ‎270٠٠‏ 1/717,177 المودع فى 7 يناير ‎.7٠0٠١‏ حيث أنها كلها مذكورة هنا على سبيل المرجع. تعتبر أنظمة توصيل الدواء ‎sale drug‏ عامل هام للإعطاء المأمون والمؤثر لعامل نشط بيولوجياً. وقد يتم إدراك أهمية تلك الأنظمة عندما يوضع فى الإعتبار مدى مطاوعة المريض والجرعات الملائمة. ‎liad‏ فإن تقليل متطلبات الجرعة لدواء من 4 مرات يومياً إلى جرعة واحدة يومياً يمكن أن يكون لها قيمة هامة من ناحية التأكد من مطاوعة المريض وضبط العلاج
Ji) ‏للمستوى‎ ٠ ‏ويكون لضبط مستوى الإتاحة البيولوجية للدواء إلى المستوى الأمتل العديد من المميزات.‎ ‏وبالنسبة لملائمة المريض ومدى تحسن المطاوعة فإنه يدرك على وجه العموم أنه كلما قلت عدد‎ ‏فإنه من المتوقع أن‎ cdrug ‏الجرعات كلما كان ذلك أفضل. حيث أنه بزيادة فترة إنطلاق الدواء‎ ‏وسوف يؤدى ذلك بدوره إلى تحسن كلى فى‎ drug ‏تتباعد الفترات بين مرات إعطاء الدواء‎ ‏مرة واحد يومياً وهو الذى كان فى السابق يجب‎ drug ‏تناول الدواء‎ Jie ‏معايير إعطاء الجرعات‎ VO ‏مرة واحدة أسبوعياً أو عدد مرات أقل بينما‎ drug ‏تناوله ؛ مرات يومياً ويمكن أيضاً تناول الدواء‎ ‏حالياً يتم إعطائها‎ drugs ‏كان فى السابق هناك حاجة لجرعات يومية. هناك العديد من الأدوية‎ ‏مرة واحدة يومياً؛ ولكن ليس كل تلك الأدوية لها خصائص حركيات صيدلية ملائمة لفترات‎ ‏إعطاء 4 ؟ ساعة بالضبط. وزيادة الفترات التى خلالها يتم إطلاق الدواء يكون أيضاً مفيد.‎
Cv ‏إن أحد الإعتبارات الأساسية فى العلاج الدوائى تتضمن العلاقة بين مستويات الدواء‎ ‏فى الدم والنشاط العلاجى. وبالنسبة لأغلب الأدوية؛ فإنه لابد أن يظل مستوى الدواء فى مصل‎ ‏الدم بين أقل تركيز مؤثر ومستوى السمية. وبمصطلحات حركية صيدلية؛ فإن قمم وقيعان‎ ‏مستويات الدواء فى الدم تتلائم جيداً وبصورة مثالية مع النافذة العلاجية للتركيز فى مصل الدم.‎ ‏وبالنسبة لعوامل علاجية معينة؛ فإن تلك النافذة تكون ضيقة جداً بحيث أن تركيب الجرعة‎ © ‏يصبح حرج.‎ ‏وفى محاولة لحل مشكلة الحاجة لمستوى إتاحة بيولوجية محسنء فقد تم إعداد العديد من‎ © ‏تقنيات التعديل لإطلاق الدواء. فمثلاً؛ فقد تم تحويل المركبات الشحيحة الذوبان فى الماء‎ ‏إلى‎ 5,5 diphenylimidazolidine-2,4-diones ‏دايونات‎ - 4 «Y= ‏ثانى فنيل إميدازوليدين‎ -٠
Stella) ‏لتحسين مدى الذوبانية‎ phosphate ester ‏أدوية أولية تحتوى على فوسفات إستر‎ ٠ ‏وزملاؤه؛ البراءة الأمريكية رقم 5,775:714,1941). ولقد تم إستخدام الأغلفة التى لا تتحلل إلا‎ ‏فى المعدة كما تم إستخدام عامل‎ pharmaceuticals ‏فى الأمعاء كحماية للمركبات الصيدلية‎ ‏أو بولى‎ liposomes ‏نشط فى الكبسلة الدقيقة بإستخدام كريات دقيقة بروتينية. ليبوسومات‎ enzymatic degradation ‏تكون مؤثرة فى منع التكسير الإنزيمى‎ polysaccharides ‏سكريات‎ ‏النشط. ولقد تم أيضاً إستخدام مساعدات لتثبيط الإنزيمات لمنع التكسير الإنزيمى‎ Jalal Ve enzymatic degradation ‏هناك مجموعة كبيرة من التركيبات الصيدلية تعطى مستويات إنطلاق مؤجل خلال وضع‎ dicarboxylic ‏العنصر النشط فى كابسولات دقيقة عبارة عن أميدات أحماض ثنائية الكربوكسيل‎ ‏متكائفة حرارياً.‎ amino acids ‏معدلة أو أحماض أمينية‎ amino acids ‏أحماض أمينية‎ 5 ‏والإضافات التى تبطئ من الإنطلاق يمكن أيضاً أن تخلط مع مجموعة كبيرة من العوامل‎ ٠ ‏النشطة فى تركيبات الأقررص.‎ ‏وبينما تقنيات الكبسلة الدقيقة والأغلفة التى لا تحمل إلا فى الأمعاء تعطى مستوى ثبات‎ ‏محسن وخصائص إنطلاق مع الوقت للعناصر النشطة؛ فإن تلك التقنيات تعانى من العديد من‎
ع أوجه القصور. إن إستخدام العامل النشط كثيراً ما يعتمد على الإنتشار فى وسط الكبسلة الدقيقة؛ ويمكن ألا يكون ذلك كمى ويمكن أن يعقد من الجرعات. وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن الأدوية المكبسلة تعتمد على الإنتشار خارج الوسط أو تكسير الوسط؛ أو كليهماء وتعتبر ذلك يعتمد ‎DES‏ ‏على الخصائص الكيميائية ومستوى الذوبان فى الماء للعامل النشط. وعلى العكس من ذلك؛ فإن © الكريات الدقيقة القابلة للذوبان فى الماء تنتفخ بمستوى غير محدد ومع الأسف؛ يمكن أن تطلق ‎Jalal‏ النشط فى صورة إنبثاقات بعامل نشط محدد متاح للإنطلاق المحكوم. وأيضاً؛ فى بعض التقنيات؛ فإن التحكم فى عملية التكسير المطلوبة لإنطلاق العامل النشط لا يمكن الإعتماد عليها. ‎Sad‏ بسبب أن العامل النشط المغلف تغليف لا يتحلل إلا فى الأمعاء يعتمد على الأس الهيدروجينى لإطلاق العامل النشط ويمكن أن تختلف الأس الهيدروجينى وفترة البقاء؛ فإنه من ‎٠‏ الصعب التحكم فى معدل الإنطلاق. فى العديد من أنظمة الدواء التى يتم إعطائها بالغرس يتم إستخدام بولى ببتيدات ‎polypeptide‏ ترتبط بالأدوية. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتم إستخدام المواد الحاملة البوليميرية الكبيرة الأخرى لوضع الأدوية فى أوساطها كغرس للإنطلاق التدريجى للدواء. وهناك تقنية أخرى يتم فيها إتحاد مميزات إرتباط الدواء تساهمياً مع تكوين الليبوسوم ‎liposome‏ حيث يتم إرتباط ‎١‏ العناصر النشط مع أفلام دهنية مرتبطة بصورة كبيرة. وعلى أى حال فإنه لا يزال هناك حاجة لنظام توصيل لعامل نشط يكون له القدرة على توصيل عوامل نشطة معينة والتى لم يتم تجهيزها حتى الآن أو من الصعب تجهيزها فى تركيب مؤجل الإنطلاق للإنطلاق خلال فترة طويلة من الوقت والتى تكون ملائمة للإعطاء للمريض. هناك ‎dala‏ واضحة لإعداد طريقة لتوصيل الدواء بصوة بطيئة ومؤجلة وذلك لتقليل ‎٠‏ متطلبات الإعطاء اليومى وللسماح بالإنطلاق المحكوم والمؤجل للدواء الأساسى وأيضاً لتجنب عدم الإنتظام فى الإنطلاق والتركيبات المزعجة المرتبطة بالذوبان المثالى المحكوم لطرق الإنطلاق البطيئ ‎of‏ المؤجل ‎.sustained release methods‏
و الوصف العام للإختراع:- يعمل هذا الإختراع على الوصول لهذا الهدف بزيادة فترة إنطلاق وإمتصاص الدواء الأصلى المحتوى على لاكتام ‎clactam‏ أميد ‎<amide‏ إميد ‎¢imide‏ كبريتوناميد ‎«sulfonamide‏ ‏كربامات عتمصدطتده؛ يوريا ‎curea‏ بنزاميد ‎cbenzamide‏ أسيل أنيلين ‎acylaniline‏ وأميد حلقى ‎cyclic amide ©‏ بعد إعطاء هذا الدواء للمريض والحصول على فترة تأثير أطول لكل جرعة مقارنة بالدواء الأصلى نفسه. فى أحد التجسيمات»؛ يعمل هذا الإختراع على إعداد مركب دواء أولى بالصيغ ] 1 أو 111: م 8 ليلا ‎Va A‏ 1 ‎N‏ ‎A 8“ x —‏ ‎R, B 8‏ 8 1 الصيغة 1 الصيغة ]1 الصيغة 111 ‎٠‏ والأيزوميرات الهندسية ‎(geometric isomers‏ الإينانتيوميرات 020110006:5»؛ الداياستيريوميرات 1035 ؛ الراسيمات ‎«racemates‏ والأملاح ‎gall‏ )4 صيدليا منها ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salts‏ وتذاوبات منها؛ حيث ‎A‏ و ‎B‏ سويا مع المجموعة ‎N(C=X)-‏ أو ‎N=C-X-‏ أو ‎—S(0)-N-‏ التي تربطهما تكون الدواء الأصلي؛ ‎X yo‏ تمثل -8- أو -0؛ ‎Ry‏ يتم اختيارها من ‎-C(RA)(Rp)-OC(O)R20, -C(Ra)(Rp)-‏ .7ا00)0(0-(م7ا) (م0)7- ‎—C(RA)(RB)-ORy,‏ ‎OC(O)NR20Ry1, -(C(Ra)(Rp))-OPO;MY -(C(Ra)(Rg))-OP(O)(OR20)(OR21), -‏ ‎[C(RA)RB)O]-Rao, -[C(RA)(RB)OL-C(O)ORy, -[C(RA)RB)O]-C(O)R20, -‏
-[0زم٠‏ )لمان ]- ‎-[C(RA)(Rp)O]-OPOsMY,‏ ,رتم171( )| (مة)(مق) ] ‎P(0)2(OR20)M and —[C(Ra)(Rp)O]-P(O)(OR20)(OR21);‏ حيث 2 تمثل ‎JY‏ ؟؛ ‎Cus‏ كل من ‎Ra‏ و ‎Rp‏ يتم اختيارها على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen ©‏ أليفاتية ‎caliphatic‏ أليفاتية مستبدلة ‎aryl Jul substituted aliphatic‏ أو أريل مستبدل ‎¢substituted aryl‏ كل من ‎Ry‏ و ,م18 يتم اختيارها على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ أليفاتية ‎caliphatic‏ أليفاتية مستبدلة ‎«substituted aliphatic‏ أريل ‎aryl‏ أو أريل مستبدل ‎substituted‏ ‎taryl‏ ‎Y Ya‏ و 14 تكون مشابهة أو مختلفة وكل منها تمثل كاتيون أحادي ‎monovalent Si‏ ‎¢cation‏ أو ‎Y 3M‏ سويا تمثل كاتيون ثتائي التكافؤ ‎¢divalent cation‏ و حيث عندما يحتوي الدواء الأصلي المذكور على © ©- ثاني فنيل إيميدازوليدين-1؛ ¢— دايون ‎diphenylimidazolidine-2,4-dione moiety‏ 5,5 بالصيغة ‎«I‏ فإن ‎Ry‏ لا تكون ‎or ~CH(RA)OC(O)R20‏ ,و0()011) القت شاو 0ر011 - ‎Vo‏ يعمل هذا الإختراع أيضاً على إعداد طريقة للتوصيل المؤجل للدواء الأصلى بإعطاء إقتران من الدواء الأساسى مع شق غير مستقر أو قابل للتغير حيث أن هذا المركب المقترن يمتل بالصيغة ]© 11 أو ‎JIT‏ ‏شرح مختصر للرسومات: - سوف تكون الأهداف السابقة وأهداف ‎(gyal‏ خصائص ومميزات أخرى لهذا الإختراع ‎٠‏ ظاهرة عن الوصف التالى الأكثر تفصيلاً للتجسيمات المفضلة لهذا الإختراع؛ كما هو موضح فى الرسومات المصاحبة حيث أن الأرقام المرجعية المتشابهة تشير إلى نفس الأجزاء خلال الأشكال المختلفة. ليس من الضرورى أن تكون الرسومات بنفس مقياس ‎call‏ ويتم التأكيد على قواعد توضيح هذا الإختراع.
ال الشكل ‎١‏ طيف ‎PXRD‏ للمركب ‎¢V‏ ‏الشكل ‎١‏ طيف ‎IR‏ للمركب 7؛ الشكل ؟ طيف ‎Raman‏ للمركب 7؛ الشكل ؛ مخطط حرارى ‎TGA‏ للمركب ‎¢V‏ ‏0 الشكل © مخطط حرارى ‎DSC‏ للمركب 7؛ الشكل ‎١‏ دراسة ديناميكية صيدلية ‎(PD) Pharmacodynamic‏ للمركب 4 فى نموذج الحركة المنشط بواسطة ‎(AMPH‏ ‏الشكل ‎V‏ دراسة ديناميكية صيدلية ‎(PD) Pharmacodynamic‏ للمركب ‎١‏ فى نموذج الحركة المنشط بواسطة ‎(AMPH‏ ‎٠١‏ الشكل ‎A‏ تركيز أريبرازول ‎aripiprazole‏ فى البلازما ‎Plasma‏ بعد إعطاء المركب ‎١‏ فى الوريد (بمقدار ‎٠,©‏ ميللجرام/ كيلوجرام) للجرذان ‎rats‏ ‏الشسكل 9 تركيز كل من أريبيرازول ‎caripiprazole‏ ديهيدرو أريبيرازول ‎dehydroaripiprazole‏ والمركب ‎١‏ بعد الحقن فى الوريد لمقدار ‎To‏ ميلليجرام/ كيلوجرام للكلاب ‎¢dogs‏ ‎Vo‏ الشكل ‎٠١‏ نسق الحركيات الصيدلية لكل من بيوجليتازون ‎epioglitazone‏ المركب ‎٠١7‏ والمركب ‎٠٠٠١#‏ بعد الإعطاء فى الوريد ‎Yo)‏ ميلليجرام من مناظر بيوجليتازون ‎(pioglitazone‏ للجرذان ‎rats‏ ‏الوصف التفصيلى:- يتم فى أحد مظاهر هذا الإختراع إعداد مركب الصيغة العامة ]» !1 أو ‎IL‏ ‏م ‎I SN A Ne 8‏ ‎A N x —(‏ 8 8 د 3 0 الصيغة ] الصيغة ]1 الصيغة ]11
- والأيزوميرات الهندسية ‎cgeometric isomers‏ الإينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ الداياستيريوميرات ‎cdiastereomers‏ الراسيمات ‎cracemates‏ وا لأملاح المقبولة صيدليا منها ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salts‏ وتذاوبات منها؛ ° حيث ‎A‏ و ‎B‏ سويا مع المجموعة ‎N(C=X)-‏ أو ‎N=C-X-‏ أو ‎—S(0)-N-‏ التي تربطهما تكون الدواء الأصلي؛ ‎X‏ تمثل -8- أو -0-؛ ‎Ry‏ يتم اختيارها من -(و١ا)زرال)0ن- ‎-C(RA)(RB)-OC(O)R20,‏ ميآ00)0(01-(م٠ا‏ م0 - ,ميا -(و) لم ث)0- ‎Ve‏ - ,(01621)(ويخ+ا01)0()0-(زم1)(ما)إن)- ‎-(C(RA)(Rp))-OPOsMY,‏ ا يتمية00)0(71 ‎[C(RA)RB)OJ,-Ra0, -[C(RA)RB)O]-C(O)ORz, -[C(RA)RB)OI-C(O)R20, -‏ ‎[C(RA)RB)OL-C(O)NR2R21, -[C(RA)Rp)O]-OPOsMY, {C(RA)(R5)O],-‏ ‎P(0)3(OR20)M and —[C(RA)(R)0],-P(O)(OR20)(ORs1);‏ ‎dus‏ كل من ‎Ra‏ و ‎Rg‏ يتم اختيارها على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎chalogen ٠‏ أليفاتية ‎caliphatic‏ أليفاتية مستبدلة ‎aryl Jul substituted aliphatic‏ أو أريل مستبدل ‎¢substituted aryl‏ كل من ‎Ry‏ و ‎Ra‏ يتم اختيارها على حدة من هيدروجين ‎hydrogen‏ أليفاتية ‎<aliphatic‏ أليفاتية مستبدلة ‎csubstituted aliphatic‏ أريل ‎aryl‏ أو أريل مستبدل ‎substituted‏ ‎taryl‏ ‎Y Y.‏ و 11 تكون مشابهة أو مختلفة وكل منها تمثل كاتيون أحادي ‎monovalent 53S)‏ ‎cation‏ أو و ‎Y‏ سويا تمثل كاتيون ثنائي التكافق ‎¢divalent cation‏ و ‎Lovie Can‏ يحتوي الدواء الأصلي المذكور على 0( ©- ثاني فنيل إيميدازوليدين-1؛ ¢— دايون ‎diphenylimidazolidine-2,4-dione moiety‏ 5,5 بالصيغة ‎«I‏ فإن ‎Ry‏ لا تكون
_q-
-CH(R»)OPO3MY, CH(R)OP(O)(OH),, or -CH(RA)OC(O)R»0 ‏و ]11 تكون‎ 1] oI ‏وفى أحد التجسيمات؛ فإن مركبات هذا الإختراع والتى تكون بالصيغة‎ ‏أقل قابلية للذوبان ويفضل أن تكون أقل ذوباناً؛ مقارنة بالدواء الأصلى المشتق منه. وفى أحد‎ ٠# ‏و ]11 ذوبانية مائية أقل من حوالى‎ 1] of ‏التجسيمات؛ يكون للأدوية الأولية التى بالصيغ‎ ٠,0٠ ‏ويفضل أقل من حوالى‎ cde ‏ميلليجرام/‎ ٠.١ ‏ميلليجرام/ مل؛ ويفضل أقل من حوالى‎ ٠ ‏ويفضل أقل من حوالى‎ «Je ‏ميلليجرام/‎ ٠.00٠ ‏ميلليجرام/ مل؛ ويفضل أقل من حوالى‎ ‏ميلليجرام/ مل؛ عند قياس‎ ٠.0000 ‏ميلليجرام/ مل؛ والأفضل أقل من حوالى‎ ٠.000 ‏المنظم (أس هيدروجينى 7,4) فى درجة حرارة‎ phosphate ‏الذوبانية فى محلول الفوسفات‎
الغرفة.
‎٠١‏ وفى تجسيم مفضل» يعطى مركب هذا الإختراع مستوى توصيل مؤجل للدواء الأصلى خلال فترة ساعات؛ أيام؛ أسابيع أو أشهر عند الإعطاء على سبيل المثال عن طريق الفم أو عن طريق الحقن لشخص فمثلاً؛ يمكن أن تعطى المركبات مستوى إنطلاق مؤجل للدواء الأساسى ‎١ YE OY A sad‏ أو ‎EA‏ ساعة على الأقل أر ىت ذل 76 ‎Te‏ 2لا أو ‎Las ٠‏ أو أطول. وبدون الإرتباط بنظرية معينة؛ فإنه من المعتقد أن مركبات هذا الإختراع
‎VO‏ تكون مخزن غير قابل للذوبان عند الإعطاء عن طريق الحقن ؛ على سبيل المثال تحت الجلد ‎subcutaneous‏ فى العضل ‎cintramuscular‏ أو فى الغشاء البريتونى | ‎intraperitoneal‏ ‎injection‏ وفى أحد التجسيمات فإن الدواء الأولى لهذا الإختراع يمكن أن يتضمن أيضاً نظام توصيل مؤجل الإنطلاق لإعداد حماية إضافية للدواء الأولى من التكسير الإنزيمى ‎enzymatic‏ ‏أو الكيميائى ‎.chemical degradation‏
‎Ve‏ وفى تجسيم ‎«SAT‏ يعمل هذا الإختراع على إعداد طريقة للتوصيل المؤجل لدواء أساسى يحتوى على لاكتام ‎<lactam‏ أميد ‎camide‏ إميد ‎imide‏ كبريتوناميد ‎«sulfonamide‏ ‏كربامات ‎carbamate‏ يوريا ‎curea‏ بنزاميد ‎cbenzamide‏ وأسيل أنيلين ‎acylaniline‏ للشخص الذى بحاجة لهذا العلاج. وكل من تلك المجموعات تحتوى على مجموعة ‎N-H‏ حامضية.
-١
تتضمن الطريقة إعطاء الشخص الذى بحاجة لهذا العلاج كمية مؤثرة من دواء أولى يتكون بعمل إستبدال على مجموعة 10-11 بمجموعة دواء أولى غير مستقر (متغير) طارد للماء ويرتبط مع الألدهيد حيث يكون للدواء الأولى ذوبانية منخفضة تحت ظروف فسيولوجية مقارنة بالدواء الأصلى ويعطى مستويات علاجية مؤجلة أطول للدواء الأصلى بعد الإعطاء مقارنة بالمستويات © الملحوظة بعد إعطاء الدواء الأصلى. وفى تجسيم آخرء فإن مجموعة ‎N-H‏ الأميدية يكون لها قيمة ‎PKa‏ من حوالى ©* إلى حوالى ‎YY‏ ويفضل من حوالى © إلى حوالى ‎YY‏ ويفضل من
حوالى © إلى حوالى ‎.٠١‏
وفى تجسيم ‎ciate‏ يتم إختيار ‎Ry‏ من جدول ‎.١‏
-١١- ١ ‏جدول‎ ‎0 0 0 ‏حمل 0 حمل‎ 2. 1 ‏ب‎ ‎0 0 0 0 0 ‏ا‎ ‎0 ‏مل 0 بيخ“ 0 فق‎ ‏م 0 ش00‎ 0 >
0 0 0 ox, 2 0 40> 6 ‏ته " ته‎ 2 0 0 © 5 0 5 7 3 7 Q 7 11 Q 4 7 Q 0. 0 “
ا 2 ص + 0 ب هد : 1 ‎i =‏ ‎or‏ 5 ‎rr‏ ‎Cher yr Fre‏ ‎ae‏
0 07 : 0 0 يب
حو ‎Neat‏ ل ب تج د 2 د ‎i‏ = 0 ‎ap‏ ‏0 0 0 7 . ‎i‏ 0 ) ‎TC !‏ 0 = ‎Ea‏ ‏- ‏© eC | ere “Ne 0 ‏يط‎ ‏ل‎
P
FL 7 3 oN 5 J ip
Poa p ©
J
جك مض ا + 2 0 _
16 ‏شام‎ ٍّ ٍّ - 8 2 «5 : i. ‏أ ض‎
STL
Te +h lh
سس بط 7 ‎Yi‏ ‏0 4 ‎o 0‏ مخ : - ‎NS‏ ب 0 ‎A 5‏ بر 1 0 ملل ر_ ‎OM‏ ‏بص ‏3 3 ‎I pb —p- Tu,‏ © ‎we |,‏ 0 5 © 5 © ‎bo pon bon‏ ‎Cant‏ ل 1 © ‎ca? © n nd Ca?‏ ب 1 ° ‎(bo‏ )3( 0-6-0 -م 5 ‎for of [ber‏ ‎fen‏ لحك ‎I 0 1‏ 0 0
ال 9 0ه-م-و 0 ‎For‏ 0 0-6-0 0 0 ‎FI‏ 1 راحص 1 ‎OTN‏ 1 ‎“EO I 1‏ 0 0-7 ‎Sg Lg 7‏ 0 ل "" ‎g‏ 0 3 0 : 0 ‎Vd‏ قازر ‎Yd‏ ‎yan N ~~ N —N‏ 3) لز 1 ‎J)‏ ‎J J‏ ل — ‎I‏ > ‎hs par 1s‏ ير © 1 1 0 فى ; ‎J)‏ 7
-؟- ٍِ ب الى و ‎My‏ 15 ‎oy‏ نر © سي م 7 2 ‎J :‏ 2 ب نر 1 ض 9 ‎SS WO 3 J‏ ‎Wan‏ أل : ‎a‏ > ‎f‏ )9 ‎p= 1‏ امل أل صر 13" ل 7 0 بلا 0 ) عل 3 )3 ‎Ms J 7‏
- $d iN I. 7 lo Mas Das - 0 6 :
Pp 5 2 ‏امل‎ ‎3 )15 ) 17 )19 = 9 i ‏امل‎ ‎) 21 0 2 :
0 7 ‏ا‎ rr > )13 )
J Fils ) 5 a ‏لز ل[‎ 0 ْ 1 ls 0
J 0 ; hs : 5g Mia - - ‏ل‎ = 5 ِْ 7 7 —_— J 0 ٍ ‏ود‎ - J ’ ‏ض‎ ‏الم‎ )25 CT 0
0 ‏هر ص0‎ a © 0#
YOY TY
O_O o_O 2 ‏م0‎ ‎OO OO ‏ب‎ ~ | 0. _0O 0 1 0 ko ‏ممم ل_ سه‎ ko 0 ‏آٍّ‎ :
SoS ‏هشه ل‎ 0._0_% 0.0%, 0.__0._% 0._0._% 0
TOT som 9 = 0 : ٍ > ‏لل‎ /
TEC
< ‏مر مح | في‎ 2 _ = J A
A EN
CAN
0 ~~~ O_O, 0._0_% 0. _O_ * o__0_ *& 0. _O_ = > 0.0%, OO “yoy “YY _ ST ‏سل‎
NW ‏مخضم‎ ‏لي‎ J \ JE Ju
J
Ne L ‏كنا‎ Nh ‏اخ الل‎
00م مه 0ى© ناس ‎PP: 0‏ مه ‎ge 2 Ko‏ ‎Yr TL IL‏
ال ‎I ~‏ ب 0 ‎De‏ ب 0 : 0 0 0 ‎gL‏ ‏/_ ‎١‏ اوت مض لا ب \ ل سل ل "لح اي سبلي ‎AN 12 )4‏ 4 ‎SrA,‏ ض ‎Som TER‏ ‎ba‏ ‏8 5 8 ‎A =.‏ 0 الب والأكثر تفضيلا في تجسيم» ‎Ry‏ يتم اختياره من جدول ‎١‏ py ‏جدول ؟‎ 0 0 0 ‏حمل مل حمل‎ 0 0 0 ‏صلا‎ > 0 0 0 0 0 ‏ا‎ ‏ا‎ 07 3
Rp
Oo _ 0 Ow ‏مه‎ 8 2, a, 10 0%, 12 ‏م 14 0 م‎ 2 16 ‏ته 20 2 م 18 2 م‎ 0 0 5 0 5 7 7 5 7 + of 0 0 0 0 0 *
و 0 0 0 ب ? ب 0 0 0 والأكثر تفضيلا في تجسيم؛ ‎Ry‏ يتم اختياره من جدول ‎٠‏ ‏جدول ؟ ; 2 بر ‎VU Q‏ 3 0 بر 0 بر 9 “,7 ملز 6 0 از ‎N —N‏ ~~ > سر 3 لز 1 / 0 0 0 ل أل ل ‎Mis Je )7 Wiis‏
+ ‎I J 0 J : 1 J §‏ ‎N‏ سير ‎N JEN‏ ‎i‏ 5 3" . 7 ير 9 بر 0 نر ‎QO‏ ‎J) _ J) _ a c‏ _ ‎ye )15 ye ) 17 Je ) 19‏ : 0 1 0 : 0 الل الل الل و ‎M‏ و بر 21 ) لز خرص أ 1 11 ) و والأكثر تفضيلا في تجسيم» ‎Ry‏ يتم اختياره من جدول ‎t‏ ‏جدول ؛ يلص 0 0 ير 0 0 ريص 0 0 0 0 ‎Or On OO 0. O_*,‏
0 O_%, 0 02 0 0 2 َ 7 OL, ©: OA | OO
AO oO _™ AO 0% 1 ١ ١ . 0 9 . 11 . 0 : ".0.0 ,0.0% همه ‎O_O _* PT‏ هس
م / م ارحس نا ‎EEE‏ ‎r‏ مام ‎J‏ كل ‎rd A‏ ‎J‏ 2 ‎A =.‏ ل ل
84+ أدوية أولية من الحاملات الخاصة الدوائية التي تحتوي على ‎clactam_aliSY‏ يوريا حلقية؛ إيميد؛ كريامات في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة 17 أو ‎V‏ كما هو موضح لاحقاًء أو والأيزوميرات الهندسية ‎geometric isomers‏ الإينانتيوميرات ‎«enantiomers‏ ‏0 الداياستيريوميرات ‎diastereomers‏ الراسيمات ‎racemates‏ والأملاح المقبولة ‎Wana‏ منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها: م ‎X X R;‏ بل ‎ha‏ ‎Xie A‏ 7 ع > 0 19 الصيغة ‎IV‏ الصيغة ‎V‏ ‏حيث ‎TI‏ تمثل رابطة فردية أو ثنائية؛ ‎WSR) 5X‏ عرفت سابقا؛ ‎Ve‏ كل ‎Xp‏ ركد و يئر يتم اختيارها على حدة من الغائب؛ ‎N(R 10)-, -C(O)-, -C(OR10)(R11)-, -[C(R10)(R11)]v~‏ -و(5)0- ,-(5)0- ,-0- رق ‎-C(R10)=C(Ri0)-‏ ‏حيث ‎Juv‏ صف 0 تء ‎cE‏ فكت ‎GAY‏ أو 0 ‎$Y‏ ‎led‏ كل 18:0 و ,18 تكون على حدة ‎Ale‏ هيدروجين ‎cand‏ إليفاتية؛ أليفاتية مستبدلة؛ أريل ‎٠‏ أو أريل مستبدل؛ بديلاً اثنين من ‎Rig‏ و ,18 سويا مع الذرات المرتبطة بهما قد تشكلان بالإضافة إلى ذلك ‎of oF‏ ©؛ ‎١‏ أو ‎١‏ أضلاع حلقية؛ و ‎ha fiat‏ ؟ أو ‎.٠‏
سو في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة ‎VI‏ أو ‎VII‏ كما هو موضح لاحقاًء أو والأيزوميرات الهندسية ‎geometric isomers‏ الإينانتيوميرات 220065 الداياستيريوميرات ‎¢diastereomers‏ الراسيمات ‎cracemates‏ والأملاح المقبولة صيدليا منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛ ‎F, R, "2‏ لي ‎(R3)q A (R3)q‏ ‎SLD‏ مخ ‎No Sg,‏ هب الصيغة ‎VI‏ الصيغة ‎VI‏ ‎Qo‏ ‏حيث ‎TT‏ تمثل رابطة فردية أو ثائية؛ ‎«X‏ ركز ركز و ‎LER;‏ عرفت سابقا الحلقة ‎Y‏ تمثل الكيل حلقي مستبدلة اختيارياً؛ الكينيل حلقي؛ سيكليل مخلط أو أريل تحتوي على واحد؛ اثنين أو ثلاث حلقات؛ ‎Ye‏ كل من ,17 و 77 يتم اختيارها على حدة من غائب و ‎‘R5-A-Cy|-B-D-‏ ‏حيث ‎A‏ يتم اختياره من غائب؛ الكيل مستبدلة ‎Glad)‏ الكينيل مستبدلة اختيارياً؛ الكاينيل مستبدلة اختيارياً - ضار ش0)0ية5)0(]0- ‎S80), -S[CRz)R3)]l-‏ ,)80 -0- -3- - وزردية)لريا0]إميك0لذ- ‎ -N(Rzo)-,‏ -ا(رظاميشق0]0- -ا(يظا)ويظ2]ء(5)0 ‎Yo‏ وا( ريظ)(ويثانا ](0)ن- ‎[C(R30)(R3 1D],‏ حيث كل ‎lou‏ على حدة ‎0٠‏ 7 07 4؛ ©؛ ‎١‏ أو ؟؟؛ © تمثل غائب أو الكيل حلقي مستبدل اختيارياء الكينيل ‎ila‏ مستبدلة اختيارياً» سيكليل مخلط مستبدل اختيارياء أريل مستبدل اختياريا أو أريل مخلط مستبدل اختياريا؛
-١ع-‏ ‎B‏ تمثل غائبة» أو رابط؛ 0 يتم اختيارها من غائب؛ ‎-NR33, -C(R34)( Rs3s)-, —S-, =S(0)-, -5)0(2- and -C(O)-;‏ ,-0- كل من ,6 و ‎Gy‏ يتم اختيارها على حدة من ‎(ile‏ ‎=S(O)C(Ra0)(Ra1)-, - ©‏ -(ببظارم]ظنا (5)0- ‎-S-, -0-, =S(0)-, -5)0(- -SC(R40)(Ra1)-,‏ ‎C(0)-, -C(OR40)(Ra1)-, -OC(R4o)(Rar)-, -N(Rap)-, -C(Rao)=C(Ra1)-, -N(Rao)-‏ ‎C(R41)(R42)-, and -[C(Rao)(Ra1)]u-;‏ ‎JS‏ من ‎R41 (R40 R35 R34 (R33 (R32 (R31 «R30 RS «R4 R3‏ يتم اختيارها على حدة من غائب؛ هيدروجين» هالوجين» 018.0 ‎SRioRy1- -SRig‏ أليفاتية مستبدلة اختيارياً ‎٠‏ أريل مستبدل اختيارياء أو سيكليل مخلط مستبدل اختياريا؛ وبديلا عن ذلك؛ اثنين من المجموعات ‎(Ry‏ أو اثنين من المجموعات ‎(Ry‏ أو مجموعة واحدة من ‎Rs‏ مع مجموعة واحدة من ‎Ry‏ سويا مع الذرات التي ترتبط بهما وأي ذرات متداخلة تشكل حلقة يتم استبدالها اختيارياً؛ ‎ym‏ 0 يتم اختيارها على حدة من صفر؛ ‎Ys)‏ ‎٠‏ في تجسيم مفضل»؛ ‎Gy‏ يتم اختيارها من -18 أو ‎—C(Rio)-‏ ‏في تجسيم مفضل؛ الشق ‎Rs‏ تمتل مجموعة أريل أو أريل مخلط يتم اختيارها من: ٍ : ‎Os {‏ { باخ ‎R100‏ ‎Ci Ci Cl Cl‏ 3 — أ ‎Rong \ Rio‏ = > ; © نيب ابت = ب( ‎a—(_‏ ‏100 100
R R R Rigo N 1 13% 1 13% 1 38 1 13% 3 3 3 — \ N, N, \
Roof L / Rio / Rioi / Riof \. /
Rigo N aN 5 R100 / \ : 27 AN : ‏سا‎ Rio ‏ب(‎ Rio = — \
Riot Sy N=— : \—n : ENG ‏ووب‎ $ N 6 3 1 _ 5 ‏ب‎ N— 1 7 | 3
A \ 7 Rig ae Es — Rio
R
2 1 “Os N\
Te ‏كر جر نأ‎ 2 JINN
Ry LX 22-8, 00 R ‏حآر‎ OO) 101 —_— ‏ع‎ ‎0 A Lae 1 ', 1 ', ) ‏نا 0م نا‎ R100 \ 7 ‏زور‎ ‏إلى 4 مستبدلات يتم اختيارها على حدة من‎ ١ ‏كل منها تمثل‎ Rig ‏و‎ Rigg ‏حيث‎ ‎Cas ‏مستبدلة اختيارياً؛ الكاينيل‎ Cp ‏الكينيل‎ (lia) ‏مستبدلة‎ Cpg ‏هيدروجين» هالوجين» الكيل‎ ‏مستبدلة‎ Crs ‏الكوكسي ...© مستبدلة اختيارياً؛ الكيل أمينو‎ «Cog ‏مستبدلة اختيارياً؛ الكيل حلقي‎
Cis ‏مستبدلة اختيارياً؛ وما يتم اختيارها من هيدروجين؛ هالوجين» الكيل‎ Crp ‏اختيارياً و أريل‎ oo ‏مستبدلة اختيارياً؛ الكيل حلقي‎ Cop ‏مستبدلة اختيارياً؛ الكاينيل‎ Cog ‏مستبدلة اختيارياً. الكينيل‎
‎«Cag‏ الكوكسي © مستبدلة اختيارياً؛ الكيل أمينو ى,© مستبدلة اختيارياً و أريل ‎Crs‏ مستبدلة اختيارياً ‎alkyl, optionally substituted C,-Cg‏ ي-رن ‎hydrogen, halogen, optionally substituted‏ ‎alkenyl, optionally substituted C,-Cg alkynyl, optionally substituted C;-Cg cycloalkyl,‏ ‎optionally substituted C;-Cg alkoxy, optionally substituted C;-Cg alkylamino and ©‏ ‎is selected from hydrogen, halogen,‏ وميا ‎optionally substituted C;-Cg aryl; and,‏ ‎optionally substituted C;-Cg alkyl, optionally substituted C,-Cg alkenyl, optionally‏ ‎substituted C,-Cg alkynyl, optionally substituted C;-Cg cycloalkyl, optionally‏ ‎substituted C;-Cg alkoxy, optionally substituted C;-Cg alkylamino and optionally‏ ‎substituted C;-Cg aryl ٠١‏ في تجسيم مفضل « ‎Cyl‏ يتم اختيارها من 00 1 ‎R _ / NY‏ جو ب 5 ‎AN‏ 7 رز ‎SX 2 > AN 5 1 004 \ : : N‏ عاك الك ايا 8101 برا ‎N‏ مم 00 ً خح ل ‎Ms TNT 7‏ د / ‎iN ) iN N—% | WN J‏ ‎R101‏ /___ ‎Te‏ ‎IY‏ ‏جد / 7 ‎N‏ - 2 5 "0 0 نع 5 \ وم ~~ و وميك ال و ‎١‏ هال 1 1 يال % ‎N‏ 2 ب ب
وه برد ‎tw‏ عيض ‎men ey, ES‏ ها ا ييل ‎TEN TD‏ نب ‎١‏ اللي“ ا أ اياك ‎١‏ اياي ‎Ron‏ ; لحا أ ‎R100 N‏ يحص ‎Nyaa at Ry pla‏ ‎ed‏ با ‎١‏ ‏كج رحا وبع 001 في تجسيم ‎(Junio‏ المجموعة 3 المكافئة ثنائياً تمتل رابط مباشر؛ سلسلة الكيل ‎Crip‏ مستقيمة؛ الكينيل ‎«Cp‏ الكاينيل ‎«Cry‏ الكوكسي ‎«Cro‏ ألكوكسي ‎Cig‏ الكوكسي؛ الكيل أمينو ‎Cri‏ ‏ألكوكسي :© الكيل أمينو؛ الكيل كربونيل أمينو م-,؛©؛ الكيل أمينو كربونيل ‎Cito‏ أريلوكسي ‎Cig‏ الكوكسي»؛ أريلوكسي ‎Cig‏ الكيل أمينو؛ أريلوكسي ‎Crag‏ الكيل أمينو كربونيل» الكيل أمينو الكيل أمينو كربونيل ‎«Cryo‏ الكيل ‎(N=dSY) Ciao‏ أمينو الكيل-أمينو كربونيل؛ ‎SS‏ ‏أمينو الكيل أمينو؛ الكيل كربونيل ألكيل أمينو» الكيل (الكيل ‎(No‏ أمينو الكيل ‎ine‏ (+-الكيل) الكيل كربونيل أمينو الكيل أمينو؛ الكيل أمينو الكيل ؛ الكيل أمينو الكيل؛ الكيل أمينو الكيل امينو الكيلء ألكيل ببرازينو الكيل؛ ببرازينو الكيل؛ الكيل ببرازينو» الكينيل اريلوكسي الكوكسي ‎Cig‏ الكينيل أريل أمينو الكوكسي ‎«Cy‏ الكينيل أريل ألكيل أمينو الكوكسي ‎«Crp‏ الكينيل ‎٠‏ أريلوكسي الكيل ,© ‎«ginal‏ الكينيل أريلوكسي الكيل ‎(Crag)‏ امينو كربونيل؛ ببرازينو الكيل أريل» أريل مخلط الكيل (1-10©)»؛ أريل مخلط الكينيل ‎«Cope‏ أريل مخلط الكاينيل ‎Coo‏ أريل مخلط ألكيل أمينو ‎Crp‏ أريل مخلط الكوكسي ‎«Crip‏ أريلوكسي مخلط الكيل ‎(Crio)‏ ‏أريلوكسي مخلط الكينيل ‎«Capo‏ أريلوكسي مخلط الكاينيل ‎«Caro‏ أريلوكسي ‎J‏ أمينو ‎Cro‏ أو
Crap ‏اريلوكسي مخلط الكوكسي‎ a direct bond, a straight chain ‏مرح‎ alkyl, ‏محر‎ alkenyl, ‏محر‎ alkynyl, ‏تح‎ Vo alkoxy, alkoxyC;-Cjpalkoxy, ‏مان‎ alkylamino, alkoxyC;-Cjpalkylamino, C;-Ci
—so— alkylcarbonylamino, C;-C;y alkylaminocarbonyl, aryloxyC,-Cjpalkoxy, aryloxyC,-
Cypalkylamino, aryloxyC;-Cjpalkylamino carbonyl, Ci-Cyo- alkylaminoalkylaminocarbonyl, C;-Cyo alkyl(N-alkyl)aminoalkyl-aminocarbony], alkylaminoalkylamino, alkylcarbonylaminoalkylamino, alkyl(N- alkyl)aminoalkylamino, (N-alkyl)alkylcarbonylaminoalkylamino, alkylaminoalkyl, © alkylaminoalkylaminoalkyl, alkylpiperazinoalkyl, piperazinoalkyl, alkylpiperazino, alkenylaryloxyC1-C10alkoxy, alkenylarylaminoC;-C galkoxy, alkenylaryllalkylaminoC;-C alkoxy, alkenylaryloxyC;-C,¢alkylamino, alkenylaryloxyC,-C palkylaminocarbonyl, piperazinoalkylaryl, heteroarylC;-C alkyl, heteroarylC,-Cjalkenyl, heteroarylC,-Cjpalkynyl, heteroarylC;-C palkylamino, ٠ heteroarylC,-Cjoalkoxy, heteroaryloxyC;-Cjpalkyl, heteroaryloxyC,-Cipalkenyl, heteroaryloxyC,-Cjpalkynyl, heteroaryloxyC;-Cjpalkylamino or heteroaryloxyC;-
Cioalkoxy.
VIIA ‏أو‎ VII ‏في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة‎ ‏الإينانتيوميرات‎ geometric isomers ‏أو والأيزوميرات الهندسية‎ lay ‏كما هو موضح‎ ‏والأملاح المقبولة‎ cracemates ‏الراسيمات‎ diastereomers ‏الداياستيريوميرات‎ cenantiomers ‎Wana‏ منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛ ‎F, R, i: 4, | A wr] ‏ادع ال مي ال‎
So 60 ‏رخ‎ ‎VIIA ‏الصيغة‎ VIL ‏الصيغة‎
حيث الحلقة ‎«RI ¢Y‏ قعل 4ع ‎«X «G2 «G1‏ يتل ‎sm‏ و كما عرفت سابقاً. في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة ‎LEX IX‏ هو موضح لاحقاًء أو والأيزوميرات الهندسية ‎geometric isomers‏ الإينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ ‏الداياستيريوميرات ‎diastereomers‏ الراسيمات ‎<racemates‏ وا لأملاح المقبولة صيدليا ‎ie‏ ‏3 ‎pharmaceutically Acceptable salts ©‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛ ‎N‏ 7 ‎ll J‏ 1 ‎N‏ > ار ‎N‏ = \ مر | لويم ‎N‏ > الصيغة ‎IX‏ الصيغة ‎X‏ ‏حيث ‎Ry Ry‏ د وو كما عرفت سابقاً. في تجسيم مفضل مركب يتم اختياره من الجدول 172- 72. وفي تجسيم أكثر تفضيلا يتم اختيار المركب من ‎XIX‏ حيث ‎Ry‏ يتم اختياره من الجداول ‎6-١‏ . ‎Ye‏
XIX ‏جدول‎ ‎1 ‎00 ‏كل‎ .ِ N ~~ \ 0 ‏نكيل‎ 0 ‏يس‎ = 1 ‏ممصا محا‎ ‏ل“ با‎ 068 0 on ‏ع“‎ CF 3 ‏ل 10 ل‎ 00 ‏ل‎ ‎\ ‏ل‎ ‎A ‏ل‎ or 4 0 Ry 11 R
No SN ( 1 2 er
N N
2 oh T Cl AY ‏او‎ ‎5 ‏ب‎ 9 12 9 \ 06 N Ow NH
SC oh ‏غم‎ ‎NNN 0 NAN 0
Py ‏جع‎ 3 3
N © N © ‏رما مخ ب‎ 7 F 4
HOD | [RY
N Ty ©
A J “ho F
F
‏(ذات‎ .(domperidone) ‏يتم الكشف عن عقاقير دومبيريدون‎ Spa ‏في تجسيم أكثر‎ ‏يتم اختيار المركب ذات‎ Sain ‏من الجدول -1). في تجسيم أكثر‎ ١١ ‏الصيغة ؛ و‎ ‏في تجسيم أكثر تفضيلاً؛‎ .١ ‏يتم اختياره من الجدول‎ Ry ‏حيث‎ dX-X ‏الصيغة ؛ من الجدول‎ ‏حيث ,18 يتم اختيارهِ من الجدول‎ dX-X ‏يتم الكشف عن المركب ذات الصيغة ؛ من الجدول‎ 2-7 ‏م‎ ‏(ذات‎ (droperidol) ‏في تجسيم أكثر تفضيلاً؛ يتم الكشف عن عقاقير دروبيريدول‎ ‏تجسيم أكثر تفضيلاً؛ يتم اختيار المركب ذات‎ (XX ‏من الجدول‎ ١7 ‏الصيغة 7 و‎ ‏في تجسيم أكثر تفضيلاً‎ .١ ‏يتم اختياره من الجدول‎ Ry ‏الصيغة 1 من الجدول -17؛ حيث‎ ‏يتم اختياره من الجدول‎ 18, Cus dX-X ‏يتم الكشف عن المركب ذات الصيغة ؛ من الجدول‎ ‏لاحي‎ ٠ ‏(ذات الصيغة‎ (pimozide) ‏في تجسيم أكثر تفضيلاً؛ يتم الكشف عن عقاقير بيموزيد‎ ‏من‎ ١ ‏في تجسيم أكثر تفضيلاً؛ يتم اختيار المركب ذات الصيغة‎ L(IX-X ‏من الجدول‎ VE ‏و‎ " ‏يتم الكشف عن‎ Staal ‏في تجسيم أكثر‎ .١ ‏يتم اختياره من الجدول‎ Ry ‏حيث‎ dX-X ‏الجدول‎ ‎EY ‏يتم اختياره من الجدول‎ Ry ‏من الجدول 16-6 حيث‎ ١7 ‏المركب ذات الصيغة‎
في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة ‎XI‏ أو ‎XII‏ كما هو موضح لاحقاً؛ أو والأيزوميرات الهندسية ‎geometric isomers‏ الإينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ الداياستيريوميرات ‎¢diastereomers‏ الراسيمات 86018169 والأملاح المقبولة ‎Wana‏ منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛ ‎R, q(R3) G‏ ‎IRs) | Za‏ ‎AA ’‏ ‎Ar GL Tom‏ م 4 1 1 1 ‎N NS pd NC‏ نب ‎a G 1 R,‏ الصيغة ‎XI‏ الصيغة ‎XII‏ ‎o‏ ‏حيث لى ‎(Rj‏ مال ‎«X (Ry‏ ل ‎«Gy‏ د ‎q sm‏ كما عرفت سابقاً. في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة ‎XIA‏ أو م701 كما هو موضح ‎lay‏ أو والأيزوميرات الهندسية ‎geometric isomers‏ الإينانتيوميرات ‎enantiomers‏ الداياستيريوميرات ‎«diastereomers‏ الراسيمات ‎racemates‏ والأملاح المقبولة ‎٠‏ صيدليا منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛ ‎q TN Rio {Rd q‏ ملب ورف 7/7 ‎Gitte |‏ وامحخية | 3 ‎Rs—A—G; Sy‏ ‎Pa‏ يكز 1 رخ لأ = 0 ري ملأ ‎(Ry)p |‏ | ل ‎Na X _N !‏ ‎TT Rom Ry Gm‏ ‎١‏ أ ‎on‏ ‏الصيغة ‎XIA‏ الصيغة م701 حيث ‎(Ry‏ يكل ‎(Rs «Ry‏ مبثل ربكل ‎«DA‏ « و كما عرفت سابقاً.
— Oo —
‎Ry‏ يتم اختيارها من غائب؛ هيدروجين» هالوجين؛ ‎NRyoRy1 -SRio- ¢-ORjo‏ أليفاتية مستبدلة اختيارياً؛ أريل مستبدلة اختيارياً أو أريل أو سيكليل مخلط مستبدلة اختيارياً؛
‏© تمثل صفرء ‎cf YY)‏ ف ىت ان فض ك ٠و ‎YY‏
‏كل من و6 و ‎Gy‏ يتم اختيارها على حدة من -آ- و -.[(004:0(0]-(4:0)©-؛ ‎Cus‏
‎o‏ 8 تمثل صفرء ‎١‏ أو "؛
‎Xap‏ تمثل ‎—C(Ryg)‏ أو ‎¢N-‏ و
‎XY OY ‏تمثل صفرء‎ :
‏في احدى التجسيمات» تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة ‎XIB‏ أو ‎XIB‏ ‏كما هو موضح ‎aay‏ أو والأيزوميرات الهندسية ‎geometric isomers‏ الإينانتيوميرات
‎cenantiomers | ٠‏ الداياستيريوميرات ‎diastereomers‏ الراسيمات ‎cracemates‏ والأملاح المقبولة صيدليا منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها ؛ مي ‎R / ١“ Up JR)‏ ‎q A—N N17 54 1‏ ل ما ‎١“‏ / لزن“ 7 ‎A—N N47 S‏ ‎Rs | Ry 2‏ | لبا / ٍْ ملي ‎Rs | Ry SF‏ ‎(Ro)p | \ NN‏ تيع ‎NA Ri‏ ‎Je‏ نك 0 6
‎XIIB ‏الصيغة‎ XIB ‏الصيغة‎
‏حيث ‎(Ry‏ يكل يقل بكل مكل ‎«Rj; «Rip‏ فى فنا ‎q sm‏ كما عرفت سابقاً.
‏في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة ‎XIC‏ أو ‎XIIC‏
‎LS Vo‏ هو موضح لاحقاً؛ أو والأيزوميرات الهندسية ‎(geometric isomers‏ الإينانتيوميرات
‎enantiomers‏ الداياستيريوميرات ‎diastereomers‏ الراسيمات ‎cracemates‏ والأملاح المقبولة ‎Wana‏ منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاويات ‎solvates‏ منها؛
—0 3 — cl Cl 0 0 / 0 0“ / ‏ب“‎ ‏ملك‎ ١] ‏0-وزيت)-‎ Ih N—(CH,)w—0
Na A oN
R AO 0
XIIC ‏ا الصيغة‎ XIC ‏الصيغة‎ ‏كما عرفت سابقاً.‎ GR; ‏حيث‎ ‎YY ‏ف كت اث فى ق علو‎ cE YY لثمت‎ »*
XID ‏أو‎ XID ‏في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة‎ ‏الإينانتيوميرات‎ geometric isomers ‏كما هو موضح لاحقاًء أو والأيزوميرات الهندسية‎ 0 ‏وا لأملاح المقبولة‎ cracemates ‏الراسيمات‎ diastereomers ‏الداياستيريوميرات‎ enantiomers ‏منها؛‎ solvates ‏وتذاوبات‎ pharmaceutically acceptable salts ‏صيدليا منها‎ (R3)q (R3)q / \ D 4 / \ D 7 Rs—A—G; ‏ل‎ | >
Rs—A—G; 013 | | PZ
ZZ (R N—Ri
N 2)P (Ry)p / + 4 0 8 ‏ران‎ -
XID ‏الصيغة‎ XID ‏الصيغة‎ ‏كما عرفت‎ Rip ‏و‎ Rig ¢q ‏م‎ «Gy «Gz 5 «A «Rs Ry ‏يثل‎ Ry (Rj «Xj Cus ‏مابقاً.‎ ٠
—0 Y — في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة ‎XIE‏ أو ‎XIE‏ ‏كما هو موضح ‎(aay‏ أو والأيزوميرات الهندسية ‎geometric isomers‏ الإينانتيوميرات ‎enantiomers‏ الداياستيريوميرات ‎diastereomers‏ الراسيمات ‎«racemates‏ وا لأملاح المقبولة صيدليا منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛
R RjoR
R11 (Ry)q ‏كلو‎ ' (Rs)
Tr D 7 X ! Tr 7
Gy | Gy ‏رز‎ CON J CNR
G3 pay MO 2 ‏لخي‎ Eom XA CHEN 0 \ ‏ا‎ / R
R, R| 2
XIIE ‏الصيغة‎ XIE ‏الصيغة‎ ‎o ‏كما عرفت‎ Ry; ‏و‎ Rig © ‏و»‎ «em «Gy ‏فى له يه‎ (Rs «Ry ‏يثل‎ «Ry (Rj ‏كت‎ Cua ‏سابقاً.‎ ‎XIF ‏أو‎ XIF ‏في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة‎ ‏الإينانتيوميرات‎ geometric isomers ‏كما هو موضح لاحقاً؛ أو والأيزوميرات الهندسية‎ ‏وا لأملاح المقبولة‎ cracemates ‏الراسيمات‎ cdiastereomers ‏الداياستيريوميرات‎ cenantiomers | ٠ ‏منها ؛:‎ solvates ‏وتذاوبات‎ pharmaceutically acceptable salts ‏صيدليا منها‎
Ryo R11 Cl Rip Rit 7!
Yr AP
N
( ‏بين‎ NE
CN N
/ J } ١ 0 ; XN,
XN, O R,
R, R, 7011! ‏الصيغة‎ XIF ‏الصيغة‎
—0 Y— ‏كما عرفت سابقاً.‎ Ryy ‏و‎ Rig «or »© «Ry «Ry «X ‏حيث‎ ‎7016 ‏أو‎ XIG ‏في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة‎ ‏الإينانتيوميرات‎ geometric isomers ‏أو والأيزوميرات الهندسية‎ (aay ‏كما هو موضح‎ ‏وا لأملاح المقبولة‎ cracemates ‏الراسيمات‎ <diastereomers ‏الداياستيريوميرات‎ enantiomers ‏منها؛:‎ solvates ‏وتذاويات‎ pharmaceutically acceptable salts ‏صيدليا منها‎ ©
DS Cl ) NS Cl
J
‏لو‎ SN — N
N .
R
8 oo
R,
XIIG ‏الصيغة‎ XIG ‏الصيغة‎ ‎3 ‏تمتل كما سابقا‎ «Ry Cua 701111 ‏أو‎ XIH ‏في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة‎ ‏الإينانتيوميرات‎ «geometric isomers ‏كما هو موضح لاحقاًء أو والأيزوميرات الهندسية‎ ‏والأملاح المقبولة‎ cracemates ‏الراسيمات‎ diastereomers ‏الداياستيريوميرات‎ cenantiomers ٠ ‏منها؛:‎ solvates ‏وتذاوبات‎ pharmaceutically acceptable salts ‏صيدليا منها‎ o—Ri 0 x—( ‏مر‎ ‏م حر‎ 1 / ١ ‏طن‎ N
Rs-A—G3 GB” N R5-A—G; 4B R,
Sad (Rd ‏م‎ Ra ‏م‎ ‎261111 ‏الصيغة‎ XIH ‏الصيغة‎
— ¢ 0— ‎Jia «Ry Cus‏ كما سابقا ¢ في احدى التجسيمات»؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة 21-1 أو 7011-1 كما هو موضح لاحقاً؛ أو والأيزوميرات الهندسية ‎(geometric isomers‏ الإينانتيوميرات ‎enantiomers‏ الداياستيريوميرات ‎diastereomers‏ الراسيمات ‎«racemates‏ وا لأملاح المقبولة ‎Wana ©‏ منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛: ‎Rix‏ ‎Be 1‏ و ‎SN‏ 0 0-5 85 0 ابن الصيغة ‎XI-1‏ الصيغة 7011-1 حيث ‎Ry‏ تمثل كما سابقا؛ في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة 017 أو ‎XI‏ كما هو موضح لاحقاًء أو والأيزوميرات الهندسية ‎geometric isomers‏ الإينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ ‎٠‏ الداياستيريوميرات ‎«diastereomers‏ الراسيمات ‎cracemates‏ والأملاح المقبولة صيدليا منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛ ‎R Rip R‏ 148 ب ‎to SiR) q / x‏ \ :0 الاحفمة | احا ‎R-A—N‏ ‏حلا ان لبا ~_ .لا ‎Rij‏ با ؛ْ ‎(Ro)p‏ | مد ‎NX‏ نجلا ‎Y Rom R; Rom‏ 0 8 -0 الصيغة ‎XIJ‏ ! الصيغة ‎XIIT‏
‎{MN «Gy «G3 «D A «Rs «Ry «Rs «Ry «Ry «X dus‏ اف 3¢[ ‎Rig‏ و ‎Ri;‏ كما عرفت سابقاً. في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة ‎XIK‏ أو 701116 كما هو موضح لاحقاًء أو والأيزوميرات الهندسية ‎(geometric isomers‏ الإينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ ‏هه الداياستيريوميرات ‎¢diastereomers‏ الراسيمات ‎cracemates‏ والأملاح المقبولة ‎Wana‏ متها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ وتذاويات ‎solvates‏ منها ؛: ‎Se Lr 0 LI‏ ‎N 0‏ م وح الا _ 1 }0 ‎N << N N‏ ‎R;‏ ‏الصيغة ج701 الصيغة 7011 ‎dua‏ ,8 تمثل كما سابقا؛ في احدى تجسيم مفضل؛ يتم اختيار مركب من الجدول ©7- ‎XI‏ والأكثر تفضيلا في ‎٠‏ تجسيم آخرء يتم اختيار المركب من الجدول ]©- ‎XIT‏ حيث ‎Ry‏ يتم اختياره من الجدول ‎.4-١‏ ‏جدول ‎XI —XI‏ ‎Cl 0 7 Cl 0‏ 1 ‎a $i INN a INN‏ ‎R—N N \‏ رع 0
ب_ أ" 0— ‎cl 0‏ 0 0 2 ‎INNS 0 ON INN‏ يحم 0 بنج" ربح ‎٠‏ / باح ‎R—O‏ 0 ‎ON ON‏ 3 ‎NS Cl ) NS Cl‏ ] لع لاع ‎=N‏ 18 ‎o RK 0‏ ‎R,‏ ‏رع 10 0 4 0 رحس ‎Nek,‏ 0 5" ول 0 0 ‎Cory Fan‏ ‎NSO "Neg SN oR‏ يرس ح/# لال ب ا ‎CI) (ey CI‏ حرا ‎"Neg SN oR‏ 0 م ‎"Neo SN‏ ‎Ri‏ ‏في تجسيم أكثر تفضيلاً يتم الكشف عن عقاقير أريببرازول ‎(aripiprazole)‏ (ذات الصيغة ‎١‏ و 7 من الجدول ‎(XIX‏ في تجسيم أكثر ‎Sai‏ يتم اختيار المركب ذات
لاع الصيغة ‎١‏ حيث ‎Ry‏ يتم اختياره من الجدول ‎.١‏ في تجسيم أكثر تفضيلاً؛ يتم الكشف عن المركب ذات الصيغة ‎٠‏ حيث ‎Ry‏ يتم اختياره من الجدول ‎EY‏ ‏في ‎aes‏ أكثر ‎Shes‏ يتم ‎i‏ عن عقاقير ديهيدرو أريببرازول ‎(dehydroaripiprazole)‏ (ذات الصيغة 7 و ‎A‏ من الجدول 1:-701). في تجسيم أكثر © تفضيلاً يتم اختيار المركب ذات الصيغة ‎١‏ حيث ‎Ry‏ يتم اختياره من الجدول ‎.١‏ في تجسيم أكثر تفضيلاً؛ يتم الكشف عن المركب ذات الصيغة ‎oF‏ حيث ‎Ry‏ يتم اختياره من الجدول ‎4-١‏ . في تجسيم أكثر تفضيلاً يتم الكشف عن عقاقير زيبراسيدون ‎(ziprasidone)‏ (ذات الصيغة “؟ و 9 من الجدول 011-1). في تجسيم أكثر تفضيلاً؛ يتم اختيار المركب ذات الصيغة ؟ حيث ,18 يتم اختياره من الجدول ‎.١‏ في تجسيم أكثر ‎Shai‏ يتم الكشف عن ‎٠‏ المركب ذات الصيغة ‎oF‏ حيث ‎Ry‏ يتم اختياره من الجدول 4-7 . في تجسيم أكثر تفضيلاً؛ يتم الكشف عن عقاقير ثاني فيبريونوكس ‎.(bifeprunox)‏ ‏(ذات الصيغة ؛ و ‎١١‏ من الجدول ‎(XIEXT‏ في تجسيم أكثر ‎Sati‏ يتم اختيار المركب ذات الصيغة ؛ ‎Ry Cus‏ يتم اختياره من الجدول ‎.١‏ في تجسيم أكثر تفضيلاً؛ يتم الكشخف عن المركب ذات الصيغة ‎cf‏ حيث ‎Ry‏ يتم اختياره من الجدول ‎.4-١‏ ‎yo‏ يتم اختيار تلك المركبات على التوالي طبقا للاختراع من الجداول م8- 1 اللاحقة ووالأيزوميرات الهندسية ‎cgeometric isomers‏ الإينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ الداياستيريوميرات ‎¢diastereomers‏ الراسيمات ‎«racemates‏ والأملاح المقبولة صيدليا منها ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salts‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها ؛:
- ‏م‎ ‎— ‏جدول أ‎ ‏ا‎ ‎0 ‏حم‎ N AO
Ci 2 NA . : [ -
Cl ‏مح ) 0 ض‎
NO N . 1 I ANON ON N
CI- A or . cl YY ‏طح نح‎ ON 0 ١ >
I 0 3 Cl ONTO : Lo cl nN َ ١ & 30%
OY N Oy
I I ANNONA N
0 ITLL 2 cl ONTO
NY ON 0 ١ 7
I 1 “OO N 5 A oe ; ‏ض‎ ‏حم 0 ب‎ N AO (YO N 0 -
I ‏أبنب‎ O__N 1 13 ‏ض‎ ‎0 0
كن 65 > ًَ ض ‎oh ~ 0‏ ‎oo‏ | 7 ‎or 35‏ ‎E‏ ; ‎x 67 +‏ . ض 7 0" 0 ’ ‎Cl Cl‏ 2 7 0 = - 0" م 13 10 ٍ ض 1 ‎Cl‏ ‏اب ‎al‏ ْ ٍ ٍ ٍّ 7 ] م 1% ‎Mig ’‏
- .—
J
ANN 0 NSO
Cl Nor 0 ‏د‎ je 0 wr 0 ‏د‎ ‎N Lg go 0 hs © 12 | AO 71 al NSO oY ‏ننم الا‎ LR 0 0 A ‏"ملب‎ 1 0S 0 ‏لو‎ 13 13 cl ONTO 72 Ci 26 ~~ je Ort 0 0 0 ‏ا‎ ‏ا‎ 0 er 0 0 8 14 Cl ONTO 73 Cl ONTO cl ‏لي«‎ | : cl NJ { :
Or 0 N OY <> N ‏لمن 0 مووي‎ 0
FRE
RRR
STR
[SRE
لا ‎ADO cl 26‏ 21 ‎ie‏ ل ‎cl $i Or‏ : ‎OY rk N ON ON‏ ‎o—" 1 0 0‏ 7 ‎ASO 81 cl ONTO‏ 22 ب« ‎cl‏ ل 1 ‎Cl‏ ‎Ao N Cook‏ ل ‎Or H‏ ‎N 1 ~ 1 6 0‏ 2 ‎ONTO 82‏ 0 23 ‎Un © i oR‏ ‎HoN O_N Cl N‏ ‎WY 0 0 Avs the 1‏ ‎A~O 83 ~~_0O‏ 24 ل ‎ON 0._O_N‏ 2 ‎OE HT‏ ‎AO 84 ~~_0‏ 25 ‎N__O.__N‏ لاس 2 ‎H or I ‘ 1 Y X‏ 0 85 تل(س_-ه 26 لمم “© ‎(A oh‏ 0 ‎N YY I 1‏ ‎Ag 0 0‏ لاود
اس ‎cl ONTO a ONTO‏ 27 cl ‏لبي«‎ ci ‏ب"‎ ‏ب ا ب كذ‎ 28 0 ANNO 87 ‏ل‎ cl Ss
TTR [PR 0 0 ا 88 ‎NO‏ و 29 cl ‏للم‎ cl ‏لش«‎ 2
TR [PR cl ONTO _ oO
TO eR Se
AF I o 31 Cl ONTO ‏د‎ cl [NST
Ea
J d 0 0 32 ] ol Sh 91 9 ‏محم‎ ‎TER wR
[en [Per eh ‏ل‎
م1 ‎AO ASO‏ 39 ‎cl N Cl N‏ ل ‎Cl‏ 0 ل ‎Cl‏ ‎Ca®* 5-5-0.‏ “ملا ‎N 0‏ : 8 نب ‎AO‏ د22 40 ‎cl N Cl N‏ ‎“oH 3] PEL‏ ‎Q 1‏ ‎Doon Ca?" 6-0-0‏ ‎T 0‏ 0 5 لمر 0 \ ‎AO 100 AO‏ 41 ‎cl N Cl N‏ ‎o Cl 9 5‏ ل ‎Cl‏ ‎Do N Ca?" 6-P-0__N‏ ‎on Sr‏ 0 0 0 مر محص © 100 -__ 42 0 نان ‎rt be‏ بلا 0 1 _ ا ‎I I \‏ ‎AO 102 AO‏ 43 ‎cl N cl N‏ ‎cl OY i$ cl Or © -.‏ 0 اط 0 ‎A~o~O 103 AO‏ 44 ‎cl N ci N‏ ا 0 ‎cl wy 0 © cl Oy‏ ‎N‏ 0 ‎o__N‏ ‎HN _ J I‏ ‎No 0 0 1s‏
‎AAO 104 cl NE‏ 45 لاب ‎Cl 3 IS So‏ ‎HNO N Tg N‏ ‎ee © © 2 13 °‏ ‎ASO 105 cl NO‏ 46 ‎oft‏ ل 1 ‎Cl‏ ‎Oy Non N 9_8 1‏ 0 0 0 9 ‎LY 106 cl NO‏ _دصر_ 47 ضاي نه ا ‎|i‏ ‎N_ oN 9 N‏ 0 مير ‎Tr‏ ‎"J .‏ 0 0 ‎ASO 107 al NSO‏ 48 نمع ‎“Or $i cl‏ ‎ONO N 3‏ ‎A) ©‏ 0 0 1 13 ) ‎Cl NO 108 a ONTO‏ 49 ‎oH‏ جنع ‎NN ON Tg‏ 0 الور
50 ‏ممح 109 م‎ ci N cl N
G+ 2 ‏لا الك‎ o._N 9 ‏لسر‎ ‎H,N © I PO I 51 ANN 0 110 NTN 0 ci N cl N
G+ GH na ‏هم‎ N
HN A oe N Ay > 1 0 0 52 AO 111 AO ci N cl N cl wr ‏ل‎ NH be cl wr 9 2 2 0 0 STL © 53 A~~O 112 ‏رص‎ ‎cl N cl N cl Oy ‏ل‎ cl Oy ‏ل‎ ‎nes N 2 ON 0 0 0 0 _ = >
54 0 > NSO 113 co ‏حم‎ NSO
Cl N “ ‏أب"‎ , Or 4 o_N oN 0 0 0 0 = >
Cl ‏و‎ ONTO 114 . 0 cl N 0 : oe IN 02 YY | ‏لم لحر ها‎ _ ‏ئ7‎ ‎0 0 0 0 0 56 oO 115 AAO cl ‏م‎ N c (ON cl OY ‏لي«‎ cl "0 ‏للا‎ ‎See N 2 ON
H ‏ىن‎ 0 0 0 = > 57 AO 116 AO cl ‏م‎ N cl [ON
Cl N
Cl OY N ‏ل‎ NH, wy ‏ل‎ ‎O.__N ‎H 2 N AA 0 -_ N a ~~ 7 XX >
58 Cl ‏م‎ N ANN 0 117 Cl a N ‏رخ‎ 0 cl NS 0 rt ‏مل لاو‎ N NO N 2 ‏رجا‎ 0 N
H 5 0 , 0 0 2 > 59 Cl ‏حم‎ NSS 0 118 0 ‏م‎ NSS 0 cl ‏لب«‎ o Ort ‏ب لاو‎ Ao N 7 = ON
H 0 0 , 0 0 = XX
NS
‏جدول ب‎ 150 ‏رس‎ 209 0
Ci N 20 y I$ cl ON cl ‏لبي‎ ‎> ON 0 0 AO © ~N 0 0 151 0 210
LT 0 or ‏طح‎ ON | cl N ‏ل‎ ‎0 0 ‏امل‎ N 0 0
ولأ ‎og Sh 211 cl ONTO‏ 152 ‎Or ye nN] Ort‏ 7 ‎ASSO ON‏ 0 0 ‎ro‏ ‎a ONO 212 0 NSO‏ 153 ‎Sem | pSV‏ ‎o__O._N‏ ‎NE‏ , 0 0 0 0 ‎ONTO 213 cl NSO‏ و 154 ض ل > ‎Or Fe Ci‏ ‎N‏ ب 0 ‎Ng‏ 5 من 1 ‎TY‏ ‏0 0 ‎cl ONTO 214‏ 155 ‎SD [go‏ م ‎La |‏ 0 © °° ‎™N 0‏ \ ‎a NO 215‏ 156 ‎cl NA o‏ مح م ا© ‎oJ‏ ) رمتب 0 لامر 0 0 0 و
157 ‏و‎ WO 216 “Or a 1) Te vey or ke = 158 8 ANNO 217 cl ‏ليس‎ 0 ONTO ‏ل ل‎ Or be ‏م‎ ‎10 9 ‏صر‎ ‎159 0 NO 218
Or © ‏و‎ ONO 0 N | Cl NJ “ro Or 0 J 0 Yd —N 0
Mig 160 5 AO 219
Cl NS cl 2 wor || ‏ض مج‎ J 16 O 0 0 ‏لاحر‎ ‎_ ‏لي‎ 0
PALE
161 ol ANNO 220
SR go whe MY || ‏عا‎ 0D) 0 oS 1 0 13 162 ~_O 221
Do} 0 © ci ONTO 0 N cl ‏ب«‎ ! ‏ا‎ 1 Or Lg 8 163 AO 222 AO 0 or ‏ل‎ © Cl Not ‏ل‎ be 0 N O.__N “po I TL I 164 AO 223 AO
N O.__N ho I TTL 1
ب ض 7 0 ل ‎an‏ ‎“Or - :‏ ض مما 2 = ‎Svea 7‏ ٍِ كا اف ‎a.‏ 0 0 ض ‎he‏ ‎iy‏
ASO 228 AO 0 ol ‏ص ل‎ cl Not ‏ل‎ © 0
N ~_0._O._N ‏ا‎ 1 Tr 170 AO 229 AO
ST ‏ب را‎ 9 N 0._O._N oo] 1 171 ol ANSTO 230 c NO
Cl he I | ft “4 , 2 N OA 0 5 ] 0 0 T 1 172 0 ANNO 231
OY 0 Ve. cl ONTO
HAO RO ‏ب‎ ‎"oo 0 o._O0._N 0 ‏م ]ل‎
ول لس 332 0 | 173 ‎HN ON o__0_N‏ ‎ry EN‏ ‎AAO 233 AO‏ 174 ‎3D [FI‏ لالهلا ‎HN ON‏ ع 0 لص 234 0 175 ابي اع ‎OL ON |‏ | املك ‎HN Ag 0 0 TY 0 0‏ مح 5 235 0 'ّ 76 3 لتب 0 ا ل ‎cl Not‏ ‎Ho Ny ON ON‏ ‎TT‏ 7
7 ‏و‎ ONTO 2 cl ONTO [ere
Ta NO 2 ١ ‏لض‎ ‏ل‎ cl ‏ب"‎ [57rd 0 aL SANS 0 aX oT
Or SE 1 | Or SOY I 0 NNO 239 cl ONTO
TERE ‏وب‎
3 [a = 7 0 3 = =
Re re - 0 0 ‏ا‎
١ 185 ‏-_س_‎ 24 ~_~_0 ‏ب بن ا لحن‎
N__O._N ON
Pane PLY
AO 245 AO
SR ETT
N._O._N 8 oN
Phas: “1 187 ~_~_0O 246 ~_~_0O “Gy be: “+ be o._N 13 oN oi 086 188 ‏لصح 27 لص‎ 0 ‏ل م‎ 0 Ci Not ‏ل‎ 8
Yon ca?" 6-8-0 @
١ 59 — 189 Cl ‏م‎ N AO 248 cl ‏م‎ N AO cl No cl NS 8 ‏نمس‎ | Ca?* 6-6-0 nN and o 0 1 0 \
Cl a N NTN 0 249 Cl ‏م‎ N NTN 0 cl ‏نم اللا‎ cl ‏ليب«‎ 8 ‏انس‎ | Ca? 8-0 N or 0 1 0 191 0 250 0
Cl NTT 0 ‏لك يم‎ 0 OY ‏ل‎ | 0 OY 0
Os O._N 3 ‏صر‎ ‎I 0 - 0 ١ 192 0 251 0 cl NTT cl NTT cl OY 0 ‏ا‎ cl OY © ‏را‎ ‎, 6. ‏لاس 0م‎ 0 N 0 ~ a 0
تت سه 2 ‎LAT )‏
Ea ‏الل‎ ‎[ SG
LT i i. : 4 ‏نا‎ ‎EE ‎07 ‏ض > اد‎ ‏بم‎ 17
197 ‏لس‎ 236 ‏مسحي و نال‎ oped | TO ‏ب‎ ‎0 0 ‏لير‎ O 0 ‏ل‎ 13 198 cl ANNO 257
Ort ‏و بحص‎ ONTO
SN ON | RPh 0 0 oh ‏ض‎ ‏لير‎ © ‏ل‎ 13 199 ‏0ص‎ 258 0
Cl or ‏ص ل‎ Cl Nor $i Fa ie i o._N 0 ‏ل‎ ‎H NYT I JH I 200 ‏مه‎ 259 ‏ا ل‎ ‏من‎ | Ao!
—AY— 201 260
Cl a N NTN 0 Cl a N NTN 0
N Cl N
C NH, 0 N | I 0 0 0 0 °° 202 0 261 0 ‏م رخ رخ‎ “Ur | PO 0 N ‏حاو‎ Oo N = ~~ = = > 203 Cl ‏حم‎ NS 0 262 0 ‏حم‎ NS 0
Cl N yw SA ‏نل‎ ‎ON ON 0 0 , 0 0 = >
204 0 263 © ‏م‎ ‏طح محص ع‎
N N 0
Cl OY N ‏ل‎ NH, ‏با‎ TN
HOA Os 7 ‏ره‎ NS ‏دما‎ ‎0 0 0 7 0 0 264 205 cl ‏حم‎ N AO 0 ‏م( حصي حم‎ 0 ِ N cl NN
C
Se N ~ O._N
H § 7 , 0 0 = x 206 265
Cl a N NTN 0 cl © ‏رخ‎ 0 0 N or ‏رح ارك م‎ 0 N
HN AA ON 2 ~~ 0 0 , 0 0 2 ‏حك‎ ‎> ‎207 cl a N AO 266 0 ‏حم‎ N 2 cl ‏لي«‎ cl NS 1 | “oo a]
HN AgNO N 7 > " 0 0 0 2 x
208 267 0 cl ON ASO co ONT ~
HN ‏م 0 ب‎ N = ON
H ‏ن‎ 0 0 0 = X >
_ A ‏اج‎ ‏جدول ج‎ owes ‏ا‎ ‎400 0 415 9 oH
J 0 J 0 ‏للد‎ A O N 0 ‏بحر‎ 0-7
N N is / 0“ 471 HO ‏نك“‎ N N ‏ب‎ ‎401 0 416 2 ‏و 1 8 +7 الس‎ ‏وه‎ 5
NN ‏و‎ ‏ل“‎ /7 “١
N N
‏ني‎ ‎402 0 417 0 ‏المح‎ 1
AS ‏وقد ا‎ 4
NJ 13 ‏يمحر‎ a
N N
OS W, J 403 0 418 0
CL bi 0 / 0 oN o-8 wm OQ LT
OO —
404 0 419 o 9 oN { Az 1 fp ~My lo
OD 4 2 ١ : OC $C) ‏ب“‎ ‎405 0 420 ?
Af 1 7 0 0 °N
OCS Tow ١ ‏م ل‎ - ‏نب‎ ‎406 0 421 9
J 0 Q ‏م0‎ ‎0 ‏يأ صل‎ A MM J 0 ‏.ب‎ ١-0 ‏ب‎ NT (gg 7 OO 407 0 422 0 ‏ل لماكب‎
ONS Ts J 6 ‏م‎ ‎~ OO 408 Q 423 0 ‏نع ا سلس‎ oS 2 ‏ير‎ ue 0- ‏اط 5 حر يرن‎
N N N N
‏ب‎ 7
_ A ‏ل‎ — 409 0 424 0 ‏ل ررحت‎ 6 1
NN 5 "7 Nx <5 ‏ب‎ we 7 410 0 425 0 ‏ب م مل‎ 76 7 ‏وه‎ OS ‏امجن‎ OCS 411 0 426 0 oN NA 0 ‏ل‎ N ‏ال‎ ‎OS “is OO ___/ 412 © on 427 0 oA N ‏رز‎ oN 0 ‏قل‎ ‎/ 0١ NA
O00 413 0 428 0 1 0 oo 7 0 ‏و" ون‎ ~ ‏بين‎ ‎OS OC
414 0 429 7 1 ‏حر كو‎ oud © N OS ‏ل‎ ‎Oe ‎430 ‏ل‎ 431 2 ‏م أل ل‎
OO 5 00 __/ N 7 432 2 433 0 0 ‏ل‎ ‎AL Ol 0
O° = 2 7
EN
434 0 435 0 ‏ص رصح‎
OAS 0 OS I 0 ‏ب“‎ ‎7 ‎| _ - ‏اح با‎
‏جدول د‎ 436. 1 437 oO x
OS No ‏د‎ ~ Q YN ; eo 7 | ‏سار‎ ‎501 517
CO NT AA C NT SL
Ne ‏__-_ه_ا ب‎ 0
Ok LP 502 518
C NT SL C NT LI
J) AJ]
Co ‏مخم_)‎ ‎503 519
C NY LIL ‏لي رك‎ LL
AST) AJ)
VN {Po
504 520
LX, JL
OJ) oS) ‏ملي‎ a 505 521 ‏لا زر‎ LIL ‏أ‎ Ng LX, (Ne o Ne o o ‏ا‎ of § 506 522
C NT LX ‏لا زر‎ JL
Ne o LN ~ o o ‏ا‎ > § 507 523 ® NT LX 0 NT JL
Na o LN ~/ o 0 4% 61 1 508 524
C Ng LIL ‏لم أ‎ LL
AJ") AT ‏ذا ا‎
509 525 ٍِ
C NY LL C NT LX, (Ne No ~ 1 o
A$ ‏وا‎ ¥ 510 526 ‏أ‎ NT LIL C Ng LX, ‏وب م الحا‎ 0” © 7 0 511 527 ® NT LIL C NT LX ‏اس م الحا‎ 00 17 © “to 0 512 528 ‏لا زر‎ LL, C NT LX ‏م لحا‎ (Ne 0 19 0 “tar ‏ذا‎
_qy— 513 0) 529 ‏ا‎ LX, ‏رأ‎ Ng LI
LN ~ X (No 0” . 7% 514 530 ‏لا رم‎ LX C NT LI
A Nn 0” : 1 515 531 ‏أ‎ Ng LI, C Ng LL
RS (Ne 0” 516 © 532
Eon EL, a, ‏كه و مص‎
مو 534 533 دحلل > ‎N‏ زر ‎C Ng LX,‏ ‎oF‏ ام ‎No‏ ‎A -‏ )0 ا 536 535 ‎C Ng LI ® Ng LI‏ ‎LN ~ o‏ ملس ‎Ne‏ ‎Or = 0‏ 0 ري = © 538 © 537 الم © ب ‎Fo AT‏ ‎C=‏
539 © 540 ©
LIA |C LI
NY SE ‏مي‎ NT 0” SN" ON" So 0 0 = =
Z
> = YX > :].1] ‏في تجسيم آخرء يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة 1.1 و‎ : F
JON
N MN N pa Ri
On CO
N \ N \
LI ‏الصيغة‎ LIT ‏الصيغة‎ ‎F ‏من الجدول ه و‎ LIT ‏و‎ LT ‏في سمة أخرى للاختراع؛ يتم اختيار مركبات الصيغة‎
_qo- ‏جدول ه:‎ 700 Q 59 0 _ ho » ‏مأ رض مز‎ ‏صو 4404 م لمج‎ 701 Q : 0
Cr Loi
CLO Hy 702 Q R 61 |F = 3 ‏م‎ ‎OTE ‏حامق‎ ‎703 5 R 62 Q (Oo Lh i x - GS hot
Q ‏اعم‎ 3 a. ‏نكم‎ OTE
To oo ‏تانمي انمي‎ oo TR « ‏تمي‎ : ao ‏ا‎ ‏تانمي‎ : "© ‏برجي اله‎ ‏تا تم‎ prod
‎R 1‏ | 700 ا نمف ) ‎F 0 ) 14 +H‏ 0 , مخ مم ‎I‏ ‎Nog‏ 1 ض ا ض ا تمي 711 ‎i F 0 16 : 8‏ ‎Crd‏ :. : ض ‎N N 0 J‏ ا ‎OC‏ 712 ‎F 0 18 : ne‏ الم نمي 0 71 . ض - : ما » ‎)—N‏ 1 ‎Sa‏ ض ‎|F Oey‏ 713 ل 8 عمق ض ض / | لا ‎N No‏ رما مزمز ِ 22 ‎oth‏ , 5 ‎hg‏ بأ 007
Q {=o Q “ ‏مل‎ ‎Bot Soff
Qa | 3 ‏م‎ ‎Softy] 70 4 ٍّ
Qo 3 ‏بم‎ ‎Prof ‏متمق‎ ‎Qa [Ran
Soft Prof eo TB on (C(O ‏موعن با وكيم‎ 8
م 78 ‎Q‏ 719 ‎[Ro‏ الم مخ لومي ايل )0ب 79 3 720 مم 0 م الما )يز هلم أي متمق متمق ‎F‏ | 31 | 722 بم 4 ‎Qo‏ ‏9 ملا ‎N Jn 0 N‏ وكمق استكمة ‏ ‎Qa RA‏ انمي ‎Prof‏
ااا بم 8 م 75 مانم ٍ ‎Sot,‏ ‎at ee‏ ‎Sof, Oh,‏ ‎oh re‏ ‎Bhofo?| phot,‏ م _ ‎oof)‏ ‏رم الم
ا لاسا ‎HOG P HOTS‏ ‎Tao TR X‏ :. دامح ا م نمي ‎Sos [From‏ ‎Sof, of‏ ‎Ta TR a‏ انمي م انمجن بم ‎Too TR‏ بترت يي م مين
١ 3 » ‏مل(‎ 3 {=o
Bho 740 ‏مه‎
Q » ‏م(‎ 5 {=o
Prof prof
Sof ‏تمق ام‎ (CT TH (LO I {re 0 ‏م‎ (TO Ae (LO I ون ل 0 َ" ‎Q‏ ‎Ca¥‏ وما مر © ا 1 | سخ مج
١. وحص لي اام 9
COO | [SOC gen] Bode ‎el 27 Ya 9‏ مرمخي ا | 741 ‎5 {J 0 N_ ‏م‎ Ne
Soft] ‏عمق‎ ‎742 |F ‎5 LR _ ‏م‎ ‎i 0 ‏ا ا‎ Cr - N ‏ل‎ Cr o~ ‎Q (eo — 8 ‏م‎ ih ‏امع ‎NON‏ مخ نين
‎Q Oo \ of‏ م ‎SHOE‏ ل 5 ما ‎١-6‏ ‏مامه ‎QA JR‏ ‎COC CRO‏ امو _ 3 للم 3 ‎CROs,‏ عمق ‎N \ 0‏ ‎QA [Roe‏ م0 »+6 للملا لمجي ‎doy‏ محل 3 0 مر » ‎Q‏ ‏ني | ‎Cr Oly‏
Nao 749 Q 308 » ‏أ 0 0 ما‎ (0 o—
Cr oA, CIO ‏يم"‎ ‎750 Q 8 F » ‏مل‎ 0 Q ‏ما أ‎ ‏روس لأسيب مرب‎ COO ‏الما‎ ‎751 30 810 |F ‏0ل أي 0 ارب‎ ‏لمم الصتم‎ 0 ٌ 752 |F 811 |]
Q Sok A 8 ‏محل‎ ‏يك )بر‎ | [CON ‏بو‎ ‏رسلا‎ ‎0 7
753 3 812 ‏]ا‎ ‎Ro ‎COC 0 | ora, 0 \ 7 754 0 813 F -
Cot] | Reve ‏ما ارمخ‎ > 0 ‏تزكر هم‎ 755 | 814 |F. 3 aa 1B a (C(O ‏ربا‎ CX ON) J oT
756 Q HN 815 ‏]ا‎ ‎5 0 N_ ‏دا‎ ‎CO ICON ~ 0 = XX 757 Q 816 |F. ag O° 9 ‏ها‎ ‏ممق “جين‎ ‏اا‎ ‎ ‎- = 758 Q 817
Ta
N Pn 0 » =O
CH | OY ava 0 = ~
8 LR ‏بو‎ ‎) hoy HOTA
Tao TR a ‏ب وميه رذ مين‎ ore ‏نمي رامين‎ ا انمه رمق qa ‏مقا‎ ‎oss ‎Ro TR ‏بو‎ ‏مي عمق‎
Qo 3 ‏بو‎ ‏اا‎ ‎Ro 8 ‏بو‎ ‎[ENE potty. prot : : ‏ض‎ Ly ‏ض ا | 937 0 ض‎ ot 2 ِ ‏نل‎ N dh 1 CC _ : 5 Lp
BOTY ‏ض‎ 0 ّ [GRO ‏ها‎ 3 0 PO ‏انمي‎ 2 3 \ 0 913 ‏م‎ © ; CC a
Q ¢ ors 2)
CC ) ‏ل(‎ F. 2
PO ‏ا‎ 5 : 0 ‏بر » 4ج ال‎ ‏نك مر‎ "
RRL
914 3 941 » ‏م 3 مر‎ ‏بمج‎ Lg | ‏المي‎ ‎915 Q R 942 [F.
Ore , Q » ‏مل‎ ‎COX, | ‏مج‎ 447 916 Q 043 | F © oo : 3 ‏بل ا‎
N A 2 1 ‏ل‎ 7 0 9 ‏اماق‎ 2 a J C : r 3 » ‏مر‎ 0 3 >
N b= 5 {op ‏مر‎ 1 Oy 0 ‏أل‎ 15 ‏وماق الما‎ 918 =} 945 eo 0
Cro OC ‏مخ"‎ Se (C—O ‏م‎
_ 5 -١١٠١7-
HOE 96
Le TOL i} 8 - N N oY eo 5 ‏انمي رم “مخ‎ 921 ‏ل ا‎ | 0 948 |]
Som? BE 922 ‏يض “بمج‎ a
Q ‏ممصي ال‎ el 949 |F. ‏ملم‎ 7 3 - \ 0” NO CL, NJ ‏“بر ايل‎ J ‏ا‎ ِ 0 0 7
-١١- 923 | 950 |F 0 ‏مل م 20 مل م‎ > - ‏لم | بمج‎ ‏ارح‎ 0 0 ‏ا > 7 ؤ‎ 7 > =~ 924 ‏ا‎ 951 F
Q ‏مر ل‎ Q N_ ‏مل‎ ‎> ‏لمعم‎ CO ‏ل‎ ‎ ‎925 |F 952 ‏ع‎ ‎Q N_ ‏مر‎ Q N ‏بل‎ ‎> -
Cro" CoO" = 3 22 ‏يا | مس‎
-١١6- 926 F. 953 |F - | N. )-0 2 “ ‏مل‎ ‏لوب‎ OY ١ NN
N V0 N ١٠ ‏ني‎ ‎= = 0 2 0 0 ّ 72 IAN 7 > > —A ‏وبصفة خاصة مركبات الجداول‎ XII XT XIX ‏تكون المركبات ذات الصيغة‎ ‏مفيدة لعلاج الاضطرابات العصبية والنفسية بما في ذلك الفصام والهوس والقلق ومرض ثنائي‎ D ‏القطب. وتعطي تلك المركبات مستوى انطلاق مؤجل لحاملات الخاصة الدوائية الأصلية بكسر‎
XII «XI «X IX ‏هذا النحوء تكون المركبات ذات الصيغة‎ Jog (Ry ‏المجموعة الحساسة؛‎ ‏لاضطرابات العصبية بإعطا ء مستوى‎ J ‏مفيدة لعلاج‎ D —A ‏وبصفة خاصة مركبات الجداول‎ 5 ‏انطلاق مؤجل للأدوية الأصلية.‎ 70116 ‏أو‎ XIK ‏في احدى التجسيمات؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة‎ ‏كما هو موضح لاحقاًء أو أيزوميراتها الهندسية» إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها؛ راسيماتها؛‎ ‏أملاحها؛ تذاوباتها المقبولة صيدليا منها:‎
O—Rr R;
Ne I \ 0
R N
FZ x 100 2 ‏ا‎ ‎Rios TR 1103 | 2 _-z=N 101 > oN Rio —_ 7 ‏حر‎ ‎Ry 027 100 110277 X100 ‏ل“ لني“‎
XIV ‏الصيغة‎ XII ‏الصيغة‎ ‎ye.
-١١م-‎
حيث ‎Rigo‏ روبعل ‎Rie‏ و ‎Rigs‏ يتم اختيارها من ‎ile‏ هيدروجين» هالوجين» ‎<NRyoR11 —SRyg -ORyg‏ أليفاتية مستبدلة ‎laa‏ أريل مستبدل اختيارياً أريل أو سيكليل مخلط مستبدلة اختيارياً؛
بديلا عن ذلك؛ اثنين من ‎Rigo‏ و ‎Rigi‏ سويا مع الذرات المرتبطة بهما والذرات المتداخلة
© معها قد تشكل حلقة مستبدلة اختياريا؛ و
0 تمثل -1©- أو ‎—N-‏
في تجسيم مفضل يتم اختيار المركب من الجدول ‎XIV XT‏ والأكثر تفضيلاً يتم اختيار المركب من الجدول ‎XIV XT‏ حيث 181 يتم اختيارها من الجداول ‎4-١‏ .
-١١1-
XIV -<211[ ‏جدول‎ ‎R 11 R 1 1 0
N 0 " -
Br =N
Br =N —_—
J; =
NN N
\ J
R 12 R 2 | ‏م‎ ]
N 0 0 ‏بذ ٍبح‎
Cl =N OH ‏ل‎ ‎0 —=N OH
R 13 R 3 | 0 !
N 0
O,N =N ©
O,N ‏أ‎ ‎Cl ‎or
-١١7-
R 14 R 4 1 0 ! . N 0 7 ‏بل‎ 7 0 0 0
R 15 = 1 0 Ne 0 8 0
CCR ‏ليك‎ ‎Cl NH © 0 NH O ‏بل بل‎
R 16 R ‏ا م ل‎
N 0
Ne.
OH cl NH OH
Cl NH ‏بل‎ 0
F
R 17 R 7 | ‏م‎
N 0 ‏ا . ل‎ 0 N 0
Cl
-١ ١م‎
R 18 R ‏م‎
N 0 ‏ل مطحي‎
O,N ‏أ‎ ‎R 19 = \ 0 New O~R,
Cl N
Cl N 0
R, 20 O—R \ 0 1 80 ‏ب‎ ‎N ‎Br N Br 7 ‏م | عن‎
F
-١١9- acylanilines ‏أسيل أنيلينات‎ drug ‏أدوية أولية‎ ‏أو 12171 كما هو‎ XV ‏تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة‎ «AT ‏في تجسيم‎ ‏موضح لاحقاًء أو أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها؛ راسيماتها؛ وأملاحها‎ ‏وتذاوباتها المقبولة صيدليا منها.‎
Rs, Rs Ri
Rs, NS Rs; Ne
Rs; Res OR, Rs; rR,”
Rs;
XVI ‏الصيغة‎ Ret ‏الصيغة‎ ‎5 ‏حيث ,18 هي كما عرفت سابقا؛‎ - ‏يتم اختيارها على حدة من هيدروجين» هالوجين؛‎ Rss ‏يبا و‎ «Rsz ‏كل من ومغل رمث دجا‎ ‏-ررو:21» أليفاتية مستبدلة اختيارياً؛ أريل مستبدلة اختيارياً» أو أريل أو حلقي‎ 8. «ORjo- ‏مخلط مستبدلة اختيارياً؛‎ ‏سوياء مع الذرات المرتبطة‎ Rss ‏و‎ Rss ‏رمقل دمع ومع‎ (Rg ‏بديلا عن ذلك؛ اثنين أو أكثر من‎ Vw ‏بهما تشكل حلقة مستبدلة اختيارياً.‎ ‏والأكثر تفضيلاً يتم‎ XVI -<©7 ‏وفي تجسيم مفضل؛ يتم اختيار المركب من الجدول‎ (£7) ‏مختارة من الجداول‎ Ry ‏حيث‎ XVI —XV ‏اختياره من الجدول‎
XVI XV ‏الجدول‎ ‎\o
_ ١ Y «.—
-١١٠-
H H
0 N ‏ارخ‎ 0 N 0 Ae ‏و"‎ 1 27 >
PP N
1
R; 2 o ‏و‎ 41 o ©
ASN Riso NT a 0 N PS H
PN SN
‏ل‎ ‎Rj ‎3 OH 42 R OH
A L
Ri 4 43 0 © oN 0 ‏ل‎ 0 OH ‏جل‎ 0 OH
N N
R,
R, 0 44 0 1 N
A Cr Ss 0 OH Og, OH
OH 45 R OH 0 0 1 ‏ل 0 ل‎ 0
N N
Ry
-١١7- 7 R 46 ‏ا‎ ‎N L . ry T 0 ‏بعل‎ ‎0 ‎0 ‎0 47 0
N N
‏ل رز‎ 0 0
Ry | 48
NSA ‏بح جح جره‎
LT JX
HO HO R,
Ne 7’ 1 49 J 1 ‏محر‎ F pa
F ‏محر‎ F x F F yy 0 0 | > F
N 0 cl
NH N
2 _NH 11 8 Ho HO 0 50 Ho HO 0 “ ‏؟‎ IAN CIN
Oc one "LO A ‏نج‎ F ‏د نج‎
-١١7١- 12 0 R 51 0 ‏ل 0 ل‎ 1 ‏عند نا‎ 0 oo 13 OH © 52 OH O
R, OH OH
N
® > 0 0
Ry” 14 R, OH O 53 OH ©
FsC NP YY qr 0 TL NC RP F 1
Ry 54 NT
N 0 oy ‏عل‎ ‎0 ‎Br ‎16 Ry 55 NY
NY
0 OH or O OH 7-0 Ry 0 17 R, 56 - i} 0 0 ~ “R, ~~
-١17م2-‎ 18 57 ‏و‎ LT ve ‏و بيات‎ >
N 0 N RC 0 ‏لح‎ 0 © 19 3 ‏جر‎ 58 3 -
N ‏بلا‎ 8“ N N ‏ار ا ما‎ - hot ‏ما‎ on : oh = on
Cl 0 0 0 | 0 59 | 0
N
N 0
N Na 0 RC 21 R,
N N oY 1 CY TO o ‏ا ل‎ 11 22 R, 61
YY I
0 0
O,N O,N “R, 23 0 62 0 ‏لل‎ R, AA
I “or S$ “or 0 Op,
_ ١ Y ‏م‎ ‎24 1 01 b 63 0 OH : ‏ا‎ ‎0 0 OH TR, 9 OH 64
N A, 9
N or ox” 0 0 0 ‏0م‎ “R, 26 ( 65 0
R; N N 4 Cr 0 0 ~ R, 27 R, ‏نر‎ ‎١ ‎N J = ‏مر‎ ‎YOON N 0 P ) 28 0 R, Cl 0 67 0 Cl 0 ‏ا"‎ N 1
HO OH HO = OH 0 0 Og, 0
CN CN
-١71- 29 R,
N N oY I oY ) f 0 0 11 0 0
Ri
N No. _O
N NC NY 7 ‏رك‎ ] ١ ‏رك‎ ‎5 1 ‏م ع‎ © NE 0 0 ‏ب‎ ‎32 0 71 Cl
Cl 8 Cl
N Na 0 OH O._ OH
O,N O,N R,
—VYV- 33 oy 72 ry “R,
NO, NO,
Tod a 0727 0*7
R, 74 1 ry hd NOY To ‏بك‎ ‏لكلا‎ 0 OH 36 R, 75
N NS ro ‏دي‎ ‎37 8 76 . = rong ony
-م/7١١-‏ 77 38 ‎IN‏ ‏0 0 1 78 8 39 ‎N N,‏ ‎HO HO‏ ‎Og,‏ اذا 0 ‎N‏ ‏0 0 ‎Cl‏ 0 في تجسيم آخرء تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة ‎XVID XVII‏ أو ‎LS XIX‏ هو موضح ‎diay‏ أو أيزوميراتها الهندسية» إينانتيوميراتهاء داياستيريوميراتها؛ راسيماتها؛ ‎«leaded‏ وتذاوباتها المقبولة صيدليا منها: ‎R, 0‏ 0 ‎Fy “A‏ “> أب 1 ‎F‏ ‎N 1 N—mR;‏ ‎Se 5‏ ‎“A -‏ ب ‎S‏ ‏’ ~ / ‎Rj 0‏ الصيغة ‎XVII‏ الصيغة ‎XVIII‏ الصيغة ‎XIX‏ ‏0 حيث 71 و 81 كما عرفت سابقاً.
-١"9- ‏]6ل أو 20411 كما هو‎ XX ‏في تجسيم مفضل؛ يكون المركب الممثل بالصيغة‎ ‏موضح لاحقاً» أو أيزوميراتها الهندسية»؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها؛ راسيماتها؛ أملاحها؛‎ ‏وتذاوباتها المقبولة صيدليا منها‎
Cy, Cyy
X Xs ‏مط‎ ~R, Oy po \ S
Ny YR 4 0
XXI ‏الصيغة‎ XX ‏الصيغة‎ ‏بلا يذ‎ 0 “A
RO
XXII ‏الصيغة‎ ‏حيث 81 كما عرفت سابقاً.‎ ° ‏تمثل حلقة حلقية مخلطة مستبدلة اختيارياً؛ و‎ 2 ‏يتم اختيارها من غائب؛‎ 5 ‏ر-8-‎ -0-, -S(0)-, -S(0)2-, ~N(R10)-, -C(O)-, -C(OR10)(R11)-, -[C(R10)(R11)]v-,-
O[C(R10)(R11)]v-,-O[C(R10)(R11)]vO-,-S[C(R10)(R11)]vO-, -
NRI2[C(R10)(R11)]vO-, -NRI2[C(RI0)R11)]v S-, -S[C(R10)R11)]v-, -
C(O)[C(R10)(R11)]v-, and -C(R10)=C(R 10); ٠ ‏أو‎ TAY ‏كف ف كت‎ FY) ‏صفرء‎ Jia v Cus
VY. ‏كما هو موضح لاحقاً؛ أو‎ XXIV ‏في تجسيم مفضل؛ يكون المركب الممثل بالصيغة‎ ‏أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها؛ راسيماتهاء أملاحهاء وتذاوباتها المقبولة‎ ‏صيدليا منها‎ 0 0
N
0 “4 _ \ ‏و‎ R, 0
XXIV ‏الصيغة‎ ‎. 4-١ ‏يتم اختيارها من الجداول‎ 181 XXIV ‏تفضيلا للصيغة‎ JST ‏هه في تجسيم‎ ‏كما هو موضح لاحقاً أو‎ XXIV ‏في تجسيم مفضل» يكون المركب الممثتل بالصيغة‎ ‏وتذاوباتها المقبولة‎ leaded ‏أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها؛ داياستيريوميراتهاء راسيماتهاء‎ ‏صيدليا منها‎
R, 0 \ 0
N
‏ابن‎ ‏و \ ست‎ 0
XXV ‏الصيغة‎ ‎. 4-١ ‏يتم اختيارها من الجداول‎ 1 XXV ‏في تجسيم آكثر تفضيلا للصيغة‎ ١ ‏في تجسيم مفضل؛ يكون المركب الممثل بالصيغة 771 كما هو موضح لاحقاً؛ أو‎ ‏أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها؛ راسيماتها؛ أملاحها؛ وتذاوباتها المقبولة‎ ‏صيدليا منها‎
-١؟١-‏ 0 مم ِ ‎Wa‏ / ‎N‏ ‎ha‏ \ 3& ‎R 0‏ الصيغة ‎XXVI‏ ‏في تجسيم آكثر تفضيلا للصيغة ‎XX VI‏ 11 يتم اختيارها من الجداول ‎.4-١‏ ‏في تجسيم مفضل؛ يكون المركب الممثل بالصيغة ‎XXVIT‏ كما هو موضح لاحقاً؛ أو أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها راسيماتهاء أملاحها؛ وتذاوباتها المقبولة 0 صيدليا منها ‎N‏ ‎yp‏ © ~~ ‎S‏ — ‎yo R,‏ 0 الصيغة ‎XXVII‏ ‏في تجسيم ‎JST‏ تفضيلا للصيغة ‎RT XXVIT‏ يتم اختيارها من الجداول ‎4-١‏ . في تجسيم مفضل؛ يكون المركب الممثل بالصيغة 7067111 كما هو موضح لاحقاً؛ أو أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها راسيماتها؛ أملاحها؛ وتذاوباتها المقبولة ‎٠‏ صيدليا ‎lie‏ ‎R‏ ‏ل 0 ‎N‏ ‏ل( / ‎Ne‏ 0
-١37-
XXVIII ‏الصيغة‎ في تجسيم آكثر تفضيلا للصيغة 70467111 181 يتم اختيارها من الجداول ‎4-١‏ . في تجسيم مفضل ¢ يكون المركب الممتل بالصيغة ‎XXIV‏ كما هو موضح ‎aay‏ أو أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها؛ راسيماتها؛ ‎leaded‏ وتذاوباتها المقبولة ie ‏صيدليا‎ ©
N
~ : ’ 7
ON
XXIX ‏الصيغة‎ R; في تجسيم أكثر تفضيلا للصيغة ‎XXIX‏ 181 يتم اختيارها من الجداول ‎A=)‏ في تجسيم مفضل؛ يكون المركب الممثل بالصيغة ‎XXIV‏ كما هو موضح لاحقاً؛ أو أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها؛ راسيماتها؛ ‎leaded‏ وتذاوباتها المقبولة ie ‏صيدليا‎ ٠ ‏ل‎ ‎0 0 5 ~ Ry
HO 0
XXX ‏الصيغة‎ ‎. 4-١ ‏يتم اختيارها من الجداول‎ 11 XXX ‏تفضيلا للصيغة‎ JST ‏في تجسيم‎
١7- ‏في تجسيم مفضل»؛ يكون المركب الممتل بالصيغة 107031 كما هو موضح لاحقاء أو‎ ‏أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها؛ راسيماتها؛ أملاحها» وتذاوباتها المقبولة‎ ‏صيدليا منها:‎ ‏الحم‎ ‎0 5 ~
HO 0 7061 ‏الصيغة‎ ‎. 4-١ ‏يتم اختيارها من الجداول‎ 181 XXXT ‏في تجسيم أكثر تفضيلا للصيغة‎ ° ‏في تجسيم مفضل؛ يكون المركب الممثل بالصيغة 700701 كما هو موضح لاحقاًء أو‎ ‏أيزوميراتها الهندسية» إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها؛ راسيماتها؛ أملاحها؛ وتذاوباتها المقبولة‎ : ‏صيدليا منها‎
XXII -XX ‏جدول‎ ‎yy 2 1 8
N 0 N 0
OC THOT
— \ SR, — \
I 7
Oy Ym my 0 \ 0 ‏بلا‎ ~~ { 3 he ‏حت سس‎
RY 0
-١6-
Ri N _ ‏ا‎ __ 5 N 5 _N 1 1 8 7 0 ‏الحو‎ ‎o ‏ملا نام‎ A 0
HO 0 1
HO
0 10 0 5 0
HO Og, ‏و‎ 0
R 12 0 11 Ng
F
N
‏وص‎ JL 5 0 0 = jp
R;
-١؟ ‏-ه‎ ‎0 14 0 ‏يكير‎ N 7 1 5 ‏بم ب‎ > 0 No 0 0 1 >“ 0 \ 9 _R, 0 16 & 0 ‏يح«‎ ‎8 ‏بكسي‎ ‎> 0 >“ 0 \ _R, 17 0 18 0 ‏مذ‎ 5 at 0 0 - 0 20 0 19 - i -
N i ‏محر‎ or -
ILI ‏به‎
-1؟١-‏ 0 21 ‎IOS‏ ‎Lr‏ ‏م ‎gS‏ ‏الأدوية الأولية لثيازوليديندينون ذات الصيغة ]76711 إلى ‎XXXIT‏ المفيدة لعلاج مرض السكر النوع ‎LY‏ وتعطي هنا الطريقة لعلاج مرض البول السكري من النوع ¥ بإعطاء أدوية أولية للصيغة 70711 إلى ‎XXX‏ بصفة خاصة مركب الجدول 6<- 70011 السابق فيه تعطي © الأدوية الأولية مستوى انطلاق مؤجل للأدوية الأولية الأصلية. تتشكل نواتج الأدوية الأولية الأصلية بكسر المجموعة الحساسة؛ ‎Ry‏ ‏وفي بعض التجسيمات؛ يتم اختيار مركب الصيغة ‎XXVII‏ من الجدول ‎:G‏
١0ل-‎ © ‏جدول‎ ‎1000. 0 1021. 2 ‏يجا ف 0 يدلا‎ 0 4
LIT ‏كيني‎ AT TLL, ey 0 0 1 \ 1001. NC 0 =e 1022. Ne 0 ‏مم‎ ‎( a AT ‏طم يلي‎ 0 1002. ‏محر‎ 7 1023. 0 7 = 5 ‏كر ايليا زر‎ Lm orm 0 0 ‏ذ‎ ‎1003. ‏مر اله" 7 ملي‎ 7 iY 5
Lr ‏بن‎ 5 Oh CL,
A
1004. o De 1025. 0 0 oT 5 0 - Aus ‏اد‎ ‎NZ © 6 ‏ةا‎ 00
N 0 0 = “fs
0 م١‏ “ع 0 .1026 0 سم ‎our‏ ال لي > ‎Ay N|‏ 4 = ّ 1 با ‎o A‏ .1027 0 5 ملكتي ‎TN‏ ليآ نا ‎y, 2‏ \ 0 2 0 .1028 3 0 5 ‎Elrod‏ ‎Ayn J >“ 7‏ 0 ها ‎J 2‏ \ 0 = 0 .1029 7 م9 اام ‎GEL‏ ‎SNA a >‏ ها ‎J 2‏ \ 0 ‎on‏ 0 .1030 0 - بن رأ ني 0 ب انق ا 2 _)!
-١"8- 1010 ‏مىي؟‎ 1031. 0 +7 7 0 0 - 3-0 NA ‏الك‎ ‎N J N\ \ ‏حب‎ ‎0 ‎_ ‏ورب‎ ‎1011. S__o 1032, 0 - +7 7 0 0 ‏ف‎ ‎3 ‏اص مم‎
N J ‏حب 1 ل“‎ 0 _ “20 1012. 0 , NG CL 1033. NG o A 7 ( he oh Tn 0 ‏نو‎ ‎1013. 0 ‏ض‎ 8 8 - 1034, 5 0 A 7 ‏ما"‎ AT T+ 0 & 0—=0 ‏م‎ ‎1014. 0 ‏برج ور تر‎ 7 hes Sh ‏طبلا‎ 0 0 ‏ح0‎ ‎0 0
— ١ $ .— 7 1036. 0 1015 Ne, 0 ‏م‎ Na 0 ‏ب‎ ‎ٍ = AT ‏بم‎ ‎0 0 1016 0 1037. O
OTOL - NS 0 -
Pe N br AT LL oy’ 0 " ‏م_‎ ‎١ 0 y N 0 1038 0 101 ‏مسد‎ A ‏م مب«‎ ‏رك‎ 0 AT ALA 0 — ١ ‏“الحا‎ ‎1018 0 1039, 0 7 ‏بن‎ SLU 7 7 2 ‏ملآ‎ ‎} A 3 i > 0 ‏ب‎ ‎Ss ‏لحر د‎
-١؟1-‎ 0 1040. 0 1019 ‏ض‎ NG "OL NG 0 A
N
7 ) ‏أ‎ 7 0 {md 3 5 = =
AN
1020 0 1041. 0
NS 0 ‏للا‎ | Ns 0 A 7 br 7 \ o 0 \ 7
H ‏جدول‎ ‎1100. ‏لس‎ 1134. 0 WN
Cl N
Ci 0 0 Oy ‏لي«‎ ‏يلا‎ 1 9 NS “OP Ca?" OTOP 0 1101 ASO 1135. 0 2
Cl N
Cl © TH
Na ° AN 2 od _ ‏مل‎
-١:7- 1102: cl N ASO 1136. 0 ‏ردصي‎ ‏يحلا‎ ° NS 0° ‏مم مل‎ ~Y J 1103. 0 NSO 1137. 0 EN
Cl TY 0 0 ‏بخ‎ 0
Na ( o Nx
AO ‏ملي‎ ‎0 ‎1104. 0 NO 1138. al 0
Cl Ty © 0 ‏ب“‎ (J
Na ° Nyy
SO / ‏مل ا“‎ 0 1105. ol NO 1139. 0 NSC
Cl OY 0 0 “> ©
Naw o Naw a SNAP 0 1106. 0 N APO 1140. ASO ~~ ‏نحن‎ ‎o Naw ° Nae “go ‏تمي‎
-١67- 1107. 0 ‏تدص 0 .1141 خرصي‎
Cl © 0 Or ©
Ne Nx 0 0 ‏لضي ملب‎ 6 1108. 0 ‏لصي‎ 1142: cl NSO
Cl © ‏زا‎ ‏يدلا‎ NN 0 0 ‏مودو‎ “roo 1109. 0 ‏لخدي‎ 1143. cl NNO
Cl © “A
Na AN 0 0 ‏اممو‎ “ro 1110. 0 NSO 1144, 0 NSO cl ‏ل‎ “A
Naw Ns 0 0 ‏المي‎ “oo 1111. 0 NSO 1145. cl NO cl 0 0 0 ‏د يجلا‎ 0 0 ‏ص مهب‎
-١168ع-‎
ASAP
1112. 0 ‏ححصي‎ 1146. cl ON
Sond I Cadi >
Na 0 ١ J J ‏لمهب‎ 0 1113: ASA 1147. al ‏حصي‎ ‏كرا ل‎ 0 ‏جا‎ 1 or SSN So—
ASAP
1114. 0 ‏دي‎ 1148. oN 2 ‏)ل‎ rh 0 ‏ا‎ 5 6 ‏ني الب‎ 0 1115. 0 ‏رخص‎ 1149. cl NTT cl © SO
Naw 0 NS ] ‏مل سس م‎ ‏ا نمب‎ 0 1116 cl NSAP 1150. cl NTT “ST OMS >
Naw ° 0 0 ‏لماح‎ wy
-١م-‎ 0 0 1151 0 NT 1117. 0 ONT ‏لل‎ ‎Oo 0
N
0 1 ‏لمحب‎ ‏نمي‎ - 0 0 1152. © NN 1118. 0 NTT ©
YT 8
N
0 1 ‏الما حب‎ 7 » 0 1153. 0 ‏بخاص‎ ‎1119. 0 ‏ل د احاح يهم‎
CT 8
N
0 1 ‏مانب‎ ‏ب نم‎ 0 1154. 0 NS 1120. 0 NS 9
LT 8
N
0 1 ‏مل مب‎ ‏ب‎ “ur 0 1155. ol NSN 1121. 0 8-5 ‏د‎ © rt 8
N
0 1 ‏ما حب‎
Sha “or
-١1671- 1122. ol NSO 1156. cl NNO cl © yo 0 ‏لو‎ Spy No
Si 1123. 0 NS 1157. cl NC cl © ‏نكا‎ ‎o << 0
Ao or 0 20 1124. ol SAP 1158. cl NS
STI |S ZT
Naw NS 0 0 no J 0 HO ~~ AP 1 1125. 0 NSO 1159. cl NSO
Soadiie ecole
Naw Nx 0 0 ‏ميب مل‎ 1126 cl NSO 1160. cl ‏ححص‎ ‎“pi cl ©
Na NS 0 0 ‏ا مسر‎
-١عال-‎ 1127 0 NSO 1161. ci NSN cl ‏زكرا ل‎
IN Nx 0 0 — < ‏ملي‎ “ray 1128. 0 NSO 1162. 0 ‏حصي‎ ‎cl © “A
Na NS 0 0 0
SN oo yo 1129. 0 ‏دص‎ 1163. cl NO
Cl © 0 ‏بخ“‎ 0 ‏يجلا يحلا‎ 0 0 yo wy oo 1130. ol ‏صصص‎ 1164. cl NNO cl © 0 ©
Naw AN 0 0
Rr N JAP ©" ‏ماد‎ A 1131. 0 ‏ردصي‎ 1165. cl NNO “ry © “A
Na Nae 0 ~ ‏0م‎ mo © A 2 2
N
-١ ‏حم‎ ‎1132. 0 NTO 1166. 5 ‏ام‎ ‎cl ‏ماحل ل«‎ ‏بك“‎ ‎Nag ‎Na ‎SP IS oS 0
Ra _ oO / , ’ ’ ‏ص‎ ‏ب‎ ‎1133. 0 ‏احاح بيهم‎ 1167. cl NTO _ 0 ‏لا‎ ° Nx 0 ‏مها‎ PY 0
AO o—"
-١؟9-‎
Ids 1200. 0 NSO 1234. cl SSO
Ci ‏ل‎ 0 (J
Na | S Na <> 02 ‏ممم‎ ‎I ‎0 ‎1201. 0 ‏ححصي‎ 1235. cl SSO ph cl ©
Nx | Na 0
O° CAA 0 1202. 5 ‏محص‎ 1236. 0 NSO ‏ا‎ 0 © ‏ل ل‎ 0 0 Jp
SO 0 ‏نو‎ ‎6 / 1203. ol NSO 1237. cl NNO ‏نكل‎ 0 ©
Ne | ( Na 0
ASOT AP
0 1204. 0 NSO 1238. cl NSO ph 0 0 ‏ل ب‎ 0
SSOP A
—\Vo.— 1205. 0 NSO 1239. cl NNO
ASSO ‏للملا ل‎ 0 1206 cl ‏ححصي 0 .1240 رصي‎ ci ‏ل‎ 0 I$
Naw | Na 0 0 ‏ملس ملب‎ ‏ار‎ ‎1207. 0 ‏ححص‎ 1241. cl NAO cl ‏ل‎ ci © 0 Nx | Na 0 ‏ملب‎ No 6 1208. ol NSO 1242. 0 NSO cl © Cl © o Nx | Na 0 ‏مودي مومهب‎ 1209. cl NSO 1243. cl NSO 0 5 0 0 0 o Na | Na 0 “igo Spo
‎١ 0 ١ _‏ م ‎AN 1244. cl NSO‏ 30 .1210 ‎VT | ROS‏ ‎Nao Nay‏ 0 0 ‎Soro‏ مهب ‎NAO 1245. cl NNO‏ 0 .1211 ننم ‎sell RI‏ ‎Naw Nag‏ 0 0 ‎“roo‏ مهب ‎ol NSO 1246. cl NNO‏ .1212 يا ‎STD TY‏ ‎Naw Na‏ 0 0 لمم ميب ححصي 0 .1247 ‎NS‏ 0 .1213 ‎o Neg o Nao |‏ مل ‎FOUTS ad A‏ خرصي 0 .1248 ‎cl NSO‏ .1214 ‎Cl ©‏ ل ‎cl‏ ‏ض ‎"S‏ 0 ض جا 0 ‎FP hi Cc‏ مب
١ ‏لاجم‎ ‎1215. | ASO 1249. ASSO cl 1 © 0 1 ‏ل‎ ‏ل ل‎ 0 0 ot ‏نب‎ ‎1216. | ‏كه‎ 1250 ASAP
Cl I ‏ل‎ Cl 1 ©
Na | Naw 0 0 ‏ملحب ماهر‎ 1217 0 ‏احاح يهم‎ 1251. cl ONTO cl ‏ل« 0 لب«‎ 0 ‏ض © | ا‎ 0 0 oo 7 N JP 1218. | ASA 1252. ASO “I “I ‏ل‎ 0 N 0 ‏جد‎ ‎7 Soe ‏با‎ ‎1219. 5 0 1253. NSO
Ne No 0 0 ‏نه‎ yo
١ ‏مج‎ ‎1220. | NSAP 1254. ASO
Na | Nao 0 0
Or “ao 1221. | ‏©مرشحص__‎ 1255. ASO 1 ne
Oo Re 1222. ASO 1256. ASO 0 ‏ض جا 0 ض جد‎ ‏مال ب ا‎ 1223. | NSO 1257. AO
Nx | Naw 0 0
FE A A
N N 0 ‏ب ضكر‎
-١0- 1224. 0 ‏سي 0 .1258 مححي‎ of © Cl ©
Na | Naw 0 0 no J 0 ‏ملي‎ ‎1 ‎1225. 5 SO 1259. 0 Ne cl ‏ل‎ cl © ‏ل نم‎ 0 0
Ce A ‏ميب‎ ‎1226 cl NSO 1260. cl NSO cl ‏لل‎ cl ‏ل‎ ‏يحلا‎ | Nao 0 0 ‏الم مر‎ ye 1227. 0 ‏خرصي‎ 1261. ol NSO ‏ل ل‎ 0 0 ‏ف د ال‎ 1228. 0 eT 1262. cl NSA ‏نت ل‎ 0 0 ‏امل سه‎ Soyo
— 3 ‏وم‎ ‎1229. 0 ‏ححصي 0 .1263 ححصي‎ 0 - ‏ض‎ o Nag yo “yo 1230. cl N ~~ 1264. cl N ASO
Cl © Cl © 0 NN ‏ض‎ o Na
Sey ho 0) JP 1231. cl NSO 1265. 0 ‏ححصي‎ ‎Cl 0 cl © 2 1 O° - ‏ماد‎ ‎| ‏ل‎ ‎7 ‎ ‎2 ‏ا‎ ‎1232. 0 NSO 1266. 9 ‏م‎ ‎CIs 0 1 ‏ليد ا ل‎ hi / ‏با‎ ‏يلا‎ ١
Nay ٠م ‏مما لكر هه‎ ’ 7 ©
— \ o 1 —_ 1233. PA 1267. ASN
Cl N cl N 0 N N 7 “> 0 © 0 ‏ا‎ ‏و‎ ‎<< ‎BARBITURATES ‏المهدئات‎ ‎17711-77370111 ‏في تجسيم آخر؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة‎ ‏كما هو موضح لاحقاً» أو أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتهاء‎ XIX ‏أو‎ ‏راسيماتهاء أملاحها؛ وتذاوباتها المقبولة صيدليا منها:‎
R
1 00 0 | 1
N N X x7 ~~ OY x7 hi ‏ل ور ل“‎ Nx
Re YT Riot 2 7 hd
X10 Xo X10 ‏هت‎ ‎XXXI11 ‏الصيغة‎ XXX1v ‏الصيغة‎ XxXxv ‏الصيغة‎ ‎Rigo ‎Roy 1 X CY
Xi’ R;
Na Xa
N X
R ~~ T : 1 100 1 0
Xio Ry
XXXVI ‏الصيغة‎ XXXVII ‏الصيغة‎
لا ‎١ oO‏ _ ‎Cua‏ عل ‎Rigo «Xp «Xp‏ روبك و ‎Ry‏ كما عرفوا سابقا؛ 0د تمتل -5- أو -0-. في تجسيم مفضل يعطي مركب الجدول ‎XXXVI —XXXTT‏ وفي تجسيم مفضل أكثر؛ فيه مركب الجدول 704611 707076711. حيث ‎RT‏ مختار من الجداول ١-؛.‏ © جدول ‎XXXIV -XXXIII‏ ‎R,; 0 0‏ 1 4 \ ‎N HN‏ 0 0 0 10 0 2 مل ملا ‎N—R; 0 N—R,‏ 0 0 0 0 11 0 3 نم م ‎N—R, T .‏ 0 0
— ١ ‏م م‎ 4 0 12 3 0
HN N
0 N—R, 0 NH 0 0
Ry 13 HN— ‏ل‎ —_ 0 N —R, 0 NH 0 0 0 14 R, 5 ‏م ا‎
Rin N
PY | ) 0 NH 0 N 5 7 5 15 5 ‏)4ن )من‎ 0 ‏يا ل‎ 0 N—R, 0 0
_ ١ o q-
R; 5 M 16 85 5 ‏ل‎ - 7 \ N 0 NH 0 ‏أدوية أولية بيريدون ببريميدين ويبريميدينون‎ ‏أو‎ XXXVI ‏في تجسيم آخرء تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة‎ ‏أو أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتهاء‎ GY ‏هو موضح‎ LS XXXIX ‏راسيماتهاء وأملاحها وتذاوباتها المقبولة صيدليا منها‎
Ry X13 xi,
R,
XN NT
N Ra (R3)q [ | AK An
A Xn (Ry)m Xi 1
Rym Xj
XXXIX ‏الصيغة‎ XXXVI ‏الصيغة‎ ‎o ‏كما عرفت سابقا.‎ q 9 m Ry Rj; ‏نكل‎ «X ‏حيث‎ ‎—C(Ryo)- ‏أو‎ -N- ‏تمثل‎ 3 ( ‏تمتل‎ Xn - 0) 0(- —C(S)-, -C(Ry0)(R11)- or =C(R10)(OR11)-; ‏و‎ 0٠
Jia X13 -0, -S, -NRRi0)(R11), -ORjo.
“YN. ‏وفي تجسيم أكثر‎ XXXIX =XXXVIIT ‏في تجسيم مفضل ¢ يتم اختيار المركب من جدول‎ ‏مختارة من الجداول‎ Ry ‏حيث‎ XXXIX - 176761711] ‏يتم اختيار المركب من جدول‎ lund
LE)
XXXVI ‏جدول‎ ‎1 0 0 0 ‏ألملا‎ R,
NC | oF = 7
BD 0 ‏َم ص‎ 2 0 10 0
R, E R, ‏ص . ص ب‎
A A
HO. HO 0 0
H
—— H H
OH
3 0 11 0 1 1 . 7 ‏حلب‎ ١ AAR
N A A
HO. HO. 0 0
H H
H H H H
OH OH
-١11- 4 0 12 0 8 F,C R rr 3 Tr 1
A N A OH
HO 0 0
OH
N3
R, { 13 0
NN
N RK
° o 0 N
OH | 1
HO / 77 0 5 N 0
NH 14 NH
Mx
Ne 1 - 1
L N A N 0
HO HO o 0
OH F
OH
7 0 15 0
R ‏نه‎ ‎F N A 1 5
H
-١١7- 0 16 NH
R
NT
CT 0
A N 0
F i 0 HO
R, ~~
OH
‏أدوية أولية حامل الخاصة الدوائية لبنزايميد‎ ‏كما هو‎ XLI ‏لاختراع الحالي ممثلة بالصيغة بلكو‎ ١ ‏تكون مركبات‎ » Al ‏في تجسيم‎ ‏أو أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها» راسيماتها؛ وأملاحها‎ Ea ‏موضح‎ ‏وتذاوباتها المقبولة صيدليا منها‎
R
Ry 0 ‏ومع‎ 0
Rs 1 SN Rs 5 Rs 1 N Rs 5
R,
Rs; ‏رمعا يما‎ Rs4 ‏ويخ‎ Rs 3
XLI ‏الصيغة‎ XL ‏الصيغة‎ ‎o ‏كما عرفت سابقاً.‎ Rss ‏و‎ Rss ‏ومثل رمعل دمع ومع‎ Ry ‏حيث‎ ‎XLI -XL ‏جدول‎ ‎1 0 = 22 R r o ‏صم‎ ‎N N N
N OO TOOT
>“ R 7
N o Ni N
H | N 8 1
-١7- 2 0 ‏م‎ 0 23 Ry \ // 0 0 0 ‏حا‎ 0 \ 7 [ ~ RD S x N [ “0 ‏م‎ ‎H,N 0
H,N 9 3 0 24 ‏سن‎ 1 ‏بخ‎ ‎N N
R
4 0 8 0 1 0 N 0 > N
COTO fet
CF; 11
CF i 3 ocr ;
F;C
HO 0 26 R HO 0
I Lp Pi Ly 0 > 0 ‏ل‎ N or Ri OH or OH
HN —N H HN —N H
N N
L / ‏سجر‎ LC / JN
N N N 4 0 0
-١6-
HO_ ‏0م‎ 27 R ° HO 0 or ‏جر‎ <
R, OH OH ~N NN SN N
LC NN
\ Lr HL
N N
7 HO 0 28 2. HO 0 0 ™o0 0 > 0
N N
R, OH OH
HN HN
H H H H
N NM N NT
N N
J 8 ‏لبر‎ ‏ص ص‎
HO 0 29 ‏.م‎ HO 0 0 ‏وا‎ ‎0 x 0
N N
IN R, OH on OH 0 0 ©" ©
N
© YOY
A IL
N= °N~ TNH
H H 2 N N NH,
-١6- © 30 Ris, 0 ‏إ‎ ‎N Cl x
N
OCH;
H 1 OCH; ~
S H H
Jo I N NN 0 O ‏ص7‎ ‎0 0 31
Ri og’ I i NY 1 > 015 ‏لي‎ Ss ~ _N
H,;N H,N N ‏رك‎ ‎0 0 11 32 R
NT N
H NH
OH
12 0 5 33 oR > 0 N
NT 7 0 ‏اصح‎ ‏رخ‎ ‎H,N ? HN g 13 Cl 34 Cl
Rj 1
N NO, 2 NO,
OH O Ir OH 0 Ir
Cl 7 Cl
-١77- 14 0 35 0
J oo 9 J Ro O;N 9
I I
N N N N
R;
R
1
H,N H,N 16 H 37 H 0 N 0 N 8 > >
N Na 0 0 ‏ص0‎ “OH ‏كح اصع‎ “OH 17 1g 0 5 38 ~o Ro 5
N.
N hb Sy N
R, 7 0
Br Br
-١197- 18 ¢ ; 0 75 39 0 Ro 5 _ N l 7 x N ٠ ‏ضح‎ »»>صححو‎ ‏رخ‎ ‎7 0 19 40
R
0 ™o >
N N wT R, oS 0 0 0 41 0
R
1 TOT >
N N
‏ل رح‎ OH 6 ‏ل‎ on cl ci 21 “N 42 2 o oki
N N
—
Cy Cw
Ri A \
N N
N N
0 H 0 H
-١ ‏أدوية أولية حامل الخاصة الدوائية للأيميد‎
PRODRUGS OF IMIDE PHARMACOPHORES
‏و‎ XLIIT «XLII ‏لاختراع الحالي ممثلة بالصيغة‎ ١ ‏في تجسيم آخر ؛» تكون مركبات‎ ‏كما هو موضح لاحقاً» أو أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتهاء داياستيريوميراتهاء‎ XLIV ‏راسيماتهاء وأملاحها وتذاوباتها المقبولة صيدليا منها‎ 5
R
Ny x x
R oh Run J Runs AR,
R 10 i R 10 ‏بل لم‎ R _ ‏لسن دا 0 دا‎ tol xX, J PY 2 2 ~ ‏صر‎ 0
XLIV ‏الصيغة‎ XLIIT ‏الصيغة‎ XLIT ‏الصيغة‎ ‏و روي‎ Rigo ‏كل ركز و يكز كما عرفت سابقاً. بديلاً عن ذلك‎ Rio Rigo ‏حيث ب‎ ‏سوياً مع الذرات المرتبطة بهما تشكل حلقة مستبدلة اختيارياً كن فى أو 1 أضلاع حلقية.‎ ‏والأكثر تفضيلاً‎ XLIV -70111 ‏وفي تجسيم مفضل؛ يتم اختيار المركب من الجدول‎ .4-١ ‏مختارة من الجداول‎ Ry ‏حيث‎ XLIV -74111 ‏يتم اختياره من الجدول‎ Ye
XLIV —XLIT ‏الجدول‎ ‎1 0 1 0 1 0
A
N 0 N J 0 N 0
N N ‏اص‎ ‎NH, 0 0 1 NH, 0 0 NH, 0 8
-١19- 2 0 2 oR 1 2 0
Ry
N XN 1
R
0 0 ‏ص0‎ 1
H,N H,N H,N 3] 9 3 [Rg 3] ٠
Ri
N NN I
0 4 0 4 18 > 4 0 ~R 1 N
N Ny 0 0” 0 he OU [
N
‏مز‎ ‎5 0 5 oR 1 5 0
NR 1 N >
A 0 ‏حلي‎ ‎0 0 0 R, 0
A 0 A 0 A 0 ‏مهلا ل هار‎ 7 O—g,
_ ١ 7 «.— 7 0 7 oR 7 0
Lo Lo Lo 0 0 0-8 0 "51 0 0 0 om 0 _ \
N—R, N p 0 0 0
NH, NH, NH, Rj 0 d 0 1 N JX BB wo ‏أ“‎ J NG ] | AN J N 77 ‏لين‎ © 0 ‏كن 0 © كن‎ © 0 0 10 Rio 10 0 ‏م‎ N
Ny | 8 0 0” 0 ‏لم / ل‎ ! { d11 0 11 0 ‏بير |" سير الإ حي"‎ 0 N 0 N 0 ==
O,N Jr ‏إل‎ ON Jr O,N 4
R,
-١١71- 12 0 12 Rio 12 0 ‏لم‎ - 0
N 0 N _H
OE 0 ! YY 0
N ‏ب‎ ‏ل‎ 4 © 0 0 13 0 13 Ro 13 0
At A A ‏طخلل‎ 0 J 1 ‏ميل اليا‎
N HN
‏ا ب‎ 1 0 0 14 Ro 14 8 4) ‏مير يه‎ \ nD 0 ‏.م ~~ سه‎ ‏)م 7م‎ 7 ‏ويه لواب‎ ّ
N N ‏ما‎ ‏ل ا جا‎ / 0 / ‏ا‎ AN
N \ 0 15 0 15 0
N 0 N J 0 N 0
N N —N o d 0 0 0 Q
R,
-١ا/-‎ 16 0 16 0 16 0
Of | ‏(جتمه‎ | JOR
O° O° O° ‏يتم اختياره من‎ VII -IV ‏مركبات الاختراع الحالي بها الصيغة‎ » Al ‏في تجسيم‎
VII ‏الجدول ؟16-‎ :VII -16 ‏الجدول‎ ‎1 0 2 0 ‏هار‎ A
Cor Cor a 0 : CX :
Ps yo No ‏ب ب‎ 2 N 27 N
N 0 ‏جلا‎ 0 , OH CT ‏إن‎ OH CT me N A 0 ‏مل‎ N A 0 3 7 َ R
N 0 N 0 ‏ب<‎ ‏م‎ N Oy 0 ‏م‎ N Ao 0
-١١/؟-‎ 4 R 1 2 R 1 0 ‏علم‎ TO ‏لم‎ ‎AN ‎N, 7 ‏ممح‎ N, 7 ‏رصح‎ 0
N—N N—N
Ri 3 N 0 ‏رن م8‎ N_ _O ‏ج‎ ‎= =
N, 7 ‏بيسح“‎ 0 N 7 ‏يا‎ 0
N—N N-—N
R 31 N O.
I ‏م‎ ‎1 : 7 0 7 N- 32 ‏سلا‎ ‎0 0
NH NH pies! ‏ب‎ ‎~ ‎0 N 0 N
Ry ‏ب‎ ‎R 1 33 N > ‏مجه‎ ‏زر(‎ ‎SOU % 4 0 0 0 > > 0 + ‏ل‎
-١١762-
OH ‏ب‎ 34 OH
N 0 ‏حلا‎ O. 8 = =
H H
HO N T HO N 27 8 35 ‏ل‎ ‎N ‏ملا‎ ‎0 ‎AN ‎AN ‎11 ( 3 ( ‏مسر مسر‎ /7 ١ / ‏ا‎ ‎F 7 F / ١ 0 »—0
N N ‏د‎ ‎5 ‎R > 0 N So" nN
R; 13 a N “Xo 3 a N ‏وه‎ ‎© - © ‏ب‎ ‎0 0 ‏لظ‎ N ‏بخ‎
م 7 ‎١‏ ب_ / 3 ‎NC + ٍ‏ 0 \ / 14 ‎N‏ ‎NC N‏ ‎N 0‏ 1 / . 0 ‎N‏ ‎N‏ ‏م | / 15 ‎NC N‏ ‎N S‏ 4 ‎[—O‏ 41 ‎—O .‏ 16 0 ‎oR‏ ‎A‏ ‎N‏ 0 0 اال ِ 2 ‎R,‏ ‎Crd ry‏ ا ص ‎H‏ مل7 —) 17 ‎N‏ ‎SN ; \ َ‏ 0 3 1 0 ٍ ‎YT‏ ‎A 0‏ : 6 0
-١١1- 19 R 14 0 ,
No _O
YY N. ‏لاا(‎ ‏حاار‎ N 0 0 ٍ 0 = R,
CF; H,C 0 45 NO, ‏ب‎ ‎i ‎66 Yr 0
N R
7 : 0 1 7 So
H
21 NO 1 0 2 5 ‏ل‎ ‎Cl Be 0 N N 0 ‏نل“ أ‎
Cl 8 0 F T
Ry 22 R, 47 |F 0 ‏ا‎ R Cl 0 ‏يجحا‎ hd %
F NA
N / 0 — )—d 0 N ‏و3 ا(‎ or 23 1 BR
N ‏ب‎ ‎0 N
NT ~
I
H,N od N
R,
-١١/أ/-‎
TN PoE D
Na eS 0 N A
JAH | or
H,N 0 NH,
Na ANG NGPA ‏يجلا‎ 0 0-7 ‏م_لتا ل‎ 0 NH, 8
CF,
F
51 52 ‏مب‎ BT 0 i Lp A 0 CF, 1 ‏ل‎ R,
CF,
F
53 55 oe A ja R. ‏يطلل‎ 0 0 _ a ‏م‎ ‎NN 0 SB 5 CF,
Ri
CF,
F
—\YA- 54 0 ِ
L : bs
YN
‏م‎ CF;
AP ‏وم‎ ‎8 F ’ ‏أدوية أولية حامل الخاصة الدوائية للسلفوناميد‎
PRODRUGS OF SULFONAMIDE PHARMACOPHORES
‏تكون مركبات الاختراع الحالي ممثلة بالصيغة ]11 كما هو موضح‎ AT ‏في تجسيم‎ ‏أو أيزوميراتها الهندسية؛ إينانتيوميراتها» داياستيريوميراتها؛ راسيماتها؛ وأملاحها وتذاوباتها‎ aay ‏المقبولة صيدليا منها‎ © 0
TT 8 11] ‏الصيغة‎ 0 B ‏والأكثر تفضيلاً يتم اختياره‎ TIT ‏وفي تجسيم مفضل؛ يتم اختيار المركب من الجدول‎ =) ‏مختارة من الجداول‎ Ry ‏من الجدول ]11 حيث‎
IT ‏جدول‎ ‎1 nN 37 N
B | “7 adh 0=——$==0 2 H,N
S
NH, 0 2 : ‏بح‎ J
Y 4 / Xo R— NH ‏0ن‎ HN \ ‏يا‎
-١١94- 2 0 N 1 0 38 0 2 NT J A
J —0 o— NH
N— \ R ‏ب‎ ‎yd N HN—/R, 1
N
‏رن‎ ‎| ‏زر‎ | ٍ 0 ‏و‎ ‎2 ‏م‎ ‎NH 0 0 ‏ا‎ ‎7 LTO
NH 0 0
Rj 4 al NN 40 oH 0 >
N N
No NT 0 N
Ny << ON NN ‏ص‎ | J Xo I 0
NH
0 ‏أ‎ ‎5 0 1 41 0 a 0 ‏بيه 1 حا‎
A. > N ~~ N 2 | 0
AN H 0
Ri 0 42 H,N 0 0
Ne odd Hw NH,
R;—NH
J TL | Ho 0 NH, 0
‎١ A «—‏ ب ‎Q 43 0‏ 7 ‎o> Hn‏ سمل_)بخ ‎R 1 N R 1 N‏ 0 = نت مل ‎x‏ در ‎N N o‏ ‎—O0‏ ‏101 44 0 0 \ ‎NH,‏ م ‎N=N‏ ( )م يخم ‎NH,‏ ل( ) = 0 ‎R—N R,—NH‏ ‎I‏ ‎N \‏ ص ‎L 45 0‏ ‎N 0 Nd‏ 0 / الك ‎H‏ ‎Ong N = N‏ ‎R,—NH‏ 4 ص0 ‎_NH‏ ‎Rj‏ ‎ccly‏ 1 0 46 ) 10 0 1 0 : ‎JL <‏ 0 ب ‎R,—NH 2 >‏ اي {
-١81- 11 ‏لبا‎ 47 0 x 0 0 ‏اللا م‎ 0. = N 0 X 0 ‏مح‎ ‎N ‎© > == ol NaN
NH
‏و‎ | > ‏ص‎ \ ‏“ل‎ ‏رأماة‎ ‎12 9 OH 48 0 ‏يج‎ OH Cl 1 ‏تامع‎ TT Cl
HN 0 0 NH
AN pd ) ( 2 10 0 0 NH 0 ‏ع‎ ‎HN—R, | 4 13 NG 7 0 R Y
No lJ
N—NH Nl
CI . ‏.ب"‎ ‎cl 0 0 © x 0 8
TT ‏ا‎ ‎\ ‎14 ‏ان‎ 50 cl N NF
A 5 H YO
CIT TR
0 - 0 2 [> rR
-١7- 1 51 9 ol NH 5 1 om 5
Xx NH ‏مع 0 محر‎ NH
HN ‏صو‎ / 56
R, NA 16 cl rr 5 52 Cl ‏ل‎ QC 0 NH 0 NH
XN 7 Sg { ‏محص 021 محص م2‎
HN—R, HN—R; 17 53 > 0 53 No ‏ص‎ 5 0 0 | py 5-0 0 OH lL 7 ] | ig
J ~ . Ny Hs ~~. 1 lL 18 54| © NY 0 TX NH > 8 ‏ص0‎ \ 0 0
NH HN - R 1 0 0
HO 0
A
21
NH
-١م7-‎ 19 55 0 0
F F i,
J 0 0" / ‏لم‎ NH,
J
Cl ‏د‎ ‏مر‎ ‏بن‎ ‎20 ‏م89 56 م“‎ ‏يميا رسكا‎ 0 0
HO) ‏لها‎ ‎/ | ya " 1 0 ‏ا 15 د‎ 21 9# 0 57 0. 0
Va Vu 0 0 0 ‏ان‎ ‎8 Cl HN 5 » | <A
Cl 0 0
TR TPA
'
Nd ‘ ‏مجولا‎ ‎o Cl nd 7 1 0
-١ 6 23 11 59 Cl
Cl hd I
SLED HH
25 SN 01 0 0 ANG NH
HN—R, ‏مص ب‎ \ 0 24 0 0 ™N
HN Ox Ir NH
HO ‏محص ص‎ 1 HN—R; a
Cl 1 61 HO 0 ‏م‎ ‎HN—S§ N 0
J — ١ 1 0 0 HN
AN ‏بط لما‎ 0 i N ‏أ‎ oH aN 26 ١ َ 62 ١<م‎ 5 ‏و‎ ‎| Lo # (8 7 7 ‏ل‎ ‎- ki
-١ ‏مم‎ ‎27 63 H 8 0 N py! C0) 0
Ng pd
Ong NH 0” \ ‏محص‎ ‎022 Nh
HN - R 1 0 28 H 64 H cl F5C ‏بح‎ ‎0 Ir NH 0 Tr NH
XX ~~ 1 10 1 ‏محص‎ ‎HN - R 1 0 HN ‏ا‎ R 1 29 65 Cl
Cl N 0 0 No
N
0 01 0 25 HN ‏ل‎ R 1 0 0
HN— R 1 0 ; | ~0 0 ‏ب‎ I =H 0 5 1 ~~ > > 31 0 67 0 0 \ Ri ON ‏م‎ 1- N rd 90 ‏م‎ H ‏با‎ NH ‏بلالا‎ 1 2 ‏لا‎
-١م1-‎ 32 0 0
ST fon
H | H 7
OCH, N o. ? oP ‏لقن‎ | jose 2 2
H 5 H 0 33 0 0 0 oy ‏يب‎ oY \ i N NT ‏ات‎ ‎o O
Cy 4 9 * 34 0 70 0 0 0 ‏الى‎ EO
N N
‏سنا‎ / wn 0 0 71 oO 0 Re ‏لا‎ cl
N N N a0 Lr “6 . 0 0 0 [> 2
-لا/١-‏ 72 1 0 36 ‎Rin‏ ‎N N N‏ ‎I TT‏ 3~ 0=—8=—0 0 0 2 الل ‎NLS‏ ‎N 0‏ ينا > محر )م ‎H‏ ‎cr HN‏ 0 يتم الاستفادة ‎Ge‏ مركبات كلوروثيازيد ‎Chlorothiazide‏ وهيدروكلوروثيازيد ‎hydrochlorothiazide‏ ذات الصيغة ]11 وبصفة ‎dala‏ ]11 لعلاج ارتفاع ضغط ‎all‏ قصور القلب | لاحتقاني؛ هشاشة العظام ‘ ‎ale]‏ الاستسقاء و لاسسقاء الخارجي؛ حصى الكلى؛ ودا ءِ السكري ومرض السكري الكاذب كلوية المنشاء ‎«Dent (ay chypercalcaemia‏ مرض ‎.Meniere 25‏ وتعطي مركبات الصيغة 111 وجدول 1 مستوى انطلاق مؤجل للأدوية الأولية الأصلية بكسر المجموعة الحساسة؛ ‎RI‏ المركبات ذات الصيغة ‎dll‏ على سبيل المثال 111-63 إلى 111-71 تكون مفيدة كأدوية أولية لعلاج مرض السكر.
-١ ‏حلي‎ ‏م‎ ‎AN ١ ‏مخطط‎ ‎NH 0 0 + ‏سيا‎ ‎B ‎XLV ‏الصيغة‎ ‎PP ‎0 1 OH
A
XLVI ‏الصيغة‎ ‎J. Rips O 5 Rigs © PY Rios © 2 os R, oo A N PRN NH 0 N A
A A ‏ا‎ 100 A Roo
XLVII ‏الصيغة‎ XLVI ‏الصيغة‎ XLIX ‏الصيغة‎ ‎B R03 i
A N A ‏م01 أ‎ ‏0م01‎ L ‏م‎ , 1)
-قم١-‏ بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يستخدم تفاعل الألدهيد أو الكيتون للمركبات ذات الصيغة ‎XLV‏ ‏الطرق الأخرى لتحويل مجموعات اللاكتام الثانوي. على سبيل المثال؛ متبوعا بالألكلة بإضافة صوديوم ‎sodium‏ فى مذيبات خاملة؛ أو إضافة هيدروكسيد بوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ أو هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مع إتباع ذلك بإضافة ألكيل هاليد ‎alkyl halide‏ © يمكن أن يستخدم. يمكن ‎Lad‏ إستخدام طرق تحضير على أساس الموجات الدقيقة لتحويل مركبات لاكتامات الثانوية ‎secondary lactams‏ إلى مركبات لاكتامات ثلاثية ‎tertiary lactam‏ لهذا الطلب (للمراجعة أنظر
March J. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1992; Inoue et al., Bull. Chem. Soc.
Jpn., 58, 2721-2722, 1985; Mijin et. al., J .Serb. Chem. Soc., 73(10) 945-950, 2008;
Bogdal et al., Molecules, 1999, 4, 333-337; U.S. Patent No. 5,041,659). ٠١
XLV ‏يتعلق هذا الإختراع أيضاً بطريقة توصيل بطيئ أو مؤجل لمركب الصيغة‎ ‏القابل‎ Ry ‏فإن الشق‎ (IIT ‏وعند إعطاء مركب بالصيغة‎ INIT ‏بإعطاء مركب بالصيغة‎ ‏للإستبدال يمكن أن ينقسم إنزيمياً؛ كيميائياً أو خلال طور أول من الأيض حيث يتم الحصول‎ ‏وبدون الإرتباط بنظرية معينة؛ فإنه بالنسبة لبعض من المركبات‎ XLV ‏على مركب بالصيغة‎ ‏ينتج عنه عامل‎ Ry ‏عند إنقسام الشق‎ XLV ‏فإن إنطلاق مركب بالصيغة‎ HIT ‏التى بالصيغة‎ Vo ‏فمثلاً فإن هذا العنصر النشط يمكن أن يكون أريبيبرازول» زيبراسيدون أو‎ Ladle ‏نشط‎ ‏وفى أحد التجسيمات» فإن الإنطلاق‎ .81101012201©, ziprasidone or bifeprunox ‏بيبيبرونوكس‎ ‏فى تيار الدم للمريض لفترة من‎ XLV ‏المؤجل يتضمن كمية مؤثرة علاجياً من مركب بالصيغة‎
YE ‏ساعة على الأقل؛ والأفضل حوالى‎ VY ‏ساعات على الأقل؛ ويفضل حوالى‎ A ‏الوقت حوالى‎ ‏وفى‎ IIIT ‏ساعة على الأقل والأفضل حوالى 76" ساعة على الأقل بعد إعطاء مركب بالصيغة‎ ٠ ‏يكون موجود فى تيار الدم لمريض لفترة يتم‎ XLV ‏أحد التجسيمات؛ فإن المركب الذى بالصيغة‎ ‏ساعة على الأقل؛ ؛ أيام على الأقل؛ إسبوع واحد على الأقل؛ وشهر واحد‎ £A ‏إختيارها من‎ على الأقل. وفى أحد التجسيمات؛ يتم إعطاء المركب الذى بالصيغة ]1-1 عن طريق المحقن.
-١؟.-‎
تفيد المركبات التى بالصيغ ‎IX, X, XI, XII, XIII, XIV, 00011 XXXIV, XXXV,‏ ‎XXXVII 5 XXXVI‏ فى علاج إضطرابات عصبية ونفسية. والإضطرابات العصبية والنفسية تتضمن على سبيل المثال وليس الحصرء إضطرابات مثل القصور الدماغى بعد جراحات تخطى القلب وزرع القلب؛ السكتة الدماغية؛ إحتباس الدم فى الدماغ؛» إصابات الحبل الشوكى؛ © إصابات ‎(hl)‏ إنخفاض الأكسجين الذى يغذى الجنين قبل ‎Nl‏ قصور القلب؛ الإصابات العصبية بسبب إنخفاض السكر فى الدمء العته ‎La)‏ يتضمن العته بسبب الإيدز)؛ مرض ألزهايمرء كوريا ‎<Huntington‏ التصلب الجانبى المرتبط بالضمور العضلى؛ إصابات العين؛ إعتلال الشبكية؛ الإضطرابات المعرفية؛ مرض باركنسون الغير معروف السبب والذى بسبب الأدوية؛ تشنج العضلات والإضطرابات المرتبطة العضلات ‎Ally‏ تتضمن الإرتجاف؛ الصرع؛ ‎٠‏ التشنجات؛ القصور الدماغى الذى يأتى ثانوياً لالصرع طويل الأمد؛ الصداع النصفى؛ سلس البول؛ التعامل مع المخدرات؛ حالات سحب المخدرات أو التى تتضمن الأفيونات؛ النيكوتين» منتجات التبغ؛ الكحول؛ بنزودويازبينات؛ الكوكايين؛ المسكنات؛ المنومات؛ إلى آخره)؛ التشوش النفسى؛ الفصام؛ الإعياء ‎La)‏ يتضمن إضطراب الإعياء العام» الإضطراب المفاجئ؛ الرهاب الإجتماعى» إضطراب الوسواس القهرى» وإاضطابات الإجهاد بعد الجروح ‎(PTSD)‏ ‎Yo‏ وإاضطرابات الحالة المزاجية (بما يتضمن الإعياء؛ الرهاب؛ الإضطرابات ذات القطبين)؛ وإضطرابات إيقاع القلب (يما يتضمن الفترة بين التنبيهين وإزاحة العمل)؛ إعتلال الأعصاب الثلاثية؛ فقد السمع؛ الطنين؛ إنتكاس محجر العين؛ القيئ؛ إستسقاء المخ. الألم ‎Lag)‏ يتضمن الألم الحاد والزمن؛ الألم الشديد؛ الألم المتفاعل؛ ألم إعتلال الأعصاب؛ الألم الإلتهابى؛ والألم بعد الجروح)» عسر الحركة الإرادية؛ إضطرابات النوم (بما يتضمن الغفوات النومية)؛ ‎١‏ واضطرابات قصور الإنتباه/ زيادة نشاط الحرطة؛ وإضطرابات تناول الطعام وإضطرابات
التوصيل. ‎neurological and psychological disorders.
Neurological and psychiatric disorders‏ ‎include, but are not limited to, disorders such as cerebral deficit subsequent to cardiac‏
-١9- bypass surgery and grafting, stroke, cerebral ischemia, spinal cord trauma, head trauma, perinatal hypoxia, cardiac arrest, hypoglycemic neuronal damage, dementia (including AIDS-induced dementia), Alzheimer's disease, Huntington's Chorea, amyotrophic lateral sclerosis, ocular damage, retinopathy, cognitive disorders, idiopathic and drug-induced Parkinson's disease, muscular spasms and disorders ° associated with muscular spasticity including tremors, epilepsy, convulsions, cerebral deficits secondary to prolonged status epilepticus, migraine (including migraine headache), urinary incontinence, substance tolerance, substance withdrawal (including, substances such as opiates, nicotine, tobacco products, alcohol, benzodiazepines, cocaine, sedatives, hypnotics, etc.), psychosis, schizophrenia, ٠١ anxiety (including generalized anxiety disorder, panic disorder, social phobia, obsessive compulsive disorder, and post-traumatic stress disorder (PTSD)), mood disorders (including depression, mania, bipolar disorders), circadian rhythm disorders (including jet lag and shift work), trigeminal neuralgia, hearing loss, tinnitus, macular degeneration of the eye, emesis, brain edema, pain (including acute and chronic pain Vo states, severe pain, intractable pain, neuropathic pain, inflammatory pain, and post- traumatic pain), tardive dyskinesia, sleep disorders (including narcolepsy), attention deficit/hyperactivity disorder, eating disorders and conduct disorder. ‏التعريفات‎
‎٠‏ فيما يلى تعريفات المصطلحات المختلفة التى تستخدم لوصف هذا الإختراع. تلك التعريفات تطبق كما هو مستخدم خلال هذا الطلب وعناصر الحماية؛ ما لم يذكر غير ذلك فى
‏حالات معينة؛ إما بصورة فردية أو كجزءء من مجموعة أكبر.
-١7-
المصطلح ‎dc sand’‏ أليفاتية" ‎“aliphatic group”‏ أو "أليفاتية" ‎“aliphatic”‏ تشير إلى شق غير أروماتى والذى يمكن أن يكون مشبع (أى روابط فردية) أو يحتوى على وحدة واحدة أو أكثر من وحدات عدم التشبع؛ على سبيل المثال: روابط مزدوجة و/أو ثلاثية. والمجموعة الإليفاتية ‎aliphatic groups‏ يمكن أن تكون خطية؛ متفرعة؛ أو حلقية تحتوى على كربون ‎«carbon ©‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو إختيارياً ذرة مخلطة واحدة أو أكثر ويمكن أن تكون مستبدلة أو غير مستبدلة. وبالإضافة إلى المجموعات الهيدروكربونية الأليفاتية؛ فإن المجموعات الأليفاتية ‎aliphatic | groups‏ تتضمن على سبيل ‎JUAN‏ بولى ألكوكسى ألكايلات ‎cpolyalkoxyalkyls‏ مثل بولى ألكيلين جليكولات ‎cpolyalkylene glycols‏ بولى أمينات 0175م وبولى أمينات ‎polyimines‏ على سبيل المثال. وتلك المجموعات الأليفاتية يمكن ‎٠‏ أن تكون أيضاً مستبدلة. من المفهوم أن المجموعات الأليفاتية يمكن أن تتضمن ألكيل؛ ألكيل ‎«Josie‏ ألكينيل؛ ألكينيل مستبدل؛ ألكاينيل» ألكاينيل مستيدل ‎alkyl, substituted alkyl,‏ ‎alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl‏ ومجموعات ألكيل حلقى
مستبدلة وغير مستبدلة كما هو موصوف هنا. والمصطلح ‎acyl" "Cia‏ يشير إلى كربونيل ‎carbonyl‏ مستبدل بهيدورجين ‎¢hydrogen ٠5‏ ألكيل 1والة؛ ألكيل حلقى مشبع جزئياً أو بالكامل؛ حلقة مخلطة مشبعة ‎Lia‏ أو بالكامل؛ أريل ‎aryl‏ أو أريل مخلط ‎iad Lheteroary‏ فإن أسيل يتضمن مجموعة مثل ألكانويل ‎(C1-C) alkanoyl‏ (على سبيل المثال فورميل؛ أسيتيل؛ بروبيونيل؛ بيوتايريل؛ فاليريل؛ كابرويل» بيوتيل ثلانى أسيتيل ‎«formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, caproyl, t-butylacetyl‏ إلى آخره)؛ ألكيل حلقى كربونيل ‎(C3-Cg) cycloalkylearbonyl‏ (على سبيل المثال: بروبيل ‎٠‏ حلقى كربونيل» بيوتيل حلقى كربونيل؛ بنتيل حلقى كربونيل» هكسيل حلقى كربونيل ‎«cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl‏ إلى ‎٠ (al‏ كربونيل حلقى مخلط ‎heterocyclic carbonyl‏ (على سبيل المثال: بيروليدينيل كربونيل» بيروليد -؟- ون -*- كربونيل» ببريدينيل كربونيل؛ ببرازينيل كربونيل؛ رابع
-١و7-‎
هيدروفيورانيل كربونيل ‎pyrrolidinylcarbonyl, pyrrolid-2-one-5-carbonyl,‏ ‎«piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, tetrahydrofuranylcarbonyl‏ إلى ‎(opal‏ أرويل ‎aroyl‏ (على سبيل المثال: بنزويل ‎(benzoyl‏ وأريل مخلط ‎heteroaroyl‏ (على سبيل المثال: ثيوفنيل -"- كربونيل؛ ثيوفنيل -3- كربونيل؛ فيورانيل -7- كربونيل؛ فيورانيل -*- كربونيل ؛ ‎٠‏ 111- ببروليل -7”- كربونيل؛ 111- بيروليل -7- كربونيل» بنزو ‎[b]‏ ثيوفنيل -؟- كربونيل ‎thiophenyl-2-carbonyl, thiophenyl-3-carbonyl, furanyl-2-carbonyl, furanyl-3-‏ ‎carbonyl, 1H-pyrroyl-2-carbonyl, 1H-pyrroyl-3-carbonyl, benzo[b]thiophenyl-2-‏ ‎carbonyl,‏ إلى آخره). وبالإضافة إلى ذلك»؛ فإن جزء الألكيل» ألكيل حلقى؛ حلقة مخلطة؛ أريل وأريل مخلط ‎alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl and heteroaryl‏ لمجموعة الأريل يمكن أن ‎٠‏ تكون أى من المجموعات الموصوفة فى التعريف. وعندما يذكر أنها 'مستبدلة إختيارياً” فإن مجموعة الأسيل يمكن أن تكون غير مستبدلة أو مستبدلة إختيارياً بمستبدل واحد أو أكثر (مثالياً عدد من ‎١‏ إلى ؟ مستبدلات) والتى يتم إختيارها حيث كل على حدة من المجموعة من المستبدلات المذكورة فيما بعد فى تعريف "مستبدل” "505000160" أو ألكيل؛ ألكيل حلقى؛ حلقة مخاطة أريل وأريل مخلط ‎alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl and heteroaryl‏ لمجموعة ‎Vo‏ الأسيل يمكن أن تكون مستبدلة كما سبق أن ذكر فى المفضل والأكثر تفضيلاً قائمة
المستبدلات؛ على الترتيب. والمصطلح "ألكيل" ‎"alkyl?‏ يتضمن شقات مجموعات هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ ‏متفرعة وخطية؛ مستبدلة أو غير مستبدلة مشبعة والتى تحتوى على العدد المحدد من ذرات الكربون ‎carbon‏ ومجموعات ألكيل المفضلة تتضمن من حوالى ‎١‏ إلى حوالى ‎YE‏ ذرة كربون ‎(“C-Cay”) carbon ٠٠‏ ويفضل من حوالى ‎١‏ إلى حوالى ‎YE‏ ذرة كربون ‎carbon‏ (07-0:47»))؛ ويفضل من حوالى 8 إلى حوالى ‎YE‏ ذرةٍ كربون ‎carbon‏ (”0:04-»0“) ويفضل من حوالى ‎١‏ إلى حوالى ‎YE‏ ذرة كربون ‎carbon‏ (”0247-و©“). ومجموعات ألكيل المفضلة الأخرى تكون من حوالى ‎١‏ إلى ‎A‏ ذرات كربون ‎(CC)‏ أو على سبيل المثال من حوالى ‎١‏ إلى حوالى 6 ذرات
-6؟١-‏ كربون ‎carbon‏ ((©م©-,©“) أو على سبيل المثال من حوالى ‎١‏ إلى ‎dea‏ ؟ ذرات كربون ‎carbon‏ (”و0-,©“) والأمثلة على شقات ألكيل م,©-,© تتضمن على سبيل المثال وليس الحصرء ‎«ddl «Jie‏ بروبيل؛ أيزوبروبيل؛ بيوتيل ‎«sale‏ بيوتيل ثلاثى؛ بنتيل عادى؛ نيوبنتيل؛ وهكسيل عادى. ‎methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl and n-hexyl 2‏ ‎radicals.‏ ‏والمصطلح 'ألكينيل" ‎alkenyl”‏ يشير إلى شقات خطية أو متفرعة والتى تحتوى على رابطة مزدوجة على الأقل بين ذرتى كربون ‎carbon‏ وتلك الشقات يفضل أن تحتوى على عدد من حوالى 7 إلى حوالى ‎YE‏ ذرة كربون ‎carbon‏ (02-0247“) ويفضل من حوالى ‎١‏ إلى حوالى ‎1400٠‏ ذرة كربون (”بو0-,6“) ويفضل من حوالى / إلى حوالى ‎YE‏ ذرة كربون ‎(“Cs-Cas”)‏ ‏ويفضل من حوالى 9 إلى حوالى ‎YE‏ ذرة كربون ‎(“Co-Cas™)‏ وشقات ألكينيل المفضلة الأخرى تتضمن "الكينيل منخفضة الوزن الجزيئى والتى تحتوى على حوالى ‎٠١‏ ذرات كربون ‎(“Cor‏ ‏,© مثيل إثينيل؛ ألايل؛ بروبينيل؛ بيوتينيل» و 4- مثيل بيوتينيل. وشقات ألكينيل المفضلة منخفضة الوزن الجزيئى تتضمن من ؟ إلى حوالى 6 ذرات كربون ‎(CC)‏ والمصطلح ‎Vo‏ #لكينيل وألكينيل منخفض الوزن الجزيئى" يتضمن شقات بإتجاه سيس وتراتس؛ أو إتجاه "10 و ‎SZ"‏ ‏والمصطلح "ألكاينيل" يشير إلى شقات خطية أو متفرعة تحتوى على رابطة ثلاثية واحدة على الأقل بين ذرتى كربون. وتلك الشقات يفضل أن تحتوى على عدد من حوالى ؟ إلى حوالى ‎YE‏ ذرة كربون (”07-024) ويفضل من حوالى 7 إلى حوالى ‎YE‏ ذرة كربون (7هو07-02)) ‎٠‏ ويفضل من حوالى ‎JIA‏ حوالى 4 7 ذرة كربون ‎(“Co-Cas™)‏ وشقات ألكاينيل المفضلة الأخرى تتضمن ‎lS‏ منخفض” والتى تحتوى على عدد من ؟ إلى حوالى ‎٠١‏ ذرات كربون مثل بروبرجيل» ‎-١‏ بروبيابنيل» ‎-١‏ بيوتاين» ‎—Y‏ بيوتاينيل و ‎-١‏ بنتاينيل. وشقات الكاينيل المفضلة منخفضة الوزن الجزيئى تتضمن من حوالى ؟ إلى حوالى ‎١‏ ذرات كربون (0-02").
-١و5-‎
والمصطلح ‎JSF‏ حلقى" يشير إلى شقات كربوكسيلية مشبعة تحتوى على عدد من ؟ إلى حوالى ‎١١‏ ذرة كربون (”0:2-:©*) والمصطلح "ألكيل حلقى" يتضمن شقات كربوكسيل مشبعة والتى تحتوى على عدد من * إلى حوالى ‎١١‏ ذرة كربون. والأمثتلة على تلك الشقات تتضمن بروبيل حلقى؛ بيوتيل حلقى؛ بنتيل حلقى وهكسيل حلقى.
° والمصطلح ‎"la Jalil‏ يشير إلى شقات كربوكسيل تحتوى على عدد من © إلى ‎١١‏ ‏ذرة كربون. وشقات ألكينيل حلقى والتى تكون عبارة عن شقات كربوكسيل غير مشبعة جزئياً والتى تحتوى على رابطتين زوجيتين (ويمكن ألا تكونات مقترنتين) يمكن أن تسمى "ألكيل حلقى داينيل". وشقات ألكيل حلقى الأفضل هى شقات "ألكينيل حلقى منخفضة الوزن الجزيئى” والتى تحتوى على عدد من ؛ إلى حوالى ‎A‏ ذرات كربون. والأمثلة على تلك الشقات تتضمن بيوتيل
‎٠‏ حلقىء بنتيل حلقى؛ وهكسينيل حلقى.
‏والمصطلح ‎"GSI‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى مجموعة ثنائية التكافؤ مشتقة من سلسلة خطية أو سلسلة هيدروكربون مشبعة متفرعة والتى تحتوى على العدد المحدد من ذرات الكربون. والأمتلة على مجموعة ألكيلين تتضمن على سبيل المثال وليس الحصر إثيلين؛ بروبيلين» بيوتيلين» ‎=F‏ مثيل - بنتيلين» و ©- إثيل- هكسيلين.
‎Vo‏ والمصطلح "ألكينيلين" كما هو مستخدم هنا يعبر عن مجموعة ثنائية التكافؤ من شق هيدروكربونى خطى أو متفرع يحتوى على العدد المحدد من ذرات الكربون برابطة واحدة على الأقل بين ذرتى كربون. ومجموعات ألكينيلين تتضمن على سبيل المثال وليس الحصر وعلى سبيل ‎(JU‏ إثيلين؛ 7- بروبينيلين» "- بيوتينيلين؛ )= مثيل -7- بيوتين ‎-١-‏ يلين؛ ما شابه ذلك.
‎Y.‏ والمصطلح 'الكاينيلين" كما هو مستخدم ‎(lin‏ يعبر عن مجموعة ثنائية التكافؤ مشتقة من شق هيدروكربون خطى أو متفرع يحتوى على العدد المحدد من ذرات الكربون ويحتوى على رابطة ثلاثية واحدة على الأقل بين ذرتى كربون. والأمتلة على مجموعات ألكينيلين تتضمن على
-١7- ‏بيوتاينيلين» *- مثيل -؟- هكساينيلين؛ وما شابه‎ -١ ‏سبيل المثيل وليس الحصر بروباينيلين»‎ ‏ذلك.‎ ‏يشير إلى شقات خطية أو متفرعة تحتوى على أوكسى وكل منها‎ "SSP ‏والمصطلح‎ ‏إلى حوالى‎ ١ ‏ذرة كربون؛ أو يفضل من‎ YE ‏إلى حوالى‎ ١ ‏يحتوى على أجزاء ألكيل بعدد من‎ ‏ذرة كربون. وشقات ألكوكسى الأفضل هى شقات "ألكوكسى منخفض” والتى تحتوى على‎ ١١ 0 ‏ذرات كربون. والأمثلة‎ A ‏إلى حوالى‎ ١ ‏ذرات كربون؛ والأفضل من‎ ٠١ ‏إلى حوالى‎ ١ ‏عدد من‎ ‏على تلك الشقات تتضمن ميثوكسى, إيثوكسى؛ بروبوكسىء بيوتوكسى وبيوتوكسى ثلاثى.‎ ‏ألكيل" يشير إلى شقات ألكيل والتى تحتوى على شق ألكوكسى‎ SSF ‏والمصطلح‎ ‏واحد أو أكثر يرتبط مع ألكيل؛ وذلك لتكوين شقات أول ألكوكسى ألكيل وثانى ألكوكسى ألكيل.‎ ne ‏والمصطلح "أريل" بمفرده أو فى إتحاد يعنى نظام أروماتى كربو حلقى يحتوى على‎ ٠ ‏حلقة واحدة؛ حلقتين أو ثلاثة حيث أن تلك الحلقات يمكن أن ترتبط معاً بإسلوب تدلى أو يمكن‎ ‏نفثيل» رابع هيدرونفثيل؛‎ «Jd Jie ‏يتضمن شقات أروماتية‎ "do! ‏أن تكون مندمجة. والمصطلح‎ ‏إندان؛ وثانى فنيل.‎ ‏والمصطلح "حلقة مخلطة"؛ "حلقى مخلط" يشير إلى شقات حلقية الشكل غير مشبعة أو‎ ‏حلقى‎ Jill ‏"حلقة مخلطة"؛‎ Lad ‏يمكن أن تسمى‎ lly ‏غير مشبعة وتحتوى على ذرة مخلطة‎ ٠ ‏مخلط' و "أريل مخلط" بصورة مناظرة حيث يمكن إختيار الذرات المخلطة من نيتروجين؛ كبريت‎ ‏وأكسجين. والأمثلة على الشقات الحلقية المخلطة تتضمن مجموعة حلقية أحادية مخلطة مشبعة‎ ‏إلى ؛ ذرات نيتروجين (على سبيل المثال:‎ ١ ‏من ثلاثية إلى سداسية تحتوى على عدد من‎ ‏واحدة‎ Ala ‏بيروليدينيل؛ إميدازوليدينيل؛ ببريدينو؛ ببرازينيل؛ إلى آخره). مجموعة مشبعة ذات‎
SHIT ‏إلى‎ ١ ‏أو ؟ ذرةٍ أكسجين ومن‎ ١ ‏مخلطة من ثلاثية إلى سداسية وتحتوى على عدد‎ ٠ ‏نيتروجين (على سبيل المثال مورفولينيل» إلى آخره)؛ مجموعة مشبعة من ثلاثية إلى سداسية‎ ‏إلى ؟ ذرة نيتروجين (على‎ ١ ‏إلى ؟ ذرة كبريت ومن‎ ١ ‏أحادية الحلقة مخلطة تحتوى على من‎ ‏سبيل المثال: ثيازوليدينيل؛ إلى آخره). والأمثلة على الشقات الحلقية المخلطة الغير مشبعة جزئياً‎
-١7/-
تتضمن ثانى هيدروثيوفين؛ ثانى هيدروبيران» ثانى هيدروفيوران» وثانى هيدروثيازول. والشقات الحلقية المخلطة يمكن أن تتضمن نيتروجين خماسى التكافؤ» مثل شقات تترازليوم وبيريدينيوم. والمصطلح "حلقة مخلطة" يتضمن أيضاً شقات حيث يتم فيها إندماج الشقات الحلقية المخلطة
مع شقات أريل أو ألكيل حلقى. والأمثتلة على تلك الشقات المندمجة ثنائية الحلقة تتضمن
© بنزوفيوران» بنزوثيوفين؛ وما شابه ذلك.
والمصطلح "أريل مخلط” يشير إلى شقات حلقية مخلطة أروماتية غير مشبعة. والأمثلة
على شقات أريل مخلط تتضمن مجموعة مخلطة ذات حلقة واحدة من ثلاثية إلى سداسية وتحتوى على عدد من ‎١‏ إلى ؛ ذرات نيتروجين؛ على سبيل المثال؛ بيروليل؛ بيروليدينيل؛ إميدازوليل» بيرازوليل؛ ‎«dim‏ بيريميديل» بيرازينيل؛ بيريدازينيل؛ تريازوليل (على سبيل المثال
‎oY oY 4117 ٠‏ 4- تريازوليل» 111- ‎=F oY oF‏ تريازوليل» 211- تترازوليل» ‎2H‏ كت ‎oY‏ ؟- تريازوليل» إلى آخره) تترازوليل (على سبيل المثال: 111- تترازوليل» 211- تترازوليل» إلى آخره)؛ مجموعة حلقية مخلطة متكاثفة غير مشبعة تحتوى على عدد من ‎١‏ إلى © ذرات نيتروجين؛
‏على سبيل المثال: إندوليل؛ أيزوإندوليل » إندوليزينيل» بنزيميدازوليل؛ كينوليل؛ أيزوكينوليل؛ إندازوليل» بنزوتريازوليل؛ تترازولوبيريدازينيل (على سبيل المثال: تترازولو [1؛ 5-8]
‎٠‏ بيريدازينيل» إلى ‎(al‏ مجموعة حلقية مخلطة من ثلاثية إلى سداسية وغير مشبعة وتحتوى على ذرة أكسجين؛ على سبيل المثال: ‎dub‏ فيوريل»؛ إلى آخره؛ مجموعة من ثلاثية إلى سداسية أحادية الحلقة مخلطة غير مشبعة تحتوى على ذرة كبريت؛ على سبيل المثال: تينيل»
‏إلى آخره؛ مجموعة أحادية الحلقة مخلطة غير مشبعة من ثلاثية إلى سداسية تحتوى على ‎Me‏
‏من ‎١‏ إلى ؟ ذرة أكسجين ومن ‎١‏ إلى ؟ ذرات نيتروجين؛ على سبيل المثال أوكسازوليل؛
‎٠‏ أيزوكسازوليل»؛ أوكساديازوليل (على سبيل ‎=F oF ١ JU‏ أوكساديازوليل؛ ‎٠‏ 7 ؛- أوكساديازوليل» ١؛ ‎oY‏ 0— أوكساديازوليل» إلى آخره)؛ مجموعة حلقية مخلطة متكاثفة تحتوى
‏على ذرة أكسجين واحدة أو إثتين ومن ‎١‏ إلى ؟ ذرات نيتروجين (على سبيل المثال: بنزوكسازوليل؛ بنزوكساديازوليل؛ إلى آخره)؛ مجموعة غير مشبعة من ثلاثية إلى سداسية ذات
-8/؟١-‏ ‎Ala‏ واحدة مخلطة وتحتوى على ذرة كبريت واحدة أو إثنتين ومن ‎١‏ إلى © ذرات نيتروجين» على سبيل المثال: ثيازوليل» ثياديازوليل (على سبيل ‎Fo) JE‏ ثياديازوليل» ‎٠‏ ؛ ؛- ثياديازوليل» ‎Fo)‏ #- ثياديازوليل» إلى آخره)؛ مجموعة حلقية مخلطة متكاثفة غير مشبعة تحتوى على ذرة كبريت واحدة أو إثنتين ومن ‎١‏ إلى © ذرات نيتروجين (على سبيل المثال: © بنزوثيازوليل؛ بنزوثياديازوليل» إلى ‎(AT‏ وما شابه ذلك. والمصطلح "ألكيل حلقى مخلط" يشير إلى شقات ألكيل مستبدلة بمجموعة حلقية مخلطة. ومشتقات ألكيل حلقى مخلط الأفضل تتضمن ‎JS‏ حلقى مخلط منخفضة” والتى تحتوى على عدد من ‎١‏ إلى 6 ذرات كربون فى الشق الحلقة المخلط. والمصطلح 'ألكيل ثيو" يشير إلى شقات تحتوى على شق ألكيل خطى أو متفرع؛ والتى تحتوى على عدد من ‎١‏ إلى ‎٠‏ حوالى ‎٠١‏ ذرات كربون ترتبط مع ذرةٍ كبريت ثنائية التكافؤ. وشقات ألكيل ثيو المفضلة تحتوى على شقات ألكيل بعدد من ‎١‏ إلى حوالى ‎YE‏ ذرة كربون أو يفضل من ‎١‏ إلى حوالى ‎١١‏ ذرة كربون؛ وشقات ألكيل ثيو الأكثر تفضيلاً هى تلك التى تكون شقات "ألكيل ثيو منخفض”" والتى تحتوى على عدد من ‎١‏ إلى حوالى ‎٠١‏ ذرات كربون. وشقات ألكيل ثيو الأكثر تفضيلاً هى تلك التى تحتوى على شقات ألكيل منخفضة والتى تحتوى على عدد من ‎١‏ إلى حوالى ‎SHIA‏ ‎٠‏ كربون. والأمثلة على شقات ألكيل ثيو المنخفضة تلك تتضمن مثيل ‎sd‏ إثيل ثيو؛ بيوتيل ثيو وهكسيل ثيو. والمصطلح "أرألكيل" أو 'أريل ألكيل" يشير إلى شقات ألكيل مستبدلة ‎dpb‏ مثيل بنزيل» ثانى فنيل مثيل؛ ثالث فنيل مثيل؛ فنيل إثيل؛ وثانى فنيل إثيل. والمصطلح "أريلوكسى" يشير إلى شقات أريل ‎(Ally‏ ترتبط خلال ذرة أكسجين بشقات ‎٠‏ أخرى. والمصطلح "أرألوكسى" أو "أريل ألكوكسى" يشير إلى شقات أرألكيل ترتبط خلال ذرة أكسجين مع شقات أخرى.
-١94-
والمصطلح أمينو ألكيل" يشير إلى شقات ألكيل مستبدلة بشقات أمينو. وشقات أمينو ألكيل المفضلة تحتوى على شقات ألكيل بعدد من حوالى ‎١‏ إلى حوالى ‎YE‏ ذرة كربون أو؛ يفضل من ‎١‏ إلى حوالى ‎١١‏ ذرة كربون. وشقات أمينو ألكيل الأكثر تفضيلاً هى "أمينو ألكيل منخفض" والتى تحتوى على شقات ألكيل بعدد من ‎١‏ إلى حوالى ‎٠١‏ ذرات كربون. والأكثر © تفضيلاً شقات أمينو ألكيل بشقات ألكيل منخفضة والتى تحتوى على عدد من ‎١‏ إلى ‎SAA‏
كربون. والأمثلة على تلك الشقات تتضمن أمينو مثيل؛ أمينو ‎oJ)‏ وما شابه ذلك. والمصطلح ‎JST‏ أمينو' يعبر عن مجموعات أمينو والتى تكون مستبدلة بعدد ‎١‏ أو ‎١‏ ‏من شقات ألكيل. وشقات ألكيل أمينو المفضلة تحتوى على شقات ألكيل بعدد من حوالى ‎١‏ إلى حوالى ‎٠١‏ 83 كربون أو يفضل من حوالى ‎١‏ إلى حوالى ‎١١‏ ذرةٍ كربون. وشقات ألكيل أمينو ‎٠‏ الأكثر تفضيلاً تتضمن "ألكيل أمينو منخفض” والتى تحتوى على شقات ألكيل بعدد من ‎١‏ إلى حوالى ‎٠١‏ ذرات كربون. والأكثر تفضيلاً شقات ألكيل أمينو تحتوى على شقات ألكيل منخفضة بعدد من ‎١‏ إلى حوالى ‎A‏ ذرات كربون. ومجموعات ألكيل أمينو المنخفضة الملائمة يمكن أن تكون عبارة عن 77 ألكيل أمينو أحادية الإستبدال أو 7 7< ألكيل أمينو ثنائية الإستبدال» ‎Jie‏ ‏7 مثيل أمينو؛ 7< إثيل ‎NN sind‏ ثانى مثيل أمينوء ‎ANN‏ ثانى إثيل أمينو أو ما شابه
‎Ye‏ ذلك.
‏والمصطلح "مستبدل" يشير إلى إستبدال شق هيدروجين واحد أو أكثر فى تركيب معين بشق بالمستبدل المعين بما يتضمن على سبيل المثال وليس الحصر: هالو ألكيل؛ ألكينيل» ألكاينيل؛ أريل؛ حلقة مخلطة؛ ثيول؛ ألكيل ثيو؛ أريل ثيو؛ ألكيل ثيو ألكيل؛ أريل ثيو ألكيل؛ ألكيل كبريتونيل؛ ألكيل كبريتونيل ألكيل؛ أريل كبريتونيل ألكيل؛ ألكوكسى؛ أريلوكسى؛ ‎٠‏ أرألكوكسىء أمينو كربونيل» ألكيل أمينو كربونيل؛ أريل أمينو كربونيل؛ ألكوكسى كربونيل؛ أريلوكسى كربونيل؛ هالو ألكيل؛ أمينو؛ ثالث فلورومثيل؛ سيانو؛ ألكيل أمينوء أريل ‎saad‏ ألكيل أمينو ألكيل؛ أريل أمينو ألكيل؛ أمينو ألكيل أمينو؛ هيدروكسى؛ ألكوكسى ألكيل؛ كربوكسى
“Xm ‏حمض كربوكسيلى؛‎ inn ‏ألكوكسى كربونيل ألكيل؛ أمينو كربونيل؛ أسيل؛ أرألكوكسى‎ (J ‏مخلط»؛ حلقة مخلطة وأليفاتية.‎ Jul el ‏حمض كبريتونيك»؛ كبريتونيل» حمض فوسفونيك؛‎ halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocyclyl, thiol, alkylthio, arylthio, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl, arylsulfonylalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, © alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, haloalkyl, amino, trifluoromethyl, cyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, aminoalkylamino, hydroxy, alkoxyalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aminocarbonylalkyl, acyl, aralkoxycarbonyl, carboxylic acid, sulfonic acid, sulfonyl, phosphonic acid, aryl, heteroaryl, heterocyclic, and aliphatic. ٠ ‏من المفهوم أن المستبدال يمكن أن يكون هو نفسه مستبدل.‎ ‏وللتبسيط» فإن الشقات الكيميائية التى تعرف ويشار إليها هنا يمكن أن تكون عبارة عن‎ ‏إلى آخره) أو شقات عديدة‎ cdl ‏شقات كيميائية أحادية التكافؤ (على سبيل المثال: ألكيل»؛‎ ‏فإن‎ liad ‏التكافؤات تحت الظروف التركيبية الملائمة المعروفة لذوى الخبرة فى هذا المجال.‎ ‏أو فى‎ (CH3-CHy- ‏شق 'لكيل" يمكن أن يشار إلى شق أحادى التكافؤ (على سبيل المثال‎ vo ‏فإن الشق ثائى التكافؤ يمكن أن يسمى أيضاً "ألكيل"؛ حيث فى تلك الحالة فإن‎ opal ‏حالات‎ ‎(CH,-CHy-) ‏ذوى الخبرة فى هذا المجال سوف يفهمون أن الألكيل عبارة عن شق ثنائى التكافؤ‎ ‏لشقات‎ dala ‏والذى يناظر المصطلح 'ألكيلين". وبالمثل؛ فى الحالات التى فيها يكون هناك‎ ‏"أريلوكسى” "ألكيل ثيو"» "أريل”»‎ sisal GI ‏ثنائية التكافؤ والتى تذكر فى صورة "ألكوكسى".‎ ‏"ريل مخلط» "حلقة مخلطة"»؛ "ألكيل”؛ "ألكينيل” "ألكاينيل؛ أليفاتى أو "حلقى مخلط".‎ ٠ “alkoxy”, “alkylamino”, “aryloxy”, “alkylthio”, "aryl", “heteroaryl”, “heterocyclic”, “alkyl” “alkenyl”, “alkynyl”, “aliphatic”, or “cycloalkyl”,
-١١؟١-‏ وذوى الخبرة فى هذا المجال سوف يفهمون أن المصطلحات "ألكوكسى". "ألكيل أمينو”؛ "أريلوكسى" "ألكيل ‎Cdl ed‏ "أريل مخلط»؛ "حلقة مخلطة"؛ "ألكيل"؛ "ألكينيل"؛ "ألكاينيل” أليفاتى"؛ أو حلقى ‎Wad‏ ‎"alkoxy”, “alkylamino”, “aryloxy”, “alkylthio”, "aryl", “heteroaryl”, “heterocyclic”,‏ ‎“alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “aliphatic”, or “cycloalkyl” °‏ يشير إلى الشق المناظر ثنائى التكافؤ. والمصطلحات "هالوجين” أو "هالو" كما هو مستخدم هناء يشير إلى ذرة يتم إختيارها من ‎«gle‏ كلور؛ بروم ويود. والمصطلحات "مركب" ‎"elo‏ و'دواء أولى” كما هو مستخدم هنا يتضمن أملاح مقبولة ‎٠‏ صيدلياً؛ بدورات مصاحبة؛ هيدرات؛ أشكال متعددة؛ إنانتيوميرات؛ دياستيريوميرات؛ راسيمات؛ وما شابه ذلك من المركبات؛ الأدوية والأدوية الأولية والتى تكون بالصيغة المذكورة هنا. والمستبدلات الموضحة على أنها مرتبطة خلال نقاط الإرتباط يمكن أن ترتبط فى أى موضع فى التركيب الحلقى. وكما هو مستخدم هناء فإن المصطلح "كمية مؤثرة من المركبات المذكورة" بالنسبة إلى ‎٠‏ طريقة العلاج؛ تشير إلى كمية من المركب والتى عند توصيلها كجزء من النظام المرغوب للجرعة؛ تؤدى للتعامل مع المرض أو الإضطراب على أساس مقاييس مقبولة سريرياً. ‎"alld‏ أو 'علاج” يشير إلى طريقة للحصول على نتيجة مفيدة أو مرغوبة للمريض. ولأهداف هذا الإختراع؛ فإن النتائج المفيدة أو المرغوبة تتضمن على سبيل المثال وليس الحصر واحد أو أكثر مما يلى: التخلص من الأعراض؛ إنخفاض مستوى المرض؛ تثبيت ‎pall Alla‏ ‎Y.‏ (أى عدم دخولها فى | لأسوأ) ؛» منع إنتشار المرض؛ منع حدوث أو إعادة حدوث المرض؛ إبطاء تقدم المرض؛ تخفيف الحالة المرضية؛ ‎sale ly‏ حدوث المرض (جزئى أو كلى). والمصطلح ‎"me‏ كما هو مستخدم هنا يشير إلى دخول الدواء الأولى لهذا الإختراع فى إنقسام إنزيمى و/أو كيميائى فى داخل الجسم الحى وبذلك يتم تكوين الدواء الأولى. وكما هو
YY
‏مستخدم هناء فإن المصطلح "دواء أولى” يعنى مركبات كما هى مذكورة هنا والتى تكون عرضة‎ ‏والذى عند إعطاؤه للمريض فى‎ NH ‏لمركب مشتق من دواء أساسى أروماتى مخلط يحتوى على‎ ‏داخل الجسم الحى فإنه ينقسم بالتحلل المائى الكيميائى و/أو الإنزيمى وبذلك يتم تكوين الدواء‎ ‏الأولى بحيث يتم توصيل كمية كافية من المركب إلى المريض بحيث يكون متاح للإستخدام‎ ‏العلاجى بإسلوب إنطلاق بطيئ الأمد.‎ © ‏التركيبات الصيدلية‎ ‏تتضمن التركيبات الصيدلية الخاصة بهذا الإختراع كمية مؤثرة علاجياً من مركب هذا‎ ‏الإختراع مجهز فى واحد أو أكثر من المواد الحاملة أو السواغات المقبولة صيدلياً.‎ sale ‏وكما هو مستخدم هناء فإن المصطلح 'مادة حاملة أو سواغ مقبول صيدلياً” يعنى‎ ‏صلبة غير سامة؛ خاملة صلبة؛ نصف صلبة؛ هلام؛ أو مركب ملئ سائل؛ مخفف مادة كبسلة‎ ٠ ‏أو تركيب إضافى من أى نوع. وبعض الأمثلة على المواد التى يمكن أن تستخدم كمواد حاملة‎ ‏دكسترين‎ Jie ‏لاكتوز؛ جلوكوز أو سكروز؛ دكسترين حلقى‎ Jie ‏مقبولة صيدلياً تتضمن سكريات‎ ‏صوديوم‎ Jie ‏حلقى ألفاء بيتا وجاماء نشا مثل نشا الذرة ونشا البطاطس؛ سليلولوز ومشتقاته‎ ‏كربوكسيى مثيل سليلوز؛ إثيل سليلوز» وخلات سليلوز؛ تراجا كانث مسحوق؛ شعير؛ جيلاتين»‎ ‏زيت جوز الهند؛ زيت بذرة القطن»‎ Jie ‏تلك؛ سواغات مثل زبدة الكاكاو وشموع اللبوسات؛ زيوت‎ Vo ‏زيت العصفر؛ زيت السمسم؛ زيت الزيتون؛ زيت الذرة؛ وزيت الفول الصوياء وجليكولات مثل‎
Jie ‏بروبيلين جليكول؛ إسترات مثل إثيل أوليات؛ وإثيل لاورات؛ عوامل ضبط الأس الهيدروجينى‎ ‏هيدروكسيد ماغنيسيوم وهيدروكسيد ألومنيوم» حمض ألجينيك؛ ماء لا يحتوى على بيروجين؛‎ ‏محلول ملح مضبوط الأسموزية؛ محلول رينجر؛ كحول إثيلى؛ ومحاليل الفوسفات المنظمة؛‎ ‏صوديوم لاوريل كبريتات واستيارات‎ Jie ‏بالإضافة إلى مركبات التزليق المتوافقة الغير سامة‎ ٠ ‏ماغنيسيوم؛ بالإضافة إلى عوامل تلوين؛ عوامل إنطلاق» عوامل تغليف؛ عوامل تحلية وعوامل‎ ‏لإكشاب الطعم وعوامل لإكساب الرائحة؛ ومواد حافظة ومضادات للتأكسد يمكن أيضاً أن تكون‎ ‏فى التركيب؛ تبعاً لقرار الشخص المسئول عن التركيب.‎
س١‏ يمكن إعطاء التركيبات الصيدلية الخاصة بهذا الإختراع عن طريق ‎dll‏ عن طريق الحقن؛ بالرش بالإستنشاق؛ موضعياً؛ عن طريق ‎aiid)‏ عن طريق الأنف؛ الشدق؛ المهبل؛ أو فى ‎Bisa‏ مخزن. وفى تجسيم ‎(diate‏ فإن الإعطاء يكون عن طريق الحقن. يمكن أن تحتوى التركيبات الصيدلية الخاصة بهذا الإختراع على مواد حاملة تقليدية © غير سامة مقبولة صيدلياً؛» مساعدات أو حمالات. وفى بعض الحالات؛ يمكن ضبط الأس الهيدروجينى للتركيب بواسطة أملاح مقبولة صيدلياً؛ قواعد أو محاليل منظمة لتحسين ثبات المركب أو صورةٍ توصيله. والمصطلح عن طريق الحقن كما هو مستخدم هنا يتضمن الإعطاء تحت الجلد؛ فى الجلد؛ فى الوريدء فى العضل؛ فى المفصل؛ فى الشريان؛ فى سائل الركبة؛ فى ‎opal‏ فى الكيس, فى الإلتهاب؛ فى الجمجمة أو بتقنيات الإعطاء.
‎٠١‏ وأشكال الجرعات السائلة للإعطاء عن طريق الفم تتضمن مستحلبات؛ مستحلبات دقيقة؛ محاليل» معلقات» أشربة وإكسيرات مقبولة صيدلياً. وبالإضافة إلى المركبات النشطة؛ فإن أشكال الجرعات السائلة يمكن أن تتضمن مركبات تخفيف خاملة والتى تستخدم عادة فى هذا المجال مثل ماء أو المذيبات الأخرى؛ عوامل تثبيت؛ ومركبات إستحلاب ‎Jie‏ كحول إثيلى» كحول أيزوبروبيلى» إثيل كربونات» خلات ‎oJ)‏ كحول بنزيل؛ بنزيل بنزوات؛ بروبيلين جليكول» ‎OV‏
‎١‏ «*- بروبيلين جليكول؛ ثانى مثيل فورماميد؛ زيوت (على وجه الخصوص؛ زيوت بذر القطن؛ الفول السودانى» الذرة» الزيتون» الخروع؛ والسمسم)؛ جليسرول» كحول رابع هيدروفيورفوريل؛ يولى إثيلين جليكولات وإسترات أحماض دهنية لسوربيتان» ‎ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl‏
‎benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (in
‎particular, cottonseed, groundnut, corn, germ, olive, castor, and sesame oils), Y.
‎glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan
* ومخاليط منها. وبالإضافة إلى المركبات المخففة الخاملة؛ يمكن أن تتضمن التركيبات التى تؤخذ عن طريق الفم أيضاً مساعدات ‎Jie‏ عوامل ‎ol‏ مركبات إستحلاب وتعليق؛ مركبات تحلية؛ مركبات لإكساب الطعم» وعوامل لإكساب الرائحة. يمكن أن تجهز المستحضرات القابلة للحقن؛ على سبيل المثال معلقات مائية أو زيتية © معقمة قابلة للحقن تبعاً لما هو مذكور فى هذا المجال بإستخدام عوامل بلل أو تشتيت ملائمة وعوامل تعليق ملائمة. ويمكن أيضاً أن يكون المستحضر المعقم القابل للحقن عبارة عن معلق أو مستحلب معقم قابل للحقن مثل ‎LIPOSYN® OR OMEGAVEN®‏ ,1115110109 أو محلول فى مخفف أو مذيب غير سام مقبول إعطاؤه عن طريق الحقن؛ على سبيل المثال؛ فى صورة محلول فى )¢ ‎=F‏ بيوتان دايول. ‎INTRALIPID®‏ عبارة عن مستحلب وهى يتم إعطاؤه ‎٠‏ فى الوريد تحتوى على ‎9070-٠١‏ من زيت الفول الصوياء ‎90٠١-١‏ فوسفولبيدات صفار ‎96٠١-١ (andl‏ جليسرول وماء. ‎LIPOSYN®‏ عبارة عن مستحلب دهنى ‎das‏ عن ‎Gob‏ ‏الوريد يحتوى على 0159-7 من زيت العصفرء 9019-7 من زيت الفول الصوياء 2,5 - 959 من فوسفاتيدات البيض؛ ‎96٠0-١‏ جليسرين وماء. ‎OMEGAVEN®‏ عبارة عن مستحلب للإعطاء يحتوى على حوالى ‎BY0-0‏ من زيت السمك»؛ ‎٠١ =o‏ من فوسفاتيدات ‎Vo‏ البيض»؛ ‎96٠0-١‏ جليسرين وماء. ومن ضمن الحمالات المقبولة والمذيبات التى يمكن أن تستخدم هناك الماء؛ محلول رينجر؛ محلول كلوريد الصوديوم المشابه الأسموزية تبعاً لدستور الأدوية الأمريكى. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتم عادة إستخدام زيوت معقمة وثابتة كمذيب أو كوسط تعليق. ولهذا السبب يمكن إستخدام أى مزيج من زيت ثابت بها يتضمن مركبات أول أو ثانى جليسريدات الصناعية. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتم إستخدام أحماض دهنية ‎Jie‏ حمض أولييك فى ‎٠‏ تحضير المركبات القابلة للحقن. يمكن تعقيم التركيبات القابلة للحقن؛ وذلك بالترشيح خلال مرشح لحجز البكتيريا أو أى عامل من عوامل التعقيم فى صورة تركيب صلب معقم والتى يمكن أن تذاب أو تشتت فى ‎slo‏ ‏معقم أو أى وسط آخر معقم قابل للحقن قبل الإستخدام.
مج ‎Y‏ — يمكن أن يتم الوصول إلى مستوى الإنطلاق المؤجل تبعاً لهذا الإختراع بإستخدام معلق سائل من مادة بلورية أو أمورفية مع مستوى ذوبان ضعيف فى الماء. ومعدل إمتصاص الدواء يعتمد على معدل الذوبان والذى بدوره يمكن أن يعتمد على حجم البلورة والصورة البلورية. وبديلاً من ذلك؛ فإن الإمتصاص المؤجل للدواء الذى يتم إعطاؤه عن طريق الحقن يتم بإذابة أو تعليق © الدواء فى حمال زيتى. يتم تحضير أشكال المخازن القابلة للحقن بتكوين أوساط كابسولات دقيقة من الدواء فى بوليمرات قابلة للتكسير البيولوجى مثل بولى لاكتيد بولى جليكولايد. وعلى حسب نسبة الدواء إلى البوليمر وطبيعة البوليمر المستخدم؛ فإن معدل إنطلاق الدواء يمكن أن يكون محكوم. والأمثلة على البوليمرات الأخرى القابلة للتكسر البيولوجى تتضمن بولى (أورثو إسترات) وبولى (أنهيدريدات). ويتم أيضاً تحضير التركيبات القابلة للحقن فى صورة غرس بإلتقاط الدواء ‎٠‏ فى ليبوسومات أو مستحلبات دقيقة ‎Ally‏ تكون متناغمة مع أنسجة الجسم. وفى أحد التجسيمات المفضلة؛ فإن هذا التركيب يعمل على إعداد نظام توصيل بطيئ (أو مؤجل) الإنطلاق والذى يمكن أن يقلل من تعرض الدواء الأولى للماء. ويمكن أن يتم الوصول إلى ذلك بتجهيز الدواء الأولى بنظام توصيل بطيئ الإنطلاق وهو عبارة عن وسط بوليميرى له القدرة على تقليل معدل إنتشار الماء فى الوسط. والبوليمرات الملائمة تتضمن ‎Vo‏ الوسط الذى يتضمن بوليمرات بولى لاكتايد ‎(PLA)‏ وكوبوليمرات لاكتايد/ جليكولايد ‎(PLGA)‏ ‎Yay‏ من ذلك؛ فإن نظام التوصيل البطيئ الإنطلاق يمكن أن يتضمن جزيئات بولى أنيوية أو راتتجات بولى أنيونية والتى تكون ملائمة للحقن أو للتوصيل عن طريق الفم. والجزيئات الملائمة البولى أنيونية تتضمن دكسترينات حلقية من بولى كبريتونات مجهزة لتكوين كتلة شحيحة الذوبان ‎Allg‏ تقلل من تعرض الدواء الأولى للماء ومنها ينطلق الدواء الأولى ‎٠‏ ببطئ. وتركيبات الإعطاء عن طريق المستقيم أو المهبل يفضل أن تكون لبوسات والتى يمكن أن يتم تحضيرها بخلط مركبات هذا الإختراع مع سواغات أو مواد حاملة ملائمة غير مهيجة ‎Jie‏ زبدة ‎SSIS‏ بولى إثيلين جليكول أو شموع اللبوسات والتى تكون صلبة فى درجة الحرارة
العادية ولكن سائلة فى درجة حرارة الجسم وعلى ذلك تنتصهر فى المستقيم أو المهبل وتطلق المركب النشط. وأشكال الجرعات الصلبة للإعطاء عن طريق الفم تتضمن كابسولات؛ أقراص؛ حبوب؛ مساحيق؛ وحبيبات. وفى صور الجرعات الصلبة تلك؛ يتم خلط المركب النشط مع سواغ أو © مادة حاملة واحد على الأقل ‎dels‏ مقبول ‎Jie Wana‏ سترات صوديوم أو ثانى كالسيوم فوسفات و/أو: أ) مركبات ملئ أو مركبات تمدد ‎Jie‏ نشاء لاكتوز؛ سكروز؛ جلوكوز؛ ‎«guile‏ وحمض سليسيك؛ ب) مركبات ربط مثل كربوكسى ‎Jie‏ سليلوز؛ ألجينات؛ جيلاتين؛ بولى فينيل بيروليدون» سكروز وأكاسيا؛ ج) مركبات ترطيب مثل جليسرول؛ د) مركبات تفكيك ‎Jie‏ أجار- أجارء كربونات كالسيوم؛ بطاطس؛ أو نشا تابيوكا؛ حمض ألجينيك؛ أنواع معينة من السليكات ‎٠‏ وكربونات صوديوم؛ ه) عوامل لمنع المحاليل مثل برافين؛ و) مركبات لزيادة سرعة الإمتصاص مثل مركبات الأمونيوم الرباعى؛ ز) عوامل بلل؛ ‎Jie‏ كحول سينيل وجليسرول أول ستيارات»؛ ح) مركبات إمتصاص مثل كاولين وصلصال ‎lish‏ و ح) مركبات تزليق مثل تلك؛ إستيارات كالسيوم» إستيارات ماغنيسيوم؛ بولى إثيلين جليكولات صلب»؛ صوديوم لاوريل كبريتات؛ ومخاليط منهاء وفى حالة الكابسولات؛ الأقراص والحبوب؛ فإن الجرعات يمكن أيضاً أن تتضمن ‎No‏ عوامل لضبط الأس الهيدروجينى. يمكن ‎Lad‏ إستخدام تركيبات صلبة من نوع مماثل كمركبات ملئ فى كابسولات جيلاتينية ‎Aad‏ وصلبة بإستخدام تلك السواغات ‎Fie‏ لاكتوز أو سكر اللبن بالإضافة إلى بولى إثيلين جليكولات عالية الوزن الجزيئى وما شابه ذلك. يمكن تحضير أشكال الجرعات الصلبة من أقراص؛ ملبسات؛ كابسولات» حبوبء ‎٠‏ وحبيبات بأغلفة مثل أغلفة لا تتحلل إلا فى الأمعاء وأغلفة أخرى معروفة جيداً فى المجال الصيدلى. ويمكن أن تحتوى إختيارياً على عوامل إعتام ويمكن أن تكون أيضاً بتركيب بحيث تطلق العامل أو العوامل النشطة فقط» أو فى جزء معين من القناة الهضمية إختيارياً بإسلوب مؤجل. والأمثلة على تركيبات الغرس التى يمكن أن تستخدم تتضمن مواد بوليميرية وشموع.
ال وأشكال الجرعات للإعطاء موضعياً أو عبر الجلد لمركب هذا الإختراع تتضمن مراهم؛ عجائن؛ كريمات؛ دهانات؛ ‎calla‏ مساحيق؛ محاليل؛ رشاشات؛ مركبات إستتنشاق أو لصقات. يتم خلط المركب النشط تحت ظروف تعقيم مع مادة حاملة مقبولة صيدلياً وأى مواد حافظة مطلوبة أو محاليل منظمة يمكن أن تكون مطلوبة. والتركيبات التى تؤخذ عن طريق ‎٠‏ _ العين؛ الأذن؛ مراهم العين؛ والمساحيق والمحاليل تدخل ‎Lad‏ فى داخل مجال هذا الإختراع. والمراهم؛ العجائن والكريمات والهلامات يمكن أيضاً أن تحتوى بالإضافة إلى المركب النشط لهذا الإختراع على سواغات مثل دهون حيوانية ونباتية؛ زيوت؛ شموع؛ برافينات؛ نشاء تراجا كانث؛ مشتقات سليلوز؛ بولى إثيلين جليكولات؛ سليكونات؛ بنتونيتات؛ حمض سلسيليك؛ تلك وأكسيد زنك؛ أو مخاليط منها. ‎Ve‏ والمساحيق والرشاشات يمكن أن تحتوى بالإضافة إلى مركبات هذا الإختراع على سواغات ‎Jie‏ لاكتوزء ‎ell‏ حمض سليسيك؛ هيدروكسيد ألومنيوم؛ سليكات كالسيوم ومسحوق بوليميرى؛ أو مخاليط من تلك المواد. ويمكن أن تحتوى الرشاشات أيضاً على مركبات دفع تقليدية ‎Jie‏ كلوروفلوريد هيدروكربونات. يكون للصقات التى تعبر الجلد مميزات مضافة وهو إعداد توصيل محكوم لمركب إلى ‎Vo‏ الجسم. وأشكال الجرعات تلك يمكن أن يتم تحضيرها بإذابة أو تشتيت المركب فى الوسط الملاثم ومركبات تحسين الإمتصاص يمكن ‎La‏ أن تستخدم لزيادة إنطلاق المركب عبر الجلد. يمكن التحكم فى المعدل بأن يتم إعداد معدل السيطرة على الغشاء أو بتشتيت المركب فى وسط بوليميرى أو هلام. وللتوصيل عن طريق ‎AS‏ يتم تجهيز تركيب علاجى لهذا الإختراع ويتم إعطاؤه ‎YS‏ للمريض فى صورة جسيمية صلبة أو سائلة بالإعطاء المباشر على سبيل المثال: الإستنشاق فى الجهاز التنفسى. والأشكال الصلبة أو السائلة الجسيمية من المركب النشط والتى يتم تحضيرها لتنفيذ هذا الإختراع تتضمن جسيمات بحجم يمكن تنفسه أى جسيمات بحجم صغير بالقدر الكافى للمرور خلال الفحم أو الحنجرة عند الإستنشاق وإلى الشعب الهوائية والحويصلات
-٠ ‏الهوائية للرئة. وتوصيل تركيبات العلاج التى فى صورة رشاشات؛ وبخاصة المضاد الحيوية التى‎ ‏الأمريكية أرقام 5,767,068 والتى‎ cle hall ‏معروفة فى هذا المجال: (أنظر‎ (lilly ‏فى صورة‎ ‏وزملاؤه» 98/43650 والتى‎ Smith ‏وزملاؤه» 5,508,269 والتى تخص‎ VanDevanter ‏تخص‎ ‏وكلها مذكورة هنا على سبيل المرجع). وهناك مناقشة تخص التوصيل‎ (Montgomery ‏تخص‎ ‏الرئوى للمضادات الحيوية موجودة فى البراءة الأمريكية رقم 6,014,969 ومذكورة هنا على سبيل‎ © ‏المرجع.‎ ‏'وكمية مؤثرة علاجياً” من دواء أولى لهذا الإختراع يعنى كمية من المركب والتى تعطى‎ ‏تأثير علاجى للشخص المعالج؛ بمستوى فائدة/ خطورة مطبق على أى علاج طبى. والتأثير‎ ‏العلاجى يمكن أن يكون على أساس الهدف (حيث يتم قياسه ببعض علامات الإختبار) أو على‎ ‏حسب الشخص (أى أن الشخص يذكر أنه يشعر بتأثير).‎ ٠ ‏وتبعاً لهذا الإختراع» فإن الكمية المؤثرة علاجياً من دواء أولى لهذا الإختراع يكون مثالياً‎ ‏على أساس الكمية العلاجية للدواء الأساسى. وهناك معلومات تخص الجرعات وعدد مرات‎ ‏الجرعات تكون متاحة بسهولة فى العديد من الأدوية التى تستخدم فى توصيل الدواء الأولى لهذا‎ ‏الإختراع ويمكن حساب الكمية العلاجية الهدف لكل دواء أولى لهذا الإختراع. وتبعاً لهذا‎ ‏الإختراع؛ فإن نفس جرعة الدواء الأولى لهذا الإختراع يمكن أن تعطى فترة أطول من التأثير‎ Vo ‏العلاجى مقارنة بالدواء الأساسى. وعلى ذلك» فإنه إذا كانت جرعة واحدة من الدواء الأصلى‎ ‏ساعة من التأثير العلاجى» فإن الدواء الأولى لهذا الدواء الأساسى تبعاً لهذا الإختراع‎ ١١ ‏تعطى‎ ‏ساعة سوف يعتبر دواء "ذو إنطلاق مؤجل".‎ VY ‏والذى يعطى تأثير علاجى لفترة أطول من‎ ‏والجرعة الدقيقة للدواء الأول لهذا الإختراع تعتمد على عدة عوامل والتى تتضمن طبيعة‎ ‏وجرعة الدواء الأساسى والخصائص الكيميائية لشق الدواء الأولى المرتبط مع الدواء الأساسى.‎ ٠ ‏والجرعة المؤثرة وعدد مرات جرعات الدوار الأولى لهذا الإختراع سوف تقرر بواسطة الطبيب‎ ‏على أساس الخبرات الطبية. سوف يعتمد مستوى الجرعة المؤثرة علاجياً وعدد مرات الجرعات‎ ‏لأى مريض على عدة عوامل والتى تتضمن الإضطراب الذى يتم علاجه وخطورة الإضطراب؛‎
ونشاط المركب المعين المستخدم؛ والتركيب المعين المستخدم؛ والسن؛ ووزن الجسم والصحة العامة والجنس والوجبات التى يتناولها المريض ¢ ووقت | لإعطاء؛ ومسار ‎J‏ لإعطا ‎ts‏ ومعدل إخراج المركب ‎cardial‏ وفترة ‎or Dall‏ والأدوية المستخدمة فى إتحاد مع المركب المعين وعوامل مشابهة معروفة جيداً فى هذا المجال. ‎o‏
“YY em ‏الأمثلة‎ ‏سوف يتم فهم مركبات وطرق هذا الإختراع بصورة أفضل عن طريق الأمثلة التالية؛‎ ‏والتى يكون الهدف منها التوضيح فقط وليس الهدف منها تحديد مجال هذا الإختراع. هناك‎ ‏العديد من التغييرات والتعديلات والتى تتضمن على سبيل المثال وليس الحصر تلك التى تتعلق‎ ‏بالتركيبات الكيميائية؛ المستبدلات؛ المشتقات؛ الصيغ و/أو طرق هذا الإختراع يمكن عملها‎ © ‏بدون الحيود عن روح هذا الإختراع ومجال عناصر الحماية الملحقة. ويمكن الحصول على‎
No. ‏الطرق العامة لتحضير مركبات لاكتام فى النشرات التالية: البراءات الأمريكية أرقام‎ 5,462,934; U.S. Patent No. 4,914,094; U.S. Patent No. 4,234,584; U.S. Patent No. ‏والبراءات الدولية‎ €4,514,401; U.S. Patent No. 5,462,934; U.S. Patent No. 4,468,402 ‏أرقام‎ ٠
WO 2006/090273 A2; WO 2008/150848 Al; WO 2006/112464 Al;
WO 2008/132600 Al. ٠
HITT Se, “HTH
Aripiprazole HN ! ‏مثال‎ ‎0 H O
BINGO, DMAP, 0 SA
Oy Ph A oN 2 Jus oO 0 ‏مستحضر من‎ 7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-1-(hydroxymethyl)-3,4- yo dihydroquinolin-2(1H)-one (Al ‏المركب‎ :١ ‏(المثال‎
يتم تسخين خليط من اريبيبرازول(٠؟ ‎can‏ £0 مل مول)؛ ثالث اثيل أمين(١‏ مل لتر ١لا‏ مل مول)؛ فورمالديهيد ‎%TV)‏ محلول مائي؛ ‎Ve‏ مل لتر) و ثانب مثيل فورماميد ‎Yor)‏ ‏مل لتر) إلى 60م لمدة ‎٠١‏ ساعة. و برد خليط التفاعل» خفف بخلات الاثيل(١٠٠؛‏ مل لتر) و غسل بالماء/المحلول الملحي ‎or XT NY)‏ مل لتر). و جفف الطور العضوي على 0 كبريتات الماغنسيوم» رشح؛ و بخر ختى الجفاف تحت الفراغ ليعطي نصف-امينال ‎Al‏ على هيئة مادة صلبة بيضاء ‎VAT)‏ مل ‎can‏ محتوية على ‎Yo‏ % اريبيبرازول» 9615 ناتج لعتمادا على 1ه). ‎HNMR(CDCl;, 300 MHZ)‏ خليك معقد من الاشارات بسبب شوائب اريبيبرازول» الاشارة الاساسية .480 ‎(s, 2H, OHCH,N); m/z (MH) 478 and‏ 5.34 6. ‎(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo0-3,4-dihydroquinolin- ٠١‏ ‎1(2H)-yl)methyl benzylcarbamate‏ (المثال ؟: المركب ‎(YA‏ ‏إلى محلول من نصف-امينال ‎(Al‏ عن المثال ‎(١‏ جم؛ ‎AE‏ مل مول)؛ ؛ -ثاني ‎Jie‏ ‎sisal‏ بيريدين )10+ جم؛ ‎٠,7‏ مل مول) و ثالث اثيل أمين ‎١١(‏ مل لترء 7,5 مل مول) في ‎SB ٠‏ كلورو ميثان ‎Wr)‏ مل لتر) أضيف بنزيل ايزو سيانات ‎٠,07(‏ مل لترء ‎AY‏ مل مول) و قلب خليط التفاعل لمدة ‎VE‏ ساعة. ثم سخن خليط التفاعل عند "م لمدة ‎٠١‏ ساعة؛ برد و غسل بالماء/المحلول الملحي ‎5٠ OY)‏ مل لتر). و جفف الطور العضوي على كبريتات الماغنسيوم؛ رشح و بخر فراغياً. ثم نقى الراسب كروملتوغافياً على سيليكا مع التصفية بخلات الاثيل/ثاني كلوروميثان/ميثانول (1:1:0/1) ليعطي الناتج المرغوب فيه على هيئة رغوة بيضاء ‎Ye.‏ مائلة إلى الأصفر. ‎'H NMR (CDCl;, 300MHz) & 1.58-1.88 (m, 4H), 2.48 ) 2H), 2.60-2.72 (m, 6H),‏ ‎(m, 2H), 300-3.12 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 4.40 (d, 2H), 5.13 (NH), 5.96 (s, 2H),‏ 2.85
-؟١١-‎ 6.58 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.23- 7.35 (m, 6H); m/z (M"H) 611.12 and 613.10. ‏تم تحضير المركبات التالية بطريقة مماثلة للمثال ؟.‎ (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-o0xo0-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl ethyl carbonate ° (V8 ‏(المثال “: المركب‎ ‏الناتج).‎ BYE ‏مليجرام؛‎ AT) ‏المنتج المطلوب كزيت أصفر‎ Jie ‏يتم‎ ‎'H NMR (ds-DMSO, 300MHz) 6 1.78 (t, 3H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 6H), 2.73-2.80 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 4H), 3.96 (t, 3H), 4.11 (q, 2H), 5.87(s, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 0٠ 2H); m/z (MH) 550.48 and 552.40. butyl (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo0-3,4- dihydroquinolin-1(2H)-yl)methyl carbonate (A ٠ ‏(المثال ؛: المركب‎ ‏الناتج).‎ 967١ ‏مليجرام»‎ Vou) ‏المنتج المطلوب كزيت أصفر‎ Jie ‏يتم‎ Yo 'H NMR (CDCls, 300MHz) ‏ة‎ 0.92 (t, 3H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.59-1.80 (m, 4H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.58-2.75 (m, 6H), 2.85 (t, 2H), 3.00-3.13 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H); m/z (MH) 578.10 and 580.08 (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- Ye 1(2H)-yl)methyl hexyl carbonate (MY ‏المركب‎ so ‏(المثال‎ ‏الناتج).‎ 96767 eaba 1,797( ‏يتم عزل المنتج المطلوب كزيت أصفر‎
'H NMR (ds-DMSO, 300MHz) 5 0.80 (t, 3H), 1.15-1.30 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 4H), 1.65-1.73 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.41-2.60 (m, 6H), 2.78 (t, 2H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.22- 7.28 (m 2H); m/z (MH) 606.15 and 608.15. decyl (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-ox0-3,4- © dihydroquinolin-1(2H)-yl)methyl carbonate
(المثال 6: المركب ‎(AY‏
يتم ‎Jie‏ المنتج المطلوب كزيت أصفر ‎aba ٠,47(‏ 96476 الناتج).
'H NMR (ds-DMSO, 300MHz) 6 0.79 (m, 3H), 1.13-1.30 (m, 14H), 1.48-1.60 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.41-2.60 (m, 6H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.89-2.98 ٠ (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H); m/z (MH) 662.56 and 664.54. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(ZH)-yl)methyl hexadecyl carbonate yo
(AY ‏المركب‎ :١ ‏(المثال‎
يتم ‎Jie‏ المنتج المطلوب كزيت أصفر (55,٠جرام»‏ 9644 الناتج).
'H NMR (ds-DMSO, 300MHz) 5 0.80 ) 3H), 1.10-1.29 (m, 26H), 1.49-1.60 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.43-2.55 (m, 6H), 2.78 (t, 2H), 2.90-2.95 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.60-6.68 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), ٠ 7.24-7.29 (m, 2H); m/z (M-C oH)" 606.52 and 608.54 (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-0x0-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl morpholine-4-carboxylate
-؟١2-‎ (£9 ‏(المثال /: المركب‎ ‏الناتج).‎ 96595 aha) ,0¥) ‏المنتج المطلوب كزيت أصفر‎ Jie ‏يتم‎ ‎'H NMR (d¢-DMSO, 300MHz) 6 1.50-1.75 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.42-2.61 (m, 6H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.26-3.40 (m, 4H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H); © m/z (MH) 591.11 and 593.15 (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl diethylcarbamate )/8 ‏(المثال 6: المركب ؛‎ ‏الناتج).‎ 9167١ ‏جرام»‎ AY) ‏المنتج المطلوب كزيت أصفر‎ Jie ‏يتم‎ Ve 'H NMR (CDCl, 300MHz) 8 1.00-1.20 (m, 6H), 1.65-1.88 (m, 4H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 4H), 3.18-3.38 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H); m/z (MH) 577.48 and 579.46. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxe-3,4-dihydroquinolin- Yo 1(2H)-yl)methyl isopentyl carbonate (Ao ‏المركب‎ :٠١ ‏(المثال‎ ‏مل مول) في‎ ٠١١ ‏في طولوين؛ 4* مل لتر‎ BY +) ‏إلى محلول فوسجين‎ ١5,7 ‏مل لترء‎ 1,7( لوناتويب-١-ليثم؟‎ ٠ ‏مل لتر) أضيف محلول من‎ ٠٠١( ‏تتراهيدروفيوران‎ ‏مل مول) في تتراهيدروفيوران )04 مل لتر) خلال ساعة. بعد ؛ ساعات تمت إزالة المواد‎ ٠ 4,7 pat) Al ‏المتطايرة تحت ضغط الفراغ و أضيف الراسب إلى محلول من النصف-امينال‎ ‏مل لتر) و‎ ٠١( ‏مل مول)؛ بيريدين‎ ٠,9 ‏جم؛‎ TY) ‏مثيل امينو بيريدين‎ SUE ‏مل مول)؛‎ ‏مل لتر).بعد التقليب‎ Yo) ‏مل لترء 9,4 مل مول) في ثاني كلوروميثان‎ VT) ‏ثالث اثيل أمين‎
م١7‏ لمدة ‎VY‏ ساعة؛ ‎addy‏ خليط التفاعل بخلات الاثيل ‎٠٠١(‏ مل ‎(LA‏ و يغسل بواسطة 765 بيكربونات الصوديوم المائي/ محلول ملحي ‎٠٠١ VY)‏ مل لتر). و جفف الطور العضوي على كبريتات الماغنسيوم»؛ رشح و بخر فراغياً. ثم نقى الراسب كروملتوغافياً على سيليكا مع التصفية بخلات الاثيل/ثاني كلوروميثان/ميثانول (1:1:001) ليعطي الناتج المرغوب فيه على 0 هيئة زيت أصفر )1,08 جم؛ ناتج %00( 'H NMR (CDCI3, 300MHz) ‏ة‎ 1.90-1.95 (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 4H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.60-2.72 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H); m/z (MH) 592.48 and 594.46. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-0xo-3,4-dihydroquinolin- ٠١ 1(2H)-yl)methyl acetate (المثال ‎:١١‏ المركب /( ody Oy ‏بم‎ acetic anhydride oy ON RN.
HoH,c'N 1 THF, 60°C oO 0 عولج محلول من المركب ‎Al‏ من ‎١ JU‏ (5950,17 جم؛ ‎0,٠05‏ مول) في ‎٠‏ تتراهيدروفيوران ‎Av)‏ مل لتر) بانهيدريد الاستيك )10,7 مل لترء )+ مول) و سخن لمدة ساعتين عند ١٠م‏ (حمام زيت). إلى هذا ‎(Jalal‏ يضاف ثالث اثيل امين )0 ‎Vy‏ مل لترء 04 مول) و يقلب لمدة ‎VT‏ ساعة عند ١٠”م.‏ و أزيل المذيب باستخدام مبخر دوار. إلى الخليط الناتج» يضاف خلات الاثيل )100 مل لتر) و هبتان )© مل لتر). و يغسل بواسطة 05 بيكربونات الصوديوم ‎YOO) SLA‏ مل لتر). بعد فصل الطبقتين؛ يضبط الأس ‎Ye‏ الهيدروجيني للطبقة المائية إلى أعلى من 7. و استخلصت الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام خليط عضوي. و تفصل الطبقة العضوية و تغسل بمحلول 709 بيكربونات الصوديوم؛ يتبعه ماء
‏منزوع الأيونات و محلول ملحي. و جفف المحلول باستخدام كبريتات الماغنسيوم» رشح و بخر‎ ‏فراغياً. ثم نقى الراسب كروملتوغرافياً على عمود سيليكا جل مع التصفية بايثانول/خلات الاثيل‎ ‏و اتحدت الأجزاء المحتوية على الناتج المرغوب و أضيف حمض 7-ترتريك‎ .(0/40) can AYA) ‏ايثانول/ماء)؛ و ينتج عنه ترسب الناتج المرغوب فيه‎ Taio ‏مذاب في‎ aa) Y,0) (%A ‏ناتج‎ © 'H NMR (CDCI3, 300MHz) 6 1.73 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.87 (dd, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.15 (m, 2H). .١١ ‏تم تحضير المركبات التالية بطريقة مماثلة للمثال‎ (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- ٠١ 1(2H)-yl)methyl dodecanoate (V ‏المركب‎ :١١ ‏(المثال‎ ‏الناتج). وتم تأكيد‎ 967١ aba ,7( ‏يتم عزل المنتج المطلوب كمادة صلبة بلورية‎
PXRD, IR, Raman, TGA 1-١7 ‏الوزن الجزيئي عن طريق تحليل مطياف الكتلة يظهر الشكل‎ ‏طيف المنتج المطلوب.‎ ‏ترا‎ NMR (CDCI3, 300MHz) & 0.87 (t, 3H), 1.24 (m, 16H), 1.62 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.86 (dd, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H). ‏لمركب‎ Lead (PXRD, IR, Raman, TGA and DSC spectra) ‏أنظر الأشكال ١-ه لخصائص‎ ٠
VY
(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo0-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl palmitate
-ا١7-‏ (المثال ‎YY‏ المركب ‎.)٠١‏ ‎Cl Ss palmitic anhydride Se’‏ 0 ‎HoH, THF, 60 °C oN 1‏ 0" 0 0 ‎TE‏ ‏يتم عزل المنتج المطلوب كمادة صلبة بلورية ‎£,Y)‏ جرام» ‎%Y‏ الناتج). وتم تأكيد الوزن الجزيئي عن طريق تحليل مطياف الكتلة. ‎'H NMR (CDCI3, 300MHz) & 0.88 (t, 3H),1.25 (m, 24 H), 1.64 (m, 2H), 1.72 (m, ©‏ ‎2H), 1.84 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.86 (dd, 2H), 3.08 (m,‏ ‎4H), 3.97 (t, 2H), 5.92 (br s, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.07 (d,‏ ‎1H), 7.14 (m, 2H).‏ ‎(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo0-3,4-dihydroquinolin-‏ ‎1(2H)-yl)methyl decanoate ٠١‏ (المثال 4 ‎:٠‏ المركب 7) ‎SI's‏ اي ~~ ‎TT 1. NaH/1 4-DIOXANE‏ ‎HN ZAIN OE 0 oN‏ ‎J 1‏ 1 جفف كلورومثيل مستر السابق على مناخل جزيئية 4 ‎A‏ تعرض محلول من اريبيبرازول )£2 جم؛ ‎٠٠‏ مول) في ‎٠‏ ؛-ديوكسان )+ ‎As‏ مل لتر) للموجات الصوتية ‎AY‏ ‎Vo‏ اريبيبرازول تماماً؛ ثم يعالج بهدريد الصوديوم ‎can VA)‏ 2,90 مول» 96760 تشتت) على مرة واحدة.بعد تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ دقيقة عند حرارة الغرفة» يعالج خليط التفاعل قطرة قطرة مع كلورومثيل استر ‎TY)‏ ,+ مول) و كمية حفازة من يوديد الصوديوم )500+ مول). و تم تسخين الخليط المعكر الناتج إلى 24 ‎ad‏ ساعتين؛ ببرد إلى حرارة الجو المحيط و يسكب في الماء.
‏و يستخلص الناتج مع خلات الاثيل؛ و تغسل طبقات خلات الاثيل المتحدة بالمحلول الملحي؛‎ ‏تجفف على كبريتات الصوديوم؛ ترشح و تركز تحت ضغط منخفض. و أعطى التحليل‎ (PV ‏جم؛ ناتج‎ 1Y,0) ‏الكروماتوغرافي على سيليكا جل الناتج المرغوب فيه‎ 'H NMR (CDCI3, 300MHz) ‏ة‎ 0.87 (t, 3H), 1.20 (m, 12H), 1.63 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.86 (t, 2H), 3.08 (m, 4H), © 3.97 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H); m/z (M'H) 632.88. ‏بطريقة مماثلة للمثال ؟:‎ (YA—) 0)lSHyall ‏تم تحضير‎ (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl benzoate ٠١ )“ ‏المركب‎ :١١ ‏(المثال‎ ‏يتم عزل المنتج المطلوب كزيت أصفر‎ 'H NMR (CDCls, 300MHz) 6 1.60-1.85 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 6.16 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), ١٠٠ 7.52-7.60 (m, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H). m/z (MH) 582.3 (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl butyrate (Y ‏المركب‎ :١١ ‏(المثال‎ ‏يتم عزل المنتج المطلوب بكروماتوجرافيا على السيليكا جل المروق بأسيتات الإثيل/‎ ٠ ‏الناتج).‎ 96/897 aba 7, 0( ‏زيت أصفر‎ aad (5) : ١ : ١( ‏ثاني كلورو ميثان/ ميثانول‎ 'H NMR ‏,يل0ط0)‎ 300MHz) ‏ة‎ 0.94 (t, 3H), 1.60-1.90 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.51 ‏ب‎ ‎2H), 2.61-2.73 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 5.91 (s,
-؟١٠8-‎ 1H), 6.55-6.61 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H). m/z (MH) 548.2 and 550.2. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl hexanoate (¢ ‏المركب‎ :١١ ‏(المثال‎ © ‏المنتج المطلوب كزيت أصفر )19,¥ جرام» 9687 الناتج).‎ Jie ‏يتم‎ ‎'H NMR (CDCl3, 300MHz) 6 0.78 (t, 3H), 1.11-1.28 (m, 4H), 1.40-1.78 (m, 6H), 2.20-2.40 (m, 4H), 2.40-2.60 (m, 6H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.88- 4.00 (m, 2H), 5.75-5.83 (m, 2H), 6.55-6.62 (m, 2H), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H). m/z (MH) 576.4 and 578.4. ٠١ (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-0x0-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl tetradecanoate (A ‏مركب‎ VA ‏(المثال‎ ‏الناتج).‎ 7074 aba 0,7) ‏يتم عزل المنتج المطلوب كمادة صلبة صفراء شاحبة اللون‎ 'H NMR (CDCl3, 300MHz) ‏ة‎ 0.87 (t, 3H), 1.07-1.37 (m, 22H), 1.55-1.70 (m, 2H), © 1.70-1.90 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.65-2.78 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H), 3.96 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.55-6.62 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H). m/z (MH) 688.4 and 690.4. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-o0x0-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl octanoate ١ (6 ‏المركب‎ :٠١ ‏(المثال‎ ‏الناتج).‎ BAY ‏المنتج المطلوب كزيت أصفر (7,7 جرام»‎ Jie ‏يتم‎
لوللا
'H NMR (CDCls, 300MHz) 6 0.82 ) 3H), 1.15-1.35 (m, 10H, 1.55-1.87 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.65-2.73 (m, 4H), 2.85 (dd, 2H), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 5.85-5.92 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10- 7.16 (m, 2H). m/z (MH) 604.3 and 606.3. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-o0x0-3,4-dihydroquinolin- © 1(2H)-yl)methyl isopropyl carbonate
(6A ‏المركب‎ :٠١ ‏(المثال‎
يتم عزل المنتج المطلوب كزيت برتقالي اللون )8 ‎Y,‏ جرام؛ 961 الناتج).
'H NMR (CDCl, 300MHz) § 1.31 (d, 6H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.60-2.71 (m, 6H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), ٠ 4.89-4.97 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H). m/z (MH) 564.3 and 566.3. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo0-3,4-dihydroquinolin- 1(ZH)-yl)methyl methylcarbamate
(8 ‏المركب‎ oY) Jad) ve
يتم عزل المنتج المطلوب كزيت أصفر )¥,1 جرام» 9607 الناتج).
'H NMR (CDCl3, 300MHz) & 1.68-1.88 (m, 4H), 2.49 (dd, 2H), 2.60-2.73 (m, 6H), 2.80-2.90 (m, 5H), 3.02-3.12 (m, 4H), 3.95-4.02 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.93-6.70 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H). m/z (MH) 535.5 and 537.5. Y. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxe-3,4-dihydroquinolin- 1(ZH)-yl)methyl decylcarbamate
(المثال "» المركب £1(
-٠١7؟-‏ يتم عزل المنتج المطلوب كمادة صفراء )2,00 جرام» % الناتج). 'H NMR (CDCls, 300MHz) & 0.86 (t, 3H), 1.18-1.35 (m, 16H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.58-2.72 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 4H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.78 (NH), 5.90 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H). m/z (M'H) © 661.6 and 663.6. 7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo0-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl isobutyrate
AVY ‏المركب‎ (YY ‏(المثال‎ ‎'H NMR (CDCls, 300MHz) & 1.18 (d, 6H), 1.68-1.88 (m, 4H), 2.45-2.73 (m, 9H), ٠ 2.87 (dd, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.55-6.60 (m, 2H), 6.93- 6.97 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H). m/z (MH) 548.15. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(ZH)-yl)methyl cyclopentanecarboxylate (YY ‏المركب‎ (YE ‏(المثال‎ Yo 'H NMR (CDCl3, 300MHz) 8 1.47-1.93 (m, 13H), 2.50-2.60 (mm, 2H), 2.60-2.90 (m, 8H), 3.02-3.15 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H). m/z (MH) 574.15. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl cyclobutanecarboxylate Ye. (VE ‏المركب‎ cYo ‏(المثال‎ ‎'H NMR (CDCl;, 300MHz) 8 1.82-1.91 (m, 3H), 1.22-1.30 (m, 2H), 1.75-2.05 (m, 6H), 2.05-2.40 (m, 6H), 2.68-2.73 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 4H),
3.96 (t, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H). m/z (M"H) 560.19. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl cyclohexanecarboxylate 2
(Yo ‏(المثال 7؟؛ المركب‎ 'H NMR (CDCls, 300MHz) 6 1.15-1.35 (m, 3H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.55-1.95 (m, 10H), 2.21-2.40 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.62-3.00 (m, 8H), 3.02-3.12 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H). m/z (MH) 588.24. ٠١ (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl 2-(2-methoxyethoxy)acetate
(¢ ٠ ‏المركب‎ (YY ‏(المثال‎ ‎'H NMR (CDCl, 300MHz) 8 1.56-1.90 (m, 6H), 2.43-2.55 (m, 2H), 2.55-2.80 (m, 4H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.20 (s, yo 2H), 5.97 (s, 2H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H). m/z (M'H) 594.17. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(ZH)-yl)methyl 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)acetate
(8) ‏المركب‎ (YA ‏(المثال‎ Y. 'H NMR (CDCl, 300MHz) 5 1.65-1.93 (m, 6H), 2.49-2.60 (m, 2H), 2.61-2.77 (m, 4H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.02-3.20 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.55-6.59
(m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H). m/z 11 17( 638.30. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl pivalate (8Y ‏المركب‎ YA ‏(المثال‎ 0
'H NMR (CDCl;, 300MHz) 6 1.21 (s, 9H), 1.65-1.88 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 6H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.54-6.60 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H); m/z (MH) 562.39. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-0x0-3,4-dihydroquinolin- ٠ 1(2H)-yl)methyl 2-hydroxyethylcarbamate (Example 30, Compound 36) (T= ‏أوكسو‎ -7 -)يسكوتويب)لي-١-نيزاربب)لينفورولك‎ (EF ‏-(7؛‎ 4(- (-٠(((-7 ‏تم تخليق‎ ‏؛-ثامي هيدروكينولين-(117)-يل)ميثوكسي)كربونيل امينو)اثيل ميثاكريلات (0, جم) بطريقة‎ ‏ساعة ثم يركز‎ ١8 ‏مماثلة للمثال ؟. و تفاعل مع 90176 و1011/ميثانول عند حرارة الغرفة لمدة‎ 1:1:0,7 ‏إلى‎ 1:1٠:01 ‏عند 56 ثم. و نقى الراسب كروماتوغافياً على سيليكا مع التصفية ب‎ Vo ‏ميثائول. و اعيد بلورة الزيت الأصفر الناتج من خلات الاثيل/ هبتان ليعطي‎ [EIOAC [DCM
(%Y ‏جم؛‎ ١ ,7( ‏مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء‎ 'H NMR ‏,يل2ط)‎ 300MHz) 5 1.60-1.88 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.50-2.75 (m, 6H), 2.75-2.89 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 4H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.58-3.78 (m, 2H), 3.89-4.05 (m, 2H), 5.30-5.45 (m, NH), 5.91 (s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.91- Y. 6.96 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H). m/z (MH) 565.16. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-o0xo-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methy! bis(2-hydroxyethyl)carbamate
-YY¢-
(المثال ‎eV)‏ المركب ‎(YV‏ ‏إلى محلول من نصف ‎Al Jl)‏ ) جم ‎vee‏ مول) في ثاني كلوروميثان ) ‎Ye‏ ‏مل لتر) عند حرارة الغرفة يضاف بيريدين ‎TA)‏ ,+ مل لتر)؛ يتبعه بارا-نيترو فنيل كلوروفورمات ‎١0007 aa 77(‏ مول). بعد 90 دقيقة؛ يضاف ثاني ايثانول امين (7,0 جم 4 ‎٠,077‏ ‏° مول) و ثالث اثيل امين ‎YY)‏ مل لتنء ‎٠,684‏ مول). بعد ؟ ‎caleba‏ يخفف التفاعل بثاني كلوروميثان ويغسل ببيكربونات الصوديوم المشبع؛ يجفف على كبريتات الماغنسيوم و يبخر. ‎٠‏ و نقى الراسب كروماتوغرافياً على سيليكا مع التصفية ب ‎[DEM 1:1:0.7 (UV) ee)‏
(TY ‏جم‎ AT) ‏ميثانول ليعطي مركب العنوان على هيئة مادة صمغية‎ [EIOAC
'H NMR ‏,يلوص)‎ 300MHz) 6 1.70-1.82 (m, 4H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.59-2.79 (m, 6H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.00-3.12 (m, 4H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), ٠ 3.61-3.70 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 2H), 5.90 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H). m/z (MH) 609.21. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo0-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl 4-methylpiperazine-1-carboxylate
(YA Sal (YY ‏(المثال‎ yo
يتم تخليق المركب ‎١6١‏ بطريقة مشابهة للمثال ‎YA,‏
'H NMR (CDCl3, 300MHz) § 1.68-1.88 (m, 4H), 2.25-2.42 (m, 7H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 6H), 2.85 (dd, 2H), 3.02-3.16 (m, 4H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 5,92 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H). m/z (MH) 604.24. Ye. (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo0-3,4-dihydroquinolin- 1(2H)-yl)methyl 1,4'-bipiperidine-1'-carboxylate
(v4 ‏المركب‎ (YY ‏(المثال‎
دولا يتم تخليق المركب ‎VEY‏ بطريقة مشابهة للمثال ‎YA,‏ ‎'H NMR )وول١, 300MHz) 6 1.26-2.06 (m, 14H), 2.31-2.91 (m, 17H), 2.95-3.18 (m,‏ ‎4H), 3.97 (t, 2H), 4.0-4.37 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.90-‏ ‎(m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H); m/z (M"H) 672.25‏ 6.99 ‎7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-1-(methoxymethyl)-3,4- °‏ ‎dihydroquinolin-2(1H)-one‏ ‏(المثال ؛؟؛ المركب ‎)٠٠١‏ ‏إلى خليط من نصف امينال ‎£Y aa 7,١( AT‏ مل مول) في ثاني كلوروميثان ‎Vo)‏ ‏مل لتر) أضيف ثيونيل كلوريد )1,0 مل لترء 17,76 مل ‎(se‏ و يقلب ‎sad‏ ساعتين عند حرارة ‎٠‏ الغرفة. و يضاف إلى خليط التفاعل ميثانول ‎٠١(‏ مل لتر) و يقلب لمدة ساعتين اخرتين. و يسكب التفاعل في بيكربونات الصوديوم المشبع؛ يجفف على كبريتات الماغنسيوم و يبخر ‎٠.‏ و نقى الراسب كروماتوغافياً على سيليكا مع التصفية ب 0.1 :1:1 ‎[ELOAC [DCM‏ ميثانول ليعطي مركب العنوان على هيئة مادة صلبية لونها أصفر فاتح ‎VY)‏ جم» 96767). ‎'H NMR (CDCls, 300MHz) & 1.65-1.83 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.58-2.70 (m, 6H),‏ ‎(dd, 2H), 2.99-3.01 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.55 (dd, ٠‏ 2.82 ‎1H), 6.88 (dd, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H). m/z (MH)‏ .492.05 ‎1-(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-‏ ‎dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-ethoxy-2-oxoethyl decanoate‏ ‎(Fo Jad) ٠‏ المركب ‎)١١١‏ ‏خليط من اريبيبرازول (7.0 ‎can‏ 0,§ مل مول)؛ اثيل جليوكسيلات ‎١(‏ 709 محلول في طولوين؛ 7,7 مل لتر)؛ كربونات البوتاسيوم )£9 ,+ جم 3,7 مل مول)» تترابيوتيل امونيوم بروميد (/0,51 جم؛ ‎VA‏ مل مول) و ثاني كلوروميثان ‎Yo)‏ مل لتر) تم تسخينه بالارتجاع لمدة
؛ ساعات. و برد خليط التفاعل و يغسل بسرعة بالماء؛ يجفف عللا كبريتات الماغنسيوم و يرشح. و يعالج المحلول الناتج بالبيريدين ‎VA)‏ مل لترء 77,7 مل مول) ثم ديكانويل كلوريد )1 ؟ مل لترء 77,7 مل مول). بعد التقليب لمدة ¥ ‎cle La‏ يضاف ميثانول ‎١(‏ مل لتر) و يقلب لمدة ‎٠١‏ دقائق أخرى. و يغسل خليط التفاعل ببيكربونات الصوديوم المائي المشبع؛ يجفف 0 على كبريتات الماغنسيوم و يبخر . و نقى الراسب على سيليكا مع التصفية ب ‎Vidi)‏ ‎[EIOAC [DCM‏ ميثانول ليعطي مركب العنوان على هيئة زيت أصفر (1,7 ‎can‏ 96778). ‎300MHz) § 0.86 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.05-1.40 (m, 12H), 1.59-‏ ,يلوو) ‎'H NMR‏ ‎(m, 2H), 1.75-1.98 (m, 4H), 2.40-2.54 (m, 2H), 2.60-3.07 (m, 10H), 3.15-3.32‏ 1.75 ‎(m, 4H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.09-4.21 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.95-7.00‏ ‎(m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H). m/z (MH) 704.38. ٠١‏ ‎(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-‏ ‎1(2H)-yl)methyl 4-acetamidobutanoate‏ (المثال ‎FT‏ المركب £8( إلى معلق من نصف امينال ‎AT‏ (1, جم؛ 0,0 مل مول) في ثاني كلوروميثان ‎To)‏ ‎de Vo‏ لتر) أضيف ثالث اثيل أمين ‎VT)‏ مل لترء 11,4 مل مول)؛ يتبعه إضافة ميثان سلفونيل كلوريد ل ‎٠٠ PEA‏ مل مول) خلال ؟ دقائق. و يقلب خليط التفاعل لمدة ‎Yo‏ دقيقة ثم يضاف 7١-استيل-؛‏ -امينو حمض بيوتيريك ‎١ ,١(‏ جم؛ ‎٠١١‏ مل مول). ثم يسخن خليط التفاعل بالارتجاع لمدة ‎YA‏ ساعة؛ يبرد و يغسل ببيكربونات الصوديوم المائي المشبع؛ يجفف على كبريتات الماغنسيوم؛ يرشح و يبخر. و نقى الراسب على سيليكا مع التصفية ب ‎ViVi)‏ ‎٠٠‏ إلى ‎[EIOAC [DCM :٠:0.7‏ ميثانول ليعطي مركب العنوان على هيئة ‎sale‏ صلبة بيضاء مائلة إلى الأصفر ‎,١(‏ جم 4 967). ‎'H NMR (CDCls, 300MHz) § 1.70-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 4H), 1.97 (s, 3H),‏ ‎(t, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 6H), 2.83-2.88 (m, 2H), 3.03-3.12 (m,‏ 2.41
طحفقه ‎4H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 5.85-5.92 (m, 3H), 6.58 (d, 2H), 6.92-‏ ‎(m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H). ). m/z (MH) 605.08.‏ 6.96 ‎(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-‏ ‎1(2H)-y)methyl 4-octanamidobutanoate‏ © (المثال ‎(YY‏ المركب £0( يتم تخليق المركب ‎١,6( VE‏ جرام) بطريقة مشابهة للمثال ‎YEA,‏ ‎'H NMR (ds-DMSO, 300MHz) § 0.79 (t, 3H), 1.10-1.28 (m, 8H), 1.38-1.48 (m, 2H),‏ ‎(m, 6H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 4H), 2.40-2.60 (m, 6H), 2.72-‏ 1.50-1.77 ‎(m, 2H), 2.87-3.02 (m, 6H), 3.90-4.00 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.58-6.63 (m, 2H),‏ 2.81 ‎(m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H). m/z (MH) 689.47. ٠١‏ 7.04-7.02 ‎(5-(2-(4-(benzo|d]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-chloro-2-oxeindolin-1-‏ ‎yl)methyl hexanoate‏ (المركب 8 ‎(YY ١‏ ‎eons 0‏ ف | 0 ل
‎eA 2‏ لمح ان بارس ‎Vo‏ خطوة ‎:١‏ يضاف كلوريد الثيونيل ( ‎٠١ can ١,١‏ مل ‎(go‏ يتبعه كمية حفازة من ‎“NN‏ ‏ثاني مثيل فورماميد ‎٠١(_‏ مل لتر) إلى محلول من حمض هكسانويك ‎AT can ٠١(‏ مل مول) في ثاني كلوروميثان ‎٠٠١(‏ مل لتر) عند ©7-» ""م. و يقلب محلول التفاعل عند نفس الحرارة لمدة ساعتين تحت ضغط جو من النيتروجين» عند اكتمال مادة البدء يتحليل ‎TLC‏ و تبخرت المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض تحت ‎pf‏ و الذي يعطي مادة سائلة ‎Aa‏ كلوريد
‎٠‏ الهكسانويل (حوالي ‎٠5‏ جم).
~YYA- ‏مل‎ YYA can FLA) ‏خطوة ؟: إلى كلوريد الهكسانويل السابق» يضاف بارافورمالديهيد‎ ‏"م تحت ضغط جو‎ ١-"7* ‏مل مول) عند‎ ١١7 ‏جم؛‎ +, TTY) SLOW ‏مول) و كلوريد الزنك‎ ‏لمدة © ساعات؛ و التي‎ 290-9 ie ‏خامل ثم يسخن إلى 90”م. و تم تقليب الكتلة السميكة‎ ‏بعد التبريد تعطي ناتج خام؛ كلورومثيل هكسانوات و الذي ينقى كروماتوغرافياً على عمود سيليكا‎ da © "H-NMR (CDCI3, 500 MHz): & 5.70 (s, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.69- 1.61(m, 2H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.90-0.88 (t, J=7, 3H). s-N = sN NN of Ci N TEA, DMAP of ‏ما ريحب‎ + ‏ليه‎ ‎0 0
Ag ‏لتر) إلى‎ de) ‏مل مول) في ثاني كلوروميثان‎ ٠9.٠0 ‏خطوة ©: يضاف كلورومثيل هكسانوات (7,18 جم»‎ ‏مل مول) و‎ YY ‏مل مول)؛ ثالث اثيل امين )£0 مل لترء‎ 9.7 can £40 ‏معلق من القاعدة الحرة زبرازيدون‎ Vs ‏مل لتر) عند‎ YE) ‏مل مول) في ثاني كلوريد ميثان‎ © can ١706 (DMAP) ‏؛-ثاني مثيل امينو بيريدين‎ ‏مل‎ ٠٠١( ‏و يقلب محلول التفاعل لمدة ؛ ؟ ساعة عند نفس الحرارة. و يغسل الخليط الخام بالماء‎ OF ٠-٠
TYY ‏مل لتر)؛ عند تبخر المذيب فراغياً تحت 0٠؛؟*م يعطي مركب العنوان» مركب‎ ٠٠١( ‏لتر) ثم بمحلول ملحي‎ (%YY ‏جم ناتج‎ ٠, 4( ‏و الذي ينقى مرة أخرى كروماتوغرافياً على عمود سيليكا جل‎ 'H-NMR(CDCI3, 500 MHz) : ‏7.92-7.90ة‎ (d, J=7.5,1H) , 7.82-7.80 (d, J=7.5,1H) ٠٠ ,7.48-7.45 (t, J=7.5,1H), 7.37-7.34 (t, J=1.5,1H) , 7.17 (s,1H),7.05 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.60-3.55 (m,6H) , 2.98-2.95 (t, J=7.5,2H) , 2.79-2.78 (m, 4H),2.68-2.65 (t,
J=8.5, 2H),2.35-2.32 (t, J=7.5,2H) , 1.64-1.61 (t, 127.5. 2H), 1.29-1.25 (m, 4H), 0.88- 0.85 (t, J=7, 3H). Mass (m/z) = 541 [M" + 1].
(5-(2-(4-(benzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-chloro-2-oxoindolin-1- yl)methyl dodecanoate (Vv بكرملا ‏(المثال ؟؟؛‎
YA, ‏بطريقة مشابهة للمركب 77 المثال‎ ١ 4 ‏يتم تخليق المركب‎ '"H-NMR(CDCI13, 500 MHz): 6 7.92-7.90 (d, J=7.5, 1H) , 7.82-7.80 (d, J=7.5,1H) 5 ,7.48-7.45 (t, J=7.5, 1H), 7.37-7.34 (t, J=7.5, 1H) , 7.17 (s, 1H),7.05 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 6H) , 2.98-2.95 (t, J=8, 2H) , 2.79-2.77 (m, 4H),2.68-2.65 (t, J=8, 2H),2.34-2.31 (t, J=7,2H) , 1.63-1.60 (m, ,2H), 1.24(s, 16H), 0.89-0.86 (t, J=7, 3H).
Mass (m/z) = 625.5 ]11 + 1]. (5-(2-(4-(benzo|d]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-chloro-2-oxoindolin-1- ٠١ yl)methyl palmitate (Example 40, Compound 326) (9 ‏(المثال 6 المركب‎ "H-NMR (CDCl3, 500 MHz): § 7.92-7.90 (d, J=7.5, 1H), 7.82-7.80 (d, J=7.5, 1H), 7.48-7.45 (t, J=17.5, 1H), 7.37-7.34 (t, J=7.5, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 6H), 2.98-2.95 (t, J=8, 2H) , 2.79-2.77 (m, 4H), 2.68-2.65 (t, J=8, Yo 2H), 2.34-2.31 (t, J=8, 2H) , 1.63-1.56 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 24H), 0.88-0.86 (t,
J=7, 2H). Mass (m/z) = 681.5 [M' +1]. (7-[(4-biphenyl-3yl methyl)piperazin-1-yl]-2-oxobenzo|[d]oxazol-3(2H)-yl)methyl acetate (EVV ‏المركب‎ ef) Judy ٠ 0
J 1 9 rg ‏ُو 06م‎ ‏ليمي‎ 0- NN + ‏ل‎ ‏ري‎ Ao /\ 473 ‏نمذك“‎ N N ‏نا‎ ‏قطرة قطرة إلى‎ (Jars oT can 0) ‏خطوة ١؛ تخليق كلورومثيل اسيتات: أضيف كلوريد الأستيل‎ ‏مول) عند‎ ١507 ‏جم؛‎ VO) ‏مول) و كلوريد زنك لا مائي‎ ١500 can 8,9( ‏خليط من بارافورمالديهيد‎
ا سلا صفر*م تحت ضغط الأرجون.و سخن خليط التفاعل إلى حرارة الغرفة و تم تقليبه لمدة ساعة؛ ثم سخن إلى 6م لمدة ‎VA‏ ساعة. و رشحت المادة الصلبة و غسلت بثاني كلوروميثان» و ركز المرشح فراغياً عند ‎TY‏ ‏ليعطي الناتج المرغوب فيه ‎TT)‏ حم؛ ناتج 4 964). و يستخدم الناتج مباشرة (بدرون تنقية) في الخطوة التالية و يخزن بمنخل جزيئي ‎(AE)‏ ‏© خطوة ؟؛ تخليق يودومثيل اسيتات: أضيف يوديد الصوديوم ‎YY,‏ جم؛ ‎١18‏ مول) إلى محلول من كلورومثيا اسيتات )1,7 جم؛ 5056© مول) في اسيتونيتريل ‎TT)‏ مل لتر). و غطت القارورة برقائق الألومنيوم لمنع الضوء و يقلب عند حرارة ‎gall‏ المحيط ‎١ Badd‏ ساعة. و قسم خليط التفاعل بين ثاني كلوروميثان و الماء؛ و تستخلص الطبقة المائية مع ثاني كلوروميثان. و تغسل المواد العضوية المتحدة ببيكربونات الصوديوم المانئي المشبع؛ محلول ‎96٠١‏ ماني من سلفيت الصوديوم و محلول ملحي ثم يجفف بكبريتات الصوديوم و يركز ليعطي ‎٠‏ > الناتح ‎dT)‏ جم؛ ناتج 9617) على هيئة زيت أصفر. خطوة ©: أضيف بيوتيل ليثيوم عادي (6, مولار في هكسان؛ ‎Ved‏ مل لترء ‎١5007‏ مول) قطرة قطرة بسرنجة إلى محلول ‎lie‏ من بيفيبرونوكس )87 ‎١007 can)‏ مول) في تتراهيدرو فيوران عند -8//ام. بعد ساعة أضيف محلول من يودومثيل اسيتات ‎,١(‏ جم؛ ‎١5005‏ مول) قطرة قطرة عند ‎OV ١-‏ و تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١6‏ ساعة. و يغمر خليط التفاعل في محلول مائي مشبع من كلوريد الأمونيوم و يستخلص مع ‎Yo‏ خلات الاثيل. و تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ‎١‏ عياري هيدروكسيد الصوديوم؛ ثم يجفف بكبريتات الصوديوم و يركز فراغياً. و ينقى بالوميض الكروماتوغرافي ليعطي المركب 4176 ‎YO)‏ ,+ جم ناتج 9614). ‎(s, 3H), 2.565 (s, 4H), 3.183 (s, 4H), 3.597 (s,‏ 2.034 ة ‎'H NMR (DMSO, 400MHz)‏ ‎2H), 5.765 (s, 2H), 6.696-6.717 (d, 1H), 6.882-6.901 (d, 1H), 7.091-7.182 (t, 1H),‏ ‎(q, 2H), 7.404-7.473 (m, 3H), 7.515-7.555 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.639-‏ 7.315-7.370 ‎(d, 2H). m/z (M+H) 457. Yo.‏ 7.657 ‎(7-[(4-biphenyl-3yl methyl)piperazin-1-yl]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl) methyl‏ ‎butyrate.‏ ‏(المثال ‎ct Y‏ المركب ‎(EVV‏
‏باستخدام كلوريد البيوتانول. وتمت‎ ١ ‏بطريقة مشابهة للمثال‎ ٠١١ ‏يتم تحضير المركب‎ ‏جرام؛ 7645 الناتج).‎ ٠ °) ‏التنقية بكروماتوجرافيا التي تعطي المنتج المطلوب‎ 1H NMR (DMSO, 400MHz) 6 1.065 (t, 3H),1.448-1.54 (m, 2H), 2.284-2.320 (t, 2H) ,2.564 (s, 4H), 3.184 (s, 4H), 3.597 (s, 2H), 5.787(s, 2H), 6.694-6.713 (d, 1H), 6.878- 6.896 (d, 1H), 7.092-7.133 (t, 1H), 7.315-7.370 (q, 2H), 7.422-7.533 (m, 3H), 7.535- 5 7.555 (d, 1H), 7.639 (d, 1H), 7.657-7.660 (d, 2H). m/z (M+H)485. (7-[(4-biphenyl-3yl methyl)piperazin-1-yl]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)methyl hexanoate (VY ‏(المثال 47؛ المركب‎ ٠ ‏باستخدام كلوريد البيوتانول. وتمت‎ ١ ‏بطريقة مشابهة للمثال‎ 4٠١7 ‏يتم تحضير المركب‎ ‏التنقية بكروماتوجرافيا التي تعطي المنتج المطلوب ) 1 » جرام؛ 76768 الناتج).‎ 1H NMR (DMSO, 400MHz) 6 0.774 (t, 3H),1.114-1.187 (m, 4H), 1.433-1.506 (m ‏و‎ ‎2H), 2.291-2.328(t, 2H), 2.564 (s, 4H), 3.182 (s, 4H), 3.597 (s, 2H), 5.783(s, 2H), 6.693-6.713 (d, 1H), 6.870-6.890 (d, 1H), 7.090-7.130 (t, 1H), 7.314-7.351 (q, 2H), yo 7.422-7.472 (m, 3H), 7.535-7.554 (d, 1H), 7.589 (d, 1H), 7.638-7.656 (d, 2H). m/z (M+H)513. (7-[(4-biphenyl-3yl methyl)piperazin-1-yl}-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)methyl palmitate ٠١ )477 ‏(المثال 44؛ المركب‎ ‏باستخدام كلوريد البيوتانول. وتمت‎ ١ ‏يتم تحضير المركب 477 بطريقة مشابهة للمثال‎ . ‏جرام؛ و الناتج)‎ ٠ °) ‏التتقية بكروماتوجرافيا التي تعطي المنتج المطلوب‎
‎1H NMR (DMSO, 400MHz) 6 0.819 (t, 3H),1.127-1.302 (m, 22H), 1.437-1.454 (t,‏ ‎2H), 2.287-2.305(t, 2H), 2.564 (s, 4H), 3.182 (s, 4H), 3.596 (s, 2H), 5.784(s, 2H),‏ ‎(d, 1H), 6.863-6.882 (d, 1H), 7.083-7.124 (t, 1H), 7.331-7.368 (q, 2H),‏ 6.688-6.708 ‎(m, 3H), 7.534-7.553 (d, 1H), 7.587 (d, 1H), 7.635-7.653 (d, 2H). m/z‏ 7.400-7.470 ‎(M+H)653. ©‏ ‎(7-[(4-biphenyl-3yl methyl)piperazin-1-yl|-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)methyl‏ ‎decanoate‏ ‏(المثال ‎cto‏ المركب 619(
يتم تحضير المركب £19 بطريقة مشابهة للمثال ‎١‏ باستخدام كلوريد البيوتانول. وتمت
. ‏ف الناتج)‎ aba +, A) ‏التنقية بكروماتوجرافيا التي تعطي المنتج المطلوب‎ ٠ 1H NMR (DMSO, 400MHz) 6 0.795-0.829 (t, 3H),1.140-1.211 (m, 12H), 1.438- 1.471 (t, 2H), 2.288-2.324(t, 2H), 2.562 (s, 4H), 3.181 (s, 4H), 3.595 (s, 2H), 5.783(s, 2H), 6.689-6.709 (d, 1H), 6.856-6.884 (d, 1H), 7.083-7.124 (t, 1H), 7.311- 7.367 (q, 2H), 7.400-7.470 (m, 3H), 7.533-7.552 (d, 1H), 7.587 (d, 1H), 7.635-7.653 (d, 2H). m/z (M+H)569. yo (7-[(4-biphenyl-3yl methyl)piperazin-1-yl]-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)methyl isobutyrate (Example 46, Compound 414).
(المثال £7 المركب 4 )£(
يتم تحضير المركب 4946 بطريقة مشابهة للمثال ‎4١‏ باستخدام كلوريد البيوتانول. وتمت
‎٠‏ التتقية بكروماتوجرافيا التي ‎aad‏ المنتج المطلوب ‎F)‏ ,+ جرام؛ 7619 الناتج). ‎(d, 6H),2.478-2.553 (m, 1H), 2.562 (s,‏ 1.027-1.044 ة ‎1H NMR (DMSO, 400MHz)‏ ‎4H), 3.185 (s, 4H), 3.597 (s, 2H), 5.785(s, 2H), 6.692-6.713 (d, 1H), 6.873-6.892 (d,‏
‎1H), 7.093-7.134 (t, 1H), 7.315-7.369 (q, 2H), 7.403-7.472 (m, 3H), 7.533-7.555 (d,‏ ‎1H), 7.590 (d, 1H), 7.657-7.660 (d, 2H). m/z (M+H)485.‏ ‎(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxoquinolin-1(2H)-‏ ‎yl)methyl butyrate‏ © (المثال 497؛ المركب ‎(Yor‏ ‎(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-‏ ‎1(2H)-yl)methyl butyrate‏ (المركب ‎WS )١‏ هو موصوف في المثال ‎supra ٠6‏ ‎ASO‏ 0 سه 0 ‎DDQ,TFA |‏
LD me ELD
Ci 0 0 Ci 0 0 ١ (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2- ‏إلى محلول مقلب من‎
THF ‏جم» 9,5 مل مول) في‎ ¥,Y1) ox0-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)methyl butyrate 0= ‏مل لترء 8,17؟ مل مول) يتبعه 7 7-ثاني كلورو‎ V,VE) TFA ‏مل لتر) يضاف‎ ٠٠١( ‏مل لتر). و تم‎ 0١7117 ‏جمء 0,88 مل مول) في‎ 1,0٠ ‏7-ثاني سيانوبنزوكينون (0100؛‎ ‏مل لتر) ثم‎ ٠٠١( ‏تقليب التفاعل عند حرارة الغرفة خلال نهاية الاسبوع. و يخمد التفاعل بالماء‎ Vo ‏مل لتر). و أضيف بيكربونات‎ ٠٠١( ‏مل لتر) و ثاني كلوروميثان‎ Ter) ‏يسكب في الماء‎ ‏دقيقة. أضيف (700 مل لتر) و رشح‎ "٠ ‏جم) و قلب الخليط لمدة حوالي‎ ٠٠١( ‏الصوديوم‎ ‏الخليط. و نقل المرشح المجمع إلى قمع فصل و تفصل الطبقات. و استخلصت الطبقة المائية‎ ‏مل لترء‎ ٠٠١ XY) ‏مل لتر) و غسلت العضويات المتحدة بالماء‎ Veo XY) ‏مع ثاني كلوروميثان‎ ‏محلول ملحي(١٠٠ مل لتر) و جفف على كبريتات الماغنسيوم. بعد الترشيح؛ ازيلت المواد‎ - ٠ 1:٠( / ‏ميثانول‎ 964- ٠ ‏المتطايرة. و نقيت المادة الخام كروماتوغرافياً على سيليكا مع التصفية‎
-2؟7- خلات الاثيل/ ثاني كلوروميثان). و أعيدت بلورة الزيت من الميثانول ليعطي المركب )10 ‎٠ 9‏ جم آلا,7 مل ‎(se‏ ناتج ‎(%1Y‏ ‎(1H, d), 7.45 (1H, d), 7.19-7.06 (2H, m), 6.99-‏ 7.63 ة ‎"H-NMR (300MHz, CDCls)‏ ‎(1H, m), 6.88-6.78 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6.33 (2H, s), 4.06 (2H, t), 3.17-2.99‏ 6.90 ‎(4H, bs), 2.74-2.43 (6H, m), 2.35 (2H, t), 1.94-1.54 (6H, m), 0.93 (3H, t). °‏ تم تخليق المركبات التالية بطريقة مماثلة للمثال ١؛‏ عن طريق بادئات ©؛ ؛ -ثاني هيدرو: ‎(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxoquinolin-1(2H)-‏ ‎yD)methyl palmitate‏ (المثال 48 المركب ‎(Vo‏ ‎٠‏ يتم تخليق المركب ‎١59‏ بطريقة مشابهة للمثال 7١؛‏ من المركب ‎Vo,‏ ‎g. "H-NMR (400MHz, CDCl;) 8 7.62 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.18-7.10 (2H, m),‏ 2.04 ‎(1H, m), 6.87-6.80 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.05 (2H, 0. 3.15-‏ 6.98-6.91 ‎(4H, bs), 2.74-2.44 (6H, my), 2.35 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.80-1.68 (2H, m)‏ 2.99 ‎(2H, m), 1.32-1.14 (24H, m), 0.87 (3H, t).‏ 1.66-1.55 ‎(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxoquinolin-1(2H)- Vo‏ ‎yl)methyl laurate‏ (المثال 44؛ المركب ‎(Vol‏ ‏يتم تخليق المركب ‎١576‏ بطريقة مشابهة للمثال 5497 من المركب 7. ‎g. "H-NMR (400MHz, CDCl3) § 7.62 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.17-7.10 (2H, m),‏ 1.37 ‎(1H, m), 6.87-6.80 (2H, m), 6.51 (1H, d), 6.33 (2H, s), 4.06 (2H, t), 3.12- ٠‏ 6.96-6.92 ‎(4H, bs), 2.71-2.59 (4H, bs), 2.50 (2H, t), 2.35 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.78-‏ 3.01 ‎(2H, m) 1.66-1.55 (2H, m), 1.32-1.16 (16H, m), 0.86 (3H, 1).‏ 1.69
—YYo- (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxoquinolin-1(2H)- yDmethyl stearate (0 Te Sal co ‏(المثال‎ ‎.١١ ‏من المركب‎ ؛١‎ Jal ‏بطريقة مشابهة‎ ٠6١ ‏يتم تخليق المركب‎ 1.38 g'H-NMR (400MHz, CDCl3) ‏ة‎ 7.62 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.17-7.11 2H, m), © 6.97-6.92 (1H, m), 6.87-6.79 (2H, m), 6.51 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.13- 3.00 (4H, bs), 2.73-2.58 (4H, bs), 2.50 (2H, t), 2.35 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.79- 1.69 (2H, m) 1.66-1.55 (2H, m), 1.32-1.14 (28H, m), 0.87 (3H, 1) (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxoquinolin-1(2H)- yl)methyl acetate ٠١ (You ‏المركب‎ coy ‏(المثال‎ ‎.١ ‏بطريقة مشابهة للمثال ١؛ من المركب‎ ١٠5١ ‏يتم تخليق المركب‎ 1.61 ‏ع‎ "H-NMR (300MHz, CDCl3) § 7.63 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.18-7.11 (2H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 6.90-6.80 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.07 (2H, t), 3.14- 3.01 (4H, bs), 2.73-2.59 (4H, bs), 2.51 (2H, t), 2.12 (3H, s), 1.95-1.82 (2H, m), 1.82- ١٠ 1.68 (2H, m) (7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxoquinolin-1(2H)- yl)methyl 2,2-dimethylbutanoate (Vio ‏المركب‎ co¥ ‏(المثال‎ ‎NCSA ‏بطريقة مشابهة للمثال 7١؛ من‎ ١65 ‏يتم تخليق المركب‎ Ye. 1.02 ‏ع‎ "H-NMR (400MHz, CDCl3) 8 7.61 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.17-7.10 (2H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 6.51 (1H, ‏لل‎ 6.31 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.12-
-yYyi- 3.02 (4H, bs), 2.71-2.60 (4H, bs), 2.50 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.78-1.68 (2H, m) 1.55 (2H, q), 1.15 (6H, s), 0.81 (3H, 1). (2-(N-(1-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-4-y1)-N- methylamino)-6-oxopvrimidin-1(6H)-yl) methyl octanoate (Vet ‏المركب‎ cov Jud) © :١ ‏الخطوة‎ ‎0 0
Ao + CH,0 206 eA ‏مول) قطرة قطرة إلى خليط من‎ 0.06 ean ٠١( ‏أضيف كلوريد الاوكتانويل‎ ‏مول)‎ 0.0007 can 0,1167( ‏جم 5076© مول) و كلوريد الزنك الامائي‎ Ae VY) ‏بارافورمالديهيد‎ ‎sad Yo ‏عند صفر"م تحت ضغط الأرجون. بعد اكتمال الإضافة؛ يقلب خليط التفاعل عند‎ ٠ ‏ساعة. و رشحت المادة الصلبة و غسلت بثاني‎ ١6 ‏ساعة؛ ثم يسخن إلى 0”م لمدة‎ 9,0) ‏كلوروميثان. و ركز المرشح فاغياً عند 7١؟”م ليعطي كلورومثيل اوكتانوات المرغوب فيه‎ ‏ناتج نل و الذي يستخدم مباشرة (بدون تنقية) في الخطوة التالية. و خزن هذا الناتج‎ can
Bila ‏للإبقاء عليه‎ (ACE) ‏خلال منخل جزيئي منشط‎
Naka 0 0 ‎gH‏ لقلا ل أضيف يوديد الصوديوم ‎(Use ©1449 aa YY)‏ إلى محلول من كلورومثيل اوكتانوات )4,0 ‎aa‏ 0447© مول) في اسيتونيتريل ‎٠٠١(‏ مل لتر). و غطت القارورة برقائق الألومنيوم لمنع الضوء و يقلب عند 75م لمدة ‎١6‏ ساعة. و ‎ad‏ خليط التفاعل بين ثاني ‎٠‏ كلوروميثان و الماء؛ و تستخلص الطبقة المائية مع ثاني كلوروميثان. و تغسل المواد العضوية المتحدة ببيكربونات الصوديوم المائي المشبع؛ محلول ‎96٠١‏ مائي من سلفيت الصوديوم و
—YYYV- ‏جم؛ ناتج‎ AE) ‏محلول ملحي ثم يجفف بكبريتات الصوديوم و يركز فراغياً ليعطي الناتج‎ ‏أخرى.‎ AEE ‏على هيئة زيت أصفر. و استخدم الناتج في الخطوة السابقة بدون‎ (%V) ‏خطوة ؟:‎ ‏ض‎ ‎) » ‏مل(‎ ‎7 J Jn ‏م‎ ‎(pO ١
N \ ‏ض‎ ‎. a
N ‏مر‎ 0 8 ‏ا مر )ير‎ $358 ‏مول) أفطرة‎ ١.0047 ‏أضيف بيوتيل ليثيوم عادي )1,0 مولار في هكسان؛ 14,76 مل لترء‎ 5 ‏مول) في تتراهيدرو فيوران )00 مل لتر)‎ ٠500597 aa) 6,7) ‏بسرنجة إلى محلول مقلب من ميزولاستين‎ - ‏مول) قطرة قطرة عند‎ ١5077١ can 7,5( ‏بعد ساعة أضيف محلول من يودومثيل اوكتانوات‎ OVA ‏عند‎ ‏ساعة. و يغمر خليط التفاعل في محلول كلوريد الأمونيوم و‎ ١١ ‏و تم تقليب خليط التفاعل عند ”م لمدة‎ .ماال٠‎ ‏عياري هيدروكسيد الصوديوم» و‎ ١ ‏يستخلص مع خلات الاثيل. و تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول‎ ‏محلول ملحي ثم يجفف بكبريتات الصوديوم و يركز فراغياً. وينقى بالوميض الكروماتوغرافي ليعطي المركب‎ Ys .)961١ ‏جم ناتج‎ +, £0) £17 'H NMR (DMSO, 400MHz) ‏ة‎ 0.815 (t, 3H),1.117-1.235 (m, 10H), 1.474-1.491 (t , 2H) , 1.638-1.665 (d, 2H), 1.992-2.010 (m, 2H), 2.292-2.230 (t, 2H), 2.992 (s, 3H), 3.027-3.088 (t, 2H), 3.55-3.62 (1, 2H), 4.625 (s, 1H) 5.311 (s, 2H), 6.040 (s, 2H),
‎(d, 1H), 7.014-7.076 (m, 2H), 7.148-7.253 (m, 5H), 7.442-7.460 (d, 1H),‏ 6.110-6.124 ‎(d, 1H). m/z (MH) 589.‏ 8.187-8.201 ‎N-(1-(1-(4-fluorobenzyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-4-yl)-N-‏ (-2 ( ‎methylamino)-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl)methyl laurate (Example 54,‏ ‎Compound 706) °‏ (المثال ‎co‏ المركب ‎(Vv ١6‏ يتم تخليق المركب ‎Vol‏ بطريقة مشابهة للمثال ‎oF‏ باستخدام ‎Jlauroyl chloride‏ ‎'H NMR (DMSO, 400MHz) 6 0.791-0.826 (t, 3H),1.134-1.210 (m, 16H), 1.446 (t ,‏ ‎2H) , 1.642-1.925 (d, 2H), 1.956-2.008 (m, 2H), 2.266-2.301 (t, 2H), 2.968 (s, 3H),‏ ‎(t, 2H), 3.31-3.62 (t, 2H), 4.625 (s, 1H) 5.286 (s, 2H), 6.015 (s, 2H), ٠‏ 3.003-3.063 ‎(d, 1H), 7.015-7.072 (m, 2H), 7.122-7.215 (m, SH), 7.418-7.436 (d, 1H),‏ 6.085-6.099 ‎(d, 1H). m/z (MH) 645.5.‏ 8.159-8.172 ‎(5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)methyl‏ ‎hexanoate (Example 55, Compound 1003)‏ ‎(Vee Yall coo JAA) ١٠‏ 0 0 ب 0 ‎Na‏ ‏ص ب ترآ ‎or‏ ‏0 ‏0 ‏0 { 0 د ‎or |S SNES‏
-Yy4a- ‏يتم تخليق كلورو مثيل هكسانوات من كلوريد الهكسانويل بنفس الطريقة الموصوفة‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎.١ ‏الخطوة‎ coV ‏سابقا في المثال‎ ‏هكسانوات بنفس الطريقة‎ Jie ‏الخطوة ؟: يتم تخليق أيودو مثيل هكسانوات من كلورو‎
LY ‏الخطوة‎ oF ‏الموصوفة سابقا في المثال‎ ‏في ثاني مثيل فورماميد‎ (Usa ©0004 can Too) ‏يعالج محلول من بيوجليتازون‎ oF ‏الخطوة‎ © ‏5””م. بعد 56 دقيقة يضاف محلول من‎ mic (0,0 VOY aa 7,448( ‏بكربونات البوتاسيوم‎ ‏ساعة؛‎ ١١ ‏مول) قطرة قطرة. و يقلب التفاعل لمدة‎ +, 0 VIA pa 4,79( ‏يودومثيل هكسانوات‎ ‏ثم يغمر في الماء و يستخلص مع خلات الاثيل. و تجفف الطبقات العضوية المتحدة بكبريتات‎ ‏الصوديوم و تركز فراغياً. و ينقى الناتج التحليل الكروماتوغرافي الوميضي للحصول على الناتج‎ .)76 44 ‏ناتج‎ can 1,9) ‏المرغوب فيه‎ ٠ 'H NMR (CDCls;, 400MHz) 6 0.86-0.90 (t, 3H), 1.22-1.29 (m, 8H), 1.58-1.62 ) 2H), 2.27-2.31 (t, 2H), 2.62-2.64 (d, 2H), 3.04-3.099 (q, 1H), 3.21-3.25 (t, 2H), 3.452- 3.497 (q, 1H), 4.30-4.34 (t, 2H), 4.46-4.48 (d, 1H),5.513-5.51(d, 2H), 6.81-6.85 (t, 2H), 7.09-7.11 (d, 2H) ,7.18-7.20 (d,1H),7.46-7.48(q,1H),8.38-8.39(d,1H) m/z (MH) 485. yo (5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)methyl laurate )٠٠١١ ‏(المثال 0 المركب‎ ‏باستخدام الإجراء المشابهة كما في المثال 00 باستخدام‎ ٠٠١١ ‏يتم تخليق المركب‎ .lauroyl chloride. ٠ 'H NMR (CDCl;, 400MHz) 6 0.802-0.836 (t, 3H), 1.133-1.171 (t, 4H), 1.197-1.235 (d, 15H), 1.308 (s, 1H), 1.419-1.452 (t, 2H), 2.172.254(q, 2H) , 2.533-2.590 (q, 2H), 3.044-3.118 (m, 3H), 4.251-4.284 (t, 2H), 4.97-5.005 (q, 1H), 5.345-5.413 (q, 2H),
سوولا ‎(d, 2H), 7.09-7.11 (d, 2H) ,7.23-7.25 (d,1H),7.53-7.55(q,1H), 8.33-8.34‏ 6.82-6.841 ‎(d,1H) m/z (MH) 569.‏ ‎(5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)methyl‏ ‎palmitoate‏ ‎coy Jad) 0‏ المركب ‎(Veoh‏ ‏يتم تخليق المركب ‎٠٠‏ باستخدام الإجراء المشابهة كما في المثال ‎oo‏ باستخدام
.palmitoyl chloride 'H NMR (CDCl;, 400MHz) § 0.870 (s, 3H), 1.23-1.26 (t, 27H), 1.57-1.61 (t, 2H),2.27-2.31 (t, 2H), 2.61.265(t, 2H) , 3.06-310 (t, 1H), 3.22-3.25 (t, 2H), 3.45-3.46 (d, 1H), 4.31-4.34 (t, 2H), 4.45-4.49 (q, 1H), 5.487-5.541 (gq, 2H),6.83-6.85 (d, 2H), ٠ 7.09-7.11 (d, 2H) ,7.19-7.26 (t, 1H), 7.47-7.49(q,1H), 8.393-8.397 (d,1H) m/z (M'H)
(5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl) methyl stearoate
(Ver? ‏المركب‎ coh ‏(المثال‎
يتم تخليق المركب ‎٠٠١4‏ باستخدام الإجراء المشابهة كما في المثال ‎oo‏ باستخدام ‎.stearoyl chloride ©‏
'H NMR (CDCl3, 400MHz) & 0.874-0.894 (t, 3H), 1.222-1.260 (t, 30H), 1.570-1.603 (d, 1H),2.27-2.31 (t, 2H), 2.609-2.266(q, 2H) , 3.04-3.10 (q, 1H), 3.20-3.24 (t, 2H), 3.46-3.50 (q, 1H), 4.302-4.335 (t, 2H), 4.453-4.487 (q, 1H), 5.488-5.552 (q, 2H),6.83-6.86 (d, 2H), 7.09-7.11 (d, 2H) ,7.17-7.19 (d, 1H), 7.44-7.47(d,1H), 8.386- 8.391 (d,1H) m/z (MH) 653. ٠٠١ (5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)methyl myristoate
(المثال 4؛ المركب ‎(Ver‏
يتم تخليق المركب ‎٠٠١١‏ باستخدام الإجراء المشابهة كما في المثال 00 باستخدام ‎.myristoyl chloride ٠‏
'"H NMR (CDCls, 400MHz) 6 0.854-0.887 (t, 3H), 1.226-1.262 (t, 24H), 1.57-1.604 (t, 2H),2.27-2.308 (t, 2H), 2.609-2.265(t, 2H) , 3.035-3.094 (q, 1H), 3.223-3.256 (t, 2H), 3.456-3.500 (q, 1H), 4.307-4.340 (t, 2H), 4.463-4.487 (t, 1H), 5.487-5.540 (q, 2H),6.832-6.852 (d, 2H), 7.092-7.114 (d, 2H) ,7.198-7.217 (d, 1H), 7.475- 7.491(d,1H), 8.393-8.397 (d,1H) m/z (MH) 596. Yo. (5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)methyl butyrate
() ٠٠7 ‏المركب‎ Te ‏(المثال‎
يتم تخليق المركب ‎٠٠٠١7‏ باستخدام الإجراء المشابهة كما في المثال 00 باستخدام ‎.butyroyl chloride‏ ‎'H NMR (CDCls, 400MHz) 6 0.798-0.835 (t, 3H), 1.133-1.212 (q, 4H), 1.417-1.509‏ ‎(m, 2H), 2.210-2.246 (t, 2H), 2.482-2.2591(q, 2H) , 3.047-3.118 (q, 3H), 4.253-4.286‏ ‎(t, 2H), 4.983-5.016 (q, 1H), 5.353-5.415 (q, 2H), 6.824-6.845 (d, 2H), 7.097-7.118 ©‏ ‎(d, 2H) ,7.239-7.258 (d, 1H), 7.538-7.563 (d,1H), 8.340-8.365 (d,1H) m/z (MH)‏ .458 ‎(5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)methyl‏ ‎cyclohexanecarboxylate‏ ‎٠‏ (المثال ‎ee‏ المركب ‎(Vere‏ ‏يتم تخليق المركب ‎٠١١١‏ باستخدام الإجراء المشابهة كما في المثال ‎oo‏ باستخدام ‎.cyclohexanecarbonyl chloride‏ ‎'H NMR (CDCl;, 400MHz) & 1.181-1.293 (m, 7H), 1.359-1.449 (m, 2H), 2.624 (s,‏ ‎1H), 1.714-1.738 (t, 2H) , 1.843-1.874(q,2H),2.244-2.319(m,1H),2.607-‏ ‎2.664(q,2H),3.049-3.107(q,1H),3.22.-3.253(t,2H),3.340-3.485(q,1H), 5.481-5.534 (q, ١٠‏ ‎2H), 6.831-6.853 (d, 2H), 7.091-7.113 (d, 2H) ,7.193-7.213 (d, 1H), 7.465-7.590‏ ‎(q,1H), 8.392-8.396 (d,1H) m/z (MH) 497.‏ المخطط العام للتخليق: ‎٠.6 AgCO3, 2-Me THF Cy‏ ‎CL LN ghd CL, ?‏ ممه ‎cl 0 cl‏ ‎R‏ ‎((7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)quinolin-2-yl)oxy)methyl Ye‏ ‎hexyl carbonate‏
-Yev- )١ 646 ‏المركب‎ TY ‏(المثال‎ ‎Jie =Y ‏إلى محلول من ديهيدرو “اريبيبرازول )1,0 جم 7,776 مل مول)في‎ ‏مل مول) و هكسيل‎ ,77 can ,857( ‏مل لتر) يضاف كربونات الفضة‎ Vr) ‏تتراهيدروفيوران‎ ‏يودو مثيل كربونات (7,071 جم؛ 7,06 مل مول) في 7-مثيل تتراهيدروفيوران )2 مل لتر)‎ ‏مل لتر) و يرشح‎ Te) ‏عند حرارة الغرفة. و يقلب التفاعل لمدة 5,5 يوم. و يخمد التفاعل بالماء‎ © ‏بالسيلايت. و يستخلص التفاعل مع خلات الاثيل (7077 مل لتر)؛ يغسل بالمحلول الملحي‎ ‏مل لتر)؛ يجفف على كبريتات الماغنسيوم و يركز. و ينقى الناتج بعمود سيليكا مع‎ Yo) ‏خلات الاثيل إلى‎ ١:١ ‏ميثانول في‎ %Y ‏خلات الاثيل إلى ثاني كلوروميثان إلى‎ ١:١ ‏التصفية ب‎ ‏على هيئة زيت أصفر.‎ (aa), A) IY Er ‏ثاني كلوروميثان ليعطي المركب‎ "H-NMR (300 MHz, ‏(يلوط‎ 8 7.96 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.21 (1H, m), 7.14 2H, m), ٠ 7.03 (1H, dd), 6.94 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.26 (2H, s), 4.18 (2H, m), 4.12 (2H, 1), 3.09 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.53 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.28 (6H, m), 0.86 (3H, t). [M+H]" = 604.2. ((7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)quinolin-2-yl)oxy)methyl octanoate Vo (YY ay ‏(المثال‎ ‎die =Y ‏مول)في‎ de TYE aa ٠00( ‏إلى محلول من ديهيدرو “اريبيبرازول‎ ‏مل مول) و يودو‎ YOY aa ATE) ‏مل لتر) يضاف كربونات الفضة‎ YO) ‏تتراهيدروفيوران‎ ‏مثيل اوكتانوات (714,» جم 7,18 مل مول) عند حرارة الغرفة. و يقلب التفاعل لمدة 0 أيام.‎ ‏مل لتر) و يرشح بالسيلايت. و يستخلص التفاعل مع خلات الاثيل‎ To) ‏و يخمد التفاعل بالماء‎ Yo ‏مل لتر)؛ يغسل بمحلول 960 وزن/حجم سلفيت الصوديوم )10 مل لتر)؛ يغسل‎ 10 ‏مل لتر)؛ يجفف على كبريتات الماغنسيوم و يركز. و ينقى الناتج بعمود‎ Yo) ‏بالمحلول الملحي‎
‏جم)‎ +) IY ‏سيليكا مع التصفية ب .9676-6 خلات الاثيل في هبتان ليعطي المركب‎ ‏على هيئة زيت برتقالي فاتح.‎ "H-NMR (300 MHz, ‏(لوط‎ § 7.95 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.21 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.07 (1H, dd), 6.95 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.24 (2H, s), 4.12 (2H, m), 3.09 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.54 (2H, m), 2.36 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.61 (4H, m), © 1.23 (6H, m), 0.83 (3H, t). [M+H]" = 602.2. ((7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)quinolin-2-yl)oxy)methyl dodecanoate (VF A ‏المركب‎ AY ‏(المثال‎ ‏في المثال 17؛ ليعطي‎ ١١١ ‏يتم تنفيذ الإجراء التجريبي بطريقة مشابهة للمركب‎ Ye ‏على هيئة زيت أصفر.‎ (aba +, YY) ٠ "H-NMR (300 MHz, CDCl3) 87.95 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.14 (2H, m), 7.05 (1H, dd), 6.95 (1H, m), 6.80 (1H, d), 6.24 (2H, s), 4.13 (2H, m), 3.09 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.54 (2H, m), 2.36 (2H, t), 1.93 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.60 (4H, m), 1.23 (14H, m), 0.86 (3H, t). [M+H]" = 658.4. yo ((7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)quinolin-2-yl)oxy)methyl butyrate (Example 64, Compound 1202)
The experimental procedure was carried out in the same manner as for Compound- 1206 in Example 62, to give 1202 (0.695 g) as a yellow oil. (OFF ‏(المثال 14؛ المركب‎ ٠ ‏في المثال 67؛ ليعطي‎ ٠١١١7 ‏يتم تتفيذ الإجراء التجريبي بطريقة مشابهة للمركب‎ ‏على هيئة زيت أصفر.‎ (aha 4,190) ١١7
—Yso— "H-NMR (300 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 7.95 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.14 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 6.96 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.25 (2H, s), 4.13 (2H, m), 3.09 (4H, m), 2.69 (4H, m), 2.54 (2H, m), 2.35 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.66 (2H, m), 0.94 (3H, t). [M+H]" = 546.1.
Example 65: ((7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)quinolin-2- ° yvhoxy)methyl 2,2-dimethyltetradecanoate ‏و‎ )١١٠١ ‏(المركب‎ ‎(7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-2-oxoquinolin-1(2H)- ‎ymethyl 2.2-dimethyltetradecanoate (Yoo ‏(المركب‎ ٠ +7 ‏في المتال‎ EN ‏يتم تتفيذ الاجراء التجريبي بنفس الطريقة المشابهة للمركب‎ ‏جرام) على هيئة‎ COAT) ITY ‏المركب‎ Jie ‏ويتم‎ .١١١١ ‏والمركب‎ Yoo ‏ليعطي المركبين‎ ‏جرام) على هيئة زيت أصفر.‎ +107) Yoo ‏ويتم عزل المركب‎ eal ‏زيت‎ ‎١١١": ‏المركب‎ ‎"H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7.93 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.16 (3H, m), 7.03 (1H, Vo dd), 6.97 (1H, m), 6.78 (1H, d), 6.22 (2H, s), 4.12 (2H, m), 3.10 (4H, m), 2.73 (4H, m), 2.57 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.46 (2H, d), 1.01 — 1.33 (26H, m), 0.87 (3H, t). [M+H]" = 714.3. (Yoo ‏المركب‎ ‎'H-NMR (300 MHz, CDCl;) 6 7.60 (1H, ‏,به‎ 7.42 (1H, d), 7.15 (2H, m), 6.96 (1H, m), ٠ 6.82 (2H, m), 6.51 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.04 (2H, 0. 3.07 (4H, m), 2.66 (4H, ‏ول‎ ‎2.49 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.01 - 1.36 (26H, m), 0.87 (3H, t). [M+H] =714.3.
-Yé- ((7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)quinolin-2-yl)oxy)methyl diethylcarbamate (Example 66, Compound 1247) )١١ 497 ‏(المثال 1 المركب‎ ‏يتم إكتمال‎ YY ‏في المثال‎ ١١١١ ‏يتم تنفيذ الإجراء التجريبي بطريقة مشابهة للمركب‎ ‏التفاعل بعد © أيام عند درجة الغرفة. ويسخن التفاعل إلى درجة ١٠م لمدة يومين قبل اتباع‎ © ١١597 ‏ليعطي المركب‎ TY ‏نفس العمل ومتابعة إجراءات تنقية كما هو الحال في المثال‎ ‏جرام) على هيئة زيت أصفر.‎ +0 0Y) "H-NMR (300 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 7.94 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.20 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 6.95 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.24 (2H, s), 4.11 (2H, m), 3.28 (4H, m), 3.09 (4H, m), 2.70 (4H, m), 2.54 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.13 (3H, q), ٠١ 1.03 (3H, q). [M+H]' =575.2. ((7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)quinolin-2-yl)oxy)methyl pivalate (Example 67, Compound 1215) (YYYe ‏المركب‎ TY ‏(المثال‎ ‏في المثال 7؛ ليعطي‎ ١١١ ‏يتم تتفيذ الإجراء التجريبي بطريقة مشابهة للمركب‎ yo ‏على هيئة زيت أصفر.‎ (aha 1,000) VY V0 "H-NMR (300 MHz, CDCls) § 7.95 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.15 (3H, m), 7.05 (1H, dd), 6.97 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.22 (2H, s), 4.12 (2H, m), 3.10 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.54 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.19 (9H, 5). [M+H]" = 560.1. ‏الدوائية لدى الجرذان‎ AS al) ‏تقييم‎ TA ‏مثال‎ Y. ‏تقييم الحركة الدوائية للعقاقير الأولية لدى الجرذان عقب الحقن العضلي‎
Charles River Laboratories, )Sprague-Dawley ‏الحيوانات: احضرت ذكور جرذان‎ ‏جرذ في كل دراسة. و كان وزن الجرذان عند‎ YE ‏استخدم حوالي‎ (Wilmington, MA)
EA
‏جم. و باتت كل لثنين من الجرذان في قفص مع حرمانهم من‎ 7759-75٠6 ‏وصولهم حوالي‎ 96760 ‏الطعام و الماء. و كانت الظروف البيئية في غرفة المبيت: 17-74" 7 9630 إلى‎ ‏من الرطوبة النسبية؛ و 7١:"١-ساعة دورة نور:ظلام. و صرح بكل التجارب من قبل‎ ‏اللجنة التأسيسية لاستخدام الحيوان والعناية به.‎ ° دراسة الحركة الدوائية:_ أعطت الجرذان جعة عضلية بواسطة سرنجة سعتها ‎١‏ سنتيمتر مكعب ‎(Yo‏ ابرتها ‎Af0‏ بوصة مع ‎١.7‏ مل لتر معلق تم سحبهم من الزجاجة المحتوية على المركب المختبر (انظر جدول 8). و حقن الفأر في عضلات الطرف الخلفي بعد التخدير بايزوفلوران.و تم تجميع عينات ‎pall‏ من الوريد الجانبي للذيل بعد التخدير السريع بايزوفلوران.و استخدمت سرنجة سعتها ‎١‏ سنتيمتر مكعب ابرتها 77,5 جوج بدون مضاد ‎Ys‏ للتجلط لتجميع الدم. تم تجميع حوالي ‎75٠‏ ميكرولتر من الدم الكلي عند كل مرة من أخذ العينة ‎TJS‏ ساعات؛ ‎VE‏ ساعةو كت فى ف 4 ‎TO YA 71 OVE OY‏ يوم بعد التتاول. بعد جمع العينات مباشرة؛ ‎Ji‏ الدم الكلي إلى أنابيب محتوية على ‎K2 EDTA‏ تقلب ‎١9-٠١‏ مرة و توضع مباشرة في الثلج. و عرضت الأنابيب للطرد المركزي لمدة دقيقتين عند ‎٠4000>‏ وحدة جاذبية ‎١١900(‏ دورة في الثانية باستخدام دوار الطرد ‎Vo‏ المركزي ‎Eppendorf‏ عند حرارة الغرفة لفصل البلازما. و نقلت عينات البلازما إلى أنابيب عادية ذات بطاقة ملصقة ‎(Microtrainer®)‏ و تحفظ مجمدة عند > = ‎oY‏ ‏تحليل البيانات: تم تحليل تركيزات العقار في عينات البلازما بواسطة ‎LC-MS‏ باستخدام بارامترات مناسبة لكل مركب. وتم حساب العمر التصفي؛ حجم التوزيع؛ التصفية؛ أقصى تركيز و المساحة تحت المنحنى ‎AUC‏ باستخدام برتامج -5.2 ‎WinNonlinVersion‏ ‎.(Pharsight, St. Louis, MO) ٠‏ النتائج و البحث: اوضحت النتائج في جدول ‎LT‏ كما وضح من الجدول ‎ad‏ و أعطى كل من المركبات المختبرة تركيز ممتد بالبلازما كمقارنة بالعقار الأولي عند تتاوله بمفرده. جدول ل
حا ‎-١‏ ‎AUCO-14 AUCO-T‏ جرعة** ملجم/كجم) سواغات ‎API‏ (للمركب (نانوجم *يوم/مللتر) | ‎past)‏ *يوم/مللتر) المستخدم رقم) ‎sm‏ ‏1139.8 1016.9 6 معلق بلوري معاد البلورة في 2 في 961110110 +960,7 توين 3578م دي ولت الت 2264.6 2238 70.00 معلق بلوري لحون في 48 في 961110110 ‎PBS (psi 900,7+‏ ‎٠‏ .مقاس ومخفف لتصحيح التركيز 1742 1728.6 6 مستحلب اوليات الاثيل في 5 ‎DPPC «‏ ماء مع ‎Jo ulaNCOH‏ و ‎i‏ ‏1678.1 1490.3 67 مستحلب زيتي في ماء مع و ‎DPPC mails‏ 176 113 100.0 معلق بللوري مط ن في 47 ‎YHPMC‏ % 1348 1233.9 67 معلق بلوري مطحون في 85 في ‎%VHPMC‏ ‏+960,7 توين ‎PBS‏ ‎Y ٠‏ .مقاس ومخفف لتصحيح التركيز 1938 1673 56.7 مادة بللورية معلقة فى ‎I‏
8ع ؟١-‏ 1169.5 512.0 67 معلق بلوري معاد البلورة في 7 في 9611101810 +960,7 توين + ‎PBSY‏ ‏1486 1334.4 6 معلق بلوري مطحون في 32 في 961110110 ‎PBS (ns 960.,7+‏ ‎X ٠‏ .مقاس ومخفف لتصحيح التركيز 666.1 580.3 24 معلق بلوري مطحون في في ‎%\HPMC‏ ‏+7,+ 96 توين 0138.760 199.7 152 73.3 مادة بللورية معلقة في 490 ‎HPMC‏ \% 2095.8 2050 43.33 معلق بلوري مطحون في 34 ‎HPMC%)‏ في ‎Y+PBS‏ ,+ % توين ‎٠‏ 7 .مقاس ومخفف لتصحيح التركيز ‎NC‏ 954 6 محلول عقار أولي في اوليات 73 الاثيل 940 907.4 6 معلق بلوري معاد البلورة في 79 ‎HPMC%)‏ في 60,1+5 توين ‎٠١‏ ‏597 819.0 67 معلق بلوري معاد البلورة في 31 ‎HPMC%)‏ في ‎Y+PBS‏ ,+ % توين ‎٠١‏ ‏786.6 302 67 معلق بلوري معاد البلورة في 10 ‎HPMC%)‏ في ‎%+,Y+PBS‏ توين ‎٠١‏
—NYo.— 4 ‏معلق بلوري معاد البلورة في‎ 6 1455.4 1678 ‏في‎ 11011096١ ؟١0 ‏توين‎ PBSH0.2% 1002 967 ‏مادة بللورية فى‎ 6 5350 5972 ‏توين؛ منظم‎ % +, Y «CMC ‏مل‎ YoY PBS ‏اوسمول/كجم؛ أس‎ ‏هيدوجيني-1,7‎ ‎1008 967 ‏مادة بللورية فى‎ 6 5000 6763 ‏توين» منظم‎ % +, Y«CMC ‏مل‎ Y+Y PBS ‏اوسمول/كجم؛ أس‎ 1, ‏هيدوجيني-7‎ ‎YoeoA ‏الدوائية تلبيو جليتاز ون مر كبات طاو‎ ig ‏مثا 4 :در اسة الحر‎ ‏بالبيوجليتازون باستخدام نموذج مشابه للذي وصف‎ ٠٠١8# ‏و‎ ٠٠١7١ ‏قورنت بيانات المركبات‎ ‏مل جم مكافىء من العقار الأولي‎ 7١ ‏مل جم من البيوجليتازون أو‎ ٠١ ‏من قبل. تم إعطاء‎ ‏و المقارنة مع‎ PK ‏بيان‎ ٠١ ‏يوضح الشكل‎ oJ ‏للبيوجليتازون عضلياً. و دونت النتائج بالجدول‎ ‏البيوجليتازون.‎ © ‏مثال ١7١-دراسات الحركية الدوائية باستخدام نموذج التحرك المستحث بالامفيتامين‎ ‏مقدمة: إن العقاقير الأولية للاختراع المستخدمة في علاج الفصام و الاظطراب ثنائي القطب‎ ‏أظهرت صلاحية متوقعة في نماذج القوارض لفرط الحركة. وافترض أن التحرك المستحث‎ " ‏بالامفيتامين-17 يماتل فرط النشاط الذي يسببه الدوبامين و الذي تعتمد عليه "نظرية الدوبامين‎ ‏فحص بسيط و أساسي‎ AMPH ‏في حالة الفصام. و يمنح نموذج فرط النشاط المستحث باذ‎ Vs ‏لفعالية المركب المضاد للذهان. انظر‎
Fell et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 326:209-
Yo) ‏و استخدم نموذج فرط النشاط الذي يسببه الامفيتامين لفحص جرعات متنوعة من صياغات‎ ‏العقار الأولي المتتاولة عن طريق الفم من الأريبيبرازول لقياس فعالية الحركة الدوائية نموذج‎ ‏فرط التحرك الحاد. تعتمد افتراضية الدراسة على أن التناول الفموي لصياغات العقار الأولي‎ ‏نانوجم/مل لتر‎ ٠٠0-٠٠١ ‏للأريبيبرازول.و الذي ينتج عنه تركيزات في البلازما من حوالي‎
AMPH ‏سوف يحدث وصول واضح للتحرك المستحث بال‎ © و يمكن قياس السلوك العام و النشاط على حيوانات التجارب (تموذجياً الجرذان و الفئران) لتقدير الخواص المحفزة للعمليات النفسية الحركية؛ المسببة/المزيلة للتوتر أوالخواص المهدئة للدواء. بالمتل» يمكن أن تمنح دراسات المجال المفتوح نظرة مستقبلية للآثار السلوكية للمركبات المختبرة. و تستخدم بعض العقاقير الأولية للاختراع الحالي في علاج الفصام و تعكر المزاج ‎٠‏ الثنائي القطب. الأريبيبرازول هو دواء محتوي على لاكتام و منه يشتق بعض من العقاقير الأولية للاختراع المستخدمة في علاج الفصام و تعكر المزاج الثنائي القطب. و مثل هذه العقاقير الأولية للأريبيبرازول للاختراع أظهرت صلاحية متوقعة في نماذج القوارض لفرط الحركة. وافترض أن التحرك المستحث بالامفيتامين-7 ‎Silay‏ فرط النشاط الذي يسببه الدوبامين و الذي تعتمد عليه 'نظرية الدوبامين " في ‎Ala‏ الفصام. بشكل مماثل؛ و افترض أن التحرط ‎V0‏ المستحث بمقاوم مستقبل ‎NMDA‏ جلوتامات ‎«<MK-801, PCP)‏ إلخ) يماتل افتراض قلة الحركة لذ ‎NMDA‏ في ‎Ala‏ الفصام ‎.(Fell et al.)‏ و تمنح اختبارات فرط النشاط المستحث بالدواء فحص بسيط و أساسي لفعالية المركب المضاد للذهان. وسوف يستخدم فرط النشاط المستحث بالامفيتامين لفحص عقاقير أولية متنوعة من الاريبيبرازول» متناولة عن طريق الفم في محاليل زيتية؛ لقياس فعالية الحركة الدوائية. و سوف تقارن نتائج التحرك المستحث باذ ‎D-AMPH‏ في ‎٠١‏ هذه الدراسة بالنتائج العامة لتناول الاريبيبرازول تحت الجلد على ‎.D-AMPH‏ و افترضت هذه الدراسة أن التعرض للعقاقير الأولية للاريبيبرازول» و الذي ينتج عنه تركيزات الاريبيبرازول ‎70-٠‏ نانوجم/مل لتر في اختبار الحركة؛ سوف يظهر فعالية في القياسات التي اجريت على الحيوانات تجاه الفعالية المضادة للذهان.
—Yoy— .Charles River ‏من معامل‎ Sprague Dawley ‏جرذ‎ ١١ ‏المواد: حيوانات التجارب: تم شراء‎ ‏كان عمر الجرذان حوالي 90 يوم؛ و وضعت في قفص و تركت لتتأقلم على الجو لمدة اسبوع.‎ ‏و زودت الجرذان بالطعام و الماء‎ ‏تم‎ .Sigma Aldrich ‏من‎ D-AMPH ‏تم شراء‎ :(D-AMPH) ‏محلول جرعة (1-امفيتامين‎ ‏ملجم/مل‎ ١,59 ‏من 7-امفيتامين في محلول ملحي 900,9 إلى تركيز‎ HCL ‏تحضير محلول‎ © 1,07) ‏مل لتر/كجم من وزن الجسم‎ ١ ‏لتر و أعطى 7-امفيتامين بالغشاء البريتوني بجرعة‎ -0 ‏للنصوص القديمة. تم تحضير‎ Ss ‏مل جم/كجم). لم يستخدم هيئة الملح للتصحيح‎ ‏دقيقة من كل اختبار.‎ ٠١ ‏امفيتامين من الهيئة الصلبة مباشرة قبل‎ ‏محاليل جرعات مشتقات العقار الأولي من الاريبيبرازول:‎
K ‏جدول‎ Yo ‏اسن د‎ ‏الصيغة (المسار)‎ ‏(مليلتر) مليجرام/ فأر‎ 8 ‏اااي اخ‎
A (PO) 7.5 1.5 4 (PO) 20 1.5 4
C (PO) 10 1.5 4 eel . ‏اها‎ ‎(PO) 10 1.5 4 esos | oss | us
الى ‎١‏ ‎(PO)‏ ‏4 ‎F (PO) 20 1.5 4‏ ‎owl‏ صندوق مراقبة السلوك: تم شراء غرف السلوك من ‎Med Associates, Inc.
Of St.
Albans,‏ ‎.VT, MODEL ENV-515‏ و منح الممول برنامج قياس حركة الحيوان مع غرفة مراقبة السلوك. الطرق: _ عقب اسبوع من تأقلم الحيوان على المبيت؛ تبداً تقديرات النشاط. و تأقلمت ° الحيوانات على صندوق مراقبة السلوك لمدة ‎Vo‏ دقيقة قبل إزالتها من الصندوق و تحقن بالفم ب ‎١,5‏ مل لتر من مركب العقار الأولي للاريبيبرازول للختراع الحالي؛ بتركيزات تحدث معدلات ‎PK‏ من ‎٠٠0-٠٠١‏ نانوجم/مل لتر عقب جوالي ساعة من التناول. بعد ‎١١‏ دقيقى أخرى ‎cael‏ الحيوانات مرة أخري إلى الصندوق لفترة اختبار الدواء-الخط القاعدي لمدة ‎٠‏ دقيقة إضافية. ثم تناولت الفئران حقن بريتوني من ‎D-AMPH‏ )1,0 ملجم/كجم) يتبعها ‎Ye‏ فترة قياس السلوك التجريبية لمدة 60 دقيقة. و كانت البارامترات المقاسة أ) المسافة الكلية المقاسة (قياس أولي)؛ ب) عدد كلي للتحرك (ثاني قياس)؛ ج) عدد كلي للحركات العمودية (قياس تانوي) و د) الزمن المقضي بدون حركة (قياس تانوي). تجميع عينات الدم: تم أخذ دم وريد الذيل يوم التجربة مباشرة عقب قياسات الحركة (عقب تناول العقار الأولي بساعتين) و و مرة أخرى في اليوم التالي نقطة زمنية تطابق ‎YY‏ ساعة ‎Yo‏ عقب تناول العقار الأولي. و تم تجميع عينات الدم من الوريد الجانبي للذيل بعد التخدير السريع بايزوفلوران.و استخدمت سرنجة ابرتها 0 ‎VV,‏ جوج بدون مضاد للتجلط لتجميع الدم.
و7٠‏ و نقل الدم بأكمله إلى أنابيب مبردة ‎ge) lise‏ رطب) محتوية ‎K2 EDTA le‏ . تم تجميع حوالي ‎١,5‏ مل لتر من الدم الكلي لكل نقطة زمنية. تقلب الأنابيب ‎15-٠١‏ مرة و توضع مباشرة في الثلج الرطب. و عرضت الأنابيب للطرد المركزي لمدة دقيقتين عند ‎٠50080>‏ ‏وحدة لفصل البلازما. و تقلت عينات البلازما إلى ‎cull‏ عادية ذات بطاقة ملصقة ‎(Microtrainer®) °‏ و تحفظ مجمدة عند > ‎Y=‏ بيانات السلوك المكتسب : تم تجميع بيانات السلوك الكترونياً بالبرنامج المرفق مع غرف مراقبة السلوك. و حولت البيانات و حللت من خلال برنامج ‎GraphPad Prism®‏ ‎(GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA)‏ و حللت البيانات باستخدام قياسات الاتجاهين ‎ANOVA 3, Kall‏
D-AMPH ‏النتائج و المناقشة: أوضحت النتائج في أشكال 76 و 7. تشير النتائج إلى أن‎ ٠١ ‏المتناولة فموياً يسبب زيادة واضحة في المسافة التي قطعها الفئران كمقارنة بالفئران المتناولة‎ ‏للمحلول الملحي بمفرده. كما تشير النتائج إلى ان مركب العقار الأولي للاريبيبرازول ؛ من‎
D- ‏الاختراع يثبط بوضوح الزيادة الواضحة في المسافة التي قطعها الفئران التي يسببها‎ ‏كما ان التثبيط في المسافة التي قطعها الفئران بواسطة المركب ؛ لا يبدو أنه‎ .3 ‎Yo‏ معتمد على الجرعة. بشكل مماتل؛ مركبات العقار الأولي للاريبيبرازول ‎١‏ و ‎EY‏ يبدو أنها تثبط بوضوح المسافة التي قطعها الفئران التي يسببها ‎D-AMPH‏ عند الجرعة الأعلى ‎٠١‏ ‏مل جم. تشير هذه البيانات؛ ‎Lad‏ يتعلق بالاختراع» إلى أن مركبات العقار الأولي تنشق داخل الجسم ‎al‏ لاطلاق العقار الأساسي (اريبيبرازول في هذا المثال) و ذلك لمنح التأثيرات الدوائية المتوقعة على الحيوان. ‎Ya‏ إن الغرض من البراءة و النص العلمي المشار إليهما هنا المعرفة التى تكون لدى ذوي الخبرة بالمجال. كما أن كل براءات الولايات المتحدة المنشورة أو الغير منشورة هنا تم ذكرها على سبيل المرجعية. و أن كل البراءات الأجنبية المنشورة و طلبات البراءة المذكورة هنا تم
Yoo ‏ادراجها على سبيل المرجعية. و كل المراجع الأخرى المنشورة؛ المستندات؛ المخطوطات‎ ‏الكتابية و النص العلمي المذكورة هنا تم ادراجها على سبيل المرجعية.‎ ‏بالرغم من أن هذا الاختراع تم توضيحه ووصفه بشكل خاص من خلال التجسيمات‎ ‏من التعارف عليه لذوي الخبرة بالمجال أنه يمكن إجراء تعديلات متنوعة في‎ al ‏المفضلة‎ ‏الهيئة والتفاصيل دون البعد عن مجال الاختراع المتضمن من خلال عناصر الحماية‎ 5 ‏المرفقة.‎

Claims (1)

  1. م١‏ عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب ‎compound‏ له الصيغة: ‎q‏ ل . ‎"NAT‏ ‎OY RT NAN‏ ‎x Rp gs‏ ‎(Ret RS Rom‏ 0 الصيغة ‎IV‏ ‎Y‏ حيث ‎TE‏ تمثل رابطة ‎bond‏ فردية ‎single‏ أو زوجية عاطانمل؛ أو أيزوميراتها الهندسية ‎cgeometric isomers‏ إينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ داياستيريوميرات ؛ ‎diastereomers‏ راسيمات ‎cracemates‏ وأملاح مقبولة صيدلياً ا ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salts ©‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛ 1 فيها ‎SIR,‏ غائبة ‎absent‏ ويتم اختيارها من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎«halogen‏ - ‎VV‏ ماف ‎¢-SRyg‏ (نظقالضمظالك ‎«-S(O)2R10 ¢-S(R)Rjp‏ أليفاتي مستبدل اختيارياً ‎coptionally substituted aliphatic ~~ A‏ أريل مستبدل اختيارياً ‎«optionally substituted aryl‏ 4 أو سيكليل مخلط مستبدل اختياريا ‎toptionally substituted heterocyclyl‏ ‎Ve‏ فيها يع تكون غائبة ‎absent‏ ويتم اختيارها من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎<halogen‏ - ‎١‏ مش ماق ‎SRRip «NRi)Ri)‏ ,و١0‏ أليفاتي مستبدل اختيارياً ‎«optionally substituted aliphatic ١‏ أريل مستبدل اختيارياً ‎optionally substituted aryl‏ ‎٠‏ أو سيكليل مخلط مستبدل اختياريا ‎¢optionally substituted heterocyclyl‏ 4 فيها ‎Ry‏ تكون غائبة ‎absent‏ ويتم اختيارها من هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎<halogen‏ - ‎٠‏ ماف مطظقك لنظامظالك ‎«-S(O)2R10 ¢-S(R)R1p‏ أليفاتي مستبدل اختيارياً
    لاج ‎١‏ ‎optionally substituted aliphatic 7‏ أريل مستبدل اختيارياً ‎«optionally substituted aryl‏ ‎VY‏ أو سيكليل مخلط مستبدل اختياريا ‎coptionally substituted heterocyclyl‏ ‎Rs YA‏ يتم اختيارها من ‎-CH(R}0)-OC(O)ORy, -CH(R0)-OC(O)Ry, -CHRp)- ٠8‏ ميا -ر 11 - ‎OC(O)NRyRzi, «(CH(R10))-OPOsMY, -(CH(R10))-OP(O)(OR20)(ORz1), - 0٠٠‏ ‎[CH(R10)O]-Ra0, -[CH(R10)O0],-C(O)ORz, -[CH(R10)0],-C(O)R20,-[CH(R0)OL- 7‏ ‎C(O)NRyRz1, -[CH(Ri0)0]z-OPOsMY. —[CH(R;0)0],-P(O)2(OR;)M and— 7‏ ‎[CH(R10)O]-P(O)(OR20)(OR21); 7»,‏ ‎YE‏ حيث ‎z‏ عبارة عن ‎cf FY)‏ ف 1 أو ؛ ‎YO‏ كل من ‎Ry‏ و ‎Ry‏ يتم اختيارها على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ مجموعة أليفاتية ‎caliphatic 1‏ مجموعة أليفاتية مستبدلة ‎aliphatic‏ 505000160» أريل ‎aryl‏ أو أريل مستبدل ‎Y ¢substituted aryl ١١‏ و 11 تكون مشابهة أو مختلفة وكل منها تمثل كاتيون مكافئ أحادياً ‎monovalent cation ~~ YA‏ أو و ‎Y‏ سويا تمثلان كاتيون مكافئ ثنائياً ‎¢divalent cation‏ ‎Ry YA‏ تكون غير موجودة ‎<hydrogen (pag ua absent‏ هالوجين ‎chalogen‏ مجموعة ‎٠‏ أليفاتية ‎«aliphatic‏ أليفاتية مستبدلة ‎substituted aliphatic‏ أريل ‎aryl‏ أو أريل مستبدل ‎¢substituted aryl ١١‏ ‎YY‏ ::.18 تكون غير موجودة ‎absent‏ هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ مجموعة ‎٠‏ أليفاتية ‎«aliphatic‏ أليفاتية مستبدلة ‎csubstituted aliphatic‏ أريل ‎aryl‏ أو أريل مستبدل ‎tsubstituted aryl ٠‏ ‎YO‏ 75 تكون غائبة ويتم اختيارها من -0- مكلك ‎=S- 5 -C(R10)(R11)-‏ -(5)0--5)0(2- -<م؛ ‎ym YTV‏ و كل على حدة مختارة من ‎١ ha‏ و ؟؛ ‎TA‏ م عبارة عن صفرء ‎YO)‏ “أو ؛؛ ‎TA‏ « عبارة عن صف ‎iE FY)‏ فت ‎٠١ AY‏ أو ‎OY‏
    باه ؟١-‏ ‎Rg JS 6‏ على حدة يتم اختيارها من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ وبكا0- - مقف بتميقل أليفاتي ‎«aliphatic‏ أليفاتي مستبدل ‎«substituted aliphatic‏ أروماتي ؛ ‎caromatic‏ أروماتي مستبدل ‎substituted aromatic‏ حيث كل من ‎R10‏ و 211 كل على ‎£V‏ حدة تمثل هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ مجموعة أليفاتية ‎caliphatic‏ أليفاتية ؛؛ مستبدلة ‎«substituted aliphatic‏ أريل ‎aryl‏ أو أريل مستبدل ‎ua substituted aryl‏ عن
    £0 .ذلك مجموعتين متجاورتين ‎two adjacent‏ من ‎Ry‏ تشكلان حلقة ثانية؛ و 1 + و يتم اختيارها على حدة من صفر؛ ‎Nos)‏ ‎١‏ ؟- مركب العنصر ‎dA‏ الصيغة: ‎0 Cl Ud ‏مول‎ ‎Rs” pa V ‏الصيغة‎ 0 ‏¥ أو أيزوميراتها الهندسية ‎(geometric isomers‏ إينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ داياستيريوميرات ‎pharmaceutically ‏وأملاح مقبولة صيدلياً منها‎ cracemates ‏راسيمات‎ «diastereomers Y ‎acceptable salts ¢‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛ ‎Cpa ©‏ ===“ تمثل رابطة ‎bond‏ فردية ‎single‏ أو زوجية ‎¢double‏ ‎Rs 1‏ يتم اختيارها من ‎—CH(R10)-ORy, -CH(R;p)-OC(O)ORy, -CH(Ri0)-OC(O)Rz, -CH(Rjg)- V ‎OC(O)NRyRz1, -(CH(R10))-OPOsMY, -(CH(R0))-OP(O)(OR2)(ORz1), - A ‎[CH(R10)O]-Ra0, -[CH(R10)O]-C(O)ORy, -[CH(R9)O],-C(O)Ry2, -[CH(R9)O0],- 4 C(O)NRyoRy1, -[CH(R10)0]z-OPOMY. —[CH(R10)O],-P(O)(ORy)M and— ٠ [CH(R10)O],-P(O)(OR20)(ORy); ١١
    —Yodq—
    VJ 1 8 4 7 7 OY ‏حيث 7 عبارة عن‎ VY ‏أليفاتية‎ dc sana chydrogen ‏من هيدروجين‎ Baa ‏و ريك يتم اختيارها على‎ Rag ‏كل من‎ ٠ substituted ‏أو أريل مستبدل‎ aryl ‏أريل‎ csubstituted aliphatic ‏أليفاتية مستبدلة‎ caliphatic ٠١ monovalent ‏و 14 تكون مشابهة أو مختلفة وكل منها تمثل كاتيون مكافئ أحادياً‎ 7 caryl Vo ¢divalent cation ‏سويا تمثلان كاتيون مكافئ ثنائياً‎ Y ‏أو 1 و‎ cation 7 ‏مجموعة‎ chalogen ‏هالوجين‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ absent ‏تكون غير موجودة‎ 8.0 VY ‏أو أريل مستبدل‎ aryl ‏أريل‎ 1 aliphatic ‏أليفاتية مستبدلة‎ «aliphatic ‏أليفاتية‎ ٠8 ¢substituted aryl | 8 ‏مجموعة‎ chalogen ‏هالوجين‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ absent ‏تكون غير موجودة‎ Ry; Yo ‏أو أريل مستبدل‎ aryl ‏أريل‎ substituted aliphatic ‏أليفاتية مستبدلة‎ «aliphatic ‏أليفاتية‎ ١ ‏5000161ط01؟؟؛ و‎ aryl YY AY ‏أو‎ ٠١ 4 ‏يف‎ YT EY DY age ‏عبارة‎ « YY
    ‎١‏ 7؟- مركب له الصيغة:
    ‎/ 0“ fo X SR) 1 ‏انا ملأ‎ No _~ (Ro)p ٍ RO )m 4 0 XV ‏الصيغة‎
    ‎tdouble ‏أو زوجية‎ single ‏فردية‎ bond ‏حيت حتت تمثل رابطة‎ Y
    ‏¥ أو أيزوميراتها الهنتدسية ‎cgeometric isomers‏ إينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ داياستيريوميرات
    ‎diastereomers ¢‏ راسيمات ‎cracemates‏ وأملاح مقبولة صيدلياً منها ‎pharmaceutically‏
    ‎acceptable salts ©‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛
    ‎¢double ‏أو زوجية‎ single 4335 bond ‏رابطة‎ Jo TT ‏حيث‎
    م71
    ‎Rs v‏ يتم اختيارها من
    ‎optionally ‏إختيارها من الكيل مستبدلة اختيارياً‎ Sig absent ‏تكون غائبة‎ A ‏حيث‎ A ‏الكاينيل‎ optionally substituted alkenyl ‏الكينيل مستبدلة اختيارياً‎ ») 0 alkyl 4 optionally substituted alkynyl ‏مستبدلة اختيارياً‎ ٠
    ‎-S-, -0-, -5)0(. -5)0(- ‏وضاوشامهش)ا]5-‎ SO) ‏وامشاممق)]‎ - ١ 5)0(] 000 ‏صوزن0])00--[(‎ -N(Rig)-, -NRio)-[CR10)R1D]u-, - ١ [CRi0)R1D)]us VY ‏؟؟؛‎ 10 4 7 7 ٠ ‏على حدة‎ Jiciu ‏حيث كل‎ 4
    ‎hydrogen ‏هيدروجين‎ absent ‏و 211 تكون على حدة غير موجودة‎ R10 ‏فيها كل من‎ ١ «substituted aliphatic ‏أليفاتية مستبدلة‎ caliphatic ‏مجموعة أليفاتية‎ halogen ‏هالوجين‎ V1 ¢substituted aryl ‏أو أريل مستبدل‎ aryl ‏أريل‎ VY
    ‎JS VA‏ من ‎Ry Ry Rp‏ و ‎Ry‏ تكون على حدة غير موجودة ‎absent‏ ويتم اختيارها من 4 هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎halogen‏ متاك متاق (ظقلمقااك ‎-S(R)Rjp‏ - ‎٠‏ متتورم)في أليفاتي مستبدل اختيارياً ‎coptionally substituted aliphatic‏ أريل مستبدل ‎7١‏ اختيارياً ‎coptionally substituted aryl‏ أو سيكليل مخلط مستبدل اختياريا ‎optionally‏ ‎¢substituted heterocyclyl ~~ YY‏ ‎Rs Yr‏ يتم اختيارها من
    ‎—CH(R10)-ORy9, -CH(R;p)-OC(O)OR, -CH(R0)-OC(O)R yy, -CH(Rp)- Y¢ OC(O)NRyRa1, -(CH(R0))-OPO;MY, -(CH(R0))-OP(O)(OR2)(ORzy), - ٠ [CH(R16)O]--Rao, -[CH(R10)0],-C(O)OR yo, -[CH(R0)0].-C(O)Ry, Y1 -[CHR10)O0]-C(O)NR2Rz1, -[CH(R19)O]z-OPOsMY, —-{CHR;)O]- ١١ P(0)2(0OR20)M and—[CH(R0)O],-P(O)(OR20)(OR21); YA VF Teo cE FY OY) ‏عبارة عن‎ < Cua 1
    ‎٠‏ -كل من ‎Ryg‏ و ‎Ry‏ يتم اختيارها على حدة من هيدروجين ‎chydrogen‏ مجموعة أليفاتية ‎١‏ عتتقططتاة؛ أليفاتية مستبدلة ‎substituted aliphatic‏ أريل ‎aryl‏ أو أريل مستبدل ‎substituted‏
    ‎aryl YY‏ لا و 14 تكون مشابهة أو مختلفة وكل منها تمثل كاتيون مكافئ أحادياً ‎monovalent‏ ‎scation YY‏ أو و ‎Y‏ سويا تمثلان كاتيون مكافئ ثنائياً ‎¢divalent cation‏ ‎VE‏ .16 تكون غير موجودة ‎absent‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎chalogen‏ مجموعة ‎«aliphatic agli ve‏ أليفاتية مستبدلة ‎«substituted aliphatic‏ أريل ‎aryl‏ أو أريل مستبدل ‎¢substituted aryl 1‏ ‎VV‏ ,رك تكون غير موجودة ‎absent‏ هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎ic sane chalogen‏ ‎YA‏ أليفاتية ‎caliphatic‏ أليفاتية مستبدلة ‎csubstituted aliphatic‏ أريل ‎aryl‏ أو أريل مستبدل ‎¢substituted aryl 4‏ 6 كل من ‎Gy‏ و ‎Gy‏ على حدة يتم اختيارها من ‎«N-‏ و ‎-CR10)-[CRiDRI]a‏ فيها ‎a‏ ‏)£ عبارة عن صفرء ‎١‏ أو ؟؛ ‎sm EY‏ و كل على حدة مختارة من ‎١ (Hla‏ و ؟؛ ‎EY‏ م عبارة عن صفرء ‎YY)‏ ؛؛ ‎ler £6‏ عن صف ‎OY)‏ ت تك مضت فخ ىف ‎٠١‏ أر نئي ‎X, $0‏ تمثل -8- أو -0-. ‎١‏ ؛- مركب العنصر ‎(A‏ حيث ‎Rs‏ يتم اختيارها من جدول ‎OO)‏ 7 أو ؛؛ " جدول ‎١‏ ‏~~ ‏0 0 0 0 0 0 0 0 0
    الس ب 0 0 0 0 0 وا شه © “© س0 ‎OL,‏ 0 مله يول0© 8 هه ‎I 0 Ap‏ ته 2 يتس 18 ته 16 ‎o‏ ,0% 2
    RT K ‏ب‎ "
    الب ابت ‎en‏ ‏= الما ‎AL‏ ‎or‏ ‏— ‎T° 5‏ 0 ض ل ا © ض 7 = ‎Ca 1° ie‏ = إ ا ‎Tr‏ > 20
    و ‎SON |‏
    ل ‎oo‏ > بخ لم !7 2 ا ٍ ل 1 0 7 | 2 ض مي ٍ 0 ‎He‏ ‏7 كلت "0 مخض بل اباي ل 0 : 3 ; ‎of‏
    الي 2 اذك
    ٍ ‏نل‎ ‎J
    1 x
    ,% م 20 0% 18 م0 16 ‎oe‏ ‏ل
    ل
    2 يز 0
    الغ ‎WR‏ ‏01 زا ‎١‏ - ل ‎=m‏ ا
    -1/ا7- يط 7 ‎Py‏ ‏0 4 0 مم 5 0 © ب يب 0 75 م1 ‎hg‏ ‎SUS aa eas 0 1‏ مياص ‎o‏ 8 2 ‎o 9 8-0-0 9‏ ‎f ~P-0__‏ ب ‎bo‏ ‎o 0 0‏ 5-5-0 0 ‎Or in‏ :0 حمزة 3-4-0 0 0 بر م ب 62 ,2 3 لذ د د بت مقط > ‎fon oie‏ ‎ng o 1‏ ;
    WL ‏نح‎ ‏ب‎ Q : o> Foy 0 0-0-0 ‏آ‎ i 6 X OTN ] i a ONT 1 ‏رخ‎ ‎0-0-0 0 34 - N oO © ‏ا ٍ بر‎ 1 Lo 3 0 2< ‏مار‎ 3 ) ‏و‎ 7 ‏ل‎ ‎| ‏ض‎ ‎Ms 7 ٍّ SS - pads ‏اكير‎ =a s yl 113 ‏بير‎ ‎Ay
    1 أل 1 ا ‎So Mi‏ 0 َ 2 أجلي ‎J )23 5‏ مل
    و . | 11 ) : ل ‎ro‏ ‏بر ‎FT‏ ‏ض ‎So‏ 0 ار ‎cd‏ ‎N -‏ 7 ض ل 7 ‎J‏ 0 13" + " ‎bes‏ 5) ل ‎Mi‏
    ِ ْ J 9 EA : Je )13 0 Sa Fe : = 17 ‏بر‎ 9 —N © a Mo Az irs | ‏مر‎ ‎7 a ( i pe ; Ss ps S alto J ‏بم‎ ‏و | به‎
    7. gy )7 ra J Ms
    7 )s Wy Mg ألملا امل اب Ve © J) 13 ye ) 15 My; Jie Ar BR 7 ) 23 00 O_O _%, ‏حمق ا‎
    0. ‏و‎ 2 Abo ol O_O. _ ‏و‎ ‎OO O_O", O_O _*
    ‎O_O, OO 0.0‏ قمر مه ‎OH‏ .0 ‎AAO OS‏ له : زم ميلا مم _ شه ‎ko‏ ‎١ :‏ 1 ب مه 0 ص02 مه م
    ,0.0% ,0.0% شقصصه 0 ممه همه ‎A‏ حال 1 1 ب
    NW YY 0 2 < \ Ne ‏مسلا‎ ‎2 ‎: ‏ال ال‎ ‏بص‎ 2 A 3 J A IN ‏ب ل‎
    بذ ”لم 27 مخ
    NW I J j= ‏بل مح اي‎ ‏ا( حب‎ © + ‏بج‎ ‏ل‎ L
    A ‏محم‎
    دا ry Tr TX TL
    J ‏سا‎ ‎+ ‏لمحا ذل‎ hE = 2 = ‏خب ب‎
    —YAY- Vides V 0 0 0 0 0 0 Sl ‏ص‎ ‎0 0 0 0 0 5, 0 ‏هل 0 بص“ 0 بل‎
    ‎OL OL‏ ش00
    0 0 0
    6 0 0 ‏يفص‎ ‎FIR oT ‏أل‎ : \ Pea 3 en Ll A A ‏أ بل‎ 1 4 - 1 ‏أله‎ 0 1 7 ْ 0 0 [1 0 N 0 ‏ل‎ )7 PB 08 7 pad ‏أ بل‎ 1 ُ ‏لير‎ 0 ‏أ امير‎ J Js SO 0 0 "0 ‏أل‎ ‏فل‎ 0 ‏أ كل 21 ) ر‎ ' ‏ر‎ )23 Se Ms
    موص صلل مالل © جدول ؛ 9 م 0ر0 07# © ‎O._0_*‏ ‎TY TY‏ ‎OO, OO OO _*,‏ مم0 ‎OL", OO"‏ .0 ‎OO 0.__0_% | 0.0‏ 0 1 ‎Ao on Hoo Ao on‏ © 0 0 ‎NNN NN #‏
    مما يي
    %_.0._0 هه و 1 مله ‎A‏ ‎oy a‏ امه ‎Al‏ ‏10 كم ‎NW‏ ‎o‏ \ 0 سل ل 2 ب 4 ‎faye EL AA‏ ‎q‏ م \ ‎A‏ 2 - ل 2
    -لام ‎١‏ ‏نط رياط 0 0 ب 0 ل ° ‎J‏ ‎١‏ 2- مركب له الصيغة: ‎ASO‏ ‎cl ON‏ ‎Cl Of LS‏ ‎N‏ ‎Ry”‏ ‏0 ‎Y‏ أو أيزوميراتها الهندسية ‎cgeometric isomers‏ إينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ داياستيريوميرات ‎cdiastereomers ¥‏ راسيمات 126801218 وأملاح مقبولة صيدلياً منها ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salts ¢‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛ 0 حيث ‎Ry‏ يتم اختيارها من جدول ‎.١‏ ‎١‏ +>- مركب له الصيغة 2د ‎ON‏ 0 ل ‎Tr‏ 0 ل مع 0 ‎Y‏ أو أيزوميراتها الهندسية ‎(geometric isomers‏ إينانتيوميرات ‎cenantiomers‏ داياستيريوميرات ‎diastereomers V‏ راسيمات ‎cracemates‏ وأملاح مقبولة صيدلياً منها ‎pharmaceutically‏ ‎acceptable salts ¢‏ وتذاوبات ‎solvates‏ منها؛ 0 حيث ‎Rs‏ يتم اختيارها من جدول ‎.١‏
SA110310539A 2009-06-25 2010-06-26 مركبات nh-الحمضية SA110310539B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22048009P 2009-06-25 2009-06-25
US29313310P 2010-01-07 2010-01-07
US29308710P 2010-01-07 2010-01-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA110310539B1 true SA110310539B1 (ar) 2015-03-15

Family

ID=43386901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA110310539A SA110310539B1 (ar) 2009-06-25 2010-06-26 مركبات nh-الحمضية

Country Status (11)

Country Link
US (6) US8686009B2 (ar)
EP (1) EP2445343B1 (ar)
JP (3) JP5732453B2 (ar)
AR (1) AR077239A1 (ar)
AU (1) AU2010266040B2 (ar)
CA (2) CA2766033C (ar)
ES (1) ES2885698T3 (ar)
NZ (1) NZ597108A (ar)
SA (1) SA110310539B1 (ar)
TW (1) TWI483935B (ar)
WO (1) WO2010151711A1 (ar)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ597107A (en) * 2009-06-25 2013-12-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
ES2885698T3 (es) * 2009-06-25 2021-12-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos nh-ácidos
WO2011084846A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Quaternary ammonium salt prodrugs
US20110166194A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Asenapine Prodrugs
US20110166128A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Diaryldiazepine Prodrugs for the Treatment of Neurological and Psychological Disorders
US20110166156A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
US9107911B2 (en) 2010-01-07 2015-08-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteraromatic compounds
JP5857040B2 (ja) 2010-05-04 2016-02-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 酸化ラクタム化合物の合成方法
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
EP2685979B1 (en) * 2011-03-18 2016-08-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Injectable pharmaceutical compositions comprising a water-insoluble anti-psychotic, sorbitan laurate and polysorbate 20
US9359376B2 (en) * 2011-04-08 2016-06-07 Sphaera Pharma Pte. Ltd Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
UA108713C2 (xx) 2011-11-11 2015-05-25 2-тіопіримідинони
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
EP2827866B1 (en) 2012-03-19 2023-05-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
AU2013279021C1 (en) 2012-06-19 2017-03-16 Debiopharm International Sa Prodrug derivatives of (E)-N-methyl-N-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
AU2013305938B2 (en) 2012-08-21 2017-08-17 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to paliperidone haptens and use thereof
EP2888284B1 (en) 2012-08-21 2022-07-06 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to risperidone haptens and use thereof
CN104736561B (zh) 2012-08-21 2018-06-12 詹森药业有限公司 帕潘立酮的抗体及其用途
EP2888285B1 (en) 2012-08-21 2024-04-17 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to aripiprazole haptens and use thereof
CN104822660A (zh) 2012-08-21 2015-08-05 詹森药业有限公司 阿立哌唑半抗原及其在免疫测定中的应用
ES2666000T3 (es) 2012-08-21 2018-04-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anticuerpos para aripiprazol y uso de los mismos
ES2691092T3 (es) 2012-08-21 2018-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos contra la risperidona y uso de los mismos
WO2014080285A2 (en) 2012-09-19 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
EP3054616B1 (en) * 2013-10-04 2018-04-18 LG Electronics Inc. Method whereby terminal transmits ack/nack in wireless communication system, and device therefor
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123424A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CN106164066B (zh) 2014-02-13 2020-01-17 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的环丙胺
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US10016415B2 (en) 2014-08-18 2018-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole prodrug compositions
ES2757948T3 (es) 2015-04-03 2020-04-30 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inhibidores LSD1
EP3292109A1 (en) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
WO2017106501A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to risperidone and use thereof
KR20180114177A (ko) 2016-02-26 2018-10-17 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 당뇨병성 족부 감염의 치료제
KR102664509B1 (ko) 2016-04-22 2024-05-10 인사이트 코포레이션 Lsd1 억제제의 제제
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
DK3571193T3 (da) 2017-01-23 2022-01-17 Cadent Therapeutics Inc Potassium Channel Modulators
CN108623520A (zh) * 2017-03-16 2018-10-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿立哌唑缩醛月桂酸酯的制备方法
WO2019010094A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-10 Promega Corporation STERILE SERIES PRO-COELENTERAZINE ANALOGS
ES2903278T3 (es) * 2017-07-28 2022-03-31 Interquim Sa Procedimiento para la preparación de aripiprazol lauroxil
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
CN110790704A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种月桂酰阿立哌唑的制备方法
CN110790703A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 北京万全德众医药生物技术有限公司 月桂酰阿立哌唑的制备方法
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
US20200115389A1 (en) 2018-09-18 2020-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
WO2020077038A1 (en) * 2018-10-13 2020-04-16 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Prodrugs of cgrp antagonists
CA3116339A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Cadent Therapeutics, Inc. Crystalline forms of potassium channel modulators
WO2021026257A1 (en) * 2019-08-06 2021-02-11 Empirico Inc. Prodrugs of alox-15 inhibitors and methods of using the same
WO2024067783A1 (zh) * 2022-09-28 2024-04-04 上海济煜医药科技有限公司 含磷类化合物及其制备方法和医药应用

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE104526C (ar) 1900-01-01
US404065A (en) 1889-05-28 Stove-top
US2418499A (en) * 1944-06-20 1947-04-08 Du Pont 2-alkoxymethylmercapto-thiazoles and thiazolines and a process for preparing the same
GB849541A (en) * 1956-02-23 1960-09-28 Rohm & Haas Preparation of unsaturated cyclic urea derivatives
DE1273533B (de) * 1962-09-08 1968-07-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von N-(ª‡-Alkoxy-alkyl)-carbonsaeureamiden
NL128370C (ar) * 1964-08-28
US3523121A (en) * 1967-03-09 1970-08-04 Rohm & Haas Certain 2-carbamoyl-3-isothiazolenes
US3573308A (en) 1969-04-03 1971-03-30 Hoffmann La Roche 3-lower alkoxy methyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-aryl quinazolin-2(1h) ones and related compounds
US3957808A (en) * 1969-09-03 1976-05-18 Rohm And Haas Company 3-alkoxyisothiazoles
US3798219A (en) * 1971-10-18 1974-03-19 Warner Lambert Co 3-(methylsulfinyl)cinnolinones and their derivatives
US4727151A (en) 1974-06-24 1988-02-23 Interx Research Corporation Labile quaternary ammonium salts as prodrugs
US3998815A (en) 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts
US4204065A (en) 1975-09-22 1980-05-20 Interx Research Corporation Soft quaternary surface active agents and method of using same
JPS5331676A (en) 1976-09-06 1978-03-25 Mitsui Toatsu Chem Inc Uracil derivatives and their preparation
US4260769A (en) 1977-04-22 1981-04-07 Interx Research Corporation 5,5-Diphenylhydantoins
US4163058A (en) * 1977-04-22 1979-07-31 Interx Research Corporation Derivatives of 5,5-diphenylhydantoin exhibiting enhanced solubility and the therapeutic use thereof
GB2050355A (en) 1979-04-27 1981-01-07 Sumitomo Chemical Co 3,5-dioxo-1,2,4-triazine derivatives and their use and production
DE3149010A1 (de) * 1981-12-10 1983-07-07 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (+)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3- diazacyclopent-2-en, dessen herstellung und seine verwendung in pharamazeutischen praeparaten
US4428935A (en) 1982-05-24 1984-01-31 Pfizer Inc. Penicillanic acid dioxide prodrug
US4448906A (en) 1982-06-16 1984-05-15 Nuodex Inc. Surface-coating compositions
IT1212743B (it) 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica
US4760057A (en) 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
DK302883D0 (da) 1983-06-30 1983-06-30 Hans Bundgaard Allopurinol prodrugs
WO1985001729A1 (en) * 1983-10-20 1985-04-25 Terumo Kabushiki Kaisha 5-fluorouracil derivatives and medicinal preparation containing same
JPS6097963A (ja) * 1983-10-31 1985-05-31 Zenyaku Kogyo Kk ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤
US4500708A (en) 1984-04-23 1985-02-19 G. D. Serle & Co. Benzothiazine derivatives
JPS61171467A (ja) * 1985-01-23 1986-08-02 Mitsubishi Chem Ind Ltd Ｎ−（α−アルコキシエチル）ピロリドンの製造方法
DE3544134A1 (de) 1984-12-15 1986-06-19 Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Tokio/Tokyo Verfahren zur herstellung von n-((alpha)-alkoxyethyl) pyrrolidon
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DK588486A (da) 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
JPS63284165A (ja) 1987-05-14 1988-11-21 Sankyo Co Ltd ５−フルオロウラシル誘導体
US4925860A (en) 1987-08-05 1990-05-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stable pharmaceutical composition of 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenylhydantoin disodium phosphate ester
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DK24089D0 (da) * 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
WO1991000863A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5350747A (en) 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
GB9007569D0 (en) * 1990-04-04 1990-05-30 Nycomed As Carbo-nucleoside derivatives
DK238190D0 (da) * 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
US5206386A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Isp Investments Inc. Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof
IL101722A (en) 1991-05-02 1996-05-14 Wyeth John & Brother Ltd History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW226016B (ar) 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc
JPH05194517A (ja) * 1992-01-16 1993-08-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法
US5462934A (en) 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
AU4534593A (en) 1992-06-12 1994-01-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
DE69326736T2 (de) * 1992-08-31 2000-06-08 Sankyo Co Oxazolidin-Derivate mit Antidiabetika und Anti-Fettleibigkeit-Eigenschaften, ihre Herstellung und therapeutische Verwendung
JPH0692987A (ja) * 1992-09-17 1994-04-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd ウリジン誘導体およびその製法
JP3526575B2 (ja) 1993-03-08 2004-05-17 エーザイ株式会社 ホスホン酸誘導体
DE4439493A1 (de) 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
SK281879B6 (sk) * 1995-02-28 2001-08-06 H. Lundbeck A/S 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP3571795B2 (ja) 1995-04-18 2004-09-29 株式会社日本触媒 Ｎ−（１−アルキルオキシアルキル）カルバメート類の気相分子内脱アルコール反応用触媒およびｎ−ビニルカルバメート類の製造方法
EP0889889B1 (en) * 1996-03-29 2006-09-20 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine compounds
WO1997041132A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Warner-Lambert Company Improved process for the synthesis of diesters of phosphoric acid 2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethyl ester
DE19619819A1 (de) * 1996-05-16 1997-11-20 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel
PT986403E (pt) 1997-06-13 2004-04-30 Cydex Inc Composicao com um tempo de vida de armazenagem prolongado compreendendo a ciclodextrina e drogas ou prodrogas que se decompoem em compostos insoluveis em agua
US6180095B1 (en) 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
CA2317008C (en) 1997-12-31 2009-01-20 The University Of Kansas Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
CA2341677A1 (en) 1998-08-26 2000-03-23 Aventis Pharma Limited Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion
GB9818641D0 (en) * 1998-08-26 1998-10-21 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Chemical compounds
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB9904275D0 (en) * 1999-02-24 1999-04-21 Cancer Res Campaign Tech Anti-cancer compounds
TR200200460T2 (tr) * 1999-08-23 2002-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Yeni fenilpiperazinler
DK1224181T3 (da) * 1999-10-12 2004-04-13 Hoffmann La Roche Substituerede pyrroler som antiproliferative midler til behandling af cancer
IL150929A0 (en) 2000-01-28 2003-06-24 Rohm & Haas Pharmaceutical compounds comprising a pharmaceutically active moiety and a moiety comprising a substituent that enhances its properties
TWI270545B (en) * 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US20020176841A1 (en) 2001-03-19 2002-11-28 Praecis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
US20060293217A1 (en) 2001-03-19 2006-12-28 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
JP2005503351A (ja) 2001-04-03 2005-02-03 アリックス セラピューティクス 経皮適用のための超短時間作用性オピオイド
WO2002100861A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Akzo Nobel N.V. 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives
ES2316777T3 (es) 2002-02-15 2009-04-16 Glaxo Group Limited Moduladores de receptores vainilloides.
UA77296C2 (en) * 2002-03-20 2006-11-15 Bristol Myers Squibb Co Phosphate prodrugs of fluoro-oxindols
WO2003084572A1 (fr) * 2002-04-05 2003-10-16 Sankyo Company, Limited Composition médicale comprenant un inhibiteur de l'acat et agent améliorant la résistance à l'insuline
ES2322953T3 (es) 2002-08-20 2009-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Formulacion del complejo de aripiprazol y procedimiento.
AP2005003250A0 (en) * 2002-09-17 2005-03-31 Warner Lambert Co Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia.
JP4768263B2 (ja) * 2002-09-27 2011-09-07 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物及びその用途
RU2005112254A (ru) * 2002-10-24 2006-01-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Ацильные производные 5-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, обладающие нейролептической активностью
DE10303669A1 (de) 2003-01-28 2004-07-29 Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
KR20070087266A (ko) 2003-04-03 2007-08-28 세마포르 파머슈티컬즈, 아이엔씨. 피아이-3 키나아제 억제제 프로드러그
EP2601953A1 (en) * 2003-05-23 2013-06-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
US20050032811A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
CA2551346A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Warner-Lambert Company Llc N-substituted piperidine and piperazine derivatives
JP2007522200A (ja) 2004-02-13 2007-08-09 ファイザー・プロダクツ・インク 非定型抗精神病薬とコルチコトロピン放出因子拮抗薬の治療的組合せ
US7169803B2 (en) 2004-03-15 2007-01-30 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted prodrugs of fluorooxindoles
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
GB2413795A (en) 2004-05-05 2005-11-09 Cipla Ltd Process for the preparation of rosiglitazone
WO2005120577A2 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Derivatives of chemotherapeutic agents with a formaldehyde releasing moeity
US7405216B2 (en) * 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
WO2006037090A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Purdue Research Foundation Drug-phosphate conjugates as prodrugs
GB0502573D0 (en) 2005-02-08 2005-03-16 Topotarget As Therapeutic compounds
WO2006090273A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
JP4866349B2 (ja) 2005-06-13 2012-02-01 大日本住友製薬株式会社 可溶化型製剤
EP1777222A1 (en) 2005-09-22 2007-04-25 Galantos Pharma GmbH Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
WO2007059111A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Entremed, Inc. Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents
BRPI0708644A2 (pt) 2006-03-07 2011-06-07 Bristol-Myers Squibb Company compostos de pró-fármaco de anilina de pirrolotriazina úteis como inibidores de cinase
US20090068290A1 (en) 2006-08-31 2009-03-12 Michel Bourin Bifeprunox doses for treating schizophrenia
CL2007002684A1 (es) 2006-09-15 2008-06-27 Astrazeneca Ab Targacept Inc Combinacion que comprende un antipsicotico y (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina; composicion farmaceutica que la comprende; kit farmaceutico; y uso para tratar perjuicio cognitivo y/o trastorno psicoticos.
MX2009006007A (es) 2006-12-05 2009-07-17 Neurogesx Inc Profarmacos y metodos para hacer y usar los mismos.
RU2009126633A (ru) * 2006-12-13 2011-01-20 Джилид Сайэнс, Инк. (US) Монофосфатные соединения, способ их получения, аэрозольный препарат (варианты) и способ профилактики и/или лечения бронхостеноза посредством указанных соединений
TWI325694B (en) 2006-12-15 2010-06-01 Ind Tech Res Inst All digital delay locked loop
AU2007334343A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Ordway Research Institute, Inc. Treatments of therapy-resistant diseases comprising drug combinations
US20080186971A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
ES2423485T3 (es) 2007-03-19 2013-09-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Asociaciones de agonistas y antagonistas inversos 5-HT2A con antipsicóticos
US20090012045A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
WO2009012096A2 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Research Development Foundation Improved therapeutic methods and compositions comprising chroman ring compounds
TW200924746A (en) 2007-09-07 2009-06-16 Xenoport Inc Complex pantoic acid ester neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US8076334B2 (en) * 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
WO2009052467A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of identifying pi-3-kinase inhibitor resistance
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
HUE026315T2 (en) * 2009-01-23 2016-06-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Preparations and methods for inhibiting the JAK pathway
RU2530348C2 (ru) * 2009-02-06 2014-10-10 Эппл Инк Способ и обурудование управления областью слежения для долгосрочного развития телекоммуникационных систем (lte)
TW201105667A (en) 2009-05-08 2011-02-16 Cytopathfinder Inc Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders
ES2885698T3 (es) * 2009-06-25 2021-12-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos nh-ácidos
NZ597107A (en) * 2009-06-25 2013-12-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US20110166128A1 (en) 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Diaryldiazepine Prodrugs for the Treatment of Neurological and Psychological Disorders
US20110166194A1 (en) 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Asenapine Prodrugs
WO2011084846A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Quaternary ammonium salt prodrugs
US9107911B2 (en) 2010-01-07 2015-08-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteraromatic compounds
US20110166156A1 (en) 2010-01-07 2011-07-07 Alkermes, Inc. Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
JP5857040B2 (ja) 2010-05-04 2016-02-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 酸化ラクタム化合物の合成方法
MX353209B (es) 2010-06-18 2018-01-08 Altos Therapeutics Llc Antagonistas d2, metodos de sintesis y metodos de uso.
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato

Also Published As

Publication number Publication date
JP5732453B2 (ja) 2015-06-10
EP2445343A4 (en) 2012-12-26
TW201103912A (en) 2011-02-01
AR077239A1 (es) 2011-08-10
JP2016172742A (ja) 2016-09-29
EP2445343B1 (en) 2021-08-04
US20190284181A9 (en) 2019-09-19
US20170015659A1 (en) 2017-01-19
ES2885698T3 (es) 2021-12-15
WO2010151711A1 (en) 2010-12-29
AU2010266040B2 (en) 2015-01-15
JP6261643B2 (ja) 2018-01-17
CA2766033C (en) 2016-09-20
US8686009B2 (en) 2014-04-01
US10723728B2 (en) 2020-07-28
US10428058B2 (en) 2019-10-01
JP2012531434A (ja) 2012-12-10
US20150376143A1 (en) 2015-12-31
CA2766033A1 (en) 2010-12-29
US20140221653A1 (en) 2014-08-07
AU2010266040A1 (en) 2012-01-19
NZ597108A (en) 2014-04-30
US9102618B2 (en) 2015-08-11
US20110003828A1 (en) 2011-01-06
CA2937222C (en) 2019-06-04
TWI483935B (zh) 2015-05-11
CA2937222A1 (en) 2010-12-29
US20190367501A1 (en) 2019-12-05
JP2015071641A (ja) 2015-04-16
US10040787B2 (en) 2018-08-07
EP2445343A1 (en) 2012-05-02
US20190031648A1 (en) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA110310539B1 (ar) مركبات nh-الحمضية
CA2802733C (en) Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
CN104918934B (zh) 3‑取代的吡唑及其作为dlk抑制剂的用途
JP5026636B2 (ja) ベンズイミダゾール血管損傷薬剤
JP2017128605A (ja) 抗ウイルス化合物の固体形態
JP5822840B2 (ja) 眼疾患処置薬
WO2019042444A1 (zh) 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
JPH11508552A (ja) ピペリジン及びモルホリン誘導体並びに治療剤としてのそれらの使用
EP3119771A1 (en) Antifungal compound process
CN103402995B (zh) 吲哚、吲唑衍生物或其盐
CA3151776C (en) Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof
CA2789663C (en) 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
JP2010024243A (ja) 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体
AU2016205187B2 (en) Concise synthesis of urea derivatives of amphotericin B
WO2016146602A1 (de) Substituierte n-bicyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
CN105820163A (zh) 取代的1,3-杂唑类化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及用途
DE60027461T2 (de) Megluminsalz einer spezifischen Chinolinsäure-Verbindung mit NMDA Rezeptor-Aktivität
CN103772376B (zh) 取代的苯并-1,3-杂唑类化合物、其制备方法及用途
CN113698383B (zh) 一种哌嗪类化合物及其应用
AU2020201426B2 (en) Prodrugs of nh-acidic compounds
US20140371165A1 (en) Identification of NSC23925 Isomers to Reverse Multidrug Resistance in Human Cancers
CA3035442C (en) Prodrugs of nh-acidic compounds
US9242938B2 (en) Glycine reuptake inhibitor and use thereof
WO2023116734A1 (en) Fused pyrrolidine compounds and compositions for treatment of respiratory viral infections
JP2024512388A (ja) 酸化ストレスに関連する状態を処置するための化合物