JP2001501178A

JP2001501178A - チオメチレン基含有アルデヒドのシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2001501178A
Application number: JP10511957A
Authority: JP
Inventors: チヤタージー，サンカー
Original assignee: セフアロン・インコーポレーテツド
Priority date: 1996-08-30
Filing date: 1997-08-28
Publication date: 2001-01-30
Also published as: WO1998008941A1; EP0958354A1; US5744339A; AU4169997A; EP0958354A4

Abstract

(57)【要約】本発明はシステインまたはセリンプロテアーゼの新規なチオメチレン基含有アルデヒド阻害剤に関する。プロテアーゼ阻害剤の使用方法もまた記載される。

Description

【発明の詳細な説明】チオメチレン基含有アルデヒドのシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤発明の分野システインまたはセリンプロテアーゼの新規なチオメチレン基含有アルデヒド阻害剤、これらの新規な化合物の製造方法、およびこれらの化合物の使用方法が開示される。発明の背景多数のシステインおよびセリンプロテアーゼがヒト組織において同定された。「プロテアーゼ」は、タンパク質を小さい成分（ペプチド）に分解する酵素である。用語「システインプロテアーゼ」および「セリンプロテアーゼ」は、触媒過程中で重要な役割を果たすシステインまたはセリン残基がその中に存在することにより識別されるプロテアーゼを称する。ヒトを含む哺乳類系は通常、システインおよびセリンプロテアーゼを含む種々の酵素をによってタンパク質を分解しそして加工する。しかし、高濃度で存在する場合または異常に活性化されている場合、システインおよびセリンプロテアーゼは病理生理学的過程に関与してもよい。例えば、カルシウム活性化中性プロテアーゼ（「カルパイン」（“ｃａｌｐａｉｎ”））は、哺乳類組織中で遍在的に発現する一系統群の細胞内システインプロテアーゼを含んでなる。２種の主要なカルパイン：カルパインＩおよびカルパイン１１が同定された。カルパイン１１は多くの組織中で優性形態であるが、カルパインＩは神経組織の病理学的病態で優性形態であると考えられる。システインプロテアーゼのカルパイン系統群は、神経変性、発作、アルツハイマー病、筋萎縮、運動ニューロン損傷、急性中枢神経系傷害、筋ジストロフィー、骨吸収、血小板凝集、白内障および炎症を含む多くの疾患および障害に関係している。カルパインＩは、虚血、低血糖、ハンティングトン病、およびてんかんを含む興奮性アミノ酸誘発神経毒性障害に関係している。リソソームシステインプロテアーゼカテプシンＢは以下の障害に関係しでいる：関節炎、炎症、心筋梗塞、腫瘍転移、および筋ジストロフィー。他のリソソームシステインプロテアーゼはカテプシンＣ、Ｈ、ＬおよびＳを含む。インターロイキン−１β転換酵素（「ＩＣＥ」）は、インターロイキン−１βの生成を触媒するシステインプロテアーゼである。インターロイキン−１βは以下の障害に関係する免疫調節性タンパク質である：炎症、糖尿病、敗血性ショック、慢性関節リウマチ、およびアルツハイマー病。ＩＣＥはまたニューロンのアポプトシス的細胞死に関連があり、それは、パーキンソン病、虚血、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む種々の神経変性障害に関係している。システインプロテアーゼはまた種々の病原体によって産生される。システインプロテアーゼクロストリパインはクロストリジウム・ヒストリチクム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）によって産生される。他のプロテアーゼは、トリパノソーマ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｃｒｕｚｉ）、マラリア寄生体プラソモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）およびＰ・ビンケイ（Ｐ．ｖｉｎｃｋｅｉ）並びにストレプトコカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）によって産生される。Ａ型肝炎ウイルスプロテアーゼＨＡＶＣ３は、ピコルナウイルスの構造タンパク質および酵素の加工のために必須のシステインプロテアーゼである。変性障害に関係する典型的なセリンプロテアーゼは、トロンビン、ヒト白血球エラスターゼ、膵臓エラスターゼ、チマーゼおよびカテプシンＧを含む。特異的には、トロンビンは血液凝固カスケード中に産生され、フィブリノーゲンを分解してフィブリンを形成し、第ＶＩＩＩ因子を活性化する；トロンビンは血栓性静脈炎、血栓症およびぜん息に関係してぃる。ヒト白血球エラスターゼは、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、嚢胞性繊維症、および気腫のような組織変性障害に関係している。膵臓エラスターゼは膵臓炎に関係している。チマーゼはアンギオテンシン合成で重要な酵素であり、高血圧、心筋梗塞、および冠状心臓疾患に関係している。カテプシンＧは異常結合組織分解、特に肺におけるに関係している。システインおよびセリンプロテアーゼと種々の消耗性障害との間に関連があれば、これらのプロテアーゼを阻害する化合物は有用でありそして研究および臨床医学の両分野において進歩を提供すると考えられる。本発明はこれら並びに他の重要な目的に向けられている。発明の要旨本発明は、Ｐ２位置に隣接するチオメチレン基を含有する新規なシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤に関する（ここで、Ｐ２位置は触媒の部位に隣接する位置である）。それらは、以下の式Ｉ：式中、Ｑは約６〜約１４個の炭素を有するアリール、約６〜約１４個の環原子を有するヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素を有するアラルキル、２〜約７個の炭素を有するヘテロアルキル、またはアリール部分が非縮合かもしくはヘテロアルキル環と縮合されることができるアリールヘテロアルキルであり；ｍは０、１、または２であり；Ｙは式：を有し、Ｒ¹およびＲ²は独立してＨ、１〜約１４個の炭素を有するアルキル、３〜約１０個の炭素を有するシクロアルキル、またはＬ−アミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、該アルキルおよびシクロアルキル基は場合により１個またはそれ以上のＪ基で置換されていてもよく；そしてＪはハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはカルボキシである、によって表される。式Ｉで示される化合物の幾つかの好適な態様では、ｍは１または２である。式Ｉで示される化合物のさらなる好適な態様では、Ｒ²はイソブチルであり、Ｒ¹はイソブチル、ベンジル、またはエチルであり、ｍは２であり、そしてＱは２−ナフチルである。本発明の化合物はシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害に有用である。有利には、本化合物は種々のセッテングにおいで効用を見出す。例えば、研究の場では、特許請求の化合物は、例えば、開示された化合物と同一または同様な機能的特性を有する天然および合成システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼ阻害剤についてのスクリーニングの標準物として使用することができる。臨床の場では、化合物は、システインプロテアーゼおよび／またはセリンプロテアーゼの異常および／または迷走的活性に関連する障害を、緩和、仲介、軽減および／または防止するために使用することができる。従って、主題化合物の使用方法、例えば、プロテアーゼを本発明の化合物の阻害量と接触させことを含んでなるセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼの阻害方法が開示される。本チオメチレン基含有阻害剤の製造方法もまた開示される。主題発明の化合物のこれらおよび他の特徴を下記にさらに詳しく説明する。詳細な説明一般式：式中、Ｑは約６〜約１４個の炭素を有するアリール、約６〜約１４個の環原子を有するヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素を有するアラルキル、２〜約７個の炭素を有するヘテロアルキル、またはアリール部分が非縮合かもしくはヘテロアルキル環と縮合されることができるアリールヘテロアルキルであり；ｍは０、１、または２であり；Ｙは式：を有し、Ｒ¹およびＲ²は独立してＨ、１〜約１４個の炭素を有するアルキル、３〜約１０個の炭素を有するシクロアルキル、またはＬ−アミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、該アルキルおよびシクロアルキル基は場合により１個またはそれ以上のＪ基で置換されていてもよく；そしてＪはハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはカルボキシである、によって表される新規なシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤が発見された。式Ｉで示される化合物の幾つかの好適な態様では、Ｒ²はイソブチルである。式Ｉで示される化合物の他の好適な態様では、Ｒ¹はイソブチル、ベンジル、またはエチルである。式Ｉで示される化合物のさらなる好適な態様では、Ｑは２− ナフチルである。特に好適な態様では、Ｒ²はイソブチルであり、Ｒ¹はイソブチルであり、そしてＱは２−ナフチルである。本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、例えば、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピル基のような直鎖、分岐鎖および環状の炭化水素基を含むことになっている。好適なアルキル基は１〜約１０個の炭素原子を有する。「シクロアルキル」基は環状アルキル基である。「アリール」基は、これらに限定されないが、フェニル、トリル、ナフチル、アントラシル、フェナントリル、ピレニルおよびキシリルを含む芳香族環状化合物である。好適なアリール基はフェニルおよびナフチルを含む。用語「炭素環式」は、本明細書中で使用されるように、環部分が炭素原子だけで構成されている環状基を指す。用語「複素環式」は、環部分がＯ、ＮまたはＳのような少なくとも一つのヘテロ原子を含む環状基を指す。「ヘテロアルキル」基は、それらの環部分内に単結合だけを含有する複素環、即ち、飽和ヘテロ原子環系である。用語「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子のアルキル基を指す。用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ原子を指す。用語「アラルキル」は、アリール基、例えば、ベンジル基を有するアルキル基を示す。用語「ヘテロアリール」は、芳香族環内に含有される一個またはそれ以上のヘテロ原子を有するアリール基を示す。「ヘテロアラルキル」基は、それらの芳香族環部分中に１個またはそれ以上のヘテロ原子を有するアラルキル基である。本明細書中で使用されるように、用語「アミノ酸」はアミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を示す。本明細書中で使用されるように、用語「Ｌ −アミノ酸」は、α−炭素の周辺にＬ立体配置を有するα−アミノ酸、即ち、Ｌ −立体配置を有する一般式ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ₂）−（側鎖）で示されるカルボン酸を示す。Ｌ−アミノ酸の側鎖は天然産および非天然産の部分を含む。非天然産のアミノ酸側鎖は、天然産のアミノ酸側鎖の代わりに、例えば、アミノ酸類似体で使用される部分である。例えば、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２版，ＷｏｒｔｈＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ，１９７５年，第７３−７５頁を参照。代表的なα−アミノ酸側鎖を下記の表１に示す。式Ｉで示される化合物上に存在する官能基は保護基を含有してもよい。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような機能性に選択的に付加されそして機能性から除去されることができる化学的官能基として、それ自体が既知である。これらの基は化学化合物中に存在して、かかる機能性を化合物が暴露される化学反応条件に不活性にする。種々の保護基のいづれも本発明で使用されてもよい。かかる保護基の一つはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）基である。他の保護基はフタルイミド基、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキル−およびアラルキルスルホニル、並びに以下の式を有するもののようなアリールスルホニル基を含む。本発明による他の好適な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「有機合成における保護基」（“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”），第２版，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１年に見い出されてもよい。本発明のチオメチレン基含有成分はシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼを阻害するから、それらは研究および治療セッティングで使用することができる。研究環境では、明確な属性を有する好適な化合物は、プロテアーゼ活性を阻害することにおいて同様な特性を示す天然および合成化合物についてスクリーニングするのに使用することができる。化合物はまた、特定の細胞型または生物学的病態に及ぼす特定のプロテアーゼの阻害の効果を決定するための精妙な生体外および生体内モデルに使用することができる。治療セッティングでは、システインプロテアーゼと一定の明確な障害との間の関連、およびセリンプロテアーゼと一定の明確な障害との間の関連があれば、本発明の化合物は、システインプロテアーゼおよび／またはセリンプロテアーゼの異常および／または迷走的活性に関連する障害を緩和、仲介、軽減および／または防止するために使用することができる。好適な態様では、本発明の化合物を含んでなるセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼを阻害するための組成物が提供される。他の好適な態様では、セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼよりなる群から選ばれるプロテアーゼを本発明の化合物の阻害量と接触させることを含んでなるセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼの阻害方法が提供される。本発明の開示された化合物はシステインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの阻害のために有用である。本明細書中で使用されるように、用語「阻害する」および「阻害」は酵素活性に対する逆効果を有することを意味する。阻害量は、システインおよび／またはセリンプロテアーゼを阻害するのに有効である本発明の化合物の量である。システインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤の薬学的に許容されうる塩もまた、本明細書中に開示したように、化合物の範囲内にある。用語「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書中に使用されるように、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸付加塩、または酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩のような有機酸付加塩を意味する。薬学的に許容されうる金属塩の例は、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、並びに亜鉛塩である。薬学的に許容されうる有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。薬学的に許容されうるアミノ酸付加塩の例は、リジン、グリシン、およびフェニルアラニンとの塩である。本明細書で提供される化合物は、薬学的に許容されうる無毒な賦形剤および担体と混合状態にすることによって医薬組成物に製剤される。上記で示したように、かかる組成物は、非経口投与では、特に液体溶剤または懸濁剤の形態で；経口投与では、特に錠剤またはカプセル剤の形態で；あるいは鼻腔内的では、特に散剤、点鼻剤またはエアゾール剤の形態で；皮膚的では、例えば、経皮パッチを介しての使用のために製造されるか、或いはこれらおよび当業者には明白であるような他の投与形態のための他の適当な様式で製造されてもよい。組成物は便宜的には単位剤形で投与されてもよくそしで、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）（ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９８０）に記載のような、薬学技術で周知の方法のいづれかによって製造されてもよい。非経口投与のための製剤は共通の賦形剤として滅菌水または食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含有してもよい。特に、生体適合性、生体内分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレンーポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を調節するのに有用な賦形剤である。これらの活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口的送達系は、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な輸注系、およびリポソームを含む。吸入投与のための製剤は賦形剤として、例えば、ラクトースを含有するか、或いは、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレートおよびデオキシコレートを含有する水性溶剤、または点鼻剤の形態もしくは経鼻的に適用されるゲルとしての投与のための油性溶剤であってもよい。非経口投与のための製剤はまた、口腔内投与のためのグリココレート、直腸投与のためのサリチレート、または腟内投与のためのクエン酸を含んでもよい。経皮パッチのための製剤は好適には親油性乳剤である。本発明のための物質は、製剤において単独の活性剤として使用することができるか、或いは疾患または障害においてシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害を促進することができる他の活性成分と組合せて使用することができる。治療組成物中の本明細書中に記載の化合物の濃度は、投与される薬物の投与量、使用される化合物の化学特性（例えば、疎水性）、および投与の経路を含む多数の要因によって変られる。一般的用語では、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１〜１０％ｗ／ｖを含有する生理学的緩衝水溶液中に有効阻害量で提供されてもよい。典型的な投与量の範囲は約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重・１日であり；好適な投与量の範囲は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重・１日である。かかる製剤は典型的には本発明の化合物の阻害量を提供する。しかし、投与される薬物の好適な投与量は、疾患または障害の種類または進行の程度、特定の患者の全般的な健康状態、選ばれた化合物の相対的生物学的効能、並びに化合物賦形剤の製剤およびその投与の経路のような変数に依存するようである。典型的には、製剤は低い投与量水準で投与され、そして所望の阻害効果が達成されるまで増加される。本明細書中で使用されるように、用語「接触させること」は、直接的または間接的に、少なくとも２種の成分を相互に物理的に関連させることを意味する。従って、接触は、成分類を容器中で一緒にすること、または成分を患者に投与することのような物理的行動を含む。従って、例えば、本発明の化合物を、かかるプロテアーゼの異常および／または迷走的活性に関連する疾患または障害を示すヒトの患者に投与することは、用語「接触させること」の定義の範囲内にある。本発明は、本発明を説明するように意図されている以下の実施例によってさらに説明される。これらの実施例は、開示の範囲を限定することが意図されていないし、また限定するものと解釈すべきではない。実施例本発明の化合物は、以下の操作法によって製造した。Ｒ_f値は標準シリカゲルおよび分析プレートを使用して報告する。一般式１〜１０で示される化合物の合成を下記のスキームＩに要約する；スキームＩ実施例１中間体２の合成０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（油中の６０％、２．０４ｇ、０．０５モル）の撹拌した混合物に、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ナフタレンチオール（１、７．７９ｇ、０．０４８モル）の溶液を徐々に添加した。混合物を３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモ酪酸エチル（１０．４３ｇ、０．０５３モル）の溶液を、反応フラスコに徐々に添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、その間温度が室温まで上昇した。次いで反応混合物を氷水混合物（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、エーテル（３×１００ｍｌ）中に抽出した。合併した有機層を水（２×２５ｍｌ）、ブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の３％酢酸エチル）によって精製して、１２．２０ｇの化合物２を得た。化合物２：無色の油；Ｒ_f（ヘキサン中の５％酢酸エチル）：０．２５；¹Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ７．８０（ｔ，４Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．００（２重複ｔ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。実施例２中間体３の合成ＴＨＦ（４０ｍｌ）−ヘキサン（２１ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド（０．０５３モル、ｎＢｕＬｉおよびジイソプロピルアミンからその場で製造された）の冷却した（−７８℃）溶液に、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物２（１２．１３ｇ、０．０４４モル）の溶液を徐々に添加した。混合物を１時間撹拌し、それにヘキサメチルホスホルアミド（９．２３ｍｌ）中の１−ヨウド−２ −メチルプロパン（９．７６ｇ、０．０５３モル）の溶液を添加した。混合物をさらに３時間撹拌し、その間温度は徐々に室温まで低下した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍｌ）で停止させ（ｑｕｅｎｃｈ）、水（５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×１００ｍｌ）中に抽出した。合併した有機層をブライン（１× ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の２％酢酸エチル）によって精製して、４．６０ｇの化合物３を得た。化合物３：無色の油；Ｒ_f（ヘキサン中の５％酢酸エチル）：０．３７；¹Ｈ− ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ７．８０（ｔ，４Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｔ，６Ｈ）。実施例３中間体４の合成化合物３（４．５３ｇ、０．０１４モル）、水酸化リチウム一水和物（２．３０ｇ、０．０５５モル）、エタノール（６０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物を静かに３時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、塩基性水層をエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、希酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。合併した有機層をブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、３．８０ｇの化合物４を得、それをさらに精製することなく使用した。化合物４：白色の固体、融点７６−７８℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ７．８０（ｔ，４Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，６Ｈ）。実施例４中間体５および６の合成無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の化合物４（３．３５ｇ、０．０１１モル）の冷却した（０℃）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３．３６ｇ、０．０３３モル）を添加し、次いで１−ＨＯＢｔ（１．５ｇ、０．０１１モル）およびＢＯＰ（４．９０ｇ、０．０１１モル）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、それに（ｓ）−ロイシノール（１．７０ｇ、０．０１４３モル）を添加した。冷却浴を取り除き、混合物を４時間撹拌し、氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）中に抽出した。有機層を２％クエン酸溶液（２×２５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍｌ）、ブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して、化合物５および６の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって分離して、それぞれ０．９５ｇの化合物５および１．１０ｇの化合物６を得た。化合物５：白色の固体、融点９６−９８℃；Ｒ_f（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）：０．５１；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ７．８０（ｔ，４Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｂ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．１０（ｍ，７Ｈ），０．９０（ｍ，１２Ｈ）。化合物６：白色の固体、融点８５−９０℃；Ｒ_f（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）：０．４０；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ７．８０（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｔ，６Ｈ），０．８０(ｔ，６Ｈ）。実施例５中間体７および８の合成０℃の塩化メチレン（３ｍｌ）中の化合物５（０．０６５ｇ、０．１６１８ミリモル）の溶液に、塩化メチレン（２ｍｌ）中のｍ−クロロ過安息香酸（９５％、０．０６２ｇ、０．３５６ミリモル）を添加した。冷却浴を取り除き、混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで連続して５％チオ硫酸ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）、水（１×５ｍｌ）、３％ＮａＨＣＯ₃溶液（２×５ｍｌ）、およびブライン（１×５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発し、０．０７０ｇの化合物７を得、それをさらに精製することなく使用した。同様な方法で、０．０６５ｇの化合物６を０．７０ｇの化合物８に転化した。化合物７：白色の固体、融点１１２−１１４℃；Ｒ_f（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）：０．３５；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１２Ｈ）。化合物８：白色の固体、融点１１２−１１５℃；Ｒ_f（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）：０．３２；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｑ，２Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１２Ｈ）。実施例６アルデヒド９および１０の合成無水塩化メチレン（３ｍｌ）および無水ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）中の化合物７（０．０６３ｇ、０．１４５ミリモル）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．０７３ｇ、０．５８ミリモル）を添加した。三酸化硫黄− ピリジン錯体（０．０６０ｇ、０．５８ミリモル）を、撹拌した混合物に、５分間掛けて徐々に添加し、氷浴を取り除いた。混合物をさらに１時間撹拌し、水（５ｍｌ）中に注ぎ込み、エーテル（３×１０ｍｌ）中に抽出した。有機層を２％クエン酸溶液（２×５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）、ブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して、残留物を得、それをｎ−ペンタン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し、０．０４０ｇの化合物９を得た。この酸化操作法の一般的説明は、Ｌｕｌｙ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，１４８８に見い出すことができる。同様な方法で、０．０６３ｇの化合物８を、０．０３４ｇのアルデヒド、化合物１０に転化した。化合物９：白色の固体、融点１０４−１０９℃（軟化して溶融）；Ｒ_f （ヘキサン中の７０％酢酸エチル）：０．８７；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１２Ｈ）。化合物１０：白色のガム、Ｒ_f（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）：０．８３；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｑ,２Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１２Ｈ）。一般式１１−１３で示される化合物の合成を下記のスキームＩＩに要約する：スキームＩＩ実施例７アルデヒド１１の合成アルデヒド１１は、中間体化合物６から、三酸化硫黄−ピリジン錯体による酸化によって、アルデヒド９および１０の合成について実施例６で記載したものと同様な操作法を使用して製造した。かくして、０．２３ｇの化合物６から、０．１２ｇの化合物１１を得た。化合物１１：白色の固体、融点７５−７６℃；Ｒ_f（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）：０．８５；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１２Ｈ）。実施例８中間体１２の合成室温の塩化メチレン（４ｍｌ）中の化合物６（０．２３ｇ、０．５７３ミリモル）の撹拌した溶液に、Ｄａｖｉｓオキサジリジン（０．１７ｇ、０．５８ミリモル）の溶液を添加した。混合物をさらに３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル、次いでヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製し、０．２１ｇの化合物１２（スルホキシド中心でのジアステレオマー混合物）を得た。Ｄａｖｉｓオキサジリジンは、Ｄａｖｉｓｅｔａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，２０８７に従って製造した。化合物１２：白色の固体、融点１３８−１４０℃；Ｒ_f（酢酸エチル）：０．５１；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｑ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｑ，１Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．００（−連のｍ，８Ｈ），０．９０（ｍ，１２Ｈ）。実施例９アルデヒド１３の合成アルデヒド１３は、中間体化合物１２から、三酸化硫黄−ピリジン錯体による酸化によって、アルデヒド９および１０の合成について実施例６で記載したものと同様な操作法を使用して製造した。がくして、０．１６０ｇの化合物１２から、０．０６０ｇの化合物１３（スルホキシド中心でのジアステレオマー混合物）を得た。化合物１３：白色の固体、融点１３４−１４４℃（軟化して溶融）；Ｒ_f（ヘキサン中の７０％酢酸エチル）：０．４９；¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），δ９．５５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），６．５０および６．４０（２セットのｄ，ｍ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｑ，１Ｈ），１．９０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．２５および１．１０（２セットのｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１２Ｈ）。実施例１０Ａシステインプロテアーゼ活性の阻害阻害活性を評価するために、試験する各化合物の保存溶液（ｓｔｏｃｋｓｏｌｕｔｉｏｎ）（４０倍濃厚）を１００％無水ＤＭＳＯ中に調製し、そして各阻害剤製剤の５μｌを９６−ウエルプレートの３ウエルの各々中にアリコート（ａｌｉｑｕｏｔｅ）した。Ｗ．ｊ．Ｌｅｅｅｔａｌ．の方法の改良法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｌ．２２：１６３−１７１（１９９０））によって製造したカルパインＩを、測定緩衝液中（即ち、０．２ｍＭＳｕｃｃ−Ｌｅｕ −Ｔｙｒ−ＭＮＡを含む５０ｍＭＴｒｉｓ、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＥＧＴＡ、および５ｍＭ β−メルカプトエタノール、ｐＨ７．５、）に希釈し、そして１７５μｌを、独立した阻害剤保存溶液を含有する同一ウエル並びに５μｌのＤＭＳＯを含有するが化合物を含有しない正の対照ウエル中にアリコートした。反応を開始するために、測定緩衝液中の５０ｍＭＣａＣｌ₂の２０μｌを、３ウエルを除いて、プレートのすべてのウエルに添加し、その３ウエルは背景信号基線対照として使用した。基質の加水分解を、ＦｌｕｏｒｏｓｋａｎＩＩ蛍光プレートリーダーを使用して５分毎に全３０分間監視した。阻害剤の不在下での基質の加水分解は１５分間まで線状であった。カルパインＩ活性の阻害を、阻害剤の存在下での基質加水分解の速度の、その不在下での速度に対する減少パーセントとして算出した。阻害速度と対照速度との比較を、基質加水分解の線状範囲内で行った。スクリーニングの場合、化合物を１０μＭで試験した。１０μＭで５０％阻害率を有する化合物を活性と考えた。ＩＣ５０の阻害剤（即ち、５０％阻害率を与える濃度）を、５〜７種の濃度の試験化合物の存在下での基質加水分解の速度の減少パーセントから決定した。結果を、阻害パーセント対阻害濃度ｌｏｇとしてプロットし、そしてＩＣ５０をデータの線状回帰から算出した。２種の他のシステインプロテアーゼ、カテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ｃａｔ＃２１９３６４）およびカテプシンＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ｃａｔ＃２１９４０２）に対する活性を示すために、測定を、カテプシンＢおよびカテプシンＬを５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ６．０）／１ｍＭＥＤＴＡ／１ｍＭジチオトレイトールよりなる各種測定緩衝液中に希釈しそして使用基質をＣｂｚ− Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍｃａｔ＃Ｉ−１１６０；カテプシンＢの場合は０．１ｍＭ；カテプシンＬの場合は０．００６ｍＭ）とする以外は、上記と実質的に同一に行った。追加的に、両酵素が構造的に活性であるので、プレートに添加する試薬の順序を変えた。阻害剤をプレートに添加した後、酵素製剤の適当な２×濃厚保存希釈液を測定緩衝液中で調製し、そして１００μｌを各ウエルに添加した。測定を、測定緩衝液中の基質の２×濃厚保存希釈液の１００μｌを添加することによって開始した。基質加水分解をＦｌｕｏｒｏｓｋａｎＩＩ（ｅｘ＝３９０ｎｍ；ｅｍ＝４６０ｎｍ）を使用して監視した。結果を表ＩＩに示す。実施例１０Ｂセリンプロテアーゼ活性の阻害セリンプロテアーゼα−キモトリプシン（ＳｉｇｍａＣｈｅｍ．Ｃｏ．Ｃａｔ．＃Ｃ−３１４２）に対する活性を示すために、酵素を５０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）／０．５ＭＮａＣｌよりなる測定緩衝液中に希釈しそして基質の最終使用濃度を０．０３ｍＭＳｕｃｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ− ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．Ｃａｔ．＃Ｉ−１４６５）とする以外は、実施例１０Ａのブロトコールに従った。追加的に、α−キモトリプシンはカルシウム感受性酵素ではなくそして構造的に活性であるから、阻害剤保存溶液を９６−ウエルプレートに添加した後、希釈緩衝液中の酵素の２倍濃度保存溶液の１００μ ｌを最初に添加し、そして測定緩衝液中の基質の２倍濃厚保存溶液の１００μｌを添加することによって、反応を開始した。基質加水分解を、ＦｌｕｏｒｏｓｋａｎＩＩ（ｅｍ＝３９０ｅｘ＝４６０ｎｍ）を使用して５分毎に３０分まで監視した。結果を１０μＭでのα−キモトリプシンの阻害として示す。トロンビン（ＳｉｇｍａＣｈｅｍ．Ｃｏ．Ｃａｔ．＃Ｔ−７００９）の阻害を、測定を５０ｍＭＴｒｉｓ、１０ｍＭＣａＣｌ₂、ｐＨ７．５中で行いそして基質を２５μＭのＢｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍｃａｔ＃Ｉ−１０８０）とする以外は、キモトリプシンの場合に記載した通りに評価した。結果を表ＩＩに示す。本明細書中で言及または引用した特許、出版物、および他の出版文献の各々は、その全内容が引用することによって本明細書中に取り込まれることが意図されている。当業者が理解するように、多数の変化および改変は、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の好適な態様とされてもよい。すべてのかかる変法は本発明の範囲内にあることが意図されている。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年５月７日（１９９８．５．７）【補正内容】請求の範囲１．構造式：式中、Ｑは６〜１４個の炭素を有するアリール、６〜１４個の環原子を有するヘテロアリール、７〜１５個の炭素を有するアラルキル、２〜７個の炭素を有するヘテロアルキル、またはアリール部分が非縮合かもしくはヘテロアルキル環と縮合されることができるアリールヘテロアルキルであり；ｍは０、１、または２であり；Ｒ¹およびＲ²は独立してＨ、１〜１４個の炭素を有するアルキル、３〜１０個の炭素を有するシクロアルキル、またはＬ−アミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、該アルキルおよびシクロアルキル基は場合により１個またはそれ以上のＪ基で置換されていてもよく；そしてＪはハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはカルボキシである、で示される化合物。２．Ｒ¹がイソブチル、ベンジル、およびエチルよりなる群から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ²がイソブチルである請求の範囲第２項に記載の化合物。４．Ｒ²がイソブチルである請求の範囲第３項に記載の化合物。５．Ｑがアリールである請求の範囲第１項に記載の化合物。６．Ｑがアリールである請求の範囲第２項に記載の化合物。７．Ｑが２−ナフチルである請求の範囲第６項に記載の化合物。８．ｍが０である請求の範囲第１項に記載の化合物。９．ｍが１である請求の範囲第１項に記載の化合物。１０．ｍが２である請求の範囲第４項に記載の化合物。１１．ｍが０である請求の範囲第７項に記載の化合物。１２．ｍが１である請求の範囲第７項に記載の化合物。１３．ｍが２である請求の範囲第７項に記載の化合物。１４．Ｒ¹およびＲ²が各々イソブチルである請求の範囲第１３項に記載の化合物。１５．構造式：式中、Ｑは６〜１４個の炭素を有するアリール、６〜１４個の環原子を有するヘテロアリール、７〜１５個の炭素を有するアラルキル、２〜７個の炭素を有するヘテロアルキル、またはアリール部分が非縮合かもしくはヘテロアルキル環と縮合されることができるアリールヘテロアルキルであり；ｍは０、１、または２であり；Ｒ¹およびＲ²は独立してＨ、１〜１４個の炭素を有するアルキル、３〜１０個の炭素を有するシクロアルキル、またはＬ−アミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、該アルキルおよびシクロアルキル基は場合により１個またはそれ以上のＪ基で置換されていてもよく；そしてＪはハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはカルボキシである、で示される化合物を含んでなるセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼを阻害する組成物。１６．セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼよりなる群から選ばれるプロテアーゼを、構造式：式中、Ｑは６〜１４個の炭素を有するアリール、６〜１４個の環原子を有するヘテロアリール、７〜１５個の炭素を有するアラルキル、２〜７個の炭素を有するヘテロアルキル、またはアリール部分が非縮合かもしくはヘテロアルキル環と縮合されることができるアリールヘテロアルキルであり；ｍは０、１、または２であり；Ｒ¹およびＲ²は独立してＨ、１〜１４個の炭素を有するアルキル、３〜１０個の炭素を有するシクロアルキル、またはＬ−アミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、該アルキルおよびシクロアルキル基は場合により１個またはそれ以上のＪ基で置換されていてもよく；そしてＪはハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはカルボキシである、で示される化合物の阻害量と接触させることを含んでなるセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼの阻害方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：式中、Ｑは６〜１４個の炭素を有するアリール、６〜１４個の環原子を有するヘテロアリール、７〜１５個の炭素を有するアラルキル、２〜７個の炭素を有するヘテロアルキル、またはアリール部分が非縮合かもしくはヘテロアルキル環と縮合されることができるアリールヘテロアルキルであり；ｍは０、１、または２であり；Ｙは式：を有し、Ｒ¹およびＲ²は独立してＨ、１〜１４個の炭素を有するアルキル、３〜１０個の炭素を有するシクロアルキル、またはＬ−アミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、該アルキルおよびシクロアルキル基は場合により１個またはそれ以上のＪ基で置換されていてもよく；そしてＪはハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されでいてもよいアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはカルボキシである、で示される化合物。２．Ｒ¹がイソブチル、ベンジル、およびエチルよりなる群から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ²がイソブチルである請求の範囲第２項に記載の化合物。４．Ｒ²がイソブチルである請求の範囲第３項に記載の化合物。５．Ｑがアリールである請求の範囲第１項に記載の化合物。６．Ｑがアリールである請求の範囲第２項に記載の化合物。７．Ｑが２−ナフチルである請求の範囲第６項に記載の化合物。８．ｍが０である請求の範囲第１項に記載の化合物。９．ｍが１である請求の範囲第１項に記載の化合物。１０．ｍが２である請求の範囲第４項に記載の化合物。１１．ｍが０である請求の範囲第７項に記載の化合物。１２．ｍが１である請求の範囲第７項に記載の化合物。１３．ｍが２である請求の範囲第７項に記載の化合物。１４．Ｒ¹およびＲ²が各々イソブチルである請求の範囲第１３項に記載の化合物。１５．式：式中、Ｑは６〜１４個の炭素を有するアリール、６〜１４個の環原子を有するヘテロアリール、７〜１５個の炭素を有するアラルキル、２〜７個の炭素を有するヘテロアルキル、またはアリール部分が非縮合かもしくはヘテロアルキル環と縮合されることができるアリールヘテロアルキルであり；ｍは０、１、または２であり；Ｙは式：を有し、Ｒ¹およびＲ²は独立してＨ、１〜１４個の炭素を有するアルキル、３〜１０個の炭素を有するシクロアルキル、またはＬ−アミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、該アルキルおよびシクロアルキル基は場合により１個またはそれ以上のＪ基で置換されていてもよく；そしてＪはハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されでいてもよいアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはカルボキシである、で示される化合物を含んでなるセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼを阻害する組成物。１６．セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼよりなる群から選ばれるプロテアーゼを、式：式中、Ｑは６〜１４個の炭素を有するアリール、６〜１４個の環原子を有するヘテロアリール、７〜１５個の炭素を有するアラルキル、２〜７個の炭素を有するヘテロアルキル、またはアリール部分が非縮合かもしくはヘテロアルキル環と縮合されることができるアリールヘテロアルキルであり；ｍは０、１、または２であり；Ｙは式：を有し、Ｒ¹およびＲ²は独立してＨ、１〜１４個の炭素を有するアルキル、３〜１０個の炭素を有するシクロアルキル、またはＬ−アミノ酸の天然もしくは非天然の側鎖であり、該アルキルおよびシクロアルキル基は場合により１個またはそれ以上のＪ基で置換されていてもよく；そしてＪはハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されでいてもよいアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはカルボキシである、で示される化合物の阻害量と接触させることを含んでなるセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼの阻害方法。