CN101558053A - 新的胃促胰酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，或其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐，和制备所述化合物及其组合物、中间体以及衍生物的方法，以及用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。

Description

新的胃促胰酶抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求保护2006年10月18日申请的美国临时专利申请序号60/852604的权益，该临时专利申请整体并就所有方面在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及一些新的化合物，制备化合物、其组合物、中间体及衍生物的方法，以及用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。更具体地说，本发明化合物是用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
发明背景
丝氨酸蛋白酶代表很广的一类蛋白水解酶，其参与生理过程，例如凝血、补体激活、吞噬作用和受损细胞组织的更新。人胃促胰酶(EC.3.4.21.39)是一种糖基化单体胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(分子量＝30kDa)，主要位于肥大细胞分泌颗粒中。人们认为胃促胰酶具有很多功能，包括细胞外基质蛋白的降解、血管紧张素I裂解成血管紧张素II(除了在大鼠中)，以及基质蛋白酶和细胞因子的激活。胃促胰酶被serpinα1-抗胰凝乳蛋白酶和α1-蛋白酶内源性调控。
尽管还未确定胃促胰酶的精确病理-生理作用，但胃促胰酶已涉及微血管渗漏、嗜中性白细胞聚集、刺激粘液分泌以及细胞因子的调节。强效的胃促胰酶选择性抑制剂可被指示用于炎性病症或丝氨酸蛋白酶(例如肥大细胞)介导的病症，例如哮喘、肺炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。因为胃促胰酶可能在心脏和血管壁血管紧张素II的产生中起作用，所以抑制剂可具有作为用于血管壁损伤和炎症(动脉粥样硬化/再狭窄)以及心脏肥大的抗高血压治疗剂的潜在用途。因此，胃促胰酶的小分子抑制剂可能提供有用的治疗剂。
Beers等的美国专利5,508,273和Bioorganic&Med.Chem.Lett.，1995，5(16)，1801-1806描述了用于治疗骨萎缩病的膦酸化合物。
美国专利申请2005/0176769描述了用于治疗炎性病症和丝氨酸蛋白酶介导的病症的芳基和杂芳基取代的次膦酸和膦酸化合物。
因此，本发明的目的是提供膦酸和次膦酸化合物，所述化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是胃促胰酶抑制剂，可用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症。本发明的另一个目的是提供制备膦酸或次膦酸化合物、其组合物，中间体及衍生物的方法。本发明的又一个目的是提供治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。
发明概述
本发明涉及下式(I)的化合物：
Figure A20078004637300111
及其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐，其中环A、R1、R2、R3、R4、n、W、X和Y如本文定义。
本发明提供为丝氨酸蛋白酶抑制剂的膦酸和次膦酸化合物。
被本发明化合物抑制的丝氨酸蛋白酶的实例为胃促胰酶。
本发明的另一个实例包括可用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的胃促胰酶抑制剂化合物。
本发明进一步提供用于制备膦酸或次膦酸化合物、其组合物、中间体和衍生物的方法。
本发明还涉及在其需要患者治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法，该方法包括给予患者有效量的式(I)化合物。
发明详述
本发明涉及下式(I)的化合物及其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐：
Figure A20078004637300121
其中
R1选自氢和C1-4烷基；
环A选自芳基、杂芳基、苯并稠合杂环基、环烷基和苯并稠合环烷基；
R2为独立选自以下的1-3个取代基：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-OCH2-C2-6烯基、C1-6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基，
其中，当环A为杂芳基或苯并稠合杂环基时，R2任选地为氧代，
其中任何含芳基的R2取代基都任选地被独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基，和
其中任何前述含C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基的R2取代基都任选地被独立选自以下的取代基取代：-NR11R12、芳基、杂芳基、1-3个卤族原子和羟基；
R11和R12独立地为氢；任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基或-NR15R16取代的C1-6烷基；或芳基；
R15和R16为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基；任选地，R15和R16各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；
R3为独立选自以下的1-3个取代基：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-OCH2(C2-6)烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))2NH2、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)NR19R20、-C(＝O)O芳基、-C(＝O)O杂芳基、-CO2H、脲基、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂芳基氧基和芳氧基，
其中任何前述含C1-6烷基或C1-6烷氧基的R3取代基任选地被独立选自以下的1-3个取代基取代：-NR21R22、-NH(环烷基)、-N(C1-6烷基)(环烷基)、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、-NHC(O)-C1-6烷基-C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)Cy，
其中任何前述含C2-6烯基和C2-6炔基的R3取代基任选地被芳基或-C(＝O)NR27R28取代，和
其中R3的芳基、杂芳基和环烷基取代基任选地被独立选自R14的1-3个取代基取代；
R14独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基或硝基；
其中每个含C1-6烷基或C1-6烷氧基的R14取代基任选地在末端碳原子上被选自以下的取代基取代：-NR29R30、芳基、杂芳基、1-3个卤族原子或羟基；
R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，
其中C1-6烷基和芳基各自任选地被羟基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；任选地，R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24或者R25和R26各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；
R27和R28独立为氢；任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；任选地，R27和R28各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；
R29和R30独立为氢、C1-6烷基或芳基，其中C1-6烷基任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2，、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代，任选地，R29和R30各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；
Cy为杂环基，其任选地被选自以下的取代基取代：氧代、C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、杂芳基和杂环基，
其中任何含芳基的Cy取代基的芳基部分任选地被独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、羟基、NH2-、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基的1-3个取代基取代，和
其中杂环基任选地被芳基、1-3个卤族原子或者1-3个氧代取代基取代；杂环基任选地与所述Cy螺稠合；
n为0或1；
W为O或S；
X为氢或C1-3烷基；
Y独立选自被-OSO2NH2或羟基取代的C1-6烷基；SO3H、CO2H、杂芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6；前提是当Y为CO2H时，环A必须是双环体系；
R5选自氢、C1-6烷基和芳基，
其中C1-6烷基任选地被NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1-3个卤族原子或羟基取代，和
其中芳基任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基或硝基取代，任选地，当R6为C1-8烷氧基时，R5和R6各自与它们连接的原子一起形成5-8元单环；
R6选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、杂芳基、芳基和羟基，
其中C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8烯基任选地被选自以下的取代基取代：C1-6烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1-3个卤族原子和羟基，
其中当R6为C1-8烷基时，所述C1-8烷基任选地被选自至多3个氯原子或至多7个氟原子的卤素取代，和
其中R6的杂芳基和芳基取代基任选地被独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基；
R4为选自以下的1-3个取代基：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、卤素、羟基、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代和氰基，
其中C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基各自任选地被-NR33R34、芳基、杂芳基、环烷基、1-3个卤族原子或羟基取代，和
其中芳基和杂芳基各自任选地被独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、1-3个卤族原子、羟基和硝基；
R31、R32、R33和R34为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，
其中C1-6烷基任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代，任选地，R31和R32或R33和R34各自与它们连接的原子一起形成5-7元环。
本发明阐述了包括药学上可接受的载体和上述任一种化合物的药物组合物。
本发明阐述了通过混合上述任一种化合物和药学上可接受的载体制备的药物组合物。
本发明阐述了制备药物组合物的方法，该方法包括混合上述任一种化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及生产本发明化合物及其药物组合物和药物的方法。
本发明进一步涉及治疗或改善炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。具体地说，本发明的方法涉及治疗或改善炎性病症或丝氨酸蛋白酶(例如胃促胰酶)介导的病症，所述病症例如但不限于过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、急性肺损伤、牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄(例如与血管损伤、血管成形术、血管支架或血管移植物有关的)、肺纤维化、肾纤维化(例如与肾小球性肾炎有关的)、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉粥样硬化。另外，这些化合物可用于调节伤口愈合和重建(例如心脏肥大)以及免疫调节。
本发明的实施方案包括治疗或改善炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法，所述病症选自类过敏性鼻炎、哮喘以及与心肌梗塞和心脏肥大相关的心力衰竭损害。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中R1选自氢和C1-4烷基。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中R1为氢。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中环A选自芳基、杂芳基、苯并稠合杂环基和苯并稠合环烷基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中环A选自杂芳基、苯并稠合杂环基或芳基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中环A为下式的双环a1a2：
Figure A20078004637300171
其中所述环a1a2的a1部分任选地被R2取代；和a2部分任选地被R3取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中环a1a2的a2部分为芳香族环。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中当n＝0时，环A选自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢萘基、茚满基、四唑基和苯并间二氧杂环戊烯基；当n＝1时，环A为苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。
在本发明的实施方案中，对于式(I)的化合物，双环体系用于环A，a2环将为芳香族的。例如，当n＝0时，环A选自萘基、苯并噻唑基和苯并噻吩基；当n＝1时，环A选自苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中n为0。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中环A为萘基且n为0。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R2为1-3个独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基和硝基的取代基，和
其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被选自-NR11R12、芳基、杂芳基、1-3个卤族原子和羟基的取代基取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中R2为独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤素和-NH2的取代基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中R2为氢、C1-4烷基、卤素或-NH2。
本发明的实例包括其中R2为氢的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R3为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、-OCH2(C2-6)烯基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)NR19R20、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基和芳氧基，
其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：-NR21R22、-NH环烷基、-N(C1-6烷基)环烷基、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、芳基、杂芳基、卤素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)(C1-4)烷氧基和-C(＝O)Cy，
其中C2-6烯基任选地在末端碳上被芳基或-C(＝O)NR27R28取代，和
其中芳基和环烷基任选地被1-3个独立选自R14的取代基取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R3为1-3个独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR19R20、-NHC(＝O)Cy、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)环烷基、卤素和芳基的取代基，
其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地在末端碳原子上被1-3个氟原子、-NH2、-NHCy或-N(C1-4烷基)Cy取代，和
其中芳基和环烷基任选地被独立选自R14的基团取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中R3为1-3个独立选自氢、三氟甲基、任选地被1-3个氟原子取代的C1-4烷氧基、-NH2、-NHC(＝O)Cy或卤素的取代基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中当R3为NHC(＝O)Cy时，则Cy优选为哌啶基，其任选地被选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷基C(＝O)C1-4烷基、-C1-4烷基C(＝O)C1-4烷氧基、C1-4烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-4)烷基、-C(＝O)(C1-4)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、杂芳基和杂环基，
其中芳基和C1-4烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)芳基和-SO2芳基的芳基部分各自任选地被独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-4)二烷基的1-3个取代基取代，和
其中杂环基任选地被芳基、1-3个卤族原子或1个氧代取代基取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中R3为氢、三氟甲基、1或2个氟原子、氯、甲氧基、三氟甲氧基或NH2。
本发明的实例包括其中R3为氢的式(I)化合物。
本发明的实例包括其中W为O的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括其中X为C1-3烷基的式(I)化合物。
本发明的实例包括其中X为氢的式(I)化合物。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中R1、R2、R3和X各自为氢，且W为O。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中Y独立选自C1-3烷基、SO3H、CO2H、杂芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6，和
其中C1-3烷基被选自-OSO2NH2和羟基的取代基取代。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中Y独立地为SO3H或P(＝O)OR5R6。
本发明的实例包括其中Y为P(＝O)OR5R6的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R5选自氢；C1-6烷基和芳基，
其中C1-6烷基任选地被NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1-3个卤族原子或羟基取代，和
其中芳基任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基或硝基取代；任选地，当R6为C1-8烷氧基时，R5和R6各自与它们连接的原子一起形成5-8元单环。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R5选自氢、C1-6烷基和芳基，
其中C1-6烷基任选地被C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、C1-6烷基-羰基硫代-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1-3个卤族原子或羟基取代，任选地，当R6为C1-8烷氧基时，R5和R6各自与它们连接的原子一起形成6-7元单环。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中R5为氢或任选地被C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、(C1-6)烷基氨基羰基-或二(C1-6)烷基氨基羰基-取代的C1-6烷基，任选地，当R6为C1-8烷氧基时，R5和R6与它们各自连接的原子一起形成6元单环。
本发明的实例包括其中R5为氢或C1-6烷基的式(I)化合物。
本发明的实例包括其中R5为氢或甲基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R6选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、杂芳基、芳基和羟基，
其中C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8烯基各自任选地在末端碳原子上被独立选自以下的取代基取代：C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基-氨基羰基-和羟基，和
其中杂芳基和芳基任选地被1-3个独立选自芳基、羟基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R6选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂芳基、芳基和羟基，
其中C1-6烷基任选地在末端碳原子上被选自C1-3烷氧基、芳基或羟基的取代基取代；和
其中C1-6烷氧基任选地在末端碳上被独立选自C1-6烷基羰基氧基-和二(C1-6)烷基氨基羰基-的取代基取代，和
其中杂芳基和芳基任选地被独立选自芳基、羟基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
本发明的实例包括其中R6选自C1-6烷基和羟基的式(I)化合物。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，其中R6选自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙基、羟基和任选地在C1-3烷氧基上被C1-6烷基羰基氧基-和二(C1-6)烷基氨基羰基-取代的C1-3烷氧基。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中R6选自甲基和羟基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物：
其中R4为选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、芳基(C2-6)烯基、卤素、羟基、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代和氰基的1-3个取代基，
其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地在末端碳原子上被选自芳基、-NR33R34、1-3个卤族原子或羟基的取代基取代，和
其中芳基任选地被独立选自以下的1-3个取代基取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R4为选自以下的1-3个取代基：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、芳基(C2-6)烯基、卤素、羟基、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代和氰基，
其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被独立选自-NR33R34、芳基、1-3个卤族原子或羟基的取代基取代，和
其中芳基任选地被独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、卤素、羟基和硝基的取代基取代。
本发明的实施方案包括这样的式(I)的化合物，
其中R4为选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、芳基(C2-6)烯基、卤素、羟基和-C(＝O)Cy的1-3个取代基，
其中芳基任选地被选自卤素和C1-4烷氧基的取代基取代。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中R4为选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的1-3个取代基。
本发明的实施方案包括其中R4为选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基和甲氧基的1-3个取代基的化合物。
本发明的实例包括这样的式(I)的化合物，其中R4为选自氢、氯、溴、羟基、甲基和甲氧基的1-3个取代基。
本发明进一步涉及下式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐：
Figure A20078004637300221
其中
环A为芳基；
n为0或1；
R5选自氢和C1-6烷基；
R6选自C1-8烷基和羟基；
R4为选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的1-3个取代基。
本发明的实例包括这样的式(Ia)的化合物，其中环A为萘基，且n为0。
本发明的实例包括这样的式(Ia)的化合物，其中R5为氢或甲基。
本发明的实例包括这样的式(Ia)的化合物，其中R6选自甲基和羟基。
本发明的实例包括这样的式(Ia)的化合物，其中R4为选自氢、氯、溴、羟基、甲基和甲氧基的1-3个取代基。
本发明的膦酸和次膦酸的实施方案包括式(Ia)的那些化合物，其中R5和R6取代基如先前对式(I)的定义一样(其进一步包括任何组合的取代)。
本发明的实施方案包括选自以下的化合物或其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐：
Figure A20078004637300231
     化合物1                  化合物2                   化合物3
Figure A20078004637300232
      化合物4                   化合物5                    化合物6
Figure A20078004637300241
     化合物7                        化合物8                 化合物9
Figure A20078004637300242
     化合物10                      化合物11                  化合物12
Figure A20078004637300243
     化合物13                      化合物14                 化合物15
Figure A20078004637300251
         化合物16                  化合物17               化合物18
Figure A20078004637300252
         化合物19                  化合物20                化合物21
Figure A20078004637300253
          化合物22                 化合物23                  化合物24
代表性的式(I)化合物或其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐包括选自以下的化合物：
化合物                     名称
                                                          
1        [苯并呋喃-3-基-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
2        [(5-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
3        [(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
4        [(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
5        [(5，7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
6        [(5，7-二溴-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲
         基]-膦酸，
7        [(5，7-二溴-6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲
         基]-膦酸，
8        [(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
9        [(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
10       [(5-溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
11       [(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
12       [(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
13       [苯并呋喃-3-基-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
14       甲基-[(5-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-次
         膦酸，
15       [(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-
         次膦酸，
16       [(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-
         次膦酸，
17       [(5，7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-
         次膦酸，
18       [(5，7-二溴-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲
          基]-甲基-次膦酸，
19        [(5，7-二溴-6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲
          基]-甲基-次膦酸，
20        [(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦
          酸，
21        [(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次
          膦酸，
22        [(5-溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦
          酸，
23        [(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-
          次膦酸，和
24        [(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次
          膦酸。
化合物形式
本发明的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医学中的用途，本发明的化合物的“药学上可接受的盐”是指无毒的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。
适宜的盐形式包括酸加成盐，其例如可使本发明的化合物溶液与酸溶液混合形成，所述酸例如为乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、盐酸、马来酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。
而且，当本发明的化合物携带酸性部分时，其适宜的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与适宜的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
因此，代表性的盐包括以下的盐：乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、樟脑磺酸盐(camsylate或camphosulphonate)、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐、葡糖酸盐(glyconate)、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫氰酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、糖精酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐等。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，此类前药为化合物的官能衍生物，它们在体内容易转变为活性化合物。
因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应包括用具体公开的化合物或前药化合物治疗所述各种病症，尽管未具体公开，但前药化合物显然应包括在本发明范围内。选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编著，Elsevier，1985。膦酸前药(描述于De Lombaert S.等人，中性内肽酶24.11的非肽类抑制剂(Non-Peptidic Inhibitors ofNeutral Endopeptidase)；Design andPharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs(口服活性膦酸酯前药的设计和药理学)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1995，5(2)，151-154；和De Lombaert S.等人，N-膦酰基甲基二肽及其膦酸酯前药(N-Phosphonomethyl Dipeptides and Their PhosphonateProdrugs)，a New Generation Neutral Endopeptidase(NEP，EC 3.424.11)Inhibitors(新一代中性内肽酶(NEP，EC 3.424.11)抑制剂)，J.Med.Chem.，1994，37，498-511)和次膦酸前药也包括在本发明范围内。
本发明化合物可具有至少一个手性中心，因此可作为对映体存在。此外，本发明化合物还可具有两个或更多个手性中心，因此还可作为非对映体存在。其中制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物，可通过常规技术如制备型色谱来分离这些异构体。因此，所述化合物可制备为外消旋混合物，或通过对映体专一性合成或拆分为单个对映体。可通过标准技术将化合物例如从外消旋混合物拆分为它们的组分外消旋体，例如用旋光性碱形成盐，随后通过分级结晶和使本发明化合物再生形成非对映体对。还可通过形成非对映体酯或酰胺，随后色谱分离和除去手性助剂，来拆分外消旋混合物。或者，可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。要理解的是，所有这样的异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能必须和/或需要在任何有关分子上保护敏感基团或反应基团。这可通过常规保护基实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.编辑，McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中描述的那些保护基。可使用本领域已知的方法，在方便的后续阶段中除去这些保护基。
而且，所述化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，这样的多晶型物同样包括在本发明中。此外，某些所述化合物可与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也包括在本发明范围内。
化学定义
除非另有说明，否则本文中所用的“烷基”无论单独还是作为取代基的一部分使用，均是指具有1至8个碳原子或在该范围内的任何数目的碳原子的直链和支链碳链。实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基等。
术语“烷氧基”指-O-烷基取代基，其中烷基的定义同上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
术语“烷硫基”是指-S-烷基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，烷基部分可进一步被取代。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子或在该范围内的任何数目的碳原子的直链和支链碳链，其中烯基链在其链中具有至少一个双键，炔基链在其链中具有至少一个三键。烯基的实例包括乙烯基、异丙烯基、烯丙基(也称为丙烯基)、亚丙基等。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。烯基和炔基可连接至核分子，并在有效化合价允许的情况下，在任何原子上进一步被取代。
烷基和烷氧基链可在末端碳原子上被取代，或者当作为连接基团时，可在有效化合价允许的情况下，在碳链上被取代。
术语“烷硫基”是指-S-烷基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，烷基部分可进一步被取代。
术语“C1-6烷基羰基氧基”是指-O-C(O)-C1-6烷基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，烷基部分可进一步被取代。
术语“烷氧基羰基”是指-C(O)-O-C1-6烷基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，烷基部分可进一步被取代。
术语“C1-6烷氧基羰基氧基”是指-O-C(O)-O-C1-6烷基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，烷基部分可进一步被取代。
术语“C1-6烷基羰基硫基”是指-S-C(O)-C1-6烷基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，烷基部分可进一步被取代。
术语“(C1-6)烷基氨基羰基”是指-C(O)-NH-C1-6烷基或-C(O)-NH(C1-6)烷基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，氨基或烷基部分可进一步被取代。
术语“二(C1-6)烷基氨基羰基”是指-C(O)-N(C1-6烷基)2或-C(O)-N(C1-6)二烷基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，烷基部分可进一步被取代。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子成员(优选3至14个碳原子成员)的饱和的或部分不饱和的单环或多环烃环。另外，环烷基环任选地可与一个或多个环烷基环稠合。此类环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“杂环基”是指其中1-4个成员为氮的5元至10元非芳族环，或其中0、1或2个成员为氮以及最高达2个成员为氧或硫的5元至10元非芳族环；其中，任选地，所述环含0、1或2个不饱和键。或者，杂环基环可与苯环稠合(苯并稠合的杂环基)、与5元或6元杂芳基环(含1个O、S或N，任选地，另外再含1个氮)稠合、与5元至7元环烷基或环烯基环稠合、与5元至7元杂环基环(定义同上，但不存在另外的稠合环选择)稠合，或者与环烷基、环烯基或杂环基环的连接碳稠合，以形成螺环部分(螺-稠合的)。对于本发明化合物，形成杂环的碳原子环成员是完全饱和的。本发明的其它化合物可具有部分饱和的杂环。另外，杂环基可桥接形成双环。优选的部分饱和杂环可具有1-2个双键。这样的化合物不被认为是完全芳族的，并且不被称为杂芳基化合物。杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
术语“杂环基羰基”是指-C(O)-杂环基取代基，其中在有效化合价允许的情况下，杂环基部分可进一步被取代。
术语“芳基”是指6个碳成员的不饱和芳族单环，或10至20个碳成员的不饱和芳族多环。这样的芳基环的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“苯并稠合的环烷基”是指二环或三环结构，其中至少一个环取代基是苯基或萘基，并且至少一个其余取代基是环烷基环(环烷基如前所定义)。就这些定义来说，环烷基环可以与另外的苯环稠合(以提供稠合的多环体系，例如芴)。这样的苯并稠合的环烷基的实例包括但不限于茚满基、1，2，3，4-四氢萘基和芴基。
术语“杂芳基”是指5元或6元芳环，其中该环由碳原子组成，并具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。就5元环而言，杂芳基环含有1个氮、氧或硫，此外还可含有至多3个氮。对6元环而言，杂芳基环可含有1-3个氮原子。就其中6元环具有3个氮的情况而言，至多2个氮原子是相邻的。任选地，杂芳基环与苯环稠合(苯并稠合的杂芳基)、与5元或6元杂芳基环(含1个O、S或N，并任选地含1个另外的氮)稠合、与5元至7元环烷基环或5元至7元杂环(定义同上，但不存在其它稠合环的选择)稠合。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基，包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。
术语“芳基(C1-6)烷基”是指被芳基取代的C1-6烷基(例如苄基和苯乙基)，如为式-C1-6烷基-芳基，其中在有效化合价允许的情况下，芳基可在任何烷基链碳原子上发生取代。
术语“芳基(C2-6)烯基”是指被芳基取代的C2-6烯基，如为式-C2-6烯基-芳基，其中在有效化合价允许的情况下，芳基可在任何烯基链碳原子上发生取代。
术语“芳基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)，如为式-O-烷基-芳基，其中在有效化合价允许的情况下，芳基可在任何烷基链碳原子上发生取代。
术语“芳氧基”表示被芳基取代的氧基(例如苯甲酸基)，如为式-O-芳基。
术语“杂芳基氧基”表示被杂芳基取代的烷氧基，如为式-O-烷基-杂芳基，其中在有效化合价允许的情况下，杂芳基可在任何烷基链碳原子上发生取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。被多个卤族原子取代的取代基是以提供稳定化合物的方式被取代(例如-CF3或-OCF3)。
每当术语“烷基”或“芳基”或它们任一个的前缀词根出现在取代基名称(例如芳基烷基和烷基氨基)中时，应将其解释为包括以上针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。标明的碳原子数(例如C1-C6)应当独立指烷基部分或其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子数。对于烷基和烷氧基取代基，标明的碳原子数包括所有独立成员，这些独立成员包括在单独规定的范围以及在所规定范围内的所有范围组合中。
一般而言，在本文公开内容全文使用的标准命名原则下，首先描述指定侧链的末端部分，随后描述朝着连接位点的邻近官能团。因此，例如“苯基C1-C6烷基酰氨基C1-C6烷基”取代基是指下式基团：
Figure A20078004637300331
在分子中的某一具体位置上的任何取代基或变量的定义将独立于其在该分子中其它位置的定义。要理解的是，本领域普通技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代方式，以提供化学稳定的并可易于通过本领域已知技术及本文中描述的那些方法合成的化合物。
药物组合物和使用方法
本发明阐述了包括药学上可接受的载体和任何上述化合物的组合物。本发明还阐述了将任何上述化合物和药学上可接受的载体混合而制备的组合物。本发明进一步阐述了制备组合物的方法，所述方法包括将任何上述化合物与药学上可接受的载体混合。本发明还提供包含与药学上可接受的载体结合的一种或多种本发明化合物的组合物。
本发明的化合物为用于治疗炎性病症和丝氨酸蛋白酶介导的病症的有益的丝氨酸蛋白酶抑制剂(尤其为胃促胰酶抑制剂)。已认识到，肥大细胞产生的丝氨酸蛋白酶如胃促胰酶涉及多种炎症和伤口愈合事件(例如血管生成、胶原沉积和细胞增殖)。胃促胰酶通过激活存在于肥大细胞周围的微环境中的预先存在的因子而起这些作用。例如，胃促胰酶激活SCF、血管紧张素I变为血管紧张素II、内皮素1、1型前胶原、金属蛋白酶、IL-1B、TGF-β，以及降解细胞外基质(de Paulis等人.Int Arch Allerg Immunol 118(1999)422-425；Longley等人，ProcNatl Acad Sci USA 94(1997)9017-9021)。因此，胃促胰酶的释放在与血管增殖、纤维化、组织重建、炎症等有关的多种病理状况中起显著作用。
其中一些炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症包括但不限于过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、急性肺损伤(例如成人(急性)呼吸窘迫综合征)、牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄(例如与血管损伤、血管成形术、血管支架或血管移植物有关的)、肺纤维化、肾纤维化(例如与肾小球性肾炎有关的)、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉粥样硬化。
此外，这些化合物可用于调节伤口愈合和重建(例如心脏肥大)以及免疫调节。通过下面的非限制性讨论提出的胃促胰酶作用机制来阐明所述化合物治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的用途。可用胃促胰酶抑制剂治疗的其它病症可根据本文描述的方法以及使用动物敲除模型等来确定。
如上所述，胃促胰酶将血管紧张素I转化成血管紧张素II，该活性与血管增殖有关。在人的血管提取物中，血管紧张素转化酶抑制剂(赖诺普利)仅抑制了约8％的血管紧张素II活性，而胃促胰酶抑制剂抑制了95％的血管紧张素II活性。在静脉移植物、与插管有关的血管损伤或囊性损伤中，胃促胰酶诱导狗的血管增生和再狭窄(Takai和Miyazaki，21(2003)185-189)。这一相同作用机制预计还应适用于与使用血管支架有关的再狭窄。与血管紧张素II有关的病理性丝氨酸蛋白酶介导的病症包括但不限于高血压、心肥大性心肌梗塞、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄(例如与血管损伤、血管成形术、血管支架或血管移植物有关的)等。
病理性纤维化可以与器官(例如皮肤、心脏、肾或肝脏)退化或不利的手术后果有关。在很多疾病中，预防形成病理性纤维化应是有益的。例如，肥大细胞胃促胰酶涉及肺纤维化、肾纤维化、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕等。
在心脏中，肥大细胞与心脏肥大有关，心脏肥大涉及纤维化和重建。心脏肥大通过让室壁应力正常化而发展，以保持其功能。有人表明肥大细胞参与心肌纤维化以及收缩压超负荷诱导的肥大的发展(Hara等人，J.Exp.Med.195(2002)375-381)。人们认为，在这些状态下相关的心脏重建涉及肥大细胞胃促胰酶，胃促胰酶激活内皮素1、基质金属蛋白酶和TGF-β。有人表明胃促胰酶抑制剂在心脏肥大的狗模型中施加了有利的心脏保护作用(Matsumoto等人，Circulation 107(2003)2555-2558)。
在肾脏中，肥大细胞胃促胰酶已同样涉及病理性纤维化。例如，又据报道，肾小球性肾炎涉及肥大细胞(Ehara和Shigematsu，KidneyInter.54(1998)1675-1683)。该结果发现，肥大细胞是IgA肾炎患者间质中的其中一个构成性细胞类型，并促发间质性纤维化，导致肾功能衰退。类似地，肝脏纤维化与肥大细胞有关(Yamashiro等人，VirchowsArch.433(1998)471-479)。虽然，肾脏和肝脏的纤维化机制没有像对冠状动脉纤维化一样得到充分确定，但是非常有可能的是，胃促胰酶通过类似信号转导途径起作用而引起纤维化(尤其是在肝脏纤维化中，其中在肥大细胞在对胃促胰酶染色呈阳性处，纤维化发生的频率似乎更高)。
胃促胰酶还涉及与手术有关的纤维粘连形成。已经在两种不同的动物模型中测试了胃促胰酶抑制剂，并发现其降低粘连数目(Okamoto等人，J.Surg.Res.107(2002)219-222和Lucas等人，J.Surg.Res.65(1999)135)。业已提出，防止粘连与通过胃促胰酶阻断潜在的TGF-β的激活有关(Yoa等人，J.Surg.Res.92(2000)40-44)。
胶原诱导的关节炎小鼠在纤维增殖性炎症中表现出增加的肥大细胞数目和胃促胰酶表达(Kakizoe等人，Inflamm.Res.48(1999)318-324)。在人类风湿性关节炎中，表面滑膜的肥大细胞密度增加与疾病严重程度有关(Grotis-Graham和McNeil，Arthritis&Rheumatism40(1997)479-489)。这些作者推论，胃促胰酶及其激活金属蛋白酶的能力对在类风湿性关节炎中观察到的迅速功能衰退起显著作用。
肥大细胞胃促胰酶通过其裂解LDL的载脂蛋白B-100的能力而涉及动脉粥样硬化，该载脂蛋白促进脂蛋白聚集以及巨噬细胞的摄取(Paananen等人，J.Biol.Chem.269(1994)2023-2031)。胃促胰酶还降解HDL的载脂蛋白A，该载脂蛋白会降低胆固醇流出和增加脂质沉积(Lindstedt等人，J.Clin.Invest.97(1996)2174-2182)。因此，胃促胰酶涉及两种不同的导致动脉粥样硬化的途径。
本发明的一个实施方案为在其需要患者治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的任何上述化合物或组合物。
本发明的一个实例为在其需要患者治疗选自以下的炎性病症或胃促胰酶介导的病症的方法：过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄、肺纤维化、肾纤维化、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉粥样硬化，该方法包括给予所述患者治疗有效量的上述任何式(I)或式(Ia)的化合物或其组合物。
本发明的一个实例为式(I)或式(Ia)的化合物在制备用于在其需要患者治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的药物中的用途。
按照化合物在药物中的用途被抑制的丝氨酸蛋白酶的实施方案为胃促胰酶。
化合物在用于治疗炎性病症或胃促胰酶介导的病症的药物中的用途的实例为选自以下的病症：过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄、肺纤维化、肾纤维化、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉粥样硬化。
化合物在治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的药物中的用途的实例为选自以下的病症：过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、急性肺损伤、与心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害。
化合物在治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的药物中的用途的实例为选自以下的病症：过敏性鼻炎、哮喘以及与心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害。
本文使用的术语“治疗”是指在其需要患者改善、停止、延迟或缓解炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。所有这样的治疗方法都在本发明范围内。
按照本发明的方法，本文所述组合物的各种组分也可以在疗程中的不同时间单独给药，或以分开或单一组合形式同时给药。因此可理解，本发明包括所有此类同时或交替治疗的方案，相应地解释术语“给予”。
本文所用的术语“患者”是指为治疗、观察或实验对象的动物(优选哺乳动物；最优选人)。
本文所用的术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医生或其他临床医师寻找的活性化合物或药剂在组织系统、动物或人中引起生物或医学反应的量，所述生物或医学反应包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解。
本文所用的术语“组合物”旨在包括含有规定量的特定成分的产品，以及由规定量的特定成分组合直接或间接产生的任何产品。
为制备本发明的组合物，按常规药物混合技术将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐与药物载体密切混合，所述载体可采用多种形式，取决于给药(例如口服或胃肠外)需要的制剂形式。合适的药学上可接受的载体在本领域中众所周知。对其中一些药学上可接受的载体的描述可见于American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients。
配制组合物的方法已在大量出版物中描述，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，第1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷，Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems，第1-2卷，由Lieberman等人编辑；Marcel Dekker，Inc.出版。
在制备用于口服、局部、吸入/吹入和胃肠外给药的液体剂型的本发明组合物时，可使用任何普通药物介质或赋形剂。因此，对于液体剂型，例如混悬液(即胶体、乳液和分散体)和溶液，合适的载体和添加剂包括但不限于药学上可接受的湿润剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH控制剂(即缓冲剂)、等渗剂、着色剂、调味剂、芳香剂、防腐剂(即用于控制微生物生长等)，并可使用液体溶媒。不是每一种液体剂型都需要所有以上列举的组分。
在固体口服制剂如粉剂、颗粒剂、胶囊剂、囊片剂、软胶囊、丸剂和片剂(各自包括即释、定时释放和缓释制剂)中，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。由于它们易于给药，所以片剂和胶囊剂提供了最有利的口服单位剂型，在这种情形中，显然使用固体药物载体。如需要，通过标准技术给片剂包糖衣、明胶衣、薄膜衣或肠溶衣。
优选这些组合物为通过口、鼻内、舌下、眼内、透皮、胃肠外、直肠、阴道、吸入或吹入方式给药的单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、胃肠外给药的无菌溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂。或者，组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式提供；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可适合提供肌内注射的缓释制剂。
为制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物载体混合，所述药物载体例如为常规压片成分，如稀释剂、粘结剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂。
合适的稀释剂包括但不限于淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉，它们可被水解)、乳糖(颗粒状，喷雾干燥或无水)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(精制细砂糖；蔗糖加约7％至10％重量转化糖；蔗糖加约3％重量改性糊精；蔗糖加转化糖、约4％重量转化糖、约0.1％至0.2％重量玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。
合适的粘结剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄芪胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素制品(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或水分散性粘合剂(即藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素、聚乙二醇、多糖酸、皂土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉)等。
合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、胶(即琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和黄芪胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。
合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠)、硬脂酸、滑石蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅等。可将甜味剂和矫味剂加入咀嚼固体剂型，以改善口服剂型的口感。此外，可加入着色剂和包衣材料或将其应用于固体剂型，以易于识别药物或为了美观目的。将这些载体与药物活性成分一起配制，以提供具有治疗释放特征的药物活性成分的准确合适剂量。
通常，将这些载体与药物活性成分混合，以形成含有本发明药物活性成分或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。通常，通过以下三种常用方法之一形成该预制剂：(a)湿法制粒，(b)干法制粒，和(c)干燥混合。当述及这些预制剂组合物是均匀的时，表示活性成分被均匀地分散在整个组合物中，以致组合物可容易地细分为等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物细分为含约0.01mg至约500mg本发明活性成分的上述种类的单位剂型。
也可将含有新组合物的片剂或丸剂配制成多层片剂或丸剂，以提供缓释产品或提供双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量成分，后者为包封前者的形式。两种成分可通过肠溶层隔离，肠溶层用于阻止在胃中崩解并允许内部成分完整地穿过胃进入十二指肠或延迟释放。有多种物质可用于此类肠溶层或包衣，这些物质包括许多聚合物，例如虫胶、醋酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物等。还可使用在溶液中微溶或不溶的物质(对于湿法制粒，其起粘合剂作用)或熔融形式的低熔点固体(在湿法制粒中，其可与活性成分混合)通过薄膜包衣或湿法制粒制备缓释片剂。这些物质包括可用于制粒、包衣、包埋或其它限制活性成分溶解性以获得延长释放产品或缓释产品的天然和合成聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇等)、脂肪酸金属皂酯和其它可接受的物质。
可将本发明的新组合物掺入其中用于口服或注射给药的液体形式包括但不限于水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液、用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液，以及酏剂和类似药物溶媒。
用于水性混悬液的合适悬浮剂包括合成胶和天然胶，例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(即丙烯藻酸盐、藻酸钠等)、瓜尔胶、刺梧桐树胶、槐豆胶、果胶、黄芪胶和黄原胶；纤维素制品，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其组合；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土，例如皂土、水辉石、绿坡缕石或海泡石；以及其它药学上可接受的悬浮剂，例如卵磷脂、明胶等。
合适的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、辛苯聚糖-9、壬苯聚醇-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及其组合。合适的抗絮凝剂或分散剂包括药用级卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于简单中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶聚合物和聚合电解质类、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(其可作为pH缓冲剂和絮凝剂在制剂中联合使用)。
合适的防腐剂包括但不限于尼泊金酯(即尼泊金甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。有很多可用于液体药物剂型的液体溶媒，但是，用于具体剂型的液体溶媒必须与悬浮剂配伍。
例如，非极性液体溶媒如脂肪族酯和油液体溶媒最好与悬浮剂如低HLB(亲水-亲油平衡值)表面活性剂、司拉氯铵水辉石、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等共用。相反，极性液体如水、醇、多元醇和二元醇最好和悬浮剂如高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、胶、水溶性纤维素制品、水溶性聚合物等联用。对于胃肠外给药，需要无菌混悬液和溶液。可用于胃肠外给药的液体形式包括无菌溶液、乳液和混悬液。当需要静脉内给药时，使用通常含合适防腐剂的等渗制剂。
而且，可通过局部使用合适的鼻内溶媒的鼻内剂型或通过透皮贴剂给予本发明的化合物，本领域普通技术人员熟知这种剂型的组合物。为按透皮传递系统的形式给药，在整个剂量方案中，给予的治疗剂量当然是连续的而非间断的。
本发明化合物还可按适用于鼻内或吸入疗法的形式给药。对这样的疗法，本发明的化合物可便利地以溶液或混悬液的形式从压缩或泵送的泵喷雾容器中递送，或利用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)，以气雾剂喷雾形式从加压容器或喷雾器(例如定量吸入器、干粉吸入器或用于吸入递送的其它常规或非常规方式或装置)递送。就加压气雾剂而言，可通过提供阀门以递送计量的量来确定剂量单位。加压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或混悬液。可配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制备的那些)，其含有本发明化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明的化合物还可以脂质体释药系统的形式(例如小单层囊、大单层囊、多层囊等)给药。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺、磷脂酰胆碱等形成。
还可以通过使用作为单一载体与化合物分子偶联的单克隆抗体传递本发明的化合物。本发明的化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚和被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。而且，本发明的化合物还可偶联到一类用于实现控释药物的可生物降解的聚合物上，例如丙交酯(包括乳酸d-、l-和内消旋丙交酯)的均聚物和共聚物(其表示含两种或更多种不同化学重复单元的聚合物)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对-二氧杂环己酮(1，4-二氧杂环己-2-酮)、三亚甲基环碳酸酯(1，3-二氧杂环己-2-酮)；三亚甲基环碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、1，4-二氧杂环庚-2-酮(包括其二聚体1，5，8，12-四氧杂环十四烷-7，14-二酮)、1，5-二氧杂环庚-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二氧杂环己-2-酮、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶及其共混物的交联或两亲性嵌段共聚物。
治疗有效量的化合物或其组合物可为约0.001mg/kg/剂至约300mg/kg/剂。优选地，治疗有效量可为约0.001mg/kg/剂至约100mg/kg/剂。更优选地，治疗有效量可为约0.001mg/kg/剂至约50mg/kg/剂。最优选地，治疗有效量可为约0.001mg/kg/剂至约30mg/kg/剂。因此，例如对于平均重量为70kg的患者，如本文所述的每剂量单位(例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、栓剂、一茶匙容量等)所含活性成分的治疗有效量范围在约1mg/日至约21,000mg/日的范围内。对于口服给药，优选提供片剂形式的组合物，其含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，给予需要治疗的患者的剂量可以根据症状调整。
本领域技术人员可容易地确定最佳给药剂量，最佳给药剂量随使用的具体化合物、给药模式、制剂浓度和疾病状况的发展而定。此外，与要治疗的具体患者有关的因素，包括患者年龄、体重、膳食和给药时间，致使需要将剂量调节至合适的治疗水平。有利的是，本发明化合物可按单日剂量给药，或可将总日剂量分为每日2次、3次或4次的分剂量给药。
用于本说明书、尤其是用于流程和实施例的缩写如下：
缩写                        含义
                                              
Boc                       叔丁氧基羰基
BOC-ON                    2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈
BuLi                      正丁基锂
t-BuOH                    叔丁醇
Cpd                       化合物
LiOH                      氢氧化锂
min/h/d                   分钟/1小时/几小时/1天/几天
rt/RT                     室温
THF                       四氢呋喃
TFA              三氟乙酸
TMSBr            溴三甲基硅烷
一般合成方法
本发明的代表性化合物可按下述一般合成方法合成，并在随后的流程中更具体地描述。因为所述流程为举例性说明，所以不应将本发明解释为受表达的化学反应和条件限制。流程中所用的各种起始原料的制备完全在本领域技术人员的技能范围内。
以下流程描述了一般合成方法，由此可制备本发明的中间体和目标化合物。另外的代表性化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体可使用依据一般流程制得的中间体以及本领域技术人员已知的其它材料、化合物和试剂合成。所有这样的化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映体和对映体都包括在本发明范围内。因为所述流程为举例性说明，所以不应将本发明解释为受表达的化学反应和条件限制。流程中所用的各种起始原料的制备完全在本领域技术人员的技能范围内。
流程A
流程A阐述了本发明代表性化合物的通用制备方法。
使膦酸酯或亚膦酸酯阴离子(由其相应的膦酸酯或亚膦酸酯化合物A2和有机金属碱如正丁基锂制备)与在溶剂如THF中的异氰酸盐化合物A1反应，得到氨基膦酸酯或氨基亚膦酸酯化合物A3。本领域技术人员会认识到，可利用常规化学转化制备本发明的某些R2和R3取代基。例如，对于其中R3为氨基的化合物的制备，可在钯催化剂存在下用水合肼还原硝基；或者，对于其中R3为脲基的化合物的制备，可使其中R3为氨基的化合物与氰酸盐等反应。
其中R5和R6如前定义的化合物A2可按照已知方法(Katritsky等人，Org.Prep.Proced.Int.，1990，22(2)，209-213；J.Am.Chem.Soc.，2002，124，9386-9387；和Chem.Ber.，1963，96，3184-3194)制备，可由市售可得的或已知的卤代烷基取代的杂芳基环制备。
氟化R6化合物可按照本领域已知的方法制备，例如类似于在Garabadzhia等人，Journal General Chemistry US SR，English translation，1981，1905-1910页中所述方法的方法。
Figure A20078004637300451
化合物A3可用在溶剂如吡啶中的溴化三甲基硅烷去烷基化，之后用稀HCl处理，得到化合物A4。
流程B
流程B显示了使用在文献(J.Organomet.Chem.2002，643-644，154-163；J.Amer.Chem.Soc.2002，124，9386-9387)中描述的方法制备其中R6为烷基或烯基取代基的化合物B3的方法。
Figure A20078004637300452
化合物B2(其中R4不是氢)是已知的；其某些类似物可商购，或者可按照J.Med.Chem 1997，40(17)2706-2725制备。另一种制备这类化合物(其中R4不是氢)的方法在文献(Med.Chem.1995，38(17)，3297-3312；Bioorg.Med.Chem.1999，7，2697-2704)中描述。
化合物B2(其中R4为氢)按照在J.Med.Chem.，1997，40(17)2706-2725中描述的方法制备。
Figure A20078004637300461
化合物B4与丙炔酸乙酯溶液(在存在溶剂如TEA和THF的情况下)反应，提供化合物B5。
Figure A20078004637300462
在催化剂(例如Pd(OAc)2和PPH3)和碱性溶液(例如NaHCO3的DMF溶液)存在下，使化合物B5反应，得到化合物B6。
Figure A20078004637300463
使化合物B6与试剂溶液(例如在溶剂如CH2Cl2中的DIBAL-H)反应，得到非分离的中间体，其随后在催化剂溶液(例如在溶剂如CCl4中的PPh3Br2)存在下反应，得到化合物B2。
Figure A20078004637300464
使化合物B2与亚磷酸三乙酯溶液(在诸如无水甲苯的溶剂中)反应，得到化合物B7，其按照流程A的方法前进，得到本发明的代表性化合物。
Figure A20078004637300471
使化合物B2与亚磷酸甲基二乙酯溶液(在诸如无水甲苯的溶剂中)反应，得到化合物B8，其按照流程A的方法前进，得到本发明的代表性化合物。
流程C
流程C阐述了本发明代表性化合物的通用制备方法，其中式(I)的环A为芳基取代基，式(I)的n等于1。
Figure A20078004637300472
使α/β-不饱和的羧酸化合物C1与叠氮磷酸二烷基酯(phosphorazidic acid dialkyl ester)化合物C2反应，得到化合物C3。化合物C3随后可进行Curtius重排，得到异氰酸酯中间体化合物C4。
将化合物C4与在质子惰性溶剂如THF和有机金属碱(如正丁基锂)的混合物中的膦酸酯或亚膦酸酯阴离子(使用得自流程A的化合物C2或得自流程B的化合物B3)反应，得到氨基膦酸酯或氨基亚膦酸酯化合物C5。
Figure A20078004637300481
化合物C5可用溴化三甲基硅烷去烷基化，之后用稀HCl处理，得到化合物C6。
流程D
流程D进一步阐述了本发明代表性化合物的制备，其中式(I)的Y为杂芳基取代基。
Figure A20078004637300482
化合物D1(其中R4为氢)是已知的，并市售可得。
化合物D1可溶解在质子惰性溶剂中，用有机金属碱如正-BuLi处理，随后与异氰酸酯化合物A1反应，得到化合物D2。
Figure A20078004637300483
化合物D2可与叠氮化钠进行环加成反应，得到化合物D3。
流程E
流程E显示了本发明代表性化合物的制备，其中式(I)的Y为磺酸。
Figure A20078004637300491
化合物B2可以用亚硫酸钠处理，得到化合物E1。然后化合物E1可用有机金属碱如异丙基溴化镁处理，并与异氰酸酯化合物A1反应，得到化合物E2。
流程F
流程F阐述了本发明代表性化合物的制备，其中式(I)的Y为羧酸。
化合物F1可在酸性条件下与异丁烯反应，得到酯化合物F3。
Figure A20078004637300493
然后可用强碱如二乙基氨基锂处理化合物F3，并进一步与异氰酸酯化合物A1反应，得到化合物F4。
Figure A20078004637300494
通过用TFA处理将化合物F4转变为其相应的羧酸化合物F5。
流程G
流程G阐述了本发明代表性化合物的制备，其中式(I)的Y为羟甲基。
Figure A20078004637300501
可在HCl气体存在下将腈化合物D2转变为亚氨酸酯，接着水解，得到化合物G1。
Figure A20078004637300502
可在氢化物源如硼氢化钠存在下将化合物G1还原为伯醇，得到甲醇化合物G2。
流程H
流程H阐述了本发明代表性化合物的制备，其中式(I)的Y为氨基磺酸甲基。
Figure A20078004637300503
可用碱如氢化钠处理化合物G2，接着加入氨磺酰氯，得到化合物H1。
流程I
流程I阐述了本发明代表性化合物的通用制备方法，其中R3为如本发明定义的在环A上的酰胺取代基。
Figure A20078004637300511
可在钯催化剂存在下，通过氢化还原二硝基取代的化合物I1，得到化合物I2，然后可用BOC-ON对其酰化，得到化合物I3。
Figure A20078004637300512
可以用酰基氯化合物I5酰化化合物I4，得到化合物I6，接着皂化化合物I6(使用诸如LiOH的试剂)，得到羧酸化合物I7。
可使用适宜的偶联剂、活化剂和溶剂，通过将化合物I3偶联至化合物I7，制备化合物I8。在酸性条件下除去化合物I8的Boc保护基，得到游离胺化合物I9。
Figure A20078004637300514
用有机金属碱如正丁基锂处理化合物A2，接着与二氧化碳反应，得到羧化膦酸酯化合物I10。
通过用亚硫酰二氯处理将化合物I10转变为其酰基氯，接着与胺化合物I9缩合，得到酰胺化合物I11。
Figure A20078004637300522
使用溴化三甲基硅烷去烷基化化合物I11，并用HCl处理，得到化合物I12。
流程J
流程J阐述了制备本发明的代表性化合物的方法。
可在氢化物源存在下，将其中R3为烷氧基羰基取代基的化合物J1还原为相应的醇化合物J2。
可将化合物J2氧化为醛化合物J3。
Figure A20078004637300532
使化合物J3与Wittig试剂反应，得到烯烃化合物J4。
Figure A20078004637300533
皂化化合物J4，得到羧酸化合物J5。
Figure A20078004637300534
可在如上文所述的适宜偶联剂存在下，使化合物J5与胺如苄胺偶联，得到酰胺化合物J6。
Figure A20078004637300535
可使用先前在流程A中描述的程序去烷基化化合物J6，得到化合物J7。
或者，其中R3为烷氧基或-C(＝O)NR11R12的本发明其它化合物可来源于化合物J2。可使用本领域技术人员已知的试剂和方法烷基化化合物J2的羟基，得到其中R3为烷氧基的化合物。
或者，化合物J2的羟基可与本领域技术人员已知的多种酰化试剂如异氰酸酯反应，得到其中R3为氨基甲酸酯的本发明化合物。
流程K
流程K描述了制备本发明的代表性化合物的方法。
Figure A20078004637300541
如在流程K中所示，可在氢化物源存在下，在酸性条件下使化合物J3与多种胺反应，得到化合物K1。
Figure A20078004637300542
通过在流程A中描述的方法去烷基化化合物K1，得到化合物K2。
流程L
在流程L中显示了本发明的代表性化合物的制备，其中R3为如前定义的-C(＝O)Cy，所述Cy通过氮原子连接。
Figure A20078004637300551
可在碱性条件下皂化化合物J1，得到化合物L1(其中环A为苯基或萘基)。
Figure A20078004637300552
化合物L1可用亚硫酰二氯处理，得到化合物L2。
Figure A20078004637300553
化合物L2可与取代的胺(其中Cy如前定义)反应，得到化合物L3。
Figure A20078004637300554
使用前述方法去烷基化化合物L3，得到化合物L4。
流程M
流程M阐述了制备本发明的代表性化合物的方法，其中R5和R6是如本文定义的适宜取代的烷氧基取代基。
Figure A20078004637300561
可在MSNT(1-(1，3，5-三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑)存在下，使其中R5为氢和R6为羟基的式M1的化合物与适宜取代的醇偶联，得到式M2的化合物，其中R5为取代的烷基，且R6为如本文定义的取代的烷氧基。
或者，可使用适宜取代的烷基化剂精心制备式M1的化合物，得到本发明的化合物，其中膦酸的任一个或两个羟基被烷基化。在此情况下的烷基化剂为烷基取代基，其如对R5或R6所定义的任选地被取代，所述烷基取代基被离去基团取代。离去基团被定义为针对亲核置换被活化的取代基，包括卤化物、甲苯磺酸盐等。
流程N
流程N阐述了本发明代表性化合物的制备，其中R5和R6(当R6为烷氧基时)与它们一起连接的原子一起形成单环。
Figure A20078004637300562
可用二氯亚磷酸酯(dichlorophosphite)(其中Rc为苄基或低级烷基-)处理式N1的二醇(其中s为0、1或2)，形成式N2的环膦酸酯。
Figure A20078004637300571
式N2的化合物可在回流条件下与式B2的化合物缩合，形成式N3的化合物。
Figure A20078004637300572
可使用对流程A所述的方法，将式N3的化合物精心制备成式N4的化合物。
具体的合成实施例
陈述以下实施例以帮助理解本发明，这些实施例无意且不应视为以任何方式限定后附权利要求书中描述的本发明。所述中间体也可用于随后的实施例，以产生本发明的其它化合物。没有进行任何尝试来优化在任何反应中获得的收率。本领域技术人员应知晓如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂的常规改变来提高所述收率。
所有化学品都得自供应商，使用时不再进一步纯化。用Me4Si作内标，在Bruker
Figure A20078004637300573
300B(300MHz质子)或
Figure A20078004637300574
AM-400(400MHz质子)光谱仪上记录1H和13C NMR图谱(s＝单峰，d＝双峰，m＝多峰，t＝三峰，br＝宽峰)。ES-MS在
Figure A20078004637300575
质谱仪或
Figure A20078004637300576
HPLC质谱仪上记录。TLC用
Figure A20078004637300577
250-μm硅胶板进行。制备型TLC用
Figure A20078004637300578
维形硅胶GF板进行。制备型HPLC分离在使用
Figure A20078004637300579
Kromasil 100A C18柱(25cm×50mm或10cm×21.2mm)的HPLC上进行，该柱使用CH3CN/水/0.2％TFA的梯度；分析型HPLC分离在
Figure A20078004637300581
ABZ+Plus柱(5cm×2.1mm)或
Figure A20078004637300582
J’Sphere H80S4柱(5cm×2mm)上进行，在Hewlett
Figure A20078004637300583
1100UV检测器上于220nm和254nm进行检测。所用梯度为10％-90％CH3CN/水/0.1％TFA，6分钟。报告的纯度百分比数据基于220nm数据。微量分析由Robertson Microlit Laboratories，Inc.进行。
实施例1
[苯并呋喃-3-基-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸(化合物1)
按照在J.Med.Chem.，1997，40(17)2706-2725中所述的方法如下制备化合物1d：
Figure A20078004637300584
在TEA和THF存在下，使化合物1a与丙炔酸乙酯于室温反应，得到化合物1b。
在Pd(OAc)2和PPH3和碱NaHCO3的DMF溶液存在下，使化合物1b于110℃反应16小时，得到化合物1c。
Figure A20078004637300591
在-78℃使化合物1c与DIBAL-H的CH2Cl2溶液反应，并使其升温至室温，得到未分离的中间体。于-0℃在PPh3Br2和CCl4存在下使中间体反应，得到化合物1d。
Figure A20078004637300592
向化合物1d(0.29g；1.36mmol)的10mL无水甲苯溶液加入亚膦酸三乙酯(1.35mL；7.8mmol)，回流加热溶液总共23小时。在高真空(＜0.5毫托)下于90℃浓缩反应物。粗产物通过快速柱(EtOAc/庚烷梯度)纯化，得到为澄清粘性油状物的0.30g化合物1e(HPLC：100％3.09分钟；MS(ES)：MH+＝269)。
Figure A20078004637300593
在Ar下于-78℃向正丁基锂(1.49mmol)在7mL无水THF中的溶液滴加化合物1e(0.30g；1.10mmol)在7mL无水THF中的溶液。将黄色溶液于-78℃搅拌45分钟，滴加2-萘基异氰酸酯化合物1f(0.20g；1.21mmol)在7mL无水THF中的混合物。使反应物在干冰/丙酮浴中缓慢温热2小时，然后用饱和水性NH4Cl(2mL)猝灭。将混合物升温至室温，加入水，直至出现2个澄清层。分离各层，用5mL EtOAc萃取水性部分3次。用10mL盐水洗涤合并的有机物1次，并经Na2SO4干燥。过滤混合物，有机物在减压下浓缩，将粗产物与MeCN研磨，得到为白色固体状的化合物1g(0.29g)。HPLC：100％3.93分钟保留时间；MS(ES)：MH+＝438。
以15分钟间隔分三份向化合物1g(0.29g；0.65mmol)的5mL无水吡啶溶液加入TMS-Br(0.69mL；5.24mmol)。在90分钟总反应时间后，浓缩反应混合物，加入MeOH和1N HCl，得到澄清溶液。浓缩该溶液，残余物在1N HCl中搅拌1小时。收集固体，在N2下在过滤漏斗中干燥，然后重悬浮在MeCN中，搅拌45分钟，然后收集。以相同方式由滤过液分离第二茬产物，将合并的产物悬浮在少量MeOH中，加入缓血酸胺(1当量；63mg)，产生澄清溶液。过滤溶液，在减压下浓缩，由含有少量EtOAc的MeCN重结晶粗盐，得到为白色粉末状的化合物1。HPLC：3.75分钟保留时间；MS(ES)MH+＝382；1H NMR(DMSO-d6)δ4.30(d，1H，J＝21.8Hz)，7.12-7.16(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.32-7.45(m，2H)，7.49-7.58(m，2H)，7.72-7.80(m，2H)，7.98(d，1H，J＝2.2Hz)，8.26(d，1H，J＝1.1Hz)，11.44(s，1H)。
使用实施例1的方法以及本领域技术人员已知的适宜的起始原料、试剂和条件，可制备代表本发明的其它化合物或其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐：
                                                         
化合物                        名称
2        [(5-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
3        [(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
4        [(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
5        [(5，7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
6        [(5，7-二溴-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲
         基]-膦酸
7        [(5，7-二溴-6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-
         甲基]-膦酸
8        [(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
9        [(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
10       [(5-溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
11       [(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
12       [(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸
13       [苯并呋喃-3-基-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸
14       甲基-[(5-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-
         次膦酸
15       [(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基
         -次膦酸
16       [(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基
         -次膦酸
                                                                  
化合物                        名称
17        [(5，7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基
          -次膦酸
18        [(5，7-二溴-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲
          基]-甲基-次膦酸
19        [(5，7-二溴-6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-
          甲基]-甲基-次膦酸
20        [(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次
          膦酸
21        [(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-
          次膦酸
22        [(5-溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次
          膦酸
23        [(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基
          -次膦酸
24        [(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-
          次膦酸
生物实验实施例
本发明化合物作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是作为胃促胰酶抑制剂用于治疗炎性病症或丝氨酸蛋白酶介导的病症的用途可按本文中所述方法测定。
实施例1
酶催化的水解测定
使用人皮肤胃促胰酶(Cortex Biochem)、显色底物(Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa)(Bachem)的水性缓冲液(450mM Tris，1800mM NaCl，pH 8.0)和微量读板器(Molecular Devices)，通过分光光度法测量酶催化水解速率。通过固定酶和底物浓度(10nM酶，0.7mM底物)，并改变抑制剂浓度，进行IC50实验。在加入酶时，在有和无抑制剂存在下，在37℃保持30分钟，用软件程序Softmax(MolecularDevices)监测405nM处的吸光度变化。通过对比不含抑制剂和含抑制剂的样品的初始反应斜率，计算抑制百分率。
用四参数拟合逻辑模型测定为胃促胰酶抑制剂的化合物1的IC50值(2.54±0.56μM；N＝4)。
尽管前述说明书教导了本发明的原则，并提供实施例进行举例性说明，但要理解的是，本发明的实施包括所有通常的变化、改变和/或修改，这类变化、改变和/或修改在以下的权利要求书及其等同方案的范围内。

Claims (23)

1.一种下式(I)的化合物及其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐，
Figure A2007800463730002C1
其中
R1选自氢和C1-4烷基；
环A选自芳基、杂芳基、苯并稠合杂环基、环烷基和苯并稠合环烷基；
R2为独立选自以下的1-3个取代基：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-OCH2-C2-6烯基、C1-6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基，
其中，当环A为杂芳基或苯并稠合杂环基时，R2任选地为氧代，
其中任何含芳基的R2取代基都任选地被独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基，和
其中任何前述含C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基的R2取代基都任选地被独立选自以下的取代基取代：-NR11R12、芳基、杂芳基、1-3个卤族原子和羟基；
R11和R12独立地为氢；任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基或-NR15R16取代的C1-6烷基；或芳基；
R15和R16为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基；任选地，R15和R16各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；
R3为独立选自以下的1-3个取代基：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-OCH2(C2-6)烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))2NH2、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH环烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)环烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)NR19R20、-C(＝O)O芳基、-C(＝O)O杂芳基、-CO2H、脲基、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂芳基氧基和芳氧基，
其中任何前述含C1-6烷基或C1-6烷氧基的R3取代基均任选地被独立选自以下的1-3个取代基取代：-NR21R22、-NH(环烷基)、-N(C1-6烷基)(环烷基)、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、-NHC(O)-C1-6烷基-C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)Cy，
其中任何前述含C2-6烯基和C2-6炔基的R3取代基均任选地被芳基或-C(＝O)NR27R28取代，和
其中R3的芳基、杂芳基和环烷基取代基任选地被独立选自R14的1-3个取代基取代；
R14独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基或硝基；
其中每个含C1-6烷基-或C1-6烷氧基的R14取代基任选地在末端碳原子上被选自-NR29R30、芳基、杂芳基、1-3个卤族原子或羟基的取代基取代；
R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，
其中C1-6烷基和芳基各自任选地被羟基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；任选地，R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24或者R25和R26各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；
R27和R28独立为氢；任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；任选地，R27和R28各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；
R29和R30独立为氢、C1-6烷基或芳基，其中C1-6烷基任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2，、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代，任选地，R29和R30各自与它们连接的原子一起形成5元至7元环；
Cy为杂环基，其任选地被选自以下的取代基取代：氧代、C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、杂芳基和杂环基，
其中任何含芳基的Cy取代基的芳基部分任选地被独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、羟基、NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基的1-3个取代基取代，和
其中杂环基任选地被芳基、1-3个卤族原子或者1-3个氧代取代基取代；并且杂环基任选地与所述Cy螺稠合；
n为0或1；
W为O或S；
X为氢或C1-3烷基；
Y独立选自被-OSO2NH2或羟基取代的C1-6烷基；SO3H、CO2H、杂芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6；前提是当Y为CO2H时，环A必须是双环体系；
R5选自氢、C1-6烷基和芳基，
其中C1-6烷基任选地被NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1-3个卤族原子或羟基取代，和
其中芳基任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基或硝基取代，任选地，当R6为C1-8烷氧基时，R5和R6各自与它们连接的原子一起形成5-8元单环；
R6选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、杂芳基、芳基和羟基，其中C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8烯基任选地被选自以下的取代基取代：C1-6烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基-、C1-6烷基羰基硫基-、C1-6烷氧基羰基氧基-、(C1-6)烷基氨基羰基-、二(C1-6)烷基氨基羰基-、1-3个卤族原子和羟基，
其中当R6为C1-8烷基时，所述C1-8烷基任选地被选自至多3个氯原子或至多7个氟原子的卤素取代，和
其中R6的杂芳基和芳基取代基任选地被独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、卤素、羟基和硝基；
R4为选自以下的1-3个取代基：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、卤素、羟基、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代和氰基，
其中C1-6烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基各自任选地被-NR33R34、芳基、杂芳基、环烷基、1-3个卤族原子或羟基取代，和
其中芳基和杂芳基各自任选地被独立选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、1-3个卤族原子、羟基和硝基；
R31、R32、R33和R34为独立选自氢、C1-6烷基和芳基的取代基，
其中C1-6烷基任选地被羟基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代，任选地，R31和R32或R33和R34各自与它们连接的原子一起形成5-7元环。
2.权利要求1的化合物，其中环A为萘基，且n为0。
3.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和X各自为氢，W为O。
4.权利要求1的化合物，其中Y独立地为SO3H或P(＝O)OR5R6。
5.权利要求4的化合物，其中Y为P(＝O)OR5R6。
6.权利要求1的化合物，其中R5为氢或C1-6烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R5为氢或甲基。
8.权利要求1的化合物，其中R6选自C1-6烷基和羟基。
9.权利要求8的化合物，其中R6选自甲基和羟基。
10.权利要求1的化合物，其中R4为1-3个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基。
11.权利要求10的化合物，其中R4为1-3个选自氢、氯、溴、羟基、甲基和甲氧基的取代基。
12.一种下式(Ia)的化合物及其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐：
Figure A2007800463730006C1
其中
环A为芳基；
n为0或1；
R5选自氢和C1-6烷基；
R6选自C1-8烷基和羟基；
R4为选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的1-3个取代基。
13.权利要求12的化合物，其中环A为萘基，且n为0。
14.权利要求12的化合物，其中R5为氢或甲基。
15.权利要求12的化合物，其中R6选自甲基和羟基。
16.权利要求12的化合物，其中R4为选自氢、氯、溴、羟基、甲基和甲氧基的1-3个取代基。
17.一种选自以下的化合物或其对映体、非对映体、多晶型物或药学上可接受的盐：
[苯并呋喃-3-基-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5，7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5，7-二溴-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5，7-二溴-6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5-溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，
[苯并呋喃-3-基-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
甲基-[(5-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-次膦酸，
[(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(5，7-二溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(5，7-二溴-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(5，7-二溴-6-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(5-氯-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(4-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(5-溴-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，
[(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸，和
[(5-羟基-苯并呋喃-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲基-次膦酸。
18.一种包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
19.一种包含权利要求12的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
20.权利要求1的化合物在制备用于治疗炎性病症或胃促胰酶介导的病症的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述病症选自：过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、牛皮癣、关节炎、再灌注损伤、局部缺血、高血压、心肥大性心肌梗塞、与心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害、动脉硬化、结节病、血管狭窄或再狭窄、肺纤维化、肾纤维化、肝脏纤维化、手术后粘连形成、系统性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、类风湿性关节炎、大疱性类天疱疮和动脉粥样硬化。
22.权利要求21的用途，其中所述病症选自：过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、急性肺损伤、与心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害。
23.权利要求22的用途，其中所述病症选自：过敏性鼻炎、哮喘以及心肌梗塞和心脏肥大有关的心力衰竭损害。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2713637B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5508273A (en) * 1993-12-30 1996-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted phosphonic acids and derivatives useful in treating bone wasting diseases
US5744339A (en) * 1996-08-30 1998-04-28 Cephalon, Inc. Thiomethylene group-containing aldehyde cysteine and serine protease inhibitors
JP4452809B2 (ja) * 2002-03-15 2010-04-21 トーアエイヨー株式会社 Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体
US20070105908A1 (en) * 2003-06-27 2007-05-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Thiazolimine compound and oxazolimine compound
US7459444B2 (en) * 2004-01-23 2008-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of chymase

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