TW201016692A - Novel compounds as cannabinoid receptor ligands - Google Patents
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Description
201016692 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本申請案係關於大麻類受體之配位體化合物、包含該等 化合物之組合物及使用該等化合物及組合物來治療病狀及 病症之方法。 本申請案主張20 08年9月16曰申請之美國專利申請案第 61/097,378號及2〇09年7月9日申請之美國專利申請案第 61/224,200號之優先權,該等申請案係以引用的方式併入 本文中。 【先前技術】 (-)-Δ9-四氫大麻酴(a9_tHC)為大麻之主要的精神活性成 份,其經由與兩種大麻類(CB)受體亞型CBl及cB2相互作 用而發揮廣泛作用。CBl受體高度表現於中樞神經系統中 且以較小程度表現於心血管及胃腸系統中之多種組織的周 邊。相反,CB2受體最豐富地表現於免疫系統中之多個淋 巴器官及細胞中,該等器官及細胞包括脾臟、胸腺、扁桃 體、骨髓、胰腺及肥大細胞。 由Δ9-ΤΗ(:及其他非選擇性CB促效劑引起之精神影響作 用係由CB]受體介導的。此等CBi受體介導之作用諸如 精神異常欣快、鎮靜作用、體溫過低、強直性昏厥及焦慮 已限制非選擇性CB促效劑之發展及臨床效用。最近研究 已證實,CB2調節劑為傷害感受性疼痛及神經痛之臨床前 杈型中的止痛劑,其不會引起與CBi受體活化相關之不良 副作用。因此,選擇性靶向eh受體之化合物為開發新穎 142768.doc 201016692 止痛劑提供吸引人之方式。 疼痛為患者向醫師提出之最常見疾病症狀及最頻繁抱 怨。通常’藉由持續時間(急性相對於慢性)、強度(輕度、 中度及重度)及類型(傷害感受性相對於神經病性)來劃分疼 痛。傷害感受性疼痛為最熟知之疼痛類型,且係由損傷位 點之疼痛感受器所偵測到的組織損傷引起。損傷之後,該 位點變成進行性疼痛及觸痛之來源。此疼痛及觸痛被視為
「急性」傷害感受性疼痛。此疼痛及觸痛隨著癒合進展而 逐漸減輕,且當完全癒合時消失。急性傷害感受性疼痛之 實例包括外科程序(手術後疼痛)及骨折。儘管可能不存在 永久性神經損傷,但當疼痛延續超過六個月時,一些病狀 會引起慢性」傷害感受性疼痛。慢性傷害感受性疼痛之 貫例包括骨關節炎、類風濕性關節炎及肌肉骨骼病狀(例 如背痛)、癌症疼痛等。 國際疼痛研究協會(Internati〇nal Ass〇ciati〇n f〇r 加 S y of Pain)將神經痛定義^「由神經系統中之主要病變 或功能障礙引發㈣起之㈣」。儘管最終由腦部感知為 疼痛之神經脈衝在傷害感受性疼痛與神經痛中之傳遞相 同,但神經痛與傷害感导 汉又陡刺激並不相關。術語神經痛包 涵不同病原學之多種疼瘧、片彳 犀届症候鲆。三種最常做出診斷之神 經病性質的疼痛類刑盔p , 1為糖尿病性神經病、癌症神經病及 HIV疼痛。另外,在束右炙 ^ 種,、他病症(包括三叉神經痛、 癌療後神經痛、創傷性神妹、虐 申、,二痛、肌肉纖維疼痛、擬肢痛, 以及許多病因不清或未明 月之其他病症)之患者中診斷出神 142768.doc 201016692 經痛。 疼痛病原學範圍之管理 者及臨庆宕的.*七、^ 為主要的公共健康問題’且患 者及臨床豕均在哥求有效 疼痛之改良策略。目箭益可 用療法或藥物有效治療所古 … m ,, m , ^ ' 、里之傷害感受性疼痛及神經 痛狀悲。本發明化合物盍 ’、、、有效治療疼痛(包括傷宝成受性 疼痛及神經痛)之新穎CB2受體調節劑。 戊 CB2受體在免疫細胞表 u ^ ^ φ ^ ^ 上之位置表明此等受體在免疫 调即及發炎中之作用。最杏 所九已近只’ cb2受體配位體 具有免疫調節及消炎特性。 人行性。因此,與CB2受體相互作用之 化合物對免疫及發炎性症、戌 丙症之冶療提供獨特的藥劑療法。 【發明内容】 本文揭示式(I)化合物:
(I), 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之鹽或 其任何組合,其中 X4 為 〇、S、S(O)、s(0)2 或 N(Rbx);其中 Rbx 為氫、烷 基、鹵烷基、烷氧基烷基、_C(0)0(烷基)、單環環烷基、 -(CRleRld)q3_(單環環烷基)或鹵烷氧基烷基;且 A'為-Gla-Glb、_(CRlaRlb)ql-Glc、-(CRlaRib) _ f、 142768.doc 201016692 -(CR】gRlh)q2-A4、-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、 -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)或-N=C(Rp)(Rq);或 X4與A1合起來為N=N(Rex); A2為-C(0)Ra、-S(0)2Rd、-SRd、-C(0)ORa、-C(0)N(Rb)(Rc) 、-C(S)N(Rb)(Rc)、-S(0)2N(Rb)(Re)、-C(=NORf)Ra、-CN 、-N(Rc)C(0)Ra、-N(Rc)C(0)ORd、-N(Rc)S(0)2Rd、 -N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc)、-N(Rc)S(0)2N(Rb)(Re)、-ORm 或 -N(Rb)(Rn); ( A3 為 C(0)Rh、-S(0)2Re、-C(0)N(Rh)2、-C(S)N(Rh)2、 -S(0)2N(Rh)2、-C(=NORh)Rh、-N(Rh)C(0)Rh、-N(Rh)C(0)0Re 、-N(Rh)S(0)2Re、-N(Rh)C(0)N(Rh)2、-N(Rh)S(0)2N(Rh)2 、-CN、-〇Rh 或 _N(Rh)2 ; A4為環烷基、烷氧基、鹵烷氧基或N(Rlm)2,其中尺^在 每次出現時獨立地為氫或烷基;
Ra&Re在每次出現時各獨立地為氫、烷基、鹵烷基、 -(CRlaRlb)q3-A3、GldKCRlaRlb)q3-Gld ; 、 b R在每次出現時各獨立地為氫、烷基、函烧基、烧氧基 烧基、單環環烧基、-(CRlcRld)q3-(單環環烷基)或鹵烷氧基 烧基; R在每次出現時各獨立地為烷基、鹵烷基、_(CRlaRib)q3_A3 ' Gld^-(CRlaR^)q3_Gid . R 為烷基、_ 烷基、_(CRlaRlb)q3-A3、Gld4-(CRlaRlb)qrGld;
Rm為氫、'(CRlaRlb)q3-A3、G〗d或-(CRlaRlb)q3-Gld ;
Rn為-烧基、-(CRuRib)q3_A3、Gld或 _(CRlaRlb)q3_Gld ; 142768.doc 201016692 氫、烧.基、i 垸基、_(CRlaRlb)q3_A3、{⑼…、 -C(0)Rd、G〗d或-(CR〗aRib)q3_Gld ; R為虱、烷基、南烷基、_N(Rb)(RC)、_(CRlaR八3、 G、-(CR、ib)q3_G丨d;或 q3 ^及^與其所連接之碳原子合起來形成單環5、6、7或8 員環,該環視情況經卜:小⑷個獨立地選自由側氧 基(0X0)烷基、鹵烷基及鹵素組成之群的取代基取代; A5表示式(a)、(b)、(c)、⑷或⑷:
Gla&Glb各獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜 芳基; 〇1<:為環烯基、雜環、芳基或雜芳基; 由G1 a表示之環視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由 以下組成之群的取代基取代:烷基、烯基、炔基、A素、 鹵烷基、=N-CN、=N-〇Rf、-CN、侧氧基、-ORf、-〇c(0)Rf 、-OC(0)N(Rf)2、-S(〇)2Re、-S(0)2N(Rf)2、-C(0)Rf、 -C(0)0Rf、-C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(0)Rf、-N(Rf)S(0)2Re 、-N(Rf)C(0)0(Re)、-N(Rf)C(0)N(Rf)2、-(CRleRld)q3-ORf > -(CRlcRld)q3-0C(0)Rf ' -(CRlcRld)q3-0C(0)N(Rf)2 ' -(CRleRld)q3-S(0)2Re、-(CRlcRld)q3-S(0)2N(Rf)2、-(CRleRld)q3-C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)0Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)N(Rf)2 142768.doc -8- 201016692 ' -(CRlcRId)q3-N(Rf)2 ' -(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)Rf' -(CRlcRld)q3-N(Rf)S(0)2Re ' -(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)0(Re) ' -(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2及-(CRlcRld)q3-CN ; 由GIb、Gle表示之環及A4之環烷基各視情況經1、2、 3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代: Gld、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、=N-CN ' =N-ORf 、-CN、側氧基、-ORf、-〇C(0)Rf、-0C(0)N(Rf)2、-S(0)2Re 、-S(0)2N(Rf)2、-C(0)Rf、-C(0)0Rf、-C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2 、-N(Rf)C(0)Rf、-N(Rf)S(0)2Re、-N(Rf)C(0)0(Re)、 -N(Rf)C(0)N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-Gld、-(CRlcRld)q3-ORf、 -(CR,cRld)q3-〇C(0)Rf ' -(CR,cR,d)q3-0C(0)N(Rf)2 ' -(CR,cRld)q3-S(0)2Re、-(CRlcRld)q3-S(0)2N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-C(0)Rf 、-(CRlcRld)q3-C(0)〇Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)N(Rf)2、 -(CRlcRld)q3-N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)Rf、-(CRlcRld)q3_ N(Rf)S(0)2Re . -(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)0(Re) . -(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2及 _(CRleRld)q3-CN ;
Gld在每次出現時獨立地為單環雜環、單環雜芳基、苯 基、單環環烷基或單環環烯基;其中G1〜見情況經1、2、3或 4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代:_N(Rh)2、 -CN、側氧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素 及OH ; R在每次出現時獨立地為Cl_c4烷基、Cl-C4鹵烷基、單 環環烷基、單環雜環或_(CRuRld)q3_(單環環烷基); R在每次出現時獨立地為氫、Ci_C4烷基、鹵烷基、 142768.doc -9- 201016692 (CR R )q3_〇R、單環雜環、單環環炫基或_(CRkRid) 3_ (單環環烷基);
Rh在每次出現時獨立地為氫、Ci_C4烷基、Ci_c4南烷 基、單環環烷基或-(CRkR,q3_(單環環烷基); R R R 、r2 4及R25各獨立地為烷基、烯基、炔 基、=基、-(CRhR,q4_0H、_(CR2aR2b)q4 〇i 基、、 -(CRhRS'rOj 烷基、_(CR2aR2b)qdG2a、 〇-(CR2cR2d)q3-G-. .(CR-R2b)q5.C(〇) Ra _(cR2aR2b)q4~ C(:〇Rf)Ra、_(CR2aR2b)q5_s〇2_Rd、_(cR2aR、_G:、 -(CR2aR2b)q5-c(0)N(Rb)(Rc)或-(CR2aR2b)q5_CN ; :在每次出現時獨立地為環院基、:環 '芳基 基, ^ G2b為選自由以下組成之群的單 噻吩A、Μ + 衣烷基、環烯基、 基本基、呋喃基、噁唑基、里。亞4. 雜JF ·甘士 μ 坐基、噁二唑基及 雜%,其中雜環含有零或一個 及 务或兩個氧及零或— 氮乍為%原子;該雜環之兩個 - 2、 3或4個俨;si 々日对丨原子可視情況藉由 或4個碳原子之抽次視情況精由1、2、3 、 ’、 伸烷基橋鍵聯;各環0以視情況鱼.壁ώ 并(benzo)、環烧美、s ^ k自由笨 環稍合;“稀基、雜環及雜芳基組成之群的單 〜在每次出現時各獨 3、 4、5或6個獨立地選自由側氧基、垸經Μ、 烷氧基、鹵焓Sin上 卷、_素、-OH、 土线乳基及齒烷基組成之 X^o^s; 子的取代基取代; 142768.doc •10· 201016692 X2為0、S或N(R,,其中為烷基、烷氧基烷基、函 炫氧基烧基或鹵烧基; X3為〇或s ; 'R ' r5 ' r6 ' r7 ' r8 ' R9 ' G、氫、烷基、烯基、炔基、_N〇2、_CN、齒素、七Rh、 -N(Rh)2、_C(0)Rh、_C(0)0(Rh)、鹵烷基、_((^3卞3、6_ 〇Rh、-(CR3aR3b)q6-N(Rh)2、_(CR3aR3b)q6_c(〇)Rhq或 -(CR3aR3b)q6.C(〇)〇(Rh); R13及R]4各獨立地為G3、氫、烷基、齒烷基或_(cR3aR3b)6_ 或R"及R"與其所連接之碳原子合起來形成單環^ 或單環環烷基環,該等環各獨立地未經取代或經丨、2、3 或4個選自由燒基、OH、烧氧基,氧基、幽烧基及側 氧基組成之群的取代基取代; R15及R16各獨立地為G3、氫、烧基、岐基或_(cR3aR3b)6 或RlR,其所連接之碳原子合起㈣成單環\ 烧基環或單環雜環;該等環各獨立地未經取代心卜2、 3或,個選自由院基、OH、院氧基、南烧氧基、;院基及 側氧基組成之群的取代基取代; G3在每次出現時獨立地為環燒基、環烯基、芳基、雜環 或雜芳基’其中各&獨立地未經取代或經卜2、3或4個: 自由以下組成之群的取代基取代:C】_C4烷基、C2心烯 基、c2-c4块基、鹵素、Ci_C4i院基、=n_cn、導⑽h、 -CN、側氧基、视h⑼Rh、_QC_(Rh)2、 '-S(〇)2N(Rh)2..c(0)R^-C(〇)〇Rh..C(〇)N(Rh)^ 142768.doc -11 - 201016692 -N(R )2 ' -N(Rh)C(〇)Rh , _N(Rh)S(0)2Re ^ -N(Rh)C(0)0(Re) 及-N(Rh)C(0)N(Rh)2 ; R1在每次出現時獨立地為氫、鹵素、Ci_C4烷基或 _烧基,
Rlb在每次出現時獨立地為氫、鹵素、Ci_C4烷基、c2_c4 烯基、Κ4_ 烧基、_〇Rh、_N(Rh)2、_N(Rh)c(〇)Rh、 -N(Rh)C(0)ORe4_N(Rh)s(〇)2Re ;
Rlg在每次出現時獨立地為氫、鹵素、CrQ烷基' 鹵烷基、-ORh、-N(Rh)2、_N(Rh)c(〇)Rh、_N(Rh)c(〇)〇Re 或-N(R )S(0)2Re ;限制條件為Rig在至少一次出現時為鹵 素、CrC4|il 烷基、_〇Rh、_N(Rh)2、_N(Rh)c(〇)Rh、_N(Rh)c(〇)〇Re 或-N(Rh)S(0)2Re ;
Rlh在每次出現時獨立地為氫、鹵素、Cl-c4烷基或C^-C^ S烧基; RU、Rld、R2a、R2b、Rk、R2d、R3iR3b在每次出現時 各獨立地為氫、鹵素、Ci-q烷基或(^-(:4鹵烷基;
Rx在每次出現時各獨立地為Gld、CVC4烷基、C2-C4烯 基、C2-C4 炔基、鹵素、鹵烷基、N02、_CN、_ORf 、-OC(0)Rf、-〇C(0)N(Rf)2、-S(0)2Re、-S(0)2N(Rf)2、 -C(0)Rf、-C(0)0Rf、-C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(0)Rf 、-N(Rf)S(0)2Re、-N(Rf)C(0)0(Re)、-N(Rf)C(0)N(Rf)2、 -(CRlcRld)q3-ORf ' -(CRlcRld)q3-〇C(0)Rf > -(CR1 CR]d)q3-0C(0)N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-S(0)2Re、-(CRlcRld)q3-S(0)2N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-C(0)Rf、-(CRleRld)q3-C(0)0Rf 142768.doc -12. 201016692 、-(CRleRld)q3-C(〇)N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-N(Rf)2、 -(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)Rf > -(CRlcRId)q3-N(Rf)S(0)2Re ' -(CRlcR,d)q3-N(Rf)C(0)〇(Re) . -(CRlcRId)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2 或-(CRleRld)q3-CN ; ql在每次出現時獨立地為1、2、3或4 ; q2及q4在每次出現時各獨立地為2、3、4或5; q3在每次出現時為1、2或3 ; q5及q6在每次出現時各獨立地為1、2、3、4、5或6 ; z為0、1、2、3或 4;且 作為Rbx、Rb、Re、Rf及妒之取代基或作為取代基之部分 的單環環烧基及單環雜環各獨立地未經取代或經1、2、3 或4個獨立地選自由側氧基、CVC4烷基、_素、OH、Cl- C4烧氧基、C〗_C4鹵烷氧基及Ci_C4鹵烷基組成之群的取代 基取代; 限制條件為
右X為N(Rbx);其中Rbx為氫、烷基或烷氧基烷基;且 R21、R22 2 3 2 、K 、R或尺4各獨立地為烷基、炔基、鹵烷基、 (CR R )q4-〇-炫基、 (單環雜環)、 或-(CR2aR2b)
_(CR2aR2b)q5-C(〇)N(Rb)(Rc)、-(CR2aR2b)q5-CN q5-G2b,其中G2b為單環環烷基或苯基; 則 A1 不為 _(CRuRlb)qi_〇H ;且 進—步限制條件為若 X 為 S (0)2,且 R21、R22、 R23或R24各獨立地為烷基、炔基、 鹵烧基、 142768.doc -13 - 201016692
_(CR2aR2b)q4-〇-烧基、-(CR2aR2b)q4-〇H、-(CR2aR2b)q5_c(〇)_ (單環雜環)、_(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc)、_(CR2aR2b)q5_CN 或-(CR2aR2b)q5_G2b ’其中G2b為單環環烷基或苯基; 則A1不為n(H)2、N(H)(烷基)或N(烷基)2。 另一態樣係關於一種醫藥組合物,其包含治療有效量之 一或多種本文所述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽戈、容 劑合物與—或多種醫藥學上可接受之載劑組合。該等組合 物可根據本文所述之方法,通常作為治療或預防與大麻類 (CB)受體亞型cl有關之病狀及病症的治療方案之部分來 投與。更特定言之’該等方法適用於治療與疼痛(諸如(但 不限於)神經痛、傷害感受性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼 痛、下背疼痛、手術後疼痛或眼睛疼痛)有關之病狀;發 炎性病症、免疫病症、神經病症、免疫系統癌症、呼吸病 症、肥胖症、糖尿病、心血管病症,或適用於提供神經保 護。 ’、 另外,本文提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或溶劑合物之用途,其單獨或與—或多種醫藥學上可接= 之載劑組合用於製造供治療上文所述的疾病或病狀,尤其 治療諸如(但不限於)神經痛、傷害感受性疼痛、癌症疼 痛、發炎性疼痛、手術後疼痛、眼睛疼痛或其組合之疼痛 之藥物。 本文進一步描述該等化合物、包含該等化合物之組合 物’及藉由投與該等化合物或其組合物來治療或預防病^ 及病症之方法。 142768.doc • 14- 201016692 以下段落中描述本發明之此等及其他目標。不應將此等 目標視為限制本發明之範_。 【實施方式】 揭示式(I)化合物:
其中A1、Rx ' A5、X4及z係如上文發明内容及下文實施方 式中所定義。亦揭示包含該等化合物之組合物及使用該等 化合物及組合物來治療病狀及病症之方法。 在各種實施例中,該等化合物可含有可能在本文中之任 何取代基或各式中出現一次以上之代號。代號在每次出現 時之定義與其在另一次出現時之定義無關。另外,僅當取 代基及代號之組合產生穩定化合物時才可允許該等組合存 在。穩定化合物為可自反應混合物中分離之化合物。 a.定義
定’否則以下術語應具有指定含義:
包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、 2-曱基-2-丙稀基、3- 142768.doc -15- 201016692 丁烯基、4-戊烯基、5_己烯基、2_庚烯基、2_曱基―丨―庚烯 基及3-癸烯基。 術語「伸烯基」意謂衍生自2至1〇個碳原子之直鏈或分 支鏈烴的一價基團且含有至少一個碳碳雙鍵。伸烯基之代 表性貫例包括(但不限於)。 如本文中所用,術語「烷氧基」意謂經由氧原子附於母 體分子部分上之如本文中所定義之烷基。術語「c〗_c4烷 氧基」意謂含有1-4個碳原子之烷氧基。烷氧基之代表性 實例包括(但不限於)曱氧基、乙氧基、丙氧基、孓丙氧 基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 如本文中所用,術語「烷氧基烷基」意謂經由如本文中 所定義之伸烷基附於母體分子部分上的如本文中所定義之 烧氧基。烧氧基烧基之代表性實例包括(但不限於)第三丁 氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及曱氧基曱基。 如本文中所用,術語r烧基」意謂含有i至1 〇個碳原子 之直鏈或分支鏈飽和烴鏈。術語rCi_C4烷基」及「Ci_C6 烷基」分別意謂含有1至4個碳原子及丨至6個碳原子之飽和 直鏈或分支鏈烴。烷基之代表性實例包括(但不限於)曱 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁 基、第二丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3曱 基己基、2,2-一曱基戍基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正 辛基、正壬基及正癸基。 術語「伸烷基」意謂衍生自丨至10個碳原子之飽和直鏈 或分支鏈烴之二價基團。伸烷基之代表性實例包括(但不 142768.doc -16- 201016692 限於),-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-及-ch2ch(ch3)ch2-。 如本文中所用,術語「炔基」意謂含有2至1 0個碳原子 且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。術語 「C2-C4炔基」意謂2至4個碳原子之炔基。炔基之代表性 實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁 炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。 如本文中所用,術語「芳基」意謂視情況經取代之苯基 ^ 或視情況經取代之雙環芳基。雙環芳基為萘基,或與單環 環烷基稠合之苯基,或與單環環烯基稠合之苯基。芳基之 代表性實例包括(但不限於)二氫茚基、茚基、萘基、二氫 萘基及四氫萘基。雙環芳基係經由雙環系統内所含之任何 碳原子與母體分子部分連接。 如本文中所用,術語「環烷基」或「環烷」意謂單環環 烷基、雙環環烷基或三環環烷基。單環環烷基為含有三至 八個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵之碳環系統。單環系 气 I 統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 及環辛基。雙環環烷基為與單環環烷基環稠合之單環環烷 基,或單環之兩個不相鄰碳原子藉由含有一、二、三或四 個碳原子之伸烷基橋鍵聯的橋聯單環系統。雙環系統之非 限制性實例包括雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環 [2.2.2]辛烷、雙環[3·2·2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環 [4.2.1]壬烷。三環環烷基之實例為與單環環烷基稠合之雙 環環烷基,或環系統之兩個不相鄰碳原子藉由1、2、3或4 142768.doc -17- 201016692 個厌原子之伸燒基橋鍵聯的雙環環烧基。三環系統之非限 制性實例包括三環[3.3.壬烧(八氫♦曱橋戊搭稀或 降金剛烷(noradamantane))及三環[3 3」l3,7]癸烷(金剛 烷卜單環環烷基'雙環環烷基及三環環烷基可未經取代 或I取代,且經由環系統内所含之任何可取代原子與母體 分子部分連接。 本文中所用’術语「環烯基」或「環烯」意謂單環或 雙環烴環系統。單環環烯基具有四、i、六、七或八個碳 科及零個雜原子。四員環系統具有—個雙鍵,五員或六 :環系統具有一或兩個雙鍵,且七員或八員環系統具有 一、二或三個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包括(但不 限於)¾ T 基、環戊稀基、環己稀基、環庚烯基及環辛 烯基。雙環環烯基為與單環環燒基稠合之單環環烯基,或 與單環環烯_合之單環環縣。㈣或雙環環烯基療可 ^有-或兩個料基橋,各伸㈣橋由―、二、三或四個 石厌原子組成,各鍵聯環系統之兩個不相鄰碳原子。雙# 婦基之非限制性實例包括4,5,6,7_四氫领+八氣^ 及1,6_二氫戊搭稀。單環環烯基及雙環環烯基可經由環= 統内所含之任何可取代原子與母體分子部分連接,且可^ 經取代或經取代。 禾 如本文中所用’術語「齒基」或「齒素」意謂a、Br I或 F。 Γ ' 如本文中所用’術語「函烷基意 _ 1 — —、四、 五或六個氫原子經鹵音署械 二®素置換的如本文中所定義之烷基。術 142768.doc •18, 201016692 語「c^-c:4鹵烷基」意謂1-4個碳原子之鹵烷基。鹵烷基之 非限制性實例包括4,4,4-三氟丁基、4·氟丁基、氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙 基、2-氣-3-氟戊基,及三氟丙基,諸如3,3,3_三氟丙基。 如本文中所用,術語「鹵烷氧基」意謂一、二、三、 四、五或六個氫原子經鹵素置換的如本文中所定義之烷氧 基。術語「C^C:4齒烷氧基」意謂含有卜4個碳原子之鹵烷 氧基。iS烷氧基之非限制性實例包括2_氟乙氧基、2,2,2_ 二氟乙氧基、三氟曱氧基及二氟甲氧基。 如本文中所用’術語m基炫基」意謂經由如本文 中所定義之伸院基附於母基團(parent ^⑺上的如本文 中所定義之鹵烷氧基。 州祐,雜環」意謂單環雜環、雙 I 1、州K ' 艾艰滩艰 k. 或三環雜環。單環雜環為含有至少一個獨立地選自由0、 N及S组成之群的雜原子之三、四、五、六、七或八員環。 三員或四員環含有零或一個雙鍵,及—個選自由〇、咖 組成之群的雜原子。五員環含有零或一個雙鍵及一、二或 三個選自由〇、咖組成之群的雜原子。六員環含有零: 一或兩個雙鍵及一、二杏二個、登 次—個選自由〇、N及S組成之群的 :原子。七員環及八員環含有零、一、二或三個雙鍵及 :、一或二個選自由〇,組成之群的雜原子。單環雜 環之非限難實例包括竹絲(包括(但不限於)竹咬_ 2_基yr 丁啶基)、氮雜環庚烷基(例如氮雜環庚_2_ )、鼠丙。^基、二氮雜環庚燒基、1,3_二氧雜環己燒基、 142768.doc 19 201016692 14-二氧雜環己烷基(包括1,4-二氧雜環己烷_2_基)、丨^ —二 氧戊環基(例如1,3-二氧戊環_4-基)、l,3-二硫戊環基、二 氫呋喃基(包括(但不限於)2,5-二氫呋喃_2_基)、1,3-二噻烷 基、一氫異噁唑基(dihydroisozazolyl)(包括4,5-二氫異噁 唑-5-基)、咪唑啶基(包括咪唑啶_丨_基)、異噻唑啉基、異 噻唑啶基 '異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉 基、噁一唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基(例如1,3_噁唑啶_ 4-基、1,3-噁唑啶_5_基)、氧雜環丁烷基(例如氧雜環丁-% 基、氧雜環丁-2-基)"辰嗪基、派啶基(包括(但不限於)派 。定-2_基)、㈣基…比唾琳基…比唾咬基…比略琳基、吡 略咬基(包括吡洛咬_2-基、吡咯咬小基、吼咯咬I基)、 四氫呋喃基(包括(但*限於)四氫呋。南_2_基、♦夫〇 基)、四氫旅喃基(包括四H底喃_2_基、四氯_2心底喃_ 3 -基 '四氫- 其、 * 土)、四虱0塞吩基(包括四氫嗔吩-3- 基)、四氫硫°底°南基(例如四氫·2Η·硫㈣·4·基)、四氫嘴〇坐 基(包括四氫…基Π坐琳基、嗟二唾咬基、㈣ 啉基、噻唑啶基、硫代 代馬啉基、M-二氧離子基硫代嗎啉 基(硫代嗎啉砜)、硫哌喃 八tme#» 南基及三噻烷基。雙環雜環為與苯 基稠口之早㈣核,或與單環妓基稠 與單環環烯基稠合之單環咋P 早衣滩%戈 „ ^ 4衣,或與單環雜環稠合之單環 雜壞,或環之兩個不相鄰 冲厚子糟由1、2、3或4個磁®不之 伸烷基橋或2、3或4個 原子之 雜環系統。雙環雜環之㈣t之伸稀基橋鍵聯的橋聯單環 并硫旅喃基、2,3-二^制性實例包括笨并㈣基、笨 飞本开呋喃基、2,3-二氫苯并嘍吩 142768.doc '20- 201016692 =氮雜雙環W基(包括2•氮雜雙祁 ,-—虱-lH-叫卜朵基。三環雜環之 .】庚-2-基) 雙環雜環,或與單環環貌基稠合之雙:雜:?、笨基稠合之 祠合之雙環雜環,或與單環雜環稠合二ί:單環環 雙壞之兩個不相鄰原子藉由卜2、3或4個二又衣雜環,或 =3或4個碳原子之伸烯基橋:環:,伸㈣ 雜核之實例包括(但不限於)八氯心产又讀&。三環 2//-2,5-Τ橋環戊二烯 ,衣减戊搭烯、六氫- :f 烯并Μ咬喃、氮雜全剛p。、六氯Μ一 甲橋環戊二 氧雜·金剛燒(2氧雜 -氮雜三環⑽.1·13,7]癸貌)及 環雜環及:環雜^^艰3·1.13’7]癸燒)。單環雜環、雙 雜環及二=代或經取代。單環雜環、雙環 之任何碳科表不之環除外)内所含 表干之雜^Γ 原子與母體分子部分連接。以w ^雜衣僅經由環之可取代碳原子與母基團連接。雜環 鼠及硫雜原子可視情況經氧化(例卜 氫嗟吩基),且氮原子可視情況經四級化。—氧離子基四
如本文中所用,術Is「雜菩A JV 雜芳基。單環雜芳基:含有至;芳基或雙環 =的雜原子之五員或六員環。五員環含有兩個雙鍵 員王展可含有-個選自〇或8之雜原子;或可含有二 '二 ί=Γ且視情況含有一個氧或硫原子。六員物 又’ 、—、三或四個氮原子。單環雜芳基之代表 性實例包括(但不限於)咬喃基、味唾基、異。惡嗤基、異售 坐基…惡坐基、嗔嗤基…比咬基(包括。比咬-2-基、 142768.doc -21 · 201016692 吡啶-3-基、吡啶_4_基 嗪-2-基)、。比錢 、&咬基…比嗅基(例如。比 坐基、吡咯基、四唑基、 唑基、噻吩基、:唑 -坐基1,3, 基°雙環雜芳基係由以下也 成·〆、本基稠合之單淨雜矣其 、、’ + *雜方基,或與單環環烧基稠合之單 衣3與早環環烯基稠合之單環雜 雜芳基稠合之單環雜芳基, 1,、早% 基。雙環雜芳基之代Η生奮心雜 單環雜芳 弋表性貫例包括(但不限於 基、苯并噻吩基、苯 ;开夫喃 升心坐基本开咪唑基、苯并噁二唑 基、6,7·二氫],3_苯并㈣基、咪唾并[12_啦咬基、。引 唑基、吲哚基、異吲哚I、異喹啉基、嗉啶基、吡啶 峻基、料基、❹并[5,4仲比。定_2_基、㈣并[Μ命 。定-2-基及5,6,7,8_四氫喧琳_5_基。單環雜芳基及雙環雜芳 基可經取代或未經取代’且經由環系統内所含之任何可取 代碳原子或任何可取代氮原子與母體分子料連接。雜芳 環之氮雜原子可視情況經氧化,且涵蓋於本發明之範疇 内。 π 如本文中所用’術語「雜原子」意謂氮、氧或硫原子。 如本文中所用,術語「側氧基」意謂=〇基團。 b.化合物 本文所述之化合物具有如上文所述之式(1)。 式(I)化合物中可變基團之特定涵義如下。適當時,該等 涵義可與上文或下文中所定義之其他涵義、定義、申請專 利範圍或實施例中之任一者一起使用。 在某些實施例中’ -Χ^Α1基團位於式⑴中鄰接羰基之連 142768.doc -22、 201016692 接點的碳原子上。因此’涵蓋(但不限於)式(II)化合物· A1 / X4
(II) 其中A5 ' X4、A1、Rx及Z係如本文發明内容及實施例中通 常所述。 A5具有如發明内容中通常所述之涵義。因此’包括(但 不限於)式(I)或式(II)化合物,其中A5具有式(a)。該等化合 物分別係以式(la)或式(Ila)表示:
(la) A1 / X4
(Ha) 其中R3、R21、X1、x4、A1、…及Z係如本文發明内容及 實施例中通常所述。舉例而言,在某些實施例中,R3為 G、氫、烷基、烯基、炔基、_CN、函素、_〇Rh、鹵烷 基、-(CR R3b)q6-〇Rh 或 _(CR3aR3b)q6_N(Rh)2,其中 〇3、 R 、R 、q6及Rh係如本文發明内容及實施例中通常所 述。Rh例如為氫、CVC4烷基或Cl_C4函烷基。G3例如為單 環環烧基或單環雜環,其各視情況經取代。在其他實施例 142768.doc •23· 201016692 中’ R3為烧基(例如C!-C4烧基,諸如(但不限於)異丙基、 第三丁基)、烯基、炔基,或如本文發明内容及實施例中 通常所述視情況經取代之單環環烷基(例如視情況經取代 之環丙基)。舉例而言’單環環烷基視情況經1、2、3或4 個%自由以下組成之群的取代基取代:Ci-C4院基、C2-C4晞 基、C2-C4快基、i素、C】-C4_烧基、-CN、側氧基及_〇Rh (例如-OH、-0((^-04烧基))。在某些實施例中,r3為Ci_c4 烷基(諸如(但不限於)異丙基或第三丁基)或視情況經取代 之單環環烷基(例如視情況經取代之環丙基)。在某些實施 例中,X1為S。在某些實施例中,X1為〇。 某些實施例提供式(I)或式(II)化合物,其中A5具有式 (b)。因此,本文包括(但不限於)具有式(ib)或式(m)之化 合物:
其中R4、R5、R22、X2、X4、A]、Rx及2係如本文發明内容 及實施例中通常所述。舉例而言,X2為n(r10),其中r10為 Crq烷基。在某些實施例中,X2為N(CH3)。在其他實施 例中,X2為〇。:^及尺5各獨立地為G3、氫、烷基、烯基、 炔基、-CN、鹵素 ' -ORh、鹵烷基、-(CR3aR3b、6_〇Rh 或 -(CR3aR3b)q6_N(Rh)2,其中 G3、R3a、R3b、q6 及 Rh係如本文 142768.doc -24 - 201016692 發明内容及實施例中通常所述。Rh例如為氫、CpC4烷基 或Cl-C4鹵烷基。G3例如為單環環烷基或單環雜環,其各 視情況經取代。G3之 C4烷基、C2-C4烯基、
可選取代基之實例包括(但不限於)Ci_ C2-C4炔基、鹵素、Ci-C*鹵燒基、_CN 、側氧基及-〇Rh(例如_〇H、_〇(Ci_C4烷基))。在其他實施 例中,R為烷基(例如C】_C4烷基,諸如(但不限於)第三丁 基、異丙基)、烯基、炔基,或視情況經取代之單環環烧 基(例如視情.況經取代之環丙基),且R5為氫或鹵素。在某 些貝施例中,114為CrC4烷基(諸如(但不限於)異丙基或第 —丁基)或視情況經取代之單環環烧基(例如視情況經取代 之環丙基),且R5為氫。 某些實施例提供式(I)或式(11)化合物,其中A5具有式 ⑷。因此,本文中涵蓋(但不限於)式(Ic)或式(IIc)化合 物:
其中R6、R7、R8、R9、R23、X4、V、Rjz係如本文發明 内容及實施例中通常所述。舉例而言,R6、R7、R8、R9各 獨立地為G3、氫、烷基、烯基、炔基、-CN、鹵素、-0Rh 、鹵烷基、-(CR3aR3b)q6-〇Rh 或 _(CR3aR3b‘_N(Rh)2,其中 G3、R3a、R3b、q6及R係如本文發明内容及實施例中通常 -25- 142768.doc 201016692 所述。Rh例如為氫、C!-C4烷基或c c 其 πο 土-又匕1-14鹵院基。G3你丨丨石η盔 早環環烷基或單環雜環,1 ' 、 作衣具各視情況經取代。G3之可课敗 代基之實例包括(但不限於) 、 个烷基、C2_C4烯基、 炔基、鹵素、cvc4鹵沪其 rxT 2 4
烷基、_CN、側氧基及_〇Rh(例如_〇H
、-0(cvc道基))。在某些實施例中,r6、R7、R8及" 之:者為氫、燒基(例如CVC4基)、縣、块基,或視情 况經取代之單環環烧基(例如視情況經取代之環丙基),且 其他各者為氫或齒素。在某些實施例中,R6、R7、R8及V 中之一者為Q-C4烷基(諸如(但不限於)異丙基或第三丁基) 或視情況經取代之單環環烷基(例如視情況經取代之環^ 基),且其他各者為氯。 某些實施例提供式⑴或式(11)化合物,其中A5為式(d)。 因此’本文提供(但不限於)式(Id)或式(IId)化合物:
(Id)
did) 其中R11、R12、R24、χ4、A1、Rx及z係如本文發明内容及 實施例中通常所述。舉例而言,R11及R12各獨立地為G3、 氫、烷基、烯基、炔基、-CN、鹵素、-〇Rh、鹵烷基、 -(CR3aR3b)q6-〇Rh 或·(CR3aR3bh6_N(Rh)2,其中、 R3b、q6及Rh係如本文發明内容及實施例中通常所述。Rh 142768.doc • 26- 201016692
視情況經取代之單環環烷基(例如視情 為氫、烷基(例如cvca 二丁基)、烯基、炔基,或 如視情況經取代之環丙 基)’且R_i為氫、烷基或鹵素。在某些實施例中,為 C1-C4烷基(諸如(但不限於)異丙基或第三丁基)或視情況經 取代之單環環烧基(例如視情況經取代之環丙基),且R11為 氫。 某些實施例提供式(I)或式(II)化合物,其中A5為式(e)。 因此,包括(但不限於)式(Ie)或式(lie)化合物:
其中 R13、R14、R15、R16、R25、χ3、X4、Ai、Rx及 z係如 本文發明内容及實施例中通常所述。舉例而言,R13、 R14、R15及R16各獨立地為G3、氫、炫*基、烯基、炔基、-CN 、鹵素、-ORh、鹵炫基、-(CR3aR3b)q6_ORh4-(CR3aR3b、6-N(Rh)2,其中g3、R3a、R3b、q6及Rh係如本文發明内容及 實施例中通常所述。Rh例如為氫、[1_匸4烧基或Cj-cu鹵烧 142768.doc -27- 201016692 基。G3例如為單環環烷基或單環雜環,其各視情況經取 代。G3之可選取代基之實例包括(但不限於)a烷基、 C2-C4烯基、C2-C4炔基、鹵素、鹵烷基、-CN、側氧 基及-OR (例如-OH、燒基))。在某些實施例中, R13、R14、尺15及尺]6各獨立地為氫、烷基(例如C】_C4烷基, 諸如(但不限於)曱基、異丙基、第三丁基)、浠基、炔基, 或視情況經取代之單環環烧基(例如視情況經取代之環丙 基)。在某些實施例中,R15及R16各獨立地為氫或烷基(例 如甲基、異丙基、第三丁基)且R13及R14為氫。 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(le)、(n)(IIa)、(nb)、 (lie)、(lid)或(lie)之 R21、R22、R23、R2^R25係如本文發 明内容及實施例中通常所述。舉例而言,Rh、R22、R23、 R及R25各獨立地為烧基(例如Ci-C6烧基,諸如(但不限於) 正丁基、異丁基、正丙基、正戊基)、烯基、炔基、鹵烷 基(例如 CrCdli 炫•基)、-(CR2aR2b)q4_〇_烧基、_(cR2aR2b)q4_ 〇-鹵烧基、-(CR2aR2b)q4-0-G2a 、 -(CR2aR2b)q4-〇. (CR2cR2d)q3-G2a、-(CR2aR2b)q5-G2b 或·(cVfbk-CN。在某 些實施例中,R21、R22、R23、R24及R25各獨立地為烷基(例 如匚广匕烷基,諸如(但不限於)正丁基、異丁基、正丙基、 正戊基)、烯基、炔基、鹵烷基(例如(^-(:4鹵烷基,諸如 (但不限於)3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、4-氟丁 基)、-(CR2aR2b)q4-〇_ 烷基(例如、 -(CR2aR2b)q4-0- i 烧基、-(CR2aR2b)q5_G2b 或 _(CR2aR2b)q5_ CN。在某些實施例中,R21、R22、R23、尺24及R25各獨立地 142768.doc -28· 201016692 為烧基(例如CrC6烷基,諸如(但不限於)正丁基、異丁 基、正丙基、正戊基)、鹵烷基(例如Ci_c4鹵烷基,諸如 (但不限於)3,3,3-三氟丙基、4,4,4_三氟丁基、4_氟丁 基)、-(CR2aR2b)q5_G2b 或-(CR2aR2b)q5_CN。在某些實施例 中R 、R 、r23、R24及R25各獨立地為烷基(例如Ci_C6 烧基’諸如(但不限於)正丁基、異丁基、正丙基、正戍基) 或-(CR2aR2b)q5_G2b。R2a、R2b、r2c、R2d、0、 G及G2b係如本文發明内容及實施例中通常所述。在某些 實施例中,^仏……及^各獨立地為烧細: G-C6烷基,諸如(但不限於)正丁基、異丁基正丙基、正 戊基)或i烧基(例如Ci_C4齒烧基,諸如(但不限於) 21土 4’4,4 —氟丁基、4_氟丁基)。在某些實施例 中R 、R 、R23、R24AR25各獨立地為烷基⑼如c丨A 烧基’諸如(但不限於)正丁基、異丁基、正丙基、正戊 基)。在其他實施例中,r21、R22 p 23 24 ^ ^〇2a 2b K R 、R 、R24及R25各獨立地 為 _(CR R )q5_G2b,iR2a、、 — q5及g係如本文發明内 谷及實施例中所述。舉例 、,, b為遥自由以下組成之 鲆的視情況經取代之單環 烷基、裱烯基、噻吩基、苯 基夫録…惡唾基、異噪唾基…惡二 其中單環雜環含有零或—個雙鍵、 氮作為環原子。在某些實施二一 2t兩個氧及零或-個 苯A、 ' 、 中,G為視情況經取代之 本基視情況經取代之覃丨夢严a w ..早%裱烷基(例如環丙基、環丁 基、%戊基,其各視情況 衣丁 + I , 取代)或含有零或一個#鍵、 一或兩個氧及零或一個氮作 個又鍵 ’、展原子的視情況經取代之單 】42768.doc -29- 201016692 環雜環。該等視情況經取代之單環雜環的實例包括(但不 限於)氧雜環丁烧基(例如氧雜環丁+基、氧雜環丁 _3_ 基)、嗎唾。定基(包括丨,3-鳴唾咬-4-基)、二氫異d惡吐基(包 括4,5-二氫異噁唑_5_基)、四氫呋喃基(包括(但不限於)四 氯咬。南-2-基及四氮咬喃-3-基)、四氫哌喃基(包括(但不限 於)四氫-2H-哌喃-2-基、四氫哌喃-2H-4-基)、i 3 -噁戊 烧基⑽W,3-二鳴戊院-4-基)及…二氧雜環己烧基括 1,4-一虱雜環己烷_2_基),該等例示性環各視情況經取 代。在某些實施例中,G2b為視情況經取代之四氫呋喃 基。在其他實施例中,G2b為視情況經取代之四氫呋喃_2_ 基。某些例示性化合物包括(但不限於)式(I)(Ia)、(ib)、 (ΙΟ、(Id)、(Ie)、(II)(IIa)、(IIb)、(IIc)、(nd)或(ne)之化 合物’其中G2、環丙基、環丁基或環戊基,其各視情況 經取代。在某些實施例中,為視情況經取代之苯基。 如本文發明内容及實施例中所述,G2b之該等例示性環各 獨立地未經取代或經取代。舉例而言,各環可未經取代或 、、二1 2或3個獨立地選自由以下組成之群的基團取代:烧 基(诸如(但不限於)C〗_C4炫基(例如甲基))、鹵素(例如ρ)、 鹵烷基、側氧基、_〇H、-〇(烷基)(包括(但不限於)_〇CH3) 及-〇(鹵烷基)。尺〜及R2b例如為氫或Ci_C4烷基(例如甲 q 5例如為1、2或3。在某些實施例 R24及R25各獨立地為-(CH2)-G2b,其 基)。q4例如為2或3 中,R21、R22、R23、 中G2b係如本文發明内容及實施例中通常所述。 式(I)(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)(IIa)、(lib)、 142768.doc *30- 201016692 (lie)、(πd)或(lie)之A1具有如本文發明内容及實施例中 通常所述之涵義。舉例而言’某些種類之化合物係關 於 A1 為 _Gla-Glb、_(CRlaRlb)ql-Glc、-(CRlaRlb)ql_A2 或 -(CRlgRlh)q2_A4之化合物。在其他實施例中,八1為
Glc、-(CRlaRlb)ql-A2 或。Ria、Rlb、R]g、
Rlh、ql、q2、G】a、Glb、Glc、A2及A4係如本文發明内容 及實施例中通常所述。 某些實施例係關於式(I)(Ia)、(lb)、(ic)、(Id)、(Ie)、 (II) (I I a)、(lib)、(lie)、(lid)或(He)之化合物其中八,為 -(CRhR,ql-Gk,其中、Rlb、〇及Glc係如本/文發明内 容及實施例中通常所揭示。舉例而言,在某些種類之化合 物中’ |^1&及Rlb各獨立地為氫或 . L 烷基。在某些實施例 中,1113及Rlb為氫。ql例如為]、,+ 1 4 j如馮1 2或3。在某些實施例中, q 1為1或2。在其他實施例中,〇 1瓦、^ 1 c J T ql為1。Glc例如為芳基(例如
笨基)、單環環烯基(例如環戊燔 nD 衣/¾碑-1_基)、早環雜環或單環 料基,其(包括例示性環)各視情況經取代。單環雜環之 貫例包括(但不限於)°丫丁。定基(包括竹。定-2-基…丫丁。定_ 3 -基)、吼D各咬基(例如 合疋'2-基、吡咯啶基、吡 啶-3-基)、四氫噻吩基(例如四 w ^ 1泰吩_3_基)、1,1-二氧離早 基四氫噻吩基(例如二氡 蠘子基四氫嗟吩-3 >8·、 λ λ» 基(例如哌啶-2-基)、四氫咬 -土)、哌口疋 卜 天南基(例如四氫呋喃_2_ 虱_2H-哌喃基(例如四氫_2H-哌 ^ 土 如四氫-2H-硫哌喃_4-基)、丨3 _ 一 土四氧硫哌喃基(例 ’ 一乳戊環基(例如13 -二惫A %-4-基)、噁唑啶基(例如丨,3-噑 5 一氧戍 5 %唑啶-5-基)、氧雜環丁烷基 142768.doc -31 . 201016692 (例如氧雜環丁-3-基)、二氫咬喃基(例如2,5_二氫咬喃士 基)及咪唑啶基(例如咪唑啶基)。單環雜芳基之實例包 括(但不限於)吡啶基(例如吡啶_2_基、吡啶_3_基、吡啶_4_ 基)及吡嗪基(例如吡嗪-2-基)。如發明内容及本文中所 述,Gle之例示性環各視情況經取代。舉例而言,各環可 未經取代或經丨、2或3個獨立地選自由以下組成之群的基 團取代烷基(例如Q-C4烷基,諸如(但不限於)甲基)、鹵 素(例如F)、鹵烷基、側氧基、_〇Rf、_((:RlCRld) 3_〇1(1及 S〇2Re,其中Rf、Ric、Rld、q3、Gld及ri、如本文發明内 容及實施例中通常所述。在某些實施例中,Glc之可選取 代基係選自由以下組成之群:Ci_C4烷基(例如曱基)、_素 (例如F)、處烷基、侧氧基、·〇Rf、-(CRkRld)q3_(視情況經 取代之本基)及S〇2(Ci-C4烧基)。q3例如為1或2。Rf、111<:及 Rld例如各獨立地為氫或烷基(例如甲基、乙基)。 在 A1 為 _(CRlaRlb)qi-A2之實施例中,Rla、Rlb、qi 及 A2 係如本文發明内容及實施例中通常所述。舉例而言,Rla 為氫、CVC4烷基或(VC4鹵烷基,且Rlb為氫、CVC4烷 基、C2-C4烯基、Ci-C4_烷基、-CKCVC4烷基)或OH。在A1 為-(CRlaRlb)ql-A2之某些實施例中,Rla為氫或C】_C4烷基 (包括(但不限於)曱基、乙基、異丙基、第三丁基),Rlb為 氫、CrC4烷基(包括(但不限於)甲基、乙基、異丙基、第 三丁基)、C2_C4浠基(包括(但不限於)乙炔基)或OH。A2係 如本文發明内容及實施例中通常所述。式(I)(Ia)、(lb)、 (Ic)、(Id)、(le)、(n)(iia)、(nb)、(He)、(lid)或(lie)之化 142768.doc -32- 201016692 合物之實例包括(但不限於)A2為-S(0)2Rd、_SRd、_e(Q)C)Ra ' -C(0)N(Rb)(Rc) > -C(=NORf)Ra . _CN . _N(Rc)C(〇)Ra . -N(Rc)C(0)0Rd、_N(RC)s(〇)2R£^_〇Rm ;且…、Rb、rC、
Rd、R/及Rm係如本文發明内容及實施例中所述之化合物。 -類式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(n)(IIa)、(nb)、 (lie) (Hd)或(lie)之化合物係關於a2為_〇Rm之化合物。Rd 例如為C〗-C4烷基(例如甲基、乙基、異丙基、第三丁基)或 視知況經取代之單環環烧基(諸如(但不限於)視情況經丨、2 或3個選自*Cl-C4烷基、側氧基、_素及Ci_C4鹵烷基組成 之群的取代基取代之環丙基)。Ra、以及RC例如各獨立地 為氫或CrC4烷基(包括(但不限於)曱基)。Rf例如為視情況 經取代之單環雜環(包括(但不限於)視情況經取代之四氫哌 喃基)。Rm例如為氫、-(CRlaRlb)q3-A3 或-(CR〗aRlb)q3-Gld ; 其中R 、R b、q3、Gld及A3係如本文發明内容及實施例中 通常所述。在某些實施例中,Rm例如為氫、-(CRlaRlb)^ ORh或-(CRlaRlb)q3-Gld,其中RiaARib各獨立地為氫或Ci_ C4烧基(例如曱基、乙基、異丙基),g1 d例如為視情況經取 代之苯基’且Rh例如為氫或C「C4烷基(例如甲基、乙基)。 因此,例示性化合物包括式(If)或式(IIf)化合物:
(伸烷基1) 一 OH 142768.doc •33· 201016692 其中伸烧基為含有2至4個碳原子鏈長之分支鏈伸烧基。 在某些實施例中,伸烷基1包括(但不限於)_c(h)2_ C(RU)(RV)- ' -C(H)2-C(H)(Rv). , -C(H)(RU)-C(H)(RV). 、-c(h)2-c(h)2-c(ru)(r> 及 _c(h)2_c(rU)(rV) c(rU)(rv)_ ,其中Ru與Rv相同或不同,且各為〇1_〇:4烷基(包括(但不限 於)甲基、乙基、異丙基、第三丁基)。在某些實施例中, 伸烷基1係經由C(H)2基團與X4連接。代號a5、X4、尺,及2 具有如發明内容及實施方式部分中所揭示之含義。 在某些實施例中,A1為_(CRigRih)£)2_A4,其中Rlg、
Rlh、q2及A4係如本文發明内容及實施例中通常所述。某 些種類之化合物係關於A4aN(Rlm)2(其中Rlm係如發明内容 中所定義)之化合物。Rig在每次出現時例如獨立地為氯、 CVC4烧基(包括(但*限於)甲基、乙基)或冊,限制條件為 RU在至少一次出現時為〇H,且…在每次出現時例如獨立 地為氫或<^-(:4烷基(包括(但不限於)甲基、乙基)。 在某些實施例中,A、_Gla_Glb,其中G"及心係如發 ㈣容中所揭*。舉例而言’ Gla為視情況經取代之單環 環且^為視情況經取代之單環雜環或視情況經取代 之単環雜芳基,或Gla或i目 . 飞為視情況經取代之單環雜環或視情 況經取代之單環雜芳基 丨b — 且G為選自由環烷基、雜環及 雜芳基組成之群的視情況經取代之單環。 式(I)(Ia)、(Jb)、、rTri、 n Λ ⑴、 (C)⑽、(Ie)、(II)(IIa)、⑽)、 (lie)、(lid)或(仏)之八丨 常所…A J 内容及實施例中通 爷所述之涵義。舉例而 在杲二声'細例中,A】為-N(Rb)(RC) 142768.doc -34- 201016692 、-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、-N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc) 或-N=C(Rp)(Rq)。在其他實施例中,A1 為-N(Rb)C(0)Ra、 -N(Rb)C(0)0Rd、-N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc)或 _N=C(RP)(Rq)。
Ra、Rb、Rc、Rd、Rp及Rq係如發明内容及下文中通常所 述。 一類式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(le)、(n)(na)、 (lib)、(lie)、(lid)或(lie)化合物係關於 a1 為-N(Rb)C(0)Ra 、-N(Rb)C(0)0Rd4 -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc);其中 、Rb、 …及Rd係如發明内容及本文中所揭示之化合物。Rb及^例 如各獨立地為氫或c「C4烷基(例如曱基)。Rd例如為Ci_C4 烷基(例如曱基、第三丁基)。Ra例如為氫、Ci_C4烷基(包 括(但不限於)曱基、乙基、第三丁基)、函烷基或Gld :其 中Gld係如發明内容及本文中所述。Gu例如為視情況經取 代之苯基或視情況經取代之單環雜芳基(包括(但不限於)吡 咬基)。 ί. 在某些實施例中,Αι為-N(Rb)(RC),其中Rb&RC係如發 明内容及本文中通常所述。舉例而言,Rb為氫或烧基(例 WCrC4烷基,諸如(但不限於)異丙基、甲基、乙基)且RC 為烧基(例如CVQ燒基,諸如(但不限於)第三丁基'里丙 基、甲基、乙基)、-(CRlaR丨b)q3_G〗d或Gld,其中Ri、a、 以、0、心係如發明内容及本文中所述。舉例而 些實施例係關於W為苯基或單環雜芳基(包括(但不限於、) 其各如發明内容中所述視情況經取代)之化合物。 及R例如各獨立地為氫或cvm基。在某些實施例 142768.doc -35- 201016692 中’ A1為-N(Rb)(RC),其中Rb為氫或Ci_c4烧基且RC為C1_C4 烧基。 在某些實施例中,A1為-N=C(Rp)(Rq),其中RP及Rq係如 發明内容及本文中通常所述。舉例而言,某些實施例係關 於以下化合物,其中RP為烷基(例如Cl_C4烷基,諸如(但不 限於)第三丁基、異丙基、曱基、乙基)、鹵烷基(例如 c4鹵烷基,諸如(但不限於)三氟曱基)、_c(〇)〇Rd、_c(〇)Rd
或Gld ;且…為氫、烷基(例如C〗_C4烷基,諸如(但不限於) 甲基、乙基、異丙基)、鹵烷基(例如c】_c4鹵烷基,諸如 (但不限於)三氟曱基)或_N(Rb)(RC);其中Rd、Gld、Rt^RC 係如本文發明内容及實施例中所述。Rd例如為烷基(例如
CrC4烷基,諸如(但不限於)甲基、乙基)。Gld例如為苯 基、單環雜芳基(例如π比啶基),或單環環烷基(例如環丙 基),其各如發明内容中所述視情況經取代。0及RC例如 各獨立地為氫或烷基(例如Cl_C4烷基,諸如(但不限於)甲 基、乙基)。 在A1為_N=C(RP)(Rq)之某些實施例中,RP及Rq與其所連 接之碳原子合起來形成單環5員、6員及7員環各環如發 明内容中所述視情況經取代。舉例而纟,該單環為氮雜環 庚烧基或環戊基,其各視情況經取代。 X4具有如發明内容中所述之涵義。舉例而言,某些實施 例係關於X4為〇、S4N(Rbx)之化合物。 二二 4、 片他只知例係關於 X為Ο之化合物。某些實施例係關於χ4 句 > 之化合物。盆 他實施例係關於X4為〇或S之化合物。. ” 在某些種類之化合 142768.doc -36- 201016692 物中,X4為N(Rbx)。某些種類之化合物包括χ4為〇、s(〇)2 或N(R )之化合物。其他例示性化合物包括X4為〇或N(Rbx) 之化5物。某些種類之化合物包括X4為S (0)2之化合物。 Rbx具有如發明内容及本文中所述之涵義。舉例而言,在 某二A %例中,Rk為氫、烷基(例如甲基)或_C(〇)〇(烷 基)。在某些實施例中,為氫。 在某些實施例中’ X4與A1合起來為n=N(Rcx),其中rcx 係如本文發明内容及實施例中所述。舉例而言,某些種類 之化合物係關於X4與A1合起來為N=N(Rex)且為烷基(例 如匸〗-^烷基’諸如(但不限於)第三丁基)之化合物。
R及z具有如發明内容及本文中通常所述之涵義。在某 些實施例中,z為〇、i或2。RX在每次出現時例如獨立地為 G C1-C4烧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、鹵素、n〇2、 c]-c4 i 烷基、_CN、-0Rf、_c(0)0Rf或 _s(〇)2N(r、,其 中Gld& Rf係如發明内容中通常所述。在某些實施例中,z 為1,且…為匚丨-匕鹵烷基(例如三氟曱基)。在某些實施例 中’ R為鹵烧基(例如三氟甲基)、鹵素、n〇2、_CN 、-C(〇)〇Rf、烷基(例如甲基),其中 Rf係如發明内容及本文中通常所述》Rf例如為氫或烷 基。 應瞭解,本發明涵蓋式⑴(Ia)、(Ib)、(IC)、(Id)、(Ie)、 (If)、(II)(IIa)、(lib)、(IIc)、(IId)、(lie)或(nf)化合物與 上文實施例(包括特定實施例、較特定實施例及較佳實施 例)組合。 142768.doc •37- 201016692 舉例而言,一態樣係關於式(〇(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、 (Ie)、(II)(IIa)、(lib)、(lie)、(lid)或(lie)化合物之群, 其中 X4為 Ο、S、S(O)、S(0)2或 N(Rbx),且 A1 為-Gla_Glb、 -(CRlaRlb)ql-Glc、-(CRlaRlb)ql-A2或-(CRlgRlh)q2-A4。 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)(IIa)、(iIb)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之群的其他實例包括(但不限 於)X4 為 Ο、S 或 N(Rbx),且 A1 為-Gla-Glb、-(CRlaRib)qi_ Glc、-(CRlaRlb)ql-A2或-(CRlgRlh)q2-A4之化合物。 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)(IIa)、(nb)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之群的其他實例包括(但不限 於)X4 為 Ο 或 S,且 A1 為-Gla-Glb、-(CRlaRlb)qrGlc、-(CRlaRib)qi_A2 或-(CRlgRlh)q2-A4之化合物。 式⑴(la)、(lb)、(Ic)、(id)、(Ie)、(II)(IIa)、(nb)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之群的其他實例包括(但不限 於)X4為 Ο ’ 且 A1 為-Gla-Glb、_(CRlaRlb)ql_Glc、-(CHlaRlb)ql-A2 或-(CRlgRlh)q2-A4之化合物。 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、、⑴、⑴b)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之群的其他實例包括(但不限 於)X4 為 N(Rbx),且 A1 為 _Qla_Glb、_(CRlaRlb) Glc、 _(cmib)ql_A2KCi^Rlh)q2_A4 之化合物。 ql 式⑴(Ia)、(Ib)、(Ic)、(⑷、(Ie)、(II)(IIa)、(IIb)、 (He)、(IId)或(IIe)化合物之群的其他實例包括(但不限於)χ4 為 S,且八1 為 _Gla-Glb、-(CRlaRlb) G 或-(CRlgRlh)q2-A4之化合物。 -(CRlaRlb)ql-A2 142768.doc * 38 - 201016692 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)(IIa)、(lib)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之群的其他實例包括(但不限 於)X4為 〇、S、S(O)、S(0)2 或 N(Rbx),且 A1 為-N(Rb)C(0)Ra 、-N(Rb)C(0)0Rd、-N(Rb)C(0)N(Rb)(Re)、-N(Rb)(Re) 或或X4與A1合起來為N=N(Rex)之化合物。 式(I)(Ia) 、 (lb) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (Ie) 、 (II)(IIa) 、 (lib)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之群的其他實例包括(但不限 於)X4為 0、S(0)2 或 N(Rbx);且 A1 為- N(Rb)C(0)Ra、 -N(Rb)C(0)ORd、-N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)或 -N=C(Rp)(Rq)之化合物。 式(I)(Ia) 、 (lb) 、 (Ic) 、 (Id) 、 (Ie) 、 (II)(IIa) 、 (lib)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之群的其他實例包括(但不 限於)X4為 Ο;且A1 為-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、 -N(Rb)C(0)N(Rb)(Re)、-N(Rb)(Re)或-N=C(Rp)(Rq)之化合 物ο 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)(IIa)、(lib)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之群的其他實例包括(但不限 於)X4為 N(Rbx);且 A1 為-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、 -N(Rb)C(0)N(Rb)(Re)、-N(Rb)(Rc)或-N=C(Rp)(Rq)之化合 物。 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)(IIa)、(lib)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之群的其他實例包括(但不限 於)X4為 S(0)2;且 A1 為-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、 -N(Rb)C(0)N(Rb)(Re)、-N(Rb)(Re)或-N=C(Rp)(Rq)之化合物。 142768.doc -39- 201016692 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(n)(IIa)、(nb)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之群的其他實例包括(但不限 於)X4與A1合起來為N=N(RCX)之化合物。 在式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)(IIa)、(nb)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之各群内,代號Gla、Glb、Rla、
Rlb、ql、Glc、A2、Rk、Rlh、q2、A4、Ra、Rb、Rbx、
RC、RCX、Rd、RP、Rq、R3_R16、R21 R25、X1、X2、χ3 RX 及Z具有如本文發明内容及實施例中所述之含義。 因此,對於式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、 (II)(IIa)、(lib)、(lie)、(lid)或(lie)化合物之各群,子群 之實例包括(但不限於)以下化合物,其中R21、r22、 R23、R24、r25各獨立地為烷基、烯基、炔基、齒烷基、 -(CR2aR2b)q4-0-烷基、烷基、_(CR2aR2b)q4_ 0-G2a > -(CR2aR2b)q4-〇-(CR2cR2d)q3-G2a ^ -(CR2aR2b)q5.G2b 或-(CR2aR2b)q5-CN。 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic) ' (Id)、(le)、(n)(IIa)、(lib)、(lie)、 (lid)或(lie)化合物之子群的其他實例包括(但不限於)以下化 合物,其中R21、R22、R23、R24、r25各獨立地為烷基、烯 基、炔基、烷基、-(CR2aR2b)q4_〇_烷基、_(CR2aR2b)q4-〇-鹵 烧基、-(CR2aR2b)q5-G2Sl-(CR2aR2b)q5_CN。 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(n)(IIa)、 (lib)、(lie)、(lid)或(Ile)化合物之子群的其他實例包 括(但不限於)R21、R22、、R24、r25各獨立地為烷 基或-(CR2aR2b)q5-G2b之化合物。 142768.doc •40· 201016692 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、、(Ie)、(n)(Ha)、(nb)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之子群的其他實例包括(但不限 於)R21、R22、R23、R24、各獨立地為烷基或鹵烷基之化 合物。 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(⑴⑴a)、(nb)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之子群的其他實例包括(但不限 於)R21、R22、R23 ' R24、Rh各獨立地為烷基之化合物。 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(id)、(le)、(II)(IIa)、(nb)、 (lie)、(lid)或(lie)化合物之子群的其他實例包括(但不限 於)R21、R22、R23、R24、R25 各獨立地為 _(CR2aR2b)q5_G2b 之 化合物。 式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(id)、(le)、(n)(IIa)、、 (lie)、(IId)或(lie)化合物之子君_的其他實例包括(但不限 於)R21、R22、R23、R24、R25各獨立地為_(CH2)_G2b之化合 物。 在如上文所述之式(I)(ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、 (II)(IIa)、(lib)、(lie)、(lid)或(lie)化合物之各群及子群 内,A1、A2、A4、G】a、Glb、Glc、Rla、Rlb、、Rlh、 Ra、Rb、Rbx、RC、RCx、Rd、RP、Rq、R2a、R2b、r2c、 R、R -R、X丨、X2、X3、ql、q2、q3、q4、q5、〇2a、 G2b、Rx及z具有如發明内容及實施方式部分中所揭示之涵 義。 舉例而言,如上文所述之式(I)(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)、(II)(iIa)、(nb)、(IIc)、(IId)或(ne)化合物 142768.doc • 41 - 201016692 之各群及子群包括 A1 為-(CRlaRlb)ql-Gle、_(CRlaRlb)ql_A2 或之化合物。 如上文所述之式(I)(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、 (n)(na)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物之各群及子群亦 涵蓋A1為_(CRlaRlb)ql-Glc之化合物。 如上文所述之式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(id)、(ie)、 (II)(IIa)、(nb)、(lie)、(lid)或(lie)化合物之各群及子群的 其他實例包括A1為-(CRlaRlb)ql-A2之化合物。 如上文所述之式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(ld)、(Ie)、 (II)(IIa)、(nb)、(lie)、(nd)或(ne)化合物之各群及子群的 其他實例包括A1為-(CRlaRlb)ql-A2且A2為-〇Rm之化合物。 1^"係如發明内容及實施方式部分中所述。舉例而言,在某 些實施例中,Rm為氫。 如上文所述之式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、 (II)(IIa)、(nb)、(lie)、(lid)或(lie)化合物之各群及子群的 其他實例包括 A1 為-(CRlaRlb)ql-Glc 或-(CRlaRib)qi_A2(A22 實例包括(但不限於)-〇Rm)之化合物。…係如發明内容及 實施方式部分中所述。舉例而言’在某些實施例中,Rm為 氫。 如上文所述之式⑴⑼)、(lb)、(Ic)、(Id) ' (le)、 (II)(IIa)、(nb)、(He)、(IId)或(He)化合物之群及子群亦包 含A1為-Gla-Glb之化合物。 如上文所述之式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、 (II)(IIa)、(nb)、(lie)、(lid)或(lie)化合物之各群及子群的 142768.doc ·42· 201016692 其他實例包括A為-(CRlgRlh)q2_A之化合物。在某也實施 例中,A4例如為N(Rlm)2。 如上文所述之式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、 (II)(IIa)、(lib)、(lie) ' (lid)或(lie)化合物之各群及子群的 其他實例包括A1為-N(Rb)(Re)之化合物。 如上文所述之式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)' (Id)、(Ie)、 (II)(IIa)、(lib)、(lie)、(lid)或(lie)化合物之各群及子群 的其他實例包括 A1 為-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、 -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc)或-N=C(Rp)(Rq)之化合物。 如上文所述之式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(Id)、(Ie)、 (II)(IIa)、(lib)、(lie)、(lid)或(lie)化合物之各群及子群的 其他實例包括 A1 為-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(〇)〇Rd4 -N(Rb)C(0)N(Rb)(Re)之化合物。 如上文所述之式(I)(Ia)、(lb) ' (Ic)、(Id)、(Ie)、 (II)(IIa)、(lib)、(lie)、(lid)或(lie)化合物之各群及子群的 其他實例包括A1為-N=C(Rp)(Rq)之化合物。 在如上文所述之式(I)(Ia)、(lb)、(Ic)、(id)、(Ie)、 (II)(IIa)、(lib)、(lie)、(lid)或(lie)化合物之各群及子群 内,代號 Gla、Glb、Glc、A2、A4、Ra、Rb、Rc、Rd、rp、
Rq、Rla、Rlb、Rlg、Rlh、R2a、R2b、r2c、R2d、Rbx
Rcx、Rm、Rlm、ql、q2、q3、q4、q5、G2a、G2b、R3- R16、X1、X2、X3、Rx及z具有如上文發明内容及實施例中 所述之含義。舉例而S,在某些化合物中,Rbx為氫、烧 基或-C(0)0(烷基)。在某些實施例中,Rbx例如為氫。 142768.doc -43 201016692 本文中包含具有式(If)或式(Ilf)之例示性化合物,其中 伸烷基 1為- C(H)2-C(RU)(RV)_、_C(H)2-C(H)(RV)-、 -C(H)(RU)-C(H)(RV)-、-C(H)2-C(H)2-C(Ru)(Rv)-或-C(H)2-C(RU)(RV)-C(RU)(RV)-; !^及1^相同或不同,且各為(^-(:4烧基(包括(但不限於) 甲基、乙基、異丙基、第三丁基); A5為式(a)或式(b); X4為 Ο、S 或 N(Rbx);
Rbx為氫、烷基或-c(o)o(烷基);且 R21、R22、R3、R4、R5、χΐ、χ2、^及 2係如發明内容及 實施方式部分中所述。舉例而言,某些實施例係關於如上 文所述之式(If)或式(Ilf)化合物,其中及R22各為烷基 或-(CH)2_G2ba G2b係如上文發明内容及實施例中所述。在 某些實施例中,X4為〇。 所涵蓋之例示性化合物包括(但不限於): N-{(3E)-5 -第三丁基-1-曱基_2_[(2R)_四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基丨_2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱氧 基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2-[(2S)-吖丁啶-2-基曱氧基]·ν·{(3Ε)-5 -第三丁基-1-曱 基-2-[(2R)-四氫呋喃_2_基曱基二氫_3Η_吡唑-3-亞 基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; Ν-{(3Ε)-5-第三丁基-1-曱基_2_[(2r)_四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3·亞基}_2_{[(2S)_卜曱基吖丁啶_2_ 基]曱氧基}-5-(三I曱基)苯甲酿胺; 142768.doc -44 - 201016692 5-第三丁基-1-曱 氫-3H-。比唑-3-亞 2-[(2R)-吖丁啶-2_基曱氧基]_仏{(3幻 基-2-[(2R〇-四氫呋喃-2-基曱基]_152_二 基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第 _ V 四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-一氫 _3H-°比。坐-3-亞基}-2-(2-敍 a、 .,^ m Μ珏基-2-甲基丙氧基) 5-(二氟曱基)苯甲醯胺; Ν-{(3Ε)-5-第三丁基-1-甲基 _2_[(2r .η U 四氫呋喃-2-基曱 基]-1,2-一氫-3Η-°比哇-3-亞基}-2-「π 1 - /.
U,卜—氡離子基四氫噻 吩-3-基)曱氧基]·5_(三氟甲基)笨甲醯胺; Ν-[(2Ζ)-3_ 丁基_5_第三丁基·噻二唑_2(3η)_亞基卜 2-[(1-甲基哌啶_2_基)曱氧基]_5_(三氟甲基)苯甲醯胺; Ν-{(3Ε)-5-第三丁基_;!_曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧 基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-i-曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫_3H_吡唑·3_亞基卜2_(四氫·2H_哌喃_4_基曱氧 基)-5-(三氟曱基)苯曱醢胺; n-{(3e)_5-第三丁基_卜甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫_3H_吡唑_3_亞基卜-甲基吡咯啶_2 基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酿胺; N-{(3E)-5-第三丁基曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫·3Η_吡唑_3_亞基卜2_[(1_甲基吖丁啶·3_基)甲 氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N {(3E)-5-第二丁基_ι_甲基_2_[(2R)_四氳呋喃-2_基甲 142768.doc •45· 201016692 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶. 2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基·2_[(2Κ)_四氫呋0南_2_基甲 基]-1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基}-2-{[(2R)-5_側氧基吡咯啶 2-基]曱氧基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-U3E)-5-第三丁基-^甲基_2_[(2R)·四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2·[2·(2,5_二側氧基吡咯啶 1-基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯曱醯胺;
基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基]-甲基_2_[(2R)_四氫吱喃士基, 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2_{[(4R)_2,2-二甲基 q 3 _ 氧戊環-4-基]曱氧基}_5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)t第三丁基甲基_2_[(2R)_四氯咬喃基^
基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2_{2_[(4S)_2,2 二甲基4 3 •2-基甲 -亞基}-2-{[(4S)-2,2-二甲基—^二 (二氟甲基)苯甲醯胺; -2、基甲 基) S甲基-2-[(2R)-四氫呋喃_2、基甲 -亞基}-2-[(3-曱基氧雜環丁 _3_ 、 甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺;
、基甲 142768.doc -46 - 201016692 基]-1,2-·一氮-3H-°比0坐-3 -亞基)-2-(3 -經基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)笨甲醢胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(2S)-四氫呋喃-2-基甲 基]胺基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; (E)-N-(5-第三丁基-1-甲基-2-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-。比唑-3(2H)-亞基)-2-(((2R,3S)-3-甲氧基四氫呋喃-2-基) 甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基}-2-{[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]胺基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; (E)-N-(5-第三丁基-1-甲基-2-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-lH-η比唑-3(2H)-亞基)-2-(((2R,3R)-3-氟四氫呋喃-2-基)甲氧 基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2_[(2r)_四氫呋喃-2-基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2-[(2S)-2,5-二氫呋喃-2-基 甲氧基]-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2r)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-°比唾-3 -亞基}_2-{甲基[(2S)-四氫0夫喃-2-基曱基]胺基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基曱基)_ι_曱基-1,2-二氫-3H-"比唑-3-亞基]-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基曱氧基]-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5_第三丁基-1-曱基_2_[(211)_四氫呋喃_2_基曱 142768.doc •47· 201016692 基]-1,2-二氫_3H-吡唑_3_亞基}_3氣_2_[(2S)_四氫呋喃_2基 曱氧基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(2Z)_3- 丁基-5-第三丁基 _ι,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]- 2 {[(2S)-1-曱基吡咯啶_2_基]甲氧基丨_5_(三氟曱基)苯曱醯 胺; N-[(3E)-5-第三丁基_2_(4-氟苯甲基)_卜甲基“义二氫_ 3H-吡唑-3-亞基]_2_[(2S)-四氫呋喃_2-基甲氧基]-5-(三氟甲 基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基甲基_2_[(3_甲基_4,5_二氫異噁唑_ 5_基)甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-[(2Z)-5-第三丁基_3-[(211)-四氫呋喃_2_基曱基]_丨,3_噁 唑-2(3H)-亞基]-2-{[(2S)-l_甲基吼咯啶_2_基]甲氧基}_5_ (三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(2Z)-5,5-二曱基-3-[(2R)-四氫呋喃 _2_基曱基]-1,3-噻 唑啶-2-亞基}-2-{[(2S)-l_甲基吼咯啶_2_基]甲氧基}_5-(三 氟甲基)苯甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_#-[(2Ζ)-3-丁基-5-第三丁基-l,3,4-。塞二唑-2(3//)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; iV-[(22)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(37/)-亞基]-2- {(2Z)-2-[(6-甲基°比啶-2-基)亞甲基]肼}_5-(三氟甲基)苯甲 醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫η夫。南-2 -基甲 基]-1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基}-2-{[(5R)-5-甲基四氫呋喃_ 142768.doc -48 - 201016692 2-基]曱氧基}-5-(三氟甲基)笨甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(5S)-5-曱基四氫呋喃-2-基]曱氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-(。比啶-2-基甲氧基)-5-(三 氟曱基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基]異噁 唑-3(2H)-亞基]-2-{[(2S)-l-甲基吼咯啶-2-基]甲氧基卜5_ (三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5_第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱 基]-1,2-二氫-3H-"比唑-3-亞基}-2-(吡嗪-2-基曱氧基)-5-(三 氟曱基)苯曱醯胺; 2-[2-[({(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃 _2_ 基 曱基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}胺基)羰基]-4-(三氟甲基) 苯氧基]乙基胺基曱酸第三丁酯; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2_基曱 基]-1,2-二氫- 3H-。比。坐-3-亞基}-2-(2,3-二經基丙氧基)_5_(三 氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)_5_第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫。夫喃-2 -基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-(吡啶-3-基甲氧基)、5_(三 氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫。夫喃-2 -基甲 基]-1,2-二氫-3H-"比唑-3-亞基}-2-({(5S)-2-侧氧基 _3_[(1r)_ 142768.doc -49- 201016692 1-笨基乙基]-1,惡唾。定_5-基}曱氧基)_5-(三氟曱基)苯甲 醯胺; N {(3E) 5第二丁基_ι_甲基_2_[(2R)_四氫吱0南_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-n比唑_3_亞基}-2-{2-[(曱磺醯基)胺基]乙氧 基}-5-(三氟甲基)苯甲酸胺; N-[(3E)-5-第三丁基(環丙基甲基)4•曱基二氫_ 3H-吡唑-3-亞基]_2_(吡嗪_2_基曱氧基)_5_(三氟甲基)苯曱 醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基_卜甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑_3_亞基卜2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧 基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基」-曱基·2_[(2幻_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫_3H_D比唑_3_亞基}_2·[2_(2•側氧基咪唑啶-】_ 基)乙氧基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基_丨·曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱 基]-I,2-—氫_3Η·吡唑_3_亞基卜2_{2_[(環丙基磺醯基)胺基] 乙氧基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; Ν-{(3Ε)-5_第三丁基小曱基_2_[(2R)四氫呋喃·2_基曱 基]-1,2-_氯_3H_D比唾_3_亞基} 2_{2七乙磺醯基)胺基]乙氡 基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(3E)-5_第三丁基士(環丙基甲基)小甲基],2_二氯_ 3H_°比唾_3-亞基]-2-(3-經基_3-曱基丁氧基)-5-(三氟曱基)苯 甲醯胺; N-{(3E)-5_第三丁基小曱基_2_[(2r)·四氫呋喃_2-基曱 142768.doc •50- 201016692 基]-1,2-二氫-3H-吡唑_3_亞基}-2-{[(2S)-5,5-二曱基四氫呋 喃-2-基]曱氧基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-曱基_2_[(2r分四氫呋喃-2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑_3_亞基}_2-(2-環戊-1-烯-1-基乙氧 基)-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-s曱基_2_[(2R)_四氫呋喃-2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基}_2-{[1-(甲磺醯基)吖丁啶-3-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2-[2-(苯曱氧基)_2_甲基丙氧基]_n_{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲基μ!,、二氫_3H_吡唑_3_亞 基}-5-(三氟甲基)苯曱酿胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2_[(2R)-四氫呋喃-2-基曱 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基卜2-[2-(甲磺醯基)乙氧基]_5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[2-(甲硫基)乙氧基]_5_(三 氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫咬喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基}-2-[3-(甲硫基)丙氡基]_5_(三 氟甲基)苯曱醯胺; N-[(2E)-5-第三丁基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基](1比咬_ 2(1H)-亞基]-2-{[(2S)-l-曱基吼咯啶-2-基]曱氧基}_5_(三氟 曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲 142768.doc -51 - 201016692 基]-1,2-二氫-3H-吼唑-3-亞基卜2_[3_(曱磺醞基)丙氧基]_5_ (三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基+曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2基甲 基]-1,2-二氫-3心比唾-3_亞基}_2_{[(2S)小(甲石黃醯基)d比咯 啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第二丁基-1·曱基_2_[(2R)四氫呋喃·2_基甲 基]-1,2-二氫-3Η-吡唑-3·亞基卜2_[(23)_吡咯啶_2基曱氧 基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; Ν-[(3Ε)-5·第三丁基_2-(環丙基曱基)小曱基],2_二氫_ 3Η-吨唑-3-亞基]-2-{[(2S)-l-(曱磺醯基)吖丁啶_2_基]曱氧 基}-5-(三氟曱基)苯曱酿胺; N-{(3E)-5-第三丁基甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2·[2_曱基_2_(曱硫基)丙氧 基]-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基曱基_2_[(2r)_四氫呋喃_2基甲 基]-1,2-二氫_3札吡唑亞基}_2_[2_甲基_2_(甲磺醯基)丙 氧基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2-[(2S)-吖丁啶_2_基曱氧基]_nk2Z)_5_第三丁基_3_ [(2R)-四氫呋喃_2_基甲基卜丨,^噁唑_2(3H)_亞基]巧_(三氟 甲基)苯甲酿胺; N-{(3E)-5-第三丁基_丨·曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-I,2-二氫-3H_吡唑_3_亞基(曱磺醯基)吖丁 啶-2-基]甲氧基卜5_(三氟甲基)苯f醯胺; 2-(3-羥基-3_甲基丁氧基)甲基_5_(1_甲基環丙 142768.doc -52- 201016692 基)-2-[(2R)-四氫呋喃-2_基甲基卜丨义二氫_3比吡唑_3_亞 基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(2Z)-5-第三丁基_3_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基]_13,4_ 嗟一 η坐-2(3H)-亞基]-2-{[(2S)-l -曱基。比ο各〇定_2_基]曱氧基卜 5-(三氟曱基)苯甲醢胺; 2-(2-羥基-2-曱基丙氧基曱基_5_(1_曱基環丙 基)-2-[(2R)-四氯呋喃·2·基曱基二氫_3H_吡唑_3_亞 基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基_2_(環丙基甲基)_丨_曱基_込2_二氫_ 3H-吡唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)_5_(三氟甲基)苯 曱醯胺; N-{(2Z)-5,5-二甲基-3-[(2R)-四氫 〇夫喃 _2_基曱基]_1,3_口惡 唑啶-2-亞基}-2-{[(2S)-l -曱基吡咯啶_2·基]甲氧基}_5_(三 氟曱基)苯甲醯胺; N-U2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫呋喃·2_基曱基卜丨^噁 唑啶-2-亞基}-2-{[(2S)-l-曱基η比咯咬_2_基]甲氧基}_5_(三 氟曱基)苯曱醯胺; Ν-[(2Ζ)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫呋喃_2_基曱基噁 °坐-2(3Η)-亞基]-2-{[(2S)-l -曱基吖丁啶-2-基]曱氧基卜5_ (三氟曱基)笨f醯胺; N-[(2Z)-5 -第三丁基-3-(環丁基甲基)_1,3_噁唑_2(3印_亞 基]-2-{[(2S)-l-曱基。比咯啶-2-基]甲氧基}_5_(三氟甲基)苯 曱醯胺; N-[(2Z)-3- 丁基-5-第三丁基-l,3-噁唑 _2(3H)_ 亞基]-2- I42768.doc -53· 201016692 {[(2S)-1-甲基°比咯啶-2-基]曱氧基丨_5_(三氟曱基)苯曱醯 胺; N-[(2Z)-5 -第三丁基-3-[(2R)-四氫吱〇南_2-基曱基]_i,3 口惡 。坐-2(3 H)-亞基]-2-(2-°比σ各。定-1-基乙氧基)_5-(三氟曱基)苯 曱醯胺; 2-[2-(乙醯胺基)乙氧基]-Ν-{(3Ε)-5-第三丁基-1-甲基_2_ [(2R)-四氫0夫喃-2-基曱基]-1,2 -二氫-3Η-η比0坐-3 -亞基卜5· (三氟曱基)苯甲醯胺; Ν-{(3Ε)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱 基]-1,2 -一 風-3H-0比 η坐-3-亞基}·_2-({(2Ε)-2-[(四氯- 2Η-σ底喃 _ 2-基氧基)亞胺基]丙基}氧基)-5-(三氟甲基)笨甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氯。夫喃-2 -基曱 基]-1,2-二氫-3H-°比嗤-3-亞基}-2-(四氫-2H-硫旅喃-4-基曱 氧基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱 基]-1,2-二氫-3Η-»比唑-3-亞基}-2-[4-(甲硫基)丁氧基]-5-(三 氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5 -第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吼唑-3-亞基}-2-[4-(甲磺醯基)丁氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-l,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]_ 2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; 142768.doc -54- 201016692 N-[(2Z)-5_第三丁基-3-(3_氰基丙基)十3,4_噻二唾_ 2(3H)-亞基]-2-(3-氰基丙氧基)-5-(三氟甲基)笨曱醯胺; >^-[(3£)-5-第三丁基-2-(環丁基甲基)_1_甲基_12_气 3H-吼唑-3-亞基]_2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)_5_(三氟甲基^笨 曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-i-甲基_2_(3,3,3·三氟丙基二 氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-(2-羥基_2_曱基丙氧基)_5_(三氟甲 基)苯曱醯胺; ' N-{(3E)_5-第三丁基·1-甲基-2-U2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基卜2-[(2S)-哌啶_2_基甲氧基]_ 5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基卜5-氯-2-(2-羥基_2_甲基丙氧 基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基,1-甲基j-[(2R)四氫呋喃基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜5-氰基_2_(2_羥基_2_甲基丙 、 氧基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H--比唑-3-亞基卜2_{[(2R)-2-羥丙基]氧基}_ 5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-[(2E)-1-丁基-4-第三丁基吼啶-2(1H)_亞基羥基_ 2-甲基丙氧基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-13-噁唑 _2(3H)-亞基卜2_(2_ 經基-2-甲基丙氧基)_5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 142768.doc -55- 201016692 N-[(2Z)-3-丁基-5,5-二甲基 d 3_噻唑 '$王疋-2_亞基]·2-(2-羥 基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2_(四气 v 4 派喃_4·基曱基)_ 1,2-二氫-3H-0比峻-3-亞基]-2-(2-羚其9田w ^ J Μ L暴-2-甲基丙氧基)_5_(三 氟曱基)苯曱醯胺; Ν-[(2Ζ)_5·第三丁基_3_(氧雜環丁_2_基f基)],^·嗟二 峻’Η)-亞基]-2-(2-經基_2_甲基丙氧基)_5_(三氟曱基)苯 甲醯胺; N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(3-甲基氧雜環丁 _3基)甲基]_ 1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)_5_(三 氟甲基)笨曱醯胺; N-{(3E)-5 -第二丁基-1-曱基_2_[(2r)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2_{[(28)_2_羥丙基]氧基卜5_ (三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_戊基j,2·二氫_3H_吡唑_3· 亞基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)_5_(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基異噪唑_3(211)-亞基]-2-(2-經 基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2_[(2;R)_四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基}·2_[(2-羥基丁 _3-烯基)氧基]_ 5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 1^-[(3丑)-5-第三丁基-1-甲基_2_(四氫-2士派喃-4-基曱基)-1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基]_5 -氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧 基)苯曱醯胺; 142768.doc -56- 201016692 N-{(3E)-5-第三丁基-i_曱基-2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(lS,2S)-2-羥基-1_ 甲基 丙基]氧基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 义{(奸)-5-第二丁基-1_曱基_2_[(21^)-四氫咬〇南_2-基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(lR,2R)-2-羥基-1-曱基 丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2-{[(2S)-3-(第三丁胺基)_2-羥丙基]氧基}_ν·{(3Ε)-5-第 三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃_2-基曱基]-I,2-二氫_3Η_ °比唑-3-亞基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; Ν-[(3Ε)-5-第三丁基-2-(環戊基曱基)·!_甲基-丨,2_二氫_ 3Η-°比唾-3-亞基]-2-(2-經基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吼唑-3-亞基}-2-{[(2S)-2-羥基丁 -3-稀基] 氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-5-氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(2S)-2-羥 丁基]氧基}_5_ (三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氮0夫喃-2 -基曱 基]_1,2 -二氯- 3H-ntb0坐-3 -亞基}-2-(2 -經基-2-甲基丁氧基)_ 5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱 142768.doc 57· 201016692 基]-1,2-二氫-3H-吡唑 _3_ 亞基}_2_{[(2S)_2_ 羥基 _3_曱基丁 基]氧基}-5-(三氟甲基)笨曱醯胺; N-U3E)-5-第三丁基甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑 _3_ 亞基}_2_{[(2S)_2_羥基 _3,3_二曱基 丁基]氧基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-[(3E)·5-第三丁基-2-(環丁基曱基)_i_f基],2_二氮_ 3H-n比唑_3_亞基]_5_氰基_2_(2_羥基_2_曱基丙氧基)苯曱醯 胺; N-[(3E)-2-(環戊基曱基)_5_異丙基_卜曱基_12二氫_3h_ 。比唑-3-亞基]_2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5_(三氟曱基)苯甲 醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基_;!_曱基_2_戊基d,、二氫_3札吡唑-^ 亞基]-5-氰基-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基·丨_甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基丨-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧 基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-l_甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基卜2-(2-乙基-2-羥基丁氧基)_ 5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 3-[2-[({(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃 _2_ 基 曱基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}胺基)羰基]_4_(三氟甲基) 苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲醋; N-{(3E)-5-弟二丁基-1-曱基_2-[(2R)_四氫吱喃-2 -基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2_(3_羥基_2,2,3_三甲基丁 142768.doc •58- 201016692 氧基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基甲基)_丨_甲基_丨,2_二氫_ 3H-°比峻-3-亞基]-2-{[(2S)-5-侧氧基。比略。定_2_基]曱氧基 5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2-(2-羥基_2_曱基丙氧基)_ 5-硝基苯曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(3 -甲氧基丙基)甲基4,2-二氫_ 3H-"比唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)_5_(三氟曱基)苯 曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-丙基二氫_3H_吡唑_3_ 亞基]-5-氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯曱醯胺; 3-[2-[({(35)-5-第三丁基-1-曱基 _2-[(2i?)-四氳呋喃 _2_ 基 甲基]-1,2-二氫-3//-吼唑-3-亞基}胺基)羰基]_4_(三氟曱基) 苯氧基]·2,2-二曱基丙酸; Ν-[(3Ε)-5-第三丁基-1-曱基-2-丙基_l52_二氫_3Η_吡唑_3_ 亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟曱基;)苯甲醯胺; N-[(3E)-5 -第三丁基-1-甲基-2-丙基 _ι ,2-二氫 _3H-°比唑-3-亞基]-2-{[(2S)-5-側氧基0比略η定_2_基]甲氧基}_5_(三氟甲 基)笨曱醯胺; N-[(3E)_5·第三丁基-2-(環戊基曱基)·!_曱基_丨,2_二氫_ 3H-°比唑-3-亞基]-5-氰基-2-(2-羥基_2-曱基丙氧基)苯曱醯 胺; 5-溴-N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基四氫呋喃_2_基 142768.doc •59- 201016692 曱基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基) 苯曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基_2-(環丁基曱基)曱基-U2_二氫_ 3Η-»比嗤-3-亞基]-2-(2-經基-2-曱基丙氧基)_5_曱基苯曱醢 胺; 2- [2-(乙醯胺基)乙氧基]-N-[(3E)-5-第三丁基_2_(環丁基 曱基)-1-甲基-1,2-二氫-3H-0比唾-3-亞基]_5-(三氟甲基)苯甲 醯胺; 5-(胺基續醯基)-N-[(3E)-5-第三丁基_2_(環丁基曱基)_丄_ 甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]_2_(2_羥基_2_甲基丙氧基) 苯甲醯胺; 3- [({(3E)-5-第三丁基-1·甲基_2_[(2R),氫。夫喃_2_基甲 基]-1,2-二氫_3H_吡唑·3_亞基}胺基)羰基羥基_2·甲 基丙氧基)苯甲酸甲酯; Ν-[(3Ε)-5-第三丁基-2-(環丁基曱基)小甲基_12_二氯_ 3H比唑_3-亞基]_2-[3-(甲硫基)丙氧基]_5_(三氟甲基)苯甲 醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基曱基)·;!_曱基“义二氫_ 3H·-比唑_3_亞基]_2_[3_(曱磺醯基)丙氧基]_5_(三氟曱基)苯 甲酿胺; —Ν-[(3Ε)·5_第三丁基小甲基·2 (4,4,4_三氟丁基Η,二 氫-3Η-吡唑_3_亞基]_2_(2·羥基_2_曱基丙氧基)_5_(三氟曱 基)笨甲醯胺; Ν-[(3Ε)-2>丁基-5-第三丁基_丨_甲基_12_二氫-3Η_吡唑 142768.doc -60· 201016692 亞基]-2-[(2-羥丙基)硫基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第二丁基-I -甲基-1,2 -二氣- 3H-°tb〇坐- 3· 亞基]-2-[(2 -經基-2-曱基丙基)硫基]-5-(三氟甲基)苯甲酸 胺; N-[(3E)-2 -丁基-5-第三丁基-1-甲基-1,2 -二氫-3H-0比哇 _3_ 亞基]-2-(2-¾基-2-曱基丙氧基)-5 -硝基苯曱酿胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基曱基)-1-曱基-i,2-二氫_ 311-°比。坐-3-亞基]-5 -氰基-2-(2-經基-2-曱基丙氧基)苯甲酿 胺; 2-[〇胺基-2-側氧基乙基)硫基]-N-[(3E)-2-丁基-5-第三 丁基-1-甲基-1,2-二氫- 3H-0比竣-3-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲 醯胺; 2-({[(2Z)-3 -丁基-5-第三丁基-1,3,4-π塞二嗤 _2(3H)-亞基] 胺基}幾基)-4-(三氟甲基)苯氧基胺基甲酸第三丁醋; 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-U3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_ [(2R)-四氫。夫喃-2-基甲基]-1,2 -二氫- 3H- °比峻-3 -亞基卜5-(三氟甲基)苯甲醯胺; #-[(2Ζ)-3-丁基-5-第三丁基- l,3,4-噻二唑-2(3//)-亞基]-2- [2-(4-氟苯甲醯基)肼基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-l,3,4-噻二唑 _2(3H)-亞基]_ 2-[(異丙胺基)氧基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_N_[(2Z)_3_ 丁基曱基環丙 基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(3E)-5-第三丁基_2-(環丙基曱 142768.doc -61 · 201016692 基)-1·甲基-1,2-二氫-3 Η-°比唾-3-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酿 胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_N_[(2z)-5-第三丁基_3_(四氫_2η· 哌喃-2-基曱基)-1,3,4-噻二唑-2(3Η)-亞基]-5-(三氟甲基)苯 曱醯胺; N-[(2Z)-3 - 丁基-5 -第三丁基- l,3,4-嗟二嗤-2(3H)-亞基]_ 2-[(E)-第三丁基二氮烯基]_5_(三氟甲基)苯曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_N-[(3E)-2-丁基-5 -第三丁基-1-曱 基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-3 - 丁基-5-第三丁基- l,3,4-°塞二唾-2(3H)-亞基]- 5-(三氟甲基^。({[(丨幻-^^三甲基^亞丙基”安基^氧基) 苯曱酿胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_]^-[(22)-5-第三丁基-3-(3-氰基丙 基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2_[(第三丁胺基)氧基]-:^-[(27)-5-第三丁基-3-異丁基_ 1,3,4-噻二唑_2(3印-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2_[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫 呋喃-2-基曱基]_1,3,4-噻二唑-2(3Η)-亞基]-5-(三氟甲基)苯 曱醯胺; 2-[(乙醯胺基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻 一°坐-2(311)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基曱 基)-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯 胺; 142768.doc •62- 201016692 2-[(第三丁胺基)氧基]_n-[(3E)-5-第三丁基-1-甲基·2- (3,3,3-三氟丙基)_;ι,2_二氫_3Η_吡唑-3-亞基]-5-(三氟曱基) 苯甲酿胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_n_[(2E)-1-丁基-4-第三丁基比啶_ 2(1H)-亞基]_5_(三氟曱基)苯甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_n-[(2Z)-5-第三丁基-3-(2-曱氧基 乙基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-[(異丙胺基)氧基]_5_(三氟甲基)苯甲醯胺; 2 [(弟二丁胺基)氧基]-N-[(2E)-1-丁基-5 -第三丁基0比咬~ 2(1H)-亞基]_5-(三氟甲基)苯曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_n-{(3E)_5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃_2_基曱基]_丨,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-氰 基苯曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_N-[(2Z)-3-丁基_5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-氯苯甲醯胺; 2_[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(環丙基曱 基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_n_[(2Z)-5-第三丁基-3-(4,4,4-三氟 丁基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(環丁基曱 基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2-({[1-胺基-2,2-二曱基1-亞丙基]胺基}氧基)_N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基) 142768.doc • 63 - 201016692 苯曱醯胺; >1-[(2乙)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-°塞二唾-2(3^1)-亞基]_ 2-{[(1-甲基亞乙基)胺基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-{(3E)_5_第三丁基-1-曱基_2_ [(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-氯 苯曱醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5 -第三丁基- i,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]_ 2-{[(2,2-二曱基丙醯基)胺基]氧基}_5_(三敦曱基)笨曱醯 胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-i,3,4-喔二唾-2(3H)-亞基]-4-(三氟甲基)苯曱臨胺; N-[(2Z)-3-丁基 _5 -第三丁 基 _13,4_ 噻二唑 亞基卜 2-[(二甲胺基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5 -第三丁基噻二唑_2(3H)_亞基卜 5-(二氟曱基)-2-({[2,2,2-三氟-1_甲基亞乙基]胺基}氧基)笨 曱醯胺; …[(二乙:^-丁基^-第三丁基-丨义肛噻二唑-之^叫-亞基卜 2-(2-第三丁基肼基)_5_(三氟曱基)苯甲醯胺; 2-[(第二丁胺基)氧基]_n_[(2z)_5_第三丁基_3_(4氟丁 基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]_5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2-({[1-胺基-2-曱基1-亞丙基]胺基}氧基)_n_[(2z)_3_t 基-5-第三丁基-H4-噻二唑_2(3H)_亞基]_5_(三氟曱基)苯 曱醯胺; 胺基{[2-({[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基噻二唑_2(3h)_ 142768.doc * 64 - 201016692 亞基]胺基}叛基)-4-(三氟曱基)苯氧基]亞胺基}乙酸乙g旨; 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(氧雜環丁_ 基甲基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)笨甲酸 胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟曱基)-2-({[(1e)_ 2,2,2-三氟-1-曱基亞乙基]胺基}氧基)苯曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基曱基)-1-甲基-:!,2_二氫_ 3H-吡唑-3-亞基]-5-(三氟甲基)-2-({[(1Ε)-2,2,2-三氟甲 基亞乙基]胺基}氧基)苯曱酿胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]_ 2-({[(1Ε)-1-甲基-2-側氧基1-亞丙基]胺基}氧基)-5_(三氟甲 基)笨甲醯胺; 2-[2-({[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞 基]胺基}幾基)-4-(三氟甲基)苯基]肼曱酸第三丁酯; 2-({[胺基(4-氟苯基)亞曱基]胺基}氧基)_N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯甲醯 胺; 义[(22)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(311)-亞基]-2-(2-°比11定-2-基肼基)-5-(三氟曱基)苯甲酸胺; 2-[2-({[(2Z)-3-丁基-5 -第三丁基-1,3,4-°塞二唑-2(3H)-亞 基]胺基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,2-二甲肼甲酸第三丁 酯; 2-({[1-胺基亞乙基]胺基}氧基)_n-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁 142768.doc •65- 201016692 基-1,3,4-噻二唑-2(3Η)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2-({[1-胺基1-亞丙基]胺基}氧基)_N_[(2Z)_3_ 丁基_5_第三 丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基 _ι,3,4-嗟二唑 _2(3H)-亞基]· 2-[2-(1-甲基亞乙基)肼基]·5·(三氟甲基)苯曱醯胺; 2-({[胺基(環丙基)亞甲基]胺基}氧基)41(22)-3-丁基_5_ 第二丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯 胺; 2-{[氮雜環庚-2-亞基胺基]氧基}_ν-[(2Ζ)-3·丁基_5-第三 丁基-1,3,4-塞二唑-2(3Η)-亞基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4_噻二唑·2(3Η)_ 亞基]_ 2-[(亞環戊基胺基)氧基]_5_(三氟甲基)苯甲醯胺; Ν-[(2Ζ)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4_噻二唑 _2(3Η)_ 亞基]_ 2-(2-異菸鹼醯基肼基;>_5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2_[2-({[(2Z)-3 -丁基-5-第三丁基 _1,3,4-°塞二唾-2(311)-亞 基]胺基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]肼甲酸曱酯; N-[(2Z)-3 - 丁基-5-第三丁基 _ 1,3,4-嗟二唾 _2(3H)-亞基]_ 2-[2-(2,2-二曱基丙醯基)肼基]_5_(三氟曱基)苯曱酸胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1_ 甲基二氫 _3士吡唑_3_ 亞基]-5-(二氟甲基)_2-({[(1£)-2,2,2-三氟-1-曱基亞乙基]胺 基}氧基)苯甲醯胺; 2-[(第二丁胺基)氧基]-#-[(3五)-2-(環戊基曱基)_5_異丙 基-1-曱基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-亞基]-5-(三氟甲基)笨曱醯 胺; 142768.doc •66· 201016692 2-({[胺基(°比啶-2-基)亞曱基]胺基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁 基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺; 1^-[(22)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-°塞二唾-2(311)-亞基]-2-[2-(。比啶-3-基羰基)肼基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-[2-(2,2->一甲基丙酿基)胖基]-5-(三氣曱基)苯甲酿 胺; 1^-[(3丑)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-1,2-二氫-311-0比〇坐-3-亞基]-2-[2-(吡啶-3-基羰基)肼基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 义[(3£)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基-1,2-二氫-311-0比〇坐-3-亞基]-2-(2-異於驗酿基耕基)-5-(二鼠甲基)苯曱酿胺; 2-[2-({[(2Z)-3 - 丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞 基]胺基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]肼甲醯胺; 2-(2·苯曱基肼基)-N-[(2Z)_3-丁基_5_第三丁基_ι,3,4-噻 二。坐-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; 2-({[胺基(°比啶-4-基)亞曱基]胺基}氧基)_N_[(2Z)-3-丁 基-5-第三丁基-i,3,4-噻二唑_2(3H)_亞基]-5-(三氟甲基)苯 曱醯胺; 2-({[胺基(吼啶-3-基)亞甲基]胺基}氧基)_n_[(2Z)-3_丁 基-5-第三丁基-H4-噻二唑_2(3H)_亞基]_5_(三氟曱基)苯 曱醯胺; (2五)-1-[2-({[(2Ζ)-3- 丁基-5-第三丁基-l,3,4-噻二唑-2(3//)-亞基]胺基}羰基)_4_(三氟曱基)苯基]_2[(6甲基〇比 142768.doc -67- 201016692 。定-2-基)亞甲基]肼曱酸第三丁酯; iV-[(2Z)-3-丁基 _5-第三丁基-l,3,4-噻二唑-2(3//)-亞基]-2- {(2£)-2-[(6-甲基吡啶_2_基)亞甲基]肼)_5_(三氟曱基)苯曱 醯胺;及 2-[(2S)-吖丁啶_2_基曱氧基]_ν·《(3Ε)_5 -第三丁基-1-曱 基-2-[(2R)-四氫呋喃-2_基甲基Η,]·二氫_3Η吡唑_3_亞 基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 本申請案之化合物可以存在不對稱中心或對掌中心之立 體異構體形式存在。視對掌性碳原子周圍之取代基構型而 疋此等立體異構體為「R」或「S」。本文中所用之術語 」及 S」係如 IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 丄976, 45: 13-30中所定義。 本申凊案涵蓋各種立體異構體及其混合物,且此等立體 異構體特定包括於本中請案之料内。立體異構體包括對 映=體及非對映異構體,及對映異構體或非對映異構體 之犯σ物。本申請案之化合物的個別立體異構體可以合成 、式由3有不對稱中心或對掌中心之市售起始物質製備, 或藉由製備外消錢合物、接著進行—般技術者所熟知之 拆刀來製備。此等拆分方法之實例為:⑴使對映異構體之 =合物附著於對掌性助劑上,藉由再結晶或層析來分離所 :非:映異構體混合物’及自助劑釋放光學純產物;或(2) 1掌!·生層析官柱上直接分離光學對映異構體之混合物。 142768.doc •68- 201016692 幾何異構體可存在於本發明化合物t … 在碳碳雙鍵、碳氮雙鍵、環貌基或雜環基團周f蓋由於 基而產生之各種幾何異構體及其混合物。將#::取代 氮鍵周圍之取代基指定為構型, 鍵或碳 圍之取代基指定為順式或反式構型。、禮基或雜環周 在本發明t ’應瞭解本文所揭 構現象。 。物可顯不互變異 因此,本說明書中之化學 互變里槿裉+々^ 口 j衣不僅—種可能存在之 互變旦槿緊解本發明涵蓋任何 變”構开7式或立體異構形式及其混 命名化合物或化學式圖時所用之任 不應僅限於 異構形式。 戈異構形式或立體 本發明化合物可以含有一或 於自然界中最常見之原子質量或質量數:::貝里數不同 記或同位紊6隹 貝里次貝里數之原子的同位素標 屺忒丨J位素畜集之形式存 性同位♦。⑨p 立素了為放射性或非放射 位素诸如風、碳、磷、硫、氟 位素包括(但不限於)2 3 3 、八之原子的同 35S % 36 於)H H、C、MC、、、%、%、 辛的化入物r 。S有此等及/或其他原子之其他同位 素的化5物係在本發明之範疇内。 在另—實施例中,同位辛庐 (3H)^14Cn^ * ,'軚5己之化合物含有氘(2H)、氣 ()次c同位素。本發明 般技術者所孰知… J位素^己之化合物可藉由一 物可宜辟由隹方法製傷。該等同位素標記之化合 q 進行實例及流程部分巾&;i + 可易於與俨+ 1刀中所揭不之程序,藉由用 、同位素標記之試劑替代未經標記之試劑來製 142768.doc •69· 201016692 備。在一些情況下,可用同位素標記之試劑處理化合物以 使常態原子與其同位素交換,舉例而言,可藉由含氛酸 (deuteric acid)(諸如D2S04/D20)之作用將氫交換為氘。除 此之外,相關程序及中間物係揭示於例如Lizondo,J等 人,Drwg·? Fwi, 21 (11 ),111 6 (1996) ; Brickner, S J 等人, Med C/zew, 39(3),673 (1996) ; Mallesham, B 等人,
Ze",5(7), 963 (2003) ; PCT 公開案 WO1997010223、 W02005099353、WO1995007271、W02006008754 ;美國 專利第7538189號;第7534814號;第753 1685號;第 7528131號;第 7521421號;第 7514068號;第 7511013號; 及美國專利申請公開案第20090137457號;第20090131485 號;第 20090131363 號;第 20090118238 號;第 20090111840號;第 20090105338號;第 20090105307號; 第 20090105147號;第 20090093422號;第 20090088416 號;及第20090082471號中,該等方法係以引用的方式併 入本文中。 本發明之同位素標記之化合物可用作測定CB2配位體在 結合檢定中的效用之標準物。含有同位素之化合物已用於 醫藥研究中以藉由評估非同位素標記之母化合物的作用機 制及代謝路徑來研究化合物之活體内代謝結果(Blake等 人,J.尸/mrm. 5W. 64, 3, 367-391 (1975))。因為向患者投 與活體内活性化合物或因為自母化合物產生之代謝物證實 具有毒性或致癌,故該等代謝研究對於設計安全有效之治 療藥物極為重要(Foster等人,Advances in Drug 142768.doc -70- 201016692
36(10):927-932 (1995) ; Kushner等人,
Academic press, London, Comp. Radiopharmaceut., ▽导尺 ’ Can. J. Physiol.
Pharmacol,,ΊΊ,79-从{1999))。 另外’含有非放射性同位素之藥物(諸如稱為「重藥 (heavy drug)」之氘化藥物)可用於治療與活性有關之 疾病及病狀。化合物中所存在之同位素之量增加至超出其 天然豐度係稱作富集。富集量之實例包括約〇. 5、1、2、 3 、 4 、 5 、 6 、 7 、 8 、 9 、 10 、 12 、 16 、 21 、 25 、 29 、 33 、 37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、
88、92、96至約1〇〇 mol%。已用重同位素置換最多約15% 之常態原子’且在哺乳動物(包括齧齒動物及狗)中保留數 天至數週之時期,而所觀察到之不良作用極少(Czajka D Μ 及 Finkel A J,Ann. N.Y· Acad. Sci. 1960 84: 770 ;
Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736 ;
Czakja D M專人,Am· J. Physiol. 1961 201: 357)。發現用 氘在人類體液中進行高達15%_23%之快速置換不會引起毒 性(Blagojevic N等人,「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」,Zamenhof R,Solares G及 Harling O編 ’ 1994· Advanced Medical Publishing, Madison Wis ’ 第 125-134 頁;Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。 藥物之穩定同位素標記可改變其物理化學特性,諸如 pKa及脂質溶解度。若同位素取代影響涉及配位體-受體相 互作用之區域,則該等作用及改變可影響藥物分子之藥效 142768.doc -71 - 201016692 學反應。儘管穩定同位辛 未八工, 言軚3己刀子之一些物理特性不同於 個… 物里特性,但其化學及生物特性相同,一 個例外在於:因為重同 Τ <貝S增大,故涉及重同位+ 另一原子之任何鍵均將強於輕同位素與彼原子之間的相 J反广在代謝或酶促轉化位點併有同位素將會減緩 e亥等反應,從而相對於益^ 、…、同位素化合物潛在地改變藥物動 力學概況或功效。 C.生物資料 (|)活體外方法-CBjCB,放射性配位想結合檢定: 使用本文所述之CB〗及CB2放射性配位體結合檢定來確 定本申請案之化合物對於結$CB2相對於結合CBi受體之 選擇性。 使穩定表現人類CB2受體之HEK293細胞生長,直至形成 匯合單層為止。簡言之,收集細胞,且藉由使用polygon 在蛋白酶抑制劑存在下達成2χ10秒叢發,接著在45,〇〇〇><§ 下離心20分鐘而在ΤΕ緩衝液(50 mM Tris-HCl,1 mM MgCh及1 mM EDTA)中均質化。使最終膜小球在儲存緩衝 液(50 mM Tris-HCl ’ 1 mM MgCl2及 1 mM EDTA及 10%蔗 糖)中再均質化’且在-78 °C下冷涞直至使用。藉由將膜製 劑(對於人類CB2而言,蛋白質濃度為5微克/孔)添加至深孔 培養盤中含有檢定缓衝液(50 mM Tris,2.5 mM EDTA,5 mM MgCl2及 0.5 mg/mL無脂肪酸BSA,pH 7.4)中之[3H]CP 55,940(120 Ci/mmol,可購自Tocris之非選擇性CB促效劑) 之孔中來起始飽和結合反應。在30°C下培育90分鐘之後, 142768.doc -72- 201016692 藉由添加300微升/孔之冷檢定緩衝液,接著經由UniFilter-96 GF/C濾板(預浸泡於1 mg/mL BSA中歷時2小時)進行快 速真空過滤來終止結合反應。在TopCount中使用 Microscint-20來計算結合活性。以介於0.01 nM至8 nM範 圍内之12種濃度之[3H]CP 55,940進行飽和實驗。以0.5 nM [3H]CP 55,940及5種濃度(0_01 nM至10 μΜ)之置換配位體 進行競爭實驗。將添加10 μΜ未經標記之CP 5 5,940(Tocris, Ellisville,MO)用以評估非特異性結合。 使穩定表現大鼠CB2受體之HEK293細胞生長直至形成匯 合單層為止。簡言之,收集細胞,且藉由使用P〇lytron在 蛋白酶抑制劑存在下達成2x10秒叢發,接著在45,000xg下 離心20分鐘而在TE緩衝液(50 mM Tris-HCl,1 mM MgCl2 及1 mM EDTA)中均質化。使最終膜小球在儲存缓衝液(50 mM Tris-HCl,1 mM MgCl2及 1 mM EDTA及 10%蔗糖)中再 均質化,且在-78°C下冷凍直至使用。藉由將膜製劑(對於 大鼠CB2而言,蛋白質濃度為20微克/孔)添加至深孔培養 盤中含有檢定緩衝液(50 mM Tris,2·5 mM EDTA,5 mM MgCl2 及 0_5 mg/mL 無脂肪酸 BSA,pH 7.4)中之[3H]CP 55,940(120 Ci/mmol,可購自Tocris之非選擇性CB促效劑) 之孔中來起始飽和結合反應。在30°C下培育45分鐘之後, 藉由添加300微升/孔之冷檢定緩衝液,接著經由UniFilter-96 GF/C濾板(預浸泡於1 mg/mL BSA中歷時2小時)進行快 速真空過滤來終止結合反應。在TopCount中使用 Microscint-20來計算結合活性。以介於0·01 nM至8 nM範 142768.doc -73- 201016692 圍内之12種濃度之[3H]CP 55,940進行飽和實驗。以0.5 nM [3:«]€? 55,940及選自0.0111河至1〇4\1範圍之5種濃度之置 換配位體進行競爭實驗。將添加1 〇 μΜ未經標記之CP 55,940(Tocris, Ellisville, ΜΟ)用以評估非特異性結合。 利用上文檢定測試之化合物具有小於約1,000 nM,例如 小於約400 nM,或小於約200 nM,或小於約100 nM之平 衡解離常數(Ki)。 HEK293人類€6,膜係購自Perkin Elmer。藉由將膜(8-12 微克/孔)添加至含有[3H]CP 55,940(120 Ci/mmol,Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)及足夠體積之檢定緩衝液(50 mM Tris,2.5 mM EDTA,5 mM MgCl2 及 0.5 mg/mL無脂肪酸 BSA,pH 7.4)之孔(Scienceware 96孔深孔培養盤,VWR, West Chester, PA)中,並使總體積達到250 pL來起始結 合。在培育(30°C,90分鐘)之後,藉由每孔添加300 pL冷 檢定緩衝液且經由UniFilter-96 GF/C濾板(Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)(預浸泡於0.3% PEI中歷時至少3小時)進行快 速真空過濾(FilterMate細胞收集器,Perkin Elmer, Boston, ΜΑ),接著以冷檢定緩衝液洗滌五次來終止結合。在 TopCount 中使用 Microscint-20(兩者均來自 Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)來計算結合活性。以1 nM [3H]CP 55,940及5種 濃度(1 nM至10 μΜ)之置換配位體進行競爭實驗。將添加 10 μΜ未經標記之 CP 55,940(Tocris,Ellisville, ΜΟ)用以評 估非特異性結合。所測試之化合物顯示對CB!受體之i吉合 親和力較之對CB2之結合親和力弱約1 0倍-1 000倍。此等結 142768.doc -74- 201016692 果展示本申請案之化合物優先與CB2受體結合,因此為 CB2受體之選擇性配位體。 (Π) 活體内資料動物 使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(體重250-300 g, Charles River Laboratories, Portage,MI)。動物處理及實驗 方案係由阿博特實驗室(Abbott Laboratories)之實驗動物管 理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)批准。對於所有外科程序,均使動物保持用異氟喊 ' (is〇flurane)麻醉以致誘導,1-3%以致保持),且在外 科手術之前及之後使用丨〇 %聚維酮-碘溶液對切開位點進行 消毒。 術後疼痛之切口模型 使用Brennan等人,1996,Pain, 64,493中所述之程序來 量測術後疼痛之皮膚切口模型。所有大鼠均以經由鼻錐傳 遞之異氟醚麻醉。在消毒程序之後,切開右後爪。將左後 , 爪之足底面置於無菌塑膠手術用腹布中之孔中。在後爪的 " 足底面之皮膚及肌膜中產生1 em縱向切口,該切口在距足 跟之近邊0.5 cm處起始且向腳趾延伸,將足底肌肉抬高且 縱向切割,從而使得肌起源及插入點無損傷。接著,以兩 條褥狀縫線合攏皮膚(5_〇耐綸)。在外科手術之後,接著使 動物康復2小時,此時,如下所述來評估觸覺異常疼痛。 為評估抗傷害感受作用,在皮膚切開之後90分鐘以腹膜内 或、呈口方式對動物投與媒劑或測試化合物。在投與化合物 之後30分鐘評估觸覺異常疼痛。 142768.doc -75· 201016692 如 Chaplan,S.R·,F.W. Bach, J.M. Pogrel,J.M. Chung及 T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw,J. Neurosci. Methods, 53,55 中所 述’使用經校正之 von Frey 細絲(Stoelting, Wood Dale, IL) 來量測觸覺異常疼痛。將大鼠置於在懸掛式線網栅格上倒 置之個別塑膠蘢(20x12.5x20 cm)中,且使其適應測試腔室 歷時20分鐘。自籠下方經由線網底板中之開口,直接至切 口之1-3 mm内(緊鄰)的區域垂直應用von Frey細絲,且接 著以足以使得細絲略微彎曲的力在此位置保持約8秒。陽 性反應包括後爪自刺激物突然抽回,或在移除刺激物後立 即退細之行為。使用向上-向下程序來測定5 〇 %抽回臨限 (Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol· Toxicol. 20, 441)。戶斤 測試之化合物相對於小於約300微莫耳/公斤,例如小於約 1 〇〇微莫耳/公斤之生理鹽水媒劑展示爪抽回潛時之統計學 上顯著變化。 神經痛之脊神經接合模型 使用表初由 Kim及 Chung(Kim,S.H.及 J·. Chung, 1992 Pain 50, 355)描述之脊神經接合誘導(Snl模型)之神經痛模 型來測试本申請案之化合物。鄰近脊柱分離大鼠之左側L 5 及L6脊神經且以5-0絲質縫合線緊密接合(遠端至DRG),且 注意避免損傷L4脊神經。使假手術大鼠(Sham rat)經歷相 同程序’但無神經接合。使所有動物均康復至少一週且不 超過三週,隨後評估觸覺異常疼痛。 142768.doc 76· 201016692 如 Chaplan,S.R·,F.W. Bach,J.M. P〇grel,j_m. Chung及 T.L. Yaksh,1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods,53,55 中所 述,使用經校正之V〇n Frey細絲(St〇elUng,W〇〇d江) 來量測觸覺異常疼痛。將大鼠置於在懸掛式線網柵格上倒 置之個別塑膠容器(20x12.5x20 cm)中,且使其適應測試腔 室歷時20分鐘。將von Frey細絲垂直呈遞至所選後爪之足 底面上,且接著以足以使得細絲略微彎曲的力在此位置保 持約8秒。陽性反應包括後爪自刺激物突然抽回,或在移 除刺激物後立即退縮之行為。使用向上_向下程序來測定 50%抽回臨限(Dixon, WJ,198〇, Efficient analysis experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441)。僅將基線臨限分數小於4.25 g之大鼠用於此研究 中,且排除顯示運動缺陷之動物。亦在若干對照組(包括 原態(naive)、假手術及輸注生理鹽水之動物)中以及在神 經受損大鼠之對側爪中評估觸覺異常疼痛臨限。所測試之 化合物相對於小於約300微莫耳/公斤,例如小於約1〇〇微 莫耳/ λ斤之生理鹽水媒劑展示爪抽回潛時之統計學上顯 著變化。 辣椒鹼誘導之次級機械過敏 使大鼠適應研究室歷時丨小時。接著暫時限制該等大 鼠,且藉由足底内注射至右後爪中心來投與10 pg在10 μ[ 媒劑(10%乙醇及2_羥丙基環糊精)中之辣椒鹼。在投與辣 椒鹼之後180分鐘,在遠離注射位點之足跟處量測次級機 142768.doc •77· 201016692 械痛覺過被(Joshi 寺人 ’ 2006,Neuroscience 143 587- 596)。在測試之前30分鐘(辣椒鹼後丨50分鐘)投與(腹膜内 或經口投與)化合物。 如上所述量測觸覺異常疼痛。所測試之化合物相對於小 於約300微莫耳/公斤,例如小於約1〇〇微莫耳/公斤之生理 鹽水媒劑展示爪抽回潛時之統計學上顯著變化。 碘乙酸鈉誘導之膝關節骨關節炎性疼痛模型 在輕度異氟醚麻醉下使用26G針將碘乙酸鈉(3 mg,在 〇.〇5 mL·無菌等張生理鹽水中)單次關節内(i a )注射至右膝 關節空腔中’從而在大鼠中誘發單側膝關節骨關節炎。基 於獲自初步研究之結果選擇破乙酸鈉之劑量(3毫克/關節内 注射),其中在此劑量下觀察到最佳疼痛行為。藉由記錄 施加於後肢應變儀配置(在市售握力量測系統(c〇lumbus Instruments,Columbus, OH)中)上之最大壓縮力來進行後 肢握力之疼痛行為評估。將握力資料轉化為最大後肢累積 壓縮力(CFmax)(公克力)/各動物之公斤體重。在關節内注 射峨乙酸鈉之後20天,測定測試化合物之止痛效應。將所 測試之各化合物之媒劑對照組指定為〇%,而將年齡匹配 之原態組指定為100%(正常)。接著將各劑量組之作用%表 示為與原態組相比返回常態之%。經口(p〇)或腹膜内(i.p.) 投與化合物。通常,在經口投與之後約丨小時與約5小時之 間任何時刻評估測試化合物之止痛效應。通常,在腹膜内 投與之後約0.5小時與約2小時之間任何時刻評估測試化合 物之止·痛效應。基於對測試化合物在大鼠中之個別藥物動 142768.doc -78- 201016692 力特徵之考慮來選擇量測測試化合物之止痛效應的較佳 時點。已知或預期提供較高測試化合物血襞濃度之時點優 於已:或預期提供較低濃度之時點。可在單次劑量之後或 在重複給與測試化合物(其中給藥頻率為每日丨至2次)之後 «平估m合物之丘痛效應。此重複每日給藥之持續時間 可持續超過-天之任何時間。重複每日給藥之典型持續時 間為約5天至約12天。 所測試之化合物㈣於小於約3〇〇微莫耳/公斤(在碘乙酸 鹽誘導之骨關節炎性/疼痛模型中在單次劑量之後),例如 小於約5G微莫耳/公斤(在硬乙酸鹽誘導之骨關節炎性疼痛 模型中在單次劑量之後)之生理鹽水媒劑,展示後肢握力 強度之統計學上顯著變化。所測試之化合物亦相對於小於 約3 0微莫耳/公斤(在碘乙酸鹽誘導之骨關節炎性疼痛模型 中,在重複每日投藥歷時5至12天之後),例如小於約5微 莫耳/公斤(在碘乙酸鹽誘導之骨關節炎性疼痛模型中,在 重複每日投藥歷時5至12天之後)之生理鹽水媒劑,展示後 肢握力強度之統計學上顯著變化。 神經痛之慢性壓迫性損傷(Chronic C〇nstricti〇n Injury)模型 遵照Bennett及Xie(pain,1988,33:87)之方法,在大鼠中 產生慢性壓迫性損傷誘導(CCI)之神經痛模型。在消毒及 麻醉程序之後’產生脊背至骨盆之1.5 cm切口,且分離股 一頭肌與淺臀肌(gluteous superficialis)(右側)。使右側並 通坐骨神經(common sciatic nerve)曝露/分離,且使用止血 劑及鑷子藉由加鉻腸線(5-0)之4個結紮(間距<l mm)進行寬 142768.doc -79· 201016692 鬆接合。縫合傷口(以6·0可吸收縫合線合攏肌肉層,且以 創緣夾(wound clip)或組織膠合攏皮膚)。使動物在保溫板 (warming plate)上康復且當其能夠獨立行走時,使其返回 其庇護籠(home cage)(軟褥)。大鼠中坐骨神經之疏鬆接合 將引起兩週内產生神經痛。在外科手術後2或3週,在動物 體内測試化合物。 在觸覺刺激實驗中,如先前所述使用經校正之v〇n Frey 細絲(Stoelting,Wood Dale,IL)來量測觸覺異常疼痛。將大
鼠置於在懸掛式線網棚格上倒置之個別塑膠容器(2 〇 X12 5 X 20 cm)中,且使其適應測試腔室歷時2〇分鐘。將具有不同 彎曲力(首先以最低力起始,且接著逐漸增大)之v〇n Frey 細絲垂直王遞至所選後爪之足底面上,且接著以足以使得 細絲略微彎曲的力在此位置保持約8秒。陽性反應包括後 爪自刺激物突然抽回,或在移除刺激物後立即退縮之行 為。在神經痛之〇〇模型中’所測試之化合物相對於小於 約300微莫耳/公斤,例如小於約1〇〇微莫耳/公斤之生理鹽 水媒劑展示爪抽回潛時之統計學上顯著變化。所測試之化 口物亦相對於小於約⑽微莫耳/公斤(在神經痛之模型 中在重複每日投藥歷時5至12天之後),例如小於約%微莫 耳/ a斤(在神經痛之CCI模型中在重複每曰投藥歷時$至u 天之後)之生理鹽水媒劑展示觸覺異常疼痛之統計學上顯 著變化。 d.使用該等化合物之方法 實知例S供治療需要此治療之哺乳動物(包括人類)的 142768. doc •80· 201016692 疼痛(例如取$ M、由— 疼痛 * 、'雨、何後疼痛、神經痛、傷害感受性 。 届眼睛疼痛)之方法。該等方 ::早獨或與-或多種醫藥學上可接 與治療有效量之-或多種如本文所述之化合物 以^樂學上可接受之鹽或溶劑合物。該方法進一步包含 =早=量形式投與本發明化合物。該方法亦包含歷經數 物、°冑月或更長時期重複或長期投與本發明化合 心上=實施例中,該等方法包含單獨或與-或多種醫 ::可接受之載劑組合對哺乳動物投與治療有效量之— ==如本文所述之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或 /谷劑合物,组入一式客插非相m 1 ' —夕種非頒固醇消炎藥(NSAID),戋並 他止痛劑⑽如乙醯胺絲、_片),或其組合。’、 2發明之另一實施例提供治療需要此治療之哺乳動物的 =由發炎性病症、免疫病症、神經病症、免疫系統癌 :正、呼吸病症及心血管病症組成之群的病症之方法。該方 法包含單獨或與-或多種醫藥學上可接受之載劑組合對喝 礼動物投與治療有效量之-或多種本文所述之化合物,或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 又—實施例係關於在需要此治療之哺乳動物中提供神瘦 保護之方法。此等方法包含單獨或與一或多種醫藥學上可 接党之載劑組合對補乳動物投與治療有效量之一或多種本 文所述之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 另一實施例提供藉由歷經數天、數週或數月之時期重複 或長期投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 142768.doc -81 _ 201016692 合物,或其醫藥組合物來增加本發明化合物的治療效用或 效能之方法。 除本文中所含之資料外,亦有若干條證據支持cb2受體 在痛覺缺失中起作用之主張。HU-308為所鑑別之第一高度 選擇性CB2促效劑之一,其在持續性疼痛之大鼠福馬林 (formalin)模型中引發抗傷害感受性反應(Hanus, L等人, Proc. Nat. Acad. Sci.,1999, 96, 14228-14233)。CB2選擇性 大麻類配位體AM-1241在急性熱疼痛(Malan, Τ· P等人, Pain, 2001, 93, 239-245 ; Ibrahim, Μ. M等人,Proc· Nat. Acad. Sci., 2005,102(8), 3093-3098)、持續性疼痛 (Hohmann, A. G等人,J. Pharmacol. Exp. Ther·,2004, 308, 446-453)、發炎性疼痛(Nackley, A. G等人,Neuroscience, 2003, 1 19, 747-75 7 ; Quartilho, A等人 5 Anesthesiology, 2003, 99, 955-60)及神經痛(Ibrahim, Μ. M等人,Proc. Nat. Acad. Sci.,2003, 100,10529-10533)之動物模型中顯示穩 固止痛功效。CB2選擇性部分促效劑GW405833(亦稱為 L768242)在神經痛、切口痛及慢性與急性發炎性疼痛之齧齒 動物模型中有效(Valenzano,K. J等人,Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 ;及 Clayton, N等人,Pain, 2002, 96, 253-260)。 CB2調節劑可能具有類鴣片節省效應(opioid sparing effect)。已記錄(Cichewicz, D. L_, Life Sci. 2004, 74, 1 3 1 7-1324)嗎啡鹼與非選擇性CB促效劑V-THC之止痛效應 具有協同作用。因此,C B 2配位體在與較低劑量之嗎啡驗 142768.doc -82- 201016692 或其他類鴆片組合使用時具有附加或協同之止痛效應,從 而提供減少諸如耐受性、便秘及呼吸抑制之不利類鴉片事 件而不損害止痛功效之策略。 CB2受體存在於與免疫功能相關之組織及細胞類型中, 且CB2受體mRNA係由人類6細胞、自然殺手細胞、單核細 胞、嗜中性白血球及T細胞表現(Galiegue等人,hr j ^hem.,1995, 232, 54_61)。用剔除CB2之小鼠進行的研 究已表明CB:受體調節免疫系統之作用(Buckley, N. e等 人,^ J· Pharmae()1· 2_,396, 141 149)。儘管免疫細 胞發育及分化在基因剔除動物與野生型動物中為類似的, 但在剔除CB2受體之小鼠,缺乏心此之免疫抑制效應, 從而提供跡象表明免疫調節中涉及CB2受體。因此,選擇 性CB2調節劑可適用於治療自體免疫疾病,包括(但不限 於)多發性硬化症、類風濕性關節炎、全身性狼瘡、重症 肌無力、第!型糖尿病、大腸急躁症、牛皮癖、牛皮癖性 關節炎及肝炎;及免疫相關病症,包括(但不限於)器官移 植中之組織排斥反應、麩質敏感性腸病(乳糜瀉)、哮喘、 k性阻基性肺病、氣腫、支氣管炎、急性呼吸窘迫症候 群、過敏症、過敏性鼻炎、皮炎及修格連氏症候群 (Sjogren's syndrome) 〇 微神經膠質細胞被視為中樞神經系統(CNS)之免疫細 胞’在中樞神經系統中其調節免疫反應之起始及進展。 CB2受體在微神經膠質細胞上之表現視發炎狀態而定,相 對於靜止或充分活化之微神經膠質細胞,在經引發、增殖 142768.doc 83· 201016692 及遷移之微神經膠質細胞中發現較高含量之d (CarHsle, S. J等人,Int. Immun〇pharmac〇1 , 2〇〇2,2, 69)。神經發炎 誘導微神經膠質細胞形態發生許多變化,且内源性大麻類 系統之CB2受體及其他組份存在上調。神經發炎出現於若 干神經退化性疾病中,且已觀察到對於微神經膠質cb2受 體之誘導(Carrier,E. J等人,Current Drug Targets-CNS & Neurological Dis〇rders,2〇〇5,4,657 665)。因此,cl配 位子可在臨床上適用於治療神經發炎。 夕發性硬化症為CNS之常見的免疫介導疾病,在CNS中 神經元傳導脈衝之能力經由脫髓鞘及軸索(axonal)損害而 受損。脫髓鞘因慢性炎症而出現,且最終導致大量會不可 預見地波動且一般隨年齡而惡化之臨床症狀。此等症狀包 括疼痛性肌肉痙攣、顫動、運動失調、運動乏力(m〇t〇r weakness)、括約肌功能障礙及言語困難r g,
Pharmacol· Ther. 2002, 95, 165_174)。在實驗性自體免疫 腦脊髓炎(副)期間,CB2受體在活化之微神經膠質細胞上 經上調(Maresz,K等人,j· Ne⑽chem 2〇〇5, %,437_ 445)。CB2文體活化預防將諸如白血球之發炎細胞募集至 ⑽中(Ni,X 等人,Muhiple ·γ〇_,2〇〇4, 1〇,邮 1 64),且在實驗性進行性脫髓鞘中起保護作用(Arevai〇_ Martin,A等人 ’ J. Neurosci·, 2〇〇3, 23⑺,25ιι_25ΐ6),該 等脫髓鞘為多發性硬化症發展中之關鍵特徵。因此,ci 受體調節劑可對脫髓鞘病理提供獨特治療。 阿兹海默氏症(Alzheimer,s disease)為慢性神經退化性病 142768.doc •84· 201016692 症,該病症為老年癡呆之最常見形式。最近研究已揭示, CB2丈體表現在來自阿茲海默氏症患者的腦部之神經炎斑 塊相關之微神經膠質細胞中經上調(Benit〇,c等人,】· NeUrosci·,2003, 23(35),11136_11141)。用 CB2 促效劑 JWH_ 1 3 3進行之活體外治療消除β類澱粉誘導之微神經膠質活化 及神經毒性(可由CB2拮抗劑SR144528阻斷之效 應)(RamireZ, Β. G等人,j· Neur〇sci 2〇〇5, 25⑻,19〇4_ 1 9 13 )。CB2 s周節劑可具有消炎與神經保護作用且因此,在 臨床上有效治療神經發炎且提供與阿茲海默氏症發展相關 之神經保護。 在人類發炎性腸病組織中觀察到上皮cB2受體表現量有 所增加(Wright,K等人,Gastroenterology, 2005, 129, 437-453)。在大鼠中誘發内毒素發炎之後,cB2受體之活化重 建正常腸胃運輸(Mathison,R等人,Br. j. Pharmacol· 2004, 142,1247-1254)。人類結腸上皮細胞株中之€82受體活化 抑制TNF-ct誘導之介白素·8(Ι]_8)釋放(Ihenetu, κ等人,
Eur. J. Pharmacol. 2003,458,207-215)。自上皮釋放之趨 化因子(諸如嗜中性白血球化學引誘劑IL_8)在發炎性腸病 中經上調(Warhurst, A. C等人,Gut, 1998, 42, 208-213)。 因此,投與CB2受體調節劑可代表一種治療胃腸道發炎及 病症之新穎方法,該等胃腸道發炎及病症包括(但不限於) 發炎性腸病、大腸急躁症、分泌性腹瀉、潰瘍性結腸炎、 克羅恩氏病(Crohn’s disease)及胃食道逆流病(GERD)。 肝纖維化作為慢性肝損傷之反應而發生且最終導致肝硬 142768.doc -85· 201016692 化,肝硬化由於存在嚴重伴隨性併發症,即門靜脈高血壓 (portal hypertension)、肝衰竭及肝細胞癌而成為全球之主 要健康問題(Lotersztajn, S等人,Annu. Rev. Pharmacol Toxicol.,2005, 45, 605-628)。儘管在正常人肝臟中無法偵 測到CB2受體,但CBZ受體在來自肝硬化患者的肝活組織檢 查樣本中表現。CB2受體在經培養之肝肌纖維母細胞中之活 化產生有效抗纖維化效應(Julien,B等人,Gastroenterol〇gy, 2005,128,742_75 5)。另外’在長期投與四氯化碳之後, 剔除CB2之小鼠相對於野生型小鼠產生增強之肝纖維化。 才又與C B2受體§周節劑可代表一種治療肝纖維化之獨特方 法。 咳嗽為多種發炎性肺病之主要及持續症狀,該等肺病包 括孝°而、慢性阻塞性肺病、病毒感染及肺纖維化(patel,Η J等人,Brit· J. Pharmacol., 2003,140, 261-268)。最近研 究已提供跡象表明在氣管中存在神經元CB2受體,且已證 實CB2受體活化在咳嗽抑制中之作用(patel, η· j等人, Brit. J. Pharmacol.,2003, 14〇, 261 268 ;及 ¥〇5碰咖,§等 人,Am· J. Respir· Crit. Care Med., 2004,170, 941-946)。 外源性及内源性大麻類配位體均經由Cl受體抑制c纖維 之活化且降低氣管組織中之神經性發炎反應(¥。他嶋,s 等人,j. Ph—. Sci. 2005, 98⑴,77 82 ; Y〇shihara, s 等人,Allergy and Immunol〇gy,2〇〇5, 138, 8〇87)。因 此,CB:選擇性調節劑可用作止咳劑以治療肺部發炎、慢 性咳漱及多種氣管發炎性疾病,豸等氣管發炎性疾病包括 142768.doc * 86 - 201016692 (但不限於)哮喘 '慢性阻塞性肺病及肺纖維化。 存在對骨質密度之實質遺傳學貢獻,且cb2受體基因與 人類骨質疏鬆症相關(Karsak,Μ等人,Human Molecular
Genetics,2005,14(22),33 89-3 396)。破骨細胞及成骨細胞 主要負責維持骨結構且經由稱為重塑之過程起作用,該重 塑過程包括骨之再吸收及合成(B〇yle, w】等人,Nature, 2003,423,337-342)。已在破骨細胞及成骨細胞前驅體細 胞上偵測到CB2受體表現,且在小鼠中投與Cb2促效劑會 引起骨形成之劑量依賴性增加(Gr〇tenhermen,F及Muller_
Vahl, K., Expert Opm. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371)。大麻類反向促效劑(包括cB2選擇性反向促效劑 SR144528)已在小鼠中展示抑制破骨細胞活性且逆轉卵巢 切除術誘導之骨質流失,該骨質流失為停經後骨質疏鬆症 之模型(Ralston,S. Η等人,Nature Medicine, 2005,11, 774-779)。因此,CB2調節劑可適用於治療及預防骨質疏 鬆症、骨關節炎及骨病症。 動脈粥樣硬化為慢性發炎性疾病且為心臟病及中風之最 主要病因。人類與小鼠動脈粥樣硬化斑塊中均已偵測到 CB2文體。在剔除脂蛋白元E之小鼠中投與低劑量會減 緩動脈粥樣硬化病變之進展,且選擇性拮抗劑 SR144528抑制此等效應(Steffens,s等人,他比' 2〇〇5, 434, 782-786)。因此,在cl受體處具有活性之化合物可 在臨床上適用於治療動脈粥樣硬化。 使CB,文體表現於免疫系統之惡性細胞上,且靶向 142768.doc -87- 201016692 受體以誘導細胞凋亡可構成一種治療免疫系統惡性疾病之 新穎方法。選擇性cb2促效劑誘導惡性神經膠質瘤 (Sanchez, C等人,Cancer Res_, 2001,61, 5784-5789)、皮 膚癌(Casanova,Μ· L等人,j. ciin. Invest., 2003, 111, 43-5 0)及淋巴瘤(McKallip,R· j等人,Bi〇〇d,2002, 15(2), 637- 634)之衰退。因此,CB2調節劑可用作針對免疫起源腫瘤 之抗癌劑。 CB2受體之活化已顯示保護心臟免受局部缺血及再灌注 之有害影響(Lepicier,P等人,Brit. J. pharm. 2003,139, 805-815 ; Bouchard,J.-F#々,LifeSci 2〇〇3 72 l859_ 1 870 ; Filippo, C_ D等人 ’ j. Leuk〇c Bi〇1 2〇〇4, 75, 453_ 459)。因此,eh調節劑可有效治療或預防心血管疾病及 心肌梗塞發展。 活性成份在本發明醫帛組合物中之實際劑量濃度可變化 以便獲得有效達成特定患者、組合物及投與模式之所需治 療反應的活性化合物之量。所選劑量濃度將視料化合物 之活性、投與路徑、治療持續時間、所治療錢之嚴重性 及所治療之患者的病狀及先前病史㈣。然而,在此項技 Γ,使化合物劑量自低於達成所需治療效應所需之漠度 起。’且逐漸增大劑量直至達成所需效應為止。在某些醫 料長期投與本發明化合物以 達成所而治療反應。「重複或長 私、s ^技與」係扣歷經數天、 數週、數月或更長時期每日(亦 ^ X 母天)或間歇地(亦即,非 母天)投與本發明化合物。詳今 非 α之,預期慢性疼痛性病狀 142768.doc -88· 201016692 之治療需要此重複或長期投與本發明化合物。本發明化合 物在重複或長期投與後可變得較有效,使得重複或長期投 與時之治療有效劑量可低於單次投與之治療有效劑量。 本發明化合物亦可以包含相關化合物與一或多種醫藥學 上可接又之載劑組合的醫藥組合物形式投與。短語「治療 有效1」之本發明化合物意謂以適用於任何醫學治療之合 理盈處/風險比率來治療病症之足量化合物。然而,應瞭 解’本發明化合物及組合物之總的日用量將由主治醫師在 正確醫學判斷之範缚内決定。任何特定患者之特定治療有 效劑量均將視多種因素而定,該等因素包括所治療之病症 及该病症之嚴重性;所用特定化合物之活性;所用之特定 組合物;患者年齡、體重、一般健康狀況、性別及腾食; 所用特定化合物之投與時間、投與路徑及排泄速率;治療 的持讀•間,與所用特定化合物組合或同時使用之藥物; ^醫學技術中熟知之類似因素。舉例而言,在此項技術之 声内j吏化口物劑置自低於達成所需治療效應所需之濃 度起始’且逐漸增大劑量直至達成所需效應為止。 :矣月化°物可早獨或與-或多種本發明之其他化合物 、-且S投與,或與一或多並 裡/、他西枭劑組合投與(亦即共投 一)。舉例而言,一或多種化合 鹽或溶劑合物可與—或…“樂學上可接受之 j /夕種止痛劑(例如乙醯胺苯酚、類
戍愈1諸如馬啡驗)或與—或多種非類固醇消炎藥(NSAID) 或與其組合組合投盥。Ns A
Ff /、 ID之非限制性實例包括(但不 限於)阿司匹靈(a—in)、雙氯芬酸(dicl— 142768.doc *89- 201016692 (diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非 諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、π引0朵美辛(indomethacin)、 酮洛芬(ketoprofen)、酮口各酸(ketorolac)、曱氯芬那酸 (meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔 康(meloxicam)、萘 丁美酿| (nabumetone)、萘普生 (naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬 (nitroflurbiprofen)、奥色拉嗪(olsaiazine)、奥沙普嗪 (oxaprozin)、本基 丁氮銅(phenylbutazone)、°比羅昔康 (piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸 (sulindac)、托美丁(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)。在某 些實施例中,非類固醇消炎藥(NSAID)為布洛芬。組合療 法包括投與含有一或多種本發明化合物及一或多種其他醫 藥劑之單一醫藥劑量調配物,以及投與本發明化合物及各 種其他西藥劑(壬其自身之獨立醫藥劑量調配物形式)。舉 例而5,本發明化合物與—或多種其他醫藥劑可以具有固 定比率之各活性成份的單次經口劑量組合物形式(諸如錠 片丨或膠囊)一起投與患者;或各藥劑可以獨立經口劑量調 配物形式投與。 當使用獨立劑量調配物時,本發明化合物及一或多種宜 他醫藥劑可在基本上相同時刻(例如同時)或在獨立錯開之 時刻(例如依次)投與。 :人類或其他動物投與之本發明化合物之總的曰劑量介 於每公斤體重約0.01 mg至备八A减 母A斤體重約100 mg之範圍 142768.doc -90· 201016692 内。更佳劑量可在每公斤體重約0.03 mg至每公斤體重約 3 0 mg之範圍内。必要時,可將有效曰劑量分成多次劑量 以供投與。因此,單次劑量組合物可含有該等量或其約量 以構成曰劑量。應瞭解,有效日劑量可隨治療之持續時間 而改變。 e.醫藥組合物 本發明進一步提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接 受之鹽或溶劑合物的醫藥組合物。該等醫藥組合物包含本 發明化合物,該等化合物可連同一或多種醫藥學上可接受 之無毒載劑一起調配。 另一態樣提供醫藥組合物,該等組合物包含單獨一或多 種本文所述之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物,及一或多種醫藥學上可接受之載劑,或其與一或多種 止痛劑(例如乙醯胺苯酚)組合,或與一或多種非類固醇消 炎藥(NSAID)或與其組合組合。 該等醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、經腦池内、 經陰道内、經腹膜内、表面(如藉由散劑、軟膏劑或滴 劑)、經頰或以經口或經鼻喷霧劑形式投與人類及其他哺 乳動物。如本文中所用,術語「非經腸」係指包括靜脈 内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下及關節内注射及輸注 之投與模式。 如本文中所用,術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無 毒之惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料 或任何類型之調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑的 142768.doc -91 - 201016692 物質之一些實例為糖,諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗 糖;殿粉’諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈐薯澱粉;纖維 素及其衍生物’諸如(但不限於)羧曱基纖維素鈉、乙基纖 維素及乙酸纖維素;粉末狀黃蓍;麥芽;明膠;滑石;賦 形劑,諸如(但不限於)可可脂及栓劑蠟;油,諸如(但不限 於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油 及大丑油;二醇,諸如丙二醇;酯,諸如(但不限於)油酸 乙酯及月桂酸乙酯;瓊脂;緩衝劑,諸如(但不限於)氫氧 化鎂及氫氧化鋁;褐藻酸;無熱原質水;等張生理鹽水; 林格氏溶液(Ringer,s soluti〇n);乙醇及磷酸鹽緩衝溶液, 以及其他無毒可相容性潤滑劑,諸如(但不限於)月桂基炉 酸納及硬脂酸鎂,以及根據調配者之判斷,著色劑、釋放匕 劑、塗布劑、甜味劑、調味劑及芳㈣、防腐劑及抗氧化 劑亦可存在於组合物中D /於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無 菌水^或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液,以及供使 用之㈤即刻於益菌可、、丈、— 尺' …、囷了庄射洛液或分散液中復原之無菌散 ^5適水性及非水性制、稀釋劑、㈣或媒劑 :广乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、…醇及 酸===油(諸如撖欖油)、可注射有機_如油 酉久乙S曰)及其合適混合物。可 塗布材料,在分1、凉夕样、·—稽由使用諸如卵磷脂之 使用界m 1況Τ精由維持所需粒度,及藉由 使用界面純劑來維持適當流動性。 此等組合物亦可含有佐 "J啫如防腐劑、濕潤劑、乳化 142768.doc -92· 201016692 d及刀放劑。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如 、土苯子敲酉曰、氣丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來 f保預防微生物作用。亦可能需要包括等張劑,諸如糖、 氯化鈉及其類似物。可藉由包括諸如單硬脂酸紹及明膠之 延遲吸收的藥劑來實現可注射醫藥形式之延長吸收。 在-N況下,為延長藥物效應,可需要減緩自皮下或 肌肉内&射之藥物的吸收。此舉可藉由使用水溶性較差之 結晶或非晶物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率又 視其:解速率而定,而溶解速率又可視晶體大小及結晶形 式而疋。或者’藉由使藥物溶解或懸浮於油媒劑中來實現 非經腸投與之藥物形式的延遲吸收。 藉由在可生物降解之聚合物(諸如聚丙交醋_聚乙交醋)中 形成藥物之微膠量其哲成去_ 震基貝末衣侍可注射儲槽形式。視藥物與 聚合物之比率及所用4士 + 斤用4寸m物之性質而定’可控制藥物 t 其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸 酯)及聚(酐)。亦藉由將藥物覆埋於與身體組織可相容之脂 質體或微乳液巾來製備儲槽式可注射調配物。 可例如藉由經纟《_留職"誠藉由 體組合物形式之殺菌劑而斟叮、+ 6 …困u 囷M而對可注射調配物殺菌,該等殺菌 劑可在使用之前即刻 |到岭解或分散於無菌水或其他無菌 射介質中。 經口投與之固體劍】 已括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆 粒劑。在該等固體劑料m 及顆 劑型中活性化合物可與以下各物混 合.至少一種醫藥學上 子上叮接又之惰性賦形劑或載劑,諸如 142768.doc •93· 201016692 檸檬酸鈉或填酸二鈣;及/或a)填充劑或增效劑,諸如澱 粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸;b)黏合劑, 諸如羧曱基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、 蔗糖及阿拉伯膠,c)保濕劑,諸如甘油;d)崩解劑,諸如 瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽 及碳酸鈉;e)溶液阻滯劑,諸如石蠟;f)吸收促進劑,諸 如四級銨化合物;g)濕潤劑,諸如十六醇及甘油單硬脂酸 西曰’ h)吸附劑’諸如商嶺土及膨潤土;及丨)潤滑劑,諸如 滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸 納及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下,劑型亦可 包含緩衝劑。 類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖 (lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之 載劑的經填充軟明膠膠囊及硬明膠膠囊中之填充劑。 可用包衣及外殼(諸如腸溶衣及在醫藥調配技術中熟知 之其他包衣)製備固體劑型之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸 劑及顆粒劑。該㈣型可視情況含有㈣劑且亦可具有使 得其僅在或優先在腸道之某些部分視情心延遲方式釋放 活性成份的組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物 質及蠟。 活性化合物亦可呈微囊封形々 表対形式(適當時,具有一或多種 上述載劑)。 經口投與之液體劑型包括醫藥風 、 , 啊诸糸学上可接受之乳液、溶 液、懸浮液、糖漿及酏劑。除 陈活性化合物之外,液體劑型 142768.doc •94· 201016692 亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑,諸如水或其他― 劑、助溶劑及乳化劑,諸如乙醇、異丙醇、石炭酸乙赌他= 酸乙醋、苯〒醇、苯尹酸苯甲醋、丙二醇、仏丁二曰醇、 -甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽 ’由、撖欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、㈤氫糠醇、聚乙 二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。 κ 除惰性稀釋劑之外,經σ組合物亦可包括佐劑,諸如嚷 潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。^ 除活性化合物之外,懸浮液亦可含有懸浮劑,例如乙氧 基化異硬㈣、聚氧化乙稀山梨糖醇及脫水山梨糖醇醋、 微晶纖維素、偏氫氧化銘、膨潤土、瓊脂及黃蓍及其混合 物。 σ 經直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑,其可藉由混合 本發明化合物與合適之無刺激性載劑或載劑(諸如可可 脂、聚乙二醇或栓劑壤)來製備,該等無刺激性載劑或載 劑在室溫下為固體但在體溫下為液體,且因此在直腸或陰 道空腔中融化且釋放活性化合物。 β 本發明化合物亦可以脂質體形式投與。如此項技術中已 知,脂質體-般衍生自碟脂或其他脂質物質。脂質體係由 刀政於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用任 何能夠形成脂質體之無毒、生理學上可接受且可代謝之脂 質。呈脂質體形式之本發明組合物除本發明化合物之外亦 可含有穩定劑、^^腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質為獨 立或合起來使用之天然及合成_旨㈣脂賴驗(卵鱗脂)。 142768.doc -95· 201016692 此項技術中已知形成脂質體之方法。例如,參看 Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, v〇iume χιγ, Acadermc Press,New Y〇rk,N Y (1976),第 33頁及其以下 内容。 用於表面投與本發明化合物之劑型包括散劑、喷霧劑、 軟賞劑及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上 可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推 進劑混合。預期眼用調配物、眼用軟膏劑、散劑及溶液亦 在本發明之範B壽内。 該等化合物可以衍生自無機酸或有機酸之醫藥學上可接 受之鹽形式使用。短語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在正 確醫學判斷的範疇内適用於接觸人類及低等動物之組織而 無不當毒性、刺激、過敏性反應及其類似反應且與合理益 處/風險比率可相稱的彼等鹽。 此項技術中熟知醫藥學上可接受之鹽。舉例而言,& Μ· Berge 等人在(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66. 1 及 其以下内容)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可 在本發明化合物之最終分離及純化期間當場製備或藉由使 游離鹼官能與合適有機酸反應而獨立地製備。代表性酸加 成鹽包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、檸檬 酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、笨磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁 酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸 鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽' 反丁烯二酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸 142768.doc -96· 201016692 、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、 草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmitoate)、 過硫酸鹽、 3 -苯基丙酸鹽、苦呋酿
鹽)、乳酸鹽'蘋果酸鹽、 於鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、3 果膠酸鹽(pectinate)、過石, 化物、溴化物及碘化物;芳基烷基_化物,如苯甲基及笨 乙基之溴化物及其他各物。藉此獲得水或油可溶性或可分 政性產物。可用以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸的 貫例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸,及諸 如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4_曱基苯磺酸、丁二 酸及檸檬酸之有機酸。 驗加成鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間藉由 使含羧酸部分與合適鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之 金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有 機一級胺、二級胺或三級胺反應而當場製備。醫藥學上可 接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離 子,諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似 物,及無毒四級氨及胺陽離子,包括銨' 四甲銨、四乙 銨、甲胺、二甲胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及其 142768.doc -97- 201016692 颂似物。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙 二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌咬、哌嗪及其類似物。 —如本文中所用,術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前 藥」表不在正確醫學判斷之範疇内本發明化合物之適用於 接觸人類及低等動物之組織而無不當毒性、刺激及過敏性 反應及其類似反應’與合理益處/危險比率可相稱,且有 效用於其預定用途之彼等前藥。 本文中涵蓋藉由合丨$式形&或藉纟冑藥之#體内生物 轉化而形成之本發明化合物。 該等化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水 合形式,冑如半水合物)存在。一般而言,用醫藥學上可 接文之溶劑(諸如水及乙醇)實現之溶劑化形式與用於達成 本發明目的之非溶劑化形式等效。 f.通用合成 本申請案之㈣内涵蓋藉由合成方法或藉由代謝方法製 之本文所述之化合物。藉由代謝方法製備化合物包括 人體或動物體内(活體内)發生之方法或活體外 法。 〜乃 成寻化合物可藉由多種製備 供如 峨亿α物之熟知方法來劁 備。舉例而言,本發明化合物 基團 X1、X3、Χ4、Α!、r3 个艰 初【除非另作說明,否 R、R5、R10、Rn、Rl X1 . Υ3 . , 4 Ύ r13、r"、〜6、〜2'r23、r24、r25、〜i :如發明内容部分所述之含義)可如流程口中所示而: 142768.doc •98· 201016692 已用於描述以下流程及實例之縮寫為:Dma : N,N-二甲 基乙醯胺’ DMF : N,N-二甲基甲酿胺,DMSO :二甲亞 颯’ dppf . I1'·雙(二苯膦基)二茂鐵,EDCI或EDC :卜乙 基-3-[3-(二曱胺基)丙基]_碳化二亞胺鹽酸鹽,Et2〇 :乙 醚,EtOAc:乙酸乙酯,Et3N:三乙胺,h〇bt:水合卜羥 基苯并三唑,Me〇H :曱醇,η-BuLi :正丁基鋰,〇Ts :甲 苯磺酸鹽,OMs :曱磺酸酯,及THF :四氫呋喃。
(0
NH 流程1
N IN R21 (ϋ〇 (R\
式(IaH匕合物可根據流程丨中所說明之方法製備。可使式 ⑴之胺基化合物首先與式R21-X^】化合物(其中xm為C1、 Br、卜OTs或0Ms)反應以形成中間物⑻。此反應可純粹 地進行,或在溶劑(諸如(但不限於)四氯咬喃、三甲基甲酿 胺、二曱亞m烧)中,在約室溫或最高15代下,且 視情況在催化劑(諸如(但不限於)磁化四丁銨或埃化銅)存 在下進仃。在某些情況下’在鹼(諸如(但不限於)三乙胺、 碳酸卸、第三丁醇鉀或氫化納)存在下進行此反應可為有 142768.doc •99- 201016692 利的。中間物(ii)可藉由與適當酸氯化物或羧酸反應而轉 化為產物(la)或(iii)。舉例而言,可使中間物(Η)與酸氣化 物在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二氯 甲院)中’在約25〇C至約5(TC之溫度下,在鹼(諸如(但不限 於)三乙胺、二異丙基乙胺或碳酸鉀)存在下且視情況在諸 如4-二甲胺基吡啶之催化劑存在下反應。或者,可使中間 物(η)與羧酸在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃或二甲基甲 醯胺)中,在偶合試劑(諸如u,-羰基二咪唑…以)、雙 侧氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯(Β〇ρα)、丨,3_二環己基碳化 二亞胺(DCC)、聚合物負載型丨,3_二環己基碳化二亞胺(ps_ DCC)、六氟磷酸〇_(7·氮雜苯并三唑基)_N,N,N,,N,_四甲 錁(HATU)或四氟硼酸〇_苯并三唑_丨_基_n,n,n,,n,_四曱錁 (TBTU))存在下,且在偶合助劑(諸如(但不限於)ι_羥基 氮雜苯并三唑(HOAT)或水合羥基苯并三唑(h〇bt))存在 或不存在下反應。該反應一般在鹼(諸如(但不限於-甲基 嗎啉、二乙胺或二異丙基乙胺)存在或不存在下進行。式 (m)之中間物可藉由在鹼(諸如(但不限於)三乙胺、第三丁 醇鉀、第三丁醇鈉或氫化鈉)存在下在溶劑(諸如(但不限 於)四氫呋喃或二曱基甲醯胺)中,在〇〇c至i 5〇它之溫度下 與試劑HX4-A〗反應而轉化為式(Ia)化合物。微波輻射可輔 助進行此反應。 式(ill)之中間物可根據流程2中所概述之通用程序來製 備0 142768.doc •100- 201016692 流程2
式⑴化合物可藉由使用如流程1中關於(Η)轉化為(iH)所 述之反應條件與酸氯化物或羧酸反應而轉化為中間物 (iv)。中間物(iv)可藉由使用如流程關於⑴轉化為所
〇Ms)反應而轉化為(出)。 (其中X1Q1 為 Cl、Br、I、OTs 或 同樣’可使用如流程丨或2中所說明之通用程序自適當雜 芳基胺或雜環胺製備通式⑴之化合物,其中A5表示式(b)-(e)。 用於製備本發明化合物之雜芳基胺可獲自商業來源,或 可使用熟習此項技術者所熟知之方法來製備。舉例而言, 可使用如流程3中所說明之通用程序來製備式⑴之雜芳基 胺(其中X1為硫)。 流程3
可在約90°C之溫度下,在溶劑(諸如(但不限於)二噁烷) 中用硫胺脲及氧氯化磷處理式(v)之羧酸以提供式(Vi)化合 物。 142768.doc -101 - 201016692 可例如使用如流程4中所概述之通用程序來合成通式⑴ 之化合物,其中A5為式(b)且X2為n(R10)。 流程4
可使式(viii)之肼與酮腈(vii)在諸如(但不限於)乙醇之容 劑中在約(TC至約8(TC的溫度下反應以提供式(ίχ)之中間 物。可根據流程i中關於(ii)轉化為(iii)所概述之方法用適 當叛酸或酸氯化物處理此等中間物胺基心㈣以提供。比 峻00。化合物(X)可藉由與適當烷基化劑(諸如(但不限於) 鹵化物、曱磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、硫酸鹽或四氟硼酸二苯 基甲銃)純粹地反應或在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃、 曱苯、乙腈或二喔烧)中反應而轉化為⑻)。此反應可在約 至約酿下進行。在某些情況下,添加驗可為有利 的。可使用之鹼的實例包括三 乙胺、二異丙基乙胺、碳酸 鉀、氫㈣、氫氧化鈉及二異丙胺基鐘。式(χί)化合物可 藉由在鹼(諸如(但不限於)三乙胺、第三丁醇鉀、第三丁醇 納或氫化納)存在T ’在溶_如(但不限於)四氫吱喃或 142768.doc •102- 201016692 一甲基甲醯胺)中’在〇。〇至i5〇〇C e; u义,皿度下與試劑
反應而轉化為式(xii)化合物。料姑知7 U 明 u波輪射可輔助進行此反 應。 或者,式(ix)化合物可藉由在溶劑(諸如(但不限於)二氯 甲烷)中且在鹼(諸如(但不限於)吡啶或三乙胺)存在下與三 氟乙SiL酐反應而轉化為二氧乙醯胺(Xiii) ^可使用上文關於 (X)轉化為(Xi)所述之條件使化合物(xiii)轉化為化合物 (xiv)。式(xiv)化合物可藉由使用甲醇或乙醇作為共溶劑在 約室溫至約70°c之溫度下與氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液反 應而轉化為(XV)。化合物(XV)可藉由根據流程1中關於(ii) 轉化為(iii)之條件與適當羧酸或酸氯化物反應而轉化為 (xi)或(xii)。 可藉由流程5之通用程序製備式(Id)化合物。 流程5 ,A1 R12、 R11- Έγ (xvi) r24 /=Nr、n Η (xvii) ‘
R 12
R 11 )=NH M R24 (xviii) R12 O.
(Rx)2
R R24 (Id)
R1- -O
(Rx)z
R 11
'N i24 (xix) 當在石炭酸钟、破酸納或礙酸铯存在下且在溶劑(諸如⑷ -103- 142768.doc 201016692 不限於)四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷或甲基乙基酮) 中在約25C至約100C之溫度下用式(χνϋ)化合物處理式 (xvi)化合物時,式(xvi)化合物轉化為式(xviH)之中間物。 式(XViii)之中間物可藉由使用如流程1中所述之反應條件與 酸氯化物或缓酸反應而轉化為式(Id)或式(xix)化合物。可 根據流程1中關於(iii)轉化為(ia)之條件使式(xix;)之中間物 轉化為(Id)。 式(xvii)化合物可藉由使式r24Nh2之胺與溴化氰在碳酸 納或碳酸斜存在下在溶劑(諸如(但不限於)乙醚)中且在 約-25 C至約0。(:之溫度下反應而獲得。 流程6
(xxiii) 或者,可根據流程6之方法製備式(Ie)化合物。當在碳酸 钟存在下在介於約25。〇至約1〇〇它範圍内之溫度下在諸 如曱基乙基酮之溶劑中用式化合物處理式(χχ)之中間 時式(ΧΧ)之中間物轉化為式(xxii)化合物。以與式 142768.doc -104- 201016692 (xvii)化合物相同之方法製備式(xxi)化合物。式(χχΗ)之中 間物可藉由使用如流程1中所述之反應條件與酸氯化物或 叛酸反應而轉化為式(Ie)或式(xxiii)化合物。可根據流程1 中關於(iii)轉化為(la)之條件使式(xxiii)之中間物轉化為 (Ie)。 在前述流程及方法中,反應基團HX^A1可經反應基團 HX4-A1Q置換’其中A1G為含有與Α1中存在之官能基連接之 合適保護基的A1衍生物。對於含有保護基之基團a10,可 使用熟習此項技術者所熟知之化學技術來移除該等基團;
其實例可見於T. Greene及P. Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis (第 3 版),John Wiley & Sons, NY (1999) ’該文獻係以全文引用的方式併入本文中。在移除 任何保護基之後,可使用熟習此項技術者所熟知之標準化 學技術,諸如烧基化、醯化、還原性胺化、績醯化、氧 化、還原及其類似技術將分子進一步轉化為本發明化合 物。 亦可使用流程7中所示之方法製備式(ix)化合物。 流程7
胺基吼唑(xxiv)可藉由在二甲基曱醯胺二曱基乙縮醛中 回流或與2倍至3倍過量之二曱基甲醯胺二曱基乙縮醛一起 142768.doc -105- 201016692 在一噁烷或其他非質子性溶劑中回流而轉化為脒中間物 (χχν)。化合物(xxv)又可在相轉移條件下(諸如(但不限於) 在具有如四丁基硫酸氫銨或碘化四丁銨之相轉移試劑的曱 苯/水混合物中,在50_11(rc之溫度下,使用碳酸鉀作為鹼 進行反應)用試劑R22_X2〇丨(其中χ2〇ι為C1、Br、I、〇Ts或 OMs)烷基化以提供中間物(xxvi)。中間物(xxvi)可藉由在 乙酸存在下在溶劑(諸如(但不限於)二噁烷)中在約50_i00它 之溫度下與水合肼反應而轉化為中間物(ix)。亦可藉由在 (xxiv)之環外氮上使用三苯曱基(triphenyimethy1/t出替 代肺來實現建立R22基團之前述順序。在三苯甲基存在下 實現類似烷基化之典型條件包括(但不限於)在諸如氫化鈉 或第三丁醇鉀之鹼存在下在諸如二曱基曱醯胺或四氫呋喃 之溶劑中與烷基化劑r22_x2〇i反應。可使用熟習此項技術 者所熟知之方法,例如以諸如(但不限於)鹽酸之酸處理化 合物來移除三苯甲基保護基。 式⑴化合物(其中A5為(b)且X2為Ο)及式(Ic)化合物可使 用與流程1及2中的方法類似之合成方法自異噁唑_3_胺及吡 啶-2-胺製備。起始物質異噁唑_3_胺及吡啶-2-胺可為市售 的’或可藉由化學文獻中所述之已知合成方法來製備。 應瞭解,如實例部分中所說明之合成流程及特定實例為 說明性的且不應被視為限制本發明之範疇,本發明之範鳴 係在隨附申請專利範圍中界定。申請專利範圍之範疇内包 括合成方法及特定實例之所有替代物、修改及等效物。 各個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用之特定 142768.doc •106- 201016692 反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另有規 定,否則溶劑、溫度及其他反應條件可易於由一般技術者 遠擇。貫例部分中知:供特定程序。反應可以習知方式(例 如藉由自殘餘物中消除溶劑)逐漸完成且根據此項技術中 一般已知之方法進行進一步純化,該等方法諸如(但不限 於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析。除非另外描述,否 則起始物質及試劑可為市售的,或可由熟習此項技術者使 用化學文獻中所述之方法自市售物質製備。 本發明之範疇中包括常規實驗,該等實驗包括適當操作 合成路徑之反應條件、試劑及順序,保護任何可能與反應 條件不相容之化學官能基,及在方法之反應順序中的合適 點脫除保護基。合適保護基及使㈣等合適保護基使不同 取代基受到保護及失去保護之方法為熟習Λ項技術者所熟 知;其實例可見於Τ. Greene 及 Ρ. Wuts, Protecting Gr〇ups
in Chemical Synthesis (^3^), John Wiley & S〇ns, NY (1999),該文獻係以全文引用的方式併入本文中。可藉由 與上文及特定實例中所述之合成流程中所述類似的方法來 合成本發明化合物。 起始物备(右無市售)可藉由選自以下之程序製備:標準 有機化學技術,與已知的結構類似化合物之合成類似之技 術,或與上述流程或在合成實例料中所述之程序類似的 技術。 、 當需要光學活性形式之本發明化合物時’可藉由使用光 學活性起始物質(例如藉由合適反應步驟之不對稱誘導來 142768.doc -107- 201016692 製備)進行本文所述之—程序,或藉 層析分離、#' 3 π準程序(諸如 體里構h )拆分化合物或中間物之立 ”冓體的混合物來獲得該化合物。 同樣,當需要本發明化合物之純幾何 :=何異構體作為起始物質進行上文之-程序:: 何如層析分離之標準程序拆分化合物或中間物之幾 〇,、構肢的混合物來獲得該異構體。 明例可用於達成說明性目的且不應被視為限制本發 明之乾_。 g.實例 基_2丨(2r)四氫咬喃_2基甲基】_ 氫Η比唑_3-亞基卜2-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲氧基】·
5_(二敗甲基)苯甲酿胺 實例1A (R)-W(四氣咬喃_2·基)甲基m-i,2-二甲酸二第三丁醋 向W (四氫吱喃_2-基)甲醇(Fluka,4 〇 g,39 2 mm⑷及 肼,曱酉夂一第二丁醋(9.1 g,39.2 mmol)於 THF(50 mL)中之混合物中依次逐份添加三苯膦(14.4 g,54.8 mmol) (E)-一氮烯_12_二甲酸二第三丁酯(m经, mmol)。在裱境溫度下攪拌此混合物歷時丨6小時,接著在 減壓下浪縮’且藉由管柱層析(si〇2,99%己烷/Et〇Ac至 25%己烧/EtOAe)進行純化以得到標題化合物(11 8 g,37 3 mmo卜 95%產率)。Ms(Dci/NH3)m/z3i7(M+H)+。 142768.doc 201016692
實例IB (R)-((四氫呋喃·2·基)甲基)肼二鹽酸鹽 在環境溫度下攪拌實例1Α之產物(11.8 g,37_3 mmol)與 HC1(4 Μ於二。惡炫中,46.6 mL,1 86 mmol)之混合物歷時 1 6小時。經由過濾分離固體且以Et2〇洗滌。所得標題化合 物(6.4 g,33_8 mmol,91%產率)無需進一步純化即繼續使 用。MS (DCI/NH3) m/z 117 (M+H)+。
實例1C (R)-3-第三丁基- i_((四氫咬喃-2-基)甲基比嗤-5-胺 使實例1B之產物(6.5 g,34.4 mmol)及4,4-二甲基-3-側 氧基戊腈(4_3 g,34.4 mmol)於乙醇(40 mL)中之混合物升 溫至85°C且攪拌4小時。冷卻混合物至環境溫度,在減壓 下濃縮,且將殘餘物溶解於CH2C12(10 mL)及飽和NaHC03 水溶液(1〇 mL)中。分離各層且用CH2Cl2(3xlO mL)萃取水 層。經無水NadO4乾燥經合併之有機物,過濾且在減壓不 /辰縮以提供粗標題化合物(7 ·8 g),該化合物無需純化即繼 續使用。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+。
實例ID #-{3-第三丁基44(2及)_四氫呋喃_2_基甲基】-1好-咣唑_5_ 基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 在環境溫度下,經10分鐘向實例1C之產物(7_8 g)及三乙 月女(14.6 mL ’ 105 mmol)之THF(60 mL)溶液中逐滴添加2_ 氟二氟曱基)苯曱醯氯(5.3 mL ’ 35·0 mmol)。在環境溫 度下撥摔混合物歷時3小時。以飽和NaHC〇3水溶液(2〇 142768.doc •109- 201016692 mL)使混合物中止反應且用EtOAc(20 mL)稀釋。分離各層 且用EtOAc(3xlO mL)萃取水層。經無水Na2S〇4乾燥經合併 之有機物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(S i Ο 2, 40%己烷/EtOAc)進行純化以得到標題化合物(11.0 g,26.6 mmol)。MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+。
實例IE iV-{(3五)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2i?)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3开-吡唑-3-亞基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 將實例1D之產物(14.2 g,34.3 mmol)及硫酸二曱酯(9.9 mL,103 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物升溫至90°C且攪 拌1 8小時,接著冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮混合物且 藉由管柱層析(Si02,50%己烷/EtOAc至100% EtOAc至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物(10 g,23.4 mmol,68% 產率)。MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+H)+。
實例IF N-{(3E)-5_第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基]-1,2 -二氮-3 Η - n比唾-3 -亞基}-2-[(2R) -四風D夫鳴-2 -基甲氧基I _ 5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向實例1E之產物(0.10 g,0.23 mmol)之THF(5 mL)溶液 中添加第三丁醇鉀(0.053 g,0.47 mmol)。在環境溫度下攪 拌混合物歷時20分鐘,接著經由套管添加(及)-(四氫吱喃-2-基)曱醇(Fluka,0.023 mL,0.23 mmol)之 THF(5 mL)溶 液。在環境溫度下攪拌混合物歷時1小時,接著以飽和 142768.doc -110- 201016692 NH4C1水溶液(3 mL)使其中止反應,且用Et〇Ac(3 mL)稀 釋。分離各層且用EtOAc(3 χ 5 mL)萃取水層。經無水 Na2S〇4乾燥經合併之有機物’過濾且在減壓下濃縮。藉由 f 柱層析(Si02 ’ 50% 己烷 /EtOAc 至 100% EtOAc 至 10% MeOH/EtOAc)純化粗物質以得到標題化合物(4〇 mg,〇 078 mmo卜 34%產率)。巾 NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 工 43 (s, 9 H), 1.68-1.81 (m, 2 H), 1.82-1.96 (m, 4 H), 1.97-2.11 (m, 2 H), 3.66-3.80 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.86-3.93 (m, 1 H), 3.99-4.06 (m, 1 H), 4.10-4.22 (m, 2 H), 4.25-4.36 (m, 2 H), 4.46-4.54 (m, 1 H), 6.99-7.04 (m5 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.44-7.51 (m, 1 H), 7.96 (d, /=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 510 (M+H)+。 實例2 2-丨(2S)-吖丁啶-2-基甲氧第三丁基“·甲基_ 2-[(2R)·四氫呋喃-2-基甲基]-l,2-二氫_3H_吡唑亞基}5_
(三氟甲基)苯甲醯胺 實例2A (2$)-2-{[2-({(3 五)-5-第三丁基_ι_ 甲基 _2_ 丨(2/?)四氫呋喃·2_ 基甲基】-1,2-二氫-3孖-吡唑-3·亞基}胺甲醯基卜4_(三氟甲 基)苯氧基]甲基}吖丁啶甲酸第三丁醋 向(幻-2-(羥曱基)吖丁啶曱酸第三丁自旨(可如人心⑼等 人,乂 以㈣· 1996,外,817_825中所述而獲得;〇〇96 g,0.52 mmol)之THF(5 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(〇ιι g,0.94 mmol)。在環境溫度下攪拌此混合物歷時2〇分鐘, 142768.doc -111 - 201016692 接著經由套管添加實例1E之產物(0·2 g,〇 π mmol)i THF(5 mL)溶液。在環境溫度下授拌此混合物歷時4小時, 接著以飽和NaHC〇3水溶液(5 mL)使混合物中止反應且用
EtOAc(5 mL)稀釋。分離各層且用£1〇八(;(3><5 mL)萃取水 層。經無水NajCU乾燥經合併之有機物,過濾,在減壓下 濃縮’且經由管柱層析(Si〇2,1〇〇% EtOAc至10% MeOH/EtOAc)進行純化以得到標題化合物(〇 12 g,〇 2〇 mmol,43%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 595 (M+H)+。
實例2B 2-[(28)_"丫丁啶-2-基甲氧基]_]\-{(3£)-5-第三丁基-1-甲基_ 2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基】_ι,2_二氫_3H吡唑_3_亞基卜5_ (三氟甲基)苯甲醯胺 向貫例 2A之產物(40 mg,0.067 mmol)之 CH2C12(1 mL)溶 液中添加二氟乙酸(0.5 mL ’ 6·5 mmol)。在環境溫度下授 拌此混合物歷時2小時,接著在減壓下濃縮,且經由管柱 層析(8102,1〇〇〇/。(:1^2(:12至9:1:〇.1(:1^2(:12:(:113011:1^40扣 進行純化以得到游離胺’將該游離胺溶解於Et〇Ac(! mL) 中且添加對甲苯續酸(1當量)之Et〇Ac溶液。經由過濾分離 所得固體以得到呈對甲苯磺酸鹽形式之標題化合物〇 4 mg,0.02 mmol,28%產率)。NMR (300 MHz, CD3〇D) δ ppm 1.47 (s, 9 Η), 1.66-1.82 (m, 1 Η), 1.84-1.96 (m, 3 Η), 2·〇3-2.17 (m, 2 Η), 2.36 (s, 3 Η), 2.61-2.72 (m, 1 Η), 3.70-3·8〇 (m, 1 Η), 3.82-3.91 (m, 1 Η), 3.99-4.05 (m, 2 Η), 4.05 (s,3 Η),4.15-4.28 (m,2 Η),4.33-4.48 (m, 2 Η),4.45-4.52 142768.doc -112- 201016692 (m, 1 Η), 4.54-4.65 (m, 1 Η), 6.87 (s, 1 Η), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68-7.72 (m, 2 H), 7.71-7.74 (m, 1 H), 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 495 (M+H)+。C25H33F3N4〇r1.3 C7H803S之分析計算值;計 算值:C,57.01; Η, 6.09, N,7.80 ;實驗值:C,57·27; Η, 5_81; Ν, 8.14。 實例3 Ν-{(3Ε)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫咬喃-2-基甲基】-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2-{[(2S)-l-甲基吖丁啶-2-基】甲 氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 將實例2A之產物(90 mg,0.15 mmol)於曱搭(1 .〇 mL,36 mmol)及甲酸(2 mL ’ 52 mmol)中之溶液升溫至1〇〇。〇且攪拌3 小時。冷卻混合物至環境溫度,在減壓下濃縮且經由管柱層 析^02,100%(:112(:12至9:1:0.1(^2(:12:(^30«^114011)進 行純化。將所得游離胺溶解於Et〇Ac(l mL)中且添加對甲 苯磺酸(1當量)之EtOAc溶液。經由過濾分離所得固體以得 到呈對曱苯磺酸鹽形式之標題化合物(65 mg,〇.〇95 mmol,63%產率)。NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (s, 9 Η), 1.61-1.72 (m, 2 Η), 1.82-1.96 (m, 4 Η), 2.03-2.15 (m, 2 Η), 2.32 (s, 3 Η), 2.35-2.43 (m, 1 Η), 2.62-2.70 (m, 2 H),3.67-3.82 (m,3 η), 4_06 (s, 3 Η), 4.12-4.23 (m,1 H), 4.25-4.37 (m,1 h), 4.41-4.56 (m, 2 H), 4.76-4.90 (m,1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.08-7.16 (m, 3 H), 7.58-7.65 (m, 1 H), 7.66-7.72 (m, 2 H), 8.14 (d, J=\A Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 142768.doc -113- 201016692 509 (M+H)+; C26H35F3N403_C7H803S之分析計算值;計算 值:C, 58.22; H,6.37; N, 8.23 ;實驗值:c, 57.83; Η, 6.00; Ν,7.91。 實例4 2_[(2R)-吖丁啶-2-基甲氧基】-Ν-{(3Ε)-5-第三丁基-1-甲基-2-【(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基}_5_
(三氟甲基)苯曱醯胺 實例4A (21?)-2-{[2-({(3五)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2i?)-四氫呋喃-2-基甲基】-1,2-二氫-3好-nb嗤-3-亞基}胺甲酿基)-4-(三氟甲 基)苯氧基]甲基}吖丁啶-1-曱酸第三丁酯 向(R)-2-(羥曱基)。丫丁啶-1-甲酸第三丁酯(可如Abreo等 人,J. Mei C/zem· 1996,外,817-825 中所述而獲得;0.32 g,1.7 mmol)之THF(5 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(025 g ’ 2.3 mmol)。在環境溫度下攪拌此混合物歷時2〇分鐘, 接著經由套管添加實例1E之產物(0 24 g,〇 56 mmol)之 THF(5 mL)溶液。在環境溫度下攪拌混合物歷時6小時,接 著以飽和NaHC〇3水溶液(5 mL)使其中止反應,且用 EtOAc(5 mL)稀釋。分離各層且用Et〇Ac(3x5 mL)萃取水 層。經無水NajO4乾燥經合併之有機物,過濾,在減壓下 濃縮’且經由管柱層析(si〇2,1〇〇% Et0Ac至1〇% MeOH/EtOAc)進行純化以提供標題化合物⑺.25 g,〇 42 mmol,75%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 595 (M+H)+。
實例4B 142768.doc -114- 201016692 2-[(2R)-吖丁啶-2-基甲氧基卜Ν_{(3Ε)_5·第三丁基]曱基_ 2-[(2R)-四氫呋喃—2-基甲基Η,〉二氫_3Η_η比唑_3亞基卜5_ (三氟甲基)苯甲醯胺 向實例4Α之產物(90 mg’ 0.15 mmol)之 CH2Cl2(2 mL)溶 液中添加二氟乙酸(1 mL,1 3 mmol)。在環境溫度下授拌 此混合物歷時2小時,接著在減壓下濃縮,且經由管柱層 析(Si〇2,100% CHKlAHoa CH2Cl2:CH3〇H:NH4〇H)進 行純化。將游離胺溶解於Et〇Ac(1 mL)中且添加對曱苯磺 酸(1當量)之EtOAc溶液。在環境溫度下攪拌混合物歷時6 小時,接著在減壓下濃縮以得到呈對甲苯磺酸鹽形式之標 題化合物(25 mg ’ 〇_〇3 7 mmol , 25%產率)。4 NMR (3 00 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24-1.36 (m5 1 Η), 1.50 (s, 9 Η), 1.60-1.73 (m,1 H),1.89-1.99 (m,2 H),2.09-2.22 (m,1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.55-2.77 (m, 2 H), 3.72-3.90 (m, 2 H), 4.01-4.10 (m, 2 H), 4.10-4.14 (m5 3 H), 4.17-4.28 (m, 1 H), 4.48-4.60 (m, 3 H), 4.65-4.78 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.97-8.02 (m? l H) ; MS (DCI/NH3) m/z 495 (M+H)+。 實例5 Ν-{(3Ε)·5_第三丁基甲基_2_[(2R)四氫呋喃·2基曱基】_ 1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基}-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-(三
氟曱基)苯甲醯胺 實例SA 142768.doc -115 - 201016692 2-[2-(苯甲氧基)-2-甲基丙氧基】-TV-{(3五)-5-第三丁基-1-甲 基-2-[(2i?)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3丑-吡唑-3-亞 基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺 向 2-(苯曱氧基)-2-曱基丙-1-醇(Matrix Scientific,0.20 g,1.1 mmol)之THF(5 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(1 Μ於 THF中,2.1 mL,2.1 mmol)。在環境溫度下攪拌此混合物 歷時2 0分鐘,接著經由套管添加實例1E之產物(0.3 g, 0.702 mmol)之THF(5 mL)溶液。在環境溫度下攪拌混合物 歷時6小時。以飽和NaHC03水溶液(5 mL)使混合物中止反 應且用EtOAc(5 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3x5 mL)萃 取水層。經無水Na2S04乾燥經合併之有機物,過濾,在減 壓下濃縮,且經由管柱層析(Si02,50%己烷/EtOAc,接著 100% EtOAc,接著 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以 得到標題化合物(0.4 g)。MS (DCI/NH3) m/z 5 88 (M+H)+。
實例5B N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-(三 氟甲基)苯甲醯胺 每次藉由N2逆流沖洗使實例5 A之產物的乙醇(7 mL)溶液 脫氣,達3次。添加Pd/C(0_074 g,0.070 mmol),藉由 N2逆 流沖洗使混合物再次脫氣,接著將混合物置於氳氣氛圍 (氣球,1 atm)下。在環境溫度下攪拌混合物歷時16小時, 但反應並不完全且因此使其再繼續反應96小時。藉由N2逆 流沖洗使混合物脫氣,接著經由矽藻土過濾,且在減壓下 142768.doc -116- 201016692 >辰縮渡液。藉由HPLC(Hitachi 7000系列HPLC系統,在驗 性條件下(緩衝液(〇·1 M NHUHCO3水溶液,用ΝΗβΗ調節 至pH 1〇)中之9〇%梯度的cH3cn,歷經15分鐘,在Waters Xteira RPig ’ 5 m,250x4.6 mm 管柱(1 mL/min)上))純化該 物質以得到標題化合物(0.21 g,0·42 mmol,61 %產率)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s, 6 H), 1.42 (s, 9 H), 1.62-1.91 (m, 3 H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 3.66-3.81 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.03 (s, 2 H), 4.17 (dt, /=12.6, 6.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.24-4.34 (m, 1 H), 4.54 (dd, J=15.3, 3.0 Hz, 1 H), 6.14-6.30 (m, 1 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=S.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 498 (M+H)+; C25H34F3N303之分析計算 值;計异值.C, 60.35; H,6.89; N, 8.45 ;實驗值:C, 60.52; H, 6.98; N, 8.38 ° 實例6
]\-{(3£)-5-第二丁基-1-甲基-2-[(2只)-四氫吱兔_2-基甲基】_ 1,2·二氫-3H-吡唑-3-亞基}·2-[(1,1-二氧離子基四氫噻吩_3_ 基)甲氧基】-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 實例6A 四氫噻吩-3-甲醇1,1_二氧化物 在-10°C下,向四氫噻吩-3-甲酸1,1_二氧化物(Enamine, 1 g,6.1 mmol)之THF(20 mL)溶液中添加4_曱基嗎琳(067 mL,6.1 mmol)。攪拌混合物歷時1分鐘,接著逐滴添加氣 甲酸乙酯(〇_58 mL,6.1 mm〇l)。在_1(^下攪拌此混合物 142768.doc -117- 201016692 歷時15分鐘,接著經由石夕藻土過濾’且在$它下經由注射 器逐滴添加濾液至NaBH4(0.52 g,13.7 mmol)於水(1〇 mL) 中之混合物中。在添加完成之後移除冰浴,且在環境溫度 下稅拌混合物歷時2小時。以飽和ΝΗβΙ水溶液(1 〇 mL)使 混合物中止反應且用EtOAc(10 mL)稀釋。分離各層且用
EtOAc(3x5 mL)萃取水層。經無水Na2S04乾燥經合併之有 機物,過濾且在減壓下濃縮以得到標題化合物(〇 22 g), 該化合物無需進一步純化即使用。MS (DCI/NH3) m/z 168 (M+NH4)+。
實例6B N-{(3E)-S-第三丁基-l_甲基_2_[(2R),氫呋喃_2_基甲基]_ 1,2·二氫-3H-吡唑-3·亞基}·2-[(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3_ 基)曱氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向實例6Α之產物(〇·22 g,1_5 mmol)之THF(10 mL)溶液 中添加第三丁醇鉀(1 Μ於THF中,2.9 mL,2.9 mmol)。在 環境溫度下攪拌此混合物歷時20分鐘,接著經由套管添加 實例1E之產物(0.42 g ’ 〇·98 mmol)之THF(5 mL)溶液。在 環境溫度下攪拌混合物歷時6小時。以飽和NaHC03水溶液 (5 mL)使混合物中止反應且用EtOAc(5 mL)稀釋。分離各 層且用EtOAc(3x5 mL)萃取水層。經無水Na2S04乾燥經合 併之有機物’過濾’在減壓下濃縮,且經由管柱層析 (Si02 ’ 50% 己烷/EtOAc,接著 100% EtOAc,接著 9:1 :〇.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以提供標題化合物(0.33 g, 0.59 mmo卜 61%產率)。'η NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 142768.doc •118· 201016692 1.18 1.33(m,lH),l.44(s,9H),1.64-l.92(m,4H),l_94- 2.03 (m, 1 H),2.12-2 29 1 m w im, 1 H), 2.31-2.47 (m, 1 H), 2.90-3.07 (m, 2 H), 3.09-3.29 (m, 3 H), 3.67-3.81 (m, 2 H), 3.88 (s5 2 H), 4.06-4.24 (m, 3 H), 4.32-4.57 (m, 1 H), 6.92 (d, /=8.3 Hz, 1H), 6.98 (d,J=1.2 Η2,ΐΗ)) ? 49 (dd, J=8.5? 2.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, /=2.0 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z ⑽C26h34F3N3〇^分析計算值;計算值:c, 56_〇〇; H,6.15; N,7.54 ;實驗值:C,56·20; H, 6.25; N, 7.41。 實例7 N- -噻二唑-2(3H)-亞基]-2-(二氣甲基)苯甲酿胺 [(2Z)-3-丁基 _5-第三丁基_134 [(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基】_5_
實例7A N-(5-第三丁基·1,3,4-嘆二 唑_2_基)-2-氟_5_(三氟曱基)苯甲 醯胺 在吖下向5-第三了基_1,3,4_嗟二唾_2_胺(157§1〇 mm〇1)及2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯氯(2 27 g, 1〇麵〇1)之 CH2C12 (45 mL)溶液中逐滴添加三乙胺(1 7社,12 mmol) ’且使反應升溫至環境溫度且攪拌丨2小時。接著以 水、鹽水洗滌混合物’用MgS04乾燥,過濾且在減壓下濃 縮以得到3.2 g標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+。
實例7B iV-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基_ι,3,4-噻二唑-2(3丑)-亞基卜2- 142768.doc •119· 201016692 氟-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 用峨化四丁銨(11 mg,〇·〇3 mmol)、四丁基硫酸氫銨(10 mg’ 0.03 mmol)及碘化四乙銨(u mg,0.04 mmol)處理實 例 7A 之產物(348 mg,1 mmol)、1-碘丁烷(551 mg,3 mmol)及碳酸鉀(276 mg,2 mmol)於曱苯(25 mL)中之混合 物’且使所得混合物回流丨4小時。以水、鹽水洗滌混合 物’用MgS〇4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析 純化殘餘物且用己烷_Et〇Ac(2:l)溶離以得到360 mg標題化 合物。MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+。
實例7C N-[(2Z)-3_丁基-5_第三丁基_i,3,4-噻二唑·2(3Η)_亞基]-2- [(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基】_5-(三氟甲基)苯甲醯胺 用1 N第三丁醇鉀之THF(0 3 mL,0.3 mmol)溶液處理實 例7B(121 mg,0.3 mmol)及(1-曱基旅咬_2_基)曱醇(39 mg,0.3 mmol)於無水THF( 10 mL)中之混合物,且在室溫 下攪拌所得混合物歷時1小時。添加乙酸以將酸度調節至 pH 5 ’且在減壓下濃縮混合物。接著添加飽和NaHc〇3溶 液且用乙酸乙酯萃取混合物。以水、鹽水洗滌有機層,用 MgS〇4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由石夕膠層析純化殘 餘物且用EtOAc:MeOH(9:〗)溶離以得到no mg標題化合 物。1h NMR (501 MHz,吡啶-d5) δ ppm 0.88 (t,*7=7.3 Hz, 3 H), 1.23-1.38 (m, 12 H), 1.49 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 1.59-!-69 (m, 3 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 1.97-2.05 (m, 1 H), 2.18-2-25 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.69 (s, 1 H), 2.85 (d, 7=11.8 142768.doc -120^ 201016692
Hz, 1 Η), 4.15 (dd, /=10.0, 5.2 Hz, 1 H), 4.41 (t, 2 H), 4.50 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.70 (dd, 8.6,2.3 Hz, 1 H),8.53 (d,ι/=2·4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 513 (M+H)+。C25H35F3N4O2S.0.1 H20之分 析 s十具值.C,58.37,H,6.90,N,10.89。實驗值:c 57 i〇 H, 7.12 N, 10.54。 實例8 N-{(3E)_5_第二丁基-1-甲基_2_[(2R) -四氮π夫喝_2_基甲基】_ 1,2_二氫_3H_0比吐-3-亞基}-2-[(2S)-四氫"夫鳴_2·基甲氧基】· 5-(三氟甲基)苯甲醯胺 將第三丁醇鉀(0.94 mL,1 Μ於THF中)添加至0.5 mL THF中之(S)-(四氫呋喃_2_基)曱醇(0.1 g,0.98 mm〇1)中, 且揽拌混合物歷時10分鐘。添加〇.5 mL THF中之實例 1E(0.2 g ’ 0.47 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物歷時4小 時。用二氯甲烧稀釋混合物,負載於二氧化石夕上且進行層 析(Si〇2 ’ 〇%至20%甲醇/二氯曱烷(01〇/〇 nh4〇H))以得到標 題化合物(0.09 g ’ 0.18 mmol ’ 38%產率)。丨H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.66-1.81 (m, 2 H), 1.80-1.97 (m, 4 H), 1.96-2.11 (m, 2 H), 3.63-3.82 (m, 3 H), 3.83-3.93 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.97-4.07 (m, 1 H), 4.10-4.24 (m,2 H),4.25-4.40 (m, 2 H), 4.44-4.61 (m, 1 H),7.01 (d, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.48 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH3) m/z 510_3 (M+H)+。 C26H34F3N3O4.0.3 H20之分析計算值:c, 6〇 66; H, 6 77; N, 142768.doc -121 - 201016692 8.16。實驗值:C, 60.71; H,6.71; Ν, 7·76。 實例9 Ν-{(3Ε)_5-第三丁基+甲基_2-[(2R)_四氫呋喃-2_基甲基]_ 1,2-二氫-3H-吡唑_3-亞基丨_2-(四氫-2H-哌喃-4-基曱氧基)_ 5_(三氟曱基)苯曱醢胺 根據實例8中所述之程序,用(四氫_2H-哌喃-4-基)曱醇 替代(S)-(四氫呋喃_2_基)曱醇來製備標題化合物(〇〇8 g, 0.15 mmol,33%產率)。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.37-1.51 (m, 11 H), 1.68-1.93 (m, 5 H), 1.95-2.07 (m, 1 H), 2.08-2.24 (m, 1 H), 3.34-3.46 (m, 2 H), 3.65-3.82 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.92 (d5 J = 6.8 Hz, 2 H), 3.94-4.03 (m, 2 H), 4.13-4.23 (m; 1 H), 4.24-4.34 (m, 1 H), 4.43-4.56 (m, 1 H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ° MS (DCI/NH3) m/z 524.3 (M+H)。C27H36F3N304之分析計算值:c, 61.94; H, 6.93; N,8.03。實驗值:c,62 22; h,7.21; N, 7 77。 實例10 N-{(3E)-5-第三丁基·曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2基甲基】_ 1,2-二氫-3H-吡唑_3_亞基曱基吡咯啶_2基]甲 氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 根據實例8中所述之程序,用(s)_(1_甲基吡咯啶_2_基)曱 醇替代(S)-(四氫呋喃_2-基)甲醇來製備標題化合物,且進 行層析(Si02 ’〉谷劑 A-己烷:Et〇Ac:Et3N(l〇:30:1);溶劑 B· 己烧:Et〇AC:Me〇H:Et3N(10:30:10:1);以24〇 ‘自 1〇〇% 142768.doc -122· 201016692 溶劑A變成100%溶劑B ’接著為300 mL等濃度溶劑)以得到 標題化合物(〇.15 g,0.29 mmo卜 49%產率)。4 NMR (500 MHz,吡啶-d5) δ ppm 1.18 (s,9 H),1.47-1.62 (m,3 H), 1.62-1.72 (m, 2 H), 1.72-1.82 (m, 2 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 2.06-2.14 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.72-2.82 (m, 1 H), 2.91-2.98 (m, 1 H), 3.54-3.61 (m, 1 H), 3.69-3.75 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.06 (dd, J=9.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.17-4.27 (m, 2 H), 4.36 (dd, J=15.0, 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 ./ H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.4 Hz,1 H),8.45 (d,J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH3) m/z 523.3 (M+H)+。C27H37F3N4〇r〇.3 H20之分析計算值:c, 61.38; Η, 7_18; N,10.60。實驗值:c,61·44; H,7.38; H, 10.34。 實例11 N-{(3E)-5-第三丁基曱基_2_[(2R)•四氫呋喃·2基甲基]_ 1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基}_2-[(ΐ-甲基吖丁啶_3_基)甲氧 基】_5_(三氟甲基)苯甲醯胺 3-{[2-({(3斗5_第三丁基]甲基_2-[(2斗四氫咬喃_2基甲 基]],2-二氫_3/^唾亞基}胺τ醜基)4-(三氟甲基)苯 氧基】甲基}吖丁啶-1-甲酸第三丁醋 根據實例8中所述之程序,用3侦甲基)σ丫丁咬小甲酸 第一丁 S日替代(s)_(四氫。夫〶_2•基)甲醇來製備標題化合物 Μ mg,〇.13 mm〇1 ’ 54% 產率)。,h nmr (则馳, 142768.doc -123- 201016692 CDC13) δ ppm 1.42 (s,9 H),1.43 (S, 9 H),1.66-1.82 (m, 2 H),1.82-1.95 (m, 1 H), 1.95-2.11 (m, i η), 2.92-3.13 (m, 1 H), 3.65-3.82 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 4.04 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 4.12-4.21 (m, 1 H), 4.23 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 4.26-4.38 (m, 1 H), 4.42-4.57 (m, 1 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.49 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH3) m/z 595.3 (M+H)+。
實例11B N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-e9氫呋喃_2-基曱基卜 1,2-二氫-3Η-»Λ嗤-3-亞基}_2_[(l -曱基〇丫丁咬_3_基)甲氧 基】-5-(三氟曱基)苯曱醯胺 向實例11A(0.12 g ’ 0_2 mmol)中添加3 mL 37%曱醛水溶 液及6 mL 88%曱酸。在1 〇〇°C下加熱所得混合物歷時5小 時。用EtOAc稀釋混合物,以2 N NaOH、水及鹽水洗務。 合併水相且用EtOAc萃取兩次。合併有機相,用MgS04乾 燥且對殘餘物進行層析(Si02,溶劑A-己烧: EtOAc:Et3N(10:30:l);溶劑 B-己烷:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1);以 300 mL 自 100°/。溶劑 A變成 100%溶劑B,接 著為300 mL等濃度溶劑)以得到標題化合物(20 mg,0.04 mmol,20%產率)。NMR (500 MHz,吡啶-d5) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 1.52-1.62 (m, 2 H), 1.63- 1.73 (m, 1 H), 1.73-1.84 (m, 1 H), 2.24 (s5 3 H), 2.86-2.97 (m, 1 H), 3.25 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.34 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.53-3.61 (m, 1 H), 142768.doc -124- 201016692 3.68-3.75 (m, 1 Η), 3.79 (s, 3 Η), 4.20-4.25 (m, 1 Η), 4.26 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.37 (dd, J=15.3, 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H),
7.64 (dd, J=8_5, 2.4 Hz, 1 H),8.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH3) m/z 509.3 (M+H)+ 0 實例12 N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_ 1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基] 曱氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 將氫化鈉(56 mg,1.4 mmol)添加至溶解於0.5 mL二甲基 曱酸胺中之(S)-5-(經甲基)〇比洛°定-2-酮(85 mg,0.74 mmol) 中’且攪拌1 5分鐘。添加0.2 mL二甲基曱醯胺中之實例 1E(0_15 g,0.35 mmol)且在45°C下攪拌所得混合物歷時20 小時。用EtOAc稀釋混合物,以2 N NaOH、水及鹽水洗 滌。合併水相且用EtOAc萃取;合併有機層,用MgS04乾 燥,且在減壓下濃縮。對殘餘物進行層析(Si02,溶劑A-己 烷:EtOAc:Et3N(5:15:l);溶劑 B-己烷:EtOAc:MeOH:Et3N (4:12:4:1);以450 mL自100%溶劑A變成100%溶劑B)以得 到標題化合物(0.12 g,0.23 mmol,65%產率)。4 NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.44 (s, 9 Η), 1.59-1.79 (m, 3 Η), 1.80-1.95 (m, 1 Η), 1.93-2.07 (m, 1 Η), 2.12-2.28 (m, 1 Η), 2.31-2.40 (m, 2 Η), 3.63-3.84 (m, 3 Η), 3.88 (s, 3 Η), 4.04-4.21 (m, 2 Η), 4.25-4.41 (m, 2 Η), 4.53 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.50 (dd, 142768.doc -125- 201016692 J=9 = 0, 2.2 Hz,1 Η), 7·82 (s,1 H),8.01 (d,J=2.0 Hz, 1 Η)。 MS (DCI/NH3) m/z 523.3 (M+H)+。C26H33F3N4O4 0.7 H2〇 之分析計算值:C, 58.43; H, 6.47; N, 10.48。實驗值:C, 58.49; Η, 6_63; N, 10.23 ° 實例13 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_ 1,2-二氮-3H-吡唑-3-亞基卜2-{[(2R)-5-側氧基吡洛啶-2-基] 甲氧基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 根據實例12中所述之程序,用羥曱基)吡咯啶_2_ 酮替代(S)-5-(羥甲基)。比咯啶_2_酮來製備標題化合物(〇 〇7 g,0.14 mmol,240/〇產率)。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (s, 9 Η), 1-67-1.79 (m, 3 Η), 1.79-1.91 (m, 1 Η), 1.92-2.07 (m5 1 Η), 2.13-2.29 (m, 1 Η), 2.31-2.40 (m, 2 Η), 3.63-3.84 (m, 3 Η), 3.88 (s, 3 Η), 4.03-4.22 (m, 2 Η), 4.25- 4.41 (m,2 Η), 4.45-4.59 (m,1 η), 6.97 (d, J = 8.3 Hz,1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.68-7.85 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, l H) = MS (DCI/NH3) m/z 523.3 (M+H)+。 實例14 N-{(3E)_5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基]_ 1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2_[2_(25•二側氧基吡咯啶 基)乙氧基】-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 將氫化鈉(0.05 g ’ 1.2 mmol)添加至〇.3 mL二曱基甲醯胺 中之1-(2-羥乙基)吡咯啶_2,5-二酮(0.19 g,1.2 mmol)中且 142768.doc -126- 201016692 攪拌混合物歷時1 0分鐘。添加1. 〇 mL二甲基甲醯胺中之實 例1E(0.25 g,0.59 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物歷時 20小時。用EtOAc稀釋混合物,以nh4ci水溶液、水、鹽 水洗蘇,用MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。對殘餘物進行層 析(Si〇2,溶劑 A-己烷:Et〇Ac:Et3N(1〇:3〇:1);溶劑 B 己 烧:EtOAC:Me〇H:Et3N(10:30:10:l);以 300 mLi 100% 溶 劑A變成100%溶劑B ’接著為300 mL等濃度溶劑)以得到標 題化合物(25 mg,〇.〇5 mm〇i,8%產率)。iH NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.71-1.82 (m5 2 H), 1.82-1.94 (m, 1 H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 2.74 (s, 4 H), 3.68-3.82 (m,2 H),3.86 (s,3 H),3.91-3.97 (m,2 H),4.15-4.23 (m,1 H), 4.23-4.32 (m, 3 H), 4.44-4.54 (m, 1 H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.47 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.89 (d,J-2.0 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH3) m/z 551-3 (M+H)+。 實例15 N-{(3E)·5-第三丁基·L甲基_2_【(2R)四氫呋喃_2基甲基】_ 1,2-二氮-3HH3·亞基}_2_[2_(2_側氧基吡咯啶小基)乙 氧基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺 根據實例8中所述之程序,用丨_(2_羥乙基)吡咯啶_2_酮替 代(S)(四氫吱喃_2_基)曱醇來製備標題化合物,且進行層 析(Si02 ’ 溶劑 A-己燒:Et〇Ac:Et3N(1〇:3〇:1);溶劑B_己 烧· EtOAC:Me〇H:Et3N(10:30:10:l);以 450 mL 自 100% 溶 劑A變成1〇0%溶劑B,接著為3〇() mL等濃度溶劑)以得到標 題化合物(0.13 g ’ 0.24 mmo卜 41%產率)。4 NMR (300 142768.doc •127· 201016692 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.69-1.83 (m, 2 H), 1.84-1.98 (m, 3 H), 1.98-2.10 (m, 1 h), 2.32 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.62-3.67 (m, 2 H), 3.67-3.72 (m, 2 H), 3.72-3.82 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.12-4.33 (m, 4 H), 4.46-4.54 (m, 1 H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2.4 Hz,1 h)。MS (DCI/NH3) m/z 537.3 (M+H)+° C27H35F3N404之分析計算值:c, 60.44; H, 6.57; N,10·44。實驗值:C,60.28; Η, 6·49; N, 10.38。 實例16 N-{(3E)-5-第三丁基a·甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2基曱基卜 1,2-二氫-3H-吡唑 _3_亞基}_2_{【(4R)_2,2_二甲基 ^3 二氧 戊環-4-基】甲氧基卜5_(三氟甲基)苯曱醯胺 根據實例8中所述之程序,用(R)_(2,2_二曱基-二氧
戊環-4-基)曱醇替代(8)_(四氫呋喃_2_基)曱醇來製備標題化 合物,且進行層析(Si〇2,溶劑A_己烷:Et〇Ac:Et3N (10:30:1);溶劑B_ 己烷:Et〇AC:Me〇H:Et3N(l〇:30:l0:1); 以450 mL自100%溶劑A變成100%溶劑B,接著為3〇〇爪[等 濃度溶劑)以得到標題化合物(0.13 g,〇 24 mm〇i,4ι%產 率)。4 NMR (500 MHz"比咬-d5) δ ppm 】18 (s,9 h), 1.35 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 1.54-1.62 (m, 2 H), 1.64-1.72 (m, 1 H), 1.76-1.84 (m, 1 H), 3.55-3.61 (m, j H), 3.70-3.76 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.19-4.28 (m, 4 H), 4.34-4.40 (m, 2 H), 4.58-4.67 (m, 2 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7 47 (s 1 142768.doc -128- 201016692 Η), 7.63 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 〇 MS (DCI/NH3) m/z 540.3 (M+H)+ = C27H36F3N3〇5.〇.2 H20 之分析計异值:C,59.72; H, 6.75; N, 7.74。實驗值:c 59.72; H, 6_82; N, 7.75 。 實例17 N-{(3E)-5-第三丁基“曱基_2_[(2R)四氫呋喃_2基甲基卜 1,2-二氫-3H-吡唑 _3_ 亞基卜2-{2-[(4S)-2,2-二甲基 二氧 戊環-4-基]乙氧基卜5_(三氟甲基)苯曱醯胺 根據實例8中所述之程序,用(s)_2_(2,2_二甲基-二氧
戊環-4-基)乙醇替代(S)_(四氫呋喃_2_基)甲醇來製備標題化 合物’且進行層析(Si〇2,溶劑A-己烷:Et〇Ae:Et3N (10:30:1);溶劑 B-己烷:EtOAcMeOI^EqNGOJOqcM); 以450 mL自100%溶劑A變成100%溶劑B,接著為3〇〇出[等 遭度溶劑)以得到標題化合物(〇. 13 g,0.24 mmol,40%產 率)。NMR (500 MHz,D比嚏-d5) δ ppm 1.18 (s, 9 Η) 1.36 (s, 3 Η), 1.44 (s, 3 Η), 1.54-1.62 (m, 2 Η), 1.65-1.73 (m, 1 Η), 1.79 (td, J=13.3, 7.0 Hz, 1 Η), 2.10-2.15 (m, 2 Η) 3.58 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.70-3.78 (m, 2 H), 3.78-3.80 (m, 3 H), 4.20-4.29 (m, 4 H), 4.36-4.41 (m, 1 H), 4.46-4.52 (m 1 H), 4.56-4.61 (m, 1 H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H),7.62 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H),8.44 (d,J=2.1 Hz,1 H)。 MS (DCI/NH3) m/z 554.3 (M+H)+。C28H38F3N3O5 0.4 h2〇 之分析計算值:C,60.02; H,6.97; N,7.50。實驗值:c 60.04; H, 7.24; N, 7.53 ° -129· 142768.doc 201016692 實例18 N {(3E)-S_第二丁基-1-甲基_2-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲基卜 1,2_—氫-3H·吡唑 _3_亞基}_2_U(4S)_2,2_二甲基 u 二氧戊 環-4-基]甲氧基卜5_(三氟甲基)苯曱醯胺
根據實例8中所述之程序,用(S)-(2,2-二曱基q,%二氧戊 環4基)甲醇替代(s)_(四氫呋喃_2_基)甲醇來製備標題化合 物’且進行層析(Si〇2,溶劑A_己烷:Et〇Ac:Et3N (10:30:1);溶劑B-己烷:Et〇Ac:MeOH:Et3N(10:30:10:l); 以450 mL自100%溶劑A變成1〇〇%溶劑B,接著為3〇〇 mL等 浪度溶劑)以得到標題化合物(〇 1 3 g,〇.24 mmol,41 %產 率)。】H NMR (500 MHz "比唆-d5) δ ppm 1.18 (s,9 Η), 1.35 (s, 3 Η), 1.50 (s, 3 Η), 1.54-1.61 (m, 2 Η), 1.63-1.72 (m, 1 Η), 1.76-1.83 (m, 1 Η), 3.55-3.61 (m, 1 Η), 3.70-3.75 (m, 1 Η), 3.80 (s, 3 Η), 4.20-4.28 (m, 4 Η), 4.34-4.42 (m 2. Η), 4.59 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 4.62-4.67 (m, 1 H), 7.19 (d5 J=8.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H),8.49 (d,J=2.4 Hz,1 H)。MS (DCI/NH3) m/z 554.3 (M+H)+。C27H36F3N3〇5.0.4 H20之分析計算值:C, 59.36; H,6.78; N,7.69。實驗值:C, 59.38; H, 6.94; N, 7.60。 實例19 N-{(3E)_5-第三丁基-1-曱基_2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_ 1,2-二氳-3H-吡唑-3-亞基卜2-[(3-曱基氧雜環丁 _3_基)甲氧 基]-5-(三氟甲基)苯甲酿胺 將第三丁醇鉀(1.2 mL’ 1 Μ於THF中)逐滴添加至(3_甲 142768.doc -130· 201016692 基氧雜環丁- 3-基)曱醇(0.13 g,1.2 mmol)於0.5 mL預冷卻 至-40°C之THF中的溶液中,且攪拌混合物歷時1 〇分鐘。添 加1 ·0 mL THF中之實例1E(0.25 g,0.59 mmol),移除冷卻 浴且在環境溫度下攪拌混合物歷時3小時。用二氣曱烷(1〇 mL)稀釋混合物,過濾,且進行層析(si〇2,溶劑A_己烷: EtOAc:Et3N (10:30:1);溶劑 B-己烷:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30:10:1);以 450 mL 自 100%溶劑 A變成 100%溶劑B,接 者為300 mL等》辰度溶劑)以得到標題化合物(85 mg,0.1 7 mmo卜 29%產率)。NMR (500 MHz,。比啶-d5) δ ppm 1.14 (s, 9 Η), 1.46 (s, 3 Η), 1.54-1.60 (m, 2 Η), 1.62-1.70 (m, 1 Η), 1.75-1.82 (m, 1 Η), 3.55-3.60 (m, 1 Η), 3.69-3.74 (m, 1 Η), 3.78 (s, 3 Η), 4.20-4.25 (m, 3 Η), 4.33-4.40 (m, 3 Η), 4.59 (dd, J = 15.1, 3.2 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.5 1 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 〇 MS (DCI/NH3) m/z 510.3(M+H)。C26H34F3N3〇4之分析計算值:c,61 28· H 6.73; N,8.25。實驗值.C,61.24; H, 6.89; N, 8.21。 實例20 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基卜 1,2-二氫咕-3-亞基卜2-(3-羥基_3_甲基丁氧基)5_(三 氟甲基)苯f醯胺 向3-甲基丁烷-1,3-二醇(0.1 g,0.98 mm〇1)中添加第三丁 醇鉀(0.94 mL,丨MKTHF中)且攪拌1〇分鐘。添加i 2 mL THF中之實例卵.2 g’ 0·47 _〇1)且在環境溫度下擾拌混 142768.doc -131 - 201016692 合物歷時30分鐘。用二氯曱烷稀釋混合物,添加2〇 冰 乙酸且過濾所得混合物’負載於二氧化矽上且進行層析(〇_ 20°/〇 MeOH/二氯甲烷(ο」% NH4OH),900 mL以上)以得到 標題化合物(70 mg,0.14 mmol,29%產率)。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.30 (s, 6 Η), 1.41 (s, 9 Η), 1.67-1.92 (m, 3 Η), 1.94-2.09 (m, 3 Η), 3.60-3.81 (m, 2 Η), 3.85 (s, 3 Η), 4.11-4.23 (m, 1 Η), 4.23-4.33 (m, 3 Η), 4.54 (dd, J=15.1, 2.9 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 8.26 (d,J=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI/NH3) m/z 512.3 (M+H)+。C26H36F3N3O4.0.2 H20之分 析計算值:C, 60.56; H,7·13; N, 8·15。實驗值:C, 60·57; Η, 7.25; Ν, 8.12 。 實例21 Ν-{(3Ε)-5-第三丁基·1·甲基-2-【(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3Η-»比唑-3-亞基}-2-{【(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]胺 基}-5-(三氟甲基)苯甲酿胺 在微波(Explore, CEM)中,在120°C下加熱實例1Ε(1〇〇 mg ’ 0.23 4 mmol)、(S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺(71 mg,0.702 mmol)及 Et3N(71 mg,0.702 mmol)於 THF(1 mL)中之混合 物歷時1小時。將反應混合物傾入飽和NaHC03水溶液中且 用EtOAc萃取。乾燥(NaAO4)有機萃取物,過濾且濃縮。 藉由在 Waters Symmetry C8 管柱(25 mmxlOO mm,7 μπ^:ή_ 度)上,在40毫升/分鐘之流動速率下歷經8分鐘使用1 〇%至 1 0 0 %乙腈:0 · 1 %三氟乙酸水溶液之梯度(1 〇分鐘運作時間) 142768.doc -132· 201016692 進行逆相製備型HPLC來純化殘餘物以得到49 mg(4 1 %)標 題化合物。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.50 (s,9 H) 1·57'1·76 (m, 2 Η) 1.91-2.16 (m, 5 Η) 2.26-2.41 (m, 1 Η) 3.29 (dd, J=12.58, 9.51 Hz, 1 H) 3.40 (dd, /=13.20, 7.06 Hz, 1 H) 3.79-4.06 (m, 5 H) 4.16 (s, 3 H) 4.16-4.22 (m, 1 H) 4.23-4.31 (m, 1 H) 4.33-4.45 (m, 1 H) 5.03-5.14 (m, 1 H) 6.85 (d, J=9.2\ Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=8.90, 1.84 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) ; MS (ESI) m/z 509 (M+H)+ 〇 實例22
(Ε)·Ν-(5-第三丁基-1-甲基-2-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-ΙΗ-吼唑_3(2H)_亞基)_2_(((211,38)-3_甲氧基四氫呋喃-2基) 曱氧基)-5-(三氟甲基)苯f醯胺 實例22A (2R,3S)-戊烷-1,2,3,5·四元醇 將水(50 mL)及用水潤濕之Ra-Ni(5.03 g,38.6 mmol)添 加至300 mL不鏽鋼反應器中之(3S,4R)-3,4,5-三經基戊搭 (25.19 g,188 mmol)中。在 70°C下,在 800 psi(文獻 570 psi)氫氣下攪拌混合物歷時1.5小時。270 psi之壓降指示完 全轉化,且DCI-MS僅展示預期產物之離子。經由耐論 (nylon)膜過滤·混合物,用水沖洗反應器,且濃縮濾液,得 到 25_8 g標題化合物。NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.48 (m, 1 Η) 1.66-1.77 (m, 1 Η) 3.20-3.27 (m, 1 Η) 3.33 (dd, J=11.66, 6.14 Hz, 1 H) 3.38-3.59 (m, 4 H) 4.25-4.33 (m, 3 H) 4.40 (d,/=5.22 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 137 (M+H)+。 142768.doc .133· 201016692
實例22B (2R,3S)-2-(經甲基)四氫吱喃_3_醇 使實例22A之產物(25.8 g,190 mm〇l)與單水合4_甲基苯 磺酸(710 mg,3.73 mmol)之混合物回流,且使用迪恩斯 達克裝置(Dean-Stark apparatus)來移除水與曱苯之共沸混 合物。在回流4小時之後,冷卻反應混合物且用固體 NaHC03 (3.9 mmol)處理以中和酸催化劑,接著藉由過淚 移除固體物質。在95-98 C下,在0.6托之壓力下蒸顧濾液 且收集呈無色油狀之餾份(15_3 g,68%)。4 NMR (400 MHz,DMS〇-d6) δ ppm 1.63-1.74 (m, 1 H) 1.84-1.98 (m,1 H) 3.28-3.35 (m, 1 H) 3.52-3.59 (m, 1 H) 3.69-3.82 (m, 2 H) 4.00-4.08 (m, 1 H) 4.57 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 4.82 (d5 •7=3.99 Hz,1 H)。
實例22C (2R,3S)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)四氳呋 喃-3-醇 在室溫下,用4,4·-氣(笨基)亞甲基雙甲氧基苯(5〇5 g, 14.9 mmol)處理實例 22Β(1·6 g,13.54 mmol)之吡啶(2〇 mL)溶液歷時12小時。在真空下移除溶劑。以ch2c12稀釋 殘餘物’且用飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。經MgS〇4乾燥有 機物’過濾且濃縮。藉由使用Analogix® Intelliflash280TM (Si〇2 ’ 0-1 00%乙酸乙酯/己烷)之管柱層析純化殘餘物以得 到 4.25 g(75%)標題化合物。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ ppm 1.73 (d, J=3.99 Hz, 1 H) 1.84-1.94 (m, 1 H) 2.09-2.22 142768.doc -134- 201016692 (m, 1 Η) 3.08 (dd, J=9.51, 6.14 Hz, 1 H) 3.25 (dd, J=9.51, 4.60 Hz, 1 H) 3.78 (s, 6 H) 3.84-3.90 (m, 1 H) 3.97 (dd, /=8.29, 5.52 Hz, 2 H) 4.26-4.32 (m, 1 H) 6.78-6.86 (m, 4 H) 7.17-7.24 (m, 1 H) 7.27-7.36 (m, 6 H) 7.39-7.46 (m, 2 H)。
實例22D (2R,3S)-2-((雙(4-甲氧基苯基苯基)甲氧基)甲基曱氧 基四氫吱% 用 NaH(60%)(88 mg,2.2 mmol)處理實例 22C 之產物(620 mg,1.47 mmol)之DMF(5 mL)溶液。在室溫下攪拌混合物 歷時10分鐘。向混合物中逐滴添加碘甲烷(251 mg,丨57 mmol)。在室溫下攪拌反應物歷時12小時。以水使反應混 合物中止反應且用EtOAc萃取。經MgS〇4乾燥有機物,過 遽且濃縮。藉由使用 Analogix® Intelliflash280TM (Si〇2, 0-1 00%乙酸乙酯/己烷)之管柱層析純化殘餘物以得到574 mg(90°/〇)標題化合物。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.91-2.02 (m, 2 Η) 3.09 (dd, J=9.82, 5.52 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=9.S2, 4.91 Hz, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.78 (s, 6 H) 3.81-3.93 (m, 2 H) 3.94-4.06 (m, 2 H) 6.77-6.87 (m, 4 H) 7.16-7.23 (m, 1 H) 7.26-7.37 (m, 6 H) 7.40-7.48 (m, 2 H)。
實例22E ((2R,3S)-3-甲氧基四氫呋喃-2-基)甲醇 用單水合4-甲基苯磺酸(570 mg,3 mmol)處理CH2C12 (10 mL)及 MeOH( 1 0 mL)中之實例 22D之產物(2.6g,6 mmol)。 142768.doc -135- 201016692 在室溫下攪拌混合物歷時i小時。以過量玢#中和混合 物。移除溶劑且藉由使用Analogix® Intelliflash280TM (Si〇2 ’ 0_5〇% MeOH/乙酸乙酯)之管柱層析純化殘餘物以 知到 580 mg(73°/〇)標題化合物。NMR_ (400 MHz,CDC13) δ ppm 1.85 (t,《7=6.14 Hz,1 Η) 1.95-2.03 (m, 2 Η) 3.35 (s,3 H) 3.56-3.65 (m,1 H) 3.71-3.78 (m, 1 H) 3.82 (dd,《7=8.29, 4.30 Hz, 1 H) 3.85-3.93 (m, 2 H) 3.95-4.02 (m, 1 H) 〇
實例22F (E)-N-(5·第二丁基甲基四氫呋喃_2基)曱基> 1H-吡唑-3(2H)-亞基)_2_(((2R,3S)_3_f氧基四氫呋喃_2基) 甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 使用貫例1F中所述之方法來處理實例1£及實例22E之產 物以知到私題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz,cDci3) & 1.42 (s, 9 Η) 1.69-1.79 (m, 2 Η) 1.92 (m, 4 Η) 2.07-2.18 (叫 1 H) 3 32 (S,3 H) 3.67-3.80 (m, 2 Η) 3.86 (s, 3 Η) 3.83 3.92 (m, 1 H) 3.93-4.03 (m, 2 H) 4.07-4.13 (m, 1 H) 4·13 4.25 (m,3 H) 4.30 (dd, /=15.34, 5.52 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J 15.34, 3.07 Hz, 1 H) 6.94-7.04 (m, 2 H) 7.47 (dd, J 8.59, 2.45 Hz, 1 H) 7.89 j=2.15 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 540 (M+H)+。 實例23 第二丁心甲基_2_【(2R)_四氫咬响基甲基】_ I,2-—氫-3H-吡唑亞基卜2川2R)四氫呋喃_2基甲基]胺 基)-5-(三氟曱基)苯甲醢胺 142768.doc -136- 201016692 使用實例21中所述之方法來處理實例⑶之產物及 氮咬响-2-基)甲胺以得到標題化合物D ]H nmr (400 MHz, CDC13) δ ppm 1·42 (s,9 Η) 1.65-1.80 (m,4 Η) 1.79-1.98 (m, 3 Η) 1.98-2.09 2 H) 3.33 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 3.67- 3.82 (m, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.91 (dd, /=13.50, 6.44 Hz, 1 H) 4.12-4.27 (m, 2 H) 4.36 (dd, 7=15.04, 5.22 Hz, 1 H) 4.55 (dd, J=15.65, 3.07 Hz, 1 H) 6.68 (d, 7=8.59 Hz, 1 H) 6.96-6.98 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=8.90, 2.15 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) ; MS (ESI) m/z 509 (m+h)+。 實例24
(Ε)-Ν·(5-第三丁基+甲基四氫呋喃_2_基)甲基)_ 1Η-吡唑-3(2Η)-亞基)_2_(((2R,3R)_3_氟四氫呋喃_2基)甲 氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 實例24A (E)-N-(5_第二丁基甲基四氫呋喃_2基)甲基卜 1H-吼唑-3(2H)-亞基)_2_(((2R,3R)_3_氟四氫呋喃_2_基)甲 氧基)-5-(三氟曱基)苯甲醯胺
在-78 C下,用三氟化二乙胺基硫(DAST)(5〇8 mg , 3 14 mmol)逐滴處理實例22C之產物(1丨g , 2 62 mm〇1)之 CHzCl2 (10 mL)溶液。使反應升溫至室溫歷時12小時。以 飽和NaHC〇3水溶液使反應混合物中止反應且用CH2Cl2萃 取。乾燥(NajCU)有機萃取物,過濾且濃縮。藉由使用 Analogix® InteUiflash28〇TM (Si〇2,己烷中之〇_1〇〇% 乙酸 乙酯)之管柱層析純化殘餘物以得到標題化合物。lH NMR 142768.doc * 137- 201016692 (400 MHz, CDC13) δ ppm 2·05-2·27 (m, 2 H) 3.32 (dd, J=9.21, 6.14 Hz, 1 H) 3-35-3.43 (m, 1 H) 3.79 (s, 6 H) 3.84-3.95 (m, 2 H) 4.03 (dii, ^=15-96? 8.59 Hz, 1 H) 5.20 (d, -/=55.54 Hz, 1 H) 6.77-6.86 (m, 4 H) 7.17-7.23 (m, 1 H) 7.24-7.30 (m, 2 H) 7.3 卜7·38 (m,4 H) 7.44-7.49 (m, 2 H)。
實例24B ((2R,3R)-3_氟四氫*夫喊-2-基)甲醇 使用實例22E中所述之方法來處理實例24A之產物以得 到標題化合物及呈未經分離之副產物形式之(S)_(2,5·二氫 呋喃 _2-基)f,°1HNMR(400 MHz,CDCl3)3ppm2.02-2.42 (m, 2 Η) 3.51-3.79 (m, 1 Η) 3.81-3.94 (m, 3 Η) 4.03-4.15 (m,1 Η) 5.24 (d,*7=59.84 Hz, 1 H)。
實例24C (Ε)-Ν-(5-第三丁基-1-甲基四氫呋喃_2_基)曱基)_ 1H-口比唾_3(2H)_亞基)_2_(((2R,3R)_3_氟四氫呋喃·2_基)甲 氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 使用貫例1F中所述之方法來處理實例丨E及實例24B之產 物以知到標題化合物D(4〇〇 MHz, cdC13) δ ppm 148 (S,9 H) 1·83~1·^6 (m> 2 H) 2.08-2.42 (m, 3 H) 3.70 (dd, J-14.12, 7.06 Hz, 1 H) 3 8〇 (dcj5 j=i3.5〇5 6 75 Hz, 1 H) 3.97-4.15 (m, 4 H) 4 2〇 (s, 3 H) 4.34-4.46 (m, 1 H) 4.48-4.60 (m, 1 H) 4.59^4.77 (m, 2 H) 5.13 (d, 7=21.79 Hz, 1 H) 5.35 (d, /=54.62 H2, 1 H) 6.89-6.94 (m, 1 H) 7.19 (d, J 8'90 Hz, 1 H) 7·77 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 8.26-8.34 (m, 1 142768.doc 138- 201016692 Η) ; MS (DCI/NH3) m/z 528 (M+l)+。 實例25 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(211)_四氫呋喃_2_基甲基】· 1.2- 二氫-3Η-"比唑-3-亞基}_2_[(2S)-2,5-二氫呋喃-2-基甲氧 基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺 在形成實例24C之過程中獲得呈獨立產物之標題化合 *°1HNMR(400 MHz,CDCl3)5ppml.49(s,9H)1.53-1.65 (m, 1 Η) 1.82-1.96 (m, 2 Η) 2.10-2.29 (m, 1 Η) 3.64- 3.85 (m, 2 Η) 4.18 (m, 2 Η) 4.20 (s, 3 Η) 4.32-4.43 (m, 1 Η) 4.64-4.71 (m, 2 Η) 4.66-4.81 (m, 1 Η) 5.22 (d, 7=15.34 Hz, 1 H) 5.29-5.37 (m, 1 H) 5.86 (d, J=7.36 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=6.14 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.36 Hz, 2 H) 8.19 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 508 (M+l)+。 實例26 N-{(3E)-5-第三丁基-i_甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2基甲基卜 1.2- 二氫-3Η-»Λ唑-3-亞基}-2-{甲基[(2S)-四氫呋喃_2_基甲 基]胺基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 用 NaH(60%)(15.7 mg ’ 0.4 mmol)處理實例 21之產物(100 mg’ 0.2 mmol)之DMF(5 mL)溶液且在室溫下攪拌混合物 歷時1 0分鐘。向混合物中逐滴添加碘曱烷(3 i mg,〇 22 mmol)且在室溫下攪拌反應物歷時12小時。以水使反應混 合物中止反應且用EtOAc萃取。乾燥(Na2S04)有機萃取 物,過滤,濃縮且藉由在Waters Symmetry C8管柱(40 mmx 142768.doc _ no 201016692 1 00 mm,7 μιη粒度)上’在7〇 mL/min之流動速率下歷經1 5 分鐘使用10%至1 〇〇%乙腈:乙酸銨(丨〇 mM)之梯度進行 HPLC來進行純化以提供標題產物。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.67-1.97 (m, 8 H) 3.04 (s, 3 H) 3.31 (dd, 7=13.20, 6.75 Hz, 1 H) 3.45 (dd, /=14.42, 4.30 Hz, 1 H) 3.64-3.85 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 4.04-4.21 (m, 2 H) 4.38 (dd, 7=15.34, 5.83 Hz, 1 H) 4.58 (dd, /=15.65, 4.30 Hz, 1 H) 6.96 (d, 7=8.90 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.40 (dd, >8.90,2.15 Hz, 1 H) 7.83 (d, /=1.84 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 523 (M+l)+ 〇 實例27 N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)_i_甲基-l,2-二氫-3H-°比唾-3-亞基]-2-[(2S)-四氫呋喃_2_基甲氧基]-5-(三氟甲基)
苯甲醢胺 實例27A 1-(環丙基甲基)肼-1,2-二甲酸二第三丁酯 在環境溫度下’向環丙基曱醇(7.15 mL,90 mmol)、朋·-1,2_ — 甲酸二第三丁醋(6.30 g,27.1 mmol)及三苯膊(28.5 g’ 109 mmol)於THF(l〇〇 mL)中之混合物中逐份添加(E)_ 二氮烯-1,2-二曱酸二第三丁酯(25 g,109 mmol)。濃縮反 應混合物且使其靜置隔夜。慮出所沈殿之白色固體 (PPh3〇)且藉由急驟層析(石夕膠,5-25°/。梯度的EtOAc/己烧) 純化濾液以產生27.5 g(96°/。)標題化合物。
實例27B 142768.doc •140· 201016692 (環丙基甲基)肼二鹽酸鹽 在環境溫度下攪拌實例27A(27.5 g,96 mmol)及4 M HC1 於二噁烷(80 mL)中之混合物歷時4小時。藉由過濾收集白 色固體沈澱物,以乙醚洗滌,且乾燥以產生15.3 g標題化 合物。NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.22-0.34 (m, 2 Η), 0.46-0.58 (m, 2 Η), 0.91-1.06 (m, 1 Η), 2.79 (d, */=7.12 Hz, 2 Η), 5.91 (s,5 Η) ; MS (DCI) m/z 87 [M+H]+。
實例27C 3-第三丁基_i_(環丙基甲基)_ih-吡唑-5-胺鹽酸鹽 使實例27B(13.5 g,85 mmol)及4,4-二曱基-3-側氧基戊 腈(11.69 g’ 93 mmol)於乙醇(50 mL)中之混合物在90。(3下 回流6小時。在減壓下濃縮混合物且將乙酸乙酯(20 mL)添 加至殘餘物中。過濾白色固體沈澱物,以乙醚洗滌,且乾 燥以產生17.5 g(90%)呈白色固體狀之標題化合物。1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.42-0.54 (m, 4 H), 1.16- L27 (m,1 H), 1.28 (s,9 H),4.02 (d,/=7.12 Hz, 2 H),5.53 (s, 1 H), 6.91 (s, 2 H), 14.05 (s, 1 H) ; MS (DCI) m/z 294 [M+H]+。
實例27D N-(3-第三丁基^•(環丙基曱吡唑-5_基)_2 2,2三氟 乙醯胺 在環境溫度下,向實例27C(13 g,56.6 mmol)及吡咬 〇8·31 mL,226 mmol)於 CH2C12 (150 mL)中之混合物中逐 /商添加2,2,2-三氣乙酸酐(15.73 mL,113 mmol)。在環境溫 142768.doc -141 - 201016692 度下攪拌混合物歷時2小時,且接著添加水(20 mL)及 CH2C12 (20 mL)。以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌有機 層,且濃縮。藉由層析(矽膠,1〇_6〇%梯度的EtOAc/己烷) 進行純化以得到4.35 g(88°/。)標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.21-0.33 (m, 2 H), 0.38-0.49 (m, 2 H), 1.04-1.16 (m, 1 H), 1.23 (s, 9 H), 3.82 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 11.31 (S, 1 H) ; MS (ESI) m/z 289 [M+H] + , 287 [M-H] 〇
實例27E (E)-N-(5-第三丁基·2-(環丙基甲基)-l-曱基-1H-«比唑-3(2H)-亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺 在微波中’在1 50°C下加熱實例27D( 11.6 g,40 mmol)及 硫酸二曱酯(20.2 g,160 mmol)於曱苯(10 mL)中之混合物 歷時3 0分鐘。濃縮混合物且藉由急驟層析(矽膠,1 〇_6〇〇/0 梯度的MeOH/Et3N(10:l)/EtOAc)進行純化以產生6.6 g(54.4%)標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 0.41-0.53 (m, 4 H), 1.15-1.27 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 3.98 (s, 3 H), 4.20 (d, J-7.12 Hz, 2 H), 6.70 (s, 1 H) ; MS (ESI) m/z 304 [M+H] +,302 [M-H]。
實例27F 5-第三丁基-2-(環丙基曱基)-1-甲基-1H-吡唑-3(2H)-亞胺 在 50°C 下攪拌實例 27E(6.37 g,2 1 mmol)及 6 N NaOH水 溶液(20 mL)於MeOH(100 mL)中之混合物隔夜,且接著在 減壓下濃縮。藉由CHaCh (30 mLx3)萃取殘餘物且以鹽水 142768.doc -142- 201016692 洗滌經合併之有機層,且濃縮以產生3 _8 g(87%)呈白色固 體狀之標題化合物。〗H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37-0.44 (m, 2 Η), 0.47-0.54 (m, 2 Η), 1.07-1.20 (m, 1 Η), 1.29-1.36 (m, 9 H)} 3.78 (s, 3 H), 4.10 (d, J=6.1A Hz, 2 H), 5.60 (s,1 H),7.19 (s,1 H) ; MS (+DCI) zw/z 208 [M+H]+。
實例27G iV-[(3£:)-5-第三丁基_2_(環丙基甲基)甲基-二氫_3仏 吼唑-3-亞基】-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向實例 27F(3_52 g,17 mmol)之 CH2C12 (50 mL)溶液中依 次逐滴添加三乙胺(7.1 mL,51 mmol)、2-氟-5-(三氟甲基) 苯曱醯氯(3.85 g,17 mmol),且在環境溫度下攪拌混合物 歷時2小時。添加水(2〇 mL)及CH2C12 (20 mL),且以鹽水 洗滌有機層,且濃縮。藉由急驟層析(矽膠,5-40%梯度的 MeOH/Et3N(10:l)/EtOAc)進行純化以得到 6.3 g(93°/〇產率) 標題化合物。1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm0·42-0.56 (m, 4 Η), 1.15-1.29 (m, 1 Η), 1.36-1.45 (m, 9 Η), 3.95 ( (s, 3 Η), 4.24 (d5 /=7.14 Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 7.33-7.43 (m, 1 H), 7.70-7.78 (m, 1 H), 8.12 (dd, /=6.74, 2.38 Hz, 1 H) ; MS (+DCI) m/z 398 [M+H]+。
實例27H Ν-[(3Ε)·5-第三丁基-2·(環丙基曱基)-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基】-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基】-5-(三氟曱基) 苯甲醢胺 向(S)-(四氫呋喃-2-基)曱醇(102 mg’ 1.0 mmol)之 THF(8 142768.doc -143- 201016692 mL)溶液中依次逐份添加第三丁醇鉀(丨12 mg,} 〇 mmol)、實例27G(1 99 mg,0.501 mmol)。在環境溫度下攪 拌混合物歷時2小時,以飽和NH^C 1水溶液使其中止反應且 藉由EtOAc(3x 10 mL)萃取。在減壓下濃縮經合併之有機 層。藉由急驟層析(石夕膠,10-60%梯度之MeOH/Et3N (10:l)/EtOAc)進行純化以產生156 mg(65%)標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.41-0.51 (m, 4 Η), 1.11-1.25 (m, 1 Η,) 1.37-1.44 (m, 9 Η), 1.65-1.99 (m, 4 Η), 3.58-3.67 (m, 1 Η), 3.70-3.82 (m, 1 Η), 3.90 (s, 3 Η), 3.98- 4.03 (m, 2 Η), 4.09-4.20 (m, 3 Η), 6.79 (s, 1 Η), 7.15 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.55 (dd, /=8.53, 2.58 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2.38 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 480 [M+H] + , 478 [M-H] ° 實例28
N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃_2-基甲基卜 1,2-二氫-3H·吡唑-3-亞基}-3-氣-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲 氧基]-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 實例28A ^^{(3五)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2及)-四氫〇夫味-2-基甲基]-i,2·二氫-3/ί-"比唾-3-亞基}·3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 根據實例1E中所述之程序’用3-氯-2-氟-5-(三氟曱基)苯 曱醯氯替代2-氟-5-(三氟曱基)苯曱醯氣來製備標題化合 物’從而提供呈白色固體狀之標題化合物。1h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 Η), 1.65-1.98 (m, 4 Η), 3.56-3.68 (m, 1 Η), 3.69-3.81 (m, 1 Η), 3.93 (s, 3 Η), 4.14-142768.doc -144· 201016692 4.25 (m, 1 Η), 4.30-4.47 (m, 2 Η), 6.83 (s, 1 Η), 7.99-8.16 (m, 2 Η) ; MS (ESI) w/z 462 [M+H] + , 460[M-H]。
實例28B N-{(3E)·5·第三丁基_1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基】· 1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_3_氣_2_【(2S)_四氫呋喃_2_基甲 氧基】-S-(三氟甲基)苯甲醯胺 根據實例27H中所述之程序,以58.8%產率自〇(四氫 呋喃-2-基)曱醇及實例28A製得標題化合物。1η NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.39 (s, 9 Η), 1.61-1.98 (m, 8 Η), 3.56-3.67 (m, 2 Η), 3.68-3.78 (m, 2 Η), 3.91 (s, 3 Η), 3.95-4.05 (m, 1 Η), 4.04-4.20 (m, 3 Η), 4.31-4.39 (m, 2 Η), 6.81 (s, 1 Η), 7.73 (d, 7=2.38 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=2.38 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 544 [M+H] + , 542[M-H]。 實例29 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基hl噻二唑 _2(3H)_亞基】_2_ {[(2S)-1-甲基"比咯啶-2-基】甲氧基卜5-(三氟甲基)苯甲醢胺 向(S)-(l-甲基吼咯啶-2-基)曱醇(〇_177 mL,1.5 mmol)之 THF(5 mL)浴液中添加 60% NaH(62 mg,1.5 mmol)且授拌 混合物歷時10分鐘。添加實例7B之產物且在環境溫度下擾 拌反應混合物歷時8小時。以NH4C1水溶液使混合物中止反 應,用EtOAc萃取,以鹽水洗滌有機層,用MgS〇4乾燥且 移除溶劑。使用 Analogix® Intelliflash280™ (〇-1〇〇/0 MeOH/CHsCl2)來純化殘餘物以得到標題化合物(i 9〇 mg)。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3 142768.doc -145 - 201016692 Η), 1.22-1.38 (m, 2 Η), 1.39 (s, 9 Η), 1.49-1.71 (m, 3 Η), 1.73-1.87 (m, 2 Η), 1.87-2.00 (m, 1 Η), 2.17 (q, J=8.6 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.55-2.68 (m, 1 H), 2.82-3.02 (m, 1 H), 3.89-4.17 (m, 2 H), 4.34 (t, /=7.1 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。MS (ESI/NH3) m/z 499 (M+H)+。C24H33F3N402S之分 析計算值:C,57.81; H, 6.67; N, 11.24。實驗值:C,5 7.70; H, 6.71; N, 11.19。 實例30 N-【(3E)-5-第三丁基-2-(4-氟苯甲基)-1-甲基-l,2-二氫-3H-*比嗤-3-亞基]-2-[(2S)_四氫《夫喃-2-基甲氧基]-5-(三氟曱基)
苯甲醢胺 實例30A 3-第三丁基-1-(4-氟苯甲基)_ih-吡唑-5-胺 向(4-氟苯曱基)拼二鹽酸鹽(ίο g,4.7 mmol,Matrix)之 乙醇(2 mL)溶液中添加4,4-二曱基-3-側氧基戊腈(0.6 g, 4.7 mmol,Aldrich)。在85它下攪拌2小時之後,冷卻反應 混合物’濃縮,用乙酸乙酯(1〇 mL)稀釋且以飽和NaHC03 (10 mL)洗蘇。用乙酸乙醋(2χι〇 mL)萃取水層。經無水 NazS〇4乾無經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮以 獲得 1.3 g(99°/〇)標題化合物。ms (ESI) m/z 248 (M+H)+。
實例30B N-(3-第三丁基-1-(4-氟苯曱基)_1H_0比唑_5_基)_2_氟_5_(三 氟甲基)苯甲醯胺 142768.doc -146- 201016692 向實例30A(0.7 g,2·6 mmol)之四氫0夫π南(20 mL)溶液中 添加2-氟- 5-(三氟甲基)苯曱醯氣(0.46 mL,3.1 mmol, Aldrich)及吡啶(0.62 mL,7.6 mmol)。在 60°C 下攪拌 16小 時之後’冷卻反應混合物且以飽和NaHC03 (20 mL)使其中 止反應。用乙酸乙酯(3x30 mL)萃取水層。經無水Na2S04 乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由使 用 Analogix® Intelliflash280TM(SiO2,0-25% 乙酸乙 |旨/二氯 曱烷)之管柱層析純化殘餘物以得到0.75 g(67%)標題化合 物。MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+。
實例30C 7V-[(3五)-5-第三丁基·2·(4·氟苯甲基η•甲基·1}2二氫_3丑· 吡唑-3-亞基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 如關於實例1E所述來處理實例30B及硫酸二甲酿以獲得 標題化合物。MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+。
實例30D Ν·[(3Ε)-5·第三丁基-2-(4_氟苯甲基)小甲基q,2_二氫_3h_ 吡唑-3-亞基]-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基卜S_(三氟甲基) 苯甲醯胺 如關於實例1F所述來處理實例3〇C、(S)-(四氫咬味_2_ 基)甲醇(Julich對掌性溶液)及第三丁醇鈉以獲得標題化合 物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s,9 H), 1.57-1.76 (m5 2 H), 1.75-1.96 (m, 2 H), 3.55-3.63 (m, ! H), 3.67-3.75 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.97 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.99-4.09 (m, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 6.87 (s, 1 142768.doc -147- 201016692 Η), 7·07-7,39 (m, 5 Η), 7.55 (dd,J=8,7,2.6 Hz,1 Η), 7·66 (d, ·7=2.5 Hz, 1 Η) ; MS (ESI+) m/z 534 (Μ+Η)+。 實例31
Ν-{(3Ε)-5-第三丁基-1-甲基_2-[(3_甲基-4,5-二氫異噁嗤-5-基)曱基】-1,2·二氫-3Η-»·比唾-3-亞基}-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基】-5-(三氟曱基)苯甲醯胺 實例31A 1-烯丙基-3-第三丁基-1H-吡唑-5-胺 如關於實例30A所述來處理烯丙基肼(70%水溶液, Wako)及4,4-二曱基-3-側氧基戊腈(Aldrich)以獲得標題化 合物。MS (ESI+) m/z 180 (M+H)+。
實例31B N-(l-烯丙基-3-第三丁基-1H-吡唑-5-基)-2-氟-5-(三氟曱 基)苯甲醯胺 如關於實例30B所述來處理實例31A及2-氟-5-(三氟曱基) 苯曱醯氯以獲得標題化合物。MS (ESI + ) m/z 370 (M+H)+ 〇
實例31C iV-[(3方)-2-烯丙基-5-第三丁基小甲基山】-二氫吡唑-3-亞基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如關於實例1E所述來處理實例3 1B及硫酸二曱酯以獲得 標題化合物。MS (ESI + ) m/z 384 (M+H)+。
實例31D TV-[(3五)-5-第三丁基·1·曱基_2丙_2_稀小基山2_二氫_3丑- 142768.doc -148- 201016692 0比唾-3-亞基]-2-1(25)-四氫咬喃-2-基甲氧基】_5_(三氟甲基) 苯甲醯胺 如關於實例1F所述來處理實例31C、(S)-(四氫咬喊_2_ 基)曱醇(Julich對掌性溶液)及第三丁醇鈉以獲得標題化合 物。MS (ESI + ) m/z 466 (M+H)+。
實例31E N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(3-甲基-4,5-二氫異噁唑_5· 基)甲基】-I,2-二氫-讯-吼唆-3-亞基}-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基曱氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向(E)-乙醛肟(28 mg,0.47 mmol,Aldrich)之氣仿(6 mL)溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(101 mg,〇 % mm〇1, Aldrich)及吡啶(5 μΙ〇。在室溫下攪拌5小時之後,將實例 31D(44 mg ’ 0.1 mmol)及三乙胺(48 mg,0.47 mm〇i)添加
至反應混合物中。在室溫下攪拌16小時之後,以水(5 mL) 使反應混合物中止反應。用二氯甲烷(3 χ丨〇 mL)萃取水 層。經無水NajCU乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓 下濃縮。接著藉由使用 Anal〇gix® intemfiash280TM (;Si〇2, 5-100%溶劑A/溶劑B ’其中溶劑a為三乙胺/MeOH/EtOAc (0.1/1/1)且溶劑B為己烷)之管柱層析純化殘餘物。iH NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 Η), 1.67-1.78 (m,2 H), 1.80 (s, 3 H), 1.82-2.01 (m? 2 H), 2.82-3.10 (m, 2 H), 3.58-3.66 (m, 1 H),3.73 (q,7=7 〇 Hz,i H), 3 85 (s,3 H), 3.93-4-04 (m, 2 H), 4.05-4,16 (m,i h), 4.34 (d,/=4.9 Hz, 2 H), 4.74-4.88 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.15 (d, 7=8.9 Hz, 1 142768.doc •149· 201016692 Η), 7.55 (dd, J=9.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.1 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+。 實例32 N-I(2Z)-5-第三丁基-3_[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基]-1,3-噁 唑-2(3H)-亞基]-2_{[(2S)-1-甲基"比咯啶-2-基]曱氧基}-5-(三
氟甲基)苯曱醯胺 實例32A (R)-N_((四氫呋喃-2-基)甲基)氰胺 經10分鐘向溴化氰(2.2 g,20.8 mmol)及無水Na2C03 (4.2 g’ 39·6 mmol)於無水乙醚(30 mL)中之經授拌混合物 (冷卻至-20°C與-10°C之間)中添加(R)-(四氫-呋喃-2-基)-甲 胺(Aldrich)(2.0 g,19.8 mmol)。在-20°C 至-lOt:下再繼續 攪拌1_5小時。接著過濾混合物且濃縮以提供2.21 g標題產 物。]VIS (ESI) m/z 127 (M+H)+。
實例32B (R)-5-第三丁基-3-((四氫呋喃基)甲基)噁唑_2(3H)_亞胺 將實例32A(2.35 g,18.63 mmol)、1-漠--3,3-二曱基丁-2_ 酮(2.52 mL,18.63 mmol)及碳酸鉀(2.57 g,18.63 mmol)於 2-丁酮(75 mL)中之混合物加熱至8(rc隔夜。將混合物傾入 水中’且用乙酸乙酯萃取(2次)。經Na2S04乾燥經合併之 有機萃取物’過濾,在減壓下濃縮以得到標題化合物。 MS (ESI) m/z 225 (M+H)+ °
實例32C AM(2Z)-5-第三丁基-3-[(2Λ)-四氫呋喃-2-基甲基】 142768.doc •150- 201016692 唑-2(3开)-亞基]-2-氟-5-(三氟曱基)笨甲醯胺 在80°C下加熱實例32B(2 g,8.92 mmol)、水合1H-苯并 [d][l,2,3]三嗤-1-醇(1.37 g,8.92 mmol)、N1-((乙基亞胺 基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(1.71 g, 8.92 mmol)、2-氟-5-(三氟曱基)苯曱酸(1.86 g,8.92 mmol)及三乙胺(1.86 mL,13.37 mmol)於 30 mL THF 中之 混合物歷時12小時。將混合物冷卻至室溫,用EtO Ac稀 釋,以NaHCCh洗滌,經MgSCU乾燥且濃縮。藉由以〇2急 驟層析(己烧:EtOAc,0至50%)純化殘餘物以得到標題化 合物。MS (ESI) m/z 415 (M+H)+。
實例32D N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基】-L3-嚼 唾-2(3H)-亞基】-2_{[(2S)-1-甲基《比嘻咬-2-基】甲氧基卜5-(三 氟甲基)苯甲醢胺 向(S)-(l-甲基吼咯啶-2-基)甲醇(Aldrich)(0.860 mL, 7.24 mmol)於15 mL THF中之溶液中添加第三丁醇鈉(〇 696 g,7_24 mmol)。在22°C下攪拌反應物歷時20分鐘。將反應 物冷卻至5 C且添加貫例32C(1.5 g ’ 3.62 mmol)於5 mL THF中之溶液。在5 °C下攪拌反應物歷時2小時,接著在 22°C下攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑。用二氯曱烧溶解 殘餘物’以NaHCCh洗滌,經NajO4乾燥且濃縮。藉由使 用 Analogix® Intelliflash280™ (溶劑 a=CH2C12;溶劑 b=3 N NH3/MeOH:CH2Cl2 (1:9);經約30分鐘之運作時間以 A:B(100:0)變為A:B(0:100)進行溶離)之Si〇2急驟層析純化 142768.doc -151 - 201016692 殘餘物以得到標題化合物。NMR (300 MHz, CDC13) δ PPm 117 (s,9 Η), 1.53-1.98 (m, 8 Η), 1.97-2.15 (m,2 H), • " * 5 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.62-2.81 (m, 1 H), 3.07 (ί’/-8·ΐΗζ,ΐΗ),3.62(άί!,·/=14·1,7.6Ηζ,1Η),3·72-3·94 (m,2 H),4.01-4.21 (m, 2 H), 6.53 (s,1 H),6·96 (d, J~8'8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J-2.0 Hz, 1 h) ; MS (ESI) m/z 511 (M+H)+。 實例33 N_U2Z)_5,5-二曱基_3_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱基噻唑 咬_2_亞基卜2-U(2S)-l-甲基吼咯啶-2-基】甲氧基}·5-(三氟 甲基)笨甲醯胺 實例33Α (S)-2-((l_甲基π比咯啶_2_基)曱氧基)_5_(三氟甲基)苯甲腈 白(S)-(l-曱基σ比咯咬_2_基)曱醇(5_2 g,45.1 mmol)於25 mL THF中之溶液中添加氫化鈉(197〇 g,49·3 mm〇1)。在 22 C下授拌反應物歷時2〇分鐘且添加5 rnL THF中之2 -规-5 _ (—氟甲基)本曱猜(Aldrich)(8.54 g ’ 45.1 mmol)。在 22°C 下 祝拌反應物歷時3小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶 解於乙醚中’以鹽水、水洗滌,用硫酸鎂乾燥,且濃縮以 得到標題化合物。MS (ESI) m/z 285 (M+H)+。
實例33B (S)-2-((l-甲基咕咯啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸 將實例33 A(11.66 g ’ 41 mmol)溶解於乙醇中且添加15 mL水。在4〇°C下加熱反應物,接著添加氫氧化鈉(7 58 142768.doc -152- 201016692 mL,1 44 mmol),繼而分成4份,每份間隔1小時添加過氧 化氫(7.09 mL,123 mmol)。將反應物在40°C下再加熱4小 時。藉由LC/MS監測反應且在幾乎所有的腈均轉化為醯胺 之後,依次添加氫氧化納(6.49 mL,123 mmol)、10 mL 水。在80°C下加熱反應物歷時12小時。蒸發乙醇且添加 100 mL水。以乙鍵(25 mLx2)洗務溶液。以6 N HC1將水溶 液中和至pH 7且蒸發水。使沈澱物懸浮於乙醇(150 mL) 中,將溶液加熱至60°C,且過濾。濃縮溶液;添加曱苯且 在減壓下蒸發以得到標題產物;MS (ESI) m/z 304 (M+H)+。
實例33C (R)-5,5-二曱基-3-((四氫呋喃-2-基)曱基)噻唑啶-2-亞胺 將2,2-二曱基硫雜環丙烷(689 mg,7.82 mmol)、實例 32A(986 mg,7.82 mmol)及碳酸鉀(1.08 g,7.82 mmol)於 2 - 丁酮(1 5 mL )中之混合物加熱至8 0 °C隔夜。將混合物傾入 水中,且用乙酸乙酯萃取(2次)。經Na2S04乾燥經合併之 有機萃取物,過濾,在減壓下濃縮以得到標題化合物。 MS (ESI) m/z 215 (M+H)+。
實例33D N-{(2Z)-5,5-二曱基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,3-噻唑 啶-2-亞基}-2-{[(2S)-l-甲基吼咯啶-2-基】曱氧基}-5-(三氟 曱基)苯甲醯胺 在80°C下加熱實例33C(700 mg,3.27 mmol)、水合1H-苯 并[d][l,2,3]三唑-1-醇(500 mg,3.27 mmol)、Nl-((乙基亞 142768.doc -153 - 201016692 胺基)亞曱基)-N3,N3-二曱基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(626 mg’ 3.27 mmol)、實例 33B(991 mg’ 3.27 mmol)及三乙胺 (683 μί ’ 4_90 mm〇i)於16 mL THF中之混合物歷時12小時。 將混合物冷卻至室溫,用EtOAc稀釋,以NaHC03洗滌,經
MgS〇4乾燥且濃縮。藉由使用 Analogix® Intelliflash280™ (溶劑 A=CH2C12 ;溶劑b=3 N NH3/MeOH:CH2Cl2 (1:9);經約 25分鐘之運作時間以A:B(1〇〇:〇)變為A:B(〇:1〇〇)進行溶離) 之Si〇2急驟層析純化殘餘物以得到標題化合物;Nmr (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.51 (s, 3 H), 1.54 (s5 3 H), 1.56-2.16 (m, 8 H), 2.23-2.37 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.71-2.89 (m, 1 H), 3.02-3.16 (m, 1 H), 3.47-3.61 (m, 2 H), 3.67 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 3.70-3.82 (m, 1 H), 3.82-4.30 (m, 5 H), 6.99 (d, /=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.13 (d,J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 500 (M+H)+。 實例34 2-[(第三丁胺基)氧基】-7V_[(2Z)_3-丁基-5-第三丁基-^扣噻 二唑-2(3好)-亞基]_5_(三氟甲基)苯曱醯胺 向N苐一 丁基輕胺(藉由以飽和碳酸氫鈉溶液中和市售 N-第三丁基羥胺乙酸鹽(Aldrich)且用乙醚萃取游離鹼來製 備)(1.79 g ’ 20 mmol)及實例 7B(41 g,1〇 mm〇1)之無水 THF(50 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(THF中之i N溶液)(i5 mL,15 mmol)’且在4(rc下攪拌反應混合物歷時⑼小時。 在減壓下移除溶劑且使殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶。 以鹽水洗蘇有機層,用MgS〇4乾燥,過濾且在減壓下濃 142768.doc -154- 201016692 鈿。藉由矽膠層析純化殘餘物且用己烷:乙醚(丨7:3)溶離 以提供3·5 g標題化合物。丨H NMR (3〇〇 MHz,DMS〇_d〇 δ ppm 0.92 (t,·7=7.3 Ηζ,3 Η), 1.12 (s, 9 Η),1.25-1.42 (m, 11
Η), 1.72-1.94 (m, 2 Η), 4.36 (t, J^lΛ Hz, 2 Η), 7.34 (s, 1 Η), 7.69-7.87 (m, 2 Η), 8.12 (d, J=2A Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 473 (M+H)+。c22H31F3N402S之分析計算 值:C,55.92 H,6.61 N, 11.86。實驗值:C,55.91 H,6.54 N, 11.84 。 實例35 iV-[(22>3-丁基-5-第三丁基_i,3,4_嗟二嗤 _2(3丑)亞基]-2-{(2Z)-2_[(6-甲基吡啶_2_基)亞甲基】肼基卜5_(三氟甲基)苯 甲醯胺 向來自貝例205A之(Z) -異構體(238 mg,1.01 mmol)及實 例7B(240 mg,0.6 mmol)於無水DMSO(15 mL)中之混合物 中添加固體第三丁醇卸(100 mg,0.89 mmol),且在90°C下 攪拌所得混合物歷時1 6小時。添加水且用EtOAc萃取混合 物。以水、鹽水洗滌乙酸乙酯層,用無水MgS04乾燥,過 濾,且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物且用2:1 己烧-Et20溶離以得到25 mg標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.09-1.27 (m, 2 H), 1.30-1.40 (m, 9 H), 1.54-1.76 (m, 5 H), 4.18 (t, J=1A Hz, 2 H), 6.93 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.10-7.28 (m, 3 H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H),8.20 (d, J=2.0 Hz,1 H) ; MS (ESI + ) m/z 5 19 (M+H)+。 142768.doc •155- 201016692 實例36 N_{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3H-咕唑-3-亞基卜2-{[(5R)-5-甲基四氫呋喃-2-基] 甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 實例36A ((5R)-5-甲基四氫呋喃_2·基)曱醇 向(R)-己-5 -稀-2 -醇(5.0 g,50 mmol,Aldrich)之氯仿 (100 mL)溶液中添加甲基三側氧基銖(VII)(〇 37 g,1 5 mmol ’ Aldrich)及過氧化氫(5.7 g,5〇 mm〇l,30% 水溶 液,Aldrich)。在室溫下攪拌16小時之後,以碳酸鉀使反 應混合物中止反應,且用乙醚(2 χ 5〇 mL)萃取。經無水
MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮以提 供 7.7 g(75%)標題化合物。MS (DCI+) m/z 134 (m+NH4)+。
實例36B N-{(3E)_5-第三丁基·基_2_[(2R)_四氫嗅喃_2基甲基】· 1,2-一虱^仏吡唑_3_亞基卜甲基四氫呋喃基] 甲氧基卜5-(三氟曱基)苯甲醯胺 ‘貫例1 F中所述來處理實例1E、實例3 6A及第三丁醇鈉 乂獲侍私題化合物 D !H NMr (3〇〇 MHz,DMS〇〇 δ ppm 1.05-1.15 (m, 3 Η) i -2〇 / 、 ^38 (s, 9 H), 1.64-2.09 (m, 8 H), 3.56- 3.66 (m, 1 H) 1 λ» 〇 „ ’ · 8'3·80 (m, i H), 3.87 (s, 3 H), 3.90-4.06 (m, 3 H), 4.08-4 20 , ·ζυ (m, 1 H), 4.21-4.28 (m, 1 H), 4.30-4.36 (m,2 H), 6.77-6.82 (m, 7·55 (dd, «/=8.8, 2.4 Hz
1 H), 7.15 (dd, J=8.5, 5.1 Hz, 1 H), 1 H), 7.66 (t, J=2.5 Hz, 1 H) ; MS 142768.doc -156- 201016692 (ESI+) m/z 524 (M+H)+。 實例37
N-{(3E)-5_第三丁基-1-甲基_2 — [(2R)_四氫呋喃_2_基甲基卜 1,2-二氫-3H-吼唾-3-亞基卜2-{[(5S)-5-甲基四氫呋喃-2-基I 甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酿胺 實例37A ((5S)-5-甲基四氫呋喃_2_基)甲醇 如實例36A中所述來處理市售(8)_己_5_烯_2_醇(Aldrich)、 甲基三側氧基銖(VII)(Aldrich)及過氧化氫(Aldrich)以提供標 題化合物。MS (DCI+) m/z 134 (M+NH4)+。
實例37B N-{(3E)_5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基卜 1,2-二氫_3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(5S)-5-甲基四氫呋喃-2-基] 曱氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例1F中所述來處理實例1E、實例3 7 A及第三丁醇鈉 以獲得標題化合物。4 NMR (300 MHz,DMSO-A) δ ppm 1-03-1.16 (m, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.64-2.10 (m, 8 H), 3.57- 3.66 (m, 1 H),3.68-3.80 (m,1 H),3.87 (s,3 H), 3.95-4.05 (m, 2 H), 4.06-4.29 (m, 3 H), 4.28-4.37 (m, 2 H), 6.76-6.82 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1 H), 7.55 (dd, 7=9.0, 2.2 Hz,1 H), 7.63-7.69 (m, 1 H) ; MS (ESI + ) m/z 524 (M+H)+。C27H36F3N304之分析計算值·· C,61.94; H,6.93; N,8.03 ;實驗值:c,61.56; H, 6.88; N, 7.91。 實例38 142768.doc -157- 201016692 Ν·{(3Ε)-5-第三丁基·1_甲基-2-[(2R)-四氫呋喃_2·基甲基】_ 1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基}-2-(吡啶-2-基甲氧基)-5-(三氟甲 基)苯甲醯胺 將第三丁醇鉀溶液(0.94 mL ’ 1 Μ於THF中)添加至吡咬_ 2-基曱醇(0_11 g,〇·98 mmol)之 THF(0.5 mL)溶液中,且攪
拌混合物歷時10分鐘。添加實例1E(0 2 g,〇 47 mm〇1)2 THF(0.8 mL)溶液且在環境溫度下攪拌混合物歷時!小時。 以二氯甲烧(1 0 mL)稀釋混合物且添加冰乙酸(5〇 μΕ)。濃 縮所得溶液且藉由層析(Si〇2 ’溶劑Α=己烧:EtOAc:Et3N (1.3:0.1),溶劑 b=己烧:EtOAc:MeOH:Et3N(l:3:l:0.1), 以450 mL自100%溶劑A變成75%溶劑B/溶劑Λ梯度,接著 為1 80 mL等濃度溶劑)純化殘餘物以得到標題化合物(〇. J 5 g ’ 0.29 mmo卜 62%產率)。巾 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.38 (s, 9 Η), 1.60-1.75 (ms 3 Η), 1.75-1.84 (m, 1 Η), 3.54-3.63 (m, 1 Η), 3.67-3.76 (m, 1 Η), 3.87 (s, 3 Η), 4.08-4.17 (m, 1 Η), 4.24-4.38 (m, 2 Η), 5.29 (s, 2 Η), 6.83 (s, 1 Η), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, 3 = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.55- 8.58 (m, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 517.2 (M+H)+ 〇 實例39 N-K3E)-5-第三丁基_2](2R)_四氫呋喃_2_基甲基】異噁唑_ 3(2H)-亞基]•曱基吡咯啶_2_基]甲氧基}_5_(三氟 曱基)苯甲酿胺 142768.doc -158· 201016692
實例39A (R)-4-甲基苯磺酸(四氫呋喃·2·基)甲酯 在環境溫度下’經5分鐘向(四氯呋喃-2-基)曱醇(1.〇 g ’ 9.8 mmol)於 CH2C12(3 mL)&σ比咬(3 mL)中之溶液中逐 份添加4-曱基苯-1-磺醯氣(2 〇 g,ι〇 3 mmol)。在環境溫 度下授拌混合物歷時16小時,接著藉由添加5% HC1水溶液 (10 mL)來中止反應。分離各層且用ch2C12 (3x5 mL)萃取 水相。經無水NaJCU乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在 減塵下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,75%己烷/Et〇Ac)純化 殘餘物以得到標題化合物〇 7 g ’ 6.8 mmol,69%產率)。 MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+及 274 (M+NH4)+。
實例39B (R)-5-第三丁基-2-((四氫呋喃_2_基)甲基)異噁唑·3(2Η)_亞胺 將5-第三丁基異噁唑-3_胺(1 g,71 mm〇1)與實例 39A(1.7 g,6.8 mmol)於1.5 mL DMF中之溶液的混合物升 /m至85 c且在85 c下攪拌70小時。將混合物冷卻至環境溫 度,在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,5〇%己院/Et〇Ac , 接著10% CHsOH/EtOAc)純化殘餘物以得到標題化合物 (0.48 g,1.2 mmol ’ 17%產率)。廳(DCI/:NH3) _ 225 (M+H)+。
實例39C (S)-2-((l-甲基吡咯啶·2_基)曱氧基)_5_(三氟f基)苯曱酸 向(s)-(l-曱基吼洛咬-2-基)曱醇(3 49 mL,29 4 mm〇1)之 THF(50 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(39 2 ,39.2 142768.doc -159- 201016692 mmol)。在環境溫度下搜拌混合物歷時3()分鐘,接著經由 套管添加2-氟_5_(三氟甲基)笨曱酸曱酯(435 g,196 mmol > Widdowson, D. A.; Wilhelm, R. Chem. Commun., 2003,578-579)之THF(10 mL)溶液。在環境溫度下攪拌混 合物歷時4小時’接著以飽和NaHC〇3水溶液(i〇 mL)使其 中止反應,且用EtOAc(10 mL)稀釋。分離各層且用
EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2S〇4乾燥經合併之有 機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2, 5 0〇/〇 己烷 /EtOAc ,接著 100% EtOAc,接著 9:1:0.1 EtOAc/MeOH/Et3N)進行純化以得到(s)-2-(( 1 -甲基吡咯啶_ 2-基)曱氧基)-5-(三氟曱基)苯甲酸甲酯·· 2-(((S)-l -甲基。比 咯啶-2-基)曱氧基)-5-(三氟曱基)苯曱酸(1-甲基D比咯啶_2_ 基)甲酯:(S)-2-((l -曱基。比咯啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲 基)苯曱酸第三丁酯之約1:1:1混合物。 將此混合物溶解於EtOH(50 mL)中且添加30% KOH水溶 液(10 mL)。將混合物升溫至45°C且攪拌2小時,接著冷卻 至環境溫度且在減壓下部分濃縮。用Et20稀釋混合物且分 離各層。將水相酸化至約pH 5,用CH2C12與異丙醇之4:1 混合物萃取,且濃縮有機萃取物以獲得標題化合物(2.8 g,以47%產率自2-氟-5-(三氟甲基)苯曱酸甲酯獲得)。MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+。
實例39D 1^_【(3£)-5-第三丁基_2-[(211)-四氫呋喃-2-基甲基1異噁唑-3(2H)_亞基]·2-{[(28)-1·曱基吼咯啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟 142768.doc -160- 201016692 曱基)苯甲醯胺 將貫例39C(0.33 g,1.1 mmol)與亞硫醯氯(1〇 mL)之混合 升至回流(90 C )且擾拌2小時。將混合物冷卻至環境溫 度且接著在減壓下濃縮。用曱苯(i 〇 mL)稀釋殘餘物且接 著在減壓下濃縮(3次)以得到所需酸氯化物。向實例 39B(0.25 g’ L! mmol)之 THF(2〇 mL)溶液中依次添加 Et3N(0_47 mL,3 3 mm〇1)、酸氣化物。將混合物升溫至 50 C且攪拌2小時,接著在環境溫度下攪拌14小時。以飽 和NH4C1水溶液(10 mL)使混合物中止反應且用Et〇Ac(10 mL)稀釋。分離各層且用扮以以3” mL)萃取水相。經 NasSO4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。 藉由管柱層析(Si〇2,60%己烷/EtOAc)進行純化以得到標 通化合物(0.17 g’ 0.33 mmol,30%產率)。NMR (3 00 MHz, CDC13) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.70-1.84 (m, 4 H) 1.85-1.96 (m, 2 H) 1.97-2.10 (m, 2 H) 2.23-2.35 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.72-2.83 (m, 1 H) 3.03-3.14 (m, 1 H) 3.74-3.97 (m, 3 H) 4.08-4.25 (m, 2 H) 4.27-4.38 (m, 2 H) 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 510 (M+H) + ; C26H34F3N304之分析計算值:計算值:c, 61.28; H, 6.73; N,8.25 ;實驗值:C, 60.97; H, 6.94; N, 7.99。 實例40 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基卜 1,2-二氫-3H-吡唑-3·亞基}-2-(吡嗪_2_基甲氧基)_5-(三氟甲 142768.doc -161 - 201016692 基)苯曱醯胺 如實例38中所述,用°比°秦-2-基曱醇替代吼咬-2-基甲醇 來製備標題化合物(〇_〇7 g ’ 〇·13 mmol ’ 27%產率)。ιΗ NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H),1.63-1.74 (m, 3 H), 1.74-1.84 (m, 1 H), 3.54-3.63 (m, 1 H), 3.67-3.76 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.08-4.18 (m, 1 H), 4.24-4.39 (m, 2 H),5.39 (s,2 H),6.82 (s,1 H), 7.28 (d,J=8.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.60-8.62 (m, 1 H), 8.65 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.94 (d5 J=1.4
Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 518.3 (M+H)+。C26H30F3N5〇3 之分析計算值:C, 60.34; H, 5.84; N,13.53。實驗值:C, 60.35; Η, 5_90; N,13.34 ° 實例41 2-[2_[({(3Ε)-5·第三丁基·1·甲基-2-[(211)-四氫呋喃基甲 基】-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}胺基)羰基]-4-(三氟甲基)苯 氧基]乙基胺基甲酸第三丁酯 向2-羥乙基胺基曱酸第三丁酯(0.63 mL,4.1 mmo丨;)之 THF(15 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(0.76 g,6.8 mmol)。 在環境溫度下攪拌混合物歷時20分鐘,接著經由套管添加 實例1E(0.58 g ’ 1.4 mmol)之THF(5 mL)溶液。在環境溫度 下攪拌混合物歷時1小時,接著用飽和NaHC03水溶液(5 mL)稀釋,且用EtOAc(4x5 mL)萃取。經無水]Sfa2S04乾燥 經合併之有機萃取物’過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層 析(Si〇2, 100% EtOAci10% MeOH/EtOAc)進行純化以提 142768.do« -162- 201016692 供才示?ί| 化合物(0_64 g ’ 1 · 1 mmol,83% 產率)。NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.43 (s, 9 H) 1.69-1.92 (m, 4 H) 1.99-2.07 (m, 1 H) 3.46-3.55 (m, 2 H) 3.68-3.82 (m, 2 H) 3.88 (s5 3 H) 4.15-4.30 (m, 2 H) 4.33 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1 H) 6.90-6.96 (m, 1 H) 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.50 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=1.6 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 569 (M+H)+。 / 實例42 N-{(3E)-5-第三丁基·1_甲基_2-[(2R)-四氫呋喃_2-基甲基】· 1,2-二氫-3H-吡唑-3_亞基卜2-(2,3-二羥基丙氧基)_5_(三氟 甲基)苯甲醢胺 將虱化鈉於礦物油(0.19 g,4.7 mmol)中之60%分散液添 加至4-(羥甲基)-1,3-二氧戊環_2_酮(0.56 g,4.7 mmol)之二 曱基甲醯胺(1.0 mL)溶液(_4〇t)中,且攪拌混合物歷時2〇 分麵。添加貫例1E(0.2 g ’ 0.47 mmol)之二甲基曱醯胺(1 〇 s mL)溶液且使混合物升溫至環境溫度,且攪拌3小時。使混 合物在飽和NH4C1水溶液(5 mL)與乙醚(50 mL)之間分溶且 分離各相。以水及鹽水洗滌有機萃取物,用MgS〇4乾燥, 過濾且濃縮。藉由層析(Si02,溶劑A-己烷:EtOAc:Et3N (1:3:0.1) ’ 溶劑 B-己烷:EtOAc:Me〇H:Et3N(l:3:l:0.1),以 450 mL自100%溶劑A變成75%溶劑B/25%溶劑A,接著為 1 80 mL卓濃度溶劑)純化殘餘物以得到標題化合物(〇 g,0.06 mmol,13。/。產率)。NMR (500 MHz,吡啶-义)δ 142768.doc -163- 201016692 ppm 1.15 (s, 9 H), 1.54-1.60 (m, 2 H), 1.60-1.69 (m, 1 H), 1.76-1.84 (m, 1 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 3.67-3.74 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.17-4.25 (m, 3 H), 4.38 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1 H), 4.52-4.58 (m, 1 H), 4.58-4.65 (m, 2 H), 4.78 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H),
7.65 (dd, J-8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 500.3 (M+H)+。 實例43 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)_E9氫呋喃-2_基甲基】-1,2·二氮比峻-3-亞基比咬基甲氧基)_5-(二氣甲 基)苯甲醯胺 如實例3 8中所述,用°比。定_ 3 -基曱醇替代°比°定-2 -基曱醇 來製備標題化合物(0.17 g,0.33 mmol ’ 70%產率)。4 NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.59-1.72 (m, 3 H), 1.72-1-84 (m, 1 H), 3.54-3.63 (m, 1 H), 3.67-3.75 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.06-4.14 (m, 1 H), 4.22-4.36 (m, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.34-7.45 (m, 1 H), 7.55-7.63 (m, 1 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.84-7.97 (m, 1 H), 8.52 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 1.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 517.3 (m+H)+0 C27H31F3N403之分析計算值:c,62·78; H,6·〇5; N, 10.85。 實驗值:C, 62.66; H,6.16; N, 10.75。 實例44 N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_24(2R)-四氫呋味-2-基甲基l· 142768.doc -164- 201016692 1,2-二氩-3H-吼嗅-3-亞基卜2-({(SS)-2_側氧基·3_【(1Κ)小苯 基乙基】-1,3-噁唑啶-S-基}甲氧基)_5_(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例38中所述,用(S)-5-(羥曱基苯基乙基) 噁唑啶-2-酮替代吡啶-2-基甲醇來製備標題化合物(〇3 g, 0.48 mmol ’ 82。/。產率)。4 NMR (5〇〇 MHz,吡啶-⑹ δ ppm 1.18 (s, 9 Η), 1.47 (d, J=7.〇 Hz, 3 H), 1.53-1.61 (m, 2 H), 1.68-1.76 (m, 1 H), 1.77-1.84 (m, 1 H), 3.46 (dd, J=8.7, 6.6 Hz, 1 H), 3.57 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.67-3.75 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.24 (m, 1 H), 4.29-4.38 (m, 2 H), 4.46 (dd, J=15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 5.02-5.08 (m, 1 H), 5.29 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 8.52 (d, J=2.4 Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 629.4 (M+H)+。 實例45 Ν-{(3Ε)-5·第三丁基甲基_2_【(2R)_W氫呋喃_2基甲基卜 1,2·二氫比唑_3_亞基}_2_{2_[(甲磺醯基)胺基】乙氧基}_
5_(三氟甲基)苯甲醯胺 實例45A 2-(2-胺基乙氧基)_斤_丨(3五)_5第三丁基^甲基_2_[(2及)四 氣咬喃_2_基甲基】-1,2-二氫-3丑-吡唑-3-亞基卜5-(三氟甲基) 苯甲醯胺 在%境溫度下’向實例41(〇 63 g」mmol)之CH2C12 (5 mL)溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL,26.0 mmol)。在環境 142768.doc •165· 201016692 溫度下授拌混合物歷時3小時,接著在減壓下濃縮。藉由 管柱層析(Si02,50% EtOAc/己烷至 100% EtOAc 至 9:1:〇」 EtOAC:Me〇H:Et3N’ 接著 9:1:(M CH2Cl2:Me〇H:NH4〇H)進 行純化以得到標題化合物(〇 5〇 g,i 〇 mm〇1 , 96%產率)。 MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+。
實例45B N-{(3E)_5_第二丁基一甲基_2_[(2R)四氫呋喃_2_基甲基】_ 1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2-{2-【(甲磺醢基)胺基]乙氧基}_ 5-(三氟甲基)苯甲酿胺 向實例45A(0.20 g,0.43 mmol)之THF(7 mL)溶液中依次 添加 Et3N(0.13 mL,0.94 mmol)、甲烷磺醯氯(50 μ[,〇 65 mmol)。在環境溫度下擾拌混合物歷時16小時,接著用飽 和NaHC03水溶液(5 mL)稀釋,且用EtOAc(4x5 mL)萃取。 經無水NajO4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下 濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,50%己烷/EtOAc,接著1 〇〇〇/〇 EtOAc,接著 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到 標題化合物(60 mg,0.11 mmol,26%產率)。NMR (3 00 MHz,CDCl3)Sppml.44(s,9H)1.67-l_91(m,3H)1.97- 2.09 (m, 1 Η) 2.89 (s, 3 Η) 3.46 (dd, J=4.8 Hz, 2 H) 3.68-3.79 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.12-4.23 (m, 1 H) 4.31-4.36 (m, 3 H) 4.54 (dd, J=15.3, 3.0 Hz, 1 H) 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.54 (dd,J=8.1, 2.2 Hz, 1 Η) 8·07 (d, J=2.4 Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 547 (M+H)+。C24H33F3N405S 之分析計算值:計算值:C,52.74; H,6_09; N,10.25 ;實 142768.doc -166- 201016692 驗值:C: 52_49; Η, 6.23; N,10.18。 實例46 N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)-1-甲基-i,2-二氫-3Η· 吼唾-3-亞基卜2-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向°比嗪-2-基曱醇(55 m’g ’ 0.5 mmol)之THF(4 mL)溶液中 添加第三丁醇鉀(11〇 mg,1 ·〇 mm〇l)。搜拌丨〇分鐘之後, 將實例27G(100 mg,0.25 mmol)逐份添加至反應混合物 中。在環境溫度下授拌混合物歷時2小時,以飽和nh4C1水 溶液使其中止反應且用EtOAc(3xlO mL)萃取。在減壓下濃 細經合併之有機萃取物。藉由急驟層析(石夕膠,〇_3〇%梯度 的 MeOH/Et3N(10:1)/CH2C12)進行純化以提供 61 mg(47%)標 題化合物。iH NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 0.34-0.49 (m,4 Η), 1.08-1.24 (m,1 H),1.33-1.44 (m, 9 Η), 3.90 (s, 3 H), 4.15 (d, J=1A Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.77 (d, /=2.4 Hz, 1 H), 8.56-8.70 (m, 2 H), 8.93 (d, J=\A Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 488 (M+H)+ 〇 實例47 N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲基卜 1,2-二氫-3H-吼唑-3-亞基}-2_[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基】_ 5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例38中所述,用2_(2-乙氧基乙氧基)乙醇替代吡啶_ 2-基曱醇來製備標題化合物(0.13 g,〇 24 mm〇1,51〇/〇產 率)。NMR (500 MHz,。比啶 〇 δ ppm 】12 ⑴ J=7 〇 142768.doc -167- 201016692
Hz, 3 H),1.19 (s,9 Η), 1.54-1.62 (m,2 H),1.65-1.73 (m,1 H), 1.75-1.84 (m, 1 H), 3.42 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.54-3.56 (m,2 H),3.57-3.61 (m,1 H),3.70-3.75 (m, 3 H),3.80 (s, 3 H), 3.91-3.94 (m, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 4.34-4.37 (m, 2 H), 4.37-4.41 (m,1 H), 4.60 (dd, J = 15.l,3.2 Hz,1 H),7.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.59-7.62 (m, 1 H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) w/z 542.3 (M+H)+。 C27H38F3N3〇5之分析計算值:c,59.88; H,7·07; N,7.76。 實驗值:C,59_78; H,7_12; N, 7.66。 實例48 N_{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)_四氫呋喃-2-基甲基]-I,2-二氫_3H-吡唑_3_亞基卜2_[2_(2_侧氧基咪唑啶·^基)乙 氧基】-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 將一氯甲烧添加至1-(2-經乙基)咪唾咬_2_酮(75%水溶液) 中,分離各相且用MgS〇4乾燥有機萃取物,過濾且在減壓 下辰細。用曱苯(1 〇 mL)稀釋殘餘物且在減壓下濃縮(3 次),且接著如所述加以使用。在·2〇t下,向1(2_羥乙基) 咪唑啶-2-酮(0.15 g,K2 mm〇1)KTHF(1 5 mL)中之懸浮液 中添加氫化鈉(0.09 g,2·3 mmol,礦物油中之6〇%分散 液)。20分鐘之後,添加實例1E(〇 2层,〇 47匪〇i)之 THF(0.8 mL)溶液,在環境溫度下攪拌混合物歷時2〇小 時。使混合物在飽和NACi水溶液(3 mL)與乙酸乙酯(5〇 mL)之間分溶且分離各相。以水及鹽水洗滌有機萃取物, 用MgS〇4乾燥,過濾且濃縮。藉由層析(Si〇2,溶劑A_己 142768.doc -168- 201016692 烷:EtOAc:Et3N(l :3:0.1),溶劑 B-己烷:EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0.1),以 450 mL 自 100%溶劑 A變成 ι〇〇%溶劑 b,接 者為1 8 0 mL %濃度溶劑)純化殘餘物以得到標題化合物 (0.12 g,0.22 mmol,48%產率)。NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.37 (s, 9 Η), 1.66-1.78 (m, 3 Η), 1.79- 1.92 (m, 1 Η), 3.12 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 3.36 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.42-3.50 (m, 2 H), 3.57-3.66 (m, 1 H), 3.69-3.78 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.09-4.19 (m, 3 H), 4.28-4.34 (m, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.57
(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 538.3 (M+H)+ 0 實例49 Ν-{(3Ε)·5-第三丁基_1·曱基_2-[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基】_ 1,2·二氫-3H-咐唑-3-亞基}-2-{2-[(環丙基磺醯基)胺基]乙 氧基}-5-(三氟甲基)苯曱酿胺 將環丙烷確醯氣(Matrix Scientific,0.045 g,0.32 mmol)添加至實例 45A(〇15 g,〇 32 mm〇1)之 THF(5 mL)溶 液中,接著添加Et3N(0.13 mL,0.96 mm〇1)。在環境溫度 下攪拌混合物歷時1小時,接著用二氯甲烷(15 mL)稀釋且 以水及鹽水洗滌。用MgS〇4乾燥有機萃取物,過濾且濃 縮。藉由層析(Si〇2,溶劑a=己烷:EtOAc:Et3N〇:3:〇」), 溶劑 B=己烷:EtOAc:Me〇H:Et3N〇:3:1:〇 υ ;以 3〇〇 社自 100%溶劑Α變成1〇〇%溶劑Β,接著為18〇 mL等濃度溶劑) 純化殘餘物以得到標題化合物(〇〇7 g,〇 12 mm〇1,38%產 142768.doc •169· 201016692 率)。NMR (500 MHz,。比啶-c?5) δ ppm 0.84-0.91 (m, 2 Η), 1.22 (s, 9 Η), 1.33-1.39 (m, 2 Η), 1.55-1.62 (m, 2 Η), 1.62-1.71 (m, 1 Η), 1.76-1.86 (m, 1 Η), 2.79-2.90 (m, 1 Η), 3.54-3.62 (m, 1 Η), 3.69-3.75 (m, 1 Η), 3.76 (s, 2 Η), 3.85 (s, 3 Η), 4.18-4.26 (m, 1 Η), 4.39 (dd, J=15.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.46 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 573.3 (M+H)+。 實例50 N_{(3E)-5 -第^丁基-1 -曱基 2-[(2R)-四風0夫鳴-2-基曱基]_ 1,2-二氫-3Η-»比唑-3-亞基}-2-{2-[(乙續醯基)胺基]乙氧基}- 5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例49中所述,用乙烷磺醯氯替代環丙烷磺醯氣來製 備標題化合物(0.07 g ’ 〇·13 mmol,39%產率)。4 NMR (500 MHz,°比°定-Α) δ ppm 1.22 (s,9 Η), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.55-1.62 (m, 2 H), 1.63-1.71 (m, 1 H), 1.77-1.86 (m, 1 H), 3.30 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 3.54-3.62 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.70-3.75 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.18-4.25 (m, 1 H), 4.38 (d, J-6.7 Hz, 1 H), 4.39-4.44 (m, 2 H), 4.62 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) w/z 561.3 (M+H)+。 實例51 142768.doc -170- 201016692 (環内基甲基)-1-甲基-1,2-二氫-3Η-η比
實例52 N-[(3E)·5-第三丁基_2 ( 唑-3-亞基]-2-(3-羥基·3
Ν-{(3Ε)·5-第三丁基甲基_2-[(2R)·四氫呋喃2基甲基]_ 1,2_二氫-3H-哒唑-3-亞基卜2_{[(2S)_5,5_二甲基四氫呋喃_ 2-基】甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 實例52A (5S)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基氧基)甲基)二氫呋喃·2(3Η)_酮 向(S)-5-(羥曱基)二氫呋喃·2(3Η)-酮(1.0 g,8.6 mmol, Acros)之二氣曱烷(10 mL)溶液中添加3,4-二氫-2H-哌鳴 (0.94 mL,10.3 mmol,Aldrich)及對甲苯石黃酸 〇比旋(0.22 g,0.86 mmol,Aldrich)。在室溫下授拌隔夜之後,以水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗務反應混合物。乾燥(Na2S04)有機萃 取物,過濾且濃縮。藉由使用Analogix® Intellinash280TM (Si02,0-1 〇〇%乙酸乙酯/己烷)之管柱層析純化殘餘物以獲 得 1-6 g(930/〇)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+NH4)+ 0 142768.doc -171 - 201016692
實例52B (2S)-5_曱基-i_(四氫_2H_哌喃_2基氧基)己烷_2,5-二醇 在〇C下’向實例52A(1.6 g,8 〇 mm〇1)之四氫呋喃(2〇 mL),谷液中逐滴添加溴化曱基鎂之乙醚(5.3 mL,16.0 mmol,Aidrich)溶液。在〇°c下攪拌反應混合物歷時4小 日寸’且接著使其升溫至室溫且攪拌隔夜。以飽和NH4C1水 洛液(5 0 mL)使反應混合物中止反應且用乙酸乙酯(3><5〇 mL)萃取。乾燥(Na2S〇4)經合併之有機萃取物,過濾且濃 縮以獲得1.8 g(97%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 23 3 (M+H)+。
實例52C (S)-(5,5-二曱基四氫吱鳴-2-基)甲醇 向實例52Β(1·8 g,7.8 mmol)之四氫呋喃(3 mL)溶液中添 加對曱苯石黃酸。比鍵(1.95 g,7.8 mmol,Aldrich)。在室溫 下攪拌隔夜之後,以水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌反應混合 物。乾燥(Na2S04)有機層,過濾且濃縮。藉由使用 Analogix® Intelliflash280TM (Si02 ’ 0-100%乙酸乙酯 /己烧) 之管柱層析純化殘餘物以獲得〇·3 g(30%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 149 (M+NH4)+。
實例52D N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2_[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_ 1,2-二氫- -亞基}-2-{[(2S)-5,5-二甲基四氮0夫味- 2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例1F中所述’用實例52C替代(Λ)-(四氫σ夫喃-2-基) 142768.doc -172- 201016692 甲醇來製備標題化合物。1H NMR (500 MHz,DMSO-Α) δ ppm 1.13 (s, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 1.59-1.78 (m, 5 H), 1.80- 1.91 (m, 2 H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 3.56-3.65 (m, 1 H), 3.69- 3.78 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.92-4.04 (m, 2 H), 4.09-4.23 (m, 2 H), 4.25-4.36 (m, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 7.14 (d, J=8.5
Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+。 實例53 Ν-{(3Ε)-5·第三丁基-1-曱基_2-[(2R)-izg氫呋喃·2·基甲基】-1,2-二氫-3Η-吼唑-3-亞基}-2·(2-環戊稀_ι·基乙氧基)_5_ (三氟甲基)苯甲醢胺 實例53Α 1-(2-羥乙基)環戊醇 用鎮(2.81 g,116 mmol)及 12 (1〇〇 mg)處理 ι,4_二漠丁烧 (10 g,46 mmol)之THF(100 mL)溶液。在室溫下攪拌混合 物歷時3小時’逐滴添加氧雜環丁 _2_酮(3.34 g,46.3 mmol)之THF(25 mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物歷時 1 2小時’接著以飽和NACl水溶液使其中止反應,且用異 丙醇/CH2C12 (l:3)(2xl00 mL)萃取。經MgS04乾燥經合併 之有機萃取物’過濾且濃縮。藉由蒸餾(95-1〇〇。〇,在〇.6 托下)純化殘餘物以提供1.1 g(l 8%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 148 (M+NH4)+。
實例53B N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-ra氫〇夫喃·2·基甲基卜 142768.doc -173 - 201016692 1.2- 二氫_3H-吡唑-3_亞基}-2-(2-環戊_1-烯-1-基乙氧基)-5- (三氟甲基)苯甲醯胺 如實例1F中所述,用實例53 A替代(/〇-(四氫呋喃-2-基) 曱醇來製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ PPm 1.41 (s, 9 Η) 1.68-1.91 (m, 5 Η) 1.93-2.06 (m, 1 Η) 2- 21-2.33 (m, 4 Η) 2.61 (t, /=8.0, 7.1 Hz, 2 H) 3.64-3.80 O, 2 H) 3.84 (s,3 H) 4.18 (t,J=7.7 Hz,3 H) 4.31 (dd, ^=15.3, 5.8 Hz, 1 H) 4.49 (dd5 J=15.3, 3.4 Hz, 1 H) 5.42 (brs, 1 H) 6.96 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.48 (d, •/=8.6 Hz, 1 H) 7.95 (s, l h) ; MS (ESI + ) m/z 520 (M+H)十。 實例54 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱基]_ 1.2- 二氫-3H·吡唑-3-亞基卜2-{[1-(曱磺醯基)吖丁啶_3_基]
甲氧基}-5·(三氟曱基)苯曱醯胺 實例54A 3- {[2-[({(3五)-5-第三丁基甲基_2_[(2/?)_四氫呋喃_2基甲 基]-1,2-二氫-3丑-吡唑-3-亞基丨胺基)羰基】_4_(三氟甲基)苯 氧基】甲基}吖丁啶甲酸第三丁酯 將第二丁醇鉀溶液(〇·94 mL,丨MmTHF中)添加至3_(羥 甲基)。丫丁。定-1-甲酸第三丁酯(〇 18 g,〇 98職〇1)之 THF(0.5 mL)溶液中,且在環境溫度下攪拌混合物歷時1〇 分鐘。添加實例1E(0.2g,〇 5mm〇1)之THF(〇8mL)溶液且 攪拌混合物歷時1小時。使反應混合物在Et〇Ac(15 與飽 和NaHC〇3 (1 mL)之間分溶。以水及鹽水洗滌有機萃取物, 142768.doc •174· 201016692 用MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由層析(si〇2,溶劑a_己 烧.Et〇Ac:Et3N(l :3:0.2),溶劑B_己烧:EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0.2) ’ 以 300 mL 自 100%溶劑 A變成 75%溶劑 B/25%溶 劑A ’接著為1 8〇 mL等濃度溶劑)純化殘餘物以得到標題化 合物(0.25 g ’ 0.42 mmol,90% 產率)。4 NMR (500 MHz "比啶 〇 δ ppm 1.19 (s,9 H),1.48-1.51 (m, 9 H), 1.55-1.63 (m, 2 Η), 1.64-1.71 (m, 1 Η), 1.75-1.83 (m, 1 Η), 3.00 (m, 1 Η), 3.59 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.70-3.75 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 2 H), 4.04-4.10 (m, 2 H), 4.20-4.25 (m, 1 H), 4.26 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.37 (dd, J=15.3, 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.48 (d, J-2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 595.3 (M+H)+。
實例54B 2·(吖丁啶-3-基甲氧基五)_5_第三丁基]甲基_2_ [(2及)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2·二氫_3丑-吡唑_3_亞基卜5· (三氟曱基)苯甲醯胺 將二氟乙酸(0.65 mL,8.4 mmol)添加至實例54Α(〇 25 g,0.42 mmol)之二氣甲烷(2.〇 mL)溶液中且在環境溫度下 攪拌溶液歷時2小時。在減壓下移除溶劑。用Et〇Ac稀釋殘 餘物且在減壓下濃縮兩次。用Et〇Ac稀釋殘餘物,經無水 ΚΑ〇3乾燥,過濾。在減壓下移除溶劑以得到標題化合物 (0.21 g ’ 0.42 mmo卜 1〇0%產率)。巾 NMR (5〇〇 ΜΗζ,吡 142768.doc -175· 201016692 啶-c/5) δ ppm 1.23 (s,9 H),1.62-1.70 (m,2 H),1.71-1.79 (m, 1 H), 1.90-1.98 (m, 1 H), 2.84-2.92 (m, 1 H), 3.59-3.66 (m, 1 H), 3.74-3.81 (m, 1 H), 3.87-3.91 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.25 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 4.31 (qd, J=6.9, 3.2 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J=15.3, 7.0 Hz, 1 H), 4.63-4.75 (m, 3 H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.75 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.96 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (ESI + ) m/z 495.2 [M+H]+ 〇
實例54C N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基卜 1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[1-(曱磺醯基)吖丁啶-3-基] 甲氧基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺
將曱烧石黃酸氯(〇·〇5 g,0.4 mmol)添加至實例54B(〇.21 g,0.4 mmol)之THF(5_0 mL)溶液中,接著添加三乙胺 (0· 1 7 mL,1.2 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物歷時1小 時’接著使其在EtOAc(15 mL)與飽和NaHC03 (1 mL)之間 分溶。以水及鹽水洗蘇有機萃取物,用MgS04乾燥,過淚 且濃縮。藉由層析(Si02,溶劑A-己烷:EtOAc:Et3;N (1:3:0.2) ’ 溶劑 B-己烷:EtOAc:MeOH:Et3N(l:3:l:〇.2),以 450 mL自1〇〇%溶劑A變成100%溶劑B,接著為18〇 mL等濃 度溶劑)純化殘餘物以得到標題化合物(0.12 g,0.21 mmo卜 49%產率)。iH NMR (500 MHz,吡啶 〇 δ ppm !·21 (s, 9 Η), 1.54-1.62 (m, 2 Η), 1.64-1.71 (m, 1 Η), 1.75-!·85 (m, 1 Η), 3.01-3.09 (m, 1 Η), 3.31 (s, 3 Η), 3.54-3.63 (m, 1 Η), 3.69-3.76 (m, 1 Η), 3.85 (s, 3 Η), 4.05 (t, J=8.1 142768.doc -176- 201016692
Hz, 2 Η), 4.09 (d, J=4.3 Hz, 2 H), 4.22-4.28 (m, 1 H), 4.36-4.46 (m, 3 H), 4.62 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz,1 H) ; MS (ESI + ) w/z 573.2 [M+H]、 實例55 2-[2-(苯曱氧基)_2-甲基丙氧基】-N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲 基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基】-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞 基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向2-(本甲氣基)_2-甲基丙-1-醇(1.0 g,5.3 mmol)之 THF(10 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(0.98 g,8.8 mmol) 〇 在環境溫度下攪拌混合物歷時20分鐘,接著經由套管添加 實例1E(0.75 g,1_8 mmol)之THF(5 ml)溶液。在環境溫度 下攪拌混合物歷時6小時,接著用飽和NaHC03水溶液(5 mL)稀釋,且用EtOAc(4x5 mL)萃取。經無水Na2S04乾燥 經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層 析(Si02,50% 己烷 /EtOAc,接著 100% EtOAc,接著 9:1:0.1 Et〇Ac:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物 (0.92 g ’ 1.6 mmol,89% 產率)。^ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.40 (s, 9 Η) 1.41 (s, 6 Η) 1.57-1.87 (m, 3 Η) 1-91-2.00 (m, 1 Η) 3.61-3.75 (m, 2 Η) 3.79 (s, 3 Η) 4.03 (Sj 2 Η) 4.07-4.15 (m, 1 Η) 4.18-4.28 (m, 1 Η) 4.35-4.48 (m, 1 Η) 4.60 (S, 2 Η) 6.93 (s, 1 Η) 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.16-7.31 (m, 5 H) 7.47 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.4
Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 588 (M+H)+。C32H40F3N3〇4 142768.doc -177· 201016692 之分析計算值:計算值:C,65.40; Η, 6.86; N,7.15 ;實驗 值:C,65_38; H,7.23; N,7.25。 實例56 N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_ 1,2-二氫唑-3-亞基}-2-丨2-(甲磺醯基)乙氧基】_5_(三 氟甲基)苯甲醯胺 經 5 分鐘向實例 57(0.16 g,0.32 mmol)之 CH2C12(5 mL)溶 液中逐份添加間氣過苯曱酸(0·22 g’ 〇_96 mmol)。在環境 溫度下攪拌混合物歷時90分鐘,接著用飽和NaHC03水溶 液(5 mL)稀釋,且用EtOAc(4x5 mL)萃取。經無水Na2S04 乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管 柱層析(81〇2,50%己烷/£1〇人<:至100%£1〇八。至9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物(〇.1〇 g, 0.19 mmol ’ 59%產率)。4 NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.63-1.94 (m, 3 H) 1.98-2.09 (m, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 3.49 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 3.69-3.81 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.14-4.30 (m, 2 H) 4.47-4.55 (m, 3 H) 6.94 (s, 1 H) 6.98 (d, J-8.7 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2‘4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 532 (M+H)+。 C24H32F3N3O5S-0.1 H20之分析計算值··計算值:C,54.04; Η, 6.08; N,7.88 ;實驗值:c, 53.75; Η, 6.11; N, 8.10。 實例57 N-{(3E)-5-第三丁基_ι_曱基_2_[(2R)_四氫呋喃-2·基甲基]-1,2-二氫-3Η-"比唑-3-亞基}-2-[2-(甲硫基)乙氧基]_5_(三氟 142768.doc •178· 201016692 甲基)苯甲醯胺 向 2-(甲硫基)乙醇(0_24 mL ’ 2.8 mmol)之THF(10 mL)溶 液中添加第三丁醇釺(〇· 42 g ’ 3.7 mmol)。在環境溫度下攪 拌混合物歷時2〇分鐘,接著添加實例ie(〇.40 g,0.94 mmol)。在環境溫度下授拌混合物歷時2小時,接著用飽和
NaHC03水溶液(5 mL)稀釋,且用EtOAc(4x5 mL)萃取。經 無水Na〗S〇4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減塵下濃 縮。藉由管柱層析(Si〇2,50%己烷/EtOAc至1〇〇% Et0Ac 至9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物 (0_45 g,〇 90 mmol,96〇/〇產率)。if! NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (s? 9 H) 1.68-1.91 (m, 3 H) 1.97-2.05 (m, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.92 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.70-3.80 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.15-4.22 (m, 1 H) 4.24-4.35 (m, 3 H) 4.50 (dd, J=15.6, 2.7 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.49 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 500 (M+H). ; C24H32F3N3O3S-0.2 H20之分析計算值:計算值·· c, 57.29; H, 6.49; N, 8.35 ; 實驗值:C, 57.06; Η, 6_53; N, 8.22。 實例58 N_{(3E)-5_第三丁基小甲基_2_[(2只)-四氫呋喃-2-基曱基】_ 1,2-二氫_3H-吼唑_3_亞基卜2-[3_(甲硫基)丙氧基】·5_(三氟 甲基)苯甲醢胺 向 3-(甲硫基)丙-1_ 醇(0.25 mL,2_5 mmol)之 THF(5 mL) /容液中添加第三丁醇鉀(〇37 g,3.3 mmol)。在環境溫度下 142768.doc -179· 201016692 攪拌混合物歷時20分鐘,接著添加實例1E(〇 35 g,〇 82 mmol)之THF(5 mL)溶液。在環境溫度下攪拌混合物歷時2 小時,接著用飽和NaHC〇3水溶液(5 mL)稀釋,且用 EtOAc(4x5 mL)萃取。經無水>^8〇4乾燥經合併之有機萃 取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,5〇%己 烷似0八(:至1〇〇%丑1〇八。至9:1:〇.1£1〇八(;〜6〇^1此3>^)進行 純化以付到標題化合物(0.28 g ’ 0.55 mmol,67%產率)。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (s, 9 Η) 1.68-1.91 (m, 3 Η) 1.98-2.06 (m, 1 Η) 2.08 (s, 3 Η) 2.09-2.15 (m, 2 Η) 2.68 (t, J-7.1 Hz, 2 H) 3.69-3.79 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.18 (t, J=6.3 Hz, 3 H) 4.26-4.35 (m, 1 H) 4.49 (dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1 H) 6.97 (d5 J=8.7 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.48 (dd, J=8.3, 2.0
Hz,1 H) 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 514 (M+H)+; C25H34F3N303S之分析計算值,計算值:C, 58.46; H, 6.67; N, 8.18 ;實驗值:C,58.26; H,6.74; N, 8.04。 實例59 N-[(2E)-5-第三丁基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亞基]-2-{[(2S)-l-甲基咯啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟
甲基)苯甲醯胺 實例59A 5-第三丁基吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯 在 N2下,在-78°C 下向無水 CuCN(2.7 g,30.4 mmol)於 1 00 mL THF中之混合物中添加氣化第三丁基鎂溶液(3〇_4 mL,60·2 mmol,THF中之2 Μ溶液)。20分鐘之後,添加 142768.doc -180- 201016692 5-溴π比咬-2-基胺基甲酸第三丁醋(2.1 g,7.6 mmol, Aldrich)。在-78°C下擾拌反應混合物歷時2小時且接著在 室溫下攪拌12小時。以飽和NH4〇H水溶液使混合物中止反 應且用20% NaOH水溶液鹼化至pH 7。經由石夕藻土墊過濾 固體。用乙_萃取遽液且以水洗務。經MgS04乾燥有機萃 取物,且濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,(M 5%己烷/乙酸乙酯 梯度)進行純化以得到0.4 g標題化合物。MS (ESI+) m/z 251 (M+H)+。 實例59B 5_第三丁基吡啶-2·胺 向實例59A(1_0 g,40 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液(〇。〇 中添加三氟乙酸(3 mL,40 mmol)。在環境溫度下擾拌反 應混合物歷時3小時,接著在減壓下濃縮。用乙酸乙酯 (1 00 mL)稀釋殘餘物且以飽和NaHC03水溶液洗務。分離 各層且用乙酸乙酯(5x100 mL)萃取水相。經無水Na2S04乾 燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮以提供標題 化合物。MS (ESI+) m/z 151 (M+H)+。
實例59C (R)-5-第三丁基-1_((四氫呋喃_2基)甲基”比啶·2(1Η[)-亞胺 在95°C下加熱實例 59B(0.5 g,3.3 mmol)、(R)-4-甲基苯 磺酸(四氫呋喃-2-基)曱酯(〇·9 g,3·6 mmol)及埃化四乙錄 (0·4 g’ 1.6 mmol)於ν,Ν-二曱基曱醯胺(l.o mL)中之混合 物歷時16小時。在冷卻至環境溫度之後,以飽和NaHC〇3 (10 mL)使混合物中止反應且用二氯曱烷(3χ3〇 mL)萃取。 142768.doc -181 - 201016692 經無水Na2S04乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃 縮以提供標題化合物。LCMS (APCI+) m/z 235 (M+H)+。
實例59D N-[(2E)-5-第三丁基-1-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基】吡啶-2(1H)-亞基】_2-{[(2S)-l-甲基吡咯啶-2-基】甲氧基}-5-(三氟 甲基)苯甲醢胺 如實例33D中所述,用實例59C替代實例33C來製備標題 化合物。1H NMR (400 MHz,DMSO-i/6) δ ppm 1.26 (s,9 Η), 1.55-1.69 (m, 4 Η), 1.75-1.95 (m, 4 Η), 2.08-2.20 (m, ΐ Η), 2.32 (s, 3 Η), 2.52-2.60 (m, 1 Η), 2.86-2.97 (m, 1 Η), 3.61-3.68 (m, 1 Η), 3.74-3.82 (m, 1 Η), 3.90-4.05 (m, 2 Η), 4.18-4.26 (m, 1 Η), 4.26-4.34 (m, 1 Η), 4·51 (dd, «7=12.4, 3.2 Hz, 1 Η), 7.20 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2A Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+。 實例60 N-K3E)-5-第三丁基小甲基_2_丨(2R)_四氫呋喃_2基曱基】_ 1,2-二氫_3H-吡唑-3-亞基}-2-[3-(甲磺醯基)丙氧基]_5_(三 氟甲基)苯甲醯胺 經 5分鐘向實例 58(0.25 g ’ 0.49 mm〇i)之 ch2C12 (7 mL) 溶液中逐份添加間氣過苯曱酸(〇·33 g,1.5 mm〇1)。在環境 溫度下攪拌混合物歷時90分鐘,接著以飽和NaHC03水溶 液(5 mL)使其中止反應,且用CH2Cl2 (1〇 mL)稀釋。分離 142768.doc -182- 201016692 各層且用CH2C12(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2S〇4乾燥經 合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析 (Si〇2 ’ 50% 己烷 /EtOAc 至 100% EtOAc 至 9:1:0.1
EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物(0.14 g, 0.26 mmo卜 53%產率)。4 NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.64-1.94 (m, 3 H) 1.95-2.08 (m, 1 H) 2.27-2.38 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.36-3.43 (m, 2 H) 3.66-3.79 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.09-4.24 (m, 3 H) 4.25-4.35 (m, 1 H) 4.50 (dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.50 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.4
Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 546 (M+H)+。C25H34F3N305S 之分析計算值:計算值:C,55.03; H, 6.28; N, 7_70 ;實驗 值:C, 54.65; H, 6.43; N,7.53。 實例61 N-{(3E)-5-第三丁基“甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基]_ 1,2-二氫-3H-吡唑_3_亞基卜(甲磺醯基)吡咯啶_ 2_基】甲氧基}-5_(三氟甲基)苯曱醯胺 如實例54C中所述,用實例62B替代實例54B來製備標題 化合物(0.08 g,〇.14 mmol,39%產率)。NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm ! 38 (s, 9 Η), 1.63-1.90 (m, 5 Η), 1.92-2.03 (m, 3 Η), 2.93 (s, 3 Η), 3.22-3.29 (m, 2 Η), 3.58-3.66 (m, 1 Η), 3.70-3.79 (m, 1 Η), 3.88 (s, 3 Η), 3.94-4.01 (m, 2 Η), 4.06-4.19 (m, 2 Η), 4.29-4.35 (m, 2 Η), 6.78 (s, 1 Η), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.67 142768.doc -183- 201016692 (d,J=2.0 Hz,1 Η) ; MS (ESI+)历/z 587.3 [M+H]+。 實例62 Ν·{(3Ε)-5-第三丁基-1·甲基-2-[(2R)-四氫吱味基甲基]-1,2 -二氮- 3H-0比咬亞基}_2-[(2S)-e比洛咬-2-基甲氧基]-5-
(三氟甲基)苯甲醯胺 實例62A (2$)-2-{丨2-[({(3^£>5-第三丁基-1-甲基-2-[(2及)-四氫〇夫喃-2-基甲基】_ 1,2-二氮开-π比嗤-3-亞基}胺基)叛基]-4-(三氟甲 基)苯氧基]甲基}*比略咬-1-甲酸第三丁酯 如實例5 4 A中所述’用(S ) - 2 -(經甲基)11比B各0定-1_曱酸第三 丁酯替代3-(羥甲基)吖丁啶-1-曱酸第三丁酯來製備標題化 合物(0_2 g,0.33 mmol,56%產率);MS (ESI+) m/z 609.4 [M+H]+。
實例62B N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(2S)-吡洛啶-2-基甲氧基】-5- (三氟甲基)苯甲醯胺 藉由實例54B中所述之程序,用實例62A替代實例54A來 製備標題化合物(〇·18 g,0.35 mmol,108%產率)。咕 NMR (500 MHz,吡啶 d5) δ ppm 1.28 (s,9 H), 1.58-1.71 (m, 4 Η), 1.79-1.88 (m, 1 Η), 1.89-2.00 (m, 3 Η), 2.02-2.12 (m, 1 Η), 3.47-3.56 (m, 1 Η), 3.57-3.64 (m, 2 Η), 3.73-3.81 (m, 1 Η), 4.06 (s, 3 Η), 4.25-4.33 (m, 1 Η), 4.33-4.41 (m, 1 Η), 4.43-4.50 (m, 2 Η), 4.50-4.61 (m, 1 Η), 4.83-4.93 (m, 1 142768.doc -184- 201016692 Η), Ί.25-132 (m, 2 Η), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1 Η), 8.46 (s, 1 Η) ; MS (ESI+) w/之 509.2 [M+H]+。 實例63 N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)小甲基山2·二氫_3Η· "Λ峻-3-亞基】-2-{[(2S)-l-(甲項酿基)〇丫丁咬_2_基]甲氧基卜 5-(三氟甲基)苯甲酿胺 實例63Α (25>2-{[2-({[(3五)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)_1-甲基12_ 1 二氫-3丑唑-3-亞基】胺基}羰基)·4-(三氟甲基)苯氧基】甲 基}吖丁啶-1-甲酸第三丁酯 如實例46中所述’用(S)-2-(經甲基)11丫丁咬_1-曱酸第三 丁酯替代吡嗪-2-基甲醇來製備標題化合物(89%產率)。ιΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.47-0.63 (m, 4 Η), 1.01-1.16 (m, /=7.93 Hz, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 2.21-2.34 (m, 1 H), 2.34-2.48 (m, 1 H), 3.74-3.87 (m, 5 H), 4.08-4.30 (m, 3 H), 4.30-4.44 (m, 1 H), 4.50 (d, J=5.55 Hz, 1 H), 4 7.00 (s, 1 H), 7.04 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.53, 2.18 Hz, 1 H), 7.92 (d, /=2.38 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 565 (M+H)+。
實例63B 2-[(2S)-e丫丁咬-2-基甲氧基]-iV-[(3五)-5-第三丁基-2-(環丙 基曱基)-1-甲基-1,2-二氫-3开-响唾-3-亞基】-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺 在環境溫度下攪拌實例63A(500 mg,0.886 mmol)及 142768.doc -185- 201016692 2,2,2-三氟乙酸(0.682 ml,8.86 mmol)之 CH2C12 (5 ml)溶液 隔夜,且接著在減壓下濃縮。使殘餘物在CH2C12 (30 mL) 與飽和NaHC03水溶液(30 mL)之間分溶。用ch2C12 (2x20 mL)萃取水相。以鹽水洗滌經合併之有機萃取物,經 MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由急驟層析(石夕膠,〇_3〇%梯 度的 MeOH/Et;3N(9:1 )/CH2Cl:2)進行純化以提供 3〇〇 mg(73%) 標題化合物。1HNMR(300 MHz,DMSO-ί/6)δppm0.34_ 0.58 (m, 4 Η), 1.05-1.26 (m, 1 Η), 1.37-1.42 (m, 9 Η), 2.00- 2.16 (m, 1 Η), 2.16-2.33 (m, 1 Η), 3.23-3.39 (m, 1 Η) 3 39- 3.54 (m, 1 Η), 3.63-3.78 (m, 1 Η), 3.88-3.91 (m? 3 Η), 4.00- 4.22 (m,5 Η),6.78-6.80 (m,1 Η), 7.21 (d, «7=8.82 Hz 1 Η) 7.57 (dd, J— 8.65, 1.86 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 2.03 Hz 1 H) * MS (ESI + ) m/z 465 (M+H)+,463 [M-H]。
實例63C N-丨(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)-1曱基山2_二氫·3Η_ »比咕-3-亞基】-2-{[(2S)-l-(曱確醯基)吖丁咬基】甲氧基卜 5-(三氟Τ基)苯甲醯胺 向實例63B(220 mg,0.474 mmol)及三乙胺(〇 132爪卜 0.947 mmol)之CH^h (6 ml)溶液中逐滴添加甲烷磺醯氣 (0.055 m卜0.710 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物歷時2 小時’接著使其在CHAh與水之間分溶。以鹽水洗滌有機 萃取物’且濃縮。藉由層析(矽膠,〇_3〇Q/。梯度的 MeOH/Et3N(9:1 )/CH2Cl2)進行純化以提供丨 6〇 mg(62%產率) 標題化合物。〗H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 〇 41_〇 68 142768.doc -186- 201016692 (m,4 Η),1·〇ι_118 (m,1 h),1.41-1.49 (m, 9 Η), 2.25-2.45 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.71-3.80 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93-4.07 (m, 1 H), 4.14-4.33 (m, 4 H), 4.59-4.80 (m, 1 H), 6.95- 7.06 (m, 2 H), 7.50 (dd, 7=8.82, 1.70 Hz, 1 H), 7.92 (d,/=2.37 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 543 (M+H)+。 實例64 N_{(3E)-5-第三丁基“-甲基_2_【(2R)·四氫呋喃-2-基甲基】· 1,2-二氫-3H-吡唑_3_亞基卜2-[2-甲基-2-(甲硫基)丙氧基]_ 5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向 2 -曱基- 2-(曱疏基)丙-1-醇(〇.20 g,1.7 mmol)之 THF(5 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(〇_38 g,3·4 mmol)。在環境温 度下授拌混合物歷時2 0分鐘,接著經由套管添加實例 1E(0.36 g,0.84 mmol)之THF(5 mL)溶液。在環境溫度下 攪拌混合物歷時1小時,接著用飽和NaHC03水溶液(10 mL)稀釋,且用EtOAc(4x5 mL)萃取。經無水Na2S04乾燥 經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層 析(Si02,50% 己烷 /EtOAc,接著 100% EtOAc,接著 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物 (0.28 g,0.53 mmol,63%產率)。4 NMR (3〇〇 MHz CDC13) δ ppm 1.42 (s, 6 Η) 1.43 (s, 9 Η) 1.66-1.90 (m, 3 Η) 1.95- 2.06 (m, 1 Η) 2.11 (s, 3 Η) 3.66-3.82 (m, 2 Η) 3.85 (s 3 Η) 4.00 (s, 2 Η) 4.12-4.22 (m5 1 Η) 4.27 (dd, J=15.1, 5.6 Hz, 1 H) 4.49 (dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.94 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.88 (d 142768.doc -187· 201016692 J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 528 (M+H)+; C26H36F3N3〇3S之分析計算值:計算值:c,59.18; H, 6.88; N, 7.96 ;實驗值:c, 5918; H,6 79; N, 7 82。 實例65 N-{(3E)·5-第三丁基·甲基·2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱基卜 1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2_[2·曱基-2_(甲磺醯基)丙氧 基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 經 5 分鐘向實例 64(0.17 g,0.32 mmol)之CH2C12 (5 mL) 溶液中逐份添加間氯過苯曱酸(〇 22 g,〇·97 mm〇l)。在環 境溫度下攪拌混合物歷時90分鐘,接著用飽和NaHC〇3水 溶液(5 mL)稀釋,且用EtOAc(4 X 5 mL)萃取。經無水 Na〗S〇4乾燥經合併之有機萃取物’過渡且在減壓下濃縮。 藉由管柱層析(Si02,50。/。己烧/EtOAc至1 〇〇% EtOAc至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物 (0.145 g,0.26 mmol,80%產率)。A NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.56 (s, 6 H) 1.63-1.94 (m, 3 H) 1.96-2.06 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.68-3.83 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.07-4.19 (m, 1 H) 4.21-4.29 (m, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 4.49 (dd, J=14.7, 2.8 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 560 (M+H)+。C26H36F3N305S之分 析計算值:計算值:C, 55.80; H, 6.48; N,7.51 ;實驗值: C, 55.69; H, 6.42; N, 7.40 。 實例66 142768.doc -188- 201016692 2-[(28)-吖丁啶-2-基甲氧基】-]^-[(22)-5-第三丁基_3_[(21^_ 四氫呋喃-2-基甲基]-1,3·噁唑-2(3H)-亞基】-S-(三氟甲基)苯 甲醯胺
實例66A (2$)-2-{[2-({[(22>5-第三丁基_3_[(2/〇_ 四氫呋喃·2_ 基甲 基]-1,3-噁唑-2(3/0-亞基】胺基丨叛基)_4_(三氟甲基)苯氧基] 甲基}吖丁啶-1-甲酸第三丁酯 如實例32D中所述,用2_(羥甲基)吖丁啶-1 -曱酸第三丁 酯替代(S)-( 1 -甲基°比咯啶基)曱醇來製備標題化合物, 從而得到標題化合物。MS (ESI+) m/z 582 (M+H)+。
實例66B 2-[(2S)-吖丁啶-2-基甲氧基】-N-[(2Z)-5-第三丁基_3-[(2R)_ 四氫呋喃-2-基甲基]-l,3-噁唑-2(3H)-亞基】-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺 如實例4B中所述,用實例66A替代實例4A來製備標題化 合物。NMR (40〇 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.33 (s,9 H) 1-51-1.65 (m, 1 H) 1.86-1.99 (m, 2 H) 2.02-2.15 (m, 1 H) 2.55-2.75 (m, 2 H) 3.71-3.85 (m,2 H) 3.86-3.93 (m,1 H) 4-05 (s, 1 H) 4.11-4.31 (m, 3 H) 4.34 (dd, /=14.27, 2.30 Hz, 1 H) 4.64 (dd, /=10-59, 6.29 Hz, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.07 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.15 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+。 實例67 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)·四氫呋喃-2-基甲基J- 142768.doc •189· 201016692
1,2-二氳_3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(2S)-l-(甲磺醯基)吖丁咬_ 2-基]甲氧基卜5-(三氟甲基)苯甲醯胺 實例67A 第三丁基-1-甲基-2-[(2/?)-四氫呋喃 _2_ 基甲基]-1,2-二氫-3丑-»比嗤-3-亞基}胺基)叛基]-4-(三氟甲 基)苯氧基】曱基}吖丁啶-1-曱酸第三丁酯 如實例54A中所述,用(S)-2-(羥曱基)吖丁啶-1-甲酸第三 丁酯替代3-(羥甲基)吖丁啶-1-曱酸第三丁酯來製備標題化 合物(0.21 g,0.3 5 mmol,43%產率)。4 NMR (3 00 MHz, DMSO-<i6) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.37 (s, 9 H), 1.63-1.79 (m, 3 H), 1.79-1.94 (m, 1 H), 2.23 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.54-3.80 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 4.05-4.23 (m, 2 H), 4.32 (d, J=5.1
Hz, 2 H), 4.34-4.46 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.IB (d, J=8.8
Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) 595.2 (M+H)+。
實例67B 2-[(2S)-吖丁啶-2_基甲氧基]-#_{(从)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2/?)-四氫咬喃_2_基甲基]_1,2_二氫_3万"°*嗤_3_亞基卜5_ (三氟甲基)苯甲醯胺 如實例54B中所述’用實例67A替代實例54A來製備標題 化合物(〇_2 g,0.4 mmol,100%產率)。4 NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.49-1.67 (m, 1 H), 1.73-1.95 (m, 2 H), 1.97-2.12 (m, 1 H), 2.32-2.47 (m, 1 H), 2.52- 2.62 (m, 1 H), 3.62-3.71 (m, 1 H), 3.72-3.82 (m, 1 H), 3.82- -190- 142768.doc 201016692 3.98 (m, 3 Η), 4.11 (s, 3 Η), 4.13-4.23 (m, 1 Η), 4.42-4.58 (m, 2 Η), 4.60-4.76 (m, 2 Η), 6.93 (s, 1 Η), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.98 (d5 J = 8.7 Hz, 1 H), 11.22 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) w/z 495.2 (M+H)+。
實例67C N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2-[(2R)·四氫呋味-2-基甲基】_ 1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(2S)_l-(甲磺醯基)吖丁啶-2-基】甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲随胺 如實例54C中所述’用實例67B之產物替代實例54B之產 物來製備標題化合物(0.11 g’ 0.19 mmol,63%產率)。 NMR (500 MHz,吡啶 Ο δ ppm ! 19 (s,9 H),! 53-1 62 (m,2 Η), 1.63-1.72 (m,1 Η), 1.76-1.84 (m,1 H),2.13-2.21 (m, 1 Η), 2.47-2.55 (m,1 H),3.24 (s,3 Η), 3.58 (q,J=7.3
Hz, 1 H), 3.68-3.75 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.83-3.89 (m, 1 H),3.98-4.04 (m, 1 H),4.24 (qd,J=6.7, 3.4 Hz, 1 H),4.36 (dd,J=10.7, 4.6 Hz,1 H),4.42 (dd,J=15.1,6.6 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J=10.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 4.79-4.85 (m, 1 H), 7.18 (d, J = s.5 Hz, 1 H), 7.46 (s, i H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 573.1 (M+H)+。 實例68 2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-N-{(3E)-i-甲基-5-(1-甲基環丙 基)-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基Μ,、二氫_3H_吼唑_3_亞 基}-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 142768.doc -191 - 201016692
實例68A 3-(1-甲基環丙基)-3-側氧基丙腈 在-78〇下向二異丙胺(7.43 1111,52.6 111111〇1)於60〇1[丁11? 中之溶液中添加n-BuLi之己烷溶液(2.5 Μ,21.0 mL,5 2.6 mmol)。在-78°C下擾拌混合物歷時30分鐘,接著添加乙腈 (2·76 ml , 52.6 mmol)。3 0分鐘之後,添加1_甲基環丙烷曱 酸甲醋(3.0 g ’ 52.6 mmol)且在-78。(:下攪拌反應混合物歷 時1小時’接著使其升溫至室温且攪拌隔夜。濃縮混合 物’且用水稀釋殘餘物,且用乙醚萃取。用6 n HC1水溶 液酸化水相至pH 2-3且用乙醚萃取。經]y[gS04乾燥經合併 之有機萃取物,過濾且濃縮以得到2.89 g(89%)標題化合 物。MS (DCI/NH3) m/z 124 (M+H)+。
實例68B (只)-3-(1-甲基環丙基)-1-((四氫呋喃-2_基)甲基)_111-吡唑_ 5_胺 如實例1C中所述’用實例68A替代4,4-二曱基-3-側氧基 戊腈來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+。
實例68C (R)-2-氟-N-(3-(l-曱基環丙基)-1-((四氫咬喃-2-基)甲基)_ 1H-吡唑-5-基)-5-(三氟曱基)苯甲醯胺 如實例1D中所述,用實例68B替代實例1C來製備標題化 合物。MS (DCIAKH3) m/z 412 (M+H)+。
實例68D (R,E)-2-氟甲基-5-(1-曱基環丙基)_2_((四氫呋喃_2_ 142768.doc -192- 201016692 基)甲基比吐-3(2H)-亞基)-5_(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例1E中所述,用實例68C替代實例1D來製備標題化 合物。MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+。
實例68E 2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-Ν-{(3Ε)·1-甲基-5-(1-甲基環丙 基)-2-[(2R)-四氫呋喃-2·基甲基]-1,2-二氫·3Η·吡唑-3-亞 基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 在40°〇下加熱實例680(60〇1118,1.41]11111〇1)、3-曱基丁 烧-1,3-二醇(294 mg,2_82 mmol)及 2-曱基丙-2-醇納(271 mg,2.82 mmol)於THF(30 mL)中之混合物歷時12小時。用 H2〇稀釋反應混合物且用EtOAc萃取(2次)。經MgS04乾燥 經合併之有機萃取物,過濾且濃縮。藉由使用Analogix®
Intelliflash280™ (Si02,50% 己烧/EtOAc 至 100% EtOAc至 9:1:0.1 Et〇Ac:MeOH:Et3N)之管柱層析純化殘餘物以得到 391 mg(54%)標題化合物。NMR (500 MHz,氣仿-d) δ ppm 0.76-0.83 (m, 2 H) 0.89-0.98 (m, 2 H) 1.31 (s, 6 H) 1.34 (s, 3 H) 1.69-1.82 (m, 2 H) 1.81-1.90 (m, 1 H) 1.96-2.11 (m, 3 H) 3.66-3.80 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.15-4.32 (m, 4 H) 4.52 (dd, /=14.49, 2.59 Hz, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 6.98 (d, 7=8.54 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.53 (dd, /=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.14 Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 510 (M+H)+。 實例69 N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,3,4-噻 142768.doc -193 - 201016692 二唑-2(3H)-亞基]-2-{[(2S)-l -甲基》比咯啶-2-基】甲氧基}-5- (三氟甲基)苯甲醯胺
實例69A 5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2-基胺基甲酸第三丁酯 在室溫下向5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2-胺(20.0 g,127 mmol,Aldrich)及 NbNhNhNy 四曱基乙烷-1,2-二胺(0.19 mL,1.27 mmol)於二氣曱烧中之混合物中添加二碳酸二第 三丁酯(30_5 g,140 mmol)。在室溫下攪拌混合物歷時12小 時,接著以碳酸氫鈉水溶液洗滌。經Na2S〇4乾燥有機層,過 渡且在減壓下濃縮。藉由使用Analogix® Intelliflash280TM (Si02,0%至15%己烷:EtOAc梯度)之層析進行純化以得到 標題化合物。MS (ESI+) m/z 258 (M+H)+。
實例69B (2Z)-5-第三丁基四氩呋喃-2-基甲基】-1,3,4-噻二 唑-2(3丑)-亞基胺基甲酸第三丁酯 向實例 69A(20.0 g,78.0 mmol)及實例 39A(21.9 g,85.0 mmol)於THF/DMF(4/1)中之混合物中添加2-曱基丙-2-醇鉀 (13.1 g,117 mmol)。在75°C下加熱混合物歷時16小時, 接著冷卻至室溫,用乙醚稀釋且以NaHC03水溶液洗滌。 經Na2S04乾燥有機萃取物且在減壓下濃縮。藉由使用 Analogix® Intelliflash280TM(己烷:EtOAc,0% 至 50% 梯 度)之Si02急驟層析純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI + ) m/z 342 (M+H)+。
實例69C 142768.doc •194- 201016692 (R) _ 5 _第二丁基-3-((四氫11 夫咕-2-基)曱基)-1,3,4-嘆二唾- 2(3H)-亞胺 在 22 C 下檟;拌實例 69B(7.50 g,22.0 mmol)與 2,2,2-三氟 乙酸(13 · 5 mL,1 76 mmol)之混合物歷時8小時。在減壓下 移除揮發物且用二氯曱烷稀釋殘餘物,且以飽和NaHC〇3 水溶液洗滌。經NasSO4乾燥有機萃取物且濃縮以得到標題 化合物。MS (ESI+) m/z 242 (M+H)+。
實例69D N-[(2Z)-5-第三丁基-3_[(2R)-四氫呋喃_2_基甲基】-^,^噻 二嗅-2(3H)·亞基]-2-{[(2S)-l-甲基吡咯啶_2·基】甲氧基}-5- (三氟甲基)苯甲醢胺 在60°C下攪拌實例69C(200 mg,0.83 mmol)、水合1Η-苯 并[d][l,2,3]三唑-1-醇(127 mg,0.83 mmol)、1^-((乙基亞 胺基)亞曱基)-Ν3,Ν3_二甲基丙烧_ι,3_二胺鹽酸鹽(159 mg ’ 0·83 mmol)、實例 33B(251 mg,0.83 mmol)及三乙胺 (173 μΐ,1.24 mmol)於THF(8 mL)中之混合物歷時4小時, 接著冷卻至環境溫度。用乙酸乙酯稀釋混合物,以 NaHC03水溶液洗務’且濃縮有機萃取物。藉由使用
Analogix㊣ Intelliflash280TM(己;1:完-EtOAc,0%至 65%梯度) 之Si〇2急驟層析純化气餘物以得到標題化合物。1h NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.65-1.89 (m, 4 H), 1.88-2.13 (m, 4 H), 2.24-2.35 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 3.75-3.84 (m, 1 H), 3.89-4.00 (m, 2 H), 4.10-4.17 (m, 1 H), 4.24-4.31 (m, 1 H), 4.44-4.60 (m, 1 H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 142768.doc -195- 201016692 7.62 (dd,J=8.1,2.4 Hz,1 H),8.23 (d,J=2.0 Hz, 1 Η) ; Ms (ESI+) m/z 527 (M+H)+。 實例70 2-(2-羥基-2·甲基丙氧基)-N-{(3E)-l-曱基_5_(1_甲基壤内 基)-2-[(2R)-四氩味喃-2-基甲基]-1,2-二氫·3Η·"比唑-3、亞 基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例68Ε中所述,用實例8 1D替代3-曱基丁烧_ 1 3-- ’ 〜醇 來製備標題化合物。4 NMR (500 MHz,氣仿-c/) δ
Ppm
0.75-0.87 (m, 2 Η) 0.89-1.01 (m, 2 Η) 1.21-1.33 (m 6 T ,0 H) 1.37 (s, 3 H) 1.62-1.81 (m, 1 H) 1.81-1.92 (m, 1 H) ! 〇 、'^ 丨、 2 H) 2.13 (m, 1 H) 3.67-3.80 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.02 (s 4.13-4.31 (m, 2 H) 4.52 (dd, /=14.95, 2.75 Hz, 1 H) 6 2ft ’ 0 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.00 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7 5 ](
Ud, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.14 Hz 1 m , ’ } ' Ms (DCI/NH3) m/z 496 (M+H)+ ° 實例71 N-[(3E)-5-第三丁基_2·(環丙基曱基)-1-甲基-i,2-二氫_3jj ^ 唑-3-亞基】-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲 實例71A (Ε)·2-(2_(苯甲氧基)_2_甲基丙氧基)-Ν·(5-第三丁基_2_(壤内 基甲基)小甲基-1Η-吼唾-3(2Η)-亞基)-5-(三氟甲基)苯甲酿胺 如實例46中所述’用2-(苯甲氧基)-2-甲基丙醇替代^比 °秦-2 -基曱醇來製備才示通化合物(90%產率)。NMR (300 MHz, DMSO-ί/ό) δ ppm 0.32-0.50 (m, 4 H), 1.06-1.20 (m, 1 142768.doc •196· 201016692
Η), 1.26-1.30 (m5 6 Η), 1.36 (s, 9 Η), 3.87 (s, 3 Η), 4.02 (s, 2 Η),4.13 (d, J=6.78 Hz, 2 Η), 4.52 (s, 2 Η), 6.79 (s, 1 Η), 7.12-7.26 (m, ό H),7.53-7.60 (m,1 Η), 7.65 (s, 1 Η) ; MS (ESI+) m/z 558 (M+H)+,556 (M-H)·。
實例71B N_[(3E)-5·第三丁基_2_(環丙基甲基)-1·甲基-l,2-二氫-3H-11比唾亞基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟曱基)苯甲 醢胺 ( .a ^ 在%土兄溫度下,在50 mL而十壓瓶(pressure bottle)中於30 Psi氫氣下攪拌實例71入(1.〇 g,i.8 mmol)、氫氧化鈀/碳 (派爾曼氏催化劑(Pearlman's catalyst),20重量%)於MeOH (20 mL)中之混合物歷時17小時。接著過濾混合物且濃縮。 藉由急驟層析(Si〇2,溶劑 A=90:10:l CH2Cl2/MeOH/Et3N, 以CHAh至30%溶劑A/CHzCh梯度溶離)進行純化以得到標 題化合物(210 mg,25%)。4 NMR (300 MHz,DMSO-〇 δ ppm 0.34-0.58 (m,4 Η),1.15 (s, 6 Η),1.17-1.25 (m, 1 Η), !·39 (s, 9 Η), 3.88 (s5 2 Η), 3.93 (s, 3 Η), 4.19 (d, J=7.i4 Hz,2 H), 5.43 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.19 (d, /=8.33 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.72, 1.98 Hz, 1 H), 7.79 (d, 7=2.38 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+, 466 (M-H)_。 實例72
N-{(2Z)-5,5-二甲基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基】-l,3_噁唾 啶-2-亞基}-2-{[(2S)-l-甲基咕咯啶-2-基]曱氧基}-5-(三I 甲基)苯甲醯胺 142768.doc -197- 201016692
實例72A (R)-5,5-二甲基_3_((四氳呋喃_2-基)甲基)噁唑啶-2·亞胺 將實例 32A(0.6 g,4.9 mmol)、碳酸铯(1.6 g,4_9 mmol) 及 2,2-二曱基環氧乙烧(〇35 g,4.9 mmol,Alfa-aesar)於 1,2-二甲氧基乙烷(2〇 mL)中之混合物加熱至80°C隔夜。將 混合物傾入水中,且用乙酸乙酯(2 X 20 mL)萃取。經 NazS〇4乾燥經合併之有機萃取物,過濾,在減壓下濃縮以 得到標題化合物。LCMS (APCI+) m/z 198 (M+H)+。
實例72B N-{(2Z)-S,5-二甲基_3-【(2R)-四氫呋喃-2-基曱基】-1,3-噁唑 咬-2-亞基}-2-{[(2S)-l-曱基0比洛咬-2-基]甲氧基}-5-(三氟 曱基)苯甲醯胺 如實例33D中所述,用實例72A替代實例33C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.31 (s,3 Η), 1.32 (s, 3 H),1.48-1.75 (m,4 Η), 1.76-2.03 (m,4 η) 2.18 (q,》/=8.6 Hz, 1 Η), 2.34 (s,3 Η), 2.52-2.62 (m, 1 η) 2.93 (d, 1 H), 3.25-3.37 (m, 1 H), 3.41-3.46 (m, 1 H), 3.47, 3.57 (m, 2 H), 3.66 (d, 1 H), 3.77 (d, 1 H), 3.91 (d, χ 4.05 (d, 2 H), 7.21 (d, J-8.3 Hz, 1 H), 7.59-7.76 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+。 實例73 N-{(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫呋喃基甲基】-l,3-噁唾 啶-2-亞基}-2-{[(2S)-l-甲基*比咯啶-2-基]甲氧基)-5-(三氟 甲基)苯甲醯胺 142768.doc -198- 201016692
實例73A 5-第三丁基-3-(((R)_四氫呋喃-2-基)曱基)噁唑啶-2_亞胺 如實例72A中所述’用2-第三丁基環氧乙烧(Aldrich)替 代2,2-二甲基環氧乙烷來製備標題化合物。LCMS (APCI+) m/z 226 (M+H)+。
實例73B N-{(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,3-噁唑 啶-2-亞基}-2-{[(2S)-l-曱基"比咯啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟 甲基)苯甲醯胺 如實例33D中所述,用實例73A替代實例33C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz,DMSO-A) δ ppm 0.70 (s, 9 Η), 1.48-1.75 (m, 4 Η), 1.76-2.06 (m, 4 Η), 2.11-2.23 (m, 1 Η), 2.34 (s, 3 Η), 2.52-2.60 (m, 1 Η), 2.88-3.00 (m, 1 Η), 3.40-3.60 (m, 2 Η), 3.59-3.94 (m, 4 Η), 3.95-4.15 (m, 3 Η), 4.30-4.40 (m, 1 Η), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.62-7.71 (m, J-8.6, 2.2 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+。 實例74 N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)·四氫呋喃-2-基甲基]-1,3-噁 唑-2(3H)-亞基】-2-{[(2S)-l-甲基吖丁啶-2-基】甲氧基}-5-(三 氟甲基)苯曱醯胺 在室溫下授拌實例2B(80 mg,〇_17 mmol)、曱酸·(54 mg,0_67 mmol)及硼氫化三乙醯氧基鈉(141 mg,0.665 mmol)於MeOH( 10 mL)中之混合物歷時12小時。以飽和 142768.doc -199- 201016692
NaHC〇3水溶液使反應混合物中止反應,且用EtO Ac萃取(2 次)。乾燥(MgSCU)經合併之有機萃取物,過濾且濃縮。藉 由急驟層析進行純化以得到65 mg(79%)標題化合物。 NMR (400 ΜΗζ,氣仿 δ ppm i 18 (s, 9 H) i 591 7〇 (m, 7=7.67 Hz, 1 Η) 1.82-1.94 (m,《7=9.21 Hz,2 Η) 1.97-2.10 (m,3 H) 2.28-2.41 (m, 3 H) 2.80 (s, 1 H) 3.41 (s, 2 H) 3.63 (dd, ^=14.12, 7.36 Hz, 1 H) 3.76-3.83 (m, 1 H) 3.81-3.93 (m, 1 H) 3.97-4.11 (m, 3 H) 4.10-4.21 (m, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 6.97 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.46 Hz, 1 H) 7.95 (d,J=2.15 Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 496 (M+H)+。 實例75 N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(環丁基甲基)-1,3-噁唑-2(3H)-亞 基]-2-{[(2S)-l-甲基吼咯啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯
甲醯胺 實例75A 5-第三丁基-3-(環丁基甲基)噁唑-2(3H)-亞胺 向漠化氰(2.7 g,25.8 mmol)及無水碳酸納(7.5 g,70.5 mmol)於二氯甲烧(20 mL)中之混合物(冷卻至-20°C至-10°C 之間)中逐滴添加環丁基曱胺之二氯曱烷(3 0 mL)溶液。 在-20°C至-10°C下再繼續攪拌1.5小時。過濾混合物且濃縮 以提供0.4 g N-(環丁基甲基)氰胺。 將N-(環丁基曱基)氰胺(0.40 g,3.6 mmol)、碳酸鉋(2.4 g,7.3 mmol)及 1-溴-3,3-二甲基丁 -2-酮(0.50 mL,3.6 mmol,Aldrich)於1,2-二曱氧基乙烧(20 mL)中之混合物加 142768.doc -200- 201016692 且用乙酸乙酯(2x20 機萃取物,過遽,在 。LCMS (APCI+) m/z 熱至80°C隔夜。將混合物傾入水中, mL)萃取。經NaJO4乾燥經合併之有 減壓下濃縮以提供標題化合物(0.6 g) 209 (M+H)+ °
實例75B Ν-[(2Ζ)·5·第三丁基·3·(環丁 基甲基)_13_m _2(3h)亞 基]-2-{[(2S)小甲基》比嘻咬上基】甲氧基}冬(三氣甲基)苯 甲醯胺 如實例33D中所述,用實例75Α替代實例33C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ ppm 11〇 (s,9 Η), 1.10 (s, 2 Η), 1.53-1.89 (m,4 Η), ι·91 (s,3 Η), 1 93 2.08 (m, 2 Η), 2.23-2.47 (m, 2 Η), 2.65-2.82 (m, 1 Η), 2 89 3.11 (m, 1 Η), 3.74 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 3.88-4.20 (m, 4 H) 7.10 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.64-7.77 (m, 2 H) · MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+。 實例76 N-[(2Z)-3- 丁基-5-第三丁基-1,3-嚼嗤 _2(3H)-亞基】2 {[(2S)-1-甲基"比咯啶-2-基】甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸胺
實例76A 5-第三丁基-3·丁基噁唑-2(3H)-亞胺 如實例75A中所述,用丁-1-胺替代環丁基甲胺來製備卢 題化合物。LCMS (APCI+) m/z 197 (M+H)+。
實例76B N-[(2Z)-3-丁基 _5-第三丁基-1,3-噁唑-2(3H)-亞基卜 142768.doc -201 - 201016692 {[(2S)-1-曱基》比咯啶_2_基]曱氧基}·5_(三氟甲基)苯甲醢胺 如實例33D中所述,用實例76八替代實例33C來製備標題 化合物。1H NMR (30〇 MHz,DMSO-ii6) δ ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz,3 H),l·09 (s,9 H),1·19_1·37 (m,2 Η), 1·43,1·76 (m, 5 H), 1.78-1.94 (m, 1 H), 2.10-2.22 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.85-3.00 (m, 1 H)? 3.33-3.44 (m, 1 H), 3.69 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.84-3.94 (m, 1 H), 3.95-4.04 (m, 1 H), 7.13 (s,1 H), 7.22 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.59-7.71 (m, 2 H) ; MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+。 實例77 N-[(2Z)-5-第三丁基-3-【(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-l,3-噁 唑-2(3H)-亞基]-2-(2-吼咯啶-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺 如實例32D中所述,用第三丁基2-(吡咯啶-1 -基)乙醇替 代(*S)-(1-曱基吡咯啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。1Η NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.18 (s, 9 Η) 1.58-1.71 (m, 1 Η) 1.72-1.81 (m, 4 Η) 1.82-1.96 (m5 2 Η) 1.96-2.19 (m, 1 Η) 2.53-2.70 (m, 4 Η) 2.90 (t, 7=6.44 Hz, 2 H) 3.64 (dd, •7=14.27,7.52 Hz, 1 H) 3.73-3.92 (m,2 H) 4.06 (dd, 7=14.12, 2.76 Hz, 1 H) 4.11-4.25 (m, 3 H) 6.52 (s, 1 H) 6.97 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.55 (dd, /=8.59, 2.45 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2A5 Hz, 1 H) ; MS (ESI + ) m/z 510 (M+H)+ 〇 實例78 2-[2-(乙醯胺基)乙氧基]-N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2- 142768.doc -202 - 201016692 K2R)-四氫呋喃-2-基甲基卜^•二氳_3H_吡唑_3亞基}5_ (二氟甲基)苯甲醢胺 接著如實例1F中所述,用Ν·(2_羥乙基)乙醯胺替代(幻_ (四氫呋喃_2-基)甲醇來製備標題化合物。丨H NMR (5〇〇 MHz,氣仿δ ppm 1.44 (s,9 H) i 72] 83 (m,( h) i μ- ΙΜ (m, 1 H) 2_07 (s, 3 Η) 3.43 (d, J=4.88 Hz, 1 Η) 3.63 (q, /=4.88 Hz, 2 H) 3.74 (d, J=5.8〇 Hz, 2 H) 3.79 (t, J=6.87
Hz, 1 H) 3.91 (s,3 H) 4.14-4.41 (m, 4 h) 4.56 (dd, JM5.26, 2.75 Hz,1 H) 6.96-7.12 (m,2 H) 7.54 (dd,J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2A4 Hz, 1 H) 8.96-9.12 (m, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 511 (M+H)+。 實例79 N-{(3E)_5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基】_ 1,2_ 二氫-3H-吡唑-3-亞基卜 2-({(2E)-2-[(四氫 _2H_ 哌喃·2-基氧基)亞胺基]丙基}氧基)_5_(三氟甲基)苯甲醯胺
實例79A 〆. (2五)-1-羥基丙酮四氫_2丑-哌味_2·基將 向1-羥基丙-2-酮(1 g,13.5 mmol)及〇_(四氫_2H_哌喃_2_ 基)羥胺(1.9 g,16.2 mmol)於吡啶(7 mL)及曱醇(2〇 mL)中 之彡谷液中添加乙酸(0.23 mL ’ 4 mmol),且在室溫下授掉所 得混合物歷時12小時。接著在減壓下濃縮混合物,且用飽 和NaHC〇3溶液處理殘餘物,且用乙酸乙酯萃取。以鹽水 洗條有機層’用MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析 (EtOAc-己烧’ 2:1)純化殘餘物以得到1 8 g標題化合物。 142768.doc - 203 · 201016692 MS (DCI/NH3) m/z 174 (M+H)+。
實例79B Ν_{(3Ε)·5_第三丁基-1-甲基_2-[(21^)_四氫呋喃·2基甲基卜 1,2-二氫-3Η-"比唑-3-亞基}-2-({(2Ε)-2-[(四氫 _2Η_ 哌喃·2_ 基氧基)亞胺基】丙基}氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酿胺 在 THF(15 mL)中合併實例 79A(186 mg,2 mmol)、N-{(3E)-5 -第二丁基-1_甲基- 2-[(2R) -四氫吱喃_2_基曱基]_ι,2-一氫-3H-°比嗤_3-亞基}-2-氟-5-(三氟曱基)苯曱酿胺(實例 1E,230 mg,1 mmol)及 1 N第三丁 醇鉀之 5 , 1.5 mmol)溶液,且在50°C下攪拌混合物歷時16小時。接著 在減壓下濃縮混合物,且使殘餘物在Et〇Ac與水之間分 溶。以鹽水洗蘇有機層,用MgS04乾燥且在減壓下濃縮。 藉由層析(CH/lz-MeOH ’ 9:1)純化殘餘物以得到3〇〇 mg標 題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO〇 δ ppm 1.40 (s,9 Η), 1.47-1.90 (m, 10 Η), 1.99 (s, 3 Η), 3.55-3.80 (m, 4 Η), 3.85-3.95 (m, J=6.3 Hz, 3 H), 4.27-4.41 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 5.12-5.23 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.24 (d, ^=11.9 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 581 (M+H)+ ° 實例80 N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_ 1,2-二氫-3H-nb嗤-3-亞基}·2·(四氫-2H-硫旅喃-4-基曱氧 基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 將第三丁醇鉀溶液(2.3 mL,1 Μ於THF中)添加至(四氫_ 142768.doc -204· 201016692 2H-硫哌喃-4-基)甲醇(〇 33 g,2 5 mm〇1)之THF(〇 5 mL)溶 液中’且攪拌i〇分鐘。添加實例1E(〇.5 g,1 2 mmol)i THF(2.0 mL)溶液且在環境溫度下攪拌混合物歷時2小時。 使反應混合物在Et〇Ac(15 mL)與飽和NaHC03(l mL)之間 分溶。以水及鹽水洗滌有機萃取物,用MgS〇4乾燥,過濾 且》辰縮。藉由層析(Si〇2 ’溶劑A=己炫,溶劑己燒:
EtOAc:Et3N(lH2),梯度為 100%溶劑 a至 1〇〇%溶劑 b, 600 mL·以上’接著18〇 mL等濃度溶劑)純化殘餘物以得到 標題化合物(0.45 g,0.83 mmol,71%產率)。NMR (3 00 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.24-1.45 (m5 1 Η), 1.38 (s, 9 Η), 1.64-1.74 (m, 2 Η), 1.74-1.90 (m, 3 Η), 2.04-2.14 (m, 2 Η), 2.53-2.69 (m, 2 Η), 2.59 (s, 3 Η), 3.57-3.67 (m, 1 Η), 3.69- 3.79 (m, 1 Η), 3.84-3.91 (m, 2 Η), 3.87 (s, 3 Η), 4.08-4.20 (m, 1 Η), 4.32 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 540.3 (M+H)+ 〇 實例81 Ν-[(3Ε)·2-丁基-5-第三丁基-1-甲基-1,2·二氫-3H-吡唑 _3_亞 基】-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯曱醯胺
實例81A 3-第三丁基-1-丁基-1H-吡唑-5-胺 將草酸丁肼(10 g,56.1 mmol)及4,4-二曱基-3-側氧基戊 腈(7.0 g,56.1 mmol)於乙醇(1 〇〇 mL)中之混合物升溫至 8 5 °C且搜拌3小時。將混合物冷卻至環境溫度,在減壓下 142768.doc •205· 201016692 /辰縮’且使殘餘物在CHsCh (100 mL)與飽和他狀〇3水溶 液(100 mL)之間分溶。分離各層且用CH2Cl2 (3χ15 mL)萃 取水相。經NajO4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減 壓下濃縮以提供標題化合物(丨〇 g,5丨·2 mm〇1,9丨%產 率)。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。
實例81B #-(1-丁基-3-第三丁基-1汉-吡唑_5_基)_2•氟_5_(三氟甲基) 苯甲醢胺 在環境溫度下,經3 0分鐘經由注射泵向實例8丨A(3 〇.3 g,155 mmol)及 Et3N(64.9 mL,465 mmol)之 THF(500 mL) 溶液中逐滴添加2-氟-5-(三氟曱基)苯甲醯氯(23.5 mL,155 mmol)。在環境溫度下擾拌混合物歷時1小時,接著用飽和 NaHC03水溶液(100 mL)稀釋,且用EtOAc(2〇〇 mL)萃取。 分離各層且用EtOAc(3x20 mL)萃取水相。經無水Na2s〇dt 燦經合併之有機萃取物’過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱 層析(Si〇2 ’ 50%己烷/EtOAc)純化殘餘物以提供標題化合 物(50.3 g,130 mmol ’ 84%產率)。MS (ESI + ) m/z 386 (M+H)+ 〇
實例81C iV-[(3£>2-丁基-5-第三丁基-1-曱基_l,2-二氫_3丑_吡唑-3-亞 基]-2-氟- 5-(三氟甲基)苯甲酿胺 向實例81B(50.2 g,130 mmol)之甲苯(5〇〇 mL)溶液中添 加三氟甲烷磺酸曱酯(21 _4 mL,195 mmol)。將混合物升溫 至1 0 0 c且搜拌2 0小時。將混合物冷卻至環境溫度,接著 142768.doc -206- 201016692 用水(200 mL)及丙酮(500 mL)稀釋。攪拌此溶液歷時30分 鐘,接著添加濃NH4OH(100 mL)。攪拌混合物歷時30分 鐘,接著在減壓下部分濃縮。用EtOAc(300 mL)及鹽水 (100 mL)稀釋殘餘物,分離各層且用EtOAc(3x30 mL)萃取 水相。經無水Na2S 〇4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在 減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si02,80%己烷/EtOAc至 100% EtOAc至10% MeOH/EtOAc)純化殘餘物,且收集溶 離份且加以濃縮。接著將該物質溶解於EtOAc(150 mL)中 且以10% NaOH(100 mL)洗滌。分離各層,用EtOAc(3x50 mL)萃取水相,且經無水Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取 物,過濾且在減壓下濃縮以得到標題化合物(46.3 g,116 mmol,89%產率)。MS (ESI + ) m/z 400 (M+H)+。
實例81D 2-甲基丙烷-1,2-二醇 在5 0 0 m L不錄鋼对壓瓶中5向2 -苯甲氧基-2 -曱基-1 -丙 醇(Manchester Organics,15 g,83 mmol)於 MeOH(200 mL)中之混合物中添加20%濕Pd(OH)2-C(3.0 g,21.4 mmol)。在環境溫度下,在30 psi H2下擾拌混合物歷時70 分鐘。經由耐綸膜過濾混合物,在減壓下濃縮且用Et20稀 釋殘餘物。經無水Na2S04乾燥此物質,過濾且在減壓下濃 縮以得到標題化合物(7.4 g,82 mmol,99%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 108 (M+NH4)+。
實例81E N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞 142768.doc -207- 201016692 基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)_5_(三氟甲基)苯甲醢胺 在 〇°C 下’向實例 81D(7.6 g,84 mmol)之THF(300 mL)溶 液中添加第二丁醇钾(1 8.9 g ’ 168 mmol)。移除冰浴且攪 拌混合物歷時45分鐘’接著添加實例81C(22.4 g,561 mmol)之THF(100 mL)溶液。在環境溫度下授拌混合物歷 時2小時’接著使其在飽和NaHC〇3水溶液(1〇〇 mL)與 EtOAc(100 mL)之間分溶。分離各層且用扮〇心(3><2〇 mL) 萃取水相。經無水NajCU乾燥經合併之有機萃取物,過濾 且在減壓下濃縮。藉由官柱層析(si〇2,5〇%己烷/Et〇Ac, 接著 100% Et〇Ac,接著 Et〇Ac:Me〇H:Et3N)進行純 化以得到標題化合物(15 g,31 9 mmM,57%產率)。lfI NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 〇 95 (t,J=7 3 Hz, 3 H)】28 (s,6 Η) 1.32-1.42 (m, 2 H) 1.42 (s,9 H) } 611 72 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.03 (s,2 H) 4.27 (dd,J=7.8 Hz, 2 H) 6.16 (s, 1 H) 7_00 (d,J = 8_5 Hz, 1 Η) 6·99 (s, ! H) 7 51 (dd, J = 8 6, 1.9 Hz, 1 H) 8.13 (d,J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 470 (Μ+ΗΓ; C24H34F3N3〇3之分析計算值:計算值:c, 61.39; H,7.30; N,8.95 ;實驗值:c,61 33; H, 7 38; n, 8.91。 實例82 N-K3E)-5-第三丁基-1-甲基、2_[(2R)_四氫呋喃2基甲基]_ 1,2·二氫-3H-吨唑_3_亞基卜2_丨4_(甲硫基)丁氧基】_5(三氟 甲基)笨甲醯胺 如實例80中所述,用4-(甲硫基)丁 _丨_醇替代(四氫_2H-硫 142768.doc •208- 201016692 D底喃_4_基)曱醇來製備標題化合物(0.18 g,0.34 mmol, 73/。產率)。】H NMR (500 MHz,吡啶〇 δ ppm 1.18 (s,9 Η), 1.54-1.62 (m} 2 H), 1.64-1.72 (m, 1 H), 1.75-1.83 (m, 1 H),1.83-1.92 (m,4 H),2 〇1 (s,3 H),2 49 (t,J=7 〇 Hz,2 H), 3.55-3.61 (m? j 3.69-3.75 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.24 (qd, J=6.7, 3.4 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J-15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.1
Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.1 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 528.3 (M+H)+。 實例83 N-{(3E)-5-第二丁基_i_甲基_2_[(2贝)_四氫咬喃_2基甲基卜 1,2-二氫-3H-吡唑·3_亞基卜2_μ_(甲磺醯基)丁氧基卜5•(三 氟甲基)苯曱醯胺 向貫例82(0.15 g,0.28 mmol)之二氯曱烷(5 mL)溶液中 逐份添加3-氯過氧苯曱酸(〇 16 g,77%水合物,〇,7 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物歷時9〇分鐘,接著使其 在 EtOAc(50 mL)與 1% Na2S203 (1〇 mL)之間分溶。以 1〇%
NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌有機萃取物,用MgS〇4乾燥, 過濾且濃縮。藉由層析(Si〇2,溶劑a=己烷:Et〇Ac.Et3:N (1:3:0.2),溶劑 B=己院:EtOAc:MeOH:Et3N(l:3:l-〇 2), 梯度為100°/。溶劑A至100%溶劑B,600 mL以上,接著18〇 mL等濃度溶劑)純化殘餘物以得到標題化合物(〇丨§u mmol,63%產率)。A NMR (500 MHz,。比 U5) δ ppm 142768.doc -209- 201016692 1.23 (s, 9 Η), 1.53-1.60 (m, 2 Η), 1.63-1.70 (m, 1 Η), 1.73-1.81 (m, 1 Η), 1.85-1.91 (m, 2 Η), 2.22-2.29 (m, 2 Η), 3.23 (s, 3 Η), 3.55-3.61 (m, 3 Η), 3.68-3.74 (m, 1 Η), 3.83 (s, 3 Η), 4.06 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.23 (qd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J=15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.63 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 560.3 (M+H)+; C26H36F3N3〇5S之分析計算值:C,55.80; H, 6.48; N, 7.51 ° 實驗值:C,55.74; Η, 6_46; N,7.39 ° 實例84 N-[(2Z)_3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-ΙΟ-羥基-2-甲基 丙氧基)-5-(三氟 曱基)苯 曱醯胺 向實例81D(114 mg,1.26 mmol)於3 mL THF中之溶液中 添加氫化鈉(44.6 mg,1.12 mmol)。在室溫下攪拌混合物 歷時10分鐘且接著冷卻至5°c。添加實例7B(3〇〇 mg,0.74 mmol)且攪拌混合物歷時2小時。用乙醚稀釋反應混合物且 以鹽水洗滌。用乙醚(2χ2〇 mL)萃取水相且經MgS〇4乾燥經 合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由使用
Anal〇glX® Intelliflash28〇TM(己烧 _Et〇Ac,〇_3〇%梯度)之
Sl〇2層析進行純化以得到標題化合物。NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 〇 99 (t? J=7 3 Ηζ^ 3 ι 35 6 ^ 1.45 (m, 2 Η), 1.41 (s? 9 Η), 1.82-1.96 (m, 2 Η), 4.02 (s, 2 Η),4'4° (t, J=7·3 Hz, 2 Η), 5.00 (s, 1 Η), 7.05 (d, J=8.7
Hz,1 H),7.65 (dd, «7=8.3, 2·0 Hz, 1 Η), 8.37 (d, >2·4 Hz, 142768.doc •210- 201016692 1 Η) ; MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+。 實例85 ]^-【(22)_5-第二丁基-3-(3-氰基丙基)_1,3,4_嘆二嗤_2(3}|)-亞基]-2-(3-氰基丙氧基)_5_(三氟甲基)苯甲醢胺 用四丁基硫酸氫銨(2.74 mg ’ 8.06 μιηοΐ)、峨化四丁 |安 (2.98 mg’ 8.06 μηιοί)及碘化四乙銨(296 mg,1.15 mmol) 處理實例 7A(400 mg,1.15 mmol)、石炭酸鉀(318 mg,2.30 mmol)及 4-溴丁腈(170 mg,1·15 mmol)於甲苯(8 mL)及二 °惡烧(2 mL)中之混合物,且將所得混合物升溫至回流歷時 24小時。在冷卻至環境溫度之後,以水及鹽水洗滌混合 物。用MgS〇4乾燥有機萃取物’過濾且在減壓下濃縮。藉 由使用 Analogix® Intellifiash280™(己烷 _EtOAc,0-30% 梯 度)之Si〇2層析純化殘餘物以得到標題化合物。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (s, 9 Η), 2.15-2.27 (m, 2 Η), 2.32 (q, 7=6.6 Hz, 2 H), 2.48 (t5 J=6.6 Hz, 2 H), 2.75 (t, ^=7.1 Hz, 2 H), 4.23 (t, /=5.8 Hz, 2 H), 4.54 (t, /=6.4 Hz, 2 k. H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (ESI + ) m/z 480 (M+H)+ 〇 實例86 N-[(3E)·5-第三丁基-2-(環丁基甲基)_i_甲基-l,2-二氫-3H-吡 吨-3-亞基]-2·(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醢胺
實例86A 4-曱基笨磺酸環丁基曱酯 向環丁 基曱醇(25 g,290 mmol)於 CH2C12 (200 mL)及吡 142768.doc •211 - 201016692 啶(100 mL)中之溶液中依次添加4_(二甲胺基)吡啶Q 8 g, 14.5 mmol)、對曱苯石夤酸氯(55 3 g,290 mmol)。在環境溫 度下攪拌混合物歷時20小時,接著以5°/。HC1水溶液(3〇 mL)使其中止反應。分離各層且用(3x15 mL)萃取水 相。經NajO4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下 濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,75%己烷/EtOAc)進行純化以 得到標題化合物(50.8 g,211 mmol,73°/。產率)。Ms (DCI/NH3) m/z 258 (M+NH4)+。
實例86B 3_第三丁基-1-(環丁基甲基>-1Η-吡唑-5-胺 向實例 86A(50.8 g,211 mmol)之 EtOH(300 mL)溶液中添 加水合肼(15.4 mL ’ 3 17 mmol)。將混合物升溫至回流 (8 5°C)且攪拌20小時。將混合物冷卻至環境溫度,接著添 加4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(39.6 g,317 mmol),且將混 合物再次升溫至回流(85°C )且攪拌5小時。在冷卻至環境溫 度之後’在減壓下濃縮混合物’且使殘餘物在CH2C12 (100 mL)與飽和NaHC〇3水溶液(1〇〇 mL)之間分溶。分離各層且 用CH2C12 (3x15 mL)萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有 機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2, 20%己烷/EtOAc)進行純化以提供標題化合物(21 2 g,ι〇2 mmo卜 49%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。
實例86C 尽[3-第二丁基-1-(環丁基甲基比唾_s_基卜2_氟_5_ (三 氟甲基)苯甲醯胺 142768.doc -2J2- 201016692 在環境溫度下,經1分鐘向實例86Β(0·82 g,3.9 mmol) 及 Et3N(1.6 mL,11.8 mmol)之 THF( 1 0 mL)溶液中逐滴添加 2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯氯(0.60 mL,3.9 mmol)。在環境 溫度下攪拌混合物歷時2小時,接著以飽和NaHC03水溶液 (10 mL)使其中止反應,且用EtOAc(10 mL)稀釋。分離各 層且用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2S〇4乾燥經合 併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析 (Si02,60%己烷/EtOAc)進行純化以提供標題化合物(1.15 g,2.9 mmo卜 74%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。
實例86D iV-[(3幻-5-第三丁基-2-(環丁基甲基)-1-甲基-1,2-二氫-3开-吡唑-3-亞基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 將實例 86C( 1 · 1 g,2.9 mmol)與硫酸二甲 S旨(0.82 mL, 8.6 mmol)於甲苯(4 mL)中之混合物升溫至90°C且攪拌48小 時。在冷卻至環境溫度之後,在減壓下濃縮混合物且藉由 管柱層析(Si02,50% 己烷/EtOAc 至 100% EtOAc 至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)純化殘餘物以得到標題化合物(0.80 g, 1.9 mmo卜 68%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+。
實例86E N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基曱基)-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡 唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 在環境溫度下,向實例81D(0.10 g,1.1 mmol)之THF(5 mL)溶液中添加第三丁醇卸(0·25 g,2.2 mmol)。在環境溫 度下攪拌混合物歷時1 5分鐘,接著經由套管添加實例 142768.doc •213 - 201016692 86D(0_30 g,〇_73 mmol)之 THF(5 mL)溶液。在環境溫度下 攪拌混合物歷時16小時,接著使其在飽和NaHC03水溶液(10 mL)與EtOAc(20 mL)之間分溶。分離各層且用EtOAc(3xl〇 mL)萃取水相。經無水NajO4乾燥經合併之有機萃取物, 過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,50%己烧/EtOAc ’接著 100% EtOAc’ 接著 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行 純化以得到標題化合物(〇. 19 g,0.40 mmol,54%產率)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.81-1.96 (m, 4 H) 1.98-2.09 (m, 2 H) 2.58-2.72 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.34 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.4 Hz,1 H) ; MS (DCI/:NH3) m/z 482 (M+H) ; C25H34F3N3〇3之分析計算值:計算值:c, 62.35; H,7.12; N,8.73 ;實驗值:C, 62.39; Η, 7.12; N,8.59。 實例87 N-[(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-(3,3,3-三氟丙基)_i,2-二氫_ 3H-»tb唑_3_亞基】_2_(2_羥基_2•甲基丙氧基卜5(三氟甲基)苯
曱醯胺 實例87A 4-曱基苯磺酸3,3,3-三氟丙酯 向 3,3,3-二氟丙-卜醇(5.0 g,43.8 mmol)於 CH2C12 (25 mL)與吡咬(25 mL)中之溶液中依次添加4_(二曱胺基)吡咬 (〇·27 g ’ 2.2 mmol)、對曱笨磺醯氣(84 g,43 8 mm〇1) 〇 在環境溫度下攪拌混合物歷時72小時,接著#5%HC1水溶 142768.doc -214- 201016692 液(20 mL)使其中止反應。分離各層且用CH2C12 (3x7 mL) 萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在 減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si02,75%己烷/EtOAc)進行 純化以得到標題化合物(8.0 g,29.8 mmol,68%產率)。 MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+NH4)+。
實例87B 3-第三丁基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1Η-吡唑-5-胺 向實例 87A(8.0 g,29·8 mmol)之 EtOH(75 mL)溶液中添 加水合肼(3.92 mL,81 mmol)。將混合物升溫至回流 (85°C )且攪拌20小時。將混合物冷卻至環境溫度,接著添 加4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(10.1 g,81 mmol),且將混合 物再次升溫至回流(85°C)且再攪拌4小時。在減壓下濃縮混 合物,且將殘餘物溶解於CH2C12 (30 mL)中且緩慢添加飽 和NaHC03水溶液(20 mL)。分離各層且用CH2C12 (3x 10 mL)萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有機萃取物,過濾 且在減壓下濃縮以提供標題化合物(7.01 g,29.8 mmol, 100%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 236 (M+H)+。
實例87C 7V-[3-第三丁基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1好-吡唑-5-基】-2-氟-5- (三氟曱基)苯甲醯胺 在環境溫度下,經1分鐘向實例87B(7.01 g,29.8 mmol) 及 Et3N(12.5 mL,89 mmol)之 THF(30 mL)溶液中逐滴添加 2-氟-5-(三氟甲基)苯曱臨氯(4.5 mL,29·8 mmol)。在環境 溫度下攪拌混合物歷時2小時,接著使其在飽和NaHC03水 142768.doc -215 - 201016692 溶液(10 mL)與EtOAc(10 mL)之間分溶。分離各層且用 EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2S〇4乾燥經合併之有 機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si02, 70%己烷/EtOAc)進行純化以提供標題化合物(6.2 g,14.5 mmol,49%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+H)+。
實例87D TV-[(3五)-5-第三丁基-1-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,2-二氫-3丑-吡唑-3-亞基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 將實例87C(6.2 g,14.5 mmol)與硫酸二甲西旨(4.14 mL, 43.4 mmol)於曱苯(20 mL)中之混合物升溫至90°C歷時48小 時。在冷卻至環境溫度之後,在減壓下濃縮混合物且藉由 管柱層析(Si02,50% 己烷/EtOAc 至 100% EtOAc 至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)純化殘餘物以得到標題化合物(3.5 g, 7.9 mmol,54%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+。
實例87E N-[(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-(3,3,3_三氟丙基)-l,2-二氫-3H-»比唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺 在環境溫度下,向實例81D(0.21 g,2.3 mmol)及實例 87D(0.51 g,1.2 mmol)之THF(10 mL)溶液中添加第三丁醇 钾(0_39 g,3.5 mmol)。在環境溫度下授拌混合物歷時2小 時,接著使其在飽和NaHC03水溶液(5 mL)與EtOAc(5 mL) 之間分溶。分離各層且用EtOAc(3 x 5 mL)萃取水相。經 Na2S04乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。 142768.doc -216- 201016692 藉由管柱層析(Si02,50%己烷/EtOAc至100% EtOAc至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物 (0.080 g,0.16 mmol,14%產率)。NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.29 (s, 6 Η) 1.42 (s, 9 Η) 2.53-2.71 (m, 2 Η) 3-75 (s, 3 Η) 4.03 (s, 2 Η) 4.48 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.01 (Sj 1 H) 7.54 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.12 (d,J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 510 (M+H)+; C23H29F6N3〇3之分析計算值:計算值:c,54.22; H,5.74; N,8.25 ;實驗值:C,54.02; H, 5.52; N, 8_33。 實例88 N-{(3E)_5-第三丁基-1-甲基_2_[(21^_四氫呋喃_2_基甲基卜 I,2-二氫-3H-吡唑亞基卜2_[(2S)_哌啶_2_基甲氧基】_5-(三 氟甲基)苯甲醯胺 將第三丁醇鉀溶液(0.94 mL,1 Μ於THF中)添加至(S)-2-(备甲基)〇底啶-1-曱酸第三丁酯(〇 2 g,0.98 mm〇l)之THF (〇·5 mL)溶液中。在環境溫度下攪拌混合物歷時1〇分鐘, 接著添加實例1Ε(0·2 g,0.47 mmol)之THF(1.0 mL)溶液。在 搜拌2小時之後,濃縮混合物且藉由層析(Si02,溶劑A=己 燒· EtOAc:Et3N(l:3:0.2),溶劑b=己烧:EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:2:0.2),梯度為以3〇〇 mL自loo%溶劑a變成100%溶劑 B ’接著300 mL等濃度溶劑)純化殘餘物。合併w/z=523之 /谷離份且濃縮,且藉由逆相層析(水/三氟乙酸(〇1%)及乙 猜)純化殘餘物以得到呈雙三氟乙酸鹽形式之標題化合物 (35 mg ’ 0.067 mmo卜 14%產率)。NMR (500 MHz,吡 142768.doc -217. 201016692 ^-d5) δ ppm 1.19 (S, 9 H), 1.21-1,29 (m, 1 H), 1.29-1.39 (m, 1 H), 1.41-1.55 (m, 2 H), 1.54-1.62 (m, 3 H), 1.63-1.71 (m, 2 H), 1.75-1.83 (m, 1 H), 2.57-2.66 (m, 1 H), 3.08-3.17 (m, 2 H), 3.54-3.61 (m, 1 H), 3.69-3.76 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.09 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 4.19-4.25 (m, 2 H), 4.37 (dd, J=15.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.64 (dd, J-8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 523.3 (M+H)+。 實例89 N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2_【(2R)_四氫呋喃_2_基甲基】· I,2-二氣_3H_吡唑_3_亞基}_5·氣_2_(2羥基_2_甲基丙氧基)
苯甲醯胺 實例89A (R)_1_((四氫呋喃-2-基)曱基)肼·1,2-二甲酸二第三丁酯 向(及)-(四氬〇夫喃-2-基)曱醇(Fiuka,4.0 g,39.2 mmol)及 肼 _1,2_ 二曱酸二第三丁酯(9.1 g,39.2 mmol)於 THF(50 mL)中之混合物中依次逐份添加三苯膦(14.4 g,54.8 mm〇1)、(E)_ 二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(12.6 g,54.8 mmol)。在環境溫度下擾拌此混合物歷時16小時,接著在 減壓下遭縮’且藉由管柱層析(Si〇2,卜乃% EtOAc/己烷梯 度)進行純化以得到標題化合物(丨丨8 g,37 3 mmol,95% 產率)。MS (DCI/NH3) m/z 3 1 7 (M+H)+。
實例89B 142768.doc -218- 201016692 (R)_((四氫呋喃-2-基)甲基)肼 在環境溫度下攪拌實例89A(11_8 g,37.3 mmol)與 HCK—σ惡炫*中之4 Μ溶液,46.6 mL ’ 186 mmol)之混合物 歷時16小時。藉由過濾(Et2〇洗滌液)收集固體且乾燥以得 到才示喊化合物之一鹽酸鹽(6.4 g,33 ·8 mmol,91 %產率)。 MS (DCI/NH3) m/z 117 (M+H)+。
實例89C (R)-3-第三丁基-1-((四氫呋喃_2_基)甲基)-iH-吡唑-5·胺 將貫例89B(6.5 g,34.4 mmol)及4,4-二曱基-3-側氧基戊 腈(4.3 g,34.4 mmol)於乙醇(40 mL)中之混合物升溫至 8 5 C且授拌4小時。在冷卻至環境溫度之後,在減壓下濃 縮混合物,且使殘餘物在CH2Cl2(1〇 mL)與飽和NaHc〇3水 溶液(10 mL)之間分溶。分離各層且用ch2C12 (3x10 mL)萃 取水相。經無水NaeO4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且 在減壓下7辰縮以提供標題化合物(7.8 g,35.0 mmol,100% 產率)。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+。
實例89D ^-{3-第三丁基-1-[(2及)-四氫呋喃_2-基甲基】-1好-吼唑_5- 基}_2,2,2-三氟乙醯胺 在〇°C下,經2〇分鐘經由注射泵向實例89C(4.15 g,18.6 mmol)及三乙胺(7.8 mL,55.8 mmol)之 CH2C12 (30 mL)溶液 中逐滴添加2,2,2-二氟乙酸酐(2.6 mL,18.6 mmol)。移除 冰浴且在環境溫度下攪拌混合物歷時1小時。在減壓下濃 縮混合物且藉由管柱層析(Si〇2,4〇%己烷/Et〇Ac)進行純 142768.doc -219- 201016692 化以提供標題化合物(5.3 g ’ 16.6 mmol,89%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+ °
實例89E ^"{(3五)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2及)-四氫吱味·2_基甲基】_ 1,2-二氫-3^-°*唑-3-亞基}-2,2,2-三氟乙醯胺 將實例 89D(5.3 g,16.6 mmol)與硫酸二曱酯(4 8 mL, 49.8 mmol)於曱苯(7 mL)中之混合物升溫至9〇°C歷時72小 時。在冷卻至環境溫度之後,在減壓下濃縮混合物。且, 藉由管柱層析(Si02,50%己院/EtOAc至100% EtOAc至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)純化殘餘物以得到標題化合物 (2·8 g,8·4 mmol,51%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+。
實例89F 5-第三丁基a·甲基_2_[(2/?)_四氫呋喃_2基甲基】·I】·二氫_ 3丑比嗤-3-亞胺 向實例 89E(2.3 g,6.8 mmol)之 MeOH(12 mL)溶液中添 加氫氧化鈉(l·4 g,34.0 mm〇l)之水(2·5 mL)溶液。將此混 合物升溫至50°C且攪拌16小時,接著冷卻至環境溫度且在 減壓下浪縮。用10 mL CH2Cl2&5 mL H2〇稀釋殘餘物。分 各層且用CH2C12(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2s〇4乾燥 經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。自甲醇及乙 酉久乙酯中再結晶以得到標題化合物(1 6 g,6 7瓜也〇1,99% 產率)。MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+。
實例89G 142768.doc -220- 201016692 7V-{(3五)-5-第三丁基曱基·2_[(2J?)_四氫呋喃_2基甲基】· I,2-二氫_3丑_吡唑_3_亞基}_5•氣_2_氟苯甲醯胺 在至’皿下’將二乙胺(1.2 mL,8.8 mmol)添加至5 -氯- 2- 氟苯甲醯氯(0.57 g ’ 2.95 mmol)及實例 89F(0.7 g,2.95 mmol)之THF(6 mL)溶液中。授拌反應混合物歷時3小時, 接著使其在EtOAc(15 mL)與飽和NaHC03(l mL)之間分 溶。以水及鹽水洗滌有機萃取物,用Mgs〇4乾燥,過濾且 濃縮。藉由層析(Si〇2 ’溶劑A=己烷:EtOAc:Et3N (1:3:0.2),溶劑己烷:EtOAc:Me〇H:Et3N(1:3:1:〇 2), 0%至20%溶劑B/溶劑A梯度,300 mL以上,接著為 180 mL 等濃度溶劑)純化殘餘物以得到標題化合物(〇 6 g,1 5 mmol,52%產率)。NMR (300 MHz,DMSO〇 δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.67-1.82 (m, 3 H), 1.84-1.96 (m, 1 H), 3.59-3.67 (m, 1 H), 3.71-3.79 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.14-4.23 (m, 1 H), 4.32-4.46 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.14-7.23 (m, 1 f- h)5 7.42 (ddd, J=8.5, 3.6, 3.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=6.3, 3.2
Hz, 1 H),MS (DCI/NH3) m/z 394.2 (M+H).。
實例89H n-{(3e)-5_第三丁基甲基_2_[(2R)·四氫呋喃2基甲基】_ 1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-氣-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基) 苯甲酿胺 將第二丁醇鉀溶液(1.5 mL,丨mkTHF中)添加至實例 81D(0.14 g,1.6 mmol)中。1〇 分鐘之後,添加實例 89g(〇.3 g,0.76 mm〇l)之THF(1.5 mL)溶液且攪拌混合物歷時2〇小 142768.doc -221 . 201016692 時。使反應混合物在EtOAc(15 mL)與飽和NaHC03 (1 mL) 之間分溶。以水及鹽水洗滌有機萃取物,用MgS04乾燥, 過濾且濃縮。藉由層析(Si〇2,溶劑A=己烷:EtOAc:Et3N (1:3:0.2),溶劑B=己烷:EtOAc:MeOH:Et3N(l:3:l:〇.2), 450 mL溶劑A,接著300 mL 5%溶劑B/溶劑A)純化殘餘物 以得到標題化合物(〇_〇9 g,0.19 mmol,26%產率)。 NMR (500 MHz,吡啶 〇 δ ppm 1.12 (s, 9 H),1.46 (s,3 Η), 1.47 (s, 3 Η), 1.51-1.57 (m, 2 Η), 1.57-1.64 (m, 1 Η), 1.71-1.79 (m, 1 Η), 3.52-3.57 (m, 1 Η), 3.66-3.71 (m, 1 Η), 3.80 (S, 3 Η), 4.15 (s, 2 Η), 4.15-4.19 (m, 1 Η), 4.36 (dd, J=15.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.l〇 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.7 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 464_3 (M+H)+。C24H34C1N304之分析計算值:C,62.12; H, 7.39; N,9_06。實驗值:c,62.23; H,7.54; N, 9.02。 實例90 Ν·{(3Ε)-5-第三丁基_ι·甲基_2_丨(2R)-b9氫咬鳴-2-基甲基]_ 1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧
基)苯甲醢胺 實例90A #-{(3五)-5-第三丁基_1_甲基_2_丨(2/?)-四氫呋喃_2_基甲基】_ 1,2-二氫-3孖-吡唑-3-亞基}-5-氰基_2_氟苯甲醯胺 將草醯氣溶液(5_1 mL ’ 2 Μ於CHei2中)添加至實例 1〇2Β(〇·56 g,3.4 mmol)之 CH2C12 (2 mL)溶液中,接著添 142768.doc 201016692 加催化性二曱基甲醯胺(10 pL)。攪拌溶液歷時1小時,接 者在減壓下濃縮。用甲苯(5 mL)稀釋殘餘物且在減壓下移 除揮發物。肖户斤得殘餘物之THF(5社)溶液中依次添加實 例 89F(〇.8 g ’ 3·4 贿〇1)、三乙胺(2.8 mL,20.2 mmol), 且在環境溫度下攪拌混合物歷時3小時。使反應混合物在 EtOAc(15 mL)與飽和NaHC〇3 (1 mL)之間分溶。以水及鹽 水洗滌有機萃取物,用MgS〇4乾燥,過濾且濃縮。藉由層 析(己烷:EtOAc:Et3N(l:3:0.2))純化殘餘物以得到標題化 合物(0_6 g,1.6 mm。卜 46%產率)。iH NMR (3〇〇 MHz, DMSO-^) δ ppm ! 38 (S) 9 H), 1.67-1.83 (m, 3 H), 1.84- 1- 99 (m, 1 H), 3.59-3.67 (m, 1 H), 3.70-3.79 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.13-4.25 (m, 1 H), 4.32-4.47 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.38 (dd, J=l〇.3, 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (ddd, J=g.4, 4.5, 2- 2 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=6.7, 2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) w/z 385.3 (M+H)+。
實例90B N-{(3E)-5-第三丁基-l-曱基_2_[(2R)·四氫呋喃_2_基甲基】_ 1,2-一氫-311-0比嗤-3-亞基}-5-氰基-2-(2-經基-2-甲基丙氧 基)苯甲醯胺 向實例 81D(0.18 g,2.0 mmol)之 THF(2.0 mL)溶液中添 加第三丁醇鈉(0.38 g,3.9 mmol)。10分鐘之後,添加實例 90Α(0·25 g’ 0.65 mmol)之 THF(0.8 mL)溶液且在環境溫度 下搜拌混合物歷時1小時。使混合物在EtOAc( 1 5 mL)與飽 和NaHC〇3 (1 mL)之間分溶。以水及鹽水洗滌有機萃取物, 142768.doc -223 - 201016692 用MgS〇4乾燥,過濾且濃縮。藉由層析(si〇2,溶劑八=己 ^ : EtOAc:Et3N(l:3:0.2),: EtOAc:MeOH:Et3N (1:3:1:0.2) ’ 0%至20%溶劑b/溶劑A梯度,6〇〇 mL以上)純 化殘餘物以得到標題化合物(〇 15 g,〇 33 mm〇1,51%產 率)。巾 NMR (500 MHz,吡咬 〇 δ ppm 1.13 (s, 9 H), 1.47 (s, 3 Η), 1.48 (s, 3 Η), 1.51-1.57 (m, 2 Η), 1.57-1.64 (m, 1 Η), 1.72-1.79 (m, 1 Η), 3.52-3.58 (m, 1 Η), 3.66-3.72 (m, 1 Η), 3.82 (s, 3 Η), 4.17 (s, 2 Η), 4.18-4.21 (m, 1 Η), 4.37 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J—8.5 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 455.4 (M+H)+。C25H34N404之分析計算值:c, 66.06; H, 7.54; N,12.33。實驗值:C,66.13; H, 7.64; N,12.14。 實例91 N_{(3E)-5-第三丁基_1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基】_ 1,2-二氫-3H-吡唑-3_亞基}-2-{[(2R)-2-羥丙基】氧基}-5-(三 氟甲基)苯甲醯胺 如實例1F中所述’用(以-丙烷-1,2-二醇替代四氫呋 喃-2-基)甲醇來製備標題化合物。1H NMR (500 MHz,氣 仿 d) δ ppm Μ7 (d,J=6.1〇 Hz,3 Η) 1.37-1.49 (m, 9 Η) 1.66-1.81 (m, J=6.71 Hz, 2 H) 1.83-1.90 (m, 1 H) 1.98-2.07 (m, 1 H) 3.64-3.87 (m, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.09-4.22 (m, 2 H) 4.25-4.42 (m, 2 H) 4.53 (s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.97-7.12 (m,1 H) 7.52 (s,1 H) 8.09 (s,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 142768.doc 224· 201016692 484 (M+H)+。 實例92
N-[(2E)_1-丁基-4-第三丁 基吡啶-2(1H)-亞基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 實例92A 4-第三丁基-1-丁基吡啶-2(1H)-亞胺 在85°C下加熱4-第三丁基吡啶-2-胺(500 mg,3.33 mmol) 與1 -碘丁烷(500 μΙ〇之混合物歷時1小時。在冷卻至室溫之 後,藉由過濾(己烷洗滌液)分離沈澱物,且乾燥以得到515 mg(64%)標題化合物之鹽酸鹽。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。
實例92B iV-[(2五)-1-丁基-4-第三丁基"比啶-2(1丑)-亞基]-2-氟-5-(三氟 甲基)苯甲醯胺 在室溫下攪:拌實例92A(3 1 5 mg,1.3 mmol)、2-氟-5-(三 氟甲基)笨曱酸(324 mg,1.56 mmol)、Et3N(543 μι,3.89 mmol)及丙基膦酸酐(927 pL,1.56 mmol)於 THF(15 mL)中 之混合物歷時12小時。以NaHC03使反應混合物中止反應 且用EtOAc萃取兩次。經MgS04乾燥經合併之有機萃取 物,過濾且濃縮。藉由使用Analogix® Intelliflash280TM (Si02,10-100% EtOAc/己烷梯度)之管柱層析純化殘餘物 以得到 228 mg(44°/〇)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+。
實例92C 142768.doc -225 - 201016692 N-【(2E)-1-丁基-4-第三丁基吡啶_2(1H)_亞基卜2(2-羥基_2_ 甲基丙氧基)_5_(三氟甲基)苯甲醯胺 向貫例81D(154 mg,1.71 mmol)於5 mL THF中之溶液中 添加II化納(68.4 mg,1.71 mmol,礦物油中之60%分散 液)。在22°C下攪拌反應混合物歷時2〇分鐘,接著添加實 例 92B(226 mg,0.57 mmol)之 THF(3 mL)溶液。2 小時之 後’在減壓下移除揮發物且將殘餘物溶解於乙醚中,以鹽 水及水洗滌,用硫酸鎂乾燥,且濃縮。藉由使用 Analogix® Intelliflash280™ (Si02,10%至 1〇〇% EtOAc/己 烷梯度)之管柱層析純化殘餘物以得到157 mg(59%)標題化 合物。巾 NMR (500 MHz,氯仿 4) δ ppm 0_96 (t,/=7.48 Hz, 3 Η) 1.30 (s, 9 Η) 1.32 (s, 6 Η) 1.35-1.46 (m, 2 Η) 1.77-1.97 (m, 2 Η) 4.03 (s, 2 Η) 4.16-4.30 (m, 2 Η) 5.56 (s, 1 Η) 6.65 (dd, 7=7.02, 2.14 Hz, 1 H) 7.01 (d, /=8.85 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.14 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+。 實例93 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3-噁唑-2(3H)-亞基】-2-(2-羥 基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 實例93A 正丁基氰胺 如實例32A中所述,用丁 -1-胺替代(R)-(四氫-呋喃-2-基)-甲胺來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 99 142768.doc - 226- 201016692 (M+H)+。
實例93B 5-第三丁基-3-丁基噁唑-2(3H)-亞胺 如實例32B中所述,用實例93A替代實例32A來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 197 (M+H)+。
實例93C 1-(2 -漠-4-(二氣甲基)苯氧基)-2-甲基丙-2 -醇 如實例68E中所述,用2-溴-1-氟-4-(三氟甲基)苯替代實 例68D且用實例81D替代3-曱基丁烷-1,3-二醇來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 312 (M)+。
實例93D 2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 在50 mL耐壓瓶中,在氬氣下向實例93C(2.77 g,8.85 mmol)及三乙胺(3.70 ml,26.5 mmol)之曱醇(30 mL)溶液中 添加 Pd(dppf)(0.324 g,0.442 mmol,Heraeus)。用一氧化 碳(50 psi)對混合物加壓,且在100°C下攪拌6小時。再添加 2.5莫耳% Pd(dppf),且在100°C下將混合物羰基化歷時另 外12小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液以提供標題化 合物。MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+l)+。
實例93E 2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸 在室溫下攪拌實例93D(1.12 g,3.83 mmol)及水合氫氧 化鋰(482 mg,11.5 mmol)於 THF(20 mL)及水(10 mL)中之 溶液歷時12小時。藉由添加1 0% HC1水溶液將pH值調節至 142768.doc -227- 201016692 3-4,且用異丙醇/CHAh (1:3)萃取混合物兩次。乾燥經合 併之有機萃取物’且在減壓下濃縮以得到標題化合物。ιΗ NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.23 (s, 6 Η) 3 87 (s 2 Η) 7.31 (d,J=8.85 Hz, 1 Η) 7,84 (dd,7=8.70, 2.29 Hz 1 Η) 7_92 (d,J=2.14 Hz,1 H)。
實例93F ]^-[(2乙)-3-丁基-5-第三丁基-1,3-嗓唾-2(311)-亞基]-2-(2-幾 基-2-甲基丙氧基)-5-(三氣^甲基)苯甲醯胺 在至溫下擾摔貫例93B(400 mg ’ 2.03 mmol)、實例 93E(300 mg,1.08 mm.ol)、EDCI(782 mg,4.08 mmol)、 HOBt(624 mg,4.08 mmol)及 4-(二曱胺基)吡啶(50 mg)於 吡啶(20 mL)中之混合物歷時12小時。濃縮反應混合物, 且用水稀釋,且用乙酸乙酯萃取。乾燥(NajO4)有機萃取 物’過渡且濃縮。猎由急驟層析(碎膠,2 0 %至1 〇 〇 % EtOAc/己烷梯度)進行純化以得到213 mg(23%)標題化合 物。1H NMR (500 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 0.96 (t,J=7.48 Hz 3 H) 1.26 (s,9 H) 1.31 (s, 6 H) 1.33-1.45 (m,2 H) 1.72 (t J=7.63 Hz, 2 H) 3.78 (t, 7=7.32 Hz, 2 H) 3.99 (s, 2 H) 4.82- 5.02 (m, 1 H) 6_29 (s, 1 H) 7.00 (d, J=8_54 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.54, 1.83 Hz, 1 H) 8.14 (d, 7=2.14 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+。 實例94 N-[(2Z)-3-丁基-5,5-二甲基-1,3-噻唑啶-2-亞基】-2-(2-經基 2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 142768.doc •228 - 201016692
實例94A 3-丁基-5,5-二甲基嗟嗤啶-2-亞胺 將 2,2-二甲基-硫雜環丙烷(TCI,1·5 g,17 mmol)、N-丁 基-氰胺(1.7 g ’ 17 mmol)(*Ross J· Ckw. 1979,22; 412中所述而製備)及碳酸钟(2_4 g,17 mmol)於2-丁酮(15 mL)中之混合物加熱至8〇°C隔夜。將混合物傾入水中且用 乙酸乙酯萃取兩次。經Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物, 過渡’在減麼下濃縮以付到2.11 g標題化合物。
實例94B (Z)-N-(3-丁基-5,5-二甲基噻唑啶-2-亞基)-2-氟-5-(三氟甲 基)苯曱醯胺 如實例30B中所述,用實例94A替代實例30A來製備標題 化合物。MS (ESI+) m/z 377 (M+H)+。
實例94C 〜[(2乙)-3-丁基-5,5-二甲基-1,3-噻唑啶_2-亞基]_2-(2_羥基_ 2·甲基丙氧基)-5-(三氟曱基)苯甲醯胺 如實例92C中所述,用實例94B替代實例92B來製備標題 化合物。1H NMR (5〇〇 MHz ’ 乳仿 § ppm 0.97 (t •7=7.48 Hz,3 Η) 1.33 (s,6 Η) 1.37-1.42 (m, 2 H) 1_52 (s, 6 H) 1.58-1.70 (m, 2 H) 3.43 (s, 2 H) 3.71 (t, /=7.32 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 7.00 (d,^=8.54 Hz,1 H) 7.61 (dd, J:=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 8.29 (d, /=2.44 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 447 (M+H)+。 實例95 142768.doc 229- 201016692 N-【叫5-第三丁基I甲基_2_(四氫韻〜*基甲基)_ 1,2-二氫-3H-响唾·3_亞基】_2_(2_經基_2甲基丙氧基)冬(三 氟甲基)苯甲醢胺 實例95Α 4-甲基苯磺酸(四氫_2Η哌喃_4_基)甲醋 向(四氫-2Η-哌喃-4-基)曱醇(5·0 6 ”.ϋ mmol)於 CH2C12(40 mL)p比咬(3〇 mL)中之溶液中依次添加4_(二甲 胺基比啶(0.26 g’ 2.2 mm〇l)、對甲苯磺醯氯(82 g, 43〇 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物歷時“小時,接著以5% HC1水溶液(i5mL)使其中止反應且分離各層。用CH2Ci2(3x 10 mL)萃取水相。經Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物, 過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,75%己烷/ EtOAc)進行純化以得到標題化合物(9」g,33 7, 78%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+NH4)+。
實例95B 3-第二丁基·1_((四氫_2H_哌喃_4基)甲基)_1H咄唑胺 向貫例95A(9.1 g,33.7 mmol)之 EtOH(50 mL)溶液中添 加水合肼(3·3 mL,67.3 mmol)。將混合物升溫至回流 (8 5 C )且攪拌2 0小時。將混合物冷卻至環境溫度,接著添 加4,4 _曱基-3-側氧基戊腈(g.4 g ’ 67.3 mmol),且將混合 物再次升溫至回流(85°C )且攪拌6小時。在減壓下濃縮混合 物’且將殘餘物溶解於Ch2C12(30 mL)中’且緩慢添加飽 和NaHC03水溶液(2〇 mL)。分離各層且用CH2ci2 (3χ1〇 mL)萃取水相。經Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物,過濾 142768.doc •230· 201016692 且在減壓下濃縮。經由管柱層析(Si02,50%己烷/EtOAc至 100%EtOAc至9:l:0.1EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以提供 標題化合物(5.2 g,21.9 mmol,65%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+。
實例95C TV-[3-第三丁基-1-(四氫-2丑-哌喃-4-基甲基)-1好-吡唑-5- 基】-2,2,2-三氟乙醯胺 在0°C下,經20分鐘經由注射泵向實例95B(5.2 g,22.1 mmol)及 Et3N(9_2 mL,66.2 mmol)之 CH2C12(60 mL)溶液中 逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(3_1 mL,22.1 mmol)。在添加 完成之後移除冰浴,且在環境溫度下攪拌混合物歷時1小 時。在減壓下濃縮混合物且藉由管柱層析(Si02,50%己烷 /EtOAc)進行純化以提供標題化合物(7.2 g,21.6 mmol, 98%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+。
實例95D TV-[(3五)-5-第三丁基-1-甲基-2-(四氫-2丑-哌喃-4-基甲基)-1,2-二氫-3丑-吡唑-3-亞基]-2,2,2-三氟乙醯胺 將實例 95C(7.2 g,21.6 mmol)與硫酸二甲酯(6.2 mL, 64·8 mmol)於曱苯(20 mL)中之混合物升溫至90°C歷時72小 時,接著冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮混合物且藉由管 柱層析(Si02,50% 己烷/EtOAc 至 100% EtOAc 至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)純化殘餘物以得到標題化合物(4·2 g, 12·1 mmol,56%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+。
實例95E 142768.doc -231 - 201016692 5-第三丁基-i_甲基_2_(四氫-2/Γ-哌喃-4-基曱基)-1,2·二氫_ 3丑-«»比唾-3-亞胺 向貫例 95D(4.2 g’ 12.1 mmol)之 MeOH(25 mL)溶液中添 加氫氧化鈉(2·4 g ’ 61 mmol)之水(5 mL)溶液。將混合物升 溫至50°C歷時4小時’接著冷卻至環境溫度且在減壓下濃 縮。使殘餘物在CH2C12 (20 mL)與H20(1〇 mL)之間分溶。 分離各層且用CH2C12(3x5 mL)萃取水相。經無水]^28〇4乾 燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮以得到粗標 題化合物(3.2 g,12_7 mmol ’ 105%產率),該粗標題化合 物無需純化即繼續使用。MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+。
實例95F ΛΜ(3五)-5-第三丁基-i_甲基_2-(四氫_2孖-哌喃_4_基甲基)-1,2-二氫·3好-吡唑亞基卜2_氟_s·(三氟甲基)苯甲醯胺 向貫例 95E(0_53 g,2.1 mmol)及 Et3N(0.88 mL,6.3 mmol)之THF(10 mL)溶液中添加2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯 氣(0.320 mL,2.108 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物歷 時4小時,接著以飽和NaHC〇3水溶液(1〇 mL)使其中止反 應’且用EtOAc(10 mL)稀釋。分離各層且用Et〇Ac(3xl〇 mL)萃取水相。經Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物,過濾 且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,5〇%己烷/Et〇Ac) 進行純化以得到標題化合物(0·48 g,1丨mm〇1,52〇/〇產 率)。MS (DCI/NH3) m/z 442 (M+H)+。
實例95G N-[(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-(四氫_2H_哌喃_4_基甲基)- 142768.doc -232- 201016692 I,2-二氫_3H_吡唑_3_亞基】_2_(2·羥基_2_甲基丙氧基)s_(三 氟甲基)苯甲醯胺 在%土兄溫度下’向實例81D(0.17 g’ 1.9 mmol)之THF (5 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(〇_37 g,3.3 mmol)。在環境溫 度下授拌混合物歷時1 5分鐘’接著經由套管添加實例 95F(0.48 g,1.1 mm〇l)之THF(5 mL)溶液。在環境溫度下 攪拌混合物歷時16小時,接著使其在飽和NaHC〇3水溶液 (10 mL)與EtOAc(20 mL)之間分溶。分離各層且用EtOAc(3x ^ 10 mL)萃取水相。經無水NaJCU乾燥經合併之有機萃取 物’過濾’濃縮且經由管柱層析(Si〇2,50%己烷/EtOAc, 接著100%£1〇八〇,接著9:1:0.1丑1〇人<::]^6〇11也3;^)進行純 化以得到標題化合物(〇·4〇 g,〇_78 mmol,72%產率)。】H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (s, 6 Η) 1.41-1.53 (m, 4 Η) 1.42 (s, 9 Η) 2.03-2.21 (m, 1 Η) 3.33 (dt, J=11.3, 2.8 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.92-3.99 (m, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.15 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H) (: 7.01 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.0 Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 512 (M+H) + ; C26H36F3N304之 分析計算值:計算值:C, 61.04; H,7.09; N,8·21 ;實驗 值:C, 60.97; H,7·17; N, 8,16。 實例96 N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(氧雜環丁 _2_基曱基)-l,3,4-噻二 唑-2(3H)-亞基】-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基) 苯曱醯胺 142768.doc -233 - 201016692
實例96A ΛΜ(2Ζ)-5·第三丁基_3_(氧雜環丁 _2_基甲基噻二唑_ 2(3丑)-亞基】_2_氟_5_(三氟甲基)苯甲酿胺 如實例7B中所述,用4_甲基苯磺酸丨_氧雜環丁 _2_基曱酯 替代卜峨丁烧來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 418 (M+H)+。
實例96B 1^-[(22)-5-第三丁基_3_(氧雜環丁_2_基曱基)_1,3,4_噻二 唑-2(3H)-亞基]_2_(2羥基_2_曱基丙氧基)5 (三氟甲基) 苯甲醯胺 如貫例92C中所述來處理實例96 a及實例8丨D以得到標題 化合物。1H NMR (500 MHz ’ 氯仿§ pprn ! 34 (d «7=2.14 Hz,6 H) 1.41 (s, 9 H) 2.59-2.71 (m,1 H) 2.75_2 89 (m, 1 H) 4.01 (s, 2 H) 4.53-4.65 (m, 2 H) 4.65-4.72 (m j H) 4.81 (dd,《7=13.88,6.26 Hz, i h) 4.85-4.97 (m,i 5.22-5.39 (m,1 H) 7.05 (d,J=8 54 Hz, 1 H) 7.65 (dd /=8.70, 2_29 Hz,1 H) 8.35 (d,片以 Hz,1 H) ; Ms (DCI/NH3) m/z 488 (M+H)+。 實例97 N-[(2Z)-5_第三丁基-3-[(3-曱基氧雜環丁 _3_基)曱基】 噻二唑-2(3H)-亞基]-2·(2-羥基·2_甲基丙氧基)·5-(三氧甲 基)苯甲隨胺 實例97Α ΛΓ-[(2Ζ)-5-第三丁基-3·[(3-曱基氧雜環丁 _3_基)甲基卜 142768.doc - 234- 201016692 噻二峰部/〇-亞基】-2-氣_s_(三氟甲基)苯甲醯胺 根據實中所述,用3、(氯曱基)_3曱基氧雜環丁炫 (Aldrich)替代碘丁烷來製備標題化合物。ms⑴am出) m/z 432 (M+H)+ 〇
實例97B N-[(2Z)-5-第三丁基_3_丨(3_甲基氧雜環丁 3基)甲基】_i34_ 噻二唑-2(3H)-亞基]-2-(2-羥基甲基丙氧基)_5_(三氟甲 基)苯甲醯胺 如實例92C中所述來處理實例97A及實例8 1D以得到標題 化合物。1H NMR (500 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.32 (s,3 H) 1-35 (s, 6 H) 1.40 (s, 9 H) 4.02 (s, 2 H) 4.42 (d, J=6.1〇 Hz, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 4.84 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 4.88 (s, 1 H) 7.05 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.54, 2.44 Hz, 1 H) 8.29 (d, /=2.44 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 502 (M+H)+。 實例98 N-{(3E)_5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃·2-基甲基卜 1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基卜2-{[(2S)-2-羥丙基]氧基}-5-(三 氟甲基)苯甲醯胺 如實例1F中所述’用〇丙烧-1,2-二醇替代(i〇-(四氫呋 喃-2-基)曱醇來製備標題化合物。1H NMR (500 MHz,氯 仿-d) δ ppm 1·17 (d,J=6.1〇 Hz, 3 Η) 1.37-1.48 (m, 9 Η) 1.67-1.78 (m, 2 H) 1.80-1.91 (m, 1 H) 1.95-2.08 (m, 1 H) 3-67-3.79 (m, 2 H) 3.85 (t, J=9.76 Hz, 1 H) 3.86-3.94 (m, 3 142768.doc -235- 201016692 Η) 4.08-4.20 (m, 2 Η) 4.24-4.43 (m, 2 Η) 4.54 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.00-7.13 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.04-8.14 (m, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+。 實例99 N-[(3E)-5-第三丁基小甲基_2•戊基4,2-二氫_3H_吡唑_3_亞 基]-2-(2-羥基-2·曱基丙氧基)_5_(三氟曱基)苯甲醯胺
實例99A 4-甲基苯磺睃戊酯 向戍 _1-醇(9.2 mL ’ 85 mmol)於 CH2CI2 (70 mL)及 σ比 〇定 (50 mL)中之溶液中依次添加4_(二曱胺基)吡啶(〇 52 g,4 3 mmol)、對甲苯石黃醯氣(16.2 g,85 mmol)。在環境溫度下 攪拌混合物歷時18小時,接著以5% HC1水溶液(1〇 mL)使 其中止反應且分離各層。用CHAl2 (3x5 mL)萃取水相。經 NajO4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。 藉由管柱層析(Si〇2,75%己烷/EtOAc)進行純化以得到標 題化合物(13.1经,53_9 111111〇1,63%產率)。1\48(〇(^1/>1113) m/z 260 (M+NH4)+。
實例99B 3-第三丁基-1-戊基-1H-吡唑_5_胺 向實例 99A(10.0 g,41.3 mmol)之EtOH(85 mL)溶液中添 加水合肼(3.02 mL,61 _9 mmol)。將混合物升溫至回流 (85°C)且攪拌20小時。將混合物冷卻至環境溫度,接著添 加4,4-二曱基-3-側氧基戊腈(7.78 g,61 _9 mmol),且將混 142768.doc -236· 201016692 合物再次升溫至回流(85°C )且攪拌4小時,接著在減壓下濃 縮混合物且將殘餘物溶解於CH2C12(100 mL)中,且緩慢添 加飽和NaHC03水溶液(5 0 mL)。分離各層且用CH2C12 (3x 10 mL)萃取水相。經Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物,過濾 且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si02,50%己烷/EtOAc)進 行純化以提供標題化合物(7.6 g,36.3 mmol,88%產率)。 MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+。
實例99C N-(3-第三丁基-1-戊基-1H-吡唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醯胺 在0°C下,經20分鐘經由注射泵向實例99B(7.6 g,36.3 mmol)及 Et3N(15.2 mL,109 mmol)之 CH2CI2 (100 mL)溶液 中逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(5.1 mL,36.3 mmol)。移除 冰浴且在環境溫度下攪拌混合物歷時1小時,接著在減壓 下濃縮。藉由管柱層析(Si02,40%己烷/EtOAc)純化殘餘 物以提供標題化合物(7.8 g,25 ·6 mmol,71%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+。
實例99D TV-[(3五)-5-第三丁基-1-甲基-2-戊基-1,2-二氫-3开-吡唑-3-亞 基]-2,2,2-三氣乙釀胺 將實例 99C(7.8 g,25.6 mmol)與硫酸二曱 S旨(7.4 mL,77 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物升溫至90°C歷時48小時, 接著冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮混合物且藉由管柱層 析(Si02,50% 己烷 /EtOAc 至 100% EtOAc 至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)純化殘餘物以得到標題化合物(4.5 g, 142768.doc -237- 201016692 14·1 mmol,55%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+。
實例99E 5-第三丁基-1-甲基-2-戊基-1H-吡唑-3(2H)-亞胺 向實例 99D(4.5 g,14.1 mmol)之 MeOH(25 mL)溶液中添 加氫氧化納(2.8 g,70.5 mmol)之水(5 mL)溶液。將混合物 升溫至50°C歷時4小時,接著冷卻至環境溫度。在減壓下 濃縮混合物且接著用CH2C12 (20 mL)及H2O(10 mL)稀釋。 分離各層且用CH2C12(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2S04乾 燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮以得到粗標 題化合物(3.5 g,15.5 mmol,110%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+。
實例99F TV-[(3五)-5-第三丁基-1-甲基-2-戊基-1,2-二氫-3丑-吡唑-3-亞 基卜2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向實例 99E(0.53 g,2.4 mmol)及 Et3N( 1 ·0 mL,7· 1 mmol)之THF( 10 mL)溶液中添加2-氟-5-(三氟甲基)苯曱醯 氣(0.36 mL,2.4 mmol)。在環境溫度下攪:拌混合物歷時4 小時,接著使其在飽和NaHC03水溶液(10 mL)與EtOAc(10 mL)之間分溶。分離各層且用EtOAc(3 x7 mL)萃取水相。經 Na2S04乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。 藉由管柱層析(Si02,50°/。己烷/EtOAc)進行純化以得到標 題化合物(〇·68 g,1.6 mmol,69°/。產率)。MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+。
實例99G 142768.doc - 238 - 201016692 N•丨(3E)-5·第三丁基-1-甲基-2-戊基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞 基]-2-(2-羥基_2_甲基丙氧基)_5_(三氟甲基)苯甲醯胺 在振境溫度下向實例81D(〇.26 g,2.9 mmol)之THF(10 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(0.55 g,4.9 mmol)。15分鐘之 後’經由套管添加實例99F(0.68 g,1.6 mmol)之THF(5 mL)溶液。在環境溫度下攪拌混合物歷時16小時,接著使 其在餘和NaHC03水溶液(1〇 mL)與EtOAc(10 mL)之間分 /谷 刀離各層且用EtOAc(3 X 7 mL)萃取水相。經無水
NasSCU乾燥經合併之有機萃取物,過濾且濃縮。藉由管柱 層析(Si02 ’ 5 0% 己烷 /EtOAc,接著 100% EtOAc,接著 9:1:0·1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物 (〇·60 g,1.2 mmo卜 75%產率)。4 NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 0.84-0.92 (m, 3 H) 1.28 (s, 6 H) 1.30-1.49 (m, 4 H) 1.42 (s, 9 H) 1.62-1.76 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.26 (dd, J=7.5 Hz, 2 H) 6.18 (s, 1 H) 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.51 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.0 Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+; C25H36F3N303之 分析計算值:計算值:C,62·09; H,7.50; N,8.69 ;實驗 值:C, 62.34; Η, 7.53; N,8.72。 實例100
Ν·丨(3E)-2-丁基-5-第三丁基異噁唑-3(2H)-亞基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 實例100A 5-第三丁基-2-丁基異噁唑-3(2H)-亞胺 142768.doc •239- 201016692 使用如實例92A中所述之程序,用5-第三丁基異噁唑_3-胺替代第三丁基吡啶-2-胺來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 197 (M+H)+ ° 實例ΙΟΟΒ N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基異噁唑-3(2H)·亞基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 使用如實例93F中所述之程序,用實例1 00A替代實例 93B來製備標題化合物。NMR (500 MHz,氯仿-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.33-1.36 (m, 6 H) 1.35-1.41 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.83-1.95 (m, 2 H) 4.11 (s5 2 H) 4.75 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 8.13 (d, /=2.14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 457 (M+H)+。 實例101 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-【(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_ 1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(2-羥基丁-3-烯基)氧基]_5_ (三氟曱基)苯甲醯胺
使用如實例1F中所述之程序,用丁 -3-烯-1,2-二醇替代 (/?)-(四氫β夫喃-2-基)甲醇來製備標題化合物。1η NMR (500 MHz,氯仿-ύ〇 δ ppm 1.38-1.47 (m, 9 Η) 1.63-1.79 (m, 2 H) 1.79-1.92 (m, 1 H) 2.04 (d, 7=7.02 Hz, 1 H) 3.64-3.81 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.89_4.〇〇 (m,1 h) 4.16 (s,1 h) 4.31 (dd, 1 H) 4.42 (dd, J=l〇.22, 2.59 Hz, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 5.20 (d, «7=10.37 Hz, 1 H) 5.42 (d, /=18.00 Hz, 1 H) 5,84 142768.doc -240- 201016692 (dd, */=10.83, 5.64 Hz, 1 Η) 7.01-7.11 (m, 2 Η) 7.17 (s,1 η) 7.53 (s, 1 H) 8.10 (s,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 488 (M+H)+。 實例102 &[(3£)-5_第三丁基-1_曱基-2-(四氫-211-哌喃-4-基甲基)_ 1,2-二氫-3Η-»比唑-3-亞基】-5-氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧
基)苯甲醯胺 實例102A 5-氰基-2-氟苯甲酸甲酯 將 3-溴-4-氟苯甲腈(25 g,125 mmol)之MeOH(200 mL)溶 液添加至500 mL不鐵鋼而才壓瓶中之Pd(dppf)(Heraeus,1.83 g ’ 2·5 mmol)及 Li2C03 (18.7 g,250 mmol)中。以 CO(60 psi)對混合物加壓,且在80°c下攪拌7小時。經由矽藻土 (EtOAc洗滌液)過濾混合物,且在減壓下濃縮濾液。藉由 管柱層析(Si〇2 ’ 60%己烷/EtOAc)進行純化以得到標題化 合物(17.8 g,99 mmol ’ 79%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 、 197 (M+NH4)+。 實例102B 5-氰基-2-氟苯甲酸 向實例102A(3.0 g’ 16.8 mmol)之乙醇(50 mL)溶液中添 加KOH溶液(40%水溶液,15 mL)。將混合物升溫至45°C且 攪拌2小時直至所有固體均已溶解為止。將混合物冷卻至 環境溫度且在減壓下部分濃縮。用EtOAc稀釋該物質且用 10% HC1水溶液酸化。分離各層且用Et〇Ac(3x20 mL)萃取 142768.doc •241 - 201016692 水相。經Na2S04乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓 下濃縮以得到標題化合物(3.0 g,16.4 mmol,98°/。產率)。 MS (DCI/NH3) m/z 183 (M+NH4)+。
實例102C TV-[(3五)-5-第三丁基-1-甲基-2-(四氫-2丑-哌喃-4-基甲基)-1,2-二氫-3开-吡唑-3-亞基】-5-氰基-2-氟苯曱醯胺 將實例102B(0.37 g,2.0 mmol)與亞硫醯氯(5 mL)之混合 物升溫至回流(90°C)歷時2小時,接著冷卻至環境溫度且在 減壓下濃縮。用曱苯(1 〇 mL)稀釋殘餘物且在減壓下濃縮(3 次)以得到酸氯化物。向實例95E(0.50 g,2.0 mmol)及 Et3N(0.83 mL,6.0 mmol)之 THF(10 mL)溶液中添加新鮮製 備之酸氯化物。4小時之後,使混合物在飽和NaHC〇3水溶 液(10 mL)與EtOAc(10 mL)之間分溶。分離各層且用 EtOAc(3xlO mL)萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有機萃 取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,50%己 烷/EtOAc)進行純化以得到標題化合物(0.22 g,0.55 mmol,28%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+。
實例102D N-丨(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)- 1,2 -二風-3 Η - 0比吐-3 -亞基】-5 -乳基-2 - ( 2 -經基-2 -曱基丙氧 基)苯曱醯胺 在環境溫度下,向實例81D(87 mg,0·97 mmol)之THF(5 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(0.19 g,1 ·7 mmol)。20分鐘之 後,經由套管添加實例102C(0.22 g,0.55 mmol)之THF(3 142768.doc -242 - 201016692 mL)溶液。在環境溫度下攪拌混合物歷時3小時,接著使其 在飽和NaHC03水溶液(7 mL)與EtOAc(10 mL)之間分溶。 分離各層且用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2S04乾 燥經合併之有機萃取物,過濾且濃縮。藉由管柱層析 (Si02 ’ 50% 己烷/EtOAc,接著 100% EtOAc,接著 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物(〇 19 g, 0.40 mmol, 72❶/〇產率)。]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm I. 28 (s, 6 Η) 1.38-1.51 (m, 4 Η) 1.42 (s, 9 Η) 1.97-2.11 (m, 1 Η) 3.32 (dt, J=10.9, 3.6 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.92-3.99 (m, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4_16 (d, J=7.1 Hz,2 H) 5.94 (s, 1 H) 6.96-7.01 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+; C26H36N4〇4之分析計算值:計算值:c, 66 64; H,7 74; N, II. 96 ;實驗值:C,66·96; H,7.81; N,11.95。 實例103 N-{(3E)-5-第二丁基-1-曱基_2_[(2R)_四氫吱喃_2_基甲基卜 1,2-二氳-3H-咣唑-3-亞基}_2_{[(1S,2S)_2·羥基a·甲基丙基】 氧基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺
使用如實例1F中所述之程序,用(2S,3S)_ 丁烷_2,3_二醇 替代(及)-(四氫呋喃-2-基)甲醇來製備標題化合物。lH NMR (500 MHz ’ 氣仿-^〇6??111117((1,>/=61〇沿,3 11)1.34- 1.52 (m, 9 Η) 1.61 (s, 3 Η) 1.71-1.79 (m, 2 Η) 1.80-1.89 (m, 1 Η) 1.97-2.10 (m, 1 Η) 3.60-3.79 (m, 2 Η) 3.82-3.94 (m, 1 Η) 3.88 (s, 3 Η) 3.99-4.08 (m, 1 Η) 4.09-4.21 (m, 1 142768.doc •243 - 201016692 Η) 4.35 (dd, /=15.41, 5.65 Hz, 1 Η) 4.44-4.55 (m, 1 Η) 6.95-7.14 (m, 2 Η) 7.30 (s, l H) 7.50 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.04 (s,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 498 (M+H)+。 實例104 N_{(3E)-5-第三丁基-l甲基_2_[(2R)四氫呋喃_2基甲基卜 1,2-二氫-3Η·吡唑_3_亞基}_2_{[(1R,2R)2羥基q甲基丙 基]氧基卜5-(三氟曱基)苯甲醯胺 使用如實例1F中所述之程序,用(2R,3R)_ 丁烷_2,3_二醇 替代(/?)-(四氫呋喃-2-基)甲醇來製備標題化合物。]H NMR (500 MHz,氯仿-a) δ ppm 丄 17 ⑷ Hz,3 i 44 (s, 9 H) 1.45 (s, 3 H) 1.64-1 72 rm 1 , 、 (m, 1 H) 1.74-1.91 (m, 2 H) 1.97-2.07 (m, 1 H) 3.67-3 r? r ^ ; 3.82 (m, 2 Η) 2Γ.83-3.93 (m, 1 H) 3.83-3.95 (m, 3 H) 4.00-4 n〇 (, υ 4 〇8 (m, 1 H) 4.16-4.26 (m, 2 H) 4.59 (d, J=12.2\ Hz, 1 H) 6 7 i 1 , 0-93-7.11 (m? 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7·50 (d,*7=7.93 Hz, 1 H) 8 〆 • 4 (s, 1 H) ; Ms (DCI/NH3) m/z 498 (M+H)+。 實例105 丙基]氧基卜Ν-{(3Ε)_5·第三 -2-基甲基卜二氫_311_„比 2-{[(2S)-3-(第三丁胺基)_2_ 經 丁基-1-甲基-2-【(2R)-四氫0夫喃 嗤-3-亞基}-S.(三ι甲基)苯甲酿胺 醇來製備標題化合 δ PPm 1.37-1.46 (m, 9 Η) 1·50 (s,9 Η) 1.54-1.65 (m Η) 175-l-96 (m, 2 Η) 1.96- 使用如實例1F中所述之程序,用(s叫第三丁胺 烷-i,2-二醇替代(7?)-(四氫呋喃基)曱 一 土) lHNMR(500 MHZ,氯仿 y) 物 142768.doc -244 - 201016692 2.17 (m,1 Η) 3.09 (s,1 Η) 3.24 (s,1 Η) 3.63-3.79 (m,2 Η) 3.99 (s, 1 Η) 4.07-4.17 (m, 1 Η) 4.08-4.19 (m, 3 Η) 4·35_ 4.54 (m, 2 Η) 4.66 (s, 1 Η) 4.89 (s, 1 Η) 6.94 (s, 1 Η) 7·15 (d,J=8.54 Ηζ,1 Η) 7.82 (dd,J=8.54, 2.14 Ηζ,1 Η) 8.41 (d, •7=2.14 Hz, 1 Η) 8.94 (s,1 Η) 9.21 (s,1 Η) 10.56 (s,1 只); MS (DCI/NH3) m/z 555 (M+H)+。 實例106 Ν-[(3Ε)·5-第三丁基-2-(環戊基甲基)-l_曱基-u-二氫-3H-咕 唑-3-亞基】-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酿胺
實例106A #-[3-第三丁基-1-(環戊基甲基)_1丑唑_5_基】_2_氟_5-(三 氟甲基)苯甲醯胺 在環境溫度下’經1分鐘向實例127B(8.5 g,38.4 及三乙胺(16·1 mL,115 mmol)之THF(75 mL)溶液中逐滴 添加2-氟-5-(三氟甲基)苯曱醯氯(5.82 mL,38.4 mmol) ° 2 小時之後,使混合物在飽和NaHC03水溶液(10 mL)與 EtOAc(l〇 mL)之間分溶。分離各層且用EtOAc(3x5 mL)萃 取水相。經無水Na2S04乾燥經合併之有機物,過濾,在減 壓下濃縮。藉由層析(Si02,70°/。己烷/EtOAc)純化殘餘物 以付到標題化合物(12 g,29.2 mmol,76%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 412.3 (M+H)+ °
實例106B #-[(3五)-5-第三丁基-2-(環戊基甲基)-1-甲基-1,2-二氫-3开-吡唑-3-亞基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 142768.doc •245- 201016692 將實例 106A(12 g ’ 29.2 mmol)與硫酸二曱酯(8.36 mL, 87 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物升溫至90°C歷時48小 時’接著冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮混合物且藉由層 析(Si02 ’ 50% 己烷 /EtOAc 至 100% EtOAc 至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)純化殘餘物以得到標題化合物83 g,18.40 mmol,63.1%產率)。MS (DCI/NH3) w/z 426.3 (M+H)+。
實例106C
N-丨(3E)-5-第三丁基-2-(環戊基甲基)-1-甲基_ι,2-二氫_3H_0比 峻-3-亞基]-2-(2-經基-2-曱基丙氧基)-5-(三氣甲基)苯甲酿胺 將第三丁醇鉀溶液(2.8 mL,1 Μ於THF中)添加至實例 81D(0.13 g,1.5 mmol)中。10分鐘之後,添加實例 106B(0.3 g’ 0.7 mmol)之 THF(0.5 mL)溶液。攪拌混合物 歷時2小時,接著使其在EtOAc與飽和NaHCCb水溶液之間 分溶。以水及鹽水洗滌有機萃取物,用MgSCU乾燥,過渡 且在減壓下濃縮。藉由層析(溶劑A=己烷:EtOAc:Et3N (2:2:0.2),溶劑 B=己烷·· EtOAc:MeOH:Et3N(2:2:l:〇.2),〇_ 50%溶劑B/溶劑A梯度,500 mL以上)純化殘餘物以得到標 題化合物(〇_2 g,0.4 mmol,57%產率)。NMR (500 MHz,吡啶-A) δ ppm 1.17 (s,9 H),1.34-1.43 (m, 4 Η), 1.47-1.54 (m, 9 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 2.24-2.37 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 4.33 (d, 1=7.3 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.1 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 496.4 142768.doc -246- 201016692 (M+H)+。C26H36F3N303之分析計算值:C,63·01; Η, 7.32; Ν,8·48。實驗值:C,63.09; Η,7.49; Ν, 8·30。 實例107 Ν-{(3Ε)-5-第三丁基-1-甲基_2_【(2R)_四氫呋喃-2-基甲基卜 1,2-二氫-3H-nb峻-3-亞基卜2_U(2S)_2_經基丁 ·3·稀基】氧 基}_5-(三氟甲基)苯甲醢胺 使用如實例1F中所遂之程序’用(S)_ 丁-3-烯-1,2-二醇替 代(/〇-(四氫呋喃-2-基)曱醇來製備標題化合物。1H NMR (500 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.43 (s,9 Η) 1.62-1.81 (m, 2 Η) 1.80-1.93 (m,lH)2.04(dd,«/=12.36,5.03Hz,lH)3.63-3.81 (m, 2 H) 3.85-3.95 (m, 3 H) 3.89-3.99 (m, 1 H) 4.17 (s, 1 H) 4.26-4.36 (m, 1 H) 4.42 (dd, J=l〇.22, 2.59 Hz, 1 H) 4.47-4.65 (m, 2 H) 5.20 (d, J=10.37 Hz, 1 H) 5.42 (d, J=17.39 Hz, 1 H) 5.77-5.95 (m, 1 H) 6.98-7.15 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 496 (M+H)+。 實例108 N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基·1,2·二氫-3H-吡唑 _3-亞 基]-5-氰基-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)苯甲醯胺
實例108A 7V-(1-丁基-3-第三丁基-1丑比唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醯胺 在〇°C下’經20分鐘經由注射泵向實例8 1 A( 10 g,5 1.2 mmol)及 Et3N(21.4 mL,154 mmol)之 CH2C12 (100 mL)溶液 中逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(7.1 mL,51.2 mmol) 0在添 142768.doc -247- 201016692 加完成之後移除冰浴,且在環境溫度下攪拌混合物歷時1 小時。在減壓下濃縮混合物且藉由層析(Si02,40%己烷/ EtOAc)進行純化以提供標題化合物(13.5 g,46.3 mmol, 91%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+。
實例108B 7V-[(3£:)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-1,2-二氫-3开-吡唑-3-亞 基]-2,2,2-三氟乙醯胺 將實例 l〇8A(13.5 g,46.3 mmol)與硫酸二曱酯(13.3 mL,139 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物升溫至90°C且攪 拌72小時,接著冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮混合物且 藉由管柱層析(Si02,50°/。己烷/EtOAc至100% EtOAc至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物(7.3 g,23.7 mmol,51% 產率)。MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+。
實例108C 2 - 丁基-5 -第二丁基-1 -甲基-1,2 -二氮-3丑-0比嗅-3 -亞胺 向實例 108B(7.3 g,23.7 mmol)之 MeOH(35 mL)溶液中 添加氫氧化鈉(4.8 g,119 mmol)之水(7 mL)溶液。將混合 物升溫至50°C歷時6小時,接著冷卻至環境溫度。在減壓 下濃縮混合物且接著用CH2C12 (20 mL)及H2O(10 mL)稀 釋。分離各層且用CH2C12 (3x10 mL)萃取水相。經無水 Na2S04乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮以 得到標題化合物(4.9 g,23.4 mmol,99%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+。 142768.doc -248 - 201016692
實例108D 將實例 102B(0.53 g,2·9 mmol)與亞硫醯氯(8.4 mL,115 mmol)之混合物升溫至回流(90°C )歷時2小時。將混合物冷 卻至環境溫度且在減壓下濃縮。用曱苯(10 mL)稀釋殘餘 物且在減壓下濃縮(3次)以提供酸氯化物。向實例 108C(0.60 g,2.9 mmol)及 Et3N(1.2 mL,8.6 mmol)之 THF(10 mL)溶液中添加新鮮製備之酸氯化物。在環境溫度 下攪拌混合物歷時4小時,接著使其在飽和NaHC03水溶液 (10 mL)與EtOAc(10 mL)之間分溶。分離各層且用EtOAc(3x 10 mL)萃取水相。經Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物,過 濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si02,50%己烷/EtOAc 至100%EtOAc至9:l:0·lEtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得 到標題化合物(0.70 g,2.0 mmol,69%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 357 (M+H)+ °
實例108E N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞 基]-5 -氛基- 2-(2-經基-2-甲基丙氧基)苯甲酿胺 在環境溫度下,向實例81D(0.21 g,2.4 mmol)之THF(5 mL)溶液中添加第三丁醇钾(0.45 g,4.0 mmol)。在環境溫 度下攪拌混合物歷時20分鐘,接著經由套管添加實例 108D(0.48 g,1.3 mmol)之 THF(5 mL)溶液。在環境溫度下 攪拌混合物歷時3小時,接著以飽和NaHC03水溶液(5 mL) 使混合物中止反應,且用EtOAc(10 mL)稀釋。分離各層且 用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2S〇4乾燥經合併之 142768.doc -249- 201016692 有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管枝層析 (Si02,50% 己烷/EtOAc,接著 100% EtOAc,接著 9:1 ·〇 1
EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物(〇 5〇 §, 1_2 mmo卜 87%產率)。NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.96 (t,J=7.3 Ηζ,3 Η) 1.28 (s,6 Η) 1.31-1.40 (m, 2 Η) 1.42 (s, 9 Η) 1.61-1.73 (m, 2 Η) 3.77 (s, 3 Η) 4.02 (s, 2 Η) 4.27 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 6.01 (s, 1 H) 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.55 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.0
Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)+; C24H34N4〇3之分 析計算值:計算值:C,67.58; Η, 8_03; N,13.13 ;實驗 值:C,67.41; H,7.80; N,13.07。 實例109 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)·四氫呋喃-2·基甲基]_ 1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基}-2-{[(2S)-2-羥 丁基]氧基}·5-(三 氟甲基)苯曱醯胺 在室溫下,在氫氣氛圍(氣球)下攪拌實例1 07(40 mg, 0.081 mmol)與10% Pd/C(20 mg)之懸浮液歷時2小時。經由 矽藻土過濾混合物,且濃縮濾液。藉由使用Analogix® Intelliflash280TM (Si02,50% 己烧/EtOAc至 100% EtOAc 至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)之管柱層析純化殘餘物以得到 27 mg(67%)標題化合物。NMR (500 MHz,氯仿-ύ〇 δ ppm 1.00 (t, /=7.32 Hz, 3 H) 1.42 (s, 9 H) 1.60 (s, 3 H) 1.65- 1.80 (m, 2 H) 1.81-1.91 (m, 1 H) 1.97-2.08 (m, 1 H) 3.66- 3.81 (m, 2 H) 3.85-3.92 (m, 3 H) 3.87-3.97 (m, 1 H) 142768.doc -250- 201016692 4.17 (s,1 Η) 4.31 (d,J=5.49 Hz, 1 η) 4.39 (d,/=7.93 Hz, 1 H) 4.55 (d, J-14.34 Hz, 1 H) 6 62 γ H) 6.95-7.16 (m, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 8.09 (s, χ ; Mg (Dci/NH3) m/z 498 (M+H)+。 實例110 Ν-Κ3Ε)·5-第三丁基·L甲基,(2R)四氫呋喃·2·基曱基】_ 12-二氫-3Η-吡唾-3-亞基〜經基_2甲基丁氧基)冬(三 敦甲基)苯甲醯胺 使用如實例1 F中所述之叙^ ,用2-曱基丁烷-1,2-二醇替 代(及)-(四氫0夫喃-2 -基)曱醇办在,】你
J T畔來製備標題化合物。lpi NMR (500 MHz,氯仿-ί/) δ ppm 〇 q 外 υ.9〇_〇·96 (m,3 Η) 1.21 (s,3 Η) 1.42 (s,9 Η) 1.58-1.66 〇 u、, 2 Η) 1.69-1.72 (m, 1 Η) 1.72- 1.79 (m, 1 Η) 1.79-1.90 (m ! u、…, 1 Η) 1.96-2.08 (m, 1 Η) 3.65- 3.80 (m,2 Η) 3.87 (s,3 m m H) 3.93-4.04 (m, 1 H) 4.04-4.15 (m, 1 H) 4.17 (dd, J=6.l〇, 2 44 1 , ,二44 Hz,1 H) 4.22-4.34 (m, 1 H) 4.45-4.63 (m,1 H) 6.04 ! ττ、, (S,1 H) 6.87-7.10 (m, 2 H) 7·40_ 7.63 (m, 1 Η) 8.07 (s 1 m H) * MS (DCI/NH3) m/z 512 (M+H)+。 實例111 Ν·調-5-第三丁基-1甲基_2_【叫四氫…基甲基】· W二氮-3H-吼峻-3-亞基m_{[(2s)_2,基_3甲基丁基]氧 基}-5·(三氟甲基)苯甲醯胺 使用如實例1F中所述之程序, ^ 用 〇)-3-甲基丁烧 _i ,2_二 醇替代(i〇-(四氫呋喃-2-基、甲隨办制| ’ 丞)甲醇來製備標題化合物。1Η 142768.doc -251 . 201016692 NMR (500 MHz ’ 氯仿-d) δ ppm 0.98 (dd, J=23.50,6.71 Hz, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.66-1.79 (m, 3 H) 1.78-1.92 (m, 1 H) 1.98-2.08 (m, 1 H) 3.66-3.73 (m, 2 H) 3.74-3.80 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 (t, J=9.92 Hz, 1 H) 4.11-4.24 (m, 1 H) 4.29 (dd, J=15.26,5.80 Hz, 1 H) 4.39-4.50 (m,1 H) 4.56 (dd, J=15.10, 2.29 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 7.00-7.12 (m, 2 H) 7.52 (d, J=1.93 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 512 (M+H)+。 實例112 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-丨(2R)-四氫*夫喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基}-2-{[(2S)-2-羥基-3,3-二曱基丁 基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 使用如實例1F中所述之程序,用(s)-3,3-二曱基丁烷-1,2-二醇替代(四氫呋喃-2-基)甲醇來製備標題化合 物。1H NMR (500 MHz ’ ^#-d)3ppm0.96(s,9H)1.24- 1.31 (m, 1 Η) 1.42 (s, 9 Η) 1.66-1.77 (m, 2 Η) 1.85 (dd, /=12.82, 6.41 Hz, 1 Η) 1.98-2.07 (m,1 Η) 3.61-3.69 (m,1 H) 3.67-3.73 (m, 1 H) 3.72-3.80 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.91-3.99 (m, 1 H) 4.17 (d, /=6.41 Hz, 1 H) 4.28 (dd, 7=15.26, 5.80 Hz, 1 H) 4.52-4.62 (m, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.97-7.12 (m, 2 H) 7.52 (d,J=8.24 Hz,1 H) 8.11 (s, 1 h); MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+。 實例113 Ν-[(3Ε)-5·第三丁基-2-(環丁基甲基)-1-甲基-1,2-二氫-3H- 142768.doc -252 - 201016692 "比唑-3-亞基]-5-氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醢胺
實例113A N-(3-第二丁基·1_(環丁基甲基)_1H_„比峡_5_基)_2,2,2三氟 乙醯胺 在0C下,經2〇分鐘經由注射泵向實例86b(i2.3 g,59.5 mmol)及 Et3N(24.9 mL,179 mmol)之 CH2C12 (150 mL)溶液 中逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(8_3 mL,59.5 mm〇1)。在添 加完成之後移除冰浴’且在環境溫度下攪拌混合物歷時1 小時。在減壓下濃縮混合物且藉由管柱層析(Si〇2,40。/〇己 烷/EtOAc)進行純化以提供標題化合物(16 2 g,53 4 mmo卜 90%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 427 (M+H)+。
實例113B TV-[(3幻-5-第三丁基_2_(環丁基甲基)小甲基a,】二氫_3丑_ 吼唑-3-亞基]-2,2,2_三氟乙醯胺 向實例113A(16.2 g,53.4 mmol)之甲苯(1〇〇 mL)溶液中 添加二氟曱烧石黃酸甲醋(1〇·1 g’ 61.4 mmol)。將混合物升 ( 溫至10 0 °C歷時16小時。將混合物冷卻至環境溫度,接著 用水(20 mL)稀釋且添加丙酮(約200 mL)直至溶液變得均質 為止。攪拌此溶液歷時1小時,接著添加濃NH4OH(30 mL)。攪拌混合物歷時3 0分鐘,接著在減壓下部分濃縮該 混合物。用EtOAc(30 mL)及鹽水(15 mL)稀釋混合物且分 離各層。用EtOAc(3xlO mL)萃取水相。經無水Na2S04乾燥 經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層 析(Si02 , 5 0% 己烧 /EtOAc 至 100% EtOAc 至 10% 142768.doc -253 - 201016692
MeOH/EtOAc)進行純化以得到標題化合物(9.8 g,31 mmol ’ 5 8%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 3 1 8 (M+H)+。
實例113C 5-第三丁基_2-(環丁基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3(2H)-亞胺 向實例 113B(9.8 g,31 mmol)之MeOH(50 mL)溶液中添 加氫氧化納(6_ 1 g,1 54 mmol)之水(10 mL)溶液。將混合物 升溫至50°C且攪拌4小時,接著冷卻至環境溫度。在減壓 下濃縮混合物且接著用CH2C12 (20 mL)及H2O(10 mL)稀 釋。分離各層且用CH2C12 (3 x 5 mL)萃取水相。經無水
Na]S〇4乾燥經合併之有機萃取物’過濾、且在減壓下濃縮以 得到粗標題化合物(7.8 g,35.2 mmol,115%產率),該粗 標題化合物無需純化即繼續使用。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H).。
實例113D AM(3£>5-第三丁基_2_(環丁基甲基)甲基4,2二氫·3开_ 吡唑_3_亞基]_5_氰基-2-氟苯甲醯胺 將實例 102B(0.65 g,3.5 mmol)與亞硫醯氣(1〇 3 mL , 141 mmol)之混合物升溫至回流(9(rc)且攪拌2小時。將混 合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。用甲苯(1〇⑺以稀 釋此粗物質且在減壓下濃縮(3次)以提供酸氯化物。向實例 113C(0.78 g ’ 3.52 _。1)及 Et3N(1.5 mL,1〇 6 麵⑷之 THF(10 mL)溶液中添加酸氯化物。在環境溫度下攪拌混合 物歷時4小時’接著以飽和讀叫水溶液(1()紅)使其中 止反應,且用EtOAc(10 mL)稀釋。分離各層且·〇^(3χ 142768.doc -254- 201016692 10 mL)萃取水相。經NazSO4乾燥經合併之有機萃取物,過 濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(si〇2,5〇%己烷/Et〇Ac 至100%EtOAC至9:l:0.1EtOAC:MeOH:Et3N)進行純化以得 到化合物(1.1 g,3·0 mmol,84。/。產率)。MS (ESI+) m/z 369 (M+H)+。
實例113E N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基甲基)甲基_1>2二氫_3H_ 吡唑-3-亞基】-5-氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醯胺 在環境溫度下’向實例8 1D(0.26 g ’ 2.9 mmol)之THF( 1 0 mL)’;^液中添加第二丁醇釺(0.55 g’ 4.9 mmol)。在環境溫 度下攪拌混合物歷時20分鐘,接著經由套管添加實例 113D(0.60 g,1.6 mmol)之 THF(5 mL)溶液。在環境溫度下 攪拌混合物歷時3小時,接著以飽和NaHC03水溶液(5 mL) 使混合物中止反應,且用EtOAc(i〇 mL)稀釋。分離各層且 用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2S04乾燥經合併之 有機萃取物’過濾,濃縮且經由管柱層析(Si02,50%己烧/
EtOAc,接著 l〇0% Et0Ac,接著 moj EtOAC:MeOH:Et3N) 進行純化以得到標題化合物(0.43 g,〇·98 mmol,60°/〇產 率)。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.29 (s,ό Η) 1·41 (s, 9 Η) 1.80-1.92 (m, 4 Η) 1.98-2.07 (m, 2 Η) 2.53-2.73 (m, 1 Η) 3.73 (s, 3 Η) 4.03 (s, 2 Η) 4.33 (d, J=7.1 Hz, 2 Η) 6.04 (s, 1 Η) 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+; C25H34N403之分析計算值:計算值:c, 68 47; 142768.doc •255- 201016692 H,7.81; N,12.78 ;實驗值:C,68.27; Η, 7.47; N, 12.68。 實例114 N-[(3E)-2-(環戊基甲基)-5-異丙基-1-甲基二氳_3H〇比 嗤-3-亞基】-2-(2-經基-2-甲基丙氧基)-5-(三氣甲基)苯曱酿胺
實例114A 4_甲基苯磺酸環戊基曱酯 在0°C下’用二乙胺(4.17 mL ’ 3 0 mmol)處理環戊基曱醇 (2.5 g,25 mmol)、4-曱基苯-1-磺醯氯(5.23 g,27.5 mmol) 於C Η2 C12 (5 0 m L)中之混合物’且使混合物升溫至室溫歷 時8小時。接著以水、鹽水洗滌混合物,用無水MgS〇4乾 燥’且在減壓下濃縮以得到6.5 g標題化合物。Ms (DCI/NH3) m/z 272 (M+ NH4)+。
實例114B (E)-N’-(3-異丙基-111-0比唾-5 -基)-N,N-二甲基甲脉 在回流下加熱3-異丙基-1H-吡唑-5-胺(1.25 g, 1〇 mmQl) 及二曱氧基-Ν,Ν-二曱基曱胺(12 g,loo mm〇1)於二嚼 烧(3 0 mL)中之混合物歷時1 〇小時。在減壓下濃縮混合物 且藉由層析(CHAh-MeOH,9:1)純化殘餘物以得到i.75 g 標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 181 (M+H)+。
實例114C (Ε)·Ν’-(1-(環戊基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-S_基)_N,N_二甲 基甲脒 在回流下加熱實例114A(6.3 g,25 mm〇l)、實例 H4B(3.61 g,20 mmol)、碳酸鉀(5.53 g,40 mmol)、峨化 142768.doc -256- 201016692 四丁叙(30 mg’ 0.08 mmol)、四丁基硫酸風錄(30 mg, 0.09 mmol)於曱苯(75 mL)中之混合物歷時16小時。接著用 乙酸乙醋稀釋混合物且以水、鹽水洗務,用MgS〇4乾燥且 在減壓下濃縮。藉由層析(CH2Cl2-MeOH,9:1)純化殘餘物 以得到 2 g標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+。
實例114D 1-(環戊基曱基)-3-異丙基-1H-吡唑-5_胺 在回流下加熱實例114C(1.88 g,7_16 mmol)、水合肼 (0.28 g ’ 8.6 mmol)及乙酸(〇_41 mL,7·16 mmol)於二噁烧 (2〇 mL)中之混合物歷時5小時。接著在減壓下濃縮混合 物’用飽和NaHC〇3溶液處理殘餘物且用Et〇Ac萃取以得到 1.3 g標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。
實例114E iV-[(3五)-2-(環戊基甲基)-S_異丙基二氫_3开吡唑_3亞 基】-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向貫例 114D(1.5 g,7.24 mmol)及 NaHC03 (0.91 g,10.9 mm〇1)於乙酸乙酯(20 mL)及水(15 mL)中之溶液中逐滴添 加2-氟-(5-三氟曱基)苯曱醯氯(18 g,8瓜爪❶丨)之Et〇Ac(5 mL)溶液,且使混合物保持在t溫下經劇烈授掉。以鹽水 洗蘇乙㈣層’用MgS〇4乾燥,且在減壓下濃縮。藉由層 析(己烷-EtOAc ’ 2:1)純化殘餘物以得到2 5 g標題化合物。 >HNMR (300 MHz, DMSO-,6) δ ppm 1〇8.13〇 (^ ? Η)? 1.37-1.71 (m, 7 Η), 2.25-2 ι ττ、、 ^ 2.38 (m, 1 Η), 2.71-2.95 (m, 1 Η), 3.90 (d, J=1.5 Hz, 2 H) 6 1 8 i u\ , ”·丄8 (s,1 H),7.65 (t,J=8.9 Hz, 1 142768.doc -257- 201016692 Η), 7.93-8.09 (m,2 H),10.49 (s, 1 Η)。MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。
實例114F 五)·2-(環戊基甲基)-5_異丙基-1-甲基-1,2-二氫-3i7-吼 唑_3_亞基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 在80°C下加熱實例114E(2 g,5.03 mmol)與四敗棚酸二 苯甲基疏(2·9 g,10.07 mmol)之純混合物歷時33小時。將 殘餘物溶解於CH2C12中且以飽和NaHC03溶液、鹽水洗 滌’用MgS04乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析(EtOAc-MeOH,9··1)進行純化以得到1.4 g標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+ =
實例114G N-[(3E)-2-(環戊基甲基)-5-異丙基-1-甲基-1,2-二氫_3H-吼唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向實例 114F(206 mg,0.50 mmol)及實例 81D(90 mg,1.0 mmol)於THF(15 mL)中之混合物中添加第三丁醇鉀之i n THF溶液(1.3 mL,0_65 mmol),且在45°C下加熱混合物歷 時3小時。在減壓下濃縮混合物,且使殘餘物在Et〇Ac與水 之間分溶。以鹽水洗滌乙酸酯層,用MgS〇4乾燥,且在減 壓下濃縮。藉由層析(CH/h-MeOH,9:1)純化殘餘物以得 到 70 mg標題化合物。NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 1.22-1.42 (m, 14 Η), 1.49-1.81 (m, 6 Η), 2.21-2.37 (m, 1 Η), 2.78-2.97 (m, 1 Η), 3.63 (s, 3 Η), 4.04 (s, 2 Η), 4.21 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 6.92-7.06 (m, 2 H), 7.51 (d, 142768.doc -258 · 201016692 /=8.5 Hz, 1 Η), 8.14 (d, J=l.7 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+ °
實例11S N-[(3E)-5-第二丁基甲基 _2_ 戊基 _i,2_ 二氫 _31^_啦峻_3_亞 基】-5-氰基_2-(2-經基-2-甲基丙氧基)苯甲醯胺
實例115A 八~[(3五)·5·第二丁基_1_甲基_2_戍基二氫_3^_β比唾_3亞 基]-5-氰基-2 -氟苯甲酿胺 將貫例 102B(0.66 g,3.6 mmol)與亞硫醯氯(1〇5 mL, 143 mmol)之混合物升溫至回流(9(rc)且攪拌2小時。將混 合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。用甲苯(1〇 〇11^稀 釋此粗物質且在減壓下濃縮(3次)以提供粗酸氯化物。向實 例 99E(0.80 g,3.6 mmol)及 Et3N(1.5 mL,10.8 _〇1)之 THF( 1 0 mL)溶液中添加酸氯化物。在環境溫度下攪拌混合 物歷時4小時’接著使其在飽和NaHC03水溶液(1〇 mL)與 EtOAc(10 mL)之間分溶。分離各層且用Et〇Ac(3xl〇 mL)萃 取水相。經NajCU乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減 壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,50%己院/EtOAc至100% EtOAc至9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題 化合物(0.72 g ’ 1.9 mmol,54%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 371 (M+H)+。
實例115B N-[(3E)-5-第二丁基小甲基_2_戊基_ι,2_二氫_3Η-»Λ嗅-3-亞 基】-5-氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醯胺 142768.doc •259· 201016692 在環境溫度下,向實例81D(0.19 g,2.1 mmol)之THF(1 0 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(〇 _4ΐ g,3.6 mmol)。在環境溫 度下授拌混合物歷時20分鐘,接著經由套管添加實例 115A(0.45 g,1·2 mmol)之THF(5 mL)溶液。在環境溫度下 攪拌混合物歷時3小時,接著以飽和NaHC03水溶液(5 mL) 使混合物中止反應,且用EtOAc(10 mL)稀釋。分離各層且 用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水>^8〇4乾燥經合併之 有機萃取物,過濾,濃縮且經由管柱層析(Si〇2,5〇%己烷/
EtOAc ’ 接著 1〇〇% EtOAc ’ 接著9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N) 進行純化以提供標題化合物(0.45 g,i 〇 mm〇1,84%產 率)。NMR (300 MHz,CDCl3) s ppm 〇.9〇 (t,J=7_〇 Hz 3 H) 1.26-1.44 (m, 4 H) 1.28 (s, 6 H) 1.42 (s, 9 H) 1.61-1.77 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.20-4.32 (m, 2 H) 6.04 (s, 1 H) 6.98 (d, J=8.8 Hz, l J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2 441 (M+H)+; C25H36N403之分析計算值 H) 6.98 〇,1 H) 7_55 (dd, •4 Hz,1 H) ; MS (ESI+) m/z Η, 8.24; N, 12.72 ; 計算值:C, 68.15; 實驗 值· C,68.33; Η, 8.41; N, 實例116 12.64 。 N-{(3E)-5-第三丁基-l_甲基β 1(2R)-四氫呋喃_2_基甲基】_ 1,2-二氫_3H-吡唑-3-亞基}_2 一 (3_羥基-2,2-二甲基丙氧基)_ (三氟甲基)笨甲醮胺 使用如實例1F中所述之程 醇替代(及)-(四氫呋喃-2-基) NMR (500 MHz,氯仿-d) δ 序,用2,2-二曱基丙烷-153_二 甲醇來製備標題化合物。1Η pPm 1.03 (d,/=2.44 Hz, 6 Η) 142768.doc * 260 . 201016692 1.36-1.46 (m,9 Η) 1.67-1.80 (m,2 Η) 1.78-1.90 (m,1 Η) 1.96-2.07 (m, 1 Η) 3.49-3.63 (m,2 Η) 3.67-3.83 (m,2 Η) 3.85 (s, 1 Η) 3.84-3.91 (m, 3 Η) 4.12-4.23 (m, 1 H) 4.29 (dd, /=15.26, 5.80 Hz, 1 H) 4.54 (dd, /=15.41, 2.9〇 Hz, 1 H) 5.29 (t, /-7.02 Hz, 1 H) 6.86-7.11 (m, 2 H) 7.52 (dd, •7=8.54,2.14 Hz, 1 H) 8.21 (d,/=2.14 Hz,1 H) ; Ms (DCI/NH3) m/z 512 (M+H)+ 〇 實例117 N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲基】_ I,2-二氫-3H-吡唑_3·亞基卜2-(2-乙基羥基丁氧基)5 (三
氟曱基)苯曱醯胺 實例117A 2-乙基丁烷-1,2-二醇 用氫化鋰铭(431 mg ’ 11.4 mmol)處理2-乙基-2-經基丁酸 (1 g,7.57 mmol)之THF(30 mL)溶液。在室溫下授拌反應 混合物歷時1 2小時’接著依次以15% NaOH水溶液、水使 其中止反應。經由石夕無土過慮混合物。用異丙醇/Ch2ci2 (1:3)(2x100 mL)萃取水相。合併有機萃取物,用河吕§〇4乾 烯’過渡且在減壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物以得到 297 mg(34%)標題化合物。NMR (500 MHz,DMSO-A) δ ppm 0.80 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.35 (q, J=7.53
Hz, 2 H) 3.08-3.21 (m, 2 H) 3.91 (s, 1 H) 4.41 (t, J=5.65 Hz, 1 H)。
實例117B 142768.doc -261 - 201016692 N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基]_ 1,2-二氫_3H-吡唑-3-亞基}-2-(2-乙基-2-羥基丁氧基)_5_(三 氟甲基)苯甲醯胺 如實例1F中所述’用實例117A替代〇R)-(四氫呋喃_2_基) 甲醇來製備標題化合物。1H NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 0.89 (t,J=7.32 Hz, 6 Η) 1.42 (s, 9 Η) 1.55-1.65 (m,4 H) 1.64-1.79 (m, 2 H) 1.78-1.92 (m, 1 H) 1.92-2.09 (m, 1 H) 3.64-3.83 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.05 (s, 2 H) 4.17 (dd, •7=6.26, 2.59 Hz,1 H) 4.28 (dd, J=15.26, 5.80 Hz,1 H) 4.53 (dd, J=15.26, 2.75 Hz, 1 H) 5.84 (s, 1 H) 6.87-7.09 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=1.83 Hz, 1 Η) i MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+。 實例118 3-[2-[({(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫咳味-2·基甲 基]-1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基}胺基)羰基]-4-(三氟曱基)苯 氧基]-2,2·二甲基丙酸曱酯 在環境溫度下’向3 -經基-2,2 -二曱基丙酸甲g旨(0,291 g ’ 2.199 mmol)之 THF(5 mL)溶液中添加氫化鈉(〇.064 g ’ 2.53 mmol)。攪拌混合物歷時5分鐘,隨後一次性添加實例 1D(0.47 g,1.1 mmol)。以飽和NH4C1溶液使混合物中止反 應且用EtOAc(3xlO mL)萃取。經無水Na2S04乾燥經合併之 有機卒取物’過濾,濃縮。藉由在Waters Symmetry C8管 柱(25 mmxlOO mm,7 μιη粒度)上,在40毫升/分鐘之流動 速率下歷經8分鐘使用1 〇%至1 〇〇%乙腈:i 乙酸銨之 142768.doc -262· 201016692 梯度(10分鐘運作時間)進行製備型HpLC來純化殘餘物以獲 知標題化合物(210 mg,〇 39 mmol,34%產率)。iH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm ! 31 6 H) t 44 9 H) j 6?_ 1.86 (m, 3 H) 1.97-2.05 (m, 1H) 3.65 (s, 3 H) 3.67-3.81 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.09 (s, 2 H) 4.14-4.17 (m, 1 H) 4.27-4.34 (m, 1 H) 4.56-4.62 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.96 (d, /=8.48 Hz, 1 H) 7.47-7.51 (m, 1 H) 7.86 (d, J=2.03 Hz, 1 H),MS (DCI/NH3) m/z 540 (M+H).。 實例119 N_{(3E)_5-第三丁基甲基_2_[(2R)_W氫呋喃_2_基甲基】_ 1,2-二氫-3H-吡唑-3·亞基卜2_(3·羥基_2,2,3_三甲基丁氧 基)·5-(三氟甲基)苯甲醢胺 在 〇C 下’向實例 li8(32〇mg,0_593 mmol)之 THF(5 mL) 溶液中添加溴化甲基鎂(2.118 mL,2.97 mmol)。使混合物 升溫至室溫,接著以飽和NH4C1溶液使其中止反應且用 EtOAc萃取。合併有機物’乾燥,濃縮,且藉由使用
Analogix® Intelliflash280™ (Si02,15-100%梯度的己烷/ 溶劑B ’溶劑B=5%三乙胺、10% MeOH/乙酸乙酯)之管柱 層析進行純化以得到標題化合物(129 mg,40%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.69-1.85 (m, 3 H) 1.95-2.03 (m5 1 H) 3.67-3.80 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 4.15-4.18 (m, 1 H) 4.23-4.31 (m, 1 H) 4.56 (dd, /=15.27, 2.97 Hz, 1 H) 6.91-7.00 (m, 2 H) 7.52 (dd, J=8.53, 2.18 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=1.98 Hz, 1 142768.doc -263- 201016692 Η) ; MS (DCI/NH3) m/z 540 (M+H)+。 實例120 N-[(3E)-S-第三丁基_2_(環丁基甲基甲基_li2_二氫_3H_ °比啤-3-亞基】_2-{[(2S)-S-側氧基吼咯啶-2-基】甲氧基}_5-(三 氟甲基)苯曱醢胺 在環境溫度下,向(S)-5-(經曱基)-2-d比略咬酮(0.25 g, 2.2 mmol)之 THF(10 mL)溶液中添加 NaH(0.23 g,5.8 mmol)。在環境溫度下授拌混合物歷時2〇分鐘,接著經由 套管添加實例86D(0.60 g,1.5 mmol)之THF(5 mL)溶液。 在5 〇 C下攪拌混合物歷時3小時’接著在環境溫度下攪拌 16小時。再添加丨當量之(s)_5_(羥曱基)_2_吡咯啶酮及2當 量之NaH。在50。(:下攪拌混合物歷時2小時。將混合物冷卻 至環境溫度,且以飽和NaHC〇3水溶液(5 mL)使其中止反 應,且用EtOAc(l〇 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水NhSO4乾燥經合併之有機萃取物, 過濾,濃縮且經由管柱層析(Si〇2,5〇%己烷/Et〇Ac,接著 100/〇 EtOAc’ 接著 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以 得到標題化合物(0.62 g,1.2 mmol,84%產率)。〗H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.43 (s, 9 Η) 1.64-1.79 (m, 1 Η) 1.83-1.95 (m, 4 Η) 1.96-2.07 (m, 2 Η) 2.12-2.30 (m, 1 Η) 2.32-2.40 (m, 2 Η) 2.57-2.72 (m, 1 Η) 3.73 (s, 3 Η) 3.80 (t, J=9.7 Hz, 1 H) 4.06-4.20 (m5 1 H) 4.31-4.40 (m, 3 H) 6.98 (d,J=8.3 Hz,1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, i H) 7.82 (s, 1 H) 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) 142768.doc -264- 201016692 m/z 507 (M+H)+; C26H33F3N403之分析計算值:計算值:c, 61·65; H,6.57; N,11.06 ;實驗值:c,61.26; H, 6.68; N, 11.01。 實例121 N-{(3E)-S-第三丁基_i_曱基丨(2R)_四氫呋喃·2_基甲基】_ 1,2-二氫·3Η_»比唾-3-亞基卜2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-硝
基苯曱醯胺 實例121A iV-{(从)-5-第三丁基-1_曱基_2_[(2外四氫呋喃_2_基甲基卜 1,2-二氫-3仏吡唑_3_亞基}-2-氟-5-硝基苯甲醢胺 添加實例 89F(0.3 g,1.096 mmol)之 THF(5 mL)溶液、2-氟-5-硝基苯曱酸(0.426 g,2.301 mmol)、三乙胺(0.765 ml,5.48 mmol)及丙基膦酸酐溶液〇 631 ml,2.74 mmol) ’並攪拌隔夜。以飽和NaHC03洗滌反應溶液,乾 燥’》辰縮且藉由使用 Analogix® Intelliflash280TM (Si〇2, 15-100%溶劑B/己烷,溶劑b = 5%三乙胺、10% MeOH/乙酸 乙酯)之管柱層析純化殘餘物以得到標題化合物(0.41 g, 1.014 mmol,93%產率)。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.76-1.90 (m, 3 H) 2.04-2.17 (m, 1 H) 3.70-3.82 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.22-4.26 (m, 1 H) 4.30-4.38 (m, 1 H) 4.55-4.62 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 (t, 7=9.32 Hz, 1 H) 8.19 (ddd, /=8.72, 3.97, 3.57 Hz, 1 H) 8.95 (dd, /=6.35, 3.17 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+。
實例121B 142768.doc -265- 201016692 3-[2-【({(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫吱喊·2_基甲 基】-1,2·二氫-3Η-咕唑-3-亞基}胺基)羰基】-4-(三氟甲基)苯 氧基】-2,2-二甲基丙酸甲醋 如實例1F中所述’用實例12 1A替代實例1E且用實例8 1 D 替代(Λ)-(四氫吱喃-2-基)甲醇來製備標題化合物,且以 60%產率分離。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.30 (s, 6 Η) 1.43 (s, 9 Η) 1.71-1.87 (m, 3 Η) 2.06-2.17 (m, 1 Η) 3.69-3.79 (m, 2 Η) 3.90 (s, 3 Η) 4.07 (s, 2 Η) 4.15-4.24 (m, 1 Η) 4.26-4.35 (m? 1 Η) 4.53-4.59 (m, 1 Η) 6.97-7.02 (m, 2 Η) 8.17 (dd, /=8.92, 2.97 Hz, 1 Η) 8.74 (d, /=2.78 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) w/z 475 (M+H)+。 實例122 N-[(3E)-5-第三丁基-2-(3-甲氧基丙基)-i-甲基-二氣_ 3H·咕唑_3_亞基]_2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)_5_(三氟甲基)笨
甲醢胺 實例122A 4-甲基苯磺酸3-甲氧基丙酯 向 3·曱氧基丙-1-醇(15.9 mL,166 mmol)於 CH2C12(75 mL)及吼。定(5〇 mL)中之溶液中依次添加4_(二曱胺基)。比。定 (1.0 g ’ 8.3 mmol)、對曱苯磺醯氣(31.7 g,166 mmol)。在 環境溫度下攪拌混合物歷時72小時,接著以5% HC1水溶液 (20 mL)使其中止反應,用ch2C12 (3x10 mL)萃取。缓 NaiSCU乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。 藉由管柱層析(Si〇2,75%己烧/EtOAc)進行純化以得到標 142768.doc -266- 201016692 題化合物(31 g,127 mmol,76°/◦產率)。MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+NH4)+。
實例122B 3-第三丁基-1-(3-甲氧基丙基)-1Η-吡唑-5-胺 向實例 122A(31 g,127 mmol)之EtOH(150 mL)溶液中添 加水合肼(8.0 mL,165 mmol)。將混合物升溫至回流 (85°C)且攪拌20小時。將混合物冷卻至環境溫度,接著添 加4,4-二曱基-3-側氧基戊腈(20.7 g,1 65 mmol),且將混 合物再次升溫至回流(85°C )且攪拌6小時。在減壓下濃縮混 合物,且將殘餘物溶解於CH2C12(100 mL)中,且緩慢添加 飽和NaHC03水溶液(50 mL)。分離各層且用CH2C12 (3x10 mL)萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有機萃取物,過濾 且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si02,50%己烷/EtOAc至 100% EtOAc 至 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到 標題化合物(11.4 g,54.0 mmol,42.5% 產率)。MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+ °
實例122C N-(3-第三丁基-1-(3-甲氧基丙基)-1Η-吡唑-5-基)-2,2,2-三 氟乙醯胺 在0°C下,經20分鐘經由注射泵向實例122B(11.4 g, 54.0 mmol)及 Et3N(22.6 mL,162 mmol)之 CH2Cl2(130 mL) 溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(8.3 mL,59_3 mmol)。 在添加完成之後移除冰浴,且在環境溫度下攪拌混合物歷 時1小時。在減壓下濃縮混合物且藉由管柱層析(Si02, 142768.doc -267 - 201016692 40%己烷/EtOAc)進行純化以提供標題化合物(16.2 g,52.7 mmol,98%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)+。
實例122D 第三丁基-2-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1,2-二氫-3及-吡唑-3-亞基】-2,2,2-三氟乙酿胺 向實例122C(16.2 g,52.7 mmol)之甲苯(100 mL)溶液中 添加三氟甲烧石黃酸曱酯(8.7 mL,79 mmol)。將混合物升溫 至1 00°C且攪拌1 6小時。將混合物冷卻至環境溫度,接著 用水(3 0 mL)稀釋且添加丙酮(約150 mL)直至溶液變得均質 為止。攪拌此溶液歷時30分鐘,接著添加濃NH4OH(30 mL)。攪拌混合物歷時30分鐘,接著在減壓下部分濃縮, 用EtOAc(30 mL)及鹽水(15 mL)稀釋且分離各層。用 EtOAc(3xlO mL)萃取水相。經無水Na2S04乾燥經合併之有 機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si02, 50% 己烷/EtOAc至 100% EtOAc至 10% MeOH/EtOAc)進行純 化以得到標題化合物(13.1 g,40·7 mmol,77°/。產率)。MS (DCI/NH3) m/z 322 (M+H)+。
實例122E 5-第三丁基- 2- (3 -甲氧j基丙基)-1 -甲基-1,2-二風-3丑-n比唾-3_ 亞胺 向實例 122D(13.1 g,40_7 mmol)之MeOH(60 mL)溶液中 添加氫氧化鈉(8.1 g,204 mmol)之水(1 5 mL)溶液。將混合 物升溫至50°C且攪拌4小時,接著冷卻至環境溫度。在減 壓下濃縮混合物且接著用CH2C12(20 mL)及H2O(10 mL)稀 142768.doc -268 - 201016692 釋。分離各層且用CH2CI2 (3 x 1 0 mL)萃取水相。經無水 NaeCU乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮以 得到標題化合物(8·6 g,38.0 mmol,93%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+。
實例122F TV-[(3五)-5-第三丁基-2_(3-甲氧基丙基)甲基二氫-3丑-吡唑·3-亞基】-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 向貫例 122E(1.3 g ’ 5.9 mmol)及 Et3N(2.5 mL ’ 17.7 mmol)之THF(15 mL)溶液中添加氟_5-(三i甲基)苯曱醯 氯(0.89 mL,5.9 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物歷時4 小時’接著使其在飽和NaHC03水溶液(15 mL)與EtOAc(15 mL)之間分溶。分離各層且用Et〇Ac(3xl〇 mL)萃取水相。 經無水NasSO4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下 漢縮。藉由管柱層析(Si〇2,5〇%己烷/Et〇Ac至ι〇〇% EtOAC至9:l:0·lEtOAC:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題 化合物(1.3 g,3.2 mmol,54%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+。
實例122G N-[(3E)-5-第三丁基_2_(3_甲氧基丙基)4甲基·二氫_ 3H-吼吐-3-亞基】-2-(2-經基_2_曱基两氧基)_5_(三氟甲基)苯 甲醯胺 在環境溫度下’向實例81D(〇 2〇 g , 2 166 mm〇i)之 THF(10 mL)溶液中添加第三丁醇㈣49 g,4.3 。 在環境溫度下攪拌混合物歷時2〇分鐘,接著經由套管添加 142768.doc •269- 201016692 實例 122F(0.60 g,1.4 mmol)之 THF(5 mL)溶液。在環境溫 度下攪拌混合物歷時3小時,接著以飽和NaHC03水溶液 mL)使混合物中止反應’且用Et〇Ac(10 mL)稀釋。分離各層 且用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水NajO4乾燥經合併之 有機萃取物’過濾,濃縮且經由管柱層析(Si〇2,5〇%己烷/ 五1〇八〇’接著100〇/£^【〇入(:’接著9:1:0.1丑1〇八。:]\^€^此31^) 進行純化以得到標題化合物(0.42 g,0.87 mmol,6〇%產 率)。NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 1.28 (s,6 H) 1.42 (s, 9 Η) 1.93-2.05 (m, 2 Η) 3.30 (s, 3 Η) 3.35 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.03 (s, 2 H) 4.36 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 6.17 (s, 1 H) 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.51 (dd, J-8.5, 1.8 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 486 (M+H)+; C24H34F3N304之分析計算值:計算值:c, 59.37; H,7·〇6; N,8.65 ;實驗值:c, 59.47; H, 7.09; N, 8.60。 實例123 N-【(3E)-5-第三丁基_i_甲基·2·丙基二氫_3H吡唑_3亞 基】-5-氰基-2-(2-經基-2-甲基丙氧基)苯甲醯胺
實例123A 3 -第二丁基-1 -丙基 1Η _ 唾-§ ·胺 將草酸丙肼(5.0 g,30.5 mmol)及4,4-二曱基-3-側氧基戍 腈(3.8 g,30.5 mmol)於60 mL無水乙醇中之混合物升溫至 85°C且攪拌4小時。在減壓下移除溶劑且使殘餘物在 CH2C12與2 N NaOH水溶液之間分溶。用CH2Cl2 (3χ1〇 mL) 142768.doc •270- 201016692 萃取水相。用Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物,且在減壓 下濃縮以得到標題化合物(5.4 g ’ 30 mm〇l,98%產率)。 MS (ESI+) 182 [M+H]+。
實例123B N-(3-第三丁基丙基比峻_5_基)_2,2,2-三氟乙酿胺 在〇°C下’將三氟乙酸酐(1.9 mL ’ 13·2 mmol)添加至 Et3N(5.5 mL,39.7 mmol)及實例 123Α(2·4 g,13.2 mmol) 之CH2C12 (25 mL)溶液中。移除冷卻浴且授拌混合物歷時2 小時。濃縮混合物且藉由層析(溶劑A=己燒:EtOAc:Et3N (3:1:0.2),溶劑 B=己烧:EtOAc:MeOH:Et3N(2:2:l:0.2), 梯度為以300 mL自100%溶劑A變成100%溶劑B,接著為 1 000 mL等濃度溶劑)純化殘餘物以得到標題化合物(2.9 g,10.5 mmol ’ 79% 產率)。MS (DCI/NH3) m/z 278.2 (M+H)+。
實例123C iV-[(3五)-5-第三丁基-1-曱基-2-丙基-1,2-二氫-3i7-吡唑-3-亞 基】-2,2,2-三氟乙醯胺 將實例 123B(2.9 g,10.5 mmol)與硫酸二甲酯(3.0 mL, 3 1.4 mmol)於曱苯(1 〇 mL)中之混合物加熱至90°C且擾拌72 小時。將混合物冷卻至環境溫度,在減壓下濃縮且藉由層 析(溶劑A=己烷:EtOAc:Et3N(l:l:0.2),溶劑B=己烷:
EtOAc:MeOH:Et3N(2:2:l:0.2),梯度為 100%溶劑 A至 100〇/〇 溶劑B ’ 600 mL以上,600 mL等濃度溶劑)純化殘餘物以得 到標題化合物(1.5 g,5.2 mmol,42%產率)。MS (DCI/NH3) 14276S.doc -271 201016692 m/z 292·3 (M+H)+。
實例123D 5-第三丁基-1-甲基-2-丙基-1H-吡唑-3(2H)-亞胺 向實例 123C(1.0 g,3·4 mmol)之 MeOH(5 mL)溶液中添 加氫氧化納(〇·7 g,1 7.2 mmol)之水(1 mL)溶液,且將溶液 升溫至50°C且攪拌3小時。濃縮混合物,且使殘餘物在 CH2C12與水之間分溶。用CH2C12 (3x10 mL)萃取水相。用 MgS〇4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且濃縮。使殘餘物 自MeOH及EtOAc中再結晶以得到標題化合物(0.5 g,2.6 mmol,75%產率)。MS (DCI/NH3) m/z 196.1 (M+H)+。
實例123E TV-[(3五)-5-第三丁基-1-曱基-2-丙基-1,2-二氫-3丑-吡唑-3-亞 基]-5-氰基-2-氟苯甲醯胺 將草醯氣溶液(3.8 mL,2 ]^於CH2C12中)添加至實例 102B(0.42 g,2.6 mmol)之 CH2CI2 (2 mL)溶液中,接著添 加二曱基甲醯胺(1 0 pL),且攪拌混合物歷時1小時。在減 壓下濃縮混合物。用曱苯稀釋殘餘物且在減壓下濃縮(2次) 以得到酸氯化物。將實例123D(0.5 g,2.6 mmol)之 THF(5.0 mL)溶液添加至酸氯化物中,接著添加Et3N(2.1 mL,15.4 mmol)。攪拌混合物歷時4小時,用EtOAc稀 釋,以NaHC03、水、鹽水洗滌,用MgS04乾燥且移除溶 劑。藉由層析(溶劑A=己炫> :EtOAc:Et3N(2:2:0.2),溶劑 B=己烷:EtOAc:MeOH:Et3N(2:2:l:0.2),300 mL 100% 溶 劑A,接著600 mL 10%溶劑B/溶劑A)純化殘餘物以得到標 142768.doc -272 - 201016692 題化合物(0.6 g,1·6 mmol,46%產率)。MS (DCI/NH3) w/z 385.3 (M+H)+。
實例123F N-[(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2 -丙基-1,2-二氫_3jj_u比峻_3_亞 基】-5 -氰基_2_(2-幾基-2-甲基丙氧基)苯甲随胺 將第三丁醇if(1.2 mL,1 Μ於THF中)添加至實例8 id(55 mg,0_6 mmol)之THF(0.1 mL)溶液中。1〇分鐘之後,添加 實例 123E(0.1 g,0.29 mmol)之THF(0.1 mL)溶液且在環境 溫度下攪拌混合物歷時1小時。使反應混合物在EtOAcQ 5 mL)與飽和NaHC〇3 (1 mL)之間分溶。以水及鹽水洗滌有機 萃取物,用MgS〇4乾燥,過濾且濃縮。藉由層析(1〇〇% CH2C12至20% MeOH/CH^Cl2 ’ 900 mL以上)純化殘餘物以 得到標題化合物(30 mg,0.07 mmol,25%產率)。NMR (300 MHz,曱醇_心)δ ppm 0.94 (t,J=7.5 Hz, 3 H),1.28 (s, 6 H), 1.47 (s, 9 H), 1.70-1.87 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 Η), 4.〇l (s, 3 H), 4.34 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 413.2 (M+H)+ ° 實例124 3-[2-[({(3五)_5-第三丁基-i_甲基_2_[(2i?)四氫呋喃丄基甲 基]-1,2-二氫-3丑-nt唑-3-亞基}胺基)幾基]-4-(三氟甲基)苯 氧基】-2,2-二甲基丙酸 在環境溫度下,向實例1 18(230 mg,0.426 mmol)之 MeOH(2 mL)溶液中添加氫氧化鈉(68.2 mg,1.705 mmol) 142768.doc -273- 201016692 之Η2〇(0·5 mL)溶液。在環境溫度下攪拌混合物隔夜且用 EtOAc萃取。用2 N 溶液酸化水相。濃縮所得混合 物,且藉由在 Waters Symmetry C8 管柱(25 mmxl〇〇 _,7 μηι粒度)上,在40毫升/分鐘之流動速率下歷經8分鐘使用 10%至100%乙腈:0.1%三氟乙酸水溶液之梯度(1〇分鐘運 作時間)進行製備型HPLC來純化殘餘物以產生呈TFA鹽形 式之標題化合物(61 mg ’ 22%)。NMR p〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=1.59 Hz, 6 H) 1.44 (s, 9 H) 1.50-1.65 (m, 1 H) 1.77-1.91 (m, 2 H) 1.99-2.09 (m, 1 H) 3.62-3.71 (m,2 H) 3.71-3.83 (m,2 H) 4.11 (s,3 H) 4.16 (s, 2 H) 4.53-4.65 (m, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.42-7.48 (m, 1 H) 7.83-7.97 (m, 2 H) 11.13 (b, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+。 實例12 5 N-[(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-丙基-l,2-二氫-3H_o比嗤-3-亞 基]-2-(2-經基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺
實例125A 7V-[(3五)-5-第三丁基-1-甲基-2-丙基-1,2-二氫-3/T-吡唑-3-亞 基】-2 -氟-5-(三氟甲基)苯甲酿胺 將三乙胺(0.32 mL,2.3 mmol)添加至實例123D(0.15 g, 0.77 mmol)及2-氟-5-(三氟曱基)苯甲醯氣(0.12 mL,0.77 mmol)之THF(2.0 mL)溶液中。4小時之後,使反應混合物 在EtOAc(15 mL)與飽和NaHC03 (1 mL)之間分溶。以水及 鹽水洗滌有機萃取物,用MgS04乾燥,過濾且濃縮。藉由 142768.doc -274- 201016692 層析(己烷:EtOAC:MeOH:Et3N(4:4:l:0.2))純化殘餘物以得 到標題化合物(〇·27 g,0.70 mmol,91°/。產率)。 (APCI) m/z 396.3 [M+H]+。
實例125B N-[(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-丙基-I,2-二氩_3H_吡唾_3亞 基】-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 將第三丁醇鈉(0.15 g,1.6 mmol)添加至實例8lD(7〇 mg’ 0.78 mmol)之THF(1 mL)溶液中。1〇分鐘之後,添加 實例125A(0.15 g ’ 0.4 mmol)之THF(1 mL)溶液且攪拌混合 物歷時3小時。使反應物在二氣曱烷與飽和NaHC〇3之間 分溶。以水及鹽水洗務有機萃取物,用MgS〇4乾燥,過 濾且濃縮。藉由層析(Si02,己烷:EtOAc:MeOH:Et3N (8:8:1:0.2))純化殘餘物,接著使其自Et〇Ac及己烧中再結 晶以得到標題化合物(0.1 g,〇_22 mmol,56%產率)。4 NMR (300 MHz ’ 曱醇-^/4) δ ppm 0.94 (t,J=7.5 Hz, 3 H) 1.27 (s,6 H),1.46 (s,9 H), 1.70-1.82 (m, 2 H), 3.96 (s,5 I 5 H), 4.26-4.33 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 456.1 (M+H)+ ° 實例126 ]\-[(3£)-5-第二丁基小甲基_2-丙基_1,2_二氫_35|-*比峻-3-亞 基]-2-{[(2S)-5_側氧基吼咯啶·2·基】甲氧基}_5_(三氟甲基) 苯甲醢胺 將氫化鈉(50 mg ’礦物油中之6〇%分散液,1 25 mm〇i) 142768.doc -275 - 201016692 添加至(S)-5-(經曱基比洛咬-2-酮(72 mg,0.62 mmol)之二 甲基甲醯胺(0.5 mL)溶液中。10分鐘之後,添加實例 125A(0.12 g’ 0.31 mmol)之二曱基甲醯胺(1.0 mL)溶液且 攪拌混合物歷時3小時。使反應混合物在EtOAc(15 mL)與 飽和NaHCCb (1 mL)之間分溶。以水及鹽水洗滌有機萃取 物’用MgSCU乾燥,過濾且濃縮。藉由層析(己烧: EtOAc:MeOH:Et3N(4:4:1:0.2))純化殘餘物以得到標題化合 物(50 mg ’ 0.10 mmol,33%產率)。4 NMR (500 MHz, § ppm 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.16 (s, 9 H), 1.57- 1.64 (m, 2 H),1.64-1.69 (m, 1 H), 1.95-2.03 (m,1 H),2.27 (ddd, J=16.9, 9.7, 7.3 Hz, 1 H), 2.37-2.45 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.88 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 4.05-4.12 (m, 1 H), 4.31 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.38 (dd, J=9.6, 3.5 Hz, 1 H), 7.17 (d5 J=8.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 481.2 [M+H]+。C24H31F3N403之分析計算值:c, 59.99; H, 6.50; N, 11.66。實驗值:C,59.81; H, 6.45; N, 11.52。 實例127 Ν-【(3Ε)-5·第三丁基-2·(環戊基曱基)_;[-曱基_1>2_二氫_3II_ 吡唑-3-亞基]-5-氰基_2_(2_羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醯胺
實例127A 4-甲基苯磺酸環戊基甲酯 向環戊基曱醇(8.7 g,87 mmol)及4-(二甲胺基)。比。定(〇.5 g,4.3 mmol)於二氯曱烧(30 mL·)及0比。定(30 mL·)中之混合 142768.doc -276- 201016692 物中添加4 -甲基苯-1-續醯氯(16.6 g,87 mmol)。在環境溫 度下攪拌混合物歷時20小時,接著用2 N HC1水溶液稀 釋’且用二氯曱烷(3x10 mL)萃取。用Na2S〇4乾燥經合併 之有機萃取物,濃縮且使用己烷:EtOAc(3:l)經由二氧化 石夕塞過遽以得到標題化合物(16.5 g,64.9 mmol,76%產 率)。4 NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 1.12-1.27 (m,2 Η), 147-1.61 (m,4 H),1.64-1.78 (m,2 H),2.12-2.30 (m,1 Η), 2·45 (s, 3 H), 3.90 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 7.32-7.36 (m, 2 H), f 、 7.76-7.81 (m,2 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 272.1 (M+NH4)+。
實例127B 3-第三丁基-1-(環戊基甲基)_][丑_吡唑_5_胺 將水合肼(4.3 mL,88 mmol)添加至實例127A(15.0 g, 59.0 mmol)於無水EtOH(60 mL)中之溶液中。在85°C下加熱 混合物歷時20小時。在冷卻至環境溫度之後,添加4,4_二 曱基-3-側氧基戊腈(ii.i g,88 mm〇1)且在85。〇下再加熱混 合物歷時4小時。將混合物冷卻至環境溫度且濃縮。使殘 餘物在一氣曱烧(50 mL)與飽和NaHC03水溶液之間分溶。 用二氣甲烷(3xl〇 mL)萃取水相。用MgS〇4乾燥經合併之有 機萃取物,過濾且濃縮。藉由層析(si〇2,25% EtOAc/己 炫)純化殘餘物以得到標題化合物(5 5 g,24.9 mmol,42% 產率)。H NMR (300 MHz ’ 甲醇〇 § ppm 1.22 (s,9 H), 1.25-1.38 (m, 2 H), 1.47-1.73 (m, 6 H), 2.28-2.48 (m, 1 H), 3.79 (d, J-7.8 Hz, 2 H), 5.32 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 222.2 (M+H)+。 142768.doc •277- 201016692
實例127C ΛΗ3-第三丁基小(環戊基曱基吧嗤·5基】_2 2 2三氟 乙醯胺 將二氟乙酸酐(3.2 mL ’ 22.6 mmol)添加至實例127b(5 〇 g,22.6 mm〇1)及三乙胺(95 mL, 67 8 mm〇i)之二氣曱烷 U5 mL)溶液⑽)中。料冷卻浴且在環境溫度下㈣混 合物歷時2小時’ #著在減壓下濃縮。#由層析(si〇2, 10% EtOAc/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(4 $呂, 14_2 mmol,63%產率)。咕 NMR (3〇〇 MHz,曱醇 〇 § ppm 1.16-1.28 (m, 3 Η), 1.28 (s, 9 H), 1.53-1.68 (m, 6 H), 2.27-2.41 (m, 1 H), 3.89 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.15 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 318.1 (M+H)+。
實例127D 7V-[(3五)-5-第三丁基-2_(環戊基甲基曱基二氫_3丑_ 吡唑-3-亞基】-2,2,2-三氟乙醯胺 在室溫下,將硫酸二曱酯(4.1 mL,42.5 mmol)添加至實 例127C(4.5 g,14.2 mmol)之曱苯(15 mL)溶液中,且接著 在90°C下加熱混合物歷時72小時。將混合物冷卻至環境溫 度且在減壓下濃縮。藉由層析(Si〇2,己烷:EtOAc: ?^〇11此3叫4:4:1:0.2))純化殘餘物以得到標題化合物(28 g ’ 8.3 mmol ’ 59%產率)。*Η NMR (300 MHz,曱醇 〇 δ ppm 1.27-1.41 (m,2 Η),1.45 〇, 9 Η),1.51-1.68 (m,4 Η) 1.68-1.77 (m, 2 Η), 2.28-2.43 (m, 1 Η), 3.98 (s, 3 Η), 4.31 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.74 (s, 1 H); LCMS (APCI) 332.1 m/z 142768.doc 278· 201016692 [M+H]+。
實例127E 5-第三丁基-2-(環戊基甲基)-1-甲基-1,2-二氫吡唑·3_ 亞胺 將氫氧化鈉(1.7 g,41.5 mmol)之水(2 mL)溶液添加至實 例 127D(2.75 g,8.3 mmol)之 MeOH(10 mL)溶液中,且在 5〇°C下攪拌混合物歷時3小時。在冷卻至環境溫度之後, 在減壓下漠縮混合物,且使殘餘物在二氯甲院與水之間分 浴。用一氯曱烧(3x10 mL)萃取水相。濃縮經合併之有機 萃取物且使殘餘物自MeOH及EtOAc中結晶以得到標題化 合物(1.9 g,8·1 mmol,97。/。產率)。NMR (300 MHz, 曱醇-Α) δ ppm 1.23-1.37 (m, 2 H),1.41 (s, 9 H),1.53-1.64 (m,2 H),1.64-1.78 (m,4 H),2.17-2.44 (m, 1 H), 3.34 (s,i H), 3.80 (s, 3 H), 4.12 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 5.75 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 236 [M+H]+。
實例127F ΛΜ(3五)-5-第三丁基·2-(環戊基甲基)甲基q,2二氫_3丑_ 吡唑-3-亞基]-5-氰基-2-氟苯甲醯胺 將草醯氯溶液(2_4 mL,2 Μ於CHaC】2中)添加至實例 102B(0.26g,1.6_〇1)之 CH2Cl2(1.0mL)溶液中,接著添 加二甲基甲醯胺(10 μΐ^)。在環境溫度下攪拌混合物歷時1 小時。濃縮混合物且溶解殘餘物兩次,且自甲苯(5 濃 縮以得到酸氯化物。將實例127Ε(〇·37 g,工6 之 THF(3 mL)溶液添加至酸氯化物中,接著添加三乙胺^ 3 142768.doc -279- 201016692 mL,9.5 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物歷時4小時,接 著使其在EtOAc(15 mL)與飽和NaHC03 (1 mL)之間分溶。 以水及鹽水洗滌有機萃取物,用MgS04乾燥,過濾且濃 縮。藉由層析(Si02,溶劑 A=己烷:EtOAc:Et3N(2:2:0.2), 溶劑 B=己烷:EtOAc__MeOH:Et3N(2:2:l:0.2),150 mL 100%溶劑A,接著300 mL 25%溶劑B/75%溶劑A)純化殘餘 物以得到標題化合物(0.25 g,0.65 mmol,42%產率)。 NMR (500 MHz ’ 吡啶-c/5) δ ppm 1.17 (s,9 H),1.34-1.43 (m, 4 H), 1.47-1.54 (m, 9 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 2.24-2.37 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 4.33 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.24 (d, J—8.5 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.1 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 383.1 [M+H]+。
實例127G N-[(3E)-5·第三丁基-2-(環戊基曱基)小甲基二氫_3H_ »比嗤-3-亞基]-5-氰基-2-(2-經基-2-甲基丙氧基)苯甲酿胺 將第三丁醇鈉(0.25 g’ 2.6 mmol)添加至實例81D(0.12 g ’ 1.4 mmol)之THF(2.0 mL)溶液中。1〇分鐘之後,添加實 例127F(0_25 g,0.65 mmol)且在環境溫度下攪拌反應混合 物歷時2小時。使反應混合物在Et〇Ac(15 mL)與飽和 NaHC03(l mL)之間分溶。以水及鹽水洗務有機萃取物, 用MgS〇4乾燥,過慮且濃縮。藉由層析(§丨〇2,溶劑a=己
烷:EtOAc:Et3N(2:2:0_2),溶劑B=己烷:Et〇AC:MeOH:Et3N (2:2:1:0.2),100% 溶劑 A 至 50% 溶劑 B/溶劑 a 梯度,6〇〇 mL 142768.doc •280- 201016692 以上)純化殘餘物,接著自EtOAc及己烷中再結晶以得到枳 題化合物(〇】7 '' ./ g,〇·38 mmol,58%產率)。NMR (300 MHz,甲醇 、 ^ ^4) δ ppm 1.27 (s, 6 H), 1.32-1.44 (m, 2 H), 1-46 (S,9 H)j ^57-1.72 (m, 6 H), 2.30-2.43 (m, 1 H), 3.95 (S,2 H),3·96 (s^ 3 H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.80 (s5 1 H),7.18 (d, J=8 5 Hz,i H), 7 68 (dd,J=8 6, 2 2 Hz,i h), 7.80 (d, J=2.〇 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 453.1 [M+H]+ 〇 C26H36N403之分析計算值· c, 69 〇〇; & 8 〇2; n, 12.38。實 驗值.C,69.10; η, 7.96 N, 12.24。 實例128 5-溴-N-{(3E)-5-第三丁基甲基_2_【(2r)_四氫呋喃_2_基曱 基】-1,2-二氫-3H-"比唑-3-亞基}-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯 曱醢胺
實例128A 5·漠·7ν-{(3£:)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2/?)-四氫呋喃-2-基甲 基】-1,2-二氫-3/Γ-吡唑-3-亞基}-2-氟苯甲醮胺 使用如實例121Α中所述之程序,用2-氟-5-溴苯甲酸替 代2-氟-5-硝基苯甲酸來製備標題化合物,且以64%產率分 離。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 (s,9 Η) 1.72-1.81 (m, 2 Η) 1.83-1.89 (m, 1H) 1.98-2.10 (m, 1 H) 3.68-3.81 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.18-2.24 (m, 1 H) 4.30-4.39 (m, 1 H) 4.51-4.58 (m, 1 H) 6.92 (dd, /=10.17, 8.82 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.38 (ddd, J=8.65, 4.24, 2.71 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=6.44, 2.71 Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) w/2 438 (M+H)+。 142768.doc -281 - 201016692
實例128B 5-溴-N-{(3E)-5-第三丁基-1·甲基-2-【(2R)·四氫咬喃-2-基甲 基】-I,2-二氫-3H-"比峻-3·亞基卜2_(2_輕基_2_曱基丙氧基)苯 甲醯胺 如實例1F中所述,用實例128A替代實例1E且用實例81D 替代(i?)-(四氫°夫喃-2-基)甲醇來製備標題化合物,且以 38%產率分離。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (s, 6 Η) 1.41 (s, 9 Η) 1.65-1.77 (m, 2 Η) 1.81-1.90 (m, 1 Η) 1.96-2.07 (m, 1 Η) 3.66-3.79 (m, 2 Η) 3.86 (s, 3 Η) 3.97 (s, 2 Η) 4.09-4.20 (m, 1 Η) 4.23-4.35 (m, 1 Η) 4.47-4.55 (m, 1 Η) 6.81-6.84 (m, 1 Η) 6.98 (s, 1 Η) 7.33-7.36 (m, 1 Η) 7.90-7.91 (m,1 Η) ; MS (DCI/NH3) m/z 509 (Μ+Η)+。 C24H34BrN3O4.0.8 H20之分析計算值:C,5 5.13; Η, 6_86; N, 8·〇4 ;實驗值:C,55.12; H,6.76; N,7.98。 實例129 N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基甲基)-l-甲基-i,2-二氫-3H-"比唑-3-亞基】-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5·甲基苯甲醯胺
實例129A #-[(3五)_5-第三丁基-2-(環丁基甲基)甲基4,2-二氫_3开_ 吼峻-3-亞基]-2-氟-5-曱基苯曱醯胺 向實例 113C(0·30 g ’ 1.4 mmol)及 Et3N(0.56 mL , 4.1 mmol)之THF(10 mL)溶液中添加2_氟_5_甲基苯甲醯氣(〇 23 g ’ 1.4 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物歷時4小時,接著 使其在飽和NaHC〇3水溶液(1〇 〇1]^)與£1〇八(1(1〇 mL)之間分 142768.doc -282- 201016692 溶。分離各層且用Et〇Ac(3xl〇 mL)萃取水相。經Na2S〇4乾 燥經合併之有機萃取物’過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱 層析(Si02 ’ 50% 己烷 /Et〇Ac 至 1〇〇% EtOAc 至 9:1:〇」 EtOAc:Me〇H:Et3N)進行純化以得到標題化合物(〇 24 g, 0.67 mmol ’ 50%產率)。MS (ESI+) m/z 358 (M+H)+。
實例129B N-[(3E)-5_第三丁基_2_(環丁基曱基)4 甲基二氫_3H_ °比唑-3-亞基]_2_(2_羥基-2-甲基丙氧基)-5-曱基苯曱醯胺 在 〇 C 下’向實例 81D(0.091 g,1.0 mm〇l)之 THF(10 mL) 溶液中添加第三丁醇鉀(〇·23 g,2 0mm〇l)。將混合物升溫 至環境溫度且擾拌30分鐘,接著添加實例129A(0.24 g, 〇·67 mmol)。攪拌混合物歷時2小時,接著升溫至55它且攪 拌96小時。以飽*NaHC〇3水溶液(1〇 mL)使混合物中止反 應且用EtOAc(l〇 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3x5 mL) 萃取水相。經無水NajCU乾燥經合併之有機萃取物,過濾 且在減麈下濃縮。藉由管柱層析(si〇2,5〇。/。己烷/Et〇Ac ,
接著 100。/。EtOAc,接著 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純 化以得到標題化合物(2〇 mg,0.047 mmol,7%產率)。】H NMR (300 MHz,CD3〇D) δ ppm 1.25 (s,6 Η) 1.45 (s,9 Η) 1.83-1.93 (m, 4 Η) 1.97-2.06 (m, 2 Η) 2.29 (s, 3 Η) 2.67-2.81 (m, 1 Η) 3.88 (s, 2 Η) 3.93 (s, 3 Η) 4.40 (d, J=7.1 Hz, 2 Η) 6.74 (s, 1 Η) 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.10-7.20 (m, 1 H) 7.30-7.39 (m, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+H)+。 實例130 142768.doc -283 - 201016692 2-[2-(乙酿胺基)乙氧基】·N_【(3E>5第三丁基_2(環丁基甲 基)-1-甲基-;l,2-二氫-3H·吡唑-3-亞基】-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 在0C下向N-乙酿基乙醇胺(0.18 mL,1.9 mmol)之 THF(7 mL)溶液中添加第三丁醇鉀22 g,1 9 mm〇1)。移 除冰浴且授拌混合物歷時45分鐘’接著添加實例86D(〇 4〇 g,0.97 mmol)之THFOOO mL)溶液。攪拌混合物歷時2小 時’接著使其在餘和NaHCCh水溶液(1〇 mL)與EtOAc(10 mL)之間分溶。分離各層且用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經 無水NajO4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃 縮。藉由管柱層析(Si02,50%己烷/EtOAc,接著1〇〇〇/0 EtOAc,接著9:1:0.1 EtOAC:MeOH:Et3N)進行純化以得到 才示 化合物(0.27 g’ 0.55 mmol ’ 56°/。產率)。NMR (3 00 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.88-1.98 (m, 4 H) 1.95 (s, 3 H) 2.02-2.10 (m, 2 H) 2.69-2.85 (m, 1 H) 3 58 (t J = 5.1 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2 H) 4.43 (d, J-7.1 Hz, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J-8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (ESI + ) m/z 495 (M+H)+; C25H33F3N403之分析計算值:計算 值· C,60.72; Η, 6.73; N, 11.33 ;實驗值:c, 60.75; Η, 6.84; Ν, 11.42 。 實例131 5-(胺基磺醯基)-Ν·[(3Ε)-5-第三丁基_2-(環丁基甲基卜^甲 基-1,2-二氫-:3H-吡唑_3_亞基】_2·(2-羥基_2_甲基丙氧基)苯 甲醢胺 142768.doc •284 · 201016692
實例131A 5-(胺基磺醯基)-TV-[(3五)-5-第三丁基-2-(環丁基甲基)-1-甲 基-1,2-二氫-3丑-吡唑-3-亞基】-2-氟苯甲醯胺 向實例113C(0.43 g,1.9 mmol)及2-氟-5-胺磺醯基苯甲 酸(Enamine,0.47 g,2.1 mmol)之 THF(10 mL)溶液中依次 添加 Et3N(0.68 mL,4.9 mmol)、氰基膦酸二乙醋(0.44 mL,2.9 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物歷時2小時,接 著在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si02,50%己烷/EtOAc至 100°/。EtOAc至9:l:0.1EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到 標題化合物(〇_26 g,0.62 mmol,32% 產率)。MS (DCI/NH3) m/z 423 (M+H)+ °
實例131B 5-(胺基磺醯基)-N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基甲基)-1-甲 基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)苯 甲醯胺 在 0°C 下,向實例 81D(0.083 g ' 0.92 mmol)之 THF(10 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(0.21 g,1.8 mmol)。將混合物 升溫至環境溫度且攪拌30分鐘,接著添加實例131A(0.26 g,0.62 mmol)。授拌混合物歷時2小時,接著使其在飽和 NaHC03水溶液(10 mL)與EtOAc(10 mL)之間分溶。分離各 層且用EtOAc(3xlO mL)萃取水相。經無水Na2S〇4乾燥經合 併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析 (Si02,50% 己烷/EtOAc,接著 100% EtOAc,接著 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物(0.20 g, 142768.doc -285 - 201016692 0.41 mmol,66%產率)。^ NMR (300 MHz, CD3〇D) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 1.46 (s, 9 H) 1.81-1.95 (m, 4 H) 1.97-2.07 (m, 2 H) 2.66-2.83 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.41 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (ESI + ) m/z 493 (M+H)+; C24H36N4O5S-0_3 H20之分析計算 值:計算值:C,58.88; H,7.41; N, 11.25 ;實驗值:c, 57.81; H,7.47; N,11.12。 實例132 3-[({(3E)-5-第三丁基-l-曱基-2-[(2R)-四氩呋喃-2-基甲基】-1,2·二氫-3H-吡唑-3-亞基}胺基)羰基]-4-(2-羥基-2-甲基丙 氧基)苯曱酸甲酯 在 50 mL 耐壓瓶中,向 128B(180 mg,0.354 mmol)之 MeOH(5 mL)溶液中添加PdCl2(dppf).2CH2Cl2(13 mg, 0.018 mmol)及三乙胺(〇·〇99 mL,0.71 mmol)。用一氧化碳 (60 psi)對混合物加壓,且在1 〇〇它下攪拌4小時。濃縮反應 混合物’用EtOAc稀釋,且過濾。濃縮濾液且藉由使用
Analogix® Intelliflash280TM (Si〇2,15-100%溶劑 己烧, 溶劑B = 5%三乙胺、1 〇% MeOH/乙酸乙酯)之管柱層析純化 殘餘物以得到標題化合物(58 mg,50%)。1]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 1.42 (s, 9 H) 1.71-1.87 (m, 3 H) 1.99-2.13 (m, 1 H) 3.67-3.79 (m, 2 H) 3.87 (s, 6 H) 4.04 (s, 2 H) 4.13-4.22 (m, 1 H) 4.27-4.39 (m, 1 H) 4.48-4.58 (m, 1 H) 6.96 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 142768.doc •286· 201016692 7.97 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H) 8.51 (d, /=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 488 (M+H)+ 〇 實例133 Ν-[(3Ε)·5-第三丁基-2·(環丁基甲基)小曱基二氫_3H_ 吡唑-3-亞基]-2-[3-(甲硫基)丙氧基】_5-(三氟甲基)苯甲醢胺 向 3-甲硫基丙醇(methionol)(0.19 mL,1.8 mm〇i)之 THF(7 mL)溶液中添加第三丁醇鉀(0·4ΐ g,3 7 mm〇1)。在 環境溫度下攪拌混合物歷時1 5分鐘’接著添加實例 86D(0.50 g ’ 1_2 mmol)之THF(5 mL)溶液。攪拌混合物歷 時2小時,接著使其在飽和NaHC〇3水溶液(10 mL)與
EtOAc(10 mL)之間分溶。分離各層且用Et〇Ac(3x5 mL)萃 取水相。經無水NasSCU乾燥經合併之有機萃取物,過濾且 在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,50%己烷/EtOAc,接 著100%£1〇八。’接著9:1:0.1£1〇人(^1^〇11:£13:^)進行純化 以得到標題化合物(0.55 g,1.1 min〇l,91%產率)。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 (s, 9 Η) 1.85-1.95 (m, 4 Η) 1.99-2.19 (m, 5 Η) 2.08 (s, 3 Η) 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.19 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 4.32 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.50 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 498 (M+H) + ; C25H34F3N302S之分析計算值:計算值:C, 60.34; H, 6.89; N,8.44 ;實驗值:c, 60.43; H, 6.91; N, 8.42。 實例134 N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基甲基)_i_甲基_i,2-二氫-3H- 142768.doc -287- 201016692 吼嗤-3-亞基]_2_[3-(甲磺醢基)丙氧基】·5-(三氟甲基)苯甲醯胺 經 5分鐘向實例 133(0.43 g,0.86 mmol)之CH2C12 (7 mL) 溶液中逐份添加3-氯過苯曱酸(0.58 g,2.6 mmol)。在環境 溫度下攪拌混合物歷時9〇分鐘,接著以飽和NaHC03水溶 液(5 mL)使混合物中止反應,且用CH2C12 (10 mL)萃取。 用CH2C12(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2S04乾燥經合併之 有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2 , 500/o己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:l:0.1EtOAc:MeOH:Et3N) 進行純化以得到標題化合物(〇_33 g,0.62 mmol,72%產 率)。1HNMR(300 MHz,CDCl3)δppml·43(s,9H)1.83-1.95 (m, 4 Η) 1.99-2.07 (m, 2 Η) 2.27-2.41 (m, 2 Η) 2.57-2.72 (m, 1 Η) 2.89 (s, 3 Η) 3.35-3.46 (m, 2 Η) 3.72 (s, 3 Η) 4.22 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.33 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.51 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ; MS (ESI + ) m/z 530 (M+H) + ; C25H34F3N304S之分析計算值:計算值:c,5670; H,6·47; N, 7.93 ;實驗值:C, 56_78; H,6.43; N, 8.01。 實例135 N-[(3E)-5-第三丁基甲基 _2_(4,4,4·三氟 丁基)4,2-二氫 _ 3H-吼峻-3-亞基】-2-(2·羥基-2·甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯
甲醢胺 實例13SA 4-甲基苯磺酸4,4,4-三氟丁酯 向4,4,4-三氟丁-1-醇(50§,39〇〇1111〇1)於(:112(:12(3〇1111〇 142768.doc •288· 201016692 及比唆(20 mL)中之溶液中依次添加4_(二曱胺基)0比„定(0.24 g ’ 2.0 mmol)、對甲苯磺醯氯(7 4 g,39 〇 mm〇1)。在環境 溫度下攪拌混合物歷時20小時,接著以5% HC1水溶液(2〇 mL)使其中止反應’且分離各層。用Ch2c12 (3x5 mL)萃取 水相經S〇4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓 下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,75%己烷/EtOAc)進行純化 以得到標題化合物(5.0 g,17.7 mmol,45%產率)。ιΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.86-1.98 (m, 2 Η) 2.06-2·24 (m, 2 Η) 2.46 (s, 3 Η) 4.09 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.5 Hz,2 H)。
實例135B 3_第三丁基·1·(4,4,4_三氟丁基)_1H_吡唑_5_胺 向實例135A(5 g,17.7 mmol)之EtOH(50 mL)溶液中添加 水合肼(1.1 mL,23.0 mmol)。將混合物升溫至回流(85。〇 且攪拌20小時。將混合物冷卻至環境溫度,接著添加4 4_ 一曱基-3-側乳基戊腈(2.9 g,23.0 mmol),且將混合物再 人升颜·至回流(8 5 C )且授拌6小時。在冷卻至環境溫度之 後’在減壓下濃縮混合物’且將殘餘物溶解於CH2Cl2 〇〇〇 mL)中’且緩慢添加飽和NaHC〇3水溶液(5〇虹)。分離各 層且用CHfl2 (3xl〇 mL)萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之 有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2 , 5〇〇/〇 己烧/EtOAc至 i〇0% EtOAc至 9:1:〇」Et0Ac:Me0H:Et3N) 進行純化以得到標題化合物(2·〇 g,U mm〇1,46%產 率)。MS (ESI + ) m/z 250 (M+H)+。 142768.doc -289- 201016692
實例135C ^¥-[3-第三丁基-1-(4,4,4-三氟丁基)_1开_吡唑_5_基】_2_氟_5_ (三氟甲基)苯甲醢胺 向實例 135B(2.0 g ’ 8.1 mm〇i)及 Et3N(3.4 mL,24.3 mmol)之THF(40 mL)溶液中添加2_氟_5_(三氟曱基)苯曱醯 氯(1.2 mL,8.1 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物歷時3小 時,接著使其在飽和NaHC03水溶液(1〇 mL)與EtOAc(l〇 mL)之間分溶。分離各層且用EtOAc(;3xl〇 mL)萃取水相。 經無水Na2S〇4乾燥經合併之有機萃取物’過濾且在減壓下 濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,50%己烷/EtOAc,接著1〇〇% EtOAc ’ 接著 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純化以得到 標題化合物(2.9 g,6.5 mmol,80%產率)。MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+。
實例135D 五)-5-第三丁基甲基-2_(4,4,4·三氟丁基)_1>2二氫-3丑比唑_3_亞基】·2_氟_5_(三氟甲基)苯甲醯胺 向貫例135C(1.7 g,3.9 mmol)之甲苯(15 mL)溶液中添加 二氟甲烧石黃酸甲酯(0.64 mL,5.8 mmol)。將混合物升溫至 100 C且攪拌20小時,冷卻至環境溫度且用水(2〇 mL)及丙 酮(50 mL)稀釋。攪拌此溶液歷時1〇分鐘,接著添加濃 NH4OH(1〇 mL)。攪拌混合物歷時3〇分鐘,接著在減壓下 部分浪縮。用EtOAc(30 mL)及鹽水(10 mL)稀釋混合物且 为離各層。用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水Na2S04乾 燥經合併之有機萃取物,過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱 142768.doc -290· 201016692 層析(Si02,80% 己烷 /EtOAc 至 100% EtOAc JL 10% MeOH/EtOAc)進行純化以得到標題化合物(u g , 2,9 mmo卜 74%產率)。MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+。
實例135E ]\-[(3£)-5-第三丁基-1-甲基-2-(4,4,4-三氟丁基)-1,2-二氫_ 3Η-π比唾_3_亞基]-2-(2-經基-2_甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺 在〇°C下,向實例 81D(0.15 g,1_7 mmol)之 THF(10 mL) 溶液中添加弟二丁醇钟(0.37 g,3.3 mmol)。移除冰浴且授 拌混合物歷時45分鐘,接著添加實例135D(〇 5〇 g mmol)。攪拌混合物歷時2小時,接著使其在飽和NaHC03 水溶液(10 mL)與EtOAc(10 mL)之間分溶。分離各層且用 EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經無水Ν^8〇4乾燥經合併之有 機萃取物’過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2, 50% 己烷 /EtOAc,接著 100% Et〇Ac,接著 9:1:〇」 EtOAC:MeOH:Et3N)進行純化以得到標題化合物(〇 45 g ’ 0.86 mmo卜 78。/〇產率)。iH NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ ppm 1.28 (s, 6 Η) 1.43 (s, 9 Η) 1.89-2.04 (m, 2 Η) 2.09-2.33 (m, 2 Η) 3.75 (s, 3 Η) 4.02 (s, 2 Η) 4.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 5.99 (s, 1 H) 7.00 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 524 (M+H) ; C24H3iF6N3〇3之分析計算值:計算值:c,55 〇6; H, 5.97; N,8.03 ;實驗值:c, 55.00; H, 6.02; N, 8.01。 實例136 142768.doc -291 · 201016692 N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基-l,2-二氫-3H-吡唑-3-亞 基]-2-[(2-羥丙基)硫基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺 在50 C下加熱實例81 C(400 mg,1 mmol)、1 -魏基丙-2-醇(277 mg ’ 3 mmol)及碳酸鉀(415 mg,3 mmol)於 DMF(10 mL)中之混合物歷時16小時。接著將混合物傾入水中且用 乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌乙酸酯層,用MgS04乾燥,過 遽且在減壓下濃縮。藉由層析進行純化以得到320 mg標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 0.91 (t, •7=7.3 Hz,3 H),1.15-1.24 (m, 3 H),1.27-1.44 (m,11 H), 1.54-1.79 (m, 2 H), 2.68-3.07 (m, 2 H), 3.76-3.94 (m, 4 H), 4.27-4.45 (m, 2 H), 4.94 (d, /=4.8 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.42-7.52 (m, 1 H), 7.54-7.66 (m, 1 H), 8.24 (d, J=1.6 Hz, 1
H)。MS (DCI/NH3) m/z 472 (M+H)+。C23H32F3N3〇2S之分 析計算值:C, 58.58 H,6.84 N,8.91。實驗值:c, 58.57 H 6.96 N, 8.77。 實例137 N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基-i,2_ 二氫·3H_ 吡唑 _3_ 亞 基卜2-[(2-羥基-2-甲基丙基)硫基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺
實例137A 硫乙酸S-2-羥基-2-甲基丙酿 向1-氯-2-曱基丙_2_醇(2_2 g,20.26 mmol)及硫乙酸鉀 (potassium ethanethioate)(6.94 g ’ 60.8 mmol)MDMF(2〇 mL)中之混合物中添加1 〇〇 mg漠化鈉,且在下加熱所 得混合物歷時18小時。接著將混合物傾入水中且用Εί〇Α〇 142768.doc •292- 201016692 萃取以水、鹽水洗滌乙酸酯層,用MgS〇4乾燥,且在減 壓下〉辰縮以提供3.4 g標題化合物。
實例137B 1-疏基-2·甲基丙-2·醇 在至溫下攪拌實例137A(2.9 g,19.57 mmol)及1 N氫氧 化鉀水'谷液(41 mL,41 mmol)於MeOH(40 mL)中之混合物 歷時10小時。在減壓下移除甲醇且將殘餘物酸化至pH 4, 且接著藉由添加NaHC〇3水溶液使其達到pH 8。用EtOAc萃 取溶液以得到2.1 5 g標題化合物。
實例137C N-[(3E)-2-丁基_5_第三丁基甲基·^二氫_3H_吡唑_3_亞 基]-2-【(2·經基-2-曱基丙基)硫基]_5_(三氟甲基)苯曱醯胺 在100 C下加熱實例81C(400 mg,1 mmol)、1-疏基-2-甲 基丙-2-醇(213 mg,2 mmol)及第三 丁醇鉀(225 mg,2 mmol)於一曱基乙醯胺(1 〇 mL)中之混合物歷時12小時。接 著將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌乙酸 醋層,用MgS〇4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由層析 (Si02 ’溶離劑:EtOAc-MeOH,9:1)進行純化以得到125 mg標題化合物。巾 NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.90 (t, /=7.3 Hz, 3 H), 1.25 (s, 6 H), 1.31-1.42 (m, 11 H), 1.58-1.81 (m, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.30-4.43 (m, 2 H), 4.70 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.40-7.65 (m, 2 H), 8.21 (d, J=2.0 Hz,1 H)。MS (ESI+) m/z 486 (M+H).。C24H34F3N302S之分析 計算值:C,59.36 H, 7.06 N, 8_65。實驗值:C, 59.27 H,6_74 142768.doc -293 - 201016692 N,8.40。 實例138 N-丨(3E)-2-丁基-5-第三丁基小甲基-1,2·二氫-3H-°比唑·3-亞 基】_2-(2-經基_2-甲基丙氧基)-5-硝基苯甲酿胺
實例138A (E)-N-(5-第三丁基-2-丁基小曱基·1Η_β比唾_3(2H)-亞基)-2- 氟-5-硝基苯甲醢胺 如實例27G中所述’用實例1 〇8C替代實例27F且用2-氟ι __ 5-硝基苯曱醯氯替代2_氟_5_(三氟曱基)苯曱醯氣來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 0.99 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1-43 (s5 9 H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2 H), 4.29-4.38 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.17 (t, J=9.32 Hz, 1 Η), 8·19 (dt,J=9.02,3.42 Hz, 1 H),8.97 (dd, J=6.54, 2.97 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) w/z 377 (M+H)+。
實例138B N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基 曱基-1,2-二氮-3H_o比嗅-3-亞 基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-硝基苯甲醢胺 如實例81E中所述,用實例138A替代實例81C來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 (t, J=7.14 Hz, 3 H), 1-23 (s, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 1.58 (s, 2 H) 1.62-1.75 (m, 2 H), 1.81-2.02 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 4.25-4.33 (m, 2 H), 6.99 (t, J=4.36 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J=8.92, 2.97 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=3.17 Hz, 1 H) ; MS (ESI + ) m/z 447 (M+H) + , 445 (M-Η).。 142768.doc •294- 201016692 實例139 N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)-1_甲基q 二氫-3H_ «Λ峻-3-亞基]-5-氣基(2-經基-2-甲基丙氧其、址 袭甲酿胺 實例139Α 7V-[(3五)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)-1_甲基_】 ,Z•二氫-3丑- 0比嗓-3 -亞基]-5-氰基-2-氟苯甲醜胺 根據實例27G中所述’用5-氰基-2-氟苯甲醯島 ώ乳替代2-氟- 5-(三氟甲基)苯曱醯氣,從而以83%產率製供他 , 衣備標題化合 物。1H NMR (300 MHz,DMSO〇 δ ppm 〇·4〇 n c "υ·57 (m, 4 Η), 1.12-1.28 (m, 1 Η), 1.39 (s, 9 Η), 3.94 (s, 3 Η) 4 24 (d 5 J=l.\2 Hz, 2 Η), 6.83 (s, 1 Η), 7.38 (dd, J=i〇 1? 5 〇.48 Hz, 1 H), 7.82-7.91 (m, 1 H), 8.15 (dd, J=6.95, 2.20 HZ,i H). MS (ESI+) m/z 355 (M+H)+,353 (M-H)_。
實例139B N-丨(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)-1-甲基+2·二氮_3H_ I _ °tb嗤-3-亞基】-5-氰基-2-(2-經基-2-甲基丙氧基)笨甲醯胺 如實例81E中所述,用實例139A替代實例81C來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz,DMSO-A) δ ppm 0.37-0.56 (m, 4 H), 1.14 (s, 6 H), 1.15-1.25 (m, J=7.12, 7.12 Hz, 1 H),1.39 (s, 9 H),3·88 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 Η), 4·20 (d, J=7.12 Hz, 2 H), 5.28 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.18 (dj J-8.82 Hz, 1 H), 7.71 (dd, /=8.48, 2.37 Hz, 1 H), 7.79 (d? J=2.37 Hz,1 H) ; MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+, 423 (M-Η)·。 142768.doc -295 - 201016692 實例140 2-[(2-胺基-2-側氧基乙基)硫基]_N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 在50C下加熱實例81C(400 mg,1 mmol)、2-^fL基乙酸 胺(183 mg,2 mmol)及碳酸鉀(277 mg,2 mmol)於 DMA(10 mL)中之混合物歷時14小時。接著將混合物傾入水中且用 乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌乙酸酯層,用MgS04乾燥,過 濾且在減壓下濃縮。藉由層析(Si〇2,EtOAc-MeOH,9:1) 進行純化以得到235 mg標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81-1.02 (m, 3 H), 1.27-1.44 (m, 11 H), 1.56-1.78 (m, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.27-4.50 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.41-7.73 (m, 3 H), 8.32 (d,J=2.0 Hz, 1 H)。MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+。 C22H29F3N4O2S.0.25 H20之分析計算值:c, 55.62 H, 6.26 N,11.79。實驗值:C,55.46 H, 6.32 N, 11.50。 實例141 2-({【(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-i,3,4_噻二唑_2(3H)_亞基】胺 基}羰基)-4-(三氟曱基)苯氧基胺基甲酸第三丁輯 在THF(10 mL)中合併實例 7B(121 mg,0.3 mmol)、經基 胺基甲酸第三丁 S旨(44 mg,0.33 mmol)及1 N第三丁醇钟之 THF(0.3 mL,0.3 mmol)溶液之混合物,且在室溫下授摔 混合物歷時1小時。添加乙酸以將酸度調節至pH 5且在減 壓下濃縮混合物。使殘餘物在EtOAc與水之間分溶。以_ 水洗務有機萃取物’用MgS〇4乾燥,且在減壓下遭縮。# 142768.doc •296· 201016692 由層析(Si02,己烷-EtOAc : 2:1)純化殘餘物以得到ι〇〇 標題化合物。4 NMR (300 MHz,DMSO-c/6) § ppm 〇 92 (t */=7.3 Hz,3 Η), 1.25-1.53 (m,20 H),1.72-1.89 (m 2 Η) 4_38 (t, «7=7.1 Hz,2 H),7.46 (d,《7=9.1 Hz,1 H),7 85 (dd «/=8.7,2.4 Hz,1 H),8.19 (d,·7=2·4 Hz,1 H), 11 〇3 (s x H)。MS (ESI+) m/z 517 (M+H)+。 實例142 2_[(第三丁胺基)氧基】-N_{(3E)-5-第三丁基小甲基_2_ 【(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑_3_亞基卜5_ (三氟甲基)苯甲醢胺 向實例1E( 170 mg,0.4 mmol)及N-第三丁基羥胺鹽酸鹽 (Aldrich ’ 100 mg ’ 0.8 mmol)之 THF(25 mL)溶液中逐滴添 加1 N第三丁醇鉀之THF(0.6 mL ’ 0.6 mmol)溶液,且在室 溫下揽拌混合物歷時24小時。接著在減壓下濃縮混合物, 且使殘餘物在EtOAc與水之間分溶。以鹽水洗滌乙酸乙西旨 層’用MgS〇4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由層析 (Si〇2 ’ EtOAc-MeOH : 12:1)純化殘餘物以得到1 5〇 標題 化合物。1H NMR (300 MHz,DMSOd6) δ ppm 1.09 (s,9 Η), 1.39 (s, 9 Η), 1.55-2.02 (m, 4 Η), 3.56-3.66 (m, 1 Η), 3.70-3.81 (m, 1 Η), 3.88 (s, 3 Η), 4.09-4.22 (m, 1 Η), 4.36 (d,*7=5.6 Hz, 2 Η), 6.80 (s,1 Η), 7.08 (s, 1 Η), 7.45-7.81 (m,3 Η) ; MS (DCI/NH3) m/z 497 (M+H)+。C25H35F3N4O3.0.5 H20之分析計算值·· C,59.39 H,7·18 N,ll.〇8。實驗值: C,59·35 Η, 7.28 N,10.55。 -297- 142768.doc 201016692 實例143 丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3孖)_亞基卜2-[2-(4-氟苯甲醯基)肼基]_5_(三氟甲基)苯甲醯胺
如實例191中所述’用4_敦苯甲醯肼替代異菸鹼醯肼來 製備標題化合物。1H NMR (300 MHz,DMSO-A) δ ppm 0.93 (t, 3 H), 1.29-1-48 (m, 11 H), 1.78-1.91 (m, 2 H), 4.43 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32-7.44 (m, 2 H), 7.69 (dd, 7=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.95-8.08 (m, 2 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10-41 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+。 實例144 N-[(2Z)-3-丁基-5·第三丁基-l,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-2-[(異丙胺基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 在0°C下’向實例7B(807 mg’ 2 mmol)及Ν-異丙基經胺 (300 mg,4 mmol)之THF(20 mL)溶液中添加1 n第三丁醇 鉀(2.5 mL,2_5 mmol)且在〇至5°C下攪拌所得混合物歷時1 小時。添加乙酸以將酸度調節至pH 5,接著在減壓下移除 揮發物。用飽和NaHC〇3水溶液處理殘餘物且用EtOAc萃 取。以鹽水洗滌有機萃取物,用MgSCU乾燥,且在減壓下 濃縮。藉由層析(己烷-CEhCh ’ 2:1)純化殘餘物以得到ι2〇 mg標題化合物。】h NMR (300 MHz, DMSO-t/6) § ppm 〇 92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 6 H), 1.23-1.43 (m, 11 H),1.69-1.92 (m,2 H),3,25-3.31 (m,i H),4 36 (t, J_7.1 Hz, 2 H),7.63 (d, *7=5.6 Hz,1 H),7.78 (s, 2 H), 8.12 142768.doc -298- 201016692 (s,1 Η) ; MS (DCI/NH3) m/z 459 (M+H)+。C21H29F3n4〇2S 之分析計算值:C,55.01 H,6·37 N,12_22。實驗值:匚 55.17 H,6.37 N, "·87 ° 實例145 2-[(第三丁胺基)氧基】-N-[(2Z)-3-丁基-甲基環丙基)_ 1,3,4-嗟二咬_2(3H)-亞基】-5-(三氟甲基)苯曱酿胺
實例145A 2_氟_Ν-(5·(1-甲基環丙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)·5·(三氟甲 基)苯甲醯胺 如實例7Α中所述,用5-(1-曱基環丙基)-1,3,4 -嘆二嗅 胺(W〇2〇〇9〇48936)替代5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2·胺來製 備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+。
實例145B (Z)-N-(3-丁基-5-(1-曱基環丙基)-l,3,4-噻二唑-2(3H)-亞 基)-2-氟-5-(三氟曱基)苯曱醯胺 如實例7B中所述’用實例145A替代實例7A來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+。
實例145C 2-[(第三丁胺基)氧基】_n_[(2z)_3_丁基_5_(1_甲基環丙基)_ 1,3,4-噻二唑_2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯曱醢胺 使用如實例34中所述之程序,用實例145B替代實例7B 來製備標題化合物。4 NMR (500 MHz,氯仿j) δ ppm 0.94-1.02 (m,4 Η) 1·20 (s, 3 Η) 1.21 (s,9 Η) 1.35-1.45 (m 2 Η) 1.57 (s, 3 Η) 1.79-1.99 (m, 2 Η) 4.37 (t, J=7.17 Hz 2 142768.doc -299- 201016692 Η) 5·71 (s, 1 Η) 7.59 (dd,《7=8.85, 2.44 Hz, 1 η) 7.80 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=1.83 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 471 (M+H)+ 0 實例146 2-[(第三丁胺基)氧基】-N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基) 1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基】-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例46中所述,用N-第三丁基羥胺(藉由向市售第三 丁基羥胺乙酸鹽(Aldrich)中添加飽和碳酸氫鈉溶液且用乙 醚萃取游離鹼來製備)替代吡嗪-2-基甲醇,從而以9〇%產 率製備標題化合物。咕NMR (300 MHz,DMSO-A) δ ppm 0-36-0.52 (m, 4 Η), 1.09 (s, 9 Η), 1.13-1.25 (m, 1 H), I.39 (s, 9 H), 3.90 (s, 3 H), 4.18 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.46-7.55 (m, 1 H), 7.59-7.72 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 467 (M+H) + , 465 (M-H)·。 實例147 2-[(第三丁胺基)氧基]·Ν-[(2Ζ)-5-第三丁基_3·(四氫_2H_^ 喃-2-基甲基)·ι,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)笨甲 醯胺
實例147A 4-甲基苯磺酸(四氫·2Η_哌嘀-2-基)甲酯 如實例114Α中所述,用(四氫-2Η-哌喃-2-基)甲醇替代環 戊基曱醇來製備標題化合物。 實例147Β W-[(2Z)-5-第三丁基-3·(四氫-2丑-哌喃_2_基甲基)_13 4_售 142768.doc -300· 201016692 二唑-2(377)-亞基]_2-氟-5-(三氟甲基)苯甲鏟胺 在回流下加熱實例7A( 1.5 g,4.32 mmol)、實例 147Α(2·34 g,8.64 mmol)、石炭酸鉀(1·19 g,8.64 mmol)、 峨化四丁銨(20 mg,0.06 mmol)、四丁基硫酸氫錢(2〇 mg ’ 0.05 mmol)及埃化四乙敍(20 mg’ 0.08 mmol)於曱苯 (50 mL)中之混合物歷時14小時。以水、鹽水洗滌混合 物’用MgS〇4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由層析純化 殘餘物以得到480 mg標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+。
實例147C 2-【(第三丁胺基)氧基】_N-[(2Z)·5·第三丁基-3-(四氫-2H-哌 喃-2-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2(3Η)-亞基】-5-(三氟甲基)苯甲 醯胺 在40C下授掉貫例147B(445 mg,1 mmol)、N-第三丁基 羥胺(藉由向市售N-第三丁基羥胺乙酸鹽(Aldrich)中添加 飽和碳酸氫鈉溶液且用乙醚萃取游離鹼來製備,178 mg, 2 mmol)及1 N第三丁醇鉀之THF(1.5 mL,! 5 mm〇1)溶液於 THF( 1 5 mL)中之混合物歷時3 〇小時。在減壓下濃縮混合物 且將殘餘物溶解於EtOAc中,以水、鹽水洗滌,用MgS〇4 乾煉’過濾且在減墨下濃縮。藉由層析(Si〇2,己烧_
Et2〇 . 4:1)純化殘餘物以得到75 mg標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.08-1.17 (m, 9 H),1.29-1 51 (m, 14 H), 1.62 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 1.79 (s, 1 H), 3.78-3.91 (m, 2 H), 4.22 (dd, J=13.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.51 (dd, 142768.doc •301 - 201016692 J=13.7, 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.72-7.86 (m, 2 H), 8.12 (s,1 H) ; MS (ESI+) m/z 515 (M+H)+。C24H33F3N403S 之分析計算值:C, 56.02 H, 6.46 N, 10.89。實驗值:C, 56.11 Η, 6·64 N, 10.94 。 實例148 >^-[(22)_3-丁基-5-第三丁基_1,3,4_噻二唑_2(31!)-亞基】-2-[(E)-第三丁基二氮烯基】_5_(三氟甲基)苯甲醯胺 在回流下’在5〇。〇下加熱實例7B(807 mg,2 mmol)、第 三丁基肼鹽酸鹽(374 mg,3 mmol)及碳酸鉀(550 mg,4 mmol)於DMF(30 mL)中之混合物歷時14小時。接著將混合 物傾入水中且用EtOAc萃取。以水、鹽水洗滌乙酸酯層, 用MgSCU乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由層析(Si〇2,己 烧-EhO : 9:1)純化殘餘物以得到34〇 mg標題化合物。 NMR (300 MHz, DMSO-〇f6) δ ppm 0.82-0.99 (m, 3 Η), 1.21- 1.47 (m,20 H),1.72-1.91 (m,2 H),4.33 (t,*7=7.1 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 8.21 (d,J=1.7 Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 470 (M+H)+。 C22H3QF3N5OS之分析計算值:c,56·27 H,6·44 N,14 91。 實驗值:C,56.49 Η,6·59Ν,14.57。 實例149 2-【(第三丁胺基)氧基]-Ν_[(3Ε)_2_丁基·5_第三丁基“曱基_ 1,2-二氫-3Η_吡唑-3-亞基]_5-(三氟甲基)苯甲醢胺 向實例81C(0.45 g,1.1 mm〇i)&N_(第三丁基)羥胺鹽酸 鹽(〇·28 g,2.3 mmol)之THF(20 mL)溶液中添加第三丁醇 142768.doc -302 - 201016692 鉀(〇_19 g,1.7 mm〇1)。將混合物升溫至4{rc且攪拌18小 時,接著再添加第三丁醇鉀(0·40 g)。再攪拌混合物歷時工 小時,接著使其在飽和NaHC〇3水溶液(1〇 mL)之間分溶。分離各層且用Et〇Ae(3xl〇 mL)萃取水相。 經無水NaJCU乾燥經合併之有機萃取物,過濾且濃縮。藉 由官柱層析(Si〇2,50% 己烷/EtOAc,接著 i〇〇〇/0 Et〇Ac, 接著9:1:0.1 Et〇Ac:Me〇H:Et3N)進行純化以得到標題化合 物(0.41 g ’ 0.88 mmol,78%產率)。NMR (300 MHz, ( 1 CDC13) § ppm 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.20 (s> 9 H) 1.34-1.43 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.64-1.72 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.27 (dd, J=7.5 Hz, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H) + ; C24H35F3N402之分析計算值:計算值:c, 6152; H,7.53; N,11.96 ;實驗值:c, 61.18; H,7.26; N, 11.92。 實例150 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-l,3,4-嗟二唑-2(3H)-亞基]5 (三氟甲基)-2-({[(lE)-l,2,2三甲基l_亞丙基】胺基}氧基)苯 甲醯胺 在室溫下撲拌實例 7B(680 mg,1.69 mmol)、(E)-3.3-二 曱基丁-2-酮两(3 88 mg’ 3.37 mmol)及1 N第三丁醇鉀(2.5 mL,2.5 mmol)之THF(20 mL)溶液的混合物歷時0.5小時。 接著在減壓下濃縮混合物’且使殘餘物在水與EtOAc之間 分溶。以水、鹽水洗滌乙酸酯層,用MgS04乾燥,過濾且 142768.doc -303 - 201016692 在減壓下濃縮。藉由層析(Si02,己烷-Et20 : 9:1)純化殘 餘物以得到700 mg標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.92 (t, *7=7.3 Hz, 3 H), 1.16-1.21 (m, 9 H), 1.24-1.44 (m, 11 H), 1.74-1.88 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 4.36 (t, J=7A Hz, 2 H), 7.69 (d, J=S.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, •/=2.4 Hz,1 H),8.24 (d, «7=2.0 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 499 (M+H)+。 實例151 2-[(第三丁胺基)氧基】-N-丨(2Z)-5-第三丁基-3-(3-氰基丙 基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基】-5-(三氟甲基)苯甲醢胺
實例151A (Ζ)·Ν-(5_ 第三丁基-3-(3-氰基丙基)·1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞 基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 用四丁基硫酸氫銨(2.74 mg,8.06 μπιοί)、碘化四丁銨 (2.98 mg,8.06 μηιοί)及破化四乙錄(296 mg,1.152 mmol) 處理實例 7A(400 mg,1.15 mmol)、碳酸鉀(318 mg,2.30 mmol)及 4-溴丁腈(170 mg,1.15 mmol)於曱苯(8 mL)及二 噁烷(2 mL)中之混合物,且在回流下加熱所得混合物歷時 7小時。以水、鹽水洗滌混合物,用MgS04乾燥,過濾且 在減壓下》辰Ιί目以仔到標題化合物。
實例151B 2-K第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(3-氰基丙 基)-1,3,4_噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 向N-第三丁基經胺(133 mg’ 1.50 mmol)(藉由向市售N- 142768.doc •304 - 201016692 第三丁基㈣乙酸鹽(AldHeh)中添加飽和碳酸氫鈉溶液且 用乙鱗萃取游離驗來製備)之無水THF(l() mL)溶液中添加 氫化鈉(53.9 mg,丨.35 mm〇i)。在〇t:下攪拌混合物歷時2〇 分鐘。添加實例 151A(31〇 mg,〇 75 mm〇1)之THF(4 mL)溶 液,且在22 C下攪拌混合物歷時5小時。在減壓下移除溶 劑且使殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶。以鹽水洗滌有機 層’用MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。藉由使用Anai〇gix⑧ IntelUflasl^SOTM(己烷 _Et〇Ac : 〇_5〇%梯度)之 si〇2層析純 化殘餘物以得到標題化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ PPm 1.22 (s, 9 Η), 1.42 (s, 9 Η), 2.23-2.37 (m, 2 Η), 2.48 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.54 (t, /=6.5 Hz, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, 7=8.7 Hz, 1 H), 8.28 (d, «7=2.4 Hz,1 H) ; MS (ESI) m/z 484 (M+H)+。 實例152 2-[(第三丁胺基)氧基】-Ν-[(2Ζ)-5·第三丁基-3-異丁基-1,3,4-噻二唑-2(3Η)-亞基】-5-(三氟曱基)苯甲醯胺
實例152A (Z)-N-(5-第三丁基-3-異丁基·1,3,4·噻二唑-2(3H)-亞基)-2- 氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例15 1A中所述,用1-溴-2-曱基丙烷替代4-溴丁腈來 製備標題化合物。LC/MS m/z 404 (M+H)+。
實例152B 2_[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-異丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 142768.doc -305 - 201016692 如實例1 5 1B中所述’用實例1 5 2 A替代實例1 5 1A來製備 標題化合物。4 NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 0.97 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.22 (s, 9 H), 1.42 (s, 9 H), 2.30-2.46 (m, 1 H), 4.22 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 7.59 (dd5 J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 473 (M+H)+。 實例153 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫 呋喃-2-基甲基】-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5·(三氟曱基)
苯甲醯胺 實例153A 7V-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2/〇-四氫呋喃-2-基甲基卜1,3,4-噻 二唑-2(3/〇-亞基】-2-氟-5-(三氟曱基)苯甲醯胺 如實例1D中所述,用實例69C替代實例1C來製備標題化 合物。LC/MS m/z 432 (M+H)+。
實例153B 2-[(第三丁胺基)氧基】-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫 呋喃-2-基甲基】-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基】-5-(三氟甲基) 苯甲醯胺 向N-第三丁基羥胺(145 mg,1.62 mmol)(藉由向市售N-第三丁基羥胺乙酸鹽(Aldrich)中添加飽和碳酸氫鈉溶液且 用乙醚萃取游離鹼來製備)之無水THF(10 mL)溶液中添加 氫化鈉(58.4 mg,1.46 mmol)。在0°C下擾拌混合物歷時20 分鐘。添加實例 1 53 A(3 50 mg,0· 8 1 mmol)之 THF(4 mL)溶 142768.doc -306 - 201016692 液,且在0 C下攪拌混合物歷時3小時。在減壓下移除溶劑 且使殘餘物在水與乙酸乙酯之間分溶。以鹽水洗滌有機 層,用MgSCU乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由使用
Analogix® Intelliflash280TM(己烧 _EtOAc: 0-50%梯度)之
Si〇2層析純化殘餘物以得到標題化合物。咕nMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22 (s, 9 H), 1.42 (s, 9 H), 1.74-1.89 (m, 1 H), 1.88-2.08 (m, 3 H), 3.74-3.84 (m, 1 H), 3.89-4.00 (m, 1 H), 4.29 (dd, J=12.0, 4.7 Hz, 1 H), 4.45-4.63 (m, 2 H), 5.73 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 501 (M+H)+。 實例154 2-[(乙醯胺基)氧基】_Ν·[(2Ζ)_3_丁基_5_第三丁基_13 4_噻 二哇-2(3H)-亞基】-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 向N-备基乙酿胺(130 mg,1.74 mmol)之無水THF( 10 mL)浴液中添加虱化納(55.5 mg,1·39 mmol)。在〇。〇下授 拌反應物歷時20分鐘。將實例7B(280 mg,0.70 mm〇l)之 THF(4 mL)溶液添加至反應混合物中,且在3〇°c下撥拌反 應物歷時8小時。在減壓下移除溶劑且使殘餘物在水與乙 酸乙醋之間分溶。以鹽水洗蘇有機層,用MgS04乾燥,過 濾且在減壓下濃縮。藉由使用Analogix® Intelliflash280TM (己烷-EtOAc : 0-50%梯度)之Si〇2層析純化殘餘物以得到 標題化合物。NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 0.92 (t, 7=7.3 Hz,3 H),1.24-1.37 (m, 2 H),1.37-1.43 (m,9 H), 142768.doc •307- 201016692 1.75-1.89 (m,2 Η), 1.96 (s,3 Η), 4.37 (t, J=7.1 Hz, 2 Η), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 11.90 (s, l H) ; MS (ESI) m/z 459 (M+H)+。 實例155 2-【(第二丁胺基)氧基]-iy-[(3E)-5-第三丁基_2_(環丁基甲基 1-甲基_1,2_二氫_31!-吨哇各亞基】_5_(三氟甲基)笨甲酿胺 向實例86D(0.52 g,1>3 mm〇1)&N_(第三丁基)羥胺鹽酸 鹽(Aldnch ’ 0·32 g,2·5 mm〇1)iTHF(1〇 叫溶液中添加 第三丁醇斜(0.57 g,5.1 mmol)。在環境溫度下授摔混合物 歷時16小時,接著使其在飽和NaHC03水溶液(1〇 mL)與 EtOAc(l〇 mL)之間分溶。分離各層且用Et〇Ac(3xi〇 萃 取水相。經無水NasSO4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且 濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,5〇%己烷/Et〇Ac,接著1〇〇% EtOAc ’ 接著9:1:〇·ι Et〇Ac:Me〇H:Et3N)進行純化以得到 才不題化合物(0.10 g,〇 21 mm〇1 ’ 16%產率)。iH Nmr (3〇〇 MHz, CDCI3) δ ppm 1.20 (Ss 9 η) 1.41 (S, 9 Η) 1.84-1.99 (m, 4 Η) 1.98-2.07 (m, 2 Η) 2.58-2.76 (m, 1 Η) 3.69 (s, 3 Η) 4.33 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.68 (d, J-8.8 Hz, 1 H) 8.12 (d, J-2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)+。 C25H35F3N402之分析計算值:計算值:c, 62 48; H,7·34; N,n.66 ;實驗值:C,62·19; H, 7.12; N, 11.48。 實例156 142768.doc 308 · 201016692 2-【(第三丁胺基)氧基】_N-[(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2_ (3,3,3-三氟丙基)-1,2-二氫-3Η-»Λ座-3-亞基]-5-(三氟甲基) 苯甲醯胺 向N-(第三丁基)羥胺鹽酸鹽溶液丨drich,〇 29 g,2.3 mmol)及實例 87D(0.51 g,1.2 mmol)之THF(10 mL)溶液中 添加第三丁醇鉀(〇·65 g,5.8 mmol)。將混合物升溫至4〇。〇 歷時1 6小時’接著使其在飽和NaHC03水溶液(1 〇 mL)與 EtOAc(10 mL)之間分溶。分離各層且用EtOAc(3xlO mL)萃 f. 1 取水相。經無水NajO4乾燥經合併之有機萃取物,過濾且 濃縮。經由管柱層析(Si02,50%己烧/EtOAc,接著1 〇〇% EtOAc,接著 9:1:0.1 EtOAc__MeOH:Et3N)進行純化以得到 標題化合物(0.32 g,0.63 mmol,54%產率)。NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.19 (s, 9 H) 1.42 (s, 9 H) 2.55-2.73 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.46 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 5.70 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.49 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 509 (M+H)+。C23H3()F6N4〇2之分析計算值:計算值:c,54.33; H,5.95; N,11.02 ;實驗值:C,54.39; Η, 5.79; N,11.01。 實例157 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2E)-1-丁基-4-第三丁基„比咬__ 2(1H)-亞基卜5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例92C中所述’用N-第三丁基羥胺(藉由向市售N_N_ 第三丁基羥胺乙酸鹽(Aldrich)中添加飽和碳酸氫鈉溶液且 用乙醚萃取游離鹼來製備)替代實例81D來製備標題化合 142768.doc •309· 201016692 物。1H NMR (500 MHz,氯仿-c〇 δ ppm 0.96 (t,J=7.32 Hz, 3 H) 1.19 (s, 9 H) 1.30 (s, 9 H) 1.36-1.44 (m, 2 H) 1.78-1.88 (m, 2 H) 4.12-4.30 (m, 2 H) 5.80 (s, 1 H) 6.58 (dd, */=7.02, 2.14 Hz, 1 H) 7.42-7.48 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.69 (d, /-8.85 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.23 (d, /=2.14 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 466 (M+H)+ 〇 實例158 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(2-曱氧基乙 基)·1,3,4-噻二唑-2(3H)_亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醢胺
實例158A 〜-丨(27)_5-第三丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2(3好亞基】-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例7B中所述,用1 -溴-2-甲氧基乙烷替代1 -碘丁烷來 衣備標題化合物。
實例158B 2_[(第三丁胺基)氧基】-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(2-甲氧基乙 基)~1,3,4-嘍二唑-2(3H)_亞基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺 如實例34中所述,用實例158A替代實例7B來製備標題 化合物。nMR (30〇 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 1.07-1.16 (m, 9 H), 1.39 (s, 9 H), 3.22-3.29 (m, 3 H), 3.80 (t, /=5.4 Hz' 2 H), 4.53 (t, J-5.4 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.67-7.89 (m,2 H), 8.12 (d, /=2.4 Hz, 1 H)。MS (DCI) m/z 475 (M+H)+。c21h29F3N403S之分析計算值c,53·15; H, 6.16; N, 142768.doc -310- 201016692 11 ·81。實驗值 c,52.97 Η, 6.12 N, 11.53。 實例159 Ν-[(3Ε)-2· 丁基-5-第三丁基甲基心,2·二氫_3H_吡唑_3亞 基]-2-[(異丙胺基)氧基】_5_(三氟甲基)苯甲醯胺 向實例81C(0.51 g’ 1.3 mm〇i)&N•異丙基羥胺鹽酸鹽 (0.29 g,2_6 mmol)之THF(20 mL)溶液中添加第三丁醇鉀 (〇·43 g,3.8 mmol)。將混合物升溫至4(rc歷時18小時,接 著在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Si〇2,5〇%己烷/Et〇Ac, 接著 100% EtOAc,接著 9:1:0.1 EtOAc:MeOH:Et3N)進行純 化以得到標題化合物(〇· 11 g,0.24 mmol,19%產率)。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.11 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.33-1.49 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.63-1.73 (m, 2 H) 3.43-3.59 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.28 (dd, J=7.1 Hz, 2 H) 6.06 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.48 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 455 (M+H)+。C23H33F3N4〇2之分析 計算值:計算值:C,60.78; H,7·32; N,12.33 ;實驗值:C, 60.87; H, 7.37; N,12.16。 實例160
2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2E)-1-丁基-5-第三丁基咕啶-2(1H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 實例160A 5-第三丁基-1-丁基吡啶亞胺 如實例92A中所述,用5-第三丁基吡啶-2-胺替代4-第三 142768.doc -311 · 201016692 丁基"比咬-2-胺來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。
實例160B iV-[(2五)-1-丁基-5-第三丁基吡啶-2(1开)-亞基】-2-氟-5-(三象 甲基)苯甲醢胺 如實例92B中所述,用實例160A替代實例92A來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+。
實例160C 2-[(第三丁胺基)氧基]-N_[(2E)_1-丁基第三丁基吡啶_ 2(1H)-亞基】-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 如實例92C中所述’用實例1 60B替代實例92B來製備標 題化合物。1H NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 0.97 (t, ^=7.32 Hz, 3 H) 1.20 (s, 9 H) 1.29 (s, 9 H) 1.35-1.48 (m, 2 H) 1.75-1.94 (m, 2 H) 4.16-4.30 (m, 2 H) 5.80 (s, 1 H) 7.37 (d, /=2.44 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.57-7.75 (m, 2 H) 8.14 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.46 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 466 (M+H)+。 實例161 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-{(3E)-5_第三丁基_ι·甲基_2_ [(2R)-四氫《夫喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3H-"比唾-3-亞基}-5-氰 基苯甲酿胺 授拌N -第二丁基輕·胺(藉由向市售N -第三丁基經胺鹽酸 鹽(Aldrich)中添加飽和碳酸氫鈉溶液且用乙醚萃取游離鹼 來製備)(0.2 g,1.6 mmol)及第三丁醇鈉(〇 46 g,4 7 142768.doc -312- 201016692 mmol)於THF(2 mL)中之混合物歷時1〇分鐘。添加實例 9〇A(0_2 g,0.5 mmol)之THF(0.5 mL)溶液且攪拌混合物歷 日守1小時。使反應混合物在EtOAc(15 mL)與飽和NaHC03(l mL)之間分溶。以水及鹽水洗滌有機萃取物,用MgS〇4乾 燥’過渡且濃縮。藉由層析(Si〇2 ’己烧:EtOAc:Et3N (1:3:0.2) ’ 600 mL等濃度溶劑)純化殘餘物,接著自Et〇Ac 及己烧中再結晶以得到標題化合物(〇. 12 g,0.27 mmol, 51%產率)。4 NMR (500 MHz,吡啶-δ ppm 116 (s,9 Η), 1.31 (s, 9 Η), 1.50-1.59 (m, 2 Η), 1.60-1.68 (m, 1 Η), 1.71-1.79 (m, 1 Η), 3.53-3.59 (m, 1 Η), 3.67-3.73 (m, 1 Η), 3.79 (s, 3 Η), 4.21 (qd, J=6.7, 3.1 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J=15.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=15.3, 3.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=2.1 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 454.4 (M+H)+。C25H35N503之分析計算值:C, 66.20; H,7.78; N, 15.44。實驗值:C, 66.06; H,7.78; N, 15.52。 實例162
2-[(第三丁胺基)氧基】-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基】-5-氣苯甲醯胺 實例162A (E)-N’-(5·第三丁基-I,3,4·噻二唑_2_基)·Ν,Ν-二甲基曱脒 在l〇〇°C下加熱5-第三丁基-1,3,4-噻二哇-2-胺 (Aldrich)(10.0 g,63.6 mmol)及 1,1_ 二曱氧基-N,N-二曱基 甲胺(26.3 mL,197 mmol)於200 mL甲笨中之混合物歷時 142768.doc -313 - 201016692
實例162B
嗟二唑-3-鑌溴化物 向實例 162A(l.〇〇 g,4·71 mn_丨、执田 g,4.71 mmol)於甲苯(1() mL)中之懸浮
混合物歷時12小時, 藉由過濾(己烷洗滌液)收集固體以得到標題化合物。〗h M mL,5·18 mmol)。在 100°c 下加熱 接著冷卻至環境溫度且用己烷稀釋。 NMR (300 MHz,DMSO〇 δ ppm 0.91 (t,J=7.5 Hz 3 Η) 1-23-1.36 (m, 2 H), 1.39 (s,9 H),1.70-1.84 (m,2 H), 3.22 (s, 6 H), 4.29 (t,《7=7.1 Hz,2 H),8.54 (s, 1 H)。 實例162C 5-第二丁基-3-丁基-1,3,4-嘆二唾 _2(3u)_ 亞胺 在65°C 下加熱實例 162B(4 g,11.45 mmo丨)之 1 N HC1 (12,6 mL)溶液歷時12小時。在室溫下冷卻混合物且用乙醚 (2x20 mL)萃取。用濃氨將水相中和至pH 7,且用乙鍵(2χ 25 mL)萃取。經MgSCU乾燥經合併之有機萃取物,過渡且 在減壓下濃縮。藉由使用Analogix® inteUifiash28〇TM(己 烧-EtOAc : 0-80%)之Si〇2層析純化殘餘物以得到標題化合 物。LC/MS m/z 214 (M+H)+。
實例162D (Z)-N-(5-第三丁基-3-丁基-1,3,4-噻二唑_2(3h)_亞基)_s_氣 2-氟苯曱醯胺 142768.doc -314- 201016692 向實例 162C(250 mg,1.17 mmol)、水合 ιΗ_ 苯并 [d][l,2,3]三唑-1-醇(179 mg ’ 1.17 mmol)、%-((乙基亞胺 基)亞甲基)-N3,N3_二甲基丙烧_i,3_二胺鹽酸鹽(225 ,
1· 17 mmol)、5-氯-2-氟苯曱酸(205 mg , 1.17 mmol)於 8 mL THF中之混合物中添加三乙胺(163 ,K17 mm〇1)。在 70°C下加熱混合物歷時1 2小時’接著冷卻至環境溫度且用 乙酸乙酯及NaHC〇3水溶液稀釋。濃縮有機萃取物且藉由 使用 Analogix® Intelliflash280™(己烷-EtOAc, 0至 30% 梯 度)之Si〇2層析純化殘餘物以得到標題化合物。lc/MS m/z 369 (M+H)+。
實例162E 2_[(第三丁胺基)氧基】-N-[(2Z)_3-丁基-5-第三丁基·1,3,4_ 噻二唑-2(3H)-亞基】-5-氣苯甲醢胺 如實例3 4中所述’用實例162D替代實例7B來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm δ ppm 0.99 (t J=7.3 Hz, 3 H),1.20 (s, 9 Η), 1.33-1.40 (m,2 H),1.41 (s,9 ί , H), 1.80-1.95 (m5 2 H), 4.39 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.73 (Sj i H), 7.30 (dd, J=9.\, 2.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, 7=8.7 Hz, i H), 8.00 (d, J=2.8 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 440 (M+H)+ » 實例163 2-[(第三丁胺基)氧基】_N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(環丙基甲 基)-1,3,4-嘍二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
實例163 A iV-[(2Z)-S-第三丁基-3-(環丙基甲基)-l,3,4-噻二唑-2(3孖)_ 142768.doc -315- 201016692 亞基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例1 5 1A中所述,用(溴曱基)環丙烧替代4_漠丁腈來 製備標題化合物。LC/MS m/z 402 (M+H)+。
實例163B Μ(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(環丙基曱 基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醢胺 如實例15 1B中所述,用實例16 3 A替代實例15 1A來製備 標題化合物。NMR (300 MHz,CDC13) δ ppm 0.45-0.53 (m, 2 Η), 0.53-0.62 (m, 2 Η), 1.22 (s, 9 Η), 1.33-1.41 (m, 1 H)? 1-43 (s, 9 H), 4.26 (d, J-7.1 Hz, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=2.4 Hz,1 H) ; MS (ESI) m/z 471 (M+H)+。 實例164 、[(第三丁胺基丨氧基卜^⑹以-^第三丁基-^-⑷七斗-三氟 丁基)-l,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基】-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
實例164 A 〜-【(^^^^-第三丁基^^冬夂心三氟丁基卜^扣噻二唑-2(3丑)-亞基卜2_氟_5_(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例1 5 1A中所述,用心溴—1,1,1 -三氟丁烷替代4-溴丁 腈來製備標題化合物。LC/MS m/z 458 (M+H)+。
實例164B 2_[(第三丁胺基)氣基1_N_[(2Z)-5-第三丁基-3_(4,4,4-三氟 丁基)-1,3,4-噻二唑_2(3H)-亞基】_5_(三氟甲基)苯甲酸胺 如實例15 1B中所述’用實例164A替代實例151A來製備 142768.doc • 316· 201016692 寺不題化合物 ° H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.22 (s,9 H), 1.42 (s, 9 H), 2.13-2.27 (m, 4 H), 4.42-4.52 (m, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.8
Hz, 1 H), 8.29 (d, j=2.0 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 527 (M+H)+。 實例165 2七第二丁胺基)氧基】-N-【(2Z)-5-第三丁基-3-(環丁基甲 基)-1,3,4·嘆二唑_2(3H)_亞基]_5_(三氟甲基)苯甲醯胺
實例165 A 7V-[(2Z)-5-第三丁 基_3_(環丁基甲基噻二唑 _2(3/Γ)_ 亞基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例15 1A中所述,用(溴甲基)環丁烷替代4-溴丁腈來 製備標題化合物。LC/MS m/z 41 6 (M+H)+。
實例165B 2-[(第三丁胺基)氧基】-N-丨(2Z)-5-第三丁基-3-(環丁基甲 基)-1,3,4-噻二唑_2(3Η)_亞基]_5_(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例15 1B中所述’用實例16 5 A替代實例15 1A來製備 標題化合物。NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1_22 (s,9 Η), 1.41 (s, 9 Η), 1-85-1.98 (m, 4 Η), 2.01-2.15 (m, 2 Η), 2.84-3.01 (m, 1 Η), 4.42 (d, J=7.1 Hz,2 H),5.70 (s, 1 Η), 7.59 (dd,J=8.7,1·6 Hz,1 H),7.80 (d, /=8.7 Hz,1 H),8.31 (d, /=2.0 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 485 (M+H)+。 實例166 2-({[l-胺基-2,2-二甲基亞丙基]胺基}氧基丁 142768.doc -317- 201016692 基-5-第三丁基-l,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基】_S-(三氟甲基)苯 甲醯胺 在 100°C 下加熱實例 7B(202 mg,0_5 mmol)、(E)-N'-經基 三甲基乙醯脉((E)-N’-hydroxypivalimidamide)(58.2 mg, 0.5 mmol)及碳酸鉀(69·2 mg,0_5 mmol)於 DMSO(30 mL)中 之混合物歷時1 6小時。接著將混合物傾入水中且用Et〇Ac 萃取。以水、鹽水洗蘇乙酸酯層,用MgS04乾燥,過滤且 在減壓下濃縮。藉由層析(Si〇2,己烷-Et20 : 1:1)純化殘 餘物以付到160 mg標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 0·94 (t, J=7.3 Hz, 3 Η), 1.19-1.27 (m,9
H), 1.30-1.47 (m, 11 H), 1.78-1.91 (m, 2 H), 4.39 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.33 (s, 2 H), 7.66-7.91 (m, 2 H), 8.38 (d, J=2A Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 5〇〇 (M+H)+ d C23H32F3N5〇2S 之分析計算值·· C,55.29 H,6.46 N,14.02。實驗值:c, 55.66 H, 6.25 N, 13.77 ° 實例167 Ν-[(2Ζ)·3-丁基-5-第三丁基^售二心(叫亞基]_2_ {[(1-甲基亞乙基)胺基]氧基卜5_(三氟甲基)苯甲醯胺 分離作為實例144中所述昶& 序之田彳產物的標題化合物。 】H NMR (300 MHz, DMSO "、, iV1W〇 δ ppm 0.92 (t, >7.3 Hz,: H),1.28-1.45 (m, 11 H), h73-1.89 (m,2 H),2.03 (s,3 H),
Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.78-Hz,1 H)。MS (DCI/NH3) m/z 2.14 (s,3 H),4.37 (t,J=7.i 7.91 (m, 1 H), 8.27 (d, j=2.〇 537 (M+H)+ ° 142768.doc -318- 201016692 實例168 2-[(第三丁胺基)氧基]-&{(3£)-5_第三丁基甲基_2_ [(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-l,2_二氫_3H•吹唑_3_亞基卜5氣 苯甲醯胺 攪拌N-第三丁基羥胺(藉由向市售N_第三丁基羥胺鹽酸 鹽(Aldrich)中添加飽和碳酸氫納溶液且用乙醚萃取游離驗 來製備)(0.29 g,2.3 mmol)及第三 丁醇鈉(〇 66 g,ό·9 mmol) 於THF(1.5 mL)中之混合物歷時1〇分鐘。添加實例89G(〇 3 g,0.76 mmol)之THF(1.5 mL)溶液且在35°C下攪拌混合物 歷時20小時。使反應混合物在EtOAc(15机)與飽和NaHC03 (1 mL)之間分溶。以水及鹽水洗務有機萃取物,用MgS〇4 乾燥’過濾且濃縮。藉由層析(Si〇2,CH2Cl2:EtOAc:Et3N (1:1:0.05))純化殘餘物,且接著使其自Et〇Ac及己烷中再 結晶以得到標題化合物(0.19 g,〇·41 mmol,54%產率)。 H NMR (500 MHz,。比咬-ί/5) δ ppm 1.15 (s, 9 H),1.31 (s, 9 Η), 1.50-1.59 (m, 2 Η), 1.60-1.69 (m, 1 Η), 1.72-1.79 (m, 1 Η),3.53-3.59 (m,1 Η), 3.68-3.73 (m, 1 Η), 4.20 (qd, J=6.6, 3.2 Hz, 1 Η), 4.37 (dd, J=15.0, 6.4 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J=15.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.7 Hz,1 H) ; MS (DCI/NH3) w/z 463.3 (M+H)+。 C24H35C1N403之分析計算值:C,62.26; H, 7.62; N,12.10。 實驗值·· C,62.33; H,7.87; N,12.20。 實例169 142768.doc -319- 201016692 ]\-[(2乙)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(311)-亞基]-2-{[(2,2-二甲基丙醯基)胺基】氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例34中所述,用N-羥基特戊醯胺(N-hydroxypivalamide) 替代N-第三丁基羥胺來製備標題化合物。NMR (500 MHz,氯仿·心 § ppm 1.00 (t, /=7.48 Hz,3 Η) 1.28 (s, 9 Η) 1.36-1.44 (m, 2 Η) 1.43 (s, 9 Η) 1.83-2.00 (m, 2 Η) 4.43 (t, Hz, 2 H) 7.70 (t, J=8.09 Hz, 2 H) 8.47 (s, 1 H) 10-79 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 501 (M+H)+ ° 實例170 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-4-(三氟曱基)苯曱醯胺
實例170A (Z)-N-(5-第三丁基-3-丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基)-2-氟- 4-(三氟曱基)苯曱醯胺 如實例162D中所述,用2-氟_4_(三氟曱基)苯甲酸替代5-氯-2-氟笨甲酸來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+。
實例170B 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-【(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-i,3,4_ 噻二唑-2(3H)-亞基】-4-(三氟曱基)苯甲酿胺 如實例34中所述,用實例170A替代實例7B來製備標題 化合物。1H NMR NMR (500 MHz,氣仿 δ ppm 〇 97 (t,7.32 Hz, 3 Η) 1.23 (s,9 Η) 1.33-1.41 (m, 2 Η) 1.43 (s 9 H) 1.81>i.93 (m, 2 H) 4.39 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 7.20 (d, 142768.doc -320- 201016692 J=8.24 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.04 (d, J=7.93 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 473 (M+H)+。 實例171 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑_2(3H)亞基】·2_ [(二甲胺基)氧基]-5-(三氟曱基)笨甲醢胺 在室溫下向實例7B(4〇3 mg ’ 1 mmol)&N,N_二甲基羥胺 (122 mg,2 mmol)之THF(15 mL)溶液中添加i ^^第三丁醇 奸(1.5 mL,1·5 mmol),且在室溫下攪拌所得混合物歷時1 小時。添加乙酸至pH 5,接著在減壓下移除揮發物。用飽 和NaHCCh水溶液處理殘餘物且用EtOAc萃取。以鹽水洗藤 有機萃取物’用MgS〇4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由 層析(Si〇2 ’己烧-Et2〇 : 3 :1)純化殘餘物以得到1 5〇叫標 題化合物。1H NMR (300 MHz,DMSO-A) δ ppm 0.92 (t, ^=7.3 Hz, 3 H), 1.17-1.33 (m, 2 H), 1.33-1.43 (m, 9 H), 1.76-1.90 (m, 2 H), 2.78 (s, 6 H), 4.37 (t, J=7Λ Hz, 2 H), 7.62-7.74 (m, 1 H), 7.74-7.92 (m, 1 H), 8.13 (d, J=2.7 Hz, 1
I H); MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+。C20H27F3N4O2S之分 析計算值:C,54.04 H, 6.12 N,12.60。實驗值:C,54.24 H, 6_27 N, 12.42 。 實例172 Ν·[(2Ζ)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三 氟甲基)-2-({[2,2,2-三氟-1-甲基亞乙基]胺基}氧基)苯甲醢胺 如實例34中所述,用(E)-l,l,l-三氟丙-2-酮肟替代N-第 三丁基羥胺來製備標題化合物。1H NMR (3〇〇 MHz, 142768.doc -321 - 201016692 CDC13) δ ppm 0.99 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.33-1.40 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.90 (t, /=7.34 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 4.40 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 7.68 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H) ; MS (ESI) m/z 511 (M+H) +,509 (M-H).。 實例173 N-[(2Z)_3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑_2(3H)-亞基]-2-(2-第三丁基肼基)-5-(三氟曱基)苯甲醯胺 在回流下加熱實例7B(432 mg,1.07 mm〇l)及第三丁基 肼(283 mg,3 _2 mmol)之曱笨(15 mL)溶液歷時24小時。將 所得混合物冷卻至環境溫度,且在減壓下濃縮。藉由矽膠 層析(己烧-CHaCl2 : 3 :1)純化殘餘物以得到11 5 mg標題化 合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 〇.88_〇 99 (m, 3 Η), 1.08 (s, 9 Η), 1.32-1.47 (m,11 Η), 1.77-1.96 (m 2 Η), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 7.50-7.65 (m, 2 H), 8.55 (d, J=2.〇 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H) 〇 MS (DCI/NH3) m/z 472 (M+H) + ; C22h32F3N5〇S之分析計算值:c,% 〇3 h 6.84 N,14.85。實驗值:C,56.13 H,6 76 N,14 76。 實例174 2_丨(第三丁胺基)氧基】_N_丨(2Z)_5•第三丁基-3 (4氟丁基) I,3,4-嗟二唾·2(3Η)_亞基]_5_(三氣曱基)苯f醯胺
實例174A (Z)-N-(5-第 三丁基-3-(4-氣 T 基)-13,41 二唾 _2(3H)亞 基)-2-氟-5·(三氟曱基)苯甲釀胺 用1-溴-4-氟丁烷替 如實例7B中所述 代I碘丁烷來製備 142768.doc •322- 201016692 標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)+。
實例174B 2-[(第三丁胺基)氧基】-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(4-氟丁基)_ 1,3,4-噻二峻·2(3Η)-亞基】_5_(三氟甲基)苯甲醮胺 向Ν-第三丁基羥胺(藉由向市售Ν_第三丁基羥胺乙酸鹽 (Aldrich)中添加飽和碳酸氫鈉溶液且用乙醚萃取游離驗來 製備)(85 mg,0.95 mmol)之無水THF(5 mL)溶液中添加j N 弟二丁醇钟之THF(7 12 μι ’ 0.71 mmol)溶液。在室溫下擾 拌混合物歷時20分鐘’接著冷卻至〇°c且添加實例 174A(200 mg,0.475 mmol)。在〇°c下攪拌反應混合物歷時 3 0分鐘。在減壓下移除溶劑且使殘餘物在水與乙酸乙酿之 間分溶。以鹽水洗務有機層’用MgS〇4乾燥,過渡且在減 壓下濃縮。藉由矽膠層析(己烷:乙醚=1 7:3)純化殘餘物以 提供27 mg標題化合物(12%)。4 NMR (500 MHz,氯仿_d) δ ppm 1.22 (s, 9 Η) 1.42 (s, 9 Η) 1.68-1.85 (m, 2 Η) 2.01-2.11 (m, 2 Η) 4.39-4.50 (m, 3 Η) 4.56 (t, 7=5.80 Hz, 1 H) 5.71 (s5 1 H) 7.60 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.44 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 491 (M+H)+。 實例175 2-({[l-胺基-2-甲基1-亞丙基]胺基}氧基)_n-[(2Z)-3-丁基-5- 第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 如實例166中所述,用(Ε)-Ν·-羥基異丁醯脒((E)-N’-hydroxyisobutyrimidamide)替代(E)-N'-羥基三甲基乙醯脒 142768.doc -323 · 201016692 來製備標題化合物。lH NMR (300 MHz,DMS〇_C?6) δ ppm 0.88-0.99 (m, 3 H). lA1 Hz, 6 H), 1.25-1.43 (m, 11 H), 1.75-1.92 (m,2 H), 2.51-2.56 (m,1 H), 4.38 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.32 (s, 2 H), 7.68-7.76 (m, 1 H), 7.78-7.83 (m 1 H) 8 37 (d,/=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 486 (M+H)+。C22H30F3N5O2S之分析計异值:C,54·42 H,6.23 N,14.42。實驗值· C’ 54.44 H, 5.91 N,13.38。 實例176 胺基{[2-({[(2Z)-3-丁基第三丁基嗟二吐 亞 基]胺基}叛基)-4-(三氟甲基)苯氧基]亞胺基}乙酸乙酯 如實例166中所述,用(E)-2-胺基_2_(經基亞胺基)乙酸乙 酯替代(E)-N,-羥基三曱基乙醯脒,但在5〇°C下加熱反應混 合物歷時5小時,從而製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMS〇-^6) δ ppm 0.88-0.99 (m, 3 Η), 1.25-1.36 (m, 5 Η), 1.41 (s, 9 Η), 1-76-1.91 (m, 2 Η), 4.22-4.49 (m, 4 Η), 6.80 (d, 2 Η), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=9.5, 2.4
Hz, 1 H),8.40 (d, ·Ζ=2·4 Hz, 1 H) 〇 MS (DCI/NH3) m/z 516 (M+H)+。c22H28F3N5〇4S之分析計算值:C, 51.25 H,5.47 N, 13.58。實驗值:C,51.40 H,5.32 N, 13.25。 實例177 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基_3_(氧雜環丁_2_ 基甲基)-1,3,4-嘍二唑_2(3H)_亞基]·5_(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例34中所述,用實例96Α替代實例7Β來製備標題化 合物。4 NMR (5〇〇 MHz,氣仿 Α δ ppm } 18-1 % (m,9 142768.doc •324 · 201016692 Η) 1.38-1.46 (m, 9 Η) 2.60-2.70 (m, 1 Η) 2.73-2.85 (m, 1 Η) 4.55-4.65 (m, 2 Η) 4.66-4.73 (m, 1 fj) 4.80 (dd, /=13.73, 6.10 Hz, 1 H) 5.19-5.43 (m, 1 H) 7.60 (dd, /=8.85, 2.14 Hz, 1 H) 7.80 (d, /=8.85 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.14 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 487 (M+H)+。 實例178 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2尺)_四氫吱鳴_2-基甲基】_ 1,2-二氫-3Η-*Λ 峻-3-亞基}-5-(三氟甲基)_2_({【(ie)-2,2,2- 三氟-1-甲基亞乙基】胺基}氧基)苯罗酿胺 根據實例1E中所述之程序,用(E)-1,1,1 _三氟丙·2_酮肟 替代(/?)-(四氫吱喃-2-基)曱醇來製備標題化合物。1h NMR (300 MHz, DMSO-g?6) δ ppm 1.41 (s, 9 Η) 1.60-2.14 (m, 4 Η) 3.66 (q, J=7A0 Hz, 1 H) 3.75-3.85 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 4.17-4.30 (m, 1 H) 4.39-4.47 (m, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.64 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 17.65 (s, 1 H) ; MS (ESI) m/z 535 (M+H)+, 533 (M-H)—。 實例179 N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-5-(三氟甲基)-2-({[(1£)-2,2,2-三氟-1-甲基亞 乙基]胺基}氧基)苯甲醯胺 如實例46中所述,用(E)-1,1,1-三氟丙-2-酮肟替代吡嗪-2-基曱醇來製備標題化合物。111>^1^11(300 \1112,0\180-d6) δ ppm 0.32-0-68 (m, 4 Η) 1.42 (s, 1 Η) 1.42 (s, 9 Η) I42768.doc -325 - 201016692 4.04 (s, 3 Η) 4.30 (d, J-7.12 Hz, 2 H) 5.67 (s, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.66 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 17.67 (s, 1 H) ; MS (ESI) m/z 505 (M+H)+, 503 (M-H)—。 實例180 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基 噻二唑 _2(3H)_ 亞基]_2_ ({[(1E)-1-甲基-2-側氧基1·亞丙基]胺基}氧基)_5_(三氟甲 基)苯甲醢胺 如實例7C中所述,用(Ε)·3-(羥基亞胺基)丁-2-酮替代(1_ 曱基°辰唆-2-基)甲醇來製備標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-^ό) δ ppm 0.92 (t, /=7.34 Hz, 3 H) 1.23-1.36 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.75-1.87 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 4.37 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 7.82-7.99 (m, 2 H) 8.31 (d, J=l_98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 485 (M+H)+。 實例181 2·[2-({[(2Ζ)-3-丁基-5-第三丁基 _i,3,4_嗟二嗤 _2(3H)_亞基】 胺基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基】肼甲酸第三丁酯 在回流下加熱實例7B(404 mg ’ 1 mm〇i)及肼甲酸第三丁 酯(411 mg,2 mmol)於吡啶(15 mL)中之混合物歷時18小 時。將所得混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。將殘 餘物溶解於EtOAc中,以水、鹽水洗滌,用MgS〇4乾燥, 過渡且在減廢下》辰縮。错由石夕勝層析純化殘餘物且用 CH2C12溶離以得到200 mg標題化合物。NMR (300 MHz DMSO-^6) δ ppm 0.85-1.00 (m, 3 Η), 1.26-1.49 (m, 20 Η). 142768.doc •326· 201016692 1.75- 1.90 (m,2 Η), 4.40 (t,《7=7.1 Hz, 2 H),7.03 (d, «7=8.7
Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 516 (M+H)+。C23H32F3N503S之分析計算值:c, 53 58 h,6.26 N, 13.58。實驗值:C,53.68 H, 6.24 N,13.52。 實例182 2-({[胺基(4-氟苯基)亞甲基】胺基}氧基)-Ν·[(2Ζ)-3-丁基-5·第 三丁基-1,3,4-噻二嗤-2(3Η)-亞基】_5-(三氟甲基)苯甲醢胺 ' 如實例166中所述,用(E)-4-氟-Ν'-經基苯甲胨((e)-4-氟- N’-hydroxybenzimidamide)替代(E)-N'-經基三甲基乙醯月米, 但在7 5 °C下加熱反應混合物歷時〇. 5小時,從而製備標題化 合物。NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 〇·94 (t,*7=7.3 Hz,3 H), 1.31-1.38 (m,《7=7.1 Hz,2 H),1,38-1.43 (m,9 H), 1.76- 1.93 (m, 2 H), 4.40 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 6.90 (s, 2 H), 7.35 (t, /=8.7 Hz, 2 H), 7.79-7.94 (m, 4 H), 8.42 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 538 (M+H)+。C25H27F4N502S之分析計 i 算值:C,55.86 H,5.06 N,13.03。實驗值:c, 56.07 H, 4_82 N, 12.89。 實例183 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4_噻二唑 _2(3H)_亞基卜2- (2-0比淀-2-基肼基)-5-(三氟曱基)苯甲酿胺 如實例1 8 1中所遂’用2-肼基D比啶替代肼甲酸第三丁酯 來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-心)δ ppm 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.27-1.35 (m, 2 H), 1.36-1.43 (m5 9 142768.doc •327- 201016692 Η), 1.73-1.90 (m, 2 Η), 4.39 (t, /=7.3 Hz, 2 Η), 6.62 (d, •7=8.1 Hz,1 Η), 6.73 (dd, /=6.8, 5.4 Hz, 1 Η), 7.13 (d 7=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.68 (s, ! H), 10.21 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 493 (M+H)+。 實例184 2-[2-({【(2Z)-3-丁基 _5_ 第三丁基-i,3,4_嗟二唾 _2(3jj)_亞基] 胺基}羰基)-4·(三氟甲基)苯基]_i,2-二甲基肼曱酸第三丁酯 向實例 181(118 mg ’ 0.23 mmol)及碘曱烷(130 mg,〇92 mmol)於THF(20 mL)中之混合物中添加1 N第三丁醇卸之 THF(0.46 mL,0_46 mmol)溶液,且在回流下加熱混合物 歷時1 2小時。接著將混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃 縮。使殘餘物在水與EtOAc之間分溶。以鹽水洗滌有機 層’用MgSCU乾燥,過濾、且在減壓下濃縮。藉由石夕膠層析 純化殘餘物且用4:1己烷-Ε^Ο溶離以得到75 mg標題化合 物。1H NMR (300 MHz, DMSO-ii6) δ ppm 0.84-0.97 (in,3 H),1.10-1.32 (m,11 H),1.37-1.46 (m,9 H),1.70-1.85 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H),4.26 (s,2 H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.60 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, l H) ; MS (DCI/NH3) m/z 544 (M+H)+。 實例185 胺基亞已基]胺基}氧基)·ν-[(2Ζ)·3-丁基-5-第三丁 基-1,3,4-噻二唑_2(3Η)-亞基卜5_(三氟甲基)苯曱醯胺 如實例166中所述’用(Ε)-Ν'-羥基乙醯亞胺醯胺替代(Ε)- 142768.doc -328- 201016692 Ν'-羥基三曱基乙醯脒來製備標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.92 (q, /=7.8 Hz,3 Η), 1.25-1.48 (m,11 H),1.74-1.93 (m,5 H),4.38 (t,J=7.1 Hz,2 H), 6.18 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.64-7.88 (m, 2 H), 8.38 (d, 7=2.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)+。C20H26F3N5O2S 之分析計算值:C,52.50 H,5.73 N, 15.31。實驗值:C, 52.57 Η, 5·72 N, 15.19 。 實例186 2-({[l-胺基1-亞丙基]胺基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁 基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例166中所述’用(Ε)-Ν·-羥基丙醯脒((E)-N’-hydroxypropionimidamide)替代(E)-N’-羥基三甲基乙醯脒來 製備標題化合物。1H NMR (300 MHz,DMSO-i/6) δ ppm 0.94 (t, /=7.3 Hz, 3 H), 1.10-1.21 (m, 3 H), 1.28-1.37 (m, 2 H), 1.36-1.44 (m, 9 H), 1.75-1.90 (m, 2 H), 2.21 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.38 (t, 7=7.1 Hz, 2 H), 6.00-6.73 (m, 2 H), 7.63-7.93 (m, 2 H), 8.37 (d, J=2A Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 472 (M+H)+。C21H28F3N502S之分析計算值:C, 53.49 H, 5·99 N,14.95。實驗值:C,53.49 H, 5.99 N,14.57。 實例187 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-2-[2-(1-甲基亞乙基)肼基】-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例148中所述,用異丙基肼鹽酸鹽替代第三丁基肼 鹽酸鹽來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-D6) 142768.doc -329- 201016692
Sppm0.96(t,J=7.3HZ,3H),1.27-1.50 (m,llH),1.76-1.92 (m, 2 H), 2.03 (d, 7=15.9 Hz, 6 H), 4.42 (t, J=7.0 Hz,
2 H),7.68 (s, 2 H), 8.65 (s,1 H), 11.68 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)+。C2丨H28F3N5OS之分析計算 值:C,55.37 Η, 6.20 N,15.37。實驗值:C, 55·48 H,6.03 N, 14.80 。 實例188 2-({[胺基(環丙基)亞甲基]胺基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-第 三丁基_1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基卜5-(三氟曱基)苯曱醯胺 如實例166中所述,用(E)-N’-羥基環丙烷羰醯亞胺醯胺 替代(E)-N'-羥基三曱基乙醯脒來製備標題化合物。1Η NMR (300 MHz,DMSO〇 δ ppm 0.76-0.87 (m, 4 Η),0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.26-1.44 (m, 11 H), 1.50-1.63 (m, 1 H), 1.74-1.91 (m, 2 H), 4.38 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.31 (s, 2 H), 7.64-7.75 (m, 1 H),7.76-7.87 (m, 1 H), 8.37 (d,《7=2.4 Hz,1 H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+。C22H28F3N502S之分 析計算值:C, 54.65 H,5.84 N, 14.48。實驗值:C, 54.59 H, 5.74 N, 14.20。 實例189 2-{【氮雜環庚-2-亞基胺基]氧基卜N-[(2Z)-3-丁基_5-第三丁 基-1,3,4·噻二唑-2(3H)-亞基卜5_(三氟甲基)苯曱醯胺 如實例166中所述’用(E)-氮雜環庚-2-酿]肟替代(e)-N'-羥基三甲基乙醯脒來製備標題化合物。1H NMR C300 MHz, DMSO〇 δ ppm 0.93 (t,j=7_3 Hz, 3 Η), 1.28-1.46 (m,11 142768.doc -330· 201016692 Η), 1.51-1.72 (m, 8 Η), 1.76-1.91 (m, 2 Η), 2.33-2.44 (m, 2 Η), 4.38 (t, /=7.1 Hz, 2 H), 6.75 (t, 1 H), 7.63-7.87 (m, 2 H),8.33 (d, J=2.〇 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 512 (M+H)+ 〇 實例190 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-M,4-噻二唑-2(3H)-亞基】-2-[(亞環戊基胺基)氧基卜5-(三敦甲基)苯甲酿胺 如實例7C中所述’用環戊酮肟替代(丨_甲基哌啶-2-基)曱 醇來製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.99 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.32-1.48 (m, 11 H) 1.74-1.95 (m, 6 H) 2.46-2.58 (m, 2 H) 2.72-2.84 (m, 2 H) 4.33-4.45 (m, 2 H) 7.56-7.71 (m, 2 H) 8.38 (d, /=2.37 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 483 (M+H) +,481 (M-H)-。 實例191 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基】-2-(2-異菸鹼醯基肼基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺 在回流下,在l〇〇°C下加熱實例7B(360 mg,0.89 mmol) 及異私驗醯肼(245 mg,1.79 mmol)及碳酸氫納(1 50 mg, 1.79 mmol)之DMA(10 mL)溶液歷時15小時。將所得混合物 冷卻至環境溫度且傾入水中,且用EtOAc萃取。以水、鹽 水洗滌乙酸酯層,用MgS04乾燥,過濾且在減壓下濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物且用EtOAc溶離以得到350 mg標 題化合物。丨H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0·92 (t, 3 Η), 1.26-1.47 (m, 11 Η), 1.77-1.97 (m, 2 Η), 4.44 (t, J=1 Λ 142768.doc -331 - 201016692
Hz,2H),7.17(d,J=8.8Hz,lH),7.64-7‘72(m,lH),7.83-7.91 (m, 2 H), 8.57 (d, J=\.l Hz, 1 H), 8.73-8.85 (m, 2 H), 10.47 (s, 1 H), 11.11 (s,1 H)。MS (DCI/NH3) m/z 521 (M+H)+。C24H27F3N6〇2S之分析計算值:C,55.37 H,5.23 N,16.14。實驗值:C,55.41 H,5.21 N,15.91。 實例192 2-[2-({[(2Z)-3-丁基第三丁基嘆二嗤 亞基] 胺基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基]肼甲酸甲醋 如實例1 8 1中所述,用肼曱酸甲醋替代肼曱酸第三丁酯 來製備標題化合物。lH NMR (300 MHz,DMSO_d6) δ PPm 0.93 (t, 3 Η), 1.24-1.46 (m, 11 Η), 1.75-1.93 (m, 2 Η), 3.64 (s, 3 Η), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.54 (d, 7=1.7 Hz, 1 H), 9.51 (s,1 H), 10.04 (s,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 474 (M+H)+。 實例193 N-【(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-2-[2-(2,2-二甲基丙醯基)肼基]-5-(三氟甲基)苯曱醢胺 如實例1 8 1中所述’用特戊醯肼(pi valohy dr azide)替代耕 甲酸第三丁酯來製備標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.21 (s, 9 H), 1.34-1.46 (m,11 H),1.75-1.92 (m, 2 H),4.41 (t, «7=7.3 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J-8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 500 (M+H)+。 142768.doc -332 - 201016692 實例194 N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞 基]-5-(三氟甲基)·2-({[(ιε)-2,2,2-三氟-1-曱基亞乙基】胺 基}氧基)苯甲醯胺 如實例81Ε中所述,用(E)-l,l,l-三氟丙-2-酮肟替代實例 81D來製備標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 0.93 (t, /=7.34 Hz, 3 H) 1.32-1.39 (m, 2 H) 1.41 (s, 9 H) 1.67-1.82 (m, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 4.33 (t, /=7.54 Hz, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 5.77 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.66 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 17.75 (s, 1 H) ; MS (ESI) m/z 507 (M+H)+, 505 (M-H)-。 實例195 2-[(第三丁胺基)氧基]_Ν_[(3Ε)·2_(環戊基甲基)_5異丙基_ 1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 向實例114F (2 06 mg,0.5 mmol)及N-第三丁基經胺(藉由 向市售N-第三丁基羥胺乙酸鹽(Aldrich)中添加飽和碳酸氫 鈉溶液且用乙醚萃取游離鹼來製備)(67 mg,〇.75 mm〇1)於 無水THF(15 mL)中之混合物中添加1 n第三丁醇卸之 THF(1.35 mL ’ 1.35 mmol)溶液。在室溫下攪拌混合物歷 時2小時,接著添加乙酸(pH 5)。在減壓下濃縮混合物。用 飽和NaHCCh水溶液稀釋殘餘物且用以〇^萃取。以水、鹽 水洗滌乙酸乙酯層,用無水MgS〇4乾燥,過濾,且在減壓 下/辰縮。藉由石夕膠層析純化殘餘物且用9:1 Et〇Ac_MeOH 溶離以得到100 mg標題化合物。NMR (3〇〇 MHz, 142768.doc -333 - 201016692 DMSO-J6) δ ppm 1.09 (s, 9 H), 1.24 (d, 7=6.7 Hz, 6 H), I. 31-1.72 (m, 8 H), 2.27-2.40 (m, 1 H), 3.00-3.15 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.18 (d, /=7.9 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.46-7.57 (m, 1 H), 7.60-7.70 (m, 1 H), 7.77 (d, •/=1.6 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)+。 C25H35F3N4O2.0.5 H20之分析計算值:C, 61.33 Η, 7·41 N, II. 44。實驗值:C,61.35 H, 7.48 N, 11.04。 實例196 2-({丨胺基(°比啶-2-基)亞曱基]胺基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺 如實例166中所述,用(E)-N,-羥基曱吼啶脒((E)-N,-hydroxypicolinimidamide)替代(E)-N'-經基三甲基乙醯脉來 製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 0.93 (t, 3 H), 1.23-1.46 (m, 11 H), 1.80-1.93 (m, 2 H), 4.40 (t, J=1A Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.52-7.64 (m, 1 H), 7.83-8.02 (m, 3 H), 8.09 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2A Hz, 1 H), 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 521 (M+H)+。C24H27F3N602S之分析計算值:C,55.37 H,5.23 N,16.14。實驗值:C,55.51 H,5.13 N,15.97。 實例197 N-[(2Z)-3-丁基_5-第三丁基_1,3,4·嗟二嗤-2(3H)-亞基]-2-[2·(«比啶-3-基羰基)肼基]·5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例191中所述,用於驗醢肼替代異於驗醯肼來製備 標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-<i6) δ ppm 0.91 (t. 142768.doc • 334 · 201016692 3 Η), 1.30-1.37 (m, 2 Η), 1.41 (s, 9 Η), 1.81-1.92 (m, 2 Η), 4.44 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.59 (dd, */=7.9, 5.2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.23-8.35 (m, 1 H), 8.57 (d, J-2.0 Hz, 1 H), 8.79 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H), 9.12 (d, /=1.6 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 521 (M+H)+。C24H27F3N6〇2Si 分析計算值:C,55.37 H, 5.23 N, 16.14。實驗值:C, 55.46 H,5.00 N,15.77。 實例198 Ν-[(3Ε)-2·丁基-5-第三丁基-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞 基1-2-【2-(2,2-二甲基丙醯基)肼基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺 向20 ml小瓶中添加實例81C(240 mg,0.600 mmol)、固 體碳酸鉀(Aldrich,166 mg,1.20 mmol)及。比咬(6 mL)。添 加固體特戊醯耕(Acros,1 39 mg,2.00 mmol)且在 60-80°C 下攪拌所得漿料歷時5天。在冷卻至室溫之後,添加水(1 〇 mL)且用二氯甲烧(3X1 〇 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經 合併之有機萃取物,過濾且藉由旋轉式蒸發器濃縮以得到 棕色油狀物。急驟層析(矽膠,1-5%甲醇/二氣曱烷)得到 59.2 mg(20%)白色固體。1H NMR (DMSO-A) δ 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.57-1.68 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.28 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 11.1 (d, J=2.4 Hz, 1H) ° MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+ 0 142768.doc -335 · 201016692 實例199 N-[(3E)-2-丁基 第三丁基 甲基 _1,2-二氫·3Η-吡唑 _3_亞 基】-2-[2-(祉啶小基羰基)耕基】_5_(三氟甲基)苯甲醢胺 如實例198中所述’用菸鹼醯肼替代特戊醯肼來製備標 題化合物。1H NMR (DMSO-A) δ 0_82 (t,j=7.3 Ηζ,3Η), I. 24-1.36 (m,2Η),1.39 (s,9Η),1.59-1.70 (m,2Η),3.90 (s, 3H), 4.31 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.03 (d, j = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 8.41 (d, j=2.0 Hz, 1H), 8.78 (dd, J=4.8,1.6 Hz,1H), 9.10 (d, J=2.0 Hz,1H), 10.85 (s, 1H), II. 59 (s,1H) ; MS (ESI + ) m/z 517 (M+H)+。C26H31F3N602 之分析計算值:C,60.45; H,6.05; N,16.27。實驗值:c, 59.63; H,6,04; N,15.89。 實例200 N-丨(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基-1,2·二氫-3H-吡唑-3-亞 基]-2-(2-異菸鹼醯基肼基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例198中所述’用異於驗酸耕(isonicotinodrazide)替 代特戊醯肼來製備標題化合物。1H NMR (DMSOd6) δ 〇·82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1-59-1,69 (m, 2H), 3.90 (s, 3H),4.30 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 6-89 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8-79 (d, J=6.1 Hz, 2H), 10.96 (s, 1H), 11.62 (s, 1H) ; MS (ESI+) m/z 517 (m+H)+。C26H3丨F3N6〇2之分析計算值:C, 142768.doc - 336- 201016692 60.45; H, 6_〇5; N,16_27。實驗值:C,60.50; H,6.11; N, 16.79。 實例201 2-[2-({[(2Z)-3-丁基 _5·第三丁基-1,3,4·噻二唑-2(3H)-亞基] 胺基}羰基)-4-(三氟甲基)苯基】肼甲醯胺 如實例191中所述,用肼甲酸胺替代異於驗醯肼來製備 標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 0.94 (t, /=7.3 Hz, 3 H), 1.26-1.45 (m5 11 H), 1.77-1.90 (m, 2 H), 4.40 (t, /=7.1 Hz, 2 H), 6.12 (s, 2 H), 7.07 (d, 7=8.7 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, /=8.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.94 (s,1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 459 (M+H)+。 實例202 2-(2-苯曱基肼基)-N-[(2Z)_3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二 唑-2(3H)-亞基】_5-(三氟甲基)苯f醯胺
在回流下加熱實例7B(404 mg,1 mmol)、苯甲基肼鹽酸 鹽(317 mg,2 mmol)及碳酸氫鈉(336 mg,4 mmol)於 DMS〇( 1 5 mL)中之混合物歷時12小時。將所得混合物傾入 水中且用EtOAc萃取。以水、鹽水洗滌乙酸乙酯層,用 MgS〇4乾燥,過濾,且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化 歹成餘物且用2:1己烧-Et2〇溶離以得到50 mg產物。NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.24-1.50 (m, 11 H), 1.74-1.90 (m, 2 H), 3.92 (d, 7=5.8 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 7.23-7.43 (m, 5 H), 7.49-7.64 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H) ; MS 142768.doc •337· 201016692 (DCI/NH3) m/z 506 (M+H)+。 實例203 2-({[胺基比啶-4-基)亞甲基]胺基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醢胺 如實例166中所述,用(E)-N’-羥基異菸鹼脒((£)->^’-hydroxyisonicotinimidamide)替代(E)-N'-經基三甲基乙醢脒 來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.27-1.47 (m, 11 H), 1.74-1.93 (m, 2 H), 4.40 (t, /=7.1 Hz, 2 H), 7.04 (s, 2 H), 7.76-7.84 (m, 2 H), 7.87 (s, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.65-8.78 (m, 2 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 521 (M+H)+。 實例204 2-({[胺基卜比啶-3-基)亞甲基]胺基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基】_5-(三氟甲基)苯甲醯胺 如實例166中所述,用(E)-N1-羥基菸鹼胨((E)-N’-hydroxynicotinimidamide)替代(E)-N1-經基三甲基乙醯脉來 製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ ppm 0.94 (t, 7=7.3 Hz, 3 H), 1.28-1.48 (m, 11 H), 1.78-1.96 (m, 2 H), 4.40 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.87-7.14 (m, 2 H), 7.50-7.59 (m, 1 H), 7.78-7.93 (m, 2 H), 8.12-8.26 (m, 1 H), 8.41 (d, ^=2.0 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1 H), 9.00 (d, J=1.4 Hz, 1 H) ; MS (DCI/NH3) m/z 521 (M+H)+。
實例20S (2£)-1-[2-({[(22)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(311)- 142768.doc • 338 - 201016692 亞基】胺基}幾基)·4·(三氟f基)苯基卜2_[(6甲基吨啶_2·基)
亞甲基】肼曱酸第三丁酯 實例205A (Ε)-2·((6-甲基〇比啶_2_基)亞曱基)肼甲酸第三丁酯及(Ζ)_2· ((6-甲基吡啶-2-基)亞甲基)肼甲酸第三丁酯 在至溫下授拌6-甲基〇比唆-2-甲越(6-methylpicolinaldehyde) U-21 g ’ 10 mm〇i)、肼曱酸第三丁酯(132 g,1〇 mmol)及 乙酸(0.57 mL,10 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物歷時 12小時。接著在減壓下濃縮混合物,用飽和NaIiC〇3水溶 液處理至pH 8,且用乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌乙酸酯 層’用MgS〇4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析 純化殘餘物且用2:1 CHAh-EtOAc溶離以得到標題化合物 之2 g (E)-異構體及260 mg (Z)-異構體。(E)-異構體之資 料· H NMR (300 MHz,DMSO-c?6) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 2.46 (s, 3 Η), 7.21 (d, /=7.5 Hz, 1 H), 7.55-7.79 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H),11.08 (s, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 236 (M+H)+。 (Z)-異構體之資料:4 NMR (300 MHz, DMS〇j6) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 2.55 (s, 3 H), 7.32-7.44 (m, 2 H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.93 (t, J=1.7 Hz, 1 H), 13.97 (s, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 236 (M+H)+。
實例205B (2E)-l-[2-({[(2Z)-3 -丁基-5·第三丁基-l,3,4_ 嗅二唾 _2(3jj)_ 亞基】胺基}幾基)-4-(三氣甲基)苯基】-2-[(6 -甲基》比咬_2-基) 亞曱基]肼曱酸第三丁酯 142768.doc • 339 - 201016692 向實例205A之(E)-異構體(196 mg,0.83 mmol)及實例 7B(280 mg,0·69 mmol)於無水 DMSO(15 mL)中之混合物 中添加固體第三丁醇鉀(90 mg,0_8 mmol),且在90°C下攪 拌所得混合物歷時14小時。添加水且用EtOAc萃取混合 物。以水、鹽水洗滌乙酸乙酯層,用無水MgS04乾燥,過 濾,且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物且用1:1 己烷-Et20溶離以得到140 mg標題化合物。NMR (300 MHz,DMSO-A) δ ppm 0.65 (t,*7=7.3 Hz,3 H),0.97-1.10 (m, 2 H), 1.22-1.28 (m, 9 H), 1.34 (s, 9 H), 1.47-1.58 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 4.19-4.35 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.23 (dd, J=6.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, /=8.3 Hz, 1 H), 7.74-7.82 (m, 2 H), 8.09 (dd, /=8.3, 2.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, /=2.0 Hz, 1 H)。MS (ESI + ) m/z 619 (M+H)+ 〇 實例206 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基卜2· {(2E)-2-[(6-甲基nb啶-2-基)亞甲基]肼基}-5-(三氟甲基)苯 甲醯胺 在室溫下,用三氟乙酸(〇· 1 5 mL,1 _9 mmol)處理實例 205B(120 mg,0.19 mmol)之CH2C12(5 mL)溶液歷時3小 時。接著在減壓下濃縮混合物。用飽和NaHC03水溶液處 理殘餘物且用EtOAc萃取。以水、鹽水洗務乙酸乙酯層, 用無水MgS〇4乾燥,過濾,且在減壓下濃縮。藉由矽膠層 析純化殘餘物且用1 ·· 1己烷-EhO溶離以得到60 mg標題化合 物。H NMR (300 MHz, DMSO-c?6) § ppm 0.95 (t,《7=7 5 142768.doc - 340- 201016692
Hz, 3 Η), 1.29-1.48 (m, 11 Η), 1.77-1.96 (m5 2 Η), 2.43-2-56 (m, 3 Η), 4.46 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.65-8.00 (m, 4 H), 8.15 (s, 1 H), 8.59 (d, J=l.7 Hz, 1 H),12.29 (s, 1 H) ; MS (ESI+) m/z 519 (M+H)+。 應瞭解’前述實施方式及隨附實例僅為說明性的且不應 被視作限制本發明之範疇’本發明之範疇僅由隨附申請專 利範圍及其等效物界定。所揭示實施例之各種改變及修改 對於熟習此項技術者將為顯而易見的。可在不脫離本發明 的精神及範疇之情況下產生該等改變及修改,包括(不限 於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配 物及/或本發明之使用方法有關的改變及修改。 及€8,環化酶功能檢定:
使用來自 DiscoveRx(Fremont,CA)之 HitHunter™ cAMP
檢定套組,根據供應商之方案來進行環化酶功能檢定。簡 吕之’使用細胞解離緩衝液(Invitrogen,Carlsbad,CA)來分 離表現CB2或CB,受體(大鼠或人類)之hek細胞,使其分 月文,且呈懸浮狀態以每孔1 〇,〇 〇 〇個細胞置於9 6孔培養盤 中,隨後進行檢定。在37T:下,在固定濃度之弗斯可林 (forskolin)(對於大鼠CB2而言為18 μΜ,且對於大鼠cBi而 5為37 μΜ)存在下,在補充有牛血清白蛋白(〇 〇1%最終濃 度)之杜貝可氏磷酸鹽緩衝生理鹽水(DulbesccA phosphate-buffered saHne)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中培 育具有可變濃度之測試配位體及/或1〇 μΜ cp 55,94〇陽性 對照物之細胞懸浮液歷時20分鐘。藉由添加溶解緩衝液來 •34卜 342768.doc 201016692 終止反應且遵照根據製造商說明書之程序來偵測發光。使 用來自Prism(GraphPad)之S形劑量-反應曲線擬合來計算 EC5G值。在所述環化酶檢定中,所測試之化合物在活化 CB2受體時相對於活化受體更有效(表1)。 表1 ^ 人類CB2 大鼠CB2 大鼠CB2環化酶 rCB,環化酶 貫例 (¾,nM) (¾,nM) (EC50,nM) (EC50,nM) 1 51 2 >1000 5 10 6 203 7 2.5 8 13 12 99 15 193 16 40 17 25 18 37 19 >1000 20 35 21 0.9 22 >1000 23 4.7 24 16 25 31 26 >1000 27 23 28 44 29 14 30 28 31 239 32 88 33 23 34 11 35 185 36 74 37 57 38 >1000 3 2 95·58·5·3603362231·624·δ0043·4513350·900866 157244223231042223911267212112 .1.77.22.5.9.59.79.4.47.70.8.57.19.37.28.30.20.91.7.5.6009.43 '-007200-—fool--10·0·o°-o o°-32·o0·0· 5510 11200 7690 11200 1060 6340 >27000 >27000 >27000 >27000 >27000 6850 901 2 0 1 4 2 3 3 9 5 5 7 4 2·0· 3370 8090 1680 >27000 3870 5380 >27000 8410 8589 142768.doc -342. 201016692 39 62 46 0.63 2620 40 126 73 3.3 >27000 41 96 21 1000.0 >27000 42 20 11 0.34 6100 43 220 56 2.4 >27000 44 >1000 408 45 19 7.8 0.47 4940 47 70 89 5.6 >27000 48 251 53 49 13 2.7 0.12 4190 50 21 8.5 0.12 1180 51 80 15 0.46 >27000 52 10 19 0.93 >27000 53 1.5 2.8 2.7 1970 54 192 71 55 >1000 458 56 66 28 0.93 2780 57 11 1.9 1.4 7530 58 3.9 5.1 0.70 >27000 59 294 69 60 92 42 0.26 >27000 61 >1000 433 62 82 21 0.28 >27000 63 301 139 2.5 >27000 64 328 114 65 >1000 >1000 67 >1000 70 68 77 13 0.20 >27000 69 10 19 0.93 >27000 69 14 5.0 0.16 1480 70 27 4.4 0.47 >27000 71 38 8.5 4280 73 291 230 74 188 96 0.42 3350 75 42 44 0.19 1360 76 176 243 2030 77 96 73 0.10 2560 78 15 18 1.9 8880 79 >1000 128 80 126 75 81 44 25 0.50 3360 82 5.4 2.6 83 >1000 305 84 1.8 1.5 142768.doc -343 - 201016692 85 20 86 8.3 87 18 88 14 89 19 90 41 91 38 92 73 93 3.6 94 3.9 95 >1000 96 9.4 97 31.6 98 4.6 99 9.2 100 1.7 101 1.0 103 3.8 104 >1000 105 >1000 106 6.6 107 2.4 108 >1000 109 1.3 110 3.5 111 1.8 112 6.7 113 54 114 129 115 81 116 >1000 117 83 120 116 121 13 122 91 124 185 125 211 127 47 128 15 130 5 132 127 133 13 134 22 135 23 5 3 6 5 2* 4· 7· 3 7· 3 5 5 1 2 2·4·6·8 ο·0·0·0·1· 87.9.031.13.0.6.4.3.8.71706.7.988.2.6.0.98579991 14-35361641213482211-—-12 3 116 6 4020 3110 702 2320 >27000 >27000 >27000 >27000 73620-0^150 248142514 78 >27000 4710 >27000 >27000 142768.doc -344 - 201016692 136 137 138 140 141 142 144 145 146 147 148 149 150 151 152 C 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 l' 168 169 170 171 172 174 175 176 177 178 179 180 181 182 44
1X 6 2 36·34 1 o 64.7.2716.39 15167242 J 8 9 X 7829680 12613182 6691·3·4·8·54·75·583·21·2·040·4·6·2·9 12112902101521331119355 2 2 2 °· 273 >27000 415 938 >27000 58 6 °· 16 1.8 2.8 65 12 52 0.6 127 21 52 6.2 5.3 6.1 15 >1000 >1000 18 1.0 21 0 3 8 3.0.0. 43 .21.6.3.90 1..9.7.30881.7.0 520646121742117 8 3 4 11 °-o_3· 1020 925 6960 8 2 >27000 142768.doc -345 - 201016692 3 4 5 6 cc s c 1 2 yc i c< K ^1M VLr V, 888888899990^9999000όλ^^ 11 II 1 1- 1- li 11 11 11 1 11 11 11 11 1 11 2 2 2 2 2 2 32279165.12472.51.61.70.80.70:412181.10:42.50.74743688744 6 56.720.9.9.2.9.7.50J.7.7.2.3.26333 339^104300044012153314 (ϋ)藥物動力學數據: 自 Charles Rivers Laboratories獲得重 250-400 g之雄性
Sprague-Dawley大鼠。使該等動物禁食隔夜,隨後給藥且 持續整個研究階段之前8個小時。所有動物均藉由靜脈内 投與(i.v)接受3微莫耳·公斤-1給藥溶液(2 mL.kgd),或藉由 經口投與接受10微莫耳.公斤-I給藥溶液。使用以下方案分 析樣本。藉由在中性pH值下使用蛋白質沈澱(用乙腈),自 血漿中選擇性移除化合物。使樣本劇烈洞旋,接著離心。 以低熱(約35。〇之溫和氮氣流將上清液蒸發至。夢由 以移動相㈣使樣本復原。自在移動相為乙腈Μ乙曰酸/ (M。/。二氣乙酸(47·6··46.0:“’以體積計),流 為〇·4 142768.doc -346· 201016692 mL.min.1(注射 25 μί)之 50 mmx3 mm 5 μ Luna CN管柱上共 萃取之污染物中分離相關化合物及其内標。在質譜儀(PE Sciex Applied Biosystems,FosterCity,CA)上,使用以渦輪 離子喷霧源進行之多反應監測(MRM)偵測對化合物定量。 表2中報導根據上文所述的藥物動力學方案獲得之藥物 動力學結果之陳述。半衰期(t丨,2)及血漿廓清(plasma clearance)值係基於靜脈内投與。 表2 實例 經口F (%) 血漿靡清 (L/h/kg) U/2 一(小時) 2 1 ~~ 5 37 1.1 — 20 27 0.8 3 9 — 51 52 一 0.5 __ 3.2 2 2 ' 68 25 2.4 70 46 1.8 2 3 ~ 71 46 0.3 4 7 — 81 33 04 5 0 — 86 「50 0.3 5.4 ~~ 87 1----— 64 0.3 3 2 ~~ 89 90 37 1.0 _ 1.6 2.1 2.5 — 28 2.5 91 33 1.9 ~ 99 113 115 127 37 1.1 5.6 ――— 100 7 — 1.2 1 3.4 — 1.8 0.6 _ 60 2.8 0.8 ――— 士表2中所5兒明’大多數所測試化合物例如在約30%至 " 之3里下,以10微莫耳/公斤經口投與大鼠之後,里 經口生物可用十生等於或大於約3〇%。 ” 在於脈内投與3微莫耳/公斤之後,在大鼠中觀察到等於 或大於、力2小時’例如在約2小時至約5小時之範圍内的半 142768.doc •347- 201016692 农期(tm)。 :由在大鼠中靜脈内投與3微莫耳/公斤,所測試… 物展不小於或等於約i L/h σ 之緩慢血漿廓清。 於約〇.5 :之,表i及表2中呈現之數據證實本發明化 =體促效劑活性,且可在經口投與之後高度生物: 用,同時具有低廓清及相對較長之靜脈内半衰期〜)。 表3展讀據所述的藥物動力學方_微莫耳/公斤靜脈 内投與’及1〇微莫耳/公斤經口投與)獲得之化合物A、B、 :、咖之藥物動力學結果之陳述。半衰期(〜)及血㈣ ,月值係基於靜脈内投與。化合物A、B、C、D、£及F具有 低經口生物可用性(<3〇%)、快速血漿廓清(大於丄肅幻 或者短靜脈内半衰期(小於2小時)。 表3
142768.doc -348- 201016692 D V. cf3 10 3.4 ''''' 0.3 E cf3 9 2.0 2.9 F V7 cf3 11 3.8 '—----- 2.1 -—___ 表2及表3中呈現之數據的比較明顯說明, 〜^ 官能基不為鹵素、OCH3及鹵烧基(諸如三氟甲基)時,經口 生物可用性可得到增強。特定言之,式⑴化合物(其中 為-(伸烷基V-OH)在以10微莫耳/公斤經口投與大鼠之後展 示大於或等於約25%,例‘丄从々_ w "
大於或寺於約3 〇 %之經口生物 可用性。 J 142768.doc 349-
Claims (1)
- 201016692 七、申請專利範圍: 1. 一種式(Ο化合物,或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、岫藥、前藥之鹽,或其組合: A1 / X4其中 X4為 〇、S、S(〇)、S(〇)24N(RbX);其中 Rbx為氫、烷 基、i燒基、烷氧基烷基、-C(0)0(烷基)、單環環烷 基' -(CRlcRld)q3_(單環環烷基)或鹵烷氧基烷基;且 A1 為 _Gla-Glb、、_(CRlaRlb、i_A2、 -(CRlgRlh)q2_A4、_N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、 -N(Rb)c(〇)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)或-N=C(Rp)(Rq);或 x4與A1合起來為n=N(Rcx); A2為- C(0)Ra、_s(0)2Rd、-SRd、-C(0)0Ra、 -C(0)N(Rb)(Rc)、_c(S)N(Rb)(Rc)、-S(0)2N(Rb)(Rc)、 -C(=NORf)Ra、-CN、-N(Re)C(0)Ra、-N(Re)C(0)0Rd、 -N(Rc)S(0)2Rd ' -N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc) ' -N(Rc)S(0)2N(Rb)(Rc) 、-ORm 或-N(Rb)(Rn); A3為 C(0)Rh、-S(0)2Re、-C(0)N(Rh)2、-C(S)N(Rh)2、 -S(0)2N(Rh)2、-C( = NORh)Rh、-N(Rh)C(0)Rh、 -N(Rh)C(0)0Re、-N(Rh)S(0)2Re、-N(Rh)C(0)N(Rh)2、 -N(Rh)S(0)2N(Rh)2、-CN、-ORh或-N(Rh)2 ; 142768.doc 201016692 A為環烷基、烷氧基、鹵烷氧基或N(Rlm)2,其中Rlm 在每次出現時獨立地為氫或烷基; ^及Rc在每次出現時各獨立地為氫、烷基、鹵烷基、 -(CRlaRlb)q3.A3 . Gld^-(CRlaR,b)q3-Gld ; R在每_人出現時各獨立地為氫、燒基、鹵烧基、烧氧 基烷基、早環環烷基、_(CRleRld)q3_(單環環烷基)或鹵烷 氧基烷基; R在每-人出現時各獨立地為烷基、鹵烷基、 、Gld4_(CRiaRlb)q3_Gld ; R 為烷基、14 烷基、_(CRlaRlb)q3-A3、Gld 或-(CRlaR〗b) _ 〇ld . Rm為氫、-(CR1 ap1 b、 ·, ,, , 、 R )q3_A3、Gld4-(CRlaRlb)q3-Gld ; G jd (CR R )q3-A3、Gld 或-(CRlaRlb、3 、-l(〇) 、-c(〇)Rd、G^(WaRlb)q3_Gld; lb、 ,為:、烷基、南烷基、-N(Rb)(Rc)、-(CRlaR A3 > Gld,il-(CR^Rib 、3-G α ;戋 Rp&Rq與其所連挺 *之衩原子合起來形成單環5、 或8員環,該環視情 /兄、! 1、2、3、4或5個獨立地選白 側氧基(oxo)、烷基、 、自 、. 國垸基及Si素組成之群的取代基 代; 土 A5表示式(a)、⑼ (c)、(d)或(e): 142768.doc 201016692G 3及Glb各獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或 雜芳基; G為環烯基、雜環、芳基或雜芳基; 由表示之環視情況經丨、2、3、4或5個獨立地選自 由以下組成之群的取代基取代:烷基、烯基、炔基、鹵 素、鹵烷基、=N-CN、=N-ORf、-CN、側氧基、_〇Rf、 ,OC(0)Rf、-〇c⑼N(Rf)2、_s(〇)2Re、_s(〇)2N(Rf)2、 -C(0)Rf、-C(0)0Rf、_C(0)N(Rf)2、_N(Rf)2、_N(Rf)c(〇)Rf 、-N(Rf)S(0)2Re、-N(Rf)C(0)0(Re)、.N(Rf)C(0)N(Rf)2、 -(CRlcRld)q3-〇Rf,-(CRlcRld)q3-〇C(0)Rf > -(CRlcR,d)q3- OC(0)N(Rf)2、-(CRlcR〗d)q3-S(〇)2Re、-(CRlcRld)q3· S(0)2N(Rf)2、-(CRlcRId)q3-C(0)Rf、_(CRlcRld)q3-C(0)0Rf 、-(CRIeRld)q3-C(0)N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)Rf^ -(CRlcRld)q3-N(Rf)S(0)2Re^ -(CR,cRld)q3- N(Rf)C(0)0(Re)、_(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2及-(CRleRld)q3-CN ; 由Glb、Gle表示之環及A4之環烷基各視情況經1、2、 3、4或5個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代: 0](|、烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、=>|-€]^、=;^-ORf、-CN、側氧基、-〇Rf、-0C(0)Rf、-0C(0)N(Rf)2、-S(0)2Re 、-S(0)2N(Rf)2、-C(0)Rf、-C(0)〇Rf、-C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2 142768.doc 201016692 、-N(Rf)C(0)Rf、-N(Rf)S(〇)2Re、_N(Rf)c(〇)〇(Re)、 -N(Rf)C(0)N(Rf)2、-(CRkR^u-G^、、(CRlCRld) 3 〇Rf 、-(CRYHWRf、_(CR“Rld)q3 〇c(〇)N(qRf)2、 -(CR-R-)q3-S(0)2R^ -(CR-RU)q3_s(〇)2N(Rf)^ -(CRicR,。3-C(0)Rf、-(CR、ld)q3_c(〇)〇Rf、 -(CRlcRld)q3-C(0)N(Rf)2 ' -(CR1 cRld)q3.N(Rf)2 , -(CR-R-)q3-N(Rf)C(0)Rf . -(CR-Rld)q3.N(;f)s(〇)2Re . -(CR-R-)q3-N(Rf)C(0)0(Re) . -(CR-Rld)q3_N(Rf)c(〇)N(Rf)2 及-(CRlcR】d)q3_CN ; GH在每次出現時獨立地為單環雜環、單環雜芳基、 苯基、單„烧基或„環職;其巾心視情況經卜 2、3或4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代: -N(Rh)2、-CN'側氧基、烧基 '南燒基、烧氧基、函虎 氧基、鹵素及OH ; IT在每次出現時獨立地為^4燒基、c…鹵烧基、 早壞環烧基、單環雜環或_(CRleRlv(單環環烧基” R在每次出現時獨立地為氫、Ci_c4烧基、c〗_c鴻 _(CR R d)q3_(單環環烷基); Rh在每次出現時獨立地為氫、Ci_c^基、c]_c4g 基、2單環環烧基或似1CRld)qr(單環環烧基); R、〜3、心、獨立地為院基、烯基、炔 基、_ 烷基、-(CR2aR、q4_〇H、 WaW)q4_〇_ 鹵烧基、(CR2aR〜〇 ^ V -(CR R )q4-0-G2a . -(CR2aR2b)q4- 142768.doc 201016692 〇-(CR2cR2d)q3-G2^ -(CR2aR^)q5.C(〇)_Ra^ 〇 C(,_〇Rf)Ra、她,-s〇2-R、似2 R, -(CeR〜-C(0)N(Rb)(m(CR2aR2b‘CN ^G、 基心每次_獨立料魏基、^ 1基或雜芳 G2b為選自由以下組成之群的 一一基、— 及雜環;其中該雜環含有零或一個雙鍵、—或兩個氧: 零或-個氮作為環原子;該雜環之兩個不相鄰原子可視 情況猎由2、3或4個碳原子之伸烯基橋鍵聯,或視情況 藉由卜2、3或4個碳原子之伸烷基橋鍵聯;各環情 況與選自由苯并(b_)、環烧基、環烯基、雜環及雜^ 基組成之群的單環稠合; G及G在每次出現時各獨立地未經取代或經1、2 3、4、5或6個獨立地選自由側氧基、烷基、_素、_〇h烷氧基、i烷氧基及_烷基組成之群的取代基取代; X1為Ο或S ; X2為〇、S或N(R力,其中Rl〇為烷基、烷氧基烷基、齒 烧氧基烧基或齒烧基; X3為Ο或S ; R、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RljR12 各獨立地為 G3、氫、烷基、烯基、炔基、_n〇2、-CN、鹵素、_ORh 、-N(Rh)2、-C(0)Rh、-C(0)〇(Rh)、齒烷基、-(CR3aR3b)如_〇Rh ^ -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2 > -(CR3aR3b)q6-C(0)Rh4-(CR3aR3b)q6„ 142768.doc 201016692 C(〇)〇(Rh); 3及R各獨立地為G3、氫、烷基、鹵烷基或 -(CR aR3bW〇Rh ;或Rl3及R]4與其所連接之瑞原子合起 來形成單環雜環或單環環烧基環,該等環各獨立地未經 ,代或經1、2、3或4個選自由烧基、OH、烧氧基、鹵烧 氧基、i烷基及側氧基組成之群的取代基取代; 及R各獨立地為G3、氫、烷基、鹵烷基或 ::CR aR'6_〇Rh ;或Rl5及r16與其所連接之碳原子合起 來形成單環環烧基環或單環雜環;料環各獨立地未經 ,代或經1、2' 3或4個選自由烧基、〇H、烧氧基、鹵烧 氧基、ii烷基及側氧基組成之群的取代基取代; G3在每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、芳基、雜 %或雜芳基,其中各G3獨立地未經取代或經1、2、3或4 個選自由以下組成之群的取代基取代:烷基、C2_ c4烯基、c2-c4炔基、_ 素、Ci_C4!i 烷基、=n_cn、=N_ 〇Rh、-CN、側氧基、_ORh、_〇c(〇)Rh、〇c(〇)N(Rh)2 S(0)2R ' -S(〇)2N(Rh)2 > -C(0)Rh ^ -C(0)0Rh ' -C(0)N(Rh)2 . -N(Rh)2 . -N(Rh)C(0)Rh > -N(Rh)S(0)2Re 、-N(Rh)C(0)〇(Re;^_N(Rh)c(〇)N(Rh)2; R在每次出現時獨立地為氫、鹵素、Ci_c4烷基或 c4ii烷基; R在母次出現時獨立地為氫、鹵素、烧基、 c4烯基、Ci-c^i 烷基、_ORh、_N(Rh)2、_N(Rh)c(〇)Rh 142768.doc 201016692 R g在每次出現時獨立地為氫、鹵素、Ci_C4烷基、Ci_C4 鹵烷基、-ORh、_N(Rh)2、_N(Rh)c(〇)Rh、_N(Rh)c(〇)〇Re 或-N(Rh)S(0)2Re ;限制條件為Rlg在至少一次出現時 為鹵素、CVC4函烷基、_〇Rh、_N(Rh)2、_N(Rh)c(〇)Rh、 -N(Rh)C(0)〇Re或·N(Rh)s(〇)2Re ; Rlh在每次出現時獨立地為氫、鹵素、Ci_c4烷基或Cl_ C4鹵烧基; Rlc、Rld、R2a、R2b、r2c、R2d、R3b在每次出現 時各獨立地為氫、鹵素、Cl-C4烷基或鹵烷基; Rx在每次出現時各獨立地為、Cl_c4烷基、C2-C4烯 基、C2-C4炔基、!| 素 ' Cl-C4|g 烷基、N〇2、-CN、-ORf 、-0C(0)Rf、-〇c(〇)N(Rf)2、-S(0)2Re、-S(0)2N(Rf)2 ' -C(0)Rf 、-C(0)0Rf、_c(0)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(0)Rf、 -N(Rf)S(0)2Re、_N(Rf)C(0)0(Re)、-N(Rf)C(0)N(Rf)2、 -(CR,cRld)q3-〇Rf , -(CRlcRld)q3-0C(0)Rf ' -(CRlcRId)q3-OC(0)N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-S(0)2Re、-(CRleRld)q3-S(0)2N(Rf)2'-(CRlcRld)q3-C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)0Rf> -(CRlcRld)q3-C(0)N(Rf)2 ' -(CRlcRld)q3-N(Rf)2 、-(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-N(Rf)S(0)2Re 、-(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)0(Re)、-(CRleRld)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2 或-(CRleRld)q3-CN ; q 1在每次出現時獨立地為1、2、3或4 ; q2及q4在每次出現時各獨立地為2、3、4或5 ; q3在每次出現時為1、2或3 ; 142768.doc 201016692 q5及的在每次出現時各獨立地為卜2、3、4、5或6 ; z為0、1、2、3或4;且 作為Rbx、Rb、Re、Rf;5妒夕*也*』 及R之取代基或作為取代基之部 分的單環環烧基及單環雜環各獨立地未經取代或經丄、 2、3或4個獨立地選自由側氧基、Ci_c4烷基、_素、 OH' c]-c4烧氧基、Cl_C4^氧基及C]_C4齒院基組成之 群的取代基取代; 限制條件為 右/為N(Rbx);其中Rbx為氫、烷基或烷氧基烷基;且 R R 、R或11 4各獨立地為烷基、炔基、画烷基、 _(CR R2b)q4·0-烧基、-(CR2aR2b)q4-〇H、-(CR2aR2b)q5-C(0)-(單環雜環)、-(CR2aR2b)q5_c(〇)N(Rb)(Re)、_(cR2aR'5_ CN或-(CR2aR2b、5_G2b,其中G2b為單環環烷基或苯基; 則 A1 不為·(CRiaRliyOH ;且 進一步限制條件為若 X 為 s(〇)2,且 R 、r22、r23或R24各獨立地為烷基、炔基、鹵烷基、 _(CR2aR2b)q4-〇-烧基、-(CR2aR2b)q4-〇H、-(CR2aR2b)q5-C(0)-(單環雜環)、_(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc)、-(CR2aR2b)q5-€1^或-(CR2aR2b)q5_G2b,其中G2b為單環環烷基或苯基; 則A1不為n(h)2、N(H)(烷基)或N(烷基)2。 2. 請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、則藥、前藥之鹽,或其組合,其中 χ4 為 〇、S、S(o)、s(0)2 或 N(Rbx);其中 Rbx 為氫、烷 142768.doc 201016692 基、齒燒基、烷氧基烷基、-c(〇)〇(烷基)、單環環烷 I ' _(C:R>Rld)q3_(單環環烷基)或鹵烷氧基烷基;且 A 為-Gla_Glb、_((:RlaRlb、广 Glc、 (cRlaRlb^KA?或 (CR、lh)〆; 限制條件為若 χ4為N(Rbx);其中Rbx為氫、烷基或烷氧基烷基;且 R21、R22、R23或R24各獨立地為烷基、炔基、鹵烷基、 -(CR aR2b)q4-〇-炫基、-(CR2aR2b)q4-〇H、-(CR2aR2b)q5-C(0)-(單環雜環)、-(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc)、-(CR2aR2b)q5-CN 或_(CR2aR2b)q5-G2b,其中021)為單環環烷基或苯基; 則 A1 不為-(CRlaRlb)ql-OH。 3 ·如叫求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 X4 為 Ο、s 或 N(Rbx);且 Rbx為氫、烷基或-c(o)o(烷基)。 4·如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中r21、r22、r23、r24 各獨立地為烧基、;fcfjj基、快基、_烧基、_(CR2aR2b) 4_ Ο-烷基、-(CR2aR2b)q4-〇-_ 烷基、-(CR2aR2b)q5_G2b 或-(CR2aR2b)q5_CN。 5·如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 Α1 為-(CRlaRlb)ql-Glc。 6·如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 142768.doc -9- 201016692 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A* 為-(CRlaRlb)ql-A2。 7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A2為-ORm。 8. 如請求項2之化合物,其具有式(la),或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之鹽,或其組合:其中R3、R21、X1、X4、A1、Rx及z係如請求項1中所述。 9.如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 X4為 Ο、S 或 N(Rbx);且 Rbx為氫、烷基或-C(0)0(烷基)。 1 0.如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 R21為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-(CR2aR2b)q4-0-烷基、-(CR2aR2b)q4-0-鹵烷基、-(CR2aR2b)q5-G2b4 -(CRhR^L-CN。 11.如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 142768.doc -10- 201016692 A 為 '(CR】aR丨b)q]_(}ic。 溶劑合 溶劑合 12’如明求項1〇之化合物或其醫藥學上可接受之睡 物、七藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A 為-(CRlaR丨b)q丨-A2。 1 3 .如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 物、$藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A2為-〇Rm。 14. 如凊求項2之化合物,其具有式(lb), 爻之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之鹽 或其醫藥學上可接 ’或其組合:(lb) 其中R4、R5、R22、χ2、χ4、A1、…及2係如請求項丄中所 述0 15.如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、釗藥、前藥之鹽,或其組合,其中 χ4為 〇、S 或 N(Rbx);且 Rbx為氫、烷基或-c(o)o(烷基)。 1 6.如請求項丨5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 R 為烧基、稀基、快基、鹵院基、-(C R2 aR2 b) q4-Ο-烷基、-(CR2aR2b)q4-〇_ 鹵烷基、-(CR2aR2b)q5-G2b 142768.doc -11 - 201016692 或-(CR2aR2b)q5-CN。 17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 '溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 Λ]為。 18. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為-(CRlaRlb)ql-A2。 19. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A2為-ORm。 20. 如請求項2之化合物,其具有式(Ic),或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之鹽,或其組合:其中 R6、R7、R8、R9、R23、X4、A!、RX及 Z係如請求項 1 中所述。 2 1.如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 X4 為 Ο、S 或 N(Rbx); Rbx為氫、烷基或-C(0)0(烷基);且 R23為烧基、稀基、快基、鹵烧基、_(CR2aRb)q4_〇_ 142768.doc -12- 201016692 烷基、-(CR2aR2b)q4-0-鹵烷基、-(CR2aR2b)q5-G2b 或-(CR2aR2b)q5-CN。 22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為-(CRlaRlb)ql-Glc或-(CRhR^OqrA2 ;且 A2為-ORm。 23. 如請求項2之化合物,其具有式(Id),或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之鹽,或其組合:其中R11、R12、R24、X4、A1、Rx及z係如請求項1中所 述。 24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 X4 為 Ο、S 或 N(Rbx); Rbx為氫、烷基或-C(0)0(烷基);且 R24為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-(CR2aR2b)q4-0-烷基、-(CR2aR2b)q4-0-鹵烷基、-(CR2aR2b)q5-G2b 或-(CR2aR2b)q5-CN。 25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 142768.doc •13- 201016692 A1 為-(CRlaRlb)ql-Gle或-(CRlaRlb)qi-A2,且 A2為-ORm。 26.如請求項2之化合物,其具有式(Ie),或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之鹽,或其組合:其中 R13、R14、R15、R16、R25、X3、X4、A!、Rx及 z係如 請求項1中所述。 27. 如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 X4為 Ο、S 或 N(Rbx);且 R25為烧基、稀基、快基、S烧基、_(CR2aR )q4_ 0-烷基、-(CR2aR2b)q4-0-鹵烷基、-(CR2aR2b)q5-G2b 或-(CR2aR2b)q5-CN。 28. 如請求項27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為-(CRlaRlb)q1-Glc4-(CRlaRlb)q1-A2,且 A2為-〇Rm。 29. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 X4 為 Ο、S、S(O)、S(0)2 或 N(Rbx);其中 Rbx 為氫、烷 142768.doc -14- 201016692 基、鹵烧基、烷氧基烷基、-C(0)0(烷基)、單環環烷 基' -(CRuRld)q3_(單環環烷基)或鹵烷氧基烷基;且 A】為-N(Rb)C(〇)Ra、_N(Rb)c(〇)〇Rd、_N(Rb)c⑴)N(Rb)(RC) 、-N(Rb)(RC)或-N=C(Rp)(Rq);或 χ4與A1合起來為N=N(Rex); 限制條件為若 X4為 S(〇)2 ;且 R21、R22、R23或R24各獨立地為烷基、炔基、鹵烷 基 ' _(CR2aR2b)q4-〇-烧基、-(CR2aR2b)q4-〇H、-(CR2aR2b)q5-C(〇)-(單環雜環)、_(CR2aR2b)q5_c(〇)N(Rb)(RC)、_(CR2aR2b)q5_ CN或-(CR2aH2b)q5-G2b,其中(^為單環環烷基或苯基; 則A1不為N(H)2、N(H)(烷基)*N(烧基)2。 30·如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 X4為 〇 或 N(Rbx);且 Rbx為氫、烷基或_C(〇)〇烷基。 31.如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物 '蝻藥、前藥之鹽,或其組合,其中r21、r22、r23、 R及R 5各獨立地為烷基、烯基、炔基、函烷基、 (R R )q4-〇_炫基、-(CR2aR2b)q4-〇__ 燒基、_(CR2aR2b)q5_ 〇几或-(CR2aR2b)q5-CN。 月求項3 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、則藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為-N(Rb)(Rc)。 142768.doc 201016692 33. 34. 35. 如請求項3 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、_N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc) 或-N=C(Rp)(Rq)。 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 X4與A1合起來為N=N(Rex);且 R21、R22、R23、R24及R25各獨立地為烷基、烯基、炔 基、_ 垸基、-(CR2aR2b)q4-〇-烷基、烷 基、-(CR2aR2b)q5_G2b或-(CR2aR2b)q5-CN。 如請求項29之化合物,其具有式(Ia),或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之鹽,或其组合: A1 36. 37. / X4(la) 其中R3、R21、X1、X4、V、…及以系如請求項i 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之雖 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 χ4 為 Ο 或 N(Rbx); Rbx為氫、烷基或-C(〇)〇烷基。 如睛求項36之化合物或其醫藥學上可接受之晻 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 中所述。 、溶劑合 、溶劑合 142768.doc -16- 201016692 R21為烷基、烯基、炔基、ifi烷基、_(CR2aR2b)q4-0-烷基、-(CR2aR2b)q4-0-i 烷基、-(CR2aR2b)q5-G2b4 -(CR2aR2b)q5_CN。 3 8.如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為-N(Rb)(Rc)。 3 9.如请求項3 7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、-N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc) 或 _N=C(Rp)(Rq)。 40.如请求項29之化合物’其具有式(lb),或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之鹽,或其組合··其中 R4、R5、R22 述。 溶劑合 41.如請求項4〇之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 X4 為 〇 或 N(Rbx);且 Rbx為氫、烷基或-c(o)o烷基。 €如請求仙之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 142768.doc • 17- 201016692 物、前藥、前藥之鹽,或其組合’其中R22為烷基、烯 基、炔基、_ 烷基、_(CR2aR2b)q4_〇_ 烷基、_(CR2aR2b)q4_ 〇-函烷基、-(CR2aR2b)q5-G2b或-(CR2aR2b)q5-CN。 43.如請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為-N(Rb)(Rc)。 44·如請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、-N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc) 或-N=C(Rp)(Rq)。 45.如請求項29之化合物,其具有式(ic),或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之鹽,或其組合: R8 A1Rx及ζ係如請求項工 其中 R6、R7、R8、R9、R23、χ4、A】 中所述。 溶劑合 、溶劑合 46. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 X4為 Ο 或 N(Rbx);且 Rbx為氫、烷基或-C(0)0烷基。 47. 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 142768.doc -18- 201016692 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 R23為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-(CR2aR2b)q4-〇-烷基、-(CR2aR2b)q4-〇-鹵烷基、-(CR2aR2b)q5-G21^ -(CR2aH2b)q5_CN。 4 8 _如請求項4 7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為 N(Rb)(Rc)。 49·如請求項47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、前藥、前藥之鹽,或其組合,其中 A1 為-N(Rb)C(0)Ra、-N(Rb)C(0)0Rd、_N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc) 或-N=C(Rp)(Rq) 〇 5 〇·如請求項1之化合物,其具有式(If),或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、前藥、前藥之鹽,或其組合: ,(伸貌基 1)—〇H其中 -C(H)(RU)_C(H)(RV)_、_c(H)2_c(H)2_c(RU)(RV)_或 _c(H)2· C(Ru)(Rv)_c(Ru)(Rv)- ; 且 R與Rv相同或不同,且各為c厂C4烷基。 5 1. 士吻求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、則藥、前藥之鹽,或其組合’其係選自由以下組成 142768.doc -19· 201016692 之群: N-{(3E)-5-第三丁基-!-曱基_2_[(211)_四氫呋喃-2_基曱 基]-1,2-二氣-3H-。比唑-3-亞基}-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 氧基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 2-[(2S)-。丫丁咬 _2_ 基甲氧基]_N-{(3E)-5 -第三丁基-1-曱 基-2-[(2R)-四氫呋喃_2_基曱基二氫_3H_吡唑-3_亞 基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基_ι_曱基_2-[(2R)-四氫吱喃-2-基曱 基]-1,2-二氯-3H-。比唑-3-亞基卜2-{[(2S)-l-曱基吖丁啶-2- 基]曱氧基}-5-(三氟曱基)苯曱酸胺; 2-[(2R)-n丫丁咬-2-基甲氧基]_N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱 基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基]-it二氫_3H_吡唑_3_亞 基}-5-(三氣曱基)苯曱酿胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_ra氳呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-(2-羥基-2-曱基丙氧 基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-I,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2_[(ι,ι_二氧離子基四氫 售吩-3-基)甲氧基]-5-(三說曱基)苯甲酸胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基_ι,3,4-噻二唑 _2(3H)-亞基]- 2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫。夫。南_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(2S)-四氫吱喃_2_基甲 氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 142768.doc -20- 201016692 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2_基甲 基]-1,2 -二氫-3H-Dit 0坐-3 -亞基}-2-(四氫-2H-〇辰。南-4 -基甲 氧基)-5-(三氟曱基)笨曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(2S)-l-曱基吡略。定_2_ 基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(1-甲基吖丁咬_3_基) 曱氧基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基—2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(2S)-5-側氧基吡咯 °定-2-基]曱氧基}-5-(三氟曱基)笨曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2-{[(2R)-5-側氧基吡咯 啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-n比唾亞基}_2_[2_(2,5_二側氧基吡咯 疋-1-基)乙乳基]-5-(二氟甲基)苯曱酿胺; n-{(3E)_5_第三丁基甲基_2_[(211)_四氫呋喃基甲 基]-1,2-二氫_3H-吡唑-3-亞基卜2_[2·(2_側氧基吡咯啶-I 基)乙氧基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-U3E)-5-第三丁基小甲基_2_[(2r),氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2_{[(4R)_22_二甲基 _13_ 一氧戊環-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 142768.doc -21 - 201016692 N-{(3E)-54 三丁 基-1-甲基-2-[(2R)-四!^南_2•基甲 基]-1,2-二氫 _3H-。比唑-3 -亞基}_2_{2-[(4S)-2 2 - 1,3-二氧戊環_4_基]乙氧基卜5_(三氟甲基)苯甲醯胺甲基— N-{(叫5_第三丁基小甲基_2_[(2外四氫咬喃|基甲 基]-1,2-二氫 _3H-吼唑-3-亞基卜2-{[(4S)-2,2-二甲義 1 二氧戊環-4-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯曱醯胺; ’ Ν-{(3Ε)|第三丁基小甲基_2_[(2R)_四氫咬喃:基甲 基]-1,2-二氫_犯_吡唑_3_亞基卜2_[(3_甲基氧雜環丁 3 基)T氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-U3E)-5-第三丁基甲基_2_[(叫四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫·3Η-吡唑-3-亞基卜2-(3-羥基·3_曱美丁& 基)-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; j 氧 N-{(3E)-5-第三丁基曱基_2_[(2R)_四氫呋喃基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2-{[(2S)-四氫呋嘀2 甲基]胺基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 土 (E)-N-(5-第三丁基-卜曱基_2_(((R)_四氫呋喃基)甲 基)-1Η-吡唑-3(2H)-亞基)-2-(((2R,3S)-3 -甲氧美 〇夫 喃-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-l_甲基_2_[(2R)_四氫呋喃基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-{[(2R)-四氫呋喃_2美 曱基]胺基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; (E)-N-(5-第三丁基-1-曱基·2·(((Κ)_四氫呋喃_2_基)甲 基)-1Η-吡唑-3(2Η)-亞基)-2-(((2R,3R)-3-氟四氫呋喃2 基)甲氧基)-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 142768.doc -22- 201016692 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫吱喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[(2S)-2,5-二氫呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2 -二氫- 3Η-ΠΛ。坐-3-亞基}-2-{甲基[(2S)-四氫咬〇南-2-基曱基]胺基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; Ν-[(3Ε)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)-卜甲基-ΐ,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基]-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-5-(三氟 甲基)笨曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱 基]-1,2-二氫-3Η-»比唑-3-亞基}-3-氣-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基曱氧基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 1^-[(22)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-售二。坐_2(311)-亞基]-2-{[(2S)-l-甲基啦咯啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲 酸胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(4-氟苯甲基)-1_甲基-L2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-[(2S)-四氫呋喃-2-基曱氧基]_5_(三氟 甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(3-曱基-4,5-二氫異噁 °坐-5-基)甲基]·ΐ,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2-[(2S)-四氫呋 喃-2-基曱氧基]_5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)_四氫呋喃~2_基曱基 喔。坐-2(3H)-亞基]-2-{[(2S)-1-曱基吼咯啶_2_基]曱氧基}_ 5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 142768.doc -23- 201016692 N-{(2Z)-5,5-二曱基 _3-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1,3-嘆嗤咬-2-亞基}-2-{[(2S)-l-甲基吼咯啶-2-基]曱氧基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基卜#_[(2幻_3· 丁基-5_第三丁基_ 1,3,4-噻二唑-2(3//)-亞基]_5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 7V-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3//)-亞基]-2-{(2Z)-2-[(6-曱基吼啶-2-基)亞曱基]肼基}-5-(三氟曱基) 苯甲醯胺; N-{(3E)-5 -第三丁基-1、甲基_2_[(2R)-四氫。夫喃-2-基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3 -亞基}-2-{[(5R)-5 -曱基四氫呋 喃-2-基]曱氧基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2-[(2R)_四氫呋喃-2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3 -亞基}-2-{[(5S)-5 -曱基四氫呋 喃-2-基]甲氡基}-5-(三氟曱基)笨曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基曱基_2-[(2R)-四氫呋喃_2_基曱 基]-I,2 -二氫-311-°比哇-3 -亞基}-2-(°比。定-2-基甲氧基)-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-[(2R) -四氫0夫喃-2-基曱基]異脅 唑-3(2H)-亞基]-2-{[(2S)-l -甲基吼咯啶-2-基]曱氧基卜5_ (三氟甲基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫。夫喃_2_基曱 基]-1,2-二氫- 3H-°比吐-3-亞基}-2-(°比嗓-2-基甲氧基)_5_ (三氟曱基)苯曱醯胺; 2-[2-[({(3E)-5 -第三丁基-1-甲基- 2-[(2R)_ 四氫 〇夫喃 _2_ 142768.doc -24· 201016692 基曱基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}胺基)羰基]_4_(三氟甲 基)苯氡基]乙基胺基甲酸第三丁酯; N-{(3E)-5-第二丁基-1-曱基_2-[(2R)-四氫。夫。南_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2_(2,3_二羥基丙氧基)_5_ (三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2-[(2R)-四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3 -亞基}_2_(吡啶基甲氧基)_5_ (三氟曱基)苯曱醯胺;N-{(3E)_5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱 基;M,2-二氫-3Η-Π比。坐-3-亞基}_2_({(5S)_2_ 側氧基 _3_ [(1R)-1-苯基乙基]-1,3-噁唑啶_5_基}甲氧基)_5_(三氟曱 基)苯甲醯胺; 氫呋喃-2-基甲 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基 _2_[(2R)_ 四 基]-1,2-二氫-3H-吼唾-3-亞基}_2_{2·[(甲磺醯基)胺基]乙 氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基_2_(環丙基甲基)甲基二氫 3H-吡唑-3-亞基]-2-(吼嗪-2-基曱氧基)_5_(三氟甲基)笨曱 醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基·2_[(2ΙΙ)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基}-2-[2_(2-乙氧基乙氧基)乙 氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-2-[2-(2-側氧基咪唑啶 基)乙氧基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 142768.doc -25- 201016692 N-{(3E)-5-第三丁基小甲基_2_[(2尺)_四氫呋喃:基甲 基]-1,2-二氫-3HH3-亞基卜2_{2_[(環丙基石黃醯基)胺 基]乙氧基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基小曱基_2_[(2R)·四氫呋喃:基甲 基]-I,2-二氫-3H-吡唑亞基卜2_{2_[(乙磺醯基)胺基]乙 氧基}-5-(三敦甲基)苯曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)_丨_甲基_】,2_二氫_ 3H-n比唑_3_亞基]_2_(3_羥基甲基丁氧基)_5_(三氟曱基) 苯甲醯胺; N-U3E)-5-第三丁基_丨_甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2_{[(2S)_5,5_二曱基四氫 呋喃-2-基]曱氧基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-l_曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2_(2_環戊_ι_烯基乙氧 基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{〇E)-5-第三丁基-l_曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-°比唑-3-亞基}_2-{[ι_(曱磺醯基)吖丁啶_ 3-基]曱氧基}-5-(三氟曱基)笨曱醯胺; 2-[2-(苯曱氧基)-2-曱基丙氧基]_n_{(3E)-5 -第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基卜^-二氫^沁吡唑-3-亞基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-弟二丁基-1_曱基_2_[(2R)·四氫。夫喃_2 -基曱 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基}-2-[2-(甲磺醯基)乙氧基;]_ 5 -(三氟甲基)苯曱酸胺; 142768.doc -26- 201016692 N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2_[(2R)-四氫呋喃-2_基甲 基]-1,2-二氫- 3H-0比唾-3-亞基}-2-[2-(甲硫基)乙氧基]_5_ (三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第二丁基-1-甲基-2-[(2R) -四氫ί夫喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基卜2-[3-(曱硫基)丙氧基]_5_ (三氟曱基)苯甲醯胺; N-[(2E)-5-第三丁基四氫呋喃_2·基甲基]吡啶_ 2(1H)-亞基]-2-{[(2S)-l -甲基吼咯啶_2_基]甲氧基}_5-(三 氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-苐二丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫〇夫喃-2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吼唑-3-亞基卜2-[3-(甲磺醯基)丙氧基]_ 5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基_1_曱基_2_[(211)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H·-比唑-3-亞基}-2-{[(2S)-l-(曱磺醯基比 咯啶-2-基]曱氧基}_5_(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基甲基_2_[(2r)·四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-°比唑-3-亞基}-2-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧 基]-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基·2·(環丙基曱基)_丨_甲基“,2_二氫_ 3Η比坐-3 -亞基]_2-{[(2S)-l-(甲續醢基)〇丫丁咬_2_基]甲 氧基}-5-(二氟甲基)苯曱酿胺; N-{(3E)-5-第三丁基曱基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}·2_[2_甲基_2_(甲硫基)丙 氧基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 142768.doc -27· 201016692 N-{(3E)-5 -第三丁基曱基_2_[(2R)_四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吼唑-3-亞基卜2-[2-曱基-2-(甲磺醯基) 丙氧基]-5-(三氣曱基)苯曱隨胺; 2-[(2S)-吖丁啶-2-基曱氧基;|_N七2Z)_5_第三丁基、3_ [(2R) -四風0夫喃-2 -基曱基]-1,3-°惡0坐- 2(3H) -亞基]-5-(三氣 甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5 -第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃—2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2-{[(2S)-l-(曱磺醯基)吖 丁啶-2-基]甲氧基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2-(3-羥基-3-曱基丁氧基;|_n-{(3E)-1-曱基-5-(1-甲基環 丙基)-2-[(2R)-四氫呋喃_2-基甲基]_ι,2-二氫-3H-吡唑_3_ 亞基}-5-(三氟曱基)苯甲酿胺; N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基]_ 1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-2-{[(2S)-l -甲基吡咯啶 _2-基] 甲氧基}-5-(三氟1甲基)苯曱醯胺; 2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)·ν·{(3Ε)-1-甲基-5-(1-甲基環 丙基)-2-[(2R)-四氫呋喃_2_基曱基H,2—二氫_3H_^唑_3_ 亞基}-5-(三氟甲基)笨曱醯胺; Ν-[(3Ε)-5-第三丁基-2-(環丙基曱基)_;!_曱基二氫- 比唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)_5_(三氟甲基) 苯甲醯胺; N-{(2Z)-5,5-二甲基-3-[(2R)-四氫吱喃 _2_基甲基]_ι,3_ 噁唑啶-2-亞基}-2-{[(2S)-l-甲基吡咯啶-2-基]曱氧基卜5_ (三氟甲基)苯曱醯胺; 142768.doc -28 - 201016692 N-{(2Z)-5 -第三丁基-3-[(2R)-四氫咬喃_2_基曱基]_ι,3-噁唑啶-2-亞基}-2-{[(2S)-l-甲基比咯。定_2-基]曱氧基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-5 -第三丁基-3-[(2R)-四氫吱喃_2_基曱基]_ι,3_ 噁唑-2(3H)-亞基]-2-{[(2S)-l-甲基吖丁啶_2_基]甲氧基}_ 5-(三氟曱基)笨曱醯胺; N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(環丁基曱基)j 3_噁唑_2(3h)-亞基]-2-{[(2S)-l -甲基》比咯啶-2-基]甲氧基}_5_(三氟甲 基)苯甲醯胺; Ν_[(2Ζ)-3- 丁基-5-第三丁基-1,3_ 噁唑·2(3Η)_ 亞基]·2_ {[(2S)-1 -曱基η比洛咬_2·基]曱氧基(三氟曱基)笨曱醯 胺; Ν-[(2Ζ)-5-第三丁基-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基曱基]-l,3-°惡唾-2(3H)-亞基]-2-(2-°比洛唆-1-基乙氧基)_5_(三氟甲 基)苯甲醯胺; 2-[2-(乙醯胺基)乙氡基]_N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_ 2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]_ι,2-二氮-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5 -第三丁基-1-甲基_2-[(2R)-四氫0夫。南-2-基曱 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3 -亞基}-2-({(2E)-2-[(四氫-2H-哌 喃-2-基氧基)亞胺基]丙基}氧基)_5_(三氟甲基)笨甲醯 胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2_[(2R)-四氫呋喃-2-基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2-(四氫-2H-硫哌喃-4-基 142768.doc -29- 201016692 曱氧基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基·ι,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯 胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-nb唑-3-亞基卜2-[4-(曱硫基)丁氧基]-5- (三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫。夫喃-2-基甲 基]-1,2-二氫- 3H-。比唑-3 -亞基}-2-[4-(甲續醯基)丁氧基]_ 5-(三氟甲基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-3 -丁基-5-第三丁基-l,3,4-°塞二。坐-2(3H)-亞基]_ 2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; 义[(22)-5-第二丁基-3-(3-氰基丙基)_1,3,4-°塞二17坐_ 2(3H)-亞基]-2-(3-氰基丙氧基)-5-(三氟曱基)苯曱酸胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基甲基曱基-丨,2_二氫_ 3Η-σΛ。坐-3-亞基]-2-(2-經基-2-曱基丙氧基)_5_(三氟曱基) 苯曱醯胺; ]^-[(3£)-5-第三丁基-1_甲基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,2_二 氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)_5-(三氟甲 基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2、基曱 基]-1,2 -—虱-3H-。比。坐-3 -亞基}-2-[(2S)-n辰咬-2-基甲氧 基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5 -第三丁基-1-曱基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 142768.doc -30- 201016692 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜5_氯_2_(2_羥基_2_甲基丙 氧基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-l_罗基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基卜5_氰基_2_(2_羥基_2_甲基 丙氧基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-。比唑-3-亞基}-2-{[(2R)-2-羥丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(2E)-1- 丁基-4-第三丁 基吡啶 _2(ih)_ 亞基]-2-(2-羥 基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(2Z)-3 - 丁基-5-第三丁基- l,3-噁唑-2(3H)-亞基]-2- (2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酿胺; N-[(2Z)-3 -丁基-5,5-二甲基-l,3-'^塞o坐α定-2-亞基]-2-(2- 羥基-2-甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5 -第三丁基-1-甲基-2-(四氫·2Η-哌喃-4-基甲 基)-1,2-二氫-3Η-σΛ °坐-3-亞基]-2-(2-羥基_2-甲基丙氧基)_ 5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(2Z)-5-弟二丁基-3-(氣雜環丁 -2-基甲基)_1,3,4_嘆 二峻-2(3H)-亞基]-2-(2-羥基_2-曱基丙氧基)_5_(三氟甲 基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-5-第三丁基-3-[(3-曱基氧雜環丁 _3_基)曱基]_ 1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]_2_(2-羥基_2_甲基丙氧基广5_ (三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-i-甲基-2_[(2R)_四氫呋喃_2_基甲 142768.doc -31 - 201016692 基]-1,2-二氫-3H-"比唑-3-亞基}_2_川28)_2_羥丙基]氧基卜 5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_戊基二氫_3仏吡唑_ 3-亞基]-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)_5_(三氟曱基)苯曱醯 胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁 基異噁唑 _3(2H)_ 亞基]_2_(2一 經基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3Η-»比唑-3-亞基卜2_[(2_羥基丁 ·3_烯基)氧 基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2_(四氫_2H_哌喃_4_基甲 基)-1,2-二氫-3H-°比唑-3-亞基]_5_氰基_2_(2_羥基_2_曱基 丙氧基)苯甲醯胺; N-{(3E)·5-第三丁基-1_甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2、基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3、亞基卜2_{[(1S,2S)_2_羥基甲 基丙基]氧基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基_2_[(2r)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3、亞基}_2_U(1R,2R)_2_ 羥基 甲 基丙基]氧基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 2-{[(2S)-3-(第二丁胺基)_2_經丙基]氧基卜 第三丁基-1-曱基_2_[(2R)-四氫呋喃-2_基曱基Li〗-二氣 3H-吡唑_3_亞基}-5_(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環戊基曱基)小曱基 & 土 i 5 么 ~ - 3H-吡唑-3-亞基]-2-(2-羥基_2_甲基丙氧基)_5_(三氟曱基) 142768.doc -32- 201016692 苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3 -亞基}-2-{[(2S)-2-羥基丁 -3-稀 基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基小甲基·:ι,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-5-氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基- 2-[(2R) -四氫σ夫喃-2-基甲 基]-1,2-二氫-3Η-。比唑-3-亞基卜2-{[(2S)-2-羥丁基]氧基卜 5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲 基]-1,2_二氫-3H-吡唑-3 -亞基}-2-(2-羥基-2-甲基丁氧 基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(211)_四氫呋喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2-{[(2S)-2-羥基-3_ 甲基丁 基]氧基}-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基_1_曱基_2_[(211)_四氫呋喃_2_基曱 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}_2-{[(2S)-2-羥基-3,3-二曱 基丁基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; ]^-[(3£)-5-第三丁基_2-(環丁基甲基)_1_甲基_1,2_二氫_ 3H-比唑-3-亞基]_5 -氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醯 胺; N-[(3E)-2-(環戊基甲基)_5_異丙基甲基- ^2-二氫· 3H-吡唑-3-亞基]_2_(2_羥基_2_曱基丙氧基)_5_(三氟甲基) 苯甲醯胺; 142768.doc 33- 201016692 則陣·第三了基小甲基戊基-❻二氫-瓜蛛 3-亞基]-5-氰基_2_(2_羥基_2_曱基丙氧基)苯甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基小甲基_2_[(叫四氫吱喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2气3_羥基_2,2_二曱基丙 氧基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-{(3E)-5-第三了基]_甲基_2_[(2R)_四氫咬喃_2_基甲 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基卜2_(2_乙基_2_羥基丁氧 基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 3-[2-[({(3E)-5-第三 丁基]•曱基 _2_[(2R)_ 四 i 呋喃 基甲基]-1,2-二氫-3H-吼唾·〇_亞基}胺基)幾基]_4_(三氣甲 基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲g旨; N-{(3E)-5-第三丁基甲& _2_[(2R)_四氮咬〇南冬基甲 基]-1,2-二氫-3H♦坐_3_亞基卜2_(3_經基_2,2,3_三甲基丁 氧基)-5-(三氟1甲基)苯曱酿胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環τ基曱基)小曱基二氮_ 3HK3_亞基]_2_{[(2外5_側氧基対咬_2_基]甲氧 基}-5-(三氟甲基)苯甲酿胺; N-{(3E)-5-第二了基小甲基_2_[(2R)_四氫吱味_2_基甲 基]-1,2-一氫-3H-吡唑-3 -亞基卜2_(2_羥基_2_甲基丙氧 基)-5-硝基苯曱醯胺; Ν-[(3Ε)·5-第三丁基·2_(3_ ψ氧基丙基)小甲基_12_二 氣-3Η-吼吐-3-亞基]-2-(2-經基_2_曱基丙氧基)_5_(三氟曱 基)苯曱醯胺; N-[(3E)-5-第二丁基小甲基_2_丙基-d-二氫-3H_吡。坐_ 142768.doc -34· 201016692 3 -亞基]-5 -氰基- 2- (2 -經基-2-甲基丙氡基)苯甲酿胺; 3 - [ 2 - [ ({(3 五)-5 -第三丁基-1-甲基-2 - [ (27?)-四氫 〇夫喃 _ 2 _ 基甲基]-1,2-二氫-377-吡唑-3-亞基}胺基)羰基]_4-(三氟甲 基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸; N-[(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-丙基_1,2_二氫-3H-吡唑_ 3-亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯 胺; N-[(3E)_5-第三丁基-1-曱基-2-丙基-I,2-二氫 _3Η-°ι 嗤. 3-亞基]-2-{[(2S)-5-側氧基吼咯啶-2-基]曱氧基}_5_(三氟 甲基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環戊基曱基)-1-曱基_;!,2_二氣_ 3H-吡唑-3-亞基]-5-氰基-2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醯 胺; 5-溴-N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫呋喃_2_ 基甲基]-1,2 -二氫-3H-nit。坐-3 -亞基}-2-(2 -經基-2-甲基丙 氧基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基甲基)-1_曱基_丨,2_二氯-3H-d比唾-3-亞基]-2-(2-經基-2-甲基丙氧基)_5_曱基苯甲醢 胺; 2-[2-(乙醯胺基)乙氧基]-N-[(3E)-5-第三丁基·2_(環丁 基曱基)-1-曱基-1,2 -二氫- 3H-D比°坐-3-亞基]-5-(三氟曱基) 苯曱醯胺; 5-(胺基績醯基)-N-[(3E)-5 -第三丁基- 2-(環丁基甲基)_ 1-曱基-1,2-二氫- - 3-亞基]-2-(2-經基-2-曱基丙氧 142768.doc -35- 201016692 基)苯曱醯胺; 3-[({(3E)-5-第三丁基-1-甲基_2_[(2R)_四氫呋喃_2_基 甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基丨胺基)羰基]_4(2羥基_ 2- 曱基丙氧基)苯曱酸曱酯; N-[(3E)-5_第三丁基-2-(環丁基甲基)曱基_1;2_二氫_ 3H-n比唑_3_亞基]甲硫基)丙氧基(三氟曱基)苯 甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丁基甲基)·〗_甲基_1,2_二氫_ 3H-n比唑-3-亞基]-2-[3-(曱磺醯基)丙氧基]_5_(三氟曱基) 苯曱醯胺; >^-[(3£)-5-第三丁基-1-曱基-2-(4,4,4-三氟丁基)-1,2-二 氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氡基)_5_(三氟曱 基)苯甲臨胺; N-[(3E)-2 -丁基-5-第三丁基-1-曱基- i,2-二氫_3H-n 比。坐_ 3- 亞基]-2-[(2-羥丙基)硫基]-5-(三氟f基)苯曱醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-l-甲基-l,2-二氫_3H-·^比α坐- 3 -亞基]-2-[(2-每基-2-甲基丙基)硫基]-5-(三氟曱基)苯曱 醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-i,2-二氫 _3H_吡唑 _ 3-亞基]-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)-5-硝基苯曱醯胺; N-[(3E)_5-第三丁基_2_(環丙基曱基甲基-丨,2_二氫_ 3 Η-α比。坐-3-亞基]_5_氰基-2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)苯曱酿 胺; 2-[(2-胺基-2-側氧基乙基)硫基]-N-[(3E)-2-丁基_5-第 142768.doc -36- 201016692 三丁基-1-曱基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-5-(三氟曱基) 苯甲醯胺; 2-({[(2Z)-3-丁基 _5-第三 丁基-噻二唑 _2(3H)-亞 基]胺基}羰基)-4-(三氟曱基)苯氧基胺基甲酸第三丁酯; 2_[(第三丁胺基)氧基]-N-{(3E)-5-第三丁基-1-曱基-2-[(211)-四氫呋喃_2_基甲基]_ι,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; #-[(22)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3//)-亞基]-2-[2-(4-氟苯甲醯基)肼基]_5_(三氟曱基)苯甲醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-l,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-2-[(異丙胺基)氧基]_5-(三氟曱基)笨甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-(1-甲基環丙 基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_n_[(3e)_5 -第三丁基-2-(環丙基 曱基)-1-甲基-1,2-二氫-3H-»比唑-3-亞基]-5-(三氟甲基)苯 曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_Ν_[(2Ζ)_5_第三丁基_3_(四氫_ 2Η-β底喃-2-基曱基)-1,3,4-嗟二唑-2(3Η)-亞基]-5-(三氟曱 基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基_ι,3,4-噻二唑·2(3Η)_亞基]_ 2-[(Ε)-第三丁基二氮烯基]_5_(三氟甲基)笨甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_Ν_[(3ε)_2-丁基-5-第三丁基-ΐ_ 甲基-1,2-二氫-3Η-。比唑-3-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯 胺; 142768.doc -37- 201016692 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基_ι,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)-2·({[(1Ε)-1,2,2三曱基1-亞丙基]胺基}氧基) 苯甲酿胺; 2-[(第三丁胺基)氧基μΝ-[(2Ζ)-5-第三丁基-3-(3-氰基 丙基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯 胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_n_[(2Z)-5-第三丁基-3-異丁基-1,3,4-噻二唑-2 (3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2 [(第二丁 胺基)氧基]_n_[(2Z)-5-第三丁基-3-[(2R) -四 氫呋喃-2-基甲基]·1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲 基)笨甲醯胺; 2-[(乙醯胺基)氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-l,3,4-嘆二°坐_2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_n_[(3e)_5_第三丁基_2_(環丁基 曱基)-1-曱基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-5-(三氟曱基)笨 甲酸胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_n_[(3]E)_5_第三丁基d-甲基_2· (3,3,3-三氟丙基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]·5-(三氟甲 基)苯甲酿胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]-Ν-[(2Ε)-1-丁基-4-第三丁基„比 σ定-2(1Η)-亞基]_5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_Ν_[(2ζ)_5_第三丁基_3_(2_甲氧 基乙基)-1,3,4_噻二唑_2(3Η)_亞基]_5_(三氟曱基)笨曱醯 胺; 142768.doc -38· 201016692 N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基-U2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-[(異丙胺基)氧基]_5_(三氟曱基)苯曱醢胺; 2_[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2E)-1-丁基-5-第三丁基吼 11 定-2(1H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_n-{(3E)_5_第三丁基小曱基-2_ [(2R)~四氫呋喃-2-基甲基]-1,2-二氫-3H-D比唑-3-亞基}-5-氰基苯曱醢胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_n_[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑_2(3H)-亞基]-5-氯苯曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]-N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(環丙基 曱基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯 胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]-小[(22)-5-第三丁基-3-(4,4,4-三 氟丁基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯 胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_N-[(2Z)-5-第三丁基-3-(環丁基 曱基)-1,3,4-0巷一。坐-2(3H)-亞基]-5-(二氣甲基)苯曱酿 胺; 2-({[1-胺基-2,2-二甲基1-亞丙基]胺基}氧基)_>^[(22)-3-丁基-5-第三丁基-l,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]_5-(三氟甲 基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-曱基亞乙基)胺基]氧基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_N_{(3E)_5_第三丁基-丨_甲基·2_ 142768.doc •39- 201016692 [(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-i,2-二氫-3Η-吡唑-3-亞基卜5- 氣苯甲醯胺 Ν-[(2Ζ)-3-丁基-5-第三丁基-l,3,4-噻二唑-2(3Η)-亞基]-2-{[(2,2-二曱基丙醯基)胺基]氧基}_5-(三氟甲基)苯曱醯 胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_Ν-[(2Ζ)-3 - 丁基-5 -第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3Η)-亞基]-4-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-l,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-2-[(二甲胺基)氧基]-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基_ι,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)-2-({[2,2,2-三氟-1-曱基亞乙基]胺基}氧基) 苯曱醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-H4-噻二唑 _2(3H)_亞基]_ 2-(2-第三丁基肼基)_5-(三氟甲基)笨曱醯胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]_N_[(2Z)_5_第三丁基_3_(‘氟丁 基)-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟T基)苯甲醯胺; 2-({[1-胺基-2-曱基亞丙基]胺基}氧基)_n_[(2z)_3_t 基-5-第三丁基-:1,3,4-噻二唑_2(3H)_亞基]_5_(三氟甲基) 苯甲醯胺; 胺基{[2·({[(2Ζ)-3- 丁基 _5_ 第三丁基],3,4_ 噻二唑 _ 2(3Η)-亞基]胺基}羰基)_4_(三氟甲基)苯氧基]亞胺基}乙 酸乙酯; 2-[(第三丁胺基)氧基]_Ν_[(2Ζ)_5_第三丁基_3_(氧雜環 丁 -2-基曱基)-1,3,4-噻二唑_2(3Η)_亞基(三氟曱基)笨 142768.doc -40- 201016692 甲醯胺; N-{(3E)-5-第三丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氫咬。南-2-基曱 基]-1,2-二氫-3Η-»比唑-3-亞基}_5-(三氟甲基)-2-({[(1Ε)- 2,2,2-三氟-1-甲基亞乙基]胺基}氧基)苯甲醯胺; N-[(3E)-5-第三丁基-2-(環丙基甲基)_1_曱基-12-二氫· 3H-吡唑-3-亞基]-5-(三氟甲基)-2-({[(1£)-2,2,2-三氟_1-甲 基亞乙基]胺基}氧基)苯甲醯胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-、 2-({[(1Ε)-1-甲基-2-側氧基1-亞丙基]胺基}氧基)_5_(三氟 甲基)苯甲醯胺; 2-[2-({[(2Z)-3 - 丁基-5 -第三丁基-1,3,4-°塞二 〇坐-2(3H)- 亞基]胺基}獄基)-4-(三氧甲基)苯基]肼曱酸第三丁醋; 2-({[胺基(4-氟苯基)亞甲基]胺基}氧基)_n-[(2Z)-3-丁 基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基) 苯甲醢胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(311)-亞基]- | 、 2-(2-吡啶-2-基肼基)-5-(三氟曱基)苯曱醯胺; 2-[2-({[(2Z)-3 -丁基-5-第三丁基-l,3,4-σ塞二'J坐-2(3H)-亞基]胺基}羰基)-4-(三氟曱基)苯基]-l,2-二曱肼曱酸第 三丁酯; 2-({[1-胺基亞乙基]胺基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三 丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 2-({[卜胺基1-亞丙基]胺基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-第 二丁基-1,3,4 -D塞一唾-2(3 H)-亞基]-5-(三氣甲基)苯曱酿 142768.doc -41 - 201016692 胺; ]^[-[(22)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-°塞二唾-2(311)-亞基]-2-[2-(l-曱基亞乙基)肼基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; 2-({[胺基(環丙基)亞甲基]胺基}氧基)_N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]_5_(三氟曱基)苯曱 醯胺; 2-{[氮雜環庚-2-亞基胺基]氧基}_Ν_[(2Ζ)·3_ 丁基_5•第 三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3Η)-亞基]-5-(三氟曱基)苯曱醯 胺; N-[(2Z)-3·丁基-5·第三丁基-i,3,4-噻二。坐-2(3H)-亞基]-2-[(亞環戊基胺基)氧基]-5-(三氟甲基)笨曱醢胺; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基_1,3,4-。塞二唑-2(3H)-亞基]- 2- (2-異於驗醯基肼基)_5-(三氟甲基)苯甲酿胺; 2_[2-({[(22)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3?1)- 亞基]胺基}羰基)-4-(三氟曱基)苯基]肼曱酸曱酯; N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基- l,3,4-嗟二。坐 _2(3H)-亞基]-2_[2-(2,2-一曱基丙醯基)肼基]_5_(三氟曱基)苯曱醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-二氫-3H-吡唑- 3- 亞基]-5-(三氟甲基)-2-({[(lE)-2,2,2-三氟-1-甲基亞乙 基]胺基}氧基)苯曱酸胺; 2-[(第三丁胺基)氧基]·#_[(3五)_2_(環戊基曱基)_5_異丙 基-1-甲基-1,2-二氫-3//-吡唑-3-亞基]-5-(三氟曱基)苯甲 醯胺; 2_({[胺基比啶-2-基)亞曱基]胺基}氧基)_N-[(2Z)-3-丁 142768.doc -42- 201016692 基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(311)-亞基]-5-(三氟甲基) 苯曱醯胺; 1^-[(22)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(311)-亞基]- 2- [2-(吡啶-3-基羰基)肼基]-5-(三氟曱基)苯甲醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-甲基-1,2-二氫- 3H-。比唾_ 3- 亞基]-2-[2-(2,2-二曱基丙醯基)肼基]_5-(三氟曱基)苯甲 醯胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-[2-(吼啶-3-基羰基)肼基]-5-(三氟曱基)苯甲醯 胺; N-[(3E)-2-丁基-5-第三丁基-1-曱基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-亞基]-2-(2-異菸鹼醯基肼基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2-[2-({[(2Z)-3 - 丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]胺基}羰基)-4-(三氟曱基)苯基]肼曱醯胺; 2-(2-苯甲基肼基)-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻 二唾-2(3H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺; 2_({[胺基比啶-4-基)亞甲基]胺基}氧基)-N-[(2Z)-3-丁 基-5-第三丁基_ι,3,4-噻二唑-2(3H)-亞基]-5-(三氟曱基) 苯曱醯胺; 2_({[胺基〇比啶-3-基)亞曱基]胺基}氧基)_N-[(2Z)-3-丁 基-5-第三丁基4,3,4-噻二唑_2(3Η;)_亞基]_5_(三氟曱基) 苯曱酿胺; (2五)-1-[2-({[(22)-3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(3//)-亞基;]胺基丨羰基)_4_(三氟甲基)苯基甲基„比 142768.doc •43 - 201016692 啶_2_基)亞甲基]肼甲酸第三丁酯; vV-[(2Z)_3-丁基-5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2(37/)-亞基]_ 2-{(2£)-2-[(6-甲基。比啶-2-基)亞甲基]肼基}_5_(三氟甲基) 苯甲醯胺;及 2-[(2S)_吖丁啶-2-基甲氧基]-Ν-{(3Ε)-5-第三丁基小甲 基-2-[(2R)-四氫呋喃_2_基甲基]— it二氫_3Η_吡唑_3_亞 基}-5-(三氟曱基)苯曱醯胺。 52. —種醫藥組合物,其包含治療有效量之如請求項丨之式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學 上可接受之載劑組合。 53. —種如請求項1之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或'合劑合物的用途’其用於製造供治療需要此治療之哺 礼動物之疼痛使用的藥物。 54. 種如凊求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或溶劑合物的用途,其用於製造供治療有需要之哺乳動 物之發炎性病症、免疫病症、神經病症、免疫系統癌 症、呼吸病症、肥胖症、糖尿病或心血管病症使用的藥 物。 55. 種如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或心劑合物的用途,其用於製造在需要此治療之哺乳動 物中提供神經保護之藥物。 56’如清求項1之具有式⑴之化合物,或其醫藥學上可接受 <鹽或溶劑合物,其中該化合物具有大於或等於約30% 之經口生物可用性。 142768.doc •44- 201016692 5 7.如請求項1之具有式(I)之化合物,或其醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物,其中該化合物具有等於或大於約2小 時之半衰期(t 1/2)。 5 8.如請求項1之具有式(I)之化合物,或其醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物,其中該化合物具有等於或小於約1 L/h/Kg之血漿廓清(CLp)速率。 59.如請求項1之具有式(I)之化合物,或其醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物,其中該化合物具有 a. 大於或等於約30%之經口生物可用性; b. 等於或大於約2小時之半衰期(t1/2);及 c. 等於或小於約1 L/h/Kg之血漿廓清(CLp)速率。 60·如請求項56、57、58及59中任一項之具有式(I)之化合 物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中 A5為式(b); A1為-(伸烷基^-ΟΗ ; 伸烷基 1 為-C(H)2-C(RU)(RV)-、-C(H)2-C(H)(RV)-、 -C(H)(RU)-C(H)(RV)-、-C(H)2-C(H)2-C(Ru)(Rv)-或-C(H)2-C(RU)(RV)-C(RU)(R> ,且 Ru與Rv相同或不同,且各為。〗-^烷基。 61. 如請求項60之具有式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或溶劑合物,其中X4為Ο。 62. 如請求項60之具有式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或溶劑合物,其中 X4 為 〇, 142768.doc -45- 201016692 X2為 N(CH3); R22為烷基、鹵烷基或-(CR2aR2b)q5-G2b; 烷基或視情況經取代之單環環烷基; R5為氫; R2a&R2b各獨立地為氫或(^-(:4烷基;且 G2b為環丙基、環丁基、環戊基或四氫呋喃基,其各視 情況經取代。 142768.doc 46- 201016692 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:142768.doc
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US4973587A (en) * | 1990-03-08 | 1990-11-27 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method |
US5013837A (en) * | 1990-03-08 | 1991-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds |
WO1992015564A1 (en) | 1991-03-11 | 1992-09-17 | Nippon Soda Co., Ltd. | Novel heterocyclic compound |
BR9306011A (pt) * | 1992-03-03 | 1997-10-21 | Idemitsu Kosan Co | Derivados de pirazol |
DE69319956T2 (de) | 1992-04-30 | 1999-01-14 | Hodogaya Chemical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Benzothiazolederivate und diese enthaltende fungizide Zusammensetzungen für Landwirtschaft und Gartenbau |
US5654322A (en) * | 1992-08-11 | 1997-08-05 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same |
US5530019A (en) * | 1993-04-05 | 1996-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives useful as testosterone 5α-reductase inhibitors |
US5395836A (en) | 1993-04-07 | 1995-03-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 8-tricycloalkyl xanthine derivatives |
JPH06345736A (ja) | 1993-06-14 | 1994-12-20 | Tokuyama Soda Co Ltd | ウレタン化合物を製造する方法 |
MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
WO1995031448A1 (en) | 1994-05-17 | 1995-11-23 | Dowelanco | N-(5-isothiazolyl)amide pesticides |
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FR2735774B1 (fr) | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant |
EP1019385B1 (en) | 1995-09-15 | 2004-01-14 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Aminoaryl oxazolidinone n-oxides |
US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
US6323214B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-11-27 | Medco Research, Inc | Allosteric adenosine receptor modulators |
US6358992B1 (en) * | 1998-11-25 | 2002-03-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
ES2208303T3 (es) | 1999-04-20 | 2004-06-16 | Syngenta Limited | Derivados de indazol o benzotriazol pesticidas. |
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US7173027B2 (en) | 2001-01-29 | 2007-02-06 | University Of Connecticut | Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles |
WO2002102232A2 (en) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | The Regents Of The University Of California | A novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy |
US7949668B2 (en) * | 2001-08-20 | 2011-05-24 | Pardalis, Inc. | Common point authoring system for the complex sharing of hierarchically authored data objects in a distribution chain |
EP1437344A4 (en) * | 2001-09-28 | 2006-09-20 | Takeda Pharmaceutical | BENZOL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE |
EA007578B1 (ru) * | 2001-11-01 | 2006-12-29 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные амидов в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета |
US6727247B2 (en) | 2001-12-10 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted benzothiazole amide derivatives |
IL165217A0 (en) | 2002-05-16 | 2005-12-18 | Bayer Cropscience Gmbh | Pesticidal pyridinecarboxamide derivatives |
JP3902523B2 (ja) * | 2002-08-05 | 2007-04-11 | 富士フイルム株式会社 | 光情報記録媒体および情報記録方法 |
US20040077617A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-04-22 | Bennani Youssef L. | Fused cycloalkyl amides and acids and their therapeutic applications |
FR2847899B1 (fr) | 2002-11-29 | 2006-04-28 | Sanofi Synthelabo | Derives d'indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
US7390670B2 (en) * | 2003-02-20 | 2008-06-24 | Lumigen, Inc. | Signalling compounds and methods for detecting hydrogen peroxide |
US20040259887A1 (en) | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
WO2005000825A1 (ja) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | チアゾールイミン類およびオキサゾールイミン類 |
US6964237B2 (en) | 2003-06-30 | 2005-11-15 | Mark P. Hepp | Grate block for a refuse incineration grate |
AU2004270394A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Gpc Biotech Ag | Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents |
CA2547804A1 (en) | 2003-12-08 | 2005-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel thiazole derivatives |
GB0402357D0 (en) | 2004-02-03 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
ES2294494T3 (es) | 2004-04-19 | 2008-04-01 | Symed Labs Limited | Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados. |
SE0401342D0 (sv) | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
SE0401345D0 (sv) | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold |
ATE429423T1 (de) | 2004-07-20 | 2009-05-15 | Symed Labs Ltd | Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen |
WO2006039164A2 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
AU2005303223A1 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Imine compound |
EP1833824B1 (en) * | 2004-12-21 | 2016-08-03 | AbbVie Inc. | 3-cycloalkylcarbonyl indoles as cannabinoid receptor ligands |
FR2880023B1 (fr) | 2004-12-23 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique |
US7759337B2 (en) * | 2005-03-03 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds and methods of use |
TW200700387A (en) | 2005-03-21 | 2007-01-01 | Akzo Nobel Nv | 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives |
US7674912B2 (en) | 2005-04-25 | 2010-03-09 | H. Lundbeck A/S | Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives |
US20070155738A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
TW200716636A (en) * | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
US7514068B2 (en) | 2005-09-14 | 2009-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds |
US7872006B2 (en) * | 2005-10-21 | 2011-01-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (CB1) antagonizing activity |
AR057987A1 (es) | 2005-11-24 | 2008-01-09 | Astrazeneca Ab | Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide) |
KR100778673B1 (ko) | 2005-12-26 | 2007-11-22 | 주식회사 포스코 | 용철 제조 장치 |
WO2007140439A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US8841334B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
EP2038266A2 (en) | 2006-05-31 | 2009-03-25 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
CA2659762A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | Abbott Laboratories | Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use |
CA2659307A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
US7985768B2 (en) * | 2006-08-31 | 2011-07-26 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
US7868038B2 (en) * | 2006-08-31 | 2011-01-11 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
US8481574B2 (en) * | 2006-10-12 | 2013-07-09 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
US8796267B2 (en) | 2006-10-23 | 2014-08-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolidinone derivatives and methods of use |
US7793912B2 (en) * | 2006-11-08 | 2010-09-14 | Denso Corporation | Fluid pressure actuated poppet valve |
US9763894B2 (en) * | 2006-12-05 | 2017-09-19 | Virginia Commonwealth University | Inflammation therapy |
TW200831092A (en) * | 2006-12-21 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
WO2008079687A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Abbott Laboratories | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
ES2525229T3 (es) | 2007-02-15 | 2014-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolinas como ligandos de TAAR1 |
US7875640B2 (en) | 2007-03-28 | 2011-01-25 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
US8501794B2 (en) * | 2007-04-17 | 2013-08-06 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
US7872033B2 (en) * | 2007-04-17 | 2011-01-18 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
BRPI0810362A2 (pt) * | 2007-04-19 | 2014-10-29 | Concert Pharmaceuticals Inc | Compostos de morfolinila deuterados |
CA2683086A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-18 | Abbott Laboratories | Color tunable light source |
US7531685B2 (en) | 2007-06-01 | 2009-05-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxybutynin |
US8338623B2 (en) | 2007-07-09 | 2012-12-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
WO2009035598A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
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WO2009045476A1 (en) | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
US9193713B2 (en) * | 2007-10-12 | 2015-11-24 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
US20090105338A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gabexate mesylate |
US8410124B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-04-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
US8044071B2 (en) * | 2007-10-18 | 2011-10-25 | Abbott Laboratories | Method for reducing side effects of CB2 receptor agonist therapy using a combination of a selective CB2 receptor agonist and a selective CB1 receptor antagonist |
WO2009055006A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated darunavir |
MX2010005649A (es) | 2007-11-21 | 2010-08-18 | Abbott Lab | Compuestos novedosos como ligandos del receptor canabinoide y sus usos. |
CA2716857A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Teodozyi Kolasa | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands |
WO2010019547A1 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Abbott Laboratories | Imine derivatives as cannabinoid receptor ligands |
US8846730B2 (en) | 2008-09-08 | 2014-09-30 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
UY32125A (es) | 2008-09-16 | 2010-04-30 | Abbott Lab | Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides |
MX2011004749A (es) | 2008-11-04 | 2011-06-01 | Abbott Lab | Nuevos compuestos como ligandos del receptor de canabinoide. |
PA8854001A1 (es) | 2008-12-16 | 2010-07-27 | Abbott Lab | Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides |
JP2012522004A (ja) * | 2009-03-27 | 2012-09-20 | アボット・ラボラトリーズ | カンナビノイド受容体リガンドである化合物 |
EP2411371B1 (en) | 2009-03-27 | 2015-05-20 | AbbVie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
EP2411370B1 (en) * | 2009-03-27 | 2015-04-22 | AbbVie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
WO2011159785A1 (en) * | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Abbott Laboratories | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands |
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