SK10362002A3 - Pseudopolymorfná forma (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy- 8[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4- ónhydrochloridu, spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje - Google Patents
Pseudopolymorfná forma (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy- 8[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4- ónhydrochloridu, spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK10362002A3 SK10362002A3 SK1036-2002A SK10362002A SK10362002A3 SK 10362002 A3 SK10362002 A3 SK 10362002A3 SK 10362002 A SK10362002 A SK 10362002A SK 10362002 A3 SK10362002 A3 SK 10362002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- flavopiridol
- methyl
- substantially free
- thick
- cis
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 claims description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 12
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102000002495 Cyclin H Human genes 0.000 description 1
- 108010068237 Cyclin H Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZXMAHBUQXQSE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;benzene Chemical compound CC#N.C1=CC=CC=C1 SNZXMAHBUQXQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- -1 aliphatic nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N alvocidib hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1Cl JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Stereophonic System (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
Description
Pseudopolymorfná forma(-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R- (3S-hydroxy-1-metyl) piperidyl]-4 Jí-l-benzopyrán-4-ón-hydrochloridu, spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka pseudopolymorfnej formy (-)-cis-2- (2-chlórfenyl) -5, 7-dihydroxy-8[4R- (3S-hydroxy-l-metyl) piperidyl]-4 Jí-l-benzopyrán-4-ón-hydrochloridu, spôsobu jej prípravy, farmaceutickej kompozície, ktorá ju obsahuje a spôsobu jej použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4 A-(3S-hydroxy-l-metyl) piperidyl]-4H-l-benzopyrán-4-ón, alebo jedna z jej farmaceutický prijateľných solí, známej ako „flavopiridol”, je imunomodulátor a protizápalové činidlo (US patent č. 4,900,727), a inhibítor onkogénom kódovanej kinázy alebo tyrozínkinázy receptora rastového faktora (US patent č. 5,284,856). Flavopiridol je silný inhibítor cyklín dependentných kináz (CDK), spolu s CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 a CDK7,(cdkl/cyklín B; cdk2/cyklín A; .cdk2/cyklín E; cdk4/cyklín D; cdk6/cyklín D; cdk7/cyklín H) s potenciálom spôsobiť inhibíciu pokračovania bunkového cyklu vo fáze G-, a G2 mnohopočetnými mechanizmami, ktoré je možné prisúdiť inhibícii cdk (pozri. International Journal of Oncology 9: str. 1143 až 1168, 1996). Ukázalo sa tiež, že flavopiridol inhibuje rodinu EGF receptorov, receptor spojený s kinázami rodiny SRC a kinázy prenášajúce signál. In vitro a in vivo pokusy ukázali, že flavopiridol je schopný inhibovať široké typové rozmedzie ľudských nádorov, leukémií a lymfómov.
(-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-metyl) piperidyl]-4/í-ľbenzopyrán-4-ón, alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, kryštalizuje do podoby mnohých solvátov z rozpúšťadiel, ako sú etanol, dimetylsulfoxid (DMSO), metanol, acetonitril/izopropanol, a izopropanol, a solvátohydrátov, ako zo zmesi etanolu a vody, a izopropanolu a vody. Výhodnou formou je forma etanolovodného solvátu hydrochloridu flavopiridolu, ktorý sa ďalej označuje ako „forma II.
Aj keď forma II vyhovuje farmaceutickým štandardom, má tendenciu, ak nie je zabalená v obale neprepúšťajúcom vodu, absorbovať vodu, čo zvyšuje náklady na výrobu. Je tiež potrebné, aby kryštalická štruktúra mala najvyššiu možnú stabilitu, a to z dôvodu manipulácie a tiež z dôvodu schvaľovacích procesov rozličných farmaceutických regulačných orgánov na celom svete.
Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie podoby flavopiridolu ako formy I, ktorá má lepšie fyzikálne vlastnosti na použitie ako farmaceutická kompozícia.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka pseudopolymorfnej formy I, ako je definované pomocou rôntgenovej práškovej difrakcie (x-ray powder diffraction). Výhodne je forma I zbavená formy II alebo/a iných foriem flavopiridolu. Je použiteľná vo farmaceutickej kompozícii, ktorá obsahuje účinné množstvo formy I a farmaceutický použiteľný nosič. Forma ľ je použiteľná ako inhibítor proteínkinázy, inhibítor cyklín dependentnej kinázy a na liečenie rozličných foriem rakoviny.
Forma I je ďalej charakterizovaná svojou schopnosťou byť menej hydroskopická ako forma II, napr. vykazuje menší hmotnostný prírastok spôsobený porovnateľnou relatívnou'vlhkosťou.
Forma I sa pripraví zmiešaním dostatočného množstva formy II s dostatočným množstvom vhodného azeotropického rozpúšťadla, pričom sa vytvorí azeotropická zmes; podrobením tejto azeotropickej zmesi azeotropickej destilácii dostatočnej na vznik formy I; a prípadne izoláciou formy I.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1: Odhadnutý limit detekcie formy II, vo forme I pomocou rôntgenovej práškovej difrakcie (XRPD)
Na odhadnutie limitu detekcie formy II vo forme I sa rôzne množstvá formy II presne odvážili starostlivo zmiešali (nemleli) s formou I. Táto zmes sa celá preniesla na platinový držiak vzoriek a zarovnala sa pomocou mikroskopického sklíčka. Všetky vzorky sa skenovali pri 2°/min z 12° - 16° 2θ. Uskutočnili sa minimálne dve stanovenia pri každej hladine impulzov, difrakčné obrazce získané pomocou XRPD sa spriemerovali a výška vrcholu pri ~13,8° 2θ sa stanovila na najbližší 0,1 mm. Odhadnutý limit detekcie formy II vo forme I je ~3%.
Detailný opis predkladaného vynálezu „Forma I znamená hydrochlorid (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7— dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidyl]-4H-l-benzopyrán-4-ónu. Táto obsahuje rovnakú účinnú zložku ako flavopiridol, ale líši sa od známych kryštálov flavopiridolu tým, že je bezvodá a/alebo zbavená solvátov, t.j. pseudopolymorfná forma známych foriem flavopiridolu.
Forma I sa identifikuje pomocou róntgenových difrakčných obrazcov vyjadrených v hodnotách „d, získaných pomocou Cu K-alfa radiácie, nasledovne.
hodnota D-Ä
12,708
4,323 . 5,594
5,349
3,590 a výhodnejšie hodnota D-Ä 12,708 4,323 5,594
5,349
3,590 3,366 4,209 3,395 3,438 4,839 forma I sa tiež identifikuje pomocou rontgenových difrakčných obrazcov vyjadrených v hodnotách „d, získaných pomocou Cu K-alfa radiácie, a jej relatívnych intenzít:
Hodnota D-Ä Relatívna intenzita
12,708 silná
4,323 silná
5,594 silná
5,349 stredná
3,590 stredná
3,366 stredná
4,209 stredná
3,395 stredná
3,438 stredná
4,839 stredná
Výhodnejšie sa forma I identifikuje pomocou róntgenových difrakčných obrazcov vyjadrených v hodnotách „d, získaných pomocou Cu K-alfa radiácie a percent jej relatívnych intenzít (RD :
| Hodnota D- A | Relatívna int |
| 12,708 | 100 |
| 4,323 | 75, 9 |
| 5,594 | 58,5 |
| 5,349 | 49,5 |
| 3,590 | 46, 6 |
| 3, 366 | 42,0 |
| 4,209 | 40,7 |
| 3,395 | 39, 5 |
| 3,438 | 38,8 |
| 4,839 | 37,1 |
Rôntgenová prášková difrakcia formy I je výstižnejšie opísaná v tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Uhol 2 théta n | Hodnota D-Ä | Relatívna intenzita | Relatívna intenzita (%) |
| 6, 950 | 12,708 | silná | 100, 0 |
| 20,529 | 4,323 | silná | 75,9 |
| 15,830 | 5,594 | silná | 58,5 |
| 16,560 | 5,349 | stredná | 49,5 |
| 24,778 | 3,590 | stredná | 46, 6 |
| 26, 457 | 3,366 | stredná | 42,0 |
| 21,091 | 4,209 | stredná | 40,7 |
| 26,226 | 3, 395 | stredná | 39,5 |
| 25,898 | 3,438 | stredná | 38,8 |
| 18,320 | 4,839 | stredná | 37,1 |
| 8,308 | 10,634 | stredná | 35,7 |
| 23,748 | 3,744 | stredná | 33, 4 |
| 13,010 | 6,799 | stredná | 32,4 |
| 30,520 | 2,927 | stredná | 31,0 |
| 27,106 | 3,287 | slabá | 26,2 |
| 31,153 | 2,869 | slabá | 22,4 |
| 29,043 | 3, 072 | slabá | 23,7 |
| 14,600 | 6, 062 | slabá | 22,4 |
| 19,033 | 4, 659 | slabá | 20,6 |
Forma I je v podstate zbavená formy II, alebo/a iných foriem flavopiridolu. Termín „ v podstate zbavená” formy II alebo iných foriem flavopiridolu znamená, že forma II, alebo/a iné formy flavopiridolu sú prítomné v množstve menšom ako 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% a 3%, ako ukazuje rontgenová prášková difrakcia alebo nukleárna magnetická rezonancia (NMR).
„Iné formy flavopiridolu” zahŕňajú zásadité a soľné formy, ako je vhodné, vrátane hydrátov, solvátov alebo solvátohydrátov, ale nezahŕňajú formu I alebo formu II.
Forma II znamená solvátohydrát zo zmesi etanol/ voda hydrochloridu (-) -cis-2- (2-chlórfenyl) -5,7-dihydroxy-8[4R- (3S-hydroxy-1-metyl)piperidyl]-4H-l-benzopyrán-4-ónu, ako je opísaný pomocou rôntgenovej práškovej difrakcie v tabulke 2, ktorého údaje sa získali pomocou Cu K-alfa radiácie.
Tabulka 2
| Uhol 2 théta (°) | Hodnota D-Ä | Relatívna intenzita (%) |
| 6,920 | 12,763 | 100,0 |
| 13,850 | 6, 389 | 35,7 |
| 27,908 | 3, 194 | 22,2 |
| 6, 669 | 13,244 | 18,0 |
| 20,838 | 4,259 | 13,8 |
| 7,339 | 12,036 | 13,8 |
| 31,660 | 2,824 | 9,5 |
| 10,208 | 8, 659 | 8,3 |
| 14,722 | 6, 012 | 7,2 |
| 16,413 | 5, 397 | 6,9 |
| 25,829 | 3,447 | 6, 5 |
Výhodne sa forma I pripraví zmiešaním dostatočného množstva formy II s dostatočným množstvom vhodného azeotropického rozpúšťadla za vzniku azeotropickej zmesi, podrobením tejto azeotropickej zmesi azeotropickej destilácii dostatočnej na vznik formy I; a poprípade izoláciou formy I.
Termín „dostatočné množstvo formy II”, znamená množstvo potrebné na vznik kryštálov formy I v reakčnej zmesi, ktoré je možné izolovať. Odborník v obore toto množstvo môže experimentálne stanoviť.
Termín „dostatočné množstvo vhodného rozpúšťadla”, znamená dostatok vhodného rozpúšťadla na aspoň čiastočné rozpustenie formy II tak, aby bolo možné vytvoriť reakčnú zmes. Odborník v odbore ho môže stanoviť experimentálne. Pokusy tu ďalej opísané predkladajú príklady množstva, ktoré je možné použiť.
„Vhodné podmienky” z veľkej časti závisia od zvoleného vhodného rozpúšťadla. Napríklad, ak vhodné podmienky zahŕňajú azeotropickú destiláciu, bude zvolené vhodné azeotropické rozpúšťadlo .
„Vhodné rozpúšťadlo” je rozpúšťadlo, ktoré aspoň čiastočne rozpúšťa formu II, a umožňuje tvorbu kryštálov formy I. Vhodným rozpúšťadlom môže byť „vhodné azeotropické rozpúšťadlo” alebo ako je tu tiež inak opísané.
Termín „azeotropické zmes označuje kvapalnú zmes dvoch alebo viacerých látok, ktorá sa chová ako jediná látka, pri ktorej má para vytvorená pri čiastočnom odparení kvapaliny rovnaké zloženie ako kvapalina. Bez zmeny variaca sa zmes vykazuje buď maximálnu, alebo minimálnu teplotu varu v porovnaní s inými zmesami rovnakej látky.
Termín „azeotropická destilácia označuje typ destilácie, pri ktorej sa k zmesi, ktorá sa má rozdeliť, pridá látka s cieľom vytvoriť azeotropickú zmes s jednou, alebo viac zložkami pôvodnej zmesi. Obyčajne sa azeotropická zmes zahrieva na teplotu, pri ktorej odchádza solvét/voda z formy II. Azeotropy takto vytvorené budú mať teplotu varu odlišnú od teploty varu pôvodnej zmesi.
„Vhodné azeotropické rozpúšťadlo(á) zahŕňajú ketónové rozpúšťadlá, ako sú acetón, metyletylketón apod.; alifatické esterové rozpúšťadlá, ako sú etylacetát, metylacetát, metylformiát, etylformiát, izopropylacezát apod.; zmesi ketónových rozpúšťadiel a alifatických esterových rozpúšťadiel; alifatické rozpúšťadlá obsahujúce 5 až 8 atómov uhlíka, ako sú pentán, hexán a pod.; alifatické nitrily, ako je acetonitril; benzén, toluén, pyridin, atď. Pozri napríklad publikáciu Practical Organic Chemistry, 3. vydanie, John Wiley & Sons., str.10 až 11, ktorá je tu zahrnutá ako odkaz.
Ak je tu použitý termín „vhodná teplota, označuje teplotu, ktorá umožňuje kryštalizáciu formy I bez podstatného poškodenia formy I takto tvorenej. Pri azeotropickej destilácii to bude teplota varu, pri ktorej solvát aiebo/a voda sa odchádza.
Pri tejto teplote je forma I vo forme kryštálov, ktorá precipitovala, a ktorú je možné získať izoláciou kryštálov. Zvyčajne je toto možné dosiahnuť filtráciou kryštálov alebo evaporáciou rozpúšťadla, alebo iným odstránením rozpúšťadla z kryštálu alebo kryštálu z rozpúšťadla. Takéto vysušenie rozpúšťadla, napr. evaporácia pri izbovej teplote, alebo zahrievaním, môže byť tiež vhodné.
Dôležitou vlastnosťou formy I v porovnaní s formou II je schopnosť formy I neabsorbovať ľahko vodu z atmosféry. Predkladaný vynález poskytuje formu flavopiridolu, ktorá vykazuje hmotnostný prírastok spôsobený vodou, ktorý je menej ako 5%, vrátane 4%, 3%, 2%, 1% a menej ako 1% vo frakciách (zvyčajne približne 1 až 2%) pri relatívnej vlhkosti približne 75% ba dokonca až 90% (hmotnostný prírastok približne 3%) . Forma II, ako solvátohydrát, vykazuje pomalý, avšak nepretržitý hmotnostný prírastok tvoriaci približne 4% až do 60% relatívnej vlhkosti. Pri vyššej relatívnej vlhkosti ako 60%, .vykazuje forma II hmotnostný prírastok približne 15 až 20%.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formy I flavopiridolu
Približne 6 g formy II f lavopiridolu sa vložilo do 600 ml kadičky. Pomaly za stáleho miešania sa pridalo 300 ml metyletylketónu (MEK), za vzniku suspenzie. Roztok sa zahrieval na 50°C pokial bol kalný. Potom sa za stáleho miešania a pridávania 100 ml rozpúšťadla teplota zvýšila na 75°C. Keď sa roztok prir viedol do silnému varu, začala sa precipitácia a usadzovanie na dno. Na niekoľko minút sa teplota zvýšila a monitorovala na 80°C (teplota varu MEK), s cieľom získať ďalší precipitát, potom nasledovalo odstránenie a vychladnutie na približne 55°C. Konečný objem 325 ml roztoku bolo nutné vákuovo filtrovať cez Buchnerov lievik, použitím filtračného papiera Whatman #1, do sucha; za vzniku hutného žltého vločkovitého prášku podobného hrude. Štruktúra sa potvrdila hmotnostnou spektrometriou, nukleárnou magnetickou rezonanciou, Eourierovou transformačnou infračervenou analýzou a róntgenovou práškovou difrakciou, vykonávanými na vzorke.
Príklad 2
Metodológia rôntgenovej práškovej difrakcie
Obrazce zrôntgenovej práškovej difrakcie (XRPD) sa získali na difraktometri Scintag XDS 2000θ/θ, ktorý pracuje s Cu radiáciou pri 45 kV a 40 mA, s použitím chladeného silikónového detektora Kevex Psi Peltier. Na zhromažďovanie dát sa použili zdrojové štrbiny s veľkosťou 2 a 4 mm a detektorové štrbiny s velkosťou 0,5 a 0,3 mm. Získaná vzorka sa jemne drvila v achátovej trecej miske s tlčikom približne 1 minútu, vložila sa do platinového držiaku vzoriek a zarovnala pomocou mikroskopického sklíčka. Obrazce z práškovej difrakcie vzoriek sa získali od 2 do 42° 2θ pri l°/min. Kalibrácia XDS 2000 sa každoročne overovala pomocou silikónového práškového štandardu.
Príklad 3
Screening hygroskopicity - porovnanie formy I a formy II
Pre porovnanie formy I a formy II sa uskutočnila analýza dynamickej sorpcie pary (DVS).
Analýza dynamickej sorpcie pary
Forma II sa pozorovala pri teplote 25°C s pomocou povrchového systémového analyzátora dynamickej sorpcie pary DVS-1. Vzorka s hmotnosťou približne 14,8 mg, s počiatočnou vlhkosťou okolia,· nastavená na približne 48% relatívnej vlhkosti (RH), sa vložila do držiaka kryštálových vzoriek so zistenou hmotnosťou. Celková rýchlosť toku vlhkého/suchého dusíka počas skúšky bola 200 cm3/min. Spustil sa nasledujúci plne cyklický program: 30 minút pri počiatočnej relatívnej vlhkosti okolitého prostredia, ďalej nasledovalo upravenie relatívnej vlhkosti na 0, 20, 40,
60, 80, 90, 95 a 98%, pričom čas expozície pri každej z týchto relatívnych vlhkostí závisel od hodnoty dm/dt, ktorá mala byť nižšia ako 0,001% ha 60 minút. Maximálny čas, ktorý sa dosiahol pri ľubovoľnej z týchto relatívnych vlhkostí bol 24 hodín. Zhromaždenie údajov pre celý cyklus trvalo 4 dni. Po dokončení celého cyklu sa vzorky uchovávali pri relatívnej vlhkosti rovnakej ako na začiatku.
Forma I sa skúmala pri 25°C a 40°C pomocou DVS-1 analyzátora. Údaje sa zhromažďovali počas dvoch celých cyklov. Vzorky s hmotnosťou 10,4 a 16,7 mg sa pri počiatočnej vlhkosti okolitého prostredia nastavili na 46%, respektíve 33%, relatívnej vlhkosti, vložené do príslušných držiakov kryštálových vzoriek so známou hmotnosťou. Pri tejto skúške sa navyše použilo nastavenie na 75% relatívnej vlhkosti. Zhromažďovanie údajov pre dva celé cykly trvalo pri 25°C 7 dní a pri 40,oC 14 dní. Po ukončení každej dvojcyklovej skúšky, sa vzorky uchovávali pri rovnakej relatívnej vlhkosti, ako póla počiatočná.
Obrazce z rontgenovej práškovej difrakcie (XRPD) sa získali na difraktometry Scintag XDS 2000 θ/θ, ktorý pracuje s Cu radiáciou pri 45 kV a 40 mA, s použitím chladeného silikónového detektora Kevex Psi Peltier. Na zhromaždenie údajov sa použili zdrojové štrbiny s veľkosťou 2 a 4 mm a detektorové štrbiny s veľkosťou 0,5 a 0,3 mm. Vzorky formy II sa minútu jemne drvili v achátovej trecej miske s tíčikom, potom sa vložili do platinového držiaka vzoriek a zarovnali mikroskopickým sklíčkom. Vzorky, ktoré sa odobrali počas alebo po skúške hygroskopicity sa z dôvodu obmedzeného dostupného množstva vzoriek nerozdrvovali. V každom prípade sa obrazce z práškovej, difrakcie skenovali od 2° do 42° 2θ pri l°/min. Kalibrácia XDS 2000 sa overila pomocou silikónového prášku.
Na pokusy s rôznou relatívnou vlhkosťou sa použil povrchový merací systémový analyzátor dynamickej sorpcie pary DVS-2 s vyššou kapacitou. Pomocou rýchlosti toku 500 cm3/min, sa forma II udržiavala na požadovaných nastavených relatívnych vlhkostiach a periodicky sa odoberali vzorky na analýzu XRPD. Nerozdrvený materiál sa vložil do platinového držiaka a zarovnal sa mikroskopicým sklíčkom, potom sa podrobil analýze pri predtým uvedených podmienkach.
Forma II vykazuje pomalý, ale nepretržitý hmotnostný prírastok, ktorý bol pri približne 60% relatívnej vlhkosti približne 4%, pri relatívnej vlhkosti vyššej ako 60% bol zistený ďalší 15 až 20% hmotnostný prírastok. Naproti tomu forma I vykazovala približný hmotnostný prírastok vo výške 1 až 2% pri 75% relatívnej vlhkosti, plus ďalší predkladaný 3,5% hmotnostný prírastok pri približne 90% relatívnej vlhkosti. Pri relatívnej vlhkosti nad 90% sa zistil približne 30% hmotnostný prírastok. Preto je možné formu II považovať za hygroskopickú, zatial čo formu I možno považovať za hygroskopickú pri relatívnej vlhkosti vyššej ako 75%.
Róntgenová prášková difrakcia s rozdielnymi vlhkosťami ukázala, že ak bola vlhkosť vyššia, dochádzalo pri forme II k zjavnému poklesu schopnosti kryštalizovať a k významným zmenám obrazcov získaných pomocou XRPD, ktoré boli pravdepodobne spôsobené úbytkom etanolu. Naproti tomu forma I si viditelne udržovala svoju schopnosť kryštalizovať až do dosiahnutia extrémne vysokej relatívnej vlhkosti (t.j. vyššej ako 98%), pri ktorej strácala schopnosť kryštalizovať a stávala sa amorfnou.
Na základe týchto výsledkov môžeme konštatovať, že forma I má na použitie ako farmaceutická kompozícia lepšie fyzikálne, vlastnosti ako forma II.
Príklad 4
Forma II
Reaktor sa v dusíkovej atmosfére naplnil (-)-cis-l-metyl13
-4R-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-3S-piperidinolom a acetanhydridom. Počas miešania a ochladzovania výsledného roztoku na 8 až 20°C sa konštantné rýchlo pridával bórtrifluorideterát. Po skončení pridávania sa výsledná zmes miešala 3 až 5 hodín pri teplote 20 až 30°C. Reakčná zmes sa ochladila na 8 až 12°C a počas miešania sa pridávala ľadová voda, za tým nasledovalo pridávanie hydroxidu sodného, kým sa nedosiahlo pH 10 až 11. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa zlúčili a koncentrovali vo vákuu. Zbytok sa spracoval v metanole a vode. Potom sa pridal hydroxid sodný (približne 50% vodný roztok). Reakčná zmes sa miešala 2 až 3 hodiny pri teplote 20 až 30°C. Zmes sa odparila za zníženého tlaku pri < 80°C. Odparok sa ochladil na 15 až 20°C a pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa jeho pH upravilo na 8,5 až 9,5. Pevné zrazeniny sa oddelili filtráciou, premyli demineralizovanou vodou a sušili pri zníženom tlaku za vzniku (-)-cis-l-metyl-4-(3-acetyl-4,6-dimetoxy-2-hydroxyl)fény 1-3-piperidinolu .
Potom sa (-)-cis-l-metyl-4-(3-acetyl-4,6-dimetoxy-2-hydroxyl)fenyl-3-piperidinol po častiach pridával k miešanej suspenzii terc.butoxidu draselného v suchom N, W-dimetylformamide tak rýchlo, že teplota neprekročila 20°C. Po skončení pridávania sa výsledná zmes miešala počas 1 hodiny pri < 30°C. Potom sa pridal metyl-2-chlórbenzoát, a to tak rýchlo, že teplota neprekročila 30°C. Výsledná zmes sa miešala 4 až 6 hodín pri teplote 20 až 30’C. Pridala sa demineralizovaná voda a po nej koncentrovaná kyselina chlorovodíková, ktorou sa upravilo pH na 6 až 8. Zmes sa dvakrát extrahovala chloroformom. Chloroformové extrakty sa zlúčili a koncentrovali pri zníženom tlaku.
Po ochladení zvyšného oleja na teplotu < 40°C sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Následne sa zmes miešala pri teplote 40°C počas <2 hodiny, alebo celú noc, ak to bolo potrebné. Po ochladení reakčnej zmesi na 15 až 30°C sa pridala vo14 da a chloroform. Výsledná zmes sa upravila na hodnotu pH 8,5 až
10,5 s 50%-tným roztokom hydroxidu sodného. Fázy sa oddelili. Potom sa vodná vrstva extrahovala chloroformom. Zmiešané organické extrakty sa odparili pri zníženom tlaku za vzniku (-)-cis-2- (2-chlórfenyl) -5,7-dimetoxy-8- [4R- (3S-hydroxy-l-metyl) piperid yl]-4ŕí-l-benzopyrán-4-ónu v podobe oleja, ktorý sa priamo bez purifikácie použil v ďalšom stupni.
K ( -) -cis-2- (2-chlórfenyl) -5,7-dimetoxy-8- [4R- (3 S—hydroxy-1-metyl)piperidyl]-4H-l-benzopyrán-4-ónu sa pridal chinolín a pyridínhydrochlorid. Výsledná zmes sa za stáleho miešania zohriala na 160 až 190°C. V miešaní sa pokračovalo ešte 2 hodiny, pri ktorých sa udržovala teplota 160 áž 190°C. Po ochladení reakčnej zmesi na 90 až 110°C sa pridala voda. Výsledná zmes sa upravila nasýteným roztokom uhličitanu sodného na hodnotu pH 7,5 až 8,5. Zmes sa dvakrát podrobila pôsobeniu zmesi etanolu a chloroformu. Zmiešané extrakty sa odparili do sucha, pričom vznikol surový ( + ) -cis-2- (2-chlórfenyl) - 5,7-dihydroxy-8 - [4R- (3S—hydroxy-1 -metyl) piperidyl]-4ŕí-l-benzopyrán-4-ón v podobe hnedej gumy, ktorý sa purifikoval nasledujúcim spôsobom.
K surovému ( + )-cis-2-(2-chlórfenyl)-5, 7-dihydroxy-8-[4R-(3Shydroxy-ľmetyl) piperidyl]-4 AT-ľbenzopyrán-4-ónu sa pridal acetón. Výsledná zmes sa miešala 30 až 60 minút pri teplote 55 až 60°C, potom sa ochladila na 15 až 20°C a miešala ďalšiu 1 až 2 hodiny. Vyzrážané pevné látky sa izolovali filtráciou, dvakrát premyli acetónom, a sušili pri zníženom tlaku za vzniku (+)-cis-2- (2-chlórfenyl) - 5,7-dihydroxy-8- [4R- (3S— hydroxy-l-metyl) piperidyl]-4tf-l-benzopyrán-4-ónu v čistej forme.
Volná zásada z predchádzajúceho stupňa sa suspendovala v etanole a okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou takou rýchlosťou, že teplota neprekročila 30°C. Počas tohto procesu sa najskôr všetky pevné látky rozpustili, a potom sa vyzrážal hydrochlorid. Suspenzia sa vychladila na 0 až 10°C a miešala 1 hodinu, teplota sa pritom udržovala. Kryštály sa izolovali filtráciou a premyli studeným etanolom za vzniku surového hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3Shydroxy-1-metyl)piperidyl]-4fl-l-benzopyrán-4-ónu.
K surovému hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8- [4R- (3S—hydroxy-1-metyl)piperidyl]-4/í-l-benzopyrán-4-ónu sa pridal etanol. Výsledná zmes sa zahrievala na 70 až 79°C, miešala 1 hodinu za udržiavania teploty a ešte horúca sa filtrovala. Filter sa premyl horúcim etanolom. Filtrát sa koncentroval atmosférickou destiláciou, pokial nebolo odstránených 60 až 80% prchavých látok. Zvyšná suspenzia sa potom ochladila na 0 až 10°C, zatiaľ čo sa izolovala filtráciou a sušila pri zníženom tlaku za vzniku čistého hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R- (3S-hydroxy-l-metyl)piperidyl]-4H-l-benzopyrán-4-ónu v podobe žltej pevnej látky.
Potom, čo sa získa forma I, je možné pripraviť farmaceutickú kompozíciu. Termín „farmaceutická kompozícia”, ak je tu použitý, znamená terapeuticky účinné množstvo formy I s farmaceutický prijatelným nosičom.
„Farmaceutický prijateľný nosič” je činidlo, ktoré je netoxické, neovplyvňuje terapeutický profil formy I a je vhodné pre danú formu podávania. Forma I sa výhodne podáva intravenózne po časových úsekoch vhodných pre rakovinovú chemoterapiu. Forma I sa výhodne mieša s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Formu I je možné napríklad na injekčné intravenózne podávanie pacientovi zmiešať s kvapalinou, ktorá je izoosmotická a má regulované pH, ako je voda, zmes dextrózy a vody alebo zmes fyziologického roztoku a vody.
Termín „účinné množstvo” zahŕňa „terapeuticky účinné množstvo”, „množstvo účinné na inhibíciu proteinkináz, „množstvo účinné na inhibíciu cyklín dependentných kináz” a množstvo formy I účinné na inhibíciu nádoru, môže sa líšiť v závislosti od jedinca, sprievodnej terapie, choroby a iných variabilných faktorov. Účinné množstvá formy I sú približne rovnaké ako pri forme II. Zvyčajne sa dávka formy I pohybuje v rozmedzí 0,001 mg/kg až 100 mg/kg za deň.
Flavopiridol je použiteľný na liečenie mnohých stavov alebo ochorení spojených s inhibíciou proteínkináz, a najmä cyklín dependentných kináz, ako je tu už opísané. Očakáva sa, že flavopiridol je použiteľný na liečenie širokého spektra rakovín, napríklad leukémie, mezoteliómu a karcinómov pľúc (large celí, small celí a non-small celí), kolorektálnych karcinómov, karcinómov prsníka, karcinómov vaječníka, karcinómov prostaty, melanómov, renálnych karcinómov, karcinómov maternice a karcinómov centrálneho nervového systému.
Všetky články a patenty tu citované sú touto zmienkou zahrnuté .
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pseudopolymorfná forma I, vyznačujúca sa tým že jej obrazec, získaný róntgenovou práškovou difrakciou, vyja drený v hodnotách „d je:Hodnota D-Ä12,7084,3235,5945,3493,590.
- 2. Pseudopolymorfná forma I, vyznačujúca sa tým že jej obrazec, získaný róntgenovou práškovou difrakciou, vyjad rený v hodnotách „d a jeho relatívnych intenzitách je:Hodnota D-Á Relatívna intenzita
12,708 silná 4,323 silná 5,594 silná 5, 349 stredná 3,590 stredná 3,366 stredná 4,209 stredná 3,395 stredná 3,438 stredná 4,839 stredná. - 3. Pseudopolymorfná forma I, vyznačujúca sa tým že jej obrazec, získaný róntgenovou práškovou difrakciou, vyjad rený v hodnotách „d, a percentách jeho relatívnych intenzít je:Hodnota.D-Ä Relatívna intenzita %
12,708 100,0 4,323 75,9 5,594 58,5. 5,349 49, 5 3, 590 46,6 3,366 42,0 4,209 40,7 3,395 39, 5 3,438 38,8 4,839 37,1 - 4. Pseudopolymorfná forma I, vyznačujúca sa tým, že jej obrazec, získaný rontgenovou práškovou difrakciou, je definovaný v tabulke 1:Tabulka 1
Uhol 2 théta (°) Hodnota D-Ä Relatívna intenzita Relatívna intenzita (%) 6, 950 12,708 silná 100,0 20,529 4,323 silná 75,9 15,830 5,594 silná 58,5 16,560 5,349 stredná 49,5 24,778 3, 590 stredná 46, 6 26,457 3,366 stredná 42,0 21,091 4,209 stredná 40,7 26,226 3, 395 stredná 39,5 25,898 3,438 stredná 38,8 18,320 4,839 stredná 37, 1 8,308 10,634 stredná 35, 7 23,748 3, 744 stredná 33,4 13,010 6, 799 stredná 32,4 30,520 2,927 stredná 31,0 27,106 3,287 slabá 26,2 31,153 2,869 slabá 22,4 29,043 3,072 slabá 23,7 14,600 6,062 slabá 22,4 19,033 4,659 slabá 20, 6 - 5. Forma I podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúca sa t ý m, že táto forma I je v podstate zbavená formy II.
- 6. Forma I podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúca sa tým, že táto forma I je v podstate zbavená formy II a iných foriem flavopiridolu.
- 7. Forma I podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúca sa tým, že obsah formy II a iných foriem flavopiridolu tvorí menej ako 4%.
- 8. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj ú c a s a tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo formy I podľa nároku 1, 2, 3 alebo.4 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo formy I podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, ktorá je v podstate zbavená formy II, a farmaceutický prijateľný nosič.
- 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo formy I podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, ktorá je v podstate zbavená formy II a iných foriem flavopiridolu, a farmaceutický prijateľný nosič.
- 11. Spôsob liečenia pacienta na rakovinu, vyznačujú20 c i sa tým, že sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo formy I podlá nároku 1, 2, 3 alebo 4.
- 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že forma I je v podstate zbavená formy II alebo iných foriem flavopiridolu.
- 13. Spôsob inhibície proteinkináz u pacienta, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva množstvo formy I podlá nároku 1, 2, 3 alebo 4, účinné na inhibíciu proteinkináz.
- 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že forma I je v podstate zbavená formy II alebo iných foriem flavopiridolu.
- 15. Spôsob inhibície cyklín dependentných kináz u pacienta, v yznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý to potrebuje,. podáva množstvo formy I podlá nároku L, 2, 3 alebo 4 účinné na inhibíciu cyklín dependentných kináz.
- 16. Spôsob podlá nároku 15, vyznačujúci sa tým, že forma I je v podstate zbavená formy II alebo iných foriem flavopiridolu.
- 17. Spôsob prípravy formy I podlá nárokov 1, 2, 3 alebo 4, v yznačujúci sa tým, že (a) sa zmieša dostatočné množstvo formy II s dostatočným množstvom vhodného azeotropického rozpúšťadla, a tak sa vytvorí azeotropická zmes;(b) azeotropická zmes sa podrobí azeotropickej destilácii dostatočne dlho na vytvorenie formy I; a (c) poprípade sa z tohto izoluje forma I.
- 18. Spôsob podlá nároku 17, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je ketónové rozpúšťadlo.
- 19. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je metyletylketón.
- 20. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že kryštalická forma I sa získa filtráciou formy I.'
- 21. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, 'že teplota azeotropickej destilácie je približne 73°C až približne 80°C.
- 22. Forma (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-metyl) piperidyl]-4H-ľbenzopyrán-4-ónu, alebo jedna z jej farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúca sa tým, že vykazuje hmotnostný prírastok spôsobený vodou menej ako 5% pri relatívnej vlhkosti približne 75%.
- 23. Forma hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8 [4R- (3S-hydroxy-ľmetyl) piperiďyl] -4#-ľbenzopyrán-4-ónu, v yznačujúca sa tým, že vykazuje hmotnostný prírastok spôsobený vodou menej ako 5% pri relatívnej vlhkosti približne 75%.
- 24. Forma I podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, na použitie ako farmaceutický účinná zlúčenina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48471700A | 2000-01-18 | 2000-01-18 | |
| PCT/US2001/000519 WO2001053293A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-08 | Pseudopolymorph of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10362002A3 true SK10362002A3 (sk) | 2003-01-09 |
| SK287404B6 SK287404B6 (sk) | 2010-09-07 |
Family
ID=23925305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1036-2002A SK287404B6 (sk) | 2000-01-18 | 2001-01-08 | Pseudopolymorfná forma (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy- 8[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4- ónhydrochloridu, spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1259507B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003520797A (sk) |
| KR (1) | KR100806464B1 (sk) |
| CN (1) | CN1174977C (sk) |
| AT (1) | ATE273303T1 (sk) |
| AU (1) | AU2001226346A1 (sk) |
| BR (1) | BR0107726A (sk) |
| CA (1) | CA2397593C (sk) |
| CZ (1) | CZ301195B6 (sk) |
| DE (1) | DE60104822T2 (sk) |
| DK (1) | DK1259507T3 (sk) |
| EA (1) | EA005247B1 (sk) |
| ES (1) | ES2222332T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0204126A3 (sk) |
| IL (2) | IL150638A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02007005A (sk) |
| NO (1) | NO322572B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ520280A (sk) |
| PL (1) | PL200696B1 (sk) |
| PT (1) | PT1259507E (sk) |
| SI (1) | SI1259507T1 (sk) |
| SK (1) | SK287404B6 (sk) |
| TR (1) | TR200402036T4 (sk) |
| TW (1) | TWI284129B (sk) |
| WO (1) | WO2001053293A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200205639B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109803684B (zh) | 2016-08-23 | 2022-08-23 | 卫材 R&D 管理有限公司 | 用于治疗肝细胞癌的组合疗法 |
| EP4218820A3 (en) | 2017-03-16 | 2023-09-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of breast cancer |
| US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN164232B (sk) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| US5908934A (en) * | 1996-09-26 | 1999-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
-
2001
- 2001-01-08 SI SI200130201T patent/SI1259507T1/xx unknown
- 2001-01-08 DK DK01900939T patent/DK1259507T3/da active
- 2001-01-08 PT PT01900939T patent/PT1259507E/pt unknown
- 2001-01-08 JP JP2001553767A patent/JP2003520797A/ja active Pending
- 2001-01-08 NZ NZ520280A patent/NZ520280A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 PL PL356165A patent/PL200696B1/pl unknown
- 2001-01-08 KR KR1020027009215A patent/KR100806464B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-08 AT AT01900939T patent/ATE273303T1/de active
- 2001-01-08 CZ CZ20022466A patent/CZ301195B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 BR BR0107726-0A patent/BR0107726A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 HU HU0204126A patent/HUP0204126A3/hu unknown
- 2001-01-08 IL IL15063801A patent/IL150638A0/xx unknown
- 2001-01-08 DE DE60104822T patent/DE60104822T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 CA CA002397593A patent/CA2397593C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 EP EP01900939A patent/EP1259507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 SK SK1036-2002A patent/SK287404B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 ES ES01900939T patent/ES2222332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 TR TR2004/02036T patent/TR200402036T4/xx unknown
- 2001-01-08 EA EA200200775A patent/EA005247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 AU AU2001226346A patent/AU2001226346A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-08 MX MXPA02007005A patent/MXPA02007005A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 WO PCT/US2001/000519 patent/WO2001053293A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-08 CN CNB018038476A patent/CN1174977C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 TW TW090100957A patent/TWI284129B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-08 IL IL150638A patent/IL150638A/en active IP Right Grant
- 2002-07-12 NO NO20023386A patent/NO322572B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 ZA ZA200205639A patent/ZA200205639B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102508115B1 (ko) | 마크롤리드 고체상 형태 | |
| US5217986A (en) | Anti-allergy agent | |
| DE69911935T3 (de) | Granulatimide-derivate zur behandlung von krebs | |
| US20080108657A1 (en) | Ethanol Solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
| US6576647B2 (en) | Pseudopolymorph of (—)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy -1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
| SK10362002A3 (sk) | Pseudopolymorfná forma (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy- 8[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4- ónhydrochloridu, spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje | |
| CN113840605A (zh) | N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其盐的结晶和无定形形式，及其制备方法和治疗用途 | |
| SK287216B6 (sk) | Hydrochloridová etanolová solvátová forma (-)-cis-2-(2- chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]- 4H-1-benzopyran-4-ónu, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie | |
| AU2015247489B2 (en) | Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor | |
| CN110903291B (zh) | 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物的盐、盐的晶型及制备方法 | |
| TW202313614A (zh) | 咪唑啉酮衍生物的晶型 | |
| KR20080106232A (ko) | 베시피르딘 클로하이드레이트의 결정형, 그 제조 방법 및 용도 | |
| SK288226B6 (sk) | Kryštalická alfa-forma Imatinib mezylátu s novým habitom a spôsob jeho prípravy a použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: HMR PHARMA, INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., BRIDGEWATER, NJ, US Effective date: 20100625 Owner name: AVENTIS HOLDINGS INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Free format text: FORMER OWNER: HMR PHARMA, INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Effective date: 20100625 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: AVENTISUB II INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Free format text: FORMER OWNER: AVENTIS HOLDINGS INC., GREENVILLE, DELAWARE, US Effective date: 20100303 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210108 |