ES2222332T3 - Seudopolimorfo de hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8(4r-(3s-hidroxi-1-metil)piperidinil)-4h-1-benzopiran-4-ona. - Google Patents

Seudopolimorfo de hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8(4r-(3s-hidroxi-1-metil)piperidinil)-4h-1-benzopiran-4-ona.

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ES2222332T3 ES01900939T ES01900939T ES2222332T3 ES 2222332 T3 ES2222332 T3 ES 2222332T3 ES 01900939 T ES01900939 T ES 01900939T ES 01900939 T ES01900939 T ES 01900939T ES 2222332 T3 ES2222332 T3 ES 2222332T3
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Christine M. Harrison-Bowman
Gary L. Silvey
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Abstract

Forma I seudopolimorfa de hidrocloruro de (-)-cis-2-(2- clorofenil)-5, 7-dihidroxi-8[4R-(3S-hidroxi-1- metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, expresado en términos de espaciamiento ¿D¿: Espacio D- Å 12, 708 4, 323 5, 594 5, 349 3, 590

Description

Seudopolimorfo de hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopiran-4-ona.
El compuesto (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopiran-4-ona o una de sus formas de sales farmacéuticamente aceptables (conocido como "Flavopiridol"), es un agente inmunomodulador y antiinflamatorio (Patente de EE. UU. nº 4.900.727), y un inhibidor de las quinasas codificadas por oncogenes o de las tirosin-quinasas de receptores de factores de crecimiento (patente de EE. UU. nº 5.284.856). El Flavopiridol es un potente inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina (CDK), incluyendo CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 y CDK7, (cdk1/ciclina B; cdk2/ciclina A; cdk2/ciclina E; cdk4/ciclina D; cdk6/ciclina D, cdk7/ciclina H), con el potencial de producir inhibición de la progresión del ciclo celular en G_{1} y G_{2}, mediante múltiples mecanismos relacionados con la inhibición de ciclinas. Véase International Journal of Oncology 9: 1143-1168 (1996). También, el Flavopiridol ha demostrado inhibir la familia del receptor EGF, el receptor asociado a la familia de quinasas SRC, y a las quinasas transductoras de señal. Experimentos in vitro e in vivo han demostrado que el Flavopiridol es capaz de inhibir un amplio intervalo de tumores humanos, leucemias y linfomas.
El compuesto (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopiran-4-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cristaliza en numerosos solvatos con disolventes tales como etanol, DMSO, metanol, acetonitrilo/isopropanol, etanol/isopropanol e isopropanol, y hidratos de solvatos tales como combinaciones de etanol/ y de isopropanol/agua. La forma preferida es la forma de solvato en etanol/agua, hidrocloruro de Flavopiridol (de aquí en adelante "Forma II").
Aunque la Forma II cumple los estándares farmacéuticos, tiene una tendencia a absorber agua si no se empaqueta en embalajes impermeables al agua, que aumenta el coste de producción. También es deseable que tenga tanta estabilidad en la estructura cristalina como sea posible, para su manejo y para conseguir la aprobación en las diferentes agencias reguladoras en todo el mundo.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar una forma de Flavopiridol como Forma I, que tiene características físicas superiores para su utilización como una composición farmacéutica.
Sumario de la invención
La presente invención comprende la Forma I seudopolimorfa, como se define mediante difracción de rayos X en polvo. Preferiblemente, la Forma I está esencialmente libre de Forma II y/o de otras formas de Flavopiridol. Es útil en una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de Forma I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La Forma I es útil como inhibidor de protein-quinasas, inhibidor de quinasas dependientes de ciclina, y en el tratamiento de diversas formas de cáncer.
La Forma I se caracteriza mejor por su capacidad de ser menos higroscópica que la Forma II, es decir tiene menor ganancia de peso en humedades relativas comparativas.
La Forma I se prepara combinando una cantidad suficiente de Forma II con una cantidad suficiente de un disolvente azeotrópico apropiado, formando así una mezcla azeotrópica; sometiendo la mezcla azeotrópica a destilación azeotrópica suficiente para fabricar la Forma I; y opcionalmente recuperando de ahí la Forma I.
Descripción de los dibujos
Figura 1
Límite estimado de detección de Forma II en Forma I mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD)
Para estimar el límite de detección de Forma II en Forma I, se pesaron exactamente y se mezclaron cuidadosamente varias cantidades de Forma II (no molidas) con Forma I. La mezcla completa se transfirió a un platillo de muestras de platino, y se niveló utilizando portaobjetos de microscopio de cristal. Todas las muestras se escanearon a 0,2º/minuto de 12º - 16º 2\nu. Como mínimo, se hicieron determinaciones por duplicado en cada nivel de pico, se promediaron los patrones de XRPD, y se midió la altura del pico a \approx 13,8º 2\nu al siguiente 0,1 mm. El límite estimado de detección de la Forma II en Forma I es \approx 3%.
Descripción detallada de la invención
"Forma I" significa hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopiran-4-ona. Tiene el mismo ingrediente activo que el Flavopiridol, pero difiere de los cristales conocidos de Flavopiridol en que es anhidro y está libre de solvatos, es decir, una seudopolimorfa de formas conocidas de Flavopiridol.
\newpage
La Forma I se identifica mediante patrones de difracción de rayos X, expresados en términos de espaciamientos "d", utilizando radiación Cu K-alfa, como sigue:
Espacio D- \ring{A}
12,708
4,323
5,594
5,349
3,590,
y más preferiblemente como:
espacio D- \ring{A}
12,708
4,323
5,594
5,349
3,590
3,366
4,209
3,395
3,438
4,839.
También, la Forma I se identifica mediante patrones de difracción de rayos X expresados en términos de espaciamiento "d", utilizando radiación Cu K-alfa, y sus intensidades relativas:
Espacio D- \ring{A} Intensidad relativa
12,708 Fuerte
4,323 Fuerte
5,594 Fuerte
5,349 Media
3,590 Media
3,366 Media
4,209 Media
3,395 Media
3,438 Media
4,839 Media
Más preferiblemente, la Forma I se identifica mediante patrones de difracción de rayos X en términos de espaciamientos "d" utilizando radiación Cu K-alfa y sus porcentajes de intensidad relativa (RI):
Espacio D- \ring{A} % de Intensidad relativa
12,708 100
4,323 75,9
5,594 58,5
5,349 49,5
3,590 46,6
3,366 42,0
4,209 40,7
3,395 39,5
3,438 38,8
4,839 37,1
La difracción de rayos X en polvo de la Forma I se describe más completamente en la Tabla 1.
TABLA 1
1
La Forma I está preferiblemente libre de Forma II y/o de otras formas de Flavopiridol. "Esencialmente libre" de Forma II y/o de otras formas de Flavopiridol significa que la Forma II y/o otras formas de Flavopiridol están presentes en cantidades menores que el 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4% y 3%, como se muestra mediante difracción de rayos X en polvo o Resonancia Nuclear Magnética (NMR).
La expresión "otras formas de Flavopiridol" incluye formas básicas y sales según sea apropiado, las cuales incluyen hidratos, solvatos o hidratos de solvato, pero no incluye la Forma I ni la Forma II.
"Forma I" significa el solvato/hidrato de etanol/agua de hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopiran-4-ona, como se describe mediante difracción de rayos X en polvo en la Tabla 2, obtenida utilizando radiación Cu K-alfa.
TABLA 2
2
Preferiblemente, la Forma I se hace combinando suficiente cantidad de Forma II con una cantidad suficiente de un disolvente azeotrópico apropiado, para formar una mezcla azeotrópica; sometiendo la mezcla azeotrópica a destilación azeotrópica suficiente para formar Forma I; y opcionalmente recuperando la Forma I.
Una "cantidad suficiente de Forma II" es una cantidad para formar cristales de Forma I en la mezcla de reacción, que pueden recuperarse. Los expertos en la técnica, pueden determinar experimentalmente esta cantidad.
Una "cantidad suficiente de un disolvente adecuado" es una cantidad de disolvente adecuado suficiente para, al menos, disolver parcialmente la Forma II, formando así una mezcla de reacción, y puede determinarse experimentalmente por los expertos en la técnica. Los experimentos descritos a partir de este punto proporcionan ejemplos de cantidades que podrían utilizarse.
Las "condiciones apropiadas" dependen en gran medida del disolvente adecuado seleccionado. Por ejemplo, si las condiciones apropiadas comprenden destilación azeotrópica, se seleccionará un disolvente azeotrópico apropiado.
Un "disolvente adecuado" es un disolvente que al menos parcialmente disuelve la Forma II, y permite la formación de cristales de la Forma I. El disolvente adecuado puede ser un "disolvente azeotrópico apropiado", o como los otros que se describen aquí.
"Mezcla azeotrópica" se refiere a una mezcla líquida de dos o más sustancias que actúan como una única sustancia, en la que el vapor producido por la evaporación parcial del líquido tiene la misma composición que la del líquido. La ebullición constante de la mezcla exhibe un punto de ebullición máximo o mínimo, comparado con el de otras mezclas de la misma sustancia.
La expresión "destilación azeotrópica" se refiere a un tipo de destilación en al que una sustancia se añade a la mezcla que va a separarse, para formar una mezcla azeotrópica con uno o más de los constituyentes de la mezcla original. Típicamente, la mezcla azeotrópica se calienta hasta una temperatura a la que el solvato/agua se elimina de la Forma II. Los azeotropos así formados tendrán puntos de ebullición diferentes del punto de ebullición de la mezcla original.
La expresión "disolvente azeotrópico apropiado", comprende disolventes de tipo cetona tales como acetona, metil-acetato, metil-formato, etil-formato, isopropil-acetato y similares; mezclas de disolventes de tipo cetona y disolventes de éster alifático; disolventes alifáticos C_{5}-C_{8} tales como pentano, hexano y similares; nitrilos alifáticos, tales como acetonitrilo; benceno, tolueno, piridina, etc. Véase por ejemplo Practical Organic Chemistry 3rd ed., John Wiley & Sons, 1956, por ejemplo, páginas 10-11.
Como aquí se utiliza, la expresión "temperatura adecuada" se refiere a la temperatura que permite la cristalización de la Forma I, sin daño sustancial a la Forma I así formada. En la destilación azeotrópica, será el punto de ebullición al que el solvato y/o el agua se eliminan.
En este punto, la Forma I está en forma de un cristal que se ha precipitado, y que puede recuperarse mediante el aislamiento del cristal. Típicamente, esto puede conseguirse filtrando el cristal, o evaporando el disolvente o eliminado de otra manera el disolvente del cristal, o el cristal del disolvente. Secando el disolvente, por ejemplo evaporándolo a temperatura ambiente o después de calentamiento, puede ser también apropiado.
Una característica importante de la Forma I sobre la Forma II es la capacidad de la Forma I de no absorber agua fácilmente de la atmósfera. La presente invención proporciona una forma de Flavopiridol que tiene una ganancia de peso debida al agua en las fracciones de menos del 5%, incluyendo el 4%, el 3%, el 2%, el 1% y menos del 1% (normalmente alrededor de 1-2%), con una Humedad Relativa de alrededor del 75%, o incluso hasta una Humedad Relativa de alrededor del 90% (ganancia de peso de alrededor del 3,5%). La Forma II, como un solvato/hidrato, muestra una lenta pero continua ganancia de peso de alrededor del 4% a través de una Humedad Relativa del 60%. Por encima del 60%, la Forma II muestra una ganancia de peso de alrededor del 15-20%.
Ejemplo 1 Preparación de la Forma I de Flavopiridol
Se pusieron aproximadamente 6 g de Forma II de Flavopiridol en un agitador de 600 ml. Se añadieron lentamente 300 ml de metil-etil-cetona (MEK), con agitación, para obtener una suspensión. La solución se calentó lentamente a 50ºC hasta que estaba grumosa. La temperatura se incrementó hasta alrededor de 73ºC con agitación y adición de 100 ml de disolvente. Cuando la solución comenzó a entrar en ebullición fuerte, comenzó a precipitar y a depositarse en el fondo. La temperatura se incrementó y se monitorizó a 80ºC (punto de ebullición de MEK) durante unos minutos, para obtener precipitado adicional, y después se eliminó y se dejó enfriar hasta alrededor de 55ºC. El volumen final de 325 ml de solución, requirió filtrado a través de un embudo de Buchner, bajo vacío, utilizando filtro de papel Whatman nº 1, hasta que se secó; el resultado fue un polvo amarillo denso y floculante, con trozos. La estructura se confirmó mediante Espectrometría de Masas, Resonancia Nuclear Magnética y Fourier Transform Infra Red y difracción de rayos X en polvo, realizadas en la muestra.
Ejemplo 2 Metodología de Difracción de rayos X en polvo
Los patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) se obtuvieron sobre un difractómetro Scintag XDS 2000 \theta/\theta, que operaba con radiación de cobre a 45 kV y 40 mA, utilizando un detector de silicio Kevex Psi Peltier enfriado. Se utilizaron hendiduras fuente de 2 y 4 mm y hendiduras de detección de 0,5 y 0,3 mm para la recolección de los datos. La muestra obtenida se molió suavemente, utilizando un mortero de ágata durante aproximadamente un minuto, se colocó en un recipiente de muestras de platino, y se niveló utilizando un portaobjetos de microscopio de cristal. Los patrones de poder de difracción de las muestras se obtuvieron desde 2º hasta 42º 2\theta a 1º/minuto. La calibración del XDS 2000 se verifica anualmente utilizando un estándar de poder de silicio.
Ejemplo 3 Cribado higroscópico - Comparación entre la Forma I y la Forma II
Se realizaron análisis de Dynamic Vapor Sorption (DVS) sobre la Forma II contra la Forma I.
Análisis de Dynamic Vapor Sorption (DVS)
La Forma II se estudió a 25ºC utilizando un analizador Surface Measurements Systems Dynamic Vapor Sorption DVS-1. Una muestra en el intervalo de alrededor de 14,8 mg se colocó en un recipiente para muestras de cuarzo tarado, a una humedad de ambiente inicial, con un estado de alrededor de 48% de Humedad Relativa (RH). Se utilizó una tasa de flujo total húmedo/seco de nitrógeno de 200 cc/minuto a lo largo de todo el estudio. Se inició el siguiente programa de ciclo completo: 30 minutos a la RH ambiente inicial, seguida de estados de 0, 20, 40, 60, 80, 90, 95 y 98% de RH, con un tiempo de exposición a cada punto de humedad dependiente de que el dm/dt fuera menor de 0,001% durante 60 minutos. El máximo tiempo permitido en cualquier punto de humedad fue de 24 horas. Para un ciclo completo, la colección de datos se tardó alrededor de 4 días en completar. Después del ciclo completo, la muestra se mantuvo a la misma RH que la HR ambiente inicial.
La Forma I se estudió a 25ºC y 40ºC, utilizando el analizador DVS-1. Los datos se recolectaron a lo largo de dos ciclos completos. Muestras de 10,4 y 16,7 mg se colocaron en recipientes de muestras de cuarzo tarados a una humedad ambiente inicial, con un estado de alrededor de 46% de RH y de 33% de RH, respectivamente. Para este estudio, se utilizó un punto de humedad adicional de 75% de RH. Durante 2 ciclos completos, la recolección de datos tardó alrededor de 7 días a 25ºC y alrededor de 17 días a 40ºC en completarse. Después de completar el estudio de cada uno de los 2 ciclos, las muestras se mantuvieron a la misma RH que la RH ambiente inicial de comienzo.
Los patrones de difracción de rayos X en polvo (XRDP) se tomaron sobre un difractómetro Scintag XDS 2000 \theta/\theta, que operaba con radiación de cobre a 45 kV y 40 mA, utilizando un detector de silicio Kevex Psi Peltier enfriado. Se utilizaron hendiduras de fuente de 2 y 4 mm y hendiduras de detección de 0,5 y 0,3 mm para la recolección de los datos. Las muestras de Forma II se molieron suavemente utilizando un mortero de ágata durante aproximadamente un minuto, se colocaron en un platillo de muestras de platino, y se nivelaron utilizando un portaobjetos de microscopio de cristal. Las muestras tomadas durante o después del ensayo de higroscopicidad no se molieron debido a la limitada cantidad de muestra disponible. En cada caso, los patrones de poder de difracción se escanearon desde 2º hasta 42º 2\theta, a 1º/minuto. La calibración del XDS 2000 se verificó utilizando polvo de Silicio.
Para los experimentos de humedad relativa variable, se utilizó la capacidad mayor del analizador DVS-2 Surface Measurement Systems Dynamic Vapor Sorption. Utilizando una tasa de flujo de 500 cc/minuto, se mantuvo la Forma II en los estados de RH deseados, y se recogieron muestras periódicamente para análisis XRPD. El material no molido se colocó en el platillo de muestras de platino, y se niveló utilizando un portaobjetos de microscopio de cristal antes del análisis, utilizando las condiciones descritas previamente.
La Forma II mostraba una lenta pero continua ganancia de peso a través de una RH del 60% de aproximadamente 4%, y por encima de una humedad relativa de 60% se observaba una ganancia de peso adicional de 15-20%. En contraste, la Forma I mostraba una ganancia de peso aproximada de 1-2% a través de una humedad relativa de alrededor del 75%, más una ganancia de peso adicional estimada de 3,5% a través de una humedad relativa de alrededor del 90%. Por encima de una HR del 90%, se observaba una ganancia de peso de alrededor de 30%. Así, la Forma II podría considerarse higroscópica, mientras que la Forma I podría considerarse higroscópica por encima de una humedad relativa del 75%.
El difracción de rayos X en polvo en la humedad variable mostraba que, según se aumenta la humedad, hay una aparente disminución en la capacidad de cristalizar de la Forma II, y un cambio significativo en el patrón de XRPD, que es presumiblemente debido a la pérdida de etanol. Mientras que la Forma I aparentemente retiene su capacidad de cristalizar hasta que se alcanza una humedad relativa extremadamente alta (por ejemplo, >98%), punto en el que pierde su capacidad de cristalizar y se convierte en amorfa.
Basado en estos resultados, la Forma I tiene propiedades físicas superiores en relación con la Forma II, para utilización como una composición farmacéutica.
Ejemplo 4 Forma II
Se carga un reactor bajo atmósfera de nitrógeno con (-)-cis-1-metil-4R-(2,4,6-trimetoxifenil)-3S-piperidinol y anhídrido acético. Se añade trifluoruro-eterato de boro a una tasa constante mientras se agita y se enfría la solución resultante hasta 8-20ºC. Después de que la adición se ha completado, la mezcla resultante se agita a 20-30ºC durante 3-5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 8-12ºC y se añade agua helada mientras se agita, seguido de la adición de hidróxido sódico acuoso hasta que se obtiene un pH de 10-11. La mezcla se extrae con etil-acetato. Los extractos de etil-acetato se combinan y se concentran en vacío. El residuo se obtiene en metanol y agua. Después se añade hidróxido sódico (solución acuosa alrededor de 50%). La mezcla de reacción se agita a 20-30ºC durante 2-3 horas. La mezcla se evapora bajo presión reducida a \leq 80ºC. El residuo se enfría a 15-20ºC y se lleva a pH 8,5-9,5 utilizando ácido clorhídrico. Un sólido precipita, que se recolecta mediante filtración, se lava con agua desmineralizada y se seca bajo presión reducida para proporcionar ((-)-cis-1-metil-4-(3-acetil-4,6-dimetoxi-2-hidroxi)fenil-3-piperidinol).
Después, el ((-)-cis-1-metil-4-(3-acetil-4,6-dimetoxi-2-hidroxi)fenil-3-piperidinol) se añade poco a poco a una suspensión agitada de tert. butóxido de potasio, en N,N-dimetilformamida seca, a un ritmo tal que la temperatura no exceda los 20ºC. Después de que la adición se ha completado, la mezcla resultante se agita durante una hora a \leq 30ºC. Se añade metil-2-clorobenzoato, a un ritmo tal que la temperatura no exceda 30ºC. La mezcla resultante se agita a 20-30ºC durante 4-6 horas. Se añade agua desmineralizada, seguida de ácido clorhídrico concentrado, hasta que el pH de la mezcla alcanza 6-8. La mezcla se extrae dos veces utilizando cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinan y se concentran bajo presión reducida.
Después de enfriar el aceite que queda hasta \leq 40ºC, se añade ácido clorhídrico concentrado. La mezcla después se agita a \leq 40ºC durante \leq 2 horas o durante la noche si es necesario. Después de enfriar la mezcla de reacción a 15-30ºC, se añaden agua y cloroformo. La mezcla resultante se hace básica, hasta pH 8,5-10,5, utilizando una solución de hidróxido sódico (50%). Las fases se separan. La capa acuosa se extrae después con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se evaporan bajo presión reducida, para proporcionar (-)-cis-2-(2-Clorofenil)-5,7-dimetoxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)-piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona como un aceite, que se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación.
A la (-)-cis-2-(2-Clorofenil)-5,7-dimetoxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)-piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona, se añaden quinolina e hidrocloruro de piridina. La mezcla resultante se calienta a 160-190ºC, mientras se agita. La agitación se continúa mientras la temperatura se mantiene a 160-190ºC durante 2 horas. Después de enfriar la reacción a 90-110ºC. se añade agua. La mezcla resultante se hace básica hasta un pH de 7,5-8,5, utilizando solución saturada de carbonato sódico. Una mezcla de dos veces etanol con una mezcla de etanol y cloroformo. Los extractos combinados se evaporan hasta secarse, para obtener (+)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona cruda, como una goma parda, que se purifica como sigue.
Se añade acetona a la (+)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona cruda. La mezcla resultante se agita a 55-60ºC durante 30-60 minutos, después se enfría a 15-20ºC y se agita durante 1-2 horas. El sólido precipitado se aísla mediante filtración, se lava dos veces con acetona y se seca bajo presión reducida, para proporcionar (+)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona en forma purificada.
La base libre de la etapa previa se suspende en etanol y se acidifica utilizando ácido clorhídrico concentrado a un ritmo tal que la temperatura no exceda 30ºC. Durante este proceso, inicialmente todo el sólido se disuelve, y entonces precipita el hidrocloruro. La suspensión se enfría a 0-10ºC y se agita durante 1 hora mientras se mantiene la temperatura. Los cristales se aíslan mediante filtración y se lavan con etanol frío para proporcionar hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona, crudo.
Se añade etanol al hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona crudo. La mezcla resultante se calienta a 70-79ºC, se agita durante 1 hora mientras se mantiene la temperatura, y después se filtra mientras está todavía caliente. El filtro se enjuaga con etanol caliente. El filtrado se concentra mediante destilación atmosférica, hasta que 60-80% de las sustancias volátiles se ha eliminado. La suspensión restante se enfría entonces a 0-10ºC, mientras que se aisla mediante filtración, y se seca bajo presión reducida para proporcionar hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona, purificado como un sólido amarillo.
Después de que se ha recuperado la Forma I, puede prepararse una composición farmacéutica. Como aquí se utiliza, "composición farmacéutica" significa una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma I, con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" es un agente que no es tóxico, no interfiere con el perfil terapéutico de la Forma I, y es apropiado para el método de administración. La Forma I se administra preferiblemente por vía intravenosa durante un periodo de tiempo para quimioterapia del cáncer. Preferiblemente, la Forma I se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la Forma I puede mezclarse con líquidos iso-osmóticos y de pH controlado, tales como agua, dextrosa/agua o solución salina/agua, para inyección intravenosa en un paciente.
Una "cantidad efectiva" incluye una "cantidad terapéuticamente efectiva", "una cantidad efectiva para inhibir la protein-quinasa", "una cantidad efectiva para inhibir quinasas dependiente de ciclina" y una cantidad efectiva de Forma I para inhibir tumores, y variará según la terapia concomitante y la enfermedad individuales, y otros factores variables. Una cantidad efectiva de Forma I debería ser la misma que de Forma II. Típicamente, la dosis de la Forma I será de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg por día.
El Flavopiridol es útil para tratar un número de condiciones o enfermedades que se benefician de la inhibición de las proteín-quinasas, y más particularmente de las quinasas dependientes de ciclina, como se ha descrito aquí previamente. Se espera que el Flavopiridil sea útil para tratar un amplio intervalo de cánceres, incluyendo, por ejemplo, la leucemia, el mesotelioma y los cánceres de pulmón (de células grandes, de células pequeñas y de células no pequeñas), el colorectal, de mama, de ovario, de próstata, el melanoma, el renal, el de cuerpo uterino y el del sistema nervioso central.

Claims (22)

1. Forma I seudopolimorfa de hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, expresado en términos de espaciamiento "D":
Espacio D- \ring{A} 12,708 4,323 5,594 5,349 3,590,
2. Una Forma I seudopolimorfa de hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, expresado en términos de espaciamiento "D" y de sus intensidades relativas:
Espacio D- \ring{A} Intensidad relativa 12,708 Fuerte 4,323 Fuerte 5,594 Fuerte 5,349 Media 3,590 Media 3,366 Media 4,209 Media 3,395 Media 3,438 Media 4,839 Media
3. Una Forma I seudopolimorfa de hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, expresado en términos de espaciamiento "D" y de porcentaje de sus intensidades relativas:
Espacio D- \ring{A} % de Intensidad relativa 12,708 100 4,323 75,9 5,594 58,5 5,349 49,5 3,590 46,6 3,366 42,0 4,209 40,7 3,395 39,5 3,438 38,8 4,839 37,1
4. Una Forma I seudopolimorfa de hidrocloruro de (-)-cis-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-[4R-(3S-hidroxi-1-metil)piperidinil]-4H-1-benzopirán-4-ona, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se define en la Tabla 1:
TABLA 1
3 
\vskip1.000000\baselineskip
5. La Forma I de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en la que la Forma I está esencialmente libre de Forma II.
6. La Forma I de las reivindicaciones 1,2 ,3 ó 4, en la que la Forma I está esencialmente libre de Forma II y de otras formas de Flavopiridol.
7. La Forma I de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en la que la Forma II y otras formas de Flavopiridol están presentes en menos del 4%.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma I de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma I de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que está esencialmente libre de Forma II, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma I de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que está esencialmente libre de Forma II y de otras formas de Flavopiridol, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de una Forma I según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, para la preparación de una medicina para tratar cáncer.
12. Uso de una Forma I según la reivindicación 11, en la que la Forma I está exenta de Forma II u otras formas de Flavopiridol.
13. Uso de una Forma I según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, para la preparación de una medicina para inhibir proteínas quinasa.
14. Uso de una Forma I según la reivindicación 13, en la que la Forma I está exenta de Forma II u otras formas de Flavopiridol
15. Uso de una Forma I según las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, para la preparación de una medicina para inhibir quinasas dependientes de ciclina.
16. Uso de una Forma I según la reivindicación 15, en la que la Forma I está exenta de Forma II u otras formas de Flavopiridol.
17. Un método de preparar la Forma I de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que comprende:
a)
combinar una cantidad suficiente de Forma II con una cantidad suficiente de un disolvente azeotrópico apropiado, formando así una mezcla azeotrópica;
b)
someter la mezcla azeotrópica a destilación azeotrópica suficiente para formar la Forma I; y
c)
opcionalmente recuperar la Forma I.
18. El método de la reivindicación 17, en el que el disolvente es un disolvente de tipo cetona.
19. El método de la reivindicación 17, en el que el disolvente es metil-etil-cetona.
20. El método de la reivindicación 17, en el que la Forma I cristalizada se recupera filtrando la Forma I.
21. El método de la reivindicación 17, en el que la temperatura de la destilación azeotrópica es aproximadamente 73ºC a aproximadamente 80ºC.
22. La Forma I de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, para usar como un compuesto farmacéuticamente activo.
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