BR112021008323A2

BR112021008323A2 - sulfonamida substituída com trifluorometil como inibidor seletivo de bcl-2

Info

Publication number: BR112021008323A2
Application number: BR112021008323-5A
Authority: BR
Inventors: Fei Liu; Yiyan Yao; Xujing Tang; Wei Shi; Hongying Zhang; Yang Li; Song TANG; Limin Liu; Yizhong ZHU; Ling Yang; Hongmei Gu; WeiWei FENG; Bin Wang; Hongjiang Xu; Jinan Wang; Xiquan Zhang; Shanchun Wang; Yanlong LIU; Jianqing Zhang
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd
Priority date: 2018-10-29
Filing date: 2019-10-29
Publication date: 2021-08-03
Also published as: KR20210086680A; IL282632A; CA3117849A1; PH12021550958A1; IL282632B2; AU2019372640B2; CN112888687A; JP7473545B2; IL282632B1; EP3858832A1; CN116199686A; SG11202104322YA; AU2019372640A1; MX2021004856A; EP3858832A4; WO2020088442A1; JP2022506442A; US20220002290A1; CN112888687B

Abstract

SULFONAMIDA SUBSTITUÍDA COM TRIFLUOROMETIL COMO INIBIDOR SELETIVO DE BCL-2. É divulgado um inibidor seletivo de BCL-2 sulfonamida substituída por trifluorometil, em particular divulgado é um composto de fórmula I, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um método de preparação para esse fim e uma composição farmacêutica do mesmo. Também são divulgados os usos do referido composto e de uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo para o tratamento de doenças relacionadas com BCL-2 antiapoptóticas, tais como câncer.

Description

“SULFONAMIDA SUBSTITUÍDA COM TRIFLUOROMETIL COMO INIBIDOR SELETIVO DE BCL-2” Referência cruzada para pedidos relacionados

[001] O presente pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido de Patente Chinês nº 201811268572.2 depositado na Administração Nacional de Propriedade Intelectual da China em 29 de outubro de 2018, o Pedido de Patente Chinesa nº 201910249783.X depositado na Administração Nacional de Propriedade Intelectual da China em 29 de março, 2019, e o Pedido de Patente Chinesa nº

201910933513.0 depositado na Administração Nacional de Propriedade Intelectual da China em 29 de setembro de 2019, o conteúdo de cada um dos quais é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[002] O presente pedido se refere aos compostos que inibem seletivamente a proteína antiapoptótica BCL-2, um método para a preparação dos mesmos, uma composição farmacêutica contendo os mesmos e o uso dos mesmos no tratamento de uma doença relacionada à proteína antiapoptótica BCL-2, por exemplo, câncer.

FUNDAMENTOS

[003] As proteínas BCL-2 são classificadas em três famílias: Família BCL-2 (incluindo membros como BCL-2 e BCL-XL), família BAX e família apenas BH3. Entre estas, a família BCL-2 desempenha um papel antiapoptótico, enquanto os membros das outras duas famílias desempenham um papel pró-apoptótico.

[004] Proteínas antiapoptóticas da família BCL-2 estão associadas a muitas doenças e estão sendo investigadas como potenciais alvos de fármacos terapêuticos. Esses alvos para terapia intervencionista incluem, por exemplo, proteínas BCL-2 e BCL-XL da família BCL-2, etc. Recentemente, inibidores para proteínas da família BCL-2 foram relatados em WO2012071374, WO2010138588 e WO2010065865. Embora inibidores que se ligam a uma proteína alvo com alta afinidade sejam nela introduzidos, a afinidade de ligação dos compostos é apenas um dos muitos parâmetros a serem considerados. Um dos objetivos é produzir um composto que se ligue preferencialmente, ou seja, tenha seletividade para uma proteína em relação a outra. Para mostrar esta seletividade, é bem conhecido que o composto exibe alta afinidade de ligação para uma proteína específica e menor afinidade de ligação para outra.

[005] Os inibidores de BCL-2 divulgados são menos seletivos para as proteínas BCL-XL e BCL-2 antiapoptóticas e, portanto, têm maior probabilidade de causar efeitos colaterais. Estes são caracterizados por inibir a proteína BCL-XL antiapoptótica e causar efeitos colaterais, como trombocitopenia.

[006] O presente pedido inclui uma série de compostos que apresentam maior seletividade para proteínas antiapoptóticas BCL-2 e BCL-XL, e também têm melhor desempenho na inibição da atividade da proteína antiapoptótica BCL-2. Entretanto, esses compostos apresentam melhor estabilidade de microssomas hepáticos e parâmetros farmacocinéticos otimizados, apresentando melhor perspectiva de drogabilidade.

SUMÁRIO

[007] Em um aspecto, o pedido de prevenção se refere a um composto de fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

em que, R1 é selecionado a partir de halogênio; R2 é selecionado a partir de -C0-6 aquileno-R3; R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em heterocicloaquil de 3 a 6 membros, C3-6 cicloaquil, -CORa, -SO2Rb, -COOC1-6 aquil, e C1-6 aquil opcionalmente substituído com halogênio; e Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, heterocicloaquil de 3 a 6 membros, C3-6 cicloaquil e C1-6 aquil, em que o C1-6 aquil é opcionalmente substituído com halogênio, -CN, -N(C1-6 aquil)2, -NHC1-6 aquil ou -OC1-6 aquil.

[008] Em algumas modalidades, o fragmento estrutural é selecionado a partir de . Em algumas modalidades, o fragmento estrutural é selecionado a partir do grupo que consiste em e .

Em algumas modalidades, o fragmento estrutural é selecionado a partir de .

[009] Em algumas modalidades, o fragmento estrutural é selecionado a partir de .

[010] Em algumas modalidades, o fragmento estrutural é selecionado a partir do grupo que consiste em e .

[011] Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor e cloro. Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir de cloro.

[012] Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em -R3 e -C1-6 aquileno-R3. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de -C1-4 aquileno-R3.

[013] Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de -(CH2)n-R3, wherein n is 0, 1, 2, 3 ou 4; ou n is 1, 2 ou 3; ou n is 1 ou 2.

[014] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos no átomo N do anel.

[015] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em heterocicloaquil de 3 a 6 membros, C3-6 cicloaquil, -CORa, -SO2Rb, e C1-6 aquil opcionalmente substituído com halogênio.

[016] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em heterocicloaquil de 3 a 6 membros, -CORa, -SO2Rb, -COOC1-6 aquil, e C1-6 aquil opcionalmente substituído com halogênio.

[017] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em heterocicloaquil de 3 a 6 membros, -CORa, -SO2Rb, e C1-6 aquil opcionalmente substituído com halogênio.

[018] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em - CORa, -SO2Rb, -COOC1-6 aquil, e C1-6 aquil opcionalmente substituído com halogênio.

[019] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em - CORa, -SO2Rb, e C1-6 aquil opcionalmente substituído com halogênio.

[020] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com heterocicloaquil de 3 a 6 membros.

[021] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -CORa.

[022] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -SO2Rb.

[023] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -COOC1-6 aquil. Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -COOC1-4 aquil.

[024] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com C1-6 aquil, em que o C1-6 aquil é opcionalmente substituído com halogênio; em algumas modalidades, o C1-6 aquil é opcionalmente substituído com flúor. Em algumas modalidades, o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com metil, etil, metil substituído com flúor, ou etil substituído com flúor.

[025] Em algumas modalidades, Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, heterocicloaquil de 3 a 6 membros, C3-6 cicloaquil e C1-4 aquil, em que o C1-4 aquil é opcionalmente substituído com halogênio, -CN, -N(C1-4 aquil)2, -NHC1-4 aquil ou -OC1-4 aquil. Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H, heterocicloaquil de 3 a 6 membros, C3-6 cicloaquil e C1-4 aquil, em que o C1-4 aquil é opcionalmente substituído com halogênio, -CN, -N(C1-4 aquil)2 ou -OC1-4 aquil. Em algumas modalidades, Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em heterocicloaquil de 3 a 6 membros, C3- 6 cicloaquil e C1-4 aquil, em que o C1-4 aquil é opcionalmente substituído com halogênio ou -CN.

[026] Em algumas modalidades, Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, isopropil, tert-butil, ciclopropil, ciclobutil e monooxaciclobutil, em que o metil ou etil é opcionalmente substituído com flúor, -CN, -OCH3 ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, isopropil, tert-butil, ciclopropil e monooxaciclobutil, em que o metil é opcionalmente substituído com flúor, -CN, -OCH3 ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades, Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, ciclopropil, ciclobutil e monooxaciclobutil, em que o metil ou etil é opcionalmente substituído com flúor.

[027] Em algumas modalidades, Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, isopropil, tert-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2N(CH3)2, ciclopropil, ciclobutil e monooxaciclobutil. Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, isopropil, tert-butil, trifluorometil, -CH2OCH3, -CH2CN, - CH2N(CH3)2, ciclopropil e monooxaciclobutil. Em algumas modalidades, Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, trifluorometil, pentafluoroetil,

ciclopropil, ciclobutil e monooxaciclobutil.

[028] Em algumas modalidades, Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, C3-6 cicloaquil e C1-4 aquil, em que o C1-4 aquil é opcionalmente substituído com halogênio, -CN, -N(C1-4 aquil)2, -NHC1-4 aquil ou -OC1-4 aquil. Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C3-6 cicloaquil e C1-4 aquil, em que o C1-4 aquil é opcionalmente substituído com halogênio, -CN, -N(C1-4 aquil)2 ou -OC1-4 aquil. Em algumas modalidades, Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-6 cicloaquil e C1- 4 aquil, em que o C1-4 aquil é opcionalmente substituído com halogênio ou -CN.

[029] Em algumas modalidades, Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, isopropil, tert-butil, ciclopropil e ciclobutil, em que o metil ou etil é opcionalmente substituído com flúor, -CN, -OCH3 ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, isopropil, tert-butil e ciclopropil, em que o metil é opcionalmente substituído com flúor, -CN, -OCH3 ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades, Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, ciclopropil e ciclobutil, em que o metil é opcionalmente substituído com flúor.

[030] Em algumas modalidades, Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, isopropil, tert-butil, trifluorometil, - CH2OCH3, -CH2CN, -CH2N(CH3)2, ciclopropil e ciclobutil. Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metil, isopropil, tert-butil, trifluorometil, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2N(CH3)2 e ciclopropil. Em algumas modalidades, Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, trifluorometil, ciclopropil e ciclobutil.

[031] Em algumas modalidades, Ra ou Rb é cada um independentemente selecionado a partir de C1-4 aquil opcionalmente substituído com -OC1-4 aquil.

[032] Em algumas modalidades, Ra ou Rb é cada um, independentemente,

selecionado do grupo que consiste em metil, isopropil e -CH2OCH3.

[033] Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir de C1-4 aquil opcionalmente substituído com -OC1-4 aquil.

[034] Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em metil, isopropil e -CH2OCH3.

[035] Em algumas modalidades, Rb é selecionado a partir de C1-4 aquil.

[036] Em algumas modalidades, Rb é selecionado a partir de metil.

[037] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -C(O)H, -COCH3, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COCF3, -COCH2CN, - COCH2OCH3, -COCH2N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CF3, -SO2C2F5, metil, etil, -CF3, -CH2CH2F, -C2F5, tetrahidropirano, monooxaciclobutano, -SO2-ciclopropano, - CO-ciclopropano, -CO-monooxaciclobutano, -SO2-monooxaciclobutano, -SO2- ciclobutano, -COOCH2CH3 ou -COOCH3. Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -COCH3, -COCH(CH3)2, -COCH2OCH3, - SO2CH3, metil, etil ou -CH2CH2F.

[038] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -C(O)H, -COC(CH3)3, -COCF3, -COCH2CN, -COCH2N(CH3)2, - SO2CH2CH3, -SO2CF3, -SO2C2F5, -CF3, -C2F5, tetrahidropirano, monooxaciclobutano, -SO2-ciclopropano, -CO-ciclopropano, -CO-monooxaciclobutano, -SO2- monooxaciclobutano ou -SO2-ciclobutano.

[039] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -COOCH2CH3 ou -COOCH3.

[040] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -C(O)H, -COCH3, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COCF3, -COCH2CN, - COCH2OCH3, -COCH2N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CF3, metil, etil, - CH2CH2F, tetrahidropirano, -SO2-ciclopropano, -CO-ciclopropano ou -SO2-ciclobutano.

[041] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -C(O)H, -COC(CH3)3, -COCF3, -COCH2CN, -COCH2N(CH3)2, - SO2CH2CH3, -SO2CF3, -SO2C2F5, -CF3, -C2F5, tetrahidropirano, -SO2-ciclopropano, - CO-ciclopropano ou -SO2-ciclobutano.

[042] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidropirano, piperidina, morfolina e dioxano, em que o tetrahidropirano, piperidina, morfolina ou dioxano é opcionalmente substituído com - C(O)H, -COCH3, -COCH2OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CO-ciclopropano, - COCH2CN, -COCF3, -COCH2N(CH3)2 ou metil.

[043] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidropirano, piperidina, morfolina e dioxano, em que o tetrahidropirano, piperidina, morfolina ou dioxano é opcionalmente substituído com - COCH3, -COCH(CH3)2, -COCH2OCH3, -SO2CH3, metil, etil ou -CH2CH2F.

[044] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidropirano, piperidina, morfolina e dioxano, em que o tetrahidropirano, piperidina, morfolina ou dioxano é opcionalmente substituído com - COOCH2CH3 ou -COOCH3.

[045] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidropirano e dioxano.

[046] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de dioxano.

[047] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em piperidina e morfolina, em que a piperidina ou morfolina é opcionalmente substituída com -C(O)H, -COCH3, -COCH2OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CO- ciclopropano, -COCH2CN, -COCF3, -COCH2N(CH3)2 ou metil. Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em piperidina e morfolina, em que a piperidina ou morfolina é opcionalmente substituída com -COCH3, -COCH(CH3)2, -COCH2OCH3, -SO2CH3, metil, etil ou -CH2CH2F.

[048] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em piperidina e morfolina, em que a piperidina ou morfolina é opcionalmente substituída com -COOCH2CH3 ou -COOCH3.

[049] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , ,

O

N , , , , , , O CF3 , , , , , , , , , , , , , , , O , , , ,

O N , , , , , O , , , ,

, e .

[050] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , , e .

[051] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , ,

O

N , , , , , , O CF3 , , , , , , , , , , , O , , , , , , e .

[052] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em e .

[053] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , ,

O

N , O , , , O CF3 , , , e .

[054] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , , O e .

[055] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , e .

[056] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , ,

O N S O O , , , , , , , O , O N

O , , , , , , , , , , e .

[057] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em e .

[058] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , , e .

[059] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , e . Em algumas modalidades, o heteroátomo no heterocicloaquil de 5 a 6 membros é selecionado a partir do grupo que consiste em N e O, e o número de heteroátomo é 1 ou 2.

[060] Em algumas modalidades, o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é selecionado a partir do grupo que consiste em dioxanil, morfolinil, tetrahidropiranil, piperidinil e tetrahidrofuranil.

[061] Em algumas modalidades, o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é selecionado a partir de heterocicloaquil de 6 membros.

[062] Em algumas modalidades, o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é selecionado a partir do grupo que consiste em dioxanil, morfolinil, tetrahidropiranil e piperidinil.

[063] Em algumas modalidades, o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é selecionado a partir de dioxanil.

[064] Em algumas modalidades, o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é selecionado a partir de morfolinil.

[065] Em algumas modalidades, o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é selecionado a partir de tetrahidropiranil.

[066] Em algumas modalidades, o heteroátomo no heterocicloaquil de 3 a 6 membros é selecionado a partir do grupo que consiste em N e O, e o número de heteroátomo é 1 ou 2. Em algumas modalidades, o heteroátomo no heterocicloaquil de 3 a 6 membros é selecionado a partir de O, e o número de heteroátomo é 1 ou 2. Em algumas modalidades, o heterocicloaquil de 3 a 6 membros é selecionado a partir de heterocicloaquil de 4 a 6 membros. Em algumas modalidades, o heterocicloaquil de 3 a 6 membros é selecionado a partir do grupo que consiste em heterocicloaquil de 4 membros e heterocicloaquil de 6 membros.

[067] Em algumas modalidades, o heterocicloaquil de 3 a 6 membros é selecionado a partir do grupo que consiste em monooxaciclobutil, tetrahidrofuranil e tetrahidropiranil.

[068] Em algumas modalidades, o C3-6 cicloaquil é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropil, ciclobutil e ciclopentil. Em algumas modalidades, o C3-6 cicloaquil é selecionado a partir de C3-4 cicloaquil.

[069] Em outro aspecto, o presente pedido se refere a um composto de fórmula II, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R2 é definido como o mesmo como no composto da fórmula I.

[070] O presente pedido se refere a um composto de uma fórmula selecionada a partir do grupo que consiste nas seguintes fórmulas, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

O H O2N S

N O O H

N O O2N S

O O O O HN O N N N H H N N N O H O N N N

F CF3 Cl CF3

O H

N O O2N S

O O O N H N N N H N O

N Cl CF3

; ou um composto da seguinte fórmula, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

, em que R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:

O H N N O H O NH N O

[071] O presente pedido se refere a um composto de uma fórmula selecionada a partir do grupo que consiste nas seguintes fórmulas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

O H

N O O2N S

O O HN N N H N O

N CF3 Cl

O H

N O O2 N S

O O HN N N H N O N

F CF3

O H O H

N O N O O2N S O2 N S

O O O O O O N N H N H N N N N H N H N N O O

N N Cl CF3 Cl CF3

O H

N O O2N S

O O O N H N N N H N S O O

N Cl CF3

O H

N O O2N S

O O NH N N H N

N N Cl CF3

O H

N O O2N S

O O HN N N H N N

N Cl CF3

O H

N O O2N S

O O NH N N H N O N N

O Cl CF3 ; ou um composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

, em que R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:

HN N O N HN N O N HN N O N O N H

N C2F5

O N O H H N N N S O O O H O H N N O H O H N N O H HN O N O O O N H N O CN HN O N H N O O N O CN O O O O O NH NH NH NH N N N N O O O O O NH N O

[072] Em outro aspecto, o presente pedido se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula I, o composto de fórmula II ou um composto específico, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui divulgado. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica aqui divulgada compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[073] Em outro aspecto, o presente pedido descreve um método para o tratamento de uma doença relacionada à proteína antiapoptótica BCL-2 em um mamífero, compreendendo a administração a um mamífero (de preferência um humano) em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I, o composto de fórmula II ou um composto específico, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica do mesmo.

[074] Em outro aspecto, o presente pedido descreve o uso do composto de fórmula I, o composto de fórmula II ou um composto específico, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica do mesmo na preparação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença relacionada à proteína BCL-2 anti-apoptótica.

[075] Em outro aspecto, o presente pedido descreve o uso do composto de fórmula I, o composto de fórmula II ou um composto específico, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica do mesmo na prevenção ou tratamento de uma doença relacionada à proteína antiapoptótica BCL-2.

[076] Em outro aspecto, o presente pedido descreve o composto de fórmula I, o composto de fórmula II ou um composto específico, o estereoisômero do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica do mesmo para uso na prevenção ou tratamento de uma doença relacionada à proteína antiapoptótica BCL-2.

[077] A doença relacionada à proteína antiapoptótica BCL-2 é selecionada a partir do câncer. O câncer é selecionado a partir de leucemia linfocítica aguda. Definições

[078] Salvo indicação em contrário, os seguintes termos usados no presente pedido terão os seguintes significados. Um termo específico, a menos que definido de outra forma especificamente, não deve ser considerado incerto ou obscuro, mas interpretado de acordo com seu significado comum na área. Quando se refere a um nome comercial, pretende-se que se refira ao seu produto comercial correspondente ou ao seu ingrediente ativo.

[079] O termo “substituído” significa que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio em um átomo específico são substituídos com substituintes, desde que a valência do átomo específico seja normal e o composto resultante seja estável. Quando o substituinte é oxo (ou seja, = O), isso significa que dois átomos de hidrogênio estão substituídos e oxo não está disponível em um grupo aromático.

[080] Os termos “opcional” ou “opcionalmente” significam que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, mas não necessariamente, ocorrer. A descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que o evento ou circunstância não ocorre. Por exemplo, um etil sendo “opcionalmente” substituído com halogênio significa que o etil pode ser não substituído(-CH2CH3), monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F), polissubstituído (por exemplo, -CHFCH2F, -CH2CHF2 e semelhantes) ou totalmente substituído (-CF2CF3). Será entendido por aqueles técnicos especialistas no assunto que para qualquer grupo compreendendo um ou mais substituintes, nenhum padrão de substituição ou substituição que seja espacialmente impossível de existir ou que não possa ser sintetizado será introduzido.

[081] Cm-n usado aqui significa que a fração tem um número inteiro de átomos de carbono no intervalo dado. Por exemplo, “C1-6” significa que o grupo pode ter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono.

[082] O termo “halo” ou “halogênio” se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.

[083] O termo “aquil” se refere a um radical hidrocarboneto com uma fórmula geral de CnH2n+1. O aquil pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, o termo “C1-6 aquil” se refere a aquil contendo 1-6 átomos de carbono (por exemplo, metil, etil, n- propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3- metilbutil, neopentil, hexyl, 2-metilpentil, etc.). As frações aquil (nomeadamente aquil) de alcoxi, aquilamino, diaquilamino, aquilsulfonil e aquiltio são definidas de forma semelhante como acima. Para outro exemplo, o termo “C1-4 aquil” se refere ao alquil contendo 1-4 átomos de carbono (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, etc.).

[084] O termo “aquileno” se refere a um grupo divalente formado pela remoção de 1 hidrogênio em qualquer posição do aquil. Por exemplo, exemplos não limitantes do termo “C0-6 aquileno” incluem, mas não estão limitados a, metileno, etilideno, metilmetileno, dimetilmetileno, 1,3-propilideno e semelhantes. C0 representa uma ligação.

[085] O termo “cicloaquil” se refere a um anel de carbono que está totalmente saturado e pode existir como uma estrutura monocíclica, cíclica em ponte ou espiro. A menos que especificado de outra forma, o anel de carbono é geralmente um anel de 3-10 membros. Exemplos não limitantes de cicloaquil incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, norbornil(biciclo[2.2.1]heptil), biciclo[2.2.2]octil, adamantil e semelhantes.

[086] O termo “heterocicloaquil” se refere a um grupo cíclico que está totalmente saturado e pode existir como uma estrutura monocíclica, cíclica em ponte ou espiro. A menos que especificado de outra forma, o heterociclil é geralmente um anel de 3 a 7 membros contendo 1 a 3 heteroátomos (preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos) independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio. Exemplos de heterocicloaquil de 3 membros incluem, mas não estão limitados a, oxiranil, tiiranil e aziranil. Exemplos não limitantes de heterocicloaquil de 4 membros incluem, mas não estão limitados a, azetidinil, oxetanil e tietanil. Exemplos de heterocicloaquil de 5 membros incluem, mas não estão limitados a tetra-hidrofuranil, tetra-hidrotienil, pirrolidinil, isoxazolidinil, oxazolidinil, isotiazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil e tetra-hidropirazolil. Exemplos de heterocicloaquil de 6 membros incluem, mas não estão limitados a piperidinil, tetra- hidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, morfolinil, piperazinil, 1,4-oxatianil, 1,4-dioxanil, tiomorfolinil, 1,3-ditianil e 1,4-ditianil. Exemplos de heterocicloaquil de 7 membros incluem, mas não estão limitados a azacicloheptanil, oxacicloheptanil e tiocicloheptanil. De modo preferencial, o heterocicloaquil é um heterocicloaquil monocíclico com 5 ou 6 átomos no anel.

[087] O termo “tratar” ou “tratamento” significa administrar o composto ou formulação aqui divulgado para prevenir, melhorar ou eliminar uma doença ou um ou mais sintomas associados à doença e inclui: (i) prevenir a ocorrência de uma doença ou estado de doença em um mamífero, particularmente quando tal mamífero está predisposto ao estado de doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo esta; (ii) inibir uma doença ou estado de doença, ou seja, interromper seu desenvolvimento; e (iii) aliviar uma doença ou estado de doença, ou seja, causar sua regressão.

[088] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade do composto aqui divulgado para (i) tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio específico; (ii) aliviar, melhorar ou eliminar um ou mais sintomas de uma doença, condição ou distúrbio específico, ou (iii) prevenir ou retardar o início de um ou mais sintomas de uma doença, condição ou distúrbio específico aqui descrito. A quantidade do composto divulgado neste documento que é considerada como a “quantidade terapeuticamente eficaz” varia de acordo com o composto, o estado da doença e sua gravidade, o regime de administração e a idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por aqueles técnicos especialistas no assunto de acordo com seus conhecimentos e a presente divulgação.

[089] O termo “farmaceuticamente aceitável”, significa que aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem são, dentro do escopo de um critério médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de um ser humano e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação benefício/risco razoável.

[090] Um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, pode ser um sal de metal, um sal de amônio, um sal formado com uma base orgânica, um sal formado com um ácido inorgânico, um sal formado com um ácido orgânico, um sal formado com um ácido básico ou ácido aminoácido e semelhantes.

[091] O termo “composição farmacêutica” se refere a uma mistura que consiste em um ou mais dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos aqui divulgados e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica destina-se a facilitar a administração do composto a uma entidade orgânica.

[092] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere aos excipientes que não têm um efeito irritante significativo em uma entidade orgânica e não prejudicam a atividade biológica e as propriedades do composto ativo. Excipientes adequados são bem conhecidos dos técnicos especialistas no assunto, por exemplo, carboidrato, cera, polímeros solúveis em água e/ou que incham em água, material hidrofílico ou hidrofóbico, gelatina, óleo, solvente ou água.

[093] A palavra “compreender” e suas variações, tais como “compreende” ou “compreendendo”, serão entendidas em um sentido aberto e não exclusivo, isto é, “incluindo, mas não se limitando a”.

[094] Os compostos e intermediários aqui divulgados também podem existir em diferentes formas tautoméricas e todas essas formas estão incluídas no escopo do presente pedido. O termo “tautômero” ou “forma tautomérica” se refere aos isômeros estruturais de diferentes energias que podem se interconverter por meio de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, um tautômero de próton (também referido como tautômero prototrópico) inclui a interconversão via transferência de prótons, como a isomerização de ceto-enol e isomerização de imina-enamina. Um exemplo específico de um tautômero de próton é uma fração de imidazol onde um próton pode ser transferido entre dois nitrogênios do anel. Um tautômero de valência inclui a interconversão via recombinação de alguns elétrons de ligação.

[095] O presente pedido também compreende compostos marcados isotopicamente que são idênticos aos citados neste documento, mas têm um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos aqui divulgados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I e 36Cl.

[096] Certos compostos marcados isotopicamente aqui divulgados (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) podem ser usados para analisar compostos e/ou distribuição de substrato no tecido. Isótopos tritiados (ou seja, 3H) e carbono-14 (ou seja, 14C) são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Isótopos emissores de pósitrons, como 15O, 13N, 11C, e 18F podem ser usados em estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para determinar a ocupação do substrato. Os compostos marcados isotopicamente aqui divulgados podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos aos divulgados nos esquemas e/ou exemplos abaixo, enquanto substituindo um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente.

[097] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, como o deutério (ou seja, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidade de dosagem reduzida) resultantes de maior estabilidade metabólica e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias em que a substituição de deutério pode ser parcial ou completa, em que a substituição parcial de deutério se refere à substituição de pelo menos um hidrogênio por pelo menos um deutério.

[098] O composto aqui divulgado pode ser assimétrico, por exemplo, tem um ou mais estereoisômeros. Salvo indicação em contrário, todos os estereoisômeros estão incluídos no presente pedido, tais como enantiômeros e diastereoisômeros. O composto contendo átomos de carbono assimétricos aqui divulgado pode ser separado em uma forma opticamente pura ou em uma forma racêmica. A forma opticamente pura pode ser separada de uma mistura racêmica ou pode ser sintetizada usando uma matéria-prima quiral ou um reagente quiral.

[099] A composição farmacêutica divulgada neste documento pode ser preparada pela combinação do composto divulgado neste documento com um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado e pode ser formulada, por exemplo, em uma formulação sólida, semissólida, líquida ou gasosa, como comprimido, pílula, cápsula, pó, grânulo, pomada, emulsão, suspensão, supositório, injeção, inalante, gel, microesfera, aerossol e semelhantes.

[0100] As vias típicas de administração do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou da composição farmacêutica do mesmo aqui divulgadas incluem, mas não estão limitadas a oral, retal, local, inalação, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, administração subcutânea e intravenosa.

[0101] A composição farmacêutica aqui divulgada pode ser fabricada por métodos bem conhecidos na técnica, tais como por mistura convencional, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, liofilização e semelhantes.

[0102] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma oral. Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada misturando os compostos ativos com excipientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Estes excipientes permitem que os compostos aqui divulgados sejam formulados em comprimidos, pílulas, pastilhas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, pastas, suspensões e semelhantes para administração oral a um paciente.

[0103] Uma composição oral sólida pode ser preparada por mistura convencional, enchimento ou compressão. Por exemplo, pode ser obtido pelo seguinte método: mistura dos compostos ativos com excipientes sólidos,

opcionalmente trituração da mistura resultante, adição de excipientes adequados adicionais se desejado e processamento da mistura em grânulos para obter as partes centrais dos comprimidos ou drágeas. Os excipientes adequados incluem, mas não estão limitados a: aglutinantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, adoçantes ou agentes aromatizantes e semelhantes.

[0104] As composições farmacêuticas também podem ser adequadas para administração parenteral, tais como soluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados em formas de dosagem unitária adequadas.

[0105] Em todos os métodos de administração do composto de fórmula I aqui descritos, a dosagem diária administrada é de 0,01 mg/kg a 200 mg/kg de peso corporal, dada em dosagens individuais ou separadas.

[0106] Os compostos divulgados neste documento podem ser preparados por uma variedade de métodos sintéticos bem conhecidos pelos técnicos especialistas no assunto, incluindo as modalidades específicas listadas abaixo, modalidades formadas por combinações dos mesmos com outros métodos sintéticos químicos e seus equivalentes conhecidos pelos técnicos especialistas no assunto. As modalidades preferenciais incluem, mas não estão limitadas aos exemplos aqui divulgados. As reações químicas das modalidades aqui divulgadas são realizadas em um solvente adequado que deve ser adequado para as mudanças químicas no presente pedido e os reagentes e materiais necessários para o mesmo. A fim de adquirir os compostos divulgados neste documento, às vezes é necessário para um técnico especialista no assunto modificar ou selecionar um procedimento de síntese ou um esquema de reação com base nas modalidades existentes.

[0107] Uma consideração importante no planejamento da rota de síntese na técnica é a seleção de grupos de proteção adequados para grupos funcionais reativos (por exemplo, hidroxil no presente pedido). Por exemplo, pode ser feita referência a Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed.) Hoboken, New Jersey:

John Wiley & Sons, Inc.

[0108] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I divulgado neste documento pode ser preparado por um técnico especialista no assunto de síntese orgânica através das seguintes rotas: Rota 1:

[0109] Rota 2: ;

.

[0110] Nas rotas acima, R1, R2 ou é definido como acima; X é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos de saída, preferencialmente flúor, cloro, bromo e iodo; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 aquil e C1-4 aquil, de modo preferencial tert-butil, metil e etil; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em amino grupos de proteção , de modo preferencial Boc e benziloxicarbonil (Cbz); e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos de proteção de amino, de modo preferencial grupos de proteção de silano, e de modo mais preferencial grupos de proteção de tert-butildimetilsilil (TBS) e tert-butildifenilsilil (TBDPS), ou trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES) e triisopropilsilil (TIPS).

[0111] O presente pedido também fornece um método para a preparação de um composto de fórmula A-4, compreendendo:

, em que R1 ou é definido como acima; X é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos de saída, de modo preferencial flúor, cloro, bromo e iodo; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 aquil e C1-4 aquil, de modo preferencial tert-butil, metil e etil; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos de proteção de amino, de modo preferencial grupos de proteção de silano, e de modo mais preferencial, grupos de proteção de tert-butildimetilsilil (TBS) e tert-butildifenilsilil (TBDPS), ou trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES) e triisopropilsilil (TIPS).

[0112] O presente pedido também fornece um método para a preparação de um composto de fórmula A-3, compreendendo: em que R1 ou é definido como acima, e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos de proteção de amino, de modo preferencial Boc e benziloxicarbonil (Cbz).

[0113] O presente pedido também fornece um método para a preparação de um composto de fórmula A-2, compreendendo:

R5

N CHO

N HN N R5 CF3 CF3 R1 A-1 R1 A-2 em que R1 ou é definido como acima, e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos de proteção de amino, de modo preferencial Boc e benziloxicarbonil (Cbz).

[0114] O presente pedido ainda fornece um método para preparar um composto de fórmula A-5, compreendendo: COOR4 COOH

O O N N N N

H N R6 N

N N CF3 CF3 R1 R1 A-4 A-5 em que R1 ou é definido como acima; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 aquil e C1-4 aquil, de modo preferencial tert-butil, metil e etil; e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos de proteção de amino, de modo preferencial grupos de proteção de silano, e de modo mais preferencial grupos de proteção de tert-butildimetilsilil (TBS) e tert-butildifenilsilil (TBDPS), ou trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES) e triisopropilsilil (TIPS).

[0115] O presente pedido também fornece um método para preparar um composto de fórmula I, compreendendo:

em que R1, R2 ou é definido como acima.

[0116] O presente pedido também fornece compostos intermediários das seguintes fórmulas ou sais dos mesmos: , , ou , em que R1 ou é definido como acima; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 aquil e C1-4 aquil, de modo preferencial tert-butil, metil e etil; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos de proteção de amino, de modo preferencial Boc e benziloxicarbonil (Cbz); e R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em grupos de proteção de amino, de modo preferencial grupos de proteção de silano, e de modo mais preferencial grupos de proteção tert-butildimetilsilil (TBS) e tert-butildifenilsilil (TBDPS) ou trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES) e triisopropilsilil (TIPS). O sal pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em sais de cloridrato e semelhantes.

[0117] Em modalidades mais específicas, os compostos são, cada um, selecionados a partir do grupo que consiste nos compostos das seguintes fórmulas

H N

N ou sais dos mesmos: , Cl CF3 , ou . O sal pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em sais de cloridrato e semelhantes.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0118] Abreviação: DMF representa N, N- dimetilformamida; Boc representa terc- butiloxicarbonil; NaOAc representa acetato de sódio; tBu representa terc- butil; TBS representa terc- butildimetilsilil; THF representa tetra-hidrofurano; e DMSO representa dimetil sulfóxido.

[0119] Para maior clareza, o presente pedido é ainda descrito com os exemplos a seguir, que, no entanto, não se destinam a limitar o escopo do presente pedido. Todos os reagentes usados estão disponíveis comercialmente e podem ser usados sem purificação adicional.

[0120] Exemplo 1: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 1-b

[0121] À uma solução de DMF (173,7 g) em diclorometano (460 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo gota a gota a 0ºC. Após a adição, a mistura foi aquecida a 20ºC e agitada durante 1 h, depois resfriada a 0ºC e adicionada com 3,3- dimetilciclohexanona (1-a) (200 g) gota a gota. Após a adição, a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A solução de reação foi adicionada a uma solução contendo NaOAc (86,7 g), NaCl (80 g), água (1,2 L) e diclorometano (600 mL) gota a gota enquanto se agitava. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min, seguida de separação líquida. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (500 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas uma vez com uma solução de K3PO4 (40 g) e NaCl (90 g) em água (1 L), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto 1-b (249 g). 2) Preparação do composto 1-c

[0122] Composto 1-b (5,36 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0,18 g), K3PO4 (16,5 g), DMF (60 mL) e água (60 mL) foram misturados e a mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida, foi adicionado ácido 2-cloro-4-trifluorometilfenilborônico (6,96 g) e a mistura foi reagida a 100ºC durante 6 horas sob atmosfera de N2 até a reação estar completa. A solução de reação foi adicionada com uma solução de 5% em peso de NaHCO3 e 2% em peso de L- cisteína em água (30 mL) e acetato de etila (50 mL), agitada por 0,5 h e filtrada, seguida por separação líquida. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (60 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas sob Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada, e submetida a cromatografia em coluna para gerar o composto 1-C (2 g). 3) Preparação do composto 1-e

[0123] Tert-butil 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-4-bromobenzoato (composto 1-d) (77.8 g), Boc-piperazina (55.8 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (9 g), [(4-(N,N-dimetilamino)fenil]di-tert-butilfosfino (5,2 g), tert-butóxido de sódio (96,1 g), tolueno (800 mL) foram misturados e a mistura foi agitada, aquecida a 60ºC e reagida durante 24 h sob atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi lavada sucessivamente com uma solução de L- cisteína (100 g) e NaHCO3 (150 g) em água (1,5 L) (750 mL × 2) e, em seguida, lavada com solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o composto 1-e (40 g). ESI-MS: m/z = 495.4 [M+H]+. 4) Preparação do composto 1-f

[0124] Composto 1-e (40 g), tetra-hidrofurano (800 mL), etanol (270 mL) e água (15 mL) foram misturados e a mistura foi agitada. Em seguida, foi adicionado KOH (45,3 g), e a mistura foi aquecida a 80ºC e agitada sob refluxo durante 8 h até a reação estar completa. A solução de reação foi adicionada com água (500 mL), agitada, ajustada para pH 5-6 com ácido clorídrico diluído, filtrada, suspensa com água (1 L) (500 mL × 2) e seca para gerar o composto 1-f (35 g). 5) Preparação do composto 1-h

[0125] Composto 1-f (35 g) e diclorometano (100 mL) foram misturados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Em seguida, 4-dimetilaminopiridina (38,5 g) e cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (65,8 g) foram adicionados e dissolvidos por agitação, e a solução foi adicionada com 3-nitro-4- [[(tetrahidropirano-4-il)metil]amino]benzenossulfonamida (composto 1-g) (25,2 g) e reagiu em temperatura ambiente por 3 h. A solução de reação foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico a 5% em peso, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O concentrado foi adicionado com diclorometano (200 mL), agitado em temperatura ambiente durante 2 h, filtrado e seco para gerar o composto 1-h (40 g). 6) Preparação do composto 1-i

[0126] O composto 1-h foi adicionado a isopropanol (500 mL) e a mistura foi agitada. O composto 1-h foi adicionado a isopropanol (500 mL) e a mistura foi agitada. Em seguida, foi adicionado HCl concentrado (50 mL), e a mistura foi aquecida a 65ºC e agitada durante 8 h até a reação estar completa. A mistura de reação foi filtrada e o bolo do filtro foi dissolvido em água (300 mL), adicionado gota a gota com bicarbonato de sódio saturado para ajustar o pH a 6-7, filtrado e seco. O sólido resultante foi empastado com acetato de etila (200 mL), filtrado e seco para gerar o composto 1-i (27 g). 7) Preparação do composto 1-1

[0127] O composto 1-c (1 g) e o composto 1-i (2 g) foram dissolvidos em metanol (20 mL) e a solução foi agitada. Em seguida, foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,24 g) e a mistura foi agitada durante 6 horas até a reação estar completa. A solução da reação foi adicionada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 ml) para extinguir a reação, extraída com acetato de etila (20 mL x 2), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido a cromatografia em coluna para gerar o composto 1-1 (200 mg).

[0128] Composto 1-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,55 (d, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,27 (d, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,98 (d, 6H).

[0129] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,8, 153,9, 147,9, 142,9, 132,5, 130,1, 128,3, 125,6, 124,7, 120,3, 118,4, 115,5, 114,1, 109,6, 103,4, 100,4, 67,0, 58,3, 50,9, 48,4, 46,9, 44,1, 34,6, 30,6, 29,1, 25,2. ESI-MS: m/z = 936,5 [M+H]+. Exemplo 2: 4-(4-{[2-(3-trifluorometil-4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 2-c

[0130] O Composto 1-b (5,16 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0,17 g), K3PO4 (12,74 g), DMF (60 mL) e água (60 mL) foram misturados e a mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida, foi adicionado ácido 3-trifluorometil-4-

clorobenzenoborônico (6,72 g) e a mistura foi reagida a 100ºC durante 6 horas sob atmosfera de N2 até a reação estar completa. A solução de reação foi adicionada com uma solução de 5% em peso de NaHCO3 e 2% em peso de L-cisteína em água (30 mL) e acetato de etila (50 mL), agitada por 0,5 h e filtrada, seguida por separação líquida. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (60 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas, e submetidas a cromatografia em coluna para gerar o composto 2-C (1,2 g). 2) Preparação do composto 2-1

[0131] O composto 2-c (1 g) e o composto 1-i (2,01 g) foram dissolvidos em metanol (20 mL) e a solução foi agitada. Em seguida, foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,27 g) e a mistura foi agitada durante 6 horas até a reação estar completa. A solução da reação foi adicionada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 ml) para extinguir a reação, extraída com acetato de etila (20 mL x 2), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido a cromatografia em coluna para gerar o composto 2-1 (80 mg).

[0132] Composto 2-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,55 (d, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,01 (s, 2H) 2,21 (d, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,98 (d, 6H).

[0133] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,7, 158,4, 158,2, 153,9, 147,9, 146,8, 145,9, 141,5, 135,6, 134,3, 134,2, 132,5, 132,4, 130,1, 130,0, 129,8, 128,3, 127,6, 127,4, 124,7, 122,1, 120,2, 118,4, 115,5, 114,0, 109,5, 103,4, 100,4, 67,0, 58,3, 50,8, 48,4, 46,7, 44,3, 34,6, 34,3, 30,6, 29,2, 28,3, 25,2, 14,4. ESI-MS: m/z = 936,5 [M+H]+.

Exemplo 3: 4-(4-{[2-(4-cloro-2-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 3-c

[0134] Composto 1-b (5,16 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0,17 g), K3PO4 (12,74 g), DMF (60 mL) e água (60 mL) foram misturados e a mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida, foi adicionado ácido 2-trifluorometil-4- clorobenzenoborônico (6,72 g) e a mistura foi reagida a 100ºC durante 6 horas sob atmosfera de N2 até a reação estar completa. A solução de reação foi adicionada com uma solução de 5% em peso de NaHCO3 e 2% em peso de L-cisteína em água (30 mL) e acetato de etila (50 mL), agitada por 0,5 h e filtrada, seguida por separação líquida. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (60 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas, e submetidas a cromatografia em coluna para gerar o composto 3-C (1,6 g). 2) Preparação do composto 3-1

[0135] O composto 3-c (1 g) e o composto 1-i (2,01 g) foram dissolvidos em metanol (20 mL) e a solução foi agitada. Em seguida, foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,27 g) e a mistura foi agitada durante 6 horas até a reação estar completa. A solução da reação foi adicionada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 ml) para extinguir a reação, extraída com acetato de etila (20 mL x 2), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido a cromatografia em coluna para gerar o composto 3-1 (110 mg).

[0136] Composto 3-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,73 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 1,89 (m, 5H), 1,61 (d, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,24 (d, 6H), 0,91 (m,6H).

[0137] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,8, 158,5, 158,2, 153,9, 147,9, 146,7,145,9, 139,1, 135,6, 134,3, 133,4, 133,1, 133,0, 132,6, 130,0, 128,3, 126,7, 124,7, 120,3, 118,5, 115,5, 114,1, 109,6, 103,3, 100,4, 67,0, 58,7, 48,4, 46,8, 44,3, 34,5, 34,3, 30,6, 29,4, 29,0, 28,9, 27,5, 27,0, 24,6, 22,5. ESI-MS: m/z = 936,5 [M+H]+. Exemplo 4: 4-(4-{[2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 4-c

[0138] O Composto 1-b (5,16 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0,17 g), K3PO4 (12,74 g), DMF (60 mL) e água (60 mL) foram misturados e a mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida, foi adicionado ácido 3-cloro-4-trifluorometilfenilborônico (6,72 g) e a mistura foi reagida a 100ºC durante 6 horas sob atmosfera de N2 até a reação estar completa. A solução de reação foi adicionada com uma solução de 5% em peso de NaHCO3 e 2% em peso de L-cisteína em água (30 mL) e acetato de etila

(50 mL), agitada por 0,5 h e filtrada, seguida por separação líquida. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (60 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas, e submetidas a cromatografia em coluna para gerar o composto 4-C (1,5 g). 2) Preparação do composto 4-1

[0139] O composto 4-c (1 g) e o composto 1-i (2,01 g) foram dissolvidos em metanol (20 mL) e a solução foi agitada. Em seguida, foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,27 g) e a mistura foi agitada durante 6 horas até a reação estar completa. A solução da reação foi adicionada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 ml) para extinguir a reação, extraída com acetato de etila (20 mL x 2), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido a cromatografia em coluna para gerar o composto 4-1 (120 mg).

[0140] Composto 4-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 2,21 (d, 3H), 2,03 (d, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 1,22 (m, 4H), 0,94 (d, 9H).

[0141] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,8, 158,6, 158,3, 154,1, 147,9, 146,8, 145,9, 135,7, 134,7, 134,3, 132,5, 131,4, 130,0, 128,3, 127,8, 125,7, 124,7, 124,5, 120,2, 118,4, 115,5, 114,0, 109,5, 103,3, 100,4, 67,0, 64,6, 51,0, 48,4, 46,4, 45,2, 44,6, 34,6, 34,3, 30,6, 29,3, 29,1, 28,2, 28,1, 25,2, 24,8. ESI-MS: m/z = 936,5 [M+H]+. Exemplo 5: 4-(4-{[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 5-c

[0142] Composto 1-b (5,16 g), tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0,17 g), K3PO4 (12,74 g) DMF (60 mL) e água (60 mL) foram misturados e a mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida, foi adicionado ácido 2-fluoro-4-trifluorometilfenilborônico (6,24 g) e a mistura foi reagida a 100ºC durante 6 horas sob atmosfera de N2 até a reação estar completa. A solução de reação foi adicionada com uma solução de 5% em peso de NaHCO3 e 2% em peso de L-cisteína em água (30 mL) e acetato de etila (50 mL), agitada por 0,5 hora e filtrada, seguida por separação líquida. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (60 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas, e submetidas a cromatografia em coluna para gerar o composto 5-C (1,8 g). 2) Preparação do composto 5-1

[0143] O composto 5-c (1 g) e o composto 1-i (2,12 g) foram dissolvidos em metanol (20 mL) e a solução foi agitada. Em seguida, foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,27 g) e a mistura foi agitada durante 6 horas até a reação estar completa. A solução da reação foi adicionada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 ml) para extinguir a reação, extraída com acetato de etila (20 mL x 2), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido a cromatografia em coluna para gerar o composto 5-1 (90 mg).

[0144] Composto 5-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (dd, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,84 (m, 3H), 3,55 (d, 5H), 3,24 (d, 6H), 2,25 (s, 2H), 1,98 (m, 2H),1,88 (m, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,95 (d, 6H).

[0145] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 159,6, 158,7, 158,5, 158,1, 157,7, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 135,6, 134,3, 133,2, 132,5, 132,1, 130,0, 128,3, 124,9, 124,7, 122,7, 122,1, 120,2, 118,2, 115,5, 114,1, 109,6, 103,5, 100,4, 67,0, 58,6, 50,8, 48,4, 45,7, 44,3, 34,5, 34,3, 30,6, 29,1, 28,6, 27,6, 25,1. ESI-MS: m/z = 920,6 [M+H]+. Exemplo 6: 4-(4-{[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O OH O2N S

O O B F HO CHO HN

CHO N N CF3 1- i H

N

O Cl CF3 N 1-b F 6-c

F CF3 6-1 1) Preparação do composto 6-c

[0146] Composto 1-b (5,16 g), tetraquis (trifenilfosfino) paládio (0,17 g), K3PO4 (12,74 g) DMF (60 mL) e água (60 mL) foram misturados e a mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida, foi adicionado ácido 3-fluoro-4-trifluorometilfenilborônico (6,24 g) e a mistura foi reagida a 100ºC durante 6 horas sob atmosfera de N2 até a reação estar completa. A solução de reação foi adicionada com uma solução de 5% em peso de NaHCO3 e 2% em peso de L-cisteína em água (30 mL) e acetato de etila (50 mL), agitada por 0,5 h e filtrada, seguida por separação líquida. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (60 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas,

lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas, e submetidas a cromatografia em coluna para gerar o composto 6-c (1,6 g). 2) Preparação do composto 6-1

[0147] O composto 6-c (1 g) e o composto 1-i (2,12 g) foram dissolvidos em metanol (20 mL) e a solução foi agitada. Em seguida, foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,27 g) e a mistura foi agitada durante 6 horas até a reação estar completa. A solução da reação foi adicionada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 ml) para extinguir a reação, extraída com acetato de etila (20 mL x 2), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido a cromatografia em coluna para gerar o composto 6-1 (150 mg).

[0148] Composto 6-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (dd, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,55 (d, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,27 (d, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,98 (d, 6H).

[0149] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,8, 158,5, 158,2, 154,0, 149,2, 147,9, 146,8, 145,9, 135,6, 134,3, 132,5, 132,4, 130,1, 130,0, 128,3, 128,1, 125,1, 120,3, 118,4, 117,6, 117,2, 117,1, 115,5, 115,3, 109,6, 103,4, 100,4, 67,0, 58,3, 50,9, 48,4, 46,4, 44,3, 34,5, 34,3, 31,7, 30,6, 29,0, 28,2, 25,5, 25,1. ESI-MS: m/z = 920,6 [M+H]+. Exemplo 7: (R)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1,4-dioxan-2-il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 7-d

[0150] Composto 1-c (198,6 g) e 1-Boc-piperazina (175,5 g) foram dissolvidos em acetonitrila (800 mL), e a solução foi agitada e resfriada a 0ºC. Em seguida, triacetoxiboro-hidreto de sódio (532,6 g) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. Depois que a reação foi completada, a solução de reação foi extraída com água (1 L) e acetato de etila (300 mL). A fase orgânica foi coletada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o composto 7-d (269,8 g). 2) Preparação do composto 7-e

[0151] Composto 7-d (269,8 g), isopropanol (800 mL) e ácido clorídrico (36- 38% em peso, 169 mL) foram misturados e a mistura foi aquecida a 65ºC e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para precipitar um sólido, filtrada e seca para originar o composto 7-e (151,2 g).

[0152] Composto 7-e: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 2,98 (s, 4H), 2,63 (d, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,89 (m, 2H), 1,43 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).

[0153] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 133,1, 132,6, 131,9, 130,9, 129,3, 128,6, 126,5, 125,7, 124,9, 124,6, 122,7, 60,2, 49,4, 44,7, 35,2, 29,4, 28,4, 27,1, 25,2, 21,4. ESI-MS: m/z = 387,1 [M+H]+. 3) Preparação do composto 7-g

[0154] NaH (21,1 g) foi dissolvido em THF (100 mL) e a solução foi resfriada a -20ºC e agitada durante 10 min. Tert-butil 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-4- bromobenzoato (composto 1-d, 128,3 g) foi dissolvido em THF (200 mL), e então foi adicionado lentamente gota a gota à solução de reação, com a temperatura interna mantida abaixo de 0ºC. Após a adição, a mistura foi agitada durante 30 min. A solução de reação foi adicionada gota a gota com uma solução de TBSCl (64,7 g) em THF (200 mL), com a temperatura interna mantida a cerca de -10ºC, e reagida por 30 min após a adição. Depois que a reação foi completada, a solução de reação foi extraída com 500 mL de bicarbonato de sódio saturado e acetato de etila. A fase orgânica foi coletada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto 7-f (150 g). ESI-MS: m/z = 503,1 [M+H]+.

[0155] Composto 7-e (151,2 g), tert-butil 2-[(1-tert-butildimetilsililpirrolo[2,3- b]piridin-5-il)oxi]-4-bromobenzoato (composto 7-f, 197,1 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (2,7 g), [(4-(N,N-dimetilamino)fenil]di-tert- butilfosfino (1,6 g), tert-butóxido de sódio (187,4 g) e tolueno (800 mL) foram misturados, e a mistura foi agitada, aquecida até 100 °C e reagida por 24 horas sob atmosfera de nitrogênio. Depois que a reação foi completada, a solução de reação foi extraída com água (1 L) e acetato de etila (300 mL). A fase orgânica foi coletada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o composto 7-g (181,9 g).

[0156] Composto 7-g: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (t, 2H), 7,37 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,64 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,19 (m, 5H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (t, 2H),1,31 (t, 2H), 1,22 (m, 9H),0,95 (d, 6H), 0,84 (s, 10H), 0,60 (s, 6H).

[0157] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 164,4 156,8, 155,1, 150,3, 149,8, 146,2, 133,6, 133,4, 133,2, 132,0, 131,9, 131,5, 129,5, 129,0, 128,8, 126,4, 126,1, 124,4, 122,8, 114,4, 113,8, 110,2, 106,8, 103,3, 80,1, 60,6, 52,6, 47,1, 44,7, 35,2, 29,4, 27,9, 27,2, 26,7, 25,4, 19,0. ESI-MS: m/z = 809,4 [M+H]+. 4) Preparação do composto 7-h

[0158] Uma mistura do composto 7-g (181,9 g), tolueno (1,8 L) e ácido trifluoroacético (107 mL) foi aquecida a 45ºC e reagida durante 5 horas. A solução da reação foi concentrada, adicionou-se acetato de etila (1,5 L), foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O concentrado foi adicionado com tolueno (1 L) e acetato de etila (200 mL), aquecido para clarificação dissolvida, resfriado para precipitar um sólido, filtrado e seco para gerar o composto 7-h (83,4 g).

[0159] Composto 7-h: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 7,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,64 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,19 (m, 6H), 1,88 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,95 (m, 6H).

[0160] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 166,3, 158,9, 155,1, 148,9, 146,2, 145,3, 135,0, 133,8, 133,2, 132,0, 131,9, 131,4, 129,5, 129,2, 127,8, 126,4, 124,9, 124,4, 122,7, 120,2, 116,6, 112,0, 109,5, 105,3, 100,2, 60,5, 55,3, 52,7, 47,0, 44,7, 35,2, 29,4, 27,2, 25,4. ESI-MS: m/z = 639,2 [M+H]+. 5) Preparação do composto 7-k

[0161] 3-nitro-4-clorobenzenossulfonamida (0,64 g), cloridrato de (R)-(1,4- dioxano)-2-metilamina (0,5 g) e N,N-di-isopropiletilamina (1,58 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagida durante 6,5 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada para gerar o composto 7-k (0,65 g). ESI-MS: m/z = 316,2 [M- H]-. 6) Preparação do composto 7-1

[0162] O composto 7-h (1 g) e o diclorometano (10 mL) foram misturados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Em seguida, foram adicionados 4- dimetilaminopiridina (0,28 g) e cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (0,44 g) e dissolvidos com agitação. A mistura resultante foi adicionada com o composto 7-k (0,5 g) e trietilamina (0,44 g), e reagida em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação foi lavada, sucessivamente, com 5% em peso de ácido clorídrico, solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa de cloreto de sódio saturado, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto 7-1 (0,8 g).

[0163] Composto 7-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,66 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,67 (d, 1H), 2,54 (d, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,88 (dd, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0164] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 159,2, 159,0, 158,7, 158,4, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,1, 130,0, 128,3, 128,2, 127,0, 125,1, 124,9, 124,4, 122,75, 120,3, 118,3, 117,5, 115,7, 115,2, 114,2, 122,8, 109,7, 103,6, 100,4, 58,5, 45,2, 44,3, 43,8, 34,6, 29,2, 29,1, 27,1, 24,8. ESI-MS: m/z =938,5 [M+H]+.

[0165] Exemplo 8: (S)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-

dimetilciclohex-1-enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1,4-dioxan-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O2 N S

O O HN O N N H

O O N NH2 NH2 O2N S O2 N S O NH2 O O N O 7-h

F HN .HCl O

O O Cl CF3 8-k 8-1 1) Preparação do composto 8-k

[0166] 3-nitro-4-fluorobenzenossulfonamida (3,58 g), cloridrato de (S)-2- (aminometil)-1,4-dioxano (3,0 g) e N, N-di-isopropiletilamina (9,47 g) foram dissolvidos em acetonitrila (50 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu durante 5 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 8-k (4,70 g). ESI-MS: m/z = 316,1 [M-H]-. 2) Preparação do composto 8-1

[0167] O Composto 8-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 8-k.

[0168] Composto 8-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,66 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,67 (d, 1H), 2,54 (d, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,88 (dd, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).

[0169] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,3, 135,6, 134,3, 132,9, 132,6, 131,8, 130,2, 130,0, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 125,0, 122,8, 120,3, 118,3, 115,7, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 73,4, 68,5, 66,4,

66,2, 58,6, 45,1, 44,4, 43,9, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8. ESI-MS: m/z = 939,4 [M+H]+. Exemplo 9: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-acetilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 9-k

[0170] 3-nitro-4-fluorobenzenossulfonamida (0,56 g), [(4-acetilmorfolin-2-il) metil] amina (0,48 g) e N,N-di-isopropiletilamina (0,65 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e o a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu durante 5 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 9-k (1,2 g). ESI-MS: m/z = 359,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 9-1

[0171] O Composto 9-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 9-k.

[0172] Composto 9-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,63 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,87 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,96 (d, 2H), 1,49 (t, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (s, 9H).

[0173] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 169,1, 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 128,3,

128,2, 127,0, 125,2, 124,9, 122,8, 120,3, 118,3, 117,4, 115,8, 115,1, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 73,8, 66,4, 58,5, 48,5, 46,0, 45,1, 44,9, 44,3, 43,8, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8, 21,6, 21,6. ESI-MS: m/z =979,3 [M+H]+. Exemplo 10: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-isobutirilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O2N S

O O

O NH2 HN O2N S NH2 O O N N

H

O O HN N NH2 O2N S O N + O 7-h N

N O F N O

O 10-k Cl CF3 10-1 1) Preparação do composto 10-k

[0174] 3-nitro-4-fluorobenzenossulfonamida (1,48 g), [(4-isobutirilmorfolin-2- il)metil]amina (1,5 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,2 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu durante 5 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 10-k (1,8 g). ESI-MS: m/z = 387,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 10-1

[0175] O Composto 10-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 10-k.

[0176] Composto 10-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,64 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,47 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,87 (m,

2H), 2,71 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (s, 12H).

[0177] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 175,2, 164,0, 158,8, 158,6, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,2, 130,0, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 124,9, 122,8, 120,3, 118,3, 117,9, 115,8, 115,6, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 74,2, 74,0, 66,6, 58,5, 47,8, 45,2, 45,1, 44,3, 44,1, 34,6, 29,5, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8, 20,0, 19,5. ESI-MS: m/z =1007,3 [M+H]+. Exemplo 11: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(R)-(4-metoxiacetilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O2N S

O O HN O N N H

O N O NH2 N NH2 O2N S NH2 O2N S O O N O 7-h O O + HN

F O N · HCl

O N O Cl CF3

O O 11-k 11-1 1) Preparação do composto 11-k

[0178] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,36 g), (R)-2-(aminometil)-4- metoxiacetilmorfolina cloridrato (0,45 g) e N,N-diisopropiletilamina (0,97 g) foram dissolvidos em acetonitrila (20 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu durante 5 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 11-k (0,39 g). ESI- MS: m/z = 387,1 [M-H]-. 2) Preparação do composto 11-1

[0179] O Composto 11-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 11-k.

[0180] Composto 11-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ:11,72 (s, 2H), 8,64 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,47 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,27 (m, 5H), 2,27 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,98 (d, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,24 (m, 7H), 0,97 (s, 9H).

[0181] ESI-MS: m/z = 1010,4 [M+H]+. Exemplo 12: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-metilsulfonilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 12-k

[0182] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,66 g), [(4-metilsulfonilmorfolin- 2-il)metil]amina (0,7 g) e N,N-di-isopropiletilamina (0,97 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu durante 5 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 12-k (1,2 g). ESI-MS: m/z = 395,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 12-1

[0183] O Composto 12-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 12-k.

[0184] Composto 12-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,64

(t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,79 (d, 2H), 3,63 (m, 5H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0185] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,3, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,3, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 124,4, 122,8, 120,3, 118,3, 117,6, 115,8, 115,2, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 73,7, 66,0, 58,5, 47,8, 45,4, 45,2, 45,0, 44,3, 34,6, 34,3, 29,3, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8.

[0186] ESI-MS: m/z =1015,3 [M+H]+. Exemplo 13: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-3- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação de composto 13-k

[0187] 3-nitro-4-clorobenzenosulfonamida (1,0 g), 3-aminometil tetrahidropirano cloridrato (0,77 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,18 g) foram dissolvidos em acetonitrila (20 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu por 5 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 13-k (1,3 g). ESI- MS: m/z = 314,1 [M-H]-. 2) Preparação do composto 13-1

[0188] O Composto 13-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 13-k.

[0189] Composto 13-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,33 (m, 5H), 3,18 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (d, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,49 (t, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0190] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 130,1, 130,0, 128,3, 127,0, 124,9, 124,8, 124,4, 122,8, 120,3, 118,3, 117,6, 115,5, 115,3, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 70,5, 68,0, 58,5, 45,1, 44,9, 44,3, 35,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 27,1, 25,0, 24,8.

[0191] ESI-MS: m/z = 937,4 [M+H]+. Exemplo 14: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-2- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 14-k

[0192] 3-nitro-4-clorobenzenosulfonamida (1,2 g), 2-aminometil tetrahidropirano (0,7 g) e N,N-di-isopropiletilamina (1,64 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagida por 8 h. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 14-k (1,92 g). ESI-MS: m/z = 316,0 [M+H]+.

2) Preparação do composto 14-1

[0193] O Composto 14-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 14-k.

[0194] Composto 14-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,62 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,37 (m, 5H), 2,85 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (d, 1H), 1,50 (m, 5H), 1,28 (m, 2H), 0,97 (d, 6H).

[0195] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,2, 130,0, 128,3, 128,2, 127,0, 125,0, 124,4, 122,8, 120,3, 118,3, 115,8, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 75,6, 68,0, 58,5, 47,9, 45,2, 44,3, 34,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,2, 26,0, 24,8, 22,9.

[0196] ESI-MS: m/z =936,4 [M+H]+. Exemplo 15: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-(metilsulfonil)piperidin-3- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 15-k

[0197] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,57 g), 3-aminometil-1- metilsulfonilpiperidina (1,65 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,31 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu por 6 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 15-k (2,40 g). ESI-MS: m/z = 393,1 [M+H]+. 2) Preparação do composto 15-1

[0198] O Composto 15-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 15-k.

[0199] Composto 15-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (d, 2H), 8,64 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (t, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,36 (m, 6H), 2,85 (s, 4H), 2,76 (t, 2H), 2,59 (t, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,96 (s, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,24 (m, 3H), 0,97 (d, 6H).

[0200] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,8, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 134,4, 132,8, 132,6, 131,8, 130,2, 128,3, 127,0, 125,0, 122,8, 120,3, 118,3, 115,6, 114,1, 109,7, 103,5, 100,4, 58,5, 49,3, 46,4, 45,7, 45,2, 44,4, 35,0, 34,6, 34,5, 29,3, 29,1, 27,4, 27,2, 24,8, 24,1.

[0201] ESI-MS: m/z =1013,3 [M+H]+. Exemplo 16: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-(4-acetilmorfolin-2- il)etil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 16-k

[0202] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (2,13 g), 2-aminoetil-4- acetilmorfolina (2 g) e N,N-di-isopropiletilamina (3,13 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu por 6 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 16-k (3,40 g). ESI-MS: m/z = 373,1 [M+H]+. 2) Preparação do composto 16-1

[0203] O Composto 16-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 16-k.

[0204] Composto 16-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,70 (s, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,87 (m, 2H), 3,89 (d, 2H), 3,43 (m, 8H), 3,03 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 1,96 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 6H).

[0205] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 168,9, 163,9, 163,5, 153,9, 147,6, 145,9, 135,5, 134,4, 133,2, 132,8, 131,7, 130,1, 129,6, 128,3, 127,5, 124,9, 120,2, 115,2, 109,3, 100,4, 74,3, 66,6, 66,4, 58,5, 49,8, 50,4, 45,7, 45,3, 44,2, 41,2, 34,6, 31,6, 31,4, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8, 21,6. ESI-MS: m/z =993,3 [M+H]+. Exemplo 17: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-(1-metilpiperidin-4- il)propil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 17-k

[0206] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (2,34 g), 4-aminopropil-1- metilpiperidina (2 g) e N,N-di-isopropiletilamina (3,56 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu por 6 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 17-k (3,56 g). ESI-MS: m/z = 357,2 [M+H]+. 2) Preparação do composto 17-1

[0207] O Composto 17-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 17-k.

[0208] Composto 17-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,54 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,34 (m, 3H), 2,98 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 2,65 (d, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,20 (m, 6H), 1,90 (t, 4H), 1,56 (s, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,23 (s, 1H), 1,17 (t, 3H), 0,96 (d, 6H).

[0209] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 169,2, 164,0, 156,9, 153,4, 149,3, 146,2, 145,2, 135,3, 135,1, 133,2, 132,5, 132,0, 131,5, 129,8, 129,5, 129,2, 127,5, 126,5, 126,2, 125,0, 124,4, 122,8, 121,5, 120,1, 116,6, 114,1, 109,7, 105,8, 100,1, 60,6, 52,8, 51,4, 51,3, 47,7, 44,7, 35,3, 34,3, 31,3, 29,4, 29,3, 27,3, 25,4, 9,8.

[0210] ESI-MS: m/z = 977,6 [M+H]+. Exemplo 18: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-(1-metilpiperidin-4- il)etil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 18-k

[0211] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (2,58 g), 4-aminoetil-1- metilpiperidina (2 g) e N,N-di-isopropiletilamina (3,78 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu por 6 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 18-k (3,68 g). ESI-MS: m/z = 343,1 [M+H]+. 2) Preparação do composto 18-1

[0212] O Composto 18-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 18-k.

[0213] Composto 18-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (d, 2H), 8,58 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,42 (m, 6H), 3,10 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 2,77 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 1,94 (d, 4H), 1,53 (m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (d, 9H).

[0214] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,6, 146,9, 145,9, 144,3, 135,6, 134,4, 132,9, 132,5, 131,8, 130,1, 128,3, 125,0, 124,8, 120,3, 118,3, 115,6, 115,4, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 58,5, 53,9, 45,2, 44,3, 43,1, 34,6, 34,3, 30,8, 29,4, 29,3, 29,1, 28,0, 24,8. ESI-MS: m/z = 963,8 [M+H]+. Exemplo 19: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-(1-etilpiperidin-4-il)etil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 19-k

[0215] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (2,34 g), 4-aminoetil-1- etilpiperidina (2 g) e N,N-di-isopropiletilamina (3,43 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu por 6 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 19-k (3,35 g). ESI-MS: m/z = 357,2 [M+H]+. 2) Preparação do composto 19-1

[0216] O Composto 19-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 19-k.

[0217] Composto 19-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,61 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,31 (m, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,81 (t, 1H), 2,66 (m, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,15 (m, 5H), 1,90 (d, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,27 (m, 8H), 0,95 (d, 6H).

[0218] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 168,1, 157,2, 153,8, 148,7, 146,6, 146,2, 145,3, 135,4, 135,0, 133,2, 132,5, 132,0, 131,5, 129,7, 129,5, 127,7, 126,6, 126,5, 125,0, 124,7, 124,5, 122,8, 120,1, 117,0, 114,3, 109,6, 105,1, 100,2, 53,8, 52,8, 47,6, 44,7, 43,1, 42,8, 35,3, 32,6, 31,8, 31,6, 30,3, 29,4, 29,2, 27,3, 25,7, 25,4, 22,6, 14,4. ESI-MS: m/z = 977,7 [M+H]+. Exemplo 20: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4- il)etil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 20-k

[0219] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (2,11 g), 4-aminoetil-1-(2- fluoroetil)piperidina (2 g) e N,N-di-isopropiletilamina (3,09 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecido a 85ºC e reagiu durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e filtrada sob vácuo para gerar o composto 20-k (3,29 g). ESI-MS: m/z = 375,1 [M+H]+. 2) Preparação do composto 20-1

[0220] O Composto 20-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 20-k.

[0221] Composto 20-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,62 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,89 (d, 2H), 1,78 (d, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,43 (m, 3H), 1,29 (m, 3H), 0,96 (d, 6H).

[0222] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 163,6, 157,7, 154,4, 148,0, 147,0, 146,2, 145,6, 135,6, 134,8, 133,2, 132,5, 132,0, 131,4, 129,9, 129,5, 129,3, 128,2, 127,9, 127,3, 126,5, 124,9, 124,4, 122,8, 120,2, 117,6, 116,7, 114,7, 109,4, 104,1, 100,3, 81,6, 80,2, 60,5, 57,4, 57,3, 53,3, 52,7, 47,3, 44,7, 35,3, 34,7, 32,2, 30,7, 29,4,

25,4. ESI-MS: m/z = 995,4 [M+H]+. Exemplo 21: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-(4-(metilsulfonil)morfolin-2- il)etil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 21-k

[0223] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (2,2 g), 2-aminoetil-4- metilsulfonilmorfolina (2,52 g) e N,N-di-isopropiletilamina (3,26 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu por 6 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite, concentrada e seca para gerar o composto 21-k (3,52 g). ESI-MS: m/z = 409,1 [M+H]+. 2) Preparação do composto 21-1

[0224] O Composto 21-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 21-k.

[0225] Composto 21-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,59 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,35 (m, 5H), 3,15 (m, 3H), 2,28 (m, 3H), 2,05 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 6H).

[0226] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,2, 154,0, 146,9, 146,6,

145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,5, 132,9, 132,5, 131,8, 130,6, 130,0, 128,3, 128,2, 127,0, 125,7, 124,9, 124,5, 122,8, 120,3, 118,3, 115,6, 114,2, 109,7, 103,6, 100,5, 66,0, 62,1, 58,5, 58,5, 48,0, 47,9, 45,2, 44,3, 34,6, 29,3, 29,2, 29,1, 27,9, 27,5, 27,1, 24,8. ESI-MS: m/z =1029,4 [M+H]+. Exemplo 22: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-(4-isobutirilmorfolin-2- il)etil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 22-k

[0227] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (2,2 g), 2-aminoetil-4- isobutirilmorfolina (2,42 g) e N,N-di-isopropiletilamina (3,26 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida a 85ºC e reagiu por 6 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite, concentrada e seca para gerar o composto 22-k (3,42 g). ESI-MS: m/z = 401,1 [M+H]+. 2) Preparação do composto 22-1

[0228] O Composto 22-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 22-k.

[0229] Composto 22-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,69 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,42 (m, 8H), 3,17 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,92 (m, 3H),

1,42 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,96 (s, 12H).

[0230] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 174,9, 163,9, 163,5, 158,3, 155,0, 147,6, 146,9, 145,9, 135,7, 134,4, 133,2, 132,6, 131,9, 130,1, 129,6, 129,3, 128,2, 126,5, 124,9, 124,5, 122,8, 120,2, 118,3, 115,2, 112,8, 109,3, 102,8, 100,4, 74,5, 74,4, 66,6, 66,4, 60,3, 52,4, 49,8, 46,7, 46,0, 45,3, 44,8, 41,5, 35,2, 31,6, 31,4, 29,4, 29,2, 27,3, 25,3, 20,1, 19,5. ESI-MS: m/z =1021,4 [M+H]+. Exemplo 23: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-isobutirilpiperidin-4- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 23-k

[0231] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,99 g), 4-aminometil-1- isobutirilpiperidina (2,0 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,91 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 23-k (3,24 g). ESI-MS: m/z = 385,2 [M+H]+. 2) Preparação do composto 23-1

[0232] O Composto 23-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 23-k.

[0233] Composto 23-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,73 (s, 1H), 11,68

(s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,32 (t, 4H), 2,98 (t, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,47 (s, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,93 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 0,97 (s, 12H).

[0234] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 174,5, 164,0, 159,2, 158,9, 158,6, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 130,1, 130,0, 128,3, 127,0, 124,8, 124,4, 122,8, 120,3, 118,4, 117,5, 115,6, 115,2, 114,2, 109,7, 103,5, 100,4, 58,5, 48,0, 45,2, 45,0, 44,3, 41,4, 35,5, 34,6, 30,7, 29,7, 29,5, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8, 20,0, 19,9. ESI-MS: m/z = 1005,4 [M+H]+. Exemplo 24: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-etilmorfolin-3-il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação de composto 24-k

[0235] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (2,54 g), 3-aminometil-4- etilmorfolina (2,0 g) e N,N-di-isopropiletilamina (3,72 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 24-k (3,51 g). ESI-MS: m/z = 345,1 [M+H]+. 2) Preparação do composto 24-1

[0236] O Composto 24-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 24-k.

[0237] Composto 24-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,73 (s, 2H), 8,68 (t, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,05 (d, 3H), 3,61 (m, 8H), 3,35 (m, 6H), 3,12 (m, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,23 (m, 4H), 0,97 (s, 6H).

[0238] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 159,0, 158,7, 158,4, 158,3, 154,0, 146,8, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,6, 132,8, 132,6, 131,8, 131,3, 130,2, 128,4, 128,1, 127,0, 125,9, 125,0, 124,4, 122,8, 120,3, 118,5, 117,5, 115,4, 115,2, 114,0, 109,6, 103,5, 100,5, 58,5, 47,9, 45,2, 44,3, 34,6, 29,5, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8.

[0239] ESI-MS: m/z = 965,4 [M+H]+. Exemplo 25: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4- il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 25-k

[0240] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,67 g), 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina (2,0 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,91 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 25-k (2,91 g). ESI-MS: m/z = 385,2 [M+H]+.

2) Preparação do composto 25-1

[0241] O Composto 25-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 25-k.

[0242] Composto 25-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,62 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,61 (t, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,36 (d, 1H), 3,03 (s, 4H), 3,90 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,16 (m, 6H), 1,90 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,42 (t, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,96 (s, 6H).

[0243] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 146,2, 145,6, 135,5, 134,7, 133,2, 132,5, 132,1, 132,0, 131,4, 130,1, 130,0, 127,9, 126,5, 125,0, 124,5, 122,8, 120,2, 109,4, 100,3, 74,0, 65,9, 60,5, 52,7, 49,8, 47,3, 45,4, 44,7, 35,6, 35,3, 34,2, 31,5, 29,5, 29,4, 29,2, 29,0, 27,3, 25,4, 22,6, 14,4. ESI-MS: m/z =1005,4 [M+H]+. Exemplo 26: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(3-oxetanil)-morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 26-k

[0244] O composto 26-k foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1-(tetrahidro- 2H- piran) piperidina sendo substituído por 4-(3-oxetanil)-2-aminometilmorfolina.

2) Preparação do composto 26-1

[0245] O Composto 26-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 26-k. Exemplo 27: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(tetrahidropiran-4-il)morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O2N S

O O

O NH2 HN O2N S

O N N O H

O HN N NH2 NH2 O2N S O N

O + O 7-h N

N F N

O O O 27-k Cl CF3 27-1 1) Preparação do composto 27-k

[0246] O composto 27-k foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1-(tetrahidro- 2H- piran) piperidina sendo substituída por 4-(tetrahidropiran-4-il)-2-aminometilmorfolina. 2) Preparação do composto 27-1

[0247] O Composto 27-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 27-k. Exemplo 28: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-ciclopropilsulfonilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 28-k

[0248] O composto 28-k (1,01 g) foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran) piperidina sendo substituído por 4-ciclopropilsulfonil-2- aminometilmorfolina. 2) Preparação do composto 28-1

[0249] O Composto 28-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 28-k.

[0250] Composto 28-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,55 (m, 7H), 3,42 (m, 4H), 2,99 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,98 (m, 10H).

[0251] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,3, 128,3, 128,2, 125,2, 124,9, 124,4, 120,3, 118,4, 117,4, 115,8, 115,1, 114,1, 109,7, 103,5, 100,4, 73,8, 66,1, 58,5, 48,3, 45,8, 45,1, 44,9, 44,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 25,1, 24,8, 4,4, 4,3. Exemplo 29: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-ciclopropanoilmorfolin-2-

il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 29-k

[0252] O composto 29-k (0,85 g) foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran) piperidina sendo substituído por 4-ciclopropanoil-2- aminometilmorfolina. 2) Preparação do composto 29-1

[0253] O Composto 29-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 29-k.

[0254] Composto 29-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,49 (m, 3H), 3,39 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (m, 6H), 2,02 (m, 1H), 1,50 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H), 0,78 (d, 4H). Exemplo 30: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(oxetan-3-il)formilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O2N S

O O

O NH2 HN O 2N S

O N N O H

O HN N NH2 NH2 O 2N S O N

O + O 7-h N

O N F N O O O

O O 30-k Cl CF3 30-1 1) Preparação do composto 30-k

[0255] O composto 30-k (0,85 g) foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituído por 4-(oxetan-3-il)formil-2- aminometilmorfolina. 2) Preparação do composto 30-1

[0256] O Composto 30-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 30-k. Exemplo 31: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-ciclobutilsulfonilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 31-k

[0257] O composto 31-k (0,98 g) foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1-

(tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituído por 4-ciclobutilsulfonil-2- aminometilmorfolina. 2) Preparação do composto 31-1

[0258] O Composto 31-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 31-k.

[0259] Composto 31-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,62 (m, 6H), 3,49 (m, 3H), 3,39 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (m, 6H), 2,02 (m, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0260] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,3, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 124,9, 122,8, 120,3, 118,3, 115,8, 114,1, 109,7, 103,5, 100,4, 74,0, 66,3, 58,5, 50,9, 48,0, 45,6, 45,1, 44,9, 44,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8. Exemplo 32: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(oxetan-3-il)sulfonilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 32-k

[0261] O composto 32-k (1,01 g) foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1-

(tetrahidro-2H-piran) piperidina sendo substituído por 4-(oxetan-3-il)sulfonil-2- aminometilmorfolina. 2) Preparação do composto 32-1

[0262] O Composto 32-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 32-k. Exemplo 33: (S)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 33-k

[0263] O composto 33-k (1,72 g) foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituído por (S)-4-aminotetrahidrofurano cloridrato. 2) Preparação do composto 33-1

[0264] O Composto 33-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 33-k.

[0265] Composto 33-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,70 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (t, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,13 (d 1H), 6,76 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,78

(m,2H), 3,73 (d, 2H), 3,58 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,78 (s, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,96 (s,2H), 1,90 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0266] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 159,1, 158,9, 158,6, 158,3, 158,1, 154,0, 147,0, 146,9, 145,9, 144,2, 135,5, 134,5, 132,8, 132,5, 131,8, 130,5, 128,3, 128,1, 127,0, 125,6, 125,0, 122,8, 120,2, 118,1, 115,8, 114,3, 109,7, 103,7, 100,4, 72,7, 66,9, 58,5, 53,7, 45,2, 44,3, 34,6, 33,0, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8. Exemplo 34: (R)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 34-k

[0267] O composto 34-k (1,65 g) foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituído por (R)-4-aminotetrahidrofurano cloridrato. 2) Preparação do composto 34-1

[0268] O Composto 34-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 34-k.

[0269] Composto 34-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (t, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (d, 3H),

7,40 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,73 (d, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,05 (m, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,23 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0270] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 159,2, 158,9, 158,7, 158,4, 158,1, 154,0, 147,0, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,4, 134,5, 132,8, 132,5, 131,7, 130,5, 128,3, 128,1, 127,1, 125,6, 124,9, 124,4, 120,3, 118,1, 117,3, 115,8, 114,9, 114,4, 109,8, 103,7, 100,4, 72,7, 66,9, 58,5, 53,7, 45,1, 44,3, 34,6, 33,0, 29,2, 29,1, 27,1, 24,8. Exemplo 35: (R)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 35-k

[0271] O composto 35-k (1,10 g) foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran) piperidina sendo substituído por (3R)-tetrahidrofuran-3- metilamina. 2) Preparação do composto 35-1

[0272] O Composto 35-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 35-k.

[0273] Composto 35-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (s, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0274] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 138,9, 135,6, 134,3, 132,9, 132,5, 131,8, 130,2, 130,1, 128,3, 127,0, 124,9, 124,5, 122,8, 120,3, 118,5, 118,3, 117,8, 115,5, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 70,8, 67,3, 58,5, 45,8, 45,2, 44,3, 38,1, 34,6, 29,8, 29,3, 29,1, 27,2, 24,8, 1,6. Exemplo 36: (S)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 36-k

[0275] O composto 36-k (1,39 g) foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran) piperidina sendo substituído por (3S)-tetra-hidrofuran-3- metilamina (0,64 g). 2) Preparação do composto 36-1

[0276] O Composto 36-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 36-k.

[0277] Composto 36-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,61 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,05 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,49 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0278] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 159,2, 158,9, 158,6, 158,4, 158,1, 154,0, 147,7, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,5, 131,7, 130,1, 128,3, 128,2, 127,0, 124,9, 124,4, 122,7, 120,3, 118,3, 117,5, 115,4, 115,1, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 70,8, 67,3, 58,5, 45,8, 45,1, 44,3, 38,1, 34,6, 29,8, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8. Exemplo 37: (S)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((tetrahidrofuran-2-il)metil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 37-k

[0279] O composto 37-k (1,35 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por (S)-2-tetrahidrofurfurilamina. 2) Preparação do composto 37-1

[0280] O Composto 37-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 37-k.

[0281] Composto 37-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,04 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0282] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 159,2, 158,9, 158,1, 154,0, 148,0, 146,2, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 130,2, 130,0, 128,3, 127,0, 125,0, 122,8, 118,3, 117,5, 115,8, 115,2, 114,2, 109,7, 100,4, 76,9, 67,9, 58,5, 46,9, 45,2, 44,3, 34,6, 29,3, 27,1, 24,8. Exemplo 38: (R)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((tetrahidrofuran-2-il)metil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 38-k

[0283] O composto 38-k (1,38 g) foi obtido por referência à preparação do método para o composto 25-k na etapa 1) do Exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por (R)-2-tetrahidrofurfurilamina. 2) Preparação do composto 38-1

[0284] O Composto 38-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 38-k.

[0285] Composto 38-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0286] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,7, 158,1, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,6, 131,7, 130,0, 128,3, 127,0, 125,0, 124,9, 124,4, 122,7, 120,3, 118,3, 117,5, 115,8, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 76,9, 67,9, 58,5, 46,9, 45,1, 44,3, 34,6, 29,2, 27,1, 25,7, 24,8. Exemplo 39: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidropiran-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 39-k

[0287] O composto 39-k (1,70 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por 4-aminotetrahidropirano. 2) Preparação do composto 39-1

[0288] O Composto 39-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 39-k.

[0289] Composto 39-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,58 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,88 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,04 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0290] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 159,2, 158,9, 158,1, 154,0, 146,9, 146,7, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 134,4, 132,8, 131,7, 130,1, 128,4, 127,1, 125,1, 122,8, 118,3, 117,3, 115,7, 115,0, 114,3, 109,7, 103,6, 100,4, 66,0, 58,5, 49,0, 45,1, 44,3, 34,6, 29,3, 27,1, 24,8. Exemplo 40: (S)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidropiran-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 40-k

[0291] O composto 40-k (1,08 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por (S)-3-aminotetrahidropirano cloridrato. 2) Preparação do composto 40-1

[0292] O Composto 40-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 40-k.

[0293] Composto 40-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,41 (d, 1H), 3,05 (m, 5H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,52 (m, 3H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0294] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 134,6, 132,8, 131,8, 130,2, 130,0, 128,4, 127,0, 125,3, 124,9, 124,4, 120,3, 118,3, 117,6, 115,7, 115,3, 114,2, 109,7, 103,5, 100,4, 70,1, 67,8, 58,5, 48,1, 45,2, 44,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,7, 27,1, 24,8, 23,0, 1,6. Exemplo 41: (R)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidropiran-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 41-k

[0295] O composto 41-k (0,95 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por (R)-3-aminotetrahidropirano cloridrato.

2) Preparação do composto 41-1

[0296] O Composto 41-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 41-k.

[0297] Composto 41-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,59 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0298] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 134,6, 132,8, 131,8, 130,2, 128,4, 127,0, 125,3, 125,0, 120,3, 118,5, 118,3, 115,7, 114,2, 109,7, 103,5, 100,4, 70,1, 67,8, 58,5, 48,2, 45,2, 44,3, 34,6, 29,3, 27,7, 24,8, 23,0. Exemplo 42: (R)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((tetrahidropiran-3-il)metil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 42-k

[0299] O composto 42-k (0,36 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por (R)-3-aminometiltetrahidropirano cloridrato. 2) Preparação do composto 42-1

[0300] O Composto 42-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 42-k.

[0301] Composto 42-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,32 (m, 7H), 2,92 (m, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,95 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 1,49 (m, 3H), 1,31 (m, 2H), 0,98 (s, 6H).

[0302] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,9, 132,6, 131,8, 130,2, 130,0, 128,3, 127,0, 124,9, 124,8, 122,8, 120,3, 118,3, 117,7, 115,5, 115,4, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 70,6, 68,0, 58,5, 45,2, 44,9, 44,3, 35,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 27,1, 25,0, 24,8, 1,6. Exemplo 43: (S)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((tetrahidropiran-3-il)metil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 43-k

[0303] O composto 43-k (0,39 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1-

(tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por (S)-3-aminometiltetrahidropirano cloridrato. 2) Preparação do composto 43-1

[0304] O Composto 43-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 43-k.

[0305] Composto 43-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,34 (m, 6H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (s, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (m, 2H), 0,98 (d, 6H).

[0306] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,7, 158,2, 154,2, 147,8, 146,9, 146,0, 135,7, 134,3, 132,9, 132,6, 131,8, 130,2, 128,3, 127,0, 124,9, 124,8, 122,8, 120,3, 118,5, 118,3, 115,5, 109,6, 103,4, 100,4, 70,5, 68,0, 44,9, 35,3, 29,3, 29,2, 27,2, 27,1, 25,0, 1,6. Exemplo 44: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((2-tetrahidropiran-2-il)etil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 44-k

[0307] O composto 44-k (1,18 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por 2-(tetrahidro-2H-piran-2-

il)etilamina cloridrato. 2) Preparação do composto 44-1

[0308] O Composto 44-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 44-k.

[0309] Composto 44-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,41 (m, 7H), 3,05 (m, 4H), 2,55 (s, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,59 (d, 1H), 1,49 (m, 4H), 1,29 (m, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0310] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,9, 158,6, 158,4, 158,2, 154,0, 147,7, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,4, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 130,0, 128,3, 127,0, 124,9, 124,6, 124,4, 122,8, 120,3, 118,3, 117,5, 115,2, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 76,3, 67,9, 58,5, 45,2, 44,3, 34,7, 34,6, 31,8, 29,3, 29,1, 27,1, 26,0, 24,8, 23,4. Exemplo 45: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((2-tetrahidropiran-3-il)etil)amino]fenil}sulfonil)- 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 45-k

[0311] O composto 45-k (1,06 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1-

(tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por 2-(tetrahidro-2H-piran-3- il)etilamina. 2) Preparação do composto 45-1

[0312] O Composto 45-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 45-k.

[0313] Composto 45-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,56 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (t, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,37 (m, 10H), 3,28 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,28 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 1,93 (s, 2H), 1,85 (d, 1H), 1,51 (m, 8H), 1,23 (m, 2H), 0,96 (s, 6H).

[0314] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 158,4, 158,3, 154,5, 147,6, 146,9, 146,0, 135,7, 134,4, 133,0, 132,5, 131,8, 130,0, 128,3, 128,2, 126,8, 124,9, 124,8, 122,8, 120,3, 118,3, 115,4, 109,5, 103,2, 100,4, 72,5, 67,9, 51,6, 45,0, 34,9, 33,9, 31,2, 29,7, 29,3, 29,2, 27,2, 25,7, 25,1. Exemplo 46: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-(N-etilmorfolin-2- il)propil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O2N S

O O

O NH2 HN O2N S

N N NH2 O H

O HN N NH2 O O2 N S + O 7-h N

O N

O F N 46-k

N · HCl Cl CF3 46-1 1) Preparação do composto 46-k

[0315] O composto 46-k (2,03 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1-

(tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por N-etil-2-propilaminomorfolina cloridrato. 2) Preparação do composto 46-1

[0316] O Composto 46-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 46-k. Exemplo 47: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-(N-(2-fluoroetil)morfolin-2- il)propil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O2N S

O O

O NH2 HN O2N S

N N NH2 O H

O HN N NH2 O O2N S + O 7-h N

O N

O F N 47-k

F N F · HCl Cl CF3

F 47-1 1) Preparação do composto 47-k

[0317] O composto 47-k (2,03 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por N-(2-fluoroetil)-2- propilaminomorfolina cloridrato. 2) Preparação do composto 47-1

[0318] O Composto 47-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 47-k. Exemplo 48: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((N-formilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 48-k

[0319] O composto 48-k (0,50 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por N-formil-2-aminometilmorfolina cloridrato. 2) Preparação do composto 48-1

[0320] O Composto 48-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 48-k.

[0321] Composto 48-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0322] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 162,4, 160,1, 157,4, 156,6, 152,4, 146,3, 145,3, 144,2, 142,6, 137,5, 133,9, 132,7, 131,2, 130,2, 130,1, 128,7, 126,8, 123,6, 122,8, 118,8, 116,8, 115,6, 114,1, 108,1, 98,7, 72,8, 65,4, 56,9, 46,1, 43,6, 42,7, 33,0, 27,5, 23,2. Exemplo 49: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((N-metilsulfonilmorfolin-3-

il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 49-k

[0323] O composto 49-k (0,63 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por N-metilsulfonil-3- aminometilmorfolina. 2) Preparação do composto 49-1

[0324] O Composto 49-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 49-k. Exemplo 50: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-pivaloylmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O 2N S

O O

O HN NH2 O2N S N

O N NH2 O H

O N O NH2 HN O2N S N + O O 7-h N

N O

F O N 50-k

O Cl CF3 50-1 1) Preparação do composto 50-k

[0325] O composto 50-k (1,71 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por 2-aminometil-4-pivaloilmorfolina. 2) Preparação do composto 50-1

[0326] O Composto 50-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 50-k.

[0327] Composto 50-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (d, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,59 (m, 6H), 3,50 (m, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,18 (s, 9H), 0,87 (s, 6H).

[0328] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 175,8, 163,9, 159,2, 158,9, 158,6, 158,3, 158,2, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,2, 129,9, 128,3, 128,2, 127,0, 125,2, 124,9, 124,5, 122,8, 120,3, 118,4, 117,7, 115,8, 115,4, 114,1, 113,0, 109,7, 103,5, 100,4, 74,1, 66,5, 58,5, 45,2, 45,0, 44,3, 34,6, 29,3, 29,1. Exemplo 51:4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(2-cianoacetil)morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação de composto 51-k

[0329] O composto 51-k (1,61 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por 2-aminometil-4-(2- cianoacetil)morfolina. 2) Preparação do composto 51-1

[0330] O Composto 51-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 51-k.

[0331] Composto 51-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,60 (m, 9H), 3,31 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,03 (m, 3H), 2,83 (t, 1H), 2,66 (m,1H), 2,27 (m, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0332] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 163,9, 162,3, 159,0, 154,0, 146,9, 145,8, 139,1, 135,4, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,3, 130,2, 128,2, 127,0, 125,2, 124,9, 124,3, 120,4, 117,1, 109,7, 103,6, 100,5, 73,7, 66,0, 58,5, 48,2, 45,7, 44,9, 44,5, 34,6, 29,3, 29,1, 27,1, 25,3, 24,8. Exemplo 52: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(2,2,2-trifluoroacetil)morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 52-k

[0333] O composto 52-k (1,75 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por 2-aminometil-4-(2,2,2- trifluoroacetil)morfolina. 2) Preparação do composto 52-1

[0334] O Composto 52-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 52-k.

[0335] Composto 52-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,58 (m, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,66 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (t, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0336] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,6, 154,0, 147,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,3, 130,0, 128,3, 127,0, 125,3, 125,0, 120,3, 118,3, 117,5, 115,8, 109,7, 103,5, 100,4, 73,9, 66,0, 58,5, 51,1, 48,0, 45,5, 44,6, 43,1, 40,3, 34,6, 29,3. Exemplo 53: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(trifluorometil)morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 53-k

[0337] O composto 53-k (1,64 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por 2-aminometil-4- (trifluorometil)morfolina. 2) Preparação do composto 53-1

[0338] O Composto 53-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 53-k. Exemplo 54: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(perfluoroetil)morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 54-k

[0339] O composto 54-k (1,93 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por 2-aminometil-4- (perfluoroetil)morfolina. 2) Preparação do composto 54-1

[0340] O Composto 54-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 54-k. Exemplo 55: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-((perfluoroetil)sulfonil)morfolin-2-

il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 55-k

[0341] O composto 55-k (2,05 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por 2-aminometil-4- ((perfluoroetil)sulfonil)morfolina. 2) Preparação do composto 55-1

[0342] O Composto 55-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 55-k. Exemplo 56: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-((trifluorometil)sulfonil)morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 56-k

[0343] O composto 56-k (1,75 g) foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1- (tetrahidro-2H-piran)piperidina sendo substituída por 2-aminometil-4- ((perfluoroetil)sulfonil)morfolina. 2) Preparação do composto 56-1

[0344] O Composto 56-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 56-k.

[0345] Composto 56-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,64 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (d, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,80 (d, 2H), 3,64 (m, 5H), 3,52 (m, 1H), 3,38 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 6H). Exemplo 57: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(etilsulfonil)morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O2N S

O O

O HN NH2 N NH2 O2 N S O N

H

O O O N NH2 O2N S HN N + O O 7-h S N

N F O O

S O O N 57-k

S

O O Cl CF3 57-1 1) Preparação do composto 57-k

[0346] O composto 57-k foi obtido com referência ao método de preparação para o composto 25-k na etapa 1) do exemplo 25, com 4-aminometil-1-(tetrahidro-2H- piran)piperidina sendo substituída por 2-aminometil-4-(etilsulfonil)morfolina. 2) Preparação do composto 57-1

[0347] O Composto 57-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 57-k.

[0348] Composto 57-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (t, 4H), 0,97 (s, 6H).

[0349] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 154,0, 147,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,3, 130,0, 128,3, 127,0, 125,2, 124,9, 120,3, 118,5, 117,3, 115,8, 109,7, 103,6, 100,5, 73,9, 66,3, 58,5, 47,7, 45,3, 44,9, 42,9, 34,6, 29,3, 27,4, 24,8. Exemplo 58: 4-(4 - {[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil] metil}-piperazin-1-il)- N -({3-nitro-4- [((1-(2-metoxiacetil) piperidin-3-il) metil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1 H- pirrolo[2,3- b ] piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 58-k

[0350] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,03 g), 3-aminometil-1-(2- metoxiacetil)piperidina (1,04 g) e N,N-di-isopropiletilamina (1,51 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 58-k (1,51 g). ESI-MS: m/z

= 387,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 58-1

[0351] O Composto 58-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 58-k.

[0352] Composto 58-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,76 (m, 8H), 3,39 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: m/z =1007,4 [M+H]+. Exemplo 59: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((1-(metilglycyl)piperidin-4- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

O N O H 2N NH2 O2N S O2N S O O

O O NH2 HN O2N S HN

N N N + O 7-h H

N F N

O N N N 59-k

N O N

O Cl CF3 59-1 1) Preparação do composto 59-k

[0353] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,91 g), 4-aminometil-1- (metilglicil)piperidina (0,99 g) e N,N-di-isopropiletilamina (1,34 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 59-k (1,62 g). ESI-MS: m/z = 400,1 [M+H]+.

2) Preparação do composto 59-1

[0354] O Composto 59-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 59-k.

[0355] ESI-MS: m/z =1020,4 [M+H]+.

[0356] Composto 59-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,74 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,38 (m, 5H), 3,02 (m, 4H), 2,81 (m, 7H), 2,67 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 0,97 (s, 6H).

[0357] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 158,9, 154,0, 147,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,6, 134,3, 132,8, 132,6, 131,8, 130,2, 130,1, 128,3, 127,0, 124,9, 124,5, 120,3, 118,4, 117,6, 115,6, 114,2, 109,7, 103,5, 100,4, 58,5, 47,7, 45,3, 44,9, 41,7, 34,6, 29,4, 27,1, 24,8. Exemplo 60: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((1-(metilglicil)piperidin-3- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 60-k

[0358] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,90 g), 3-aminometil-1- (metilglicil)piperidina (0,98 g) e N,N-di-isopropiletilamina (1,32 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 60-k (1,58 g). ESI-MS: m/z =400,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 60-1

[0359] O Composto 60-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 60-k.

[0360] Composto 60-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,63 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,66 (m, 7H), 3,33 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,89 (s, 6H), 2,27 (m, 3H), 2,09 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (s, 2H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: m/z = 1020,4[M+H]+. Exemplo 61: (S)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-acetilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 61-k

[0361] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,68 g), (S)-2-aminometil-4- acetilmorfolina (0,59 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 61-k (0,89 g). ESI-MS: m/z = 359,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 61-1

[0362] O Composto 61-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 61-k.

[0363] Composto 61-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0364] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 169,1, 164,0, 158,9, 158,6, 154,0, 147,9, 146,9, 145,9, 144,2, 135,5, 132,8, 131,7, 130,2, 128,3, 128,2, 125,2, 120,3, 118,3, 117,4, 115,8, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 73,8, 66,4, 58,5, 48,5, 45,2, 44,3, 41,2, 34,6, 29,3, 27,1, 24,8, 21,6. ESI-MS: m/z =979,4 [M+H]+. Exemplo 62: (S)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-isobutirilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 62-k

[0365] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,68 g), (S)-2-aminometil-4- isobutirilmorfolina (0,69 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 62-k (0,87 g). ESI-MS: m/z = 387,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 62-1

[0366] O Composto 62-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 62-k.

[0367] Composto 62-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,86 (m, 5H), 2,72 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,00 (s, 6H), 0,97 (s, 6H).

[0368] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 158,9, 154,0, 147,9, 145,6, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 130,0, 128,3, 127,0, 125,2, 125,0, 120,3, 118,4, 117,3, 115,8, 109,7, 103,6, 100,4, 74,0, 66,6, 58,5, 45,3, 44,3, 42,9, 34,6, 29,3, 27,1, 24,8, 20,0. ESI-MS: m/z = 1007,4[M+H]+. Exemplo 63: (S)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(((4-(metilsulfonil)morfolin)-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 63-k

[0369] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,68 g), (S)-2-aminometil-4- (metilsulfonil)morfolina (0,72 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 63-k (0,68 g). ESI-MS: m/z = 395,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 63-1

[0370] O Composto 63-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 63-k.

[0371] Composto 63-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,58 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0372] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 158,6, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 135,6, 132,8, 131,7, 130,3, 128,3, 128,2, 125,2, 120,3, 118,3, 115,8, 115,1, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 73,7, 66,0, 58,5, 47,9, 45,4, 44,3, 34,6, 29,3, 27,2, 24,8. ESI-MS: m/z = 1015,3[M+H]+.

Exemplo 64: (S)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(2-metoxiacetil)morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 64-k

[0373] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,68 g), (S)-2-aminometil-4-(2- metoxiacetil)morfolina (0,70 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 64-k (0,68 g). ESI-MS: m/z = 389,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 64-1

[0374] O Composto 64-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 64-k.

[0375] Composto 64-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,76 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,67 (m, 5H), 3,36 (m, 7H), 2,99 (m, 5H), 2,78 (m, 1H), 2,28 (m, 3H), 1,96 (m, 3H), 1,50 (m, 3H), 0,97 (s, 9H).

[0376] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,9, 159,3, 158,9, 158,7, 158,4, 153,0, 147,9, 145,9, 144,2, 139,1, 135,5, 134,3, 132,8, 131,7, 130,2, 128,4, 127,1,

125,0, 124,9, 124,4, 122,8, 120,5, 119,4, 117,0, 115,1, 114,8, 112,4, 109,6, 100,5, 76,7, 66,6, 58,5, 45,2, 44,7, 40,9, 34,6, 29,3, 29,1, 27,2, 24,9. ESI-MS: m/z =1009,4 [M+H]+. Exemplo 65: (R)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-acetilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 65-k

[0377] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,68 g), (R)-2-aminometil-4- acetilmorfolina (0,59 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 65-k (0,89 g). ESI-MS: m/z = 359,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 65-1

[0378] O Composto 65-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 65-k.

[0379] Composto 65-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,58 (m, 3H), 3,49 (m, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,02 (m, 3H),

1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (s, 6H).

[0380] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 169,1, 164,0, 158,9, 158,6, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 132,8, 131,7, 130,2, 128,3, 128,2, 124,4, 120,3, 118,3, 115,8, 114,9, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 73,8, 66,4, 58,5, 48,5, 45,4, 44,3, 41,2, 34,6, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8, 21,6. ESI-MS: m/z = 979,4[M+H]+. Exemplo 66: (R)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-isobutirilmorfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 66-k

[0381] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,68 g), (R)-2-aminometil-4- acetilmorfolina (0,69 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 66-k (0,87 g). ESI-MS: m/z = 387,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 66-1

[0382] O Composto 66-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 66-k.

[0383] Composto 66-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d,

1H), 7,56 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,00 (s, 6H), 0,97 (s, 6H).

[0384] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 175,2, 164,0, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,9, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 128,3, 125,2, 124,4, 120,3, 118,3, 115,8, 114,1, 109,7, 103,6, 100,4, 74,0, 66,6, 58,5, 56,5, 45,3, 44,3, 41,5, 34,6, 29,4, 29,3, 27,1, 24,3, 20,0. ESI-MS: m/z = 1007,4[M+H]+. Exemplo 67: (R)-4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(((4-(metilsulfonil)morfolin)-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O2N S

O O

O NH2 HN O2 N S

O N N

O H NH2 N

O HN O NH2 O2 N S O N + O 7-h S N

N O O

F N S 67-k

O O S

O O Cl CF3 67-1 1) Preparação do composto 67-k

[0385] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (0,68 g), (R)-2-aminometil-4- (metilsulfonil)morfolina (0,72 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 67-k (0,68 g). ESI-MS: m/z = 395,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 67-1

[0386] O Composto 67-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 67-k.

[0387] Composto 67-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 2,92 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (t, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0388] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 159,3, 159,0, 158,7, 158,2, 154,0, 147,8, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 132,8, 131,7, 130,2, 128,3, 128,2, 124,3, 120,4, 118,4, 115,8, 114,8, 114,1, 109,7, 103,6, 100,5, 73,7, 66,0, 58,5, 47,8, 45,4, 44,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8. ESI-MS: m/z =1015,3 [M+H]+. Exemplo 68: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-(4-acetilmorfolin-2- il)propil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida 1) Preparação do composto 68-k

[0389] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,20 g), 2-aminopropil-3-(4- acetil)morfolina (1,22 g) e N,N-di-isopropiletilamina (4,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 68-k (1,67 g). ESI-MS: m/z = 387,0 [M+H]+.

2) Preparação do composto 68-1

[0390] O Composto 68-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 68-k.

[0391] Composto 68-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,74 (s, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,71 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,24 (t, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0392] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 168,8, 164,0, 159,3, 159,0, 158,7, 154,0, 147,7, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 132,8, 131,7, 130,1, 128,3, 124,4, 120,4, 117,3, 115,4, 114,9, 109,7, 100,5, 75,1, 66,3, 58,5, 46,1, 45,1, 44,3, 42,8, 41,3, 34,6, 29,3, 29,1, 27,1, 24,8, 21,6. ESI-MS: m/z =1007,4 [M+H]+. Exemplo 69: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-(4-isobutirilmorfolin-2- il)propil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

O H

N O O2N S

O O O NH2 NH2 O2N S HN

O N N

O H NH2 HN N O O2N S O + O 7-h

F N

N O N 69-k

O O N

O Cl CF3 69-1 1) Preparação do composto 69-k

[0393] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,20 g), 2-aminopropil-3-(4- isobutiril)morfolina (1,40 g) e N,N-di-isopropiletilamina (4,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 69-k (1,69 g). ESI-MS: m/z = 415,1 [M+H]+. 2) Preparação do composto 69-1

[0394] O Composto 69-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 69-k.

[0395] Composto 69-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,73 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,83 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,40 (m, 5H), 3,32 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,01 (s, 6H), 0,97 (s, 6H).

[0396] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 174,9, 164,0, 159,0, 158,7, 158,2, 154,0, 147,7, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 132,8, 131,7, 130,0, 128,3, 124,9, 124,4, 120,3, 118,4, 115,4, 109,7, 100,4, 75,2, 66,6, 58,5, 46,3, 45,2, 44,3, 42,9, 34,6, 29,4, 29,1, 27,1, 24,8, 24,3, 20,6. ESI-MS: m/z =1035,3 [M+H]+. Exemplo 70: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-(4-(2-metoxiacetil)morfolin-2- il)propil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 70-k

[0397] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,20 g), 2-aminopropil-3-(4-(2- metoxiacetil))morfolina (1,42 g) e N,N-di-isopropiletilamina (4,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 70-k (1,71 g). ESI-MS: m/z = 417,1 [M+H]+. 2) Preparação do composto 70-1

[0398] O Composto 70-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 70-k.

[0399] Composto 70-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,73 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,64 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0400] ESI-MS: m/z =1037,2 [M+H]+. Exemplo 71: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-(4-(2-metilsulfonil)morfolin-2- il)propil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 71-k

[0401] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,13 g), 2-aminopropil-3-(4-(2- metilsulfonil))morfolina (1,36 g) e N,N-di-isopropiletilamina (4,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 71-k (1,51 g). ESI-MS: m/z = 423,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 71-1

[0402] O Composto 71-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 71-k.

[0403] Composto 71-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,35 (m, 7H), 2,89 (m, 7H), 2,55 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 0,97 (s, 6H).

[0404] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 154,0, 147,7, 145,9, 144,2, 136,0, 134,3, 132,9, 132,6, 131,8, 130,2, 130,0, 128,4, 127,0, 125,0, 124,7, 122,8, 120,3, 118,3, 115,4, 114,2, 109,7, 103,6, 100,4, 74,7, 65,9, 58,5, 50,1, 45,1, 44,3, 42,8, 34,6, 29,3, 27,2, 24,8. ESI-MS: m/z =1043,2 [M+H]+. Exemplo 72: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-(4-(2-metoxiacetil)morfolin-2- il)etil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 72-k

[0405] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,20 g), 2-aminoetil-2-(4-(2- metoxiacetil))morfolina (1,33 g) e N,N-di-isopropiletilamina (4,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 72-k (1,56 g). ESI-MS: m/z = 403,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 72-1

[0406] O Composto 72-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 72-k.

[0407] Composto 72-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,72 (s, 2H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,70 (m, 6H), 3,55 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: m/z =1023,3 [M+H]+. Exemplo 73: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((1-(2-metoxiacetil)piperidin-4- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida

1) Preparação do composto 73-k

[0408] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,56 g), 4-aminometil-1-(2- metoxiacetil)piperidina (1,59 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2,30 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 73-k (2,58 g). ESI-MS: m/z = 387,0 [M+H]+. 2) Preparação do composto 73-1

[0409] O Composto 73-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 73-k.

[0410] Composto 73-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,74 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,31 (m, 6H), 2,93 (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,97 (s, 6H).

[0411] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 164,0, 158,9, 154,0, 147,9, 146,9, 145,8, 144,2, 139,0, 135,5, 134,3, 132,8, 132,6, 131,7, 130,2, 130,1, 128,3, 127,0, 124,8, 120,4, 118,5, 117,2, 115,8, 114,9, 109,7, 103,6, 100,5, 71,2, 58,7, 48,0, 45,2, 44,4, 41,3, 35,3, 30,3, 29,6, 27,4. ESI-MS: m/z =1007,3 [M+H]+. Exemplo 74: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1-

enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(etoxiformil)morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida (composto 74-1)

O H

N O O2N S

O O O NH2 O2N S

HN

O N NH2 O N

O HN H O NH2 N O2N S O

N + O 7-h

N N

F N O O 74-k

O O

O O Cl CF3 74-1 1) Preparação do composto 74-k

[0412] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,20 g), 2-aminometil-4- (etoxiformil)morfolina (1,23 g) e N,N-di-isopropiletilamina (4,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 74-k (1,80 g). ESI-MS: m/z = 387,1 [M-H]-. 2) Preparação do composto 74-1

[0413] O Composto 74-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 74-k.

[0414] Composto 74-1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,70 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,89 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (m, 7H), 2,96 (m, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 1,18 (m, 3H), 0,97 (s, 6H).

[0415] 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6), δ: 162,4, 156,0, 153,6, 152,5, 146,3, 145,3, 144,3, 142,8, 134,0, 132,7, 131,3, 131,0, 130,2, 128,6, 126,7, 126,6, 125,4, 123,6, 123,3, 118,7, 116,7, 114,2, 108,1, 101,9, 98,8, 72,1, 64,5, 59,8, 56,9, 43,5, 42,8,

33,1, 27,5, 25,6, 23,3. ESI-MS: m/z =1009,3 [M+H]+. Exemplo 75: 4-(4-{[2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[((4-(metoxiformil)morfolin-2- il)metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida (composto 75-1) 1) Preparação do composto 75-k

[0416] 3-nitro-4-fluorobenzenosulfonamida (1,20 g), 2-aminometil-4- (metoxiformil)morfolina (1,14 g) e N,N-di-isopropiletilamina (4,59 g) foram dissolvidos em acetonitrila (10 mL), e a solução foi aquecida até 85 °C e reagida durante 6 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada repousar durante a noite, concentrada e seca para gerar composto 75-k (1,73 g). ESI-MS: m/z = 373,1 [M-H]+. 2) Preparação do composto 75-1

[0417] O Composto 75-1 foi obtido por referência ao método de preparação para o composto 7-1 na etapa 6) do Exemplo 7, com o composto 7-k sendo substituído pelo composto 75-k.

[0418] Composto 75-1: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,76 (m, 8H), 3,49 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,79 (m,2H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,97 (s, 6H).

[0419] 13C NMR (125MHz, DMSO-d6), δ: 162,4, 157,6, 157,3, 157,0, 156,6, 154,0, 152,4, 146,3, 145,3, 144,3, 142,6, 137,4, 133,9, 132,7, 131,2, 131,0, 130,1,

128,6, 126,7, 126,6, 123,6, 123,4, 122,8, 118,7, 116,7, 115,9, 114,2, 113,6, 112,6, 108,1, 102,0, 98,8, 72,1, 64,5, 56,9, 51,3, 43,6, 43,4, 42,7, 33,0, 27,7, 27,5, 25,5, 23,2.

[0420] ESI-MS: m/z =995,3 [M+H]+. Exemplo 76 - Exemplo 82

[0421] Os seguintes compostos foram obtidos por referência ao procedimento de preparação do Exemplo 7: Número Estrutura Caracterização 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,62 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,64 (d, 76-1 1H), 6,33 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,01 (m, 6H), 2,87 (s, 1H), 2,81 (t, 1H), 2,66 (m, 3H), 2,54 (s, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,27 (m, 8H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: m/z =1027,3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,61 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,65 (d, 77-1 1H), 6,32 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,31 (m, 3H), 3,01 (m, 6H), 2,81 (t, 1H), 2,66 (m, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (d, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,27 (m, 7H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: m/z =991,4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 11,62 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 78-1 7,33 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,30 (m, 6H), 2,69 (t, 1H), 2,66 (m, 3H), 2,54 (s, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,45 (m, 6H), 1,27 (m, 2H),

1,10 (s, 6H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: m/z =1019,4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ:

11,61 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,65 (d, 79-1 1H), 6,32 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,81 (t, 1H), 2,66 (m, 4H), 2,54 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (d, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,59 (m, 3H), 1,43 (m, 3H), 1,27 (m, 5H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: m/z =977,3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ:

11,63 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,66 (d, 80-1 1H), 6,33 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,30 (m, 6H), 2,69 (t, 1H), 2,66 (m, 3H), 2,54 (s, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,84 (d, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,27 (m, 2H), 1,10 (s, 6H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: m/z =1005,4 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ:

11,72 (s, 2H), 8,64 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,89 81-1 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,55 (m, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: m/z =979,4 [M+H]+.

1H NMR (500MHz, DMSO-d6), δ: 11,71 (s, 2H), 8,65 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,89 82-1 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,57 (m, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,97 (s, 6H). ESI-MS: m/z =979,3 [M+H]+.

Exemplo experimental 1: Atividade inibitória para ligação de proteínas in vitro

1.1 Triagem da atividade inibitória para ligação BCL-2/BAK

[0422] Solução estoque de proteína Tag1-BCL-2 500 nM e solução estoque de proteína Tag2-BAK 20 μM foram diluídas para 5 nM e 120 nM, respectivamente, com tampão de diluição no kit (modelo: KITS DE ENSAIO DE LIGAÇÃO A BCL-2/BAK (BH3), da Cisbio). 5 μL de diluente de proteína Tag1-BCL-2 foram adicionados a cada poço, em seguida, diferentes compostos dissolvidos com DMSO foram adicionados aos poços com um pipetador de nanolitro, permitindo que as concentrações finais do composto fossem de 200 nM a 0,0488 nM (gradiente de 4 vezes para 7 concentrações no total). Poços de controle em branco (sem enzima) e poços de controle negativo (com enzima, mais veículo DMSO) foram ajustados e 2 poços de replicadas foram ajustados. Finalmente, 5 μL de diluente de proteína Tag2-BAK foram adicionados a cada poço, e a mistura foi bem misturada por centrifugação e incubada a 25ºC por 15 min. 100 × anti-Tag1-Eu3+ e 100 × anti-Tag2-XL665 foram ambos diluídos para 1 × concentração de trabalho com o tampão de detecção no kit. Anti-Tag1-Eu3+ e anti- Tag2-XL665 foram bem misturados na proporção de 1: 1 e a mistura foi adicionada aos poços a 5 μL/poço e incubados a 25ºC por 2 h ou mais. A placa foi lida usando um leitor de microplacas multifuncional PE Envision (excitação: 620 nm, emissão: 665 nm) e a 50 (mostrada na tabela 1) foi calculada por ajuste de quatro parâmetros.

1.2 Triagem da atividade inibitória para ligação BCL-XL/BAK

[0423] Solução estoque de proteína Tag1-BCL-XL 300 nM e solução estoque de proteína Tag2-BAK 10 μM foram diluídas para 2 nM e 80 nM, respectivamente, com tampão de diluição no kit (modelo: KITS DE ENSAIO DE LIGAÇÃO A BCL-XL/BAK (BH3), da Cisbio). 5 μL de diluente de proteína Tag1-BCL-XL foram adicionados a cada poço, em seguida, diferentes compostos dissolvidos com DMSO foram adicionados aos poços com um pipetador de nanolitro, permitindo que as concentrações finais do composto fossem de 2,000 nM a 0,488 nM (gradiente de 4 vezes para 7 concentrações no total). Poços de controle em branco (sem enzima) e poços de controle negativo (com enzima, mais veículo DMSO) foram ajustados e 2 poços de replicadas foram ajustados.

Finalmente, 5 μL de diluente de proteína Tag2-BAK foram adicionados a cada poço, e a mistura foi bem misturada por centrifugação e incubada a 25ºC por 15 min. 100 × anti-Tag1-Eu3+ e 100 × anti-Tag2-XL665 foram ambos diluídos para 1 × concentração de trabalho com o tampão de detecção no kit.

Anti-Tag1-Eu3+ e anti- Tag2-XL665 foram bem misturados na proporção de 1: 1 e a mistura foi adicionada aos poços a 5 μL/poço e incubados a 25ºC por 2 h ou mais.

A placa foi lida usando um leitor de microplacas multifuncional PE Envision (excitação: 620 nm, emissão: 665 nm) e a 50 (mostrada na tabela 1) foi calculada por ajuste de quatro parâmetros.

Tabela 1 Atividade inibitória de compostos para ligações BCL-2/BAK e BCL- XL/BAK BCL-2/BAK BCL-XL/BAK BCL-2/BAK BCL-XL/BAK Composto Composto IC50 (nM） IC50 (nM） 1-1 2,7 133 37-1 1,59 142,1 3-1 0,86 >2000 38-1 2,81 187 4-1 0,80 >2000 42-1 2,81 220,3 6-1 5,7 1972 43-1 1,8 121 7-1 3,5 289 45-1 2,18 242,7 8-1 2,8 155 48-1 1,4 118 9-1 1,8 50-1 2,59 211,1 10-1 2,8 194 51-1 1,9 11-1 1,6 140 52-1 3,9 175

BCL-2/BAK BCL-XL/BAK BCL-2/BAK BCL-XL/BAK Composto Composto IC50 (nM） IC50 (nM） 12-1 1,4 113 56-1 3,55 381 13-1 3,6 387 57-1 3,4 268 14-1 5,1 338 58-1 2,35 145,2 15-1 3,83 729 59-1 1,1 16-1 3,09 653 60-1 1,1 17-1 2,0 61-1 1,52 18-1 2,7 62-1 2,35 144,9 19-1 2,5 63-1 2,3 217 20-1 2,1 65-1 1,5 134 21-1 2,40 66-1 2,6 273 23-1 5,10 302 67-1 0,6 199 24-1 5,11 556 71-1 0,76 109 28-1 3,7 266 72-1 2,32 121,6 29-1 2,1 73-1 1,6 204 31-1 4,6 485 74-1 1,66 252,3 35-1 1,61 232,5 75-1 3,5 322 36-1 1,78 157,4 Exemplo experimental 2: Efeito inibitório de compostos na proliferação de células RS4;11

[0424] Células RS4;11 (de Nanjing Cobioer) em fase de crescimento logarítmico e boas condições celulares foram adicionadas a um tubo de centrífuga e centrifugadas a 1500 rpm por 3 min em uma centrífuga de baixa velocidade. O sobrenadante foi descartado e 5 mL de meio completo (meio básico RPMI + 10% em peso de soro fetal bovino (FBS)) foram adicionados usando uma pipeta para ressuspensão celular. As células foram contadas usando um contador de células, diluídas com meio completo para uma densidade celular de 2 × 105 células/mL e adicionadas com uma quantidade equivalente de meio básico RPMI para ajustar a concentração de soro para 5% e a densidade celular para 1 × 105 células/mL para semeadura em placa. As células foram semeadas em uma placa de 96 poços a 100 μL/poço usando um pipetador e incubadas em uma incubadora a 37ºC, 5% de CO2 com umidade saturada.

Após 24 horas de incubação, os compostos foram carregados usando um pipetador de nanolitro, 2 poços de duplicadas foram ajustados para cada concentração e as células sem composto foram usadas como controles negativos.

Após 72 horas, o reagente CCK-8 foi adicionado a 10 μL/poço para incubação por 4 h, então a absorbância foi medida a 450 nm com um leitor de placa Envision e a taxa de inibição foi calculada.

Taxa de inibição (%) = (valor médio do grupo de controle negativo - valor médio do grupo experimental)/ (valor médio do grupo de controle negativo - valor médio do grupo em branco) × 100%. Uma curva de dose-resposta foi ajustada por análise de quatro parâmetros, com o logaritmo da concentração do composto servindo como abcissa e a taxa de inibição servindo como ordenada, de modo que a IC50 foi calculada (FIG. 2). Tabela 2 Efeito inibitório de compostos na proliferação de células RS4; 11 Células RS4;11 Células RS4;11 Composto Composto IC50 (nM) IC50 (nM) 1-1 2,3 31-1 3,0 6-1 2,4 35-1 9,6 7-1 4,6 38-1 6,6 8-1 2,5 42-1 6,8 9-1 2,7 43-1 1,9 10-1 5,6 48-1 1,4 11-1 2,5 50-1 4,3 12-1 1,7 51-1 1,1 13-1 8,1 52-1 0,9 14-1 8,6 57-1 2,3 15-1 7,2 58-1 5,3 16-1 7,8 59-1 1,0 17-1 2,9 60-1 1,3 18-1 4,3 61-1 3,2 19-1 3,5 62-1 4,1

Células RS4;11 Células RS4;11 Composto Composto IC50 (nM) IC50 (nM) 20-1 3,9 63-1 1,4 21-1 4,1 65-1 1,8 23-1 10 66-1 3,3 28-1 3,0 67-1 0,8 29-1 1,3 71-1 6,1 74-1 6,9 73-1 1,5 75-1 3,9 Exemplo experimental 3: Estabilidade in vitro no microssomo hepático

[0425] 300 μL do sistema de incubação final contêm 30 μL de microssomos hepáticos (concentração de proteína: 5 mg/mL), 30 μL de NADPH + MgCl2, 3 μL do composto de teste (em acetonitrila) e 237 μL de tampão PBS (pH 7,4), em que a proporção do solvente orgânico (acetonitrila) é de 1% (proporção de volume). Duas amostras de duplicadas foram preparadas para cada espécie (camundongo, rato e humano), e cada amostra foi de 0,3 mL. Cada tubo que foi adicionado com 270 μL de uma solução mista de substrato e enzima e NADPH, após ser pré-incubado a 37ºC por 5 min, foi adicionado com 30 μL de NADPH + MgCl2 e misturado. Em seguida, 50 μL da mistura foram retirados em 0 min, 15 min, 30 min e 60 min, e adicionados com 300 μL de acetonitrila glacial contendo um padrão interno para encerrar a reação.

[0426] 50 μL da amostra incubada foram adicionados com 300 μL de acetonitrila glacial contendo um padrão interno (20 ng/mL de diazepam) para precipitação, agitado em vórtex por 5 minutos e centrifugado (13,000 rpm, 20ºC) por 10 min. 70 μL do sobrenadante foram retirados e diluídos com 70 μL de água ultrapura. Depois de bem misturado, 1 μL da amostra resultante foi injetado para análise. Os parâmetros para a eliminação de compostos em microssomos hepáticos de humanos, ratos e camundongos são mostrados na Tabela 3. Tabela 3: Estabilidade metabólica in vitro de compostos em microssomos hepáticos (1 μM)

camundongo Rato Humano Número composto Conteúdo residual Conteúdo residual após Conteúdo residual após 60 min (%) 60 min (%) após 60 min (%) 1-1 78,9% 88,4% 70,8% 6-1 65,3% 61,2% 65,9% 8-1 73,9% 90,9% 86,3% 9-1 55,7% 101,7% 69,8% 10-1 30,1% 69,9% 78,0% 11-1 62,9% 66,3% 67,4% 12-1 93,4% 80,2% 91,3% Exemplo experimental 4: Farmacocinética In Vivo

4.1 Farmacocinético em ratos

[0427] Ratos SD pesando 180-220 g foram agrupados aleatoriamente com 3 ratos em cada grupo após 3 a 5 dias de alimentação adaptativa e administrados por via intragástrica com os compostos 1-1 e 8-1 a uma dosagem de 5 mg/kg.

[0428] Os animais a serem testados (ratos SD) jejuaram 12 horas antes da administração e foram alimentados 4 horas após a administração, e a água foi bebida livremente antes, após e durante o experimento.

[0429] Após a administração via intragástrica, cerca de 0,2 mL de sangue foram coletados da órbita em 0 min, 15 min, 30 min, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas e 24 horas, e após anticoagulação com EDTA-K2, as amostras de sangue foram transferidas para uma centrífuga em 30 minutos e centrifugadas a 4000 rpm por 10 minutos a 4ºC para separar o plasma. Todas as amostras de plasma foram coletadas e imediatamente armazenadas a -20ºC para teste.

[0430] 50 µL da amostra de plasma a ser testada foram adicionados com 300 µL de solução de acetonitrila contendo um padrão interno (20 mg/mL de diazepam), agitados e bem misturados por 5 min, e centrifugados a 13,000 rpm por 10 min. 75 µL do sobrenadante foram retirados e diluídos com 75 µL de água ultrapura. Depois de bem misturados, 2 µL da amostra resultante foram retirados para determinação

LC/MS/MS e um cromatograma foi registrado.

[0431] A exposição oral dos compostos aqui divulgados foi avaliada por experiências farmacocinéticas in vivo em ratos. Os parâmetros farmacocinéticos para os compostos ajustados usando o software DAS3,2,5 são mostrados na tabela abaixo.

[0432] Os dados de farmacocinética dos compostos 1-1 e 8-1 são mostrados na Tabela 4 -1 abaixo. Tabela 4-1 Parâmetros farmacocinéticos para compostos Parâmetros PK 1-1 IG 5mg/kg 8-1 IG 5mg/kg Tmax (h) 4,00±0,00 4,00±0,00 Cmax (ng/mL) 378±83,5 739±226 AUC (0-24h) (ng*h/mL) 3705±848 5973±2021 AUC (0-∞) (ng*h/mL) 4456±1335 6558±1805 t1/2 (h) 8,73±0,31 7,62±2,78 MRT (0-t) (h) 8,95±4,99 7,35±0,45

4.2 Farmacocinética em cães beagle

[0433] Três cães beagle machos pesando 9 a 12 kg foram administrados via intragástrica com os compostos de teste em uma dosagem de 2,5 mg/kg após alimentação adaptativa durante um período de tempo.

[0434] Os animais a serem testados (cães Beagle machos) jejuaram por 12 horas antes da administração e foram alimentados 4 horas após a administração, e a água foi bebida livremente antes, depois e durante o experimento.

[0435] Após a administração intragástrica, cerca de 0,5 mL de sangue foi coletado da veia do membro anterior em 0,25 horas (15 min), 0,5 horas (30 min), 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 24 horas, 30 horas, 48 horas e 72 horas, e colocado em tubo de anticoagulação EDTA-K2. As amostras de sangue foram transferidas para uma centrífuga em 30 minutos e centrifugadas a 4000 rpm por 10 minutos a 4ºC para separar o plasma. Todas as amostras de plasma foram coletadas e imediatamente armazenadas a -20ºC para teste.

[0436] 50 µL da amostra de plasma a ser testada foram adicionados com 300 µL de solução de acetonitrila contendo um padrão interno (20 ng/mL de diazepam), agitados e bem misturados por 5 min, e centrifugados a 13,000 rpm por 10 min. 75 µL do sobrenadante foram retirados e diluídos com 75 µL de água ultrapura. Depois de bem misturados, 1 µL da amostra resultante foram retirados para determinação LC/MS/MS e um cromatograma foi registrado.

[0437] A exposição oral dos compostos aqui divulgados foi avaliada por experimentos experiências farmacocinéticas in vivo em cães beagle. Os parâmetros farmacocinéticos para os compostos ajustados usando o software DAS3,2,5 são mostrados na tabela 4-2 abaixo. Tabela 4-2 Parâmetros farmacocinéticos para compostos em cães beagle Composto de teste 8-1 Dosagem 2,5mg/kg T1/2 (h) 19,47±1,64 Tmax (h) 3,33±1,16 Cmax (ng/mL) 1429±769 AUC0-72h (h*ng/mL) 26269±13586 AUC0-∞ (h*ng/mL) 27692±14182 MRTlast (h) 17,2±1,62 Exemplo experimental 5: Farmacodinâmica de compostos em modelo de xenoenxerto subcutâneo de leucemia de células B RS4;11 humanas

[0438] Camundongos NOD/SCID, fêmeas, 9 a 10 semanas de idade (idades após enxerto de células tumorais), peso corporal de 16,3 a 22,0 g, adquirido a partir de Beijing AniKeeper Biotech Co., Ltd.; número de licença de produção: SCXK (Jing) 2017-0006 e número de certificação animal: 11402400013155. Ambiente de reprodução: Grau de FPS. Os camundongos foram enxertados por via subcutânea no lado dorsal anterior direito com 1 × 107 células RS4;11. O dia da enxertia foi definido como o dia 0. Quando o volume médio do tumor foi de 240 mm3, os camundongos foram agrupados aleatoriamente de acordo com o tamanho do tumor. A administração foi realizada de acordo com a Tabela 5 abaixo.

Tabela 5. Via de administração, dosagem e regime para modelo de xenoenxerto subcutâneo de leucemia de células B RS4;11 humanas Grupo de Dosagem Via de Tempo de Grupo n administração (mg/kg) administração administração 1 6 Veículo p.o. Uma dose 2 6 1-1 25 p.o. Uma dose 3 6 1-1 50 p.o. Uma dose 4 6 8-1 25 p.o. Uma dose Observação: n: o número de animais; o volume de administração foi de 10 μL/g.

[0439] Os sintomas clínicos observados durante o experimento foram registrados nos dados brutos. A fórmula de cálculo para o volume do tumor: Volume do tumor (mm3) = 1/2 × (a × b2) (onde a representa o diâmetro longo e b representa o diâmetro curto). Os dados foram coletados usando o software StudyDirector TM (versão nº 3,1,399,19, fornecedor: Studylog System, Inc., S.San Francisco, CA, EUA) no experimento, incluindo medições dos diâmetros longo e curto do tumor e resultados de pesagem dos animais. Os dados brutos obtidos de uma balança e de um paquímetro foram importados diretamente para o software e qualquer alteração nos dados foi registrada. A taxa de proliferação relativa do tumor (T/C%) se refere à porcentagem do volume relativo do tumor ou peso do tumor dos grupos de tratamento e controle em um determinado ponto de tempo. A fórmula de cálculo é a seguinte:

[0440] T/C% = TRTV / CRTV × 100% (TRTV: RTV médio para o grupo de tratamento; CRTV: RTV médio para grupo de controle com veículo; RTV = Vt / V0, em que V0 é o volume de tumor do animal no agrupamento, e Vt é o volume de tumor do animal após o tratamento).

[0441] A taxa de inibição do crescimento tumoral (TGI%) é calculada de acordo com a seguinte fórmula: TGI% = (1 − T/C) × 100%. (T e C são o volume relativo do tumor (RTV) ou peso do tumor (TW) em um ponto de tempo particular para os grupos de tratamento e controle, respectivamente).

[0442] Todos os resultados experimentais foram expressos como volume médio do tumor ± SEM (erro padrão da média). O volume relativo do tumor do grupo de tratamento foi comparado com o do grupo de controle para qualquer diferença significativa pelo teste T de amostra independente. Todos os dados foram analisados no SPSS 18,0. p <0,05 foi definido como uma diferença significativa. Os resultados são mostrados na Tabela 6. Tabela 6. Farmacodinâmica para cada grupo de modelo subcutâneo de leucemia de células B humanas RS4;11 Dia 17 após o final da administração Volume valor de p Grupo Dosagem Volume to (em experimental mg/kg relativo do TGI T/C tumor comparação tumor ( x ± (%) (%) ( x ± S) com o grupo S) de controle) Grupo de controle do 2086,72±368,80 8,51±1,21 veículo 1-1 25 1024,97±160,59 4,39±0,83 48,5 51,5 0,35 1-1 50 465,78±95,68 1,92±0,36 77,5 22,5 <0,001 8-1 25 600,39±32,88 2,54±0,19 70,2 29,8 <0,001 Observação: 1. Os dados foram expressos como “média ± erro padrão”;

2. T/C% = TRTV / CRTV × 100%; TGI% = (1 − T/C) × 100%. Exemplo experimental 6: Experimento de toxicidade plaquetária humana (ensaio de atividade da caspase-3)

[0443] 10 mL de sangue total humano foram coletados usando um tubo de anticoagulação de heparina sódica, bem misturados virando-se de cabeça para baixo e centrifugados a 90 g por 10 min. O sobrenadante foi coletado e centrifugado a 1950 g durante 10 min. O sobrenadante foi descartado, e o resíduo foi ressuspenso em 4 mL de PBS, e centrifugado a 1190 g por 5 min, e o procedimento foi repetido uma vez. O sobrenadante foi descartado e as plaquetas foram ressuspensas em PBS e ajustadas para a densidade de 2-3 × 108 células/mL. As células foram semeadas em uma placa de 96 poços a uma densidade de 2-3 × 107 células/mL e a 100 μL/poço. 50 μL de tampão de controle foram adicionados a cada poço de controle negativo e 50 μL de composto em uma concentração correspondente foram adicionados a cada poço de composto, de modo que a concentração final do composto fosse 2,5 μM, 2 μM, 1 μM ou 0,5 μM, seguido de incubação em uma incubadora a 37ºC por 90 min.

Os líquidos na placa de 96 poços foram transferidos para tubos de centrífuga de 1,5 mL, respectivamente.

Os tubos foram centrifugados a 4ºC e 6000 g por 5 min, e colocados em gelo para uso posterior após o descarte do sobrenadante. 5 × tampão de lise foi diluído em 1 × tampão de lise com água no kit e um coquetel de inibidor de protease foi adicionado a uma proporção de 1: 200 para preparar uma mistura de lise para uso posterior. 40 μL da mistura de lise foram adicionados a cada tubo de centrífuga, e as plaquetas no fundo foram ressuspensas usando uma pipeta.

A suspensão foi lisada em gelo durante 15 a 20 minutos e centrifugada a 4ºC e 14,000 g durante 10 min.

A amostra foi sub-embalada para uso posterior.

O tampão de ensaio 10x foi diluído em tampão de ensaio 1x com água no kit, e o substrato Ac-DEVD-AMC foi adicionado a uma proporção de 1: 600 para preparar uma mistura de reação. 5 μL de tampão de ensaio e 40 μL de mistura de reação foram adicionados a cada poço de controle em branco. 5 μL de lisado de plaquetas de controle e 40 μL de mistura de reação foram adicionados a cada poço de controle negativo. 5 μL de lisado de plaquetas e 40 μL de mistura de reação foram adicionados a cada poço de composto.

Neste procedimento, 40 μL da mistura de reação foram finalmente adicionados.

A mistura resultante foi misturada suavemente e a placa foi lida por um leitor de microplaca multifuncional PE Envision (excitação: 360 nm, emissão: 460 nm) uma vez a cada 10 minutos por 6 vezes.

A atividade da caspase-3 foi determinada com base na intensidade da fluorescência AMC liberada, que é o declive da linha ajustada à qual cada poço corresponde representa a atividade da caspase (todos os dados foram normalizados e a referência foi ABT-199). Os resultados são mostrados nas Tabelas

7-8. Tabela 7 Efeito dos compostos na atividade da caspase-3 plaquetária humana Declive Declive Composto Concentração Concentração Composto Concentração Concentração de composto de composto de composto de composto 2,5 μM 1 μM 2,5 μM 1 μM Negativo 0,03 0,04 17-1 0,43 0,48 1-1 0,28 0,67 18-1 0,46 0,31 6-1 0,22 0,45 19-1 0,18 0,12 8-1 0,94 0,59 20-1 0,71 0,37 7-1 0,67 0,48

Observação: Os dados foram normalizados.

Tabela 8 Efeito dos compostos na atividade da caspase-3 plaquetária humana Declive Declive Composto Concentração Concentração Composto Concentração Concentração do composto do composto do composto de composto 0,5 μM 2 μM 0,5 μM 2 μM Negativo 0,15 0,09 43-1 0,19 0,09 11-1 0,42 0,57 57-1 0,08 0,04 12-1 0,27 0,33 65-1 0,44 0,43 28-1 0,04 0,03

Observação: Os dados foram normalizados.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é de fórmula I, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, R1 é selecionado a partir de halogênio; R2 é selecionado a partir de -C0-6 aquileno-R3; R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em heterocicloaquil de 3 a 6 membros, C3-6 cicloaquil, -CORa, -SO2Rb, -COOC1-6 aquil, e C1-6 aquil opcionalmente substituído com halogênio; e Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, heterocicloaquil de 3 a 6 membros, C3-6 cicloaquil e C1-6 aquil, em que o C1-6 aquil é opcionalmente substituído com halogênio, -CN, -N (C1-6 aquil)2, -NHC1-6 aquil ou -OC1-6 aquil.

2. Composto de fórmula I, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o fragmento estrutural é selecionado a partir do grupo que consiste em e .

3. Composto de fórmula I, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor e cloro.

4. Composto de fórmula I, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir de -(CH2)n-R3, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

5. Composto de fórmula I, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos no átomo N do anel.

6. Composto de fórmula I, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo que consiste em heterocicloaquil de 3 a 6 membros, -CORa, -SO2Rb, -COOC1-4 aquil, e C1- 6 aquil opcionalmente substituído com halogênio.

7. Composto de fórmula I, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, heterocicloaquil de 3 a 6 membros, C3-6 cicloaquil e C1-4 aquil, em que o C1-4 aquil é opcionalmente substituído com halogênio, -CN, -N (C1-4 aquil)2, -NHC1-4 aquil ou -OC1-4 aquil; alternativamente, Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, isopropil, tert-butil, ciclopropil, ciclobutil e monooxaciclobutil, em que o metil ou etil é opcionalmente substituído com flúor, -CN, -OCH3 ou -N (CH3)2; alternativamente, Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, isopropil, tert-butil, trifluorometil, pentafluoroetil, -CH2OCH3, -CH2CN e -CH2N (CH3)2, ciclopropil, ciclobutil e monooxaciclobutil.

8. Composto de fórmula I, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra ou Rb é cada um independentemente selecionado a partir de C1-4 aquil opcionalmente substituído com -OC1-4 aquil; alternativamente, Ra ou Rb é cada um, independentemente, selecionado do grupo que consiste em metil, isopropil, e -CH2OCH3.

9. Composto de fórmula I, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir de heterocicloaquil de 5 a 6 membros, em que o heterocicloaquil de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com -C (O)H, -COCH3, -COCH (CH3)2, -COC (CH3)3, - COCF3, -COCH2CN, -COCH2OCH3, -COCH2N (CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, - SO2CF3, -SO2C2F5, metil, etil, -CF3, -CH2CH2F, -C2F5, tetrahidropirano, monooxaciclobutano, -SO2-ciclopropano, -CO-ciclopropano, -CO- monooxaciclobutano, -SO2-monooxaciclobutano, -SO2-ciclobutano, -COOCH2CH3 ou -COOCH3; alternativamente, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidropirano, piperidina, morfolina e dioxano, em que o tetrahidropirano, piperidina, morfolina ou dioxano é opcionalmente substituído com -COCH3, -COCH (CH3)2, - COCH2OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CO-ciclopropano, -COCH2CN, -COCF3, - COCH2N (CH3)2, metil, etil, -CH2CH2F, -COOCH2CH3 ou -COOCH3; alternativamente,

R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidropirano, piperidina, morfolina e dioxano, em que o tetrahidropirano, piperidina, morfolina ou dioxano é opcionalmente substituído com -COCH3, -COCH (CH3)2, -COCH2OCH3, -SO2CH3, metil, etil, -CH2CH2F, -COOCH2CH3 ou -COOCH3.

10. Composto de fórmula I, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , ,

O

N

O , , , , , O CF3 , , , , , , , , , , , , , , , O , , , , , , , , , , , , , ,

N N , , , O , , , O , , , , e .

11. Composto de fórmula I, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de um composto de fórmula II, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: , em que R2 é definido, como definido na reivindicação 1.

12. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta as seguintes fórmulas, um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

O H

N O O2N S

O O

HN

N N

H

N

O

N

F CF3

O H

N O O2N S

O O

O

N

H N

N

N H

N

O

N Cl CF3

O H

N O O 2N S

O O

O

N

H N

N

H

N

N Cl CF3

O H

N O O 2N S

O O

NH

N N

H

N

O

N N

O Cl CF3

; ou um composto da seguinte fórmula:

, em que R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:

O H

N

O

H

O

N

H

N

O

NH

N

O

NH

N

O

13. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta as seguintes fórmulas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

O H

N O O2N S

O O

HN

N N

H

N

O

N CF3 Cl

O H

N O O2N S

O O

HN

N N

H

N

O

N

F CF3

O H O H

N O N O O2N S O2N S

O O O O

O O

N N

H N H N

N N

N H N H

N N

O O

N N Cl CF3 Cl CF3

O H

N O O2 N S

O O

O

N

H N

N

N H

N

S

O O

N Cl CF3

O H

N O O 2N S

O O

O

N

H N

N

H

N

N Cl CF3

O H

N O O 2N S

O O

O

N

H N

N

H

N

N Cl CF3

O H

N O O 2N S

O O

NH

N N

H

N

O

N N

O Cl CF3

O H

N O O 2N S

O O O H

N O NH O2N S

N O O

N

H

N NH

N N

H

O N

N N

O Cl CF3 Cl CF3

O H

N O O2 N S

O O

HN

N N

H

N

N Cl CF3

O H

N O O2N S

O O

NH

N N

H

N

O

N N

O Cl CF3 ; ou um composto da seguinte fórmula:

, em que R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:

O

N

H

N C2F5

O H

N

O

H

HN

O H

N

O

N

O N

H

O

O H

N

O

H

HN

O

N

O

N

H

N

O

CN

HN

O

N

O O

NH

N

O O O O

NH NH NH NH

N N N N

O O O O

O

NH

N

O

14. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

15. Uso do composto, estereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença relacionada à proteína antiapoptótica BCL-2.