CN111902410A - 用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新颖方法及中间物 - Google Patents

用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新颖方法及中间物 Download PDF

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Abstract

本发明是关于用于制备式I化合物的新颖方法。一些此等化合物适用作可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂。其他化合物是适用于制备该等刺激剂的中间物。此等方法适合于大规模制备并以高纯度及高产量产生式I的稳定3‑(2‑嘧啶基)吡唑。本发明具有适合于放大以用于大规模生产的温和反应条件的额外优点。本发明亦提供适用于制备该等化合物的新颖中间物。

Description

用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的新颖方法及中间物
相关申请
本申请要求于2018年1月10日提交的美国临时申请号62/615,678及于2018年2月22日提交的国际申请号PCT/CN2018/076982的申请日的权益。每个前述申请的全部内容通过引用合并于此。
技术领域
本发明是关于用于制备适用作可溶性鸟苷酸环化(sGC)的化合物的方法及中间物。该等方法以高纯度及高产量产生式I的稳定3-(2-嘧啶基)吡唑。此等方法具有涉及适合于放大以用于大规模生产的温和反应条件的额外优点。
Figure BDA0002669489590000011
式I先前技术
sGC为用于活体内的NO的初级受体。sGC可经由NO依赖性及NO独立性机制活化。回应于此活化，sGC将鸟苷-5'-三磷酸盐(GTP)转化成第二信使cGMP。增加的量的cGMP又调节包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)及离子通道的下游效应物的活性。
在体内，NO藉由各种氧化氮合成酶(NOS)及藉由无机硝酸盐的循序还原由精胺酸及氧合成。实验及临床迹象指示，NO浓度降低、NO生物可用性降低及/或对内源性产生的NO的反应降低促成疾病的发展。
sGC刺激剂是sGC酶的NO独立性的血红素依赖性调节剂且显示出利用NO的强协同酶活化。其与NO独立性的血红素独立性sGC活化剂有明显区别。
需要开发新颖的sGC刺激剂，是因为以NO独立性方式刺激sGC的化合物提供相当大的优于以异常NO路径为目标的其他当前替代疗法的优点。因此，亦需要开发适合于大规模生产以用于合成此等新的sGC刺激剂的有效方法。需要高效且适合于大规模生产的方法，其以高纯度及高产量提供稳定sGC刺激剂。
发明内容
本文描述用于制备式I化合物的新颖方法。
Figure BDA0002669489590000021
在一个态样中，式I化合物及其医药学上可接受的盐为适用于治疗疾病或病症的sGC刺激剂，其受益于sGC刺激或氧化氮(NO)及/或环单磷酸鸟苷(cGMP)的浓度的增加。在另一态样中，式I化合物为适用于制备该等sGC刺激剂的中间物。
对于式I化合物，以下定义适用：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
R4为氯、-OMe或-NR6R7；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
在第一实施例中，式I化合物为式II化合物。在第二实施例中，式I化合物为式III化合物。在第三实施例中，式I化合物为式IV化合物。在第四实施例中，式I化合物为式V化合物。在第五实施例中，式I化合物为式VI化合物。在第六实施例中，式I化合物为式VII化合物。在第七实施例中，式I化合物为化合物IA。在第八实施例中，式I化合物为式IB化合物。在第九实施例中，式I化合物为式IC化合物。在第十实施例中，式I化合物为式ID化合物。在第十一实施例中，式I化合物为化合物(9)。在第十二实施例中，式I化合物为化合物(9')。
Figure BDA0002669489590000041
在第1个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式(4)化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000051
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure BDA0002669489590000052
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000053
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000054
及
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如盐酸盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子。
在第2个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式II化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000061
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure BDA0002669489590000062
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000063
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000071
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure BDA0002669489590000072
及
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4)化合物，以形成式II化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；及
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素。
在第3个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式II化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000081
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure BDA0002669489590000082
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000083
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000084
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure BDA0002669489590000091
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
Figure BDA0002669489590000092
及
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式II化合物
R2-CH2-X
(22)；
其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；及
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在第4个特定实施例中，本发明提供一种用于制备化合物(9)的方法：
Figure BDA0002669489590000101
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure BDA0002669489590000102
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000103
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000104
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure BDA0002669489590000111
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4)化合物，以形成式II化合物；
Figure BDA0002669489590000112
iv)对式II化合物去甲基化以形成醇化合物(9)；其中
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；及
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素。
在第5个特定实施例中，本发明提供一种用于制备化合物(9)的方法：
Figure BDA0002669489590000121
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure BDA0002669489590000122
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000123
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000124
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure BDA0002669489590000131
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
Figure BDA0002669489590000132
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式II化合物
Figure BDA0002669489590000133
iv)对式II化合物去甲基化以形成醇化合物(9)；其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；及
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在第6个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式III化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000141
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure BDA0002669489590000142
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000143
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000151
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure BDA0002669489590000152
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4)化合物，以形成式II化合物：
Figure BDA0002669489590000153
iv)对式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000161
及
v)用磷酰氯氯化式(9)的醇化合物以形成式III化合物，其中R1及R2是如上文针对式II所描述。
在第7个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式III化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000162
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure BDA0002669489590000163
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000171
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000172
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure BDA0002669489590000173
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
Figure BDA0002669489590000174
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式II化合物
Figure BDA0002669489590000181
iv)对式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000182
及
v)用磷酰氯氯化式(9)的醇化合物以形成式III化合物，其中R1及R2是如上文针对式II所描述；及
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
在第8个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式IV化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000183
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure BDA0002669489590000191
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000192
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000193
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure BDA0002669489590000194
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4)化合物，以形成式II化合物：
Figure BDA0002669489590000201
iv)对式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000202
v)用磷酰氯氯化式(9)的醇化合物以形成式III化合物:
Figure BDA0002669489590000203
vi)使式(10)的胺化合物：
Figure BDA0002669489590000204
视情况在碱的存在下与式III化合物反应，得到式IV化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
在第9个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式IV化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000211
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure BDA0002669489590000212
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000221
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000222
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure BDA0002669489590000223
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
Figure BDA0002669489590000224
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式II化合物：
Figure BDA0002669489590000231
iv)对式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000232
v)用磷酰氯氯化式(9)的醇化合物以形成式III化合物：
Figure BDA0002669489590000233
vi)使式(10)的胺化合物：
Figure BDA0002669489590000234
视情况在碱的存在下与式III化合物反应，得到式IV化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
在第10个特定实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个及第9个特定实施例中所描述的方法，式(2)化合物是藉由包含以下步骤的方法制备：
a)使式(5)的二溴嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000241
与碱在甲醇中反应或与甲醇盐在非质子性溶剂中反应以形成式(6)的溴嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000251
b)在碱及Pd催化剂的存在下，视情况在Cu(I)催化剂的存在下使式(6)的溴嘧啶化合物与乙炔基三甲基硅烷在非质子性有机溶剂中偶合，以形成式(7)的化合物：
Figure BDA0002669489590000252
及
c)将式(7)的化合物去硅烷化，以形成式(2)的嘧啶化合物。
在第11个特定实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个及第10个特定实施例中所描述的方法，式(1)化合物是藉由以下制备：使式(8)的羧酸
Figure BDA0002669489590000253
在碱的存在下与乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂反应，接着与N,O-二甲基羟胺或其盐(例如盐酸盐)反应，以形成式(1)的酰胺。
在第12个实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个及第11个特定实施例中所描述的方法的步骤i)及ii)，该方法包含使式(1)的酰胺与式(2)的嘧啶化合物的反应产物与包含N,O-二甲基羟胺或其盐及酸的溶液接触，以形成式(4)的化合物。在一个实施例中，酸为酸的水溶液。更具体言之，酸为盐酸。在另一实施例中，酸为无水酸。更具体言之，酸为冰醋酸。
在某些实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，R1为5员杂芳环。在其他实施例中，R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的5员杂芳环。
在某些实施例中，对于第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，R2为视情况经R5的至多两个个例取代的苯基。在一些实施例中，R2为视情况经R5的一个个例取代的苯基。在一些实施例中，R2由式
Figure BDA0002669489590000261
表示。在一些实施例中，R2为6员杂芳基，其视情况经R5的至多两个个例取代；且其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子。
在某些实施例中，对于第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，各R5独立地为甲基或卤素。在一些实施例中，各R5独立地为卤素。在其他实施例中，各R5为氟。
在某些实施例中，对于第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。在一些实施例中，R6为氢。
在某些实施例中，对于第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。在一些实施例中，R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基。
在某些实施例中，对于第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
在某些实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，变数的定义描述于下：
R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环；
R2为视情况经R5的一或两个个例取代的苯基；
各R5为氟；
R6为氢；
R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基；及
各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
在某些实施例中，对于第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个及第12个特定实施例中所描述的方法，变数的定义描述于下：
R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环；
R2由式
Figure BDA0002669489590000281
呈现；
各R5为氟；
R6为氢；
R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基；及
各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
在第13个特定实施例中，本发明提供一种用于制备式(4')的化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000282
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000283
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000291
及
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物。
在第14个特定实施例中，本发明提供一种制备式V化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000292
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000293
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000294
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000301
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000302
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure BDA0002669489590000303
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式V化合物。
在第15个特定实施例中，本发明提供一种制备式V化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000304
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000311
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000312
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000313
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000314
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure BDA0002669489590000321
及
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure BDA0002669489590000322
其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在第16个特定实施例中，本发明提供一种用于制备化合物(9')的方法：
Figure BDA0002669489590000323
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000331
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000332
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure BDA0002669489590000333
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000334
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure BDA0002669489590000335
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式V化合物：
Figure BDA0002669489590000341
iv)对式V化合物去甲基化以形成醇化合物(9')。
在第17个特定实施例中，本发明提供一种用于制备化合物(9')的方法：
Figure BDA0002669489590000342
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000343
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000351
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000352
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000353
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure BDA0002669489590000354
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure BDA0002669489590000361
iv)对式V化合物去甲基化以形成醇化合物(9')，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在第18个特定实施例中，本发明提供一种制备式VI化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000362
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000371
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000372
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000373
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000374
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure BDA0002669489590000375
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式V化合物：
Figure BDA0002669489590000381
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000382
及
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物。
在第19个特定实施例中，本发明提供一种制备式VI化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000383
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000391
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000392
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000393
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000394
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4)的化合物，以形成式(24)的化合物：
Figure BDA0002669489590000401
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物。
Figure BDA0002669489590000402
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000403
及
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在第20个特定实施例中，本发明提供一种制备式VII化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000411
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000412
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000413
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000414
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000421
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure BDA0002669489590000422
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式V化合物：
Figure BDA0002669489590000423
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000424
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000431
vi)使式(10)的胺化合物：
Figure BDA0002669489590000432
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式VII化合物，其中：
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
在第21个特定实施例中，本发明提供一种制备式VII化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000433
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000441
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000442
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000443
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000444
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure BDA0002669489590000451
及
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure BDA0002669489590000452
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000453
v)用磷酰氯氯化式(9)的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000461
vi)使式(10)的胺化合物：
Figure BDA0002669489590000462
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式VII化合物，其中：
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基；
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。在更特定实施例中，X为-Br。
在第22个特定实施例中，对于第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个及第21个特定实施例的方法，式(2)化合物是藉由包含以下步骤的方法制备：
使式(5)的二溴嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000471
与碱在甲醇中反应或与甲醇盐在非质子性溶剂中反应以形成式(6)的溴嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000472
b)使式(6)的溴嘧啶化合物与乙炔基三甲基硅烷在非质子性有机溶剂中在碱及Pd催化剂的存在下，视情况在Cu(I)催化剂的存在下偶合，以形成式(7)的化合物：
Figure BDA0002669489590000473
及
c)将式(7)的化合物去硅烷化，以形成式(2)的嘧啶化合物。
在第23个特定实施例中，对于第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个及第22个特定实施例的方法，式(1')化合物是藉由以下来制备：使式(8')的羧酸
Figure BDA0002669489590000474
在碱的存在下与乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂反应，接着与N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)反应，以形成式(1')的酰胺。
在某些实施例中，对于第20个、第21个、第22个或第23个特定实施例的方法，R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。在一些实施例中，R6为氢。
在某些实施例中，对于第20个、第21个、第22个或第23个特定实施例的方法，R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。在一些实施例中，R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基。
在某些实施例中，对于第20个、第21个、第22个或第23个特定实施例的方法，R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
在某些实施例中，对于第20个、第21个、第22个或第23个特定实施例的方法，R6为氢；R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基且各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
在第24个特定实施例中，本发明提供一种制备式IA化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000481
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000491
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000492
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000493
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000494
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure BDA0002669489590000495
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式V化合物：
Figure BDA0002669489590000501
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000502
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000503
vi)使式(17)的胺：
Figure BDA0002669489590000511
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式IA化合物。
在第25个特定实施例中，本发明提供一种制备式IA化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000512
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：:
Figure BDA0002669489590000513
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000514
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000521
及
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000522
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure BDA0002669489590000523
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure BDA0002669489590000531
iv)使式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000532
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000533
vi)使式(17)的胺：
Figure BDA0002669489590000541
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式IA化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在一个实施例中，第24个及第25个特定实施例的方法进一步包含式IA化合物的再结晶。在一个实施例中，该方法进一步包含式IA化合物在甲醇与水的混合物中的再结晶。在一个实施例中，再结晶包含以下步骤：A')在30℃与65℃之间的温度将式IA化合物溶解于甲醇中以获得式IA化合物的甲醇溶液；B')过滤来自步骤A')的式IA化合物的甲醇溶液，以形成经过滤的式IA化合物的甲醇溶液；C')在50℃与60℃之间的温度将水添加至经过滤的式IA化合物的甲醇溶液，得到浆料；D')冷却步骤C')的浆料，得到经再结晶的式IA化合物；及E')过滤及干燥经再结晶的式IA化合物。
在第26个特定实施例中，本发明提供一种制备式IB化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000542
Figure BDA0002669489590000551
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000552
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000553
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000554
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000555
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure BDA0002669489590000556
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式V化合物：
Figure BDA0002669489590000561
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000562
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000563
vi)使式(13)的胺：
Figure BDA0002669489590000571
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式IB化合物。
在第27个特定实施例中，本发明提供一种制备式IB化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000572
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000573
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000574
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000581
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000582
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure BDA0002669489590000583
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure BDA0002669489590000591
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000592
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000593
vi)使式(13)的胺：
Figure BDA0002669489590000601
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式IB化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在第28个特定实施例中，本发明提供一种制备式IC化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000602
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000603
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000611
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000612
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000613
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure BDA0002669489590000614
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式V化合物：
Figure BDA0002669489590000615
Figure BDA0002669489590000621
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000622
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000623
vi)使式(19A)的胺或其式(19)的HCl盐：
Figure BDA0002669489590000624
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式IC化合物。
在第29个特定实施例中，本发明提供一种制备式IC化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000631
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000632
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000633
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000634
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000641
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure BDA0002669489590000642
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure BDA0002669489590000643
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000651
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000652
vi)使式(19A)的胺或其式(19)的HCl盐：
Figure BDA0002669489590000653
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式IC化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在第30个特定实施例中，本发明提供一种制备式ID化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000661
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000662
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000663
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000664
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000671
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure BDA0002669489590000672
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式V化合物：
Figure BDA0002669489590000673
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000674
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000681
vi)使式(15A)的胺或其式(15)的HCl盐：
Figure BDA0002669489590000682
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式ID化合物。
在第31个特定实施例中，本发明提供一种制备式ID化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000683
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000691
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000692
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000693
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000694
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure BDA0002669489590000701
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure BDA0002669489590000702
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000703
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000711
vi)使式(15A)的胺或其式(15)的HCl盐：
Figure BDA0002669489590000712
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式ID化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在第32个特定实施例中，本发明提供一种制备式IC化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000713
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000721
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000722
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000723
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000724
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure BDA0002669489590000725
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式V化合物：
Figure BDA0002669489590000731
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000732
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000733
vi)使由式(18)表示的胺(21)的(L)-苹果酸盐：
Figure BDA0002669489590000741
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式IC化合物。
在第33个特定实施例中，本发明提供一种制备式IC化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000742
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000743
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000751
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000752
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000753
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure BDA0002669489590000754
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure BDA0002669489590000761
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000762
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000763
vi)使由式(18)表示的胺(21)的(L)-苹果酸盐：
Figure BDA0002669489590000771
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式IC化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在第34个特定实施例中，本发明提供一种制备式ID化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000772
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000773
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000781
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000782
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000783
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure BDA0002669489590000784
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合式(4')的化合物，以形成式V化合物：
Figure BDA0002669489590000791
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000792
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000793
vi)使由式(14)表示的胺(20)的(D)-苹果酸盐：
Figure BDA0002669489590000801
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式ID化合物。
在第35个特定实施例中，本发明提供一种制备式ID化合物的方法：
Figure BDA0002669489590000802
其包含以下步骤：
使式(1')的酰胺：
Figure BDA0002669489590000803
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000804
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure BDA0002669489590000811
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许该混合物发生反应以形成式(4')的化合物：
Figure BDA0002669489590000812
iiia)用肼(例如水合肼)缩合式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure BDA0002669489590000813
iiib)用式(23A)
Figure BDA0002669489590000814
的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure BDA0002669489590000821
iv)对式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure BDA0002669489590000822
v)用磷酰氯氯化式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure BDA0002669489590000823
vi)使由式(14)表示的胺(20)的(D)-苹果酸盐：
Figure BDA0002669489590000831
视情况在碱的存在下与式VI化合物反应，得到式ID化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。在更特定实施例中，X为-Br。
在一个实施例中，第34个及第35个特定实施例的方法进一步包含使式ID化合物再结晶以得到式ID化合物的结晶形态B的步骤。在一个实施例中，再结晶包含以下步骤：A")在70℃与75℃之间的温度将式ID化合物溶解于乙腈及水中以形成该化合物的溶液；B")过滤步骤A")的溶液，以形成经过滤的该化合物的溶液；C")在65℃与75℃之间的温度加热经过滤溶液且加水，得到浆料；D")将步骤C")的浆料冷却至0至5℃之间的温度，得到式ID化合物的结晶形态B；及E")将式ID化合物的结晶形态B过滤，用乙腈与水的混合物洗涤并干燥。
在第36个特定实施例中，对于第24个、第25个、第26个、第27个、第28个、第29个、第30个、第31个、第32个、第33个、第34个及第35个特定实施例中所描述的方法，式(2)化合物是藉由包含以下步骤的方法制备：
使式(5)的二溴嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000841
与碱在甲醇中反应或与甲醇盐在非质子性溶剂中反应以形成式(6)的溴嘧啶化合物：
Figure BDA0002669489590000842
b)使式(6)的溴嘧啶化合物与乙炔基三甲基硅烷在非质子性有机溶剂中在碱及Pd催化剂的存在下，视情况在Cu(I)催化剂的存在下偶合，以形成式(7)的化合物：
Figure BDA0002669489590000843
及
c)将式(7)的化合物去硅烷化，以形成式(2)的嘧啶化合物。
在第37个特定实施例中，对于第24个、第25个、第26个、第27个、第28个、第29个、第30个、第31个、第32个、第33个、第34个、第35个及第36个特定实施例中所描述的方法，式(1')化合物是藉以下制备：使式(8')的羧酸：
Figure BDA0002669489590000844
在碱的存在下与乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂反应，接着与N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)反应，以形成式(1')的酰胺。
在第38个特定实施例中，对于第13个至第37个特定实施例中所描述的方法的步骤i)及ii)，该方法包含使式(1')的酰胺与式(2)的嘧啶化合物之间的反应的反应产物与包含N,O-二甲基羟胺或其盐及酸的溶液接触，以形成式(4')的化合物。在一个实施例中，酸为酸的水溶液。更具体言之，酸为盐酸。在另一实施例中，酸为无水酸。更具体言之，酸为冰醋酸。
在一些实施例中，对于第1个至第38个特定实施例的方法，在步骤ii)中添加N,O-二甲基羟胺或其盐(例如盐酸盐)。
在一个实施例中，对于第1个至第11个及第13个至第37个特定实施例的方法，分离步骤i)中形成的式(3)或(3')的中间物且接着在>5的pH下使该中间物与N,O-二甲基羟胺或其盐(例如盐酸盐)反应，以分别形成式(4)或(4')的化合物。
在一些实施例中，对于第1个至第38个特定实施例的方法，步骤i)中的碱为正丁基锂。
在一些实施例中，对于第1个至第38个特定实施例的方法，步骤i)中的非质子性溶剂为THF、己烷或THF与己烷的混合物。
在一些实施例中，对于第1个至第38个特定实施例的方法，在步骤ii)的反应中，相对于每一当量的式(2)的嘧啶化合物使用0.5或0.6当量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐。
在一些实施例中,对于第2个、第4个、第6个、第8个、第10个、第11个、第12个、第14个、第16个、第18个、第20个、第22个、第23个、第24个、第26个、第28个、第30个、第32个、第34个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤iii)的反应中存在碱。在一个实施例中，碱为碳酸钾。
在一些实施例中，对于第3个、第5个、第7个、第9个、第10个、第11个、第12个、第15个、第17个、第19个、第21个、第22个、第23个、第25个、第27个、第29个、第31个、第33个、第35个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤iiia)的反应中存在碱。在一个实施例中，碱为碳酸钾。
在一些实施例中，对于第3个、第5个、第7个、第9个、第10个、第11个、第12个、第15个、第17个、第19个、第21个、第22个、第23个、第25个、第27个、第29个、第31个、第33个、第35个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤iiia)的反应中未添加碱。
在一些实施例中，对于第3个、第5个、第7个、第9个、第10个、第11个、第12个、第15个、第17个、第19个、第21个、第22个、第23个、第25个、第27个、第29个、第31个、第33个、第35个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤iiia)的反应中使用水合肼。
在一些实施例中，对于第3个、第5个、第7个、第9个、第10个、第11个、第12个、第15个、第17个、第19个、第21个、第22个、第23个、第25个、第27个、第29个、第31个、第33个、第35个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤iiib)的反应中存在碱。在一个实施例中，碱为醇盐。在另一实施例中，碱为第三丁醇锂(LTB)、第三丁醇钾(KTB)或第三丁醇钠(STB)。在又一实施例中，碱为第三丁醇锂。在另一实施例中，碱为双(三甲基硅烷基)胺(HMDS)、双(三甲基硅烷基)胺基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅烷基)胺基锂(LiHMDS)、双(三甲基硅烷基)胺基钾(KHMDS)、NaH或二异丙胺基锂(LDA)。在一个实施例中，碱为NaHMDS、LiHMDS或KHMDS。
在一些实施例中，对于第4个至第12个、第16个至第38个特定实施例的方法，使用酸的水溶液来进行步骤iv)中的去甲基化且酸的水溶液为HCl。
在一些实施例中，对于第8个至第12个及第20个至第38个特定实施例的方法，在步骤vi)的反应中存在碱。在一个实施例中，碱为惠宁氏碱(Hunig's base)。
在一些实施例中，对于第8个至第12个及第20个至第38个特定实施例的方法，在步骤vi)的反应中不存在碱。
在一些实施例中，对于第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，步骤a)中的甲醇盐为MeONa、MeOLi、MeOK或MeOCs。在一个实施例中，碱为MeONa。
在一些实施例中，对于第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，步骤b)中的非质子性有机溶剂为醚。在一个实施例中，醚为甲基第三丁基醚。
在一些实施例中，对于第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，步骤c)中的碱为三乙胺、惠宁氏碱、Et2NH、iPr2NH、哌啶、吡咯啶、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或K3PO4。在一个实施例中，碱为三乙胺。
在一些实施例中，对于第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，在步骤c)的反应中存在Cu(I)催化剂及Pd催化剂。在一个实施例中，Cu(I)催化剂为CuCl、CuBr、CuI或CuOTf。在一个实施例中，Cu(I)催化剂为CuI。在另一实施例中，Pd催化剂为PdCl2(PPh3)2。
在一些实施例中，对于第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例的方法，使用氟化物反应物进行步骤c)中的去硅烷化。在一些实施例中，氟化物反应物为KF。
在一些实施例中，对于第11个、第12个、第23个、第37个及第38个特定实施例的方法，在碱的存在下使乙二酰氯与式(8)或(8')的化合物反应，接着与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应。在一个实施例中，碱为K2CO3。
本发明亦提供藉由本发明的方法制备的化合物。在一个实施例中，本发明是关于式(3)、(4)、(3')、(4')、(14)、(18)、(15)、(19)、(20)或(21)的化合物。在一个实施例中，对于式(3)或(4)的化合物，R1为5员杂芳环。在另一实施例中，对于式(3)或(4)的化合物，R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环。
在一个态样中，本发明提供式IA化合物的结晶形态A。在一个实施例中，形态A的特征在于实质上类似于图1中所展示的图案的XRPD图案。在另一实施例中，形态A具有如图1中所展示的XRPD图案。在另一实施例中，形态A具有在X射线粉末绕射(XRPD)图案中选自4.2、9.1、9.8、17.2、17.7、18.2、27.5及36.0度的2θ角中的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个主波峰。
在一个实施例中，在差示扫描热量测定(DSC)量变曲线下，形态A具有在155℃与170℃之间、160℃与165℃之间、162℃与164℃之间或162.5℃与163.5℃之间的温度的吸热起始(亦即，熔点)。在另一实施例中，形态A具有处于163.1℃的吸热起始。
在一些实施例中，具有至少70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％的化合物的式IA化合物的组合物为化合物的结晶形态A。
【图式简单说明】
图1展示式IA化合物的结晶形态A的XRPD图案。
图2展示式IA化合物的结晶形态A的DSC量变曲线。
图3A展示在5至45度的2θ角度范围内的式ID化合物的结晶形态B的XRPD图案。
图3B展示在储存14个月的前及之后的式ID化合物的结晶形态B的XRPD图案。
图3C展示在3至40度的2θ角度范围内的式ID化合物的结晶形态B的XRPD图案。
【实施方式】
相关申请案
本申请案主张2018年1月10日申请的美国临时申请案第62/615,678号及2018年2月22日申请的国际申请案第PCT/CN2018/076982号的申请日的权益。前述各申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。
现将详细参考本发明的某些实施例，其实例在随附结构及式中说明。虽然本发明将结合所列举的实施例描述，但应了解其不欲将本发明限于彼等实施例。相反地，本发明意欲涵盖所有替代方案、修改及等效物，其可包括在申请专利范围所界定的本发明范畴内。本发明不限于本文所描述的方法及材料，但包括类似于或等效于可用于本发明的实践的本文所描述的彼等方法及材料的任何方法及材料。在所并入文献参考、专利或类似材料中的一或多者不同于本申请案或与本申请案相抵触(包括但不限于所界定的术语、术语使用、所描述技术或其类似者)的情况下，以本申请案为准。
定义及通用术语
出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of theElements),CAS版本,及Handbook of Chemistry and Physics,1994年第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999及「March's Advanced Organic Chemistry」,第5版,编者：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley&Sons，纽约:2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
术语「环原子」是指诸如C、N、O或S的原子，其为环的一部分(环包括例如环脂族环(例如环烷基环)、杂环、芳环(例如苯环)或杂芳环)。
「可取代环原子」为与至少一个氢原子结合的环碳或氮原子。氢可视情况经合适取代基置换。「环原子」不包括环碳或氮原子，其中该结构描绘该等环碳或氮原子已连接至除氢以外的一或多个部分或取代基或无氢可用于取代。当某一环视情况经取代时，将理解，取决于所允许的取代基的数目，该环可在其一个或一些或所有可取代环原子处经取代。
大体而言，术语「经取代」是指既定结构的一或多个氢基经不同于氢的另一指定取代基置换(一些非限制性实例将为羟基、苯基或烷基)。若结构或部分「视情况经取代」，则其可为经取代或未经取代的。
当结构的一或多个位置可经一个或多于一个选自指定群组或清单的取代基取代时，各位置处的一或多个取代基可经「独立地选择」为在各位置处且对于每一个例相等或相同，除非另有规定。举例而言，若苯基经R100的两个个例取代且各R100独立地选自卤素及甲基，则意谓R100的各个例分别选自卤素或甲基；例如，一个R100可为氟且一个可为甲基，或两者均可为氯，等等。类似地，若可取代原子经结合至多于一个氢(例如CH3或NH2)，则取代基可经「独立地选择」为在各位置处且对于每一个例相等或相同，除非另有规定。举例而言，若甲基(例如CH3)经R100的两个个例取代且各R100独立地选自卤素及甲基，则意谓R100的各个例分别选自卤素或甲基；例如，一个R100可为氟且一个可为甲基(例如，CHF(CH3)，或两者均可为氯(例如CHCl2))，等等。
本发明预想的取代基的选择及组合仅为形成稳定或化学上可行的化合物的彼等选择及组合。此等选择及组合对于一般熟习此项技术者将显而易见，且可在无需过度实验的情况下判定。如本文所使用的术语「稳定的」是指在经受允许其生产、侦测及在一些实施例中其回收、纯化的条件时以及用于本文所揭示的一或多个目的时实质上不改变的化合物。化学上可行的化合物是可由熟习此项技术者基于本文的揭示内容(在必要时辅以此项技术的相关知识)制备的化合物。
如本文所使用，词组「至多」是指等于或小于词组之后的数字的零或任何整数数字。举例而言，「至多3」意谓0、1、2及3中的任一者。如本文所描述，原子或取代基的指定数目范围包括其中的任何整数。举例而言，具有1至4个原子的基团可具有1、2、3或4个原子。当任何变量在任何位置处出现超过一次时，其定义在每次出现时与每隔一次的出现无关。当基团经特定变数的0个个例取代时，此意谓该基团是未经取代的。
除非异构物中的仅一者经特定绘制或命名，否则本文所描绘的结构亦意欲包括所有立体异构(例如，对映异构、非对映异构、限制构形异构及顺转异构)形式的结构；例如，用于各不对称中心的R及S组态、用于各不对称轴线的Ra及Sa组态、(Z)及(E)双键组态，及顺式及反式异构物。因此，本发明化学物的单一立体化学异构物以及外消旋物、及对映异构物、非对映异构物及顺转异构物的混合物均在本发明的范畴内。除非另有陈述，否则本发明化合物的所有互变异构形式亦在本发明的范畴内。
在一个实施例中，本发明可包括使氢经氘(亦即2H)置换，如此可得到由更大代谢稳定性带来的某些治疗优势(例如，活体内半衰期增加或剂量需求降低)且因此在一些情况下可为较佳的。经氘标记的本发明化合物大体上可藉由以下类似于下文的流程及/或实例中揭示的彼等程序的程序，藉由用未经氘化的试剂取代经氘化试剂来制备。
如同(例如)「脂族基团」或「脂族链」的术语「脂族」意谓未分支或分支链烃链(仅藉由碳及氢形成)，其完全饱和或含有一或多个不饱和单元。合适的脂族基团包括(但不限于)直链或分支链烷基、烯基或炔基。脂族基团的特定实例包括(但不限于)：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基、第二丁基、第三丁基、丁烯基、炔丙基、伸乙酰基(acetylene)及其类似者。脂族基团将由术语「Cx-y脂族」表示，其中x及y为形成脂族链的碳原子的最小及最大数目。脂族基团将由术语「Cx脂族」表示以指示其是藉由x数目个碳原子形成。
如本文所使用，如同(例如)「烷基链」或「烷基」的术语「烷基」是指饱和未分支(例如直链)或分支链单价烃基。Cx烷基为含有x个碳原子的烷基链，其中x为不同于0的整数。「Cx-y烷基」(其中x及y为两个不同整数，两者均不同于0)为含有数目介于x与y之间(包括x及y)的碳原子的烷基链。举例而言，C1-6烷基为如上文所定义的含有介于1与6之间的任何数目的碳原子的烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基(亦即C1烷基)、乙基(亦即C2烷基)、正丙基(C3烷基)、异丙基(不同的C3烷基)、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其类似者。
术语「烯基」(如同「烯基链」或「烯基(alkenyl group)」)是指具有至少一个不饱和位点(其为碳-碳sp2双键)的未分支(例如直链)或分支链单价烃基，其中烯基包括具有「顺式」及「反式」定向或使用替代命名法「E」及「Z」定向的基团。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、烯丙基及其类似者。Cx烯基为含有x个碳原子的烯基链，其中x为不同于0或1的整数。可替代地，烯基将由术语「Cx-y烯基」表示，其中x及y为形成烯基链的碳原子的最小及最大数目。
术语「炔基」(如同「炔基链」或「炔基(alkynyl group)中」)是指具有至少一个不饱和位点(其为碳-碳sp参键)的未分支(例如直链)或分支链单价烃基。实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基及其类似者。Cx炔基为含有x个碳原子的炔基链，其中x为不同于0或1的整数。可替代地，炔基将由术语「Cx-y炔基」表示，其中x及y为形成炔基链的碳原子的最小及最大数目。
如同「环脂族环」或「环脂族基团」中的术语「环脂族」是指仅藉由碳原子及氢原子形成的环系统，其完全包含或含有一或多个不饱和单元，但并非为芳族的。Cx环脂族是含有x个碳原子的环脂族环，其中x为不同于0的整数。可替代地，环脂族环将由术语「Cx-y环脂族」表示，其中x及y为形成环脂族环的碳原子的最小及最大数目。合适的环脂族基团包括(但不限于)环烷基、环烯基及环炔基。脂族基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片烷基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基及其类似者。术语「环脂族」亦包括多环环系统(例如双环、三环或四环)。多环环系统可为桥连、稠合或螺系统。
「桥连」环系统包含共享两个非毗连环原子的两个环。
「稠合」环系统包含共享两个毗连环原子的两个环。
「螺」环系统包含共享一个毗连环原子的两个环。
如本文所使用，如同「环烷基环」或「环烷基(cycloalkyl group)」中的术语「环烷基」是指仅藉由碳原子及氢原子形成的环系统，其为完全饱和的。合适的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环庚烯基、降冰片烷基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基及其类似者。环烷基环将由术语「Cx-y环烷基」表示，其中x及y为形成环烷基环的碳原子的最小及最大数目。术语「环烷基」亦包括多环环系统(例如双环、三环或四环)。多环环系统可为桥连、稠合或螺系统。
如本文所使用，术语「芳基」(如同「芳环」或「芳基(aryl group)」中)是指仅藉由碳原子形成的环系统，其为芳族的。该术语亦包括多环环系统(例如双环、三环、四环等)。芳基环的实例包括(但不限于)苯基、萘基、茚基、茀基及蒽基。
术语「杂原子」是指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者，包括任何经氧化形式的氮、硫、磷或硅且包括季铵化形式的任何碱氮。
包括仅除碳以外的原子的环被称为「杂环基」(或「杂环」或「杂环的」)，如同「杂环基(heterocyclyl group)」或「杂环(heterocyclyl ring)」，或被称为「杂芳基」(或「杂芳族」)，如同「杂芳基」或「杂芳环」。杂环基环及杂芳基环包括至少一个除碳以外的环原子以形成环。非碳环原子可为任何合适的原子，但常选自氮、氧或硫。杂环基环为完全饱和的(例如哌啶基)或含有一或多个不饱和单元，但并非为芳族的(例如1,2,3,4-四氢吡啶基或1,2-二氢吡啶基)。杂芳基环为芳族的(例如吡啶基)。术语杂环基及杂芳基亦包括多环环系统(例如双环、三环或四环)。多环环系统可为桥连、稠合或螺系统。
杂环包括(但不限于)以下单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基及5-咪唑啶基。双环杂环系统的实例包括(但不限于)：2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基。
杂芳环包括(但不限于)以下单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基。双环杂芳环的实例包括(但不限于)：吲唑、吡唑并嘧啶、咪唑吡啶等。
如本文所使用，术语「烷氧基」是指经由氧原子连接至分子的烷基，如先前所定义。烷氧基可由-O-(Cx-y烷基)表示，其中x及y表示烷基链的碳的最小及最大数目。
如本文所使用，术语「卤素」或「卤基」意谓F、Cl、Br或I。
术语「卤烷基」、「卤烯基」、「卤脂族」及「卤烷氧基」意谓视具体情况经一或多个卤素原子取代的烷基、烯基、脂族或烷氧基。举例而言，C1-3卤烷基可为例如-CFHCH2CHF2且C1-2卤烷氧基可为例如-OC(Br)HCHF2。此术语包括全卤化烷基，诸如-CCl3及-CF2CClF2。
术语「氟烷基」」意谓经一或多个氟原子取代的烷基。此术语包括全氟烷基，诸如-CF3及-CF2CF3。
如本文所使用，术语「氰基」是指-CN或-C≡N。
如本文所使用，「胺基」是指-NH2。
术语「羟基(hydroxy/hydroxyl)」是指-OH。
如本文所使用，单独或结合另一基团使用的「羰基」是指-C(O)-或-C(＝O)-。
如本文所使用，「侧氧基」是指＝O。当「侧氧」基经列出为环或另一部分或基团(例如烷基链)上的可能的取代基时，将理解，该侧氧基中的氧及与其连接的环或部分或基团之间的键将为双键。
本发明化合物在本文中藉由其化学结构及/或化学名称定义。在藉由化学结构及化学名称两者提及化合物且化学结构与化学名称冲突的情况下，化学结构决定化合物的身分。
诸如R1、R2及R3等的取代基在经引入时经大体定义且保留在本说明书通篇及在所有独立请求项中的该定义，除非另有规定。
如本文所使用，「酰胺偶合剂」或「酰胺偶合试剂」」意谓与羧基部分的羟基部分反应从而使其易受亲核攻击影响的化合物。例示性酰胺偶合剂包括DIC(二异丙基碳化二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺)、DCC(二环己基碳化二亚胺)、BOP(苯并三唑-1-基氧基-参(二甲胺基)-六氟磷酸鏻)、pyBOP((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶六氟磷酸鏻)等。
如本文所使用的术语「溶剂」是指个别溶剂或是指产生溶剂混合物的所要特性的溶剂的混合物。举例而言，非质子性有机溶剂可为甲苯，或其可为甲苯与另一非质子性溶剂(诸如DMF)的混合物。因此，如本文所使用，术语非质子性有机溶剂亦可涵盖甲苯/DMF混合物。作为另一实例，质子性溶剂可涵盖水或水与甲醇的混合物。
如本文所使用，「质子性溶剂」为氢原子结合至极性基团(诸如氧)(如同羟基)或氮(如同胺基)的溶剂。总体而言，含有不稳定H+的任何溶剂被称为为质子性溶剂。此类溶剂的分子易于向试剂供给质子性(H+)。相反，「非质子性溶剂」不会轻易供给氢。非质子性溶剂通常被分类为极性非质子性或非极性(或非极性的)非质子性溶剂，其视该等溶剂的介电常数值而定。质子性溶剂通常为极性质子性溶剂且具有高介电常数及高极性。
质子性溶剂的一些共同特征为：能够显示氢键合，具有酸性氢(但其可为极弱酸性的，诸如乙醇)且能够使盐溶解。实例包括水、大部分的醇、甲酸、氟化氢、硝基甲烷、乙酸及氨。
非质子性溶剂的一些共同特征为：其可接受氢键，没有酸性氢且能够使盐溶解。此等准则为相对的及极定性的。辨识非质子性溶剂的酸度范围。其使盐溶解的能力很大程度上取决于盐的性质。
极性非质子性溶剂为将使许多盐溶解的溶剂。其缺乏酸性氢。因此，其不为氢键供体。此等溶剂大体上具有中间介电常数及极性。尽管其阻拦术语「极性非质子性」的使用，但IUPAC将此类溶剂描述为均具有高介电常数及高偶极矩，实例为乙腈。符合IUPAC准则的其他溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈MeCN)及二甲亚砜(DMSO)。非极性(Apolar/non-polar)非质子性溶剂通常具有小介电常数。非极性非质子性溶剂的一些实例为己烷及其他烷烃、苯、甲苯、1,4-二恶烷、氯仿、诸如二乙醚的醚、二氯甲烷、二氯乙烷等。
如本文所使用的术语「当量」在论述所使用的试剂的量时是指「莫耳当量」。举例而言，对于每一当量的试剂B有1当量试剂A意谓在反应中对于每一莫耳的试剂B使用1莫耳试剂A。莫耳经定义为在将所使用物质的总重量除以该物质的分子量时产生的数目，该等重量呈相同单位(例如公克)。
本发明化合物在本文中藉由其化学结构及/或化学名称定义。在藉由化学结构及化学名称两者提及化合物且化学结构与化学名称冲突的情况下，化学结构决定化合物的身分。
实施例
本文描述用于制备式I化合物的新颖方法。
在第一实施例中，式I化合物为式II化合物。在第二实施例中，式I化合物为式III化合物。在第三实施例中，式I化合物为式IV化合物。
用于制造式II化合物、式III化合物或式IV化合物的第一方法包含以下步骤：
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液
Figure BDA0002669489590001001
及
ii)在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)
Figure BDA0002669489590001011
用于制造式II化合物、式III化合物或式IV化合物的第二方法包含以下步骤：
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)；及
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4)，得到式II化合物。
用于制造式II化合物、式III化合物或式IV化合物的第三方法包含以下步骤：
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4)化合物，得到式(24)的化合物；及
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(22)的烷化剂烷化式(24)的化合物，得到式II化合物。
用于制造式II化合物、式III化合物或式IV化合物的第四方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液
Figure BDA0002669489590001021
b)在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液
Figure BDA0002669489590001022
c)在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的去甲基化反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)；及
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4)，得到式II化合物。
用于制造式II化合物、式III化合物或式IV化合物的第五方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液
Figure BDA0002669489590001031
b)在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液
Figure BDA0002669489590001041
c)在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的去甲基化反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4)的化合物，得到式(24)的化合物；及
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(22)的烷化剂烷化式(24)的化合物，得到式II化合物。
用于制造式II化合物、式III化合物或式IV化合物的第六方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8)酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8)与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1)
Figure BDA0002669489590001051
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)；及
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性溶剂中于合适的温度用适量的式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4)，得到式II化合物。
用于制造式II化合物、式III化合物或式IV化合物的第七方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8)酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8)与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1)
Figure BDA0002669489590001061
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4)的化合物，得到式(24)的化合物；及
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(22)的烷化剂烷化式(24)的化合物，得到式II化合物。
用于制造式III化合物或式IV化合物的第八方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8)酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8)与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1)；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4)，得到式II化合物；
藉由于合适的温度使式II化合物与适量的合适的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式II化合物去甲基化以得到醇(9)
Figure BDA0002669489590001081
及
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9)进行氯化，以得到式III的氯嘧啶。
用于制造式III化合物或式IV化合物的第九方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8)酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8)与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1)；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4)的化合物，得到式(24)的化合物；
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(22)的烷化剂烷化式(24)的化合物，得到式II化合物；
藉由于合适的温度使式II化合物与适量的合适的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式II化合物去甲基化以得到醇(9)
Figure BDA0002669489590001101
及
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9)进行氯化，以得到式III的氯嘧啶。
用于制造式IV化合物的第十方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8)酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8)与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1)；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4)，得到式II化合物；
藉由于合适的温度使式II化合物与适量的合适的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式II化合物去甲基化以得到醇(9)；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9)进行氯化，以得到式III的氯嘧啶；及
视情况在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量胺(10)与式III的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式IV
Figure BDA0002669489590001111
的胺基嘧啶。
用于制造式IV化合物的第十一方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8)酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8)与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1)；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1)与嘧啶中间物(2)在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3)的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4)；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4)的化合物，得到式(24)的化合物；
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(22)的烷化剂烷化式(24)的化合物，得到式II化合物；
藉由于合适的温度使式II化合物与适量的合适的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式II化合物去甲基化以得到醇(9)；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9)进行氯化，以得到式III的氯嘧啶；及
视情况在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量胺(10)与式III的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式IV
Figure BDA0002669489590001131
的胺基嘧啶。
对于式I化合物，以下定义适用：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
R4为氯、-OMe或-NR6R7；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
在一些实施例中，对于用于制备式II、式III或式IV的化合物的以上十一个方法中的任一者，R1为苯基。在其他实施例中，R1为5员至6员杂芳环。在又其他实施例中，R1为5员杂芳环。在又其他实施例中，R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的5员杂芳环。在又其他实施例中，R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的5员杂芳环且其未经取代。
在一些实施例中，对于用于制备式II、式III或式IV的化合物的以上十一个方法中的任一者，R2为苯基，其视情况经R5的至多两个个例取代。在其他实施例中，R2为视情况经R5的至多两个个例取代的6员杂芳基，其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子。在其他实施例中，R2为苯基，其视情况经R5的至多一个个例取代。
在一些实施例中，对于用于制备式II、式III或式IV的化合物的以上十一个方法中的任一者，各R5独立地为甲基或卤素。在其他实施例中，各R5独立地为卤素。在又其他实施例中，各R5为氟。
在一些实施例中，对于用于制备式II、式III或式IV的化合物的以上十一个方法中的任一者，R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。在其他实施例中，R6为氢。在又其他实施例中，R6为经R8的2个个例取代的C1-2烷基。在其他实施例中，R6为经R8的3个个例取代的C1-2烷基。
在一些实施例中，对于用于制备式II、式III或式IV的化合物的以上十一个方法中的任一者，R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。在其他实施例中，R7为氢。在又其他实施例中，R7为经R8的2个个例取代的C1-2烷基。在其他实施例中，R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基。
在一些实施例中，对于用于制备式II、式III或式IV的化合物的以上十一个方法中的任一者，各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
在一些实施例中，对于用于制备式II、式III或式IV的化合物的以上十一个方法中的任一者，R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的5员杂芳环且其未经取代；R2为苯基，其视情况经R5的一或两个个例取代；各R5为氟；R6为氢；R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基且各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
在第四实施例中，式I化合物为式V化合物。在第五实施例中，式I化合物为式VI化合物。在第六实施例中，式I化合物为式VII化合物。
用于制造式V化合物、式VI化合物或式VII化合物的第一方法包含以下步骤：
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液
Figure BDA0002669489590001161
及ii)在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')
Figure BDA0002669489590001162
用于制造式V化合物、式VI化合物或式VII化合物的第二方法包含以下步骤：
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；及
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001163
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物。
用于制造式V化合物、式VI化合物或式VII化合物的第三方法包含以下步骤：
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；及
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物。
用于制造式V化合物、式VI化合物或式VII化合物的第四方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液
Figure BDA0002669489590001171
b)在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液
Figure BDA0002669489590001181
c)在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；及
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001182
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物。
用于制造式V化合物、式VI化合物或式VII化合物的第五方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液
Figure BDA0002669489590001191
b)在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液
Figure BDA0002669489590001192
c)在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；及
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；及
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物。
用于制造式V化合物、式VI化合物或式VII化合物的第六方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')
Figure BDA0002669489590001201
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；及
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001211
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物。
用于制造式V化合物、式VI化合物或式VII化合物的第七方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')
Figure BDA0002669489590001221
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；及
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物。
用于制造式VI化合物或式VII化合物的第八方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001231
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')
Figure BDA0002669489590001241
及
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶。
用于制造式VI化合物或式VII化合物的第九方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')
Figure BDA0002669489590001251
及
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶。
用于制造式VII化合物的第十方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001271
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量胺(10)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式VII的胺基嘧啶。
用于制造式VII化合物的第十一方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；及
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量胺(10)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式VII的胺基嘧啶。
在一些实施例中，对于用于制备式V、式VI或式VII的化合物的以上十一个方法中的任一者，R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。在其他实施例中，R6为氢。在又其他实施例中，R6为经R8的2个个例取代的C1-2烷基。在其他实施例中，R6为经R8的3个个例取代的C1-2烷基。
在一些实施例中，对于用于制备式V、式VI或式VII的化合物的以上十一个方法中的任一者，R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。在其他实施例中，R7为氢。在又其他实施例中，R7为经R8的2个个例取代的C1-2烷基。在其他实施例中，R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基。
在一些实施例中，对于用于制备式V、式VI或式VII的化合物的以上十一个方法中的任一者，各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
在一些实施例中，对于用于制备式V、式VI或式VII的化合物的以上十一个方法中的任一者，R6为氢；R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基，且各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
在第七实施例中，式I化合物为式IA化合物。在第八实施例中，式I化合物为式IB化合物。在第九实施例中，式I化合物为式IC化合物。在第十实施例中，式I化合物为式ID化合物。
用于制备式IA、式IB、式IC或式ID的化合物的第一方法包含以下步骤：
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；及
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')。
用于制备式IA、式IB、式IC或式ID的化合物的第二方法包含以下步骤：
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；及
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001301
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物。
用于制备式IA、式IB、式IC或式ID的化合物的第三方法包含以下步骤：
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；及
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物。
用于制备式IA、式IB、式IC或式ID的化合物的第四方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；及
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001321
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物。
用于制备式IA、式IB、式IC或式ID的化合物的第五方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；及
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；及
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物。
用于制备式IA、式IB、式IC或式ID的化合物的第六方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；及
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001341
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物。
用于制备式IA、式IB、式IC或式ID的化合物的第七方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；及
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物。
用于制备式IA、式IB、式IC或式ID的化合物的第八方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001361
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；及
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶。
用于制备式IA、式IB、式IC或式ID的化合物的第九方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；及
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶。
用于制造式IA化合物的第十方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001391
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量的合适的碱的存在下于合适温度使适量胺(17)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式IA的化合物
Figure BDA0002669489590001392
用于制造式IA化合物的第十一方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量的合适的碱的存在下于合适温度使适量胺(17)
Figure BDA0002669489590001411
与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式IA的化合物。
在用于制造式IA化合物的以上十一个方法的一些实施例中，式IA化合物可经进一步纯化。较纯的式IA化合物的制备涉及以下另外的步骤：
A')使步骤vi)中获得的式IA化合物溶解于适量MeOH中及在30℃与65℃之间的温度搅拌所得混合物直至固体溶解，以获得式IA的甲醇溶液；
B')过滤式IA化合物的所得甲醇溶液；
C')在将温度维持在50℃与60℃之间的同时加水，以得到浆料；
D')冷却式IA化合物的所得浆料；及
E')过滤且干燥所得再结晶的式IA化合物。
用于制造式IB化合物的第十方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001431
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量的合适的碱的存在下于合适温度使适量胺(13)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式IB的化合物
Figure BDA0002669489590001432
用于制造式IB化合物的第十一方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量的合适的碱的存在下于合适温度使适量胺(13)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式IB的化合物
Figure BDA0002669489590001451
用于制造式IC化合物的第十方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001461
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量的去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量合适的碱的存在下于合适的温度使适量的对掌性胺(19A)或其HCl盐(19)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式IC的化合物
Figure BDA0002669489590001462
用于制造式IC化合物的第十一方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量合适的碱的存在下于合适的温度使适量的对掌性胺(19A)或其HCl盐(19)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式IC的化合物
Figure BDA0002669489590001481
用于制造式ID化合物的第十方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001491
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量合适的碱的存在下于合适的温度使适量的对掌性胺(15A)或其HCl盐(15)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式ID的化合物
Figure BDA0002669489590001501
用于制造式ID化合物的第十一方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量合适的碱的存在下于合适的温度使适量的对掌性胺(15A)或其HCl盐(15)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式ID的化合物
Figure BDA0002669489590001511
用于制造式IC化合物的第十二方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001521
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量合适的碱的存在下于合适的温度使适量的胺(21)的(L)-苹果酸盐(18)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式IC的化合物
Figure BDA0002669489590001531
用于制造式IC化合物的第十三方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量合适的碱的存在下于合适的温度使适量的胺(21)的(L)-苹果酸盐(18)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式IC的化合物
Figure BDA0002669489590001551
用于制造式ID化合物的第十二方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选的合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式
Figure BDA0002669489590001561
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合中间物(4')，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量合适的碱的存在下于合适的温度使适量的胺(20)的(D)-苹果酸盐(14)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式ID的化合物
Figure BDA0002669489590001562
用于制造式ID化合物的第十三方法包含以下步骤：
于合适的温度使二溴嘧啶(5)与适量的合适的碱在甲醇中反应或与合适的甲醇盐在合适的非质子性溶剂中反应，以在处理之后提供溴嘧啶中间物(6)于合适的非质子性溶剂中的溶液；
在适量的合适的碱的存在下，在适量的任选的合适的Cu(I)催化剂及适量的合适的Pd催化剂的存在下，于合适的温度使溴嘧啶中间物(6)与适量乙炔基三甲基硅烷在合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在处理之后得到中间物(7)于合适溶剂中的溶液；
在合适的溶剂中于合适的温度用适量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱对中间物(7)去硅烷化，以提供嘧啶中间物(2)；
藉由以下将羧酸(8')酰胺化：在适量的合适催化剂的存在下于合适的温度使羧酸(8')与适量乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂在合适的非质子性有机溶剂中反应，接着在适当过量的合适的碱的存在下于合适的温度与适量的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)在合适溶剂中反应，以得到酰胺(1')；
在适量的合适的碱的存在下于合适的温度使适量中间酰胺(1')与嘧啶中间物(2)于合适的非质子性有机溶剂中偶合，以在用酸淬灭之后得到中间物(3')的溶液；
在>5的pH下，视情况在合适的温度添加适量N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)于合适溶剂中之后，允许该混合物发生反应，以得到中间物(4')；
iiia)在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量肼缩合式(4')的化合物，得到式(24')的化合物；
iiib)视情况在适量的合适的碱的存在下在合适的质子性或非质子性溶剂中于合适的温度用适量的式(23A)的烷化剂烷化式(24')的化合物，得到式V化合物；
藉由于合适的温度使式V化合物与适量去甲基化试剂在合适溶剂中反应来对式V化合物去甲基化以得到醇(9')；
视情况在合适的非质子性有机溶剂中于合适的温度用适量磷酰氯及视情况选用的适量的合适碱对醇(9')进行氯化，以得到式VI的氯嘧啶；及
视情况在适量合适的碱的存在下于合适的温度使适量的胺(20)的(D)-苹果酸盐(14)与式VI的氯嘧啶在合适溶剂中反应，得到式ID的化合物
Figure BDA0002669489590001581
在用于制造式ID化合物的以上方法的一些实施例中，可获得呈特定多晶型物(形态B)的式ID化合物。多晶形式B的式ID化合物的制备涉及以下另外的步骤：
A")在70℃与75℃之间的适当温度将步骤vi)中获得的式ID化合物溶解于乙腈及水中；
B")过滤步骤A")的溶液，以形成经过滤的该化合物的溶液；
C")在65℃与75℃之间的适当温度加热经过滤溶液且加水，得到浆料；
D")将步骤C")的浆料冷却至0℃至5℃之间的温度，得到式ID化合物的结晶形态B；及
E")将式ID化合物的结晶形态B过滤，用乙腈与水的混合物洗涤并干燥。
对于关于合成式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的以上方法中的任一者的步骤i)及上述第1个至第38个特定实施例中的步骤i)：
适量的中间酰胺(1')或中间酰胺(1)为每当量嘧啶中间物(2)至少一当量的酰胺(1)或酰胺(1')。在一些实施例中，适量是每1当量嘧啶(2)介于0.95与1.2当量之间的酰胺(1)或(1')。在其他实施例中，其介于1与1.1当量之间。在其他实施例中，其介于1与1.05当量之间。在其他实施例中，其为1当量。在又其他实施例中，其为1.05当量。
合适的非质子性有机溶剂为无水有机溶剂，例如THF或己烷或THF与己烷的混合物。其他合适非质子性溶剂为例如2-甲基四氢呋喃或甲苯。
合适的温度在-40℃以下。在一些实施例中，合适的温度介于-90℃与-40℃间。在一些实施例中，合适的温度为介于-90℃与-45℃之间的温度。在其他实施例中，合适的温度为介于-90℃与-50℃之间的温度。在一些实施例中，合适的温度介于-90℃与-60℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于-80℃与-60℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于-78℃与-60℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于-65℃与-55℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于-70℃与-60℃之间。在又其他实施例中，合适的温度在-55℃以下。
合适的碱为例如正丁基锂。其他合适的碱为双(三甲基硅烷基)酰胺(HMDS)、双(三甲基硅烷基)胺基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅烷基)胺基锂(LiHMDS)、双(三甲基硅烷基)胺基钾(KHMDS)、氢化钠(NaH)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、甲基氯化镁(MeMgCl)及二异丙胺基锂(LDA)。此等碱中的各者通常是以有机非质子性溶剂中的溶液的形式添加至反应混合物中。举例而言，可以添加呈己烷溶液形式的正丁基锂。
适量的合适的碱是每1当量中间物(2)介于0.90当量与1.2当量之间。在一些实施例中，其介于0.9当量与1.5当量之间。在一些实施例中，其介于0.9当量与1.3当量之间。在其他实施例中，其介于1.1当量与1.5当量之间。在其他实施例中，其介于1.1当量与1.4当量之间。在又其他实施例中，其介于1.1当量与1.3当量之间。在又其他实施例中，其为1当量。
在一些实施例中，用酸淬灭中间酰胺(1)与嘧啶(2)的反应。在一个实施例中，酸为酸的水溶液，例如盐酸。在另一实施例中，酸为无水酸，诸如冰醋酸。
在一些实施例中，将中间酰胺(1)与嘧啶(2)的包含中间反应物(3)的反应混合物直接取用于步骤ii)。在一些实施例中，在步骤ii)的反应的前分离中间产物(3)。
对于关于合成式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的以上方法中的任一者的步骤ii)及上述第1个至第38个特定实施例中的步骤ii)：
在一些实施例中，添加呈HCl盐形式的N,O-二甲基羟胺。
适量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐为每当量嘧啶中间物(2)介于0与1.5当量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐。在一些实施例中，适量介于0与1.0当量之间。在一些实施例中，适量介于0与1.4当量之间。在一些实施例中，适量介于0与1.2当量之间。在其他实施例中，其介于0.1与0.9之间。在其他实施例中，其为0.6或0.5当量。在其他实施例中，在步骤ii)中不添加额外的N,O-二甲基羟胺。
合适的溶剂为质子性或非质子性溶剂。质子性溶剂的实例为(例如)水或酸的水溶液。为酸的水溶液的合适的溶剂为(例如)HCl溶液、AcOH溶液或H2SO4溶液。在一些实施例中，在此步骤中不需要添加酸且在没有添加酸的情况下在仅使用至少1当量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐时进行淬灭。在其他实施例中，利用上文所列的酸性水溶液中的一者且在没有添加羟胺盐酸盐的情况下进行酸性淬灭。在一些实施例中，溶剂为酸性溶剂水溶液与非质子性溶剂的混合物。举例而言，溶剂可为HCl水溶液与乙酸乙酯的混合物。其他替代溶剂包括(例如)2-甲基THF、THF、MTBE或其所有以上合适的溶剂的混合物。在一个实施例中，溶剂为一或多种有机溶剂，诸如乙酸乙酯、2-甲基THF、THF、MTBE或其混合物。在另一实施例中，溶剂为酸性无水有机溶剂，诸如冰醋酸。在另一实施例中，溶剂为包含无水酸(诸如冰醋酸)的有机溶剂。
合适的温度介于0℃与30℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于0℃与25℃之间。在其他实施例中，其介于0℃与5℃之间。在其他实施例中，其介于5℃与30℃之间。在其他实施例中，其介于5℃与25℃之间。在其他实施例中，其介于10℃与25℃之间。在其他实施例中，其介于15℃与25℃之间。
为达成pH>5，在将步骤i)中获得的含有中间物(3')的溶液添加至视情况含有N,O-二甲基羟胺盐酸盐的酸性反应混合物之后调节反应混合物pH。反应混合物可为酸性的，是因为存在N,O-二甲基羟胺盐酸盐或存在添加的酸的水溶液或存在该两者。可替代地，酸性反应混合物含有于有机溶剂中的无水酸及视情况选用的N,O-二甲基羟胺盐酸盐。在一个实施例中，将步骤i)中获得的溶液添加至含有冰醋酸及N,O-二甲基羟胺盐酸盐/乙酸乙酯的酸性反应混合物。在一些实施例中，将步骤i)中获得的含有中间物(3')的溶液添加至酸性反应混合物且在已发生酸性淬灭之后视情况添加N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)。合适的pH>5可藉由添加碱水溶液(例如饱和碳酸氢钠溶液、或饱和碳酸氢钾溶液或类似碱)获得。在一些实施例中，任选的添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)可在碱之后添加，在其他实施例之后，其可在碱的前添加。在一些实施例中，合适的所得pH为任何高于5且低于9的pH。在其他实施例中，合适的pH高于6且低于9。在其他实施例中，合适的pH高于7且低于9。在其他实施例中，合适的pH介于6.5与9之间。在其他实施例中，将混合物的pH调节至介于7与8之间的pH。在又其他实施例中，合适的pH介于6.5与8.5之间。在其他实施例中，合适的pH介于6.75与8.25之间。在其他实施例中，合适的pH介于6.5与9之间。
对于关于合成式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的以上方法中的任一者的步骤iii)及上述第2个、第4个、第6个、第8个、第10个、第11个、第12个、第14个、第16个、第18个、第20个、第22个、第23个、第24个、第26个、第28个、第30个、第32个、第34个、第36个、第37个及第38个特定实施例中的步骤iii)：
在一些实施例中，肼是以盐的形式使用。在一些实施例中，其为盐酸盐。
适量的式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)为每一当量中间物(4)或中间物(4')至少一当量肼。在一些实施例中，适量肼介于1当量与2当量之间。在其他实施例中，其介于1当量与1.5当量之间。在其他实施例中，其介于1当量与1.3当量之间。在其他实施例中，其介于1.1当量与1.4当量之间。在其他实施例中，其介于1.1当量与1.3当量之间。在又其他实施例中，其为1.2当量。
任选的合适的碱为例如碳酸钾(K2CO3)。此步骤中其他任选的合适的碱为例如乙酸钠(NaOAc)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)及碳酸氢钾(KHCO3)。
适量的合适的碱为在使用盐酸盐形式的肼时将部分或完全中和来自肼盐酸盐的酸的量。举例而言，每一当量的肼盐酸盐有0.5至1.1当量的碱。在其他实施例中，适量为0.5至0.9当量。在其他实施例中，其为0.65当量。在又其他实施例中，其为0.6当量。在其他实施例中，其介于0.9与1.1当量之间。
合适的溶剂为例如甲醇、乙醇或异丙醇。此步骤中可使用的其他溶剂为例如二氯甲烷、THF、CH3CN、DMSO、DMF、CHCl3、二恶烷及DMA。在使用任选的合适的碱时，碱在与溶解于合适的质子性或非质子性溶剂中的肼盐酸盐的前将会溶解或悬浮于水中。肼盐酸盐及任选的合适的碱于质子性或非质子性溶剂及水中的混合物随后将与中间物(4)或(4')于合适的质子性或非质子性溶剂中的溶液混合。因此，在此情况下将在质子性或非质子性溶剂与水的混合物中进行反应。
合适的温度介于10℃与40℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于15℃与30℃之间。在一些实施例中，其介于10℃与30℃之间。在其他实施例中，其介于15℃与30℃之间。在其他实施例中，其介于15℃与25℃之间。在其他实施例中，其介于20℃与25℃之间。
对于关于合成式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的以上方法中的任一者的步骤iiia)及上述第3个、第5个、第7个、第9个、第10个、第11个、第12个、第15个、第17个、第19个、第21个、第22个、第23个、第25个、第27个、第29个、第31个、第33个、第35个、第36个、第37个及第38个特定实施例中的步骤iiia)：
适量肼(例如水合肼)为每一当量中间物(4)或中间物(4')至少一当量的肼。在一些实施例中，肼的适量介于1当量与5当量之间。在其他实施例中，其介于1当量与2当量之间。在其他实施例中，其介于1.5当量与1.8当量之间。在其他实施例中，其介于1.5当量与1.7当量之间。在其他实施例中，其介于1.55与1.65当量之间。在又其他实施例中，其为1.6当量。
在一些实施例中，在反应中使用任选的合适的碱。任选的合适的碱为例如碳酸钾(K2CO3)。此步骤中其他任选的合适的碱为例如乙酸钠(NaOAc)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)及碳酸氢钾(KHCO3)。
合适的溶剂为例如甲醇、乙醇或异丙醇。此步骤中可使用的其他质子性或非质子性溶剂为例如二氯甲烷、THF、二恶烷、CH3CN、CHCl3、DMSO、DMF及DMA。在一些实施例中，将在质子性或非质子性溶剂与水的混合物中进行反应。
合适的温度介于5℃与100℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于10℃与80℃之间。在一些实施例中，其介于10℃与50℃之间。在其他实施例中，其介于15℃与30℃之间。在其他实施例中，其介于15℃与35℃之间。在其他实施例中，其介于20℃与30℃之间。在又其他实施例中，其介于20℃与25℃之间。
对于关于合成式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的以上方法中的任一者的步骤iiib)及上述第3个、第5个、第7个、第9个、第10个、第11个、第12个、第15个、第17个、第19个、第21个、第22个、第23个、第25个、第27个、第29个、第31个、第33个、第35个、第36个、第37个及第38个特定实施例中的步骤iiib)：
适量的式(22)或(23A)的烷化剂为每一当量中间物(24)或中间物(24')至少一当量的烷化剂。在一些实施例中，烷化试剂的适量介于1当量与5当量之间。在其他实施例中，其介于1当量与2当量之间。在其他实施例中，其介于1当量与1.5当量之间。
在一些实施例中，反应在适量的合适的碱的存在下进行。合适的碱例如为醇盐(例如，第三丁醇锂(LTB)、第三丁醇钾(KTB)、第三丁醇钠(STB))、双(三甲基硅烷基)胺(HMDS)、双(三甲基硅烷基)胺基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅烷基)胺基锂(LiHMDS)、双(三甲基硅烷基)胺基钾(KHMDS)、NaH或二异丙胺基锂(LDA)。适量的碱为例如1与1.5当量之间的碱。
合适的溶剂为例如醚、二恶烷或THF。在一些实施例中，醚为二甲基乙醚(DME)。此步骤中可使用的其他质子性或非质子性溶剂为例如二氯甲烷、CH3CN、DMA、DMF、DMSO及CHCl3。在一些实施例中，合适的溶剂选自包含烷基醚、二恶烷、THF或DME的醚溶剂。在其他实施例中，其选自二氯甲烷、CH3CN、DMA、DMSO及CHCl3。
合适的温度介于-10℃与50℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于-10℃与30℃之间。在一些实施例中，其介于0℃与30℃之间。在其他实施例中，其介于15℃与30℃之间。在其他实施例中，其介于15℃与25℃之间。在其他实施例中，其介于20℃与25℃之间。在又其他实施例中，其介于-10℃与0℃之间。在又其他实施例中，其介于-10℃与5℃之间。
在一些实施例中，对于式(22)或(23A)的烷化剂，X为-F、-Cl、-Br、-I、甲磺酸盐(-OSO2CH3)、甲苯磺酸盐(-OSO2PhCH3)或三氟甲磺酸盐(-OSO2CF3)。在一些实施例中，X为-Br。
对于关于合成式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的以上方法中的任一者的步骤a)及上述第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例中所描述的用于制备式(6)化合物的步骤a)：
合适的甲醇盐为(例如)MeONa、MeOLi、MeOK、MeOCs或类似甲醇盐，且MeOH或合适的非质子性溶剂用作溶剂。在其他实施例中，合适的碱为(例如)K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KHCO3或类似碱，且接着MeOH用作溶剂。在一个实施例中，式(5)的二溴嘧啶化合物与甲醇盐(例如MeONa)在甲醇中反应。
适量的合适的碱针对每1当量二溴嘧啶(5)为至少一当量碱。在其他实施例中，其介于0.9与1.2当量之间。在其他实施例中，其介于1与1.1当量之间。在其他实施例中，其针对每一当量的二溴嘧啶(5)为1.01当量的碱。在其他实施例中，其针对每一当量的二溴嘧啶(5)为1.02当量的碱。
在MeOH并非溶剂时，合适的非质子性溶剂为(例如)THF或类似溶剂。
合适的温度介于-25℃与15℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于-20℃与10℃之间。在其他实施例中，其介于-15℃与5℃之间。在其他实施例中，其介于-15℃与0℃之间。在其他实施例中，其介于-20℃与5℃之间。在其他实施例中，其介于-15℃与5℃之间。在又其他实施例中，其介于-15℃与-5℃之间。
其中嘧啶中间物(6)经载送至下一步骤的合适的非质子性溶剂为(例如)醚。在一个实施例中，醚为甲基第三丁基醚。在其他实施例中，合适的非质子性溶剂为(例如)CH2Cl2、EtOAc、THF、甲苯或类似溶剂。
对于关于合成式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的以上方法中的任一者的步骤b)及上述第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例中所描述的用于制备式(7)化合物的步骤b)：
适量的乙炔基三甲基硅烷为每当量前一步骤产生的中间物(6)至少一当量的乙炔基三甲基硅烷。在一些实施例中，乙炔基三甲基硅烷的适量介于1.0与2.0之间。在其他实施例中，其介于1与1.8当量之间。在其他实施例中，其介于1与1.6当量之间。在其他实施例中，其介于1与1.5当量之间。在其他实施例中，其介于1与1.3当量之间。在其他实施例中，其介于1.0当量与1.2当量之间。在又其他实施例中，其为1.2当量。
合适的非质子性有机溶剂为(例如)醚。在一个实施例中，醚为甲基第三丁基醚。在其他实施例中，合适的非质子性溶剂为(例如)EtOAc、THF、甲苯、CH2Cl2或类似溶剂。
合适的温度介于15℃与40℃之间。在一个实施例中，合适的温度介于15℃与35℃之间。在其他实施例中，其介于15℃与30℃之间。在其他实施例中，其介于18℃与30℃之间。在其他实施例中，其介于20℃与30℃之间。在又其他实施例中，合适的温度为25℃。
合适的碱为(例如)三乙胺、惠宁氏碱、Et2NH、iPr2NH、哌啶、吡咯啶、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4或类似者。
适量的合适的碱针对每当量嘧啶中间物(6)为至少1当量的合适的碱。在一些实施例中，其介于1与10当量之间。在其他实施例中，其介于1与5当量之间。在其他实施例中，其介于1与3当量之间。在其他实施例中，其介于1.5与2.5当量之间。在其他实施例中，其为2当量。在又其他实施例中，适量的合适的碱可为极大过量的，例如，碱可用作反应中的溶剂。
合适的任选的Cu(I)盐为例如CuCl、CuBr、CuI或CuOTf。在一些实施例中，可进行反应而无需铜催化剂(无铜条件)。
Cu(I)盐的适量为催化量。催化量可为任何针对每一当量嘧啶中间物(6)低于1当量的Cu(I)盐的量。在一些实施例中，催化量介于高于0当量与低于1当量之间。在其他实施例中，催化量介于高于0当量与低于0.75当量之间。在其他实施例中，其介于0当量与0.5当量之间，或介于0当量与0.25当量之间，介于0当量与0.1当量之间，或介于0当量与0.01当量之间。在其他实施例中，Cu(I)盐之催化量为(例如)每一当量嘧啶中间物(6)介于0.0025与0.006当量之间的Cu(I)盐。在一些实施例中，Cu(I)盐之催化量介于0.003与0.006当量之间。在其他实施例中，其介于0.004与0.006当量之间。在其他实施例中，其为0.005当量。
合适的Pd催化剂为(例如)PdCl2(PPh3)2。其他合适Pd催化剂包括Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(dppe)Cl及Pd(dppp)Cl2。
合适的Pd催化剂的适量为催化量。催化量的Pd催化剂为(例如)每一当量之中间物(6)介于0与0.2当量之间的Pd。在一些实施例中，催化量介于0与0.1当量之间。在其他实施例中，其介于0与0.01当量之间。在其他实施例中，其为每一当量的嘧啶中间物(6)介于0.0010与0.0040当量之间的Pd。在另一实施例中，催化量介于0.0015与0.0030当量之间。在其他实施例中，其介于0.0020与0.0030当量之间。在其他实施例中，其为0.0025当量。
其中嘧啶中间物(7)经载送至下一步骤的合适溶剂为(例如)醚。在一个实施例中，醚为甲基第三丁基醚。在其他实施例中，合适的溶剂为(例如)惠宁氏碱、Et2NH、iPr2NH、哌啶、吡咯啶、THF、甲苯、CH2Cl2、CH3CN、DMF、DMSO或类似溶剂。
在一个实施例中，在三甲胺、Pd(PPh3)2Cl2催化剂及CuI的存在下使嘧啶中间物(6)与乙炔基三甲基硅烷在甲基第三丁基醚中反应。
对于关于合成式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的以上方法中的任一者的步骤c)及上述第10个、第11个、第12个、第22个、第23个、第36个、第37个及第38个特定实施例中所描述的用于制备式(2)化合物的步骤c)：
可使用合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱进行去硅烷化。
合适的氟化物反应物为(例如)KF、TBAF、CsF或NaF及其他。在一些实施例中，合适的氟化物反应物为KF。
合适的酸为(例如)HCl、HBr、MeSO3H、HF或类似的酸的水溶液。
合适的碱为(例如)MeONa、MeOK、MeOCs、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或类似碱。
去硅烷化反应是非常常见的且文献中有许多条件可以实现。因此，可使用许多其他的氟化物反应物、酸及碱。
合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱的适量为催化量。催化量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱为(例如)每一当量的中间物(7)低于一当量的合适的氟化物反应物、合适的酸或合适的碱。在一个实施例中，催化量介于0.01当量与1之间。在其他实施例中，其介于0.01与0.75之间。在其他实施例中，其介于0.01与0.5之间。在其他实施例中，其介于0.01与0.25之间。在其他实施例中，其介于0.01与0.1之间。在其他实施例中，其介于0.01与0.05之间。在另一实施例中，其介于0.015与0.03之间。在其他实施例中，其介于0.015与0.025之间。在其他实施例中，其为0.02当量。
合适的溶剂为(例如)MeOH、THF、CH3CN、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3或许多其他溶剂，其视所使用的氟化物反应物、酸或碱而定。在一个实施例中，合适的溶剂为MeOH。
合适的温度介于15℃与35℃之间。在一个实施例中，合适的温度介于15℃与30℃之间。在其他实施例中，其介于18℃与30℃之间。
对于关于合成式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的以上方法中的任一者的步骤d)及上述第11个、第12个、第23个、第37个及第38个特定实施例中所描述的用于制备式(1)化合物的反应步骤：
对乙二酰氯合适的等效试剂为(例如)亚硫酰二氯或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(EDAC)。
适量的乙二酰氯或等效试剂为每当量羧酸(8)或(8')至少一当量的乙二酰氯。在一些实施例中，适量介于1与3当量之间。在其他实施例中，适量介于1与2当量之间。在其他实施例中，适量介于1与1.5当量之间。在又其他实施例中，适量介于1.1与1.3当量之间。在又其他实施例中，适量为1.1当量或1.2当量。
合适的非质子性有机溶剂为(例如)甲苯。其他合适溶剂为(例如)二氯甲烷(methylene chloride)或四氢呋喃。
合适的催化剂为DMF。
合适的催化剂的适量为催化量，亦即，每一当量的起始物质(8)或起始物质(8')低于1当量的催化剂。在一些实施例中，适量介于0.01与0.09当量之间。在其他实施例中，其介于0.01与0.07当量之间。在其他实施例中，其介于0.02与0.07当量之间。在其他实施例中，其介于0.04与0.06当量之间。在又其他实施例中，其为0.05当量。
起始物质(8)或起始物质(8')与乙二酰氯或亚硫酰二氯发生反应的合适的温度为介于40℃与95℃之间的温度。在一些实施例中，其介于40℃与80℃之间。在其他实施例中，其介于40℃与55℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于45℃与55℃之间。
在其他实施例中，其为介于45℃与50℃之间的温度。在其他实施例中，其为介于50℃与60℃之间的温度。
起始物质(8)或起始物质(8')与EDAC发生反应的合适的温度为介于-10℃与25℃之间的温度。在一些实施例中，合适的温度介于-10℃与20℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于-10℃与0℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于-10℃与-5℃之间。
在一些实施例中，N,O-二甲基羟胺是以HCl或盐酸盐的形式来使用。
适量N,O-二甲基羟胺盐酸盐为每一当量起始物质(8)或起始物质(8')至少一当量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐。在其他实施例中，适量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐为每当量起始物质(8)或起始物质(8')介于1当量与2当量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐。在其他实施例中，其介于1当量与1.5当量之间。在其他实施例中，其介于1当量与1.2当量之间。在其他实施例中，其介于1.1当量与1.2当量之间。
合适的碱为(例如)K2CO3或NaOH。其他合适的碱为(例如)NaHCO3、KHCO3、Et3N或惠宁氏碱。
适当过量的该合适的碱为每当量所使用N,O-二甲基羟胺盐酸盐至少2当量的碱。在一些实施例中，适量为每当量N,O-二甲基羟胺盐酸盐介于2与5当量之间的碱。在其他实施例中，其为2至3当量。在其他实施例中，其介于2与4当量之间。
水/非质子性溶剂混合物的合适溶剂为(例如)二氯甲烷(DCM)。其他合适溶剂为(例如)乙酸乙酯、四氢呋喃及2-甲基四氢呋喃。
对于关于合成式III化合物、式IV化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的步骤iv)及上述第4个至第12个及第16个至第38个特定实施例中的步骤iv)：
反应可在合适的酸性、碱性或中性条件下进行。
合适的酸的水溶液为(例如)HCl。其他可使用的酸包括(例如)甲磺酸(MeSO3H)或HBr。
可在碱性条件下使用的合适的试剂为(例如)MeSNa。
可在中性及无水条件下使用的合适的试剂为(例如)BBr3。
诸如步骤iv)的去甲基化反应是常见的且可在文献中找到许多不同条件。
适量的酸为每当量式II化合物或式V化合物介于3与6当量之间的酸。在一些实施例中，适量介于4与6当量之间。在其他实施例中，其介于4.5当量与6当量之间。在其他实施例中，其为4.90至5当量。例如可提供呈浓HCl(例如37wt％HCl)形式的HCl。
合适的质子性溶剂为(例如)MeOH。其他合适的质子性溶剂为EtOH及iPrOH。
合适的非质子性溶剂为(例如)醚或THF。
合适的温度介于50℃与70℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于55℃与65℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于60℃与65℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于62℃与65℃之间。
对于关于合成式III化合物、式IV化合物、式VI化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的步骤v)及上述第6个至第12个及第18个至第38个特定实施例中的步骤v)：
适量的POCl3为每一当量的所使用的中间物(9)或中间物(9')至少2当量的POCl3。在一些实施例中，POCl3的适量为至少4当量。在一些实施例中，适量为至少3当量。在一些实施例中，适量为至少2当量。在一些实施例中，适量为至少1当量。在其他实施例中，适量为每一当量的中间物(9)或中间物(9')介于1与4当量之间的POCl3。
合适的温度介于50℃与90℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于60℃与90℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于65℃与90℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于70℃与90℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于75℃与90℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于75℃与85℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于75℃与80℃之间。
合适的非质子性有机溶剂为(例如)乙腈(CNMe)。反应亦可在没有任何溶剂的情况下在纯POCl3中进行。
合适的任选的碱为(例如)N,N-二甲基苯胺。反应亦可在没有碱的情况下进行。
在使用时，适量的合适的碱为每一当量所使用的中间物(9)或中间物(9')介于0.2与2当量之间的碱。在其他实施例中，碱的适量介于1.3与1.6当量之间。在一些实施例中，碱的适量介于1.2与1.8当量之间。在其他实施例中，其为1当量。
对于关于合成式IV化合物、式VII化合物、式IA化合物、式IB化合物、式IC化合物或式ID化合物的步骤vi)及上述第8个至第12个及第20个至第38个特定实施例中的步骤vi)：
适量的胺(10)、或胺(13)、或胺苹果酸盐(14)或胺苹果酸盐(18)或胺(15A)或其相对应的HCl盐(15)、或胺(19A)或其相对应的HCl盐(19)为每一当量的式VI化合物或式III化合物至少一当量的胺或HCl或苹果酸盐。在一些实施例中，可使用过量的胺。在一些实施例中，可使用量介于1与5当量之间的胺。在其他实施例中，适量介于1与4当量之间。在其他实施例中，其介于1与3当量之间。在其他实施例中，其介于1与2当量之间。在其他实施例中，其介于1.1与1.5当量之间。在又其他实施例中，其为1.1至1.3当量。
合适的任选的碱为(例如)惠宁氏碱。其他合适的任选的碱为(例如)Et3N、NaHCO3及KHCO3。适量的胺(10)或胺(13)或胺(15A)或胺(19A)在过量使用时本身亦可用作碱。
适量的合适的任选的碱为每一当量的式VI的中间物或式III的中间物至少一当量的任选的碱。在一些实施例中，适量为2当量。
合适的溶剂为二甲基甲酰胺(DMSO)。其他合适的溶剂为(例如)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)及第三丁醇(t-BuOH)。
合适的温度介于90℃与135℃之间。在一些实施例中，合适的温度介于120℃与130℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于125℃与130℃之间。在其他实施例中，合适的温度介于90℃与105℃之间。在其他实施例中，其介于95℃与104℃之间。
亦揭示适用于本文所描述的方法的新颖的中间物。
在一个实施例中，本发明是关于式(3)或(4)的化合物。在一个实施例中，对于式(3)或(4)的化合物，R1为5员杂芳环。在另一实施例中，对于式(3)或(4)的化合物，R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环。
在另一实施例中，本发明是关于式(3')或(4')的化合物。
在又一实施例中，本发明是关于式(14)、(18)、(15)、(19)、(20)或(21)的化合物。
在一个态样中，本发明提供式IA化合物的结晶形态A。形态A可根据本文所描述的方法(例如，第13个特定实施例的方法、上述用于制造式IA化合物的第一、第二、第三、第四、第五或第六方法)制备。
形态A的特征在于X射线粉末绕射(XRPD)分析。在一个实施例中，式IA化合物的形态A具有实质上类似于图1中所示的XRPD图案的XRPD图案。在一个实施例中，形态A具有如图1中所展示的XRPD图案。在另一个实施例中，形态A具有如下表中所指示的XRPD峰。
Figure BDA0002669489590001771
Figure BDA0002669489590001781
Figure BDA0002669489590001791
Figure BDA0002669489590001801
Figure BDA0002669489590001811
在另一实施例中，形态A经表征为具有XRPD图案中选自4.2、9.1、9.8、17.2、17.7、18.2、27.5及36.0度2θ角的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个主波峰。在另一实施例中，形态A经表征为具有选自4.2、9.1、9.8、17.2、18.2及36.0度2θ角的一个、两个、三个、四个或五个主XRPD峰。在另一实施例中，形态A具有处于9.1、9.8、17.7及18.2度2θ角的主XRPD峰。在又一实施例中，形态A具有处于4.2、9.1、9.8、17.7、18.2及36.0度2θ角的主XRPD峰。在另一实施例中，形态A具有处于4.2、9.1、9.8、17.2、17.7、18.2、27.5及36.0度2θ角的主XRPD峰。应理解，指定的2θ角意谓指定值±0.1°。
如本文所使用，术语「主波峰」是指具有大于10％的相对强度的XRPD峰。相对强度是按所关注波峰的峰值强度与最大波峰的峰值强度之间的比率来计算。
形态A的特征亦可在于差示扫描热量测定(DSC)。在一个实施例中，形态A具有在140℃与180℃之间、155℃与170℃之间、160℃与170℃之间、160℃与165℃之间、162℃与164℃之间，或162.5℃与163.5℃之间的温度的吸热起始(亦即，熔点)。在一个实施例中，吸热起始处于163.1℃。应理解，指定温度意谓指定值±0.5℃。
在一些实施例中，形态A的纯度为至少70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。形态A的纯度是藉由将包含式IA化合物的组合物中的式IA化合物的形态A的重量除以组合物中的式IA化合物的总重量来测定。
在一些实施例中，具有至少70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％或99.9重量％的化合物的式IA化合物的组合物为化合物的结晶形态A。
本文中所使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，且并不意欲限制本发明。如本文所使用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式「一(a/an)」及「该(the)」意欲亦包含复数形式。将进一步理解，术语「包含(comprise)」(及包含(comprise)的任何形式，诸如「comprises」及「comprising」)、「具有(have)」(及具有(have)的任何形式，诸如「has」及「having」)、「包括(include)」(及包括(include)的任何形式，诸如「includes」及「including」)、「含有(contain)」(及含有(contain)的任何形式，诸如「contains」及「containing」)及其任何其他语法变体为开放式连结动词。因此，「包含」、「具有」、「包括」或「含有」一或多个步骤的方法具有彼等一或多个步骤，但不限于仅具有彼等一或多个步骤。同样，「包含」、「具有」、「包括」或「含有」一或多个特征的方法的步骤具有彼等一或多个特征，但不限于仅具有彼等一或多个特征。
在本说明书中引用的所有公开案在本文中被以引用的方式并入，如同每一个别公开案经特定且个别地指示为如同充分阐明般地被以引用的方式并入本文中。
在贯穿本说明书提及一或多个范围的情况下，每一范围意欲为用于呈现信息的简写格式，其中将该范围理解为涵盖在该范围内的每一离散点，如同其在本文中经充分阐明。
实例
为了更全面地理解本发明，阐述以下制备实例。此等实例仅为达成说明的目的，且并不应视为以任何方式限制本发明的范畴。
制程内控制方法
HPLC分析方法A(TFA改质移动相)
设备：
使用由泵、ChemStation UV VWD或DAD侦测器、自动注入器及管柱加热器或等效物组成的Agilent 1100/1200是列HPLC系统进行HPLC分析。ChemStation软件安装于GX270或等效物上。管柱为HALO C18 150×4.6mm。
管柱：HALO C18 150×4.6mm 2.7微米或等效物
自动取样器小瓶，硅/铁氟龙隔板，12×32mm
100mL A类量瓶
称量漏斗
刮刀
一次性玻璃巴斯德吸液管
能够精确称量0.01mg的秤
2×2L储溶剂器
试剂：
水，HPLC级别或等效物
乙腈(ACN)、HPLC级别或等效物
三氟乙酸(TFA)HPLC级别或等效物
中间测试样本。
若可用，中间可靠材料或参考标准。
溶剂及稀释剂：
溶剂A：0.1％TFA水溶液(亦即，1mL于1L水中)
溶剂B：0.1％TFA于乙腈中(亦即，1mL于1L ACN中)
稀释剂：乙腈/水
流速：1.0mL/min
管柱温度：40℃
时间表：
Figure BDA0002669489590001841
所选化合物的滞留时间：
化合物 大致滞留时间(Min)
(8') 1.8
胺基哌啶 4.9
(1') 3.0
(5) 7.0
(6) 6.5
(7) 9.5
(2) 5.4
式V 8.7
(9') 6.9
式VI 9.3
式IA 8.8
式ID 6.9
HPLC分析方法B(中性移动相)
设备：
使用由泵、ChemStation UV VWD或DAD侦测器、自动注入器及管柱加热器或等效物组成的Agilent 1100/1200是列HPLC系统进行HPLC分析。ChemStation软件安装于GX270或等效物上。管柱为HALO C18 150×4.6mm。
管柱：HALO C18 150×4.6mm 2.7微米或等效物
自动取样器小瓶，硅/铁氟龙隔板，12×32mm
100mL A类量瓶
称量漏斗
刮刀
一次性玻璃巴斯德吸液管
能够精确称量0.01mg的秤
2×2L储溶剂器
试剂：
水，HPLC级别或等效物
乙腈(ACN)、HPLC级别或等效物
中间测试样本。
若可用，中间可靠材料或参考标准。
溶剂及稀释剂：
溶剂A：水
溶剂B：乙腈
稀释剂：乙腈/水
流速：1.0mL/min
管柱温度：40℃
时间表：
Figure BDA0002669489590001871
所选化合物的滞留时间：
化合物 大致滞留时间(Min)
(2) 5.4
(3') 7.4
(4') 5.9
(9') 8.7
核磁共振光谱
在室温下于以500MHz操作的BRUKER NMR光谱仪上记录所有化合物的1H NMR光谱。相对于在7.27ppm处达到峰值的残余溶剂参考溶解于CDCl3中的样本。相对于在2.50ppm处达到峰值的残余溶剂参考溶解于DMSO-d6中的样本。将所得FID转移至PC且使用ACD/实验室NMR处理软件处理。
X射线粉末绕射(XRPD)：
使用D8Advance Bruker设备，使用以下两种方法中的一者获得X射线粉末绕射痕迹：
扫描5至45°2θ，0.02°步长，每步骤1秒；或
扫描3至40°2θ，0.037°步长，每步骤1.5秒
实例1：制备式VI化合物
步骤d)：将化合物(8')与N,O-二甲基羟胺耦合以提供N-甲氧基-N-甲基异恶唑-3-甲酰胺(1')。
Figure BDA0002669489590001881
在装备有氮气入口-出口、顶置式搅拌器、热电偶及加料漏斗的30L夹套反应容器中混合异恶唑-3-羧酸((8')，基于1H-NMR的92wt％分析，3.86kg，34.1mol，1.0当量)、甲苯(19.3L)及DMF(0.131L，1.69mol，0.05当量)。将所得浆料加热至45至55℃。在4小时30分钟的过程内，经由加料漏斗装入乙二酰氯(4.80kg，37.8mol，1.11当量)，同时将反应温度维持在45与55℃之间。观测到剧烈的气体放泄。在添加之后获得棕色混合物。将棕色混合物保持于45至55℃，持续30分钟，随后加热至85至95℃且在85至95℃搅拌1小时。在加热期间，棕色混合物变为黑色混合物。经4小时将黑色混合物冷却至20至25℃且在20℃至25℃保持最少16小时。藉由将一部分反应混合物淬灭成哌啶及经HPLC监测胺基哌啶的形成来监测反应((8')：胺基哌啶区域：区域％<1.9)。在藉由HPLC使反应完成后，经由气体分散套管(粗玻璃料)将深色混合物连续过滤至20L旋转蒸发仪烧瓶中。使用甲苯(3.9L)冲洗反应器且冲洗液是经连续过滤至20L旋转蒸发仪烧瓶中。将经过滤反应混合物减压浓缩，直至不再发现有馏出物出现。
将碳酸钾(7.06kg，51.1mol，1.5当量)及水(31L)分别于100L夹套反应器中搅拌。将反应溶液冷却至-10至10℃。将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.93kg，40.3mol，1.18当量)装入反应器，随后装入二氯甲烷(39L)。将反应混合物冷却至-10至0℃。经30分钟以设定为210RPM的搅拌速率将形成于上方的酰基氯化物中间物(4.4kg)装入含有N,O-二甲基羟胺于二氯甲烷中的溶液的100L夹套反应器，同时将反应温度维持在-10与0℃之间。添加是极少放热的，且在添加之后获得棕色混合物。将反应混合物在-10至0℃搅拌20分钟，随后升温至15至25℃且在此温度搅拌10分钟。分离各层。收集底部有机层且用二氯甲烷(7.7L)萃取顶部水层。将合并的有机层转移至100L夹套反应器并用15wt％氯化钠水溶液(11.6L)洗涤。分离各层。收集底部有机层且用二氯甲烷(3.9L)萃取顶部水层。将经合并的有机层减压浓缩，直至不再发现有馏出物出现。将四氢呋喃(7.7L)装入至此深色油且将所得混合物减压浓缩以得到呈深色油形式的中间物(1')(4.6kg，THF经校正产率为83％，THF含量按1H-NMR计为4wt％，含水量按卡耳-费雪(Karl-Fisher；KF)分析计为0.01wt％，纯度按HPLC计为98.9％)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.48(s,1H)；6.71(s,1H)；3.78(s,3H)；3.38(s,3H)。
步骤a)：用甲醇盐取代化合物(5)以提供2-溴-5-氟-4-甲氧基嘧啶(6)。
Figure BDA0002669489590001901
在装备有氮气入口-出口、顶置式搅拌器、热电偶及加料漏斗的30L夹套反应容器中混合2,4-二溴-5-氟嘧啶((5)，6.42kg，25.1mol，1.0当量)及甲醇(35.3L)。将反应溶液冷却至-15至-5℃且获得悬浮液。经3h经由加料漏斗装入甲醇钠于甲醇中的5.4M溶液(4.75L，25.7mol，1.02当量)，同时将反应温度维持于-15至-5℃。添加完成之后，在-15至-5℃搅拌混合物30分钟。藉由HPLC方法A使反应完成((5):(6)区域:区域％＝未侦测到)。经2min装入2N HCl(0.26L，0.52mol，0.02当量)，同时将维度维持于-15至-5℃。随后经2分钟装入水(12.8L)，同时将温度维持于-15至25℃。反应混合物的pH按pH试纸计为～3至4。减压浓缩反应混合物，直至已馏出大部分甲醇。
将甲基第三丁基醚(51.4L)装入至浓缩反应混合物且经1小时使各层分离。经由气体分散套管(粗玻璃料)过滤有机层且减压浓缩至19.3L的体积。经由不断供给甲基第三丁基醚(24.0L)以共沸形式减压移除水。最终体积为18.0L且藉由KF分析(0.24wt％含水量、接受准则：<0.4wt％含水量)完成对水的共沸移除。获得呈淡棕色溶液形式的中间物(6)于甲基第三丁基醚中的溶液且将其直接用于下一步骤。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.08(s,1H)；4.04(s,3H)。
步骤b)：将化合物(6)与乙炔基三甲基硅烷偶合以提供5-氟-4-甲氧基-2-((三甲基硅烷基)乙炔基)嘧啶(7)。
Figure BDA0002669489590001911
将中间物(6)于甲基第三丁基醚中的以上溶液(18.0L，25.1mol，1.0当量)装入100L夹套反应容器且添加甲基第三丁基醚(16.0L)以使体积为34.0L。随后将三乙胺(5.1kg，50.4mol，2.0当量)装入100L夹套反应容器。在15至30℃经由4至5个真空/氮循环(400mbar持续5分钟，随后进行氮填充)使反应混合物脱氧。将碘化铜(24.0g，0.126mol，0.005当量)及双(三苯基膦)二氯化钯(II)(44.2g，0.063mol，0.0025当量)装入反应混合物中。在15至30℃经由2至3个真空/氮循环(400mbar持续5分钟，随后进行氮填充)使反应混合物脱氧。在2.5小时的过程内，经由加料漏斗装入乙炔基三甲基硅烷(3.0kg，30.5mol，1.2当量)，同时将反应温度维持在18与30℃之间。在20至30℃将反应混合物搅拌16h，且获得悬浮液。藉由HPLC方法A使反应完成((6):(7)区域:区域％＝未侦测到)。
将反应混合物冷却至5至15℃。随后，经4分钟装入2N HCl(16.0L，32.0mol，1.3当量)，同时维持反应温度低于25℃(批料温度自6℃增加至22℃)。经20min使各层分离。水层的pH按pH试纸计为～1至2且使其作废。将SiliaMetS二巯基三嗪(411g，0.21mol，0.008当量)装入至反应混合物。将反应混合物加热至45至55℃且在45至55℃保持2小时，随后冷却至20至25℃。经由Hyflo SuperCel(0.66kg)过滤反应混合物且使用甲基第三丁基(12.9L)冲洗100L夹套反应容器，且将冲洗液转移至过滤器来洗涤滤饼。将滤液减压浓缩至19.2L的体积。经由不断供给甲醇(25.6L)在减压下使甲基第三丁基醚经溶剂交换为甲醇且溶剂交换之后的最终体积为19.2L。获得呈淡棕色溶液形式的中间物(7)于甲醇中的溶液且将其直接用于下一步骤。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.09(s,1H)；3.94(s,3H)；0.12(s,9H)。
步骤c)：对化合物(7)去硅烷化以提供2-乙炔基-5-氟-4-甲氧基嘧啶(2)。
Figure BDA0002669489590001921
将中间物(7)于甲醇中的以上溶液(19.2L，25.1mol，1.0当量)装入至100L夹套反应容器且添加甲醇(9.0L)以使体积为28.2L。将氟化钾(29.5g，0.508mol，0.02当量)装入至反应混合物。在18至30℃将反应混合物搅拌1小时，此时藉由HPLC方法A使反应完成((7):(2)区域/区域％＝未侦测到)。随后经10min将水(22.5L)装入至反应混合物，同时将温度维持于15至30℃。减压浓缩反应混合物，直至馏出大部分甲醇以得到浆料溶液。
将甲基第三丁基醚(32.1L)装入至浆料且经30分钟使各层分离。收集顶部有机层且用甲基第三丁基醚(12.8L)萃取底部水层。将经合并的有机层减压浓缩至19.3L的体积。经由硅石垫(960g)过滤浓缩物，且用另外的甲基第三丁基醚(12.8L)冲洗硅石垫。收集滤液且减压浓缩至19.3L的体积。经由不断供给庚烷(33.4L)在减压下使甲基第三丁基醚经溶剂交换为庚烷。溶剂交换之后的最终体积为22.5L。经30分钟将所得浆料冷却至0至5℃且在0至5℃保持1小时。过滤浆料且用庚烷(6.4L)洗涤滤饼。在20℃至25℃真空干燥湿滤饼4小时直至达到恒定重量，以得到呈淡棕色固体的中间物(2)(经3个步骤，来自(5)，3.33kg，88％产率)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.28(d,J＝2.44Hz,1H,)；4.11(s,3H)；3.06(s,1H)。
步骤i)及ii)：将化合物(2)与化合物(1')偶合以提供(E)-3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-(异恶唑-3-基)-3-(甲氧基(甲基)胺基)丙-2-烯-1-酮(4')。
Figure BDA0002669489590001931
在装备有机械搅拌器及热电偶的50L圆底烧瓶中混合化合物(2)(1.826kg，12.0mol，1.0当量)及无水THF(11.0L)。将反应溶液冷却至-78至-60℃。经1小时30分钟经由插管装入正丁基锂于己烷中的2.5M溶液(4.8L，12.0mol，1.0当量)，同时将反应温度维持于-78至-60℃，且获得棕色悬浮液。添加之后，在低于-60℃下搅拌悬浮液30分钟。随后，经40分钟装入化合物(1')(2.06kg，95wt％，12.6mol，1.05当量)，同时维持反应温度低于-55℃(批料温度自-73℃增加至-60℃)。在-65至-55℃搅拌反应混合物1小时且接着升温至-50至-45℃，并且在-50至-45℃保持30分钟，且获得深色溶液。
分别地，在装备有氮气入口-出口、顶置式搅拌器及热电偶的100L夹套反应容器中混合N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.586kg，6.0mol，0.5当量)及1N HCl(9.6L，9.6mol，0.8当量)。将反应溶液冷却至0至5℃。经15分钟随着剧烈混合将来自50L圆底烧瓶的上述深色反应溶液转移至100L夹套反应容器。使用乙酸乙酯(18.3L)冲洗50L圆底烧瓶且将冲洗液转移至100L夹套反应容器。将饱和碳酸氢钠溶液(9.2L)装入至100L夹套反应容器以将批料pH调节至～7至8。在15至25℃搅拌2小时之后，藉由HPLC方法B使反应完成((3'):(4')区域:区域％＝未侦测到)。收集顶部乙酸乙酯且用10wt％氯化钠溶液(11.0L)洗涤。经由气体分散套管(粗玻璃料)过滤有机层且减压浓缩至9.1L的体积。经由不断供给甲醇(18.3L)以共沸形式减压移除乙酸乙酯。溶剂交换之后的最终体积为9.1L且获得浆料。将所得浆料冷却至0至5℃且在0至5℃搅拌30分钟。过滤所得浆料，且用预先冷却的0至5℃甲醇(2.7L)洗涤滤饼。在35℃至45℃于高真空下干燥滤饼8小时直至达到恒定重量，以得到呈淡棕色固体的(4')(2.73kg，74％产率，按HPLC计99％纯度)。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.68(d,J＝1.53Hz,1H)；8.50(d,J＝3.05Hz,1H)；6.61(d,J＝1.68Hz,1H)；6.44(s,1H)；4.08(s,3H)；3.82(s,3H)；3.14(s,3H)。
步骤iii)：环化化合物(4')及2-氟苄基肼以提供3-(3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异恶唑(式V)。
Figure BDA0002669489590001951
在装备有顶置式搅拌器及热电偶的50L圆底烧瓶中混合2-氟苄基肼盐酸盐(3.37kg，19.1mol，1.2当量)及甲醇(9.8L)。在10至25℃搅拌反应混合物直至大部分固体溶解。分别地，将碳酸钾(1.32kg，9.6mol，0.6当量)装入至合适的反应容器并溶解于水(3.4L)中。经5分钟在10至25℃之间将碳酸钾溶液装入至含有2-氟苄基肼盐酸盐溶液的50L圆底烧瓶，且获得浆料。
分别地，在装备有氮气入口-出口、顶置式搅拌器、热电偶及加料漏斗的100L夹套反应容器中混合化合物(4')(4.89kg，15.9mol，1.0当量)及甲醇(24.5L)。经5分钟将上述2-氟苄基肼于甲醇浆料中的溶液转移至100L夹套反应容器中的反应混合物，同时将温度保持于15至30℃。在20℃至25℃搅拌10小时之后，获得悬浮液。藉由HPLC方法B使反应完成((4'):式V区域:区域％＝未侦测到)。经2分钟将浓盐酸(1.31L，37wt％，15.9mol，1.0当量)装入至反应混合物，且批料温度自21℃增加至29℃。经30分钟将混合物冷却至20至25℃且在20至25℃搅拌1小时。经30分钟经由加料漏斗装入水(24.5L)，同时将温度维持在20℃至25℃。在20至25℃搅拌所得浆料30分钟并过滤。用甲醇(14.7L)与水(14.7L)的混合物洗涤滤饼。在45至55℃于在高真空下干燥滤饼16小时直至达到恒定重量，以得到呈灰白色固体的式V(5.83kg，99％产率，按HPLC计99％纯度)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.47(d,J＝1.68Hz,1H)；8.41(d,J＝2.59Hz,1H)；7.36(s,1H)；7.17-7.24(m,1H)；6.95-7.07(m,2H)；6.83-6.90(m,1H)；6.60(d,J＝1.68Hz,1H)；5.99(s,2H)；4.19(s,3H)。
步骤iiia)裸吡唑形成
Figure BDA0002669489590001961
将化合物(4')(50.16g，163mmol)装入至安装有顶置式搅拌器及热电偶的3L 4颈烧瓶。添加甲醇(750mL)及水(250mL)且将混合物冷却至10℃。逐滴添加水合肼(55wt％于水中)(23.7g，260mmol，1.6当量)且使反应物升温至室温并搅拌隔夜。逐滴添加另外的250mL水，且藉由过滤分离所得固体，并用2×250mL 3:1MeOH:水的混合物洗涤。在过滤器上且接着在35℃的烘箱中于真空/氮流下部分地真空干燥固体隔夜，得到呈浅黄色固体的化合物(24')，38.50g，91％。
步骤iiib)：裸吡唑的烷化
Figure BDA0002669489590001971
于室温使化合物(24')(3.5g，13.4mmol)溶解于DME(130mL)中且添加第三丁醇锂(2.14g，26.8mmol)。搅拌15分钟后，添加溴甲苯(4.58g，26.8mmol)，且将混合物在60℃加热16小时并接着冷却至室温。用乙酸乙酯(45mL)稀释混合物，且接着用水(3×10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。藉由硅胶层析纯化所得油状物，得到所要化合物(2.29g，46％)。
步骤iv)：对式V去甲基化以提供5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-醇(9')。
Figure BDA0002669489590001972
将式V(5.76kg，15.6mol，1.0当量)、甲醇(46.1L)及浓缩盐酸(3.90L，37wt.％，47.4mol，3.0当量)装入至装备有氮气入口-出口、热电偶、冷凝器及顶置式搅拌器的100L夹套反应容器。将混合物加热至63至65℃且在63至65℃搅拌最少24小时，且获得浆料。藉由HPLC方法A使反应完成(式V：(9')区域/区域％＝0.8)。经1小时将浆料冷却至20至25℃且在20至25℃保持1小时。过滤所得浆料且用甲醇(17.3L)洗涤滤饼。在35℃至45℃于高真空下干燥湿滤饼16小时直至达到恒定重量，以得到呈灰白色固体的(9')(5.35kg，97％产率，按HPLC计99％纯度)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm12.90-13.61(br.s.,1H)；9.11(d,J＝1.68Hz,1H)；8.16(s,1H)；7.64(s,1H)；7.29-7.42(m,1H)；7.17-7.28(m,2H)；7.08-7.15(m,1H)；6.97(s,1H)；5.91(s,3H)。
步骤v)：氯化化合物(9')以提供3-(3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-基)异恶唑(式VI)。
Figure BDA0002669489590001981
在具有氮气入口、热电偶、加料漏斗、冷凝器及顶置式搅拌器的100L夹套反应容器中混合中间物(9')(3.975kg，11.2mol，1.0当量)、乙腈(35.8L)及N,N-二甲基苯胺(0.28L，0.27kg，2.23mol，0.2当量)。将浆料加热至70至80℃。随后经1小时经由加料漏斗装入氧氯化磷(1.55L，2.55kg，16.6mol，1.5当量)，同时将反应温度维持于70至80℃。在75至80℃将混合物搅拌最少4小时且获得绿色溶液。藉由HPLC方法A使反应完成((9'):式VI区域/区域％＝0.4)。随后经1小时将混合物冷却至-5至5℃。经40分钟经由加料漏斗装入水(17.9L)，同时将反应温度维持在-5至5℃。在0至5℃搅拌所得浆料30分钟并过滤。用乙腈(8.0L)与水(8.0L)的混合物洗涤滤饼，且接着用水(8.0L)洗涤。在35至45℃于高真空下干燥滤饼16小时直至达到恒定重量，以得到呈灰白色固体的式VI(4.04kg，97％产率，按HPLC计99％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.65(s,1H)；8.48(d,J＝1.68Hz,1H)；7.44(s,1H)；7.21-7.25(m,1H)；6.97-7.06(m,2H)；6.83-6.87(m,1H)；6.61(d,J＝1.68Hz,1H)；6.03(s,2H)。
实例2：式IA的制备
步骤I)：对化合物(16)胺化以提供2-(胺甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(17)。
Figure BDA0002669489590001991
将氢氧化铵(28-30％(作为NH3)水溶液，1.75L，26.8mol，9.6当量)及甲基第三丁基醚(1.75L)装入至装备有氮气入口-出口、热电偶、冷凝器及顶置式搅拌器的10L夹套反应容器。(注意：冷凝器温度经设定成-20℃并设定成使氨气及(16)的蒸发损失降至最低)。经40分钟将2,2-双(三氟甲基)环氧乙烷((16)，500g，2.78mol，1.0当量)装入至剧烈搅拌的反应混合物(300RPM)，同时将反应温度维持在20至30℃。添加之后，在20至30℃搅拌混合物3小时。使混合物分离，且用甲基第三丁基醚萃取底部水层4次(4×1.75L)。减压浓缩经合并的有机层(夹套温度不超过20℃且真空100托)以使体积为1.5L。添加正庚烷(1.8L)且减压浓缩混合物(夹套温度不超过20℃且真空100托)以使体积为1.5L将浆料冷却至0至5℃且在0至5℃搅拌30分钟。过滤所得浆料且用正庚烷(500mL)洗涤滤饼。在20至25℃于通风机中将固体风干10小时直至达到恒定重量，以提供呈白色固体的中间物(17)(383g，70％产率，按GC计99％纯度)。1H NMR(500MHz,MeOD)δppm 3.09(s,2H)。
步骤vi)：将式VI与化合物(17)耦合以提供1,1,1,3,3,3-六氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-(氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)丙-2-醇(式IA)。
Figure BDA0002669489590002001
将式VI的中间物(2.80kg，7.49mol，1.0当量)及式(17)的中间物(1.76kg，8.93mol，1.2当量)、二甲亚砜(5.6L)及惠宁氏碱(1.3L，7.46mol，1.0当量)装入至装备有氮气入口-出口、热电偶、冷凝器及顶置式搅拌器的30L夹套反应容器。将反应混合物加热至125至130℃且在125至130℃保持最少4小时。藉由HPLC使反应完成(式VI:式IA区域/区域％＝1.7)。将反应混合物冷却至15至25℃。
将以上反应混合物转移至装备有氮气入口-出口、热电偶、冷凝器及顶置式搅拌器的100L夹套反应容器。随后将甲苯(11.2L)、正庚烷(22.4l)及惠宁氏碱(0.64L，3.68mol，0.5当量)装入至反应混合物。将反应混合物加热至40至50℃。在40至50℃经2小时将水(4.2L)添加至剧烈搅拌的反应混合物(300RPM)，且在40至50℃搅拌反应混合物30分钟，以形成晶种床。在40至50℃经2小时将更多水(7.0L)添加至剧烈搅拌的浆料(300RPM)。经1小时将浆料冷却至20至25℃且在20至25℃搅拌20分钟。过滤所得浆料，且用正庚烷与甲苯的预混溶液(5.6L/2.8L)洗涤滤饼，接着用水与甲醇的预混溶液(5.6L/2.8L)洗涤。随后在35至45℃真空干燥滤饼16小时直至达到恒定重量，以得到呈灰白色固体的式IA(4.05kg，混杂有按HNMR计7wt％DMSO，经分析调节94％产率，按HPLC计98％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,J＝1.96Hz,1H)；8.66(s,1H)；8.37(d,J＝3.13Hz,1H)；8.11(t,J＝5.87Hz,1H)；7.48(s,1H)；7.30-7.37(m,1H)；7.17-7.24(m,1H)；7.21(d,J＝1.7Hz,1H)；7.06-7.13(m,1H)；7.00-7.06(m,1H)；5.87(s,2H)；4.11(d,J＝5.87Hz,2H)。
步骤II)：使式IA化合物再结晶以提供纯式IA化合物(对应于制备式IA化合物的方法中或上述第13个特定实施例中的步骤A')、B')、C')、D')及E'))
Figure BDA0002669489590002021
将以上获得的式IA化合物(第1部分，4.76kg，8.91mol)及甲醇(19.0L)装入至30L夹套反应容器。将反应混合物低速搅拌且加热至40至50℃，直至大部分固体溶解为止。经由气体分散套管(粗玻璃料)将30L夹套反应容器中的溶液连续过滤至100L夹套反应容器中。使用甲醇(4.8L)冲洗30L夹套反应容器且将冲洗液转移至100L夹套反应容器。
将以上获得的式IA化合物(第2部分，4.96kg，9.28mol)及甲醇(19.9L)装入至30L夹套反应容器。将反应混合物低速搅拌且加热至40至50℃，直至大部分固体溶解为止。经由气体分散套管(粗玻璃料)将30L夹套反应容器中的溶液连续过滤至100L夹套反应容器中。使用甲醇(5.0L)冲洗30L夹套反应容器且将冲洗液转移至100L夹套反应容器。
将甲醇(12.0L)添加至100L夹套反应容器以使体积为68.0L。随后将反应混合物加热至55至65℃，且经1小时30分钟装入水(29.2L)，同时将温度维持于50至60℃。经2小时将所得浆料冷却至20至25℃且在20至25℃保持1小时。过滤浆料，且用甲醇与水的预混溶液(19.5L/19.5L)洗涤滤饼。随后在40至50℃真空干燥滤饼24小时，以得到呈白色固体的式IA化合物(8.93kg，92％产率，按HPLC计99％纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,J＝1.96Hz,1H)；8.66(s,1H)；8.37(d,J＝3.13Hz,1H)；8.11(t,J＝5.87Hz,1H)；7.48(s,1H)；7.30-7.37(m,1H)；7.17-7.24(m,1H)；7.21(d,J＝1.7Hz,1H)；7.06-7.13(m,1H)；7.00-7.06(m,1H)；5.87(s,2H)；4.11(d,J＝5.87Hz,2H)。
式IA化合物的结晶形态A的特征化
根据上述程序制备的式IA化合物的结晶度是藉由XRPD测定。图1中提供XPRD图案。
亦测定根据差示扫描热量测定(DSC)的熔融范围。在温度以10℃/min的速率增加高达300℃的密封盘中执行DSC分析。图2中展示DSC量变曲线且指示163.1℃的熔点。
实例3：式ID化合物的制备
步骤A)：氰化化合物(10)以提供外消旋混合物2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-((三甲基硅烷基)氧基)丙腈(11)。
Figure BDA0002669489590002031
在30L夹套反应器中混合三甲基硅烷甲腈(3.41kg，34.4mmol，0.97当量)及三乙胺(0.100L，0.073kg，0.72mol，0.02当量)。将混合物冷却至10至15℃。经1小时40分钟，经由加料漏斗装入3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮((10)，6.74kg，35.3mol，1.0当量)，同时将反应温度维持在0与20℃之间。在20至25℃搅拌反应混合物1小时。反应样本的1H-NMR指示反应完成((10):(11)区域:区域％＝<1)，以得到呈浓稠油状物的中间物(11)。此中间物(11)(外消旋混合物)直接用于下一步骤中。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.68(d,J＝11.14Hz,1H)；3.57(d,J＝11.14Hz,1H),0.34-0.37(m,9H)。
步骤B)：将腈外消旋混合物(11)转化为酰胺以提供外消旋混合物2-(溴甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(12)。
Figure BDA0002669489590002041
在100L夹套反应器中搅拌浓硫酸(8.6L，158mol，4.5当量)。将硫酸加热至40至45℃，随后经1小时经由加料漏斗添加以上中间物(11)(外消旋)，同时维持温度低于75℃。在65至75℃搅拌反应混合物2小时，且接着使其冷却至20至25℃。将反应混合物进一步冷却至-15至-5℃且经2小时(极放热的)经由加料漏斗用乙酸乙酯(40.4L)稀释，同时使温度保持于-15至-5℃之间。经由加料漏斗添加水(33.7L)，持续1小时30分钟(极放热的)，同时使温度保持于-15至-5℃之间。使反应混合物升温且保持于0至5℃。分离各层，且经5分钟将15％氯化钠水溶液(20L)添加至有机层，接着添加20％碳酸氢钠水溶液(20L)，同时将温度维持于5至20℃之间。搅拌混合物10分钟且分离各层。用15％氯化钠水溶液(20L)洗涤有机层。经由连续过滤器经由气体分散套管(粗玻璃料)将有机层转移至20L旋转蒸发仪且减压浓缩直至不再观测到馏出物为止，从而获得呈淡黄色油状物的10.0kg粗中间物(12)，其具有以1H-NMR分析计77wt％的中间物(12)(外消旋)。此油状物溶解于甲醇(6.7L)中并浓缩，以得到9.13kg中间物(12)(外消旋)。(调节重量7.73kg)。此油状物直接用于下一步骤中。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.61-6.94(m,1H)；5.92-6.26(m,1H)；3.93-4.00(m,1H)；3.68(d,J＝11.14Hz,1H)。
步骤C)：胺化外消旋混合物(12)以提供外消旋混合物2-(胺甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(13)。
Figure BDA0002669489590002051
在100L反应器中搅拌7N氨于甲醇中的溶液(57.5L，403mol，12.3当量)。将溶液冷却至-10至10℃。随后，经3分钟经由加料漏斗添加以上获得的中间物(12)(外消旋，7.73kg，32.8mol，1.0当量)。经1小时使反应混合物升温至20至30℃且在此温度保持16小时。将反应混合物冷却至0至10℃且经2分钟添加甲醇钠(5.8L，5.4M，31.3mol，0.95当量)。随后将反应混合物分成4等份并加工。将各部分减压浓缩至7.7L的体积，且不断装入乙酸乙酯(11.6L)同时蒸馏，以共沸移除甲醇，得到体积为7.7L的浆料。对剩余三个部分重复此方法。将来自4个部分的所有乙酸乙酯浆料转移至100L夹套反应器且添加更多乙酸乙酯以将体积补充为74L。添加水(7.7L)且将反应混合物剧烈搅拌20至30分钟，且接着使其分离最少12小时。
随后将乙酸乙酯层分成4等份并加工。将各部分减压浓缩至7.7L的体积。对剩余三个部分重复此方法。将所有4部分转移至100L夹套反应器且添加乙酸乙酯以将体积补充为46.4L。将反应混合物加热55至60℃且经50分钟添加庚烷(38.7L)，同时维持温度高于50℃。经2小时将所得浆料冷却至20至25℃，随后在20℃至25℃保持1小时30分钟，并过滤至18吋布赫纳漏斗上。将乙酸乙酯(3.9L)及庚烷(7.7L)装入反应器，将混合物搅拌2分钟并转移至过滤器，以洗涤滤饼。在过滤器上干燥湿滤饼2小时，且接着在25至30℃真空干燥36小时，直至达到恒定重量，以得到呈灰白色固体的中间物(13)(外消旋)(3.21kg，53％产率)。1H-NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 2.94(d,J＝13.73Hz,1H)；3.24(d,J＝13.58Hz,1H)。
步骤D)：将外消旋混合物(13)对掌性离析为(R)-2,2-二甲基-5-(三氟甲基)恶唑啶-5-甲酰胺(20)的D-苹果酸盐(14)。
Figure BDA0002669489590002061
在装备有机械搅拌器、加料漏斗及数字温度计的22L圆底烧瓶中混合中间物(13)(外消旋)(2.0kg，11.6mol，1.0当量)及丙酮(10.0L)。在20至25℃低速搅拌反应混合物以获得溶液。
将(D)-(+)-苹果酸(1.56kg，11.6mol，1.0当量)及丙酮(30L)分别于100L夹套反应器中搅拌。将反应溶液加热至33至38℃。随后，将20％的以上中间物(13)于丙酮中的溶液一次性装入100L夹套反应器，接着装入中间物(14)(0.52g)于呈晶种形式的丙酮(20mL)中的浆料。随后经最少1小时将剩余80％(13)于丙酮中的溶液装入100L夹套反应器，同时将反应温度维持于33至38℃之间。均匀地经最少2小时将反应混合物冷却至28至32℃且在28至32℃搅拌最少12小时。在28至32℃过滤所得浆料，且用丙酮(16.0L)洗涤滤饼(注意：小心保证滤饼不会在过滤开始时干燥)。随后在30℃真空干燥滤饼8小时，直至达到恒定重量，以得到呈灰白色固体的盐(14)(1.53kg，38％产率，按对掌形GC计RR:SR＝97:3)。1H-NMR(500MHz,D2O)δppm 4.33(br,s,1H)；3.61(br,d,J＝13.58Hz,1H)；3.40-3.47(m,1H)；2.76(br,d,J＝15.87Hz,1H)；2.53-2.63(m,1H)；2.16(br,s,4H)。
步骤E)：将式VI与苹果酸盐(14)偶合以提供(R)-3,3,3-三氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-2-羟基丙酰胺(式ID)。
Figure BDA0002669489590002081
将(D)-苹果酸盐(14)(0.81kg，2.34莫耳，1.25当量)及水(0.98L)装入至30L夹套反应容器。将反应混合物低速搅拌且将夹套加热至65至70℃并在此温度保持30min。藉由施加轻微真空移除在反应期间产生的丙酮。将反应混合物冷却至20至40℃并装入式VI(0.70kg，1.87莫耳，1.0当量)、DMSO(9.8L)及惠宁氏碱(0.82L，4.71莫耳，2.5当量)。经2h将反应混合物加热至88至93℃，且在88至93℃保持20h。藉由HPLC使反应完成(式VI:式ID区域/区域％＝0.5)。随后将混合物冷却至50至60℃。在50至60℃经15min装入另一部分的惠宁氏碱(1.96L，11.3莫耳，6.0当量)，随后装入水(4.9L)。在50至60℃将反应混合物搅拌15min，以形成晶种床。在50至60℃经30min经由加料漏斗添加水(7.0L)，且于50至60℃将混合物保持30min。在50至60℃过滤所得浆料，且用甲醇与水的预混溶液(3.5L/3.5L)洗涤滤饼。随后在50℃真空干燥滤饼16h直至达到恒定重量，以得到呈灰白色固体的式ID(0.83kg，87％产率)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(s,1H)；8.33(d,J＝2.90Hz,1H)；7.93(s,br,1H)；7.90(s,1H)；7.78(s,br,1H)；7.69(s,br,1H)；7.52(s,1H)；7.33(q,J＝7.02Hz,1H)；7.17-7.25(m,1H)；7.17-7.25(m,1H)；7.10(t,J＝7.48Hz,1H)；6.98(t,J＝7.55Hz,1H)；5.90(s,2H)；3.92-4.05(m,2H)。
步骤F)：水解恶唑啶盐苹果酸盐(14)以提供(R)-2-(胺甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙酰胺(15A)的HCl盐(15)。
Figure BDA0002669489590002091
在100L夹套反应器中搅拌苹果酸盐(14)(1.53kg，4.42mol，1.0当量)及THF(12.3L)。在20至25℃搅拌浆料5分钟。将浓HCl(37wt％，0.41L，4.92mol，1.1当量)一次性装入至100L夹套反应器。在20至30℃搅拌反应混合物最少1小时。经1小时将浆料冷却至0至5℃且在0至5℃保持1小时。过滤所得浆料且用THF(3.1L)洗涤滤饼。在45至55℃于高真空下干燥湿滤饼16小时，直至达到恒定重量，以得到呈灰白色固体的HCl盐(15)(0.83kg，90％产率，按对掌形GC计R:S＝97.7:2.3)。1H-NMR(500MHz,D2O)δppm 3.50(d,J＝13.73Hz,1H)；3.67(d,J＝13.73Hz,1H)。
大规模步骤vi)：将式VI与HCl盐(15)偶合以提供(R)-3,3,3-三氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-2-羟基丙酰胺(式ID)。
Figure BDA0002669489590002101
将式VI(1.02kg，2.73mol，1.0当量)、盐(15)(0.685kg，3.28mol，1.2当量)、二甲亚砜(4.1L)及惠宁氏碱(1.29L，7.41mol，2.7当量)装入至装备有氮气入口-出口、热电偶、冷凝器及顶置式搅拌器的30L夹套反应容器。将反应混合物加热至99至103℃且在99至103℃保持最少4小时。藉由HPLC方法A使反应完成(式VI:式ID区域/区域％＝0.6)。将反应混合物冷却至50至55℃且随后一次性装入甲醇(4.1L)。在50至55℃经30分钟将水(2.7L)添加至反应混合物且在50至55℃搅拌反应混合物15分钟，以形成晶种床。经30分钟在50至55℃添加更多水(5.5L)，且在50至55℃保持浆料30分钟。随后经1小时将浆料冷却至20至25℃且在20至25℃搅拌1小时。过滤浆料，且用甲醇与水的预混溶液(10.2L/10.2L)洗涤滤饼。随后在45至55℃真空干燥滤饼16小时直至达到恒定重量，以得到呈灰白色固体的式ID的化合物(1.29kg，93％产率，按HPLC计100％纯度，按对掌形HPLC计R:S＝99.2:0.8)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(s,1H)；8.33(d,J＝2.90Hz,1H)；7.93(s,br,1H)；7.90(s,1H)；7.78(s,br,1H)；7.69(s,br,1H)；7.52(s,1H)；7.33(q,J＝7.02Hz,1H)；7.17-7.25(m,1H)；7.17-7.25(m,1H)；7.10(t,J＝7.48Hz,1H)；6.98(t,J＝7.55Hz,1H)；5.90(s,2H)；3.92-4.05(m,2H)。
Kg规模步骤vi)：将式VI与HCl盐(15)偶合以提供(R)-3,3,3-三氟-2-(((5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)-2-羟基丙酰胺(式ID)。
将式VI(53.5mol，1.0当量)、(15)(12.3g，59.0mol，1.1当量)、二甲亚砜(40.0mL)及惠宁氏碱(21.4g，166mmol，3.1当量)装入至装备有氮气入口-出口、热电偶、冷凝器及顶置式搅拌器的500mL夹套反应容器。将反应混合物加热至100至105℃且在100至105℃保持最少4小时。藉由HPLC方法A使反应完成(式VI:式ID区域/区域％＝1.0)。将反应混合物冷却至58至63℃且随后将甲醇(160mL)一次性装入至反应混合物。经30分钟在58至63℃将水(60mL)添加至反应混合物，且在58至63℃搅拌反应混合物15分钟以形成晶种床。经30分钟在58至63℃添加更多水(140mL)，且在58至63℃保持浆料30分钟。随后经2小时将浆料冷却至30至35℃，且在30至35℃搅拌1小时。过滤浆料，且用甲醇与水的预混溶液(100mL/100mL)洗涤滤饼。随后在70至80℃真空干燥滤饼16小时直至达到恒定重量，以得到呈灰白色固体的式ID(26.3g，96％产率，按HPLC计99.3％纯度)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.10(s,1H)；8.33(d,J＝2.90Hz,1H)；7.93(s,br,1H)；7.90(s,1H)；7.78(s,br,1H)；7.69(s,br,1H)；7.52(s,1H)；7.33(q,J＝7.02Hz,1H)；7.17-7.25(m,1H)；7.17-7.25(m,1H)；7.10(t,J＝7.48Hz,1H)；6.98(t,J＝7.55Hz,1H)；5.90(s,2H)；3.92-4.05(m,2H)。
步骤G)：使式ID的化合物再结晶以提供式ID化合物的多晶形式B(对应于制备式ID化合物的方法中或第18个特定实施例中的步骤A")、B")、C")、D")及E"))。
Figure BDA0002669489590002121
将以上获得的式ID(25.7g，50.5mmol)、乙腈(386mL)及水(68mL)装入至1L夹套反应容器。将反应混合物低速搅拌且加热至70至75℃，直至大部分固体溶解为止。经由气体分散套管(粗玻璃料)将1L夹套反应容器中的溶液连续过滤至另一1L夹套反应容器中。随后将反应混合物加热至70至75℃以获得溶液，且经30分钟装入水(318mL)，同时维持批料温度高于65℃。在65至72℃经1小时搅拌所得浆料且经最少2小时冷却至0至5℃，且在0至5℃保持最少1小时。过滤浆料，且用乙腈与水的预混溶液(125mL/125mL)洗涤滤饼。随后在80至95℃真空干燥滤饼最少20小时，以得到呈白色固体的式ID，形态B(22.7g，88％产率)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm9.10(s,1H)；8.33(d,J＝2.90Hz,1H)；7.93(s,br,1H)；7.90(s,1H)；7.78(s,br,1H)；7.69(s,br,1H)；7.52(s,1H)；7.33(q,J＝7.02Hz,1H)；7.17-7.25(m,1H)；7.17-7.25(m,1H)；7.10(t,J＝7.48Hz,1H)；6.98(t,J＝7.55Hz,1H)；5.90(s,2H)；3.92-4.05(m,2H)。
式ID化合物的结晶形态B的特征化
藉由XRPD分析式ID的形态B的结晶度。形态B的特征在于XRPD图案，如图3A、图3B及图3C中所示。
在一个实施例中，形态B的特征在于XRPD光谱中18.8至19.1°2θ的一或多个波峰。
在另一实施例中，形态B的特征在于XRPD光谱中选自8.8、16.4、17.2、18.8-19.1、20.1及21.1-21.6°2θ的一或多个波峰。
在另一个实施例中，形态B的特征在于XRPD光谱中选自以下的一或多个波峰：8.8、10.6、12.6-13.0、14.6、16.4、17.2、18.8-19.1、20.1、21.1-21.6、24.5、25.3、27.0-27.5、28.9、29.8及30.5°2θ。
在一些实施例中，形态B的特征在于实质上类似于图3C中所展示的XRPD光谱的XRPD光谱。
在其他实施例中，形态B的特征在于XRPD光谱中选自8.9(76.55％红色int)、17.4(57.67％)、19.1(100.00％)及25.5(52.26)°2θ的一或多个波峰。
在其他实施例中，形态B的特征在于XRPD光谱中选自7.0(44.44％红色int)、8.9(76.55％)、17.4(57.67％)、19.1(100.00％)、20.3(49.78％)、21.8(36.16％)及25.5(52.26)°2θ的一或多个波峰。
在其他实施例中，形态B的特征在于显示在40℃及75％相对湿度的稳定性条件下储存14个月时基本不变的XRPD痕迹。在彼等条件下储存前后的形态B的XRPD痕迹展示于图3B中。
实例4.化合物(4')的大规模合成
Figure BDA0002669489590002141
试剂及条件：(a)NaOMe，MeOH，-15～-5℃，1-2h；(b)CuI，PdCl2(PPh3)2，TMS-乙炔，Et3N，20-30℃，15-20h；(c)KF，MeOH，20-30℃，1-2h，75～84％产率(经三个步骤)；(d)n-BuLi，THF，(1')，-78℃，1-3h；(e)NH(MeO)Me.HCl，20-30℃，0.5-1h，EA，CH3COOH，75～84％产率(经两个步骤)。
2-溴-5-氟-4-甲氧基嘧啶(6)：
在20至30℃于N2下将2,4-二溴-5-氟嘧啶(5)(44.9kg，175.4mol，1.0当量)及甲醇(199kg)添加至反应器中。在20至30℃搅拌混合物0.5至1h，直至化合物(5)完全溶解为止，随后冷却至-15至-5℃(注意：化合物(5)可在低于5℃下沈淀出)。经7h逐滴添加甲醇钠溶液(35.0kg，192.9mol，1.1当量)至反应混合物，同时将内部温度维持于-15至-10℃之间。(注意：反应是放热的。该温度应保持低于-10℃下以使得双甲氧基副产物减至最少)。添加之后，进行甲醇(22.6kg)的追加洗涤。随后，在-15至-5℃搅拌混合物1至2h，直至反应完成为止(注意：该温度应在IPC操作期间保持低于-10℃下)。藉由在-15至-5℃经10分钟添加2MHCl溶液(10kg)来淬灭反应混合物(注意：pH应调节至3至4)。将水(130kg)添加至反应混合物(pH＝～6)，且接着在-15至-5℃将溶液搅拌10至30min，并接着升温至20至30℃。真空浓缩反应溶液直至大部分甲醇馏出为止(注意：夹套温度应保持低于30℃)。将所得残余物用甲基第三丁基醚(MTBE)(350kg)萃取、沈淀、分离且移除水层。随后用水(2×200kg)将有机层洗涤两次，直至水层的pH将为～7为止。在低于30℃下将剩余有机层(MTBE)真空浓缩至5至6体积。添加另外的MTBE(150kg)且接着蒸馏至5至6体积来将化合物(6)/MTBE溶液的含水量(按KF分析计)低于0.5％。(注意：保持夹套温度低于30℃)。所得溶液直接套用于下一步骤而无需进一步纯化。
5-氟-4-甲氧基-2-((三甲基硅烷基)乙炔基)嘧啶(7)：
将三乙胺(35.2kg，347.8mol，1.98当量)添加至化合物(6)/MTBE溶液中，且接着在20至30℃经由鼓入氮气来使混合溶液脱气0.5至1h。于N2下将Pd(PPh3)2Cl2(0.32kg，0.455mol，0.0025当量)及碘化铜(I)(CuI)(0.17kg，0.892mol，0.005当量)添加至混合物，且接着搅拌30min。经3至4h将乙炔基三甲基硅烷(21.0kg，213.8mol，1.2当量)缓慢添加至反应混合物，同时将内部温度维持于20至30℃。(注意：反应是略微放热的。)在20至30℃搅拌混合物15至20h，直至反应完成为止(注意：IPC控制：剩余少于0.5％的化合物(6))。藉由在20至25℃经10分钟添加2M HCl溶液(126kg)来淬灭反应混合物(注意：pH应调节至1至2)。将反应溶液搅拌30min，沈淀、分离且移除水层。且首先用水(1×202kg)洗涤有机层，接着用10％N-乙酰基-半胱胺酸溶液(1×258kg)、7％NaHCO3水溶液(1×248kg)洗涤且最后用10％Na2SO4水溶液(1×178kg)洗涤。用CUNO循环(用3M CUNO碳过滤系统)处理有机层18h以移除钯杂质，随后用MTBE(150kg)进行追加洗涤。在低于30℃下将剩余有机层(MTBE)真空浓缩至3至4体积。且添加甲醇(280kg)及接着在低于30℃下蒸馏至3至4体积。所得溶液直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
2-乙炔基-5-氟-4-甲氧基嘧啶(2)：
于N2下将氟化钾(244g，4.2mol，0.023当量)添加至化合物(7)/甲醇溶液，且接着在20℃至30℃搅拌混合物1至2h，直至反应完成为止(注意：IPC控制：剩余少于0.5％的化合物(7))。藉由在20℃至30℃经10分钟添加水(180kg)来淬灭反应混合物(注意：淬灭是略微放热的)。真空浓缩反应混合物至3至5体积直至大部分甲醇馏出为止(注意：夹套温度应保持低于30℃)。随后将MTBE(250kg)添加至混合物中，搅拌1h，沈淀，分离。保持有机层且将水层用MTBE(80kg)再萃取，沈淀、分离且丢弃水层。用水(1×100kg)洗涤经合并的有机层，且接着真空浓缩所得有机层至3至4体积(注意：夹套温度经保持低于30℃)。添加甲基环己烷(200kg)及接着在低于30℃下蒸馏至3至4体积。将所得溶液冷却至0至5℃且搅拌3h。过滤反应浆料，且用预冷的甲基环己烷(60kg)洗涤滤饼。在20至30℃真空干燥经分离的湿滤饼24至48h，得到呈灰白色固体的标题化合物(20.1kg，83％产率，HPLC纯度＝99.8％,分析＝97.8％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.00(d,J＝0.86Hz,1H),4.04(s,3H),8.22(d,J＝2.69Hz,1H)。
(E)-3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-(异恶唑-3-基)-3-(甲氧基(甲基)胺基)丙-2-烯-1-酮(4')：
在20至30℃于N2下将化合物(2)(20.0kg，128.6mol，1.0当量)及四氢呋喃(THF，108kg)添加至反应器(R1)中。在20至30℃搅拌混合物0.5至1h，直至化合物(2)完全溶解为止，随后冷却至-90至-75℃(注意：化合物(2)可在低温下沈淀出)。经11h将正丁基锂于己烷中的2.5M溶液(39.0kg，139.2mol，1.08当量)逐滴添加至反应混合物，同时保持内部温度低于-85℃。(注意：反应是放热的。该温度应保持低于-75℃，以使聚合副产物减至最少。在添加期间观测到灰白色黏性悬浮液)。添加之后，进行THF(18kg)的追加洗涤。随后在-85℃搅拌混合物2h。经3h经由加料漏斗将N-甲氧基-N-甲基异恶唑-3-甲酰胺(5)(22.8kg，146.0mol，1.1当量)装入至反应悬浮液，同时保持内部温度低于-80℃。(注意：反应是略微放热的，且灰白色悬浮液逐渐变为棕色悬浮液。)添加之后，进行THF(18kg)的追加洗涤。随后经1h使混合物升温至-70至-60℃，且接着在-70至-60℃搅拌1.5h。同时将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.9kg，39.9mol，0.3当量)、冰醋酸(8.0kg，133.2mol，1.03当量)及乙酸乙酯(EtOAc)(190kg)添加至另一反应器(R2)中。在20至30℃搅拌反应混合物0.5至1h以获得溶液且冷却至0至5℃，并接着在0至5℃搅拌0.5至6h。经10至60min将反应混合物自R1转移至R2中的剧烈搅拌的酸性溶液中，同时维持内部温度低于10℃。在转移之后，进行EtOAc(92kg)的追加洗涤，以冲洗R1并合并成R2。随后将7％碳酸氢钠溶液(120kg)添加至R2中的反应混合物，且使混合物升温至20至30℃，并接着在20至30℃搅拌0.5至1h。(注意：藉由将反应混合物淬灭成乙腈/水来监测反应并报告IPC)。分离两层且丢弃水层。将有机层用10％硫酸钠溶液(2×130kg)洗涤两次，并接着经硅藻土过滤，接着进行EtOAc(57kg)的追加洗涤。将经合并的滤液真空浓缩至3至4的体积(注意：夹套温度应保持低于40℃)。添加甲醇(170kg)并接着在低于40℃下蒸馏至3至5的体积。使所得溶液升温至60至70℃并搅拌0.5至1h，且接着经8至9h逐渐冷却至0至5℃。在0至5℃将反应浆料再搅拌5至8h，并接着过滤，用预冷甲醇冲洗滤饼。在30℃至40℃真空干燥经分离的湿滤饼24至48h，得到呈灰白色固体的标题化合物(28.95kg，73％产率，HPLC纯度＝99.5％,分析＝98.7％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.03(s,3H),3.71(s,3H),3.99(s,3H),6.46(s,1H),6.55(d,J＝1.71Hz,1H),8.30(d,J＝1.71Hz,1H),8.34(d,J＝2.69Hz,1H)。

Claims (85)

1.一种用于制备式(4)化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000011
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure FDA0002669489580000012
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000013
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物
Figure FDA0002669489580000014
及
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4)化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子。
2.一种用于制备式II化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000021
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure FDA0002669489580000022
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000023
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure FDA0002669489580000024
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure FDA0002669489580000031
及
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐缩合该式(4)化合物，以形成该式II化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；及
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素。
3.一种制备式II化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000032
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure FDA0002669489580000041
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000042
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure FDA0002669489580000043
ii)在>5的pH下，視情況在存在添加的N,O-二甲基羥胺或其鹽(例如HCl鹽)的情況下，允許混合物發生反應以形成式(4)化合物：
Figure FDA0002669489580000044
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
Figure FDA0002669489580000051
及
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供该式II化合物
R2-CH2-X
(22)；
其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
4.一种制备化合物(9)的方法：
Figure FDA0002669489580000061
化合物(9)，
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure FDA0002669489580000062
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000063
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure FDA0002669489580000064
ii)在>5的pH下，視情況在存在添加的N,O-二甲基羥胺或其鹽(例如HCl鹽)的情況下，允許混合物發生反應以形成式(4)化合物：
Figure FDA0002669489580000071
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐(例如HCl盐)缩合该式(4)化合物，以形成该式II化合物；
Figure FDA0002669489580000072
iv)对该式II化合物去甲基化以形成醇化合物(9)；其中
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；及
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素。
5.一种制备化合物(9)的方法：
Figure FDA0002669489580000081
化合物(9)，
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure FDA0002669489580000082
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000083
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure FDA0002669489580000084
ii)在>5的pH下，視情況在存在添加的N,O-二甲基羥胺或其鹽(例如HCl鹽)的情況下，允許混合物發生反應以形成式(4)化合物：
Figure FDA0002669489580000091
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
Figure FDA0002669489580000092
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(21)的中间物以提供该式II化合物：
Figure FDA0002669489580000093
iv)对该式II化合物去甲基化以形成醇化合物(9)；其中
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；及
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
6.一种制备式III化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000101
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure FDA0002669489580000102
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000103
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure FDA0002669489580000111
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure FDA0002669489580000112
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐缩合该式(4)化合物，以形成式II化合物，
Figure FDA0002669489580000113
iv)对该式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000121
及
v)用磷酰氯氯化该式(9)的醇化合物以形成式III化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；及
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素。
7.一种制备式III化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000122
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure FDA0002669489580000131
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000132
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure FDA0002669489580000133
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure FDA0002669489580000134
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
Figure FDA0002669489580000141
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式II化合物：
Figure FDA0002669489580000142
iv)对该式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000143
及
v)用磷酰氯氯化该式(9)的醇化合物以形成该式III化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；及
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；及
X為選自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的離去基。
8.一种制备式IV化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000151
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure FDA0002669489580000152
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000153
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure FDA0002669489580000161
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure FDA0002669489580000162
iii)视情况在碱的存在下用式R2-CH2-NH-NH2的肼或其盐缩合该式(4)化合物，以形成式II化合物，
Figure FDA0002669489580000163
iv)对该式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000171
v)用磷酰氯且视情况在碱的存在下于非质子性有机溶剂中氯化该式(9)的醇化合物，以形成式III化合物：
Figure FDA0002669489580000172
vi)使式(10)的胺化合物：
Figure FDA0002669489580000173
视情况在碱的存在下与该式III化合物反应，得到该式IV化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子，
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
9.一种制备式IV化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000181
其包含以下步骤：
i)使式(1)的酰胺：
Figure FDA0002669489580000182
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000183
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3)的中间物：
Figure FDA0002669489580000191
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4)化合物：
Figure FDA0002669489580000192
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4)化合物，以形成式(24)的化合物：
Figure FDA0002669489580000193
iiib)用式(22)的烷化剂烷化式(24)的中间物以提供式II化合物：
Figure FDA0002669489580000201
iv)对该式II化合物去甲基化以形成式(9)的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000202
v)用磷酰氯氯化该式(9)的醇化合物以形成式III化合物：
Figure FDA0002669489580000203
vi)使式(10)的胺化合物：
Figure FDA0002669489580000204
视情况在碱的存在下与该式III化合物反应，得到该式IV化合物，其中：
R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子；
R2为苯基或6员杂芳基，其视情况经R5的至多三个个例取代；其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子；
各R5独立地为甲基、甲氧基或卤素；
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基；
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
10.如请求项1至9中任一项的方法，其中该式(2)化合物是藉由包含以下步骤的方法制备：
a)使式(5)的二溴嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000211
与碱在甲醇中反应或与甲醇盐在非质子性溶剂中反应以形成式(6)的溴嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000221
b)在碱及Pd催化剂的存在下及视情况在Cu(I)催化剂的存在下使该式(6)的溴嘧啶化合物与乙炔基三甲基硅烷在非质子性有机溶剂中偶合，以形成式(7)化合物：
Figure FDA0002669489580000222
及
c)将该式(7)化合物去硅烷化，以形成该式(2)的嘧啶化合物。
11.如请求项1至10中任一项的方法，其中该式(1)化合物是藉由以下制备：使式(8)的羧酸
Figure FDA0002669489580000223
在碱的存在下与乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂反应，接着与N,O-二甲基羟胺或其盐反应，以形成该式(1)的酰胺。
12.如请求项1至11中任一项的方法，其中R1为5员杂芳环。
13.如请求项12的方法，其中R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环。
14.如请求项2至13中任一项的方法，其中R2为视情况经R5的至多两个个例取代的苯基。
15.如请求项2至13中任一项的方法，其中R2为视情况经R5的一个个例取代的苯基。
16.如请求项2至13中任一项的方法，其中R2由式
Figure FDA0002669489580000231
表示。
17.如请求项2至13中任一项的方法，其中R2为视情况经R5的至多两个个例取代的6员杂芳基；且其中该6员杂芳环含有至多2个氮环原子。
18.如请求项2至17中任一项的方法，其中各R5独立地为甲基或卤素。
19.如请求项18的方法，其中各R5独立地为卤素。
20.如请求项18的方法，其中各R5为氟。
21.如请求项8至20中任一项的方法，其中R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。
22.如请求项21的方法，其中R6为氢。
23.如请求项8至22中任一项的方法，其中R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。
24.如请求项23的方法，其中R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基。
25.如请求项8至24中任一项的方法，其中各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
26.如请求项1至11中任一项的方法，其中：
R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环；
R2为视情况经R5的一或两个个例取代的苯基；
各R5为氟；
R6为氢；
R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基且各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
27.如请求项1至11中任一项的方法，其中：
R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环；
R2为
Figure FDA0002669489580000241
各R5为氟；
R6为氢；
R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基且各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
28.如请求项1至27中任一项的方法，其中步骤i)中的该碱为正丁基锂。
29.如请求项1至28中任一项的方法，其中该方法包含使该式(1)的酰胺与该式(2)的嘧啶化合物的反应产物与包含N,O-二甲基羟胺或其盐及酸的溶液接触，以形成该式(4)化合物。
30.如请求项29的方法，其中该溶液包含N,O-二甲基羟胺盐酸盐。
31.如请求项29或30的方法，其中该酸为酸的水溶液。
32.如请求项31的方法，其中该酸为盐酸。
33.如请求项29或30的方法，其中该酸为冰醋酸。
34.一种制备式(4')化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000251
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000252
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000261
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000262
及
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4')化合物。
35.一种制备式V化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000263
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000271
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000272
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000273
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000274
及
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure FDA0002669489580000275
的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成该式V化合物。
36.一种制备式V化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000281
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000282
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000283
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000284
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000291
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure FDA0002669489580000292
及
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供该式V化合物：
其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
37.一种制备化合物(9')的方法：
Figure FDA0002669489580000301
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000302
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000303
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000304
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000311
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure FDA0002669489580000312
的肼或其盐(例如HCl盐)缩合该式(4')的化合物，以形成该式V化合物：
Figure FDA0002669489580000313
iv)对该式V化合物去甲基化以形成醇化合物(9')。
38.一种制备化合物(9')的方法：
Figure FDA0002669489580000314
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000321
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000322
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000323
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成该式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000324
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure FDA0002669489580000331
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供该式V化合物：
Figure FDA0002669489580000333
iv)对该式V化合物去甲基化以形成醇化合物(9')；其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
39.一种制备式VI化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000334
Figure FDA0002669489580000341
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000342
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000343
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000344
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000345
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure FDA0002669489580000351
的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成式V化合物：
Figure FDA0002669489580000352
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000353
及
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成该式VI化合物。
40.一种制备式VI化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000361
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000362
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000363
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000364
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000371
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure FDA0002669489580000372
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物；
Figure FDA0002669489580000373
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000374
及
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成该式VI化合物；其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
41.一种制备式VII化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000381
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000382
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000383
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000384
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000391
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure FDA0002669489580000392
的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成式V化合物：
Figure FDA0002669489580000393
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000394
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000401
vi)使式(10)的胺化合物：
Figure FDA0002669489580000402
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式VII化合物，其中：
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
42.一种制备式VII化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000403
Figure FDA0002669489580000411
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000412
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000413
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000414
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000415
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure FDA0002669489580000421
及
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure FDA0002669489580000423
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000424
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000431
vi)使式(10)的胺化合物：
Figure FDA0002669489580000432
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式VII化合物，其中：
X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基；
R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；
R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-4烷基；及
各R8独立地为-OH、C1-3卤烷基、卤素或-C(O)NH2。
43.如请求项34至42中任一项的方法，其中该式(2)化合物是藉由包含以下步骤的方法制备：
a)使式(5)的二溴嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000441
与碱在甲醇中反应或与甲醇盐在非质子性溶剂中反应以形成式(6)的溴嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000442
b)在碱及Pd催化剂的存在下，视情况在Cu(I)催化剂的存在下使该式(6)的溴嘧啶化合物与乙炔基三甲基硅烷在非质子性有机溶剂中偶合，以形成式(7)的化合物：
Figure FDA0002669489580000443
及
c)将该式(7)的化合物去硅烷化，以形成该式(2)的嘧啶化合物。
44.如请求项34至43中任一项的方法，其中该式(1')化合物是藉由以下制备：使式(8')的羧酸：
Figure FDA0002669489580000444
在碱的存在下与乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂反应，接着与N,O-二甲基羟胺或其盐反应，以形成该式(1')的酰胺。
45.如请求项41至44中任一项的方法，其中R6为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。
46.如请求项45的方法，其中R6为氢。
47.如请求项41至46中任一项的方法，其中R7为氢或经R8的0至3个个例取代的C1-2烷基。
48.如请求项47的方法，其中R7为经R8的3个个例取代的C1-2烷基。
49.如请求项41至48中任一项的方法，其中各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
50.如请求项41至49的方法，其中R6为氢；R7为经R8的3个个列取代的C1-2烷基且各R8独立地为-OH、三氟甲基或-C(O)NH2。
51.一种制备式IA化合物的方法，
Figure FDA0002669489580000451
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000461
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000462
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000463
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000464
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure FDA0002669489580000465
的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成式V化合物：
Figure FDA0002669489580000471
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000472
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000473
vi)使式(17)的胺：
Figure FDA0002669489580000481
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到式IA化合物。
52.一种制备式IA化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000482
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000483
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000484
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000491
及
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000492
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure FDA0002669489580000493
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure FDA0002669489580000502
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000503
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000504
vi)使式(17)的胺：
Figure FDA0002669489580000511
视情况在碱的存在下与该式VIA化合物反应，得到该式IA化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
53.如请求项51或52的方法，其中该方法进一步包含使该式IA化合物于甲醇与水的混合物中再结晶。
54.如请求项53的方法，其中该再结晶包含以下步骤：A')在30℃与65℃的温度将该式IA化合物溶解于甲醇中以获得该式IA化合物的甲醇溶液；B')过滤来自步骤A')的该式IA化合物的该甲醇溶液，以形成经过滤的该式IA化合物的甲醇溶液；C')在50℃与60℃的温度将水添加至该经过滤的该式IA化合物的甲醇溶液，得到浆料；D')冷却步骤3)的该浆料，得到经再结晶的式IA化合物；及E')过滤及干燥该经再结晶的式IA化合物。
55.一种制备式IB化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000512
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000521
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000522
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000523
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000524
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure FDA0002669489580000525
的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成式V化合物：
Figure FDA0002669489580000531
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000532
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000533
vi)使式(13)的胺：
Figure FDA0002669489580000541
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式IB化合物。
56.一种制备式IB化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000542
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000543
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000544
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000551
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000552
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure FDA0002669489580000553
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure FDA0002669489580000562
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000563
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000564
vi)使式(13)的胺：
Figure FDA0002669489580000571
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式IB化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
57.一种制备式IC化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000572
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000573
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000574
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000581
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000582
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure FDA0002669489580000583
的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成式V化合物：
Figure FDA0002669489580000584
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000591
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000592
vi)使式(19A)的胺或其式(19)的HCl盐：
Figure FDA0002669489580000593
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式IC化合物。
58.一种制备式IC化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000601
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000602
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000603
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000604
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000611
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')的化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure FDA0002669489580000612
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure FDA0002669489580000614
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000621
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000622
vi)使式(19A)的胺或其式(19)的HCl盐：
Figure FDA0002669489580000623
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式IC化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
59.一种制备式ID化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000631
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000632
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000633
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000634
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000641
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure FDA0002669489580000642
的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成式V化合物：
Figure FDA0002669489580000643
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000644
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000651
vi)使式(15A)的胺或其式(15)的HCl盐：
Figure FDA0002669489580000652
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式ID化合物。
60.一种制备式ID化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000653
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000661
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000662
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000663
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000664
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure FDA0002669489580000671
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure FDA0002669489580000673
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000674
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000681
vi)使式(15A)的胺或其式(15)的HCl盐：
Figure FDA0002669489580000682
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式ID化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
61.一种制备式IC化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000683
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000691
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000692
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000693
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000694
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure FDA0002669489580000695
的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成式V化合物：
Figure FDA0002669489580000701
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000702
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000703
vi)使由式(18)表示的胺(21)的(L)-苹果酸盐：
Figure FDA0002669489580000711
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式IC化合物。
62.一种制备式IC化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000712
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000713
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000714
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000721
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000722
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure FDA0002669489580000723
iiib)用式(23A)的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure FDA0002669489580000732
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000733
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000734
vi)使由式(18)表示的胺(21)的(L)-苹果酸盐：
Figure FDA0002669489580000741
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式IC化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
63.一种制备式ID化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000742
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000743
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000751
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000752
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000753
iii)视情况在碱的存在下用式
Figure FDA0002669489580000754
的肼或其盐缩合该式(4')化合物，以形成式V化合物：
Figure FDA0002669489580000755
Figure FDA0002669489580000761
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000762
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000763
vi)使由式(14)表示的胺(20)的(D)-苹果酸盐：
Figure FDA0002669489580000764
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式ID化合物。
64.一种制备式ID化合物的方法：
Figure FDA0002669489580000771
其包含以下步骤：
i)使式(1')的酰胺：
Figure FDA0002669489580000772
与式(2)的嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000773
在碱的存在下于非质子性有机溶剂中偶合以在用酸淬灭之后形成式(3')的中间物：
Figure FDA0002669489580000774
ii)在>5的pH下，视情况在存在添加的N,O-二甲基羟胺或其盐(例如HCl盐)的情况下，允许混合物发生反应以形成式(4')化合物：
Figure FDA0002669489580000781
iiia)用肼(例如水合肼)缩合该式(4')化合物，以形成式(24')的化合物：
Figure FDA0002669489580000782
iiib)用式(23A)
Figure FDA0002669489580000783
的烷化剂烷化式(24')的中间物以提供式V化合物：
Figure FDA0002669489580000784
Figure FDA0002669489580000791
iv)对该式V化合物去甲基化以形成式(9')的醇化合物：
Figure FDA0002669489580000792
v)用磷酰氯氯化该式(9')的醇化合物以形成式VI化合物：
Figure FDA0002669489580000793
vi)使由式(14)表示的胺(20)的(D)-苹果酸盐：
Figure FDA0002669489580000794
视情况在碱的存在下与该式VI化合物反应，得到该式ID化合物，其中X为选自-Br、-I、-Cl、-F及磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的离去基。
65.如请求项63或64的方法，其进一步包含使该式ID化合物结晶以得到该化合物的形态B的步骤。
66.如请求项65的方法，其中该结晶包含以下步骤：A)在40℃与80℃之间的温度将该式ID化合物溶解于乙腈及水中以形成该化合物的溶液；B)过滤步骤A)的该溶液，以形成经过滤的该化合物的溶液；C)在40℃与80℃之间的温度加热该经过滤溶液且加水，得到浆料；D)冷却步骤C)的该浆料，得到该式ID化合物的结晶形态B；及E)过滤及干燥该式ID化合物的该结晶形态B。
67.如请求项34至66中任一项的方法，其中该式(2)化合物是藉由包含以下步骤的方法制备：
a)使式(5)的二溴嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000801
与碱在甲醇中反应或与甲醇盐在非质子性溶剂中反应以形成式(6)的溴嘧啶化合物：
Figure FDA0002669489580000802
b)在碱及Pd催化剂的存在下，视情况在Cu(I)催化剂的存在下使该式(6)的溴嘧啶化合物与乙炔基三甲基硅烷在非质子性有机溶剂中偶合，以形成式(7)化合物：
Figure FDA0002669489580000811
及
c)将该式(7)化合物去硅烷化，以形成该式(2)的嘧啶化合物。
68.如请求项34至67中任一项的方法，其中该式(1')化合物是藉由以下制备：使式(8')的羧酸：
Figure FDA0002669489580000812
在碱的存在下与乙二酰氯或等效酰胺偶合试剂反应，接着与N,O-二甲基羟胺或其盐反应，以形成该式(1')的酰胺。
69.如请求项34至68中任一项的方法，其中步骤i)中的该碱为正丁基锂。
70.如请求项34至69中任一项的方法，其中该方法包含使该式(1')的酰胺与该式(2)的嘧啶化合物之间的反应的反应产物与包含N,O-二甲基羟胺或其盐及酸的溶液接触，以形成该式(4')的化合物。
71.如请求项70的方法，其中该溶液包含N,O-二甲基羟胺盐酸盐。
72.如请求项70或71的方法，其中该酸为酸的水溶液。
73.如请求项72的方法，其中该酸为盐酸。
74.如请求项70或71的方法，其中该酸为冰醋酸。
75.如请求项3、5、7、9、11至33、36、40、42至50、52至54、56、58、60、62及64至74中任一项的方法，其中X为-Br。
76.一种式(3)或(4)的化合物：
Figure FDA0002669489580000821
其中R1为苯基或5员至6员杂芳环；视情况经至多三个独立地选自由卤素或甲基组成的群的个例取代；其中该5员或6员杂芳环含有至多3个选自由N、S或O组成的群的环原子。
77.如请求项76的化合物，其中R1为5员杂芳环。
78.如请求项77的化合物，其中R1为含有至多2个选自由N及O组成的群的环杂原子的未经取代的5员杂芳环。
79.如请求项78的化合物，其中该化合物由式(3')或(4')表示：
Figure FDA0002669489580000831
80.一种化合物，其由下式中的任一者表示：
Figure FDA0002669489580000832
Figure FDA0002669489580000833
及
Figure FDA0002669489580000834
81.一种式IA化合物的结晶形态A：
Figure FDA0002669489580000835
其具有在X射线粉末绕射(XRPD)图案中选自4.2、9.1、9.8、17.2、17.7、18.2、27.5及36.0度的2θ角中的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个主波峰。
82.如请求项81的结晶形态A，其具有图1的XRPD图案。
83.如请求项81或82的结晶形态A，其在差示扫描热量测定(DSC)量变曲线下具有在160℃与165℃之间的温度的吸热起始。
84.如请求项83的结晶形态A，其中该吸热起始为163.1℃。
85.如请求项81至84中任一项的结晶形态A，其中该化合物的至少70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％为该化合物的该结晶形态A。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017291827B2 (en) * 2016-07-07 2021-10-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
US11274096B2 (en) 2018-01-10 2022-03-15 Cyclerion Therapeutics, Inc. Processes and intermediates for the preparation of soluble guanylate cyclase stimulators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105408328A (zh) * 2013-03-15 2016-03-16 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
US20160324856A1 (en) * 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
WO2017095697A1 (en) * 2015-11-30 2017-06-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersions comprising a sgc stimulator
CN107406422A (zh) * 2014-09-17 2017-11-28 铁木医药有限公司 作为sGC刺激剂的吡唑衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR088020A1 (es) * 2010-06-30 2014-05-07 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos como estimuladores de sgc
AU2015317818A1 (en) * 2014-09-17 2017-03-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
AU2017292811B2 (en) 2016-07-07 2021-10-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
AU2017291827B2 (en) 2016-07-07 2021-10-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
US11274096B2 (en) 2018-01-10 2022-03-15 Cyclerion Therapeutics, Inc. Processes and intermediates for the preparation of soluble guanylate cyclase stimulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105408328A (zh) * 2013-03-15 2016-03-16 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
US20160324856A1 (en) * 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
CN107406422A (zh) * 2014-09-17 2017-11-28 铁木医药有限公司 作为sGC刺激剂的吡唑衍生物
WO2017095697A1 (en) * 2015-11-30 2017-06-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersions comprising a sgc stimulator

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