TW202329943A - 異噁唑衍生物的製備方法及其中間體 - Google Patents

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Abstract

揭示用作為類法尼醇X受體(FXR、NR1H4)的促效劑的異噁唑衍生物的新穎製備方法以及用於製備所述促效劑的中間體，以及製備其製備中間體的方法。

Description

異噁唑衍生物的製備方法及其中間體
本揭露關於可使用於製備類法尼醇X受體(FXR、NR1H4)的促效劑之異噁唑衍生物的製備方法及其中間體，更具體地，本揭露關於製備異噁唑衍生物的新穎方法、其中所使用的新穎中間體以及製備該中間體的方法。
用作為類法尼醇X受體(FXR、NR1H4)的促效劑之異噁唑衍生物化合物已知(國際公開案WO 2018/190643，專利文獻1)有用於用以治療代謝疾病、膽汁鬱滯性肝臟疾病或器官纖維化疾病的醫藥製品，或有用於該等醫藥製品的製備。
示於專利文獻1之用作為FXR促效劑之異噁唑衍生物化合物的製備方法可表示為下述方案1:
方案1
該方法為: 將3-氯-4-碘酚(3-chloro-4-iodophenol，式 a)與第三丁基二甲基矽基氯(tert-butyldimethylsilyl chloride)反應且藉由矽膠層析純化反應產物以獲得第三丁基(3-氯-4-碘苯氧基)二甲基矽烷(tert-butyl(3-chloro-4-iodophenoxy) dimethylsilane，式 b)；藉由使用鈀催化劑(PdCl 2(PPh 3) 2)將式b與三甲基矽基乙炔(trimethylsilylacetylene)反應且藉由矽膠層析純化反應產物以獲得第三丁基(3-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯氧基)二甲基矽烷 (tert-butyl(3-chloro-4-((trimethylsilyl)ethynyl)phenoxy)dimethylsilane，式 c)；以及然後將式c與氟化鉀反應以獲得3-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)酚(3-chloro-4-((trimethylsilyl)ethynyl)phenol，式 d)；後續地，將式d與4-(溴甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(4-(bromomethyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole，式 e)反應且藉由矽膠層析純化反應產物以製備式f之異噁唑衍生物化合物。然而，該方法在所屬技術領域中不僅因為需要四步驟合成製程而需要長時間及高成本，且該方法不適合用於工業製造，操作困難以及最重要的是由起始材料可獲得的最終材料的總產率(yield)僅為46%，由工業的觀點而言有不經濟的問題。此外，步驟1、2及4獲得之式b、式c及式f化合物之各者皆為藉由管柱層析純化獲得，工業規模製造為困難的。此外，由於式b及式d化合物(其分別為步驟1及3所製備及獲得的中間體化合物)為黏稠油型，不容易操作，工業製造困難。
此外，因為該方法的步驟2在高溫條件下使用昂貴的鈀(Pd)催化劑，該步驟不適合作為工業大量製造的方法，以及特別地，根據國際醫藥法規協和會(ICH)指引(Q3D金屬不純物)，因為鈀(Pd)對人類為毒性物質，當經口投藥時必須將其的允許的每日暴露量(PDE)限制管理為100 (μg/日)，為了提供最終化合物作為藥物，有必須實施額外的製程以自最終化合物移除存在的鈀的不便性，以及亦有難以移除在最終合成步驟中使用的重金屬鈀的問題。
尤有甚者，上述方法的步驟c，對於式c化合物的TBS保護基脫保護的選擇性為低，以及其中TBS保護基及TMS保護基皆被脫保護的式d’化合物作為除了方案1的化合物d以外的副產物產生。因此，作為副產物所產生的式d’化合物也隨機地參與反應，且因而難以保有合成製程的再現性，以及難以定量地計算反應物及產物。
因此，本發明者們已藉由規劃能更有效地製備異噁唑衍生物化合物的一種新製造方法而完成本揭露。 先前技術文獻 [專利文獻]
專利文獻1  國際公開案WO 2018/190643
[技術問題]
一態樣係提供製備異噁唑衍生物的方法。
另一態樣係提供可使用於該製備方法的中間體。
又另一態樣係提供製備可使用於上述方法的中間體的方法。
本申請的其他目的及有利處將從下述詳細敘述結合隨附的申請專利範圍變得更加明顯。本說明書中未記載的內容將被省略，因為在本申請的技術領域或類似技術領域內，所屬技術領域中具有通常知識者能夠充分地辨識及推論。 [解決手段]
一態樣提供製備作為異噁唑衍生物之式1化合物或其醫藥可接受鹽的方法。
另一態樣提供式4化合物或其醫藥可接受鹽，作為可使用於該製備方法的中間體。
又另一態樣提供製備作為可使用於該製備方法的中間體的式4化合物或其醫藥可接受鹽的方法。
又另一態樣提供製備作為異噁唑衍生物的式5化合物或其醫藥可接受鹽的方法。 [發明之有利功效]
本揭露可解決所屬技術領域的問題，如獲得的中間體材料呈黏稠油型而難以操作、低產率、複雜的製造步驟以及來自使用鈀催化劑的毒性、時間及成本問題、由於製程期間產生的副產物所導致的再現性及生產性(productivity)的降低，且就時間及成本而言，可提供以更有效及更便利的方式製備異噁唑衍生物的新穎製備方法、其中所使用的中間體 以及中間體的製備方法。
因此，本揭露提供其中的中間體可於製造過程期間以固相獲得的方法，使得操作更容易，不需要如所屬技術領域之藉由使用管柱層析的化合物的分離及純化，使該方法更適合於大規模合成，以及自起始材料之最終材料的製造生產率可為高的。此外，由於不使用如鈀之催化劑，不需要用於移除對人體有害的金屬不純物的額外步驟，且需較少製造步驟，使得目標化合物可更經濟性地合成。此外，可以藉由減抑不必要的副產物的產生以增加製造過程的再現性，以及可藉由降低製程所需要的時間及成本以改良製造生產率。因此，式1的異噁唑衍生物化合物能以可商業化製備醫藥製品的規模予以製備。
後文中，本揭露將更詳細說明。
本文中使用的所有術語，除非另行指明，否則皆具有與所屬技術領域中具有通常知識者通常理解者為相同意義。再者，本文雖然記載較佳方法或樣本，但與其類似或均等者也涵括於本揭露的範疇。
一態樣提供製備作為異噁唑衍生物之式1化合物或其醫藥可接受鹽之方法。
具體例中，該方法可包括自式4化合物或其醫藥可接受鹽製備式1化合物或其醫藥可接受鹽：
式 1 ，
式 4 ，
其中，式1或式4中，
R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基，
R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基，
0p為0至4之整數，以及
q為0至4之整數。
本文中使用的術語「鹵素」，指稱氟、氯、溴或碘。
具體例中，式1化合物或其醫藥可接受鹽可藉由使用α-重氮基膦酸酯(α-diazophosphonate，也稱為α-重氮基-β-羰基膦酸酯(α-diazo-β-carbonyl phosphonates))系試劑的反應，自式4化合物或其醫藥可接受鹽製備。
具體例中，反應可為塞費特-吉爾伯特同系化反應(Seyferth-Gilbert homologation reaction)、貝斯特曼-大平反應(Bestmann-Ohira reaction)等，但不限於其等。
對於反應，可使用塞費特-吉爾伯特同系化反應試劑、或貝斯特曼-大平反應試劑，其為目前技術屬於所屬技術領域習知者。
反應可為目前技術屬於所屬技術領域習知的反應，藉由將醛或酮乙炔化(acetylenizing)以於起始材料中增加一個額外的碳單元，且該反應可轉形為能增加碳單元的其他反應。
具體例中，製備方法包含藉由塞費特-吉爾伯特同系化反應或貝斯特曼-大平反應自式4化合物或其醫藥可接受鹽製備式1化合物或其醫藥可接受鹽的步驟。
具體例中，貝斯特曼-大平反應可藉由添加選自COCH 3C(N 2)P(O)(OCH 3) 2、COCH 3C(N 2)P(O)(OCH 2CH 3) 2或其組合之貝斯特曼-大平試劑，以及選自K 2CO 3、Na 2CO 3或其組合之鹼予以實施。
具體例中，式1化合物或其醫藥可接受鹽的製備可藉由對式4化合物或其醫藥可接受鹽添加 COCH 3C(N 2)P(O)(OCH 3) 2及K 2CO 3予以實施。
具體例中，基於式4化合物或其醫藥可接受鹽，貝斯特曼-大平試劑可以1:0.5至1:5之相對莫耳比率予以添加。例如，式4化合物或其醫藥可接受鹽對於貝斯特曼-大平試劑之莫耳比率可為1:0.5、1:0.8、1:1、1:1.5、1:1.8、1:2、1:3、1:4、1:5或具有上述數值的上限或下限的範圍。
具體例中，基於式4化合物或其醫藥可接受鹽，鹼可以1:1至1:5之相對莫耳比率予以添加。例如，式4化合物或其醫藥可接受鹽對於鹼之莫耳比率可為1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、4:1、5:1或具有上述數值的上限或下限的範圍。
具體例中，式4化合物或其醫藥可接受鹽：貝斯特曼-大平試劑：鹼可以1:1:1至1:1:3之相對莫耳比率予以添加。例如，式4化合物或其醫藥可接受鹽：貝斯特曼-大平試劑：鹼可以1:1:2之相對莫耳比率予以添加。
具體例中，製備可於水、有機溶劑或其混合物中進行。有機溶劑可為具有1至3個碳原子的醇，如甲醇、乙醇或丙醇。
這方面使用的有機溶劑，相對於1 g的式4化合物或其醫藥可接受鹽，可為1 mL至50 mL，例如，5 mL至15 mL，例如， 10 mL。
具體例中，製備可實施於溫度5℃至50℃，例如，10℃ 至30℃或10℃至20℃。
具體例中，製備可實施1小時至10小時、3 小時至 8 小時或 4小時至 7小時。
另一具體例中，製備方法可包括：
自式4化合物或其醫藥可接受鹽製備式9化合物或其醫藥可接受鹽；以及
自式9化合物或其醫藥可接受鹽製備式1化合物或其醫藥可接受鹽：
式 1 ，
式 4 ，
式 9 ，
其中，式 1、式 4或式 9中，
R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基，
R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基，
p為0至4之整數，以及
q為0至4之整數。
製備方法可包括：(i) 於-5℃至5℃，於DCM溶劑中，對式4化合物或其醫藥可接受鹽添加四溴甲烷(CBr 4)及三苯基膦(PPh 3)，以及反應；以及 (ii) 於-5℃至5℃，添加於甲苯溶劑中的氯化異丙基鎂(i-PrMgCl) ，以及反應。
反應可闡述為如下述之自式4化合物製備式9中間體化合物，以及自式9中間體化合物製備式1化合物： .
具體例中，式 1、式 4或式 9中，
R 1及R 2可各自獨立地為選自氯、溴及碘之鹵素，以及
p及q可各自為1或2.
具體例中，該方法可進一步包括藉由將式2化合物或其醫藥可接受鹽與式3化合物或其醫藥可接受鹽反應，製備式4化合物或其醫藥可接受鹽：
式 2 ，
式 3 ，
式 4 ，
其中，式2、式3或式4中，
R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基，
R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基，
X為鹵素，
p為0至4之整數，以及
q為0至4之整數。
具體例中，式 2、式 3或式 4中，
R 1、R 2及 X 可各自獨立地為選自氯、溴及碘之鹵素，以及
p及 q可各自為1或2。
具體例中，式2化合物或其醫藥可接受鹽與式3化合物或其醫藥可接受鹽可以1:0.5至1:1.5之相對莫耳比予以添加，及例如，該莫耳比率可為1:1。
具體例中，製備中可添加選自K 2CO 3、Na 2CO 3、NaOH或KOH之鹼。
具體例中，相對於式2化合物或其醫藥可接受鹽，鹼可以1:1至1:5之相對莫耳比率予以添加。例如，式4化合物或其醫藥可接受鹽對鹼之莫耳比率可為 1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、4:1、5:1或具有上述數值的上限或下限的範圍。
具體例中，製備中可添加選自KI或NaI之脫氯活化劑。
具體例中，相對於式3化合物或其醫藥可接受鹽，脫氯活化劑可以 1:0.01至1:0.8之相對莫耳比率予以添加。例如，式3化合物或其醫藥可接受鹽及KI可以式3化合物或其醫藥可接受鹽對 KI 為1:0.05至1:0.5的相對莫耳比率予以添加。
具體例中，製備可於水、有機溶劑或其混合物中進行。有機溶劑可為二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或甲苯
具體例中，製備可實施於溫度5℃至70℃，例如，10℃ 至60℃或20℃至50℃。
具體例中，製備可實施1小時至30小時、3小時至20小時或5小時至10小時。
具體例中，式4化合物或其醫藥可接受鹽的製備可藉由對式2化合物或其醫藥可接受鹽及式3化合物或其醫藥可接受鹽添加 K 2CO 3及KI予以實施。例如，式2化合物或其醫藥可接受鹽：式3化合物或其醫藥可接受鹽：K 2CO 3：KI 可以1:0.95:2:0.1之莫耳比率添加。
具體例中，總產率約76.4%的式1化合物可以二步驟製備。
具體例中，式1化合物或其醫藥可接受鹽可為式5化合物或其醫藥可接受鹽：
式 5 。
具體例中，式1化合物或其醫藥可接受鹽可使用作為用以製備式11化合物或其醫藥可接受鹽的中間體：
式 11 ，
其中，式11中，
R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基，
R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基，
R 4為羧基，
p為0至4之整數，
q為0至4之整數，以及
r為0至3之整數。
具體例中，式11化合物或其醫藥可接受鹽可藉由使用式1化合物或其醫藥可接受鹽作為中間體化合物予以製備。
具體例中，自式1化合物或其醫藥可接受鹽製備式11化合物或其醫藥可接受鹽之方法可為根據國際公開案WO 2018/190643記載的方法。
另一態樣提供可使用於該製備方法的中間體。具體例中，該中間體可為下述式4化合物或其醫藥可接受鹽：
式 4 ，
其中，式 4中，
R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基，
R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基，
X為鹵素，
p為0至4之整數，以及
q為0至4之整數。
又另一態樣提供製備作為可使用於該製備方法之中間體之式4化合物或其醫藥可接受鹽之方法。
具體例中，該方法包括藉由將式2化合物或其醫藥可接受鹽與式3化合物或其醫藥可接受鹽反應，製備式4化合物或其醫藥可接受鹽
式 2 ，
式 3 ，
式 4 ，
其中，式2、式3或式4中，
R 1為氫、鹵素或三氟甲基，
R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基，
X為鹵素，
p為0至4之整數，以及
q為0至4之整數。
具體例中，式1化合物或其醫藥可接受鹽可藉由包括下述步驟之方法予以製備：
藉由將式2化合物或其醫藥可接受鹽與式3化合物或其醫藥可接受鹽反應，製備式4化合物或其醫藥可接受鹽 (步驟 1)；以及
自式4化合物或其醫藥可接受鹽製備式1化合物或其醫藥可接受鹽(步驟 2)。
該製備方法可表示為如下述之方案2：
方案 2 。
具體例中，異噁唑衍生物可為下述之式5化合物或其醫藥可接受鹽：
式 5 。
具體例中，式5化合物或其醫藥可接受鹽可藉由包括下述步驟之方法予以製備：
藉由將式6化合物或其醫藥可接受鹽與式7化合物或其醫藥可接受鹽反應，製備式8化合物或其醫藥可接受鹽(步驟1)；以及
自式8化合物或其醫藥可接受鹽製備式5化合物或其醫藥可接受鹽(步驟 2)。
式 5 ，
式 6 ，
式 7 ，
式 8 。
具體例中，製備異噁唑衍生物的方法包括總計2個步驟，包括其中將酚化合物經烷基化之步驟1，及其中將因此所產生的醛化合物轉化為炔之步驟2。
根據具體例之製備方法可表示如下述方案3：
方案3 。
步驟1可以千克規模實施。
可進一步包括額外的步驟以於步驟1獲得品質優良的產物。例如，可進一步包括再製漿(reslurry)步驟。例如，再製漿步驟可藉由對反應物添加乙酸乙酯(EA)及庚烷予以實施。
步驟2也可以千克規模實施。
可進一步包括額外的步驟以增加步驟2獲得的產物純度。例如，可進一步包括再結晶步驟。
根據具體例的製備方法需要時可進一步包括攪拌、加熱、清洗、乾燥或濃縮步驟。
方案2或方案3未表示的化合物可藉由根據所屬技術領域習知的任何方法經修改而予以製備，例如，根據記載於WO 2018/190643的方法。
替代地，另一具體例中， 式5化合物或其醫藥可接受鹽的製備可為如下述之自式8化合物製備式10中間體化合物，以及自式10中間體化合物製備式5化合物： 。
具體例中，式5化合物或其醫藥可接受鹽可為用於製備式12化合物或其醫藥可接受鹽的中間體：:
式 12 。
具體例中，自式5化合物或其醫藥可接受鹽製備式12化合物或其醫藥可接受鹽的方法可根據國際公開案WO 2018/190643記載的方法。例如，式12化合物或其醫藥可接受鹽可以下述方式製備。
(i) 4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(4-((3-chloro-4-ethynylphenoxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole)，式 5化合物，溶解於溶劑， 5-溴-2-環丙基苯并[ d]噁唑-7-羧酸甲酯(methyl 5-bromo-2-cyclopropylbenzo[ d]oxazole-7-carboxylate)，然後添加二氯化二(三苯基膦)鈀(II) (PdCl 2(PPh 3) 2)、碘化銅 (I)及三乙基胺，接著將反應混合物於80℃攪拌，以乙酸乙酯稀釋，然後以蒸餾水清洗。後續將反應混合物以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮，以及藉由矽膠層析純化以獲得 5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑)-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯并[ d]噁唑-7-羧酸甲酯(methyl 5-((2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole)-4-yl)methoxy)phenyl)ethynyl)-2-cyclopropylbenzo[ d]oxazole-7-carboxylate) (步驟 1)。
(ii) 步驟1製備的化合物溶解於溶劑，添加氫氧化鋰，於室溫攪拌混合物，調整為pH 2至pH 3，以乙酸乙酯稀釋，然後以蒸餾水清洗。後續將樣本以硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮以獲得目標化合物5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯并[ d]噁唑-7-羧酸(5-((2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)phenyl)ethynyl)-2-cyclopropylbenzo[ d]oxazole-7-carboxylic acid)(式 12化合物) (步驟 2)。
另一態樣提供可使用於製備方法的中間體。具體例中，該中間體為式8化合物或其醫藥可接受鹽：
式 8 。
具體例中，式1化合物或其醫藥可接受鹽、或式5化合物或其醫藥可接受鹽表示的異噁唑衍生物可使用作為FXR促效劑或用於含有其之醫藥製品。
具體例中，化合物或其醫藥可接受鹽可使用作為panasoid X受體(FXR、NR1H4)的促效劑，用於製造用以調控各種生理過程，如膽酸(BA)調控、脂質/糖代謝、炎症及纖維化的醫藥製品。
例如，該化合物或其醫藥可接受鹽可使用於製造醫藥製品，用以治療代謝疾病、膽汁鬱滯性肝臟疾病或器官纖維化疾病，例如，高膽固醇血症、高脂蛋白血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常、脂肪營養不良、膽汁鬱滯/纖維化、膽固醇膽結石疾病、高血糖、糖尿病、胰島素阻抗、代謝不靈活、腎臟病變、肝臟疾病、動脈硬化、癌症、炎症性疾患、骨質疏鬆症或皮膚老化。
醫藥可接受鹽指稱本揭露化合物之醫藥可接受有機或無機鹽，且所屬技術領域中具有通常知識者可藉由可用的任何合適方法予以製備。
本文中使用的術語「有」、「可有」、「包括」或「可包括」，指示存在相應特性(例如，數值或組分，如成分)，且不排除存在額外特徵。
此外，本文記載的數值被認為包括「約」的涵義，然而沒有指定。本文使用的術語「約」，意指規定值或範圍的5%內，較佳為1%至2%內。例如，「約10%」意指9.5%至10.5%，較佳9.8%至10.2%。對於另一實例，「約100℃」意指95℃及105℃之間，較佳98℃及102℃之間。
本文中作為參照的所有出版物的內容以其整體併入本揭露。
後文中，本揭露藉由實施例更詳細地描述。 然而，這些實施例旨在說明本揭露，並且本揭露的範圍不限於這些實施例。
實施例 1: 製備 4-((3-氯-4- 乙炔基苯氧基 ) 甲基 )-5- 環丙基 -3-(2,6- 二氯苯基 ) 異噁唑 (4-((3-chloro-4-ethynylphenoxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole)
步驟 1: 製備 2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯甲醛(2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl)methoxy)benzaldehyde)
反應容器給料式6化合物(1933 g, 1.0 eq, 12.34 mol)、式7化合物(3548 g, 0.95 eq, 11.73 mol)及二甲基甲醯胺(DMF)(19 L)，然後添加碳酸鉀(K 2CO 3) (3395 g, 2.0 eq, 24.68 mol)及碘化鉀(KI, 204 g, 0.1 eq, 1.234 mol)，混合物加熱至35℃ 至40℃且攪拌16小時。確認反應混合物的反應完成後，緩慢添加水(35 L)及乙酸乙酯(EA) (18 L)，且萃取有機層。有機層以50%氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉(Na 2SO 4) 乾燥及濃縮。對所得漿體添加正庚烷後，將漿體冷卻至 10℃至15℃ 且攪拌1小時，過濾固體且以正庚烷清洗。乾燥固體以獲得標題化合物(式8化合物) (8500 g，產率91 %，純度 98.4 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.32 (s, 1H), 7.85-7.83 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H); MS: m/z = 422.0 [M+H] +, 424.0 [M+2+H] +.
步驟 2: 製備4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(4-((3-chloro-4-ethynylphenoxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole)
反應容器給料式 8化合物(3500 g, 1.0 eq, 8.28 mol)及甲醇(35 L)，緩慢添加碳酸鉀(K 2CO 3) (2288 g, 2.0 eq, 16.56 mol)及 (1-重氮基-2-側氧基丙基) 膦酸二甲酯(dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate，貝斯特曼-大平試劑) (1748 g, 1.1 eq, 9.11 mol)且攪拌16小時。
確認反應混合物的反應完成後，緩慢添加水 (71 L)及第三丁基甲基酯(MTBE) (36 L)，且萃取有機層。有機層以50%氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉 (Na 2SO 4)乾燥，且與類似的製程中管控(in-process control ，IPC)的其他反應批次(3500 g及1500 g 規模)混合及濃縮。對經濃縮的黃色油添加異丙醇(iPrOH)，樣本緩慢加熱至 60℃ 至65℃以完全地溶解異丙醇，然後樣本緩慢地冷卻至15℃至20℃，接著攪拌16小時。對所得的黃色固體添加正庚烷且於15℃至20℃ 攪拌1小時至3小時後，過濾固體且以正庚烷清洗。乾燥固體以獲得標題化合物(式5化合物) (7150 g，產率84 %及純度98.91 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42-7.28 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 2.14 (tt, 1 H), 1.32-1.24 (m, 2 H), 1.19-1.09 (m, 2 H); MS: m/z = 418.1 [M+H] +, 420.1 [M+2H] +.
實施例 2: 製備 4-((3-氯-4- 乙炔基苯氧基 ) 甲基 )-5- 環丙基 -3-(2,6- 二氯苯基 ) 異噁唑 (4-((3-chloro-4-ethynylphenoxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole)
步驟 1: 製備4-((3-氯-4-(2,2-二溴乙烯基)苯氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(4-((3-chloro-4-(2,2-dibromovinyl)phenoxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole)
反應容器給料三苯基膦 (PPh 3) (6230 g, 3.1 eq, 23.78 mol)及二氯甲烷(50 L, 15 v/w)，混合物於氮條件下攪拌，冷卻至-5℃至5℃且於-5℃至5℃緩慢添加四溴甲烷(CBr 4) (3940 g, 1.55 eq, 11.89 mol)及二氯甲烷 (10.0 L, 3 v/w)的混合物，及三乙基胺(2770 g, 3.56 eq, 27.34 mol)至分層合適容器(separate appropriate vessel)。然後，於-5℃至5℃，歷時15分鐘或更久，於分層合適容器中對反應混合物緩慢添加式 8化合物 (3240 g, 1.0 eq, 7.67 mol)及二氯甲烷 (6.5 L, 2 v/w)的混合物且攪拌1小時至2小時。確認反應混合物的反應完成後，於10℃或更低溫度，緩慢添加水(32.4 L, 10 v/w) ，且萃取有機層。對自濃縮有機層所產生的漿體添加異丙醇(iPrOH)及水，樣本冷卻至10℃至15℃，且攪拌2至4小時。過濾固體且以異丙醇(iPrOH)及水的混合物清洗。乾燥固體以獲得標題化合物 (式 10化合物) (3900 g，產率90 %，純度99.5 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H).
步驟2: 製備4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(4-((3-chloro-4-ethynylphenoxy)methyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole)
反應容器給料式 10 化合物(3800 g, 1.0 eq, 6.67 mol)及甲苯(32,900 g, 10 v/w)，攪拌後冷卻至-5℃至5℃，緩慢添加2 N的異丙基氯化鎂(i-PrMgCl) (9600 g, 3.0 eq)溶液且攪拌30分鐘至60分鐘。確認反應混合物的反應完成後，於10℃或更低溫度，緩慢添加氯化銨水溶液，且萃取有機層。有機層以水及飽和氯化鈉水溶液清洗，與類似的製程中管控(IPC)的另一反應批次(3800 g規模)混合，經濃縮以獲得標題化合物(式5化合物) (6,000 g，粗產率 ＞100 %，純度98.0 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42-7.28 (m, 4 H), 6.83 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 2.14 (tt, 1 H), 1.32-1.24 (m, 2 H), 1.19-1.09 (m, 2 H); MS: m/z = 418.1 [M+H] +, 420.1 [M+2H] +.
本揭露的上述描述是用於說明的目的，所屬技術領域中具有通常知識者將能夠理解，在不改變本揭露的技術概念或本質特徵的情況下，可以容易地修改實例及具體例。因此，本文描述的實例在所有方面都是說明性的而不是限制性的，並且本文中使用的所有表示成分量、性質例如分子量、反應條件等的數字應理解為在所有情況下由術語“約”修飾 ， 除非另行指定。 據此，本文中指定的數字是近似值，可根據本揭露獲得的所需特性而變化。
所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在不悖離本揭露的本質特徵的情況下，可以以修改的形式實施本揭露。因此，所揭露的實例應被認為是說明性的而不是限制性的。本揭露的範圍由申請專利範圍界定而非上述描述，以及在與其均等的範圍內的所有差異應被解釋為包括在本揭露中。

Claims (15)

  1. 一種式1化合物或其醫藥可接受鹽之製備方法，該方法包含自式4化合物或其醫藥可接受鹽製備式1化合物或其醫藥可接受鹽， 式1 ， 式4 ， 其中，式1或式4中， R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基， R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基， p為0至4之整數，以及 q為0至4之整數。
  2. 如請求項1所述之製備方法，包含藉由塞費特-吉爾伯特同系化反應(Seyferth-Gilbert homologation reaction)或貝斯特曼-大平反應(Bestmann-Ohira reaction)，自式4化合物或其醫藥可接受鹽製備式1化合物或其醫藥可接受鹽。
  3. 如請求項2所述之製備方法，其中，該貝斯特曼-大平反應係藉由添加選自COCH 3C(N 2)P(O)(OCH 3) 2、COCH 3C(N 2)P(O)(OCH 2CH 3) 2或其組合之貝斯特曼-大平試劑，以及選自K 2CO 3、Na 2CO 3或其組合之鹼予以實施。
  4. 如請求項3所述之製備方法，其中，相對於式4化合物或其醫藥可接受鹽，該貝斯特曼-大平試劑係以1:0.5至1:5之相對莫耳比率予以添加。
  5. 如請求項1所述之製備方法，包含自式4化合物或其醫藥可接受鹽製備式9化合物或其醫藥可接受鹽；以及自式9化合物或其醫藥可接受鹽製備式1化合物或其醫藥可接受鹽， 式 1 ， 式 4 ， 式 9 ， 其中，式 1、式 4或式 9中， R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基， R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基， p為0至4之整數，以及 q為0至4之整數。
  6. 如請求項1或請求項5所述之製備方法， 其中，R 1及R 2各自獨立地為選自氯、溴及碘之鹵素，以及 p及q各為1或2。
  7. 如請求項1所述之製備方法，進一步包含藉由將式2化合物或其醫藥可接受鹽與式3化合物或其醫藥可接受鹽反應，製備式4化合物或其醫藥可接受鹽 式 2 ， 式 3 ， 式 4 ， 其中，式 2、式 3或式 4中， R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基， R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基， X為鹵素， p為0至4之整數，以及 q為0至4之整數。
  8. 如請求項7所述之製備方法， 其中，R 1、R 2及X各自獨立地為選自氯、溴及碘之鹵素，以及 p及q各為1或2。
  9. 如請求項1所述之製備方法，其中，式1化合物或其醫藥可接受鹽為式5化合物或其醫藥可接受鹽: 式 5 。
  10. 如請求項1所述之製備方法，其中，式1化合物或其醫藥可接受鹽係使用作為用以製備式11化合物或其醫藥可接受鹽的中間體： 式 11 ， 其中，式11中， R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基， R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基， R 4為羧基， p為0至4之整數， q為0至4之整數，以及 r為0至3之整數。
  11. 一種式4化合物或其醫藥可接受鹽， 式 4 ， 其中，式4中， R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基， R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基， X為鹵素， p為0至4之整數，以及 q為0至4之整數。
  12. 一種式4化合物或其醫藥可接受鹽之製備方法，包含藉由將 式2化合物或其醫藥可接受鹽與式3化合物或其醫藥可接受鹽反應，製備式4或其醫藥可接受鹽: 式 2 ， 式 3 ， 式 4 ， 其中，式2、式3或式4中， R 1各自獨立地為氫、鹵素或三氟甲基， R 2各自獨立地為氫、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基， X為鹵素， p為0至4之整數，以及 q為0至4之整數。
  13. 一種式5或其醫藥可接受鹽之製備方法，包含: 藉由將式6化合物或其醫藥可接受鹽與式7化合物或其醫藥可接受鹽反應，製備式8化合物或其醫藥可接受鹽；以及 自 式8化合物或其醫藥可接受鹽製備式5化合物或其醫藥可接受鹽: 式 5 ， 式 6 ， 式 7 ， 式 8 。
  14. 如請求項13所述之製備方法，其中，式5化合物或其醫藥可接受鹽係使用作為用以製備式12化合物或其醫藥可接受鹽的中間體: 式 12 。
  15. 一種式8化合物或其醫藥可接受鹽， 式 8 。
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