JP2021008503A - ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用 - Google Patents

ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2021008503A
JP2021008503A JP2020170563A JP2020170563A JP2021008503A JP 2021008503 A JP2021008503 A JP 2021008503A JP 2020170563 A JP2020170563 A JP 2020170563A JP 2020170563 A JP2020170563 A JP 2020170563A JP 2021008503 A JP2021008503 A JP 2021008503A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methoxy
mmol
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020170563A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6979502B2 (ja
Inventor
ティエリー・ブイスー
Bouyssou Thierry
ディルク・ゴッチュリング
Gottschling Dirk
ニクラス・ハイネ
Heine Niklas
ラナ・ルイーズ・スミス・キーナン
Louise Smith Keenan Lana
マイケル・ディ・ロウ
D Lowe Michael
ホセイン・ラザビ
Razavi Hossein
クリストファー・ロナルド・サーコ
Ronald Sarko Christopher
シモン・シュープレナン
Surprenant Simon
高橋　秀典
Shusuke Takahashi
秀典 高橋
マイケル・ロバート・ターナー
Michael R Turner
シンユエン・ウー
Xinyuan Wu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Hydra Biosciences LLC
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Hydra Biosciences LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Hydra Biosciences LLC filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of JP2021008503A publication Critical patent/JP2021008503A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6979502B2 publication Critical patent/JP6979502B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

【課題】心肥大、虚血、虚血性再灌流傷害、高血圧、肺動脈性高血圧、特発性肺動脈性高血圧、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病等の、ＴＲＰＣ６阻害により軽減し得る疾患又は障害の処置に使用するための医薬組成物の提供。【解決手段】例えば、下式の反応生成物[４−(６−アミノ−４−メチル−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−[５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−イル]−メタノン等のピリジンカルボニル誘導体を含む医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、心臓および呼吸器状態、腎疾患、肝疾患、筋ジストロフィー、線維障害、疼痛、虚血または虚血性再灌流傷害および癌の処置ならびに一過性受容体電位Ｃ６イオンチャネル(ＴＲＰＣ６)の阻害のための医薬化合物、組成物および方法に関する。
細胞膜を通過してイオン流動を媒介するために、様々なイオンチャネルタンパク質が存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内伝達などの維持に不可欠である。細胞ホメオスタシスを達成する重要な側面は、発達中の様々な細胞型および様々な刺激への応答における適切なイオン濃度の維持である。多数の異なるタイプのイオンチャネルは原形質膜を通過して細胞内外にイオンを移動させることにより、および細胞内で、例えば小胞体、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリアを含む細胞内小器官ならびにエンドソームおよびリソソームを含むエンドサイトーシス小器官の膜を通過してイオンを移動させることにより細胞ホメオスタシスを維持するために作動する。多くの疾患は、膜電位の調節不全または異常なカルシウム調節の結果である。膜電位および細胞内のイオン流動の調節におけるイオンチャネルの中心的な重要性を考慮すると、特定のイオンチャネルを促進または阻害し得る薬剤の同定は、研究ツールとして、かつ可能性のある治療剤として極めて興味深いものである。
そのようなチャネルの１つは一過性受容体電位Ｃ６(ＴＲＰＣ６)チャネルである。ＴＲＰＣ６はＴＲＰイオンチャネルの大型ファミリーに属する(Desai et al., 2005 Eur J Physiol 451:11-18; Clapham et al., 2001 Nat Neurosci 2:387-396; Clapham, 2003 Nature 426: 517-524; Clapham et al., 2002 IUPHAR Compendiumを参照)。ＴＲＰＣ６はカルシウム透過性チャネル、具体的には非選択的カルシウム透過性カチオンチャネルである。カルシウムイオンに加えて、ＴＲＰＣ６チャネルは他のカチオン、例えばナトリウムに対して透過性である。このように、ＴＲＰＣ６チャネルは細胞内カルシウム濃度を調節するのみならず、カルシウムおよびナトリウムイオンを含むカチオンの流動を調節することにより、膜電位もまた調節する。ＴＲＰＣ６のような非選択的カチオンチャネルは、とりわけ、カルシウムイオン流動を調節するが、それらは機構的に電位開口型カルシウムチャネルと異なる。一般に、電位開口型カルシウムチャネルは膜を通過する電位差の脱分極に応答し、細胞外媒体からのカルシウムの流入および細胞内カルシウムレベルまたは濃度の急速な増加を可能にするために開口し得る。対照的に、ＴＲＰＣ６のような非選択的カチオンチャネルは一般に、持続するシグナル伝達開口型であり、イオン濃度のあまり急速ではない変化を生み出さない。それらはセカンドメッセンジャー、ジアシルグリセロールの産生に応答して活性の増大を示す(Hofmann et al., 1999)。さらに、ＴＲＰＣ６は圧力の変化に応答し得る。これらの機構的な差異は、電位開口型およびカチオン透過性チャネルの間の構造的差異を伴う。従って、様々な細胞型でならびに様々な刺激への応答でイオン流動および膜電位を調節するが、種々のクラスのイオンチャネルにおける構造的、機能的および機構的に顕著な差異を認識することが重要である。
ＴＲＰＣ６の機能は、とりわけ、筋原性緊張の調節に関連している。ＴＲＰＣ６は平滑筋細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、肺動脈、大動脈、心臓、肝臓、脳および腎臓で高度に発現する。ＴＲＰＣ６の発現は、ノックアウトマウスおよび培養細胞において実施される試験とともに、高血圧ならびに他の心臓および血管状態、子癇前症の処置のための有用な標的を提供し得ることを示唆する。
ヒトＴＲＰＣ６チャネルにおける変異は、巣状分節性糸球体硬化症(ＦＳＧＳ)を引き起こし得る(Winn et al., 2005, Reiser et al., 2005)。機能獲得型であることが報告されているこれらの変異(Reiser et al., 2005)は、疾患を誘導するために十分なものである。さらに、高いＴＲＰＣ６発現はネフローゼ症候群、微小変化群および糖尿病性腎症(Moller et al., 2006, Ilatovskaya et al., 2013, Thilo et al., 2011)または他の腎臓状態と関連付けられている。
ＴＧＦ−Ｂシグナル伝達に関与する発現および機能に基づいて、ＴＲＰＣ６はまた、呼吸器状態、再狭窄、肝疾患、筋ジストロフィー、線維障害、疼痛、虚血および虚血性再灌流傷害および特定の形態の癌において重要であると考えられている。
Ｙｕｅらは、特発性肺動脈性高血圧(ＩＰＡＨ)をもたらし得る肺動脈平滑筋細胞増殖を媒介する役割について、ＴＲＰＣ６チャネルを研究した。過剰な肺動脈平滑筋細胞(ＰＡＳＭＣ)増殖により引き起こされる肺血管中膜肥大は、ＩＰＡＨを有する患者における高い肺血管抵抗の主な原因である。著者らは健常な肺組織に由来するＰＡＳＭＣでＴＲＰＣ６が高度に発現され、ＴＲＰＣ３は最小限しか発現していないことを見出した。しかしながら、ＩＰＡＨ患者の肺組織において、ＴＲＰＣ３およびＴＲＰＣ６のｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、正常血圧の患者と比較して有意に増加した。さらに、ＩＰＡＨ患者に由来するＰＡＳＭＣ細胞の増殖は、ＴＲＰＣ６ ｓｉＲＮＡとのインキュベート後に顕著に減少した。これらの結果に基づいて、著者らは、ＴＲＰＣ６が適切なＰＡＳＭＣ増殖を媒介において重要であり得て、ＴＲＰＣ６の調節不全はＩＰＡＨ患者で観察されるＰＡＳＭＣ増殖および肺血管中膜肥大の増加をもたらし得ると結論付けた(Yu et al., 2004 Proc Natl Acad Sci 101(38):13861-6)。ＩＰＡＨ患者において、正常な対象と比較したとき、発現を増加させるＴＲＰＣ６のプロモーター中の一塩基多型の頻度が顕著に高かったという観察により、さらなる支持が提供される(Yue, et al., 2009 Circulation 119: 2313-22)。
ＴＲＰＣ６調節不全をＩＰＡＨと関連付けるさらなる証拠は、ＩＰＡＨを処置するために臨床的に用いられているデュアルエンドセリン受容体ブロッカー、ボセンタンの研究に由来する。この阻害剤はＰＡＳＭＣの増殖を低減するが、これが生じるメカニズムは不明である。興味深いことに、ボセンタンはＰＡＳＭＣの増殖を低減し、ＩＰＡＨ患者の肺組織におけるＴＲＰＣ６の発現もまた低減する(Kunichika et al., 2004 Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101-7)。
ラットへのタバコ煙(ＣＳ)の慢性的な曝露は、遠位肺動脈におけるＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現の増加をもたらし、インビトロでＰＡＳＭＣを用いて同様の効果が観察された。培養したラットＰＡＳＭＣのニコチン処理はＴＲＰＣ６発現を上方調節し、細胞内カルシウムレベルを増加させ、これらはいずれもＴＲＰＣ６ ｓｉＲＮＡサイレンシングにより減少するものであった(Wang et al., 2014 Am J Physiol Cell Physiol 306:C364-73)。これらの結果はＣＳ誘発性肺傷害におけるＴＲＰＣ６の役割を示唆する。
証拠はさらなる肺障害におけるＴＲＣＰ６の役割を支持する。慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を有する患者に由来する肺胞マクロファージにおいて、対象と比較したとき、ＴＲＰＣ６発現は増加することが分かった(Finney-Hayward et al., 2010 Am J Respir Cell Mol Biol 43:296-304)。ヒト嚢胞性線維症上皮細胞において、ＴＲＰＣ６介在性カルシウム流入は異常に増加し、粘液の過分泌に寄与し得る。ｓｉＲＮＡ−ＴＲＰＣ６はこの異常なカルシウム流入を低減することができた(Antigny et al. 2011 Am J Resp Cell Mol Biol, 44:83-90)。マウス肺線維芽細胞において、ＰＤＧＦの線維化促進活性はＴＲＰＣ６の活性化に依存し、これはＴＲＰＣ６阻害が肺線維症を低減し得ることを示唆する(Lei et al., 2014 Biomaterials 35:2868-77)。肺内皮細胞機能におけるＴＲＰＣ６の役割は、ＴＲＰＣ６欠損が内皮バリア機能を保存することにより急性肺傷害を低減できた、虚血−再灌誘発性浮腫およびリポポリサッカライド誘発性炎症のマウス肺モデルにおいて証明された(Weissmann et al., 2011 Nat Comm, 3:649-58 and Tauseef et al., 2012 J Exp Med 209:1953-68)。
近年の研究はまた、ＴＲＰＣ６の役割を心肥大を含む他の心臓状態とも関連付ける。拡張型心筋症を有する患者の心臓は、正常な心臓と比較したとき、高いＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡ発現を有する(Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26)。心肥大のマウスモデルにおいて、ＴＲＰＣ６心臓ｍＲＮＡレベルは圧負荷(Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26)、慢性的なイソプロテレノール処置(Xie et al., 2012 Nat Commun 3:1238)および腎部分摘出により誘発される尿毒性心筋症(Xie et al., 2015 J Am Soc Nephrol 26:1150-60)により上昇する。さらに、トランスジェニックマウスの心筋細胞におけるＴＲＰＣ６の心臓特異的過剰発現は、心肥大および早期死亡を誘発した(Kuwahara et al., 2006 J Clin Invest 116:3114-26)。
Ｗｕおよび同僚らは、心特異的方法でドミナントネガティブＴＲＰＣ６を発現するトランスジェニックマウスが神経内分泌アゴニスト注入または圧負荷刺激のいずれかの後に心肥大型応答が減弱していることを見出し、これはＴＲＰＣ６が肥大に不可欠な介在物質であるチャネル複合体の成分であることを示す(Wu et al., 2010 Proc Natl Acad Sci. 107:7000-05)。ＴＲＰＣ６を標的化する小分子薬物はまた、心臓状態の処置における有望性を近年示し始めている。例えば、Ｓｅｏおよび協働者らは、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３アンタゴニスト(ＧＳＫ２３３２２５５ＢおよびＧＳＫ８３３５０３Ａ)が新生児および成人の心筋において細胞肥大シグナル伝達の用量依存的阻害を示すことを示した(Seo et al., 2014 Proc Natl Acad Sci 111:1551-1556)。同様に、ＴＲＰＣ６欠損マウスはイソプロテレノール誘発性心肥大から保護された(Xie et al., 2012 Nat Commun 3:1238)。
ＴＲＰＣ６活性を低減することは、心血管疾患の処置に有益であり得る。インビトロで、アテローム保護の流動状態と比較したとき、アテローム易発性(atheroprone)剪断ストレスは、ヒト血管内皮細胞(ＥＣ)におけるＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡレベルを増加を誘導させた(Thilo, et al., 2012 Hypertension 59:1232-40)。ＥＣ遊走は動脈傷害後の治癒に重要であり、ＥＣ遊走のリソホスファチジルコリン介在性阻害は、ＴＲＰＣ６欠損マウス由来の細胞においてインビトロで防止された。さらに、頸動脈傷害と組み合わせられた高コレステロールの食事は、野生型対照と比較したとき、ＴＲＰＣ６欠損マウスにおける治癒を損なわなかった(Rosembaum et al., 2015 J Vasc Surg 62:1040-47 and Chaudhuri et al., 2008 Mol Biol Cell 19: 3203-11)。同様に、ヒト内乳腺動脈のバルーン拡張誘発性傷害はエクスビボで、拡張されていない動脈と比較して、増加したＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡレベルをもたらした(Bergdahl et al., 2005 Am J Physiol Cell Physiol 288:C872-80)。内皮細胞のアポトーシスはアテローム性病変の開始および進行に関与し、酸化された低密度リポタンパク質により誘発されるヒト大動脈ＥＣのアポトーシスはＴＲＰＣ６に依存することが示された(Zhang et al., 2015 Sci Rep 5:9401-10)。前脳虚血のラットモデルにおいて、ＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡレベルが血管ＳＭＣにおいて増加し、脳血流の減少と相関した(Johannson et al., 2015 Acta Physiol 214:376-89)。
Ｒｅｉｓｅｒ、ＷｉｎｎおよびＳｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆによる研究は、患者におけるＴＲＰＣ６の変異がＦＳＧＳの原因であると特定した(Reiser et al., 2005 Nature Genet 37:739-744; Winn et al., 2005 Science 308:1801-1804; Schlondorff et al., 2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69)。後の研究により、ステロイド耐性ネフローゼ症候群に関連するさらなるＴＲＰＣ６変異が特定された(C. Sadowski et al., 2014 J Am Soc Nephrol 26:1279-89)。さらなる研究により、ＴＲＰＣ６は、チャネルを通じて増加した電流が腎傷害およびタンパク尿症と関連するカルシウム流入および活性化されたＴ細胞活性化の核因子を制御することによる正常な有足細胞機能において重要であることが示された(Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36 and Schlondorff et al., 2009 Am J Physiol Cell Physiol 296:C558-69)。機能獲得型変異に加えて、ＴＲＰＣ６の発現はＦＳＧＳ、微小変化群、膜性糸球体腎炎および糖尿病性腎症を含むヒト慢性腎疾患において(Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36 and Thilo et al., 2011 Nephrol. Dial. Transplant 27:921-9)ならびに有足細胞傷害のマウスモデルにおいて(Moller et al., 2007 J Am Soc Nephrol 18:29-36)増加することが示されている。ＴＲＰＣ６欠損マウスはアンギオテンシンＩＩ(Ａｎｇ ＩＩ)誘発性アルブミン尿症を有することが示されているが(Eckel et al., 2011 J Am Soc Nephrol 22:526-35)、一方でマウスにおけるヒトＧｏＦ変異のトランスジェニック有足細胞特異的発現はアルブミン尿症および糸球体病変を誘発する(Krall et al., 2010 PLoS ONE e12859 and Canales et al., 2015 Brit J Medicine Med Res 5:1198-1212)。結果として、ＴＲＰＣ６の阻害は慢性腎疾患の処置に有用であり得る。これらの発見は、ＴＲＰＣ６が通常適切な腎機能を維持するために機能することを示唆するのみならず、ＴＲＰＣ６を少なくとも特定の場合のＦＳＧＳの特異的な原因として関連付ける。腎機能におけるＴＲＰＣ６の可能性のある役割に基づいて、ＴＲＰＣ６阻害剤化合物は、（全体としてまたは一部）ＴＲＰＣ６機能障害によって引き起こされる慢性腎疾患または慢性腎疾患の治療または改善に使用され得る。さらに、ＴＲＰＣ６阻害化合物は、疾患の原因に関わらず、腎疾患の症状(例えば、高血圧、タンパク質尿症など)の処置または改善に使用され得る。
ＴＲＰＣ６は、妊娠中に子宮筋および胎盤で発現される(Ku et al., 2006 J Soc Gynecol Investig 13:217-225; Clarson et al., 2003 J Physiol 550:515-528)。すなわち、ＴＲＰＣ６は、胎盤における適切な筋原性緊張の維持および／または妊娠中の胎児および母体の適切な血圧の維持に寄与し得る。
近年、ＴＲＰＣ６を特定の形態の癌と関連付ける証拠が出現している。いくつかのグループは、最も頻繁かつ不治のタイプの脳癌である膠芽腫を有する患者から採取した細胞においてＴＲＰＣ６発現が増加することを立証した(Chigurupati, et al., 2010 Cancer Res, 70:418-427; Ding et al., 2010 J Natl Cancer Inst. 102:1052-1068)。同様に、Ｄｉｎｇらはヒト神経膠腫細胞におけるＴＲＰＣ６レベルの増加、およびＴＲＰＣ６の薬理学的な阻害またはドミナントネガティブ変異体を用いた阻害がインビトロで細胞増殖を抑制することを発見した。２つのヒト神経膠腫の異種移植モデルにおいて、対照と比較したとき、皮下または頭蓋内埋め込み前の腫瘍細胞におけるドミナントネガティブＴＲＰＣ６のレンチウイルス介在性発現は腫瘍体積を減少させた(Ding et al., J. Natl. Cancer Inst. 2010, 102, 1052-1068)。ＴＲＰＣ６レベルの増加はまた、子宮頸癌(Wan et al, 2012 Onco Targets Ther 5:171-176)、乳癌(Dhennin-Duthille et al., 2011 Cell Physiol Biochem 28:813-822)、腎細胞癌(Song et al, 2013 Mol Biol Rep 40:5115-5122)、頭頸部扁平上皮細胞癌(de Quiros, et al. 2013 BMC Cancer 13:116-127)および食道扁平上皮細胞癌(Zhang et al., 2013 Med Oncol 30:607)などに関連することが発見された。肝細胞癌の細胞において、ドキソルビシン、低酸素症、および電離放射線がＴＲＰＣ６ ｍＲＮＡ発現を増加させること、および非関連組織より腫瘍組織で高いレベルであることが示された。ＴＲＰＣ６の増加は、インビトロでＴＲＰＣ６ ＲＮＡサイレンシングにより減少する薬剤耐性に関連していた。マウス皮下異種移植モデルにおける埋め込み前のＴＲＰＣ６特異的短ヘアピンＲＮＡのＨｕｈ７腫瘍細胞へのレンチウイルス送達は、腫瘍増殖を減少させ、腫瘍をドキソルビシン感受性にした(Wen et al., 2016 Sci Rep 6:23269)。これらの所見は、ＴＲＰＣ６が有望な癌処置の治療標的であり得ることを示唆する。
非アルコール性脂肪肝炎を含む肝疾患は、ＴＲＰＣ６活性を低下させることにより処置され得る。正常酸素圧状態と比較したとき、低酸素症はヒト肝星細胞株においてＴＲＰＣ６発現を増加させた。これらの細胞を用いることにより、ＴＲＰＣ６ ＲＮＡサイレンシングは低酸素症への応答において、いずれも線維症に関連するアルファ平滑筋アクチンおよびコラーゲン１Ａ１についての転写を下方調節した(Iyer et al., 2015 Exp Cell Res 336:66-75)。
ＴＲＰＣ６の阻害は、デュシェンヌ筋ジストロフィー(ＤＭＤ)を有する患者に利益を提供し得る。単離した心筋細胞を用いたＤＭＤのｍｄｘ／ｕｔｒｎ＋／−モデルにおいて、ＴＲＰＣ６欠損は、野生型ＴＲＰＣ６遺伝子を有するマウスと比較してストレス刺激性収縮力およびカルシウム一過性応答を正常まで回復させ、これはＴＲＰＣ６阻害がＤＭＤ患者において心臓機能を保存することを示唆する(Seo et al., 2014 Circ Res 114:823-32)。
線維障害は、ＴＲＰＣ６阻害剤を用いて処置され得る。ＴＲＰＣ６の過剰発現は筋線維芽細胞活性化を誘発し、一方でＴＲＰＣ６の欠失はトランスフォーミング増殖因子β誘発性筋線維芽細胞形質転換を減少させた。さらに、ＴＲＰＣ６欠損マウスは真皮および心臓創傷治癒の減少を示した(Davis et al., 2012 Dev Cell 23:705-15)。
ＴＲＰＣ６阻害剤は、疼痛の処置に有用であり得る。ＴＲＰＣ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの脊髄送達は、前臨床疼痛モデルにおいて機械的、低張性および熱的刺激により誘発される痛覚過敏を低減した(Alessandri-Haber et al., 2009 J Neurosci 29:6217-28)。
ＴＲＰＣ６の機能の調節は、カルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、細胞内カルシウムレベル、細胞の膜分極(静止膜電位)および／またはカチオンレベルを調節する方法を提供する。１以上のＴＲＰＣ６機能を調節し得る化合物は、限定されないが、カルシウムホメオスタシスの維持；ナトリウムホメオスタシスの維持；細胞内カルシウムレベルの調節；膜分極(膜電位)の調節；カチオンレベルの調節；および／またはカルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、カルシウムもしくはナトリウムホメオスタシス不全または膜分極／過分極(低興奮性および過興奮性を含む)、および／またはＴＲＰＣ６発現もしくは機能の調節または調節不全に関連する疾患、障害もしくは状態の処置または予防を含む多くの態様において有用である。
ＴＲＰＣ６を調節することにより軽減され得る疾患または障害を処置するための高選択性のＴＲＰＣ６アンタゴニストに対する需要が存在する。
本発明はＴＲＰＣ６を調節し、そしてそれにより、ＴＲＰＣ６を調節することにより軽減され得る、高血圧、子癇前症、再狭窄、心臓または呼吸器状態、腎疾患、肝疾患、筋ジストロフィー、線維障害、疼痛、虚血または虚血性再灌流傷害および癌を含む多様な疾患の処置に有用である新規化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、多様な疾患および障害の処置におけるこれらの化合物の使用方法、化合物およびこれらの製造に有用な中間体の製造方法に関する。
ある実施態様(実施態様１)において、本発明は式(Ｉ)
〔式中、
Ｌは存在しないか、メチレンまたはエチレンであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は：
場合により、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキル；
場合により、ＣＦ３、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキル、場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいフェニル；および
場合により、ハロおよび場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；ここでＲ３基のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキルの各々は、場合により、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成る群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；そしてここで、Ｒ３基のＣ１−６アルキルの１〜３個の炭素原子は場合により、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)、ＯおよびＳから成る群から選択される１個または２個の部分で置換されていてよく；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、ＨまたはＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員カルボシクリル環を形成し得て；または
Ｒ３およびＲ５は一体となって、場合によりＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員二環式環を形成し得て；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨおよびＯＣ１−６アルキルから成る群から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様２)において、本発明は上記の第一実施態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ１は：
場合により、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキル；
場合により、ＣＦ３、ハロ、ＯＣ３−６シクロアルキルおよび場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいフェニル；および
場合により、１〜３個のハロ基で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され；
Ｒ２はＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、場合によりＯＨまたはＯＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ３およびＲ４は
それらが結合する原子と一体となって、場合によりＮおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員カルボシクリル環を形成し得て；または
Ｒ３およびＲ５は一体となって、場合によりＮおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員二環式環を形成し得て；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨおよびＯＣ１−６アルキルから成る群から選択される
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様３)において、本発明は上記実施態様１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
ＡはＣＨであり、ＹはＮである；または
ＡはＣＨであり、ＹはＣＨである；または
ＡはＮであり、ＹはＣＨである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様４)において、本発明は実施態様１〜３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ１は場合により、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、ＯＣ３−６シクロアルキルおよび場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から選択される基で置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２はＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、場合によりＯＨまたはＯＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＮ、Ｏから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員カルボシクリル環を形成し得て；または
Ｒ３およびＲ５は一体となって、場合によりＮおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員二環式環を形成し得て；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨおよびＯＣ１−６アルキルから成る群から選択される
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様５)、本発明は上記実施態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ１は場合により、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆおよびメトキシから成る群から選択される基で置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２はメトキシまたはエトキシから成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、２−ヒドロキシメチル、メトキシメチル、１−ヒドロキシエチルから成る群から選択され；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨであり；
または
Ｒ３はエチルであり、Ｒ３およびＲ４は結合してスピロ環式環を形成し；
または
Ｒ３はエチルまたはメトキシメチルであり、Ｒ３およびＲ５は結合して二環式環を形成し；
Ｒ６はＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびシクリルプロピルオキシから成る群から選択され；
Ｒ７はＨおよびメトキシから成る群から選択される
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様６)において、本発明は上記実施態様１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ１はＬと一体となって、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルオキシフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、２−フルオロベンジルおよびフェニルエチルから成る群から選択される基を表し；
Ｒ２はメトキシまたはエトキシである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様７)において、本発明は上記実施態様１〜６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
ＹはＣＨであり、ＡはＮであり；
Ｒ１はＬと一体となって、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルオキシフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジルおよびフェニルエチルから成る群から選択される基を表し；
Ｒ２はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６はＨ、メチル、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ７はＨである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様８)において、本発明は上記実施態様１〜６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり；
Ｒ１はＬと一体となって、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、２−フルオロベンジル、フェニルエチルから成る群から選択される基を表し；
Ｒ２はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６はＨ、メチル、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ７はＨである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様９)において、本発明は上記実施態様１〜５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
ＹはＮであり、ＡはＣＨであり；
Ｒ１はＬと一体となって、フェニルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択される基を表し；
Ｒ２はメトキシであり；
Ｒ３はＨ、２−ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから成る群から選択され、
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ３およびＲ４は結合してスピロ環式環を形成し得て；
または
Ｒ３およびＲ５は結合して二環式環を形成し得て；
Ｒ６はＨおよびメトキシから成る群から選択され；
Ｒ７はＨである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様１０)において、本発明は上記実施態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ１は場合により、ハロおよびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ７はＨである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様１１)において、本発明は上記実施態様１〜４および１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ１はＬと一体となって、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２,２−ジメチルプロピル、１−メチルシクロプロピルメチル、１−フルオロメチルシクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２,２−ジフルオロシクロブチルメチル、３,３−ジフルオロシクロブチルメチル、３−(トリフルオロメチル)シクロブチルメチルおよび３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピルから成る群から選択される基を表し；
Ｒ２はメトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６はＨ、メチルおよびメトキシから成る群から選択され；
Ｒ７はＨである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様１２)において、本発明は上記実施態様１〜４、１０および１１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
ＹはＣＨであり、ＡはＮであり；
Ｒ１はＬと一体となって、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２,２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチルおよびシクロヘキシルから成る群から選択される基を表し；
Ｒ２はメトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６はＨ、メチルおよびメトキシから成る群から選択され；
Ｒ７はＨである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様１３)において、本発明は上記実施態様１〜４、１０および１１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり；
Ｒ１はＬと一体となって、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２,２−ジメチルプロピル、１−メチルシクロプロピルメチル、１−フルオロメチルシクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２,２−ジフルオロシクロブチルメチル、３,３−ジフルオロシクロブチルメチル、３−(トリフルオロメチル)シクロブチルメチルおよび３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピルから成る群から選択される基を表し；
Ｒ２はメトキシであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
Ｒ６はＨ、メチルおよびメトキシから成る群から選択され；
Ｒ７はＨである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様１４)において、本発明は上記実施態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する原子と一体となって３員カルボシクリル環を形成する
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様１５)において、本発明は上記実施態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ３およびＲ５は一体となって、場合によりＮおよびＯから成る群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員二環式環を形成する
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様１６)において、本発明は上記実施態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
ＹはＣであり；
ＡはＮであり；
Ｒ２はＯＣＨ３であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＨであり；
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様１７)において、本発明は上記実施態様１または１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｌは存在せず；
Ｒ１は場合により、ＣＦ３、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキル、場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいフェニルであり；そして
Ｒ６はＨ；またはＯＣＨ３である
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様１８)において、本発明は上記実施態様１または１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ１は場合により、ＣＦ３、ハロ、ＯＣ３−６シクロアルキルおよび場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいフェニルから成る群から選択され；
Ｒ２はＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれＨである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様１９)において、本発明は上記実施態様１または１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
Ｒ１は
場合により、ＣＦ３、ハロ、ＯＣ３−６シクロアルキルおよび場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいフェニルから成る群から選択され；
Ｒ２はＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７はそれぞれＨであり；
Ｒ６はＣＨ３またはＯＣＨ３であり；
ＹはＣＨであり；そして
ＡはＮである
ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様２０)において、本発明は上記実施態様１または１６〜１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここでＬが存在しないものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様２１)において、本発明は、上記実施態様１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで前記化合物が表１の化合物１〜９５のいずれか１つから成る群から選択されるものである、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様(実施態様２２)において、本発明は上記実施態様１〜２１に記載の化合物のいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩および場合により、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の実施態様(実施態様２３)において、本発明は、処置を必要とする患者に治療有効量の上記実施態様１〜２１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＲＰＣ６阻害により軽減され得る疾患または障害の処置用法に関する。
別の実施態様(実施態様２４)において、本発明は実施態様２３に記載の方法であって、ここで疾患または障害が心肥大、虚血、虚血性再灌流傷害、高血圧、肺動脈性高血圧、特発性肺動脈性高血圧、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、外傷誘発性脳障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、子癇前症および妊娠誘発性高血圧、非アルコール性脂肪肝炎、微小変化群、巣状分節性糸球体硬化症(ＦＳＧＳ)、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症または糖尿病性腎疾患(ＤＫＤ)、腎不全、末期腎不全、虚血または虚血性再灌流傷害、癌、ＩＰＦ(特発性肺線維症)、ＡＲＤＳ(急性呼吸器疾患症候群)、気腫および糖尿病から成る群から選択されるものである、方法に関する。
発明の詳細な説明
表１は、下の合成例の部に示された合成スキームおよび実施例および当分野で既知の方法により製造され得る本発明の化合物を示す。
ある実施態様において、本発明は上記表１に示す化合物１〜９５のいずれかおよびその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は表１に示す化合物６、１６、１７、３３、３４、４０、４１、４４、５４、５７、８０、８３および８８のいずれか１つおよびその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は表１に示す化合物２９、３１、４９、５６、６６、８５、８７および９０のいずれか１つおよびその薬学的に許容される塩に関する。
一般的な定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、開示および文脈に照らして当業者により与えられるであろう意味を与えらえるあるべきである。しかしながら、別途記載がない限り、本明細書において使用される次の用語は示された意味を有し、次の規則が順守される。
下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数はしばしば、基に先立って特定される。例えば、Ｃ１−６アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、ＨＯ、Ｈ２Ｎ、(Ｏ)Ｓ、(Ｏ)２Ｓ、ＮＣ(シアノ)、ＨＯＯＣ、Ｆ３Ｃなどのような基において、当業者は基自体の自由原子価から分子へのラジカル結合点を理解できる。２以上の下位基を含む組合せ基について、最後に命名される下位基がラジカル結合点である。例えば、置換基「アリールＣ１−３アルキル」はＣ１−３アルキル基に結合したアリール基を意味し、アルキル基がコアに結合するか、置換基が結合した基に結合する。
本発明の化合物が化学名の形式で、および式として示される場合、何らかの矛盾がある場合に式が優先するものとする。
星印は、定義されるコア分子に接続される結合を示すために部分式において使用され得る。
本明細書において使用される用語「置換された」は、指定された原子上の任意の１以上の水素が示された群からの選択基により置換されるが、指定された原子の通常の原子価を超過せず、かつ置換により安定な化合物が得られることを条件とすることを意味する。
特に示されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、所定の化学式または化学名は、その互変異性体および全ての立体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など)およびラセミ体およびこのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合、別のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオマー混合物または前記形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、および例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、水和物のような溶媒和物を包含するものとする。
エナンチオマー的に純粋な本発明の化合物または中間体は、不斉合成を経由して、例えば、既知の方法により(例えば、クロマトグラフィー分離または結晶化により)および／またはキラル出発物質、キラル触媒またはキラル補助剤のようなキラル試薬を用いることにより分離され得る適切なジアステレオマー化合物の製造およびその後の分離により、製造され得る。
さらに、例えば、キラル固定相での対応するラセミ混合物のクロマトグラフィー分離により；または適切な分割剤を用いたラセミ混合物の分割により、例えば、ラセミ化合物と光学活性な酸または塩基とのジアステレオマー塩形成、その後の塩の分割および所望の化合物の塩から遊離する方法により；または光学活性なキラル補助試薬を用いた対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマー分離およびキラル補助基の除去により；またはラセミ体の動的分割により(例えば、酵素分割により)；適切な条件下での鏡像結晶の集合体からのエナンチオ選択的結晶化により；または光学活性キラル補助剤存在下での適切な溶媒からの(分別)結晶化により対応するラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を製造する方法は、当業者に既知である。
語句「薬学的に許容される」は健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わず、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に有用であり、かつ合理的な利益／リスク比に相応しい化合物、物質、組成物および／または剤形を示すために、ここで使用される。本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の酸または塩基塩を製造することにより前記親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などを含む。
例えば、このような塩はベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸からの塩を含む。
さらに、薬学的に許容される塩はアンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２,２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン由来のカチオンを用いて形成され得る。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような有機希釈剤またはそれらの混合物中で、遊離の酸または塩基形態の化合物を十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造され得る。
上記の酸以外の酸、例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩)もまた、本発明の一部を含む。
用語、ハロゲンは一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
用語「Ｃ１−ｎアルキル」は、ｎが２、３、４、５または６、好ましくは４または６から成る群から選択される整数であり、単独でまたは別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環状、飽和、分岐または直鎖の炭化水素基を示す。例えば、用語Ｃ１−５アルキルは、基Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ(ＣＨ３)２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)−およびＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−を包含する。
用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」(ここで、ｎは４〜ｎの整数である)は、単独でまたは別の基と組み合わせて、３〜ｎ個の環状、飽和、非分岐炭化水素基を示す。例えば、用語Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」(飽和または不飽和)基に付加された用語「ハロ」は、１以上の水素原子がフッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素、特に好ましくはフッ素から選択されるハロゲン原子により置換されたアルキルまたはシクロアルキル基である。その例は、Ｈ２ＦＣ−、ＨＦ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−を含む。同様に、アリール(例えば、フェニル)基に付加される用語「ハロ」は、１以上の水素原子がフッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素、特に好ましくはフッ素から選択されるハロゲン原子により置換されたアリール基である。
単独でまたは別の基と組み合わせて使用される用語「カルボシクリル」は、３〜９個の炭素原子および場合によりＮ、ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子から成る単環式、二環式または三環式環構造である。用語「カルボシクリル」とは、完全な飽和環系をいい、縮合、架橋およびスピロ環系を含む。
上で与えられた用語多くは、式または基の定義で反復的に使用され得て、各々の場合において、互いに独立して、上で与えられた意義の１つを有し得る。
本願は、ＴＲＰＣ６機能を調節し得る化合物を提供する。これらの化合物を使用する方法もまた、提供される。ある実施態様は、有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞または動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物が化合物ＴＲＰＣ６介在性イオン流動を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞または動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６介在性カルシウム流入を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞または動物におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物が細胞形態学におけるＴＲＰＣ６介在性細胞骨格再構成または改変を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、細胞に有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される外向き電流を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、細胞に有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される内向き電流を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、細胞に有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される内向きおよび外向き電流の両方を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、細胞に有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６介在性の細胞内カルシウム濃度の増加を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、細胞に有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を投与することを含む細胞におけるＴＲＰＣ６機能を調節する方法であって、ここで前記化合物が細胞形態学における改変を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様はまた、治療有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患または状態を予防または処置する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される内向き電流を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、治療有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患または状態を予防または処置する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される外向き電流を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様はまた、治療有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患または状態を予防または処置する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在される内向きおよび外向き電流を阻害するものである、方法を提供する。ある実施態様は、治療有効量のＴＲＰＣ６機能を阻害する化合物を対象に投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６機能に関連する疾患または状態を予防または処置する方法であって、ここで前記化合物がＴＲＰＣ６により介在されるイオン流動を阻害するものである、方法を提供する。特定の電流の阻害とは、インビトロまたはインビボアッセイにおいてその電流(例えば、内向きおよび／また外向き)を阻害する化合物の能力をいうことに留意する。インビトロまたはインビボアッセイにおける特定の電流の阻害は特定の化合物の特定の機能活性の代替として役立つ。
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む対象におけるＴＲＰＣ６介在性障害を処置する方法であって、ここで各々の上記可変基の各々が本明細書に、例えば下記の詳細な説明に記載されたものである、方法を提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物を投与することを含む、対象におけるＴＲＰＣ６介在性障害を処置する方法を提供する。
本発明はさらに、対象におけるＴＲＰＣ６介在性障害を処置する方法であって、ここで前記方法が本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物を投与することを含み、かつＴＲＰＣ６介在性障害が心肥大、虚血、虚血性再灌流傷害、高血圧、肺動脈性高血圧、特発性肺動脈性高血圧、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、外傷誘発性脳障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、子癇前症および妊娠誘発性高血圧、非アルコール性脂肪肝炎、巣状分節性糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症または糖尿病性腎疾患、腎不全、末期腎不全、虚血または虚血性再灌流傷害、癌、ＩＰＦ(特発性肺線維症)、ＡＲＤＳ(急性呼吸器疾患症候群)、気腫および糖尿病から成る群から選択されるものである、方法を提供する。
特に示されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式または化学名は、その互変異性体および全ての立体、光学および幾何異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など)およびラセミ体およびこのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合、別のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオマー混合物または前記形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、および例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、水和物のような溶媒和物を包含するものとする。
表１のいくつかの化合物は、複数の互変異性形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用するための方法を含む。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」とは、患者への投与により(直接的または間接的に)本発明に有用な化合物またはその薬理学的に活性な代謝物または薬理学的に活性な残存物を提供できるあらゆる薬学的に許容される塩またはエステル、またはあらゆる他の化合物をいう。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的にまたは化学的に代謝され得るいずれかの本発明の化合物を意味すると理解されるものとする。これは、例えば、ヒドロキシル化または酸化された本発明の誘導体化合物を含む。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を形成することにより修飾された、開示化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などを含む。例えば、このような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、二酒石酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート塩、エシレート塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド塩、トリフルオロ酢酸塩、アンモニウム塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩およびプロカイン塩を含む。さらに、薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンと形成され得る(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照)。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような有機希釈剤またはそれらの混合物中で、遊離の酸または塩基形態の化合物を十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造され得る。
上記の酸以外の酸、例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩)もまた、本発明の一部を含む。
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグは、本発明の化合物を生成するために単純な化学変換により修飾された化合物を含む。単純な化学変換は、加水分解、酸化および還元を含む。具体的には、プロドラッグが患者に投与されたとき、プロドラッグは上記に記載の化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
本発明の化合物はまた、同位体標識形態を含む。本発明の組合せ剤の活性物質の同位体標識形態は、前記活性物質の１以上の原子が、天然で通常見られる前記原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する１個または複数の原子により置換されているという事実がなければ、前記活性物質と同一である。十分に確立された方法により商業的に容易に入手可能であり、かつ本発明の組合せ剤の活性物質に包含され得る同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。１以上の上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の組合せ剤の活性物質、そのプロドラッグまたはそのいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内であると企図される。
本発明の化合物は、当業者により理解されるように、「化学的に安定な」ものであると考えられる化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」または「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に記載の本願発明方法により企図される化合物ではない。
本願の上に記載された全ての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合は、その化合物は構造により定義されると理解されるものとする。



一般的方法：特に注記しない限り、全ての反応は不活性雰囲気(例えば、アルゴン、Ｎ２)下および無水条件下、室温(約２５℃)で実施される。全ての化合物は次の方法：１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＭＳまたは融点の少なくとも１つにより特徴付けられる。
典型的に、反応の進行は薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)またはＨＰＬＣ−ＭＳによりモニタリングされる。中間体および生成物は、次の方法の少なくとも１つを用いて精製される：
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、３.０×２５.０ｃｍ ＲｅｇｉｓＰａｃｋカラムを用いてＭｅＯＨ、イソプロピルアミン(ＩＰＡ)、および超臨界二酸化炭素の定組成混合物で１２５バール；８０ｍＬ／分で溶出する超臨界流体(ＳＣＦ)キラルＨＰＬＣおよび／または次の勾配で溶出するＣ１８セミ分取カラムを用いた逆相ＨＰＬＣ：
ＭｅＣＮ＋０.１％ ＴＦＡおよびＨ２Ｏ＋０.１％ ＴＦＡ、
ＭｅＣＮ＋０.１％ ギ酸およびＨ２Ｏ＋０.１％ ギ酸、または
ＭｅＣＮおよび２.５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏ＋０.１％ ＴＦＡ、
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏ＋０.１％ ＮＨ３、
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏおよび０.１％ ＴＦＡ
ＭｅＣＮおよびＨ２Ｏおよび０.１％ ＮＨ３
分析データ
報告された質量分析(ＭＳ)データは、観測された質量(例えば、[Ｍ＋Ｈ]＋)についてのものである。本発明の化合物を特徴付けるために使用されるＨＰＬＣ法を表２に記載する。

この方法は、ＥＳＩ−ＭＳおよび保持時間データについてこのセクションの残りの表全てにわたって使用される。
異なるＨＰＬＣ−ＭＳが使用されたならば、それを文中に示す。
方法１
ＥＳＩ＋／− イオンモード。カラム：ＣＳＨ Ｃ１８ ２.１×５０ｍｍ、１.７μｍ粒子径。勾配：９０％Ａ〜１００％Ｂで１.１９分、１００％Ｂで１.７０分まで保持。流速０.８ｍＬ／分。Ａ＝(９５％ 水＋５％ アセトニトリル＋０.０５％ ギ酸) Ｂ＝(アセトニトリル＋０.０５％ ギ酸)。
方法２
ＥＳＩ＋／− イオンモード。カラム：ＢＥＨ ２.１ｘ５０ｍｍ Ｃ１８、１.７μｍ粒子径。勾配：９０％Ａ〜１００％Ｂで４.４５分、１００％Ｂで４.５８分まで保持。流速０.８ｍＬ／分。Ａ＝(９５％ 水＋５％ アセトニトリル＋２.５ｍＭ 重炭酸アンモニウム) Ｂ＝(アセトニトリル)。
方法３
ＥＳＩ＋／− イオンモード。カラム：ＢＥＨ ２.１ｘ５０ｍｍ Ｃ１８、１.７μｍ粒子径。勾配：９０％Ａ〜９５％Ｂで１.１９分、９５％Ｂで１.７０分まで保持。流速０.８ｍＬ／分。Ａ＝(９５％ 水＋５％ アセトニトリル＋２.５ｍＭ 重炭酸アンモニウム) Ｂ＝(アセトニトリル)。
方法４
ＥＳＩ＋／− イオンモード。カラム：ＨＳＳ Ｔ３ ２.１ｘ１００ｍｍ、１.８μｍ粒子径。勾配：１.００分間１００％Ａを保持、１００％Ａ〜９５％Ｂで４.５０分、１００％Ｂで４.９１分まで保持。流速０.６ｍＬ／分。Ａ＝(９５％ 水＋５％ アセトニトリル＋０.０５％ ギ酸) Ｂ＝(アセトニトリル＋０.０５％ ギ酸)。
方法５
ＥＳＩ＋／− イオンモード。カラム：ＣＳＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子径：勾配：９０％Ａ〜１００％Ｂで４.４５分、１００％Ｂで４.５８分まで保持。流速０.８ｍＬ／分。Ａ＝(９５％ 水＋５％ アセトニトリル＋０.０５％ ギ酸) Ｂ＝(アセトニトリル＋０.０５％ ギ酸)。
方法６
ＥＳＩ＋／− イオンモード。カラム：ＨＳＳ Ｔ３ ２.１ｘ１００ｍｍ、１.８μｍ粒子径。勾配：９５％Ａ〜１００％Ｂで３.６５分、１００％Ｂで４.９５分まで保持。流速０.６ｍＬ／分。カラム温度 セ氏６０℃。Ａ＝(９５％ 水＋５％ アセトニトリル＋０.０５％ ギ酸) Ｂ＝(アセトニトリル＋０.０５％ ギ酸)。








合成例
次の実施例は例示的なものであり、当業者により認識されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験をすることなく、個々の化合物について必要に応じて変更され得る。
本発明の化合物は、下記の一般的方法および実施例ならびに当業者に既知の方法により製造され得る。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応材により変化し得る。特に断らない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。具体的な方法は合成実施例のセクションで提供される。下記の合成で使用される中間体は商業的に入手可能であるか、当業者に既知の方法により容易に製造される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)または高速液体クロマトグラフィー−質量スペクトル(ＨＰＬＣ−ＭＳ)のような慣例の方法によりモニタリングされ得る。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣまたは再結晶を含む当業者に既知の方法により精製され得る。
一般的合成法
下記スキーム１に示すように、本発明の化合物は一般に、式ＩＮＴ−１のカルボン酸中間体と式ＩＮＴ−２のアミン中間体を適切な条件下で反応させることにより製造される。
スキーム１
中間体ＩＮＴ−１およびＩＮＴ−２は当分野において既知である、または下記の方法により製造され得る。基／記号Ｒ１〜Ｒ７、Ａ、ＹおよびＬは、式(Ｉ)の化合物について上で定義されるとおりである。
中間体の合成
４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、５.３７ｍｍｏｌ)および５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(１.５ｇ、５.３７ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１５ｍＬ)溶液に、ＣＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクルメタンスルホネートおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２１６ｍｇ、１６.１ｍｍｏｌ)を添加し、窒素で５分間脱気する。得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌する。反応混合物をシリカのパッドを通してＥｔＯＡｃで溶出しながらろ過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：２.１ｇ(８８％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１５分(方法１)
４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.１ｇ、４.７３ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１.６４ｇ、２３.６ｍｍｏｌ)およびトリメチルアミン(６５９μＬ、４.７３ｍｍｏｌ)を添加し、８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ中で懸濁し、ろ過して塩を除去する。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１.０７ｇ(７３％)
４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン ジヒドロクロライド
４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０７ｇ、３.４７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１２ｍＬ)溶液に４Ｍ ＨＣｌ １,４−ジオキサン溶液(４.３４ｍＬ、１７.３５ｍｍｏｌ)を添加し、ＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。
収量：９７６ｍｇ(定量的)
６−アミノ−４−メチル−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２４ｇ、４.０１ｍｍｏｌ)および５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン(７５０ｍｇ、４.０１ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン溶液に２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(４.０１ｍＬ、８.０２ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(３２８ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を窒素で５分間脱気し、マイクロ波中１５０℃で３０分間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１.１ｇ(９５％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.８２分(方法２)
６−アミノ−４−メチル−３’,４’,５’,６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、６−アミノ−４−メチル−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１０ｇ、３.８０ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(４０５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を脱気し、Ｈ２のバルーンに供する。反応物をろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：５１１ｍｇ(４６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.８０分(方法２)
４−メチル−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[３,４’]ビピリジニル−６−イルアミン二塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、６−アミノ−４−メチル−３’,４’,５’,６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１１ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３４７ｍｇ(７５％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３６分(方法２)
６−アミノ−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７０ｇ、５.５０ｍｍｏｌ)と５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン(１.００ｍｇ、５.７８ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン溶液に２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(２ｍＬ、４.００ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２(４４９ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を窒素で５分間脱気し、１２０℃で１６時間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させる。粗製物を順相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１.２ｇ(７９％)
６−アミノ−３’,４’,５’,６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、６−アミノ−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５.０ｇ、１６３.４ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１０００ｍＬ)溶液に、炭素上のＰｄ(ＯＨ)２(４.５ｇ、３２.４ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を３０ＰＳＩで、ＰＡＲＲ ＳＨＡＫＥＲ中で１６時間撹拌する。反応物をセライト(登録商標)でろ過する。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：２３.７ｇ(７９％)
１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[３,４’]ビピリジニル−６−イルアミン二塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、６−アミノ−３’,４’,５’,６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８００ｍｇ、２.８８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：６９４ｍｇ(９６％)
６−アミノ−４−メトキシ−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.０ｇ、４９.３ｍｍｏｌ)および５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン(１５.２ｇ、４９.３ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１００ｍＬ)溶液に２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液(２ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２(３.９３ｇ、４.９３ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を窒素で５分間脱気し、１２０℃で１６時間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させる。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物を順相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：２.５０ｇ(５５％)
６−アミノ−４−メトキシ−３’,４’,５’,６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体６−アミノ−４−メチル−３’,４’,５’,６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、６−アミノ−４−メトキシ−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７５０ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：７１５ｍｇ(９５％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８８分(方法５)
４−メトキシ−１’,２’,３’,４’,５’,６’−ヘキサヒドロ−[３,４’]ビピリジニル−６−イルアミン二塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、６−アミノ−４−メトキシ−３’,４’,５’,６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７１５ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：７４５ｍｇ(定量的) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５６分(方法６)
４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体６−アミノ−４−メトキシ−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９７７ｍｇ、３.１６ｍｍｏｌ)と６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン(５００ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：５９０ｍｇ(７４.３％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４４分(方法１)
４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体６−アミノ−４−メチル−３’,４’,５’,６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.４０ｇ、１９.５ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３.９３ｇ(７２％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３８分(方法１)
６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.６０ｇ、１２.９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２.３０ｇ(定量的) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３２分(方法１)
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.００ｇ、４.６２ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(１０ｍＬ)溶液にｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(１.０５ｇ、６.９４ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(９４４ｍｇ、１３.９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をｒｔで１４時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１.４５ｇ(９５％)
５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン
５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン(２.００ｇ、１０.７ｍｍｏｌ)とヘキサン−２,５−ジオン(１.４７ｇ、１２.８ｍｍｏｌ)のトルエン(５０ｍＬ)溶液にパラトルエンスルホン酸(６１.０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１４０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに希釈する。分離した有機層を塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：２.６８ｇ(９５％)
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン(１.００ｇ、３.７７ｍｍｏｌ)と(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２５ｇ、３.７７ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１３ｍＬ)溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.０９ｇ、１１.３ｍｍｏｌ)およびＣＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクルメタンスルホネート(１５２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を窒素で５分間脱気し、１００℃で１８時間撹拌する。反応混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出する。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得る。
収量：１.６７ｇ(８６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.５６分(方法１)
(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６７ｇ、３.２４ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１.１３ｇ、１６.２ｍｍｏｌ)とトリメチルアミン(４５２μＬ、３.２４ｍｍｏｌ)の混合物のエタノール(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)溶液を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１.６７ｇ(８６％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６６分(方法３)
[(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール二塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５０ｍｇ、１.４０ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：４１２ｍｇ(定量的)
５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン
中間体５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン(２.００ｇ、９.８５ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２.４８ｇ、(９０％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：２.１３分(方法５)
７−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(１.２５ｇ、４.４５ｍｍｏｌ)と４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１３ｇ、５.３４ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１３ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(４.３５ｇ、１３.３ｍｍｏｌ)およびＣＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクルメタンスルホネート(３５９ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を窒素で５分間脱気し、１００℃で１８時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１.５１ｇ(８２％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：２.６９分(方法５)
７−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、７−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５１ｇ、３.６６ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１.０７ｇ(８７％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７４分(方法５)
５−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクト−７−イル)−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、７−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクタン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０７ｇ、３.１９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１.１０ｇ(定量的) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.１７分(方法５)
４−(６−アミノ−５−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体６−アミノ−４−メトキシ−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７４ｇ、５.６４ｍｍｏｌ)および６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イルアミン(９００ｍｇ、５.６４ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：７８７ｍｇ(４６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５９分(方法５)
４−(６−アミノ−５−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、４−(６−アミノ−５−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７８５ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)および酢酸(１ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(２７３ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を脱気し、Ｈ２のバルーンに供する。反応物をろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：５１３ｍｇ(６５％)ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５４分(方法５)
４−メトキシ−６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−５−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１０ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：５１４ｍｇ(定量的) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.１４分(方法５)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピリダジン−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
中間体６−アミノ−４−メトキシ−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート(４.７６ｇ、２０ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−イル)カルバメート(４.００ｇ、２０ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：４.５６ｇ(５９％)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピリダジン−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート(１.５０ｇ、３.６９ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１５ｍＬ)にＰｄ／Ｃ(１.１８ｇ、１.１１ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を脱気し、３０℃で一晩、Ｈ２のバルーンに供する。混合物をＰｄ／Ｃ(０.３ｇ)で処理し、３０℃で３時間撹拌する。反応物をろ過し、減圧下で濃縮する。
収量：１.４２ｇ(９４％)
５−メトキシ−６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩
４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１.４２ｇ、３.４８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：０.９９ｇ(定量的)
４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン(５.００ｇ、２４.６３ｍｍｏｌ)とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３.７ｇ、７３.９ｍｍｏｌ)のＮＭＰ(５０ｍＬ)溶液を１２０℃で３時間撹拌する。反応混合物を水に注ぐ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
収量：６.８０ｇ(９０％)
４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.００ｇ、６５.９ｍｍｏｌ)とＰｄ／Ｃ(２００ｍｇ)のエタノール溶液をＨ２バルーンを用いて３時間撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。
収量：１.９０ｇ(定量的)
５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５０ｇ、８.９８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３０ｍＬ)とＭ ＨＣｌ １,４−ジオキサン溶液(１１.２ｍＬ、４４.９ｍｍｏｌ)の溶液をｒｔで１６時間撹拌する。反応混合物をろ過し、エーテルで洗浄して表題化合物を得る。
収量：２.２３ｇ(９９％)
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５０ｇ、４.５４ｍｍｏｌ)と５−ブロモ−２−ニトロピリジン(１.００ｇ、４.９３ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１２ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(４.４４ｇ、１３.６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２０８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)およびＸａｎｔｐｈｏｓ(２６３ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌し、セライト(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１.３５ｇ(６６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.３１分(方法１)
(Ｒ)−４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３５ｇ、２.９８ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(３１７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)のメタノール(２０ｍＬ)溶液をＨ２バルーンを用いて２４時間撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。
収量：１.２６ｇ(定量的)
[(Ｒ)−４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール二塩酸塩
(Ｒ)−４−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２６ｇ、２.９８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)と４Ｍ ＨＣｌ １,４−ジオキサン溶液(７.５ｍＬ、３０.０ｍｍｏｌ)の溶液をｒｔで１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテル中で懸濁し、ろ過し、エーテルで洗浄して表題化合物を得る。
収量：８３８ｍｇ(定量的)
(Ｒ)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン−３−イル]−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.５６ｇ、１６.１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(１６.１ｍＬ、１６.１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで１.５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：６.１０ｇ(９１％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９８分(方法１)
(Ｒ)−４−[６−(２,５−ジメチル−４−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン−３−イル]−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジン−３−イル]−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.００ｇ、４.８０ｍｍｏｌ)とヨウ化メチル(９１５ｍｇ、７.２０ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(１５ｍＬ)溶液に６０％ ＮａＨ(２３０ｍｇ、５.７６ｍｍｏｌ)。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１.８０ｇ(８７％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１２分(方法１)
(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、(Ｒ)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチルピリジン−３−イル]−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８０ｇ、４.１８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１.０７ｇ(８７％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４４分(方法１)
５−((Ｒ)−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル)−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：４０６ｍｇ(定量的)
４−(６−アミノ−４−メチル−ピリダジン−３−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体６−アミノ−４−メチル−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５３８ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ)および６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イルアミン(２５０ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３２６ｍｇ(６５％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５１分(方法５)
４−(６−アミノ−４−メチル−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体６−アミノ−４−メチル−３’,４’,５’,６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−４−メチル−ピリダジン−３−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２６ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２８９ｍｇ(８８％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６０分(方法５)
５−メチル−６−ピペリジン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミン二塩酸塩
中間体５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、４−(６−アミノ−４−メチル−ピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７５ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１５４ｍｇ(９７％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４６分(方法２)
５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン
中間体５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メチル−ピリジンの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン(１０.６ｇ、５２.１ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１４.０ｇ(９６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９３分(方法３)
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(１.２４ｇ、４.４１ｍｍｏｌ)と(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４６ｇ、４.４１ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１３ｍＬ)溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.２７ｇ、１３.２ｍｍｏｌ)およびＣＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクルメタンスルホネート(１７８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を窒素で５分間脱気し、１００℃で４時間撹拌する。反応混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１.６８ｇ(７２％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.４３分
(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６８ｇ、３.１７ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１.１０ｇ、１５.８ｍｍｏｌ)とトリメチルアミン(３２０μＬ、３.２４ｍｍｏｌ)のエタノール(６ｍＬ)および水(３ｍＬ)溶液を８０℃で１８時間撹拌する。ヒドロキシルアミン塩酸塩(４４０ｍｇ、６.３３ｍｍｏｌ)を再び添加し、８０℃で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：６２０ｍｇ(５８％)
[(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６２０ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：５０３ｍｇ(定量的)
３−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(１.００ｇ、３.５６ｍｍｏｌ)と３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８３０ｍｇ、３.９１ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１３ｍＬ)溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３.４８ｇ、１０.７ｍｍｏｌ)およびＣＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクルメタンスルホネート(２８７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を窒素で５分間脱気し、８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：７６０ｍｇ(５２％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.２３分(方法１)
３−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、３−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７６０ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３３０ｍｇ(５４％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.７５分(方法６)
５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、３−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３３０ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３３０ｍｇ(定量的) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.１５分(方法５)
４−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
(２Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−１−[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−２−カルボン酸(４.００ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(５.１ｍＬ、２７.４ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(５.０１ｇ、１３.２ｍｍｏｌ)とＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１.２９ｇ、１３.２ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(４０ｍＬ)溶液をＲＴで３日間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：４.４４ｇ(９９％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８(Ｍ＋Ｈ)＋
４−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−アセチルピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
−２０℃に冷却した４−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[メトキシ(メチル)カルバモイル]−ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート(４.４０ｇ、１０.８０ｍｍｏｌ)混合物のＴＨＦ(２５ｍＬ)溶液に臭化メチルマグネシウム(５.４０ｍＬ、１６.２０ｍｍｏｌ)を添加し、−２０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水＋１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。キラルクロマトグラフィー分離によりさらに精製して純粋なＲエナンチオマーを得る。
収量：２.３８ｇ(６１％)
４−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−(１−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
(４−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−アセチルピペラジン−１,４−ジカルボキシレート(２.３０ｇ、６.３５ｍｍｏｌ)のメタノール(１００ｍＬ)に水素化ホウ素ナトリウム(０.３６ｇ、９.５２ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製する。
収量：２.１０ｇ(９１％)
４−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
４−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−(１−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート(２.１０ｇ、５.７６ｍｍｏｌ)とイミダゾール(１.１８ｇ、１７.２９ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１５ｍＬ)溶液にｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(１.３０ｇ、８.６４ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を一晩撹拌する。水(１０ｍＬ)を添加した後、水層をジクロロメタン(２ｘ２５ｍＬ)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ、ろ過し減圧下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製する。
収量：２.７５ｇ(９９.７％)
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン−１−カルボキシレート
水素雰囲気(バルーン)下、４−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−オキシ]エチル}ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート(２.７５ｇ、５.７５ｍｍｏｌ)とＰｄ／Ｃ(０.２０ｇ)をエタノール(５０ｍＬ)中、室温で２時間撹拌する。セライト(登録商標)でのろ過により触媒を除去した後、溶媒を減圧下で除去する。１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出しながら、残渣をシリカでろ過する。
収量：１.８９ｇ(９６％)
(ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}−４−[６−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(１.８９ｇ、５.４９ｍｍｏｌ)と５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(１.５４ｇ、５.４９ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)溶液にＣＰｈｏｓ−Ｇ３−パラダサイクルメタンスルホネート(０.２２ｇ)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.５８ｇ、１６.５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物に窒素を噴霧する。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌する。反応混合物をシリカのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィーにより２回精製して表題化合物を得る。
収量：
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]−４−[６−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレート：０.５７ｇ(１９％)およびｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(１Ｒ)−１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]−４−[６−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレート：０.７８ｇ(２６％)
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(１Ｒ)−１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]−４−[６−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレート(０.８７ｇ、１.６０ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.５６ｇ、７.９９ｍｍｏｌ)とトリメチルアミン(０.２２ｍＬ、１.６０ｍｍｏｌ)の８ｍＬのエタノールおよび４ｍＬの水との溶液を、８０℃で４２時間加熱する。追加量のヒドロキシルアミン塩酸塩(０.２２ｇ、３.１９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、ろ過する。所望の化合物をシリカクロマトグラフィーにより精製する。
収量：０.２０ｇ(３６％)
(１Ｒ)−１−[(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)ピペラジン−２−イル]エタン−１−オール二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−２−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]ピペラジン−１−カルボキシレート(０.２０ｇ、０.５７ｍｍｏｌ)の５ｍＬのジクロロメタン溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液(０.７１ｍＬ、２.８４ｍｍｏｌ)を添加し、ＲＴで２時間撹拌する。追加の１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液を添加し、ＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。さらに精製することなく残渣を使用する。
収量：０.１８ｇ(定量的)
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−２−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]−４−[６−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジン−１−カルボキシレート(０.５７ｇ、１.０４ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.３６ｇ、５.２１ｍｍｏｌ)とトリメチルアミン(０.１５ｍＬ、１.０４ｍｍｏｌ)の４ｍＬのエタノールおよび２ｍＬの水の溶液を８０℃で４２時間撹拌する。追加量のヒドロキシルアミン塩酸塩(０.１５ｇ、２.０９ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、ろ過する。所望の化合物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣで再精製する。
収量：０.１２ｇ(３３％)
(１Ｓ)−１−[(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)ピペラジン−２−イル]エタン−１−オール二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−２−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１２ｇ、０.３４ｍｍｏｌ)の１ｍＬのジクロロメタン溶液に、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液(０.５０ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ)を添加し、ＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。さらに精製することなく残渣を使用する。
収量：定量的
７−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−６−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体６−アミノ−４−メチル−３’,６’−ジヒドロ−２’Ｈ−[３,４’]ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン(２０２ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)および７−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−６−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：２２０ｍｇ(６４％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.５２分(方法２)
７−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、７−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−６−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(６７.０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)を添加する。Ｈ２のバルーン下、反応混合物を脱気し、静置し、５０℃で１８時間撹拌する。反応物をセライト(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１４５ｍｇ(６６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.６０分(方法２)
４−メトキシ−５−(３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−７−イル)−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、７−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−オキサ−９−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１３３ｍｇ(定量的) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.１５分(方法５)
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.００ｇ、９.２５ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(１０ｍＬ)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(２.０９ｇ、１３.９ｍｍｏｌ)およびイミダゾール(１.８９ｇ、２７.７ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をｒｔで２４時間撹拌する。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：２.８０ｇ(９２％)
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体３−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン(３.２５ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.８２ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)エステルから表題化合物を合成する。
収量：４.９４ｇ(７３％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.４９分(方法３)
(Ｓ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１.９ｇ、２２.４ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(３.８９ｇ、５６.０ｍｍｏｌ)およびトリメチルアミン(７.８ｍＬ、５６.０ｍｍｏｌ)のエタノール(３０ｍＬ)および水(１５ｍＬ)溶液を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：２.５７ｇ(６８％)
(Ｓ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール塩酸塩
中間体４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩の合成について記載された方法に従って、(Ｓ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６４ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１６０ｍｇ(定量的)
(Ｒ)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.５６ｇ、１６.１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液にＴＢＡＦ(１Ｍ ＴＨＦ溶液、１６.１ｍＬ、１６.１ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をｒｔで２.５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して表題生成物を得る。
収量：１８０ｍｇ(８７％)
(Ｒ)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、４.８０ｍｍｏｌ)およびＭｅＩ(４０１μＬ、７.２０ｍｍｏｌ)のＤＭＡ(２０ｍＬ)溶液に、ＮａＨ(６０％、２３０ｍｇ、９.５８ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をｒｔで２時間撹拌する。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(３回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。
収量：１.８ｇ(８７％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１１分(方法１)
(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−４−[６−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−４−メトキシ−ピリジン−３−イル]−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８ｇ、４.１８ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１.４５ｇ、２０.９ｍｍｏｌ)およびトリメチルアミン(０.５８ｍＬ、４.１８ｍｍｏｌ)のエタノール(１０ｍＬ)および水(５ｍＬ)溶液を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中で懸濁し、ろ過して塩を除去し、再び減圧下で濃縮する。残渣を順相カラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物を得る。
収量：４４０ｍｇ(３０％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４４分(方法１)
４−メトキシ−５−((Ｒ)−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
中間体[(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール塩酸塩の合成について記載された方法に従って、(Ｒ)−４−(６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：４０６ｍｇ(定量的)
５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン(１.００ｇ、６.１９ｍｍｏｌ)を封管に入れる。シアン化亜鉛(７９９ｍｇ、６.８１ｍｍｏｌ)および亜鉛(４０.５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴンでパージする。その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２(２５３ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)およびＮＭＰを添加し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で４５分間加熱する。反応混合物に水およびＥｔＯＡｃを添加し、セライト(登録商標)でろ過する。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：６８９ｍｇ(７３％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５３(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６１分(方法１)
５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(６.００ｇ、３９.４ｍｍｏｌ)、４−フルオロフェノール(５.３１ｇ、４７.３ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１２.０ｇ、８６.８ｍｍｏｌ)のＮＭＰ(１２ｍＬ)溶液を、封管内で、１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をエーテルおよびヘプタンにより磨砕して表題化合物を得る。
収量：８.９９ｇ(９３％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９１分(方法１)
５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(８.５０ｇ、３４.８ｍｍｏｌ)の２Ｎ ＮａＯＨ水溶液(９０ｍＬ)を１００℃で６時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し、４Ｎ ＨＣｌを用いて、溶液のｐＨをｐＨ ４.５に調整する。沈殿を回収し、乾燥オーブンで乾燥させて表題化合物を得る。
収量：８.８０ｇ(９６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.５８分(方法４)
４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(８.００ｇ、５２.６ｍｍｏｌ)、フェノール(５.９４ｇ、６３.１ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１６.０ｇ、１１５ｍｍｏｌ)のＮＭＰ(３ｍＬ)溶液を、封管内で、１００℃で３時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１１.５ｇ(９３％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９２分(方法１)
４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(１１.５ｇ、５０.８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：９.５７ｇ(７７％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：２.６４分(方法４)
５−(４−イソプロポキシ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
中間体４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリルの合成について記載された方法に従って、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(５００ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ)および４−イソプロポキシフェノール(６００ｍｇ、３.９４ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：８５０ｍｇ(９１％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)： １.０２分(方法１)
５−(４−イソプロポキシ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−(４−イソプロポキシフェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(２００ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１９０ｍｇ(７７％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７３分(方法１)
４−メトキシ−５−(４−メトキシ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル
中間体４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリルの合成について記載された方法に従って、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(５００ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ)および４−メトキシフェノール(４９０ｍｇ、３.９４ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：７４０ｍｇ(８８％)
４−メトキシ−５−(４−メトキシ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、４−メトキシ−５−(４−メトキシ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル(７４０ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：６１０ｍｇ(７７％)
４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル
中間体４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリルの合成について記載された方法に従って、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(５００ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ)および４−トリフルオロメチル−フェノール(６３９ｍｇ、３.９４ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３２０ｍｇ(３３％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.０６分(方法１)
４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル(１５１ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１５０ｍｇ(９３％)
５−(４−クロロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
中間体４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリルの合成について記載された方法に従って、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(５００ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ)および４−クロロフェノール(５０７ｍｇ、３.９４ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：６９５ｍｇ(８１％)
５−(４−クロロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−(４−クロロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(６４５ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：６２２ｍｇ(９０％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０(Ｍ＋Ｈ)＋
５−(４−ジフルオロメトキシ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
中間体４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリルの合成について記載された方法に従って、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(７５.０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)および４−ジフルオロメトキシ−フェノール(１０１ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：９８.０ｍｇ(６８％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９３分(方法１)
５−(４−ジフルオロメトキシ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−(４−ジフルオロメトキシ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(９８.０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：９４.０ｍｇ(９０％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６０分(方法１)
４−シクロプロポキシ−フェノール
２−(４−シクロプロポキシ−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(８００ｍｇ、３.０８ｍｍｏｌ)および４−メチル−モルホリン ４−オキシド(１.０３ｇ、８.８３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液を７５℃で１.５時間、その後ｒｔで１８時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：３８９ｍｇ(８４％)
５−(４−シクロプロポキシ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
中間体４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリルの合成について記載された方法に従って、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(３５０ｍｇ、２.３０ｍｍｏｌ)および４−シクロプロポキシ−フェノール(３８９ｍｇ、２.５９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３４２ｍｇ(５３％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.００分(方法１)
５−(４−シクロプロポキシ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−(４−シクロプロポキシ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：６２２ｍｇ(９０％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６３分(方法１)
４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル
中間体４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリルの合成について記載された方法に従って、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(１１５ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ)および４−トリフルオロメトキシ−フェノール(１６２ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１４０ｍｇ(６０％)
４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(４−フルオロ−フェノキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、４−メトキシ−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル(１５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１２０ｍｇ(７５％)
５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃で、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(３７２ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)および２−フルオロベンジルアルコール(１１４μＬ、１.０６５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)にジエチルアゾジカルボキシレート(６４６μＬ、１.４２ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をＲＴまで昇温させ、１６時間撹拌する。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：６６.０ｍｇ(３２％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７７分(方法１)
５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル(６６.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ(３ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ)溶液にＬｉＯＨ(３８.０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をｒｔで添加する。４Ｎ ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ ４.５に酸性化し、真空下で濃縮する。残渣をＤＣＭおよびトルエンに溶解し、減圧下で再び濃縮する。さらに精製することなく生成物を使用する。
収量：６２.０ｍｇ(９９％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４８分(方法１)
５−シクロブチルメトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)およびシクロブチル−メタノール(９１.７ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１３２ｍｇ(７４％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８０分(方法１)
５−シクロブチルメトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−シクロブチルメトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３２ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１２４ｍｇ(定量的) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５３分(方法１)
４−メトキシ−５−(１−メチル−シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)および(１−メチル−シクロプロピル)−メタノール(１０３ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１１５ｍｇ(６５％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８１分(方法１)
４−メトキシ−５−(１−メチル−シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−シクロブチルメトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１０８ｍｇ(定量的) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５２分(方法１)
５−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)およびシクロヘキサノール(１１１μＬ、１.０７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１７１ｍｇ(９１％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８７分(方法１)
５−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３１ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１２４ｍｇ(定量的) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５７分(方法１)
５−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)および(４−フルオロ−フェニル)−メタノール(１１５μＬ、１.０７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１５０ｍｇ(６２％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８２分(方法１)
５−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−(４−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１５０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１７７ｍｇ(定量的) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８２分(方法１)
５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)およびシクロペンタｎｏｌ(９６.７μＬ、１.０７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１７０ｍｇ(９５％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８７分(方法１)
５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１２２ｍｇ(９９％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４９分(方法１)
５−イソブトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)およびイソブチルアルコール(７１.６ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１４１ｍｇ(９２％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７８分(方法１)
５−イソブトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−イソブトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１４１ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１３３ｍｇ(定量的) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５１分(方法１)
５−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)およびシクロプロピルメタノール(８４.２μＬ、１.０７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１４６ｍｇ(８７％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７４分(方法１)
５−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(３２５ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３５８ｍｇ(定量的) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４０分(方法５)
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)およびベンジルアルコール(１００μＬ、０.９７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１４０ｍｇ(８０％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７９分(方法１)
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１４０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：３５８ｍｇ(９９％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５４分(方法１)
５−(３,３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)および(３,３−ジフルオロ−シクロブチル)−メタノール(１５０ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１１１ｍｇ(４７％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.２０分(方法５)
５−(３,３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−(３,３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：７３.４ｍｇ(７０％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５６分(方法５)
４−メトキシ−５−プロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)および１−プロパノール(８０.０μＬ、１.０７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１１４ｍｇ(７１％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６９分(方法１)
４−メトキシ−５−プロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、４−メトキシ−５−プロポキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１４ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１０６ｍｇ(９９％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４１分(方法１)
５−(２−シクロプロピル−エトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)および２−シクロプロピルエタノール(９１.７ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１３０ｍｇ(７３％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８２分(方法１)
５−(２−シクロプロピル−エトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−(２−シクロプロピル−エトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１２２ｍｇ(９９％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５３分(方法１)
４−メトキシ−５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)および２−フェニルエタノール(１２８μＬ、１.０７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１７７ｍｇ(８７％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９０分(方法１)
４−メトキシ−５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、４−メトキシ−５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１７７ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１６８ｍｇ(定量的) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６３分(方法１)
５−(２,２−ジメチル−プロポキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)および２,２−ジメチル−プロパン−１−オール(９３.８ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ)。
収量：１６０ｍｇ(８９％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９２分(方法１)
５−(２,２−ジメチル−プロポキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−(２,２−ジメチル−プロポキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１６０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１５０ｍｇ(９９％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６１分(方法１)
５−(１−フルオロメチル−シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)および(１−フルオロメチル−シクロプロピル)−メタノール(１０１ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１５９ｍｇ(９２％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６９分(方法１)
５−(１−フルオロメチル−シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−(１−フルオロメチル−シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１５９ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１５０ｍｇ(定量的) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４３分(方法１)
５−エトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)およびエタノール(６２.１μＬ、１.０７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１５１ｍｇ(１００％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９２分(方法１)
５−エトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−エトキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１５１ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１４０ｍｇ(９９％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８３分(方法１)
５−((Ｓ)−１−シクロプロピル−エトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)および(Ｒ)−１−シクロプロピル−エタノール(８３.２ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１０２ｍｇ(６３％)
５−((Ｓ)−１−シクロプロピル−エトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−((Ｓ)−１−シクロプロピル−エトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１０２ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：９６.０ｍｇ(１００％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５１分(方法１)
５−イソプロポキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ)およびプロパン−２−オール(８１.５μＬ、０.９７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１５４ｍｇ(９６％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６２分(方法１)
５−イソプロポキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−イソプロポキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１５４ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１４４ｍｇ(定量的)
５−((Ｒ)−１−シクロプロピル−エトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１１８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)および(Ｓ)−１−シクロプロピル−エタノール(８３.２ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１０１ｍｇ(６３％)
５−((Ｒ)−１−シクロプロピル−エトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の合成について記載された方法に従って、５−((Ｒ)−１−シクロプロピル−エトキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１０１ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：９４.０ｍｇ(９９％) Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５１分(方法１)
３−(トリフルオロメチル)シクロブチルメタノール
３−(トリフルオロメチル)シクロブタン−１−カルボン酸(５０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍＬ)溶液にＣＤＩ(５７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を添加し、ＲＴで２時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(１２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)の水(０.５ｍＬ)溶液を添加し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ酸性化し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。
収量：４５ｍｇ(定量的)
メチル ４−メトキシ−５−{[３−(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ}ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成について記載された方法に従って、メチル ５−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート(５３ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)および[３−(トリフルオロメチル)シクロブチル]メタノール(４５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：９０ｍｇ(９７％)
４−メトキシ−５−{[３−(トリフルオロメチル)シクロブチル]メトキシ}ピリジン−２−カルボン酸
メチル ４−メトキシ−５−{[３−(トリフルオロメチル)−シクロブチル]メトキシ}−ピリジン−２−カルボキシレート(３５０ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ)の５ｍＬのメタノール溶液に、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.５５ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。４Ｍ ＨＣｌ水溶液(０.５ｍＬ)を添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣にＤＭＦを添加し、所望の化合物をＨＰＬＣにより精製する。
収量：１５０ｍｇ(４５％)
メチル ４−メトキシ−５−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボキシレート
メチル ５−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート(１００ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液に、３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１−オール(１０５ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(２８６ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ)を添加し、その後ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(２２１ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製する。生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させる。
収量：１６０ｍｇ(定量的)
４−メトキシ−５−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボン酸
メチル ４−メトキシ−５−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボキシレート(１６０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)のメタノール溶液に４Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.５２ｍＬ、２.０８ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を４Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、減圧下で濃縮する。さらに精製することなく残渣を使用する。
収量：１５０ｍｇ(９８％)
一般的方法：
本発明の化合物１〜８０を製造する方法を表３Ａに要約する。本発明の化合物１−８０の分析を表３Ｂに要約する。
Ｉ：カルボン酸(１当量)のＤＭＡ溶液をにＨＡＴＵ(１.２当量)を添加し、撹拌する。アミン(１当量)およびＤＩＰＥＡ(４.０当量)を添加し、ｒｔで１８時間撹拌する。ＲＰカラム(ＡＣＮ／水、酸性または塩基性条件)またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
ＩＩ：カルボン酸(１当量)およびＣＤＩ(１.５当量)をＤＭＡ中、室温で３０分間撹拌する。アミン(１当量)およびＤＩＰＥＡ(２.０当量)を添加し、ｒｔで３時間撹拌する。ＲＰカラム(ＡＣＮ／水、酸性または塩基性条件)またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
ＩＩＩ：アミン(１.０当量)、カルボン酸(０.９当量)、ＴＢＴＵ(１.０当量)およびＤＩＰＥＡ(４.０当量)のＮＭＰ溶液をｒｔで１８時間撹拌する。ろ過した反応混合物をＲＰカラム(ＡＣＮ／水、酸性または塩基性条件)またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
ニトロ中間体の合成
[(Ｒ)−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール塩酸塩
(Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７３ｇ、３.８２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍＬ)および４Ｍ ＨＣｌ(９.５５ｍＬ、３８.２ｍｍｏｌ)溶液をＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。
収量：９５０ｍｇ(９１％)
[(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−(４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル)−メタノン
ＴＢＴＵ(７０.１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１５１μＬ、０.８７ｍｍｏｌ)を含む[(Ｒ)−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール塩酸塩(６０.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)および４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−カルボン酸(４２.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)のＮＭＰ(５００μＬ)溶液をｒｔで１８時間撹拌する。反応混合物をＲＰカラムクロマトグラフィー(ＡＣＮ／水／ＮＨ４ＨＣＯ３)により精製する。残渣を順相カラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により再び精製して表題化合物を得る。
収量：９５ｍｇ(９３％)
[(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−[４−メトキシ−５−(４−メトキシ−フェノキシ)−ピリジン−２−イル]−メタノン
中間体[(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−(４−メトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル)−メタノンの合成について記載された方法に従って、[(Ｒ)−４−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ピペラジン−２−イル]−メタノール塩酸塩(６０.０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)および４−メトキシ−５−(４−メトキシ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸(４８.１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)から表題化合物を合成する。
収量：１０２ｍｇ(定量的) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７８分(方法１)
方法：
ＩＶ：水素雰囲気下、ニトロ中間体(１当量)およびＰｄ／Ｃ(１０％)のＭｅＯＨ溶液をＲＴで２０時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、アルゴンでパージする。残渣をセライト(登録商標)でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＲＰカラムクロマトグラフィー(ＡＣＮ／水、塩基性または酸性条件)により精製する。
一般に、本発明の化合物８３〜８９は、表３Ａの一般的方法(Ｉ)について記載の条件と同様の条件下で、カルボン酸中間体をアミン中間体と反応させることにより製造する。本発明の化合物８３〜８９の分析を表５Ｂに要約する。
中間体の合成
４−エトキシ−５−フェノキシピコリノニトリル
Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌している５−フルオロ−４−イソプロポキシピコリノニトリル(５００ｍｇ、３.０１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に、フェノール(３３９.８５ｍｇ、３.６１ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１.２５ｇ、９.０３ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を１００℃で３時間撹拌する。その後、反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収量：５３０ｍｇ(７３％) ｍ／ｚ＝２４１(Ｍ＋Ｈ)＋。
４−エトキシ−５−フェノキシピコリン酸
２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液(１０ｍＬ)中の４−エトキシ−５−フェノキシピコリノニトリル(５３０ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ)の混合物を１００℃で一晩撹拌する。その後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌにより酸性化してｐＨ＝４に調整し、ＤＣＭ(２０ｍＬ×２)で抽出する。合わせた有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、さらに精製することなく使用できる所望の生成物を得る。
収量：４２０ｍｇ(７３％) ｍ／ｚ＝２６０(Ｍ＋Ｈ)＋
ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−４−シクロプロポキシ−１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−[３,４’−ビピリジン]−１’−カルボキシレート
窒素雰囲気下、撹拌している５−ブロモ−４−シクロプロポキシピリジン−２−アミン(２.１ｇ、９.１７ｍｍｏｌ)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.２５ｇ、１３.７５ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(９.０ｇ、２７.５０ｍｍｏｌ)のジオキサン(６０ｍＬ)および水(１２ｍＬ)の水溶液混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)を添加する。得られた混合物を９０℃で４時間撹拌する。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ(５０ｍＬ×３)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：３ｇ(９８％) ｍ／ｚ＝３３２(Ｍ＋Ｈ)＋。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノ−４−シクロプロポキシピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−４−シクロプロポキシ−１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−[３,４’−ビピリジン]−１’−カルボキシレート(３ｇ、９.０５ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(４０ｍＬ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(２ｇ)を添加する。水素雰囲気下、得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌する。触媒をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させる。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：１.８ｇ(６０％) ｍ／ｚ＝３３４(Ｍ＋Ｈ)＋。
４−シクロプロポキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノ−４−シクロプロポキシピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１.６ｇ、４.８ｍｍｏｌ)をＨＣｌ(ｇ)のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)溶液に溶解する。反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。反応完了後、溶媒を減圧下で濃縮する。その後、粗生成物をＥｔ２Ｏで磨砕し、さらに精製することなく使用できる所望の生成物を得る。
収量：１ｇ(９０％) ｍ／ｚ＝２３４(Ｍ＋Ｈ)＋。
ｔｅｒｔ−ブチル(４−プロポキシピリジン−２−イル)カルバメート
２−アミノピリジン−４−オール(１.２５ｇ、１１.４ｍｍｏｌ)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１５ｍＬ)溶液に炭酸セシウム(７.４２ｇ、２２.８ｍｍｏｌ)、プロピルブロマイド(１.２４ｍＬ、１３.６ｍｍｏｌ)およびヨウ化セシウム(２.９５ｇ、１１.４ｍｍｏｌ)を添加する。得られた混合物を１００℃で１日間撹拌する。反応混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.７４ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)を添加し、１００℃で１６時間撹拌する。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出する。相を分離し、有機層を濃縮する粗製の混合物をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：７８７ｍｇ(２７％) ｍ／ｚ＝２５３(Ｍ＋Ｈ)＋。
ｔｅｒｔ−ブチル(５−ブロモ−４−プロポキシピリジン−２−イル)カルバメート
０℃で、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(４−プロポキシピリジン−２−イル)カルバメート(０.７９ｇ、３.１１ｍｍｏｌ)の酢酸(５ｍＬ)溶液に臭素(０.４０ｇ、２.４９ｍｍｏｌ、１ｍＬの酢酸溶液)を滴下添加する。０.５時間後、追加量の酢酸(８ｍＬ)を添加し、反応混合物を室温まで昇温する。１時間後、混合物を濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより所望の生成物に精製する。
収量：２５５ｍｇ(３１％) ｍ／ｚ＝３３１(Ｍ＋Ｈ)＋。
ｔｅｒｔ−ブチル ６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−プロポキシ−１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−[３,４’−ビピリジン]−１’−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(５−ブロモ−４−プロポキシピリジン−２−イル)カルバメート(２５４ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５９６ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム(２Ｍ 水溶液、０.７７ｍＬ)および[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(ＩＩ)(５６ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で抽出し、スーパーセルろ過剤のパッドでろ過する。ろ液を濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：３３３ｍｇ(定量的) ｍ／ｚ＝４３４(Ｍ＋Ｈ)＋。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−プロポキシピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−プロポキシ−１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−[３,４’−ビピリジン]−１’−カルボキシレート(３３３ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１８ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(３ｍＬ)溶液に水酸化パラジウム炭素(２０％ 湿潤、２７ｍｇ)。水素雰囲気下(４３ｐｓｉ)、反応混合物を３日間撹拌し、スーパーセルろ過剤でろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
収量：３３０ｍｇ(９８％) ｍ／ｚ＝４３６(Ｍ＋Ｈ)＋。
５−(ピペリジン−４−イル)−４−プロポキシピリジン−２−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−プロポキシピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(３３０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(２ｍＬ)溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液(２.００ｍＬ、４Ｍ、８.０ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を１６時間撹拌し、濃縮する。残渣をＤＣＭで磨砕し、真空下で乾燥させて所望の生成物を得る。
収量：２３３ｍｇ 定量的。
４−エトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩
５−(ピペリジン−４−イル)−４−プロポキシピリジン−２−アミン二塩酸塩の合成についての手順と同様にして、４−エトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩を合成できる。臭化エチルを用いた２−アミノピリジン−４−オールのアルキル化およびその後のＢｏｃ保護により、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(４−エトキシピリジン−２−イル)カルバメートを形成する。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(４−エトキシピリジン−２−イル)カルバメートの臭素化により、ｔｅｒｔ−ブチル(５−ブロモ−４−エトキシピリジン−２−イル)カルバメートを合成する。その後、４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチル ６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−エトキシ−１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−[３,４’−ビピリジン]−１’−カルボキシレートを形成する。次の工程で、水素化によりｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−エトキシピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得る。Ｂｏｃ保護基の開裂により、４−エトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩を合成する。
ｔｅｒｔ−ブチル ３−(６−アミノピリダジン−３−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−２−エン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]−オクト−２−エン−８−カルボキシレート(１.９３ｇ、５.７５ｍｍｏｌ)および６−ブロモピリダジン−３−アミン(１.００ｇ、５.７５ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(２５ｍＬ)溶液に２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１１.５ｍＬ、２３.０ｍｍｏｌ)およびＸｐｈｏｓ第二世代触媒(１３６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)を添加する。アルゴンを用いて反応混合物を脱気し、１００℃で２時間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させる。粗製物を順相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：０.８０ｇ(４６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３(Ｍ＋Ｈ)＋
ｔｅｒｔ−ブチル−３−(６−アミノピリダジン−３−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−(６−アミノピリダジン−３−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−２−エン−８−カルボキシレート(０.８０ｇ、２.６５ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(３０ｍＬ)溶液にＰｄ／Ｃ(２５０ｍｇ)を添加する。反応混合物を脱気し、３バールの水素雰囲気で、ＲＴで一晩水素化する。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。
収量：８００ｍｇ(定量的)ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５(Ｍ＋Ｈ)＋
６−{８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル}ピリダジン−３−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ３−(６−アミノピリダジン−３−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(８００ｍｇ、２.６３ｍｍｏｌ)の適切な体積のＤＣＭ溶液に、４Ｍ ＨＣｌ １,４−ジオキサンを添加し、反応が完了するまでＲＴで撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させる。
収量：７００ｍｇ(９６％)ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５(Ｍ＋Ｈ)＋
２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリジン
室温で、２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−オール(１ｇ、７.０５ｍｍｏｌ)とＫ２ＣＯ３(１.２７ｇ、９.１６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にヨードメタン(１.１５ｇ、８.１３ｍｍｏｌ)を添加する。得られた反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×２)で抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：１ｇ(９１％) ｍ／ｚ＝１６２(Ｍ＋Ｈ)＋
５−フルオロ−４−メトキシピコリノニトリル
窒素雰囲気下、ＲＴで撹拌している２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリジン(１.０ｇ、６.２ｍｍｏｌ)、シアン化亜鉛(８００ｍｇ、６.８ｍｍｏｌ)およびｄｐｐｆ(３４ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５６ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)を添加する。窒素雰囲気下、反応混合物を１５０℃で３時間撹拌する。反応混合物をその後水(３０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×２)で抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：７００ｍｇ(７４％) ｍ／ｚ＝１５３(Ｍ＋Ｈ)＋。
４−メトキシ−５−(４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピコリノニトリル
５−フルオロ−４−メトキシピコリノニトリル(７００ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に４−(トリフルオロメチル)フェノール(７４６ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(６３６ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ)。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ×２)で抽出する。合わせた有機相を合わせ、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：１ｇ(８０％) ｍ／ｚ＝２９５(Ｍ＋Ｈ)＋。
４−メトキシ−５−(４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピコリン酸
ＮａＯＨ(１.６ｇ、４０ｍｍｏｌ)の水(２０ｍＬ)溶液に４−メトキシ−５−(４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピコリノニトリル(７００ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を１００で一晩撹拌する。反応混合物を６Ｍ ＨＣｌにより酸性化してｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×２)で抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これはさらに精製することなく直接使用し得る。
収量：７００ｍｇ(９４％) ｍ／ｚ＝３１４(Ｍ＋Ｈ)＋。
２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−オール
窒素雰囲気下、−７８℃で、撹拌している２−クロロ−５−フルオロピリジン(５.０ｇ、３８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(５０ｍＬ)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(２４.７ｍＬ、４９.４ｍｍｏｌ、２Ｍ テトラヒドロフラン溶液)を３０分間かけて滴下添加する。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌する。その後、ホウ酸トリメチル(７.９ｇ、７６.０３ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)溶液を２０分間かけて滴下添加する。添加後、反応混合物をＲＴでさらに２時間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸(６.５ｍＬ)を添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。０℃で、過酸化水素オキシド(１１.５ｍＬ、３０％ 溶液)を滴下添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＳ２Ｏ４水溶液でクエンチする。反応混合物に５Ｎ ＨＣｌを添加する。ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３)で抽出後、合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：３.８ｇ(６８％)。ｍ／ｚ＝１４９(Ｍ＋Ｈ)＋。
２−クロロ−４−エトキシ−５−フルオロピリジン
窒素雰囲気下、０℃で、２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−オール(２、３.０ｇ、２０.３３ｍｍｏｌ)と炭酸銀(８.４ｇ、３０.５０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５０ｍＬ)溶液にヨードエタン(９.５１ｇ、６１.００ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。その後、反応混合物を酢酸エチル(１００ｍＬ)で抽出し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：３.０ｇ(８４％) ｍ／ｚ＝１７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
４−エトキシ−５−フルオロピコリノニトリル
窒素雰囲気下、２−クロロ−４−エトキシ−５−フルオロピリジン(３００ｍｇ、１.７１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にジシアノ亜鉛(１４１ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)、亜鉛(２２.３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(５０ｍｇ)を添加する。反応混合物を１５０℃で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：２２０ｍｇ(７８％) ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ １６７[Ｍ＋Ｈ]＋。
４−エトキシ−５−(４−フルオロフェノキシ)ピコリノニトリル
４−フルオロフェノール(２０２ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(２４９ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に４−エトキシ−５−フルオロピコリノニトリル(２００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を一度で添加する。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(２０ｍＬ)、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
収量：２２０ｍｇ(７１％) ｍ／ｚ＝２５９(Ｍ＋Ｈ)＋。
４−エトキシ−５−(４−フルオロフェノキシ)ピコリン酸
４−エトキシ−５−(４−フルオロフェノキシ)ピコリノニトリル(５００ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ)と２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液(１０ｍＬ)の混合物を１００℃で一晩撹拌する。冷却後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液により酸性化し、ｐＨ＝４に調整し、ＤＣＭ(２０ｍＬ×２)で抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の所望の生成物を得る。
収量：４９０ｍｇ(９１％) ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ＋Ｈ)＋。
一般的方法：
本発明の化合物９０および９１の製造方法を表６Ａに要約する。本発明の化合物９０および９１の分析を表６Ｂに要約する。
Ｖ：カルボン酸(１.０当量)(次の表６Ａの中間体２)のＤＭＦ溶液にＤＩＰＥＡ(３.０当量)およびＨＡＴＵ(１.０当量)を添加し、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌する。アミン(１.０当量)(次の表６Ａの中間体１)を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。ろ過した反応混合物をＲＰカラムクロマトグラフィー(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡまたは塩基性条件)により精製する。
化合物９２および９３：
４−メトキシ−５−[１−(４−メトキシ−５−{[３−(トリフルオロメチル)−シクロブチル]メトキシ}−ピリジン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリジン−２−アミンのＴＦＡ塩
４−メトキシ−５−(３−トリフルオロメチル−シクロブチルメトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸(４０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(１１３μＬ、０.６６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(５４ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ)および４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩(３７ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液をｒｔで一晩撹拌する。反応混合物をＲＰカラムクロマトグラフィー(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製して、両立体異性体を得る。
収量：化合物９２(ｔｒａｎｓ異性体)：５ｍｇ(６％) ＨＰＬＣ Ｒｔ：０.５０分(方法１２)および化合物９３(ｃｉｓ異性体)：８ｍｇ(１０％) ＨＰＬＣ Ｒｔ：０.４８分(方法１２)、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５(Ｍ＋Ｈ)＋
化合物９４：
４−メトキシ−５−{１−[４−メトキシ−５−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}ピリジン−２−アミン
４−メトキシ−５−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボン酸(１１０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２７１μＬ、１.５８ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１５０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)および４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩(１２１ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍＬ)をｒｔで２時間撹拌する。反応混合物をＲＰカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量：１１０ｍｇ(６０％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９(Ｍ＋Ｈ)＋ ＨＰＬＣ Ｒｔ：０.７１分(方法１３)
４−メトキシ−５−(１−{４−メトキシ−５−[３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)−ピリジン−２−アミンのエナンチオマー(９４)のエナンチオマー：
４−メトキシ−５−(１−{４−メトキシ−５−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)−ピリジン−２−アミンおよび４−メトキシ−５−(１−{４−メトキシ−５−[(２Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン
４−メトキシ−５−{１−[４−メトキシ−５−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}ピリジン−２−アミン(２９２ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)をキラル超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ、超臨界二酸化炭素／２０ｍＭ ＮＨ３ ＥｔＯＨ溶液、キラルＡＲＴ(登録商標)Ａｍｙｌｏｓｅ−ＳＣ ２０×２５０ｍｍ、５μｍ)によりさらに分離してエナンチオマー９４ａ(最初に溶出するフラクション)および９４ｂ(次に溶出するフラクション)の両方を得る。立体化学は無作為に与えられる。
収量：７０ｍｇ(４８％、化合物９４ａ；Ｒｔ：５.６９分)および７４ｍｇ(５０％、化合物９４ｂ；Ｒｔ：６.２３分)
５−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸
メチル ５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート(５.００ｇ、２０.３２ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(５０ｍｌ)溶液に水酸化カリウム(６.２８ｇ、１１１.９８ｍｍｏｌ)の５０ｍＬ水溶液を添加する。アルゴン下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−(２’,４’,６’−トリイソプロピル−３,４,５,６−テトラメチル−ビフェニル−２−イル)−ホスファン(１.５７ｇ、３.２７ｍｍｏｌ)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９４９ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を４Ｍ ＨＣｌで酸性化し、固体をろ過する。液相を濃縮し、沈殿を回収し、乾燥させる。
収量：２.６１ｇ(７６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０(Ｍ＋Ｈ)＋
６−[４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボニル]−４−メトキシピリジン−３−オール
５−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸(１００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に、ＤＩＰＥＡ(４０７μＬ、２.３６ｍｍｏｌ)および４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩(３３１ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ)を添加する。その後、ＨＡＴＵ(２２５ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
収量：１４０ｍｇ(６６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９(Ｍ＋Ｈ)＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６１分(方法１０)
一般的方法：
本発明の化合物９５の製造方法を表７Ａに要約する。本発明の化合物９５の分析を表７Ｂに要約する。
ＶＩ：６−[４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボニル]−４−メトキシピリジン−３−オール(１.０当量)(次の表７Ａの中間体２)のジオキサン溶液に、アルコール(２.４当量)( 次の表７Ａの中間体１)、ＴＰＰ(２.７当量)およびＤＴＡＤ(２.５当量)を添加する。反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。反応が完全な変換を示すならば、反応混合物をＲＰカラムクロマトグラフィー(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
反応が完了を示さなければ、変換が起こるまで追加のＴＰＰ(２.７当量)およびＤＴＡＤ(２.５当量)を添加する。各々の追加後、反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＲＰカラムクロマトグラフィー(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
化合物１の別の製造法
５−{４−[５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペラジン−１−イル}−４−メトキシピリジン−２−アミン
５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ器具を用いて、５−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン(９.５０ｇ、４６.７９ｍｍｏｌ)、ヘキサン−２,５−ジオン(７.０８ｍＬ、６０.８３ｍｍｏｌ)とｐ−トルエンスルホン酸(０.８１ｇ、４.６８ｍｍｏｌ)のトルエン(８０ｍＬ)溶液を１２０℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ)により精製する。
収量：７.６０ｇ(５８％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１ [Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.１３分(方法７)
１−[６−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジンビス(トリフルオロ酢酸)
アルゴン雰囲気下で反応を実施する。５−ブロモ−２−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン(１.００ｇ、３.５６ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート(０.７３ｇ、３.９２ｍｍｏｌ)、ＣＰｈｏｓ−３Ｇ−メタンスルホネート(０.３０ｇ、０.３６ｍｍｏｌ)と炭酸セシウム(３.４８ｇ、１０.６７ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１５ｍＬ)溶液を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ(２０ｍＬ)に溶解し、ＴＦＡ(１.３７ｍＬ；１７.７６ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物をＲＴで３日間撹拌し、同量のＴＦＡを添加した後、反応混合物を４０℃で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、さらに精製することなく使用する。
収量：１.８０ｇ(９８％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６７分(方法７)
４−メトキシ−５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−アミン
１−[６−(２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル)−４−メトキシピリジン−３−イル]ピペラジンビス(トリフルオロ酢酸)(１.２０ｇ、２.３３ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.７０ｇ、１０.０３ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(１.００ｍＬ、７.１１ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ／水(１／１；１６ｍＬ)溶液を８０℃で一晩撹拌する。有機溶媒を減圧下で除去する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＮＨ３)により精製する。
収量：２９０ｍｇ(６０％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９ [Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３５分(方法１１)
５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボニトリル
５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(１.００ｇ；６.５７ｍｍｏｌ)、４−フルオロフェノール(０.８８ｇ；７.８９ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(２.００ｇ；１４.４６ｍｍｏｌ)をＮＭＰ中、１０５℃で１.５時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＰＥで湿式粉砕し、ろ過し、オーブンで６０℃で乾燥させる。
収量：１.５４ｇ(９６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.０３分(方法７)
５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸
５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボニトリル(１.５４ｇ；６.３１ｍｍｏｌ)とＮａＯＨ(２ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；１５.４０ｍＬ、３０.８０ｍｍｏｌ)を１０５℃で１０時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し３日間静置する。得られた沈殿をろ過し、水中で湿式粉砕する。反応混合物を５０℃まで昇温させ、ＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ、水溶液)を用いてｐＨをｐＨ７に調整する。得られた沈殿をろ過し、ＥＥで洗浄し、オーブンで６０℃で乾燥させる。
収量：０.８４ｇ(５１％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７７分(方法７)
５−{４−[５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペラジン−１−イル}−４−メトキシピリジン−２−アミン
５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸(０.４０ｇ；１.９２ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０.７５ｇ；１.９７ｍｍｏｌ)とＤＩＰＥＡ(１.１６ｍＬ；６.７２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液をＲＴで３０分間撹拌する。４−メトキシ−５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−アミン(０.５２ｇ；１.９８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＮＨ３)により精製する。
収量：０.３１ｇ(３６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８８分(方法１１)
化合物３９の別の製造法
４−メトキシ−５−{１−[４−メトキシ−５−(２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}−ピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
メチル−４−メトキシ−５−(２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボキシレート
メチル−５−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート(０.４０ｇ、２.１８ｍｍｏｌ)、２−メチルプロパン−１−オール(０.４０ｍＬ、４.３７ｍｍｏｌ)とＴＰＰ(１.７２ｇ、６.５５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液をＲＴで１０分間撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、ＤＴＡＤ(１.５１ｇ；６.５５ｍｍｏｌ)を添加する。３０分後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
収量：０.３０ｇ(５７％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８５分(方法７)
４−メトキシ−５−(２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボン酸
メチル−４−メトキシ−５−(２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボキシレート(０.３０ｇ；１.２５ｍｍｏｌ)とＮａＯＨ(４ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；０.４７ｍＬ；１.８８ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(８ｍＬ)溶液をＲＴで３日間撹拌する。ＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ；水溶液)を用いて反応混合物のｐＨを中和し、溶媒を減圧下で除去する。残渣にＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨを添加する。不溶性物質をろ過し、母液を減圧下で濃縮する。さらに精製することなく残渣を使用する。
収量：０.２０ｇ(７１％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７６分(方法７)
ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−４−メトキシ−１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−[３,４’−ビピリジン]−１’−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で反応物を実施する。５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−アミン(７.４０ｇ；３２.８０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート(１１.１６ｇ；３６.０８ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(２ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；６５.６０ｍＬ；１３１.２１ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(３００ｍＬ)溶液をアルゴンでパージする。５分後、Ｘｐｈｏｓ ２ｎｄ Ｇｅｎ．(０.７７ｇ；０.９８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を密封したバイアル中で、１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製する。
収量：９.６９ｇ(９７％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８３分(方法１０)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボキシレート
水素雰囲気下(Ｐａｒｒ器具；５０ｐｓｉ)、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−４−メトキシ−１’,２’,３’,６’−テトラヒドロ−[３,４’−ビピリジン]−１’−カルボキシレート(５.１１ｇ；１６.７３ｍｍｏｌ)とＰｄ／Ｃ(１０％；０.６０ｇ)のＭｅＯＨ(１００ｍＬ)溶液をＲＴで４１.５時間撹拌する。追加の触媒を２回添加し、反応混合物をさらに水素化する。ろ過により触媒を除去した後、母液を減圧下で濃縮する。生成物をさらに精製することなく使用する。
収量：４.７１ｇ(９２％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８２分(方法１０)
４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノ−４−メトキシピリジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボキシレート(６.９０ｇ；２２.４５ｍｍｏｌ)とＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ；１,４−ジオキサン溶液；６９.００ｍＬ；２２４.４７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(８９.７０ｍＬ)溶液をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＥＥ中で湿式粉砕し、ろ過する。生成物をさらに精製することなく使用する。
収量：５.３０ｇ(８４％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６６分(方法１１)
４−メトキシ−５−{１−[４−メトキシ−５−(２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}−ピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸
４−メトキシ−５−(２−メチルプロポキシ)ピリジン−２−カルボン酸(８０ｍｇ；０.３６ｍｍｏｌ)、４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩(９６ｍｇ；０.３６ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.２４ｍＬ；１.４２ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１４９ｍｇ；０.３９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
収量：０.１１ｇ(７２％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８０分(方法７)
化合物１７の別の製造法
６−{１−[５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}ピリダジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノピリダジン−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で反応物を実施する。６−クロロピリダジン−３−アミン(５.２０ｇ；４０.１４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート(１３.６５ｇ；４４.１５ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(２ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；８０.２８ｍＬ；１６０.５６ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(３５０ｍＬ)溶液をアルゴンでパージする。５分後、Ｘｐｈｏｓ ２ｎｄ Ｇｅｎ．(０.９５ｇ；１.２０ｍｍｏｌ)を添加し、および混合物を密封したバイアル中で、１００℃で一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、水で沈殿させ、ろ過する。得られた沈殿をオーブンで５０℃で乾燥させる。生成物をさらに精製することなく使用する。
収量：定量的 ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７８分(方法１０)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボキシレート
水素雰囲気下(Ｐａｒｒ器具；４バール)、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノピリダジン−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート(４.８５ｇ；１７.５５ｍｍｏｌ)とＰｄ／Ｃ(１０％；０.５０ｇ)のＭｅＯＨ(１００ｍＬ)溶液をＲＴで３時間撹拌する。ろ過により触媒を除去した後、母液を減圧下で濃縮する。生成物をさらに精製することなく使用する。
収量：定量的 ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８６(方法１１)
６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボキシレート(４.８９ｇ；１７.５５ｍｍｏｌ)をＴＦＡ(２０ｍＬ；２５９.２５ｍｍｏｌ)中で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋ＮＨ３)により精製する。
収量：定量的 ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：注入ピーク(方法１１)
代わりに使用されるアミン：
６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩
窒素雰囲気下で反応を実施する。ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノピリダジン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボキシレート(１.００ｇ；３.５９ｍｍｏｌ)とＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ、１,４−ジオキサン溶液；２.９６ｍＬ；１１.８４ｍｍｏｌ)のＡＣＮ(６ｍＬ)溶液を３５〜４０℃で２時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸イソプロピルで希釈する。撹拌の１０分後、得られた沈殿をろ過し、オーブンで４５℃で乾燥させる。
収量：定量的 ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.９４分(方法１４)
６−{１−[５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}ピリダジン−３−アミン
５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸(０.７０ｇ；２.６６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１.５２ｇ；３.９９ｍｍｏｌ)とＤＩＰＥＡ(１.８３ｍＬ；１０.６４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液を３０分間撹拌する。６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン(０.７１ｇ；３.９８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。トリフルオロ酢酸塩を除去するために、生成物を水／ＥｔＯＨ(１.５／１)に溶解し、ポリマー結合ビカーボネートで湿式粉砕する。３０分撹拌の後、混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。
収量：１８０ｍｇ(１６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７７分(方法７)
あるいは、表題化合物は次のとおりに合成され得る：
６−{１−[５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}ピリダジン−３−アミン
５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸(０.５０ｇ；１.９０ｍｍｏｌ)とＣＤＩ(０.４６ｇ；２.８５ｍｍｏｌ)のＮＭＰ(１ｍＬ)溶液をＲＴで１時間撹拌する。６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩(０.５２ｇ；２.０９ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.９９ｍＬ；５.７０ｍｍｏｌ)を添加する。３時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。母液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製する。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、ＡＣＮ／エチルエーテルで処理し、表題生成物を固体形態で得る。
収量：０.２７ｇ(３４％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４ [Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４９分(方法１)
化合物３７の別の製造法
５−{１−[５−(シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−メトキシピリジン−２−アミン
メチル ５−(シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート
メチル ５−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート(０.２０ｇ；１.０９ｍｍｏｌ)とシクロプロピルメタノール(８８μＬ；１.０９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍＬ)溶液を氷浴で冷却する。ＴＰＰ(０.３２ｇ；１.２０ｍｍｏｌ)およびＤＴＡＤ(０.２８ｇ；１.２０ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を一晩、室温まで昇温させる。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
収量：０.１８ｇ(７０％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.４１分(方法１２)
５−(シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸
メチル ５−(シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボキシレート(０.１８ｇ；０.７６ｍｍｏｌ)およびＮａＯＨ(４ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；０.５０ｍＬ；２.００ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(３ｍＬ)溶液をＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。水層にＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；０.５ｍＬ)を添加し、減圧下で濃縮する。生成物をさらに精製することなく使用する。
収量：０.１３ｇ(７４％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４ [Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.３０分(方法１２)
５−{１−[５−(シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−メトキシピリジン−２−アミン
５−(シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸(５０ｍｇ；０.２２ｍｍｏｌ)、４−メトキシ−５−(ピペリジン−４−イル)ピリジン−２−アミン二塩酸塩(６３ｍｇ；０.２２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(１９３μＬ；１.１２ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(９４ｍｇ；０.２５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液をＲＴで一晩撹拌する。得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＮＨ３)により精製する。
収量：４５ｍｇ(４９％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８７分(方法１１)
化合物９０の別の製造法
６−(１−{４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)−５−メチルピリダジン−３−アミントリフルオロ酢酸
４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボニトリル
５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(４.６９ｇ；３０.８４ｍｍｏｌ)、４−トリフルオロメチルフェノール(５.００ｇ；３０.８４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(６.３９ｇ；４６.２７ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ中、１１０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈する。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、オーブンで５０℃で乾燥させる。
収量：７.４０ｇ(８２％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.０８分(方法１０)
４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボン酸
４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボニトリル(７.４０ｇ；２５.５１ｍｍｏｌ)とＮａＯＨ(４ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；３１.４４ｍＬ、１２５.７５ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１００ｍＬ)溶液を７０℃で一晩撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し、有機溶媒を蒸発させる。残った溶媒を水で希釈し、ＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ、水溶液)を用いてｐＨ３に調整する。得られた沈殿をろ過し、オーブンで５０℃で乾燥させる。
収量：６.８０ｇ(５１％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８７分(方法１０)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノ−４−メチルピリダジン−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で反応を実施する。６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン(３.００ｇ；２０.９０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート(７.１１ｇ；２２.９８ｍｍｏｌ)と炭酸ナトリウム(２ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；４１.７９ｍＬ；８３.５８ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(１５０ｍＬ)溶液をアルゴンでパージする。５分後、Ｘｐｈｏｓ ２ｎｄ Ｇｅｎ．(０.４９ｇ；０.６３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を密封したバイアル中で、１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製する。
収量：５.２０ｇ(８６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７９分(方法１０)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノ−４−メチルピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
水素雰囲気下(Ｐａｒｒ器具；５０ｐｓｉ)、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノ−４−メチルピリダジン−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート(５.２０ｇ；１７.９１ｍｍｏｌ)とＰｄ／Ｃ(１０％；０.７５ｇ)のＭｅＯＨ(１００ｍＬ)をＲＴで１７時間撹拌する。ろ過により触媒を除去した後、母液を減圧下で濃縮する。
収量：５.００ｇ(９６％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７９分(方法１０)
５−メチル−６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−アミノ−４−メチルピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(４.９１ｇ；１６.７９ｍｍｏｌ)とＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ；１,４−ジオキサン溶液；７３.６５ｍＬ；２５１.９０ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(３４.３７ｍＬ)溶液をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中で湿式粉砕し、ろ過する。生成物をさらに精製することなく使用する。
収量：定量的 ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.５９分(方法１１)
６−(１−{４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)−５−メチルピリダジン−３−アミントリフルオロ酢酸
４−メトキシ−５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボン酸(０.１２ｇ；０.３７ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０.１５ｇ；０.３９ｍｍｏｌ)とＤＩＰＥＡ(０.１９ｍＬ；１.１１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液を３０分間撹拌する。５−メチル−６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩(０.１０ｇ；０.３８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
収量：０.１２ｇ(５５％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８６分(方法７)
化合物４７の別の製造法
５−メトキシ−６−[１−(４−メトキシ−５−フェノキシピリジン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリダジン−３−アミン
４−メトキシ−５−フェノキシピリジン−２−カルボニトリル
５−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(０.４０ｇ；２.６３ｍｍｏｌ)、フェノール(０.２５ｇ；２.６６ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(０.５４ｇ；３.９１ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ(１０ｍＬ)中、１１０℃で２時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈する。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。
収量：０.５５ｇ(９２％)) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.０１分(方法７)
４−メトキシ−５−フェノキシピリジン−２−カルボン酸
４−メトキシ−５−フェノキシピリジン−２−カルボニトリル(０.５４ｇ；２.３９ｍｍｏｌ)とＮａＯＨ(４ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；３.００ｍＬ、１２.００ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１０ｍＬ)溶液を７０℃で一晩撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し、有機溶媒を蒸発させる。残りの溶媒を水で希釈し、ＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ、水溶液)を用いてｐＨ３に酸性化する。得られた沈殿をろ過し、デシケーター内で乾燥させる。
収量：０.３０ｇ(５１％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.７２分(方法１０)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピリダジン−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で反応物を実施する。(６−クロロ−５−メトキシ−ピリダジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.００ｇ；１５.４０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート(４.７６ｇ；１５.４０ｍｍｏｌ)および炭酸ナトリウム(２ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；１５.４０ｍＬ；３０.８１ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(８０ｍＬ)溶液をアルゴンでパージする。５分後、Ｘｐｈｏｓ ２ｎｄ Ｇｅｎ．(１.２６ｇ；１.５４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を密封したバイアル中、９０℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄する。有機層を分離し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)により精製する。
収量：４.５６ｇ(５９％)
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
水素雰囲気下(Ｐａｒｒ器具；５０ｐｓｉ)、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピリダジン−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート(４.５５ｇ；１１.１９ｍｍｏｌ)とＰｄ／Ｃ(１０％；３.５７ｇ)のＭｅＯＨ(４５.５ｍＬ)溶液を３０℃で一晩撹拌する。ろ過により触媒を除去した後、母液を減圧下で濃縮する。
収量：３.６７ｇ(８０％)
５−メトキシ−６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピリダジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(３.６７ｇ；８.９８ｍｍｏｌ)とＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ；１,４−ジオキサン溶液；５５.０５ｍＬ；１３４.７６ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン(２６.６９ｍＬ)溶液をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中で湿式粉砕し、ろ過する。生成物をさらに精製することなく使用する。
収量：２.０７ｇ(８２％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６０分(方法１１)
５−メトキシ−６−[１−(４−メトキシ−５−フェノキシピリジン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル]ピリダジン−３−アミン
４−メトキシ−５−フェノキシピリジン−２−カルボン酸(０.１０ｇ；０.４１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０.１６ｇ；０.４１９ｍｍｏｌ)とＤＩＰＥＡ(０.１８ｍＬ；１.０５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液を３０分間撹拌する。５−メトキシ−６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩(０.１２ｇ；０.４１ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＮＨ３)により精製する。
収量：０.０９ｇ(５３％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６３分(方法１３)
化合物２９の別の製造法
６−{１−[５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボニル]ピペリジン−４−イル}−５−メチルピリダジン−３−アミントリフルオロ酢酸
５−(４−フルオロフェノキシ)−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸(６０ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)、５−メチル−６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩(６０ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(９５ｍｇ；０.２５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.１２ｍＬ；０.６８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液をＲＴで１時間撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
収量：７３ｍｇ(５９％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８２分(方法７)
化合物９１の別の製造法
５−メトキシ−６−(１−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミントリフルオロ酢酸
５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボニトリル
２−シアノ−５−フルオロピリジン(３.５４ｇ；２８.９９ｍｍｏｌ)、４−トリフルオロメチル−フェノール(４.７０ｇ；２８.９９ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(６.０１ｇ；４３.４９ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ(１５０ｍＬ)中、１１０℃で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で希釈し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。
収量：定量的 ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：１.０３分(方法１０)
５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボン酸
５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボニトリル(３.８７ｇ；１４.６５ｍｍｏｌ)とＮａＯＨ(４ｍｏｌ／Ｌ、水溶液；１８.３１ｍＬ、７３.２４ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(５０ｍＬ)を７０℃で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解し、ＨＣｌ(４ｍｏｌ／Ｌ、水溶液)を用いてｐＨ３に酸性化する。有機溶媒を完全に蒸発させ、得られた沈殿をろ過する。残渣をＤＣＭに溶解し、ろ過し、オーブンで５０℃で乾燥させる。
収量：定量的 ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.６８分(方法１１)
５−メトキシ−６−(１−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボニル}ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミントリフルオロ酢酸
５−[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン−２−カルボン酸(０.１０ｇ；０.３５ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０.１５ｇ；０.３９ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.１９ｍＬ；１.１１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液を室温で３０分間撹拌する。５−メトキシ−６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩(０.１１ｇ；０.３７ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
収量：０.０６ｇ(３１％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８７分(方法７)
化合物３１の別の製造法
６−[１−(４−メトキシ−５−フェノキシピリジン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル]−５−メチルピリダジン−３−アミントリフルオロ酢酸
４−メトキシ−５−フェノキシピリジン−２−カルボン酸(６０ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)、５−メチル−６−(ピペリジン−４−イル)ピリダジン−３−アミン二塩酸塩(５５ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(９５ｍｇ；０.２５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.１２ｍＬ；０.６８ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液をＲＴで１時間撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ(ＡＣＮ／水＋ＴＦＡ)により精製する。
収量：６９ｍｇ(５７％) ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０[Ｍ＋Ｈ]＋ Ｒｔ(ＨＰＬＣ)：０.８１分(方法７)
生物活性の評価
ハイスループットスクリーニングアッセイ
本スクリーニングアッセイは、商業的に入手可能なＤＡＧリガンドアナログであるＯＡＧ(１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール)またはＴＲＰＣ６アゴニストである１−[１−(４,５,６,７,８−ペンタヒドロシクロヘプタ[２,１−ｄ]チオフェン−２−イルカルボニル)−４−ピペリジル]−３−ヒドロベンズイミダゾール−２−オン(ＧＳＫ１７０２９３４Ａ)の付加によるＴＲＰＣ６(一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＣ、メンバー６)イオンチャネル活性化を測定する。当該アッセイは、消光剤と共に電圧感受性指示薬である、Molecular Devices社のＦＬＩＰＲ蛍光カルシウムセンサー、４−(６−アセトキシメトキシ−２,７−ジフルオロ−３−オキソ−９−キサンテニル)−４’−メチル−２,２’−(エチレンジオキシ)ジアニリン−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラ酢酸 テトラキス(アセトキシメチル)エステル(Ｆｌｕｏ４／ＡＭ)膜電位(ＦＭＰ)色素を使用する。膜脱分極中の蛍光シグナル増加により測定される細胞内膜カルシウム濃度電位の変化(増加)は、チャネル活性の尺度を提供する。
商業的に入手可能なＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ株(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)をＴＲＰＣ６コンストラクトで安定的にトランスフェクトし、従来のカルシウムイメージングでスクリーニングして、１μｇ／ｍｌテトラサイクリンで刺激した後、ＴＲＰＣ６発現を有するクローンを発見した。ＴＲＰＣ６コンストラクトの保持を促進するために、これらの細胞を１００μｇ／ｍｌハイグロマイシンを補充した製造者が推奨する増殖培地で維持した。コンフルエンシー付近まで増殖させた後、１μｇ／ｍｌ テトラサイクリンの存在下、細胞を３８４ウェルＣｅｌｌＢｉｎｄプレート(Ｃｏｒｎｉｎｇ)に約３５,０００細胞／ウェルの密度で播種し、２０〜３０時間増殖させた。ほぼコンフルエントな単層を得た。増殖培地をウェルから除去し、その後、１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７を補充した、リンガー溶液(６.５ｇ ＮａＣｌ、０.４２ｇ ＫＣｌ、０.２５ｇ ＣａＣｌ２および０.２ｇの重炭酸ナトリウム；ｐＨ７.４)で最終濃度０.５μＭに希釈した２５ｍＬのＦｌｕｏ４／ＡＭとともに細胞を充填し、室温で６０分間インキュベートした。その後、プレートを反転させて、鋭く軽打することにより、細胞から染色溶液を除去し、２５μｌのリンガー溶液で置き換えた。充填からの回復のための約０.５時間後、４８５ｎｍの照明を可能にするＨａｍａｍａｔｓｕ ＦＤＳＳ ６０００系を用いて細胞をアッセイした。０.２Ｈｚの割合でフレームを捕捉した。アッセイ中、各試薬の添加後にウェルをピペットで混合しながら、プレートを継続的にボルテックスした。スクリーニングアッセイのために、短い(４フレーム)ベースラインの収集後、２６μｌの希釈した化合物ストック(５０μＭ)を２分間各ウェルに添加した。その後、高Ｃａ２＋リンガー溶液(９０ｍｍ Ｃａ２＋を含む)に希釈した１２５ｎＭ ＧＳＫ１７０２９３４Ａから成る１３μｌのアゴニスト溶液を各ウェルに添加し、２０ｍｍのＣａ２＋および１０μＭの試験化合物に達した。高Ｃａ２＋リンガー溶液の添加後、データを約３分間収集した。各ウェルについての蛍光割合をそのウェルについての最初の蛍光強度で除し、最終フレームを除いて、試験中に得られた最後の４フレームの蛍光割合を平均化することにより、全体的な応答を決定した。各プレートには陰性および陽性対照が含まれた。陰性対照ウェルは、アッセイ緩衝液およびアゴニスト溶液に曝露されたが、試験化合物に曝露されていないＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ ＴＲＰＣ６細胞から成った。陽性対照は、リンガー溶液およびアゴニスト溶液に希釈された２５μＭ ３−[(２−クロロフェノキシ)メチル]フェニルピペリジルケトン(Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ)に暴露されたＨＥＫ２９３／ＴＲＥｘ ＴＲＰＣ６細胞から成った。これらの対照はそれぞれ、０パーセントおよび１００パーセントのブロックをそれぞれ定義し、各ウェルの強度をこれらに対して標準化した。
１０μＭで化合物を試験する代わりに２０μＭ、６.６６７μＭ、２.２２２μＭ、０.７４１μＭ、０.２４７μＭ、０.０８２μＭおよび０.０２７μＭの最終濃度で化合物を試験することを除いて、上記蛍光法を用いてＩＣ５０を決定した。化合物を全ての濃度で、トリプリケートで試験した。ＩＣ５０曲線を適合させるために、標準ソフトウェアを使用した。
本願発明の化合物の生物活性はまた、ＴＲＰＣ６パッチクランプアッセイを用いて示され得る。
治療的使用方法
ＴＲＰＣ６の阻害は、ＴＲＰＣ６活性により悪化する多様な疾患または状態を予防および処置するための魅力的な手段である。本明細書に開示される化合物は、ＴＲＰＣ６活性を効率的に阻害する。特に、本発明の化合物は選択的イオンチャネル阻害剤であり、ヒトミクロソームにおける良好な代謝安定性を有する。より具体的には、本発明の化合物はＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ５およびＴＲＰＣ７を含む他のＴＲＰチャネルと比較して、ＴＲＰＣ６チャネルに対する極めて良好な効能および選択性を有する。このように、本発明の化合物は、次の疾患および状態：心臓状態(例えば、心肥大)、高血圧(例えば、本態性または二次性)、肺動脈性高血圧(例えば、ＩＰＡＨ)、神経変性疾患または障害(例えば、アルツハイマー病(ＡＤ)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、および外傷または加齢を含む他の損傷により引き起こされる他の脳障害)、炎症性疾患(例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、多発性硬化症および免疫系の障害)、子癇前症および妊娠誘発性高血圧、腎疾患(巣状分節性糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、腎不全、末期腎不全、微小変化群)、虚血または虚血性再灌流傷害、癌、ＩＰＦ(特発性肺線維症)、ＡＲＤＳ(急性呼吸器疾患症候群)ならびに糖尿病のような糖尿病代謝障害を含む、背景技術および詳細な説明の項に記載の疾患および状態の処置に有用である。前記または次の疾患および状態のいずれかを予防または処置する方法は、これらの疾患または状態に関連する症状のいずれかを処置することを含む。例えば、腎疾患を処置する方法は、限定されないが、二次性高血圧、タンパク質尿症、脂肪尿、高コレステロール血症、高脂血症および凝固異常を含む症状を処置することを企図する。
細胞活性化、細胞骨格再構成、遺伝子発現、細胞輸送およびアポトーシス細胞死を含む多くの細胞プロセスにおいてカルシウム調節が果たす重要な役割のため、カルシウム異常ホメオスタシスは多くの疾患および障害に関与する。これらの疾患および障害は神経学的および神経変性疾患および障害；炎症性腸疾患およびクローン病のような炎症性疾患および障害；高カルシウム血症、腎結石および多嚢胞性腎疾患のような腎疾患；肥満および糖尿病を含む代謝疾患および障害；肝臓および腎疾患および障害；高血圧を含む慢性腎疾患、心血管疾患および障害；ＣＯＰＤ、ＩＰＡＨ、喘息、および気腫を含む呼吸器疾患；ならびに脳、乳房、腎臓、頸、前立腺、消化管、(例えば、胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer))、皮膚および上皮の癌を含む癌を含む。
これらの障害はヒトにおいて十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物においてもまた類似の病因と共に存在し、本発明の医薬組成物により処置され得る。
従って、本明細書に記載されるように、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、上記または背景技術および詳細な説明の項に記載の疾患または障害を含む、ＴＲＰＣ６介在性疾患または障害を処置するための医薬の製造のために使用され得る。
治療的使用のために、本発明の化合物はいずれかの従来法における任意の従来の医薬剤形で、医薬組成物により投与され得る。従来の剤形は、典型的に、特定の選択された剤形に適切な薬学的に許容される担体を含む。投与経路は、限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢、輸液、舌下、経皮、経口、局所または吸入によるものを含む。好ましい投与の様式は、経口および静脈内を含む。
本発明の化合物は単独で、または他の有効成分も含めて、阻害剤の安定性を向上させ、特定の実施態様における本発明の化合物を含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解性または分散性の増大を提供し、阻害活性を増大させ、補助療法を提供するなどのアジュバントと組み合わせて投与され得る。ある実施態様において、例えば、複数の本発明の化合物が投与され得る。有利に、このような組み合わせ療法は、より低用量の従来の治療剤を使用するため、それらの薬剤が単一の治療剤として使用されたときに生じる可能性のある毒性および有害な副作用を回避する。本発明の化合物は、従来の治療剤または他のアジュバントと、単一の医薬組成物に物理的に組み合わせられる。有利に、化合物は単一の剤形で合わせて投与され得る。いくつかの実施態様において、このような化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約２０％(ｗ／ｗ)の本発明の化合物またはそれらの組合せを含む。本発明の化合物の最適な割合(ｗ／ｗ)は、変化することがあり、それは当業者の権限の範囲内である。あるいは、本発明の化合物および従来の治療剤または他のアジュバントは、逐次的にまたは並行して)投与され得る。別々の投与は、投与レジメンにおいてより高い柔軟性を可能にする。
上記のとおり、本発明の化合物の剤形は、当業者に既知であり、かつその剤形に適切な薬学的に許容される担体およびアジュバントを含み得る。これらの担体およびアジュバントは、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩または電解質およびセルロースに基づく物質を含み得る。好ましい剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な粉末剤、顆粒剤、坐剤および経皮パッチ剤を含む。このような剤形を製造する方法は既知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照)。本発明の化合物についての投与レベルおよび要件は、当業者により特定の患者に対して適切な、使用可能な方法および技術から選択され得る。いくつかの実施態様において、投与レベルは７０ｋｇの患者に対して約１〜１０００ｍｇ／用量の範囲である。１日あたり１用量で十分であり得るが、１日あたり最大５用量が与えられ得る。経口用量について、最大２０００ｍｇ／日が必要であり得る。当業者が理解するように、より低用量またはより高用量は、特定の因子に応じて必要とされ得る。例えば、具体的な投与および処置レジメンは、患者の一般的な健康プロファイル、患者の障害の重篤度および経過またはそれらに対する経口ならびに処置する医師の判断のような因子に依存する。
本発明の化合物は単独で、または１以上のさらなる治療剤と組み合わせて使用され得る。さらなる治療剤の非限定的な例は：
カンデサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタンおよびメドキソミルのようなアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ))
アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびペリンドプリル)；
α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトールおよびアカルボース)、アミリンアナログ(例えば、プラムリンチド)、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤(例えば、アログリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチンおよびリナグリプチン)、インクレチン模倣薬(例えば、リラグルチド、エクセナチド、リラグルチド、エクセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、およびリキシセナチド)、インスリン、メグリチナイド(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン)；ＳＧＬＴ−２阻害剤(例えば、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびダパグリフロジン)、スルホニル尿素(例えば、クロロプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、グリブリド、トラザミドおよびトルブタミド)およびチアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)のような抗糖尿病剤；
短期活性型および長期活性型βアゴニスト(例えば、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、フォルモテロールおよびアルフォルモテロール)ならびに短期および長期活性型抗コリン作用薬(イプラトロピウム、チオトロピウム、ウメクリニジウム、グリコピロレートｉ)およびアクリジニウム)を含む気管支拡張剤
フルチカゾンおよびブデソニドのようなステロイド
を含み得る。
組合せ処置として組合せ製剤が使用されるとき、本発明の化合物および１以上のさらなる薬剤は同一の剤形または異なる剤形で投与され得る。本発明の化合物および１以上のさらなる薬剤は、レジメンの一部として同時にまたは別々に投与され得る。

Claims (20)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    Ｌは存在しないか、メチレンまたはエチレンであり；
    ＹはＣＨまたはＮであり；
    ＡはＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は：
    場合により、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキル；
    ＣＦ３、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキル、場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいフェニル；および
    場合により、ハロおよび場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル
    から成る群から選択され；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；ここでＲ３基のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキルの各々は、場合により、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２から成る群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；そしてここで、Ｒ３基のＣ１−６アルキルの１〜３個の炭素原子は場合により、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)、ＯおよびＳから成る群から選択される１個または２個の部分で置換されていてよく；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、ＨまたはＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
    Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する原子と一体となって、場合により、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員カルボシクリル環を形成し得て；または
    Ｒ３およびＲ５は一体となって、場合によりＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員二環式環を形成し得て；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ７はＨおよびＯＣ１−６アルキルから成る群から選択される〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１は：
    場合により、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキル；
    場合により、ＣＦ３、ハロ、ＯＣ３−６シクロアルキルおよび場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいフェニル；および
    場合により、１〜３個のハロ基で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル
    から成る群から選択され；
    Ｒ２はＯＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３はＨ、場合によりＯＨまたはＯＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
    Ｒ４はＨであり；
    Ｒ５はＨであり；
    Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する原子と一体となって結合し、場合により、ＮおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員カルボシクリル環を形成し得て；または
    Ｒ３およびＲ５は一体となって、場合により、ＮおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員二環式環を形成し得て；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；そして
    Ｒ７はＨおよびＯＣ１−６アルキルから成る群から選択される
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで
    ＡはＣＨであり、ＹはＮである；または
    ＡはＣＨであり、ＹはＣＨである；または
    ＡはＮであり、ＹはＣＨである
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１は、場合により、ＣＦ３、ハロ、ＯＣ３−６シクロアルキルおよび場合により１〜３個のハロで置換されていてよいＯＣ１−６アルキルから成る群から選択される基で置換されていてよいフェニルであり；
    Ｒ２はＯＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３はＨ、場合によりＯＨまたはＯＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキルから成る群から選択され、
    Ｒ４はＨであり；
    Ｒ５はＨであり；
    Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりＮ、Ｏから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員カルボシクリル環を形成し得て；または
    Ｒ３およびＲ５は一体となって、場合によりＮおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてよい３〜９員二環式環を形成し得て；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択され；
    Ｒ７はＨおよびＯＣ１−６アルキルから成る群から選択される
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１は、場合により、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆおよびメトキシから成る群から選択される基で置換されていてよいフェニルであり；
    Ｒ２はメトキシまたはエトキシ；
    Ｒ３はＨ、２−ヒドロキシメチル、メトキシメチル、１−ヒドロキシエチルから成る群から選択され；
    Ｒ４はＨであり；
    Ｒ５はＨであり；
    または
    Ｒ３はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はスピロ環を形成し；
    または
    Ｒ３はエチルまたはメトキシメチルであり、Ｒ３およびＲ５は二環式環を形成し；
    Ｒ６はＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびシクロプロピルオキシから成る群から選択され；そして
    Ｒ７はＨおよびメトキシから成る群から選択される
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１はＬと一体となって、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルオキシフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、２−フルオロベンジル、フェニルエチルから成る群から選択される基を表し；
    Ｒ２はメトキシまたはエトキシである
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    ＹはＣＨであり、ＡはＮであり；
    Ｒ１はＬと一体となって、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロポキシフェニル、ベンジル、２−フルオロベンジル、フェニルエチルから成る群から選択される基を表し；
    Ｒ２はメトキシまたはエトキシであり；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
    Ｒ６はＨ、メチル、メトキシまたはエトキシであり；そして
    Ｒ７はＨである
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり；
    Ｒ１はＬと一体となって、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、２−フルオロベンジル、フェニルエチルから成る群から選択される基を表し；
    Ｒ２はメトキシまたはエトキシであり；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
    Ｒ６はＨ、メチル、メトキシまたはエトキシであり；そして
    Ｒ７はＨである
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    ＹはＮであり、ＡはＣＨであり；
    Ｒ１はＬと一体となって、フェニルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択される基を表し；
    Ｒ２はメトキシ；
    Ｒ３はＨ、２−ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから成る群から選択され、
    Ｒ４はＨであり；
    Ｒ５はＨであり；
    Ｒ３およびＲ４は結合してスピロ環を形成し得て；
    または
    Ｒ３およびＲ５は結合して二環式環を形成し得て；
    Ｒ６はＨおよびメトキシから成る群から選択され；そして
    Ｒ７はＨである
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１は、場合により、ハロおよびＣ３−６シクロアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２はＯＣ−６アルキル；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルから成る群から選択され；そして
    Ｒ７はＨである
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１〜４および１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１はＬと一体となって、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２,２−ジメチルプロピル、１−メチルシクロプロピルメチル、１−フルオロメチルシクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２,２−ジフルオロシクロブチルメチル、３,３−ジフルオロシクロブチルメチル、３−(トリフルオロメチル)シクロブチルメチルおよび３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピルから成る群から選択される基を表し；
    Ｒ２はメトキシであり；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
    Ｒ６はＨ、メチルおよびメトキシから成る群から選択され；そして
    Ｒ７はＨである
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１〜４、１０および１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって
    ＹはＣＨであり、ＡはＮであり；
    Ｒ１はＬと一体となって、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２,２−ジメチルプロピル、１−シクロプロピルエチルおよび２−シクロプロピルエチルから；
    Ｒ２はメトキシから成る群から選択される基を表し；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
    Ｒ６はＨ、メチルおよびメトキシから成る群から選択され；そして
    Ｒ７はＨである
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１〜４、１０および１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって
    ＹはＣＨであり、ＡはＣＨであり；
    Ｒ１はＬと一体となって、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２,２−ジメチルプロピル、１−メチルシクロプロピルメチル、１−フルオロメチルシクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２,２−ジフルオロシクロブチルメチル、３,３−ジフルオロシクロブチルメチル、３−(トリフルオロメチル)シクロブチルメチルおよび３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピルから成る群から選択される基を表し；
    Ｒ２はメトキシ；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり；
    Ｒ６はＨ、メチルおよびメトキシから成る群から選択され；そして
    Ｒ７はＨである
    ものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩であって、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する原子と一体となって３員カルボシクリル環を形成するものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩であって、Ｒ３およびＲ５は一体となって、場合によりＮおよびＯから成る群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでよい３〜９員二環式環を形成するものである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 下の表中の化合物１〜９５のいずれか１つから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
  17. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および場合により薬学的に許容される賦形剤を含んでいてよい、医薬組成物。
  18. 処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＴＲＰＣ６阻害により軽減し得る疾患または障害を処置するための方法。
  19. 疾患または障害が、心肥大、虚血、虚血性再灌流傷害、高血圧、肺動脈性高血圧、特発性肺動脈性高血圧、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、外傷誘発性脳障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、子癇前症および妊娠誘発性高血圧、非アルコール性脂肪肝炎、微小変化群、巣状分節性糸球体硬化症(ＦＳＧＳ)、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症または糖尿病性腎疾患(ＤＫＤ)、慢性腎疾患、腎不全、末期腎不全、虚血または虚血性再灌流傷害、癌、ＩＰＦ(特発性肺線維症)、ＡＲＤＳ(急性呼吸器疾患症候群)、気腫および糖尿病から成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. ＴＲＰＣ６阻害を軽減し得る疾患または障害の処置のための医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
JP2020170563A 2017-10-27 2020-10-08 ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用 Active JP6979502B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762577883P 2017-10-27 2017-10-27
US62/577,883 2017-10-27
US201862628313P 2018-02-09 2018-02-09
US62/628,313 2018-02-09
JP2020523445A JP7217273B6 (ja) 2017-10-27 2018-10-25 ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020523445A Division JP7217273B6 (ja) 2017-10-27 2018-10-25 ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021008503A true JP2021008503A (ja) 2021-01-28
JP6979502B2 JP6979502B2 (ja) 2021-12-15

Family

ID=64270818

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020523445A Active JP7217273B6 (ja) 2017-10-27 2018-10-25 ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用
JP2020170563A Active JP6979502B2 (ja) 2017-10-27 2020-10-08 ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020523445A Active JP7217273B6 (ja) 2017-10-27 2018-10-25 ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用

Country Status (30)

Country Link
US (4) US10800757B2 (ja)
EP (2) EP3786160B1 (ja)
JP (2) JP7217273B6 (ja)
KR (2) KR20200095467A (ja)
CN (1) CN111527078B (ja)
AU (2) AU2018355743B2 (ja)
BR (1) BR112020007818A2 (ja)
CA (1) CA3078769A1 (ja)
CL (2) CL2020001097A1 (ja)
CY (1) CY1126109T1 (ja)
DK (2) DK3700902T3 (ja)
ES (2) ES2924933T3 (ja)
FI (1) FI3700902T3 (ja)
HR (2) HRP20220991T1 (ja)
HU (2) HUE062460T2 (ja)
IL (2) IL274039B (ja)
LT (2) LT3700902T (ja)
MX (1) MX2020004283A (ja)
PE (1) PE20210154A1 (ja)
PH (1) PH12020550503A1 (ja)
PL (2) PL3700902T3 (ja)
PT (2) PT3786160T (ja)
RS (2) RS63535B1 (ja)
SA (1) SA520411843B1 (ja)
SG (2) SG10202011632RA (ja)
SI (2) SI3700902T1 (ja)
TW (2) TWI780246B (ja)
UA (1) UA128474C2 (ja)
WO (1) WO2019081637A1 (ja)
ZA (1) ZA202002372B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023106421A1 (ja) * 2021-12-06 2023-06-15 国立大学法人熊本大学 Trpc6の発現を抑制する方法
USRE49699E1 (en) 2017-10-27 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11485740B2 (en) * 2018-02-15 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6
JP7301861B2 (ja) * 2018-02-16 2023-07-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｒｐｃ６の阻害剤
IL315313A (en) * 2018-08-24 2024-10-01 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
EP3959206A1 (en) * 2019-04-12 2022-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of trpc6
JP2021070688A (ja) * 2019-10-24 2021-05-06 国立大学法人大阪大学 難聴の予防および／または治療用医薬組成物
US20230137816A1 (en) 2020-02-11 2023-05-04 Deutsches Herzzentrum Muenchen Des Freistaates Bayern Administration of calcium channel trpc6 inhibitors using balloons, stents or other medical devices
KR20230004650A (ko) * 2020-04-16 2023-01-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 호흡기 병태를 치료하기 위한 trpc6의 억제제
AR121846A1 (es) * 2020-04-16 2022-07-13 Teijin Pharma Ltd Derivado de arilo o heteroarilo
CN113105318B (zh) * 2021-02-23 2022-05-20 中山大学 一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用
IL310983A (en) 2021-10-15 2024-04-01 Boehringer Ingelheim Int TRPC6 inhibitory compounds for the treatment of sepsis

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003064057A (ja) * 2001-06-15 2003-03-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd フェニルピリジン誘導体
JP2016520105A (ja) * 2013-05-27 2016-07-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規３，４−ジヒドロ−２ｈ−イソキノリン−１−オン及び２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン化合物
WO2016138114A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 Genentech, Inc. Therapeutic pyridazine compounds and uses thereof
JP2021500390A (ja) * 2017-10-27 2021-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
PT100639A (pt) 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
JP3100984B2 (ja) 1992-12-02 2000-10-23 ファイザー・インク． 選択的ｐｄｅ▲下ｉ▼▲下ｖ▼阻害物質としてのカテコールジエーテル類
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
MXPA03000458A (es) 2000-07-20 2004-06-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de capsaicina.
ATE417038T1 (de) 2001-06-15 2008-12-15 Astellas Pharma Inc Phenylpyridincarbonyl piperazinderivate
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
DE10222291A1 (de) 2002-05-18 2003-11-27 Schlafhorst & Co W Faserbandzuführeinrichtung
CN1150176C (zh) 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
CA2581745A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Neurogen Corporation Aryl substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor
DE102005044814A1 (de) 2005-05-19 2006-11-23 Grünenthal GmbH Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AR056582A1 (es) 2005-10-28 2007-10-10 Lilly Co Eli COMPUESTOS DE PIRAZOLIL UREA CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE CINASA P38 Y FORMULACIoN FARMACÉUTICA QUE LO COMPRENDE
CA2634250A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists
JP5019768B2 (ja) 2006-03-23 2012-09-05 独立行政法人科学技術振興機構 新規低分子化合物およびその製造方法
PE20090188A1 (es) 2007-03-15 2009-03-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog
JP5082538B2 (ja) 2007-03-28 2012-11-28 Ｄｉｃ株式会社 ピペラジン化合物
CA2746943A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
US20100234603A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Xin Linghu Process for Making Substituted Aryl Sulfone Intermediates
US20110039850A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Mhairi Copland Leukemia Treatment
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
CN102665700A (zh) 2009-11-18 2012-09-12 诺瓦提斯公司 治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物
CN102883607B (zh) 2010-03-01 2015-07-22 Gtx公司 用于治疗癌的化合物
ES2653966T3 (es) 2010-04-27 2018-02-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nuevo derivado de amida y su uso como medicina
CN103221404B (zh) 2010-05-13 2015-12-16 安姆根有限公司 可用作pde10抑制剂的不饱和氮杂环化合物
KR101764952B1 (ko) 2010-07-29 2017-08-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ａｍｐｋ-활성화 헤테로시클릭 화합물 및 그의 사용 방법
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
JP5800786B2 (ja) 2011-10-26 2015-10-28 田辺三菱製薬株式会社 新規アミド誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
CN103360343B (zh) 2012-03-30 2017-04-19 凯惠药业(上海)有限公司 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US20150087673A1 (en) 2013-09-26 2015-03-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
US20160297761A1 (en) 2014-01-06 2016-10-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel inhibitors of glutaminase
WO2015199206A1 (ja) 2014-06-27 2015-12-30 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する６員環誘導体
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
US20180305334A1 (en) 2015-10-14 2018-10-25 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
CN107176927B (zh) 2016-03-12 2020-02-18 福建金乐医药科技有限公司 组蛋白去甲基化酶lsd1抑制剂
MX2018011105A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
WO2017222930A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compounds
CN107540636A (zh) 2016-06-29 2018-01-05 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 一种含氮杂环衍生物及其应用
CN106317050B (zh) * 2016-08-24 2018-11-23 烟台大学 一种苯基噻唑衍生物及其制备方法与应用
WO2018159827A1 (ja) 2017-03-03 2018-09-07 国立大学法人京都大学 植物ステロイドホルモン（ブラシノライド）様活性をもつ非ステロイド化合物の創製
WO2018170225A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Athenex, Inc. Biaryl piperidine amide compounds and methods of use thereof
CA3080949C (en) * 2017-11-16 2024-04-16 Principia Biopharma Inc. Immunoproteasome inhibitors
US11485740B2 (en) 2018-02-15 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6
JP7301861B2 (ja) 2018-02-16 2023-07-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｒｐｃ６の阻害剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003064057A (ja) * 2001-06-15 2003-03-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd フェニルピリジン誘導体
JP2016520105A (ja) * 2013-05-27 2016-07-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規３，４−ジヒドロ−２ｈ−イソキノリン−１−オン及び２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン化合物
WO2016138114A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 Genentech, Inc. Therapeutic pyridazine compounds and uses thereof
JP2021500390A (ja) * 2017-10-27 2021-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE49699E1 (en) 2017-10-27 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6
WO2023106421A1 (ja) * 2021-12-06 2023-06-15 国立大学法人熊本大学 Trpc6の発現を抑制する方法

Also Published As

Publication number Publication date
USRE49699E1 (en) 2023-10-17
HRP20220991T1 (hr) 2022-11-11
US20210163449A1 (en) 2021-06-03
AU2018355743B2 (en) 2022-04-14
IL277493A (en) 2020-11-30
HUE059450T2 (hu) 2022-11-28
PL3786160T3 (pl) 2022-10-24
KR20200095467A (ko) 2020-08-10
FI3700902T3 (fi) 2023-05-25
ES2946274T3 (es) 2023-07-14
LT3700902T (lt) 2023-06-26
PT3786160T (pt) 2022-08-19
SA520411843B1 (ar) 2024-01-27
CN111527078A (zh) 2020-08-11
US10800757B2 (en) 2020-10-13
CY1126109T1 (el) 2023-11-15
ZA202002372B (en) 2023-10-25
US20190169167A1 (en) 2019-06-06
DK3700902T3 (en) 2023-05-22
RS64271B1 (sr) 2023-07-31
CN111527078B (zh) 2023-06-02
SG11202003367TA (en) 2020-05-28
TW202120494A (zh) 2021-06-01
PL3700902T3 (pl) 2023-09-04
BR112020007818A2 (pt) 2020-10-20
JP2021500390A (ja) 2021-01-07
IL277493B (en) 2022-02-01
WO2019081637A1 (en) 2019-05-02
DK3786160T3 (da) 2022-08-22
PE20210154A1 (es) 2021-01-26
SI3700902T1 (sl) 2023-10-30
PT3700902T (pt) 2023-05-30
EP3700902A1 (en) 2020-09-02
EP3700902B8 (en) 2023-08-02
AU2018355743A1 (en) 2020-05-14
AU2020250185B2 (en) 2022-04-14
JP6979502B2 (ja) 2021-12-15
EP3700902B1 (en) 2023-03-08
HUE062460T2 (hu) 2023-11-28
MX2020004283A (es) 2021-10-21
HRP20230502T1 (hr) 2023-09-15
ES2924933T3 (es) 2022-10-11
KR20200125758A (ko) 2020-11-04
JP7217273B2 (ja) 2023-02-02
RS63535B1 (sr) 2022-09-30
CL2020002562A1 (es) 2021-01-15
AU2020250185A1 (en) 2020-11-12
TW201930294A (zh) 2019-08-01
IL274039A (en) 2020-06-30
TWI780246B (zh) 2022-10-11
SI3786160T1 (sl) 2022-11-30
SG10202011632RA (en) 2021-01-28
PH12020550503A1 (en) 2021-03-22
IL274039B (en) 2021-08-31
JP7217273B6 (ja) 2024-02-08
UA128474C2 (uk) 2024-07-24
US20190169168A1 (en) 2019-06-06
CA3078769A1 (en) 2019-05-02
EP3786160A1 (en) 2021-03-03
TWI780511B (zh) 2022-10-11
US10889568B2 (en) 2021-01-12
EP3786160B1 (en) 2022-07-13
CL2020001097A1 (es) 2020-08-28
LT3786160T (lt) 2022-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6979502B2 (ja) ピリジンカルボニル誘導体およびｔｒｐｃ６阻害剤としてのその治療的使用
CN111770918B (zh) Trpc6的抑制剂
CN113677673B (zh) Trpc6的抑制剂
EA040737B1 (ru) Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6
EA042674B1 (ru) Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201008

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201008

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210914

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211022

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20211102

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20211115

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6979502

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150