EA040737B1 - Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6 - Google Patents
Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6 Download PDFInfo
- Publication number
- EA040737B1 EA040737B1 EA202091047 EA040737B1 EA 040737 B1 EA040737 B1 EA 040737B1 EA 202091047 EA202091047 EA 202091047 EA 040737 B1 EA040737 B1 EA 040737B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methoxy
- methanone
- amino
- pyridin
- group
- Prior art date
Links
Description
Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтическим соединениям, композициям и способам лечения сердечных и респираторных состояний, заболевания почек, заболевания печени, мышечной дистрофии, фиброзных расстройств, боли, ишемии или ишемического реперфузионного повреждения и рака, а также ингибирования ионного канала транзиторного рецепторного потенциала С6 (TRPC6).
Предпосылки создания изобретения
Различные белки ионных каналов существуют для опосредования потока ионов через клеточные мембраны. Подходящая экспрессия и функция белков ионных каналов необходима для поддержания клеточной функции, внутриклеточной коммуникации и т.п. Важным аспектом достижения клеточного гомеостаза является поддержание соответствующих концентраций ионов в различных типах клеток в процессе развития и в ответ на различные стимулы. Большое количество различных типов ионных каналов действуют для поддержания клеточного гомеостаза, перемещая ионы в клетки и из клеток через плазменную мембрану и в клетках, путем перемещения ионов через мембраны внутриклеточных органелл, включая, например, эндоплазматический ретикулум, саркоплазматический ретикулум, митохондрии и эндоцитарные органеллы, включая эндосомы и лизосомы. Целый ряд заболеваний являются результатом дисрегуляции мембранного потенциала или аберрантная транспортировка кальция. Учитывая принципиальную важность ионных каналов в модуляции мембранного потенциала и потока ионов в клетках, идентификация средств, которые могут промотировать или ингибировать конкретные ионные каналы, представляет большой интерес в качестве исследовательских инструментов и в качестве возможных терапевтических средств.
Одним таким каналом является канал транзиторного рецепторного потенциала С6 (TRPC6). TRPC6 относится к более крупному семейству TRP ионных каналов (см. Desai et al., 2005 Eur. J. Physiol. 451:1118; Clapham et al., 2001 NatNeurosci. 2:387-396; Clapham, 2003 Nature 426: 517-524; Clapham et al., 2002 IUPHAR Compendium). TRPC6 представляет собой проницаемый для кальция канал, в частности неселективный кальций-проницаемый катионный канал. Помимо кальциевых ионов, TRPC6 каналы проницаемы для других катионов, например натрия. Таким образом, TRPC6 каналы модулируют не только концентрацию внутриклеточного кальция, но также мембранный потенциал путем модуляции потока катионов, включая кальциевые и натриевые ионы. Хотя неселективные катионные каналы, такие как TRPC6, модулируют, среди прочего, поток кальциевых ионов, они механистически отличны от потенциал-зависимых кальциевых каналов. Как правило, потенциал-зависимые кальциевые каналы отвечают на деполяризацию разности потенциалов через мембрану и могут открываться, обеспечивая возможность притока кальция из внеклеточной среды и быстрого повышения уровней или концентраций внутриклеточного кальция. В отличие от этого, неселективные катионные каналы, такие как TRPC6, как правило, являются зависимыми от сигнальной трансдукции, имеют длительное действие и приводят к менее быстрым изменениям концентрации ионов. Они демонстрируют повышенную активность в ответ на продукцию вторичного мессенджера, диацилглицерина (Hofmann et al., 1999). Кроме того, TRPC6 может отвечать на изменения давления. Эти механистические различия сопровождаются структурными различиями между потенциал-зависимыми и проницаемыми для катионов каналами. Таким образом, хотя многие различные каналы обладают действием, регулирующим поток ионов и мембранный потенциал в различных типах клеток и в ответ на различные стимулы, важно понимать существенные структурные, функциональные и механистические различия между различными классами ионных каналов.
Функция TRPC6 связана, помимо прочего, с модуляцией мышечного тонуса. TRPC6 на высоком уровне экспрессируется в клетках гладких мышц, клетках гладких мышц сосудов, кардиомиоцитах, легочных артериях, аорте, сердце, печени, головном мозге и почках. Экспрессия TRPC6, наряду с экспериментами, проведенными на нокаутированных мышах и клетках в культуре, позволяют предположить, что TRPC6 может служить полезной мишенью для лечения гипертензии и других сердечных и сосудистых состояний, преэклампсии.
Мутация в человеческом TRPC6 канале может вызывать очаговый сегментарный гломерулосклероз (FSGS) (Winn et al., 2005, Reiser et al., 2005). Эти мутации, которые, согласно сообщениям, являются мутациями с приобретением функции (Reiser et al., 2005), достаточны для индукции заболевания. Кроме того, повышенная экспрессия TRPC6 ассоциируется с нефротическим синдромом, липоидным нефрозом и диабетической нефропатией (Moller et al., 2006, Ilatovskaya et al., 2013, Thilo et al., 2011) или другими заболеваниями почек.
Учитывая его экспрессию и то, что он вовлечен в передачу сигналов TGF-B, также считают, что TRPC6 имеет важное значение при респираторных заболеваниях, рестенозе, заболеваниях печени, мышечной дистрофии, фиброзных расстройствах, боли, ишемии и ишемическом реперфузионном повреждении и некоторых формах рака.
Yue et al. изучали роль TRPC6 каналов в опосредовании пролиферации клеток гладких мышц легочной артерии, что может привести к идиопатической легочной артериальной гипертонии (IPAH). Гипертрофия медиального слоя сосудов легких, вызываемая чрезмерной пролиферацией клеток гладких мышц легочной артерии (PASMC), является основной причиной повышенного сопротивления легочных сосудов у пациентов с IPAH. Авторы обнаружили, что TRPC6 был высоко экспрессирован, a TRPC3 был
- 1 040737 минимально экспрессирован в PASMC из здоровой легочной ткани. Однако в ткани легких пациентов с IPAH экспрессия мРНК и белка TRPC3 и TRPC6 была значительно повышена по сравнению с их экспрессией у нормотензивных пациентов. Кроме того, пролиферация клеток PASMC, полученных от пациентов с IPAH, была заметно снижена после инкубации с миРНК TRPC6. На основании этих результатов авторы пришли к выводу, что TRPC6 может играть важную роль в опосредовании правильной пролиферации PASMC и что нарушение регуляции TRPC6 может приводить к усилению пролиферации PASMC и гипертрофии медиального слоя сосудов легких, наблюдаемой у пациентов с IPAH (Yu et al., 2004 Proc. Natl. Acad. Sci. 101 (38): 13861-6). Дополнительным подтверждением является наблюдение, что у пациентов с IPAH частота однонуклеотидного полиморфизма в промоторе TRPC6, который увеличивает экспрессию, была значительно выше, чем у здоровых субъектов (Yue et al., 2009 Circulation 119: 2313-22).
Дополнительные доказательства, свидетельствующие о нарушении регуляции TRPC6 при IPAH, получены при исследовании бозентана, двойного блокатора рецепторов эндотелина, который клинически использовался для лечения IPAH. Этот ингибитор уменьшает пролиферацию PASMC, но механизм, посредством которого это происходит, неясен. Интересно, что бозентан уменьшает пролиферацию PASMC, а также снижает экспрессию TRPC6 в легочной ткани пациентов с IPAH (Kunichika et al., 2004 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 170(10): 1101-7).
Хроническое воздействие сигаретного дыма (CS) на крыс приводило к увеличению экспрессии мРНК и белка TRPC6 в дистальных легочных артериях, и аналогичные эффекты наблюдались при использовании PASMC in vitro. Обработка никотином культивируемых крысиных PASMC усиливала экспрессию TRPC6 и повышала уровни внутриклеточного кальция, оба этих показателя снижались путем сайленсинга миРНК TRPC6 (Wang et al., 2014 Am. Physiol. Cell Physiol. 306:C364-73). Эти результаты указывают на роль TRPC6 в CS-индуцированном повреждении легких.
Данные подтверждают роль TRPC6 в дополнительных легочных расстройствах. Было обнаружено, что в альвеолярных макрофагах пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) экспрессия TRPC6 повышена по сравнению с контрольной группой (Finney-Hayward et al., 2010 Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 43:296-304). В эпителиальных клетках муковисцидоза человека TRPC6опосредованный приток кальция аномально увеличивается и может способствовать гиперсекреции слизи. muPHK-TRPC6 может уменьшать этот аномальный приток кальция (Antigny et al. 2011 Am. J. Resp. Cell Mol. Biol., 44:83-90). В фибробластах легких мыши профибротическая активность PDGF зависит от активации TRPC6, что позволяет предположить, что ингибирование TRPC6 могло бы уменьшить фиброз легких (Lei et al., 2014 Biomaterials 35:2868-77). Роль TRPC6 в функции легочных эндотелиальных клеток была продемонстрирована на мышиных легочных моделях с индуцированным ишемией/реперфузией отеком и липополисахарид-индуцированным воспалением, при котором дефицит TRPC6 был способен снижать острое повреждение легких путем сохранения эндотелиальной барьерной функции (Weissmann et al., 2011 Nat. Comm., 3:649-58 и Tauseef et al., 2012, J. Exp. Med. 209:1953-68).
Недавние исследования также указывают на роль TRPC6 в других сердечных заболеваниях, включая сердечную гипертрофию. Сердца пациентов с дилатационной кардиомиопатией имеют повышенную экспрессию мРНК TRPC6 по сравнению с нормальными сердцами (Kuwahara et al., 2006 J. Clin. Invest. 116:3114-26). В мышиных моделях гипертрофии сердца уровни мРНК TRPC6 в сердце повышаются вследствие перегрузки давлением (Kuwahara et al., 2006 J. Clin. Invest. 116:3114-26), длительного лечения изопротеренолом (Xie et al., 2012 Nat. Commun. 3:1238) и уремической кардиомиопатии, индуцированной частичной нефрэктомией (Xie et al., 2015 J. Am. Soc. Nephrol. 26:1150-60). Кроме того, специфическая для сердца сверхэкспрессия TRPC6 в кардиомиоцитах трансгенных мышей индуцировала гипертрофию сердца и преждевременную смерть (Kuwahara et al., 2006 J. Clin. Invest. 116:3114-26).
Wu et al. обнаружили, что трансгенные мыши, экспрессирующие доминантно-отрицательный TRPC6 кардиоспецифическим образом, имели ослабленный гипертрофический ответ сердца после инфузии нейроэндокринных агонистов или моделирования перегрузки давлением, что указывает на то, что TRPC6 является компонентом канальных комплексов, которые являются важными медиаторами гипертрофии (Wu et al., 2010 Proc. Natl. Acad. Sci. 107:7000-05). Низкомолекулярные лекарственные средства, нацеленные на TRPC6, также недавно начали подавать надежды, что касается лечения сердечных заболеваний. Например, Seo et al. продемонстрировали, что антагонисты TRPC6 и TRPC3 (GSK2332255B и GSK833503A) демонстрируют дозозависимое ингибирование передачи сигналов клеточной гипертрофии в миоцитах сердца новорожденных и взрослых (Seo et al., 2014 Proc. Natl. Acad. Sci. 111:1551-1556). Подобным образом, TRPC6-дефицитные мыши были защищены от изопротеренол-индуцированной гипертрофии сердца (Xie et al., 2012 Nat. Commun. 3:1238).
Снижение активности TRPC6 может быть полезным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. In vitro, атеропротекторное напряжение сдвига индуцирует повышение уровней мРНК TRPC6 в эндотелиальных клетках сосудов человека (ЕС) по сравнению с условиями атеропротекторного потока (Thilo et al., 2012 Hypertension 59:1232-40). Миграция ЕС важна для заживления после повреждения артерии, и лизофосфатидилхолин-опосредованное ингибирование миграции ЕС предотвращалось in vitro в клетках мышей с дефицитом TRPC6. Кроме того, диета с высоким содержанием холестерина в сочетании с повреждением сонной артерии не нарушала заживление у мышей с дефицитом TRPC6 по сравнению с
- 2 040737 контрольными животными дикого типа (Rosembaum et al., 2015 J Vasc Surg 62:1040-47 и Chaudhuri et al., 2008 Mol. Biol. Cell 19: 3203-11). Подобным образом, индуцированное баллонной дилатацией повреждение внутренних грудных артерий человека ex vivo приводило к повышенным уровням мРНК TRPC6 по сравнению с недилатированными артериями (Bergdahl et al., 2005, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 288:C87280). Апоптоз эндотелиальных клеток вовлечен в инициацию и прогрессирование атеросклеротических поражений, и было показано, что индуцированный окисленными липопротеинами низкой плотности апоптоз ЕС аорты человека зависит от TRPC6 (Zhang et al., 2015 Sci. Rep. 5:9401-10). В крысиной модели ишемии переднего мозга уровни мРНК TRPC6 были повышены в сосудистых SMC и коррелировали с уменьшением мозгового кровотока (Johannson et al., 2015 Acta Physiol. 214: 376-89).
Исследования, проведенные Reiser, Winn и Schlondorff, идентифицировали мутации в TRPC6 у пациентов как являющиеся причиной при FSGS (Reiser et al., 2005 Nature Genet. 37: 739-744; Winn et al., 2005 Science 308:1801-1804; Schlondorff et al., 2009 Am. J. Physiol. Cell Physiol. 296:C558-69). Последующие исследования выявили дополнительные мутации TRPC6, связанные со стероид-резистентным нефротическим синдромом (С. Sadowski et al., 2014 J. Am. Soc. Nephrol. 26:1279-89). Дальнейшие исследования показали, что TRPC6 важен для нормальной функции подоцитов, контролируя приток кальция и ядерный фактор активации активированных Т-клеток, где повышенный ток через канал связан с повреждением почек и индукцией протеинурии (Moller et al., 2007 J. Am. Soc. Nephrol. 18:29-36 и Schlondorff et al., 2009 Am. J. Physiol. Cell Physiol. 296:C558-69). В дополнение к мутациям приобретения функции было показано, что экспрессия TRPC6 повышена при хронических заболеваниях почек человека, включая FSGS, липоидный нефроз, мембранный гломерулонефрит и диабетическую нефропатию (Moller et al., 2007 J. Am. Soc. Nephrol. 18:29-36 и Thilo et al., 2011, Nephrol. Dial. Transplant 27:921-9), а также в мышиной модели повреждения подоцитов (Moller et al., 2007 J. Am. Soc. Nephrol. 18:29-36). Было показано, что у мышей с дефицитом TRPC6 наблюдается пониженная ангиотензин II (Ang П)-индуцированная альбуминурия, (Eckel et al., 2011 J. Am. Soc. Nephrol. 22:526-35), тогда как специфическая для трансгенных подоцитов экспрессия мутаций человеческого GoF у мышей вызывает альбуминурию и поражения клубочков (Krall et al., 2010 PLoS ONE e12859 и Canales et al., 2015 Brit. J. Medicine. Med. Res. 5:1198-1212). Следовательно, ингибирование TRPC6 может быть полезным при лечении хронических заболеваний почек. Эти данные не только позволяют предположить, что TRPC6 обычно функционирует для поддержания нормальной функции почек, но также указывают на то, что TRPC6 является специфической причиной, по меньшей мере, некоторых случаев FSGS. Исходя из вероятной роли TRPC6 в функции почек, соединения-ингибиторы TRPC6 можно использовать для лечения или облегчения хронических почечных заболеваний или состояний, вызванных (полностью или частично) дисфункцией TRPC6. Кроме того, соединения-ингибиторы TRPC6 можно использовать для лечения или облегчения симптомов заболеваний почек (например, гипертензии, протеинурии и т.д.), независимо от причины заболевания.
TRPC6 экспрессируется в миометрии и плаценте во время беременности (Ku et al., 2006 J. Soc. Gynecol. Investig 13:217-225; Clarson et al., 2003 J. Physiol. 550: 515-528). Как таковой, TRPC6 может способствовать поддержанию правильного миогенного тонуса в плаценте и/или поддержанию подходящего внутриутробного и материнского артериального давления во время беременности.
Недавно появились данные, свидетельствующие о причастности TRPC6 к определенным формам рака. Несколько групп установили, что экспрессия TRPC6 повышена в клетках, взятых у пациентов с мультиформной глиобастомой, наиболее частым и неизлечимым типом рака головного мозга (Chigurupati et al., 2010 Cancer Res., 70:418-427; Ding et al., 2010 J. Natl. Cancer Inst. 102:1052-1068). Аналогично, Ding et al. обнаружили повышенные уровни TRPC6 в клетках глиомы человека, и ингибирование TRPC6 фармакологически или при помощи доминантно-негативного мутанта подавляло рост клеток in vitro. В двух моделях ксенотрансплантата глиом человека лентивирус-опосредованная экспрессия доминантнонегативного TRPC6 в опухолевых клетках перед подкожной или интракраниальной имплантацией уменьшала объем опухоли по сравнению с контролями (Ding et al., J. Natl. Cancer Inst. 2010, 102, 10521068). Также было обнаружено, что повышенные уровни TRPC6 связаны с раком шейки матки (Wan et al., 2012 Onco Targets Ther 5:171-176), раком молочной железы (Dhennin-Duthille et al., 2011 Cell Physiol. Biochem. 28:813-822), почечно-клеточной карциномой (Song et al., 2013 Mol. Biol. Rep. 40:5115-5122), плоскоклеточной карциномой головы и шеи (de Quiros et al. 2013 BMC Cancer 13:116-127) и плоскоклеточной карциномой пищевода (Zhang et al., 2013, Med. Oncol. 30:607), среди прочих. В клетках гепатоцеллюлярной карциномы было продемонстрировано, что доксорубицин, гипоксия и ионизирующее излучение увеличивают экспрессию мРНК TRPC6, и что TRPC6 обнаруживается на более высоких уровнях в тканях опухоли, чем в не вовлеченных тканях. Повышенный уровень TRPC6 был связан с лекарственной резистентностью, которая была снижена путем сайленсинга РНК TRPC6 in vitro. Лентивирусная доставка TRPC6 специфической короткой шпилечной РНК в опухолевые клетки Huh7 перед имплантацией в мышиной модели подкожного ксенотрансплантата снижала рост опухоли и сенсибилизировала опухоли к доксорубицину (Wen et al., 2016 Sci. Rep. 6:23269). Эти результаты показывают, что TRPC6 может быть многообещающей терапевтической мишенью для лечения рака.
Заболевания печени, включая неалкогольный стеатогепатит, можно лечить путем снижения активности TRPC6. Гипоксия увеличивала экспрессию TRPC6 в линии звездчатых клеток печени человека по
- 3 040737 сравнению с нормоксическими условиями. При использовании этих клеток сайленсинг РНК TRPC6 приводил к даун-регуляции транскриптов для α-актина гладких мышц и коллагена 1А1, которые оба связаны с фиброзом, в ответ на гипоксию (Iyer et al., 2015 Exp Cell Res 336:66-75).
Ингибирование TRPC6 может принести пользу пациентам с мышечной дистрофией Дюшенна (DMD). В mdx/utrn+/- модели DMD с использованием выделенных кардиомиоцитов дефицит TRPC6 восстанавливал стресс-стимулированную сократительную способность и транзиторный ответ кальция до нормальных уровней по сравнению с мышами, имеющими ген TRPC6 дикого типа, что дает основание предположить, что ингибирование TRPC6 сохранит сердечную функцию у пациентов с DMD (Seo et al., 2014 Circ. Res. 114:823-32).
Фиброзные расстройства можно лечить ингибиторами TRPC6. Сверхэкспрессия TRPC6 индуцировала активацию миофибробластов, тогда как делеция TRPC6 снижала трансформацию миофибробластов, индуцированную трансформирующим фактором роста бета. Кроме того, мыши с дефицитом TRPC6 продемонстрировали снижение заживления кожных и сердечных ран (Davis et al., 2012 Dev Cell 23:705-15).
Ингибиторы TRPC6 могут быть полезны для лечения боли. Спинальная доставка антисмысловых олигонуклеотидов TRPC6 снижала гипералгезию, индуцированную механическими, гипотоническими и термическими стимулами, в доклинических моделях боли (Alessandri-Haber et al., 2009 J. Neurosci. 29:6217-28).
Модуляция функции TRPC6 обеспечивает средства для модуляции гомеостаза кальция, гомеостаза натрия, внутриклеточных уровней кальция, поляризации мембран (мембранный потенциал покоя) и/или уровней катионов в клетке. Соединения, которые могут модулировать одну или несколько функций TRPC6, полезны во многих аспектах, включая, но не ограничиваясь этим, поддержание гомеостаза кальция; поддержание гомеостаза натрия; модуляцию уровней внутриклеточного кальция; модуляцию мембранной поляризации (мембранного потенциала); модуляцию уровней катионов; и/или лечение или профилактику заболеваний, расстройств или состояний, связанных с гомеостазом кальция, гомеостазом натрия, дисгомеостазом кальция или натрия или мембранной поляризацией/гиперполяризацией (включая гипо- и гипервозбудимость), и/или лечение или профилактику заболеваний, расстройств или состояний, связанных с регуляцией или дисрегуляцией экспрессии или функции TRPC6.
Существует потребность в высокоселективных антагонистах TRPC6 для лечения заболеваний или расстройств, которые можно облегчить путем модуляции TRPC6.
Сущность изобретения
Изобретение обеспечивает новые соединения, которые модулируют TRPC6 и, таким образом, являются полезными для лечения ряда заболеваний и расстройств, которые можно облегчить путем модуляции TRPC6, включая гипертензию, преэклампсию, рестеноз, сердечное или респираторное состояние, заболевание почек, заболевание печени, мышечную дистрофию, фиброзные расстройства, боль, ишемию или ишемическое реперфузионное повреждение и рак. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, к способам применения этих соединений в лечении различных заболеваний и расстройств, к способам получения этих соединений и к промежуточным соединениям, полезным в этих способах.
В одном варианте осуществления (вариант осуществления 1) изобретение относится к соединению формулы (I)
(I) где L отсутствует или представляет собой метилен или этилен;
Y представляет собой СН или N;
А представляет собой СН или N;
R1 выбран из группы, состоящей из
С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-6циклоалкила;
фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CF3, галогена, С3-6циклоалкила, ОС3-6циклоалкила, ОС1-6алкила, необязательно замещенного однимтремя атомами галогена; и
С3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С1_6алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена;
R2 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила, где каждый С1-6алкил замещен группой, выбранной из ОН и ОС1-6алкила;
- 4 040737 каждый из R4 и R5 представляет собой Н;
R3 и R4 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяться с образованием 3-9членного карбоциклильного кольца; или
R3 и R5 могут вместе образовывать 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ОС1-6алкила и ОС3_6циклоалкила;
R7 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 2) изобретение относится к соединению в соответствии с первым вариантом осуществления, описанным выше, где
R1 выбран из группы, состоящей из
С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-6циклоалкила;
фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CF3, галогена, ОС3_6циклоалкила и ОС1-6алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена, и
С3_6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 галогеновыми группами;
R2 представляет собой ОС1-6алкил;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила, замещенного ОН или OC1.6αлкилом;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н;
R3 и R4 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяться с образованием 3-9членного карбоциклильного кольца; или
R3 и R5 могут вместе образовывать 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ОС1-6алкила и ОС3_6циклоалкила; и
R7 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 3), изобретение относится к соединению в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, описанным выше, где
А представляет собой СН и Y представляет собой N; или
А представляет собой СН и Y представляет собой СН; или
А представляет собой N и Y представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 4) изобретение относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-3, описанным выше, где
R1 выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из CF3, галогена, ОС3_6циклоалкила и ОС1-6алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена;
R2 представляет собой ОС1-6алкил;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила, замещенного ОН или ОС1-6алкилом;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н;
R3 и R4 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяться с образованием 3-9членного карбоциклильного кольца; или
R3 и R5 могут вместе образовывать 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ОС1-6алкила и ОС3-6циклоалкила;
R7 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 5), изобретение относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, описанным выше, где
R1 выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из CF3, OCF3, F и метокси;
R2 выбран из группы, состоящей из метокси или этокси;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, 2-гидроксиметила, метоксиметила, 1-гидроксиэтила;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н;
или
R3 представляет собой этил, и R3 и R4 объединяются с образованием спироциклического кольца; или
R3 представляет собой этил или метоксиметил, и R3 и R5 объединяются с образованием бицикличе- 5 040737 ского кольца;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила, метокси, этокси, пропокси и циклилпропилокси; и
R7 выбран из группы, состоящей из Н и метокси;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 6) изобретение относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, описанным выше, где
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 4-изопропоксифенила, 4-трифторметилфенила, 4-дифторметоксифенила 4-циклопропилоксифенила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, бензила, 2-фторбензила, фенилэтила; и
R2 представляет собой метокси или этокси;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 7), изобретение относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, описанным выше, где
Y представляет собой СН и А представляет собой N;
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 4-изопропоксифенила, 4-трифторметилфенила, 4-дифторметоксифенила, 4-циклопропоксифенила, бензила, 2-фторбензила, фенилэтила;
R2 представляет собой метокси или этокси;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 представляет собой Н, метил, метокси или этокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 8) изобретение относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, описанным выше, где
Y представляет собой СН и А представляет собой СН;
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 4-трифторметилфенила, циклопентила, циклогексила, бензила, 2фторбензила, фенилэтила;
R2 представляет собой метокси или этокси;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 представляет собой Н, метил, метокси или этокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 9), изобретение относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, описанным выше, где
Y представляет собой N и А представляет собой СН;
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила и 4-фторфенила;
R2 представляет собой метокси;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, 2-гидроксиметила и гидроксиэтила;
R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н;
R3 и R4 могут объединяться с образованием спироциклического кольца; или
R3 и R5 могут объединяться с образованием бициклического кольца;
R6 выбран из группы, состоящей из Н и метокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 10) изобретение относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, описанным выше, где
R1 представляет собой С1_6алкил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3_6циклоалкила;
R2 представляет собой ОС1_6алкил;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила и ОС1_6алкила; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 11) изобретение относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4 и 10, описанным выше, где
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, циклобутилметила, 2,2-диметилпропила, 1-метилциклопропилметила, 1-фторметилциклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 2-циклопропилэтила, циклопентила,
- 6 040737 циклогексила, 2,2-дифтор циклобутилметила, 3,3-дифторциклобутилметила, 3-(трифторметил)циклобутилметила и 3,3,3-трифтор-2-метилпропила;
R2 представляет собой метокси;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила и метокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 12) изобретение относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, 10 и 11, описанным выше, где
Y представляет собой СН и А представляет собой N;
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из пропила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, циклобутилметила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилэтила и 2циклопропилэтила;
R2 представляет собой метокси;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила и метокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 13) изобретение относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, 10 и 11, описанным выше, где
Y представляет собой СН и А представляет собой СН;
R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, циклобутилметила, 2,2-диметилпропила, 1-метилциклопропилметила, 1-фторметилциклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 2-циклопропилэтила, циклопентила, циклогексила, 2,2-дифтор циклобутилметила, 3,3-дифторциклобутилметила, 3-(трифторметил)циклобутилметила и 3,3,3-трифтор-2-метилпропила;
R2 представляет собой метокси;
R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;
R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила и метокси; и
R7 представляет собой Н;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 14) изобретение относится к соединению в соответствии с вариантом осуществления 1, описанным выше, где
R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяются с образованием 3-членного карбоциклильного кольца, или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 15) изобретение относится к соединению в соответствии с вариантом осуществления 1, описанным выше, где
R3 и R5 вместе образуют 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 16) изобретение относится к соединению в соответствии с вариантом осуществления 1, описанным выше, состоящей из любого из соединений 1-95, выбранных из таблицы ниже
- 7 040737
| Соед. № | Структура | Название соединения |
| 1 | Ov. Ab сн3 O 'Z nh2 CH3 | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]-[5-(4-фторфенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон |
| 2 | o% » о 0 LL | (6-Амино-4-метил-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4'-бипиридинил-Г-ил)-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 3 | x' z 0-0 о d | (6-Амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[3,4']бипиридинил-1-ил)-(4-метокси-5- фенокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 4 | x4 z θ /—\ θ-θ λ 0-0 0 0 LL | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4]бипиридинил-Г-ил)-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 5 | JE ь 0-0 z—v ’ a I >° “o /=0 y_/ | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3-ил)пиперазин-1 -ил] -(4-метокси-5 -феноксипиридин-2-ил)-метанон |
| 6 | “o 05 o о 0 0-0 . z ΣΕ _ | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-изопропоксифенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
- 8 040737
| 7 | Llо Z^O / я оЦ х /......сз * О —Z о ' X Z Z | [(К)-4-(6-Амино-4-метил-пиридин-3-ил)2-гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 8 | θΗ3 0 <К Ζ ^-°Η3 А ηρ Ϊ к 1 Α^ν \/χζΝ-.. А ν— γη П νη2 | [7-(6-Амино-4-метокси-пир ид ин-3 -ил)4,7-д иаза-спиро[2.5 ] οκτ-4-ил] -(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)- метанон |
| 9 | 0 О 0-0 я # 0% ζ ω ΖΓ | [7-(6-Амино-4-метокси-пирид ин-3 -ил)4,7-диаза-спиро[2.5]окт-4-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 10 | о ρ ό ! | (6-Амино-4-метил-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4]бипиридинил-Г-ил)-(4-метокси5 -фенокси-пир ид ин-2-ил)-метанон |
| 11 | π / ο-ο ο LL | [4-(6-Амино-5 -метокси-пир ид азин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4метокси-пиридин-2-ил]-метанон |
| 12 | ύ '2 0-0 ο ,Ρ 0-0 | [4-(6-Амино-пиридин-3 -ил)-пиперазин-1 ил]-[4-метокси-5-(4-метокси-фенокси)пиридин-2-ил] -метанон |
| 13 | 6 ο °ζ Μ Ο-ο ο LL | [4-(6-Амино-пиридин-3 -ил)-пиперазин-1 ил]-[5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанон |
-9040737
| 14 | ОН3 О F. О. Jk OXTCu -''<ч | (6-Амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 15 | CH3 ? Π°γΑί '^''NH. | [4-(6-Амино-пиридин-3 -ил)-пиперазин-1 ил] -(4-метокси-5 -фенокс и-пир ид ин-2ил)-метанон |
| 16 | СНз 0 O -. rEr Эк ,----. lO N NH2 | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)-метанон |
| 17 | СНз о ΎΥ r r N i /% ,N < A, .Nx - 0 - γ N | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон |
| 18 | Q О о )=7 ° 7 О . О 4—Z О α τ' | [(К)-4-(6-Амино-4-метил-пиридин-3-ил)2-гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)- метанон |
| 19 | ο. Λ <α °- Αχ ι1 ο'ΡΡΡ^.ο ζ >3^ 2 Υύ “ Υ/2 ζ X | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(2-фторбензилокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 20 | π 0 Ο 0-0 к /—ζ Ο Q ζ wX | [(К)-4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-2гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
- 10 040737
| 21 | о /=\ о °—у, // к 2—V ° к τ' | [4-(6-Амино-5 -метокси-пир ид азин-3 -ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)-метанон |
| 22 | СН3 СН3 О 3 1 3 II О. ^5х Υ9 Vkr ί Α .ν к Л ^х ~Ά'ΝΗ; | (6-Амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н- [3,4']бипиридинил-Г-ил)-[4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил] - метанон |
| 23 | 9 О 0-0 А у-Ζ 0-0 \' 9 Ζ 7L КЗ | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-ил)-(4-метокси5 -фенокси-пир ид ин-2-ил)-метанон |
| 24 | и7 О 0-0 с 9 Z * Ζ | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[4-метокси5-(4-трифторметил-фенокси)-пиридин-2ил]-метанон |
| 25 | о у--Ч N=N я /-0 х 0 □ Н3С | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперид ин-1 -ил] -(5 -циклобутилметокси- 4-метокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 26 | о /—у /=Ц 0 ° А μ г / \ СН, Η3\Α~Ο 0 Α Η3°Ζ | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[4-метокси5 -(1 -метил-циклопропилметокси)пиридин-2-ил] -метанон |
- 11 040737
| 27 | CH, 1 3 os 0 h2n о н3с CH3 | [(К)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-метоксиметил-пиперазин-1-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)- метанон |
| 28 | CH, CH, о ά’ Al ΎΑ yya Ά\./αν oAANh2 ch3 | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[4-метокси5-(4-метокси-фенокси)-пиридин-2-ил]метанон |
| 29 | LL i о о о '—( о Μ | [4-(6-Амино-4-метил-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4метокси-пиридин-2-ил]-метанон |
| 30 | ° /--к /=N Ν^Νθν NHz /-Л W 4 H3C | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5циклогексилокси-4-метокси-пиридин-2ил)-метанон |
| 31 | %□ % z t | [4-(6-Амино-4-метил-пиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)-метанон |
| 32 | F-M HjC'° 0^· CH3 | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(4-фторбензилокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
- 12040737
| 33 | F г CH, О Ν,. Ν ΝΗ2 | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5 -(4грифторметил-фенокси)-пиридин-2-ил]метанон |
| 34 | Ο d Ο 0-0 с /—ζ ¢/ и | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-хлор-фенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон |
| 35 | Γ СН, <Ζ~° 0 3 Η30 | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5циклопентилокси-4-метокси-пиридин-2ил)-метанон |
| 36 | 0 /--4 Ν=Ν Η3ο^° Ρ СН3 нзс | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] -(5 -изобутокси-4метокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 37 | 0 /—\ /~Ν H-j^vAdM^2 g <τ /+< CH1 НзС' | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5циклопропилметокси-4-метоксипиридин-2-ил)-метанон |
| 38 | “Π d О 0-0 < '^=7 о JE | [3 -(6-Амино-4-метокси-пирид ин-3 -ил)3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 39 | 0 7—\ /=N 0 ° %' Z'°/>C) °Нз н,с^/ Р Ц н’с | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5изобутокси-4-метокси-пиридин-2-ил)метанон |
- 13 040737
| 40 | A α-ο о Р | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-циклопропоксифенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 41 | о А-А АА°Аг ν A Λ J о -/nh, ¥ Η,Ο | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фтор-бензилокси)- 4-метокси-пиридин-2-ил]-метанон |
| 42 | CM Τ o°A A2 ° _v Ад д° о О Ll | [(К)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-[5(4-фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон |
| 43 | о οΧθγχ Ο ,Ο Н3С ο сн3 | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5бензилокси-4-метокси-пиридин-2-ил)метанон |
| 44 | СН, СН3 О 1 1 II О. Οχ X VA /А Χ^Ν к X. -Д -Ν | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил] метанон |
| 45 | Д ο °\^чАк χΧΧ η X ν η3 ο Α ν ΑΑΑ F -Г/ Xfl Ν ΝΗ2 | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(3,3цифтор-циклобутилметокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанон |
| 46 | 0 /—\ /^Ν nJ^nvJy^NH2 W °χ СНз Н’с н3с | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(4-метокси5-пропокси-пиридин-2-ил)-метанон |
- 14 040737
| 47 | τ й 0-0 /—\ Α о \=/ о JE | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)-метанон |
| 48 | 0 /--\ /=Ν ν/Ν%Η/ΝΗ2 к /-О ' СНз /4_/ ° 0 н3с | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(2циклопропил-этокси)-4-метоксипир ид ин-2-ил]-метанон |
| 49 | сн3 О О. ,^χ A. ^-χ ΊΟ ΥϊΟ Azn L Nx ж x o Ύ N с<Он2 ch3 | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон |
| 50 | id ......{) ' о rt | (1К)-1-[(2К)-4-(6-амино-4- метоксипиридин-3 -ил)-1 -(5- феноксипиридин-2-карбонил)пиперазин2-ил]этан-1-ол |
| 51 | o О 0-0 с rt rt~l· / ΣΕ Z ш ΣΕ | [3 -(6-Амино-4-метокси-пирид ин-3 -ил)3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон |
| 52 | О /--\ z=N nJ^v_oLOnh 0 ° fx<~o ° СНз Н3С | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(4-метокси5-фенетилокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 53 | ° /---ч /=N nA'vMU^2 W ° ^а° 0Hs □ н3с | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5- циклобутилметокси-4-метокси-пиридин2-ил)-метанон |
- 15 040737
| 54 | Τ о P О 0-0 с Si | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-д ифторметоксифенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 55 | 'ti 0-0 0-0 “ / )....../ “ Μ” 0 Р “Π | [(К)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-метоксиметил-пиперазин-1-ил]-[5(4-фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон |
| 56 | F с CH, О I F 1 1 /К ср хн, F ΪΙΊ Til О ? Ν ΝΗ, | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5 -(4грифторметил-фенокси)-пиридин-2-ил]метанон |
| 57 | Ο /--\ Ν = Ν /~° ь / \ нх' L/~f | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперид ин-1 -ил] - [5 -(2-фтор-бензилокси)- 4-метокси-пиридин-2-ил]-метанон |
| 58 | oHCY α,ί/άζι XI Ν ΝΗ: | (1S)-1 -[(2К)-4-(6-амино-4метоксипиридин-3 -ил)-1 -(5феноксипиридин-2-карбонил)пиперазин2-ил]этан-1-ол |
| 59 | 0 /--\ /=Ν nJKJHX^ я »β-τΓ '° Хон, н,с | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(2,2циметил-пропокси)-4-метокси-пиридин2-ил]-метанон |
- 16 040737
| 60 | CH, CH, о I 1 II О, /,. О, /Г/ X /-,, ΥΊ /%/N O\/N/ ' Q ./- '--/-- --4/- /N γ^ΝΗ;, „о H3C | [4-(6-Амино-5 -метокси-пир ид азин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил] метанон |
| 61 | I a 0-0 2-. ' Q I )^O Ъ у---( '°yf | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3-ил)пиперазин-1 -ил] -(5- циклопропилметокси-4-метокси- пиридин-2-ил)-метанон |
| 62 | θΗ3 0 n°rrn kA, /%/N 0 A, o N | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] -(5 -циклогексилокси-4метокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 63 | ΠΊ P О о— ό ω /—о о...... ri 8 γ/ ζ JT | [(8)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-[5(4-фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон |
| 64 | 0 /—\ /= Ν я % γν F | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(1фторметил-циклопропилметокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон |
| 65 | ° /--\ /=Ν Νγν3γ>ΝΗι н3с ί/ °\ 3 Vq^ снз 0 0 н3с | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2Ή- [3,4'] бипирид инил-1 '-ил)-(5 -этокси-4метокси-пиридин-2-ил)-метанон |
- 17 040737
| 66 | 0-0 0' О о-о с — м и JE | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил] - метанон |
| 67 | 0 )--< Ν=Ν Κν УЧ 4νη2 ЯЯ я | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(2-циклопропилэтокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 68 | ч 0-0 о 0 | [7-(6-Амино-4-метокси-пирид ин-3 -ил)-3 окса-9-аза-бицикло[3.3.1 ]нон-9-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)- метанон |
| 69 | НО. 0 А Эк АЛС,. Ο,ί ή · к Jk СН3 щ Ун2 | [(К)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1 -ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)- метанон |
| 70 | 0 /—\ /=N ν4Ν\444Ν ! % Я \ <7 Н3С | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2Ή-[3,4']бипиридинил-1 '-ил)-[5-((8)-1 циклопропил-этокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанон |
| 71 | . /0 % ' о о | [(8)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1 -ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)- метанон |
| 72 | 0 /—\ /=14 Vn )--С /%NH2 N~4 \_/ ЯЯ н3с V// ° Я/ \ снз Л-о 8 3 НзС Н3С | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5изопропокси-4-метокси-пиридин-2-ил)метанон |
- 18 040737
| 73 | О /---\ N=N ' ЛъЧЛ W н3с | [4-(6-Амино-пир идазин-З -ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5фенетилокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 74 | 0 /--у N=N ΝΟΝνΛΛΛΝΗ2 Н3С-^° Р н Лн НзС н3с сн3 | [4-(6-Амино-пир идазин-З -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(2,2-диметилпропокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]- метанон |
| 75 | 0 у--у N = N Vn >—<л zHnh2 Ν-/ \__/ 0_А О H’V-° 0 < Н.С | [4-(6-Амино-пир идазин-З -ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5 -(1 -метилциклопропилметокси)-пиридин-2-ил]метанон |
| 76 | 0 У у N = N ЛОО н3с—/° Р н3с | [4-(6-Амино-пир идазин-З -ил)- пиперид ин-1 -ил] -(4-метокси-5 -пропоксипиридин-2-ил)-метанон |
| 77 | О у--у /=М наом °ч <f нзс' | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2Ή-[3,4']бипиридинил-1 '-ил)-[5-((К)-1 циклопропил-этокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанон |
| 78 | сн3 0 0 - /О. А ΥΎ Ϊ ] ?Нз V7 0 Г 1 V N, /к 'Ν NH2 | [4-(6-Амино-4-метил-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] -(5 - циклопропилметокси-4-метокси- пиридин-2-ил)-метанон |
| 79 | О у--\ N=N н3с ЛО <! ρ | [4-(6-Амино-пир идазин-З -ил)- пиперид ин-1 -ил] - [5-((S)-l -циклопропилэтокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]- метанон |
- 19 040737
| 80 | ЛТ .NH F fY°i0M ΓγΖ сн3 о | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5 -(4грифторметокси-фенокси)-пиридин-2ил]-метанон |
| 81 | Р О 0-0 ,—-Ζ. Ζ—/ о 0 ‘ И jr | [(К)-4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-2гидроксиметил-пиперазин-1 -ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон |
| 82 | 0-0 0' О о-о с /--Z Z—/ о 0 Z ξε | [(К)-4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-2гидроксиметил-пиперазин-1 -ил]-[4метокси-5-(4-метокси-фенокси)-пиридин2-ил]-метанон |
| 83 | / '— о о о | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(фенокси)-4-этоксипиридин-2-ил] -метанон |
| 84 | 0 О 0-0 с — JL | (6-Амино-4-циклопропокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-ил)[5-(фенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 85 | сн3 0 щ л Ν NH2 | [4-(6-Амино-4-этокси-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5 -(фенокси)пиридин-2-ил] -метанон |
| 86 | сн3 0 СХР0Т..'........'...... Ν МН„ | (6-Амино-4-пропокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)[5-(фенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
- 20 040737
| 87 | А % fl Α xfv Ov x^v xb ,.--- χ-ν F 11 1 r II 'l l O CH3 LA-V ЦД м -A N NH2 | 5 -Этокси-6-( 1 - { 4-метокси-5 -[4(трифторметил)фенокси]пиридин-2карбонил } пипер идин-4-ил)пир идазин-3 амин |
| 88 | b о - ' z JL | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4этокси-пиридин-2-ил]-метанон |
| 89 | “П 0 О Ο -, z | [3 -(6-Амино-пир идазин-3 -ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[4-этокси-5-(4фторфенокси)-пиридин-2-ил]-метанон |
| 90 | Fl ?H= fl A. x>v CL .00 x\ F 1ΓΊ Air A ί A A,n L A vN- 'vx- o -v_x -v^x -VX vN | 6-( 1 - { 4-Метокси-5 - [4- (трифторметил)фенокси]пиридин-2карбонил } пипер идин-4-ил)-5 - метилпир идазин-3 -амин |
| 91 | AOaa A. | 5 -Метокси-6-( 1 - { 5 - [4-(трифторметил)фенокси]-пиридин-2- карбонил } пипер идин-4-ил)-пир ид азин-3 амин |
| 92 | A o-o о b | 4-Метокси-5 - [ 1 -(4-метокси-5 - {[транс-3 (трифторметил)циклобутил]метокси}пиридин-2-карбонил)пиперид ин-4-ил] пирид ин-2-амин |
| 93 | o-o c у-Z 0-0 \--/ p | 4-Метокси-5 - [ 1 -(4-метокси-5 - {[(цис-3 (трифторметил)-циклобутил] метокси } пиридин-2-карбонил)пиперидин-4ил] пиридин-2-амин |
| 94 | b / \ °—u о—о о A _ \ £ k | 4-Метокси-5 -(1 - {4-метокси-5 - [(2)-3,3,3 грифтор-2-метилпропокси]-пиридин-2карбонил } пипер идин-4-ил)пир идин-2амин |
| 95 | q C .. Д^х-S. r Ii 1 cf^ 7 << Ά, г 1 сн. | 5 -(1 - { 5 - [(2,2-Дифторциклобутил)метокси] -4-метокси-пир идин-2карбонил } -пипер ид ин-4-ил)-4метоксипиридин-2-амин |
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 17) изобретение относится к соединению в соответствии с вариантом осуществления 1, описанному выше, где соединение выбрано из группы, состоящей из
- 21 040737
[4-(6-Амино-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[5-(4-изопропокси-фенокси)-4метокси-пир ид ин-2-ил] -метанона;
[4-(6-Амино-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-фенокси-пиридин-2ил)-метанона;
[4-(6-Амино-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанона;
[4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)-пиперид ин-1 -ил] - [4-мето кси-5 -(4-трифторметилфенокси)-пиридин-2-ил]-метанона;
[4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)-пиперид ин-1 -ил] -[5-(4-хлор-фенокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанона;
[4-(6-Амино-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[5-(4-циклопропокси-фенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанона;
[4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)-пиперид ин-1 -ил] -[5-(4-фтор-бензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанона;
[4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)-пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5-(4-метокси-фенокси)пиридин-2-ил] -метанона;
[4-(6-Амино-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[5-(4-дифторметокси-фенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанона;
[4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)-пиперид ин-1 -ил] -[5-(2-фтор-бензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанона;
[4-(6-Амино-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[4-метокси-5-(4-трифторметоксифенокси)-пиридин-2-ил]-метанона;
[4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)-пиперид ин-1 -ил] - [5 -(фенокси)-4-этокси-пиридин-2ил]-метанона;
[4-(6-Амино-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[5-(4-фторфенокси)-4-этоксипирид ин-2-ил] -метанона;
[4-(6-Амино-4-метил-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[5-(4-фторфенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанона,
[4-(6-Амино-4-метил-пир идазин-3 -ил)-пиперидин-1 -ил] -(4-метокси-5 -фенокс ипиридин-2-ил)-метанона,
[4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[5-(4-фторфенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанона,
[4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[4-метокси-5-(4трифторметил-фенокси)-пиридин-2-ил]-метанона, [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[4-метокси-5-(4-метоксифенокси)-пиридин-2-ил]-метанона,
[4-(6-Амино-4-этокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-1-ил]-[4-метокси-5-(фенокси)пиридин-2-ил] -метанона,
5-Этокси-6-(1-{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2карбонил} пипер идин-4-ил)пир идазин-3 -амина и
6-( 1 - { 4-Метокси-5 - [4-(трифторметил)фенокси] пирид ин-2-карбонил } пипер идин-4ил)-5 -метилпир идазин-3 -амина.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 18) изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения в соответствии с вариантом осуществления 17, описанным выше.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 19) изобретение относится к соединению, представляющему собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-[5-(4-изопропоксифенокси)4-метоксипиридин-2-ил]метанон.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 20) изобретение относится к соединению, представляющему собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)метанон.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 21) изобретение относится к соединению, представляющему собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанон.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 22) изобретение относится к соединению, представляющему собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-дифторметоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанон.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 23) изобретение относится к соединению, представляющему собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4-метокси-5-(4-трифторме- 22 040737 токсифенокси)пиридин-2-ил]метанон.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 24) изобретение относится к соединению, представляющему собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(фенокси)-4-этоксипиридин-2-ил]метанон.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 25) изобретение относится к соединению, представляющему собой 5-этокси-6-(1-{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2карбонил}пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 26) изобретение относится к соединению, представляющему собой 6-(1-{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)-5-метилпиридазин-3-амин.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 27) изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей любое из соединений в соответствии с вариантами осуществления 1 26, описанными выше, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 28) изобретение относится к применению соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-26, описанным выше, или его фармацевтически приемлемой в лечении заболевания или расстройства, которое можно облегчить путем ингибирования ионного канала транзиторного рецепторного потенциала С6 (TRPC6), где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из гипертрофии сердца, ишемии, ишемического реперфузионного повреждения, гипертензии, рестеноза, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), индуцированных травмами мозговых нарушений, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ревматоидного артрита, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, мышечной дистрофии, преэклампсии, неалкогольного стеатогепатита, липоидного нефроза, фокально-сегментарного гломерулосклероза (FSGS), нефротического синдрома, диабетической нефропатии или диабетического почечного заболевания (DKD), хронического заболевания почек, почечной недостаточности, ишемии или ишемического реперфузионного повреждения, рака, IPF (идиопатического фиброза легких), ARDS (острого респираторного дистресс-синдрома), эмфиземы и диабета.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 29) изобретение относится к применению в соответствии с вариантом осуществления 28, где гипертензия выбрана из легочной артериальной гипертензии, идиопатической легочной артериальной гипертензии и индуцированной беременностью гипертензии.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 30) изобретение относится к применению в соответствии с вариантом осуществления 28, где мышечная дистрофия представляет собой мышечную дистрофию Дюшенна.
В другом варианте осуществления (вариант осуществления 31) изобретение относится к применению в соответствии с вариантом осуществления 28, где почечная недостаточность представляет собой терминальную хроническую почечную недостаточность.
Подробное описание изобретения
Табл. 1 показывает соединения по изобретению, которые можно получить в соответствии со схемами синтеза и примерами, показанными в разделе Примеры синтеза ниже, и способами, известными из уровня техники.
- 23 040737
Таблица 1
| Соед. № | Структура | Название соединения |
| 1 | о СН3 О NH, сн3 | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]-[5-(4-фторфенокси)-4метокси-пиридин-2-ил]-метанон |
| 2 | О \ со о 0 LL | (6-Амино-4-метил-3',4',5',6'-тетрагидро2Н-[3,4’]бипиридинил-Г-ил)-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон |
| 3 | р О 0-0 с у--Z р к? | (6-Амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(4-метокси-5- фенокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 4 | СНз О OXPCv О Il сн3 | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'H- [3,4 ’ ] бипир идинил-1 ил)- [5 -(4-фторфенокс и)-4-метоксипиридин-2-ил]-метанон |
| 5 | O^ С—о \=/ о, рр 1 о . 4—Z 0-0 0 Zj τ'1 | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3-ил)пиперазин-1 -ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)-метанон |
- 24 040737
| 6 | ъ о О О 0-0 Z г? | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] - [5 -(4-изопропоксифенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]- метанон |
| 7 | т й . О г—О -1 О......' I 0° “о г=( о П | [(А)-4-(6-Амино-4-метил-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1 -ил] [5-(4-фторфенокси)-4-метоксипирид ин-2-ил] -метанон |
| 8 | р О 0-0 \___/ о 0 ч 0^0 о_ \—/ о / т z w т | [7-(6-Амино-4-метокси-пир идин-3 -ил)4,7-диаза-спиро[2.5]окт-4-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон |
| 9 | сн3 ? °\ щн, V Π Ti N р О 3 0Хо00Эд | [7-(6-Амино-4-метокси-пир идин-3 -ил)4,7-диаза-спиро[2.5 ] οκτ-4-ил]- [5 -(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон |
| 10 | jr ζ ч о /—\ О о О ' | (6-Амино-4-метил-3',4',5',6'-тетрагидро2Ή- [3,4’ ] бипир идинил-1 '-ил)-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон |
| 11 | -П о о о-о С /—-Z. I / °Я/ -Z. JE | [4-(6-Амино-5 -метокси-пиридазин-3 ил)-пиперидин-1-ил]-[5-(4- фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон |
| 12 | СН3 СНз и I । Т if । 1 4 0- , Λ>,Ν к Лк |j N 'У | [4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-пиперазин1-ил]-[4-метокси-5-(4-метоксифенокси)-пиридин-2-ил] -метанон |
- 25 040737
| 13 | ΰ о Υ 0-0 ο Ρ Ll | [4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-пиперазин1-ил]-[5-(4-фторфенокси)-4-метоксипирид ин-2-ил] -метанон |
| 14 | rt О 0-0 ζ | (6-Амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон |
| 15 | СНз □ ί| Ν ''Χ'νη2 | [4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-пиперазин1 -ил] -(4-метокси-5 -фенокси-пир идин-2ил)-метанон |
| 16 | сн3 0 к^к кЛ/Х ' с ΝχΝ^ΝΗ2 | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] -(4-метокси-5 фенокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 17 | : о-о о Р LL | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперидин-1-ил]-[5-(4-фторфенокси)-4метокси-пиридин-2-ил]-метанон |
| 18 | ю1 д . о Ζ—. о = Q, 7-Х ь | [(7?)-4-(6-Амино-4-метил-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1 -ил] (4-метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон |
| 19 | О /--ξ /=Ν nJ^nvVVJ^NH2 О °χ о СНз Т\ Η3θ VX~F | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)- [5 -(2-фтор-бензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанон |
- 26 040737
| 20 | . d У o-o о 0 LL | [(7?)-4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-2гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон |
| 21 | 0 z·.. К N fY снз ДО Ί Nx Jk. N О нО ό н3с | [4-(6-Амино-5 -метокси-пиридазин-3 ил)-пиперидин-1 -ил] -(4-метокси-5 фенокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 22 | CH3 ?H= ft θγ4 Ο-χ^χΑΝ^ Τ ] Τ η ι 1 dxdx. ΑχχΝ 1 Jx χ '/ 0/'-' || 4 ^'Ύ^ΝΗ., | (6-Амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[4-метокси-5(4-метокси-фенокси)-пиридин-2-ил]метанон |
| 23 | 0 Ο ο-ο C ,—г ο-ο )—/ JE \___/ W ζ Μ1 | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1 'ил)-(4-метокси-5-фенокси-пиридин-2ил)-метанон |
| 24 | F г СН, Ο 00 ШС ° ο! Ν ΝΗ2 | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1 'ил)- [4-метокси-5 -(4-трифторметилфенокси)-пиридин-2-ил] -метанон |
| 25 | Ο ,---, Ν=Ν /~0/J 1 1 н3с' | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] -(5циклобутилметокси-4-метоксипиридин-2-ил)-метанон |
| 26 | Ο ΥΎξ >νη2 ν^/ \__/ НзС/^θΌ СНз <7 H3cz | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1 'ил)- [4-метокси-5 -(1 -метил- циклопропилметокси)-пиридин-2-ил]метанон |
- 27 040737
| 27 | Й 0-0 0-0 oF / \....../ т Я° “о /=/ о о | [(К)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-метоксиметил-пиперазин-1 -ил] (4-метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон |
| 28 | 0 о-о о .0 о-о | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'ил)-[4-метокси-5-(4-метокси-фенокси)пирид ин-2-ил] -метанон |
| 29 | о // /к // „о, Г ν р т сн3 С к N Г - —' 11 1 h2n ^-^ci-l Я/ 2 3 χζ/γ | [4-(6-Амино-4-метил-пиридазин-3-ил)пиперидин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4метокси-пиридин-2-ил]-метанон |
| 30 | О /---4 /=N м0Н_/Нк^Ш! Оз сн· H3CZ | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)-(5-циклогексилокси-4-метоксипиридин-2-ил)-метанон |
| 31 | τ го γ О )---к W / \ ( о СО / I о | [4-(6-Амино-4-метил-пиридазин-3-ил)пиперидин-1 -ил] -(4-метокси-5 фенокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 32 | о о <Уо —( о Ъ х Ь и_ | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)- [5 -(4-φτop-бeнзилoκcи)-4-мeτoκcиπиpид ин-2-ил] -метанон |
- 28 040737
| 33 | к к у-И Z nF | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]-[4-метокси-5-(4грифторметил-фенокси)-пиридин-2ил]-метанон |
| 34 | о W о о-о у--Z 0 Z I | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1-ил]-[5-(4-хлор-фенокси)4-метокси-пирид ин-2-ил] -метанон |
| 35 | 0 /—\ /~N н=к Акк/к™2 гл kz ° ОА CHs н3с | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)-(5-циклопентилокси-4-метоксипиридин-2-ил)-метанон |
| 36 | О у--\ Ν=Ν nJ^vJ^Vj^2 я Η 3Ο^/~~Ο ,0 сн3 НзС | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] -(5 -изобутокси-4метокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 37 | 0 /—\ /=Ν «АНк1 2 О °' CHs Υ НзС | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)-(5-циклопропилметокси-4-метоксипиридин-2-ил)-метанон |
| 38 | CHs 0 А. /л- ο. .ζχ Jk ,сн„ π ΥΥιΟ ϊ XX | [3 -(6-Амино-4-метокси-пир идин-3 -ил)3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон |
| 39 | 0 /—\ /=N ν=ΛΟΛ>ΝΗ2 О °x h3cY~O СНз Чн3 н=с | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)-(5-изобутокси-4-метокси-пиридин2-ил)-метанон |
- 29 040737
| 40 | сн3 ίι χθ. Λ. Οχ л. А Л. F X π ΐΊ кА Α,ν L Α ж ο 'х/ γ χΝ ΑΝη2 | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1-ил]-[5-(4-циклопропоксифенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]- метанон |
| 41 | Α ь LL | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1-ил]-[5-(4-фторбензилокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 42 | zf Ζ ο°Α Α Yj ο θ υ_ | [(7?)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1 -ил] [5-(4-фторфенокси)-4-метоксипирид ин-2-ил] -метанон |
| 43 | ΑΧ . ^х Β J к ΑχΧν ΓΑ° τ 1 Α Ο ,ο /-α-νη, Н3С ο ΟΗ3 | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)-(5-бензилокси-4-метокси-пиридин2-ил)-метанон |
| 44 | 0—0 ο' Ο 0-0 у ζ χ | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]-[4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил]метанон |
| 45 | . - 0-0 ο ί Lu | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)- [5 -(3,3 -дифторциклобутилметокси)-4-метоксипирид ин-2-ил] -метанон |
| 46 | 0 /—\ ΧΝ УЧ /4ΝΗ= A A НзС н3с | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)-(4-метокси-5-пропокси-пиридин-2ил)-метанон |
- 30 040737
| 47 | τ’ ο χ=\ θ О—L /) А <о * 4--< 0-0 | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3ил)-пиперидин-1 -ил] -(4-метокси-5 фенокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 48 | i /“Л /=\ ПрПрП2 У ° СН, р_У'° о нУ | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1 'ил)- [5 -(2-циклопропил-этокси)-4метокси-пиридин-2-ил]-метанон |
| 49 | А <□ · я о-о о 0 LL. | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3ил)-пиперидин-1-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон |
| 50 | НО. о А ОЛоА/ ^Nv\ | (17?)-1 -[(27?)-4-(6-амино-4метоксипирид ин-3 -ил)-1 -(5- феноксипиридин-2- карбонил)пиперазин-2-ил]этан- Рол |
| 51 | сн3 О ЦХГОА 0 11 Ρ''·'ΉΗ2 | [3 -(6-Амино-4-метокси-пир идин-3 -ил)3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон |
| 52 | А XV n3nvVPNH2 О я ζχ/Ίλ СНз нзС | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1 'ил)-(4-метокси-5-фенетилоксипиридин-2-ил)-метанон |
- 31 040737
| 53 | О у--\ y=N »>νΜ/ΝΗ· сн3 /^° о □ н3с | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)-(5-циклобутилметокси-4-метоксипиридин-2-ил)-метанон |
| 54 | “П О Р О 0-0 А —2 0 м1 | [4-(6-Амино-пир идазин-З -ил)пиперидин-1-ил]-[5-(4-дифторметоксифенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 55 | X 0 0-0 2—. 0-0 ·' θ....../ ~ х 0° О /=( °Λ~7 о 0 “П | [(А)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-метоксиметил-пиперазин-1 -ил][5-(4-фторфенокси)-4-метоксипирид ин-2-ил] -метанон |
| 56 | F СН3 О /К о. ТЦ ,,сн, F |П ΟιΛ ? /к'.. 0ΖζΝ 0 0Ч0Х о Ν ΝΗ2 | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3ил)-пиперидин-1 -ил]-[4-метокси-5-(4грифторметил-фенокси)-пиридин-2ил]-метанон |
| 57 | 0 у--у N=N nOnvOONH2 о / \ Н3сх | [4-(6-Амино-пир идазин-З -ил)пиперидин-1-ил]-[5-(2-фторбензилокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 58 | КЗ % о о | (IS)-1 -[(27?)-4-(6-амино-4метоксипирид ин-3 -ил)-1 -(5феноксипиридин-2- карбонил)пиперазин-2-ил]этан-1 -ол |
- 32 040737
| 59 | 0 /—\ /-N W )-\\ PNH2 N,--/ \__/ A# g ч /-°% CH’ НД-/ У н3с сн3 НзС | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)-[5-(2,2-диметил-пропокси)-4метокси-пиридин-2-ил] -метанон |
| 60 | CH, CH, о 1 3 1 3 II о. о. /- A, /-- VX ΎΥτ С /% к /% /N- -0- % N д^инз ,,Ο н3с' | [4-(6-Амино-5 -метокси-пиридазин-3 ил)-пиперидин-1 -ил]-[4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил]метанон |
| 61 | о— Z^ />—О од 1 D . % g Υ | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]-(5циклопропилметокси-4-метоксипиридин-2-ил)-метанон |
| 62 | CH3 О О-оХУ1' Ογ% | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] -(5 -циклогекс илокси4-метокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 63 | ΌΗ 0 С X X X CH3 ΝΗ2 | [(5)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1 -ил][5-(4-фторфенокси)-4-метоксипирид ин-2-ил] -метанон |
| 64 | 0 / \ /^Ν Κν Vg /Ρνη2 Ν% \ / 0% g < сн3 i\go ο Η3ο' F | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)- [5 -(1 -фторметил- циклопропилметокси)-4-метоксипирид ин-2-ил] -метанон |
- 33 040737
| 65 | О /--\ z=N n=>nv>^>NH2 H3C V/ 4 H3C | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)-(5-этокси-4-метокси-пиридин-2ил)-метанон |
| 66 | 0-0 У О 0-0 у ,—ζ 0—0 )--/ Я г? | [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3ил)-пиперидин-1 -ил]-[4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил]- метанон |
| 67 | 0 ,---у Ν-Ν Ν0 н3с | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1-ил]-[5-(2-циклопропилэтокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]- метанон |
| 68 | ρ О 0-0 У р Я Ζ ω JC | [7-(6-Амино-4-метокси-пир идин-3 -ил)3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1 ]нон-9-ил](4-метокси- 5 -фенокси-пир идин-2-ил)метанон |
| 69 | С С—Э О4 /=/ I \ ω \—О ° Я Ζ 0= | [(7?)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1 -ил] (4-метокси- 5 -фенокси-пир идин-2-ил)метанон |
| 70 | 0 /—\ /=Ν н3с О Ч >οΉο -з Я Н3С | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)- [5 -((5)-1 -циклопропил-этокси)-4метокси-пиридин-2-ил]-метанон |
- 34 040737
| 71 | - A Ч/ oA \ I /=\ О о о | [(5)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1 -ил] (4-метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон |
| 72 | О /--у ζ=Ν nAAU ΝΗ2 / \ / H3C Ay ° АО СНз H3C Н,С | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)-(5 -изопропокси-4-метоксипиридин-2-ил)-метанон |
| 73 | О у--у N=N pPtA2 А/ н3с | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] -(4-метокси-5 фенетилокси-пир ид ин-2-ил)-метанон |
| 74 | О у--у N=N pPLA2 р нзс-А° '° н Лн Нз° П3О ЬН3 | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1-ил]-[5-(2,2-диметилпропокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон |
| 75 | О у--у Ν=Ν NpNvPPPNH2 НА~о С> </ н3с | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] -[4-метокси-5 -(1 метил-циклопропилметокси)-пиридин2-ил]-метанон |
| 76 | О у--у N=N n/nP4/NH2 н3с^О н3с | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] -(4-метокси-5 пропокси-пиридин-2-ил)-метанон |
| 77 | 0 /—\ /“И А )—С zVnh2 ΝΑ \_/ %' н3с Р/ °\ <J АР | (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)- [5 -((7?)-1 -циклопропил-этокси)-4метокси-пиридин-2-ил]-метанон |
- 35 040737
| 78 | сн3 0 Οχ А /X X ?Нз Aχ>ν ААА\ V ° г 1 V Nx X Ν NH2 | [4-(6-Амино-4-метил-пиридазин-3-ил)пиперидин-1 -ил] -(5циклопропилметокси-4-метоксипиридин-2-ил)-метанон |
| 79 | О /--у N=N н3с А0 О А А | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]-[5-((А)-1 циклопропил-этокси)-4-метоксипирид ин-2-ил] -метанон |
| 80 | X4 Z ζ— с о 0-0 Q О LL | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]-[4-метокси-5-(4грифторметокси-фенокси)-пиридин-2ил]-метанон |
| 81 | 0-0 о к | [(7?)-4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-2гидроксиметил-пиперазин-1 -ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон |
| 82 | о-о 0 О 0-0 с У--2 Z^ О к ' Z NF | [(7?)-4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-2гидроксиметил-пиперазин-1 -ил]- [4метокси-5 -(4-метокс и-фенокси)пирид ин-2-ил] -метанон |
| 83 | 0 о о·, X >—Z у/ Z. Л- | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1-ил]-[5-(фенокси)-4этокси-пирид ин-2-ил] -метанон |
| 84 | Д' о-о о -б | (6-Амино-4-циклопропокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Гил)- [5 -(фенокс и)-4-метокси-пир ид ин-2ил]-метанон |
- 36 040737
| 85 | сч3 0 ссо ТлГ· Nxn^nh2 | [4-(6-Амино-4-этокси-пиридазин-3-ил)пиперидин-1 -ил] - [4-метокси-5 (фенокси)-пиридин-2-ил]-метанон |
| 86 | 9Нз о Q ХТО V 0 Ν NH2 | (6-Амино-4-пропокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1 'ил)- [5 -(фенокс и)-4-метокси-пир ид ин-2ил]-метанон |
| 87 | X О 0-0 С т z о oF | 5 -Этокси-6-( 1 - { 4-метокси-5 - [4(трифторметил)фенокси]пиридин-2карбонил}пиперидин-4-ил)пиридазин3-амин |
| 88 | / X 4—о О Р | [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] -[5-(4-фторфенокси)-4этокси-пирид ин-2-ил] -метанон |
| 89 | X О О О и_ | [3 -(6-Амино-пир идазин-3 -ил)-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-[4-этокси-5-(4фторфенокси)-пиридин-2-ил]-метанон |
| 90 | к О 0-0 к /—2 ъ \— у/ Z | 6-(1-{4-Метокси-5-[4- (трифторметил)фенокси]пиридин-2карбонил}пиперидин-4-ил)-5- метилпир ид азин-3 -амин |
| 91 | т4 Z и /— X к LL LL | 5 -Метокс и-6-( 1 - {5-[4-(трифторметил)фенокси] -пиридин-2- карбонил}пиперидин-4-ил)-пиридазин3-амин |
- 37 040737
-(1 - { 5 -[(2,2-Дифторциклобутил)метокси]-4-метокси-пиридин-2карбонил } -пипер ид ин-4-ил)-4метоксипиридин-2-амин
4-Метокс и-5 - [ 1 -(4-метокси-5 - {[транс-3 (трифторметил)циклобутил] -метокси} пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4ил]пиридин-2-амин
4-Метокс и-5 - [ 1 -(4-метокси-5 - {[(цис-3 (трифторметил)-циклобутил]метокси}пиридин-2-карбонил)пиперидин-4ил]пиридин-2-амин
4-Метокс и-5 -(1 - { 4-метокс и-5 - [(2)-3,3,3трифтор-2-метилпропокси]-пиридин-2карбонил}пиперидин-4-ил)пиридин-2амин
В одном варианте осуществления изобретение относится к любому из соединений 1-95, представленных в табл. 1 выше, и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом варианте осуществления изобретение относится к любому из соединений 6, 16, 17, 33, 34, 40, 41, 44, 54, 57, 80, 83 и 88, представленных в табл. 1; и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом варианте осуществления изобретение относится к любому из соединений 29, 31, 49, 56, 66, 85, 87 и 90, представленных в табл. 1; и их фармацевтически приемлемым солям.
Общие определения.
Термины, которые конкретно не определены в настоящей заявке, должны иметь значения, которые могли бы быть даны им специалистами в данной области в свете настоящего раскрытия и контекста. В контексте настоящего описания, однако, если не определено иначе, следующие термины имеют указанное значение, и к ним применимы следующие условные обозначения.
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например С1.6алкил означает алкильную группу или радикал, содержащие 1-6 атомов углерода. Как правило, в группах, таких как НО, H2N, (O)S, (O)2S, NC (циано), НООС, F3C или т.п., специалист может видеть точку(точки) присоединения радикала к молекуле из свободных валентностей самой этой группы. Что касается объединенных групп, включающих две или более подгрупп, последняя названная подгруппа представляет собой точку присоединения радикала, например заместитель арил-С1.3алкил означает арильную группу, которая связана с C1.3алkилгруппой, последняя из которых связана с ядром или с группой, к которой присоединен этот заместитель.
Если соединение по настоящему изобретению представлено как химическое название и в виде формулы, в случае какого-либо несоответствия преимущество имеет формула.
Звездочка может использоваться в подформулах для указания связи, которая соединена с ядром молекулы, как определено
Термин замещенный в контексте настоящей заявки означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме заменен выбором из указанной группы при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена и что замещение приводит к стабильному соединению.
Если специально не указано, во всех разделах описания и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название должны охватывать таутомеры и все стерео, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z-изомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси при различных пропорциях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любых из вышеуказанных форм, где существуют такие изомеры и энантиомеры, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли, и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свобод- 38 040737 ных соединений или сольваты соли соединения.
Энантиомерно чистые соединения по настоящему изобретению или промежуточные соединения могут быть получены путем асимметричного синтеза, например путем получения и последующего разделения подходящих диастереомерных соединений или промежуточных соединений, которые могут быть разделены известными способами (например, хроматографическим разделением или кристаллизацией) и/или с использованием хиральных реагентов, таких как хиральные исходные вещества, хиральные катализаторы или хиральные вспомогательные вещества.
Кроме того, специалистам в данной области известно, как можно получить энантиомерно чистые соединения из соответствующих рацемических смесей, например хроматографическим разделением соответствующих рацемических смесей на хиральных стационарных фазах; или путем разделения рацемической смеси с использованием подходящего разделяющего агента, например путем образования диастереомерной соли рацемического соединения с оптически активными кислотами или основаниями с последующим разделением солей и выделением желаемого соединения из соли; или путем дериватизации соответствующих рацемических соединений с использованием оптически активных хиральных вспомогательных реагентов с последующим разделением диастереомеров и удалением хиральной вспомогательной группы; или путем кинетического разделения рацемата (например, ферментативного разделения); путем энантиоселективной кристаллизации из конгломерата энантиоморфных кристаллов в подходящих условиях; или путем (фракционной) кристаллизации из подходящего растворителя в присутствии оптически активного хирального вспомогательного вещества.
Фраза фармацевтически приемлемый используется в настоящей заявке для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках взвешенного медицинского заключения подходят для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерно с разумным соотношением польза/риск. В контексте настоящей заявки термин фармацевтически приемлемая соль относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем образования его кислотных или щелочных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, соли щелочных остатков, таких как амины, образованные с минеральными или органическими кислотами; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п.
Например, такие соли включают соли бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, этансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, гентизиновой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, 4-метил-бензолсульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты и трифторуксусной кислоты.
Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами из аммиака, Lаргинина, кальция, 2,2'-иминобисэтанола, L-лизина, магния, К-метил-О-глюкамина, калия, натрия и трис(гидроксиметил)аминометана.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит щелочную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли можно получить путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил или их смесь.
Соли других кислот, помимо указанных выше, которые, например, полезны для очистки или выделения соединений по настоящему изобретению (например, трифторацетатные соли, формиаты), также составляют часть изобретения. Термин галоген, как правило, означает фтор, хлор, бром и иод.
Термин С1_палкил, где n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 4 или 6, либо отдельно, либо в комбинации с другим радикалом, означает ациклический насыщенный разветвленный или линейный углеводородный радикал с 1-п количеством С атомов. Например термин С1_5алкил охватывает радикалы Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СЩСН3)-, Н3С-СН(СН3)-СН2-, ЩС-С(СН3)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н3ССН2-СН2-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН(СН3)-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.
Термин С3_пциклоалкил, где п представляет собой целое число от 4 до п, либо отдельно, либо в комбинации с другим радикалом, означает циклический насыщенный неразветвленный углеводородный радикал с 3-п количеством С атомов. Например, термин С3_7циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин галоген, добавляемый к алкильной, алкиленовой или циклоалкильной группе (насыщенной или ненасыщенной), означает такую алкильную или циклоалкильную группу, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена, выбранным из фтора, хлора или брома, предпочтительно фтора и хлора, особенно предпочтительным является фтор. Примеры включают: H2FC-, HF2C-,
- 39 040737
F3C-. Аналогичным образом, термин галоген, добавляемый к арильной группе (например, фенилу), означает, что один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена, выбранным из фтора, хлора или брома, предпочтительно фтора и хлора, особенно предпочтительным является фтор.
Термин карбоциклил, используемый либо отдельно, либо в комбинации с другим радикалом, означает моно- би- или трициклическую кольцевую структуру, состоящую из 3-9 атомов углерода и необязательно гетероатома, выбранного из группы, состоящей из N, О и S. Термин карбоциклил относится к полностью насыщенным кольцевым системам и охватывает конденсированные, связанные мостиковой связью и спироциклические системы.
Многие из приведенных выше терминов могут использоваться повторно в определении формулы или группы и в каждом случае имеют одно из значений, приведенных выше, независимо друг от друга.
В настоящей заявке представлены соединения, которые могут модулировать функцию TRPC6. Также представлены способы применения этих соединений. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ модуляции функции TRPC6 в клетке или в организме животного, включающий введение эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует TRPC6-опосредованный поток ионов. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ модуляции функции TRPC6 в клетке или в организме животного, включающий введение эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует TRPC6опосредованный приток кальция. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ модуляции функции TRPC6 в клетке или в организме животного, включающий введение эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует TRPC6-опосредованную реорганизацию цитоскелета или изменение морфологии клеток. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ модуляции функции TRPC6 в клетке, включающий введение в клетку эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует выходящий ток, опосредованный TRPC6. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ модуляции функции TRPC6 в клетке, включающий введение в клетку эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует входящий ток, опосредованный TRPC6. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ модуляции функции TRPC6 в клетке, включающий введение в клетку эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, при этом соединение ингибирует как входящий, так и выходящий токи, опосредованные TRPC6. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ модуляции функции TRPC6 в клетке, включающий введение в клетку эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует TRPC6-опосредованные увеличения концентрации внутриклеточного кальция. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ модуляции функции TRPC6 в клетке, включающий введение в клетку эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует изменения в морфологии клетки. Некоторые варианты осуществления также обеспечивают способ профилактики или лечения заболевания или состояния, связанного с функцией TRPC6, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует входящий ток, опосредованный TRPC6. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ профилактики или лечения заболевания или состояния, связанного с функцией TRPC6, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует выходящий ток, опосредованный TRPC6. Некоторые варианты осуществления также обеспечивают способ профилактики или лечения заболевания или состояния, связанного с функцией TRPC6, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует как входящий, так и выходящий ток, опосредованный TRPC6. Некоторые варианты осуществления обеспечивают способ профилактики или лечения заболевания или состояния, связанного с функцией TRPC6, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует функцию TRPC6, где соединение ингибирует поток ионов, опосредованный TRPC6. Следует отметить, что ингибирование определенного тока относится к способности соединения ингибировать этот ток (например, входящий и/или выходящий) в анализе in vitro или in vivo. Ингибирование определенного тока в анализе in vivo или in vitro служит в качестве приблизительного значения для определенной функциональной активности конкретного соединения.
Настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в лечении заболевания или расстройства, которое можно облегчить путем ингибирования ионного канала транзиторного рецепторного потенциала С6 (TRPC6), где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из гипертрофии сердца, ишемии, ишемического реперфузионного повреждения, гипертензии, рестеноза, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), индуцированных травмами мозговых нарушений, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ревматоидного артрита, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, мышечной дистрофии, преэклампсии, неалкогольного стеатогепатита, липо- 40 040737 идного нефроза, фокально-сегментарного гломерулосклероза (FSGS), нефротического синдрома, диабетической нефропатии или диабетического почечного заболевания (DKD), хронического заболевания почек, почечной недостаточности, ишемии или ишемического реперфузионного повреждения, рака, IPF (идиопатического фиброза легких), ARDS (острого респираторного дистресс-синдрома), эмфиземы и диабета.
Если не указано иное, во всех разделах описания и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название должны охватывать таутомеры и все стерео, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z-изомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси при различных пропорциях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любых из вышеуказанных форм, где существуют такие изомеры и энантиомеры, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли, и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.
Некоторые из соединений в табл. 1 могут существовать в более чем одной таутомерной форме. Изобретение включает способы использования всех таких таутомеров.
В контексте настоящей заявки термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем образования его кислотных или щелочных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, соли щелочных остатков, таких как амины, образованные с минеральными или органическими кислотами; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Например, такие соли включают ацетаты, аскорбаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бесилаты, бикарбонаты, битартраты, бромиды/гидробромиды, эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды/гидрохлориды, цитраты, эдисилаты, этандисульфонаты, эстолаты, эсилаты, формиаты, фумараты, глуцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоляты, гликоллиларсенилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидроксималеаты, гидроксинафтоаты, йодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, малаты, малеаты, манделаты, метансульфонаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, муцинаты, нитраты, оксалаты, памоаты, пантотенаты, фенилацетаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, пропионаты, салицилаты, стеараты, субацетаты, сукцинаты, сульфамиды, сульфаты, таннаты, тартраты, теоклаты, толуолсульфонаты, триэтиодиды, трифторацетаты, аммониевые соли, бензатины, хлорпрокаины, холины, диэтаноламины, этилендиамины, меглумины и прокаины. Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами из металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. (Также см. Pharmaceutical salts, Birge S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит щелочную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли можно получить путем взаимодействия этих соединений в форме свободной кислоты или основания с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил или их смесь.
Соли других кислот, отличных от указанных выше, которые, например, полезны для очистки или выделения соединений по настоящему изобретению (например, трифторацетатные соли), также составляют часть изобретения.
Кроме того, в объем изобретения входит применение пролекарств соединений по изобретению. Пролекарства включают такие соединения, которые, в результате простого химического преобразования, модифицируются с образованием соединений по изобретению. Простые химические преобразования включают гидролиз, окисление и восстановление. В частности, когда пролекарство вводят пациенту, пролекарство может преобразовываться в соединение, раскрытое выше, придавая таким образом желаемый фармакологический эффект.
Соединения по изобретению также включают их изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма активного вещества комбинации по настоящему изобретению идентична указанному активному веществу, за исключением того, что один или несколько атомов указанного активного вещества замещены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа указанного атома, которые обычно встречаются в природе. Примеры изотопов, которые легко доступны коммерчески и которые могут быть включены в активное вещество комбинации по настоящему изобретению в соответствии с хорошо известными процедурами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно.
Предполагается, что активное вещество комбинации по настоящему изобретению, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, которое содержит один или несколько из вышеуказанных изотопов и/или других изотопов других атомов, входит в объем настоящего изобретения.
Соединениями по изобретению являются только такие соединения, которые считаются химически стабильными, как должно быть понятно специалистам в данной области. Например, соединение, которое может иметь свободную валентность или карбанион, не являются соединениями, предусматриваемыми способами изобретения, раскрытыми в настоящей заявке.
- 41 040737
Для всех соединений, описанных выше в настоящей заявке, в случае, если номенклатура находится в противоречии со структурой, следует понимать, что соединение определяется структурой.
Перечень аббревиатур
| АА | Уксусная кислота |
| ACN/MeCN | Ацетонитрил |
| водн. | Водный |
| ВЕН | Колонка с гибридными частицами с этиленовым мостиком |
| ВОС | Трет-бутилоксикарбонил |
| °C | Градусы Цельсия |
| CDI | Ди(имидазол-1 -ил)метанон |
| CPhos-3G- | Метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2',6'- |
| палладацикл | бис(диметиламино)-1,1 '-бифенил)(2'-амино-1,1 '-бифенил-2 - |
| метансульф онат | ил)палладий(П) |
| DCM | Дихлорметан |
| DTPEA | N, У-диизопропилэтиламин |
| DMF | N, N-диметилформамид |
| DMA | N, N-диметилацетамид |
| DMSO | Диметилсульфоксид |
| DTAD | Ди-от/?еот-бутилазодикарбоксилат |
| ЕЕ | Диэтиловый эфир |
| экв. | Эквивалент |
| ESI-MC | Масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением |
| EtOH | Этанол |
| EtOAc/ ЕЕ | Этилацетат |
| ч | Час |
| н2 | Водород |
- 42 040737
| Н3РО4 | Фосфорная кислота |
| HATU | N, Х,Х',Х'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат |
| НС1 | Хлористоводородная кислота |
| ВЭЖХ | Высоко-эффективная жидкостная хроматография |
| МеОН | Метанол |
| мин | Минута |
| Ме! | Подметан |
| мл | Миллилитр |
| МС | Масс-спектр |
| NaH | Гидрид натрия |
| NaOH | Гидроксид натрия |
| NMP | Х-метил-2-пирролидинон |
| Pd2(dba)3 Pd/C | Трис(дибеизилиденацетон)дипалладий(0) Палладий на углероде |
| PdCl2(dppf)CH2Cl2 | [1,1 '-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(П) дихлорметан |
| Pd(OH)2 PE | Гидроксид палладия Петролейный эфир |
| RP | Обращенная фаза |
| rt или RT | Комнатная температура (около 25°С) |
| СФХ | Сверхкритическая флюидная хроматография |
| TBTU | Бензотриазолил тетраметилуроний тетрафторборат |
| TFA | Трифторуксусная кислота |
| THF | Тетрагидрофуран |
| тех | Тонкослойная хроматография на SiO2 |
| Xantphos Xphos 2'г0 поколения | 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 'бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) |
| TPP | Трифенилфосфин |
Общие способы: если не указано иное, все реакции осуществляют при комнатной температуре (около 25 °С), в инертной атмосфере (например, Аргон, N2) и в безводных условиях. Все соединения охарактеризованы по меньшей мере одним из следующих методов: 1Н ЯМР, ВЭЖХ, МС, ВЭЖХ-МС или температура плавления.
Обычно развитие реакции контролируют тонкослойной хроматографией (ТСХ) или ВЭЖХ-МС. Промежуточные соединения и продукты очищают с использованием по меньшей мере одного из следующих методов: флэш-хроматография на силикагеле, перекристаллизация, сверхкритическая жидкостная (SCF), хиральная ВЭЖХ с использованием колонки 3.0x25,0 см RegisPack, элюирование с использованием изократической смеси МеОН, изопропиламина (IPA) и сверхкритического диоксида углерода при 125 бар; 80 мл/мин, и/или обращенно-фазовая ВЭЖХ с использованием С18 полупрепаративной колонки, элюирование с градиентом:
MeCN+0,1% TFA и Н2О+0,1% TFA,
MeCN+0,1% муравьиной кислоты и Н2О+0,1% муравьиной кислоты, или
MeCN и Н2О, содержащая 2,5 мМ NH4HCO3
MeCN и Н2О+0,1% TFA,
MeCN и Н2О+0,1% NH3,
MeCN и Н2О и 0,1% TFA,
MeCN и Н2О и 0,1% NH3
Аналитические данные.
Данные масс-спектрометрического анализа (MS) представлены для наблюдаемой массы (например, [М+Н]+). Метод ВЭЖХ, используемый для того, чтобы охарактеризовать соединения по изобретению, описан в табл. 2.
- 43 040737
Таблица 2. Методы ВЭЖХ
| Метод | Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин.) | Колонка | ||
| А | 0,1% муравьиной кислотыы в воде | 0,1% муравьиной кислоты в MeCN | Врем я (мин) | %А | %В | 0,8 | ВЕН 2,5*50мм С18, диаметр частиц 1,7 мкм |
| 0 | 95,0 | 5,0 | |||||
| 1,0 | 5,0 | 95,0 | |||||
| 1,3 | 5,0 | 95,0 | |||||
| 1,4 | 95,0 | 5,0 | |||||
| 1,7 | 95,0 | 5,0 |
Этот метод используют в остальных таблицах в этом разделе для данных ESI-MC и времени удерживания.
Если используют другой ВЭЖХ-МС метод, это указано в тексте.
Метод 1.
ESI+/- режим ионизации. Колонка: CSH C18 2,1x50 мм, диаметр частиц 1,7 мкм. Градиент: 90%А до 100%В в течение 1,19 мин, удерживание при 100%В до 1,70 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. А= (95% воды+5% ацетонитрила+0,05% муравьиной кислоты) В=(ацетонитрил+0,05% муравьиной кислоты).
Метод 2.
ESI+/- режим ионизации. Колонка: ВЕН 2,1x50 мм С18, диаметр частиц 1,7 мкм. Градиент: 90%А до 100%В в течение 4,45 мин удерживание при 100%В до 4,58 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. А=(95% воды+5% ацетонитрила+2,5мМ бикарбоната аммония) В=(ацетонитрил).
Метод 3.
ESI+/- режим ионизации. Колонка: ВЕН 2,1x50 мм С18, диаметр частиц 1,7 мкм. Градиент: 90%А до 95%В в течение 1,19 мин удерживание при 95%В до 1,70 мин. Скорость потока 0,8 мл/мин. А=(95% воды+5% ацетонитрила+2,5 мМ бикарбоната аммония) В=(ацетонитрил).
Метод 4.
ESI+/- режим ионизации. Колонка HSS Т3 2,1 x 100 мм, диаметр частиц 1,8 мкм. Градиент: 100%А удерживание в течение 1,00 мин, 100%А до 95%В в течение 4,50 мин удерживание при 100%В до 4,91 мин. Скорость потока 0,6 мл/мин. А= (95% воды+5% ацетонитрила+0,05% муравьиной кислоты) В=(ацетонитрил+0,05% муравьиной кислоты).
Метод 5.
ESI+/- режим ионизации. Колонка: CSH C18 2Д x 50 мм, диаметр частиц 1,7 мкм. Градиент: 90%А до 100%В в течение 4,45 мин удерживание при 100%В до 4,58 мин. Скорость потока 0,8мл/мин. А=(95% воды+5% ацетонитрила+0,05% муравьиной кислоты) В=(ацетонитрил+0,05% муравьиной кислоты).
Метод 6.
ESI+/- режим ионизации. Колонка: HSS Т3 2,1 x 100 мм, диаметр частиц 1,8 мкм. Градиент: 95%А до 100%В в течение 3,65 мин удерживание при 100%В до 4,95 мин. Скорость потока 0,6 мл/мин. Температура колонки 60°С. А= (95% воды+5% ацетонитрила+0,05% муравьиной кислоты) В=(ацетонитрил+0,05% муравьиной кислоты).
Метод 7 (температура колонки 60°С)
| Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин.) | Колонка | ||
| 0,1% TFA в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | Sun fire С18_3,0*30 мм, диаметр частиц 2,5 мкм, | |
| 0 | 97,0 | з,о | 2,2 | |||
| 0,2 | 97,0 | з,о | 2,2 | |||
| 1,2 | о,о | 100,0 | 2,2 | |||
| 1,25 | о,о | 100,0 | з,о | |||
| 1,4 | о,о | 100,0 | 3,0 |
- 44 040737
Метод 8 (температура колонки 40°С)
| Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин.) | Колонка | ||
| Сверхкритич еский диоксид углерода | EtOH 20 мМ NH3 | Время (мин) | %А | %В | 4,0 | CHIRAL ART® Cellulose SC_4,6χ250 мм, диаметр частиц 5 мкм |
| 0 | 60 | 40 | ||||
| 10 | 60 | 40 |
Метод 9
| Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин.) | Колонка | ||
| 0,1% TFA в воде | ACN 0,08% TFA | Время (мин) | %А | %В | 1,5 | Sun fire С18_3,0х30 мм, диаметр частиц 2,5 мкм |
| 0 | 95,0 | 5,0 | ||||
| 1,3 | 0,0 | 100,0 | ||||
| 1,5 | о,о | 100,0 | ||||
| 1,6 | 95,0 | 5,0 |
Метод 10 (температура колонки 60°С)
| Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин.) | Колонка | ||
| 0,1% TFA в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | Zorbax Stable Bond С18_3,0х30 мм, диаметр частиц 1,8мкм | |
| 0 | 97,0 | 3,0 | 2,2 | |||
| 0,2 | 97,0 | 3,0 | 2,2 | |||
| 1,2 | о,о | 100,0 | 2,2 | |||
| 1,25 | о,о | 100,0 | з,о | |||
| 1,4 | о,о | 100,0 | 3,0 |
Метод 11
| Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | уо | ||
| 0,1% NH3 в | ACN | Время | %А | %В | ХВ ridge | 60°С | |
| воде | (мин) | С18_3,0х30 мм, диаметр частиц 2,5 мкм | |||||
| 0 | 97,0 | 3,0 | 2,2 | ||||
| 0,2 | 97,0 | 3,0 | 2,2 | ||||
| 1,2 | о,о | 100,0 | 2,2 | ||||
| 1,25 | о,о | 100,0 | з,о | ||||
| 1,4 | о,о | 100,0 | 3,0 |
- 45 040737
Метод 12
| Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | уо | ||
| 0,1% TFA в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | Sun fire С18_2ДхЗО мм, диаметр частиц 2,5 мкм | 60°С | |
| 0 | 99,0 | 1,0 | 1,5 | ||||
| 0,02 | 99,0 | 1,0 | 1,5 | ||||
| 1,00 | 0,0 | 100,0 | 1,5 | ||||
| 1,10 | о,о | 100,0 | 1,5 |
Метод 13
| Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | Т° | ||
| 0,1% NH3 в воде | ACN | Время (мин) | %А | %В | XBridge С18_3,0х30 мм, диаметр частиц 2,5 мкм | 60°С | |
| 0 | 95,0 | 5,0 | 1,5 | ||||
| 1,3 | о,о | 100,0 | 1,5 | ||||
| 1,5 | о,о | 100,0 | 1,5 | ||||
| 1,6 | 95 | 5,0 | 1,5 |
Метод 14
| Подвижная фаза А | Подвижная фаза В | Градиент | Поток (мл/мин) | Колонка | уо | ||
| 0,5% Н3РО4 в воде | 0,5% Н3РО4 в ACN | Время (мин) | %А | %В | Halo С18 4,6 мм х 15 см, диаметр частиц 2,7 мкм | 15°С | |
| 0 | 95,0 | 5,0 | 1,2 | ||||
| 1 | 95,0 | 5,0 | 1,2 | ||||
| 4 | 70,0 | 30,0 | 1,2 | ||||
| 5 | 62,5 | 37,5 | 1,2 | ||||
| 7,5 | 61 | 39 | 1,2 | ||||
| 10 | 2 | 98 | 1,2 | ||||
| 12 | 2 | 98 | 1,2 |
Примеры синтеза
Следующие примеры являются иллюстративными, и, как должно быть понятно специалистам в данной области, конкретные реагенты или условия можно изменить по мере необходимости для отдельных соединений без излишнего экспериментирования.
Соединения по изобретению можно получить с использованием общих способов и примеров, представленных ниже, и способов, известных специалистам в данной области. Оптимальные реакционные условия и время реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иное, специалист в данной области может легко выбрать растворители, температуру, давление и другие условия реакции. Конкретные процедуры представлены в разделе Примеры синтеза. Промежуточные соединения, используемые в способах синтеза ниже, либо коммерчески доступны, либо их легко можно получить способами, известными специалистам в данной области. Ход реакции можно контролировать обычными методами, такими как тонкослойная хроматография (ТСХ) или высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС). Промежуточные соединения и продукты можно очистить способами, известными в данной области, включая колоночную хроматографию, ВЭЖХ, препаративную ТСХ или перекристаллизацию.
Общая процедура синтеза.
Соединения по изобретению, как правило, получают путем взаимодействия карбоксикислотного промежуточного соединения формулы INT-1 с аминовым промежуточным соединением формулы INT-2 в подходящих условиях, как показано ниже на схеме 1.
- 46 040737
Схема 1
Промежуточные соединения INT-1 и INT-2 известны из уровня техники или могут быть получены способами, описанными ниже. Группы/термины R1-R7, A, Y и L имеют значение, определенное выше для соединения формулы (I).
Синтез промежуточных соединений трет-бутиловый эфир 4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4метоксипиридин-3 -ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,37 ммоль) и 5-бром-2-(2,5диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридину (1,5 г, 5,37 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляют CPhosG3-палладацикл метансульфонат и трет-бутоксид натрия (216 мг, 16,1 ммоль) и дегазируют азотом в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 10ч. Реакционную смесь фильтруют через слой диоксида кремния, элюируя при помощи EtOAc, и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 2,1 г (88%) Rt(ВЭЖХ): 1,15 мин (Метод 1) трет-бутиловый эфир 4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру 4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин-1карбоновой кислоты (2,1 г, 4,73 ммоль) в EtOH (10 мл) и воде (5 мл) добавляют гидроксиламин гидрохлорид (1,64 г, 23,6 ммоль) и триметиламин (659 мкл, 4,73 ммоль) и перемешивают при 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в DCM и фильтруют для удаления солей. Фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,07 г (73%).
4-Метокси-5 -пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламин дигидрохлорид
- 47 040737
К трет-бутиловому эфиру 4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,07 г, 3,47 ммоль) в DCM (12 мл) добавляют 4М HCl в 1,4-диоксане (4,34 мл, 17,35 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении.
Выход: 976 мг (количественный).
трет-Бутиловый эфир 6-амино-4-метил-3',6'-дигидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты (1,24 г, 4,01 ммоль) и 5-бром-4-метил-пиридин-2-иламина (750 мг, 4,01 ммоль) в 1,4-диоксане добавляют раствор 2М Na2CO3 (4,01 мл, 8,02 ммоль) и PdCl2(dppf) (328 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 5 мин и перемешивают в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой и слои разделяют. Водный слой экстрагируют снова при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,1 г (95%) ESI-MC: m/z=290 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 1,82 мин (Метод 2).
трет-Бутиловый эфир 6-амино-4-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-2Н-[3,4']бипиридинил-Г-карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру 6-амино-4-метил-3',6'-дигидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (1,10 г, 3,80 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют Pd/C (405 мг, 0,38 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют и подвергают воздействию Н2 (баллон). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 511 мг (46%) ESI-MC: m/z=292 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 1,80 мин (Метод 2).
4-Метил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 6-амино-4-метил3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (511 мг, 1,75 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-ил-пиридин2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 347 мг (75%) ESI-MC: m/z=192 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 0,36 мин (Метод 2).
трет-Бутиловый эфир 6-амино-3',6'-дигидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты
- 48 040737
К трет-бутиловому эфиру 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (1,70 г, 5,50 ммоль) и 5-бромпиридин-2-иламину (1,00 мг, 5,78 ммоль) в 1,4диоксане добавляют раствор 2М Na2CO3 (2 мл, 4,00 ммоль) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (449 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 5 мин и перемешивают при 120°С в течение 16 ч. Все летучие вещества выпаривают при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают хроматографией с нормальной фазой с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,2 г (79%).
трет-Бутиловый эфир 6-амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру 6-амино-3',6'-дигидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (45,0 г, 163,4 ммоль) в EtOH (1000 мл) добавляют Pd(OH)2 на углероде (4,5 г, 32,4 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 30 ф/дюйм2(2,109 кг/см2) во встряхивающем аппарате Парра в течение 16ч. Реакционную смесь фильтруют через Целит®. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заго ловке соединения.
Выход: 23,7 г (79%).
1',2',3',4',5',6'-Гексагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 6-амино-3',4',5',6'тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (800 мг, 2,88 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-ил-пиридин-2 иламина дигидрохлорида.
Выход: 694 мг (96%).
трет-Бутиловый эфир 6-амино-4-метокси-3',6'-дигидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (10,0 г, 49,3 ммоль) и 5-бром-4-метоксипиридин-2-иламину (15,2 г, 49,3 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляют раствор 2М Na2CO3 (2 мл, 148 ммоль) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (3,93 г, 4,93 ммоль). Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 5 мин и перемешивают при 120°С в течение 16 ч. Все летучие вещества выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют три раза при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают хроматографией с нормальной фазой с получением указанного в заголовке соединения.
- 49 040737
Выход: 2,50 г (55%).
трет-Бутиловый эфир 6-амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро-2Н-[3,4']бипиридинил-Г-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 6-амино-4-метокси-3',6'дигидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (750 мг, 2,46 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира 6-амино-4-метил3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
Выход: 715 мг (95%) ESI-MC: m/z=308 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 0,88 мин (Метод 5).
4-Метокси-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 6-амино-4-метокси3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (715 мг, 2,33 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-ил-пиридин2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 745 мг (количественный) ESI-MC: m/z=208 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,56 мин (Метод 6).
трет-Бутиловый эфир 4-(6-аминопиридазин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (977 мг, 3,16 ммоль) и 6хлор-пиридазин-3-иламина (500 мг, 2,87 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира 6-амино-4-метокси-3',6'-дигидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
Выход: 590 мг (74,3%) ESI-MC: m/z=276 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,44 мин (Метод 1).
трет-Бутиловый эфир 4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридазин-3ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (5,40 г, 19,5 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира 6-амино-4-метил-3',4',5',6'тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
Выход: 3,93 г (72%) ESI-MC: m/z=279 (М+Н)+К,(ВЭЖХ): 0,38 мин (Метод 1).
6-Пиперидин-4-ил-пиридазин-3 -иламин дигидрохлорид
- 50 040737
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 4-(6-аминопиридазин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,60 г, 12,9 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 2,30 г (количественный) ESI-MC: m/z=179 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,32 мин (Метод 1).
трет-Бутиловый эфир (R)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру (R)-2-гидроkсиметилпиперазин-1-кαрбоновой кислоты (1,00 г, 4,62 ммоль) в DMA (10 мл) добавляют трет-бутилхлордиметилсилан (1,05 г, 6,94 ммоль) и имидазол (944 мг, 13,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,45 г (95%).
5-Бром-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метилпиридин
Вг
К 5-бром-4-метилпиридин-2-иламину (2,00 г, 10,7 ммоль) и гексан-2,5-диону (1,47 г, 12,8 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют пара-толуолсульфоновую кислоту (61,0 мг, 0,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18ч при 140°С. Реакционную смесь выливают в воду и разбавляют в EtOAc. Отделенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 2,68 г (95%).
трет-Бутиловый эфир (R)-2-(трет-бутилдиметuлсиланuлоксuметил)-4-[6-(2,5-диметилпuррол-1 -ил)4-метилпиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
К 5-бром-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метилпиридину (1,00 г, 3,77 ммоль) и трет-бутиловому эфиру (R)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиперαзин-1-карбоновой кислоты (1,25 г, 3,77 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) добавляют трет-бутоксид натрия (1,09 г, 11,3 ммоль) и GPhos-G3-пaллaдaцикл метансульфонат (152 мг, 0,19 ммоль. Смесь дегазируют азотом в течение 5 мин и перемешивают в течение 18ч при 100°С. Реакционную смесь фильтруют через слой силикагеля и элюируют при помощи EtOAc. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке со единения.
Выход: 1,67 г (86%) ESI-MC: m/z=515 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 1,56 мин (Метод 1).
- 51 040737 трет-Бутиловый эфир (R)-4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира (R)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метилпиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,67 г, 3,24 ммоль), гидроксиламин гидрохлорида (1,13 г, 16,2 ммоль) и триметиламина (452 мкл, 3,24 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (5 мл) перемешивают в течение 18 ч при 80°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают обращенно-фазовой хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,67 г (86%) Rt(ВЭЖХ): 0,66 мин (Метод 3).
[(R)-4-(6-Амино-4-метилпиридин-3-ил)пиперазин-2-ил]метанол дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира (R)-4-(6-амино-4метилпиридин-3-ил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (450 мг, 1,40 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 412 мг (количественный).
-Бром-2-(2,5-диметилпиррол-1 -ил)-4-метоксипиридин
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-бром-4-метоксипиридин-2-иламина (2,00 г, 9,85 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-бром-2(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метилпиридина.
Выход: 2,48 г, (90%) ESI-MC: m/z=283 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 2,13 мин (Метод 5).
трет-Бутиловый эфир 7-[6-(2,5 -диметилпиррол-1 -ил)-4-метоксипиридин-3 -ил] -4,7-диазаспиро[2.5] октан-4-карбоновой кислоты
К 5-бром-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридину (1,25 г, 4,45 ммоль) и трет-бутиловому эфиру 4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоновой кислоты (1,13 г, 5,34 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) добавляют CS2CO3 (4,35 г, 13,3 ммоль) и CPhos-G3-палладацикл метансульфонат (359 мг, 0,45 ммоль. Смесь дегазируют азотом в течение 5 мин и перемешивают в течение 18 ч при 100°С. Реакционную смесь экст- 52 040737 рагируют при помощи EtOAc, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,51 г (82%) ESI-MC: m/z=413 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 2,69 мин (Метод 5).
трет-Бутиловый эфир 7-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-4,7-диазаспиро [2.5] октан-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 7-[6-(2,5-диметилпиррол1-ил)-4-метоксипиридин-3-ил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоновой кислоты (1,51 г, 3,66 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира (R)-4-(6-aмино-4-метилпиридин-3-ил)-2-гидроксиметилпиперaзин-1-кaрбоновой кислоты.
Выход: 1,07 г (87%) ESI-MC: m/z=335 (М+Н)^(ВЭЖХ): 0,74 мин (Метод 5).
-(4,7-Диазаспиро [2.5] окт-7-ил) -4-метоксипиридин-2-иламин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 7-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоновой кислоты (1,07 г, 3,19 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-ил-пиридин2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 1,10 г (количественный) ESI-MC: m/z=235 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,17 мин (Метод 5).
трет-Бутиловый эфир 4-(6-амино-5-метоксипиридазин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (1,74 г, 5,64 ммоль) и 6-хлор4-метоксипиридазин-3-иламина (900 мг, 5,64 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира 6-амино-4-метокси-3',6'-дигидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
Выход: 787 мг (46%) ESI-MC: m/z=307 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,59 мин (Метод 5).
трет-Бутиловый эфир 4-(6-амино-5-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
эфиру 4-(6-амино-5 -метоксипиридазин-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 К трет-бутиловому карбоновой кислоты (785 мг, 2,56 ммоль) в МеОН (10 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляют Pd/C (273 мг, 0,26 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют и подвергают воздействию Н2 (баллон). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный про
- 53 040737 дукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 513 мг (65%) ESI-MC: m/z=309 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 0,54 мин (Метод 5).
4-Метокси-6-пиперидин-4-ил-пиридазин-3-иламин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 4-(6-амино-5метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (510 мг, 1,65 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-ил-пиридин-2 иламина дигидрохлорида.
Выход: 514 мг (количественный) ESI-MC: m/z=209 (M+H)+Rt(ВЭЖХ): 0,14 мин (Метод 5).
трет-Бутил 4-(6- {[(трет-бутокси)карбонил]амино}-4-метоксипиридазин-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (4,76 г, 20 ммоль) и трет-бутил Ν-(6-χλορ-5метоксипиридазин-3-ил)карбамата (4,00 г, 20 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира 6-амино-4-метокси-3',6'-дигидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
Выход: 4,56 г (59%).
трет-Бутил 4-(6-{ [(трет-бутокси)карбонил] амино} -4-метоксипиридазин-3 -ил)пиперидин-1 -карбок силат
К трет-бутил 4-(6-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-4-метоксипиридазин-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилату (1,50 г, 3,69 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляют Pd/C (1,18 г, 1,11 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют и подвергают воздействию Н2 (баллон) при 30°С в течение ночи. Смесь обрабатывают Pd/C (0,3 г) и перемешивают при 30°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Выход: 1,42 г (94%).
5-Метокси-6-(пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутил 4-(6-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-4-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,42 г, 3,48 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза 4-метокси-5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 0,99 г (количественный).
трет-Бутиловый эфир 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
- 54 040737
5-Бром-2-нитропиридин (5,00 г, 24,63 ммоль) и трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (13,7 г, 73,9 ммоль) в NMP (50 мл) перемешивают в течение 3 ч при 120°С. Реакционную смесь выливают в воду. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 6,80 г (90%).
трет-Бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,00 г, 65,9 ммоль) и Pd/C (200 мг) в этаноле перемешивают с использованием баллона Н2 в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Выход: 1,90 г (количественный).
5-Пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламин дигидрохлорид
трет-Бутиловый эфир 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,50 г, 8,98 ммоль) в DCM (30 мл) и 4М HCl в 1,4-диоксане (11,2 мл, 44,9 ммоль) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и промывают простым эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 2,23 г (99%).
трет-Бутиловый эфир (R)-2-(трет-бутилдиметилсилαнилоксиметил)-4-(6-нитропиридин-3-ил)пипе разин-1-карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру (И)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,50 г, 4,54 ммоль) и 5-бром-2-нитропиридину (1,00 г, 4,93 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) добавляют Cs2CO3 (4,44 г, 13,6 ммоль), Pd2(dba)3 (208 мг, 0,23 ммоль) и Xantphos (263 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 24 ч, фильтруют через Целит® и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением ука занного в заголовке соединения.
Выход: 1,35 г (66%) ESI-MC: m/z=453 (М+Н)Х(ВЭЖХ): 1,31 мин (Метод 1).
трет-Бутиловый эфир (R)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
- 55 040737
(R)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,35 г, 2,98 ммоль) и Pd/C (317 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивают с использованием баллона Н2 в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Целит®, промывают метанолом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Выход: 1,26 г (количественный).
[(R)-4-(6-Аминопиридин-3-ил)пиперазин-2-ил]метанол дигидрохлорид
трет-Бутиловый эфир (R)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,26 г, 2,98 ммоль) в DCM (10 мл) и 4М HCl в 1,4-диоксане (7,5 мл, 30,0 ммоль) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, суспендируют в простом эфире, фильтруют и промывают простым эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 838 мг (количественный).
трет-Бутиловый эфир (К)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метилпиридин-3-ил]-2-гидроксиме тилпиперазин-1 -карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру (R)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[6-(2,5-диметилnиррол-1ил)-4-метилпиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (8,56 г, 16,1 ммоль) в THF (100 мл) добавляют тетрабутиламмонийфторид (16,1 мл, 16,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 6,10 г (91%) ESI-MC: m/z=417 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 0,98 мин (Метод 1).
трет-Бутиловый эфир (R)-4-[6-(2,5-диметил-4-пиррол-1-ил)-4-метилпиридин-3-ил]-2-метоксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру (R)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метилпиридин-3-ил]-2-гидроксиме- 56 040737 тилпиперазин-1-карбоновой кислоты (2,00 г, 4,80 ммоль) и метилиодиду (915 мг, 7,20 ммоль) в DMA (15 мл) добавляют 60% NaH (230 мг, 5,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и гасят водой. Смесь экстрагируют три раза при помощи EtOAc, объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,80 г (87%) ESI-MC: m/z=431 (М+Н)0(ВЭЖХ): 1,12 мин (Метод 1).
трет-Бутиловый эфир (R)-4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-2-метоксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира (R)-4-[6-(2,5диметилпиррол-1 -ил)-4-метилпиридин-3-ил]-2-метоксиметилпиперазин-1 -карбоновой кислоты (1,80 г, 4,18 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения третбутилового эфира (R)-4-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой ки слоты.
Выход: 1,07 г (87%) ESI-MC: m/z=353 (М+Н)0(ВЭЖХ): 0,44 мин (Метод 1).
5-((R)-3-Метоксиметилпиперазин-1 -ил)-4-метилпиридин-2-иламин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира (R)-4-(6-амино-4метилпиридин-3-ил)-2-метоксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (440 мг, 1,25 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 406 мг (количественный).
трет-Бутиловый эфир 4-(6-амино-4-метилпиридазин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (538 мг, 1,74 ммоль) и 6хлор-5-метилпиридазин-3-иламина (250 мг, 1,74 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира 6-амино-4-метил-3',6'-дигидро-2'Н[3,4'] бипиридинил-1 '-карбоновой кислоты.
Выход: 326 мг (65%) ESI-MC: m/z=292 (М+НУ^ВЭЖХ): 0,51 мин (Метод 5).
трет-Бутиловый эфир 4-(6-амино-4-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 4-(6-амино-4-метилпиридазин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (326 мг, 1,12 ммоль) в соответствии с
- 57 040737 процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира 6-амино-4метил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
Выход: 289 мг (88%) ESI-MC: m/z=293 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,60 мин (Метод 5).
5-Метил-6-пиперидин-4-ил-пиридазин-3-иламин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 4-(6-амино-4метилпиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (175 мг, 0,60 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 154 мг (97%) ESI-MC: m/z=193 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,46 мин (Метод 2).
5-Бром-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридин
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-бром-4-метоксипиридин-2-иламина (10,6 г, 52,1 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-бром-2(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метилпиридина.
Выход: 14,0 г (96%) ESI-MC: m/z=283 (М+Н)+ И^ВЭЖХ): 0,93 мин (Метод 3).
трет-Бутиловый эфир (R)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
К 5-бром-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридину (1,24 г, 4,41 ммоль) и трет-бутиловому эфиру (R)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,46 г, 4,41 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) добавляют трет-бутоксид натрия (1,27 г, 13,2 ммоль) и CPhos-G3-палладацикл метансульфонат (178 мг, 0,22 ммоль). Смесь дегазируют азотом в течение 5 мин и перемешивают в течение 4 ч при 100°С. Реакционную смесь фильтруют через слой силикагеля и элюируют при помощи EtOAc. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 1,68 г (72%) ESI-MC: m/z=531 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 1,43 мин.
трет-Бутиловый эфир (R)-4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир (R)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,68 г, 3,17 ммоль), гидроксиламин гидрохло- 58 040737 рид (1,10 г, 15,8 ммоль) и триметиламин (320 мкл, 3,24 ммоль) в этаноле (6 мл) и воде (3 мл) перемешивают в течение 18 ч при 80°С. Снова добавляют гидроксиламин гидрохлорид (440 мг, 6,33 ммоль) и перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией (с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 620 мг (58%).
[(R)-4-(6-Амино-4-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-2-ил]метанол гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира (R)-4-(6-амино-4метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (620 мг, 1,83 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 503 мг (количественный).
трет-Бутиловый эфир 3-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридин-3-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты
К 5-бром-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридину (1,00 г, 3,56 ммоль) и трет-бутиловому эфиру 3,8-диаза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (830 мг, 3,91 ммоль) в 1,4-диоксане (13 мл) добавляют трет-бутоксид натрия (3,48 г, 10,7 ммоль) и CPhos-G3-палладαцикл метансульфонат (287 мг, 0,36 ммоль). Смесь дегазируют азотом в течение 5 мин и перемешивают в течение 18 ч при 80°С. Реакционную смесь экстрагируют при помощи EtOAc, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 760 мг (52%) ESI-MC: m/z=412 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 1,23 мин (Метод 1).
трет-Бутиловый эфир 3-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 3-[6-(2,5-диметилпиррол1-ил)-4-метоксипиридин-3-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (760 мг, 1,84 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира 4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Выход: 330 мг (54%) ESI-MC: m/z=335 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 1,75 мин (Метод 6).
5-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-4-метоксипиридин-2-иламин дигидрохлорид
- 59 040737
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 3-(6-амино-4метоксипиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (330 мг, 0,99 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1ил-пиридин-2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 330 мг (количественный) ESI-MC: m/z=235 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,15 мин (Метод 5).
4-Бензил 1 -трет-бутил (2R)-2-[метоkси(метил)карбамоил]nиnеразин-1,4-диkарбоkсилат
(2R)-4-[(Бензилокси)карбонил]-1-[(трет-бутокси)карбонил]nиперазин-2-карбоновую кислоту (4,00 г, 11,0 ммоль), DIPEA (5,1 мл, 27,4 ммоль), HATU (5,01 г, 13,2 ммоль) и N, О-диметилгидроксиламин гидрохлорид (1,29 г, 13,2 ммоль) в DMA (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 4,44 г (99%) ESI-MC: m/z=408 (M+H)+.
4-Бензил 1-трет-бутил (2R)-2-ацетилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
К охлажденной до -20°С смеси 4-бензил 1-трет-бутил (2R)-2-[метокси(метил)карбамоил]пиnеразин1,4-дикарбоксилата (4,40 г, 10,80 ммоль) в THF (25 мл) добавляют по каплям метилмагнийбромид (5,40 мл, 16,20 ммоль) и перемешивают при -20°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NH4Cl, разбавляют при помощи EtOAc и промывают водой+IN HCl и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией с получением желаемого продукта. Дополнительную очистку осуществляют путем разделения хиральной хроматографией с получением чистого R энантиомера.
Выход: 2,38 г (61%).
4-Бензил 1 -трет-бутил (2R)-2-( 1 -гидроксиэтил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат
- 60 040737
Борогидрид натрия (0,36 г, 9,52 ммоль) добавляют к (4-бензил 1-трет-бутил (2R)-2-ацетилпиперαзин-1,4-дикарбоксилату (2,30 г, 6,35 ммоль) в метаноле (100 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния.
Выход: 2,10 г (91%).
4-Бензил 1 -трет-бутил (2R)-2- {1 -[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил} пиперазин-1,4-дикарбоксилат
трет-Бутил(хлор)диметилсилан (1,30 г, 8,64 ммоль) добавляют к 4-бензил 1-трет-бутил (2R)-2-(1гидроксиэтил)пиперазин-1,4-дикарбоксилату (2,10 г, 5,76 ммоль) и имидазолу (1,18 г, 17,29 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После добавления воды (10 мл) водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния.
Выход: 2,75 г (99,7%).
трет-Бутил(2Я)-2-{1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}пиперазин-1-карбоксилат
В атмосфере водорода (баллон) 4-бензил 1-трет-бутил (2R)-2-{1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}пиперазин-1,4-дикарбоксилат (2,75 г, 5,75 ммоль) и Pd/C (0,20 г) перемешивают при комнатной температуре в этаноле (50 мл) в течение 2 ч. После удаления катализатора фильтрованием через Целит® растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через диоксид кремния, элюируя смесью 10% МеОН/дихлорметан.
Выход: 1,89 г (96%).
- 61 040737 (трет-Бутил (2R)-2-{1 -[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-4-[6-(2,5-диметил-1 Н-пиррол-1 -ил)-4метоксипиридин-3 -ил] пиперазин-1 -карбоксилат
К трет-бутил (2R)-2-{1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}пиперазин-1-карбоксилату (1,89 г, 5,49 ммоль) и 5-бром-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридину (1,54 г, 5,49 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют CPhos-G3-палладацикл метансульфонат (0,22 г) и трет-бутоксид натрия (1,58 г, 16,5 ммоль) и реакционную смесь продувают азотом. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой диоксида кремния, элюируя при помощи EtOAc, и концентрируют. Остаток очищают два раза хроматографией на диоксиде кремния с получением указанных в заголовке соединений.
Выход:
трет-бутил (2R)-2-[(1S)-1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил]-4-[6-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат: 0,57 г (19%) и трет-бутил (2R)-2-[(1R)-1-[(третбутилдиметилсилил)окси]этил]-4-[6-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин-1карбоксилат: 0,78 г (26%) трет-бутил (2R)-4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-2-[(1R)-1-гидроксиэтил] пиперазин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (2R)-2-[( 1R)- 1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил]-4-[6-(2,5-диметил-1 Н-пиррол-1 ил)-4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат (0,87 г, 1,60 ммоль), гидроксиламин гидрохлорид (0,56 г, 7,99 ммоль) и триметиламин (0,22 мл, 1,60 ммоль) в 8 мл этанола и 4 мл воды нагревают при 80°С в течение 42 ч. Добавляют дополнительное количество гидроксиламина гидрохлорида (0,22 г, 3,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, поглощают в дихлорметан и фильтруют. Желаемое соединение очищают хроматографией на диоксиде кремния.
Выход: 0,20 г (36%).
(1R)-1 -[(2R)-4-(6-Амино-4-метоксипиридин-3 -ил)пиперазин-2-ил]этан-1 -ол дигидрохлорид
Раствор 4N HCl в диоксане (0,71 мл, 2,84 ммоль) добавляют к трет-бутил (2R)-4-(6-амино-4- 62 040737 метоксипиридин-3-ил)-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиперазин-1-карбоксилату (0,20 г, 0,57 ммоль) в 5 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют дополнительно 1 мл раствора 4N HCl в диоксану и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток используют без дополнительной очистки.
Выход: 0,18 г (количественный).
трет-Бутил (2R)-4-(6-амино-4-метоксипиридин-3 -ил)-2-[( 1S)-1 -гидроксиэтил] пиперазин-1 -карбоксилат
трет-Бутил (2R)-2-[(1S)-1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил]-4-[6-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1ил)-4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат (0,57 г, 1,04 ммоль), гидроксиламин гидрохлорид (0,36 г, 5,21 ммоль) и триметиламин (0,15 мл, 1,04 ммоль) в 4 мл этанола и 2 мл воды нагревают при 80°С в течение 42 ч. Добавляют дополнительное количество гидроксиламина гидрохлорида (0,15 г, 2,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, поглощают в дихлорметан и фильтруют. Желаемое соединение очищают хроматографией на диоксиде кремния и снова очищают при помощи ВЭЖХ
Выход: 0,12 г (33%).
(1S)-1-[(2R)-4-(6-Амино-4-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-2-ил]этан-1-ол дигидрохлорид
Раствор 4N HCl в диоксане (0,50 мл, 2,00 ммоль) добавляют к трет-бутил (2R)-4-(6-амино-4метоксипиридин-3-ил)-2-[(1S)-1-гидроксиэтил]пиперазин-1-карбоксилату (0,12 г, 0,34 ммоль) в 1 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток используют без дополнительной очистки.
Выход: количественный.
трет-Бутиловый эфир 7-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-9карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-бром-4-метоксипиридин-2-иламина (202 мг, 1,00 ммоль) и трет-бутилового эфира 7-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-9-карбоновой кислоты (350 мг, 1,00 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира 6-амино-4-метил-3',6'-дигидро2'Н-[3,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты.
Выход: 220 мг (64%) ESI-MC: m/z=348 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 1,52 мин (Метод 2).
трет-Бутиловый эфир 7-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты
- 63 040737
К трет-бутиловому эфиру 7-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен9-карбоновой кислоты (220 мг, 0,63 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляют Pd/C (67,0 мг, 0,06 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют, помещают под баллон Н2 и перемешивают в течение 18 ч при 50°С. Реакционную смесь фильтруют через Целит®, концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 145 мг (66%) ESI-MC: m/z=350 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 1,60 мин (Метод 2).
4-Метокси-5 -(3 -окса-9-аза-бицикло [3.3.1] нон-7-ил)пиридин-2-иламин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира 7-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты (145 мг, 0,41 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 133 мг (количественный) ESI-MC: m/z=250 (M+H)+ ЯфВЭЖХ): 0,15 мин (Метод 5).
трет-Бутиловый эфир (S)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиперазин-1-карбоновой кис лоты
К трет-бутиловому эфиру (S)-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (2,00 г, 9,25 ммоль) в DMA (10 мл) добавляют трет-бутилхлордиметилсилан (2,09 г, 13,9 ммоль) и имидазол (1,89 г, 27,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют NH4Cl-раствором и экстрагируют при помощи EtOAc. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указан ного в заголовке соединения.
Выход: 2,80 г (92%).
трет-Бутиловый эфир (S)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1 -ил)4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-бром-2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4метоксипиридина (3,25 г, 11,6 ммоль) и трет-бутилового эфира (S)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,82 г, 11,6 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения трет-бутилового эфира 3-[6-(2,5-диметилпиррол-1ил)-4-метоксипиридин-3 -ил] -3,8 -диаза-бицикло [3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты.
Выход: 4,94 г (73%) ESI-MC: m/z=531 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 1,49 мин (Метод 3).
трет-Бутиловый эфир (S)-4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбо
- 64 040737 новой кислоты
трет-Бутиловый эфир (S)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (11,9 г, 22,4 ммоль), гидроксиламин гидрохлорид (3,89 г, 56,0 ммоль) и триметиламин (7,8 мл, 56,0 ммоль) в этаноле (30 мл) и воде (15 мл) перемешивают в течение 18 ч при 80°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 2,57 г (68%).
(S)-4-(6-Амино-4-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-2-ил]метанол гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира (S)-4-(6-амино-4метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (264 мг, 0,58 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламина дигидрохлорида.
Выход: 160 мг (количественный).
трет-Бутиловый эфир (R)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридин-3-ил]-2-гидроксиметилпиперазин-1 -карбоновой кислоты
К трет-бутиловому эфиру (R)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1ил)-4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (8,56 г, 16,1 ммоль) в THF (100 мл) добавляют TBAF (1M в THF, 16,1 мл, 16,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией с получением указанного в заголовке продукта.
Выход: 180 мг (87%).
трет-Бутиловый эфир (R)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридин-3-ил]-2-метоксиметилпиперазин-1 -карбоновой кислоты
NaH (60%, 230 мг, 9,58 ммоль) добавляют к трет-бутиловому эфиру Щ)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1- 65 040737 ил)-4-метоксипиридин-3-ил]-2-гидроксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 4,80 ммоль) и Mel (401 мкл, 7,20 ммоль) в DMA (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют при помощи EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией с нормальной фазой.
Выход: 1,8 г (87%) ESI-MC: m/z=431 (M+H)+Rt(ВЭЖХ): 1,11 мин (Метод 1).
трет-Бутиловый эфир (R)-4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)-2-метоксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир (R)-4-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4-метоксипиридин-3-ил]-2-метоксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,8 г, 4,18 ммоль), гидроксиламин гидрохлорид (1,45 г, 20,9 ммоль) и триметиламин (0,58 мл, 4,18 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (5 мл) перемешивают при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, суспендируют в DCM, фильтруют для удаления солей и концентрируют снова при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией с нормальной фазой с получением указанного в заголовке продукта.
Выход: 440 мг (30%) ESI-MC: m/z=353 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,44 мин (Метод 1).
4-Метокси-5-((R)-3-метоксиметилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезируют из трет-бутилового эфира (R)-4-(6-амино-4метоксипиридин-3-ил)-2-метоксиметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (440 мг, 1,25 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения [(R)-4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-2-ил]-метанола гидрохлорида.
Выход: 406 мг (количественный).
5-Фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил
2-Хлор-5-фтор-4-метоксипиридин (1,00 г, 6,19 ммоль) помещают в герметично закрываемую пробирку. Добавляют цианид цинка (799 мг, 6,81 ммоль) и цинк (40,5 мг, 0,31 ммоль) и продувают аргоном. Затем добавляют PdCl2(dppf)CH2Cl2 (253 мг, 0,62 ммоль) и NMP и смесь нагревают в течение 45 мин при 150°С в микроволновой печи. К реакционной смеси добавляют воду и EtOAc и фильтруют через Целит®. Органический слой промывают раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 689 мг (73%) ESI-MC: m/z=153 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 0,61 мин (Метод 1).
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрил
5-Фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил (6,00 г, 39,4 ммоль), 4-фторфенол (5,31 г, 47,3 ммоль) и K2CO3 (12,0 г, 86,8 ммоль) в NMP (12 мл) нагревают при 100°С в течение 3 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют при помощи EtOAc. Органический слой
- 66 040737 промывают насыщенным солевым раствором и сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок с простым эфиром и гептаном с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 8,99 г (93%) ESI-MC: m/z=245 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 0,91 мин (Метод 1).
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрил (8,50 г, 34,8 ммоль) в водном растворе 2N NaOH (90 мл) перемешивают при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и рН раствора доводят до рН 4,5 раствором 4 N HCl. Осадок собирают и сушат в сушильной печи с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 8,80 г (96%) ESI-MC: m/z=264 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 1,58 мин (Метод 4).
4-Метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрил
5-Фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил (8,00 г, 52,6 ммоль), фенол (5,94 г, 63,1 ммоль) и K2CO3 (16,0 г, 115 ммоль) в NMP (3 мл) нагревают при 100°С в течение 3 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют при помощи EtOAc. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 11,5 г (93%) ESI-MC: m/z=227 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 0,92 мин (Метод 1).
4-Метокси-5 -феноксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрила (11,5 г, 50,8 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 9,57 г (77%) ESI-MC: m/z=246 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 2,64 мин (Метод 4).
5-(4-Изопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрила (500 мг, 3,29 ммоль) и 4-изопропоксифенола (600 мг, 3,94 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрила.
Выход: 850 мг (91%) ESI-MC: m/z=285 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 1,02 мин (Метод 1).
5-(4-Изопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-(4-изопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2карбонитрила (200 мг, 0,70 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 190 мг (77%) Rt(ВЭЖХ): 0,73 мин (Метод 1).
4-Метокси-5-(4-метоксифенокси)пиридин-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрила (500 мг, 3,29 ммоль) и 4-метоксифенола (490 мг, 3,94 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для
- 67 040737 синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрила.
Выход: 740 мг (88%).
4-Метокси-5-(4-метоксифенокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 4-метокси-5-(4-метоксифенокси)пиридин-2карбонитрила (740 мг, 2,89 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 610 мг (77%).
4-Метокси-5-(4-трифторметилфенокси)пиридин-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрила (500 мг, 3,29 ммоль) и 4-трифторметилфенола (639 мг, 3,94 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрила.
Выход: 320 мг (33%) ESI-MC: m/z=294 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 1,06 мин (Метод 1).
4-Метокси-5-(4-трифторметилфенокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 4-метокси-5-(4-трифторметил-фенокси)пиридин2-карбонитрила (151 мг, 0,51 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 150 мг (93%).
5-(4-Хлорфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрила (500 мг, 3,29 ммоль) и 4-хлорфенола (507 мг, 3,94 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрила.
Выход: 695 мг(81%).
5-(4-Хлор-фенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-(4-хлорфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрила (645 мг, 2,47 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 622 мг (90%) ESI-MC: m/z=280 (M+H)+.
5-(4-Дифторметоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрила (75,0 мг, 0,49 ммоль) и 4-дифторметоксифенола (101 мг, 0,63 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрила.
Выход: 98,0 мг (68%) Rt(ВЭЖХ): 0,93 мин (Метод 1).
5-(4-Дифторметоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
- 68 040737
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-(4-дифторметоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрила (98,0 мг, 0,34 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 94,0 мг (90%) Rt(ВЭЖХ): 0,60 мин (Метод 1).
4-Циклопропоксифенол
2-(4-Циклопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (800 мг, 3,08 ммоль) и 4-метилморфолин 4-оксид (1,03 г, 8,83 ммоль) в THF (100 мл) перемешивают при 75°С в течение 1,5 ч и затем в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 389 мг (84%).
5-(4-Циклопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрила (350 мг, 2,30 ммоль) и 4-циклопропоксифенола (389 мг, 2,59 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрила.
Выход: 342 мг (53%) Rt(ВЭЖХ): 1,00 мин (Метод 1).
5-(4-Циклопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-(4-циклопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрила (100 мг, 0,35 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 622 мг (90%) Rt(ВЭЖХ): 0,63 мин (Метод 1).
4-Метокси-5-(4-трифторметоксифенокси)пиридин-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 5-фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрила (115 мг, 0,76 ммоль) и 4-трифторметоксифенола (162 мг, 0,91 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрила.
Выход: 140 мг (60%).
4-Метокси-5-(4-трифторметоксифенокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из 4-метокси-5-(4-трифторметоксифенокси)пиридин-2-карбонитрила (150 мг, 0,48 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 120 мг (75%).
Метиловый эфир 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
- 69 040737
К метиловому эфиру 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль), трифенилфосфину (372 мг, 1,42 ммоль) и 2-фторбензиловому спирту (114 мкл, 1,065 ммоль) в THF (2 мл) добавляют диэтилазодикарбоксилат (646 мкл, 1,42 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 66,0 мг (32%) Rt(ВЭЖХ): 0,77 мин (Метод 1).
5-(2-Фторбеюилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
К метиловому эфиру 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (66,0 мг, 0,23 ммоль) в THF/воде/МеОН (3 мл/1 мл/1 мл) добавляют LiOH (38,0 мг, 0,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют до рН 4,5 раствором 4N HCl и концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в DCM и толуоле и концентрируют снова при пониженном давлении. Продукт используют без дополнительной очистки.
Выход: 62,0 мг (99%) Rt(ВЭЖХ): 0,48 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-циклобутилметокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
соединение синтезируют из метилового эфира
Указанное в заголовке
5-гидрокси-4-метоксипи ридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и циклобутилметанола (91,7 мг, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 132 мг (74%) Rt(ВЭЖХ): 0,80 мин (Метод 1).
5-Циклобутилметокси-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
синтезируют из метилового эфира 5-циклобутилметокси-4Указанное в заголовке соединение метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (132 мг, 0,53 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 124 мг (количественный) Rt(ВЭЖХ): 0,53 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 4-метокси-5-(1-метилциклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира
5-гидрокси-4-метоксипири дин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и (1-метилциклопропил)метанола (103 мг, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 115 мг (65%) Rt(ВЭЖХ): 0,81 мин (Метод 1).
4-Метокси-5-(1-метилциклопропилметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
- 70 040737
синтезируют из метилового
Указанное в заголовке соединение эфира 5-циклобутилметокси-4метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (115 мг, 0,46 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 108 мг (количественный) Rt(ВЭЖХ): 0,52 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-циклогексилокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
соединение синтезируют из метилового эфира
Указанное в заголовке
-гидрокси-4-метоксипи ридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и циклогексанола (111 мкл, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 171 мг (91%) Rt(ВЭЖХ): 0,87 мин (Метод 1).
5-Циклогексилокси-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
синтезируют из метилового
Указанное в заголовке соединение эфира 5-циклогексилокси-4метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (131 мг, 0,49 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 124 мг (количественный) Rt(ВЭЖХ): 0,57 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-(4-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и (4-фторфенил)метанола (115 мкл, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 150 мг (62%) И^ВЭЖХ): 0,82 мин (Метод 1).
5-(4-Фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение метилового эфира синтезируют из
-(4-фторбензилокси)-4 метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,44 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 177 мг (количественный) Rt(ВЭЖХ): 0,82 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-циклопентилокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
- 71 040737
соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксиУказанное в заголовке пиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и циклопентанола (96,7 мкл, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 170 мг (95%) Rt(ВЭЖХ): 0,87 мин (Метод 1).
5-Циклопентилокси-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
синтезируют из метилового
Указанное в заголовке соединение эфира 5-циклопентилокси-4метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,52 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 122 мг (99%) Rt(ВЭЖХ): 0,49 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-изобутокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
соединение синтезируют
Указанное в заголовке из метилового эфира 5-гидрокси-4метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (118 мг, 0,64 ммоль) и изобутилового спирта (71,6 мг, 0,97 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 141 мг (92%) Rt(ВЭЖХ): 0,78 мин (Метод 1).
5-Изобутокси-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
соединение синтезируют
Указанное в заголовке из метилового эфира 5-изобутокси-4метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (141 мг, 0,59 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 133 мг (количественный) Rt(ВЭЖХ): 0,51 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-циклопропилметокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и циклопропилметанола (84,2 мкл, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 146 мг (87%) Rt(ВЭЖХ): 0,74 мин (Метод 1).
5-Циклопропилметокси-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
- 72 040737
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-циклопропилметокси-4метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (325 мг, 1,37 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 358 мг (количественный) ESI-MC: m/z=224 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,40 мин (Метод 5).
Метиловый эфир 5-бензилокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (118 мг, 0,64 ммоль) и бензилового спирта (100 мкл, 0,97 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 140 мг (80%) Rt(ВЭЖХ): 0,79 мин (Метод 1).
5-Бензилокси-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-бензилокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (140 мг, 0,51 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 358 мг (99%) Щ(ВЭЖХ): 0,54 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-(3,3-дифторциклобутилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (118 мг, 0,64 ммоль) и (3,3-дифторциклобутил)метанола (150 мг, 0,82 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 111 мг (47%) ESI-MC: m/z=288 (М+Н)+ Rt(ВЭЖХ): 1,20 мин.
(Метод 5) 5-(3,3-Дифторциклобутилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-(3,3-дифторциклобутилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (110 мг, 0,38 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2карбоновой кислоты.
Выход: 73,4 мг (70%) ESI-MC: m/z=274 (М+Н)+ Щ(ВЭЖХ): 0,56 мин (Метод 5).
Метиловый эфир 4-метокси-5-пропоксипиридин-2-карбоновой кислоты
- 73 040737
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и 1-пропанола (80,0 мкл, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 114 мг (71%) Rt(ВЭЖХ): 0,69 мин (Метод 1).
4-Метокси-5 -пропоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 4-метокси-5-пропоксипиридин-2-карбоновой кислоты (114 мг, 0,51 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 106 мг (99%) Rt(ВЭЖХ): 0,41 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-(2-циклопропилэтокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и 2-циклопропилэтанола (91,7 мг, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 130 мг (73%) Rt(ВЭЖХ): 0,82 мин (Метод 1).
5-(2-Циклопропилэтокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-(2-циклопропилэтокси)-4метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,52 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 122 мг (99%) Щ(ВЭЖХ): 0,53 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 4-метокси-5-фенетилоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и 2-фенилэтанола (128 мкл, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 177 мг (87%) Rt(ВЭЖХ): 0,90 мин (Метод 1).
4-Метокси-5-фенетилоксипиридин-2-карбоновая кислота
- 74 040737
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 4-метокси-5-фенетилоксипиридин-2-карбоновой кислоты (177 мг, 0,62 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 168 мг (количественный) Rt(ВЭЖХ): 0,63 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-(2,2-диметилпропокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и 2,2-диметилпропан-1-ола (93,8 мг, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 160 мг (89%) Rt(ВЭЖХ): 0,92 мин (Метод 1).
5-(2,2-Диметилпропокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
синтезируют из метилового эфира 5-(2,2-диметилпропокси)-4Указанное в заголовке соединение метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (160 мг, 0,63 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 150 мг (99%) Rt(ВЭЖХ): 0,61 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-(1-фторметилциклопропилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (118 мг, 0,64 ммоль) и (1-фторметилциклопропил)метанола (101 мг, 0,97 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 159 мг (92%) ^(ВЭЖХ): 0,69 мин (Метод 1).
5-(1-Фторметилциклопропилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
синтезируют из метилового
Указанное в заголовке соединение эфира 5-(1-фторметилциклопропилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (159 мг, 0,59 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2карбоновой кислоты.
Выход: 150 мг (количественный) Rt(ФЭЖХ): 0,43 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-этокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
- 75 040737
синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксисоединение
Указанное в заголовке пиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и этанола (62,1 мкл, 1,07 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 151 мг (100%) Rt(ВЭЖХ): 0,92 мин (Метод 1).
5-Этокси-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-этокси-4-метоксипиридин2-карбоновой кислоты (151 мг, 0,71 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 140 мг (99%) Rt(ВЭЖХ): 0,83 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-((S)-1-циклопропилэтокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
соединение синтезируют из метилового эфира 5-гидрокси-4-метоксиУказанное в заголовке пиридин-2-карбоновой кислоты (118 мг, 0,64 ммоль) и (R)-1-циклопропилэтанола (83,2 мг, 0,97 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 102 мг (63%).
5-((S)-1-Циклопропилэтокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-((S)-l-циклопропилэтокси)-4метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (102 мг, 0,41 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 96,0 мг (100%) Rt(ВЭЖХ): 0,51 мин (Метод 1).
Метиловый эфир 5-изопропокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
соединение синтезируют из метилового эфира
Указанное в заголовке
5-гидрокси-4-метоксипи ридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,71 ммоль) и пропан-2-ола (81,5 мкл, 0,97 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты. Выход: 154 мг (96%) Rt(ВЭЖХ): 0,62 мин (Метод 1).
5-Изопропокси-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
- 76 040737
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-изопропокси-4метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (154 мг, 0,68 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 144 мг (количественный).
Метиловый эфир 5-((R)-1-циклопропилэтокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты
соединение синтезируют из метилового эфира
Указанное в заголовке
5-гидрокси-4-метоксипи ридин-2-карбоновой кислоты (118 мг, 0,64 ммоль) и (S)-1-циклопропилэтанола (83,2 мг, 0,97 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 101 мг (63%).
5-((R)-1 -Циклопропилэтокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метилового эфира 5-((R)-l-циклопропилэтокси)-4метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (101 мг, 0,40 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 94,0 мг (99%) И^ВЭЖХ): 0,51 мин (Метод 1).
-(Трифторметил)циклобутил] метанол
К 3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоновой кислоте (50 мг, 0,29 ммоль) в THF (2 мл) добавляют CDI (57 мг, 0,36 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют борогидрид натрия (12 мг, 0,31 ммоль) в воде (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляют раствором 1М HCl и экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические фазы отделяют и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют.
Выход: 45 мг (количественный).
Метил 4-метокси-5-{[3-(трифторметил)циклобутил]метокси}пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезируют из метил 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоксилата (53 мг, 0,29 ммоль) и [3-(трифторметил)циклобутил]метанола (45 мг, 0,29 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения метилового эфира 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 90 мг (97%).
4-Метокси-5-{[3-(трифторметил)циклобутил]метокси}пиридин-2-карбоновая кислота
Водный раствор 4М NaOH (0,55 мл, 2,2 ммоль) добавляют к метил 4-метокси-5-{[3-(трифторметил)циклобутил]метокси}-пиридин-2-карбоксилату (350 мг, 1,10 ммоль) в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют водный раствор 4М HCl (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривают при пониженном
- 77 040737 давлении. К остатку добавляют DMF и желаемое соединение очищают при помощи ВЭЖХ.
Выход: 150 мг (45%).
Метил 4-метокси-5-(3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)пиридин-2-карбоксилат
К метил 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоксилату (100 мг, 0,55 ммоль) в THF добавляют 3,3,3трифтор-2-метилпропан-1-ол (105 мг, 0,82 ммоль) и трифенилфосфин (286 мг, 1,10 ммоль), а затем диизопропилазодикарбоксилат (221 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток очищают при помощи ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и лиофилизируют.
Выход: 160 мг (количественный).
4-Метокси-5 -(3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Водный раствор 4М NaOH (0,52 мл, 2,08 ммоль) добавляют к метил 4-метокси-5-(3,3,3-трифтор-2метилпропокси)пиридин-2-карбоксилату (160 мг, 0,55 ммоль) в метаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 2ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют водным раствором 4М HCl и упаривают при пониженном давлении. Остаток используют без дополнительной очистки.
Выход: 150 мг (98%).
Общая процедура.
Процедуры для получения соединений по изобретению 1-80 обобщенно представлены в табл. 3А. Анализ соединений по изобретению 1-80 обобщенно представлен в табл. 3В.
I. К карбоновой кислоте (1 экв.) в DMA добавляют HATU (1,2 экв.) и перемешивают. Добавляют амин (1 экв.) и DIPEA (4,0 экв.) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Очистка на ОФ-колонке (ACN/вода, кислотные или щелочные условия) или хроматографией на силикагеле.
II. Карбоновую кислоту (1 экв.) и CDI (1,5 экв.) перемешивают в DMA в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют амин (1 экв.) и DIPEA (2,0 экв.) и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Очистка на ОФ-колонке (ACN/вода, кислотные или щелочные условия) или хроматографией на силикагеле.
III. Амин (1,0 экв.), карбоновую кислоту (0,9 экв.), TBTU (1,0 экв.) и DIPEA (4,0 экв.) в NMP перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Отфильтрованную реакционную смесь очищают на ОФ-колонке (ACN/вода, кислотные или щелочные условия) или хроматографией на силикагеле.
- 78 040737
Таблица 3А. Общие процедуры для получения соединений по изобретению 1-80
| Соед. № | Аминовое промежуточное соединение | Карбоксикислотное промежуточное соединение | Общая процедура | Выход % |
| 1 | .N “О на ? ?Нз ΥχχΟ il I мн. | Ь0 ; АН —ζ О | I | 72 |
| 2 | НС| д Μ hci νη2 | но О у СН3 Λ J | II | 82 |
| 3 | Η на [ J на Ух Г Η nh2 | Р НИ \ I Λ—О О | III | 15 |
| 4 | JA hci Г J HCI М-..Д nh2 | С< 3 d'C. он | III | 13 |
| 5 | 6-0 0 ϋ Ζ τ | О Ν—X Нзс | I | 80 |
| 6 | Η χΝχ на LJ HCI An н Xx-N νη2 | н,с к ° \ /—X он О сн3 | III | 49 |
- 79 040737
| 7 | A 4chi nh2 | OH CH3 | I | 69 |
| 8 | A HCI U kci Лг0^ τ nh2 | _CH3 Ao OH | I | 33 |
| 9 | Pcih HCl 1 A nh2 | d n 0 A о о | I | 11 |
| 10 | ИС Q на ааСНз ¥ nh2 | xCH, О 3 с' о он | II | 82 |
| 11 | H LJ HCl N-bv HCl l N.x, о о 1 nh2 ch3 | „сн3 .,ζΟΟ, он | III | 72 |
| 12 | C 3 hci ξτ nh2 | „снэ ·- ύ ‘ о, он сн3 | III | 63 |
| 13 | 0 ™ i NH2 | хСН3 А'о, он | III | 74 |
- 80 040737
| 14 | Η ζ-Ν 0Ζ HCI ΚΚ HCI Γ ιΐ NHL, | кн3 νόκ, он | III | 72 |
| 15 | Η ξτ νη2 | КН, 0 3 К'К он | III | 11 |
| 16 | Η 1 J HCI X нс| >> νη2 | о0^ сн3 он | II | 52 |
| 17 | Η XXнс| ιι %X-N νη2 | КН, %‘С, ОН | III | 74 |
| 18 | « HCI V | 4к;о он сн3 | I | 69 |
| 19 | ύ 0 nh2 | V У \ /^N Р о—(( F ) ' ОН О сн3 | III | 75 |
| 20 | Z· :, Q нс'ф | кнз •7‘о. он | III | 24 |
- 81 040737
| 21 | Η У” [ HCI Α кДДсн, νη2 | „СН, он | II | 6, 9 |
| 22 | Η ДД Г J HCl Αχ HCI Γ ii nh2 | „СН, 0 3 .,Ус, он сн3 | III | 67 |
| 23 | N HCI X А°'снз гД Nl-Lj | „СН, ·,σ· о он | 44 | |
| 24 | N HCI Д A nh2 | 'о 0-0 о I \___/ о д о | II | 41 |
| 25 | N HCI 1 HCI An nh2 | \ /Т-N о ОД уд он 0 сн3 | III | 44 |
| 26 | H HCI xNx Д HCI 1 nh2 | сн3 /— N О А )=/ он 0 \ сн3 | III | 58 |
| 27 | Ao^ V CH. Ax Il T hci nJ 1 hci nh2 | аа он Н3С | I | 58 |
| 28 | ii HCI О° д nh2 | дн3 ...х, он сн3 | III | 76 |
- 82 040737
| 29 | N HCl LJ HCl A xCH, i1 |f nh2 | .CH, 0 3 νσ’Ό, OH | II | 48 |
| 30 | /--\ /=z / \ / \ X 0 ООО X X дГ | Q rV )=2 OH 0 CH3 | III | 39 |
| 31 | ύΗα А хн, u nh. | ,,сн3 νδ’€ ОН | II | 62 |
| 32 | Ъ Q о \ о X \ /--\ M Z=/ \' | F—к V--ч Λ-Ν 0 \=/ w; /=^ ОН о сн3 | III | 24 |
| 33 | H ana L JHCI nA hci M nh2 | X о-о о “ УЧ о —Z 1 о | II | 56 |
| 34 | H N Г 1 НС6 1 HCI XN I· nh2 | хн, 0 3 •P'O... ОН | III | 30 |
| 35 | “Ξ x i 0 0 0 0 Z—C-/ zz “ z=/ '—' | χ^Ν О оА W р=/ он οχ сн3 | III | 42 |
- 83 040737
| 36 | Η Γ J HCI Α^ hci νη2 | ΗΧ /—\ Ζ^Ν /° н3с ο—у --У /=^ он о СЩ | 53 | |
| 37 | HCI U hci LJ .0 „А н,с г II %^·Ν NH, | L>---\ /?—Ν о х 0 / \\^ )=/ он Оч сн3 | III | 37 |
| 38 | Η HCI ύ»α Ν ОАсн' νη2 | ^сн3 ..ПТ, он | I | 31 |
| 39 | Η HCI <·ΝΧ HCI LJ ^.Ο. 9χ H-C Al Ί ΝΗ- | Н3С )--ξ Ν О н зс )=/ он О сн3 | III | 51 |
| 40 | Η .Νχ Γ J HCI An HCI II Αχ/Ν νη2 | х;> ° zTW ° \ /—\ У=Я он о снэ | III | 13 |
| 41 | Η Ν r JНС| Λ HCI к Ν и νη2 | F—С У--\ г— N О %=/ W )=/ он Оч сн3 | III | 29 |
| 42 | ΟΗ cYαΗ Ν СН, ό νη2 | А 0-0 о к | I | 42 |
- 84 040737
| 43 | HCl ,Ν. HCl нзс Υη nh2 | V 7--\ Z^N О )=2 OH о CH3 | III | 49 |
| 44 | Η N [J HCl 1 HCl 0 N II k- ,N nh2 | 0H. , ΰ' Ό, OH ch3 | III | 61 |
| 45 | N HCI 11 HCl A. 0., fl 0х CH3 | о N^Jk 0 ^'XV17 F | I | 50 |
| 46 | HCl R на Г J ^O, Д, н3с -уч %N nh2 | H,C 4 /ГУУ он oz CH3 | III | 60 |
| 47 | H HCl 0 “ 0°'“· nh2 | O-CH3 урУ HO N К | II | 61 |
| 48 | HCl Й HCl 1 J 0, As, HX HI nh2 | 2—\ л N о ОД W 7=2 он CHj | III | 48 |
| 49 | N HCI LJ HCl мУр^СН, II 3 N-,<y nh2 | ,CH3 A'P, OH | III | 54 |
- 85 040737
| 50 | О о X I δ—f δ-ο | ΑΤΌ ΟΗ | I | 51 |
| 51 | Ν HCI Ο HCI νη2 | о-сн3 0, ,----( у—ν° НО Ν=/ )—, Ο | I | 36 |
| 52 | /---X /7—^ Ν Ζ^ΑΑ Vi ο ϋ ο ο * * χ | ν) \ К /—Ν Ο 0Υ он Οξ сн; | III | 66 |
| 53 | HCI Η - ο •c φ νη2 | Τ / \ Λ—ν Ο w /=7 ο Η 0^ сн3 | III | 54 |
| 54 | Η ΌΌ HCI Γ Ί nul HCI Όή 1 nh2 | ^Α ' О л , 0 \ / X )=7 ΟΗ Ο сн3 | III | 39 |
| 55 | Ч о О о „ 1 X / I ί υ-ο / \ χ4 ιζ ζ:—(7 τ—ζ | ο Ν—> w Υ° но 4=7 \— ° Ο н3с F | I | 64 |
| 56 | Ν HCI ΥΤ HCI к- ,Ο. 7 |Г сн= νΑ νη2 | Ο Ό ο ο-ω Τ | II | 35 |
- 86 040737
| 57 | Η Ν/ L JHCI X нс| II νη2 | У 7--\ /7- N 0 \=< \W F )=/ OH oz CH, | 67 | |
| 58 | ο ο Τ X ο—ς δ-ο \--/ \=2 | γτο OH | I | 56 |
| 59 | HCI Α по [ J γ γ νη2 | H3C H.cA--4 Ν О н/ ъЯ W )=/ он О сн3 | III | 42 |
| 60 | Η γΝγ HCI \ HCI N% ι \ ° νη2 сн3 | /СН? ,/’о, ОН сн3 | III | 76 |
| 61 | η НС| Q HCI У nh2 | 0 7—/—0 но \=) \—<) о Η30Ζ | I | 26 |
| 62 | Η .Ν, kk HCI Ды HCI C/n nh2 | X JF^ ° \ /—λ )=/ он о сн3 | III | 19 |
| 63 | H Q A-° HCI nh2 | к О 0-0 ч | I | 29 |
- 87 040737
| 64 | HCl Ν HCl kJ nh2 | _^-F —X r—N 0 оУ w У7 он О CH3 | III | 37 |
| 65 | H HCl Hd LJ c у nh2 | H,C^ /—n о °-\ УЧ )=/ OH 0 CH3 | III | 34 |
| 66 | H HCl LJ HCl Ν У CH. II 3 N-^У nh2 | ^CH3 νά°4 OH CH3 | III | 51 |
| 67 | H ( J HCI у на ll y.N nh2 | '—\ z^N 0 )=/ OH 0 CH3 | III | 60 |
| 68 | HCl nh2 hci 1 HC XJ 3 Loy IT H | O-CHj Щ-О н° Ъ | I | 62 |
| 69 | OH :У N CH, Λτό nY но nh, | о \\ / ° С-/ О 0-0 0 | I | 17 |
| 70 | hci Й HCI 1 J „О. П НзС To Уи NH2 | сн3 ---( ό N θ )=/ OH о CH3 | III | 47 |
- 88 040737
| 71 | Η ,ν - .. C' γ на νη2 | σχχθ сн3 он | I | 27 |
| 72 | НС| Η но. 0 ° φ νη2 | сн3 Н.С^ Г- Ν О 41 // W // °\ /—\ \=^ он О сн3 | III | 38 |
| 73 | Η ,Ν. / 0 HCI HCI ιι %/Ν νη2 | VY он о сн3 | III | 60 |
| 74 | Η ,Ν Г 1 HCI HCI νη2 | н3с Н,сД---У ,-, Ν О кс 0-0 XX У=/ ОН 0 СН3 | III | 35 |
| 75 | Η /Ν Γ J HCI XX HCI и %/Ν νη2 | снч Г>^-л О °л W он о сн3 | III | 57 |
| 76 | Η Γ J HCI I HCI и Χ,ν νη2 | Н3С ---Ч О УЧ ОН о сн3 | III | 62 |
| 77 | η HCI /Ν HCI kY н3с >рх νη2 | сн3 Г>--С Л— N О кд W Х^о7 он о сн3 | III | 38 |
- 89 040737
| 78 | ъ м \—/ Ω о | о—сн3 HO Ν=/ \--<3 | I | 17 |
| 79 | н .га, Г J на 1 нс| an II ;vN nh2 | сн3 Г>--(' ζ^Ν ,0 0—0 Ь— 7=7 ОН ок сн3 | III | 43 |
| 80 | Η Γ Ί HCI на Ан II ΑχΝ νη2 | А о со а· С и_ | I | 20 |
Таблица 3В. Аналитические данные для соединений по изобретению 1-80
| Соед. № | ESI-MC m/z, М+Н+ | ВЭЖХ Rt (мин.) | Метод ВЭЖХ |
| 1 | 454 | 0,47 | 1 |
| 2 | 437 | 1,07 | 5 |
| 3 | 405 | 0,83 | 1 |
| 4 | 453 | 0,86 | 1 |
| 5 | 436 | 0,44 | 1 |
| 6 | 464 | 0,80 | з |
| 7 | 468 | 0,44 | 1 |
| 8 | 462 | 1,02 | 5 |
| 9 | 480 | 1,08 | 5 |
| 10 | 419 | 1,02 | 5 |
| 11 | 454 | 0,79 | 1 |
| 12 | 436 | 0,78 | 1 |
| 13 | 424 | 0,80 | 1 |
| 14 | 423 | 0,87 | 1 |
| 15 | 406 | 0,79 | 1 |
| 16 | 406 | 1,52 | 6 |
| 17 | 424 | 1,38 | 2 |
| 18 | 450 | 0,43 | 1 |
| 19 | 467 | 0,90 | 3 |
| 20 | 454 | 0,77 | 1 |
| 21 | 436 | 0,78 | 1 |
| 22 | 435 | 0,83 | 1 |
| 23 | 435 | 0,83 | 1 |
| 24 | 503 | 1,93 | 6 |
| 25 | 398 | 0,75 | 3 |
| 26 | 427 | 0,80 | з |
| 27 | 480 | 0,50 | 1 |
| 28 | 465 | 1,02 | 1 |
| 29 | 438 | 1,58 | 2 |
| 30 | 441 | 0,86 | 3 |
- 90 040737
| 31 | 420 | 1,48 | 2 |
| 32 | 467 | 0,91 | 3 |
| 33 | 474 | 1,91 | 6 |
| 34 | 440 | 0,83 | 1 |
| 35 | 427 | 0,80 | 3 |
| 36 | 386 | 0,73 | 3 |
| 37 | 413 | 0,71 | 3 |
| 38 | 480 | 0,94 | 5 |
| 39 | 415 | 0,79 | 3 |
| 40 | 462 | 0,80 | 1 |
| 41 | 438 | 0,78 | 3 |
| 42 | 484 | 0,68 | 3 |
| 43 | 449 | 0,81 | 3 |
| 44 | 436 | 0,76 | 1 |
| 45 | 463 | 0,73 | 5 |
| 46 | 401 | 0,73 | 3 |
| 47 | 436 | 1,36 | 2 |
| 48 | 427 | 0,80 | 3 |
| 49 | 454 | 0,84 | 1 |
| 50 | 450 | 0,46 | 1 |
| 51 | 462 | 0,89 | 5 |
| 52 | 463 | 0,85 | 3 |
| 53 | 427 | 0,81 | 3 |
| 54 | 472 | 0,77 | 1 |
| 55 | 498 | 0,51 | 1 |
| 56 | 504 | 1,84 | 6 |
| 57 | 438 | 0,77 | 3 |
| 58 | 450 | 0,49 | 1 |
| 59 | 429 | 0,87 | 3 |
| 60 | 466 | 0,77 | 1 |
| 61 | 414 | 0,70 | 3 |
| 62 | 412 | 0,76 | 1 |
| 63 | 484 | 0,70 | 3 |
| 64 | 445 | 0,74 | 3 |
- 91 040737
| 65 | 387 | 0,65 | 3 |
| 66 | 466 | 0,82 | 1 |
| 67 | 398 | 0,74 | 3 |
| 68 | 477 | 0,73 | 5 |
| 69 | 466 | 0,67 | 3 |
| 70 | 427 | 0,78 | 3 |
| 71 | 466 | 0,68 | 1 |
| 72 | 401 | 0,69 | 3 |
| 73 | 434 | 0,79 | 3 |
| 74 | 400 | 0,81 | 3 |
| 75 | 398 | 0,75 | 3 |
| 76 | 372 | 0,66 | 3 |
| 77 | 427 | 0,77 | 3 |
| 78 | 398 | 1,24 | 2 |
| 79 | 398 | 0,71 | 3 |
| 80 | 490 | 2,60 |
Синтез промежуточных нитросоединений.
[(R)-4-(6-Нитропиридин-3-ил)пиперазин-2-ил]метанол гидрохлорид
трет-Бутиловый эфир (R)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,73 г, 3,82 ммоль) в DCM (10 мл) и 4М HCl (9,55 мл, 38,2 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении.
Выход: 950 мг (91%).
[(R)-2-Гидроксиметил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2ил)метанон
[(R)-4-(6-Нитропиридин-3-ил)пиперазин-2-ил]метанол гидрохлорид (60,0 мг, 0,21 ммоль) и 4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбоновую кислоту (42,8 мг, 0,18 ммоль) в NMP (500 мкл) с TBTU (70,1 мг, 0,22 ммоль) и DIPEA (151 мкл, 0,87 ммоль) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией (ACN/вода/NH4HCO3). Остаток очищают снова колоночной хроматографией с нормальной фазой (MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 95 мг (93%).
[(R)-2-Г идроксиметил-4-(6-нитропиридин-3 -ил)пиперазин-1 -ил] [4-метокси-5 -(4-метоксифенокси)пиридин-2 -ил]метанон
Указанное в заголовке соединение синтезируют из [(R)-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-2- 92 040737 ил]метанола гидрохлорида (60,0 мг, 0,22 ммоль) и 4-метокси-5-(4-метоксифенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (48,1 мг, 0,18 ммоль) в соответствии с процедурой, описанной для синтеза промежуточного соединения [(R)-2-гидроксиметил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)метанона.
Выход: 102 мг (количественный) ESI-MC: m/z=496 (M+H)+ Rt(ВЭЖХ): 0,78 мин (Метод 1).
Процедура.
IV. Промежуточное нитросоединение (1 экв.) и Pd/C (10%) в МеОН перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и продувают аргоном. Остаток фильтруют через Целит® и промывают при помощи МеОН. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией (ACN/вода, елочные или кислотные условия).
Таблица 4. Процедуры для получения соединений по изобретению 81 и 82
| Соед. № | Промежуточное нитросоединение | Общая процедур а | Выхо д % | ESI-MC m/z М+Н+ | ВЭЖХ Rt (мин.) | Метод ВЭЖХ |
| 81 | сн3 о Г он ί *·ο | IV | 47 | 436 | 0,75 | 1 |
| 82 | .он си3 СН3 о Z •1%.. | IV | 36 | 466 | 0,74 | 1 |
Соединения по изобретению 83-89, как правило, получают путем взаимодействия карбоксикислотного промежуточного соединения с аминовым промежуточным соединением в условиях, подобных тем, которые описаны для Общей процедуры (I) в табл. 3А. Анализ соединений по изобретению 83-89 обобщенно представлен в табл. 5В.
Синтез промежуточных соединений.
4-Этокси-5-феноксипиколинонитрил
К раствору 5-фтор-4-изопропоксипиколинонитрила (500 мг, 3,01 ммоль) в DMF (10 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере N2, добавляют фенол (339,85 мг, 3,61 ммоль) и K2CO3 (1,25 г, 9,03 ммоль), полученную смесь нагревают до 100°С в течение Зч. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
Выход: 530 мг (73%) m/z=241 (M+H)+.
4-Этокси-5 -феноксипиколиновая кислота
Смесь 4-этокси-5-феноксипиколинонитрила (530 мг, 2,21 ммоль) в 2N раствор гидроксида натрия (10 мл) перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем подкисляют 1N раствором HCl для доведения до рН 4 и экстрагируют при помощи DCM (20 мл х2). Объединенные органические фазы отделяют и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта, который можно использовать без дополнительной очистки.
Выход: 420 мг (73%) m/z=260 (M+H)+.
трет-Бутил 6-амино-4-циклопропокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-1'-карбоксилат
- 93 040737
К перемешиваемой смеси 5-бром-4-циклопропоксипиридин-2-амина (2,1 г, 9,17 ммоль), третбутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (4,25 г, 13,75 ммоль) и CS2CO3 (9,0 г, 27,50 ммоль) в диоксане (60 мл) и воде (12 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют Pd(dppf)Cl2 (200 мг, 0,27 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем выливают в ледяную воду и экстрагируют при помощи DCM (50 мл х3). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта.
Выход: 3 г (98%) m/z=332 (M+H)+.
трет-Бутил 4-(6-амино-4-циклопропоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 6-амино-4-циклопропокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-1'-карбоксилата (3 г, 9,05 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляют Pd(OH)2/C (2 г). Полученную реакционную смесь перемешивают при 25 °С в атмосфере водорода в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывают через Целит® и фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта.
Выход: 1,8 г (60%) m/z=334 (M+H)+.
4-Циклопропокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин дигидрохлорид
трет-Бутил 4-(6-амино-4-циклопропоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,6 г, 4,8 ммоль) растворяют в растворе HCl(g) в EtOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт затем растирают в порошок с Et2O с получением желаемого продукта, который можно использовать без дополнительной очистки.
Выход: 1 г (90%) m/z=234 (M+H)+.
трет-Бутил (4-пропоксипиридин-2-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору 2-аминопиридин-4-ола (1,25 г, 11,4 ммоль) в N, N-диметилацетамиде (15 мл) добавляют карбонат цезия (7,42 г, 22,8 ммоль), пропилбромид (1,24 мл, 13,6 ммоль) и иодид цезия (2,95 г, 11,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 1 дня. К реакционной
- 94 040737 смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,74 г, 12,6 ммоль) и перемешивают при 100°С в течение 16
ч. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют при помощи EtOAc (50 мл). Фазы разделяют и органический слой концентрируют. Неочищенную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта
Выход: 787 мг (27%) m/z=253 (M+H)+.
трет-Бутил (5-бром-4-пропоксипиридин-2-ил)карбамат
К перемешиваемому раствору трет-бутил (4-пропоксипиридин-2-ил)карбамата (0,79 г, 3,11 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляют бром (0,40 г, 2,49 ммоль, в 1 мл уксусной кислоты) по каплям при 0°С. Через 0,5 ч добавляют дополнительное количество уксусной кислоты (8 мл) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта.
Выход: 255 мг (31%) m/z=331 (M+H)+.
трет-Бутил 1 '-карбоксилат
6-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-4-пропокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-
К раствору трет-бутил (5-бром-4-пропоксипиридин-2-ил)карбамата (254 мг, 0,77 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют трет-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты (596 мг, 1,93 ммоль), карбонат натрия (2М водный раствор, 0,77 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (56 мг, 0,077 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (10 мл) и фильтруют через слой фильтрующего агента SuperCell. Фильтрат концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта.
Выход: 333 мг (количественный) m/z=434 (M+H)+.
трет-Бутил 4-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-пропоксипиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
К трет-бутил 6-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-4-пропокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]1'-карбоксилату (333 мг, 0,77 ммоль) в EtOH (18 мл) и EtOAc (3 мл) добавляют гидроксид палладия на углероде (20% влаги, 27 мг). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (43 ф/дюйм2(3,023 кг/см2)) в течение 3 дней и фильтруют через фильтрующий агент SuperCell. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением желаемого продукта.
Выход: 330 мг (98%) m/z=436 (M+H)+.
-(Пиперидин-4-ил)-4-пропоксипиридин-2-амин дигидрохлорид
К трет-бутил 4-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-пропоксипиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилату (330 мг, 0,76 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют раствор HCl в диоксане (2,00 мл, 4М, 8,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и концентрируют. Остаток растирают в порошок с DCM и сушат в вакууме с получением желаемого продукта.
Выход: 233 мг количественный.
- 95 040737
4-Этокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин дигидрохлорид можно синтезировать аналогично
4-Этокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин дигидрохлорид протоколу для синтеза 5-(пиперидин-4-ил)-4-пропоксипиридин-2-амина дигидрохлорида. Алкилирование 2-аминопиридин-4-ола этилбромидом и последующая Вос-защита приводит к образованию третбутил N-(4-этоксипиридин-2-ил)карбамата. Бромирование трет-бутил N-(4-этоксипиридин-2-ил)карбамата приводит к синтезу трет-бутил (5-бром-4-этоксипиридин-2-ил)карбамата. Последующее взаимодействие с трет-бутиловым эфиром 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты приводит к образованию трет-бутил 6-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}4-этокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-1'-карбоксилата. На следующей стадии трет-бутил 4-(6((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-этоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат получают путем гидрирования. Отщепление защитной группы Boc приводит к синтезу 4-этокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-2амина дигидрохлорида.
трет-Бутил 3-(6-аминопиридазин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилат
К трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]-окт-2-ен-8-карбоксилату (1,93 г, 5,75 ммоль) и 6-бромпиридазин-3-амину (1,00 г, 5,75 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляют водный раствор 2M Na2CO3 (11,5 мл, 23,0 ммоль) и катализатор Xphos 2-го поколения (136 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь дегазируют аргоном и перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Все летучие вещества выпаривают при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают хроматографией с нормальной фазой с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 0,80 г (46%) ESI-MC: m/z=303 (M+H)+.
трет-Бутил-3-(6-аминопиридазин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
К трет-бутил 3-(6-аминопиридазин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилату (0,80 г, 2,65 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют Pd/C (250 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь дегазируют и гидрируют в атмосфере водорода при 3 бар при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Выход: 800 мг (количественный) ESI-MC: m/z=305 (M+H)+.
6-{8-Азабицикло[3.2.1]октан-3-ил}пиридазин-3-амин дигидрохлорид
К трет-бутил 3-(6-аминопиридазин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилату (800 мг, 2,63 ммоль) в соответствующем объеме DCM добавляют 4М HCl в 1,4 диоксане и перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Все летучие вещества выпаривают при пониженном давлении.
Выход: 700 мг (96%) ESI-MC: m/z=205 (M+H)+.
2-Хлор-5-фтор-4-метоксипиридин
- 96 040737
К 2-хлор-5-фторпиридин-4-олу (1 г, 7,05 ммоль) и K2CO3 (1,27 г, 9,16 ммоль) в DMF (10 мл) добавляют иодметан (1,15 г, 8,13 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь пере-
мешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют при помощи EtOAc (30 мл х2). Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемо го продукта.
Выход: 1 г (91%) m/z=162 (M+H)+.
-Фтор-4-метоксипиколинонитрил
К 2-хлор-5-фтор-4-метоксипиридину (1,0 г, 6,2 ммоль), цианиду цинка (800 мг, 6,8 ммоль) и dppf (34 мг, 0,62 ммоль) в DMF (10 мл), перемешиваемым при комнатной температуре в атмосфере азота, до бавляют Pd2(dba)3 (56 мг, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 150°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой (30 мл)) и экстрагируют при помощи EtOAc (30 мл х 2). Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта.
Выход: 700 мг (74%) m/z=153 (M+H)+.
4-Метокси-5-(4-(трифторметил)фенокси)пиколинонитрил
К 5-фтор-4-метоксипиколинонитрилу (700 мг, 4,6 ммоль) в DMF (10 мл) добавляют 4-(трифторметил)фенол (746 мг, 4,6 ммоль) и K2CO3 (636 мг, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при
100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют при помощи EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические фазы объединяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта.
Выход: 1 г (80%) m/z=295 (M+H)+.
4-Метокси-5 -(4-(трифторметил)фенокси)пиколиновая кислота
К раствору NaOH (1,6 г, 40 ммоль) в воде (20 мл) добавляют 4-метокси-5-(4-(трифторметил)фенок си)пиколинонитрил (700 мг, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют раствором 6М HCl для доведения до рН 2, экстрагируют при помощи
EtOAc (30 мл х 2). Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который можно использовать непосредственно без дополнительной очистки. Выход: 700 мг (94%) m/z=314 (M+H)+.
2-Хлор-5-фторпиридин-4-ол
В атмосфере азота при -78°С к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-фторпиридина (5,0 г, 38 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют диизопропиламид лития (24,7 мл, 49,4 ммоль, 2М в тетрагидро фуране) по каплям в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Затем
- 97 040737 добавляют по каплям раствор триметилбората (7,9 г, 76,03 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 20 мин. После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют уксусную кислоту (6,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Добавляют по каплям пероксид водорода (11,5 мл, 30% раствор) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaS2O4. К реакционной смеси добавляют 5N раствор HCl. После экстрагирования при помощи EtOAc (50 мл х 3) объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта.
Выход: 3,8 г (68%) . m/z=149 (M+H)+.
2-Хлор-4-этокси-5-фторпиридин
К 2-хлор-5-фторпиридин-4-олу (2, 3,0 г, 20,33 ммоль) и карбонату серебра(I) (8,4 г, 30,50 ммоль) в
DMF (50 мл) добавляют иодэтан (9,51 г, 61,00 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта. Выход: 3,0 г (84%) m/z=177 (M+H)+.
4-Этокси-5 -фторпиколинонитрил
К 2-хлор-4-этокси-5-фторпиридину (300 мг, 1,71 ммоль) в DMF (10 мл) добавляют дицианоцинк (141 мг, 1,2 ммоль), цинк (22,3 мг, 0,34 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (50 мг) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 150°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта.
Выход: 220 мг (78%) ЖХ-МС: m/z 167 [М+Н]+.
4-Этокси-5-(4-фторфенокси)пиколинонитрил
К 4-фторфенолу (202 мг, 1,81 ммоль) и K2CO3 (249 мг, 1,81 ммоль) в DMF (5 мл) добавляют 4-этокси-5-фторпиколинонитрил (200 мг, 1,2 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта.
Выход: 220 мг (71%) m/z=259 (M+H)+.
4-Этокси-5 -(4-фторфенокси)пиколиновая кислота
Смесь 4-этокси-5-(4-фторфенокси)пиколинонитрила (500 мг, 1,94 ммоль) в водном растворе 2N гидроксида натрия (10 мл) перемешивают при 100°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 1N водным раствором HCl для доведения до рН 4 и экстрагируют при помощи DCM (20 мл х 2). Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта.
Выход: 490 мг (91%) m/z=278 (M+H)+.
- 98 040737
Таблица 5А. Процедуры для получения соединений по изобретению 83-89
| Соед. № | Аминовое промежуточное соединение | Карбоксикислотное промежуточное соединение | Общая процедура | Выход % |
| 83 | hn^A hci ]| Ч HCI ·ν.Α,Η2 | О j о О—7 о т | I | 32 |
| 84 | ΗνΆ cA^ AAA HCI на ί A N NH. | о О 0-0 X о | I | 33 |
| 85 | hn'A o%h3 HCI hci Anh, | θΗ3 О о.. А оА | I | 66 |
| 86 | HN'A O— наЦА! HCI νΆη, | / ОО о Р | I | 20 |
| 87 | hn'A cAh, -aa HCI N NH2 | сн3 о ΆΐΡ | I | 18 |
| 88 | HlA· L A. a- HCl^|f I1 HCI AANh3 | Д О О—ч А О | I | 21 |
| 89 | HCI | д о о— Ц! О I | I | 15 |
Таблица 5В. Аналитические данные для соединений по изобретению 83-89
| Соед. № | ESI-MC m/z, М+Н+ | ВЭЖХ Rt (мин.) |
| 83 | 420 | 0,79 |
| 84 | 461 | 0,84 |
| 85 | 450 | 0,83 |
| 86 | 463 | 0,84 |
| 87 | 518 | 0,97 |
| 88 | 438 | 0,80 |
| 89 | 465 | 0,82 |
Общие процедуры.
Процедуры для получения соединений по изобретению 90 и 91 обобщенно представлены в табл. 6А. Анализ соединений по изобретению 90 и 91 обобщенно представлен в табл. 6В.
V. К карбоновой кислоте (1,0 экв.) (промежуточное соединение 2 в следующей табл. 6А) в DMF добавляют DIPEA (3,0 экв.) и HATU (1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют амин (1,0 экв.) (промежуточное соединение 1 в следующей табл. 6А) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Отфильтрованную реакционную смесь очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией (ACN/вода+TFA или щелочные условия).
- 99 040737
Таблица 6А. Общие процедуры для получения соединений по изобретению 90 и 91
| Соед. № | амин (промежуточное соединение 1) | карбоновая кислота (промежуточное соединение 2) | Общая процеду ра | Выход % |
| 90 | н HCI 0™ мХкСНз 0 nh2 | о А 0-0 о .0 Ll Ll. | V | 55 |
| 91 | А НО, LJ HCI Лсн· nh2 | Ар О к О I | V | 31 |
Таблица 6В. Аналитические данные для соединений по изобретению 90 и 91
| Соед. № | ESI-MC m/z, М+Н+ | ВЭЖХ Rt (мин.) |
| 90 | 488 | 0,86 (Метод 7) |
| 91 | 474 | 0,87 (Метод 7) |
Соединения 92 и 93.
TFA соль 4-метокси-5-[1-(4-метокси-5-{[3-(трифторметил)циклобутил]метокси}пиридин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-амина
4-Метокси-5-(3-трифторметилциклобутилметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (40 мг, 0,13 ммоль), DIPEA (113 мкл, 0,66 ммоль), HATU (54 мг, 0,144 ммоль) и 4-метокси-5-(пиперидин-4ил)пиридин-2-амин дигидрохлорид (37 мг, 0,13 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией (ACN/вода+TFA) с получением обоих стереоизомеров.
Выход: соединение 92 (транс-изомер): 5 мг (6%) ВЭЖХ Rt: 0,50 мин (Метод 12) и соединение 93 (цис-изомер): 8 мг (10%) ВЭЖХ Rt: 0,48 мин (Метод 12), ESI-MC: m/z=495 (М+Н)+.
Соединение 94.
4-Метокси-5-{1-[4-метокси-5-(3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)пиридин-2-карбонил]пиперидин-4 ил}пиридин-2-амин
4-Метокси-5-(3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (110 мг, 0,39 ммоль), DIPEA (271 мкл, 1,58 ммоль), HATU (150 мг, 0,39 ммоль) и 4-метокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-2амин дигидрохлорид (121 мг, 0,43 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией.
- 100 040737
Выход: 110 мг (60%) ESI-MC: m/z=469 (M+H)+ ВЭЖХ Rt: 0,71 мин (Метод 13).
Энантиомеры 4-метокси-5-(1-{4-метокси-5-[3,3,3-трифтор-2-метилпропокси]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)пиридин-2-амина (94):
4-метоkси-5-(1-{4-метокси-5-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-метилnропокси]пиридин-2-арбонил}пиnеридин4-ил)пиридин-2-амин и 4-метокси-5-(1-{4-метокси-5-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-метилnропокси]nиридин-2карбонил}пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин
4-Метокси-5-{1-[4-метокси-5-(3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)пиридин-2-карбонил]пиперидин-4ил}пиридин-2-амин (292 мг, 0,62 ммоль) затем разделяли хиральной сверхкритической флюидной хро матографией (СФХ, сверхкритический диоксид углерода/20 мМ NH3 в EtOH, Chiral ART,® Amylose-SC
20x250 мм, 5 мкМ) с получением обоих энантиомеров 94а (первая элюируемая фракция) и 94b (вторая элюируемая фракция). Стереохимия присвоена случайным образом.
Выход: 70 мг (48%, соединение 94а; Rt: 5,69 мин) и 74 мг (50%, соединение 94b; Rt: 6,23 мин).
5-Гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Гидроксид калия (6,28 г, 111,98 ммоль) в 50 мл воды добавляют к метил 5-бром-4-метоксипиридин
2-карбоксилату (5,00 г, 20,32 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл). Добавляют ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметил-бифенил-2-ил)-фосфан (1,57 г, 3,27 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (949 мг, 1,04 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают при
100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подкисляют раствором 4М HCl и твердое вещество фильтруют. Жидкую фазу концентрируют и оса док собирают, промывают и сушат.
Выход: 2,61 г (76%) ESI-MC: m/z=170 (M+H)+.
6- [4-(6-Амино-4-метоксипиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбонил] -4-метоксипиридин-3 -ол
К 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоте (100 мг, 0,59 ммоль) в DMF (5 мл) добавляют DIPEA (407 мкл, 2,36 ммоль) и 4-метокси-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин дигидрохлорид (331 мг, 1,18 ммоль). Затем добавляют HATU (225 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получе нием указанного в заголовке соединения.
Выход: 140 мг (66%) ESI-MC: m/z=359 (М+Н)+Rt(ВЭЖХ): 0,61 мин (Метод 10).
Общие процедуры.
Процедура для получения соединения 95 по изобретению обобщенно представлена в табл. 7А. Анализ соединения 95 по изобретению обобщенно представлен в табл. 7В.
VI.
К 6-[4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]-4-метоксипиридин-3-олу (1,0 экв.) (промежуточное соединение 2 в следующей табл. 7А) в диоксане добавляют спирт (2,4 экв.) (промежуточное соединение 1 в следующей табл. 7А), ТРР (2,7 экв.) и DTAD (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 1ч. Если реакция показывает полную конверсию, реакционную смесь очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией (ACN/вода+TFA).
Если реакция не показывает завершения, добавляют дополнительное количество ТРР (2,7 экв.) и
- 101 040737
DTAD (2,5 экв.) до тех пор, пока не произойдет конверсия. После каждого добавления реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 1ч. Реакционную смесь очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией (ACN/вода+TFA).
Таблица 7А. Общие процедуры для получения соединения по изобретению 95
| Соед. № | спирт (промежуточное соединение 1) | ядро (промежуточное соединение 2) | Обща я проце ДУРЯ | Выход % |
| 95 | /F F | о о-о | VI | колич. |
Таблица 7В. Аналитические данные для соединения по изобретению 95
| Соед. № | ESI-MC m/z, М+Н+ | ВЭЖХ Rt (мин.) |
| 95 | 463 | 0,65 (Способ 13) |
Альтернативное получение соединения 1.
5-{4-[5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонил]пиперазин-1-ил}-4-метоксипиридин-2амин 5-бром-2-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-4-метоксипиридин
5-Бром-4-метоксипиридин-2-иламин (9,50 г, 46,79 ммоль), гексан-2,5-дион (7,08 мл, 60,83 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,81 г, 4,68 ммоль) в толуоле (80 мл) перемешивают в течение ночи при 120°С с использованием аппарата Дина-Старка. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, поглощают в DCM и очищают хроматографией на силикагеле (DCM).
Выход: 7,60 г (58%) ESI-MC: m/z=281 [M+H]+ ^(ВЭЖХ): 1,13 мин (Метод 7).
1-[6-(2,5-Диметил-1H-пиррол-1-ил)-4-метоксипиридин-3-ил]пиперазин бис(трифторуксусная кислота).
Реакцию осуществляют в атмосфере аргона. 5-бром-2-(2,5-диметил-1H-nиррол-1-ил)-4метоксипиридин (1,00 г, 3,56 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (0,73 г, 3,92 ммоль), CPhos-3Gметансульфонат (0,30 г, 0,36 ммоль) и карбонат цезия (3,48 г, 10,67 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают в DCM (20 мл) и добавляют TFA (1,37 мл; 17,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и после добавления такого же количества TFA реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 40°С. Реакционную смесь упаривают досуха и используют без дополнительной очистки.
Выход: 1,80 г (98%) ESI-MC: m/z=287 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,67 мин (Метод 7).
4-Метокси-5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-амин
1-[6-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-метоксипиридин-3-ил] пиперазин бис(трифторуксусную кислоту) (1,20 г, 2,33 ммоль), гидроксиламин гидрохлорид (0,70 г, 10,03 ммоль) и триэтиламин (1,00 мл, 7,11 ммоль) в EtOH/воде (1/1; 16 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+NH3).
- 102 040737
Выход: 290 мг (60%) ESI-MC: m/z=209 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,35 мин (Метод 11).
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрил
5-Фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил (1,00 г; 6,57 ммоль), 4-фторфенол (0,88 г; 7,89 ммоль) и карбонат калия (2,00 г; 14,46 ммоль) перемешивают в NMP при 105°С в течение 1,5 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и экстрагируют при помощи EtOAc. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, отделяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок с РЕ, фильтруют и сушат в су шильной печи при 60°С.
Выход: 1,54 г (96%) ESI-MC: m/z=245 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 1,03 мин (Метод 7).
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонитрил (1,54 г; 6,31 ммоль) и NaOH (2 моль/л, вод ный раствор; 15,40 мл, 30,80 ммоль) перемешивают при 105°С в течение 10 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и оставляют выстаиваться в течение 3 дней. Полученный осадок фильтруют и растирают в порошок с водой. Реакционную смесь нагревают до 50°С и рН доводят до рН 7 с использованием HCl (4 моль/л, водный раствор). Полученный осадок фильтруют, промывают при помощи ЕЕ и сушат в сушильной печи при 60°С.
Выход: 0,84 г (51%) ESI-MC: m/z=264 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,77 мин (Метод 7).
5-{4-[5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонил]пиперазин-1-ил}-4-метоксипиридин-2амин
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (0,40 г; 1,92 ммоль), HATU (0,75 г; 1,97 ммоль) и DIPEA (1,16 мл; 6,72 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 4-метокси-5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-амин (0,52 г; 1,98 ммоль) и реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/водα+NH3).
Выход: 0,31 г (36%) ESI-MC: m/z=454 [М+H]+RtВЭЖХ): 0,88 мин (Метод 11).
Альтернативное получение соединения 39.
4-Метокси-5-{1-[4-метокси-5-(2-метилпропокси)пиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}пиридин-2амин трифторуксусная кислота.
Метил-4-метокси-5-(2-метилпропокси)пиридин-2-карбоксилат
Метил-5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоксилат (0,40 г, 2,18 ммоль), 2-метилпропан-1-ол (0,40 мл, 4,37 ммоль) и ТРР (1,72 г, 6,55 ммоль) в THF перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют DTAD (1,51 г; 6,55 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/водa+TFA).
Выход: 0,30 г (57%) ESI-MC: m/z=240 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 0,85 мин (Метод 7).
4-Метокси-5 -(2-метилпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Метил-4-метокси-5-(2-метилпропокси)пиридин-2-карбоксилат(0,30 г; 1,25 ммоль) и NaOH (4 моль/л, водн. раствор; 0,47 мл; 1,88 ммоль) в МеОН (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в
- 103 040737 течение 3 дней. рН реакционной смеси нейтрализуют с использованием HCl (4 моль/л; водн. раствор) и растворители удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют DCM и небольшое количество
МеОН. Нерастворимое вещество отфильтровывают и маточную жидкость удаляют при пониженном давлении. Остаток используют без дополнительной очистки.
Выход: 0,20 г (71%) ESI-MC: m/z=226 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 0,76 мин (Метод 7).
трет-Бутил 6-амино-4-метокси-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-1'-карбоксилат
Реакцию осуществляют в атмосфере аргона. 5-Бром-4-метоксипиридин-2-амин (7,40 г; 32,80 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат (11,16 г; 36,08 ммоль) и карбонат натрия (2 моль/л, водн. раствор; 65,60 мл; 131,21 ммоль) в 1,4диоксане (300 мл) продувают аргоном. Через 5 мин добавляют Xphos 2-го поколения (0,77 г; 0,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи в герметично закрытом сосуде при 100°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают в воду и экстрагируют несколько раз при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH).
Выход: 9,69 г (97%) ESI-MC: m/z=306 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 0,83 мин (Метод 10).
трет-Бутил 4-(6-амино-4-метоксипиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
В атмосфере водорода (аппарат Парра; 50 ф/дюйм2(3,515 кг/см2)) трет-бутил 6-амино-4-метокси1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-1'-карбоксилат (5,11 г; 16,73 ммоль) и Pd/C (10%; 0,60 г) в МеОН (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 41,5 ч. Добавляют два раза дополнительное количество катализатора и реакционную смесь снова гидрируют. После удаления катализатора фильтрованием маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Продукт используют без дополнительной очистки.
Выход: 4,71 г (92%) ESI-MC: m/z=308 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,82 мин (Метод 10).
4-Метокси-5 -(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин дигидрохлорид
трет-Бутил 4-(6-амино-4-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (6,90 г; 22,45 ммоль) и HCl (4 моль/л; раствор в 1,4-диоксане; 69,00 мл; 224,47 ммоль) в DCM (89,70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок с ЕЕ и фильтруют. Продукт используют без дополнительной очистки.
Выход: 5,30 г (84%) ESI-MC: m/z=208 [М+Н]+ Rt(ВЭЖХ): 0,66 мин (Метод 11) 4-метокси-5-{1-[4трифторуксусная метокси-5-(2-метилпропокси)пиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-пиридин-2-амин кислота
4-Метокси-5-(2-метилпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (80 мг; 0,36 ммоль), 4-метокси-5(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин дигидрохлорид (96 мг; 0,36 ммоль), DIPEA (0,24 мл; 1,42 ммоль) и HATU (149 мг; 0,39 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+TFA).
Выход: 0,11 г (72%) ESI-MC: m/z=415 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 0,80 мин (Метод 7).
Альтернативное получение соединения 17.
6-{1-[5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}пиридазин-3-амин третбутил 4-(6-аминопиридазин-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат
- 104 040737
Реакцию осуществляют в атмосфере аргона. 6-Хлорпиридазин-3-амин (5,20 г; 40,14 ммоль), третбутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -карбоксилат (13,65 г; 44,15 ммоль) и карбонат натрия (2 моль/л, водн. раствор; 80,28 мл; 160,56 ммоль) в 1,4-диоксане (350 мл) продувают аргоном. Через 5 мин добавляют Xphos 2-го поколения (0,95 г; 1,20 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи в герметично закрытом сосуде при 100°С. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают в МеОН, осаждают водой и фильтруют. Полученный осадок сушат в сушильной печи при 50°С. Продукт используют без дополнительной очистки.
Выход: количественный ESI-MC: m/z=277 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,78 мин (Метод 10).
трет-Бутил 4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
В атмосфере водорода (аппарат Парра; 4 бар) трет-бутил 4-(6-аминопиридазин-3-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-карбоксилат (4,85 г; 17,55 ммоль) и Pd/C (10%; 0,50 г) в МеОН (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления катализатора фильтрованием маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Продукт используют без дополнительной очистки.
Выход: количественный ESI-MC: m/z=279 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,86 (способ 11).
6-(Пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин
трет-Бутил 4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (4,89 г; 17,55 ммоль) перемешивают в течение 1 ч в TFA (20 мл; 259,25 ммоль). Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH+NH3).
Выход: количественный ESI-MC: m/z=179 [M+H]+Rt(ФЭЖХ): пик введенной пробы (Метод 11).
Альтернативно используемый амин.
6-(Пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин дигидрохлорид
Реакцию осуществляют в атмосфере азота. трет-Бутил 4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1карбоксилат (1,00 г; 3,59 ммоль) и HCl (4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане; 2,96 мл; 11,84 ммоль) в ACN (6 мл) перемешивают при 35-40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют изопропилацетатом. После перемешивания в течение 10 мин полученный осадок отфильт ровывают и сушат в сушильной печи при 45°С.
Выход: количественный ESI-MC: m/z=179 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,94 мин (Метод 14).
6-{1-[5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}пиридазин-3-амин
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (0,70 г; 2,66 ммоль), HATU (1,52 г; 3,99 ммоль) и DIPEA (1,83 мл; 10,64 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 6-(пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин (0,71 г; 3,98 ммоль) и реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+TFA). Для удаления трифторацетатной соли продукт поглощают в воду/EtOH (1,5/1) и растирают в порошок с полимер-связанным бикарбонатом. После перемешивания в течение 30 мин смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Выход: 180 мг (16%) ESI-MC: m/z=424 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,77 мин (Метод 7).
- 105 040737
Альтернативно, указанное в заголовке соединение можно получить следующим образом:
6-{1-[5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}пиридазин-3-амин
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (0,50 г; 1,90 ммоль) и CDI (0,46 г; 2,85 ммоль) в NMP (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют 6(пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин дигидрохлорид (0,52 г; 2,09 ммоль) и DIPEA (0,99 мл; 5,70 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют при помощи EtOAc. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO4 и фильтруют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH). Целевые фракции концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают ACN/этиловым эфиром с получением указанного в заголовке продукта в твердой форме.
Выход: 0,27 г (34%) ESI-MC: m/z=424 [М+H]+RtВЭЖХ): 0,49 мин (Метод 1).
Альтернативное получение соединения 37.
5-{1-[5-(Циклопропилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-4-метоксипиридин-2-амин.
Метил 5-(циклопропилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбоксилат
Метил 5-гидрокси-4-метоксипиридин-2-карбоксилат (0,20 г; 1,09 ммоль) и циклопропилметанол (88 мкл; 1,09 ммоль) в THF (3 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют ТРР (0,32 г; 1,20 ммоль) и DTAD (0,28 г; 1,20 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/водα+TFA).
Выход: 0,18 г (70%) ESI-MC: m/z=238 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 0,41 мин (Метод 12).
5-(Циклопропилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновая кислота
Метил 5-(циклопропилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбоксилат (0,18 г; 0,76 ммоль) и NaOH (4 моль/л, водн. раствор; 0,50 мл; 2,00 ммоль) в МеОН (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают в воду и промывают при помощи EtOAc. К водному слою добавляют HCl (4 моль/л, водн. раствор; 0,5 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Продукт используют без дополнительной очистки.
Выход: 0,13 г (74%) ESI-MC: m/z=224 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 0,30 мин (Метод 12) 5-{1-[5-(циклопропилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-4-метоксипиридин-2-амин
5-(Циклопропилметокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (50 мг; 0,22 ммоль), 4-метокси5-(пиперидин-4-ил)пиридин-2-амин дигидрохлорид (63 мг; 0,22 ммоль), DIPEA (193 мкл; 1,12 ммоль) и HATU ( 94 мг; 0,25 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+NH3).
Выход: 45 мг (49%) ESI-MC: m/z=413 [М+Н]+ Rt(ВЭЖХ): 0,87 мин (Метод 11).
Альтернативное получение соединения 90.
6-(1-{4-Метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)-5-метилпиридазин-3-амин трифторуксусная кислота 4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонитрил
- 106 040737
5-Фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил (4,69 г; 30,84 ммоль), 4-трифторметилфенол (5,00 г; 30,84 ммоль) и карбонат калия (6,39 г; 46,27 ммоль) перемешивают в DMSO при 110°С в течение 1 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и разбавляют водой. Полученный осадок филь труют, промывают водой и сушат в сушильной печи при 50°С.
Выход: 7,40 г (82%) ESI-MC: m/z=295 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 1,08 мин (Метод 10).
4-Метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбоновая кислота
4-Метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонитрил (7,40 г; 25,51 ммоль) и NaOH (4 моль/л, водн. раствор; 31,44 мл, 125,75 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и органический растворитель выпаривают. Оставшийся растворитель разбавляют водой и доводят до рН 3 с использованием HCl (4 моль/л, водн. раствор). Полученный осадок фильтруют и сушат в сушильной печи при 50°С.
Выход: 6,80 г (51%) ESI-MC: m/z=314 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,87 мин (Метод 10).
трет-Бутил 4-(6-амино-4-метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат
Реакцию осуществляют в атмосфере аргона. 6-Хлор-5-метилпиридазин-3-амин (3,00 г; 20,90 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат (7,11 г; 22,98 ммоль) и карбонат натрия (2 моль/л, водн. раствор; 41,79 мл; 83,58 ммоль) в 1,4диоксане (150 мл) продувают аргоном. Через 5 мин добавляют Xphos 2-го поколения (0,49 г; 0,63 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи в герметично закрытом сосуде при 100°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают в воду и экстрагируют несколько раз при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Остаток очищают хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH).
Выход: 5,20 г (86%) ESI-MC: m/z=291 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 0,79 мин (Метод 10).
трет-Бутил 4-(6-амино-4-метилпиридазин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
В атмосфере водорода (аппарат Парра; 50 ф/дюйм2(3,515 кг/см2)) трет-бутил 4-(6-амино-4метилпиридазин-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат (5,20 г; 17,91 ммоль) и Pd/C (10%; 0,75 г) в МеОН (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. После удаления катализатора фильтрованием маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении.
Выход: 5,00 г (96%) ESI-MC: m/z=293 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 0,79 мин (Метод 10).
5-Метил-6-(пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин дигидрохлорид
трет-Бутил 4-(6-амино-4-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (4,91 г; 16,79 ммоль) и HCl (4 моль/л; раствор в 1,4-диоксане; 73,65 мл; 251,90 ммоль) в 1,4-диоксане (34,37 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок с EtOAc и фильтруют. Продукт используют без дополнительной очи- 107 040737 стки.
Выход: количественный ESI-MC: m/z=193 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,59 мин (Метод 11).
6-(1-{4-Метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)-5метилпиридазин-3-амин трифторуксусная кислота
4-Метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (0,12 г; 0,37 ммоль), HATU (0,15 г; 0,39 ммоль) и DIPEA (0,19 мл; 1,11 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 5-метил-6-(пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин дигидрохлорид (0,10 г; 0,38 ммоль) и реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+TFA).
Выход: 0,12 г (55%) ESI-MC: m/z=488 [M+H]+ Щ(ВЭЖХ): 0,86 мин (Метод 7).
Альтернативное получение соединения 47.
5-Метокси-6-[1-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридазин-3-амин 4метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрил
5-Фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил (0,40 г; 2,63 ммоль), фенол (0,25 г; 2,66 ммоль ммоль) и карбонат калия (0,54 г; 3,91 ммоль) перемешивают в DMSO (10 мл) при 110°С в течение 2 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и разбавляют водой. Водный слой экстрагируют несколько раз при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Выход: 0,55 г (92%) %) ESI-MC: m/z=227 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 1,01 мин (Метод 7).
4-Метокси-5-феноксипиридин-2-карбоновая кислота
4-Метокси-5-феноксипиридин-2-карбонитрил (0,54 г; 2,39 ммоль) и NaOH (4 моль/л, водн. раствор; 3,00 мл, 12,00 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и органический растворитель выпаривают. Оставшийся растворитель разбавляют водой и подкисляют до рН 3 с использованием HCl (4 моль/л, водн. раствор). Полученный осадок фильтруют и сушат в эксикаторе.
Выход: 0,30 г (51%) ESI-MC: m/z=246 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,72 мин (Метод 10).
трет-Бутил 4-(6-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-4-метоксипиридазин-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -карбоксилат
Реакцию осуществляют в атмосфере аргона. трет-Бутиловый эфир (6-хлор-5-метоксипиридазин-3ил)карбаминовой кислоты (4,00 г; 15,40 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат (4,76 г; 15,40 ммоль) и карбонат натрия (2 моль/л, водн. раствор; 15,40 мл; 30,81 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) продувают аргоном. Через 5 мин добавляют Xphos 2-го поколения (1,26 г; 1,54 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи в герметично закрытом сосуде при 90°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают в EtOAc и промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH).
Выход: 4,56 г (59%).
трет-Бутил 4-(6-{ [(трет-бутокси)карбонил] амино} -4-метоксипиридазин-3 -ил)пиперидин-1 -карбок силат
- 108 040737 трет-бутил 4-(6-{[(трет-
В атмосфере водорода (аппарат Парра; 50 ф/дюйм2(3,515 кг/см2)) бутокси)карбонил] амино}-4-метоксипиридазин-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат (4,55 г; 11,19 ммоль) и Pd/C (10%; 3,57 г) в МеОН (45,5 мл) перемешивают при 30°С в течение ночи. После удаления катализатора фильтрованием маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении.
Выход: 3,67 г (80%).
5-Метокси-6-(пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин дигидрохлорид
трет-Бутил 4-(6-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-4-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,67 г; 8,98 ммоль) и HCl (4 моль/л; раствор в 1,4-диоксане; 55,05 мл; 134,76 ммоль) в 1,4-диоксане (26,69 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок с EtOAc и фильтруют. Продукт используют без дополнительной очистки.
Выход: 2,07 г (82%) ESI-MC: m/z=209 [М+Н]+ Rt(ВЭЖХ): 0,60 мин (Метод 11).
5-Метокси-6-[1-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-карбонил)пиперидин-4-ил]пиридазин-3-амин
4-Метокси-5-феноксипиридин-2-карбоновую кислоту (0,10 г; 0,41 ммоль), HATU (0,16 г; 0,419 ммоль) и DIPEA (0,18 мл; 1,05 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 5метокси-6-(пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин дигидрохлорид (0,12 г; 0,41 ммоль) и реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+NHз).
Выход: 0,09 г (53%) ESI-MC: m/z=436 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 0,63 мин (Метод 13).
Альтернативное получение соединения 29.
6-{1-[5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-5-метилпиридазин-3амин трифторуксусная кислота
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (60 мг; 0,23 ммоль), 5-метил-6(пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин дигидрохлорид (60 мг; 0,23 ммоль) HATU (95 мг; 0,25 ммоль) и DIPEA (0,12 мл; 0,68 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+TFA).
Выход: 73 мг (59%) ESI-MC: m/z=438 [M+H]+ Rt(ВЭЖХ): 0,82 мин (Метод 7).
Альтернативное получение соединения 91.
5-Метокси-6-(1-{5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)пиридазин-3амин трифторуксусная кислота,
- [4-(трифторметил)фенокси] пиридин-2 -карбонитрил
2-Циано-5-фторпиридин (3,54 г; 28,99 ммоль), 4-трифторметилфенол (4,70 г; 28,99 ммоль) и карбонат калия (6,01 г; 43,49 ммоль) перемешивают в DMSO (150 мл) при 110°С в течение 1 ч. Реакционную
- 109 040737 смесь разбавляют водой и экстрагируют при помощи EtOAc. Органический слой промывают водой, отделяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Выход: количественный ESI-MC: m/z=265 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 1,03 мин (Метод 10).
5-[4-(Трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбоновая кислота
5-[4-(Трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонитрил (3,87 г; 14,65 ммоль) и NaOH (4 моль/л, водн.
раствор; 18,31 мл, 73,24 ммоль) в МеОН (50 мл) перемешивают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают в воду и подкисляют до рН 3 с использованием HCl (4 моль/л, водн. раствор). Органический растворитель полностью выпаривают и полученный осадок фильтруют. Остаток поглощают в DCM, фильтруют и сушат в сушильной печи при 50°С.
Выход: количественный ESI-MC: m/z=284 [М+H]+Rt(ВЭЖХ): 0,68 мин (Метод 11).
5-Метокси-6-(1-{5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)пиридазин-3амин трифторуксусная кислота
HCI
5-[4-(Трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбоновую кислоту (0,10 г; 0,35 ммоль), HATU (0,15 г; 0,39 ммоль) и DIPEA (0,19 мл; 1,11 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 5-метокси-6-(пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин дигидрохлорид (0,11 г; 0,37 ммоль) и реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (ACN/вода+TFA).
Выход: 0,06 г (31%) ESI-MC: m/z=474 [М+H]+RtВЭЖХ): 0,87 мин (Метод 7).
Альтернативное получение соединения 31.
6- [ 1 -(4-Метокси-5 -феноксипиридин-2-карбонил)пиперидин-4-ил] -5 -метилпиридазин-3-амин триф- торуксусная кислота
4-Метокси-5-феноксипиридин-2-карбоновую кислоту (60 мг; 0,23 ммоль), 5-метил-6-(пиперидин-4ил)пиридазин-3-амин дигидрохлорид (55 мг; 0,23 ммоль), HATU (95 мг; 0,25 ммоль) и DIPEA (0,12 мл; 0,68 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ(ACN/вода+TFA).
Выход: 69 мг (57%) ESI-MC: m/z=420 [М+Н]+Rt(ВЭЖХ): 0,81 мин (Метод 7).
Оценка биологической активности.
Высокопроизводительный скрининговый анализ.
Этот скрининговый анализ измеряет активацию TRPC6 (катионный канал транзиторного рецепторного потенциала, субсемейство С, член 6) ионного канала путем добавления либо коммерчески доступного аналога DAG лиганда OAG (1-олеоил-2-ацетил-sn-глицерин), либо агониста TRPC6 1-[1-(4,5,6,7,8пентагидроциклогепта[2,1-d]тиофен-2-илкарбонил)-4-пиперидил]-3-гидробензимидазол-2-она (GSK1702934A). В анализе используют FLIPR флуоресцентный кальциевый сенсор, краситель тетракис(ацетоксиметиловый) эфир 4-(6-ацетоксиметокси-2,7-дифтор-3-оксо-9-ксантенил)-4'-метил-2,2'-(этилендиокси)дианилин-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (Fluo4/AM), для определения изменения мембранного потенциала (FMP) от Molecular Devices, который представляет собой потенциалчувствительный индикатор с гасителем флуоресценции. Изменения (повышения) потенциала концентрации кальция в внутриклеточной мембране, измеренные по увеличению флуоресцентного сигнала во время деполяризации мембраны, обеспечивают измерение активности канала.
Коммерчески доступную HEK293/TREx линию (Invitrogen) стабильно трансфицировали TRPC6 конструкцией и скринировали традиционным методом визуализации кальция для обнаружения клонов с экспрессией TRPC6 после стимуляции с использованием 1 мкг/мл тетрациклина. Эти клетки поддерживали в питательной среде, рекомендованной изготовителем, дополненной 100 мкг/мл гигромицина, для промотирования удерживания TRPC6 конструкции. После выращивания почти до конфлюентности клетки высевали при плотности ~35000 клеток/лунка в 384-луночные CellBind планшеты (Corning) в присут
- 110 040737 ствии 1 мкг/мл тетрациклина и давали им расти в течение 20-30 ч. Получали почти конфлюентный монослой. Питательную среду удаляли из лунок и клетки затем нагружали 25 мл Fluo4/AM, разведенным в растворе Рингера (6,5 г NaCl, 0,42 г KCl, 0,25 г CaCl2 и 0,2 г бикарбоната натрия; рН 7,4), дополненном 1% Pluronic F-127 до конечной концентрации 0,5 мкМ, и инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. Раствор красителя затем удаляли из клеток путем переворачивания планшетов, резко постукивая их, и заменяли на 25 мкл раствора Рингера. По прошествии ~0,5 ч для восстановления после нагрузки клетки анализировали с использованием Hamamatsu FDSS 6000 системы, которая допускала освещение при 485 нм. Кадры получали при скорости 0,2 Гц. В процессе анализа планшеты непрерывно встряхивали, с перемешиванием лунок пипеткой после добавления каждого реагента. Для скринингового анализа 26 мкл разбавленного исходного раствора соединения (при 50 мкМ) добавляли в каждую лунку в течение 2 мин после получения короткой (4 кадра) базовой линии. 13 мкл раствора агониста, состоящего из 125 нМ GSK1702934A, разведенного в растворе Рингера с высоким содержанием Са2+ (содержащий 90 мМ Са2+), затем добавляли в каждую лунку с достижением конечной концентрации 20 мМ Са2+ и 10 мкМ испытываемого соединения. Данные собирали в течение ~3 мин после добавления раствора Рингера с высоким содержанием Са2+. Уровень флуоресценции для каждой лунки делили на исходную интенсивность флуоресценции для этой лунки и общий ответ определяли путем усреднения уровня флуоресценции последних 4 кадров, полученных в ходе эксперимента, за исключением конечного кадра. Каждый планшет содержал отрицательные и положительные контроли. Лунки с отрицательными контролями состояли из HEK293/TREx TRPC6 клеток, на которые воздействовали аналитическим буфером и раствором агониста, но не испытываемым соединением. Положительный контроль состоял из лунок, включающих HEK293/TREx TRPC6 клетки, на которые воздействовали 25 мкМ 3-[(2-хлорфенокси)метил]фенилпиперидилкетоном (Chembridge), разведенным в растворе Рингера, и раствором агониста. Эти контроли определяли как ноль процентов и 100%, соответственно, и интенсивность каждой лунки нормализовали к этим значениям.
IC50 значения определяли с использованием описанного выше флуоресцентного метода, за исключением того, что вместо испытания соединений при 10 мкМ соединения испытывали при конечных концентрациях 20, 6,667, 2,222, 0,741, 0,247, 0,082 и 0,027 мкМ. При всех концентрациях соединения испытывали в трех повторах. Использовали стандартную программу для подгонки IC50 кривых.
- 111 040737
Таблица 8. Антагонистические эффекты соединений по изобретению против TRPC6 (IC50)
| Соединение № | TRPC6 1С50 (нМ) |
| 1 | <27 |
| 2 | <27 |
| 3 | <27 |
| 4 | <27 |
| 5 | 27 |
| 6 | 27 |
| 7 | 27 |
| 8 | 27 |
| 9 | 27 |
| 10 | 27 |
| И | 27 |
| 12 | 27 |
| 13 | 27 |
| 14 | 27 |
| 15 | 27 |
| 16 | 27 |
| 17 | 29 |
| 18 | 31 |
| 19 | 32 |
| 20 | 42 |
| 21 | 43 |
| 22 | 46 |
| 23 | 54 |
| 24 | 67 |
| 25 | 70 |
| 26 | 71 |
| 27 | 75 |
| 28 | 100 |
| 29 | 110 |
- 112040737
| 30 | 110 |
| 31 | 120 |
| 32 | 130 |
| 33 | 82 |
| 34 | 85 |
| 35 | 94 |
| 36 | 97 |
| 37 | 160 |
| 38 | 170 |
| 39 | 170 |
| 40 | 170 |
| 41 | 180 |
| 42 | 140 |
| 43 | 140 |
| 44 | 140 |
| 45 | 150 |
| 46 | 160 |
| 47 | 220 |
| 48 | 250 |
| 49 | 250 |
| 50 | 47 |
| 51 | 290 |
| 52 | 190 |
| 53 | 210 |
| 54 | 220 |
| 55 | 220 |
| 56 | 290 |
| 57 | 300 |
| 58 | 100 |
| 59 | 340 |
| 60 | 440 |
| 61 | 500 |
- 113 040737
Биологическая активность заявленных соединений также может быть показана с использованием пэтч-кламп анализа TRPC6.
Способы терапевтического применения.
Ингибирование TRPC6 является привлекательным средством для предотвращения и лечения различных заболеваний или состояний, которые усугубляются из-за активности TRPC6. Соединения, раскрытые в настоящей заявке, эффективно ингибируют активность TRPC6. В частности, соединения по изобретению являются селективными ингибиторами ионных каналов и обладают хорошей метаболической стабильностью в микросомах человека. Более конкретно, соединения по изобретению обладают очень хорошей активностью и селективностью в отношении канала TRPC6 по сравнению с другими каналами TRP, включая TRPC3, TRPC5 и TRPC7. Таким образом, соединения по изобретению полезны для лечения заболеваний и состояний, описанных в разделах Предпосылки создания изобретения и Подробное описание изобретения, включая следующие состояния и заболевания:
сердечные состояния (например, гипертрофия сердца), гипертензия (например, первичная или вторичная), легочная артериальная гипертензия (например, IPAH), нейродегенеративное заболевание или
- 114 040737 расстройство (например, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, амиотрофический боковой склероз (ALS) и другие мозговые нарушения, вызванные травмой или другими повреждающими факторами, включая старение), воспалительные заболевания (например, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз и расстройства иммунной системы), преэкласмпсия и индуцированная беременностью гипертензия, заболевания почек (фокально-сегментарный гломерулосклероз, нефротический синдром, диабетическая нефропатия, почечная недостаточность, терминальная хроническая почечная недостаточность, липоидный нефроз), ишемия или ишемическое реперфузионное повреждение, рак, IPF (идиопатический фиброз легких), ARDS (острый респираторный дистресс-синдром) и диабетические метаболические расстройства, такие как диабет. Способы профилактики или лечения любого из перечисленных выше или ниже заболеваний и состояний включают лечение любого из симптомов, связанных с этими заболеваниями или состояниями. Например, способы лечения заболеваний почек предусматривают лечение симптомов, включая, но не ограничиваясь этим, вторичную гипертензию, протеинурию, липидурию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию и нарушения свертываемости крови.
Из-за важной роли, которую регулирование кальция играет во многих клеточных процессах, включая клеточную активацию, перестройку цитоскелета, экспрессию генов, клеточный трафик и апоптическую гибель клеток, дисгомеостаз кальция вовлечен во многие заболевания и расстройства. Эти заболевания и расстройства включают неврологические и нейродегенеративные заболевания и расстройства; воспалительные заболевания и расстройства, такие как воспалительное заболевание кишечника и болезнь Крона; заболевание почек, такое как гиперкальциемия, камни в почках и поликистоз почек; метаболические заболевания и расстройства, включая ожирение и диабет; заболевания и расстройства печени и почек; хроническое почечное заболевание, сердечно-сосудистые заболевания и расстройства, включая гипертензию; респираторные заболевания, включая COPD, IPAH, астму и эмфизему; и раковые заболевания, включая раковые заболевания головного мозга, молочной железы, почек, шейки матки, предстательной железы, желудочно-кишечного тракта (например, гастральный рак или рак желудка), кожи и эпителия.
Эти расстройства хорошо изучены у человека, но также существуют с аналогичной этиологией у других млекопитающих, и их можно лечить фармацевтическими композициями по настоящему изобретению.
Соответственно, соединение по изобретению, описанное в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать для получения лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного TRPC6, включая заболевания и расстройства, которые указаны выше и в разделах Предпосылки создания изобретения и Подробное описание изобретения.
Для терапевтического применения соединения по изобретению можно вводить в виде фармацевтической композиции в любой обычной фармацевтической лекарственной форме любым общепринятым способом. Обычные лекарственные формы типично включают фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для конкретной выбранной лекарственной формы. Пути введения включают, но не ограничиваются этим, внутривенное, внутримышечное, подкожное, интрасиновиальное введение, введение посредством инфузии, сублингвальное, трансдермальное, пероральное, местное введение или введение путем ингаляции. Предпочтительными способами введения являются пероральный и внутривенный.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с адъювантами, которые повышают стабильность ингибиторов, облегчают введение фармацевтических композиций, содержащих их в некоторых вариантах осуществления, обеспечивают повышенное растворение или диспергирование, повышают ингибирующую активность, обеспечивают вспомогательную терапию и т.п., включающей другие активные ингредиенты. В одном варианте осуществления, например, можно вводить несколько соединений по настоящему изобретению. Преимущественно такие комбинированные терапии используют более низкие дозы традиционных терапевтических средств, таким образом избегая возможной токсичности и побочных эффектов, возникающих, когда эти средства используются в качестве монотерапии. Соединения по изобретению могут быть физически объединены с обычными терапевтическими средствами или другими адъювантами в одну фармацевтическую композицию. Предпочтительно, соединения затем можно вводить вместе в одной лекарственной форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, включающие такие комбинации соединений, содержат по меньшей мере около 5%, но более предпочтительно по меньшей мере около 20% соединения по изобретению (мас./мас.) или его комбинации. Оптимальный процент (мас./мас.) соединения по изобретению может варьироваться, и его определение находится в компетенции специалистов в данной области. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению и обычные терапевтические средства или другие адъюванты можно вводить отдельно (либо последовательно, либо параллельно). Раздельное введение обеспечивает большую гибкость схемы введения.
Как указано выше, лекарственные формы соединений по настоящему изобретению могут включать фармацевтически приемлемые носители и адъюванты, известные специалистам в данной области техники и подходящие для лекарственной формы. Эти носители и адъюванты включают, например, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, буферные вещества, воду, соли
- 115 -
Claims (31)
- или электролиты и вещества на основе целлюлозы. Предпочтительные лекарственные формы включают таблетку, капсулу, каплету, жидкость, раствор, суспензию, эмульсию, пастилки, сироп, восстанавливаемый порошок, гранулу, суппозиторий и трансдермальный пластырь. Способы получения таких лекарственных форм известны (см., например, Н.С. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)). Уровни и потребность во введении доз соединений по настоящему изобретению может выбрать специалист в данной области из доступных способов и методик, подходящих для конкретного пациента. В некоторых вариантах осуществления уровни доз варьируются от 1 до 1000 мг/доза для пациента с массой тела 70 кг. Хотя одной дозы в день может быть достаточно, можно вводить до 5 доз в день. Для пероральных доз может потребоваться до 2000 мг/день. Как будет понятно специалисту в данной области, могут потребоваться более низкие или более высокие дозы в зависимости от конкретных факторов. Например, конкретные схемы введения и лечения будут зависеть от таких факторов, как общий профиль здоровья пациента, тяжесть и течение расстройства или предрасположенность к нему пациента, а также мнение лечащего врача.Соединения по изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Неограничивающие примеры дополнительных терапевтических средств могут включать следующие:антагонисты рецепторов ангиотензина II (блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB)), такие как кандесартан, эпросартан, кандесартан, ирбесартан, лозартан, олмесартан, телмисартан, валсартан, азилсартан и медоксомил;ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл и периндоприл);противодиабетические средства, такие как ингибиторы α-глюкозидазы (например, миглитол и акарбоза), аналоги амилина (например, прамлинтид), ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (например, алоглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин), миметики инкретина (например, лираглутид, экзенатид, дулаглутид, албиглютид и ликсисенатид), инсулин, меглитиниды (например, репаглинид и натеглинид), бигуаниды (например, метформин); ингибиторы SGLT-2 (например, канаглифлозин, эмпаглифлозин и дапаглифлозин), сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глимепирид, глибурид, глипизид, глибурид, толазамид и толбутамид) и тиазолидиндионы (например, розиглитазон и пиоглитазон);бронходилататоры, включая β-агонисты короткого и длительного действия (например, альбутерол, левальбутерол, сальметерол, формотерол и арформотерол) и антихолинергические средства короткого и длительного действия (ипратропиум, тиотропиум, умеклидиниум, гликопирролат и аклидиниум);стероиды, такие как флутиказон и будесонид.Когда их используют в качестве комбинированного лечения в виде фармацевтической комбинации, соединения по изобретению и одно или несколько дополнительных средств можно вводить в одной и той же лекарственной форме или в разных лекарственных формах. Соединения по изобретению и одно или несколько дополнительных средств можно вводить одновременно или отдельно как часть схемы лечения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I)(О где L отсутствует или представляет собой метилен или этилен;Y представляет собой СН или N;А представляет собой СН или N;R1 выбран из группы, состоящей изС1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-6циклоалкила;фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CF3, галогена, С3-6циклоалкила, ОС3-6циклоалкила, ОС1-6алкила, необязательно замещенного однимтремя атомами галогена; иС3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена;R2 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;R3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила, где каждый С1-6алкил замещен группой, выбранной из ОН и ОС1-6алкила;- 116 040737 каждый из R4 и R5 представляет собой Н;R3 и R4 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяться с образованием 3-9членного карбоциклильного кольца; илиR3 и R5 могут вместе образовывать 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ОС1-6алкила и ОС3_6циклоалкила;R7 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п.1, гдеR1 выбран из группы, состоящей изС1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3_6циклоалкила;фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из CF3, галогена, ОС3-6циклоалкила и ОС1-6алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена, иС3_6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 галогеновыми группами;R2 представляет собой ОС1-6алкил;R3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила, замещенного ОН или OC1.6αлкилом;R4 представляет собой Н;R5 представляет собой Н;R3 и R4 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяться с образованием 3-9членного карбоциклильного кольца; илиR3 и R5 могут вместе образовывать 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ОС1-6алкила и ОС3-6циклоалкила; иR7 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Соединение по п.1 или 2, гдеА представляет собой СН и Y представляет собой N; илиА представляет собой СН и Y представляет собой СН; илиА представляет собой N и Y представляет собой СН;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из CF3, галогена, ОС3_6циклоалкила и ОС1-6алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами галогена;R2 представляет собой ОС1-6алкил;R3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6алкила, замещенного ОН или ОС1-6алкилом;R4 представляет собой Н;R5 представляет собой Н;R3 и R4 могут вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяться с образованием 3-9членного карбоциклильного кольца; илиR3 и R5 могут вместе образовывать 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О;R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ОС1-6алкила и ОС3-6циклоалкила;R7 выбран из группы, состоящей из Н и ОС1-6алкила;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 выбран из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из CF3, OCF3, F и метокси;R2 выбран из группы, состоящей из метокси или этокси;R3 выбран из группы, состоящей из Н, 2-гидроксиметила, метоксиметила, 1-гидроксиэтила;R4 представляет собой Н;R5 представляет собой Н; илиR3 представляет собой этил, и R3 и R4 объединяются с образованием спироциклического кольца; илиR3 представляет собой этил или метоксиметил, и R3 и R5 объединяются с образованием бициклического кольца;R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила, метокси, этокси, пропокси и циклилпропилокси; иR7 выбран из группы, состоящей из Н и метокси;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 6. Соединение по любому из пп.1-5, где R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 4-изопропоксифенила, 4трифторметилфенила, 4-дифторметоксифенила, 4-циклопропилоксифенила, циклопропила, циклопенти-- 117 040737 ла, циклогексила, бензила, 2-фторбензила, фенилэтила; иR2 представляет собой метокси или этокси;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 7. Соединение по любому из пп.1-6, гдеY представляет собой СН и А представляет собой N;R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 4-изопропоксифенила, 4-трифторметилфенила, 4-дифторметоксифенила, 4-циклопропоксифенила, бензила, 2-фторбензила, фенилэтила;R2 представляет собой метокси или этокси;R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;R6 представляет собой Н, метил, метокси или этокси; иR7 представляет собой Н;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 8. Соединение по любому из пп.1-6, гдеY представляет собой СН и А представляет собой СН;R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 4-трифторметилфенила, циклопентила, циклогексила, бензила, 2-фторбензила, фенилэтила;R2 представляет собой метокси или этокси;R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;R6 представляет собой Н, метил, метокси или этокси; иR7 представляет собой Н;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 9. Соединение по любому из пп.1-5, гдеY представляет собой N и А представляет собой СН;R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из фенила и 4-фторфенила;R2 представляет собой метокси;R3 выбран из группы, состоящей из Н, 2-гидроксиметила и гидроксиэтила;R4 представляет собой Н;R5 представляет собой Н;R3 и R4 могут объединяться с образованием спироциклического кольца; илиR3 и R5 могут объединяться с образованием бициклического кольца;R6 выбран из группы, состоящей из Н и метокси; иR7 представляет собой Н;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 10. Соединение по любому из пп.1-4, гдеR1 представляет собой С1_6алкил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С3_6циклоалкила;R2 представляет собой ОС1_6алкил;R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;R6 выбран из группы, состоящей из Н, С1_6алкила и ОС1_6алкила; и R7 представляет собой Н; или его фармацевтически приемлемая соль.
- 11. Соединение по любому из пп.1-4 и 10, где R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, циклобутилметила, 2,2-диметилпропила, 1-метилциклопропилметила, 1-фторметилциклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 2-циклопропилэтила, циклопентила, циклогексила, 2,2-дифторциклобутилметила, 3,3-дифторциклобутилметила, 3-(трифторметил)циклобутилметила и 3,3,3-трифтор-2-метилпропила;R2 представляет собой метокси;R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила и метокси; иR7 представляет собой Н;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 12. Соединение по любому из пп.1-4, 10 и 11, гдеY представляет собой СН и А представляет собой N;R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из пропила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, циклобутилметила, 2,2-диметилпропила, 1-циклопропилэтила и 2циклопропилэтила;R2 представляет собой метокси;R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила и метокси; иR7 представляет собой Н;- 118 040737 или его фармацевтически приемлемая соль.
- 13. Соединение по любому из пп.1-4, 10 и 11, гдеY представляет собой СН и А представляет собой СН;R1 вместе с L представляют собой группу, выбранную из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, изобутила, циклопропилметила, циклобутилметила, 2,2-диметилпропила, 1-метилциклопропилметила, 1-фторметилциклопропилметила, 1-циклопропилэтила, 2-циклопропилэтила, циклопентила, циклогексила, 2,2-дифторциклобутилметила, 3,3-дифторциклобутилметила, 3-(трифторметил)циклобутилметила и 3,3,3-трифтор-2-метилпропила;R2 представляет собой метокси;R3, R4 и R5 каждый представляет собой Н;R6 выбран из группы, состоящей из Н, метила и метокси; иR7 представляет собой Н;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 14. Соединение по п.1, где R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, объединяются с образованием 3-членного карбоциклильного кольца, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 15. Соединение по п.1, где R3 и R5 вместе образуют 8-9-членное бициклическое кольцо, которое содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из любого из соединений 1-95 в таблице нижеСоед. № Структура Название соединения1 о Ауд СН, О NH, 3 1 2 сн3 [4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]-[5-(4-фторфенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон- 119 0407372 О--\ rt X о Р LL· (6-Амино-4-метил-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4'-бипиридинил-Г-ил)-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон3 Д 0 оХ-х Х о XX X X (6-Амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[3,4']бипиридинил-1-ил)-(4-метокси-5- фенокси-пиридин-2-ил)-метанон4 Р О-о о 0 LL (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4]бипиридинил-Г-ил)-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон5 ΞΓ 'и й 0-0 -Z.—Ч ’ Q о /=0 _'°р [4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3-ил)пиперазин-1 -ил] -(4-метокси-5 -феноксипиридин-2-ил)-метанон6 Д о ' Η3Α°ΎΑ °Α7ι NA сн3 ДАоАх АА% || | ' NH [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-изопропоксифенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон7 LL о /=/ о °х х” /.....о. о =2 о ‘ н Z х* [(К)-4-(6-Амино-4-метил-пиридин-3-ил)2-гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон8 СЧз ft X ΥΧτΆ ? ДА Ах vA^-nA^ хх-о-х/ A Y1 [7-(6-Амино-4-метокси-пирид ин-3 -ил)4,7-д иаза-спиро[2.5 ] οκτ-4-ил] -(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон- 120 0407379 он, О ^^ΝΗ2 [7-(6-Амино-4-метокси-пир ид ин-3 -ил)4,7-диаза-спиро[2.5]окт-4-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон10 О jOA О h2n -· сн3 (6-Амино-4-метил-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4]бипиридинил-Г-ил)-(4-метокси5 -фенокси-пир ид ин-2-ил)-метанон11 “П с О 0-0 с ,--Z ъ =< Z JE [4-(6-Амино-5 -метокси-пир ид азин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон12 СН, СН, о [4-(6-Амино-пиридин-3 -ил)-пиперазин-1 ил] -[4-метокси-5 -(4-метокси-фенокс и)пиридин-2-ил] -метанон13 О о Л 0-0 о X LL [4-(6-Амино-пиридин-3 -ил)-пиперазин-1 ил]-[5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанон14 О О 0-0 с у-Z м Z JE (6-Амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон15 d 0-0 о ύ [4-(6-Амино-пиридин-3 -ил)-пиперазин-1 ил] -(4-метокси-5 -фенокс и-пир ид ин-2ил)-метанон- 121 04073716 θΗ3 о ГА Т'1 С .Α>/Ν < Jx/x Ν,. Ν ΝΗ2 [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)-метанон17 CH, Ο 1 II ϊί Α' ΐΆ Q χζ х-^ X/ ^Ν ^ Τ-ΙΗ. [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон18 kF Ί . ο ο ‘ Q'' I ΗΟ ωο /=< °Д> ο ь [(К)-4-(6-Амино-4-метил-пиридин-3-ил)2-гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон19 Ο /--4 /=Ν n^AnvVYaANH2 Ο 4 /=/~° л сн’ O~X‘C (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(2-фторбензилокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон20 . 0 ° X 0-0 ο 0 LL [(К)-4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-2гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон21 7- 7- Ί “ο \—ζ ο— X 0—ο ο \=/ ο JE [4-(6-Амино-5 -метокси-пир ид азин-3 -ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)-метанон22 ο-ο 0' Ο 0-0 C у-Ζ ζ kF (6-Амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н- [3,4']бипиридинил-Г-ил)-[4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил] - метанон- 122 04073723 P О 0-0 с У—ζ 0-0 )--/ JE \___/ M z nF (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(4-метокси5 -фенокси-пир ид ин-2-ил)-метанон24 1 F A H A ΖΪ4 Ά A AH, AkXAXX, ° АЦ N NH2 (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[4-метокси5-(4-трифторметил-фенокси)-пиридин-2ил]-метанон25 О /--\ N=N n>NcJ4/NH2 Z'0 0 □ A [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперид ин-1 -ил] -(5 -циклобутилметокси- 4-метокси-пиридин-2-ил)-метанон26 О ,---. z=N AvK/2 О ° СНз A A (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[4-метокси5 -(1 -метил-циклопропилметокси)пиридин-2-ил] -метанон27 CH, 1 3 Ao A A s H2N 0 H3C CH3 [(К)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-метоксиметил-пиперазин-1-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон28 CH3 CH3 O 0. /V. 0. A X- А ША οΆΝη2 сн3 (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[4-метокси5 -(4-метокси-фенокс и)-пиридин-2-ил] метанон- 123 04073729 ΞΕ ζ S—z О >---\ Q Ao ύ о о о = Π [4-(6-Амино-4-метил-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон30 0 /—\ /=14 п У ч Оя< сНз Я (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5циклогексилокси-4-метокси-пиридин-2ил)-метанон31 О Я/ /О^. \ 7 гл сн э /N. А. ) N -/ '^ О [4-(6-Амино-4-метил-пиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)-метанон32 0 I о Ъ \=ч ъ νγ я гЯ (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(4-фторбензилокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон33 к О 0-0 к ,— Έ. ζ=/ ζ [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5 -(4грифторметил-фенокси)-пиридин-2-ил]- метанон34 сн, о rfrA'l [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-хлор-фенокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон35 ЯСЯЬ сх°Ч °сн’ н3с (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5- циклопентилокси-4-метокси-пиридин-2ил)-метанон- 124 04073736 О /--\ N = N ΝΧΝνΧΧΧΝΗ2 '° У [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] -(5 -изобутокси-4метокси-пиридин-2-ил)-метанон37 О /--\ /=Ν О °, /ПС <J НзС' (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5циклопропилметокси-4-метоксипиридин-2-ил)-метанон38 т η Ζ О /=( о-о о 0 LL [3 -(6-Амино-4-метокси-пирид ин-3 -ил)3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5-(4фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон39 0 /—\ /=Ν УЛ /Пя dd А/ сн· X н>с (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5изобутокси-4-метокси-пиридин-2-ил)метанон40 0 0 0 О 0-0 2 X ю [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-циклопропоксифенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон41 У о о х ь Ll [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фтор-бензилокси)- 4-метокси-пиридин-2-ил]-метанон42 нГ /d d Ху νχ° о 0 Ll [(К)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-[5(4-фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон- 125 04073743 Υ о =( ο 0=< Ο Ο * b (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5бензилокси-4-метокси-пиридин-2-ил)метанон44 CH, CH, 0 ΊιΛ ΤΛ|Λ [4-(6-Амино-пир идазин-З -ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил] - метанон45 υ-ο Ο X LL (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(3,3цифтор-циклобутилметокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанон46 0 /—\ /^Ν νΛαΛυΛ^ Ο ° СНз НзС н3с (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(4-метокси5-пропокси-пиридин-2-ил)-метанон47 0 к. Лкч/Oz ί I [ СНз л 0 ό [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)-метанон48 0 /—\ /=N νΛΛη NHa Я A A—/^° p H3C (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(2циклопропил-этокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанон49 0 / X /—ς o-o z— /=^ - 0-0 о о LL [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4метокси-пиридин-2-ил]-метанон- 126 04073750 но. ,... о у Ρ,ϋ 0 У (1К)-1-[(2К)-4-(6-амино-4- метоксипирид ин-3 -ил)-1 -(5 - феноксипир ид ин-2-карбонил)пиперазин- 2-ил]этан-1-ол51 03 О о.. 0 ,снч Р ΪΊ О 1 к Эк Я Я 0N^k >0ΝΗ2 [3 -(6-Амино-4-метокси-пирид ин-3 -ил)3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон52 о /—\ /=Ν О <Г АуР СНз 0/ Н3С (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(4-метокси5-фенетилокси-пиридин-2-ил)-метанон53 О /--ч /=N 0ν040Ηι О 5 оУ □ А (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5циклобутилметокси-4-метокси-пиридин2-ил)-метанон54 0 о Р О 0-0 % [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-д ифторметоксифенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон55 0-0 Z—.. 0-0 ' о.....’ 0 0 ч П [(R)-4-(6-Aминo-4-мeτoκcи-πиpидин-3ил)-2-метоксиметил-пиперазин-1-ил]-[5(4-фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон56 “П О 0-0 $х z w kJE [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5 -(4грифторметил-фенокси)-пиридин-2-ил]метанон- 127 04073757 О /--у N = N А\ нА W~F [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперид ин-1 -ил] - [5 -(2-фтор-бензилокси)- 4-метокси-пиридин-2-ил]-метанон58 oHCY obfe Ta Ν NH2 (1S)-1 - [(2К)-4-(6-амино-4метоксипирид ин-3 -ил)-1 -(5 феноксипир ид ин-2-карбонил)пиперазин2-ил]этан-1-ол59 0 /—\ A N JTKA· A 0 н»сА - CH> н3с сн3 H'C (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(2,2циметил-пропокси)-4-метокси-пиридин2-ил]-метанон60 CH, CH, о 1 3 1 3 II о, л, ά ϊ | Τ ϊ ΐ | ЬА А-л к ,ν- Q ·χ· ^χ'-'νχ-- χΝ 'γ W [4-(6-Амино-5 -метокси-пир ид азин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил] метанон61 f Τ*-° )=/ ο оЦ Χ ο . —ζ 0-0 ζ CM Τ [4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3-ил)пиперазин-1 -ил] -(5- циклопропилметокси-4-метокси- пиридин-2-ил)-метанон62 θΗ3 0 η°Γ^η kA kA/Nv Q χΖ -/ \Χ- [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] -(5 -циклогексилокси-4метокси-пиридин-2-ил)-метанон- 128 04073763 к Ο— oz ω /—о С......X г/ 8 % и [(8)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-[5(4-фторфенокси)-4-метокси-пиридин-2ил]-метанон64 0 /—\ /=N nJ4jv nHz Я % F (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-[5-(1фторметил-циклопропилметокси)-4метокси-пирид ин-2-ил] -метанон65 0 /--\ n/nvJP NH2 н3с V/ 4 3 v/% CH3 0 P H3C (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2Ή- [3,4'] бипирид инил-1 '-ил)-(5 -этокси-4метокси-пиридин-2-ил)-метанон66 CH3 CH3 0 °%\A% [ j \ Il 'i ] eg·- Pa/N 0Aa O -^ γ N X^%H2 CH3 [4-(6-Амино-4-метокси-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5-(4метокси-фенокси)-пиридин-2-ил] - метанон67 0 /--у N~N Kn УХ /Xnh2 ji P H3C [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(2-циклопропилэтокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]- метанон68 P О 0-0 c Λ—z /L° \ °s \—/ b / I Z “ nF [7-(6-Амино-4-метокси-пирид ин-3 -ил)-3 окса-9-аза-бицикло[3.3.1 ]нон-9-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон69 C о p^^ X oz %=/ T \ ω )=0 у-2 О .g и nF [(К)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1-ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)- метанон- 129 04073770 О /--\ /=Ν АДА н3с С У ° Ао^А А / ° О % А (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2Ή-[3,4']бипиридинил-1 '-ил)-[5-((8)-1 циклопропил-этокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанон71 о о о— о \=/ “ /=о ДЬ 0Г Z [(8)-4-(6-Амино-4-метокси-пиридин-3ил)-2-гидроксиметил-пиперазин-1 -ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)- метанон72 О /--у /=N An )—(ч Anh2 nA \ / ДА н3с f J Ч СНз НзС Н3С (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)-(5изопропокси-4-метокси-пиридин-2-ил)метанон73 О /--\ Ν=Ν νΑ^ΑΑ^^^ Аа° о Да Нзи [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5фенетилокси-пиридин-2-ил)-метанон74 nJ^vA^J^2 /—Q о и3сА ,° н с гн нзс гДи Gn^ [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(2,2-диметилпропокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон75 о /---ч N = N nJ^vA^aH”2 А Η3°Ζ [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5 -(1 -метилциклопропилметокси)-пиридин-2-ил]- метанон76 О /---ν Ν=Ν nA ΝΑ^ΝΗ2 А н3с—А р н3с [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперид ин-1 -ил] -(4-метокси-5 -пропоксипиридин-2-ил)-метанон- 130 04073777 О у--y y=N > n )—( /Vnh2 nV \_/ h3c V2/ θ CHa </ n>c (6-Амино-4-метокси-3',4',5',6'-тетрагидро2Ή-[3,4']бипиридинил-1 '-ил)-[5-((К)-1 циклопропил-этокси)-4-метоксипиридин-2-ил] -метанон78 CH3 0 Οχ /X. сн3 0 %L1 -Ν ΝΗ2 [4-(6-Амино-4-метил-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] -(5 - циклопропилметокси-4-метокси- пиридин-2-ил)-метанон79 О у--у Ν = Ν н3с <Ο 9° b <J d^ [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)- пиперид ин-1 -ил] - [5-((S)-l -циклопропилэтокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]- метанон80 ^Ν. ,ΝΗ . ν, ......,ο ΟΗ3 ° [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5 -(4грифторметокси-фенокси)-пиридин-2ил]-метанон81 . X Ο y^Z 0—0 о d [(К)-4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-2гидроксиметил-пиперазин-1 -ил]-(4метокси-5-фенокси-пиридин-2-ил)метанон82 0-0 о7 о o-o « /—ζ о 0 ' Ζ WT [(К)-4-(6-Амино-пиридин-3-ил)-2гидроксиметил-пиперазин-1 -ил]-[4метокси-5-(4-метокси-фенокси)-пиридин2-ил]-метанон83 . ' —о о с> [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(фенокси)-4-этоксипиридин-2-ил] -метанон- 131 04073784 υ-ο о О (6-Амино-4-циклопропокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)[5-(фенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон85 сн3 0 OXVy· N4 Л Ν ΝΗ2 [4-(6-Амино-4-этокси-пиридазин-3-ил)пиперид ин-1 -ил] - [4-метокси-5 -(фенокси)пиридин-2-ил] -метанон86 СН3 θ ГУ °ΥΎΓΊ °^СНз m η у l λ j. 0 XI Ν ΝΗ2 (6-Амино-4-пропокси-3',4',5',6'гетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-Г-ил)[5-(фенокси)-4-метокси-пиридин-2-ил]метанон87 F ρ СН, Ο ΛχΓατ'· Ν . Α. ν μη2 5 -Этокси-6-( 1 - { 4-метокси-5 -[4(трифторметил)фенокси]пиридин-2карбонил } пипер идин-4-ил)пир идазин-3 амин88 У /—Ο ο 0 [4-(6-Амино-пир идазин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил] - [5 -(4-фторфенокси)-4этокси-пиридин-2-ил]-метанон89 У ' ο ο 0 LL [3 -(6-Амино-пир идазин-3 -ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[4-этокси-5-(4фторфенокси)-пиридин-2-ил]-метанон90 У П ίΐ Fr γνηη кА Э-лх к Ο ' у Ν Н3С'^0^'ИН2 6-( 1 - { 4-Метокси-5 - [4- (трифторметил)фенокси]пиридин-2карбонил } пипер идин-4-ил)-5 - метилпир идазин-3 -амин- 132 0407375 -Метокси-6-( 1 - { 5 - [4-(трифторметил)фенокси]-пиридин-2карбонил } пипер идин-4-ил)-пир ид азин-3 аминсн3амин4-Метокси-5 -(1 - { 4-метокси-5 - [(2)-3,3,3 грифтор-2-метилпропокси]-пиридин-2карбонил } пипер идин-4-ил)пир идин-25 -(1 - { 5 - [(2,2-Дифторциклобутил)метокси] -4-метокси-пир идин-2карбонил } -пипер ид ин-4-ил)-4метоксипиридин-2-амин4-Метокси-5 - [ 1 -(4-метокси-5 - {[(цис-3 (трифтор метил)-циклобутил] метокси } пиридин-2-карбонил)пиперидин-4ил] пиридин-2-амин4-Метокси-5 - [ 1 -(4-метокси-5 - {[транс-3 (трифторметил)циклобутил]метокси}пиридин-2-карбонил)пиперид ин-4-ил] пирид ин-2-амин или его фармацевтически приемлемая соль.
- 17. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из[4-(6-аминопир идазин-3-ил)пипер идин-1-ил] [5-(4-изопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2ил] метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил] [4-метокси-5-(4-трифторметилфенокси)пиридин-2ил] метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-хлорфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-циклопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2ил] метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]мета нона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил] [4-метокси-5-(4-метоксифенокси)пиридин-2-ил]метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-дифторметоксифенокси)-4-метоксипиридин-2ил] метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил] [4-метокси-5-(4-трифторметоксифенокси)пиридин-2ил] метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(фенокси)-4-этоксипиридин-2-ил]метанона;[4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторфенокси)-4-этоксипиридин-2-ил]метанона;[4-(6-амино-4-метилпиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2ил] метанона;[4-(6-амино-4-м етилпиридаз ин-3 -ил)пипер идин-1 -ил]-(4-мето кси-5-феноксипир идин-2-ил)метанона;[4-(6-амино-4-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4-фторфенокси)-4-метоксипиридин-2ил] метанона;[4-(6-амино-4-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4-метокси-5-(4-трифторметилфенокси)пиридин-2-ил] метанона;-133040737[4-(6-амино-4-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4-метокси-5-(4-метоксифенокси)пиридин2-ил]метанона;[4-(6-амино-4-это ксипир идазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] [4-м ето кси-5 -(фенокси)пиридин-2-ил] мета нона, 5-этокси-6-(1-{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амина и 6-(1 -{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил} пиперидин-4-ил)5-метилпиридазин-З-амина.
- 18. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.17.
- 19. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4изопропоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанон.
- 20. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-(4-метокси-5-феноксипиридин-2-ил)метанон.
- 21. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4фторфенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанон.
- 22. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5-(4дифторметоксифенокси)-4-метоксипиридин-2-ил]метанон.
- 23. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][4- метокси-5-(4-трифторметоксифенокси)пиридин-2-ил]метанон.
- 24. Соединение, которое представляет собой [4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил][5- (фенокси)-4-этоксипиридин-2-ил]метанон.
- 25. Соединение, которое представляет собой 5-этокси-6-(1-{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил}пиперидин-4-ил)пиридазин-3-амин.
- 26. Соединение, которое представляет собой 6-(1-{4-метокси-5-[4-(трифторметил)фенокси]пиридин-2-карбонил} пиперидин-4-ил)-5-метилпиридазин-3-амин.
- 27. Фармацевтическая композиция, включающая любое из соединений по пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
- 28. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении заболевания или расстройства, которое можно облегчить путем ингибирования ионного канала транзиторного рецепторного потенциала С6 (TRPC6), где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из гипертрофии сердца, ишемии, ишемического реперфузионного повреждения, гипертензии, рестеноза, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), индуцированных травмами мозговых нарушений, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ревматоидного артрита, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, мышечной дистрофии, преэклампсии, неалкогольного стеатогепатита, липоидного нефроза, фокально-сегментарного гломерулосклероза (FSGS), нефротического синдрома, диабетической нефропатии или диабетического почечного заболевания (DKD), хронического заболевания почек, почечной недостаточности, ишемии или ишемического реперфузионного повреждения, рака, IPF (идиопатического фиброза легких), ARDS (острого респираторного дистресс-синдрома), эмфиземы и диабета.
- 29. Применение по п.28, где гипертензия выбрана из легочной артериальной гипертензии, идиопатической легочной артериальной гипертензии и индуцированной беременностью гипертензии.
- 30. Применение по п.28, где мышечная дистрофия представляет собой мышечную дистрофию Дюшенна.
- 31. Применение по п.28, где почечная недостаточность представляет собой терминальную хроническую почечную недостаточность.Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2- 134-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/577,883 | 2017-10-27 | ||
| US62/628,313 | 2018-02-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA040737B1 true EA040737B1 (ru) | 2022-07-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI780511B (zh) | Trpc 6抑制劑 | |
| US11197858B2 (en) | Substituted amines for treating cardiac diseases | |
| US11485740B2 (en) | Inhibitors of TRPC6 | |
| CN113677673B (zh) | Trpc6的抑制剂 | |
| EA040737B1 (ru) | Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6 | |
| EA042674B1 (ru) | Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6 |