UA128474C2 - Піридинкарбонільні похідні і їх терапевтичні застосування як інгібіторів trpc6 - Google Patents

Піридинкарбонільні похідні і їх терапевтичні застосування як інгібіторів trpc6 Download PDF

Info

Publication number
UA128474C2
UA128474C2 UAA202003145A UAA202003145A UA128474C2 UA 128474 C2 UA128474 C2 UA 128474C2 UA A202003145 A UAA202003145 A UA A202003145A UA A202003145 A UAA202003145 A UA A202003145A UA 128474 C2 UA128474 C2 UA 128474C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methoxy
methanone
amino
methoxypyridin
group
Prior art date
Application number
UAA202003145A
Other languages
English (en)
Inventor
Тьєррі Буйссу
Тьерри Буйссу
Дірк Ґоттшлінґ
Дирк Готтшлинг
Ніклас Гайне
Никлас Гайне
Кінан Лана Луїз Сміт
Кинан Лана Луиз Смит
Майкл Д. Лоу
Госсейн Разаві
Госсейн Разави
Крістофер Роланд Сарко
Кристофер Роланд Сарко
Саймон Сарпренант
Гіденорі Такагасі
Гиденори Такагаси
Майкл Роберт Тюрнер
Сіньюань Ву
Синьюань ВУ
Original Assignee
Берінґер Інґельгайм Інтернаціональ Ґмбг
Берингер Ингельгайм Интернациональ Гмбг
Гайдра Байосайєнсиз, Елелсі
Гайдра Байосайенсиз, Элэлси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берінґер Інґельгайм Інтернаціональ Ґмбг, Берингер Ингельгайм Интернациональ Гмбг, Гайдра Байосайєнсиз, Елелсі, Гайдра Байосайенсиз, Элэлси filed Critical Берінґер Інґельгайм Інтернаціональ Ґмбг
Publication of UA128474C2 publication Critical patent/UA128474C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук формули (I) (I) і їх фармацевтично прийнятних солей, де R1-R7, А, Y і L мають значення, визначені в даній заявці. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають ці сполуки, способів застосування цих сполук в лікуванні різних захворювань і розладів, способів отримання цих сполук і проміжних сполук, корисних в цих способах.

Description

і їх фармацевтично прийнятних солей, де В'-В"7, А, У і Ї мають значення, визначені в даній заявці.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають ці сполуки, способів застосування цих сполук в лікуванні різних захворювань і розладів, способів отримання цих сполук і проміжних сполук, корисних в цих способах.
Галузь, до якої належить винахід
Даний винахід стосується фармацевтичних сполук, композицій і способів для лікування серцевих і респіраторних станів, захворювання нирок, захворювання печінки, м'язової дистрофії, фіброзних розладів, болю, ішемії або ішемічного реперфузійного пошкодження і раку, а також інгібування іонного каналу транзиторного рецепторного потенціалу Сб (ТКРСб).
Передумови створення винаходу
Різні білки іонних каналів існують для опосередкування потоку іонів через клітинні мембрани. Придатна експресія і функція білків іонних каналів необхідна для підтримання клітинної функції, внутрішньоклітинної комунікації і т. п. Важливим аспектом досягнення клітинного гомеостазу є підтримання відповідних концентрацій іонів у різних типах клітин в процесі розвитку і у відповідь на різні стимули. Велика кількість різних типів іонних каналів діють для підтримання клітинного гомеостазу, переміщуючи іони в клітини і з клітин через плазмову мембрану і в клітинах, шляхом переміщення іонів через мембрани внутрішньоклітинних органел, включаючи, наприклад, ендоплазматичний ретикулум, саркоплазматичний ретикулум, мітохондрії і ендоцитарні органели, включаючи ендосоми і лізосоми. Цілий ряд захворювань є результатом дисрегуляції мембранного потенціалу або аберантним транспортуванням кальцію.
Враховуючи принципову важливість іонних каналів у модуляції мембранного потенціалу і потоку іонів в клітинах, ідентифікація засобів, які можуть промотувати або інгібувати конкретні іонні канали, становить великий інтерес як дослідницькі інструменти і як можливі терапевтичні засоби.
Одним таким каналом є канал транзиторного рецепторного потенціалу СЄ (ТКРСб). ТКРОб стосується більш великого сімейства ТКР іонних каналів (див. Юезаї єї аї., 2005 Єиг У РНузіо! 451:11-18; Сіарнат еї аі., 2001 Маї Мешгозсі 2:387-396; Сіарнат, 2003 Маїште 426: 517-524;
СіІіарпат еї аї., 2002 ІОРНАК Сотрепаїшт). ТКРСОбЄ являє собою проникний для кальцію канал, зокрема, неселективний кальцій-проникний катіонний канал. Крім кальцієвих іонів, ТКРОб канали проникні для інших катіонів, наприклад натрію. Таким чином, ТКРОбЄ канали модулюють не тільки концентрацію внутрішньоклітинного кальцію, а також мембранний потенціал шляхом модуляції потоку катіонів, включаючи кальцієві і натрієві іони. Хоча неселективні катіонні канали, такі як ТКРОб, модулюють, серед іншого, потік кальцієвих іонів, вони механістично відмінні від потенціал-залежних кальцієвих каналів. Як правило, потенціал-залежні кальцієві канали відповідають на деполяризацію різниці потенціалів через мембрану і можуть відкриватися, забезпечуючи можливість притоку кальцію з позаклітинного середовища і швидкого підвищення рівнів або концентрацій внутрішньоклітинного кальцію. На відміну від цього, неселективні катіонні канали, такі як ТКРОСб, як правило, є залежними від сигнальної трансдукції, мають тривалу дію і приводять до менш швидких змін концентрації іонів. Вони демонструють підвищену активність у відповідь на продукцію вторинного месенджера, діацилгліцерину (Ноїтапп еї аї., 1999). Крім того, ТКРОЄ може відповідати на зміни тиску. Ці механістичні відмінності супроводжуються структурними відмінностями між потенціал- залежними і проникними для катіонів каналами. Таким чином, хоча багато різних каналів мають дію, що регулює потік іонів і мембранний потенціал в різних типах клітин і у відповідь на різні стимули, важливо розуміти істотні структурні, функціональні і механістичні відмінності між різними класами іонних каналів.
Функція ТКРСОбЄ пов'язана, крім іншого, з модуляцією м'язового тонусу. ТКРОЄ на високому рівні експресується в клітинах гладких м'язів, клітинах гладких м'язів судин, кардіоміоцитах, легеневих артеріях, аорті, серці, печінці, головному мозку і нирках. Експресія ТКРСб, нарівні з експериментами, проведеними на нокаутованих мишах і клітинах у культурі, дозволяє передбачити, що ТКРОЄ може служити корисною мішенню для лікування гіпертензії і інших серцевих і судинних станів, прееклампсії.
Мутація в людському ТКРСОСб каналі може викликати осередковий сегментарний гломерулосклероз (Е505) (УМіпп еї а!І., 2005, Кеїзег еї аІ., 2005). Ці мутації, які, згідно з повідомленнями, є мутаціями з набуттям функції (Кеїзег єї аЇ., 2005), достатні для індукції захворювання. Крім того, підвищена експресія ТКРОЄ асоціюється з нефротичним синдромом, ліпоїдним нефрозом і діабетичною нефропатією (Моїег єї аї., 2006, ПаїоузКауа еї аї., 2013, Тийо еї а, 2011) або іншими захворюваннями нирок.
Враховуючи його експресію і те, що він залучений до передачі сигналів ТОЕ-В, також вважають, що ТКРОСб має важливе значення при респіраторних захворюваннях, рестенозі, захворюваннях печінки, м'язовій дистрофії, фіброзних розладах, болю, ішемії і ішемічному реперфузійному пошкодженні і деяких формах раку.
Уце еГгаї. вивчали роль ТКРСб каналів в опосередкуванні проліферації клітин гладких м'язів 60 легеневої артерії, що може призвести до ідіопатичної легеневої артеріальної гіпертонії (ІРАН).
Гіпертрофія медіального шару судин легень, що викликається надмірною проліферацією клітин гладких м'язів легеневої артерії (РАЗМС), є основною причиною підвищеного опору легеневих судин у пацієнтів з ІРАН. Автори виявили, що ТКРОЄ був високо експресований, а ТКРСОЗ був мінімально експресований в РАБМС зі здорової легеневої тканини. Однак в тканині легень пацієнтів з ІРАН експресія мРНК і білка ТКЕРСЗ і ТЕРСб була значно підвищена порівняно з їх експресією у нормотензивних пацієнтів. Крім того, проліферація клітин РАЗМС, отриманих від пацієнтів з ІРАН, була помітно знижена після інкубації з міРНК ТКРСб. На основі цих результатів автори прийшли до висновку, що ТКРСОСб може грати важливу роль в опосередкуванні правильної проліферації РАБМСОС, і що порушення регуляції ТКРСб може приводити до посилення проліферації РАЗМС і гіпертрофії медіального шару судин легень, що спостерігається у пацієнтів з ІРАН (Хи еї аї., 2004 Ргос Май Асай 5сі 101 (38): 13861-6).
Додатковим підтвердженням є спостереження, що у пацієнтів з РАН частота однонуклеотидного поліморфізму в промоторі ТКРСОб, який збільшує експресію, була значно вищою, ніж у здорових суб'єктів (Уце еї аї!., 2009 Сігсшайоп 119: 2313-22).
Додаткові докази, що свідчать про порушення регуляції ТКРСОб при ІРАН, отримані при дослідженні бозентану, подвійного блокатора рецепторів ендотеліну, який клінічно використовувався для лікування ІРАН. Цей інгібітор зменшує проліферацію РАБМС, але механізм, за допомогою якого це відбувається, незрозумілий. Цікаво, що бозентан зменшує проліферацію РАБМС, а також знижує експресію ТКРСОСбЄ у легеневій тканині пацієнтів з ІРАН (КипіспіКка єї а!., 2004 Ат У Везріг Стії Саге Меа 170(10):11101-7).
Хронічний вплив сигаретного диму (С5) на щурів приводив до збільшення експресії мРНК і білка ТКРСОСб в дистальних легеневих артеріях, і аналогічні ефекти спостерігалися при використанні РАБМС іп мійго. Обробка нікотином щурячих РАБМС, що культивуються, посилювала експресію ТКРСОСб і підвищувала рівні внутрішньоклітинного кальцію, обидва ці показники знижувалися шляхом сайленсингу міРНК ТКРСб (У/апод еї аї!.,, 2014 Ат. РНузіо! СеїЇ
Ріузіої 306:0364-73). Ці результати вказують на роль ТКРОСбЄ в С5-індукованому пошкодженні легень.
Дані підтверджують роль ТКРОб в додаткових легеневих розладах. Було виявлено, що в альвеолярних макрофагах пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень (ХОХЛ)
Зо експресія ТКРСб6 підвищена порівняно з контрольною групою (Ріппеу-Наумага еї а!., 2010 Ат. У
Везріг СеїЇ Мої Віо!ї 43:296-304). В епітеліальних клітинах муковісцидозу людини ТКРСб- опосередкований притік кальцію аномально збільшується і може сприяти гіперсекреції слизу. міРНК-ТКРСЄ може зменшувати цей аномальний притік кальцію (Апіїдпу еї аЇ. 2011 Ат У Кезр
Сеї! Мої Віої, 44:83-90). У фібробластах легень миші профібротична активність РОСЕ залежить від активації ТКРСб, що дозволяє передбачити, що інгібування ТКРОб могло б зменшити фіброз легень (Геї єї аї., 2014 Віотаїегіаіїє 35:2868-77). Роль ТКРОб у функції легеневих ендотеліальних клітин була продемонстрована на мишачих легеневих моделях з індукованим ішемією/реперфузією набряком і ліпополісахарид-індукованим запаленням, при якому дефіцит
ТКРСб був здатний знижувати гостре пошкодження легень шляхом збереження ендотеліальної бар'єрної функції (УУеіззтапп еї аї., 2011 Маї Сотт, 3:649-58 і Тацйзеєеї еї а!., 2012, У Ехр Мей 209:1953-68).
Недавні дослідження також вказують на роль ТКРОСбЄ в інших серцевих захворюваннях, включаючи серцеву гіпертрофію. Серця пацієнтів з дилатаційною кардіоміопатією мають підвищену експресію МРНК ТКРСЄ порівняно з нормальними серцями (Кимапага еї аї!., 2006 у
Сіїй Іпуезі 116:3114-26). У мишачих моделях гіпертрофії серця рівні мРНК ТКРСб у серці підвищуються внаслідок перевантаження тиском (Киулайага еї аї., 2006 9 Сіїп Іпмеві 116:3114- 26), тривалого лікування ізопротеренолом (Хіеє еї аїЇ., 2012 Маї Соттип 3:1238) і уремічної кардіоміопатії, індукованої частковою нефректомією (Хіеє еї а!., 2015 ) Ат бос Мерпгої! 26:1150- 60). Крім того, специфічна для серця надекспресія ТКРСЄ в кардіоміоцитах трансгенних мишей індукувала гіпертрофію серця і передчасну смерть (Киугайага еї аї., 2006 У Сіїп Іпмезі 116:3114- 26).
Мч еї аіІ виявили, що трансгенні миші, які експресують домінантно-негативний. ТКРОб кардіоспецифічним чином, мали ослаблену гіпертрофічну відповідь серця після інфузії нейроендокринних агоністів або моделювання перевантаження тиском, що вказує на те, що
ТКРСб є компонентом канальних комплексів, які є важливими медіаторами гіпертрофії (Ми еї аім, 2010 Ргос Майї! Асай 5сі. 107:7000-05). Низькомолекулярні лікарські засоби, націлені на
ТКРОбЄ, також нещодавно почали подавати надії, що стосується лікування серцевих захворювань. Наприклад, бео еї аі. продемонстрували, що антагоністи ТКРСОСб і ТКРОЗ (65К23322558 і 55К833503А) демонструють дозозалежне інгібування передачі сигналів 60 клітинної гіпертрофії в міоцитах серця новонароджених і дорослих (5ео еї аї!., 2014 Ргос Маї)
Асай сі 111:1551-1556). Подібним чином, ТЕКРСб-дефіцитні миші були захищені від ізопротеренол-індукованої гіпертрофії серця (Хіє еї а!., 2012 Маї Соттип 3:1238).
Зниження активності ТКРОСб може бути корисним для лікування серцево-судинних захворювань. Іп міїго, атеропротекторне напруження зсуву індукує підвищення рівнів мЕНК
ТКРСб в ендотеліальних клітинах судин людини (ЕС) порівняно з умовами атеропротекторного потоку (ТО, еї аїЇ., 2012 Нурепепвіоп 59:1232-40). Міграція ЕС важлива для загоєння після пошкодження артерії, і лізофосфатидилхолін-опосередковане інгібування міграції ЕС запобігалося іп мйго в клітинах мишей з дефіцитом ТКРСб. Крім того, дієта з високим вмістом холестерину в поєднанні з пошкодженням сонної артерії не порушувала загоєння у мишей з дефіцитом ТКРСб порівняно з контрольними тваринами дикого типу (Козетбраийт еї аї., 2015 У
Мазс Бигу 62:1040-47 і Снацапигі еї аІ., 2008 Мої! Віої Сеїї 19: 3203-11). Подібним чином, індуковане балонною дилатацією пошкодження внутрішніх грудних артерій людини ех мімо приводило до підвищених рівнів МРНК ТКРСЄ порівняно з недилатованими артеріями (Вегдаапні еї аІ., 2005, Ат У РНузіо! Сеї!Ї Рнузіої 288:0872-80). Апоптоз ендотеліальних клітин залучений до ініціації і прогресування атеросклеротичних уражень, і було показано, що індукований окисленими ліпопротеїнами низької густини апоптоз ЕС аорти людини залежить від ТКРОб (7/Напяо еї аї., 2015 5сі Вер 5:9401-10). В щурячій моделі ішемії переднього мозку рівні мРНК
ТКРСбЄ були підвищені в судинних 5МС і корелювали зі зменшенням мозкового кровотоку (Чопаппзоп еї аї!., 2015 Асіа РНузіої! 214: 376-89).
Дослідження, проведені Кеїзег, ММіпп і ЗсПпіІопдогії, ідентифікували мутації в ТКРСОСб у пацієнтів як такі, що є причиною при Е5О5 (Кеїзег еї а)І., 2005 Майшге Сепеї 37: 739-744; Міпп еї аІ., 2005 бсіеєпсе 308:1801-1804; 5сНіопаотії еї а!І., 2009 Ат .) РНузіо! СеїЇ Рнузіо! 296:0558-69).
Подальші дослідження виявили додаткові мутації ТКРСб, пов'язані зі стероїд-резистентним нефротичним синдромом (С. Задомекі еї аі. 2014 ) Ат бос Мернго!ї 26:1279-89). Подальші дослідження показали, що ТКРОСб важливий для нормальної функції подоцитів, контролюючи притік кальцію і ядерний фактор активації активованих Т-клітин, де підвищений потік через канал пов'язаний з пошкодженням нирок і індукцією протеїнурії (Моїег еї аїЇ., 2007 9) Ат 5ос.
Мернтгої 18:29-36 і 5спіопаотії еї аї., 2009 Ат У) Рпузіої Сеї!І Рпувзіо! 296:0558-69). У доповнення до мутацій набуття функції було показано, що експресія ТКРОСбЄ підвищена при хронічних захворюваннях нирок людини, включаючи ЕБ5Об5, ліпоїдний нефроз, мембранний гломерулонефрит і діабетичну нефропатію (Моївег еї аі., 2007 У Ат ос Мернгої 18:29-36 і Тийо еїаї., 2011, Мернгої. ОіаїЇ. Тгап5ріапі 27:921-9), а також в мишачій моделі пошкодження подоцитів (Моїег єї аї!., 2007 У Ат бос Мернгої! 18:29-36). Було показано, що у мишей з дефіцитом ТКРОб спостерігається знижена ангіотензин ЇЇ (Апа ІІ)-індукована альбумінурія, (Єскеї єї аї., 2011 9 Ат
Зос Меріго! 22:526-35), тоді як специфічна для трансгенних подоцитів експресія мутацій людського СОР у мишей викликає альбумінурію і ураження клубочків (Кгаї! єї аї., 2010 Рі о5 ОМЕ е12859 і Сапаїез еї аї., 2015 Вій 9 Медісіпе Мей Кез 5:1198-1212). Отже, інгібування ТКРОб може бути корисним при лікуванні хронічних захворювань нирок. Ці дані не тільки дозволяють передбачити, що ТКРОСбЄ звичайно функціонує для підтримання нормальної функції нирок, а також вказують на те, що ТКРСОСб є специфічною причиною щонайменше деяких випадків Е5О5.
Виходячи з вірогідної ролі ТКРОСб у функції нирок, сполуки-інгібітори ТКРОб можна використовувати для лікування або полегшення хронічних ниркових захворювань або станів, викликаних (повністю або частково) дисфункцією ТКРСб. Крім того, сполуки-інгібітори ТАРСб можна використовувати для лікування або полегшення симптомів захворювань нирок (наприклад, гіпертензії, протеїнурії і т.д.), незалежно від причини захворювання.
ТКЕРСб експресується в міометрії і плаценті під час вагітності (Ки еї а!., 2006 у ос Супесої
Іпмевіїд 13:217-225; Сіагзоп еї аї!., 2003 ) РНузіо! 550: 515-528). Як такий, ТКРСОЄ може сприяти підтриманню правильного міогенного тонусу в плаценті і/або підтриманню придатного внутрішньоутробного і материнського артеріального тиску під час вагітності.
Нещодавно з'явилися дані, які свідчать про причетність ТКРСОЄ до певних форм раку. Кілька груп встановили, що експресія ТКРОСбЄ підвищена в клітинах, взятих у пацієнтів з мультиформною гліобастомою, найбільш частим і невиліковним типом раку головного мозку (Спідигираї!, еї аі., 2010 Сапсег Нез, 70:418-427; ріпд еї а!., 2010 9. Маї! Сапсег Іп5і. 102:1052- 1068). Аналогічно, Оіпуд еї а. виявили підвищені рівні ТКРОСбЄ в клітинах гліоми людини, і інібування ТКРОСЄ фармакологічно або за допомогою домінантно-негативного мутанта пригнічувало ріст клітин іп міго. У двох моделях ксенотрансплантата гліом людини лентивірус- опосередкована експресія домінантно-негативного ТКРОСб в пухлинних клітинах перед підшкірною або інтракраніальною імплантацією зменшувала об'єм пухлини порівняно з контролями (Оіпд еї аї., У. Майї. Сапсег Іпві. 2010, 102, 1052-1068). Також було виявлено, що 60 підвищені рівні ТКРСбЄ пов'язані з раком шийки матки (мап еї а!., 2012 Опсо Тагдеїв Тег 5:171-
176), раком молочної залози (Опеппіп-ОшіНіМе еї аї., 2011 СеїїЇ Рнузіо! Віоспет 28:813-822), нирково-клітинною карциномою (50п9 еї аї, 2013 Мої! Віо! Кер 40:5115-5122), плоскоклітинною карциномою голови і шиї (де Оціго5, ей а. 2013 ВМС Сапсег 13:116-127) і плоскоклітинною карциномою стравоходу (7Папод еї аї. аІ.,, 2013, Мей Опсої! 30:607), серед інших. У клітинах гепатоцелюлярної карциноми було продемонстровано, що доксорубіцин, гіпоксія і іонізуюче випромінювання збільшують експресію МРНК ТАРСб, і що ТКРОб виявляється на більш високих рівнях в тканинах пухлини, ніж у не залучених тканинах. Підвищений рівень ТКРСОСбЄ був пов'язаний з лікарською резистентністю, яка була знижена шляхом сайленсингу РНК ТКРСЄ іп міїго. Лентивірусна доставка ТКРСОСб-специфічної короткої шпилькової РНК в пухлинні клітини
Нийп7 перед імплантацією в мишачій моделі підшкірного ксенотрансплантата знижувала ріст пухлини і сенсибілізувала пухлини до доксорубіцину (М/еп еї аї., 2016 сі Кер 6:23269). Ці результати показують, що ТКРОбЄ може бути багатообіцяючою терапевтичною мішенню для лікування раку.
Захворювання печінки, включаючи неалкогольний стеатогепатит, можна лікувати шляхом зниження активності ТКРСб. Гіпоксія збільшувала експресію ТКРСб в лінії зірчастих клітин печінки людини порівняно з нормоксичними умовами. При використанні цих клітин сайленсинг
РНК ТКРСЄ приводив до даун-регуляції транскриптів для альфа-актину гладких м'язів і колагену 1АТ, які обидва пов'язані з фіброзом, у відповідь на гіпоксію (Іуег єї аі., 2015 Ехр Сеї! Кез 336:66- 75).
Інгібування ТКРОЄ може принести користь пацієнтам з м'язовою дистрофією Дюшенна (ОМ). У тах/шгпя- моделі ОМО з використанням виділених кардіоміоцитів дефіцит ТЕРСб відновлював стрес-стимульовану скорочувальну здатність і транзиторну відповідь кальцію до нормальних рівнів порівняно з мишами, що мають ген ТКРОСбЄ дикого типу, що дає основу передбачити, що інгібування ТКРОЄ збереже серцеву функцію у пацієнтів з ОМО (5ео еї аї., 2014 Сіс Вез 114:823-32).
Фіброзні розлади можна лікувати інгібіторами ТКРСб. Надекспресія ТКРСб індукувала активацію міофібробластів, тоді як делеція ТКРОЄ знижувала трансформацію міофібробластів, індуковану трансформуючим фактором росту бета. Крім того, миші з дефіцитом ТКРСб продемонстрували зниження загоєння шкірних і серцевих ран (Оаміз еї аі!., 2012 Оем СеїІ 23:705-
Зо 15).
Інгібітори ТКРОб можуть бути корисні для лікування болю. Спинальна доставка антисмислових олігонуклеотидів ТКРСОСб знижувала гіпералгезію, індуковану механічними, гіпотонічними і термічними стимулами, в доклінічних моделях болю (АПІеззапагі-Набег вї а!., 2009
У Мешгозсі 29:6217-28).
Модуляція функції ТКРСб забезпечує засоби для модуляції гомеостазу кальцію, гомеостазу натрію, внутрішньоклітинних рівнів кальцію, поляризації мембран (мембранний потенціал спокою) і/або рівнів катіонів у клітині. Сполуки, які можуть модулювати одну або кілька функцій
ТАРОб, корисні в багатьох аспектах, включаючи, але не обмежуючись цим, підтримання гомеостазу кальцію; підтримання гомеостазу натрію; модуляцію рівнів внутрішньоклітинного кальцію; модуляцію мембранної поляризації (мембранного потенціалу); модуляцію рівнів катіонів; і/або лікування або профілактику захворювань, розладів або станів, пов'язаних з гомеостазом кальцію, гомеостазом натрію, дисгомеостазом кальцію або натрію або мембранною поляризацією/гіперполяризацією (включаючи гіпо- і гіперзбудливість), і/або лікування або профілактику захворювань, розладів або станів, пов'язаних з регуляцією або дисрегуляцією експресії або функції ТКРСб.
Існує потреба у високоселективних антагоністах ТКРОбЄ для лікування захворювань або розладів, які можна полегшити шляхом модуляції ТАРСб.
Суть винаходу
Даний винахід забезпечує нові сполуки, які модулюють ТКРСЄ і, таким чином, є корисними для лікування ряду захворювань і розладів, які можна полегшити шляхом модуляції ТКРСб, включаючи гіпертензію, прееклампсію, рестеноз, серцевий або респіраторний стан, захворювання нирок, захворювання печінки, м'язову дистрофію, фіброзні розлади, біль, ішемію або ішемічне реперфузійне пошкодження і рак. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають ці сполуки, способів застосування цих сполук у лікуванні різних захворювань і розладів, способів отримання цих сполук і проміжних сполук, корисних в цих способах.
У одному варіанті здійснення (варіант здійснення 1) винахід стосується сполуки формули (І),
ОО вік
М
5-й | тк в?
І АЖ 1 й
Кк А
М МН, (), де
Ї відсутній або являє собою метилен або етилен;
У являє собою СН або М;
А являє собою СН або М;
В" вибраний з групи, яка складається із:
Сівалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із галогену, Сзециклоалкілу і ОСз-циклоалкілу; фенілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із СЕз, галогену, Сзєциклоалкілу, ОСз-єциклоалкілу, ОС:-валкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; і
Сз-циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із галогену і С:і-валкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами галогену;
В? вибраний з групи, яка складається із Н, С:і-валкілу, ОСЕз, Сзеєциклоалкілу, ОС: -валкілу,
ОСз-вциклоалкілу;
ВЗ вибраний з групи, яка складається із Н, Сі-валкілу, Сзєциклоалкілу, ОСзєциклоалкілу; де кожний з Сі-валкілу, Сз-єциклоалкілу, ОСз-єциклоалкілу групи ВНЗ необов'язково може бути заміщений однією-трьома групами, кожна з яких незалежно вибрана з групи, яка складається із галогену, ОН, ОС'і-валкілу, 5С:-валкілу, М(С:-валкіл)г; і де один-три атоми вуглецю С'-валкілу групи ВЗ необов'язково можуть бути заміщені однією або двома групами, вибраними з групи, яка складається із МН, М(Сз-валкіл), О і 5;
В ї В? кожний незалежно вибраний з групи, яка складається із Н або С: -валкілу;
ВЗ ї В? можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуватися з утворенням 3-9- членного карбоциклільного кільця, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із М, О і 5; або
ВАЗ ї 85 можуть разом утворювати 3-9-ч-ленне біциклічне кільце, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із М, О і 5;
В вибраний з групи, яка складається із Н, С:і-валкілу, СМ, СЕз, ОСЕз, Сзциклоалкілу, ОС- валкілу і ОСз-вциклоалкілу;
В' вибраний з групи, яка складається із Н і ОС. -валкілу; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 2) винахід стосується сполуки відповідно до першого варіанта здійснення, описаного вище, де
ВА! вибраний з групи, яка складається із:
Сівалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із галогену, Сз-єциклоалкілу; фенілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із СЕз, галогену, ОСз-єциклоалкілу і ОС:-валкілу, необов'язково заміщеного одним- трьома атомами галогену; і
Сз-циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 галогеновими групами;
Вг2 являє собою Ос.валкіл;
ВЗ вибраний з групи, яка складається із Н, С:-валкілу, необов'язково заміщеного ОН або ОС-- валкілом,
В" являє собою Н;
В: являє собою Н;
ВЗ ї В? можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуватися з утворенням 3-9- членного карбоциклільного кільця, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із М і О; або
ВАЗ ї 85 можуть разом утворювати 3-9-ч-ленне біциклічне кільце, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із Мі 0;
В? вибраний з групи, яка складається із Н, Сі-валкілу, ОС -валкілу і ОСз-єциклоалкілу,
В' вибраний з групи, яка складається із Н і ОС. -валкілу; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 3), винахід стосується сполуки відповідно до варіанта здійснення 1 або 2, описаного вище, де
А являє собою СН і У являє собою М; або
А являє собою СН і У являє собою СН; або
А являє собою М і У являє собою СН; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 4), винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-3, описаних вище, де
В" вибраний з групи, яка складається із фенілу, необов'язково заміщеного групою, вибраною з групи, яка складається із СЕз, ОСЕз, галогену, ОСзєциклоалкілу і ОС:-валкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; і,
Вг2 являє собою ОсСз.-валкіл;
ВЗ вибраний з групи, яка складається із Н, С:-валкілу, необов'язково заміщеного ОН або ОС-- валкілом;
В" являє собою Н;
В: являє собою Н;
ВЗ ї В? можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуватися з утворенням 3-9- членного карбоциклільного кільця, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із М, О; або
ВАЗ ї 85 можуть разом утворювати 3-9-ч-ленне біциклічне кільце, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із Мі 0;
В? вибраний з групи, яка складається із Н, Сі-валкілу, ОС -валкілу і ОСз-єциклоалкілу;
В' вибраний з групи, яка складається із Н і ОС. -валкілу; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 5), винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4, описаних вище, де
Е! вибраний з групи, яка складається із фенілу, необов'язково заміщеного групою, вибраною з групи, яка складається із СЕз, ОСЕ», Е і метокси;
В? вибраний з групи, яка складається із метокси або етокси;
ВЗ вибраний з групи, яка складається із Н, 2-гідроксиметилу, метоксиметилу, 1-гідроксіетилу;
В" являє собою Н;
В? являє собою Н; або
ВЗ являє собою етипл, і ВЗ і В? об'єднуються з утворенням спіроциклічного кільця; або
ВАЗ являє собою етил або метоксиметил, і ВЗ ії В? об'єднуються з утворенням біциклічного кільця;
ВУ вибраний з групи, яка складається із Н, метилу, метокси, етокси, пропокси і циклілпропілокси;
В' вибраний з групи, яка складається із Н і метокси; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення б) винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-5, описаних вище, де
А разом з І являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із фенілу, 4- хлорфенілу, 4-фторфенілу, 4-метоксифенілу, 4-ізопропоксифенілу, 4-трифторметилфенілу, 4- дифторметоксифенілу 4-циклопропілоксифенілу, циклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, бензилу, 2-фторбензилу і фенілетилу;
БО В? являє собою метокси або етокси; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 7), винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-6, описаних вище, де
У являє собою СН і А являє собою М;
А" разом з ЇЇ являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із фенілу, 4- хлорфенілу, 4-фторфенілу, 4-метоксифенілу, 4-ізопропоксифенілу, 4-трифторметилфенілу, 4- дифторметоксифенілу 4-циклопропілоксифенілу, бензилу, 2-фторбензилу і фенілетилу;
Вг2 являє собою метокси або етокси;
ВЗ, В ї 25 кожний являє собою Н; бо Ве являє собою Н, метил, метокси або етокси; б
В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 8) винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-6, описаних вище, де
У являє собою СН і А являє собою С;
АВ" разом з ЇЇ являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із фенілу, 4- хлорфенілу, 4-фторфенілу, 4-метоксифенілу, 4-трифторметилфенілу, циклопентилу, циклогексилу, бензилу, 2-фторбензилу, фенілетилу;
Вг2 являє собою метокси або етокси;
ВУ, В" ї В5 кожний являє собою Н;
Ве являє собою Н, метил, метокси або етокси;
В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 9), винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-5, описаних вище, де
У являє собою М і А являє собою СН;
АВ" разом з Її являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із фенілу і 4- фторфенілу;
В? являє собою метокси;
ВЗ вибраний з групи, яка складається із Н, 2-гідроксиметилу і гідроксіетилу,
В" являє собою Н;
В? являє собою Н;
ВЗ її 2" можуть об'єднуватися з утворенням спіроциклічного кільця; або
ВЗ ї А» можуть об'єднуватися з утворенням біциклічного кільця;
В? вибраний з групи, яка складається із Н і метокси;
В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 10) винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4, описаних вище, де
А' являє собою С-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із галогену і Сз-єциклоалкілу;
Вг2 являє собою ОсСз.-валкіл;
ВЗ, В ї 25 кожний являє собою Н;
Ве вибраний з групи, яка складається із Н, С:-валкілу і ОС: валкілу;
В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 11) винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантов здійснення 1-4 і 10, описаних вище, де
А! разом з Ї являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, циклобутилметилу, 2,2-диметилпропілу, 1- метилциклопропілметилу, 1-фторметилциклопропілметилу, 1-циклопропілетилу, 2- циклопропілетилу, циклопентилу, циклогексилу, 2,2-дифторциклобутилметилу, 3,3- дифторциклобутилметилу, З3-(трифторметил)уциклобутилметилу і 3,3,3-трифтор-2-метил- пропілу;
Вг являє собою метокси;
ВЗ, В ї 25 кожний являє собою Н;
Ве вибраний з групи, яка складається із Н, метилу і метокси;
В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 12) винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4, 10 і 11, описаних вище, де
У являє собою СН і А являє собою М;
ВЕ! разом з І являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із пропілу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, циклобутилметилу, 2,2-диметилпропілу, 1-циклопропілетилу, 2- циклопропілетилу і циклогексилу;
Вг являє собою метокси;
ВЗ, В ї 25 кожний являє собою Н;
Ве вибраний з групи, яка складається із Н, метилу і метокси; бо В" являє собою Н;
або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 13) винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-4, 10 і 11, описаних вище, де
У являє собою СН і А являє собою СН;
А! разом з Ї являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, циклобутилметилу, 2,2-диметилпропілу, 1- метилциклопропілметилу, 1-фторметилциклопропілметилу, 1-циклопропілетилу, 2- циклопропілетилу, циклопентилу, циклогексилу, 2,2-дифторциклобутилметилу, 3,3- дифторциклобутилметилу, З3-(трифторметил)уциклобутилметилу і 3,3,3-трифтор-2-метил- пропілу;
Вг являє собою метокси;
ВЗ, В ї 25 кожний являє собою Н;
Ве вибраний з групи, яка складається із Н, метилу і метокси;
В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 14) винахід стосується сполуки відповідно до варіанта здійснення 1, описаного вище, де
ВЗ ї В" разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуються з утворенням З3-членного карбоциклільного кільця; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 15) винахід стосується сполуки відповідно до варіанта здійснення 1, описаного вище, де
ВЗ ї А5 разом утворюють 3-9-членне біциклічне кільце, яке необов'язково може містити один- два гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається ІЗ Мі О, і або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 16) винахід стосується сполуки відповідно до варіанта здійснення 1, описаного вище, де
М являє собою С;
А являє собою М;
В2 являє собою ОСН»; і
ВЗ, ВУ, Ві В" кожний являє собою Н; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 17) винахід стосується сполуки відповідно до варіанта здійснення 1 або 16, описаних вище, де
Ї. відсутній;
В' являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із СЕз, галогену, Сзєциклоалкілу, ОСз-єциклоалкілу, ОС: -валкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; і
ВУ являє собою Н; або ОСН»; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 18) винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1 або 16, описаних вище, де
А' вибраний з групи, яка складається із фенілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із СЕз, галогену, ОСзєциклоалкілу і ОС: -валкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену;
В являє собою ОСНз або ОСНеСН»;
ВЗ, ВУ, В», Ве ії В" кожний являє собою Н; і або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 19) винахід стосується сполуки відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1 або 16, описаних вище, де
А" вибраний з групи, яка складається із фенілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із СЕз, галогену, ОСзєциклоалкілу і ОС: -валкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену;
В? являє собою ОСНз або ОСНеСН 5»;
ВЗ, НЯ, Ві В" кожний являє собою Н;
Ве являє собою СНз або ОСН:;
М являє собою СН; і
А являє собою М; або її фармацевтично прийнятної солі. 60 У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 20) винахід стосується будь-якого з варіантів здійснення 1 або 16-19, де | відсутній; або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 21) винахід стосується сполуки відповідно до варіанта здійснення 1, описаного вище, де сполука вибрана з групи, яка складається з будь- якої зі сполук 1-95 в Таблиці 1 або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 22) винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає будь-яку зі сполук відповідно до варіантів здійснення 1-21, описаних вище, або її фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково фармацевтично прийнятний ексципієнт.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 23) винахід стосується способу лікування захворювання або розладу, який можна полегшити шляхом інгібування ТКРСОСбЄ, що включає введеня терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-21, описаного вище, або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який потребує цього.
У іншому варіанті здійснення (варіант здійснення 24) винахід стосується способу відповідно до варіанта здійснення 23, де захворювання або розлад вибране з групи, яка складається з гіпертрофії серця, ішемії, ішемічного реперфузійного пошкодження, гіпертензії, легеневої артеріальної гіпертензії, ідіопатичної легеневої артеріальної гіпертензії, рестенозу, хронічного обструктивного захворювання легень, кістозного фіброзу, хвороби Альцгеймера, хвороби
Паркінсона, хвороби Гентинітона, аміотрофічного бічного склерозу (А 5), індукованих травмами мозкових порушень, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, ревматоїдного артриту, остеоартриту, запального захворювання кишечнику, розсіяного склерозу, м'язової дистрофії, м'язової дистрофії Дюшенна, прееклампсії і індукованої вагітністю гіпертензії, неалкогольного стеатогепатиту, ліпоїдного нефрозу, фокально-сегментарного гломерулосклерозу (Е5О5), нефротичного синдрому, діабетичної нефропатії або діабетичного ниркового захворювання (ОКО), ниркової недостатності, термінальної хронічної ниркової недостатності, ішемії або ішемічного реперфузійного пошкодження, раку, ІРЕ (ідіопатичний фіброз легень), АКО5 (гострий респіраторний дистрес-синдром), емфіземи і діабету.
Детальний опис винаходу Таблиця 1 показує сполуки за винаходом, які можна отримати згідно зі схемами синтезу і прикладами, показаними в розділі "Приклади синтезу" нижче, і способами, відомими з рівня техніки.
Таблиця 1
Спол.
Мо Структура Назва сполуки о
Е Кк п у; І4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З-іл)- 1 о 4 м піперазин-1-ілІ-(5-(4-фторфенокси)-4- о. | - метокси-піридин-2-іл|-метанон сн, о Мн, дн, о
РЕ М м (6-Аміно-4-метил-324",5',6'-тетрагідро-2'"Н- 2 т | ІЗ,4"|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(4- о 4 м фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-іл|- б. | я метанон сн, не Мн,
Ти: о о й | м (6-Аміно-3',4",5',6'-тетрагідро-2'Н-
З хо М ІЗ,біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5- о | ї фенокси-піридин-2-іл)у-метанон й МН, сн, о
Е 4 7 | М (6-Аміно-4-метокси-3'4",5',6'-тетрагідро-
А що им с 2'Н-ІЗ,4"|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(4- 9 | т фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-іл|- о Ден метанон ім, о
М я хх щу | р І4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З-іл)-
М | о піперазин-1-іл|-(4-метокси-5-фенокси-
У ло піридин-2-іл)-метанон нм о не
Її, ї: о ту их г (Д4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- сн, що ий Мах іл|-(5-(4-ізопропокси-фенокси)-4-метокси- ? | т піридин-2-іл|-метанон д
МН
Но. о г І: КА)-4-(6-Аміно-4-метил-піридин-З-іл)-2- 7 щу | - гідроксиметил-піперазин-1-іл|-(5-(4- м | о фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-іл|- хх ло г метанон нм сн, не
Е т» о о ЯН, . . . ах пе о (7-(6-Аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-4,7-
М до діаза-спіро|2.5|окт-4-іл|-(4-метокси-5- о й | фенокси-піридин-2-іл)-метанон й мн, сн» о
Р о с м оз Г7-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З-іл)-4, 7 - т | 7 діаза-спіро|2.5|окт-4-ілІ-(5-(4- о дО КА 7-4 фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-іл|- к | метанон
М Мн, о о і й | тен, (6-Аміно-4-метил-324,5',6'-тетрагідро-2'"Н- км Мах о ІЗ, А"|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5- с | фенокси-піридин-2-іл)-метанон нм сн, сн, о
Е 5
М
"7 с ї М І4-(6-Аміно-5-метокси-піридазин-3-іл)- 11 о | Тм піперидин-1-ілІ|-(5-(4-фторфенокси)-4- ден метокси-піридин-2-іл|-метанон не не тн, о о о ще 7 І4-(6-Аміно-піридин-З-іл)-піперазин- 1-іл|- 12 хо и С м І4-метокси-5-(4-метокси-фенокси)- о й; піридин-2-іл|- ридин-2-іл|-метанон 4 МН, сне о " - і пе І4-(6-Аміно-піридин-3-іл)-піперазин-1-іл|- 13 хо им См І5-(4-фторфенокси)-4-метокси-піридин-2- о М . іл|-метанон сне о г их м (6-Аміно-32,5',6'-тетрагідро-2'Н- 14 хо им хх ІЗ Абіпіридиніл-1"-іл)-(5-(4-фторфенокси)- о | ї 4-метокси-піридин-2-іл|-метанон 4 Мн,
т о о й | пе І4-(6-Аміно-піридин-3-іл)-піперазин-1-іл|- 15 « С м (4-метокси-5-фенокси-піридин-2-іл)- о ем
Фе метанон 4 МН, сн, о 7 | М І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 16 хо М іл|-(4-метокси-5-фенокси-піридин-2-іл)- о | В: метанон ж мн, сн, о
Е й й | М І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 17 «щ М іл|-(5-(4-фторфенокси)-4-метокси-піридин- о | ч 2-іл|-метанон -
Мн,
Но. о п Мах КА)-4-(6-Аміно-4-метил-піридин-З-іл)-2- 18 й ще гідроксиметил-піперазин-1-іл|-(4-метокси-
ДК о Б-фенокси-піридин-2-іл)-метанон нм а сн, щоб о -
М М Х у, мн, І І
Еш (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 19 х ж о 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(2-фтор- о "сн, бензилокси)-4-метокси-піридин-2-іл|-
СХ ло метанон не
Е он сн, о
Е о д КА)-4-(6-Аміно-піридин-З-іл)-2- 7 | т гідроксиметил-піперазин-1-іл|-(5-(4- о7 жи" С м с фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-іл|-
Фе метанон -
Мн, о
М т Он, р Ма | (4-(6-Аміно-5-метокси-піридазин-З-іл)- 21 М | о піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-фенокси- щ -щ піридин-2-іл)-метанон нет
Те Те о о о
З п (6-Аміно-3',4",5',6'-тетрагідро-2'Н- 22 « С м ІЗ, Абіпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5-(4- о Фе метокси-фенокси)-піридин-2-іл|-метанон й МН. їТ: о о й М (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- «І 23 о м 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5- я фенокси-піридин-2-іл)-метанон ? Мн, сн,
ЕЕ бе о є о. м ин, (6-Аміно-4-метокси-3,4,5',6'-тетрагідро- 24 | т 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(А4-метокси-5-(4- о7 и" Же трифторметил-фенокси)-піридин-2-іл|- - метанон
М Мн, о М-М й: І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1-
Х ж іл|-(5-циклобутилметокси-4-метокси- о піридин-2-іл)-метанон п не о -М
М Мн, . .
Ма Ми (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 26 Х с 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5-(1- не Ї он метил-циклопропілметокси)-піридин-2-іл|- г у. е метанон не 1" о о ак Мах КА)-4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З-іл)-2- 27 щу | метоксиметил-піперазин- 1 -іл|-(4-метокси-
КД йо Б-фенокси-піридин-2-іл)-метанон нм й: о во ї, сн, сн, о 4 4 т М "7 С (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 28 о7 м 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(А4-метокси-5-(4- ще метокси-фенокси)-піридин-2-іл|-метанон о Мн, і,
о т й | Тен, І4-(6-Аміно-4-метил-піридазин-З-іл)- 23 мае Мох о піперидин-1-ілІ|-(5-(4-фторфенокси)-4- метокси-піридин-2-іл|-метанон нм Жх сн,
Е о -М
Ма СИ (6-Аміно-4-метокси-3',2,5',6'-тетрагідро-
Х о 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-
С 7 он циклогексилокси-4-метокси-піридин-2-іл)- о у " метанон 'ї не о
М т Осн,
М | 4-(6-Аміно-4-метил-піридазин-3-іл)- - МАХ
З1 К | о піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-фенокси- - піридин-2-іл)-метанон нм сн, о м М (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 42 | я кі 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(4-фтор-
Ду Дн, бензилокси)-4-метокси-піридин-2-іл|-
Е нет? М метанон
ЕЕ те о
Е ес | м І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1-
ЗЗ що ий іл|-(4-метокси-5-(4-трифторметил- о | 7 фенокси)-піридин-2-іл|-метанон
То тен сн, о 7 5 щ м І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 34 от рий мах іл|-(5-(4-хлор-фенокси)-4-метокси- т піридин-2-іл|-метанон й МН, о -М
Ма и (6-Аміно-4-метокси-3',2",5',6'-тетрагідро- з5 Х 9 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-
СУ 7 ен циклопентилокси-4-метокси-піридин-2-іл)- о у " метанон / не о М--мМ
Шо І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 36 Х Ж іл|-(5-ізобутокси-4-метокси-піридин-2-іл)- не о метанон 7 лю сн, не о -М
Машу си (6-Аміно-4-метокси-34,5',6'-тетрагідро- 37 Х с 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5- 7 он циклопропілметокси-4-метокси-піридин-2-
Фо у, з іл)-метанон не"
Фе о
Е о с м 0779 ІЗ-(6-Аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-3,8- з8 т | ) діаза-біцикло/3.2.1Т|окт-8-іл|-(5-(4- о д" -х фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-іл|-
Кк | метанон
М мн, о --М м М Х л Мн. 7 (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 39 Х Й о 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-ізобутокси-4- н се сн. метокси-піридин-2-іл)у-метанон
З о сн, ної ї: о с -я і М І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 40 що ий Ма іл|-(5-(4-циклопропокси-фенокси)-4- 7 | Її метокси-піридин-2-іл|-метанон їй мн. о
І: у Мр І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 41 - Х й іл|-(5-(4-фтор-бензилокси)-4-метокси- ду Ще піридин-2-іл|-метанон
Е нот но. о
Е М но. КА)-4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З-іл)-2- до т 7 | й о гідроксиметил-піперазин-1-іл|-(5-(4- о7 См фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-іл|- ї метанон тен, Мн. о
М те х ем (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 43 о ут М Мн 2'Н-ІЗ,Абіпіридиніл-1"-іл)-(5-бензилокси-4-
С о й метокси-піридин-2-іл)-метанон не Бе сн; т о 7 7 І пе І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 44 що ий См Ма іл|-(4-метокси-5-(4-метокси-фенокси)- о Ж піридин-2-іл|-метанон д
Мн,
сне о о с м не. (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро-
А | ? 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(3,3-дифтор- - . є о й циклобутилметокси)-4-метокси-піридин-2- к | іл|-метанон
Е М Мн, о - М
М М ХМ мн, я (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 46 Х Ж 9, 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5- сн, пропокси-піридин-2-іл)-метанон нс-И7то Х р р ) не о
М "т оон,
Ж Ма | І4-(6-Аміно-4-метокси-піридазин-З-іл)- 47 М | (в) піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-фенокси- -щ піридин-2-іл)-метанон нм ? сн, о -М
М ит (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(2- 48 ) 2 У : : хто сн, циклопропіл-етокси)-4-метокси-піридин-2- у іл|-метанон не сн, о че хх М . . . "7 с І4-(6-Аміно-4-метокси-піридазин-З-іл)- 43 о дО бом піперидин-1-ілІ|-(5-(4-фторфенокси)-4- - метокси-піридин-2-іл|-метанон о МН, і,
НО м о їй
С гу о. у (18)-1-(28)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин-
З-іл)-1-(5-феноксипіридин-2- о7 о, карбоніл)піперазин-2-іл|етан-1-ол в
М МН, сн, о
М о ІЗ3-(6-Аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-3,8- 51 рої м діаза-біциклої/3.2. Цокт-8-іл|-(4-метокси-5- 9 Я | фенокси-піридин-2-іл)-метанон м Мн, о -М м М Х ИЙ МН, ке (6-Аміно-4-метокси-3,4,5',6'-тетрагідро- 52 Х й 9 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5-
С ля сн, фенетилокси-піридин-2-іл)-метанон о не"
о --М
Ма Си (6-Аміно-4-метокси-3",4",5',6'-тетрагідро- 5З Х о 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5- 7- он циклобутилметокси-4-метокси-піридин-2- ша у, з іл)-метанон '/ не ї: о ва -я і м І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 54 Е ой М ілІ|-(5-(4-дифторметокси-фенокси)-4- ї метокси-піридин-2-іл|-метанон й МН. сн
Ї КІ о о
Я М Е КА)-4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З-іл)-2-
ББ го | 7 метоксиметил-піперазин-1-іл|-(5-(4- м щу со фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-іл|- ве Ї метанон нм о нс7 (в,
Є Фе о є о сн, І4-(6-Аміно-4-метокси-піридазин-3-іл)-
М о - . 5б | піперидин-1-ілІ-(4-метокси-5-(4- о7 и" о трифторметил-фенокси)-піридин-2-іл|-
І я метанон тм мн, о М--М
Х т І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 57 7 іл|-(5-(2-фтор-бензилокси)-4-метокси- о у, піридин-2-іл|-метанон в ної но о а Ж о (15)-1-К28)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин- 58 ко | С ж З-іл)-1-(5-феноксипіридин-2- о й карбоніл)піперазин-2-іл|єтан-1-ол
М Мн, о -М
М Мн, . .
Ма У (6-Аміно-4-метокси-3'4",5',6'-тетрагідро- 59 М й с 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(2,2-диметил- он пропокси)-4-метокси-піридин-2-іл|-
КО о і й метанон
НО св, неї т сн, о
А т М фе Се М І4-(6-Аміно-5-метокси-піридазин-3-іл)- о | тм піперидин-1-ілІ-(4-метокси-5-(4-метокси- - фенокси)-піридин-2-іл|-метанон
Мн, вето о
М г хх щу | І4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З-іл)- 61 М - о піперазин-1-іл|-(5-циклопропілметокси-4- метокси-піридин-2-іл)у-метанон а: о нет 2 | Кк сн,
Те о о
З М І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 62 «щ Мах іл|--б-циклогексилокси-4-метокси-піридин- о | т 2-іл)-метанон удйб
МН, о дон
Е М : не. І(5)-4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-2- 63 т ще п о гідроксиметил-піперазин-1-іл|-(5-(4- о7 С м д фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-іл|-
Ї | метанон сн, й мн, о -М м М Х и Мн, - (6-Аміно-4-метокси-3,4,5',6'-тетрагідро-
А Х Й У 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(1- о сн, фторметил-циклопропілметокси)-4- о /8 метокси-піридин-2-іл|-метанон не
Е о -М м М Х л мн,
Ше (6-Аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 65 не Х Й 9 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-етокси-4-
М, сн, метокси-піридин-2-іл)-метанон р нс сн; сн, о чо
М т І І4-(6-Аміно-4-метокси-піридазин-З-іл)- о7 а Мам піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-(4-метокси- , фенокси)-піридин-2-іл|-метанон о мн, (в,
о М-м ке І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 67 Х й іл|-(5-(2-циклопропіл-етокси)-4-метокси-
Їх то піридин-2-іл|-метанон о не тн. о о сн, в: Мо 97 Г7-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З-іл)-3-
М окса-9-аза-біцикло|3.3.1|нон-9-іл|-(4- о й | метокси-5-фенокси-піридин-2-іл)-метанон в
М Мн, но о
СЯ Х по о КА)-4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З-іл)-2- ко | М м гідроксиметил-піперазин-1-іл|-(4-метокси- о т | Б-фенокси-піридин-2-іл)-метанон он, мин, о -М
Ма Си (6-Аміно-4-метокси-3',2",5',6'-тетрагідро- не Х 2'Н-ІЗ,2біпіридиніл- 1"-іл)-(5-((5)-1- 70 з р о - А . 2 й си циклопропіл-етокси)-4-метокси-піридин-2-
ФО у " іл|-метанон неї о У " пк дня ((5)-4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З-іл)-2- 71 що | С м гідроксиметил-піперазин-1-іл|-(4-метокси- о т Б-фенокси-піридин-2-іл)-метанон
Он, Ми кн, о --М м Й МИ . .
Шо (6-Аміно-4-метокси-3'4",5',6'-тетрагідро- 72 Не Х Й о, г'Н-ІЗ,біпіридиніл-1"-іл)-(5-ізопропокси-
Хо СН, 4-метокси-піридин-2-іл)-метанон не о / не о М-М
М Мн,
Ше: с-- І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 73 Х Ж іл|-(4-метокси-5-фенетилокси-піридин-2-
С я ілу-метанон о неї о М-М
Ше І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 74 Х й іл|-(5-(2,2-диметил-пропокси)-4-метокси-
Кт Я піридин-2-іл|-метанон не сн, не о М-м
Ма 0-Й (4-(6-Аміно-піридазин-з-іл)-піперидин-1- 75 Х іл|-(4-метокси-5-(1-метил- не 7 циклопропілметокси)-піридин-2-іл|- г у, метанон '/ не о М-М ке І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 76 Х ж іл|-(4-метокси-5-пропокси-піридин-2-іл)- нв-.Ито у, метанон не о --М
Ма Си (6-Аміно-4-метокси-34,5',6'-тетрагідро- 77 не Х о 2'Н-ІЗ,4біпіридиніл- 1"-іл)-(5-((А)-1- і 7 он циклопропіл-етокси)-4-метокси-піридин-2- о у з іл|-метанон неї тн» о й | 5 М сн, І4-(6-Аміно-4-метил-піридазин-З-іл)- 78 о дк - піперидин-1-іл|-(З-циклопропілметокси-4- у | метокси-піридин-2-іл)-метанон й Мн, о М- М
Ше І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин- 1- 79 не Х Й ілІ-(5-((5)-1-циклопропіл-етокси)-4-
Я-о метокси-піридин-2-іл|-метанон
Фо не дл Мн.
М о хх хо | І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- ; СУ | ї іл|-(4-метокси-5-(4-трифторметокси- «о о " фенокси)-піридин-2-іл|-метанон ід, о он сн» о
Ше Ж КА)-4-(6-Аміно-піридин-З-іл)-2- 81 ко | М м гідроксиметил-піперазин-1-іл|-(4-метокси- о пФ Б-фенокси-піридин-2-іл)-метанон - мн, он сн, сн, о і і КА)-4-(6-Аміно-піридин-З-іл)-2- во фе Її її гідроксиметил-піперазин-1-іл|-|(4-метокси- о7 Ж С м м 5-(4-метокси-фенокси)-піридин-2-іл|- не метанон дй
Мн,
сн, г о о М І4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 83 | іл|-(5-(фенокси)-4-етокси-піридин-2-іл|- «І М о | М метанон -
МН, сн, о о М ж (6-Аміно-4-циклопропокси-34",5,6'- 8А С | тетрагідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1"-іл)-(5- о7 и ху (фенокси)-4-метокси-піридин-2-іл|- я метанон
М Мн, т» о о ще М о7 он, І4-(6-Аміно-4-етокси-піридазин-З-іл)- 85 що ий піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-(фенокси)- о | 7 піридин-2-іл|-метанон
М я
М Мн, б: о о ще м они» (6-Аміно-4-пропокси-3',4",5',6'-тетрагідро- хо им 2'Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(фенокси)-4- о | 7 метокси-піридин-2-іл|-метанон
М Мн,
Ре бе о
Е о Яр о7 сн, |5-Етокси-6-(1-(4-метокси-5-|4- 87 що ий (трифторметил)фенокси|піридин-2- о | 7 карбоніл)піперидин-4-іл)піридазин-3-амін
Ше Мн, сн, г о г ох М (4-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1- 88 ко І М іл|-(5-(4-фторфеноксі)-4-етокси-піридин-2- о Зм іл|-метанон --
Мн, сн. г о
Й Ше. м ІЗ-(6-Аміно-піридазин-3-іл)-8-аза- що І м біцикло|3.2.1|окт-в-ілІ|-(4-етокси-5-(4- о | жк фторфенокси)-піридин-2-іл|-метанон дй
Мн, є Е с о є ох м 6-(1--4-Метокси-5-|4- (трифторметил)фенокси|піридин-2- о7 и й карбоніл)піперидин-4-іл)-5-
І, метилпіридазин-3-амін не Мн,
Е о
Е пог 5-Метокси-6-(1-15-(4-«трифторметил)- 91 о7 и" й фенокси|-піридин-2-карбоніл)піперидин-4- - іл)у-піридазин-3-амін о Мн. і,
Її: о рей 4-Метокси-5-|1-(4-метокси-5-ЦТтранс-3- до от жи с (трифторметил)циклобутилі|-метокси)-
Е Дт | піридин-2-карбоніл)-піперидин-4- в о7 нн, 0 іл|піридин-2-амін ' , бно о
Ше М 4-Метокси-5-(1-(4-метокси-5-((цис-3- 93 ох ї су (трифторметил)-циклобутил|метокси)-
Е | піридин-2-карбоніл)піперидин-4-
У ов, іл|Іпіридин-2-амін і м, сн, о
Фа й М 4-Метокси-5-(1-і4-метокси-5-|(2)-3,3,3- 94 ще о7 и" Б трифтор-2-метилпропокси|-піридин-2- ру карбоніл)піперидин-4-іл)/піридин-2-амін
Е Е о мн,
Р сн, фе о 5-(1-5-(2,2-Дифторциклобутил)-метокси|- 95 о7 и м 4-метокси-піридин-2-карбоніл)у-піперидин- в | дб 4-іл)-4-метоксипіридин-2-амін
Е Ї МН, сн.
У одному варіанті здійснення винахід стосується будь-якої зі сполук 1-95, представлених в
Таблиці 1 вище, і їх фармацевтично прийнятних солей.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується будь-якої зі сполук 6, 16, 17, 33, 34, 40, 41, 44, 54, 57, 80, 83 і 88, представлених в Таблиці 1; і їх фармацевтично прийнятних солей.
У іншому варіанті здійснення винахід стосується будь-якої зі сполук 29, 31, 49, 56, 66, 85,87 і 90, представлених в Таблиці 1; і їх фармацевтично прийнятних солей.
Загальні визначення
Терміни, які конкретно не визначені в даній заявці, повинні мати значення, які могли би бути дані їм фахівцями в даній галузі в контексті даного розкриття і контексту. У контексті даного опису, однак, якщо не визначено інше, наступні терміни мають вказане значення, і до них застосовні наступні умовні позначення.
У групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед групою, наприклад, С:-в-алкіл означає алкільну групу або радикал, які містять 1-6 атомів вуглецю. Як правило, в групах, таких як НО, НМ, (035, (025, МС (ціано), НООС, ЕзС або т. п., фахівець може бачити точку(точки) приєднання радикала до молекули з вільних валентностей самої цієї групи. Що стосується об'єднаних груп, які включають дві або більше підгрупи, остання названа підгрупа являє собою точку приєднання радикала, наприклад, замісник "арил-С:-з-алкіл" означає арильну групу, яка зв'язана з Сі-з-алкіл-групою, остання з яких зв'язана з ядром або з групою, до якої приєднаний цей замісник.
Якщо сполука за даним винаходом представлена як хімічна назва і у вигляді формули, у випадку якої-небудь невідповідності перевагу має формула.
Зірочка може використовуватися у підформулах для вказівки зв'язку, який з'єднаний з ядром молекули, як визначено.
сн, 1 З ,
АЖ 2 сн. -В--к- ко ж 1 З 2 не сн,
Термін "заміщений" в контексті даної заявки, означає, що будь-який один або кілька атомів водню на вказаному атомі замінений вибором з вказаної групи, за умови, що нормальна валентність вказаного атома не перевищена, і що заміщення приводить до стабільної сполуки.
Якщо спеціально не вказано, у всіх розділах опису і прикладеній формулі винаходу дана хімічна формула або назва повинні охоплювати таутомери і всі стерео-, оптичні і геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, Е/2-ізомери і т. д.) і їх рацемати, а також суміші при різних пропорціях окремих енантіомерів, суміші діастереомерів або суміші будь-якої з вищезгаданих форм, де існують такі ізомери і енантіомери, а також солі, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, і їх сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солі сполуки.
Енантіомерно чисті сполуки за даним винаходом або проміжні сполуки можуть бути отримані шляхом асиметричного синтезу, наприклад, шляхом отримання і подальшого розділення придатних діастереомерних сполук або проміжних сполук, які можуть бути розділені відомими способами (наприклад, хроматографічним розділенням або кристалізацією) і/або з використанням хіральних реагентів, таких як хіральні вихідні речовини, хіральні каталізатори або хіральні допоміжні речовини.
Крім того, фахівцям в даній галузі відомо, як можна отримати енантіомерно чисті сполуки з відповідних рацемічних сумішей, наприклад хроматографічним розділенням відповідних рацемічних сумішей на хіральних стаціонарних фазах; або шляхом розділення рацемічної суміші з використанням придатного розділяючого агента, наприклад шляхом утворення діастереомерної солі рацемічної сполуки з оптично активними кислотами або основами з подальшим розділенням солей і виділенням бажаної сполуки з солі; або шляхом дериватизації відповідних рацемічних сполук з використанням оптично активних хіральних допоміжних реагентів з подальшим розділенням діастереомерів і видаленням хіральної допоміжної групи; або шляхом кінетичного розділення рацемату (наприклад, ферментативного розділення); шляхом енантіоселективної кристалізації з конгломерату енантіоморфних кристалів у придатних умовах; або шляхом (фракційної) кристалізації з придатного розчинника в присутності оптично активної хіральної допоміжної речовини.
Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується в даній заявці для позначення тих сполук, речовин, композицій і/або лікарських форм, які в рамках зваженого медичного висновку підходять для використання в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційно з розумним співвідношенням користь/ризик. У контексті даної заявки термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується похідних розкритих сполук, де вихідна сполука модифікована шляхом утворення її кислотних або лужних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються цим, солі лужних залишків, таких як аміни, утворені з мінеральними або органічними кислотами; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і т. п.
Наприклад, такі солі включають солі бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, лимонної кислоти, етансульфонової кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, гентизинової кислоти, бромістоводневої кислоти, хлористоводневої кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти, малонової кислоти, мигдалевої кислоти, метансульфонової кислоти, 4-метил-бензолсульфонової кислоти, фосфорної кислоти, саліцилової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти, винної кислоти і трифтороцтової кислоти.
Інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами з аміаку, І -аргініну, кальцію, 2,2-імінобісетанолу, І-лізину, магнію, М-метил-О-глюкаміну, калію, натрію і трис(гідроксиметил)амінометану.
Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить лужну або кислотну групу, звичайними хімічними способами. Як правило, такі солі можна отримати шляхом взаємодії вільних кислотних або основних форм цих сполук з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розріджувачі, такому як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, або їх суміш.
Солі інших кислот, крім вказаних вище, які, наприклад, корисні для очищення або виділення сполук за даним винаходом (наприклад, трифторацетатні солі, форміати), також становлять частину винаходу.
Термін галоген, як правило, означає фтор, хлор, бром і йод.
Термін "С:-п-алкіл", де п являє собою ціле число, вибране з групи, яка складається з 2, 3, 4, 5 або 6, переважно 4 або 6, або окремо, або в комбінації з іншим радикалом, означає ациклічний насичений розгалужений або лінійний вуглеводневий радикал з 1-п кількістю С атомів.
Наприклад термін С:-5-алкіл охоплює радикали Нзо-, НзСб-СНе-, Нзб-СНо-СНе-, НзС-СН(СНЗ)-,
Нзб-Сно-СНне-СнНе-, Наб-СНо-СН(СНз)-, Нзб-СН(СНз)-СНе-, Нзб-С(СНз)2-, Нзаб-СНа-СНо-СНо-СНе-,
Нзб-Сно-Снг-СнН(СНз)-, Нзб-СНо-СН(СНз)-СНе-, Нзаб-СН(СНз)-СНег-СНег-, Нзаб-СНо-С(СНз)2-,. Нзб-
С(СНз)»-СНе-, Наіб-СНн(СНз)-СН(СНЗз)- і Наб-СНо-АСН(СНеСНЗ)-.
Термін "Сз--циклоалкіл", де п являє собою ціле число від 4 до п, або окремо, або в комбінації з іншим радикалом, означає циклічний насичений нерозгалужений вуглеводневий радикал з З-п кількістю С атомів. Наприклад, термін Сз-»-циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Термін "галоген", що додається до "алкільної", "алкіленової" або "циклоалкільної" групи (насиченої або ненасиченої), означає таку алкільну або циклоалкільну групу, де один або кілька атомів водню заміщені атомом галогену, вибраним з фтору, хлору або брому, переважно фтору і хлору, особливо переважним є фтор. Приклади включають: НегЕсС-, НЕгб-, ЕзС-. Аналогічним чином, термін "галоген", що додається до арильної групи (наприклад, фенілу), означає, що один або кілька атомів водню заміщені атомом галогену, вибраним з фтору, хлору або брому, переважно фтору і хлору, особливо переважним є фтор.
Термін "карбоцикліл", що використовується або окремо, або в комбінації з іншим радикалом, означає моно-, бі- або трициклічну кільцеву структуру, що складається з 3-9 атомів вуглецю і необов'язково гетероатому, вибраного з групи, яка складається з М, О і 5. Термін "карбоцикліл" стосується повністю насичених кільцевих систем і охоплює конденсовані, зв'язані місточковим зв'язком і спіроциклічні системи.
Багато з наведених вище термінів можуть використовуватися повторно у визначенні формули або групи і в кожному випадку мають одне зі значень, наведених вище, незалежно один від одного.
У даній заявці представлені сполуки, які можуть модулювати функцію ТКРСОСб. Також представлені способи застосування цих сполук. Деякі варіанти здійснення забезпечують спосіб модуляції функції ТКРСб в клітині або в організмі тварини, що включає введеня ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію ТКРСб, де сполука інгібує ТКРОб-опосередкований потік іонів. Деякі варіанти здійснення забезпечують спосіб модуляції функції ТКРСбЄ в клітині або в організмі тварини, що включає введеня ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію
ТЕРСб, де сполука інгібує ТКРОб-опосередкований притік кальцію. Деякі варіанти здійснення забезпечують спосіб модуляції функції ТКРСбЄ в клітині або в організмі тварини, що включає введеня ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію ТКРСОб, де сполука інгібує ТКРОб- опосередковану реорганізацію цитоскелету або зміну морфології клітин. Деякі варіанти здійснення забезпечують спосіб модуляції функції ТКРОСб в клітині, що включає введеня в клітину ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію ТКЕРСб, де сполука інгібує вихідний потік, опосередкований ТКРОСб. Деякі варіанти здійснення забезпечують спосіб модуляції функції ТКРСЄ в клітині, що включає введеня в клітину ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію ТКРСб, де сполука інгібує вхідний потік, опосередкований ТКРСб. Деякі варіанти здійснення забезпечують спосіб модуляції функції ТКРОСб в клітині, що включає введеня в клітину ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію ТКРСб, при цьому сполука інгібує як вхідний, так і що вихідний потоки, опосередковані ТКРСОСб. Деякі варіанти здійснення забезпечують спосіб модуляції функції ТКЕРОСб в клітині, що включає введеня в клітину ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію ТКРСОСб, де сполука інгібує ТКРСб- опосередковані збільшення концентрації внутрішньоклітинного кальцію. Деякі варіанти здійснення забезпечують спосіб модуляції функції ТКРСб в клітині, що включає введеня в клітину ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію ТКРСОб, де сполука інгібує зміни в морфології клітини. Деякі варіанти здійснення також забезпечують спосіб профілактики або лікування захворювання або стану, пов'язаного з функцією ТКРСб, у суб'єкта, що включає введеня суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію ТКРСбЄ, де сполука інгібує вхідний потік, опосередкований ТКРСб. Деякі варіанти здійснення забезпечують спосіб профілактики або лікування захворювання або стану, пов'язаного з функцією ТЕРСЄ, у суб'єкта, що включає введеня суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію ТКРСб, де сполука інгібує вихідний потік, опосередкований ТКРСб. Деякі варіанти здійснення також забезпечують спосіб профілактики або лікування захворювання або стану, 60 пов'язаного з функцією ТКРОСб, у суб'єкта що включає введеня суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію ТКРСб, де сполука інгібує як вхідний, так і вихідний потік, опосередкований ТКРОСб. Деякі варіанти здійснення забезпечують спосіб профілактики або лікування захворювання або стану, пов'язаного з функцією ТКРСЄ, у суб'єкта, що включає введеня суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, що інгібує функцію
ТКРОСбЄ, де сполука інгібує потік іонів, опосередкований ТКРСб. Потрібно зазначити, що інгібування певного потоку стосується здатності сполуки інгібувати цей потік (наприклад, вхідний і/або вихідний) в аналізі іп міїго або іп мімо. Інгібування певного потоку в аналізі іп мімо або іп міго служить як приблизне значення для певної функціональної активності конкретної сполуки.
Даний винахід стосується способів лікування ТЕРСб-опосередкованого розладу у суб'єкта, при цьому спосіб включає введеня ефективної кількості сполуки за винаходом, де кожна з вказаних вище змінних описана в даній заявці, наприклад, в детальному описі, наведеному нижче.
Даний винахід також стосується способу лікування ТКРОб-опосередкованого розладу у суб'єкта, де спосіб включає введеня композиції що включає сполуку за винаходом і фармацевтично прийнятний ексципієнт, розріджувач або носій.
Даний винахід також стосується способу лікування ТКРОб-опосередкованого розладу у суб'єкта, де спосіб включає введеня композиції що включає сполуку за винаходом і фармацевтично прийнятний ексципієнт, розріджувач або носій, і ТКРСОСб-опосередкований розлад вибраний з групи, яка складається з гіпертрофії серця, ішемії, ішемічного реперфузійного пошкодження, гіпертензії, легеневої артеріальної гіпертензії, ідіопатичної легеневої артеріальної гіпертензії, рестенозу, хронічного обструктивного захворювання легень, кістозного фіброзу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Гентингтона, аміотрофічного бічного склерозу (АГ 5), індукованих травмами мозкових порушень, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, ревматоїдного артриту, остеоартриту, запального захворювання кишечнику, розсіяного склерозу, м'язової дистрофії, прееклампсії і індукованої вагітністю гіпертензії, неалкогольного стеатогепатиту, фокально-сегментарного гломерулосклерозу, нефротичного синдрому, діабетичної нефропатії або діабетичного ниркового захворювання, ниркової недостатності, термінальної хронічної ниркової недостатності, ішемії або ішемічного реперфузійного пошкодження, раку, ІРЕ (ідіопатичного фіброзу легень), АКО5 (гострого респіраторного дистрес-синдрому), емфіземи і діабету.
Якщо не вказано інше, у всіх розділах опису і прикладеній формулі винаходу дана хімічна формула або назва повинні охоплювати таутомери і всі стерео-, оптичні і геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, Е/27-ізомери і т. д.) і їх рацемати, а також суміші при різних пропорціях окремих енантіомерів, суміші діастереомерів або суміші будь-якої з вищезгаданих форм, де існують такі ізомери і енантіомери, а також солі, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, і їх сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солі сполуки.
Деякі зі сполук в таблиці 1 можуть існувати в більш ніж одній таутомерній формі. Винахід включає способи використання всіх таких таутомерів.
Винахід включає фармацевтично прийнятні похідні сполук за винаходом. "Фармацевтично прийнятне похідне" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або будь-якої іншої сполуки, що при введені пацієнту здатно забезпечити (прямо або непрямо) сполуку, корисну для винаходу, або її фармакологічно активний метаболіт або фармакологічно активний залишок. Під фармакологічно активним метаболітом потрібно розуміти будь-яку сполуку за винаходом, здатну метаболізуватися ферментативно або хімічно. Це включає, наприклад, гідроксиловані або окислені похідні сполуки за винаходом.
У контексті даної заявки термін "рФармацевтично прийнятні солі" стосується похідних розкритих сполук, де вихідна сполука модифікована шляхом утворення її кислотних або лужних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються цим, солі лужних залишків, таких як аміни, утворені з мінеральними або органічними кислотами; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і т.п. Наприклад, такі солі включають ацетати, аскорбати, бензолсульфонати, бензоати, бесилати, бікарбонати, бітартрати, броміди/гідроброміди, едетати, камсилати, карбонати, хлориди/гідрохлориди, цитрати, едисилати, етандисульфонати, естолати, есилати, форміати, фумарати, глуцептати, глюконати, глутамати, гліколяти, гліколіларсенілати, гексилрезорцинати, гідрабаміни, гідроксималеати, гідроксинафтоати, йодиди, ізотіонати, лактати, лактобіонати, малати, малеати, манделати, метансульфонати, метилброміди, метилнітрати, метилсульфати, муцинати, нітрати, оксалати, памоати, пантотенати, фенілацетати, фосфати/дифосфати, полігалактуронати, пропіонати, саліцилати, стеарати, субацетати, сукцинати, сульфаміди, бо сульфати, танати, тартрати, теоклати, толуолсульфонати, триетіодиди, трифторацетати,
амонієві солі, бензатини, хлорпрокаїни, холіни, діетаноламіни, етилендіаміни, меглуміни і прокаїни. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами з металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк і т. п. (Також див. Рпаптптасецшіїсаї заїв,
Вігде 5.М. еї аї., 9. Рнагт. 5сі., (1977), 66, 1-19)
Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить лужну або кислотну групу, звичайними хімічними способами. Як правило, такі солі можна отримати шляхом взаємодії цих сполук у формі вільної кислоти або основи з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розріджувачі, такому як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, або їх суміш.
Солі інших кислот, відмінних від вказаних вище, які, наприклад, корисні для очищення або виділення сполук за даним винаходом (наприклад, трифторацетатні солі), також становлять частину винаходу.
Крім того, в обсяг винаходу входить застосування проліків сполук за винаходом. Проліки включають такі сполуки, які, внаслідок простого хімічного перетворення, модифікуються з утворенням сполук за винаходом. Прості хімічні перетворення включають гідроліз, окиснення і відновлення. Зокрема, коли проліки вводять пацієнту, проліки можуть перетворюватися в сполуку, розкриту вище, надаючи таким чином бажаний фармакологічний ефект.
Сполуки за винаходом також включають їх ізотопно-мічені форми. Ізотопно-мічена форма активної речовини комбінації за даним винаходом ідентична вказаній активній речовині, за винятком того, що один або кілька атомів вказаної активної речовини заміщені атомом або атомами, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа вказаного атома, які звичайно зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які легко доступні комерційно і які можуть бути включені в активну речовину комбінації за даним винаходом відповідно до добре відомих процедур, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, наприклад, 2Н, ЗН, 7930, 140, 15М, 180, 170, ЗІР, З2р, 355, 18Б ї 360, відповідно. Передбачається, що активна речовина комбінації за даним винаходом, її проліки або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки, що містить один або кілька з вищезгаданих ізотопів і/або інших ізотопів інших атомів, входить в обсяг даного винаходу.
Сполуками за винаходом є тільки такі сполуки, які вважаються "хімічно стабільними", як повинно бути зрозуміло фахівцям в даній галузі. Наприклад, сполука, яка може мати "вільну валентність" або "карбаніон", не є сполуками, що передбачаються способами винаходу, розкритими в даній заявці.
Для всіх сполук, описаних вище в даній заявці, у випадку, якщо номенклатура знаходиться в суперечності зі структурою, потрібно розуміти, що сполука визначається структурою.
Перелік абревіатур
Метансульфонато(2-дициклогексилфосфіно-2',6'-біс(диметиламіно)- метансульфонат 1,1"-біфеніл)(2'-аміно-1,1-біфеніл-2-іл)паладій(І екв. (Еквівалент гексафторфосфат
Трис(дибензиліденацетон)дипаладій(о)
П,1-Біс(дифенілфосфіно)фероцен|-дихлорпаладій(ІЇ) дихлорметан
ВР. 71111111 |Оберненафаза./77/7/7/7/7/7/7/:К«Ж;:/:К(:;3;»з/1ССсС 4,5-Біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен
Хпор(2-дициклогексилфосфіно-2".4"6-триізопропіл-1 1-біфеніл)(2-(2'- аміно-1,1"-біфеніл)|паладій(І!
Загальні способи: Якщо не вказано інше, всі реакції здійснюють при кімнатній температурі (близько 25 "С), в інертній атмосфері (наприклад, Аргон, М2г) і у безводних умовах. Всі сполуки охарактеризовані щонайменше одним з наступних методів: "Н ЯМР, ВЕРХ, МС, ВЕРХ-МС або температура плавлення.
Звичайно розвиток реакції контролюють тонкошаровою хроматографією (ТШХ) або ВЕРХ-
МС. Проміжні сполуки і продукти очищують з використанням щонайменше одного з наступних методів:
Флеш-хроматографія на силікагелі, Перекристалізація, Надкритична рідинна (5СЕ) Хіральна
ВЕРХ з використанням колонки 3,0х25,0 см КедізєРаск, елюювання з використанням ізократичної суміші Меон, ізопропіламіну (ІРА) ії надкритичного діоксиду вуглецю при 125 бар; 80 мл/хв., і/або Обернено-фазовою ВЕРХ з використанням С18 напівпрепаративної колонки, елюювання з градієнтом: - МесСМ--0,1 95 ТЕА і НгО--0,1 95 ТЕА, - МесСмМ-н0,1 95 мурашиної кислоти і НгО--0,1 95 мурашиної кислоти, або - Месм і НО, що містить 2,5 ММ МНАНСОз - Месм їі НгО--О0,1 95 ТЕА, - Месм і НгО--О0,1 95 МН, - МесСМ і НО і 0,1 95 ТЕА - Месм і НО і 0,1 95 МНз
Аналітичні дані
Дані мас-спектрометричного аналізу (М5) представлені для маси, що спостерігається (наприклад, МАНІ). Метод ВЕРХ, що використовується для того, щоб охарактеризувати сполуки за винаходом, описаний в Таблиці 2.
Таблиця 2
Методи ВЕРХ фазад (мл/хв.)
ВЕН
0,1 9 0 1950 | 50 | 2,5х50мм до | мурашиної |. 0,1 95 мурашиної С18, кислоти у кислоти в МеСМ діаметр воді частинок 1,7 мкм
Цей метод використовують в інших таблицях в цьому розділі для даних Е5І-МС і часі утримування.
Якщо використовують інший ВЕРХ-МС метод, це вказано в тексті
Метод 1
Е5Іч/- режим іонізації. Колонка: СН С18 2,1х50мм, діаметр частинок 1,7 мкм. Градієнт: 90 95А до 100 958 протягом 1,19 хвилини утримування при 100 958 до 1,70 хвилин. Швидкість потоку 0,8 мл/хв. А (95956 води595 ацетонітрилуї0,05 96 мурашиної кислоти)
В-:(ацетонітрил--0,05 95 мурашиної кислоти).
Метод 2
Е5Ічи/- режим іонізації. Колонка: ВЕН 2,1х50мм С18, діаметр частинок 1,7 мкм. Градієнт: 90 95А до 100 958 протягом 4,45 хвилини утримування при 100 958 до 4,58 хвилин. Швидкість потоку 0,8 мл/хв. А: (95 95 води--5 95 ацетонітрилуї2,5мМ бікарбонату амоній) В-(ацетонітрил).
Метод З
Е5Ічи/- режим іонізації. Колонка: ВЕН 2,1х50мм С18, діаметр частинок 1,7 мкм. Градієнт: 90 96А до 95 958 протягом 1,19 хвилини утримування при 95 958 до 1,70 хвилин. Швидкість потоку 0,8 мл/хв. А: (95 95 води--5 95 ацетонітрилуї2,5мМ бікарбонату амоній) В-(ацетонітрил).
Метод 4
Е5Іч/- режим іонізації. Колонка Не Т3 2,1х100мм, діаметр частинок 1,8 мкм. Градієнт: 100 96А утримування протягом 1,00 хвилини, 100 95А до 95958 протягом 4,50 хвилини утримування при 100 958 до 4,91 хвилини. Швидкість потоку 0,6 мл/хв. А- (9590 водик5 9о ацетонітрилуї0,05 95 мурашиної кислоти) В- (ацетонітрил-0,05 95 мурашиної кислоти).
Метод 5
Е5І/- режим іонізації. Колонка: СН С18 2,1х50мм, діаметр частинок 1,7 мкм:
Градієнт:90 У95А до 100 958 протягом 4,45 хвилини утримування при 100 958 до 4,58 хвилини.
Швидкість потоку 0,8 мл/хв. А- (9595 водит5 95 ацетонітрилуїО,05 95 мурашиної кислоти)
В-:(ацетонітрил--0,05 95 мурашиної кислоти).
Метод 6
Е5Іч/- режим іонізації. Колонка: НО5 ТЗ 2,1х100мм, діаметр частинок 1,8 мкм. Градієнт:
95 95А до 100 958 протягом 3,65 хвилини, утримування при 100 958 до 4,95 хвилини. Швидкість потоку 0,6 мл/хв. Температура колонки 6бО градусів Цельсія. А- (95595 водик5о ацетонітрилуї0,05 95 мурашиної кислоти) В- (ацетонітрил-0,05 95 мурашиної кислоти).
Метод 7 (температура колонки 60 "С)
Рухома фаза А | Рухома фаза В Потік (мл/хв.)
Часів) ЗА ОЇ 968 17717171 уп , о 178 | 30122 сом,
ОМ ТЕАУ Ас ме воді 72717700 11000 частинок 25 125 | 00 |000 мкм 14 | 00 | обо !
Метод 8 (температура колонки 40 "С)
Рухома фаза А | Рухома фаза В Потік (мл/хв.)
СНІВАГ. АКТО
Надкритичний 01 60 1 40 | Сепшозе . ЕОН 20 мм діоксид 4,0 ЗО 4,6х250 мм,
МНз , вуглецю 10 40 діаметр частинок 5мМкмМ
Метод 9
Рухома фаза А | Рухома фаза В Потік (мл/хв.)
Вип йге 0 | 950 | 50 | С18 3,0х30 мм о, о з з -М , тилу рома 18 100 |0001| 16 діаметр й 15 | 00 | о00 частинок 2,5
МКМ
Метод 10 (температура колонки 60 "С)
Рухома фаза А | Рухома фаза В Градієнт Потік Колонка
У У рад (мл/хв.) 27ограх абіє
Вопа
Час (хв) орд ФВ С18. 3,0х30 мм, діаметр частинок 0,1 96 ТРА у АСМ 1,8мкм вод! 0 1970 | 30 | 22 12 | 00 | о00 ле5 | 00 | 000 14 | 00 | обо
Метод 11
Рухома фазаА|Рухома фазаВ| Градієнт Потік(мл/хв.| Колонка. | Т оЧасіхвд| ЗА | ЗВ | 77171011 вид 0 1970| 30 | 22 | по
С18 3,0х30 мм, 0,1 Чо МНз у воді АСМ діаметр 60 2 | 00 | 00 частинок 2 5 125 | 00 | 000 МКМ
І 14 | 00 | 00
Метод 12
Рухома фазаА|Рухома фазаВ| Градієнт Потік(мл/хв.| Колонка. | Т
Часіхв. |9еА (968 | |Зшл йте о о 1950, 10 | 15 |С18 2ихзомм, 0,1 95 ТЕА у . о воді АСМ 002 1990 1,0 | 75 |діаметр 60гс
А 100 | 00 | 00 частинок 2,5 і л1ло | 00 | тоб мкм
Метод 13
Рухома фаза А|Рухома фаза В| Градієнт Потік(мл/хв.| Колонка. | Т о Часіхв)| ЗА | 98 | | ХВійдде 0 1950 50 | 75 /|С18 З0хЗОмм, 0,1 З6 МНз у воді АсСМ 13 | 00 | 100,0 діаметр 60"с 75 | 00 | 00 частинок 2,5
МКМ
Метод 14
Рухома фаза А|Рухома фаза В| Градієнт Потік(мл/хв)| Колонка. | Т о Часіхв)| ЗА | 98 0 1950| 50 | те паю сс 0,556 НеРОху | 0,5 6 НарО» в метр вс воді АСМ стиноК частинок 2,7
МКМ
1012 | 98 | те 12 12 | 98 | 2
ПРИКЛАДИ СИНТЕЗУ
Наступні приклади є ілюстративними, і, як повинно бути зрозуміло фахівцям в даній галузі, конкретні реагенти або умови можна змінити в міру необхідності для окремих сполук без зайвого експериментування.
Сполуки за винаходом можна отримати з використанням загальних способів і прикладів, представлених нижче, і способів, відомих фахівцям у даній галузі. Оптимальні реакційні умови і час реакції можуть варіюватися залежно від конкретних реагентів, що використовуються. Якщо не вказано інше, фахівець в даній галузі може легко вибрати розчинники, температуру, тиск і інші умови реакції. Конкретні процедури представлені в розділі "Приклади синтезу". Проміжні сполуки, що використовуються в способах синтезу нижче, або комерційно доступні, або їх легко можна отримати способами, відомими фахівцям в даній галузі. Хід реакції можна контролювати звичайними методами, такими як тонкошарова хроматографія (ТШХ) або високоефективна рідинна хроматографія з мас-спектрометрією (ВЕРХ-МС). Проміжні сполуки і продукти можна очистити способами, відомими в даній галузі, включаючи колонкову хроматографію, ВЕРХ, препаративну ТШХ або перекристалізацію.
Загальна процедура синтезу
Сполуки за винаходом, як правило, отримують шляхом взаємодії карбоксикислотної проміжної сполуки формули ІМТ-1 з аміновою проміжною сполукою формули ІМТ-2 в придатних умових, як показано нижче на Схемі 1.
Схема 1 о ві в7
М
Хе он с во й у в' ьо у т? А і Мн,
ІМТ- ІМТ-2
Зо о ві ві
М з М в? ви то ве гу в? А
МОм, (І)
Проміжні сполуки ІМТ-1 ії ІМТ-2 відомі з рівня техніки або можуть бути отримані способами, описаними нижче. Групи/терміни В'!-В"7, А, У їі Ї мають значення, визначене вище для сполуки формули (1).
Синтез проміжних сполук трет-бутиловий ефір 4-(6-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридин-З-іл|-піперазин-1- карбонової кислоти сн сн, Вг не З о
Ніс СН, Н ОК 5 нет? х з 5 о о | і Ще о»
ЖИ --я
М М т не сн, / СН че з чу А
М Х с по
До трет-бутилового ефіру піперазин-1-карбонової кислоти (1,0 г, 5,37 ммоль) і 5-бром-2-(2,5- диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридину (1,5 г, 5,37 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) додають
СРНо5-243-паладацикл метансульфонат і трет-бутоксид натрію (216 мг, 16,1 ммоль) і дегазують азотом протягом 5 хв. Отриману суміш перемішують при 100 "С протягом 10 год. Реакційну суміш фільтрують через шар діоксиду кремнію, елююючи з допомогою Ес(ОАс, і концентрують.
Неочищений продукт очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 2,1 г (88 95) В«ВЕРХ): 1,15 хв. (Метод 1) трет-бутиловий ефір 4-(6-аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти сн з о з не не о з о-в Ж не о М м Ще осн, (7 7 о з Си м й щ і
М М " Мн,
Х с не
До трет-бутилового ефіру 4-(6-(-2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридин-3-іл|-піперазин-1- карбонової кислоти (2,1 г, 4,73 ммоль) в ЕН (10 мл) і воді (5 мл) додають гідроксиламін гідрохлорид (1,64 г, 23,6 ммоль) і триметиламін (659 мкл, 4,73 ммоль) і перемішують при 80 С протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок суспендують в
ОСМ їі фільтрують для видалення солей. Фільтрат очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 1,07 г (73 Уо) 4-Метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2-іламін дигідрохлорид сн. о о сн, не о не о
М неї о-7УН» М д -----х-
М д-- х Не
М МН х і
М
Мн.
До трет-бутилового ефіру 4-(6-аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти (1,07 г, 3,47 ммоль) в ОСМ (12 мл) додають 4МНСЇ в 1,4-діоксані (4,34 мл, 17,35 ммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску.
Вихід: 976 мг (кількісний) трет-бутиловий ефір б-аміно-4-метил-3',6'-дигідро-2 Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-карбонової кислоти не
СН, сн. о не о сн, но ХХ ! не о М сн не 6-8 Вг с з " би
М 2 у й Що м Мн сн, 2 о о пе
До трет-бутилового ефіру 4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н- піридин-1-карбонової кислоти (1,24 г, 4,01 ммоль) і 5-бром-4-метил-піридин-2-іламіну (750 мг, 4,01 ммоль) в 1,4-діоксані додають розчин 2о4мМагСоОз (4,01 мл, 8,02 ммоль) і Расіх(аррю (328 мг, 0,40 ммоль). Реакційну суміш дегазують азотом протягом 5 хвилин і перемішують в мікрохвильовій печі при 150 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляють ЕЮдДс і водою і шари розділяють. Водний шар екстрагують знову з допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином, сушать над М95О04 і концентрують у вакуумі.
Залишок очищують хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 1,1 г (95 95) ЕБІ-МС: т/2-290 (М.Н): ВКВЕРХ): 1,82 хв. (Метод 2) трет-бутиловий ефір б-аміно-4-метил-34,5',6'-тетрагідро-2'Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-карбонової кислоти сн. о пс сну о че С Ж - д " й
ХУ йо Мн, М Мн;
До трет-бутилового ефіру б-аміно-4-метил-3'6'-дигідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1"-карбонової кислоти (1,10 г, 3,80 ммоль) в МеонН (10 мл) додають Ра/С (405 мг, 0,38 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш дегазують і піддають дії На(балон). Реакційну суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 511 мг (46 95) ЕБІ-МС: т/2-5292 (МН) ВВЕРХ): 1,80 хв. (Метод 2) 4-Метил-1"2,3,24,5',6'-гексагідро-ІЗ,4біпіридиніл-б-іламін дигідрохлорид сн. о но ХХ Нм сн, не о М сн, Неї -Ш-7 і й | х Неї ще М мн,
М Мн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру б-аміно-4-метил-34,5,6'- тетрагідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1-карбонової кислоти (511 мг, 1,75 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2-іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 347 мг (75 95) ЕБІ-МС: т/2-192 (МАН): В(ВЕРХ): 0,36 хв. (Метод 2) трет-бутиловий ефір б-аміно-3',6'-дигідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1"--карбонової кислоти не сн, нс сн, о о з не Ї ач не 0-8 у Вг сх -0ЬВ3Ук ВШ-- ИН о ТА 7
М М Мн, к о М МН сн, 2 не З
До трет-бутилового ефіру 4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н- піридин-1-карбонової кислоти (1,70 г, 5,50 ммоль) і 5-бром-піридин-2-іламіну (1,00 мг, 5,78 ммоль) в 1,4-діоксані додають розчин 2-ММаСОз (2 мл, 4,00 ммоль) і Расіх(арр)СНесі» (449 мг, 0,55 ммоль). Реакційну суміш дегазують азотом протягом 5 хвилин і перемішують при 1207 протягом 16 годин. Всі леткі речовини випарюють при зниженому тиску. Неочищену речовину очищують хроматографією з нормальною фазою з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 1,2 г (79 в) трет-бутиловий ефір б-аміно-34",5',6'-тетрагідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1"-карбонової кислоти сну. о сну о о ХУ о ХХ не о М не о М -д де 7 » до т с
М Мн, М МН,
До трет-бутилового ефіру б-аміно-3,6'-дигідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1--карбонової кислоти (45,0 г, 163,44 ммоль) в ЕН (1000 мл) додають РаА(ОН): на вуглеці (4,5 г, 32,4 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують при 30 ф/дюйм(2,109 кг/сме) у струшувальному апараті Парра протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрують через Целіт?). Фільтрат упарюють при зниженому тиску і залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 23,7 г (79 Уо) 12,54 ,5,6'-гексагідро-ІЗ,4біпіридиніл-б-іламін дигідрохлорид сн, о я Ж нт не о М Неї - «І й | хо Неї
ХУ М Мн.
М МН,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру б-аміно-345,6'- тетрагідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1"-карбонової кислоти (800 мг, 2,88 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2-іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 694 мг (96 бо) трет-бутиловий ефір б-аміно-4-метокси-3',6'-дигідро-2'Н-ІЗ, Абіпіридиніл-1"-карбонової кислоти не сн, сн нос сн, о - з з я : Ж з не о М о не 5-8 у Вг ху 60 пи т по ;
М м Мн, к ук М МН сн, 2 о о,
До трет-бутилового ефіру 4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н- піридин-1-карбонової кислоти (10,0 г, 49,3 ммоль) і 5-бром-4-метокси-піридин-2-іламіну (15,2 г, 49,3 ммоль) в 1,4-діоксані (100 мл) додають розчин 2ММаг2бОз (2 мл, 148 ммоль) і
Расіх«аррі)СНесі» (3,93 г, 4,93 ммоль). Реакційну суміш дегазують азотом протягом 5 хвилин і перемішують при 120 "С протягом 16 годин. Всі леткі речовини випарюють при зниженому тиску. Залишок розбавляють водою і екстрагують три рази з допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином, сушать над Маг5Ох і концентрують при зниженому тиску. Неочищену речовину очищують хроматографією з нормальною фазою з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 2,50 г (55 Уо) трет-бутиловий ефір б-аміно-4-метокси-3'4",5',6'-тетрагідро-2 "Н-ІЗ,Абіпіридиніл-1"- карбонової кислоти сну о но. з В не з сн
У, 077 ра 7
Дн " й ху зем Мн, М Мн;
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 6б-аміно-4-метокси-3,6'- дигідро-2'Н-ІЗ,4Дбіпіридиніл-1-карбонової кислоти (750 мг, 2,46 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру 6б-аміно-4-метил-34,5,6'- тетрагідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1"-карбонової кислоти
Вихід: 715 мг (95 95) ЕБІ-МС: т/2-308 (МН): В(ВЕРХ): 0,88 хв. (Метод 5) 4-Метокси-1"27,3,4,5',6'-гексагідро-ІЗ,А|біпіридиніл-б-іламін дигідрохлорид сн о нс " сн» сн, НМ о не о М о Неї д й хо НОСІ щУ М Мн.
М Мн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру б-аміно-4-метокси-
З А5,6'-тетрагідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1-карбонової кислоти (715 мг, 2,33 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2- іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 745 мг (кількісний) Е5І-МС: т/2-208 (М--Н)" ВВЕРХ): 0,56 хв. (Метод 6) трет-бутиловий ефір 4-(6-аміно-піридазин-3-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти не сн, сн, о не не ї ц вч нео у-Вв й сі / с з р -Щ- --5-- о че Ф
М М МН, М ук сн, Зм Мн, о о не з
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 4-(4,4,5,5-тетраметил-
П,3,2|діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (977 мг, 3,16 ммоль) і 6- хлор-піридазин-З-іламіну (500 мг, 2,87 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру б-аміно-4-метокси-3',6'-дигідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1'- карбонової кислоти.
Вихід: 590 мг (74,3 95) Е5І-МС: т/2-276 (МАН) ВВЕРХ): 0,44 хв. (Метод 1) трет-бутиловий ефір 4-(6-аміно-піридазин-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти сн. о не сну о ви ХХ не о М д / ж -- 31» й М.
М Мн,
Мах ве
М МН.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 4-(б-аміно-піридазин-3-іл)-
З,б-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (5,40 г, 19,5 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру б-аміно-4-метил-34,5',6'-тетрагідро-2'"Н-
ІЗ, біпіридиніл-1"-карбонової кислоти.
Вихід: 3,93 г (72 95) ЕБІ-МС: т/2-279 (МАН) ВВЕРХ): 0,38 хв. (Метод 1) 6-Піперидин-4-іл-піридазин-3-іламін дигідрохлорид сн. о
Ж Ж
НМ не о М Неї й й
Ма. неї
М тм Мн м МН, 7
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 4-(6б-аміно-піридазин-3-іл)- піперидин-1-карбонової кислоти (3,60 г, 12,9 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2-іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 2,30 г (кількісний) Е5БІ-МС: т/2-179 (М.Н): ВВЕРХ): 0,32 хв. (Метод 1) трет-бутиловий ефір (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-піперазин-1-карбонової кислоти
Не сн, ню. | сну сі Но исН»з не Ї «сн, зі о о о. до ню а СН сн 7 Не СН» М 8-он
М о7 | З й де С сну з
М
М Н
Н
До трет-бутилового ефіру (К)-2-гідроксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (1,00 г, 4,62 ммоль) в ОМА (10 мл) додають трет-бутил-хлордиметилсилан (1,05 г, 6,94 ммоль) і імідазол (944 мг, 13,9 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 14 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляють ЕТОАс і промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над Маг5О.:, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 1,45 г (95 Уо) 5-Бром-2-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метил-піридин
Вг
Вг о не У нос
Ух сн, М я не "
М о не М сн.
До 5-бром-4-метил-піридин-2-іламіну (2,00 г, 10,7 ммоль) і гексан-2,5-діону (1,47 г, 12,8 ммоль) в толуолі (50 мл) додають пара-толуолсульфонову кислоту (61,0 мг, 0,32 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 18 год. при 140 "С. Реакційну суміш виливають у воду і розбавляють в Е(ОАс. Відділений органічний шар промивають насиченим сольовим розчином і сушать над М95О».х, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 2,68 г (95 Уо) трет-бутиловий ефір (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(6-(2,5-диметил-пірол- 1-іл)-4-метил-піридин-3-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти нс сн,
Вг сн. ві-сн не сн, 1 з нс Чх у сн, о й" х и Її: СН,» -- не М, СН м в-«-сн, й С, у ох й
Не СН» сн, з сн, вод м щу іа н М М вх не
До 5-бром-2-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метил-піридину (1,00 г, 3,77 ммоль) і трет-бутилового ефіру (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-піперазин-1-карбонової кислоти (1,25 г, 3,77 ммоль) в 1,4-діоксані (13 мл) додають трет-бутоксид натрію (1,09 г, 11,3 ммоль) і СРпо5- сСЗ-паладацикл метансульфонат (152 мг, 0,19 ммоль. Суміш дегазують азотом протягом 5 хвилин і перемішують протягом 18 год. при 100 "С. Реакційну суміш фільтрують через шар силікагелю і елююють з допомогою ЕТАс. Фільтрат концентрують при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 1,67 г (86 95) ЕБІ-МС: т/2-515 (МАН): ВКВЕРХ): 1,56 хв. (Метод 1) трет-бутиловий ефір //(К)-4-(б-аміно-4-метил-піридин-3-іл)-2-гідроксиметил-піперазин-1- карбонової кислоти не сн, нед св, б тона о он сну о СНУ Її не Не
АХ сна оо Ж СН,
С м С м у ув Зм МН. не
Суміш трет-бутилового ефіру (К)-2-(трет-Бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(6-(2,5- диметил-пірол-1-іл)-4-метил-піридин-3-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти (1,67 г, 3,24 ммоль), гідроксиламін гідрохлориду (1,13 г, 16,2 ммоль) і триметиламіну (452 мкл, 3,24 ммоль) в етанолі (10 мл) і воді (5 мл) перемішують протягом 18 годин при 80 "С. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищують обернено-фазовою хроматографією з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 1,67 г (86 95) В«ВЕРХ): 0,66 хв. (Метод 3)
КА)-4-(6-Аміно-4-метил-піридин-3-іл)-піперазин-2-іл|-метанол дигідрохлорид он он сн. о не нм сн. не о М сн, С ж ж - - 3 У й с зм МН й " ще 2 Не
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру (К)-4-(6-аміно-4-метил- піридин-З3-іл)-2-гідроксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (450 мг, 1,40 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2-
іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 412 мг (кількісний) 5-Бром-2-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридин он» Вг
СНУ ВГ о о тя о ох сн. М х не й дум М о не сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-бром-4-метокси-піридин-2-іламіну (2,00 г, 9,85 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-бром-2-(2,5-диметил- пірол-1-іл)-4-метилпіридину.
Вихід: 2,48 г, (90 95) ЕБІ-МС: т/2-283 (МН) ВВЕРХ): 2,13 хв. (Метод 5) трет-бутиловий ефір 7-І6-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридин-З-іл|-4,7-діаза- спіро(2.5|октан-4-карбонової кислоти
СН, не
Вг ц ра
М вот | ху З вч М 07 дм в С м ад не М сн. о о Б их ж А т не сн, сн. не
До 5-бром-2-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-А4-метоксипіридину (1,25 г, 4,45 ммоль) і трет- бутилового ефіру 4,7-діаза-спіро(2.5|)октан-4-карбонової кислоти (1,13 г, 5,34 ммоль) в 1,4- діоксані (13 мл) додають С52СОз (4,35 г, 13,3 ммоль) і СР;по5-43-паладацикл метансульфонат (359 мг, 0,45 ммоль). Суміш дегазують азотом протягом 5 хвилин і перемішують протягом 18 год. при 100 "С. Реакційну суміш екстрагують з допомогою ЕЮАс, промивають насиченим сольовим розчином, сушать над Мо95О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 1,51 г (82 95) ЕБІ-МС: т/2-413 (МАН): ВКВЕРХ): 2,69 хв. (Метод 5) трет-бутиловий ефір 7-(6-аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-4,7-діазаспіро(2.5|октан-4- карбонової кислоти сн, нс сн, в п нс о нс о А. сн з Ж в) М" З 077
Ана щу - - М о М о ді ще з М мн,
ХУ
М М ув, нс
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 7-(6-(2,5-диметил-пірол-1- іл)-4-метокси-піридин-З-іл|-4,7-діаза-спіро|(2.5|октан-4-карбонової кислоти (1,51 г, 3,66 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру (К)-4-(6- аміно-4-метил-піридин-3-іл)-2-гідроксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти
Вихід: 1,07 г (87 95) ЕБІ-МС: т/2-335 (МАН) ВКВЕРХ): 0,74 хв. (Метод 5) 5-(4,7-Діазаспіро|2.5|окт-7-іл)-4-метоксипіридин-2-іламін дигідрохлорид сн,
НД не о сн з Ж НМ" З 077 сн Неї - З й ЩО Ї О0И75тй С й
М НС й хо
М Мн, що
М МН,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 7-(6-аміно-4- метоксипіридин-3-іл)-4,7-діазаспіро(2.5|октан-4-карбонової кислоти (1,07 г, 3,19 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2- іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 1,10 г (кількісний) Е5БІ-МС: т/2-235 (М--Н)" ВВЕРХ): 0,17 хв. (Метод 5) трет-бутиловий ефір 4-(6-аміно-5--метокси-піридазин-3-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1- карбонової кислоти що сн о на сі нм Мом о На сн. й є сн, х й | ж Но о | - й пу но Тх о М о з сн,
Мн, ін, п о
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 4-(4,4,5,5-тетраметил-
П,3,2|діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (1,74 г, 5,64 ммоль) і 6- хлор-4-метокси-піридазин-3З-іламіну (900 мг, 5,64 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру б-аміно-4-метокси-3'6'-дигідро-2'Н-
ІЗ, біпіридиніл-1-карбонової кислоти
Вихід: 787 мг (46 95) ЕБІ-МС: т/2-307 (МАН)-ВКВЕРХ): 0,59 хв. (Метод 5) трет-бутиловий ефір 4-(6-аміно-5-метокси-піридазин-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти нм Мах нм М м сн, | Зк не нос. у дея рих ос. о - нер з М о
Ї т
До трет-бутилового ефіру 4-(6-аміно-5-метокси-піридазин-3-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1- карбонової кислоти (785 мг, 2,56 ммоль) в Мен (10 мл) і оцтової кислоти (1 мл) додають Ра/с (273 мг, 0,26 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш дегазують і піддають дії Не(балон).
Реакційну суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 513 мг (65 95) ЕБІ-МС: т/2-309 (МН): В(ВЕРХ): 0,54 хв. (Метод 5) 4-Метокси-6-піперидин-4-іл-піридазин-3-іламін дигідрохлорид нм Ма
М
СН» Нам де ну - не сн, | Неї о ва не я -Я - - ж з -тьь о
М о НС
М МН о
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 4-(6б-аміно-5-метокси- піридазин-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (510 мг, 1,65 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2-іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 514 мг (кількісний) Е5І-МС: т/2-209 (М--Н)" ВВЕРХ): 0,14 хв. (Метод 5) трет-Бутил 4-(6-Мтрет-бутокси)карбоніл|Іаміно)-4-метоксипіридазин-3-іл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин-1-карбоксилат нс. з о ні ев нок Ж о-7сн»ь не | 7 ї о» сі -- т 9 сн я ОЦ. сн. М з і нас
ЗЕ сн. І сн, б сне ие Кн я з 57 сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоксилату (4,76 г, 20 ммоль) і трет-бутил М- (б-хлор-5-метоксипіридазин-З-іл)укарбамату (4,00 г, 20 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру б-аміно-4-метокси-3',6'-дигідро-2'Н-
ІЗ, біпіридиніл-1"-карбонової кислоти.
Вихід: 4,56 г (59 Уо) трет-Бутил 4-(6-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)-4-метоксипіридазин-3-іл)піперидин- 1- карбоксилат не Св о сн, ой о в не 5 7 он,
М сн ? о з но -т- п: хх о не ! о не М. -- СН
М з М з
В ве До ко
Н о сн,
До трет-бутил 4-(6-Мтрет-бутокси)карбоніл|Іаміно)-4-метоксипіридазин-3-іл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин-1-карбоксилату (1,50 г, 3,69 ммоль) в МеонН (15 мл) додають Ра/С (1,18 г, 1,11 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш дегазують і піддають дії Нг(балон) при 30 С протягом ночі. Суміш обробляють Ра/С (0,3 г) і перемішують при 30 "С протягом 3 год.
Реакційну суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Вихід: 1,42 г (94 бо) 5-Метокси-6-(піперидин-4-іл)піридазин-3-амін дигідрохлорид о не ще М сн
М о-7сн,; о т НС хх
Го І
М о не не Ма а Ж доз Мт,
М
Н о сен,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутил 4-(6-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)-4- метоксипіридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксилату (1,42 г, 3,48 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2-іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 0,99 г (кількісний) трет-бутиловий ефір 4-(6-нітропіридин-3-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти ї о
Ії. СН» що. М
Ме ее ле ШИ я ні - сн, До й х/У фе
М о сн, ке о сн,
Б-Бром-2-нітропіридин (5,00 г, 24,63 ммоль) і трет-бутиловий ефір піперазин-1-карбонової кислоти (13,7 г, 73,9 ммоль) в ММР (50 мл) перемішують протягом З годин при 120 "С. Реакційну суміш виливають в воду. Осад фільтрують, промивають водою і сушать з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 6,80 г (90 о) трет-бутиловий ефір 4-(6-амінопіридин-3-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти
ЇЇ нм М «ий ! те о ЗХ да --яе З
М о сн.
М м о сн. З тк сн,
Лесю, 5 о сн,
Трет-бутиловий ефір 4-(6б-нітропіридин-З3-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти (2,00 г, 65,9 ммоль) і Ра/С (200 мг) в етанолі перемішують із використанням балона Не протягом З годин.
Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску.
Вихід: 1,90 г (кількісний)
Б5-Піперазин-1-іл-піридин-2-іламін дигідрохлорид нс о 7 не 7 неї м -5 С м в: | в: НС - де
М Мн, М МН»
Трет-бутиловий ефір 4-(6б-аміно-піридин-3-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти (2,50 г, 8,98 ммоль) в ОСМ (30 мл) і 4МНСЇІ в 1,4-діоксані (11,2 мл, 44,9 ммоль) перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують і промивають простим ефіром з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 2,23 г (99 Уо) трет-бутиловий ефір (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(б-нітропіридин-3-іл)- піперазин-1-карбонової кислоти сн не сн, нс 3 в Її. ус р нас сн о бо обо тсн, - з сн КІ з Ї.
М М я о й ж й р
С у сн. й Ф о 7 т н о сн,
Тен, сн.
До трет-бутилового ефіру (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-піперазин-1- карбонової кислоти (1,50 г, 4,54 ммоль) і 5-бром-2-нітропіридину (1,00 г, 4,93 ммоль) в 1,4- діоксані (12 мл) додають С52СОз (4,44 г, 13,6 ммоль), Раз(абва)з (208 мг, 0,23 ммоль) і Хапірпо5 (263 мг, 0,45 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 100 "С протягом 24 год., фільтрують через Целіт? і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 1,35 г (66 95) ЕБІ-МС: т/2-453 (МАН) ВКВЕРХ): 1,31 хв. (Метод 1) трет-бутиловий ефір (К)-4-(6-амінопіридин-3-іл)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)- піперазин-1-карбонової кислоти не СН, сн о з сн, Ніс з
Ї. і удо» що М Ві СН,» НА М зі сн
У й тр р ту си бики? о СН, о сн. сн й з Се (А)-2-(трет-Бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(6-нітро-піридин-3-іл)-піперазин-1- карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (1,35 г, 2,98 ммоль) і Ра/С (317 мг, 0,15 ммоль) в метанолі (20 мл) перемішують із використанням балона Не: протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрують через Целіт?, промивають метанолом і фільтрат концентрують при зниженому тиску.
Вихід: 1,26 г (кількісний)
КА)-4-(6-Аміно-піридин-3-іл)-піперазин-2-іл|-метанол дигідрохлорид не
Нас сн.
Х ном М зі сн 2 У о7 сн, З
НАМ м ет СУ
М : -- ах
Ки 00- 7 ва Неї мн о сн, пе Не сн, нс
Трет-бутиловий ефір (К)-4-(6-аміно-піридин-3-іл)-2-«трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)- піперазин-1-карбонової кислоти (1,26 г, 2,98 ммоль) в ОСМ (10 мл) і 4МНЄСЇ в 1,4-діоксані (7,5 мл, 30,0 ммоль) перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, суспендують у простому ефірі, фільтрують і промивають простим ефіром з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 838 мг (кількісний) трет-бутиловий ефір (К)-4-(6-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метилпіридин-З-іл|-2-гідроксиметил- піперазин-1-карбонової кислоти
НС сн, не. Хом,
У ен, о сн. о он не сн, о тек, сн, но Ж
МС м т НС о М сн, й СН,» М к | що й сн,
М М хх х - М Ох не ш-- нс
До трет-бутилового ефіру (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(6-(2,5-диметил- пірол-1-іл)-4-метил-піридин-3-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти (8,56 г, 16,1 ммоль) в ТНЕ (100 мл) додають тетрабутиламонійфторид (16,1 мл, 16,1 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 6,10 г (91 95) ЕБІ-МС: т/2-417 (МАН): ВВЕРХ): 0,98 хв. (Метод 1) трет-бутиловий ефір (К)-4-І(І6-(2,5-диметил 4-пірол-1-іл)-4-метил-піридин-З-іл1|-2- метоксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти сн, он І
КК не сн, о не о М сн, не
С м А сн, а сн, М
С й сн, й МК х я | т не де не
До трет-бутилового ефіру (К)-4-І(6-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метил-піридин-З-ілі|-2- гідроксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (2,00 г, 4,80 ммоль) і метилиодиду (915 мг, 7,20 ммоль) в ОМА (15 мл) додають 60 95 Ман (230 мг, 5,76 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі і гасять водою. Суміш екстрагують три рази з допомогою ЕЮАс, об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином, сушать над М950О, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 1,80 г (87 95) ЕБІ-МС: т/2-431 (МАН): ВКВЕРХ): 1,12 хв. (Метод 1) трет-бутиловий ефір (К)-4-(6-аміно-4-метилпіридин-3-іл)-2-метоксиметил-піперазин- 1- карбонової кислоти сн, сн. і 1 сн. о сн. о не нед. Х Х око сн, не о М сн, М м --т нл т нутв У щ й сн, С уа М МН, хх
М М не
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру (К)-4-(6-(2,5-диметил- пірол-1-іл)-4-метилпіридин-З3-іл|---метоксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (1,80 г, 4,18 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру (8)-4-(6-аміно-4-метилпіридин-3З-іл)-2-гідроксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти
Вихід: 1,07 г (87 95) ЕБІ-МС: т/2-353 (М.--Н)" ВВЕРХ): 0,44 хв. (Метод 1) 5-(ВА)-3-Метоксиметил-піперазин-1-іл)-4-метилпіридин-2-іламін дигідрохлорид ї" ї" 9 о сн. о не ХХ НМ сна не о М сна ж ж щ 7 й
Не т к М МН,
М МН, неї
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру (К)-4-(6-аміно-4-метил- піридин-3-іл)-2-метоксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (440 мг, 1,25 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2- іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 406 мг (кількісний) трет-бутиловий ефір 4-(6-аміно-4-метил-піридазин-3-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти
Ж не о М сн, ня Мах дн ито, 7 сі | ї у с, | т У Де д не ен ТИ тен сн, Мо, сн шк Лек о сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 4-(4,4,5,5-тетраметил-
П,3,2|діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (538 мг, 1,74 ммоль) і 6- хлор-5-метил-піридазин-З-іламіну (250 мг, 1,74 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру б-аміно-4-метил-3'6'-дигідро-2'Н-
ІЗ, біпіридиніл-1"-карбонової кислоти.
Вихід: 326 мг (65 95) ЕБІ-МС: т/2-5292 (МН): В(ВЕРХ): 0,51 хв. (Метод 5) трет-бутиловий ефір 4-(6-аміно-4-метил-піридазин-З3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти нм | ее нм | Бе а, з й сн, ус, сн. рука сн, СНУ о сн. о СНУ
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 4-(6-аміно-4-метил- піридазин-3-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (326 мг, 1,12 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру б-аміно-4-метил-
З А5,6'-тетрагідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1"-карбонової кислоти.
Вихід: 289 мг (88 95) ЕБІ-МС: т/2-293 (МА-Н)ВКВЕРХ): 0,60 хв. (Метод 5)
Б5-Метил-б-піперидин-4-іл-піридазин-3-іламін дигідрохлорид
Нм Мем
НА Мои 4
НОЇ 4 сн М о Ш---3337 і З ко сн МН о св? по і з
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 4-(6-аміно-4-метил- піридазин-3-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (175 мг, 0,60 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-піперазин-1-іл-піридин-2-іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 154 мг (97 95) ЕБІ-МС: т/2-193 (МАН)-ВКВЕРХ): 0,46 хв. (Метод 2) 5-Бром-2-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метоксипіридин
Вг в о г о не | - о не сх сн де - не " й др 7 о не М сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-бром-4-метокси-піридин-2-іламіну (10,6 г, 521 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-бром-2-(2,5-диметил- пірол-1-іл)-4-метилпіридину.
Вихід: 14,0 г (96 95) ЕБІ-МС: т/2-283 (МАН) РКВЕРХ): 0,93 хв. (Метод 3) трет-бутиловий ефір (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(6-(2,5-диметилпірол-1- іл)-4-метокси-піридин-3-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти не сн, сн нео сн,
Вг з ї-сНн но. | ;сН | " о З З о нот хх ве сн, о
Іо и мя АК
М в-«-сн, і См неси сн, су ін, сн, Ж сн, вд м | ла н М М вх не
До 5-бром-2-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4--метокси-піридину (1,24 г, 4,41 ммоль) і трет- бутилового ефіру (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-піперазин-1-карбонової кислоти (1,46 г, 4,41 ммоль) в 1,4-діоксані (13 мл) додають трет-бутоксид натрію (1,27 г, 13,2 ммоль) і
СРНо5-243-паладацикл метансульфонат (178 мг, 0,22 ммоль). Суміш дегазують азотом протягом 5 хвилин і перемішують протягом 4 годин при 100 "С. Реакційну суміш фільтрують через шар силікагелю і елююють з допомогою ЕТОАс. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і залишок очищують обернено-фазовою колонковою хроматографією з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 1,68 г (72 95) ЕБІ-МС: т/2-531 (МАН): ВВЕРХ): 1,43 хвилин трет-бутиловий ефір (К)-4-(б-аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-2-гідроксиметил-піперазин-1- карбонової кислоти не сн, нас Х-св, бен» он о сн, о сн о з не но, р Х сн, АХ о77з не о М о С м
С м -- НА--жк са 7 сн, хх
ХУ М Мн, не
Трет-бутиловий ефір (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(6-(2,5-диметил-пірол- 1-іл)-4-метокси-піридин-З-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти (1,68 г, 3,17 ммоль), гідроксиламін гідрохлорид (1,10 г, 15,8 ммоль) і триметиламін (320 мкл, 3,24 ммоль) в етанолі (6 мл) і воді (З мл) перемішують протягом 18 годин при 80 "С. Знову додають гідроксиламін гідрохлорид (440 мг, 6,33 ммоль) і перемішують при 80 "С. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищують обернено-фазовою колонковою хроматографією (з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 620 мг (58 о)
КА)-4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-піперазин-2-іл|-метанол гідро хлорид сн. о щ що не а а хо неї
М МН, й МН,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру (К)-4-(6б-аміно-4-метокси- піридин-З-іл)-2-гідроксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (620 мг, 1,83 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2- іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 503 мг (кількісний) трет-бутиловий ефір 3-І(І6-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридин-З-іл|-3,8-діаза- біциклоЇ3.2.1|октан-8-карбонової кислоти сн, не - ва о т тх не с о о т
М я НМ н- я -ї У Й сн, нс лисН не СА, з з К) с сн, пот не
До 5-бром-2-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридину (1,00 г, 3,56 ммоль) і трет- бутилового ефіру 3,в8-діаза-біцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти (830 мг, 3,91 ммоль) в 1,4- діоксані (13 мл) додають трет-бутоксид натрію (3,48 г, 10,7 ммоль) і СРпо5-2З3-паладацикл метансульфонат (287 мг, 0,36 ммоль). Суміш дегазують азотом протягом 5 хвилин і перемішують протягом 18 год. при 80 "С. Реакційну суміш екстрагують з допомогою ЕЮАс, промивають насиченим сольовим розчином, сушать над Ма5О5, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 760 мг (52 95) ЕБІ-МС: т/2-412 (МАН): В(ВЕРХ): 1,23 хв. (Метод 1) трет-бутиловий ефір //3-(6-аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-8- карбонової кислоти сн. сн. ню но о сн. о сн. А.
АК о М о М М
М Ом
ОМ гг Мт
ХМ | 2
Т т Зх сн, сн. пі
Но
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 3-(6-(2,5-диметил-пірол-1- іл)-4-метокси-піридин-3-іл|-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-8-карбонової кислоти (760 мг, 1,84 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру 4- (б-аміно-4-метокси-піридин-З-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти.
Вихід: 330 мг (54 95) ЕБІ-МС: т/2-335 (МАН): В(ВЕРХ): 1,75 хв. (Метод 6) 5-(3,8-Діазабіцикло!|3.2.1|окт-3-іл)-4-метоксипіридин-2-іламін дигідрохлорид сн, не Неї о сн, НМ
АК ! М неї
М хх
Кк Ї Ще
А о мн, СН. сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 3-(6б-аміно-4-метокси- піридин-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-8-карбонової кислоти (330 мг, 0,99 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2- іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 330 мг (кількісний) Е5І-МС: т/2-235 (М--Н)" ВВЕРХ): 0,15 хв. (Метод 5) 4-Бензил 1-трет-бутил (2К)-2-(метокси(метил)карбамоїл|піперазин-1,4-дикарбоксилат о-УНьз о 9 о 9 М ур --0/ он о
Нео М ом Ї но не сн, М - лю СН» М у" у
М М
(28)-4-Кбензилокси)карбоніл|-1-(трет-бутокси)карбоніл|піперазин-2-карбонову кислоту (4,00 г, 11,0 ммоль), ОІРЕА (5,1 мл, 27, ммоль), НАТО (5,01 г, 13,2 ммоль) і М, 0- диметилгідроксиламін гідрохлорид (1,29 г, 13,2 ммоль) в ОМА (40 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. Реакційну суміш розбавляють ЕЮАс, промивають водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушать над МозО»., фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 4,44 г (99 95) ЕБІ-МС: т/2-408 (МАН); 4-Бензил 1-трет-бутил (2К)-2-ацетилпіперазин-1,4-дикарбоксилат /бнь о о сн,
Х о о М--сн, не р о ню-. М о не не о М
А о І С що
М не М, - ж о
З
До охолодженої до -20 "С суміші 4-бензил 1-трет-бутил (2К)-2-(метокси(метил)карбамоїл|- піперазин-1,4-дикарбоксилату (4,40 г, 10,80 ммоль) в ТНЕ (25 мл) додають по краплях метилмагнійбромід (5,40 мл, 16,20 ммоль) і перемішують при -20 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином МНаСіІ, розбавляють з допомогою ЕАс і промивають водою--1МНеСЇ і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушать над Мо5Ох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією з отриманням бажаного продукту. Додаткове очищення здійснюють шляхом розділення хіральною хроматографією з отриманням чистого К енантіомеру.
Вихід: 2,38 г (61 Уо) 4-Бензил 1-трет-бутил (2К)-2-(1-гідроксіетил)піперазин-1,4-дикарбоксилат сн, сн, сн,
Ше пе пре о о о о о о т о он о ра т т :
С сн, С сн, й де
М --- М ї М
У У У,
Борогідрид натрію (0,36 г, 9,52 ммоль) додають до (4-бензил 1-трет-бутил (2К)-2- ацетилпіперазин-1,4-дикарбоксилату (2,30 г, 6,35 ммоль) в метанолі (100 мл). Після перемішування реакційної суміші протягом 30 хвилин розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на діоксиді кремнію.
Вихід: 2,10 г (91 Ув) 4-Бензил 1-трет-бутил (25)-2-11-Ктрет-бутилдиметилсиліл)оксі|етил)піперазин-1,4- дикарбоксилат
НО, СН. но СН, сн. о з сну (о но ЖД нок, ЖД не в) М Но о М м (в) я м о ва ва
З 5 сн. сн, пл: й у не | .сн НзС. ГГ иеНн бТтви " ві " о, ОН» св о 77» сн. о З не з не ХХ й з. ЖД нс о М не о М зии ии
З | : трет-Бутил(хлор)диметилсилан (1,30 г, 8,64 ммоль) додають до 4-бензил 1-трет-бутил (2К)- 2-(1-гідроксіетил)піперазин-1,4-дикарбоксилату (2,10 г, 5,76 ммоль) і імідазолу (1,18 г, 17,29 ммоль) в дихлорметані (15 мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі. Після додавання води (10 мл) водний шар екстрагують дихлорметаном (2х25 мл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушать, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на діоксиді кремнію.
Вихід: 2,75 г (99,7 Уо) трет-Бутил (2К)-2-11-Ктрет-бутилдиметилсиліл)оксі|етил)піперазин-1-карбоксилат
СН, сн, ни сн не сн не сн, З я з не сн, о о М Ї |до» т 07 зон, з ва об ено
М : М
С о
М М - ж ого щи
СН» сн. ни сн нс сн не з з з сн сн Ніс З о о ко І»
І . ил З о о зі сн ва о сн, ва о7 "сн, з
М А М с Щ С Щ
М
М
Н Н
В атмосфері водню (балон) 4-бензил 1-трет-бутил (2К)-2-1-(Ктрет-бутилдиметилсиліл)- оксі|)етил)піперазин-1,4-дикарбоксилат (2,75 г, 5,75 ммоль) і Ра/С (0,20 г) перемішують при кімнатній температурі в етанолі (50 мл) протягом 2 годин. Після видалення каталізатора фільтруванням через Целіт? розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок фільтрують через діоксид кремнію, елююючи сумішю 10 95 МеОН/дихлорметан.
Вихід: 1,89 г (96 9о) (трет-Бутил (28)-2-11-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окс|етил)-4-(6-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-4- метоксипіридин-3-іл|піперазин-1-карбоксилат сн,
Вг у о не | те о о сн. сн
М й т З | з СН,
М д--Ксн, -- - ж- о нс М сн, (С сна 0 СНз 7 х
Н
5О0 нс сн, нс сн, нс. Мов, нас. Жов,
Тен, Чен,
Нес,, о не о сн, о з Сн, о не не
АК т АХ т
М С м не не
До трет-бутил (28)-2-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окс|етил)іпіперазин-1-карбоксилату (1,89 г, 2,49 ммоль) і 5-бром-2-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридину (1,54 г, 5,49 ммоль) в 1,4- діоксані (20 мл) додають СРІПо5-с23-паладацикл метансульфонат (0,22 г) і трет-бутоксид натрію (1,58 г, 16,5 ммоль) і реакційну суміш продувають азотом. Реакційну суміш перемішують при 100 "С протягом 10 годин. Реакційну суміш фільтрують через шар діоксиду кремнію, елююючи з допомогою ЕЮАс, і концентрують. Залишок очищують два рази хроматографією на діоксиді кремнію з отриманням вказаних в заголовку сполук.
Вихід: трет-бутил и (28)-2-К15)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі|етил|-4-(6-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1- іл)-4-метоксипіридин-3-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: 0,57 г (19 95), ії трет-бутил. (2Н8)-2-(1 В)-1-
Ктрет-бутилдиметилсиліл)оксі|етил|-4-(6-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-4-метоксипіридин-3- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: 0,78 г (26 95) трет-Бутил (28)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин-3-іл)-2-((1 Н)-1-гідроксіетил|піперазин-1- карбоксилат не сн,
У сн, не о не он сн. о сн. о но АХ сн но АХ щі нс7оТто7отм 07007000---о ном 07
См С м ху щУ
М Ох М Мн, ув не трет-Бутил и (2Н8)-2-(18)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі|етил|-4-(6-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1- іл)-4-метоксипіридин-З3-іл|піперазин-і-карбоксилат (0,87 г, 1,60 ммоль), гідроксиламін гідрохлорид (0,56 г, 7,99 ммоль) і триметиламін (0,22 мл, 1,60 ммоль) в 8 мл етанолу і 4 мл води нагрівають при 80"С протягом 42 годин. Додають додаткову кількість гідроксиламіну гідрохлориду (0,22 г, 3,19 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 80 "С протягом ночі.
Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, поглинають у дихлорметан і фільтрують.
Бажану сполуку очищують хроматографією на діоксиді кремнію
Вихід: 0,20 г (36 Об), (18)-1-К28)-4-(6-Аміно-4-метоксипіридин-3-іл)піперазин-2-іл|етан-1-ол дигідрохлорид не он не он сн. о неї нс ХМ сн сн о м 07? нм 07 ---а 52; а та. щ НС хх
М Мн, М Мн,
Розчин 4МНСЇІ в діоксані (0,71 мл, 2,84 ммоль) додають до трет-бутил (2Н8)-4-(б-аміно-4- метоксипіридин-3-іл)-2-(1 2)-1-гідроксіетил|піперазин-1-карбоксилату (0,20 г, 0,57 ммоль) в 5 мл дихлорметану і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додають додатково 1 мл розчину 4МНЄСІ в діоксані і перемішують протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок використовують без додаткового очищення.
Вихід: 0,18 г (кількісний) трет-Бутил (28)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин-3-іл)-2-((15)-1-гідроксіетил|піперазин- 1- карбоксилат не сн, не. У. сн, б сн,
Нас, о НЮЄ, ОН сн, о т З о .. не не ДЖ сн сн но, 7 -111жнюТ То От 07
М ж См хх хх
М уа М МН, не трет-Бутил и (28)-2-К15)-1-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі|етил|-4-(6-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1- іл)-4-метоксипіридин-З-іл|піперазин-і-карбоксилат (0,57 г, 1,04 ммоль), гідроксиламін гідрохлорид (0,36 г, 5,21 ммоль) і триметиламін (0,15 мл, 1,04 ммоль) в 4 мл етанолу і 2 мл води нагрівають при 80"С протягом 42 годин. Додають додаткову кількість гідроксиламіну гідрохлориду (0,15 г, 2,09 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 80 "С протягом ночі.
Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, поглинають у дихлорметан і фільтрують.
Бажану сполуку очищують хроматографією на діоксиді кремнію і знову очищують з допомогою
ВЕРХ
Вихід: 0,12 г (33 Об), (15)-1-К28)-4-(6-Аміно-4-метоксипіридин-3-іл)піперазин-2-іл|етан-1-ол дигідрохлорид
НІС, он НС, ДОН сну. о н н не неї
З сн сн
С м 02 М м т о
ХУ неї в
М Мн, М Мн,
Розчин 4М НОСІ в діоксані (0,50 мл, 2,00 ммоль) додають до трет-бутил (2Н)-4-(6-аміно-4- метоксипіридин-3-іл)-2-((15)-1-гідроксіетил|піперазин-1-карбоксилату (0,12 г, 0,34 ммоль) в 1 мл дихлорметану і перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок використовують без додаткового очищення.
Вихід: кількісний трет-бутиловий ефір 7-(6-аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-3-окса-9-аза-біцикло|3.3.1|нон-6б-ен- 9-карбонової кислоти
Б2 нас, На з о но Вг ня М о | 5
Вс - в
Мах о в-о0 йо М о сн,
Ку МН; т й й Кон сн, о сн. З нс сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-бром-4-метокси-піридин-2-іламіну (202 мг, 1,00 ммоль) і трет-бутилового ефіру 7-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-3-окса-9-аза- біцикло/3.3.1|нон-6-ен-ЗУ-карбонової кислоти (350 мг, 1,00 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру б-аміно-4-метил-3',6'-дигідро- 2'Н-ІЗ,біпіридиніл-1'-карбонової кислоти.
Вихід: 220 мг (64 95) Е5БІ-МС: т/2-348 (МАН)"ВКВЕРХ): 1,52 хв. (Метод 2) трет-бутиловий ефір 7-(6-аміно-4-метокси-піридин-З3-іл)-3-окса-9-аза-біцикло|3.3.1|нонан-9- карбонової кислоти
НА М
Ж НА м ще - 2 -- ї3 - - ж р вет ук» о ОМ о " не СН» осн: й "Кон, сн,
До трет-бутилового ефіру 7-(6-аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-3-окса-9У-аза-біциклоЇ3.3.1|нон- б-ен-9-карбонової кислоти (220 мг, 0,63 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) додаютьРа/С (67,0 мг, 0,06 ммоль) в атмосфері азоту. Реакційну суміш дегазують, вміщують під балон Не і перемішують протягом 18 годин при 50 "С. Реакційну суміш фільтрують через ЦелітФ, концентрують при зниженому тиску і очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 145 мг (66 95) ЕБІ-МС: т/2-350 (МАН)"ВКВЕРХ): 1,60 хв. (Метод 2) 4-Метоксі-5-(3-окса-9-аза-біцикло|3.3.1|нон-7-іл)-піридин-2-іламін дигідрохлорид ни М нл не НС уд з» | неї о - 559 М о сн не з о до є о МН о вну Но
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру 7-(6б-аміно-4-метокси- піридин-З-іл)-3-окса-9У-аза-біцикло|3.3.1|нонан-9-карбонової кислоти (145 мг, 0,41 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2- іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 133 мг (кількісний) Е5І-МС: т/2-250 (М--Н)" ВВЕРХ): 0,15 хв. (Метод 5) трет-бутиловий ефір (5)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-піперазин-1-карбонової кислоти нас. 00 Из НС СН» тросн, ТЕесн, о о о о сн ва 5 зн;
М нь М ке АВ сн. тон ог тк не сн, сн.
М
М Н
До трет-бутилового ефіру (5)-2-гідроксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (2,00 г, 9,25 ммоль) в ОМА (10 мл) додають трет-бутилхлордиметилсилан (2,09 г, 13,9 ммоль) і імідазол (1,89 г, 27,7 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють МНАСі-розчином і екстрагують з допомогою ЕЮАс.
Органічний шар промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над Маг5Ох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 2,80 г (92 Уо) трет-бутиловий ефір (5)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(6-(-2,5-диметил-пірол- 1-іл)-4-метокси-піридин-3-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти нс сн, сн, Нас. Мен,
Ве перев 9 сн, о ра нс й о о н.с. СН» о І сн, ! : с ж т . 8! ше «ке 7
У тот | ( з00-И2Н- С ж не м сн, сн. ОНз т сн
Од ; ше
Н М ше не
Вказану в заголовку сполуку синтезують із 5-бром-2-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси- піридину (3,25 г, 11,6 ммоль) і трет-бутилового ефіру (5)-2-(трет-бутил-диметил- силанілоксиметил)-піперазин-1-карбонової кислоти (3,82 г, 11,6 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки трет-бутилового ефіру 3-(6-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4- метокси-піридин-З3-іл|-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-8-карбонової кислоти.
Вихід: 4,94 г (73 95) ЕБІ-МС: т/2-531 (МАН): ВКВЕРХ): 1,49 хв. (Метод 3) трет-бутиловий ефір (5)-4-(6б-аміно-4-метокси-піридин-3-іл)-2-гідроксиметил-піперазин-1- карбонової кислоти не сн.
У о
Нед ен, он о сво о 00-57 сво 0007 не : Не : во о7з ви оз ж М та г о " ув І
М М хх М МН, по трет-Бутиловий ефір (5)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(6-(2,5-диметил-пірол- 1-іл)-4-метоксипіридин-3-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти (11,9 г, 22,4 ммоль), гідроксиламін гідрохлорид (3,89 г, 56,0 ммоль) і триметиламін (7,8 мл, 56,0 ммоль) в етанолі (30 мл) і воді (15 мл) перемішують протягом 18 годин при 80 "С. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищують хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 2,57 г (68 Уо) (5)-4-(6-Аміно-4-метокси-піридин-З3-іл)-піперазин-2-іл|-метанол гідрохлорид он он вл ; сн : СН» нс о пе 077 не о -д ! --ж й г с
М МН, па М МН,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру (5)-4-(6б-аміно-4-метокси- піридин-З-іл)-2-гідроксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (264 мг, 0,58 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-піперазин-1-іл-піридин-2- іламіну дигідрохлориду.
Вихід: 160 мг (кількісний) трет-бутиловий ефір (К)-4-І(6-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридин-З-ілі|-2- гідроксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти не сн. не сн.
Ж Ж о о р о с , с, ше Сн С /- 0-8 з он
Ми х не кон, Ми Х о сн о не щш- х не З не ш-- х
М СН» М сн, п п - сн, й сн,
До трет-бутилового ефіру (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(6-(2,5-диметил- пірол-1-іл)-4-метокси-піридин-3-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти (8,56 г, 16,1 ммоль) в ТНЕ (100 мл) додають ТВАЕ (ІМ в ТНЕ, 16,1 мл, 16,1 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищують хроматографією з отриманням вказаного в заголовку продукту.
Вихід: 180 мг (87 о) трет-бутиловий ефір (К)-4-І(6-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридин-З-ілі|-2- метоксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти не сн, не сн,
У. У о о
Лнко Лнно с , с с/х С /-
Ох Ох не - М не шт М,
М з М з л ве -А сн, -6 сн,
Ман (60 95, 230 мг, 9,58 ммоль) додають до трет-бутилового ефіру (К)-4-(6-(2,5-диметил- пірол-1-іл)-4-метокси-піридин-З3-іл|-2-гідроксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (2,0 г, 4,80 ммоль) і Ме! (401 мкл, 7,20 ммоль) в ОМА (20 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Додають воду і реакційну суміш екстрагують з допомогою
Ес (3 рази). Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином, сушать над МазО»:, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією з нормальною фазою.
Вихід: 1,8 г (87 95) ЕБІ-МС: т/2-431 (МАН) ВВЕРХ): 1,11 хв. (Метод 1) трет-бутиловий ефір (К)-4-(6-аміно-4-метокси-піридин-З3-іл)-2-метоксиметил-піперазин-1- карбонової кислоти
Не сн, не сн,
Ж сн, Ж сн, о о
Лк-о но с шк с, /- с /- о--сн, о--сн,
ЕХ Х не не 5 о о
М сн, нд сн. л. -А сн, трет-Бутиловий ефір (К)-4-І(І6-(2,5-диметил-пірол-1-іл)-4-метокси-піридин-З-ілі|-2- метоксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (1,8 г, 4,18 ммоль), гідроксиламін гідрохлорид (1,45 г, 20,9 ммоль) і триметиламін (0,58 мл, 4,18 ммоль) в етанолі (10 мл) і воді (5 мл) перемішують при 80 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, суспендують в ОСМ, фільтрують для видалення солей і концентрують знову при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією з нормальною фазою з отриманням вказаного в заголовку продукту.
Вихід: 440 мг (3095) Е5І-МС: т/2-353 (М.-Н)-АН(ВЕРХ): 0,44 хв. (Метод 1) 4-Метокси-5-(В)-З-метоксиметил-піперазин-1-іл)-піридин-2-іламін дигідрохлорид де о СН, уч» Неї Гн
М
М Неї М
М 4 о о щ- о сн, НА й: 2 тен, нм " сн, СН»
Вказану в заголовку сполуку синтезують з трет-бутилового ефіру (К)-4-(6б-аміно-4-метокси- піридин-3-іл)-2-метоксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (440 мг, 1,25 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки ((К)-4-(6-аміно-4-метокси-піридин-З-іл)- піперазин-2-іл|-метанолу гідрохлориду.
Вихід: 406 мг (кількісний)
Б-Фтор-4-метокси-піридин-2-карбонітрил
Е Е
М" ех я -- - -тял сі о 5 йо
М
СН» сн, 2-Хлор-5-фтор-4-метокси-піридин (1,00 г, 6,19 ммоль) вміщують в герметично закривану пробірку. Додають ціанід цинку (799 мг, 6,81 ммоль) і цинк (40,5 мг, 0,31 ммоль) і продувають аргоном. Потім додають Расіхаррі)СНесСіг (253 мг, 0,62 ммоль) і ММР і суміш нагрівають протягом 45 хвилин при 1507 в мікрохвильовій печі. До реакційної суміші додають воду і ЕЮАс і фільтрують через ЦелітФ. Органічний шар промивають розчином бікарбонату натрію, водою, насиченим сольовим розчином і сушать над Мдо5О»х, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 689 мг (7395) Е5І-МС: т/2-153 (М.Н): НКВЕРХ): 0,61 хв. (Метод 1) 5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонітрил о м Е но МО . шк й й- й о Е - 7 Е М сн. СН,
Б-Фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрил (6,00 г, 39,4 ммоль), 4-фторфенол (5,31 г, 47,3 ммоль) і К»бОз (12,0 г, 86,8 ммоль) в ММР (12 мл) нагрівають при 1007"С протягом З год. в герметично закритій пробірці. Реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують з допомогою
ЕЮАс. Органічний шар промивають насиченим сольовим розчином і сушать над Модзох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають в порошок з простим ефіром і гептаном з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 8,99 г (9390) Е5І-МС: т/2-245 (МАН) А(ВЕРХ): 0,91 хв. (Метод 1) 5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота о о ех ї сх щ в. ук о Е о Е
М сн. ОН сн, 5-(4-Фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-карбонітрил (8,50 г, 34,8 ммоль) у водному розчині 2ММаон (90 мл) перемішують при 1007С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і рН розчину доводять до рН 4,5 розчином 4 МНСЇ. Осад збирають і сушать у сушильній печі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 8,80 г (9695) Е5І-МС: т/2-264 (М--Н)" А(ВЕРХ): 1,58 хв. (Метод 4) 4-Метокси-5-фенокси-піридин-2-карбонітрил
Е о мл но ї о я р -Щ-- р оо
Нд о
М у | М 7 сн. СН.
Б-Фтор-4-метокси-піридин-2-карбонітрил (8,00 г, 52,6 ммоль), фенол (5,94 г, 63,1 ммоль) і
КСО» (16,0 г, 115 ммоль) в ММР (3 мл) нагрівають при 100"С протягом З год. у герметично закритій пробірці. Реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують з допомогою ЕЮАс.
Органічний шар промивають насиченим сольовим розчином і сушать над Мд5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 11,5 г (93905) Е5І-МС: т/2-227 (М-Н)" А(ВЕРХ): 0,92 хв. (Метод 1) 4-Метокси-5-фенокси-піридин-2-карбонова кислота о о ех М" ос і, плж оо. ХЛ р о о
М сн, он сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 4-метокси-5-фенокси-піридин-2-карбонітрилу (11,5 г, 50,8 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(4- фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 9,57 г (7790) ЕБІ-МС: т/2-246 (М-Н)" А(ВЕРХ): 2,64 хв. (Метод 4) 5-(4-ізопропокси-фенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонітрил ми он Ії и СН» з су - М, А -д х - о о сн,
М Ї про М І сн, з
Зо
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-фтор-4-метокси-піридин-2-карбонітрилу (500 мг, 3,29 ммоль) і 4-ізопропоксифенолу (600 мг, 3,94 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-фенокси-піридин-2-карбонітрилу.
Вихід: 850 мг (9195) Е5І-МС: т/2-285 (М.Н): НКВЕРХ): 1,02 хв. (Метод 1) 5-(4-ізопропокси-фенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота о о
ІС г. І г но -х й о оон, й о от
М сн, о сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-(4-ізопропокси-фенокси)-4-метокси-піридин-2- карбонітрилу (200 мг, 0,70 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(4-фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 190 мг (7795) ВКВЕРХ): 0,73 хв. (Метод 1) 4-Метокси-5-(4-метокси-фенокси)-піридин-2-карбонітрил
Е
Ар К-Т пд о из - Нас о - ? о сн. сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрилу (500 мг, 3,29 ммоль) і 4-метоксифенолу (490 мг, 3,94 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-фенокси-піридин-2-карбонітрилу.
Вихід: 740 мг (8895) 4-Метокси-5-(4-метокси-фенокси)-піридин-2-карбонова кислота о о ї хх хх М"
СН. -- гЦ НО сн уд й о о шо о оз
М сн, о сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 4-метокси-5-(4-метокси-фенокси)-піридин-2- карбонітрилу (740 мг, 2,89 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(4-фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 610 мг (7795) 4-Метокси-5-(4-трифторметил-фенокси)-піридин-2-карбонітрил
Е
- х - Е -Е о Е
М 0 ' 0, М- Її сн, Е сн, щи
Р
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-фтор-4-метокси-піридин-2-карбонітрилу (500 мг, 3,29 ммоль) і 4-трифторметилфенолу (639 мг, 3,94 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-феноксипіридин-2-карбонітрилу.
Вихід: 320 мг (3395) Е5І-МС: пт/2-294 (М.Н) НКВЕРХ): 1,06 хв. (Метод 1) 4-Метокси-5-(4-трифторметил-фенокси)-піридин-2-карбонова кислота о о мо Мо - БЕ о --- (о - Е уд о о
МИ | Е | Е сн. Е он сн, Е
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 4-метокси-5-(4-трифторметил-фенокси)-піридин- 2-карбонітрилу (151 мг, 0,51 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(4-фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 150 мг (9395)
5-(4-Хлор-фенокси)-4-метокси-піридин-2-карбонітрил
Е
Мо но М" с о хх щ б фе " я о сі
М | сі М сн, сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрилу (500 мг, 3,29 ммоль) і 4-хлорфенолу (507 мг, 3,94 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-феноксипіридин-2-карбонітрилу.
Вихід: 695 мг (8195) 5-(4-Хлор-фенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота о о
Мм' се Ї ох я о я д о СІ о СІ
М сн. он сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-(4-хлор-фенокси)-4-метоксипіридин-2- карбонітрилу (645 мг, 2,47 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(4-фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 622 мг (9095) Е5І-МС: т/2-280 (МАН): 5-(4-"Дифторметокси-фенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонітрил
Е ії 5 но мл о
СН ХХ сн. ХХ
Е Е
Е Е
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрилу (75,0 мг, 0,49 ммоль) і 4-дифторметоксифенолу (101 мг, 0,63 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-феноксипіридин-2-карбонітрилу.
Вихід: 98,0 мг (6895) К«ВЕРХ): 0,93 хв. (Метод 1) 5-(4-"Дифторметокси-фенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота о ми я їх
Ж що 4 о о о
Сн он сн, ? а: а:
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-(4-дифторметокси-фенокси)-4-метоксипіридин- 2-карбонітрилу (98,0 мг, 0,34 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(4-фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 94,0 мг (9095) К«ВЕРХ): 0,60 хв. (Метод 1) 4-Циклопропоксифенол сн, о сн ут ха сна жоне ю 4 « | сн. 2-(4-Циклопропокси-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан (800 мг, 3,08 ммоль) і 4- метил-морфолін 4-оксид (1,03 г, 8,83 ммоль) в ТНЕ (100 мл) перемішують при 75"7С протягом 1,5 години і потім протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок очищують хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 389 мг (8495) 5-(4-Циклопропокси-фенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонітрил
Р но о
А
- Ж --к - до о
М | 9 с 1 ? сн, АХ сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрилу (350 мг, 2,30 ммоль) і 4-циклопропоксифенолу (389 мг, 2,59 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-феноксипіридин-2-карбонітрилу.
Вихід: 342 мг (5395) К«ВЕРХ): 1,00 хв. (Метод 1) 5-(4-Циклопропокси-фенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота о
ХХ нФф - кн Я Ї шо ж о - - о о
М | Ї о
СН» он сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-(4-циклопропокси-фенокси)-4-метокси-піридин- 2-карбонітрилу (100 мг, 0,35 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(4-фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 622 мг (9095) К«ВЕРХ): 0,63 хв. (Метод 1) 4-Метокси-5-(4-трифторметокси-фенокси)-піридин-2-карбонітрил
А й к - - -х -- о
КМ | Ф М Т ТЕ
СН» БК, сн,
Е Е
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 5-фтор-4-метоксипіридин-2-карбонітрилу (115 мг, 0,76 ммоль) і 4--рифторметоксифенолу (162 мг, 0,91 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 4-метокси-5-феноксипіридин-2-карбонітрилу.
Вихід: 140 мг (6095) 4-Метокси-5-(4-трифторметокси-фенокси)-піридин-2-карбонова кислота о о м" ь Е Ії й Е
А --яяо А -д- -д йо о Е о о Р
М | Е | РЕ сн он сн,
З
Вказану в заголовку сполуку синтезують з 4-метокси-5-(4--рифторметокси-фенокси)- піридин-2-карбонітрилу (150 мг, 0,48 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(4-Фторфенокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 120 мг (7595) метиловий ефір 5-(2-фтор-бензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
М й ( д М о но / х я Но о п х о--сн. Е - о-сн, о о "он, Е "сн,
До метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль), трифенілфосфіну (372 мг, 1,42 ммоль) і 2-фторбензиловому спирту (114 мкл, 1,065 ммоль) в ТНЕ (2 мл) додають діетилазодикарбоксилат (646 мкл, 1,42 ммоль) при 0".
Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 16 годин.
Отриману суміш концентрують у вакуумі і залишок очищують хроматографією на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 66,0 мг (3295) К«ВЕРХ): 0,77 хв. (Метод 1) 5-(2-Фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота
Ду. У ради
ШИ Е - он
Е о--сн, о о х х сн, сн,
До метилового ефіру 5-(2-фтор-бензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (66,0 мг, 0,23 ммоль) в ТНЕ/водіМеоОН (3 мл/1 мл/1 мл) додають ІОН (38,0 мг, 0,91 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкислюють до рН 4,5 розчином 4 МНСЇ і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в ОСМ і толуолі і концентрують знову при зниженому тиску. Продукт використовують без додаткового очищення.
Вихід: 62,0 мг (9995) К«ВЕРХ): 0,48 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-циклобутилметокси-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти
М о с- М о -. ---- о--сН; - о--сн, о о
СН, сн,
Зо
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метокси-піридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і циклобутилметанолу (91,7 мг, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фтор- бензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 132 мг (7495) К«ВЕРХ): 0,80 хв. (Метод 1) 5Б-Циклобутилметокси-4-метокси-піридин-2-карбонова кислота
«0- М в) с- М о ох 0-Х - о--сн, - он о 9 у сн, СНУ
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-циклобутилметокси-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (132 мг, 0,53 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фтор-бензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 124 мг (кількісний) К«ВЕРХ): 0,53 хв. (Метод 1) метиловий ефір 4-метокси-5-(1-метил-циклопропілметокси)-піридин-2-карбонової кислоти сн,
М о у М о - о--сн, НІ - о-сН, о
У х сн, сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і (1-метил-циклопропіл)-метанолу (103 мг, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фтор- бензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 115 мг (6595) К«ВЕРХ): 0,81 хв. (Метод 1) 4-Метокси-5-(1-метилциклопропілметокси)-піридин-2-карбонова кислота сн сн. З
М о
М о г у / х і ох о о -- - -- ---- - он о--сн, о У х сн, сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-циклобутилметокси-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (115 мг, 0,46 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фтор-бензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 108 мг (кількісний) К«ВЕРХ): 0,52 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-циклогексилокси-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
М о но о, М о но--4/ ОХ й ІФ ох -Щж о--сн, - ж о--сн, о о х х сн. сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і циклогексанолу (111 мкл, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фтор-
бензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 171 мг (9195) К«ВЕРХ): 0,87 хв. (Метод 1) 5Б-Циклогексилокси-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота
М о і / х о ) ,/х сю о -- о--сн, он
У У сн
СН. з
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-циклогексилокси-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (131 мг, 0,49 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фтор-бензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 124 мг (кількісний) К«ВЕРХ): 0,57 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-(4-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
Е М о о / х о , 7 У г ух п - о-сн, - о-сн, о о "сн, "сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і (4-фторфеніл)-метанолу (115 мкл, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фтор- бензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 150 мг (6295) К«ВЕРХ): 0,82 хв. (Метод 1) 5-(4-Фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота 0-Х ши ох - о-сн, - он о о х х сн. СН»
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-(4-фторбензилокси)-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (150 мг, 0,44 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 177 мг (кількісний) К«ВЕРХ): 0,82 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-циклопентилокси-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
М о но . М о но--/ - с й 0-Х -жш о-сн, -ш о-сн, о 9 х зо сн, сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2-
карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і циклопентанолу (96,7 мкл, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фтор- бензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 170 мг (9595) К«ВЕРХ): 0,87 хв. (Метод 1) 5-Циклопентилокси-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота й, у, ох ж ох - ш о--сн, -Щш он о о х х
СН» сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-циклопентилокси-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (130 мг, 0,52 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фтор-бензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 122 мг (9995) К«ВЕРХ): 0,49 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-ізобутокси-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти не
УА- М о
М о но хх не до- іх , х ув І
ШИ о--сн, о- сн. не сн, о о х х сн,
СН
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (118 мг, 0,64 ммоль) і ізобутилового спирту (71,6 мг, 0,97 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фтор- бензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 141 мг (9295) К«ВЕРХ): 0,78 хв. (Метод 1)
Б-ізобутокси-4-метокси-піридин-2-карбонова кислота нс Нас
У- М о УА-- М о / хх не о /х не о -- ж З - о--сн, -5- он о сн. СНа
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-ізобутокси-4-метоксипіридин- 2-карбонової кислоти (141 мг, 0,59 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 133 мг (кількісний) К«ВЕРХ): 0,51 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-циклопропілметокси-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти
Зо
М о шу: Р- Їх но Ж -- -єлтт не й о--сн, о--сн, о о Х х х СН, сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і циклопропілметанолу (84,2 мкл, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фторбензилокси)- 4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 146 мг (8795) К«ВЕРХ): 0,74 хв. (Метод 1) 5Б-Циклопропілметокси-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота
М о г х / х я
Р у -- о --- - он о--сн. о У х сн. сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-циклопропілметокси-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (325 мг, 1,37 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фтор-бензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 358 мг (кількісний) Е5І-МС: т/2-224 (М--Н)" ВВЕРХ): 0,40 хв. (Метод 5) метиловий ефір 5-бензилокси-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти но
М о с х- М о но х Ж з» о І х - о--сн, - о-сн, о о, у сн, СНУ
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (118 мг, 0,64 ммоль) і бензилового спирту (100 мкл, 0,97 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фтор- бензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 140 мг (8095) К«ВЕРХ): 0,79 хв. (Метод 1) 5Б-Бензилокси-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота
СО / о пн» о - о--сн, он о о х сн, сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-бензилокси-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (140 мг, 0,51 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фтор-бензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 358 мг (9995) К«ВЕРХ): 0,54 хв. (Метод 1)
метиловий ефір 5-(3,3-дифторциклобутилметокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти он Р
М о жКоО0- М о но--(/Х ж о- (ОХ - о-сн. 7 Е - о--сн, о о х Е х сн, сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (118 мг, 0,64 ммоль) і (3,3-дифторциклобутил)-метанолу (150 мг, 0,82 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2- фтор-бензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 111 мг (4795) Е5І-МС: т/2-288 (М-А-Н)" НКВЕРХ): 1,20 хв. (Метод 5) 5-(3,3-Дифторциклобутилметокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота
Е Е
КО 0- ю М о Ж О0- М о - о-сн, - о-сн, о о, Х сн, сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують З метилового ефіру 5-(3,3- дифторциклобутилметокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (110 мг, 0,38 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 73,4 мг (7095) Е5І-МС: пт/2-274 (М.Н) НКВЕРХ): 0,56 хв. (Метод 5) метиловий ефір 4-метокси-5-пропоксипіридин-2-карбонової кислоти не
М о - М о цо- (ОХ он ох -- о--сн, а. вол -- - о--сн, о 9, Х сн, СН»
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і 1-пропанолу (80,0 мкл, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фторбензилокси)- 4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 114 мг (7195) К«ВЕРХ): 0,69 хв. (Метод 1) 4-Метокси-5-пропоксипіридин-2-карбонова кислота нс Нас х М о -- М о / хх о /х о ---2их. -щ - о--сн, он о о "сн Осн,
Зо З
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 4-метокси-5-пропоксипіридин-2- карбонової кислоти (114 мг, 0,51 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 106 мг (9995) К«ВЕРХ): 0,41 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-(2-циклопропілетокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
М о М М о цо- (ОХ ох он ШИ -Щ ш о-сн., 7 аа о--сн, о 9 х сн, сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і 2-циклопропілетанолу (91,7 мг, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фторбензилокси)- 4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 130 мг (7395) К«ВЕРХ): 0,82 хв. (Метод 1) 5-(2-Циклопропілетокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота в шк в шк о / х ---и о / Х -- о-сн, - он о о х х сн. сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-(2-циклопропілетокси)-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (130 мг, 0,52 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 122 мг (9995) К«ВЕРХ): 0,53 хв. (Метод 1) метиловий ефір 4-метокси-5-фенетилокси-піридин-2-карбонової кислоти м о ню-0 он /х й -Щ о-сн, 7 » о о -ш о-сн, "сн, У сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і 2-фенілетанолу (128 мкл, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фторбензилокси)- 4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 177 мг (8795) К«ВЕРХ): 0,90 хв. (Метод 1) 4-Метокси-5-фенетилокси-піридин-2-карбонова кислота
Зо
0-Х -- - ши ох - о-сН, - ж он о х У сн. сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 4-метокси-5-фенетилокси- піридин-2-карбонової кислоти (177 мг, 0,62 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 168 мг (кількісний) К«ВЕРХ): 0,63 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-(2,2-диметилпропокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
М о н.с сн, - сн, у. / х о - в он ---ж НО о о--сн, Н А ШИ з о-сн о сн, З х о
СН» х сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і 2,2-диметил-пропан-1-олу (93,8 мг, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фтор- бензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 160 мг (8995) К«ВЕРХ): 0,92 хв. (Метод 1) 5-(2,2-Диметилпропокси)-4-метокси-піридин-2-карбонова кислота нс сн нс сн, " у "
М о ж М о / х / х не о не о 00502020 --
ШИ он о--сн, о о х х сн, сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-(2,2-диметилпропокси)-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (160 мг, 0,63 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 150 мг (9995) К«ВЕРХ): 0,61 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-(1-фторметил-циклопропілметокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
Е
ГУ
М о - о -- ---к пох с з Е о о-сн, о но - о-сн, х сн. У сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (118 мг, 0,64 ммоль) і (1-фторметилциклопропіл)-метанолу (101 мг, 0,97 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2- фтор-бензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 159 мг (9295) К«ВЕРХ): 0,69 хв. (Метод 1) 5-(1-Фторметилциклопропілметокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота
Е
Е
М о ж де /х іх о --- -- он о--сн, о У х сна сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують З метилового ефіру 5-(1- фторметилциклопропілметокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (159 мг, 0,59 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 150 мг (кількісний) К«ВЕРХ): 0,43 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-етокси-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти не М о
М о З Х во 5-4. - - ж о-сн, 7 не а о-сн,
У о і сн, сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і етанолу (62,1 мкл, 1,07 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фторбензилокси)-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 151 мг (10095) К«ВЕРХ): 0,92 хв. (Метод 1) 5Б-Етокси-4-метокси-піридин-2-карбонова кислота не М о нс м о их ох о о ---
Шо --х о--сн, о--сн, о о х
Х сн. сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-етокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (151 мг, 0,71 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 140 мг (9995) К«ВЕРХ): 0,83 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-((5)-1-йиклопропілетокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
ЯНз м в) р- М о он - о-сна 7 ху» - о--сн, о о х х сн. сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (118 мг, 0,64 ммоль) і (К)-1-циклопропілетанолу (83,2 мг, 0,97 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2- фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 102 мг (6395) 5-((5)-1-Циклопропілетокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота сн. з
РА и я Р АЖ ій о- (Й х шк о -Щшж о--сн,. он
У У сн. СН»
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-((5)-1-циклопропілетокси)-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (102 мг, 0,41 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 96,0 мг (10095) Е«ВЕРХ): 0,51 хв. (Метод 1) метиловий ефір 5-ізопропокси-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти сн.
М о ( не М о - нс. /ОН Ах -ш о-сн. 7 в -- -- о з сн, о-сн, сн з сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (130 мг, 0,71 ммоль) і пропан-2-олу (81,5 мкл, 0,97 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2-фторбензилокси)- 4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 154 мг (9695) К«ВЕРХ): 0,62 хв. (Метод 1)
Б-ізопропокси-4-метокси-піридин-2-карбонова кислота сн. сн, но- М о но- / х о о / х ж о - о--сн, - он о о х х
Б сн, сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-ізопропокси-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (154 мг, 0,68 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4-метокси-піридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 144 мг (кількісний) метиловий ефір 5-((В)-1-циклопропілетокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти
СН. м о рР- м о цо- (ОХ он о- (Ох --5 о--сн. я ее -- яь -Щ-- о-снН, сн, о о х х сн, сн,
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбонової кислоти (118 мг, 0,64 ммоль) і (5)-1-циклопропілетанолу (83,2 мг, 0,97 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2- фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 101 мг (6395) 5-(8)-1-Циклопропіл-етокси)-4-метокси-піридин-2-карбонова кислота
СН. сн. р- М о р- М о -шж о--сн, - он о о х х сн. сн.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метилового ефіру 5-((Н)-1-циклопропілетокси)-4- метоксипіридин-2-карбонової кислоти (101 мг, 0,40 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 94,0 мг (9995) К«ВЕРХ): 0,51 хв. (Метод 1)
З3-«Трифторметил)циклобутил|метанол о Е Е но Е но Е
До 3-(трифторметил)циклобутан-1-карбонової кислоти (50 мг, 0,29 ммоль) в ТНЕ (2 мл) додають СОЇ (57 мг, 0,36 ммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год.
Додають борогідрид натрію (12 мг, 0,31 ммоль) у воді (0,5 мл) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш підкислюють розчином 1МНЄІ і екстрагують з допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні фази відділяють і сушать над Маг50», фільтрують і концентрують.
Вихід: 45 мг (кількісний)
Метил 4-метокси-5-(ІЗ-«(трифторметил)циклобутил|метокси)піридин-2-карбоксилат
Е
Е но
М Е од,
М т сн но Е до о. сн. о ? сн, сн, о
Зо
Вказану в заголовку сполуку синтезують з метил о5-гідрокси-4-метоксипіридин-2- карбоксилату (53 мг, 0,29 ммоль) і (З--'трифторметил)циклобутил|метанолу (45 мг, 0,29 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки метилового ефіру 5-(2- фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти.
Вихід: 90 мг (97905) 4-Метокси-5-4І3-«-трифторметил)циклобутил|метокси)піридин-2-карбонова кислота
Е Е
Е Е
Р а з | М п о | м о
Ф й тен, о й що сн, о дн, о
Водний розчин 4ММаон (0,55 мл, 2,2 ммоль) додають до метил 4-метокси-5-1|3- (трифторметил)-циклобутил|метокси)-піридин-2-карбоксилату (350 мг, 1,10 ммоль) в 5 мл метанолу. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Додають водний розчин 4МНСЇІ (0,5 мл) і реакційну суміш перемішують протягом 30 хв. Реакційну суміш упарюють при зниженому тиску. До залишку додають ЮМЕ і бажану сполуку очищують з допомогою ВЕРХ.
Вихід: 150 мг (4595)
Метил 4-метокси-5-(3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)піридин-2-карбоксилат
Ве
Е ех во
М нс Е не о з
Хоч в о сн. о
Ї но Е о -д- сн сн. о Ї з сн. о
До метил 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2-карбоксилату (100 мг, 0,55 ммоль) в ТНЕ додають 3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1-ол (105 мг, 0,82 ммоль) і трифенілфосфін (286 мг, 1,10 ммоль), а потім дізопропілазодикарбоксилат (221 мг, 1,10 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш упарюють при зниженому тиску і залишок очищують з допомогою ВЕРХ. Фракції, які містять продукт, об'єднують і ліофілізують.
Вихід: 160 мг (кількісний) 4-Метокси-5-(3,3,3-трифтор-2г-метилпропокси)піридин-2-карбонова кислота
Е
Е є Е Е о - з о о не | жом Нзо | ем он уд о Ж о тен, Ї сн. о СН. о
Водний розчин 4ММаон (0,52 мл, 2,08 ммоль) додають до метил 4-метокси-5-(3,3,3- трифтор-2-метилпропокси)піридин-2-карбоксилату (160 мг, 0,55 ммоль) в метанолі. Реакційну суміш перемішують протягом 2 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш нейтралізують водним розчином 4МНСІ і упарюють при зниженому тиску. Залишок використовують без додаткового очищення.
Вихід: 150 мг (9895)
Загальна процедура:
Процедури для отримання сполук за винаходом 1-80 узагальнено представлені в Таблиці
ЗА. Аналіз сполук за винаходом 1-80 узагальнено представлений в Таблиці ЗВ.
І: До карбонової кислоти (1 екв.) в ОМА додають НАТИ (1,2 екв.) і перемішують. Додають амін (1 екв.) і ОІРЕА (4,0 екв.) і перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Очищення на ОФф-колонці (АСМ/вода, кислотні або лужні умови) або хроматографією на силікагелі.
І: Карбонову кислоту (1 екв.) і СОЇ (1,5 екв.) перемішують у ОМА протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Додають амін (1 екв.) і ОІРЕА (2,0 екв.) і перемішують протягом З годин при кімнатній температурі. Очищення на ОФф-колонці (АСМ/вода, кислотні або лужні умови) або хроматографією на силікагелі.
ІП: Амін (1,0 екв.), карбонову кислоту (0,9 екв.), ТВТИ (1,0 екв.) і ОІРЕА (4,0 екв.) в ММР перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Відфільтровану реакційну суміш очищують на ОФф-колонці (АСМ/вода, кислотні або лужні умови) або хроматографією на силікагелі.
Таблиця ЗА
Загальні процедури для отримання сполук за винаходом 1-80
Спол.ед Амінова проміжна Карбоксикислотна проміжна Загальна Вихід 9;
Мо сполука сполука роцедура дя
Н
М но о
Не (С З р»
М он» | т
Не 4 о днья дх7О 72 хх о те ув
МН. г
Н
НС ОМ Но о й: 2 сн Ж 82 т " Її о сна
МАХ
НС
МН. Е
Неї М 97 о хх
З нс их | 15 о чі
І М он
Мн.
Н
М
Не о7з д о д НСІ о | 13 се СН, о Фе
М Е
М он
МН,
Н
М
НС (С З о М м сн, ух о і, но -Щ--
НС ху
Ї /й
Ж не мн.
М нс у о
НС ню о
М о 49
НС ЧИХ щ І -- он о
Х
МН, сн.
Н
М
ОН о
І хх 7 сн, Ж не сх | Е
І - он сн, мн.
М неї
М с о ох, | 33 на! || Сп о до
Мо М
ОН
МН,
Н
/х і
З СІН о7з нс ло о. | не 11 сх сн. о жд м Е ць он
Мн,
Н
М оо»
Не о х сн, | 82 не 177 | о Ж-
М М
ОН
Мн,
Н
М сн, (С З Не о
М о 11 й | 72
М", НС. о к
І М Е
4 2 он
Мн. сн.
нН
М сн, (С З Неї 07
М й о 12 і 63 й НОЇ о хо м Ф хи он СНь
МН,
Н
М сн
С З Неї 77 13 | 74
ДА НС о ща
М Е
М сх он
МН.
Н
М о7з
Неї о 14 неї й | тег й о Я
М Е жи он
Мн,
М
(С З 97
М" неї о ух й о с що ий М он
МН,
Н
М
9 рай
Неї С Ї 16 ХУ о 2 ду ня о хо им сн. он
Мн,
Н
М о7 оч»
НС о
ДІЇ М Е хо им он
МН, нН
М он
НСІ Ме о 7 18 сн. о -
Неї У ?
КО Он сн.
Мн,
Н
Неї М
НС М о 19 нео д " Е -- Он 75 о хи х сн,
Мн.
нН
М ще З о7 оч»
Неї М о о с мя М Е он
Мн, нН
М неї 07
НС хх о 21 д і ой
М. сн "З Ж ї о он
Мн,
Н
М
Неї 07 д (є 22 67 де | Не о щи Ів и он дн,
Мн,
М НС
(С З що
М НС о й 23 о. | 44 х сн. о к
М. 02 М он
Мн,
М не о Неї о є 24 о Е хх о ді т тен, 7
Е СНУ он
МАХ
Мн. нН
М
Неї с- М о
У
25 дек НО -Щ ж ОН 44 сх сн,
МН,
Н
М
НС сн. -- М о
Ж
26 о -- 58 нет й он о
М х
Неї сн,
Мн,
Н
М о7 оч
С о
М сн; ЇЇ тя 27 о о 58
Ух
Мо на он не
НС
Мн,
М нс (С З 07 он» мл неї о й 28 о. Фе 76 ох сн, о хо
М о
Мо он сн,
МН,
М не
М НС о
Ух 29 сн. | 48 "7 о --
М Е
МАХ он мн.
Неї М : о. о о-ї.З 39 нс | -- ОН
ХМ о х сн,
Мн,
М не
Е
07
НС хх о
З сн. | 62 1 | о -
М М он
Мн.
нН
Неї М 32 цс? дб - он 24 3 | о,
ФІ сн,
МН.
Н
М
НС о тм в | о в) с- Неї Є хх 56 йо | Е сн. он
Мн. нН
М сн неї 77 о
ЗА НСЇ й | 30 а о Я
І М сі хх он мн, н не М не С М о ох
ЗБ ло 42
Не ще - он
М о хх ХХ сн,
Мн,
Н
М нс неї у
М о
Неї по ? «5 36 Деу -- ОН 53
Х І У сн.
Мн,
Н
НС М
НС р- ді о 37 о -- 37 не хх | КЕ що
М х
Сх сн,
Мн, нН
М НС сн і неї 7
М о
Ух зв о. пф Зі сн. о п
М Е ес он
Мн,
Неї М не 3
У- М о
Неї не о / х ши 51 33 необ хх он
АДМ У сн,
Мн,
Н
М р-о
Неї о неї М о 40 д х о пд 13 - он
М сх о х
Мн, СН,
Н
М
НС т
Е М о 41 р неї -- он 29
Ї о,
М сн,
Мн,
ОН
Н
М
(С у СІН о хек
М сн. 42 і Е о 7 о 42 сх І сна он
М и
Мн.
Не М
Не М о
СО ,/ х 4 -- 4
З не о с ОН 9 о й" "сн,
Мн,
нН
М сн неї 077 - о 44 Ана і фії в1
М о й Є жи он сн,
МН.
М неї о о неї но т "сн,
МАК
45 о. о 5О
Ех сн,
М их Е
Мн, Е
Н неї М не неї - М о
АХ
46 о - нс | хх он о др х сн,
Мн,
Н
М неї но о--сн,
У их о 47 о шк 61 ла сн, но М
Мах
Мн,
Н
НС М
НС в М о 48 йо о / х 48
Ніс | 7 - ОН
АДМ о
ХХ сн.
Мн,
Н
М Не сн
Не 077 о са 49 о. | 54 м" сн. о к
М Е
М ай он
Мн.
ОН нН
М в
Ї о
Неї а
М сн, | Неї о ще 51 о М
Мо
ДІ р он
Мн.
Н
М НС о-сн,
НС о с 51 о 36 ех тен, но М
М ях
Мн,
Не М о
М о 52 о во вд др о х сн,
Мн,
Н
НС М неї со- х Р
І
53 Ге) - 54 нс | ек о он "Й "сн,
Мн,
М Е у а
НС Е У
БА Неї М о 39
ОМ ох щО | - Он
А
МН, СН
М ДІ о о М /Х 5 7 Її: но - ж с о о 64
НС /
У не
Неї Е мн.
нн
М Неї
Не о хм є 56 о Р ду о 35
М тен, ? йо | Е сн, он
Мн, нН
М
НСІ
М о
С ,/х 57 дет Не Е с ОН 67
ІЇ о, жи сн,
Мн,
ОН
Н
М о й у Неї У
М сн, 58 | Неї о ще 56 и М
І - он мн,
Н
НС М нс не о / 59 -- 42 нет | се он о
ДМ х сн.
Мн,
Н
М НС оо»
НС о т го. :
Мб се о х
ІІ М я
М
- ? он сн,
МН. сна
Н Неї с
НС о М
М г 7 Х о 61 о но - М «З 26 7 о /
Мих нс
МН,
Н
М неї (8, / М о 7 Й - ОН
М о сх х сн,
Мн.
М
«Тон о
М сн» г | М о 63 | зо є о дж 29
М на сн, он
Мн,
Н
Неї М
Е
Не ха М о
ОХ
64 ло шк 37 нс те он
ДР М сн,
Мн, н
Неї М не-- М о 65 о - он 34 що Що У й" сн.
Мн,
Н
М
Неї огонь
Неї й о у о мли Сен, о хх
ІІ М Ф
М
4 он сн,
Мн.
Н
М
А М о й | -Щшж он
М
ХМ о сна
Мн,
НС. МН, о-сн,
НС м о Ж о 2 но м- с 6 о
М
Н он н
М о
С у зе
М сн, р о 17 о о
Ще
М неї СН» он
Мн, неї М сна неї р, Х / х о о 70 нет? | с -- ОН 47
ДМ У сн,
Мн,
М
«Тон о У
М он, | М 71 о --д о 27
Ще Ї
М Неї сн, он
Мн,
Неї М сн,
Не! но-К М о
ОХ
72 -- 38 не й 5 он о
Яр х сн,
Мн,
Н
М не М о 73
Ко и
ІЇ -Щ он х сн,
Мн, нн
М
Неї не но-- М о неї не ох 74 дщ2 М - он 35
ІІ о щи "сн,
Мн,
Н
М сн неї РА м о неї о /х 75 Де я ОН 57
ЇЇ зо ий У сн,
МН,
Н
М
Неї Не х- -о2 М о неї о- (Ох 76 ду -- ОН 62
ІЇ з
У сн,
Мн. нн
М
Неї КН» »- М є)
Не о / х 77 -- 38 нет | й: що о
ДМ х сн,
Мн,
Н
М
НС о--сн,
НС о
Ом
ІІ но М- к- « мн.
Н
М
Не з - - М о
НС о / х 79 Ден -- ОН 43
ІІ о хи х сн,
Мн,
Н
М
НС о.
ОМ не Хо 7
І сн. он хо М
Мн,
Таблиця ЗВ
Аналітичні дані для сполук за винаходом 1-80 777617 Ї77771717171717117146417 |7777717171717111080111 1111113 817 Г77771111111146217|777777171717111102/ |Ї711111115 2" 7817 Г17777777111114807771171777777717171111о871/ Її 5 771601 Ї7777171717171711171406777777717 17777711 |7711111716 1 7191 Г77777171717171117146717 |7777717171717111090 1111113 7772417 Ї777777171717111750377777771717777777171111931 |Ї1111116 1 83 Ї11111111111714741 17111111 11111161
1756 | 7777171717171717504 7 |77777771717171784111711111111116сС1 60 77771717171171466 |777717171717117100и71111л1 766 | юЮюЮКБрн466.........ЙЙ.| .ЙБКЧ 082171 681 17777111111114771 | 07311111111111115 2 7769 | .Юрц2 0700/4667 17777717171711710667.1111111113 С 72 |71111111114011111111171111111111106691111711111111з3 СС 1776 | 75372. | юр / 066.13 807 177777171717171114907111 17111111 260111
Синтез проміжних нітросполук
КА)-4-(6-Нітропіридин-3-іл)-піперазин-2-іл|-метанол гідрохлорид не о нс сн. у. М кис и ра з о о Х 1 сн, І. м - ту о 0 " зичи й у о. сн. М ле
Тен, сн. Неї трет-Бутиловий ефір (К)-2-(трет-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-(б-нітропіридин-3-іл)- піперазин-1-карбонової кислоти (1,73 г, 3,82 ммоль) в ОСМ (10 мл) ї 4МНСЇ (9,55 мл, 38,2 ммоль) перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску.
Вихід: 950 мг (9195)
КА)-2-Гідроксиметил-4-(б-нітропіридин-3-іл)-піперазин-1-іл|-(4-метокси-5-феноксипіридин-2- ілу-метанон
ЇЇ сн, он
А к он о сн» о о не І "о ССС
С мото на он й 7? 1.
КА)-4-(6-Нітропіридин-3-іл)-піперазин-2-іл|-метанол гідрохлорид (60,0 мг, 0,21 ммоль) і 4- метокси-5-феноксипіридин-2-карбонову кислоту (42,8 мг, 0,18 ммоль) в ММР (500 мкл) с
ТВТЦЩ(70,1 мг, 0,22 ммоль) і ОІРЕА (151 мкл, 0,87 ммоль) перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш очищують обернено-фазовою колонковою хроматографією (АСМ/вода/мНаАНСО»з). Залишок очищують знову колонковою хроматографією з нормальною фазою (Меон/ОсСМ) з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 95 мг (9395)
КЕ)-2-Гідроксиметил-4-(6-нітропіридин-3-іл)-піперазин-1-іл|-(4-метокси-5-(4- метоксифенокси)-піридин-2-іл|-метанон о сн он
І. а77 сн. сн, о 7 "ох он і і
Оу дО, - ЮГ на он ім чит?
І.
Вказану в заголовку сполуку синтезують з (|(К)-4-(6б-нітропіридин-3-іл)-піперазин-2-іл|- метанолу гідрохлориду (60,0 мг, 0,22 ммоль) і 4-метокси-5-(4-метокси-фенокси)-піридин-2- карбонової кислоти (48,1 мг, 0,18 ммоль) згідно з процедурою, описаною для синтезу проміжної сполуки КРК)-2-гідроксиметил-4-(б-нітропіридин-3-іл)-піперазин-1-іл|-(4-метокси-5- феноксипіридин-2-іл)-метанону.
Вихід: 102 мг (кількісний) Е5І-МС: т/2-496 (М--Н)" ВВЕРХ): 0,78 хв. (Метод 1)
Процедура:
ІМ: Проміжну нітросполуку (1 екв.) і Ра/С (1095) в МеоН перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі в атмосфері водню. Реакційну суміш концентрують у вакуумі і продувають аргоном. Залишок фільтрують через Целіт? і промивають з допомогою Меон. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і неочищений продукт очищують обернено-фазовою колонковою хроматографією (АСМ/вода, лужні або кислотні умови).
Таблиця 4
Процедури для отримання сполук за винаходом 81 і 82
Спол. Проміжна нітросполука Загальна Вихід | ЕБІ-МС т/2| ВЕРХ Кі) Метод
Мо р р У процедура то МАН (хв.) ВЕРХ їн о ол
В о ЮА ль ІМ 47 436 0,75 1
Ї г їз о Є са М 82 овойе то ІМ 36 466 0,74 1
І.
Сполуки за винаходом 83-89, як правило, отримують шляхом взаємодії карбоксикислотної проміжної сполуки з аміновою проміжною сполукою в умовах, подібних тим, які описані для
Загальної процедури (І) в Таблиці ЗА. Аналіз сполук за винаходом 83-89 узагальнено представлений в Таблиці 58.
Синтез проміжних сполук
4-Етокси-5-феноксипіколінонітрил сн, о
С зе о р
Е о СМ 7 К -хЕ сн,
М СМ
До розчину 5-фтор-4-ізопропоксипіколінонітрилу (500 мг, 3,01 ммоль) в ЮОМЕ (10 мл), перемішуваному при кімнатній температурі в атмосфері М2, додають фенол (339,85 мг, 3,61 ммоль) і К»СОз (1,25 г, 9,03 ммоль), отриману суміш нагрівають до 100"С протягом 3 год.
Реакційну суміш потім розбавляють етилацетатом (50 мл), промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Маг5О»4, фільтрують і концентрують. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі.
Вихід: 530 мг (7395) т/2-5241 (МАН). 4-Етокси-5-феноксипіколінова кислота о о
М М
-- ж о СМ о щ щ он сн. сн.
Суміш 4-етокси-5-феноксипіколінонітрилу (530 мг, 2,21 ммоль) в 2М розчині гідроксиду натрію (10 мл) перемішують при 1009 протягом ночі. Реакційну суміш потім підкислюють 1М розчином НСІ для доведення до рН-4 і екстрагують з допомогою ЮОСМ (20 мл х2). Об'єднані органічні фази відділяють і сушать над Маг5О»4, фільтрують і концентрують з отриманням бажаного продукту, який можна використовувати без додаткового очищення.
Вихід: 420 мг (7395) т/2-260 (МАН); трет-Бутил б-аміно-4-циклопропокси-1",2",3',6'-тетрагідро-ІЗ,4-біпіридині|-1-карбоксилат сн, не в) нс у во бо ТИ о
Вг я 4 а: --шоЩ нм о Тон, сн, о В о Сен,
Мо жд нм о
До перемішуваної суміші 5-бром-4-циклопропоксипіридин-2-аміну (2,1 г, 9,17 ммоль), трет- бутилового ефіру 4-(4,4,5,5-тетраметил-/1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин- 1- карбонової кислоти (4,25 г, 13,75 ммоль) і С52СОз (9,0 г, 27,50 ммоль) в діоксані (60 мл) і воді (12 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додають Ра(аррОосі» (200 мг, 0,27 ммоль).
Отриману суміш перемішують при 907С протягом 4 годин. Реакційну суміш потім виливають в крижану воду і екстрагують з допомогою ОСМ (50 млх3). Об'єднані органічні фази промивають насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Маг5О»4, фільтрують і концентрують.
Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід: З г (9895) т/2-332 (М--Н)». трет-Бутил 4-(6-аміно-4-дциклопропоксипіридин-З-іл)піперидин-1-карбоксилат о СН» о сн;
ДА одсть Дос
М о сн, М о сн,
М" Мо ї- - нм А нм А
До розчину трет-бутил б-аміно-4-циклопропокси-1"2',3',6'-тетрагідро-ІЗ,4-біпіридин|-1"- карбоксилату (З г, 9,05 ммоль) в ЕЮН (40 мл) додають Ра(ОН)»/С (2 г). Отриману реакційну суміш перемішують при 25"Сб в атмосфері водню протягом 16 годин. Каталізатор відфільтровують через Целіт? і фільтрат упарюють досуха при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід: 1,8 г (6095) т/2-334 (МАН) У. 4-Циклопропокси-5-(піперидин-4-іл)піридин-2-амін дигідрохлорид о не сн,
НС
М о сн, МА м" М7ос 06050202 | дб Неї ря нм о Нм трет-Бутил 4-(6-аміно-4-диклопропоксипіридин-З-іл)упіперидин-1-карбоксилат (1,6 г, 4,8 ммоль) розчиняють у розчині НСІ(9) в ЕН (10 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції розчинник видаляють при зниженому тиску. Неочищений продукт потім розтирають у порошок з ЕСО з отриманням бажаного продукту, який можна використовувати без додаткового очищення.
Вихід: 1 г (9095) т/2-234 (МАН). трет-Бутил (4-пропоксипіридин-2-іл)укарбамат не он ит ох М: о сн. ---- | сн, - --
М МН. М М о сн.
До перемішуваного розчину 2-амінопіридин-4-олу (1,25 г, 11, ммоль) в М, М- диметилацетаміді (15 мл) додають карбонат цезію (7,42 г, 22,8 ммоль), пропілбромід (1,24 мл, 13,6 ммоль) і йодид цезію (2,95 г, 11,4 ммоль). Отриману суміш перемішують при 100" протягом 1 дня. До реакційної суміші додають ди-трет-бутилдикарбонат (2,74 г, 12,6 ммоль) і перемішують при 1007С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл) і екстрагують з допомогою ЕТОАс (50 мл). Фази розділяють і органічний шар концентрують.
Неочищену суміш очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту
Вихід: 787 мг (27905) т/2-5253 (М.Н). трет-Бутил (5-бром-4-пропоксипіридин-2-ілукарбамат ель ев
Вг й: о не М: о не
КАХ М дме 2 - Ж.
М М о сн. М М о сн.
Н Н
До перемішуваного розчину трет-бутил (4-пропоксипіридин-2-ілукарбамату (0,79 г, 3,11 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) додають бром (0,40 г, 2,49 ммоль, в 1 мл оцтової кислоти) по краплях при 0"С. Через 0,5 год. додають додаткову кількість оцтової кислоти (8 мл) і реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Через 1 год. суміш концентрують і очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід: 255 мг (3195) т/2-331 (МеН)». трет-Бутил. 6-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)-4-пропокси-1",2",3",6'-тетрагідро-|З,4"-біпіридині|- 1-карбоксилат
СН, р сн, с ії с а "ох - 7я о й а о не зу ,сНн - АХ Ж "
М М о М «ин
До розчину трет-бутил (5-бром-4-пропоксипіридин-2-іл)укарбамату (254 мг, 0,77 ммоль) в діоксані (4 мл) додають трет-бутиловий ефір 4-(4,4,5,5-тетраметил-/1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-
З,б-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (596 мг, 1,93 ммоль), карбонат натрію (2М водний розчин, 0,77 мл) і (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені-дихлорпаладій(І!) (56 мг, 0,077 ммоль).
Реакційну суміш перемішують при 1002С протягом 24 год. Реакційну суміш розбавляють ЕЮАс (10 мл) і фільтрують через шар фільтруючого агента ЗирегСеїЇ. Фільтрат концентрують і очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід:333 мг (кількісний) т/2-434 (МАН) ». трет-Бутил 4-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-пропоксипіридин-3-іл)піперидин- 1- карбоксилат
СН; сн, не не о С НК С о - Ой ря т о не 7 о не
ЩО | у сн, т а М Ж
Н
До трет-бутил 6-((трет-бутокси)карбоніл|Іаміно)-4-пропокси-1",2,3',6'-тетрагідро-|З,2- біпіридині|-1-карбоксилату (333 мг, 0,77 ммоль) в ЕН (18 мл) і ЕЮАс (З мл) додають гідроксид паладію на вуглеці (2095 влаги, 27 мг). Реакційну суміш перемішують в атмосфері водню (43 ф/дюйм?"(3,023 кг/см?)) протягом З днів і фільтрують через фільтруючий агент ЗирегсСеї).
Фільтрат концентрують при зниженому тиску з отриманням бажаного продукту.
Вихід: 330 мг (9895) т/2-436 (М.Н). 5-(Піперидин-4-іл)-4-пропоксипіридин-2-амін дигідрохлорид сн, по сн, сн, (С не о
ХА о о м о неї --- сх з КЕ неї
АХА
М М оо " Мн н
До трет-бутил 4-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-пропоксипіридин-3-іл)піперидин- 1- карбоксилату (330 мг, 0,76 ммоль) в дихлорметані (2 мл) додають розчин НСІ в діоксані (2,00 мл, 4М, 8,0 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 16 год. і концентрують. Залишок розтирають у порошок з ОСМ і сушать у вакуумі з отриманням бажаного продукту.
Вихід: 233 мг кількісний. 4-Етокси-5-(піперидин-4-іл)піридин-2-амін дигідрохлорид
С он НМ о 5 стадій на й -- ,юй « А -к хх
Не - с
М МН; М й 4-Етокси-5-(піперидин-4-іл)піридин-2-амін дигідрохлорид можна синтезувати аналогічно протоколу для синтезу 5-(піперидин-4-іл)-4-пропоксипіридин-2-аміну дигідрохлориду.
Алкілування 2-амінопіридин-4-олу етилбромідом і подальший Вос-захист приводить до утворення трет-бутил М-(4-етоксипіридин-2-іл)укарбамату. Бромування трет-бутил /-М-(4- етоксипіридин-2-іл)укарбамату приводить до синтезу трет-бутил (5-бром-4-етоксипіридин-2- іл)укарбамату. Подальша взаємодія з трет-бутиловим ефіром 4-(4,4,5,5-тетраметил-
П1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти приводить до утворення трет-бутил 6-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)-4-етокси-1",27,3',6'-тетрагідро-|З,4"-біпіридині|-1"- карбоксилату. На наступній стадії трет-бутил 4-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4- етоксипіридин-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат отримують шляхом гідрування. Відщеплення захисної групи Вос приводить до синтезу 4-етокси-5-(піперидин-4-іл)піридин-2-аміну дигідрохлориду. трет-Бутил 3-(6-амінопіридазин-3-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-2-ен-8-карбоксилат нс» сн, о не не о з ек я Ве син, янв вв У
М й ! чі мн,
М
Ге» Зм Мн, в о но св,
До трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-8-азабіцикло/3.2.1|-окт-2-ен-8- карбоксилату (1,93 г, 5,75 ммоль) і б-бромпіридазин-3-аміну (1,00 г, 5,75 ммоль) в 1,4-діоксані (25 мл) додають водний розчин 2М МагСбОз(11,5 мл, 23,0 ммоль) і каталізатор Хрпо5 279 покоління (136 мг, 0,17 ммоль). Реакційну суміш дегазують аргоном і перемішують при 1007С протягом 2 годин. Всі леткі речовини випарюють при зниженому тиску. Неочищену речовину очищують хроматографією з нормальною фазою з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 0,80 г (4695) Е5БІ-МС: т/2-303 (МАН). трет-Бутил-3-(6-амінопіридазин-3-іл)-8-азабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилат сн. о
Снз о нс по ХХ " З АХ нс о М о о її д -- ,-як т
М Мао м Мн, Мн;
До трет-бутил 3-(6-амінопіридазин-3-іл)-8-азабіциклоЇ3.2.1|окт-2-ен-8-карбоксилату (0,80 г, 2,65 ммоль) в Меон (30 мл) додають Ра/С (250 мг) в атмосфері азоту. Реакційну суміш дегазують і гідрують в атмосфері водню при З бар при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Вихід: 800 мг (кількісний) Е5І-МС: т/2-305 (М--Н): 6-(8-Азабіцикло|3.2.1|октан-3-іліпіридазин-3-амін дигідрохлорид сн. о нас неї нм не о М дп неї й
М
МА. | тм й
М МН
?
До трет-бутил 3-(6б-амінопіридазин-3-іл)-8-азабіцикло/3.2.1|октан-8З-карбоксилату (800 мг, 2,63 ммоль) у відповідному об'ємі ОСМ додають 4МНСЇ в 1,4 діоксані і перемішують при кімнатній температурі до завершення реакції. Всі леткі речовини випарюють при зниженому тиску.
Вихід: 700 мг (9695) Е5І-МС: т/2-205 (МАН): 2-Хлор-5-фтор-4-метоксипіридин не он То
Е Е ч- ее -- - -
М СІ М СІ
Зо
До 2-хлор-5-фторпіридин-4-олу (1 г, 7,05 ммоль) і К»СОз (1,27 г, 9,16 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додають йодметан (1,15 г, 8,13 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл) і екстрагують з допомогою ЕТАс (30 мл х2). Об'єднані органічні фази промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Маг5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід:1 г (9195) т/2-162 (МАН):
Б5-Фтор-4-метоксипіколінонітрил не не
З зо З зо
Е Е
Ух хх -- - -
М СІ М СМ
До 2-хлор-5-фтор-4-метоксипіридину (1,0 г, 6,2 ммоль), ціаніду цинку (800 мг, 6,8 ммоль) і аррі (34 мг, 0,62 ммоль) в ОМЕ (10 мл), перемішуваних при кімнатній температурі в атмосфері азоту, додаютьРаг(ара)з (56 мг, 0,62 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 15070 в атмосфері азоту протягом З годин. Реакційну суміш потім розбавляють водою (30 мл)) і екстрагують з допомогою ЕТОАс (30 мл х2). Об'єднані органічні фази промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Маг5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід: 700 мг (7495) т/2-153 (М.Н). 4-Метокси-5-(4-«"-трифторметил)фенокси)піколінонітрил не не
З Зо З зо
Е о ох Ух -- - -
М СМ ЕзС М СМ
До 5-фтор-4-метоксипіколінонітрилу (700 мг, 4,6 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додають 4- (трифторметил)фенол (746 мг, 4,6 ммоль) і К»бОз (636 мг, 4,6 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 1007С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл) і екстрагують з допомогою ЕОАс (20 мл х2). Об'єднані органічні фази об'єднують, промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Маг5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід: 1 г (8095) т/2-295 (М.Н). 4-Метокси-5-(4--трифторметил)фенокси)піколінова кислота не не З
З зо о о о
СУ Сх - ХА сх й - вс М см Ес М соон
До розчину МаоОнН (1,6 г, 40 ммоль) у воді (20 мл) додають 4-метокси-5-(4- (трифторметил)фенокси)піколінонітрил (700 мг, 2,4 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 1007С протягом ночі. Реакційну суміш підкислюють розчином ЄМ НСІ для доведення до рн-г2, екстрагують з допомогою ЕЮАс (30 млх2). Об'єднані органічні фази промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Маг5О»4, фільтрують і концентрують при
З5 зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який можна використовувати безпосередньо без додаткового очищення;
Вихід: 700 мг (9495) т/2-314 (М.Н)». 2-Хлор-5-фторпіридин-4-ол он
Е Е сх ех
СХ -- сх - -
М СІ М СІ
В атмосфері азоту при -78 "С до перемішуваного розчину 2-хлор-5-фторпіридину (5,0 г, 38 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл) додають діїзопропіламід літію (24,7 мл, 49,4 ммоль, 2М в тетрагідрофурані) по краплях протягом 30 хв. Реакційну суміш перемішують при -78 "С протягом 2 годин. Потім додають по краплях розчин триметилборату (7,9 г, 76,03 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) протягом 20 хв. Після додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі ще протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до 0 "С і додають оцтову кислоту (6,5 мл). Реакційну суміш перемішують при 0 "С протягом 30 хв. Додають по краплях пероксид водню (11,5 мл, 3095 розчин) при 0 "С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином
Маз5г2гО». До реакційної суміші додають 5М розчин НСЇ. Після екстрагування з допомогою ЕЮАс (50 мл х3) об'єднані органічні фази промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Маг50», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід: 3,8 г (6895) . т/2-149 (М.-Н)». 2-Хпор-4-етокси-5-фторпіридин
ОН 07 сн,
Е жу Е ху -- - - р
М СІ М СІ
До 2-хлор-5-фторпіридин-4-олу (2, 3,0 г, 20,33 ммоль) і карбонату срібла(І) (8,4 г, 30,50 ммоль) в ЮОМЕ (50 мл) додають йодетан (9,51 г, 61,00 ммоль) при 0"С в атмосфері азоту.
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш потім розбавляють етилацетатом (100 мл) і промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Ма»5О4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід: 3,0 г (8495) т/2-177 (МАН) У. 4-Етокси-5-фторпіколінонітрил 07 ен, 07 ен,
Е ху Е ху -- ут 2 80 М СІ М СМ
До 2-хлор-4-етокси-5-фторпіридину (300 мг, 1,71 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додають диціаноцинк (141 мг, 1,2 ммоль), цинк (22,3 мг, 0,34 ммоль) і Ра(аррОсСі» (50 мг) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують при 150"С протягом З год. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом (50 мл), промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Маг50Ом, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід: 220 мг (78965) РХ-МС: т/2 167 МАНІ". 4-Етокси-5-(4-фторфенокси)піколінонітрил ил о сн о з М
Б | р
З-Д. Е о см 7 о
М СМ сн.
До 4-фторфенолу (202 мг, 1,81 ммоль) і КеСОз (249 мг, 1,81 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додають 4- етокси-5-фторпіколінонітрил (200 мг, 1,2 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш перемішують при 100"С протягом З годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляють етилацетатом (20 мл), промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Маг504, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з отриманням бажаного продукту.
Вихід: 220 мг (7195) т/2-5259 (МАН). 4-Етокси-5-(4-фторфенокси)піколінова кислота о о -Е -- ру о
Е о см Е о . щ он сн. СН»
Суміш 4-етокси-5-(4-фторфенокси)піколінонітрилу (500 мг, 1,94 ммоль) у водному розчині 2М гідроксиду натрію (10 мл) перемішують при 1007С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш підкислюють 1М водним розчином НСІ для доведення до рН-4 і екстрагують з допомогою
ОСМ (20 мл х2). Об'єднані органічні фази промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над безводним Маг5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з отриманням неочищеного бажаного продукту.
Вихід: 490 мг (9195) т/2-278 (М.Н).
Таблиця 5А
Процедури для отримання сполук за винаходом 83-89 сполука процедура
Нм З о
М о 83 М У ОН з2
Неї - щи
Неї МН, о м сн. о
НМ о
Неї о
М неї | я о Ж
М МН,
Нм 07 ен, Фн, о о 85 сх С Се
НС мя ол М неї М МН» сн нм вит сн, о 4 т 7 | он 20 неї | я да
Неї М Мн,
Нм 07 ен, сн, о вс о
НС Моя о Ж не М Мн,
Нм й о
М Е о 88 КМ с он 21 неї дй о7 и
НС Мне нм г о
М Е о
М с он 15
Неї до о ж и не МН;
Таблиця 5В
Аналітичні дані для сполук за винаходом 83-89
ЕВ8І-МС т/2, МАН" ВЕРХ Бі (хв.) 7717786. 177777171711111111111171463777777771117Ї1711111111110847СсС21С 7789171777777717171711111117146677777777771Ї771717171717171717111082ССсСсС
Загальні процедури:
Процедури для отримання сполук за винаходом 90 і 91 узагальнено представлені в Таблиці бА. Аналіз сполук за винаходом 90 і 91 узагальнено представлений в Таблиці 6В.
М: До карбонової кислоти (1,0 екв.) (проміжна сполука 2 в наступній Таблиці бА) в ОМЕ додають ОІРЕА (3,0 екв.) і НАТИ (1,0 екв.) і реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Додають амін (1,0 екв.) (проміжна сполука 1 в наступній Таблиці бА) і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Відфільтровану реакційну суміш очищують обернено-фазовою колонковою хроматографією (АСМ/водаєчТЕА або лужні умови).
Таблиця бА
Загальні процедури для отримання сполук за винаходом 90 і 91 сполука 2 процедура
Н
МУ неї
Неї Е сн, он
Е о сн. Е 7 | о М 55
ДІ о
М. ий
МН.
Н
М. неї
НС Е (в)
Е
91 о Е ах он М З1 й сн. | у що 7 ще мн.
Таблиця ЄВ
Аналітичні дані для сполук за винаходом 90 і 91
ЕВІ-МС т/г, Ман" ВЕРХ В, (хв.) 11178901 ..7.7.71717171488.22 | 0,86 (Метод 7 0,87 (Метод 7)
Сполуки 92 і 93:
ТЕА сіль 4-метокси-5-(1-(4-метокси-5-1(3-«(трифторметил)-циклобутил|метокси)-піридин-2- карбоніл)піперидин-4-іл|піридин-2-аміну
Е 7» в о Мн я сяй 7
Хо М су о
Е сн» но о Нм о і Е сна о
М
. ж « о й он неї І р ін о на" Мн; Е Ї г МН.
Е й Ї й о с хи ж М
Е о «ек І
Е сна о ; 4-Метокси-5-(З-трифторметил-циклобутилметокси)-піридин-2-карбонову кислоту (40 мг, 0,13 ммоль), ОІРЕА (113 мкл, 0,66 ммоль), НАТИ (54 мг, 0,144 ммоль) і 4-метокси-5-(піперидин-4- іл)упіридин-2-амін дигідрохлорид (37 мг, 0,13 ммоль) в ОМЕ (2 мл) перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш очищують обернено-фазовою колонковою хроматографією (АСМ/вода -ТЕА) з отриманням обох стереоізомерів.
Вихід: сполука 92 (транс-ізомер): 5 мг (695) ВЕРХ Кук 0,50 хв. (Метод 12) і сполука 93 (цис- ізомер): 8 мг (1095) ВЕРХ Кк 0,48 хв. (Метод 12), ЕБІ-МС: т/2-495 (МАН):
Сполука 94: 4-Метокси-5-11-(4-метокси-5-(3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)піридин-2-карбоніл|піперидин- 4-ілупіридин-2-амін
К Е сн,
Е Е Е І в нм 07? Е цеб ще не М , хх не о с хи є й он на | я | я ї сн, о на" М, Її сн, о 4-Метокси-5-(3,3,3-трифтор-2г-метилпропокси)піридин-2-карбонову кислоту (110 мг, 0,39 ммоль), ОІРЕА (271 мкл, 1,58 ммоль), НАТИ (150 мг, 0,39 ммоль) і 4-метокси-5-(піперидин-4- іл)упіридин-2-амін дигідрохлорид (121 мг, 0,43 ммоль) в ОМЕ (2 мл) перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш очищують обернено-фазовою колонковою хроматографією.
Вихід: 110 мг (6095) Е5І-МС: т/2-469 (М--Н)"ВЕРХ Кі: 0,71 хв. (Метод 13)
Енантіомери 4-метокси-5-(1-(4-метокси-5-ІЗ,3,3-трифтор-2-метилпропокси|піридин-2- карбоніл)піперидин-4-іл)-піридин-2-аміну (94): 4-Метокси-5-(1--4-метокси-5-(25)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси|піридин-2- карбоніл/піперидин-4-іл)-піридин-2-амін і 4-Метокси-5-(1-(4-метокси-5-К2Н8)-3,3,3-трифтор-2- метилпропокси|піридин-2-карбоніліпіперидин-4-іл)піридин-2-амін сн, во і й МН, не о с що ИМ
Її ве їз сн, о во о д Мн, не ? тем и" Е 1"
ІА во ес тн о
І нетто ть хо
АЖ м о вв, о 4-Метокси-5-11-(4-метокси-5-(3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)піридин-2-карбоніл|піперидин- 4-ілупіридин-2-амін (292 мг, 0,62 ммоль) потім розділяли хіральною надкритичною флюїдною хроматографією (НФХ, надкритичний діоксид вуглецю/20 мМ МНзв ЕН, СпігаІ АКТ,Ф Атуїозе-
ЗО 20х250 мм, 5 мкМ) з отриманням обох енантіомерів 94а (перша елюйована фракція) і 946 (друга елюйована фракція). Стереохімія присвоєна випадковим чином.
Вихід: 70 мг (4895, сполука 94а; Вк 5,69 хв.) і 74 мг (5095, сполука 946; Вк 6,23 хв.)
Б-Гідрокси-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота
З о несу о сх - о ру сн. сю | ху "сн,
М 2
Вг Мих
Вг
Гідроксид калію (6,28 г, 111,98 ммоль) в 50 мл води додають до метил 5-бром-4- метоксипіридин-2-карбоксилату (5,00 г, 20,32 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл). Додають ди-трет- бутил-(2',4"6'-триізопропіл-3,4,5,6-тетраметил-біфеніл-2-іл)у-фосфан (1,57 г, 3,27 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (949 мг, 1,04 ммоль) в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішують при 1007С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок підкислюють розчином 4МНСЇІ і тверду речовину фільтрують. Рідку фазу концентрують і осад збирають, промивають і сушать.
Вихід: 2,61 г (76905) Е5І-МС: т/2-170 (МАН) 6-(4-(6-Аміно-4-метоксипіридин-З-іл)піперидин-1-карбоніл|-4-метоксипіридин-3-ол сн нм 077 7 п о о сн іх хх . ср ен, нс С о77з
М 2 ХМ - неї МИ сн, он но 7 -
М Мн,
До 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (100 мг, 0,59 ммоль) в ОМЕ (5 мл) додають ОІРЕА (407 мкл, 2,36 ммоль) і 4-метокси-5-(піперидин-4-іл)/піридин-2-амін дигідрохлорид (331 мг, 1,18 ммоль). Потім додають НАТИ (225 мг, 0,59 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і очищують обернено-фазовою колонковою хроматографією з отриманням вказаної в заголовку сполуки.
Вихід: 140 мг (6695) Е5І-МСО: т/2-359 (М.Н): ВВЕРХ): 0,61 хв. (Метод 10)
Загальні процедури:
Процедура для отримання сполуки 95 за винаходом узагальнено представлена в Таблиці 7А. Аналіз сполуки 95 за винаходом узагальнено представлений в Таблиці 7В.
МІ:
До 6-(4-(6б-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)/піперидин-1-карбоніл|-4-метоксипіридин-З-олу (1,0 екв.) (проміжна сполука 2 в наступній Таблиці 7А) в діоксані додають спирт (2,4 екв.) (проміжна сполука 1 в наступній Таблиці 7А), ТРР (2,7 екв) і ЮТАО (2,5 екв.). Реакційну суміш перемішують при 60"С протягом 1 год. Якщо реакція показує повну конверсію, реакційну суміш очищують обернено-фазовою колонковою хроматографією (АСМ/водаєТЕА).
Якщо реакція не показує завершення, додають додаткову кількість ТРР (2,7 екв.) і ОТАО (2,5 екв.) доти, поки не відбудеться конверсія. Після кожного додавання реакційну суміш перемішують при бО"С протягом 1 год. Реакційну суміш очищують обернено-фазовою колонковою хроматографією (АСМ/водаячТЕА).
Таблиця 7А
Загальні процедури для отримання сполуки за винаходом 95
Спол. Мо спирт ядро Загальна Вихід бо (проміжна сполука 1 (проміжна сполука 2 процедура т о он реф 95 но и Хом МІ кільк.
Е це г 7
Таблиця 7В
Аналітичні дані для сполуки за винаходом 95
Е5І-МС 0,65
Альтернативне отримання Сполуки 1 5-14-(5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбоніл|піперазин-1-іл/-4-метоксипіридин-2- амін 5-Бром-2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-4-метоксипіридин нс -М о -М -
В М
8-4, свт - я но-о о не-о нс
Б5-Бром-4-метокси-піридин-2-іламін (9,50 г, 46,79 ммоль), гексан-2,5-діон (7,08 мл, 60,83 ммоль) і п-толуолсульфонову кислоту (0,81 г, 4,686 ммоль) в толуолі (80 мл) перемішують протягом ночі при 1207С із використанням апарата Діна-Старка. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, поглинають в ОСМ і очищують хроматографією на силікагелі (ОСМ).
Вихід: 7,60 г (5890) Е5І-МС: т/2-281 ІМ-АНІ"АК«ВЕРХ): 1,13 хв. (Метод 7) 1-(6-(-2,5-Диметил-1 Н-пірол-1-іл)-4-метоксипіридин-З3-іл|піперазин біс(трифтороцтова кислота)
СН» не ТЕА не сн не З г 3 ту М
М І о т- -- о НМ М /х М т ТЕА
ЩІ я й- МН М / - --
Вг М
Х М - З о ХХ у о не но-о не СН.
Реакцію здійснюють ов атмосфері аргону. /5-Бром-2-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-4- метоксипіридин (1,00 г, 3,56 ммоль), трет-бутилпіперазин-1-карбоксилат (0,73 г, 3,92 ммоль),
СРНОо5-3с-метансульфонат (0,30 г, 0,36 ммоль) і карбонат цезію (3,48 г, 10,67 ммоль) в 1,4- діоксані (15 мл) перемішують протягом ночі при 80"С. Реакційну суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок поглинають в ОСМ (20 мл) і додають ТЕА (1,37 мл; 17,76 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом З днів при кімнатній температурі і після додавання такої ж кількості ТЕА реакційну суміш перемішують протягом ночі при 40760.
Реакційну суміш упарюють досуха і використовують без додаткового очищення.
Вихід: 1,80 г (9895) Е5І-МС: т/2-287 МАНІ" (ВЕРХ): 0,67 хв. (Метод 7) 4-Метокси-5-(піперазин-1-іл)піридин-2-амін не ТЕА
М х І Х / в
НК М М м ТЕА нм М МН,
Х / - - М / --
У не У сн, СН, 1-(6-(-2,5-Диметил-1 Н-пірол-1-іл)-4-метоксипіридин-З3-іл|піперазин біс(трифтороцтову кислоту) (1,20 г, 2,33 ммоль), гідроксиламін гідрохлорид (0,70 г, 10,03 ммоль) і триетиламін (1,00 мл, 7,11 ммоль) в ЕоН/воді (1/1; 16 мл) перемішують протягом ночі при 807С. Органічний розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищують з допомогою ОФ-ВЕРХ (АСМ/водатмМнН3).
Вихід: 290 мг (6095) Е5І-МС: т/2-209 МАНІ" ВВЕРХ): 0,35 хв. (Метод 11) 5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонітрил ї: Т р М
ДМ Е о й о 0 з - С СО
М дм о
Е
Б-Фтор-4-метокси-піридин-2-карбонітрил (1,00 г; 6,57 ммоль), 4-фторфенол (0,88 г; 7,89 ммоль) і карбонат калію (2,00 г; 14,46 ммоль) перемішують в ММР при 1057С протягом 1,5 години. Реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури і екстрагують з допомогою ЕМАс. Органічний шар промивають водою і насиченим сольовим розчином, відділяють, сушать над Маг5О.х, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають в порошок з РЕ, фільтрують і сушать у сушильній печі при 607С.
Вихід: 1,54 г (9695) Е5І-МС: т/2-245 МАНІ" Н(ВЕРХ): 1,03 хв. (Метод 7) 5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота он» Її: о
ЕК Е о
Е о ку 0 У ОН
М
М о о 5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонітрил (1,54 г; 6,31 ммоль) і МасонН (2 моль/л, водний розчин; 15,40 мл, 30,80 ммоль) перемішують при 1057С протягом 10 годин. Реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури і залишають вистоюватися протягом З днів.
Отриманий осад фільтрують і розтирають в порошок з водою. Реакційну суміш нагрівають до 507С і рН доводять до рН 7 із використанням НСЇІ (4 моль/л, водний розчин). Отриманий осад фільтрують, промивають з допомогою ЕЕ і сушать у сушильній печі при 607С.
Вихід: 0,84 г (51905) Е5І-МС: т/2-264 |М-АНІ: Н(ВЕРХ): 0,77 хв. (Метод 7)
5-14-(5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбоніл|піперазин-1-іл/-4-метоксипіридин-2- амін о о
К М Е м р Е сота АТО 7 ї ве
У оон, Нм сх 7 Осн, сн, 5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (0,40 г; 1,92 ммоль), НАТИи (0,75 г; 1,97 ммоль) і ОІРЕА (1,16 мл; 6,72 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Додають 4-метокси-5-(піперазин-1-іл)піридин-2-амін (0,52 г; 1,98 ммоль) і реакційну суміш залишають для перемішування при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш очищують з допомогою ОФ-ВЕРХ (АСМ/водаяхМН).
Вихід: 0,31 г (3695) Е5І-МС: т/2-454 |МАНІ" ВВЕРХ): 0,88 хв. (Метод 11)
Альтернативне отримання Сполуки 39 4-Метокси-5-11-(4-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-2-карбоніл|піперидин-4-іл)у-піридин-2- амін трифтороцтова кислота
Метил-4-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-2-карбоксилат не и, -м о не но т рен ш- 7 х о-сн, з но-о но-о
Метил-5-гідрокси-4-метоксипіридин-2-карбоксилат (0,40 г, 2,18 ммоль), 2-метилпропан-1-ол (0,40 мл, 4,37 ммоль) і ТРР (1,72 г, 6,55 ммоль) в ТНЕ перемішують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджують на крижаній бані і додають ОТАО (1,51 г; 6,55 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш очищують з допомогою ОФ-ВЕРХ (АСМ/вода-ТЕА).
Вихід: 0,30 г (5790) Е5БІ-МС: т/2-240 МАНІ АК«ВЕРХ): 0,85 хв. (Метод 7) 4-Метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-2-карбонова кислота о о
М
І о А СН, д ! он нс хо | Ше Жх троте -- о сн о СН» а
З "сн, сн,
Метил-4-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-2-карбоксилат (0,30 г; 1,25 ммоль) і Ммасон (4 моль/л, водн. розчин; 0,47 мл; 1,88 ммоль) в МеОН (8 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. рН реакційної суміші нейтралізують із використанням НС (4 моль/л; водн. розчин) і розчинники видаляють при зниженому тиску. До залишку додають ОСМ і невелику кількість МеонН. Нерозчинну речовину відфільтровують і маточну рідину видаляють при зниженому тиску. Залишок використовують без додаткового очищення.
Вихід: 0,20 г (7195) ЕБІ-МС: т/2-226 МАНІ ВКВЕРХ): 0,76 хв. (Метод 7) трет-Бутил б-аміно-4-метокси-1",27,3',6'-тетрагідро-|З,4-біпіридин|-1-карбоксилат сн, сн, СН; сн, ? 9 СУ р сн, но-Ї-св, У
Вг - М в - --- й а )- х о о о щі М МН р -- сн, // 2
М Мн, не СН, о сн,
Реакцію здійснюють в атмосфері аргону. 5-Бром-4-метоксипіридин-2-амін (7,40 г; 32,80 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1- карбоксилат (11,16 г; 36,08 ммоль) і карбонат натрію (2 моль/л, водн. розчин; 65,60 мл; 131,21 ммоль) в 1,4-діоксані (300 мл) продувають аргоном. Через 5 хвилин додають Хрпо5 2-го покоління (0,77 г; 0,98 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі в герметично закритій посудині при 1007С. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок поглинають у воду і екстрагують кілька разів з допомогою ЕТАс. Об'єднані органічні шари сушать над Маг5О.:, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на силікагелі С ОСМ/Меон).
Вихід: 9,69 г (9790) Е5І-МС: т/2-306 МАНІ АК«ВЕРХ): 0,83 хв. (Метод 10) трет-Бутил 4-(6-аміно-4-метоксипіридин-3-іл)-піперидин-1-карбоксилат м-- о М- о "а/ СА е "и/ -ї г о-і-сн, --- о СН» о сн, уд сн, не Не з
В атмосфері водню (апарат Парра; 50 ф/дюйм(3,515 кг/см?)) трет-бутил б-аміно-4-метокси- 12,3,6'-тетрагідро-ІЗ,4"-біпіридині|-1-карбоксилат (5,11 г; 16,73 ммоль) і Ра/С (1095; 0,60 г) в
Меон (100 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 41,5 години. Додають два рази додаткову кількість каталізатора і реакційну суміш знову гідрують. Після видалення каталізатора фільтруванням маточну рідину концентрують при зниженому тиску. Продукт використовують без додаткового очищення.
Вихід: 4,71 г (9290) Е5І-МС: т/2-308 МАНІ" ВВЕРХ): 0,82 хв. (Метод 10) 4-Метокси-5-(піперидин-4-іл)піридин-2-амін дигідрохлорид сн.
М- о-Ї-св, М- щей нм МН нм я- сн 7 у У 000000--- х не /й ї нс не трет-Бутил 4-(6-аміно-4-метоксипіридин-3-іл)-піперидин-1-карбоксилат (6,90 г; 22,45 ммоль) і
НОСІ (4 моль/л; розчин в 1,4-діоксані; 69,00 мл; 224,47 ммоль) в ОСМ (89,70 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску.
Залишок розтирають в порошок з ЕЕ і фільтрують. Продукт використовують без додаткового очищення.
Вихід: 5,30 г (84905) Е5І-МС: т/2-208 МАНІ АКВЕРХ): 0,66 хв. (Метод 11) 4-Метокси-5-11-(4-метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-2-карбоніл|піперидин-4-іл)у-піридин-2- амін трифтороцтова кислота
ТЕА о о
Сн; нс М сн га і он о са | М о
Й НС не че оби о сн о -кМ сн, о 8 з тен, сн, М Мн,
4-Метокси-5-(2-метилпропокси)піридин-2-карбонову кислоту (80 мг; 0,36 ммоль), 4-метокси-
Б-(піперидин-4-іл)/піридин-2-амін дигідрохлорид (96 мг; 0,36 ммоль), ОІРЕА (0,24 мл; 1,42 ммоль) і НАТИ (149 мг; 0,39 ммоль) в ОМЕ (З мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш очищують з допомогою ОФ-ВЕРХ (АСМ/вода-ТЕА).
Вихід: 0,11 г (7290) Е5І-МС: т/2-415 МАНІ" АКВЕРХ): 0,80 хв. (Метод 7)
Альтернативне отримання Сполуки 17 6-11-(5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбоніл|-піперидин-4-іл)іпіридазин-3-амін трет-Бутил 4-(6-амінопіридазин-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоксилат сн,
СН» не-ї-сн, не сн сн, з з о
У друне-- 9 я-Х
Нм сх -- -0---- М-м о
Мм--М не о Х о сн,
Реакцію здійснюють в атмосфері аргону. б6-Хлорпіридазин-3-амін (5,20 г; 40,14 ммоль), трет- бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоксилат (13,65 г; 44,15 ммоль) і карбонат натрію (2 моль/л, водн. розчин; 80,28 мл; 160,56 ммоль) в 1,4- діоксані (350 мл) продувають аргоном. Через 5 хвилин додають Хрпоз 2-го покоління (0,95 г; 1,20 ммоль) і суміш перемішують протягом ночі в герметично закритій посудині при 1007С.
Реакційну суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок поглинають в Ммеон, осаджують водою і фільтрують. Отриманий осад сушать в сушильній печі при 50"С. Продукт використовують без додаткового очищення.
Вихід: кількісний Е5БІ-МС: т/2-277 МАНІ" А(ВЕРХ): 0,78 хв. (Метод 10) трет-Бутил 4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-карбоксилат сн.
СН» не-ї-е, нке-Ї-в, о у о
М-м о
В атмосфері водню (апарат Парра; 4 бар) трет-бутил 4-(6б-амінопіридазин-3-іл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин-1-карбоксилат (4,85 г; 17,55 ммоль) і Ра/С (1095; 0,50 г) в МеонН (100 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Після видалення каталізатора фільтруванням маточну рідину концентрують при зниженому тиску. Продукт використовують без додаткового очищення.
Вихід: кількісний Е5І-МС: т/2-279 МАНІ" Е(ВЕРХ): 0,86 (спосіб 11) 6-(Піперидин-4-іл)/піридазин-3-амін сн. ню-і-сн, /х у я
М-М о трет-Бутил и 4-(6-амінопіридазин-3-іл)у-піперидин-і-карбоксилат (4,89 г; 17,55 ммоль) перемішують протягом 1 години в ТЕА (20 мл; 259,25 ммоль). Розчинник випарюють і залишок очищують хроматографією на силікагелі (ОСМ/МеонаМнН).
Вихід: кількісний Е5БІ-МС: т/2-179 |МАНІ" НС(ВЕРХ): пік введенної проби (метод 11)
Альтернативно використовуваний амін: 6-(Піперидин-4-іл)/піридазин-3-амін дигідрохлорид
Не сн.
Не не сн.
З о У
Гу -
М-М о
Реакцію здійснюють в атмосфері азоту. трет-Бутил 4-(б-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1- карбоксилат (1,00 г; 3,59 ммоль) і НСІ (4 моль/л, розчин в 1,4-діоксані; 2,96 мл; 11,84 ммоль) в
АСМ (6 мл) перемішують при 357-407"С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють ізопропілацетатом. Після перемішування протягом 10 хвилин отриманий осад відфільтровують і сушать в сушильній печі при 4570.
Вихід: кількісний Е5БІ-МС: пт/2-179 МАНІ" А(ВЕРХ): 0,94 хв. (Метод 14) 6-11-(5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбоніл|піперидин-4-іліпіридазин-3-амін о. М уз ї ) о о М
СО Кубу су 3 он ММ ТХ жи ХХ
Е сн, о Мк.
М МН; 5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (0,70 г; 2,66 ммоль), НАТИ (1,52 г; 3,99 ммоль) і ПІРЕА (1,83 мл; 10,64 ммоль) в ОМЕ (20 мл) перемішують протягом 30 хвилин.
Додають 6б-(піперидин-4-іл)піридазин-3-амін (0,71 г; 3,98 ммоль) і реакційну суміш залишають для перемішування при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш очищують з допомогою ОФ-
ВЕРХ (АСМ/вода-ТЕА). Для видалення трифторацетатної солі продукт поглинають в воду/»гЕюЮНн (1,5/1) і розтирають в порошок з полімер-зв'язаним бікарбонатом. Після перемішування протягом 30 хвилин суміш фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Вихід: 180 мг (1695) Е5І-МС: пт/2-424 МАНІ" АКВЕРХ): 0,77 хв. (Метод 7)
Альтернативно, вказану в заголовку сполуку можна отримати наступним чином: 6-11-(5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбоніл|піперидин-4-іліпіридазин-3-амін о й М о ве неї уз і о 0 Ко гу фу юн хе 5 он ММ «А й Ї
Е сн, о м
УТ МН, 5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (0,50 г; 1,90 ммоль) і СО (0,46 г; 2,85 ммоль) в ММР (1 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Додають 6-(піперидин-4-іл)упіридазин-3-амін дигідрохлорид (0,52 г; 2,09 ммоль) і ПІРЕА (0,99 мл; 5,70 ммоль). Після перемішування протягом З годин реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують з допомогою ЕТОАс. Органічний шар відділяють, промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над М95О4 і фільтрують. Маточну рідину концентрують при зниженому тиску і очищують хроматографією на силікагелі (ОСМ/Меон). Цільові фракції концентрують при зниженому тиску і обробляють АСМ/етиловим ефіром з отриманням вказаного в заголовку продукту у твердій формі.
Вихід: 0,27 г (3490) Е5І-МС: т/2-424 |МАНІ: Н(ВЕРХ): 0,49 хв. (Метод 1)
Альтернативне отримання Сполуки 37 5-1-(5-(Циклопропілметокси)-4-метоксипіридин-2-карбоніл|піперидин-4-іл)-4- метоксипіридин-2-амін
Метил 5-(циклопропілметокси)-4-метоксипіридин-2-карбоксилат
-М о --М о но о Х и я | У
Буда он - веди о 9 х сн, СН,
Метил 5-гідрокси-4-метоксипіридин-2-карбоксилат (0,20 г; 1,09 ммоль) і циклопропілметанол (88 мкл; 1,09 ммоль) в ТНЕ (3 мл) охолоджують на крижаній бані. Додають ТРР (0,32 г; 1,20 ммоль) і ОТАО (0,28 г; 1,20 ммоль). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищують з допомогою ОФ-
ВЕРХ (АСМ/вода-чТЕА).
Вихід: 0,18 г (70905) Е5І-МС: т/2-238 МАНІ АКВЕРХ): 0,41 хв. (Метод 12) 5-(Циклопропілметокси)-4-метоксипіридин-2-карбонова кислота -М о
М о - о о М
Х / ж он
А- о--сн, о х о сн. сн,
Метил 5-(циклопропілметокси)-4-метоксипіридин-2-карбоксилат (0,18 г; 0,76 ммоль) і Ммаон (4 моль/л, водн. розчин; 0,50 мл; 2,00 ммоль) в Меон (3 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок поглинають у воду і промивають з допомогою Е(ОАс. До водного шару додають НСІ (4 моль/л, водн. розчин; 0,5 мл) і концентрують при зниженому тиску. Продукт використовують без додаткового очищення.
Вихід: 0,13 г (7490) Е5І-МС: т/2-224 |МАНІАКВЕРХ): 0,30 хв. (Метод 12) 5-1-(5-(Циклопропілметокси)-4-метоксипіридин-2-карбоніл|піперидин-4-іл)-4- метоксипіридин-2-амін сн, несІ Ї нм о МН;
Дю нс Те
Б я М о с ра
АК ро | я Шк
Ї о Мн, - М сн, он | Ї сн, сн, о 5-(Циклопропілметокси)-4-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (50 мг; 0,22 ммоль), 4- метокси-5-(піперидин-4-іл)піридин-2-амін дигідрохлорид (63 мг; 0,22 ммоль), ОІРЕА (193 мкл; 1,12 ммоль) і НАТИ ( 94 мг; 0,25 ммоль) в ОМЕ (2 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману суміш очищують з допомогою ОФ-ВЕРХ (АСМ/водачМНа).
Вихід: 45 мг (4995) Е5І-МС: т/2-413 МАНІ АКВЕРХ): 0,87 хв. (Метод 11)
Альтернативне отримання Сполуки 90 6-(1--4-Метокси-5-(4-«трифторметил)фенокси|піридин-2-карбоніл)піперидин-4-іл)-5- метилпіридазин-3-амін трифтороцтова кислота 4-Метокси-5-(4-(трифторметил)фенокси|піридин-2-карбонітрил
Е
Е М
Ж
Е М- М - є
Е он Е -М- ж ( ) хи 07
Е не-о о по
Б-Фтор-4-метокси-піридин-2-карбонітрил (4,69 г; 30,84 ммоль), 4-трифторметилфенол (5,00 г; 30,84 ммоль) і карбонат калію (6,39 г; 46,27 ммоль) перемішують в ОМ5О при 1102 протягом 1 години. Реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури і розбавляють водою.
Отриманий осад фільтрують, промивають водою і сушать у сушильній печі при 5070.
Вихід: 7,40 г (8290) Е5І-МС: т/2-295 |МАНІАКВЕРХ): 1,08 хв. (Метод 10) 4-Метокси-5-І(І4-(трифторметил)фенокси|піридин-2-карбонова кислота о
Е Е
Е М Р до д
М Е М | он
Е хх | Сх о І)
І) о нет Ніс 4-Метокси-5-І(4-(трифторметил)фенокси|піридин-2-карбонітрил (7,40 г; 25,51 ммоль) і Маон (4 моль/л, водн. розчин; 31,44 мл, 125,75 ммоль) в Меон (100 мл) перемішують при 707С протягом ночі. Реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури і органічний розчинник випарюють. Розчинник, який залишився, розбавляють водою і доводять до рН З із використанням НОСІ (4 моль/л, водн. розчин). Отриманий осад фільтрують і сушать у сушильній печі при 5070.
Вихід: 6,80 г (5195) Е5І-МС: т/2-314 МАНІ" ВВЕРХ): 0,87 хв. (Метод 10) трет-Бутил 4-(6-аміно-4-метилпіридазин-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоксилат сн о о ІЙ пк / я з сн / з НА с - Ук Х В пою І -4 7 9 "осн, ?
М сн, СН» но--сн, чі мн, но--в сн, сн,
Реакцію здійснюють в атмосфері аргону. 6б-Хлор-5-метилпіридазин-З-амін (3,00 г; 20,90 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1- карбоксилат (7,11 г; 22,98 ммоль) і карбонат натрію (2 моль/л, водн. розчин; 41,79 мл; 83,58 ммоль) в 1,4-діоксані (150 мл) продувають аргоном. Через 5 хвилин додають Хрпо5 2-го покоління (0,49 г; 0,63 ммоль) і суміш перемішують протягом ночі в герметично закритій посудині при 100"7С. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок поглинають у воду і екстрагують кілька разів з допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином, сушать над Маг50О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на силікагелі СЮСМ/Меон).
Вихід: 5,20 г (8695) Е5І-МС: т/2-291 ІМ-АНІ|АКВЕРХ): 0,79 хв. (Метод 10) трет-Бутил 4-(6-аміно-4-метилпіридазин-З3-іл)піперидин-1-карбоксилат - м-М о
Мм-м о / п н- нм Ми М ж М /
З о
СН, не-Ї-сн, сн; нке--Ї-он, сн, сн,
В атмосфері водню (апарат Парра; 50 ф/дюйм32(3,515 кг/смге)) трет-бутил 4-(6-аміно-4- метилпіридазин-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоксилат (5,20 г; 17,91 ммоль) і Ра/С (1095; 0,75 г) в МеонН (100 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 17 годин. Після видалення каталізатора фільтруванням маточну рідину концентрують при зниженому тиску.
Вихід: 5,00 г (9695) Е5І-МС: т/2-293 МАНІ" АК«ВЕРХ): 0,79 хв. (Метод 10) 5-Метил-6-(піперидин-4-іл)піридазин-3-амін дигідрохлорид
Не неї
М-М о Мм-М
Нм н- ж НМ МН у о Х й
СН, кет, сн, сн. трет-Бутил 4-(6-аміно-4-метилпіридазин-3-іл)піперидин-1-карбоксилат (4,91 г; 16,79 ммоль) і
НСІ (4 моль/л; розчин в 1,4-діоксані; 73,65 мл; 251,90 ммоль) в 1,4-діоксані (34,37 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають у порошок з ЕАс і фільтрують. Продукт використовують без додаткового очищення.
Вихід: кількісний Е5БІ-МС: т/2-193 (МАНІ АНКВЕРХ): 0,59 хв. (Метод 11) 6-(1--4-Метокси-5-(4-«трифторметил)фенокси|піридин-2-карбоніл)піперидин-4-іл)-5- метилпіридазин-3-амін трифтороцтова кислота
АН» о не Е СНУ о о не неї Е і ТЕА й й
Е що ЇЇ о я сг. -Щ-ж "о | Ї г м-м о а | 7 я он М
М Мн, 4-Метокси-5-І(4-(трифторметил)фенокси|піридин-2-карбонову кислоту (0,12 г; 0,37 ммоль),
НАТИ (0,15 г; 0,39 ммоль) і СІРЕА (0,19 мл; 1,11 ммоль) в ОМЕ (3 мл) перемішують протягом 30 хвилин. Додають 5-метил-6-(піперидин-4-іл)/піридазин-3-амін дигідрохлорид (0,10 г; 0,38 ммоль) і реакційну суміш залишають для перемішування при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш очищують з допомогою ОФ-ВЕРХ (АСМ/вода-ТЕА).
Вихід: 0,12 г (5590) Е5І-МС: т/2-488 МАНІ" АКВЕРХ): 0,86 хв. (Метод 7)
Альтернативне отримання Сполуки 47 5Б-Метокси-6-(1-(4-метокси-5-феноксипіридин-2-карбоніл)піперидин-4-іл|піридазин-3-амін 4-Метокси-5-феноксипіридин-2-карбонітрил р М
М М 0 / МУ - 7 оно Е - М -- - й о
У о - сн. сн.
Б-Фтор-4-метокси-піридин-2-карбонітрил (0,40 г; 2,63 ммоль), фенол (0,25 г; 2,66 ммоль ммоль) і карбонат калію (0,54 г; 3,р91 ммоль) перемішують у ОМ5О (10 мл) при 110"С протягом 2 годин. Реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури і розбавляють водою.
Водний шар екстрагують кілька разів з допомогою Е(ОАс. Об'єднані органічні шари сушать над
Маг50О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Вихід: 0,55 г (92905) 95) ЕБІ-МС: т/2-227 |МАНІРКВЕРХ): 1,01 хв. (Метод 7) 4-Метокси-5-феноксипіридин-2-карбонова кислота о
РЕ
М й М
Фе | А | , Й у - х '«"Я- к о о й о - о
СН» сн. 4-Метокси-5-феноксипіридин-2-карбонітрил (0,54 г; 2,39 ммоль) і Маон (4 моль/л, водн. розчин; 3,00 мл, 12,00 ммоль) в МеонН (10 мл) перемішують при 70"С протягом ночі. Реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури і органічний розчинник випарюють.
Розчинник, який залишився, розбавляють водою і підкислюють до рН З із використанням НСІ (4 моль/л, водн. розчин). Отриманий осад фільтрують і сушать в ексикаторі.
Вихід: 0,30 г (5195) Е5І-МС: т/2-246 МАНІ" ВВЕРХ): 0,72 хв. (Метод 10) трет-Бутил 4-(6-(Ктрет-бутокси)карбоніл|Іаміно)-4-метоксипіридазин-3-іл)-1,2,3,6- тетрагідропіридин-1-карбоксилат сн,
Но сн СН» не-р-ен, сн о о
Її» н з не х М-м о рук т т. НО
СІ о ще не-|-н, 1, о 7
СН; І но
Реакцію здійснюють в атмосфері аргону. трет-Бутиловий ефір (б-хлор-5-метокси-піридазин-
З-ілу-карбамінової кислоти (4,00 г; 15,0 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоксилат (4,76 г; 15,40 ммоль) і карбонат натрію (2 моль/л, водн. розчин; 15,40 мл; 30,81 ммоль) в 1,4-діоксані (80 мл) продувають аргоном. Через 5 хвилин додають Хрпоз 2-го покоління (1,26 г; 1,54 ммоль) і суміш перемішують протягом ночі в герметично закритій посудині при 907"С. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок поглинають в ЕЮАс і промивають водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар відділяють і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують хроматографією на силікагелі -ОСМ/Меон).
Вихід: 4,56 г (5995) трет-Бутил 4-(6-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)-4-метоксипіридазин-3-іл)піперидин- 1- карбоксилат сн, сн, неон не--|-ов,
М-ку о Н /х о сн, ч/ хі / - - - Ж сн, М - - - не-1-9-4 - о не о о сн о о Сн ? Й 3 / не не
В атмосфері водню (апарат Парра; 50 ф/дюйм?"(3,515 кг/см?)) трет-бутил 4-(6-(трет- бутокси)карбоніл|Іаміно)-4-метоксипіридазин-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-карбоксилат(4,55 г; 11,19 ммоль) і Ра/С (1095; 3,57 г) в МеонН (45,5 мл) перемішують при 30"С протягом ночі.
Після видалення каталізатора фільтруванням маточну рідину концентрують при зниженому тиску.
Вихід: 3,67 г (8095) 5-Метокси-6-(піперидин-4-іл)піридазин-3-амін дигідрохлорид сн, не но-ї--н,
М-М Не
М-М о сн, их - пні МН не-ї-о-4 - о З сн, о уд Й но не трет-Бутил 4-(6-((трет-бутокси)карбоніл|аміно)-4-метоксипіридазин-3-іл)піперидин- 1- карбоксилат (3,67 г; 8,98 ммоль) і НСІ (4 моль/л; розчин в 1,4-діоксані; 55,05 мл; 134,76 ммоль) в 1,4-діоксані (26,69 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають у порошок з ЕЮАс і фільтрують.
Продукт використовують без додаткового очищення.
Вихід: 2,07 г (8290) Е5І-МС: т/2-209 |МАНІАКВЕРХ): 0,60 хв. (Метод 11) 5Б-Метокси-6-(1-(4-метокси-5-феноксипіридин-2-карбоніл)піперидин-4-іл|піридазин-3-амін п /з неї о
М о
ЗО У ЄБВБ- С С ж НМ Мн, о й о Її б л по нет ух Мн, 4-Метокси-5-феноксипіридин-2-карбонову кислоту (0,10 г; 0,41 ммоль), НАТИи (0,16 г; 0,419 ммоль) і ПІРЕА (0,18 мл; 1,05 ммоль) в ОМЕ (З мл) перемішують протягом 30 хвилин. Додають
Б-метокси-6-(піперидин-4-іл)піридазин-3-амін дигідрохлорид (0,12 г; 0,41 ммоль) і реакційну суміш залишають для перемішування при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш очищують з допомогою ОФ-ВЕРХ (АСМ/водаМН 5).
Вихід: 0,09 г (5390) Е5І-МС: т/2-436 МАНІ АК«ВЕРХ): 0,63 хв. (Метод 13)
Альтернативне отримання Сполуки 29 6-11-(5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбоніл|піперидин-4-іл/у-5-метилпіридазин-3- амін трифтороцтова кислота о о сн, є г он ПА ної і є
МА Ул. р 9 М-м м МАХ о о Неї І не йо нм сн,
ТЕА
5-(4-Фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-карбонову кислоту (60 мг; 0,23 ммоль), 5-метил-6- (піперидин-4-іл)піридазин-3-амін дигідрохлорид (60 мг; 0,23 ммоль) НАТИи (95 мг; 0,25 ммоль) і
ПІРЕА (0,12 мл; 0,68 ммоль) в ОМЕ (З мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш очищують з допомогою ОФ-ВЕРХ (АСМ/водачТЕА).
Вихід: 73 мг (5995) Е5І-МС: т/2-438 МАНІ АНКВЕРХ): 0,82 хв. (Метод 7)
Альтернативне отримання Сполуки 91 5Б-Метокси-6-(1-15-(4-"трифторметил)фенокси|піридин-2-карбоніл)піперидин-4-іл)піридазин-3- амін трифтороцтова кислота 5-(4-"Трифторметил)фенокси|піридин-2-карбонітрил
Е г М - шк уд Ж
Е ОН КЕ --М - (6 ш- х / Е
Р хх о 2-Ціано-5-фторпіридин (3,54 г; 28,99 ммоль), 4-трифторметилфенол (4,70 г; 28,99 ммоль) і карбонат калію (6,01 г; 43,49 ммоль) перемішують в ОМ5О (150 мл) при 110"С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують з допомогою ЕІЮАс. Органічний шар промивають водою, відділяють, сушать над Маг25054, фільтрують і концентрують при зниженому тиску.
Вихід: кількісний Е5БІ-МС: т/2-265 МАНІ" АК(ВЕРХ): 1,03 хв. (Метод 10) 5-(4-«Трифторметил)фенокси|піридин-2-карбонова кислота
Е М о г М 4 Е г да М
Р | - -е го. й | он хх о о хх 5-(4-«Трифторметил)фенокси|піридин-2-карбонітрил (3,87 г; 14,65 ммоль) і Маон (4 моль/л, водн. розчин; 18,31 мл, 73,24 ммоль) в Меон (50 мл) перемішують при 70"С протягом ночі.
Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок поглинають у воду і підкислюють до рНАЗ із використанням НСІ (4 моль/л, водн. розчин). Органічний розчинник повністю випарюють і отриманий осад фільтрують. Залишок поглинають в ОСМ, фільтрують і сушать в сушильній печі при 5070.
Вихід: кількісний Е5БІ-МС: т/2-284 МАНІ" Н(ВЕРХ): 0,68 хв. (Метод 11) 5Б-Метокси-6-(1-15-(4-"трифторметил)фенокси|піридин-2-карбоніл)піперидин-4-іл)піридазин-3- амін трифтороцтова кислота о й е М - ТЕА мото о - ТОД о. й ща о НМ хи мн, Е о - 2 5-(4-«Трифторметил)фенокси|піридин-2-карбонову кислоту (0,10 г; 0,35 ммоль), НАТИ (0,15 г; 0,39 ммоль) і ОІРЕА (0,19 мл; 1,11 ммоль) в ОМЕ (З мл) перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Додають 5-метокси-6-(піперидин-4-іл)піридазин-3-амін дигідрохлорид (0,11 г; 0,37 ммоль) і реакційну суміш залишають для перемішування при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш очищують з допомогою ОФ-ВЕРХ (АСМ/вода-ТЕА).
Вихід: 0,06 г (3195) Е5І-МС: т/2-474 |М-АНІ: Н(ВЕРХ): 0,87 хв. (Метод 7)
Альтернативне отримання Сполуки 31 6-11-(4-Метокси-5-феноксипіридин-2-карбоніл)піперидин-4-іл|-5-метилпіридазин-3-амін трифтороцтова кислота о ТЕА сн. нс п М ня МН я
М-м о й о з І й не п не? ма мн, не з 4-Метокси-5-феноксипіридин-2-карбонову кислоту (60 мг; 0,23 ммоль), 5-метил-6- (піперидин-4-іл)піридазин-3-амін дигідрохлорид (55 мг; 0,23 ммоль), НАТИ (95 мг; 0,25 ммоль) і
ПСІРЕА (0,12 мл; 0,68 ммоль) в ОМЕ (3 мл) перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш очищують з допомогою ОФ-ВЕРХ(АСМ/вода-ТЕА).
Вихід: 69 мг (5790) Е5І-МС: т/2-420 МАНІ" Н(ВЕРХ): 0,81 хв. (Метод 7)
ОЦІНКА БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ
Високопродуктивний скринінговий аналіз
Цей скринінговий аналіз вимірює активацію ТКРСб (катіонний канал транзиторного рецепторного потенціалу, субсімейство С, член б) іонного каналу шляхом додавання або комерційно доступного аналога САС ліганду ОДО (1-олеоїл-2-ацетил-5п-гліцерин), або агоніста
ТАРОб 1-11-(4,5,6,7,8-пентагідроциклогепта|(2,1-4гіофен-2-ілкарбоніл)-4-піперидил|-3- гідробензімідазол-2-ону (55К1702934А). В аналізі використовують РГІРК флуоресцентний кальцієвий сенсор, барвник тетракис(ацетоксиметиловий) ефір 4-(6б-ацетоксиметокси-2,7- дифтор-3-оксо-9-ксантеніл)-4-метил-2,2-(етилендіокси)діанілін-М,М,М'М'-тетраоцтової кислоти (РІно4/АМ), для визначення зміни мембранного потенціалу (ЕМР) від МоЇІесшаг Оемісе5, який являє собою потенціал-чутливий індикатор з гасником флуоресценції. Зміни (підвищення) потенціалу концентрації кальцію у внутрішньоклітинній мембрані, виміряні по збільшенню флуоресцентного сигналу під час деполяризації мембрани, забезпечують вимірювання активності каналу.
Комерційно доступну НЕК293/ТКЕХ лінію (Іпуийгодеп) стабільно трансфікували ТАРСб конструкцією і скринували традиційним методом візуалізації кальцію для виявлення клонів з експресією ТКРСб після стимуляції з використанням 1 мкг/мл тетрацикліну. Ці клітини підтримували в поживному середовищі, рекомендованому виробником, доповненому 100 мкг/мл гігроміцину, для промотування утримування ТКРСбЄ конструкції. Після вирощування майже до конфлюентності клітини висівали при густині 35000 клітин/ямку в 384-ямкові СеїІВіпа планшети (Согпіпд) в присутності 1 мкг/мл тетрацикліну і давали їм рости протягом 20-30 годин.
Отримували майже конфлюентний моношар. Поживне середовище видаляли з ямки і клітини потім навантажували 25 мл РіІйо4/АМ, розбавленим у розчині Рінгера (6б,5г Масі, 0,42 г КСІ, 0,25 г СасСі» і 0,2 г бікарбонату натрію; рН 7,4), доповненому 195 Ріигопіс Е-127 до кінцевої концентрації 0,5 мкМ, і інкубували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Розчин барвника потім видаляли з клітин шляхом перевернення планшетів, різко постукуючи їх, і замінювали на 25 мкл розчину Рінгера. Після 0,5 години для відновлення після навантаження клітини аналізували з використанням Нататаїзи ЕО55 6000 системи, яка допускала освітлення при 485 нм. Кадри отримували при швидкості 0,2 Гц. У процесі аналізу планшети безперервно струшували, з перемішуванням ямок піпеткою після додавання кожного реагенту. Для скринінгового аналізу 26 мкл розбавленого вихідного розчину сполуки (при 50 мкМ) додавали в кожну ямку протягом 2 хвилин після отримання короткої (4 кадри) базової лінії. 13 мкл розчину агоніста, що складається з 125 нМ О5К1702934А, розбавленого в розчині Рінгера з високим вмістом Са2- (що містить 90 мМ Са2-), потім додавали в кожну ямку з досягненням кінцевої концентрації 20 мМ Са2- і 10 мкМ сполуки, що випробовуються. Дані збирали протягом З хвилин після додавання розчину Рінгера з високим вмістом Са2-. Рівень флуоресценції для кожної ямки ділили на вихідну інтенсивність флуоресценції для цієї ямки і загальну відповідь визначали шляхом усереднення рівня флуоресценції останніх 4 кадрів, отриманих в ході експерименту, за винятком кінцевого кадру. Кожний планшет містив негативні і позитивні контролі. Ямки з негативними контролями складалися з НЕК29З/ТКЕХ ТКРСб клітин, на які впливали аналітичним буфером і розчином агоніста, але не сполукою, що випробовується.
Позитивний контроль складався з ямки, що включає НЕК2ОЗ/КЕХ ТКРОСб клітини, на які впливали 25 мкМ 3-(2-хлорфенокси)метил|фенілпіперидилкетоном (Спетьгідде), розбавленим в розчині Рінгера, і розчином агоніста. Ці контролі визначали як нуль відсотків і 100 відсотків, відповідно, й інтенсивність кожної ямки нормалізували до цих значень.
ІЇС50 значення визначали з використанням описаного вище флуоресцентного методу, за винятком того, що замість випробування сполук при 10 мкМ сполуки випробовували при кінцевих концентраціях 20 мкМ, 6,667 мкМ, 2,222 мкМ, 0,741 мкМ, 0,247 мкМ, 0,082 мкМ і 0,027
МКМ. При всіх концентраціях сполуки випробовували у трьох повторах. Використовували стандартну програму для підгонки ІС50 кривих.
Таблиця 8
Антагоністичні ефекти сполук за винаходом проти ТАРС (ІСво) вт вт ям вом ввів 68111116 вв вок 8818811 вв вм
ПП во1111111111111111111111111111111183641
Біологічна активність заявлених сполук також може бути показана з використанням петч- кламп аналізу ТКРСб.
СПОСОБИ ТЕРАПЕВТИЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ
Інгібування ТКРСЄ є привабливим засобом для запобігання і лікування різних захворювань або станів, які посилюються через активність ТКРСОСб. Сполуки, розкриті в даній заявці,
ефективно інгібують активність ТКРСОСб. Зокрема, сполуки за винаходом є селективними інгібіторами іонних каналів і мають хорошу метаболічну стабільність у мікросомах людини.
Більш конкретно, сполуки за винаходом мають дуже хорошу активність і селективність відносно каналу ТКРСОСЄ порівняно з іншими каналами ТЕР, включаючи ТКРОЗ, ТКРО5 і ТКРС7. Таким чином, сполуки за винаходом корисні для лікування захворювань і станів, описаних в розділах «Передумови створення винаходу» і «Детальний опис винаходу», включаючи наступні стани і захворювання: серцеві стани (наприклад, гіпертрофія серця), гіпертензія (наприклад, первинна або вторинна), легенева артеріальна гіпертензія (наприклад, ІРАН), нейродегенеративне захворювання або розлад (наприклад, хвороба Альцгеймера (АБ), хвороба Паркінсона, хвороба
Гентингтона, аміотрофічний бічний склероз (АЇ 5) і інші мозкові порушення, викликані травмою або іншими пошкоджуючими факторами, включаючи старіння), запальні захворювання (наприклад, астма, хронічне обструктивне захворювання легень, ревматоїдний артрит, остеоартрит, запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз і розлади імунної системи), прееклампсія і індукована вагітністю гіпертензія, захворювання нирок (фокально-сегментарний гломерулосклероз, нефротичний синдром, діабетична нефропатія, ниркова недостатність, термінальна хронічна ниркова недостатність, ліпоїдний нефроз), ішемія або ішемічне реперфузійне пошкодження, рак, ІРЕ (ідіопатичний фіброз легень), АКОБ5 (гострий респіраторний дистрес-синдром) і діабетичні метаболічні розлади, такі як діабет. Способи профілактики або лікування будь-якого з перерахованих вище або нижче захворювань і станів включають лікування будь-якого із симптомів, пов'язаних з цими захворюваннями або станами.
Наприклад, способи лікування захворювань нирок передбачають лікування симптомів, включаючи, але не обмежуючись цим, вторинну гіпертензію, протеїнурію, ліпідурію, гіперхолестеринемію, гіперліпідемію і порушення зсілості крові.
Через важливу роль, яку регулювання кальцію грає в багатьох клітинних процесах, включаючи клітинну активацію, перебудову цитоскелету, експресію генів, клітинний трафік і апоптичну загибель клітин, дисгомеостаз кальцію залучений у багато захворювань і розладів.
Ці захворювання і розлади включають неврологічні і нейродегенеративні захворювання і розлади; запальні захворювання і розлади, такі як запальне захворювання кишечнику і хвороба
Крона; захворювання нирок, таке як гіперкальціємія, камені в нирках і полікістоз нирок; метаболічні захворювання і розлади, включаючи ожиріння і діабет; захворювання і розлади печінки і нирок; хронічне ниркове захворювання, серцево-судинні захворювання і розлади, включаючи гіпертензію; респіраторні захворювання, включаючи СОР, ІРАН, астму і емфізему; і ракові захворювання, включаючи ракові захворювання головного мозку, молочної залози, нирок, шийки матки, передміхурової залози, шлунково-кишкового тракту (наприклад, гастральний рак або рак шлунка), шкіри й епітелію.
Ці розлади добре вивчені у людини, але також існують з аналогічною етіологією у інших ссавців, і їх можна лікувати фармацевтичними композиціями за даним винаходом.
Відповідно, сполуку за винаходом, описану в даній заявці, або її фармацевтично прийнятну сіль можна використовувати для отримання лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, опосередкованого ТАРСб, включаючи захворювання і розлади, які вказані вище і в розділах «Передумови створення винаходу», і «Детальний опис винаходу».
Для терапевтичного застосування сполуки за винаходом можна вводити у вигляді фармацевтичної композиції в будь-якій звичайній фармацевтичній лікарській формі будь-яким загальноприйнятим способом. Звичайні лікарські форми типово включають фармацевтично прийнятний носій, придатний для конкретної вибраної лікарської форми. Шляхи введеня включають, але не обмежуються цим, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, інтрасиновіальне введеня, введеня за допомогою інфузії, сублінгвальне, трансдермальне, пероральне, місцеве введеня або введеня шляхом інгаляції. Переважними способами введеня є пероральний і внутрішньовенний.
Сполуки за даним винаходом можна вводити окремо або в комбінації з ад'ювантами, які підвищують стабільність інгібіторів, полегшують введеня фармацевтичних композицій, що містять їх в деяких варіантах здійснення, забезпечують підвищене розчинення або диспергування, підвищують інгібуючу активність, забезпечують допоміжну терапію і т. п., що включає інші активні інгредієнти. У одному варіанті здійснення, наприклад, можна вводити кілька сполук за даним винаходом. Переважно такі комбіновані терапії використовують більш низькі дози традиційних терапевтичних засобів, таким чином уникаючи можливої токсичності і побічних ефектів, які виникають, коли ці засоби використовуються як монотерапія. Сполуки за винаходом можуть бути фізично об'єднані зі звичайними терапевтичними засобами або іншими бо ад'ювантами в одну фармацевтичну композицію. Переважно, сполуки потім можна вводити разом в одній лікарській формі. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, що включають такі комбінації сполук, містять щонайменше близько 595, але більш переважно щонайменше близько 2095 сполуки за винаходом (мас./мас.) або її комбінації. Оптимальний відсоток (мас./мас.) сполуки за винаходом може варіюватися, і його визначення знаходиться в компетенції фахівців у даній галузі. Альтернативно, сполуки за даним винаходом і звичайні терапевтичні засоби або інші ад'юванти можна вводити окремо (або послідовно, або паралельно). Роздільне введеня забезпечує велику гнучкість схеми введеня.
Як вказано вище, лікарські форми сполук за даним винаходом можуть включати фармацевтично прийнятні носії і ад'юванти, відомі фахівцям в даній галузі техніки і придатні для лікарської форми. Ці носії й ад'юванти включають, наприклад, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки, буферні речовини, воду, солі або електроліти і речовини на основі целюлози. Переважні лікарські форми включають таблетку, капсулу, каплету, рідину, розчин, суспензію, емульсію, пастилки, сироп, відновлюваний порошок, гранулу, супозиторій і трансдермальний пластир. Способи отримання таких лікарських форм відомі (див., наприклад, Н.С. Апзеї апа М.б. Роромізп, Рпаптасецііса! Оозаде
Еоптз апа Огид Оеєїїмегу 5узієтв, БІЙ єд., І єа апа Ребідег (1990)). Рівні і потребу у введені доз сполук за даним винаходом може вибрати фахівець в даній галузі з доступних способів і методик, придатних для конкретного пацієнта. У деяких варіантах здійснення рівні доз варіюються від 1 до 1000 мг/дозу для пацієнта з масою тіла 70 кг. Хоча однієї дози на день може бути достатньо, можна вводити до 5 доз на день. Для пероральних доз може бути потрібно до 2000 мг/день. Як буде зрозуміло фахівцеві в даній галузі, можуть бути потрібні більш низькі або більш високі дози залежно від конкретних факторів. Наприклад, конкретні схеми введеня і лікування будуть залежати від таких факторів, як загальний профіль здоров'я пацієнта, тяжкість і перебіг розладу або схильність до нього пацієнта, а також думка лікуючого лікаря.
Сполуки за винаходом можна використовувати окремо або в комбінації з одним або кількома додатковими терапевтичними засобами. Необмежувальні приклади додаткових терапевтичних засобів можуть включати наступні: антагоністи рецепторів ангіотензину ІЇ (блокатори рецепторів ангіотензину (АКВ)), такі як кандесартан, епросартан, кандесартан, ірбесартан, лозартан, олмесартан, телмісартан, валсартан, азилсартан і медоксоміл; інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (наприклад, беназеприл, каптоприл, еналаприл, фозиноприл, лізиноприл, моексиприл і периндоприл); протидіабетичні засоби, такі як інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, міглітол і акарбоза), аналоги аміліну (наприклад, прамлінтид), інгібітори дипептидилпептидази 4 (наприклад, алогліптин, ситагліптин, саксагліптин і лінагліптин), міметики інкретину (наприклад, ліраглутид, екзенатид, дулаглутид, албіглютид і ліксисенатид), інсулін, меглітиніди (наприклад, репаглінід і натеглінід), бігуаніди (наприклад, метформін); інгібітори 501 1Т-2 (наприклад, канаглірлозин, емпагліфлозин і дапаглірлозин), сульфонілсечовини (наприклад, хлорпропамід, глімепірид, глібурид, гліпізид, глібурид, толазамід і толбутамід) і тіазолідиндіони (наприклад, розиглітазон і піоглітазон); бронходилататори, включаючи бета-агоністи короткої і тривалої дії (наприклад, альбутерол, левальбутерол, сальметерол, формотерол і арформотерол) і антихолінергічні засоби короткої і тривалої дії (іпратропіум, тіотропіум, умеклідиніум, глікопіролат і аклідиніум); стероїди, такі як рлутиказон і будесонід.
Коли їх використовують як комбіноване лікування у вигляді фармацевтичної комбінації, сполуки за винаходом і один або кілька додаткових засобів можна вводити в одній і тій же лікарській формі або в різних лікарських формах. Сполуки за винаходом і один або кілька додаткових засобів можна вводити одночасно або окремо, як частину схеми лікування.

Claims (26)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1): ОО вів М 5-й | тк в? 7 6-7 ДО ди в? І - - М МН, ; (І) де Ї відсутній або являє собою метилен або етилен; У являє собою СН або М; А являє собою СН або М; Е! вибраний з групи, яка складається із: Сівалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із галогену, Сзвциклоалкілу і ОСз.єциклоалкілу; фенілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із СЕз, галогену, Сзєциклоалкілу, ОСзвєциклоалкілу, ОСі-валкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; і Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із галогену і С:і-валкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами галогену; В2 вибраний з групи, яка складається із Н, С:-валкілу, ОСЕз, Сзвциклоалкілу, ОС: -валкілу, ОСз- вциклоалкілу; ВАЗ вибраний з групи, яка складається із Н, Сі-валкілу, Сзциклоалкілу, ОСз-єциклоалкілу; де кожний з Сі-валкілу, Сзєциклоалкілу, ОСз-єциклоалкілу групи КЗ необов'язково може бути заміщений однією-трьома групами, кожна з яких незалежно вибрана з групи, яка складається із галогену, ОН, ОсСі-валкілу, ЗСі-валкілу, М(С:і-валкіл)г; і де один-три атоми вуглецю С-валкілу групи КЗ необов'язково можуть бути заміщені однією або двома групами, вибраними з групи, яка складається із МН, М(С:-валкілу), О і 5; В" ї 25 кожний незалежно вибраний з групи, яка складається із Н або С. -валкілу; ВАЗ ії В! можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуватися з утворенням 3-9- членного карбоциклільного кільця, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із М, О і 5; або ВЗ ї Е» можуть разом утворювати 3-9-членне біциклічне кільце, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається ЇМ, О і 5; ВУ вибраний з групи, яка складається із Н, Сі-валкілу, СМ, СЕз, ОСЕз, Сзвциклоалкілу, ОСз- валкілу і ОСз-вциклоалкілу; В' вибраний з групи, яка складається із Н і ОС: валкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука не являє собою І4-(6-аміно-4-метилпіридазин-3-іл)піперидин-1-іл|-(5-(4-фторфенокси)-4-метоксипіридин-2- іл|метанон, І4-(6-аміно-4-метилпіридазин-3-іл)піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-феноксипіридин-2-іл)метанон, І4-(6-аміно-4-метоксипіридазин-3-іл)піперидин-1-іл|-(5-(4-фторфенокси)-4-метоксипіридин-2- іл|метанон, І4-(6-аміно-4-метоксипіридазин-3-іл)піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-(4- трифторметилфенокси)піридин-2-іл|метанон, І4-(6-аміно-4-метоксипіридазин-3-іл)піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-(4-метоксифенокси)піридин-2- іл|метанон, І4-(6-аміно-4-етоксипіридазин-3-іл)піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-(фенокси)піридин-2-іл|метанон, Б-етокси-6-(1--4-метокси-5-(4-«трифторметил)фенокси|піридин-2-карбоніл)піперидин-4- іл)/упіридазин-3-амін або 6-(1--4-метокси-5-(4-«трифторметил)фенокси|піридин-2-карбоніл)піперидин-4-іл)-5- метилпіридазин-З3-амін.
2. Сполука зап. 1, де В" вибраний з групи, яка складається із: Сівалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із галогену, Сз--циклоалкілу; фенілу, необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із СЕз, галогену, ОСзециклоалкілу і ОСі-валкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену, і Сз-циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-3 галогеновими групами; Вг2 являє собою Ос.валкіл; ВАЗ вибраний з групи, яка складається із Н, Сі-валкілу, необов'язково заміщеного ОН або ОС. валкілом, В" являє собою Н; В? являє собою Н; ВАЗ ії В! можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуватися з утворенням 3-9- членного карбоциклільного кільця, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із М і О; або ВЗ ї Е» можуть разом утворювати 3-9-членне біциклічне кільце, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із Мі 0; А вибраний з групи, яка складається із Н, Сі-валкілу, ОС: .валкілу і ОСз-єциклоалкілу; і В' вибраний з групи, яка складається із Н і ОС: валкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1 або 2, де А являє собою СН і У являє собою М; або А являє собою СН і У являє собою СН; або А являє собою М і У являє собою СН; або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де ВЕ" вибраний з групи, яка складається із фенілу, необов'язково заміщеного групою, вибраною з групи, яка складається із СЕз, ОСЕз, галогену, ОСзєциклоалкілу і ОС':-валкілу, необов'язково заміщеного одним-трьома атомами галогену; В: являє собою Ос -валкіл; ВАЗ вибраний з групи, яка складається із Н, Сі-валкілу, необов'язково заміщеного ОН або ОС. валкілом; В" являє собою Н; В: являє собою Н; ВАЗ ії В! можуть разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуватися з утворенням 3-9- членного карбоциклільного кільця, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із М, О; або ВЗ ї Е» можуть разом утворювати 3-9-членне біциклічне кільце, яке необов'язково може містити один-три гетероатоми, вибрані з групи, яка складається із Мі 0; А вибраний з групи, яка складається із Н, С:-валкілу, ОС: -валкілу і ОСз-циклоалкілу; В' вибраний з групи, яка складається із Н і ОС: валкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де А! вибраний з групи, яка складається із фенілу, необов'язково заміщеного групою, вибраною з групи, яка складається із СЕз, ОСЕ», Е і метокси; Вг вибраний з групи, яка складається із метокси або етокси; ВЗ вибраний з групи, яка складається із Н, 2-гідроксиметилу, метоксиметилу, 1-гідроксіетилу; В" являє собою Н; БО В? являє собою Н; або ВЗ являє собою етил, і ЕЗ і ВЕ" об'єднуються з утворенням спіроциклічного кільця; або ВАЗ являє собою етил або метоксиметил, і З і ЕЗ» об'єднуються з утворенням біциклічного кільця; Ве вибраний з групи, яка складається із Н, метилу, метокси, етокси, пропокси і циклілпропілокси; і В' вибраний з групи, яка складається із Н і метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де 60 ВА! разом з І. являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із фенілу, 4-хлорфенілу, 4-
фторфенілу, 4-метоксифенілу, 4-ізопропоксифенілу, 4-трифторметилфенілу, 4- дифторметоксифенілу 4-циклопропілоксифенілу, циклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, бензилу, 2-фторбензилу, фенілетилу; і В: являє собою метокси або етокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де У являє собою СН і А являє собою М; Е! разом з І являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із фенілу, 4-хлорфенілу, 4- фторфенілу, 4-метоксифенілу, 4-ізопропоксифенілу, 4-трифторметилфенілу, 4- дифторметоксифенілу, 4-циклопропоксифенілу, бензилу, 2-фторбензилу, фенілетилу; Вг2 являє собою метокси або етокси; ВЗ, В ї Е5, кожний, являють собою Н; В? являє собою Н, метил, метокси або етокси; і В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де У являє собою СН і А являє собою СН; Е! разом з І являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із фенілу, 4-хлорфенілу, 4- фторфенілу, 4-метоксифенілу, 4-трифторметилфенілу, циклопентилу, циклогексилу, бензилу, 2- фторбензилу, фенілетилу; Вг2 являє собою метокси або етокси; ВЗ, В ї Е5, кожний, являють собою Н; В? являє собою Н, метил, метокси або етокси; і В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де У являє собою М і А являє собою СН; Е! разом з І являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із фенілу і 4-фторфенілу; В? являє собою метокси; ВЗ вибраний з групи, яка складається із Н, 2-гідроксиметилу і гідроксіетилу, В" являє собою Н; В? являє собою Н; ВЗ її 27 можуть об'єднуватися з утворенням спіроциклічного кільця; або ВЗ КЗ можуть об'єднуватися з утворенням біциклічного кільця; Ве вибраний з групи, яка складається із Н і метокси; і В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де ВА! являє собою С-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається із галогену і Сз-єциклоалкілу; Вг2 являє собою Ос.валкіл; ВЗ, В ї 25 кожний являє собою Н; Ве вибраний з групи, яка складається із Н, С: -валкілу і ОС: валкілу; і В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 і 10, де А! разом з Ї являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, циклобутилметилу, 2,2-диметилпропілу, 1- метилциклопропілметилу, 1-фторметилциклопропілметилу, 1-циклопропілетилу, 2- циклопропілетилу, циклопентилу, циклогексилу, 2,2-дифторциклобутилметилу, З3,3- дифторциклобутилметилу, 3-(трифторметил)циклобутилметилу і 3,3,3-трифтор-2-метилпропілу; Вг являє собою метокси; ВЗ, В ї 25 кожний являє собою Н; Ве вибраний з групи, яка складається із Н, метилу і метокси; і В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятна сіль. 60 12. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, 10 і 11,
де У являє собою СН і А являє собою М; А" разом з Ї являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із пропілу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, циклобутилметилу, 2,2-диметилпропілу, 1-циклопропілетилу і 2- циклопропілетилу; В? являє собою метокси; ВУЗ, В ї Е5, кожний, являють собою НН; ВЕ? вибраний з групи, яка складається із Н, метилу і метокси; і В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, 10 і 11, де У являє собою СН і А являє собою СН; А" разом з Ї являють собою групу, вибрану з групи, яка складається із етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, циклобутилметилу, 2,2-диметилпропілу, 1- метилциклопропілметилу, 1-фторметилциклопропілметилу, 1-циклопропілетилу, 2- циклопропілетилу, циклопентилу, циклогексилу, 2,2-дифторциклобутилметилу, 3,3- дифторциклобутилметилу, 3-(трифторметил)циклобутилметилу і 3,3,3-трифтор-2-метилпропілу; В? являє собою метокси; ВЗ, Ви і Е5, кожний, являють собою Н; Ве вибраний з групи, яка складається із Н, метилу і метокси; і В" являє собою Н; або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука зап.1, де ВАЗ Її ЕЕ разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуються з утворенням З3-членного карбоциклільного кільця, або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука зап.1, де ВЗ ї РЕ? разом утворюють 3-9-членне біциклічне кільце, яке необов'язково може містити один-два гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається із М і 0, або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається із будь-якої зі сполук 1-87 в Таблиці нижче: о Е М й М т | ф І4-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)- 1 о - " М піперазин-1-іл|-(5-(4-фторфенокси)-4- 5 | я метоксипіридин-2-іл|-метанон тен, о мн, ї, о Е М те М (б-аміно-4-метил-324,5',6'-тетрагідро-2'Н- 2 - ІЗ,А4"|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(4-фторфенокси)- о | тем 4-метоксипіридин-2-іл|-метанон Он, не й Мн, он, о о С - | т (б-аміно-3,4,5',6'-тетрагідро-2'"Н- З хо ІЗ,Абіпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5- о | тем феноксипіридин-2-іл)-метанон -д мн,
он, о Е о т М : бибд'ди : (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- А им ж "Н-ІЗ,4"біпіридиніл-1"-іл)-(5-(4- о | ї фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- - метанон о Мн, сн, о М г х щу р І4-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)- М о піперазин-1-іл|-(4-метокси-5- еноксипіридин-2-іл)-метанон що о ф р ) нм ? нс сн. т о не о о . й й . - т 7 і М (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- сн, «щИ Мк. (5-(4-ізопропоксифенокси)-4- о | тм метоксипіридин-2-іл|-метанон - МН но о : М г | 7х І(Р)-4-(6-аміно-4-метилпіридин-З-іл)-2- 7 й р гідроксиметилпіперазин-1 -іл|-(5-(4- М | о фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- хо о метанон НА сн, нет Е он, о о сн тя 77 97 (7-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)-4,7- М и діаза-спіро(2.5|окт-4-ил|-(4-метокси-5- о й | феноксипіридин-2-іл)-метанон ху М мн, он; о Р о ж. 77 о7з 0 (7-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)-4,7- діаза-спіро(2.5|окт-4-илІ-(5-(4- о д" М дй фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- метанон хУ М Мн, о о т Я | СН» (б-аміно-4-метил-324,5',6'-тетрагідро-2'Н- ях МАК ІЗ,А"|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5- " | йо феноксипіридин-2-іл)-метанон Ж ни сн,
он; о Е о й | М фе с М. (4-(6-аміно-5-метоксипіридазин-З-іл)- 11 о | тм піперидин-1-ілІ|-(5-(4-фторфенокси)-4- Ж-Ж метоксипіридин-2-іл|-метанон Мн, нет он; їн, о о о 7 | З (4-(6-амінопіридин-3-іл)-піперазин-1-іл|-(4- 12 « С м метокси-5-(4-метоксифенокси)-піридин-2- о не іл|-метанон до Мн, он; о Е о 7 | Пе (4-(6-амінопіридин-3-іл)-піперазин-1-іл|-(5- 13 о хо им С м с (4-фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- метанон ве Мн, он» о Е о 7 | й. (б-аміно-3,4,5',6'-тетрагідро-2'"Н- 14 « ІЗ,Абіпіридиніл-1"-іл)-(5-(4-фторфенокси)- о | М 4-метоксипіридин-2-іл|-метанон - Мн, он, о о т ПЕ С сс (4-(6-амінопіридин-3-іл)-піперазин-1-іл|-(4- о Ж Фе метокси-5-феноксипіридин-2-іл)-метанон 2 мн, он, о о їх | й (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 16 хи (4-метокси-5-феноксипіридин-2-іл)- о | 5 метанон М ий ТМ Оотмн, он; о Е о 7 | М (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 17 « М. (5-(4-фторфенокси)-4-метоксипіридин-2- о | тм іл|-метанон - Мн,
но о п ех І(Р)-4-(6-аміно-4-метилпіридин-З-іл)-2- 18 ФІ | гідроксиметилпіперазин-1 -іл|-(4-метокси-5- М у-Е ї . СК о феноксипіридин-2-іл)-метанон о на жа сн, нс о -М м Й МИ . клю . т (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 19 Х й о, "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(2- о СН, фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- Сх, о метанон во Е он т» о
Е о. м І(Р)-4-(6-амінопіридин-3-іл)-2- | гідроксиметилпіперазин-1 -іл|-(5-(4- о ф С м хм фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- Фе метанон й МН, 6) о м 7 | тен, дл Мах І4-(6-аміно-5-метоксипіридазин-З-іл)- 21 М | о піперидин-1-іл|-(4-метокси-5- і | феноксипіридин-2-іл)-метанон
Н.М о но он; сн, о о о й | 77 (б-аміно-3,4,5',6'-тетрагідро-2'"Н- 22 « С м ІЗ,Абіпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5-(4- о тем метоксифенокси)-піридин-2-іл|-метанон Ж Мн, он, о о й М С с (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 23 о М "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5- я феноксипіридин-2-іл)-метанон ? мн, сн, Ще н, о
Е о. М о7з (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 24 | "Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5-(4- о7 " хх рифторметилфенокси)-піридин-2-іл|- я метанон М МН,
о Мм--М М МН Мт -у- ' що що (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- Х дк (5-циклобутилметокси-4-метоксипіридин-2- ілу-метанон о пой / не о -М М Х у Мн, Мт (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 26 Х "Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5-(1- Й о . . . не х метилциклопропілметокси)-піридин-2-іл|- Я СН» метанон о / не 1" о о г "г І(/А)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин-3-іл)-2- 27 щу | метоксиметилпіперазин- 1 -іл|-(4-метокси-5- ДК Ж о феноксипіридин-2-іл)-метанон о на й: 9 нет сн, он; он, о о о й М Є а (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 28 о З М "Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5-(4- я метоксифенокси)-піридин-2-іл|-метанон ? Мн, сн, о -М М Х у МН, , , Мат (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- "Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5- 29 у Х У циклогексилокси-4-метоксипіридин-2-іл)- о СН» метанон о Ії не о М М -к (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- | Х "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(4- ду й ЖД темн.іфторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- о о метанон й нет ін ще СН, о Ї Е й М 4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|- З1 « І(4-метокси-5-(4--рифторметилфенокси)- о | В: піридин-2-іл|-метанон пух мн,
їз о СІ о щк їч (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 32 « м (5-(4-хлорфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- о І метанон -д-
МН. о - М Х у МН, Ма (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- "Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5- 33 у Х У циклопентилокси-4-метоксипіридин-2-іл)- о СН» метанон /6 не о МАМ М (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 34 Х ул (5-ізобутокси-4-метоксипіридин-2-іл)- нс о метанон се о / сн, Не о -М М Х / МН, Мк (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- "Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5- у ї У циклопропілметокси-4-метоксипіридин-2- Фо СН» іл)у-метанон /о не он; о Р о ху М о7з 0 (3-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)-3,8- діаза-біцикло|3.2.1|окт-8-илі-(5-(4- 36 М М о Ж ду фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- щ | метанон М Мн, о -М М М Х л МН. (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 37 Х р У "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-(5-ізобутокси-4- Н ве СНУ метоксипіридин-2-іл)-метанон З о сн, неї т: о о о хх З М (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- З8 хо и М (5-(4-циклопропоксифенокси)-4- о | т метоксипіридин-2-іл|-метанон сх Мн, о М се М Ме (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 39 ду р МА щ І(5-(4-фторбензилокси)-4-метоксипіридин- зІ2-іл|-метанон Е нет но о Р р ну І(Р)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)-2- 40 | " о гідроксиметилпіперазин-1 -іл|-(5-(4- о У М м фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- метанон о сн, Мн, о М М 7 ЕМ (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 41 о дп у ре "Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5-бензилокси-4- С о "Іметоксипіридин-2-іл)-метанон ня М, т» т» о о о й т 4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|- 42 хо им Ф Мк. (4-метокси-5-(4-метоксифенокси)-піридин- о не -іл|-метанон до МН, Фе» о о хх м оо д (6б-аміно-4-метокси-34,5',6'-тетрагідро- 43 | "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(3,3- о де" ду дифторциклобутилметокси)-4- Е с | метоксипіридин-2-іл|-метанон Е М Мн, о -М М Мас МИ. . (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 44 Х Й о "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5- о СН, пропоксипіридин-2-іл)у-метанон нс-Т не о І) М "т тен, й Мах, | (4-(6-аміно-4-метоксипіридазин-З-іл)- 45 М о піперидин-1-іл|-(4-метокси-5- ко | феноксипіридин-2-іл)-метанон нм ? сн, о -М М Мн, Ме де (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- А Х "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(2- б р о . . х циклопропіл-етокси)-4-метоксипіридин-2- Їх то ще іл|-метанон р не
НО и о С М й Хе (18)-1-(28)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин- 47 ко М м лл)-1-(5-феноксипіридин-2- о до карбоніл)піперазин-2-іл|єтан-1-ол че М Мн, он» о о сн Ве М 07 І3-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)-3,8- 48 М М діаза-біцикло|3.2.1|окт-8-ил|-(4-метокси-5- о й | феноксипіридин-2-іл)-метанон чі М Мн, о -М М Мн, й: Ку. (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 43 Х Ж о, "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-(4-метокси-5- С я сн, фенетилоксипіридин-2-іл)-метанон /? не о -М М Х Й Мн, й (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- БО Х с "Н-ІЗ,2|біпіридиніл-1"-іл)-(5- Х х циклобутилметокси-4-метоксипіридин-2- о СН» іл)у-метанон й не сн, (9) Е о и т й | М (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 51 Р що ий Ма, (5-(4-дифторметоксифенокси)-4- о | т метоксипіридин-2-іл|-метанон й МН, їй о о ; М є |(2)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)-2- Бо г | 7 метоксиметилпіперазин- 1 -іл|-(5-(4- д щу - фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- КК о метанон на й: Ф нет сн, о М-М КИ Х (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 53 й І(5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин- о -іп1- : " т у. іл|-метанон / не Е но о М т М Но о (15)-1-К28)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин-3- 54 що | С м іл)-1-(5-феноксипіридин-2- о до | карбоніл)піперазин-2-іл|єтан-1-ол ХУ М Мн, о -М М Х л МН. Мі (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- у о "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(2,2- Ж и ; ват. он диметилпропокси)-4-метоксипіридин-2-іл КО у, з метанон НО сн, неї он, сн, о о о 4 | М Фе се М. І4-(6-аміно-5-метоксипіридазин-З-іл)- 56 о | м піперидин-1-ілІ-(4-метокси-5-(4- - метоксифенокси)-піридин-2-іл|-метанон Мн, щоб о М г вх щу | І4-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)- 57 М Ж о піперазин-1-іл|-(5-циклопропілметокси-4- метоксипіридин-2-іл)-метанон Ж ре) нм ? не сн. он, о и М (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 58 Фо ИМ Мах (5-циклогексилокси-4-метоксипіридин-2- о М іл)у-метанон де мн, З ден Е дк : ноу І(5)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)-2- Ба | 5 о гідроксиметилпіперазин-1 -іл|-(5-(4- о Же С м д фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- метанон о Тсн, й мн, о -М М МН Ма МИ. . (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- Х р о "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-(5-(1- о "сн, фторметилциклопропілметокси)-4- о метоксипіридин-2-іл|-метанон що Е о -м м М М и мн, Шо (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 61 |Не Х Й о "Н-ІЗ,2ЛДбіпіридиніл-1"-іл)-(5-етокси-4- М о "сн, метоксипіридин-2-іл)-метанон о / не о М-М Ше (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 62 Х Й (5-(2-циклопропілетокси)-4- Їх то метоксипіридин-2-іл|-метанон р не он, о о сн 7я М о 7 (7-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)-3-окса- 63 М 9-аза-біцикло/3.3.1|нон-9-іл|-(4-метокси-5- о й | феноксипіридин-2-іл)-метанон ХУ М Мн, но о М 2-й Ж я І(Р)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)-2- 64 хо | М м гідроксиметилпіперазин-1 -іл|-(4-метокси-5- о до | феноксипіридин-2-іл)-метанон о хх тен, М мн, о -М М Мн, Мо 5 /- (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро-
н.с Х "Н-ІЗбіпіридиніл-1"-іл)-(5-((5)-1- 65 з Й о . . Я х циклопропілетокси)-4-метоксипіридин-2- Фо СН» іл|-метанон / не ОН в М : й 775 я І(5)-4-(6-аміно-4-метоксипіридин-З-іл)-2- щу гідроксиметилпіперазин-1 -іл|-(4-метокси-5- х М - . о до | феноксипіридин-2-іл)-метанон о чо тен, М мн, о -М м М Х и Мн, Ше (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- 67 НС Х й о "Н-ІЗ,4Лбіпіридиніл-1"-іл)-(5-ізопропокси-4- Хо "сн, метоксипіридин-2-іл)у-метанон не Ге) / не о ММ Ше (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- Х ж (4-метокси-5-фенетилоксипіридин-2-іл)- о метанон /З не о Мм--М Ме дод: що о. (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- Х Ж (5-(2,2-диметилпропокси)-4- не ,, метоксипіридин-2-іл|-метанон НО сн, ної о Мм--М й: (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 70 Х І4-метокси-5-(1- не Х метилциклопропілметокси)-піридин-2-іл|- г метанон о / не о МАМ Мо 0-й ї ї ї ї і (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 71 х Й (4-метокси-5-пропоксипіридин-2-іл)- нс-ЦИто , метанон не о -М М Х й МН, Метт (б-аміно-4-метокси-3,24,5',6'-тетрагідро- "Н-ІЗбіпіридиніл-1"-іл)-(5-((8)-1- не 12 " у й У циклопропіл-етокси)-4-метоксипіридин-2- о СН» іл|-метанон /о не сн, о та М сн, І(4-(6-аміно-4-метилпіридазин-З-іл)- 73 М піперидин-1-іл|-(З-циклопропілметокси-4- хе щ метоксипіридин-2-іл)-метанон М м МН, о М-М М Мн.
Мк -/- що о. (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 74 Не Х Й (5-(5)-1-циклопропілетокси)-4- ; о метоксипіридин-2-іл|-метанон Фоіт /ї не ма" МН, є о с хх (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 75 СУ | (4-метокси-5-(4-трифторметоксифенокси)- вч о 4 " піридин-2-іл|-метанон Е і о он он, о о й Ж І(Р)-4-(6-амінопіридин-3-іл)-2- 76 | і, гідроксиметилпіперазин-1 -іл|-(4-метокси-5- хо им М - . о не феноксипіридин-2-іл)-метанон - МН, он сн, сн, о і і т мМ І(Р)-4-(6-амінопіридин-3-іл)-2- 77 к І С м гідроксиметилпіперазин-1 -іл|-(4-метокси-5- о пф (4-метоксифенокси)-піридин-2-іл|-метанон ї-6 Мн, сн, г о о У М (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 78 ЦІ М (5-(фенокси)-4-етоксипіридин-2-іл|- о7 | БУЄ метанон - МН, он, о Ї А й | М о (б-аміно-4-циклопропокси-324,5,6'- 79 «щ етрагідро-2'Н-ІЗ,4біпіридиніл-1"-іл)-(5- о | те (фенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|-метанон - М МН, тн» о о сна щЕ їм о (б-аміно-4-пропокси-3,4",5',6'-тетрагідро- «р "Н-ІЗ,4|біпіридиніл-1"-іл)-І(І5-(фенокси)-4- о | й: метоксипіридин-2-іл|-метанон М мн, сн, г о г 9 т М (4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин- 1-іл|- 81 що І М І(5-(4-фторфеноксі)-4-етоксипіридин-2-іл|- о | Зм метанон ря МН, сн, г о Е о - - - т М І3-(6-амінопіридазин-3-іл)-8-аза- в2 ко І м біцикло|3.2.1|окт-в8-иліІ-(4-етокси-5-(4- о | Зм фторфенокси)-піридин-2-іл|-метанон -д- МН,
Е о Е Е У М М б-метокси-6-(1-15-І4--трифторметил)- 83 о7 м фенокси|-піридин-2-карбоніліпіперидин-4- р іл)у-піридазин-3-амін о МН, сн, Її о о 7 | і 4-метокси-5-|1-(4-метокси-5-Цгранс-3- «щ (трифторметил)циклобутилі|-метокси)- 84 о М - - -
Е . | піридин-2-карбоніл)-піперидин-4- в 2 -д мн, іл|Іпіридин-2-амін й сн, Її о о 7 | ї 4-метокси-5-|1-(4-метокси-5-((цис-3- « (трифторметил)-циклобутил|метокси)- 85 о М - - - - - Е | піридин-2-карбоніл)піперидин-4-іл|Іпіридин- й -амін Е о Мн, Е І сн, сн, о о й М 4-метокси-5-(1-і4-метокси-5-((2)-3,3,3- не « : о М рифтор-2-метилпропокси|-піридин-2- карбоніл)піперидин-4-іл)/піридин-2-амін ря Е Е о Мн, Р сн, І: о о т М с 5-(1-45-К(2,2-дифторциклобутил)-метокси|- 87 о7 | хом 4-метоксипіридин-2-карбоніл)-піперидин-4- є - іл)-4-метоксипіридин-2-амін о Мн, Р сн, або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Фармацевтична композиція, яка містить будь-яку зі сполук за пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятну сіль і, необов'язково, фармацевтично прийнятний ексципієнт.
18. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі в лікуванні захворювання або розладу, що можна полегшити шляхом інгібування ТКРСбЄ, де захворювання або розлад вибраний з групи, яка складається із гіпертрофії серця, ішемії, ішемічного реперфузійного пошкодження, гіпертензії, легеневої артеріальної гіпертензії, ідіопатичної легеневої артеріальної гіпертензії, рестенозу, хронічного обструктивного захворювання легень, кістозного фіброзу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Гантінгтона, аміотрофічного бічного склерозу (АГ 5), індукованих травмами мозкових порушень, астми, хронічного обструктивного захворювання легень, ревматоїдного артриту, остеоартриту, запального захворювання кишечнику, розсіяного склерозу, м'язової дистрофії, м'язової дистрофії Дюшенна, прееклампсії й індукованої вагітністю гіпертензії, неалкогольного стеатогепатиту, ліпоїдного нефрозу, фокально-сегментарного гломерулосклерозу (Е5О5), нефротичного синдрому, діабетичної нефропатії або діабетичного ниркового захворювання (ОКО), хронічного захворювання нирок, ниркової недостатності, термінальної хронічної ниркової недостатності, ішемії або ішемічного реперфузійного пошкодження, раку, ІРЕ (ідіопатичний фіброз легень), АКО5З (гострий респіраторний дистрес-синдром), емфіземи і діабету.
19. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається із: І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(4-ізопропоксифенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|-
метанону; І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-феноксипіридин-2-іл)-метанону; І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(4-фторфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|-метанону; І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-(4-трифторметилфенокси)-піридин-2-іл|- метанону; І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(4-хлорфенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|-метанону; І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(4-циклопропоксифенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- метанону; І4-(6б-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-ілІ|-(5-(4-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- метанону; І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-(4-метоксифенокси)-піридин-2-іл|- метанону; І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(4-дифторметоксифенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- метанону; І4-(6б-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-ілІ|-(5-(2-фторбензилокси)-4-метоксипіридин-2-іл|- метанону; І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(4-метокси-5-(4-трифторметоксифенокси)-піридин-2- іл|-метанону; І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(феноксі)-4-етоксипіридин-2-іл|-метанону; І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(4-фторфеноксі)-4-етоксипіридин-2-іл|-метанону.
20. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за п. 19.
21. Сполука, яка являє собою І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(4- ізопропоксифенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|-метанон.
22. Сполука, яка являє собою |4-(б-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(4-метокси-5- феноксипіридин-2-іл)-метанон.
23. Сполука, яка являє собою |4-(б-амінопіридазин-З3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(4-фторфенокси)-4- метоксипіридин-2-іл|-метанон.
24. Сполука, яка являє собою І4-(6-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(4- дифторметоксифенокси)-4-метоксипіридин-2-іл|-метанон.
25. Сполука, яка являє собою |Ц|4-(б-амінопіридазин-З3-іл)-піперидин-1-ілІ|-(4-метокси-5-(4- трифторметоксифенокси)-піридин-2-іл|-метанон.
26. Сполука, яка являє собою |4-(б-амінопіридазин-3-іл)-піперидин-1-іл|-(5-(феноксі)-4- етоксипіридин-2-іл|-метанон.
UAA202003145A 2017-10-27 2018-10-25 Піридинкарбонільні похідні і їх терапевтичні застосування як інгібіторів trpc6 UA128474C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762577883P 2017-10-27 2017-10-27
US201862628313P 2018-02-09 2018-02-09
PCT/EP2018/079276 WO2019081637A1 (en) 2017-10-27 2018-10-25 CARBONYL PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC USES AS TRPC6 INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128474C2 true UA128474C2 (uk) 2024-07-24

Family

ID=64270818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003145A UA128474C2 (uk) 2017-10-27 2018-10-25 Піридинкарбонільні похідні і їх терапевтичні застосування як інгібіторів trpc6

Country Status (30)

Country Link
US (4) US10800757B2 (uk)
EP (2) EP3786160B1 (uk)
JP (2) JP7217273B6 (uk)
KR (2) KR20200095467A (uk)
CN (1) CN111527078B (uk)
AU (2) AU2018355743B2 (uk)
BR (1) BR112020007818A2 (uk)
CA (1) CA3078769A1 (uk)
CL (2) CL2020001097A1 (uk)
CY (1) CY1126109T1 (uk)
DK (2) DK3700902T3 (uk)
ES (2) ES2924933T3 (uk)
FI (1) FI3700902T3 (uk)
HR (2) HRP20220991T1 (uk)
HU (2) HUE062460T2 (uk)
IL (2) IL274039B (uk)
LT (2) LT3700902T (uk)
MX (1) MX2020004283A (uk)
PE (1) PE20210154A1 (uk)
PH (1) PH12020550503A1 (uk)
PL (2) PL3700902T3 (uk)
PT (2) PT3786160T (uk)
RS (2) RS63535B1 (uk)
SA (1) SA520411843B1 (uk)
SG (2) SG10202011632RA (uk)
SI (2) SI3700902T1 (uk)
TW (2) TWI780246B (uk)
UA (1) UA128474C2 (uk)
WO (1) WO2019081637A1 (uk)
ZA (1) ZA202002372B (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3700902T3 (pl) * 2017-10-27 2023-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitory trpc6
US11485740B2 (en) * 2018-02-15 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6
JP7301861B2 (ja) * 2018-02-16 2023-07-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｒｐｃ６の阻害剤
IL315313A (en) * 2018-08-24 2024-10-01 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
EP3959206A1 (en) * 2019-04-12 2022-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of trpc6
JP2021070688A (ja) * 2019-10-24 2021-05-06 国立大学法人大阪大学 難聴の予防および／または治療用医薬組成物
US20230137816A1 (en) 2020-02-11 2023-05-04 Deutsches Herzzentrum Muenchen Des Freistaates Bayern Administration of calcium channel trpc6 inhibitors using balloons, stents or other medical devices
KR20230004650A (ko) * 2020-04-16 2023-01-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 호흡기 병태를 치료하기 위한 trpc6의 억제제
AR121846A1 (es) * 2020-04-16 2022-07-13 Teijin Pharma Ltd Derivado de arilo o heteroarilo
CN113105318B (zh) * 2021-02-23 2022-05-20 中山大学 一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用
IL310983A (en) 2021-10-15 2024-04-01 Boehringer Ingelheim Int TRPC6 inhibitory compounds for the treatment of sepsis
WO2023106421A1 (ja) * 2021-12-06 2023-06-15 国立大学法人熊本大学 Trpc6の発現を抑制する方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
PT100639A (pt) 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
JP3100984B2 (ja) 1992-12-02 2000-10-23 ファイザー・インク． 選択的ｐｄｅ▲下ｉ▼▲下ｖ▼阻害物質としてのカテコールジエーテル類
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
MXPA03000458A (es) 2000-07-20 2004-06-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de capsaicina.
JP4186518B2 (ja) * 2001-06-15 2008-11-26 アステラス製薬株式会社 フェニルピリジン誘導体
ATE417038T1 (de) 2001-06-15 2008-12-15 Astellas Pharma Inc Phenylpyridincarbonyl piperazinderivate
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
DE10222291A1 (de) 2002-05-18 2003-11-27 Schlafhorst & Co W Faserbandzuführeinrichtung
CN1150176C (zh) 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
CA2581745A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Neurogen Corporation Aryl substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor
DE102005044814A1 (de) 2005-05-19 2006-11-23 Grünenthal GmbH Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AR056582A1 (es) 2005-10-28 2007-10-10 Lilly Co Eli COMPUESTOS DE PIRAZOLIL UREA CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE CINASA P38 Y FORMULACIoN FARMACÉUTICA QUE LO COMPRENDE
CA2634250A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists
JP5019768B2 (ja) 2006-03-23 2012-09-05 独立行政法人科学技術振興機構 新規低分子化合物およびその製造方法
PE20090188A1 (es) 2007-03-15 2009-03-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog
JP5082538B2 (ja) 2007-03-28 2012-11-28 Ｄｉｃ株式会社 ピペラジン化合物
CA2746943A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
US20100234603A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Xin Linghu Process for Making Substituted Aryl Sulfone Intermediates
US20110039850A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Mhairi Copland Leukemia Treatment
CN102686579A (zh) 2009-10-09 2012-09-19 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
CN102665700A (zh) 2009-11-18 2012-09-12 诺瓦提斯公司 治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物
CN102883607B (zh) 2010-03-01 2015-07-22 Gtx公司 用于治疗癌的化合物
ES2653966T3 (es) 2010-04-27 2018-02-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nuevo derivado de amida y su uso como medicina
CN103221404B (zh) 2010-05-13 2015-12-16 安姆根有限公司 可用作pde10抑制剂的不饱和氮杂环化合物
KR101764952B1 (ko) 2010-07-29 2017-08-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ａｍｐｋ-활성화 헤테로시클릭 화합물 및 그의 사용 방법
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
JP5800786B2 (ja) 2011-10-26 2015-10-28 田辺三菱製薬株式会社 新規アミド誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
CN103360343B (zh) 2012-03-30 2017-04-19 凯惠药业(上海)有限公司 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
MX366678B (es) * 2013-05-27 2019-07-19 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos de 3,4-dihidro-2h-isoquinolin-1-ona y 2,3-dihidro-isoindol-1-ona.
US20150087673A1 (en) 2013-09-26 2015-03-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
US20160297761A1 (en) 2014-01-06 2016-10-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel inhibitors of glutaminase
WO2015199206A1 (ja) 2014-06-27 2015-12-30 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する６員環誘導体
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
US20180305334A1 (en) 2015-10-14 2018-10-25 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
CN107176927B (zh) 2016-03-12 2020-02-18 福建金乐医药科技有限公司 组蛋白去甲基化酶lsd1抑制剂
MX2018011105A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
WO2017222930A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compounds
CN107540636A (zh) 2016-06-29 2018-01-05 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 一种含氮杂环衍生物及其应用
CN106317050B (zh) * 2016-08-24 2018-11-23 烟台大学 一种苯基噻唑衍生物及其制备方法与应用
WO2018159827A1 (ja) 2017-03-03 2018-09-07 国立大学法人京都大学 植物ステロイドホルモン（ブラシノライド）様活性をもつ非ステロイド化合物の創製
WO2018170225A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Athenex, Inc. Biaryl piperidine amide compounds and methods of use thereof
PL3700902T3 (pl) 2017-10-27 2023-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitory trpc6
CA3080949C (en) * 2017-11-16 2024-04-16 Principia Biopharma Inc. Immunoproteasome inhibitors
US11485740B2 (en) 2018-02-15 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6
JP7301861B2 (ja) 2018-02-16 2023-07-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｒｐｃ６の阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
USRE49699E1 (en) 2023-10-17
HRP20220991T1 (hr) 2022-11-11
US20210163449A1 (en) 2021-06-03
AU2018355743B2 (en) 2022-04-14
IL277493A (en) 2020-11-30
HUE059450T2 (hu) 2022-11-28
PL3786160T3 (pl) 2022-10-24
KR20200095467A (ko) 2020-08-10
FI3700902T3 (fi) 2023-05-25
ES2946274T3 (es) 2023-07-14
LT3700902T (lt) 2023-06-26
PT3786160T (pt) 2022-08-19
SA520411843B1 (ar) 2024-01-27
CN111527078A (zh) 2020-08-11
US10800757B2 (en) 2020-10-13
CY1126109T1 (el) 2023-11-15
ZA202002372B (en) 2023-10-25
US20190169167A1 (en) 2019-06-06
DK3700902T3 (en) 2023-05-22
RS64271B1 (sr) 2023-07-31
CN111527078B (zh) 2023-06-02
SG11202003367TA (en) 2020-05-28
TW202120494A (zh) 2021-06-01
PL3700902T3 (pl) 2023-09-04
BR112020007818A2 (pt) 2020-10-20
JP2021500390A (ja) 2021-01-07
IL277493B (en) 2022-02-01
WO2019081637A1 (en) 2019-05-02
DK3786160T3 (da) 2022-08-22
PE20210154A1 (es) 2021-01-26
SI3700902T1 (sl) 2023-10-30
PT3700902T (pt) 2023-05-30
EP3700902A1 (en) 2020-09-02
JP2021008503A (ja) 2021-01-28
EP3700902B8 (en) 2023-08-02
AU2018355743A1 (en) 2020-05-14
AU2020250185B2 (en) 2022-04-14
JP6979502B2 (ja) 2021-12-15
EP3700902B1 (en) 2023-03-08
HUE062460T2 (hu) 2023-11-28
MX2020004283A (es) 2021-10-21
HRP20230502T1 (hr) 2023-09-15
ES2924933T3 (es) 2022-10-11
KR20200125758A (ko) 2020-11-04
JP7217273B2 (ja) 2023-02-02
RS63535B1 (sr) 2022-09-30
CL2020002562A1 (es) 2021-01-15
AU2020250185A1 (en) 2020-11-12
TW201930294A (zh) 2019-08-01
IL274039A (en) 2020-06-30
TWI780246B (zh) 2022-10-11
SI3786160T1 (sl) 2022-11-30
SG10202011632RA (en) 2021-01-28
PH12020550503A1 (en) 2021-03-22
IL274039B (en) 2021-08-31
JP7217273B6 (ja) 2024-02-08
US20190169168A1 (en) 2019-06-06
CA3078769A1 (en) 2019-05-02
EP3786160A1 (en) 2021-03-03
TWI780511B (zh) 2022-10-11
US10889568B2 (en) 2021-01-12
EP3786160B1 (en) 2022-07-13
CL2020001097A1 (es) 2020-08-28
LT3786160T (lt) 2022-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128474C2 (uk) Піридинкарбонільні похідні і їх терапевтичні застосування як інгібіторів trpc6
CN111770918B (zh) Trpc6的抑制剂
CA3204491A1 (en) Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
CN113677673A (zh) Trpc6的抑制剂
JP6471153B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規フェニルジヒドロピリジン誘導体
CA3204494A1 (en) Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EA040737B1 (ru) Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6
CN118488944A (zh) 具有Nrf2活化作用的含氮杂环化合物
EA042674B1 (ru) Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6
KR20160068789A (ko) 알도스테론 신타아제 억제제로서의 신규한 페닐-다이하이드로피리딘 유도체