JP2021534214A - 抗増殖活性を有するフェノキシ(ヘテロ)アリールエーテル - Google Patents
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Abstract
Description
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、=O、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C5−C12ビシクロアルキル、C7−C12ビシクロアルケニル、C8−C14トリシクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−OCH3などの−OC1−C5アルキル、−O(シクロプロピル)などの−OC3−C5シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−NH(C1−C5アルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C5アルキル)(C1−C5アルキル)、−NH(シクロプロピル)などの−NH(C3−C5シクロアルキル)、−N(C3−C5シクロアルキル)(C3−C5シクロアルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C5アルキル)(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれるアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基が=Oである1つ以上の置換基で置換されている場合、そのような=Oでの置換は直接芳香環に結合したC=O、S=OおよびN=Oから選択される基の1つとはなり得ず;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれるシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基を含む全ての環状構造、二環式構造および三環式構造は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、=O、直鎖状もしくは分枝状の−CH3などのC1−C5アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−OCH3などの−OC1−C5アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−NH(C1−C5アルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C5アルキル)(C1−C5アルキル)、−NH(シクロプロピル)などの−NH(C3−C5シクロアルキル)、−N(C3−C5シクロアルキル)(C3−C5シクロアルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C5アルキル)(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は結果としてO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも2倍の数のC原子を含む残基となり、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したC=O、S=OおよびN=Oから選択される基の1つとはなり得ず;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれる全てのシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は結果としてO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも同じ数のC原子を含む残基となり;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得;
ここで、二環式および三環式残基は、縮合、架橋およびスピロ系を含み;
およびここで、R1は、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、iso−プロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチル、tert−オクチル、3−ペンチル、−CF3、−CF2CF3、−(CF2)2CF3、−CH(CF3)2、−CH2SCH3、−CH2CH2SCH3、−CH2SCH2CH3、−CH2CH2SCH2CH3、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ジメチル−アミノメチル、ジメチル−アミノエチル、ジエチル−アミノメチル、エチル−メチル−アミノメチル、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、エチル−シクロプロピル、トリフルオロメチル−シクロプロピル、パーフルオロエチル−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル好ましくはノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロオクテニル、ビシクロノニル、メチルビシクロノニル、アダマンチル、トリシクロデシル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロフラニル、トリメチルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、N−メチルアジリジニル、アゼチジニル、N−メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、N−メチルピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ジメチルピペラジニル、ジチアンリ(dithianly)、モルホリニル、N−メチルモルホリニル、チオモルホリニル、N−メチルチオモルホリニル、オキサ−アザスピロヘプチル、N−メチルオキサ−アザスピロヘプチル、アザスピロヘプチル、N−メチルアザスピロヘプチル、チア−アザスピロヘプチル、N−メチルチア−アザスピロヘプチル、ジフルオロチア−アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、N−メチルアザスピロオクチル、オキサ−アザスピロオクチル、N−メチルオキサ−アザスピロオクチル、オキサ−アザスピロノニル、N−メチルオキサ−アザスピロノニル、アザスピロノニル、N−メチルアザスピロノニル、オキサ−アザスピロデシル、N−メチルオキサ−アザスピロデシル、アザスピロデシル、N−メチルアザスピロデシル、ジヒドロ−オキサジニル、N−メチルジヒドロ−オキサジニル、オキサゾリジニル、N−メチルオキサゾリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、N−メチルイミダゾリジニル、N,N−ジメチルイミダゾリジニル、アゼパニル、N−メチルアゼパニル、アザスピロヘキシル、N−メチルアザスピロヘキシル、オキサ−アザジスピロデシル、N−メチルオキサ−アザジスピロデシル、アザジスピロデシル、N−メチルアザジスピロデシル、オキサ−アザビシクロオクチル、N−メチルオキサ−アザビシクロオクチル、アザビシクロオクチル、N−メチルアザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチル、N−メチルアザビシクロヘプチル、アザビシクロノニル、N−メチルアザビシクロノニル、アザアダマンチル、−O(アダマンチル)、オキサ−アザビシクロノニル、N−メチルオキサ−アザビシクロノニル、オキサ−アザビシクロヘプチル、N−メチルオキサ−アザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチル、N−メチルジアザビシクロオクチル、N,N−ジメチルジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロヘプチル、N−メチルジアザビシクロヘプチル、N,N−ジメチルジアザビシクロヘプチル;4−オキソシクロヘキシル;3−オキソシクロペンチル;2−オキソシクロブチル、4−オキソビシクロ[4.1.0]ヘプタン−1−イルから選択され;
およびここで、R1は、さらにより好ましくはC4−C12アルキル、C4−C12アルケニル、C4−C12アルキニル、環状、二環式および三環式残基から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、以下を含む好ましくは分枝状であり;
ここで、R2−R5の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CH3、−CF3、−OHおよび−OCH3、−OCF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R2−R5の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したC=OおよびS=Oから選択される基の1つとはなり得ず;
ここで、R2−R3はそれぞれ、好ましくは−Hであり、R4は、好ましくは−Hまたは−Fであり、R5は、好ましくは−H、−F、−Cl、−Br、−CH3、−CF3、−CH=CH2、−C≡CH、−CH2OH、−CH2NHCH3、−OH、−OCH3、−OCF3、シクロプロピル、オキシラニル、−CH2−N−モルホリニル、−C(CH3)3、−CH2OCH3、−NO2、−CN、−NH2、−N(CH3)2、−OCH(CH3)2、−CH2NH2、−CH2N(CH3)2であり;
ここで、一般式(I)で定義されるとおり置換基R1からR5が結合する6員芳香環は、好ましくは以下から選択され;
R11−R14は、お互い独立して−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、直鎖状または分枝状のC1−C4アルキル、直鎖状または分枝状のC2−C4アルケニル、直鎖状または分枝状のC2−C4アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2(C3−C6シクロアルキル)、直鎖状または分枝状の−OC1−C3アルキル、−O(シクロプロピル)、直鎖状または分枝状の−NH(C1−C3アルキル)、直鎖状または分枝状の−N(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキル)、−NH(シクロプロピル)、−N(シクロプロピル)2、直鎖状または分枝状の−N(C1−C3アルキル)(シクロプロピル)から選択され;
ここで、R11−R14の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CH3、−CF3、−OHおよび−OCH3、−OCF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R11−R14の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したC=OおよびS=Oから選択される基の1つとはなり得ず;
ここで、R11−R14は、好ましくは−H、−F、−Cl、−Br、−CH3、−CF3、−OH、−OCH3、−OCF3、シクロプロピル、オキシラニル、−C(CH3)3、−N(CH3)2、−NH2、−CN、−CH2OCH3、−OCH(CH3)2、−CH2NH2、−CH2N(CH3)2、−CH2OH、−NO2、−CH2−N−モルホリニルから選択され;
ここで、一般式(I)で定義されるX1−X4を含む6員芳香環は、好ましくは以下から選択され;
R8は、−H、C1−C3アルキル好ましくは−CH3、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、−F、−CF3並びに芳香族およびヘテロ芳香族残基好ましくは6員芳香族環および5から6員のヘテロ芳香族環から選択され;
ここで、R8の定義に含まれる前記芳香族およびヘテロ芳香族残基は、任意にC1アルキレンまたはC2アルキレンリンカーを介してR8が結合する炭素原子に結合することができ;
ここで、R8の定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、直鎖状もしくは分枝状のC1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−OCH3などの−OC1−C3アルキル、−O(シクロプロピル)、直鎖状もしくは分枝状の−NH(C1−C3アルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキル)、−NH(シクロプロピル)、−N(シクロプロピル)2、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(シクロプロピル)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R8の定義に含まれる全てのヘテロ芳香族残基は、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ;
ここで、R8の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OHおよび−NH2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R8は、好ましくは−H、−F、−CH3、−CH2CH3 −CF3、−C6H5であり;
ここで、R2−R8およびR11−R14の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、トリシクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得;
Z1およびZ2は、以下の基から選択され:
ここで、二環式および三環式残基は、縮合、架橋およびスピロ系を含み;
ここで、R15の定義に含まれる前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、トリシクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族残基は、任意にC1アルキレンまたはC2アルキレンまたはC3アルキレンリンカーを介してR15が結合するOに結合することができ;
ここで、R15の定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、直鎖状もしくは分枝状のC1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−OCH3などの−OC1−C3アルキル、−O(シクロプロピル)、直鎖状もしくは分枝状の−NH(C1−C3アルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキル)、−NH(シクロプロピル)、−N(シクロプロピル)2、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(シクロプロピル)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R15の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基、並びにアルキレンリンカーは、直鎖状または分枝状であり、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、直鎖状もしくは分枝状のC1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−OCH3などの−OC1−C3アルキル、−O(シクロプロピル)、直鎖状もしくは分枝状の−NH(C1−C3アルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキル)、−NH(シクロプロピル)、−N(シクロプロピル)2、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(シクロプロピル)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R15の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、トリシクロアルキルおよびヘテロ芳香族残基、並びにアルキレンリンカーは、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ;
ここで、R15の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、トリシクロアルキルおよびヘテロ芳香族残基、並びにアルキレンリンカーは、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得;
ここで、R15は、好ましくは−H、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ベンジルであり;
ここで、Z1は、好ましくは−H、−CH3、−CF3およびシクロプロピルであり;並びに/または、ここで、Z2は、好ましくは−OH、−OS(O)2CH3、−OS(O)2CF3、−OS(O)2−C6H4−Meおよび−CNであり;例えば:
ここで、Z1およびZ2は、一緒になって好ましくは=O、=NR16または双性イオン性=N[+]R17O[-]であり;ここで、R16は、好ましくは−H、−OH、−OCH3、−CH3、シクロプロピルおよび−CH2C6H5から選択され;ここで、R17は、好ましくは−CH3、−C(CH3)3および−CH2C6H5であり;
ここで、Z1およびZ2は、一緒になって好ましくはそれらが結合する炭素原子を含む3員または4員または5員の環状残基を形成し;ここで、この環状残基は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、チエタニル、チアゾリジニル、メチルチアゾリジニル、チアゾリジン−ジオニル、メチルチアゾリジン−ジオニルおよびオキサゾリジニル、メチルオキサゾリジニル、オキサゾリジン−ジオニルおよびメチルオキサゾリジン−ジオニルから選択され;およびここで、この環状残基は、任意に好ましくは−F、−OH、−OCH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、=O、−CH3および−CF3で置換されており;
1)R1は好ましくは、4つ以上の、好ましくは6つ以上の、さらにより好ましくは7つ以上の炭素原子を含む;
2)R1は、好ましくは分枝状アルキル、アルケニルおよびアルキニル残基から選択される;
3)R1は、好ましくは環状、二環式および三環式構造から選択され、ここで二環式および三環式残基は、縮合、架橋およびスピロ系を含む;
4)R1は、好ましくはヘテロ原子を含まない;
5)R1は、好ましくはシクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、メチルビシクロノニル、トリシクロデシルから選択され、最も好ましくはアダマンチル、例えば1−アダマンチルおよび2−アダマンチルである;
6)R1は好ましくは、R1に含まれる炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子、好ましくは1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含む
7)R1は、好ましくはテトラヒドロピラニル、N−メチルピペリジニル、モルホリニル、4−オキソシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、N−メチルアザビシクロヘプチル、オキサ−アザビシクロヘプチル、N−メチルジアザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、ジアザビシクロオクチル、N−メチルジアザビシクロオクチル、オキサ−アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザアダマンチルおよび−O(アダマンチル)から選択される;
8)R2−R5から独立して選択される好ましくは2つ、より好ましく3つの置換基が−H、すなわちR2−R5から独立して選択される好ましくは2つ、より好ましくは1つの置換基が−Hとは異なる;
9)R2−R5から独立して選択される置換基の2つが−Hとは異なり、エーテル結合に対してオルト位にある場合、これらの2つの置換基は、好ましくは−F、−Cl、−Br、−Iおよび−NO2とは異なり、より好ましくはお互いに異なる;
10)X1−X4によって定義される環原子の組成は、好ましくはX1−X4の全てがCR11、CR12、CR13、CR14から独立して選択されるか、またはX1−X4の1つがNであり、他の3つがCR11、CR12、CR13、CR14から独立して選択されるか、またはX1−X4の2つがNであり、他の2つがCR11、CR12、CR13、CR14から独立して選択される場合から選択される;すなわち、芳香環またはヘテロ芳香環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンから選択される;
11)R11−R14から独立して選択される好ましくは2つ、またはより好ましくは3つの置換基が−Hである、すなわちR11−R14から独立して選択される好ましくは2つおよびより好ましくは1つの置換基が−Hとは異なる;
12)R11−R14から独立して選択される置換基の2つが−Hとは異なり、エーテル結合に対してオルト位にある場合、これらの2つの置換基は、好ましくは−F、−Cl、−Br、−Iおよび−NO2とは異なり、より好ましくはお互いに異なる;
13)R6、R7およびR8は、好ましくはそれぞれ−Fである;
14)R6およびR7は、好ましくはそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し、ここで環状残基は、シクロプロピルである。
およびR1−R5、R9−R17、X1−X4、Z1およびZ2は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりである。
およびR1−R5、R9−R14、X1−X4およびZ1は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりである。
およびここで、Z1は、−H、−CH3および−CF3から選択され、およびここで、Z2は、−OHまたは−OS(O)2CH3であり、
およびR1−R5、R9−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりである。
およびここで、R1は、ヘテロ原子を含まず、
およびここで、R1は、さらにより好ましくは環状、二環性および三環性構造から選択され、
およびここで、R1は、さらにより好ましくはシクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、メチルビシクロノニル、トリシクロデシルおよびアダマンチルから選択され、
およびここで、R1は、最も好ましくはアダマンチルであり、
およびR2−R8、R11−R17、X1−X4、Z1およびZ2は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりである。
およびここで、R1は、R1に含まれる炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上の好ましくは1つから2つのヘテロ原子を含み、
およびここで、R1は、さらにより好ましくは環状、二環式および三環式構造から選択されるか、またはここで、R1は、環状、二環式および三環式構造を有する残基から選択され、
およびここで、R1は、さらにより好ましくはテトラヒドロピラニル、N−メチルピペリジニル、モルホリニル、4−オキソシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、N−メチルアザビシクロヘプチル、オキサ−アザビシクロヘプチル、N−メチルジアザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、ジアザビシクロオクチル、N−メチルジアザビシクロオクチル、オキサ−アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザ−アダマンチルおよびO−(アダマンチル)から選択され、
およびここで、R1は、最も好ましくはテトラヒドロピラニル、N−メチルピペリジニル、モルホリニル、4−オキソシクロヘキシル、アザビシクロオクチル、アザ−アダマンチルおよびO−(アダマンチル)であり、
およびR2−R17、X1−X4、Z1およびZ2は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりである。
およびここで、Z1およびZ2は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)、一般式(Ib)および一般式(Ic)を含む一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、R15は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、およびここで、R16およびR17は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ib)において定義されるとおりであり、
およびここで、R2−R8、R11−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(I−1)を共有し
例としては、化合物XPF−0014、XPF−0042、XPF−0070、XPF−0182、XPF−0210、XPF−0266、XPF−0434、XPF−0476、XPF−0504、XPF−0518、XPF−0630、XPF−1162、XPF−1190、XPF−1330、XPF−1554、XPF−1596、XPF−1624、XPF−2242、XPF−2244、XPF−2245、XPF−2247、XPF−2251、XPF−2252、XPF−2253およびXPF−2254があげられる。
ここで、R6は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、ここで、R6は、−Hとは異なり、さらにただし、任意にR6は−CH3とは異なり、
およびここで、Z1およびZ2は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)、一般式(Ib)および一般式(Ic)を含む一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、R15は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、およびここで、R16およびR17は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ib)において定義されるとおりであり、
およびここで、R2−R5、R7−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(I−2)を共有し
例としては、化合物XPF−0042、XPF−0062、XPF−0063、XPF−0064、XPF−0065、XPF−0070、XPF−0202、XPF−0205、XPF−0210、XPF−0230、XPF−0426、XPF−0429、XPF−0434、XPF−0454、XPF−0469、XPF−0476、XPF−0496、XPF−0504、XPF−0518、XPF−0630、XPF−1162、XPF−1182、XPF−1185、XPF−1190、XPF−1196、XPF−1322、XPF−1325、XPF−1330、XPF−1546、XPF−1549、XPF−1554、XPF−1588、XPF−1596、XPF−1602、XPF−1616、XPF−1624、XPF−2241、XPF−2242、XPF−2243、XPF−2244、XPF−2245、XPF−2246、XPF−2247、XPF−2248、XPF−2249、XPF−2250、XPF−2251、XPF−2252、XPF−2253およびXPF−2254があげられる。
ここで、R8は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、ここで、R8は、−Hとは異なり、さらにただし、任意にR8は−CH3とは異なり、
およびここで、Z1およびZ2は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)、一般式(Ib)および一般式(Ic)を含む一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、R15は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、およびここで、R16およびR17は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ib)において定義されるとおりであり、
およびここで、R2−R7、R9−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(I−3)を共有し
例としては、化合物XPF−0062、XPF−0063、XPF−0064、XPF−0065、XPF−0070、XPF−0202、XPF−0205、XPF−0210、XPF−0230、XPF−0426、XPF−0429、XPF−0434、XPF−0454、XPF−0469、XPF−0476、XPF−0496、XPF−0504、XPF−0518、XPF−0630、XPF−1182、XPF−1185、XPF−1190、XPF−1196、XPF−1322、XPF−1325、XPF−1330、XPF−1546、XPF−1549、XPF−1554、XPF−1588、XPF−1596、XPF−1602、XPF−1616、XPF−1624、XPF−2241、XPF−2242、XPF−2243、XPF−2244、XPF−2245、XPF−2246、XPF−2247、XPF−2248、XPF−2249、XPF−2250、XPF−2251、XPF−2252、XPF−2253およびXPF−2254があげられる。
およびここで、R1は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、ここで、R1は、環状、二環式および三環式構造から選択され、およびここで、R1は、任意に一般式(I)において定義されるとおりO、SおよびNから選択されるヘテロ原子で独立して置換されている、6つ以上の炭素原子を含み、ただし、いずれかの置換基を含むR1はO、S、Nから選択されるヘテロ原子を含まないか1つ含み、
およびここで、Z1およびZ2は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)、一般式(Ib)および一般式(Ic)を含む一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、R15は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、およびここで、R16およびR17は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ib)において定義されるとおりであり、
およびここで、R2−R5およびR9−R14は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(I−4)を共有し
例としては、化合物XPF−0006、XPF−0014、XPF−0174およびXPF−0182、XPF−0258、XPF−0266があげられる。
およびここで、Z1は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、ただし、任意にZ1は−CF3とは異なり、
およびここで、R1−R5、R9−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ia−1)を共有し
例としては、化合物XPF−0057、XPF−0058、XPF−0062、XPF−0063、XPF−0064、XPF−0065、XPF−0070、XPF−0169、XPF−0170、XPF−0174、XPF−0182、XPF−0202、XPF−0205、XPF−0210、XPF−0230、XPF−0630、XPF−1178、XPF−1182、XPF−1185、XPF−1190、XPF−1322、XPF−1325、XPF−1330、XPF−2241、XPF−2242、XPF−2243、XPF−2244、XPF−2248、XPF−2251およびXPF−2252があげられる。
およびここで、R1は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、ただし、任意にR1は−CF3および−CHF2とは異なり、
およびここで、Z2およびR15は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、
およびここで、R2−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ia−2)を共有し
例としては、XPF−0202、XPF−0205、XPF−0210、XPF−1322、XPF−1325およびXPF−1330があげられる。
およびここで、Z1、Z2およびR15は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、
およびここで、R1−R5、R8−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ia−3)を共有し
例としては、XPF−0042、XPF−0202、XPF−0205、XPF−0210、XPF−1162、XPF−1322、XPF−1325およびXPF−1330があげられる。
およびここで、Z1は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、ただし、任意にZ1は−CF3とは異なり、
およびここで、Z2およびR15は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、
およびここで、R1−R5、R9−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ia−4)を共有し
例としては、XPF−0057、XPF−0058、XPF−0062、XPF−0063、XPF−0064、XPF−0065、XPF−0070、XPF−0169、XPF−0170、XPF−0174、XPF−0182、XPF−0202、XPF−0205、XPF−0210、XPF−0230、XPF−0630、XPF−1178、XPF−1182、XPF−1185、XPF−1190、XPF−1196、XPF−1322、XPF−1325、XPF−1330、XPF−2241、XPF−2242、XPF−2243、XPF−2244、XPF−2248、XPF−2251およびXPF−2252があげられる。
およびここで、R1は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、ただし、任意にR1は−CF3とは異なり、
およびここで、R16は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ib)において定義されるとおりであり、
およびここで、R2−R5、R9−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ib−1)を共有し
例としては、XPF−0454、XPF−0469、XPF−0476、XPF−1588、XPF−1596、XPF−1602およびXPF−2249があげられる。
およびここで、R17は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ib)において定義されるとおりであり、
およびここで、R1−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ib−2)を共有し
例としては、XPF−0496、XPF−0504、XPF−1616およびXPF−1624があげられる。
およびここで、R6、R7およびR8は、それぞれ−Fであり、
およびここで、R17は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ib)において定義されるとおりであり、
およびここで、R1−R5、R9−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ib−3)を共有し
例としては、XPF−0496、XPF−0504、XPF−1616およびXPF−1624があげられる。
およびここで、R1は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ib)において定義されるとおりであり、ただし、任意にR1は−CH3および−OCH3とは異なり、
およびここで、R2−R5、R9−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ib−4)を共有し
例としては、XPF−0421、XPF−0422、XPF−0426、XPF−0429、XPF−0434、XPF−1541、XPF−1542、XPF−1546、XPF−1549、XPF−1554、XPF−2245、XPF−2246、XPF−2247、XPF−2250、XPF−2253およびXPF−2254があげられる。
およびここで、R6、R7およびR8は、それぞれ−Fであり、
およびここで、R1−R5、R9−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ic−1)を共有し
例としては、XPF−0518があげられる。
およびここで、R8は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、ただし、任意にR8は−Hとは異なり、
およびここで、R1−R7、R9−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ic−2)を共有し
例としては、XPF−0518があげられる。
およびここで、R1−R14およびX1−X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造(Ic−3)を共有し
例としては、XPF−0518があげられる。
「C1−C12アルキル」という用語は、1から12個の炭素原子を含む対応する飽和脂肪族炭化水素基の全ての異性体を含む;これは、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、sec−ペンチル、3−ペンチル、2−メチルブチル、iso−ペンチル、2−メチルブタン−2−イル、3−メチルブタン−2−イル、全てのヘキシル異性体、全てのヘプチル異性体、全てのオクチル異性体、全てのノニル異性体、全てのデシル異性体、全てのウンデシル異性体、および全てのドデシル異性体を含む。
「C2−C12アルケニル」という用語は、1つ以上の二重結合によって連結された(すなわち、含む)2から12個の炭素原子を含む対応する不飽和オレフィン性炭化水素基の全ての異性体を含む;これは、ビニル、全てのプロペニル異性体、全てのブテニル異性体、全てのペンテニル異性体、全てのヘキセニル異性体、全てのヘプテニル異性体、全てのオクテニル異性体、全てのノネニル異性体、全てのデセニル異性体、全てのウンデセニル異性体、および全てのドデセニル異性体を含む。
「C2−C12アルキニル」という用語は、1つ以上の三重結合によって連結された(すなわち、含む)2から12個の炭素原子を含む対応する不飽和アセチレン性炭化水素基の全ての異性体を含む;これは、エチニル、全てのプロピニル異性体、全てのブチニル異性体、全てのペンチニル異性体、全てのヘキシニル異性体、全てのヘプチニル異性体、全てのオクチニル異性体、全てのノニニル異性体、全てのデシニル異性体、全てのウンデシニル異性体および全てのドデシニル異性体を含む。「アルキニル」という用語はまた、1つ以上の三重結合と1つ以上の二重結合を有する化合物を含む。
「C3−C8シクロアルキル」という用語は、単環式環構造に配置された3から8個の炭素原子を含む対応する飽和炭化水素基を含む;これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを含む。
「C5−C8シクロアルケニル」という用語は、そのうちの少なくとも1つはsp3混成であり、単環式環構造に配置され、1つ以上の二重結合によって連結された(すなわち、含む)5から8個の炭素原子を含む対応する不飽和非芳香族および非ヘテロ芳香族炭化水素基を含む;これは、全てのシクロペンテニル異性体、全てのシクロヘキセニル異性体、全てのシクロヘプテニル異性体、全てのシクロオクテニル異性体を含む。
「C5−C12ビシクロアルキル」という用語は、二環式環構造に配置された5から12個の炭素原子を含む対応する飽和炭化水素基を含む;ここで、これらの二環式環構造は、縮合、架橋およびスピロ系を含む。
「C7−C12ビシクロアルケニル」という用語は、二環式環構造に配置され、1つ以上の二重結合によって連結された(すなわち、含む)7から12個の炭素原子を含む対応する不飽和非芳香族および非ヘテロ芳香族炭化水素基を含む;ここで、これらの二環式環構造は、縮合、架橋およびスピロ系を含む。
「C8−C14トリシクロアルキル」という用語は、三環式環構造に配置された8から14個の炭素原子を含む対応する飽和炭化水素基を含む;ここで、これらの三環式環構造は、縮合、架橋およびスピロ系を含む。
R1の「環状」、「二環式」、「三環式」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」、「ビシクロアルケニル」および「トリシクロアルキル」という用語は、そのような環状、二環式または三環式残基が化学結合によってR1が結合している芳香環に直接結合していることを意味し、R1の置換基の「環状」、「二環式」、「三環式」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」、「ビシクロアルケニル」および「トリシクロアルキル」という用語は、そのような環状、二環式または三環式残基が化学結合によってR1に含まれるC原子またはN原子またはO原子またはS原子の1つに直接結合していることを意味する;例えば、「R1はシクロヘキシルである」は、シクロヘキシル残基がR1が結合している芳香環に結合していることを意味し;「R1はメチルであり、R1はシクロヘキシルで置換されている」は、得られる−CH2(シクロヘキシル)残基がR1が結合している芳香環に結合していることを意味する。
炭素原子がO、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置換されている場合、それぞれのヘテロ原子上の置換基の数は、その原子価に応じて調整される。例えば、−CR2−基は、−NR−、−NR2 +−、−O−または−S−基で置換されてもよい。
「過ハロゲン化」という用語は、炭素足場の徹底的なハロゲン化に関する;対応する残基は、対応する過フッ素化、過塩素化、過臭素化および過ヨウ素化基を含む。好ましくは、「過ハロゲン化」という用語は、過フッ素化または過塩素化基、より好ましくは過フッ素化基に関する。
本発明の化合物は、塩を形成してもよく、これも本発明の範囲内である。本明細書における本発明の化合物への言及は、他に示されない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機および/または有機の酸および塩基で形成された酸性および/または塩基性の塩を示す。双性イオン(内部(internal)または内部(inner)塩)は、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる(そして、例えば、置換基がカルボキシル基などの酸部分およびアミノ基を含む場合に形成され得る)。アルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩も本明細書に含まれる。化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体などの媒体中で、またはその後の凍結乾燥を伴う水性媒体中、等量などの量の酸または塩基と化合物を反応させることにより形成されてもよい。
酸の添加から生じる例示的な塩は、酢酸塩(酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成されるものなどの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩素酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸で形成されるものなど)、スルホン酸塩(本明細書に記載されるものなど)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
塩基の添加から生じる例示的な塩(例えば、置換基がカルボキシル基などの酸性部分を含む場合に形成される)は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド、tert−ブチルアミンなどの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミド並びにヨウダイド)、ジアルキルスルフェート(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミド並びにヨウダイド)、ハロゲン化アラルキル(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド)などの試薬で四級化されてもよい。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される、開示された化合物の誘導体をさす。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などを含むが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機の酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物と水もしくは有機溶媒中またはこれら二つの混合物中の化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製することができる;一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、PA.、1985、p.1418およびJournalof Pharmaceutical Science 1977、66(2)に見い出され、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益/リスク比に見合った化合物、材料、組成物および/または剤形をさすために使用される。
さらに、不斉炭素原子またはアトロプ異性体結合を含む本発明の化合物の場合、本発明は、D型、L型およびD、L混合物に関し、およびまた、1つ以上の不斉炭素原子またはアトロプ異性体結合が存在する場合には、ジアステレオマー型に関する。不斉炭素原子またはアトロプ異性体結合を含み、原則としてラセミ体として生じる本発明のそれらの化合物は、例えば光学活性な酸を使用して、既知の方法で光学活性な異性体に分離することができる。しかしながら、最初から光学活性な出発物質を使用することも可能であり、その場合は対応する光学活性またはジアステレオマー化合物が最終生成物として得られる。
本発明の化合物はまた、互変異性体を含む。互変異性体は、プロトンの同時移動を伴う単結合と隣接する二重結合との交換から生じる。互変異性体は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。プロトトロピック互変異性体の例は、ケトン−エノールペア、アミド−イミジン酸ペア、ラクタム−ラクチムペア、アミド−イミジン酸ペア、エナミン−イミンペア、およびプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、1H−および3H−イミダゾール、1H−、2H−および4H−1,2,4−トリアゾール、1H−および2H−イソインドール、並びに1H−および2H−ピラゾールを含む。互変異性体は、平衡状態にあるか、または適切な置換によって1つの型に立体的に固定され得る。
本明細書に記載の化合物は、不斉であり得る(例えば、1つ以上の立体中心を有する)。エナンチオマーやジアステレオマーなどの全ての立体異性体は、他に示されない限り意図されている。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性なまたはラセミの形態で単離することができる。光学活性な出発物質から光学活性な形態を調製する仕方に関する方法は、ラセミ混合物の分割によるものまたは立体選択的合成によるものなど、当技術分野において知られている。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物に存在し得、そのような全ての安定な異性体が本発明で企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離され得る。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に発生する原子の全ての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号で異なる質量数の原子を含む。例えば、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含む。
本発明の化合物の溶媒和物および水和物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の溶媒和物および水和物も含まれる。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、他に示されない限り、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、回転異性体および同位体を含むことが意図される。
いくつかの実施態様では、化合物は、プロドラッグとして提供され得る。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象への投与時に、代謝または化学プロセスによる化学的変換を受け、本発明の化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物を生成する化合物を示す。
いくつかの実施態様では、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩の少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%または少なくとも約99重量%を含む組成物を含み得る。
本発明の化合物は、治療的に使用することができる薬理学的に重要な特性を有することが見い出された。本発明の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、または他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、過剰増殖過程において成長阻害特性を示すかもしれない。
それぞれ式(1a)、(lb)および(Ic)に入る化合物の抗増殖活性を、骨髄細胞コンパートメントおよびリンパ系細胞コンパートメント(T細胞およびB細胞)を含む造血系、神経内分泌系、子宮頸部、乳房、卵巣、肺、胃腸管、および粘膜上皮の障害、並びに皮膚上皮および筋肉に由来する細胞または細胞株で調査した。この目的のために、HL−60細胞、NB−4細胞、HH細胞、RPMI−8402細胞、TANOUE細胞、TT細胞、HeLa細胞、MDA−MB−231細胞、FU−OV−1細胞、LOU−NH91細胞、23132/87細胞、CAL−27細胞、BHY細胞、SCC−25細胞、A−431細胞、ヒト初代表皮ケラチノサイト(HPEK)、およびC2C12細胞を、蛍光アッセイ(CORNING #3598)に適した96ウェルプレートに以下の初期細胞数で播種した。HL−60の場合、ウェルあたり1000細胞;NB−4の場合、ウェルあたり1000細胞;HHの場合、ウェルあたり5000細胞;RPMI−8402の場合、ウェルあたり5000細胞;TANOUEの場合、ウェルあたり1500細胞;TTの場合、ウェルあたり9000細胞;HeLaの場合、ウェルあたり2000細胞;MDA−MB−231の場合、ウェルあたり3000細胞;FU−OV−1の場合、ウェルあたり3000細胞;L0U−NH91の場合、ウェルあたり4000細胞;23132/87の場合、ウェルあたり2000細胞;CAL−27の場合、ウェルあたり2000細胞;BHYの場合、ウェルあたり1500細胞;SCC−25の場合、ウェルあたり1500細胞;A−431の場合、ウェルあたり700細胞;HPEKの場合、ウェルあたり1000細胞;C2C12の場合、ウェルあたり500細胞。細胞を、示された最終濃度の化合物(DMSO中の1000xストック溶液からH2O(注射用水、WFI、Fisherscientific #10378939)中の0.1%v/vの最終DMSO濃度に希釈)または対照としての空の担体0.1%v/vのDMSOで5日間処理した。処理開始後5日目に、細胞を製造元のプロトコールに従ってalamarBlue(登録商標)増殖アッセイ(Bio−Rad Serotec GmbH、BUF012B)に供した。560nm(バンド幅10nm)での励起および590nm(バンド幅10nm)での発光用のフィルターを適用した蛍光モードのマルチウェルプレートリーダーで読み取りを行った。メトトレキサート(MTREX)およびレスベラトロール(RES)などの市販化合物での成長阻害のための対照処理が全てのプレートに含まれていた。
アッセイは、全ての条件に対してそれぞれ6回の再現を含む独立した単一実験の2回またはそれ以上の再現で実施された。全ての個々のプレートごとに、化合物処理を行った条件の測定された蛍光強度値を、ベースラインレベル1.0に対する相対値を取得するために、6つのDMSO処理コントロールウェルの蛍光強度値の対応する均等加重算術平均に対して正規化した。
PeirceとChauvenetの方法(Ross、Journal of Engineering Technology 2003、1−12)に従って、2つの独立した外れ値分析が行われた。少なくとも1つの方法で確認された外れ値は計算から除外されたが、単一実験内で化合物ごとに6つのうち1つ以下の値であった。各化合物の加重算術平均(ここではAVEWと略記)は、それぞれ6回の再現を含む単一実験の全ての独立した再現の正規化された値から計算された。加重算術平均に対応する標準偏差は、Bronsteinら(Bronstein、Semendjajew、Musiol、Muehlig、Taschenbuch der Mathematik、第5版2001(ドイツ語)、発行元:Verlag Harri Deutsch、Frankfurt am Main and Thun)によって記述された方法に従って計算され、正規化のために実施された計算に関連するガウス誤差伝播と組み合わされた。結果として生じる標準偏差は、本明細書では「結合標準偏差」という。
2回の独立した再現から得られた正規化された均等加重算術平均にかなりの変動がある場合、独立した再現の数は3回以上に増やされた。4回以上の独立した再現の場合、上記のPeirceとChauvenetの方法に従って、全ての正規化された均等加重算術平均に2つ目の外れ値分析が適用された。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、悪性および非悪性の過剰増殖過程を含む過剰増殖過程における成長阻害剤であり得る。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)からアクセッション番号ACC3で入手可能なHL−60細胞(ヒト急性骨髄性白血病細胞)の成長を阻害することが見い出された。HL−60細胞は、10%ウシ胎児血清(Fisherscientific、#15517589)を含むRPMI 1640培地(Fisherscientific、#11554526)で、37℃、5%CO2で培養した。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、HL−60細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)、(1b)および(1c)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、HL−60細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたHL−60成長阻害剤は、表29にあげた化合物に関する。表29のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、NB−4細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)および(1b)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、NB−4細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたNB−4成長阻害剤は、表30にあげた化合物に関する。表30のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、HH細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)および(1b)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、HH細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたHH成長阻害剤は、表31にあげた化合物に関する。表31のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、RPMI−8402細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)、(1b)および(1c)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、RPMI−8402細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたRPMI−8402成長阻害剤は、表32にあげた化合物に関する。表32のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、TANOUE細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)、(1b)および(1c)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、TANOUE細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたTANOUE成長阻害剤は、表33にあげた化合物に関する。表33のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、TT細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)および(1b)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、TT細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたTT成長阻害剤は、表34にあげた化合物に関する。表34のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、HeLa細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)および(1b)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、HeLa細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたHeLa成長阻害剤は、表35にあげた化合物に関する。表35のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、MDA−MB−231細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)、(1b)および(1c)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、MDA−MB−231細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたMDA−MB−231成長阻害剤は、表36にあげた化合物に関する。表36のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、FU−OV−1細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書において式(1a)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、FU−OV−1細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたFU−OV−1成長阻害剤は、表37にあげた化合物に関する。表37のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、LOU−NH91細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)および(1b)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、LOU−NH91細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたLOU−NH91成長阻害剤は、表38にあげた化合物に関する。表38のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、23132/87細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)および(1b)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、23132/87細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定された23132/87成長阻害剤は、表39にあげた化合物に関する。表39のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、CAL−27細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)、(1b)および(1c)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、CAL−27細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたCAL−27成長阻害剤は、表40にあげた化合物に関する。表40のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、BHY細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)および(1b)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、BHY細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたBHY成長阻害剤は、表41にあげた化合物に関する。表41のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、SCC−25細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)および(1b)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、SCC−25細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたSCC−25成長阻害剤は、表42にあげた化合物に関する。表42のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、A−431細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)および(1b)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、A−431細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたA−431成長阻害剤は、表43にあげた化合物に関する。表43のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、10μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、HPEKp細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)、(1b)および(1c)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、HPEKp細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたHPEKp成長阻害剤は、表44にあげた化合物に関する。表44のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
化合物は、20μMの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル1.0に対して0.9以下、特に0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.4以下および0.2以下である場合、C2C12細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、DMSOコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。DMSO値に関する対応する結合標準偏差は1・10−2未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式(1a)および(1b)で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、C2C12細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたC2C12成長阻害剤は、表45にあげた化合物に関する。表45のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
一つの実施態様では、本発明は、基底細胞癌(BCC)、扁平上皮癌(SCC)、脂腺癌、メルケル細胞癌、血管肉腫、皮膚B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚線維肉腫、日光角化症(AK)またはボーエン病(BD)などの非黒色腫皮膚癌および前癌病変、並びに他の扁平上皮の癌および前癌性病変、例えば皮膚SCC、肺SCC、頭頸部SCC、口腔SCC、舌SCC、食道SCC、子宮頸SCC、眼周囲SCC、甲状腺のSCC、陰茎のSCC、膣のSCC、前立腺のSCCおよび膀胱のSCCの治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、乾癬、ダリエ病、扁平苔癬、エリテマトーデス、魚鱗癬または尋常性疣贅(老人性)などの角化欠陥(角化症)および/または異常なケラチノサイト増殖を伴う皮膚および粘膜障害の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、いぼおよびHPV(ヒトパピローマウイルス)に関連するいぼ、乳頭腫、HPV関連乳頭腫、乳頭腫症およびHPV関連乳頭腫症、例えばVerruca(足底疣贅)、Verruca plana(扁平疣贅/平面疣贅)、Verruca filiformis(糸状疣贅)、モザイク疣贅、爪周囲疣贅、爪下疣贅、口腔疣贅、生殖器疣贅、線維上皮乳頭腫、小管内乳頭腫、管内乳頭腫、逆乳頭腫、基底細胞乳頭腫、扁平乳頭腫、皮膚乳頭腫、線維血管乳頭腫、神経叢乳頭腫、鼻乳頭腫、咽頭乳頭腫、乳頭腫症皮膚カルシノイド、乳頭腫症皮膚リンパ静注、コンフルエントで網状の乳頭腫症または喉頭乳頭腫症(呼吸器乳頭腫症)、ヘルペス関連病、例えば口唇ヘルペス、性器ヘルペス、帯状疱疹、角膜ヘルペスまたはカポジ肉腫、並びに子宮頸、外陰部、陰茎、膣、肛門、中咽頭、舌および口腔のHPV関連癌などのウイルス感染にそれぞれ関連するおよび/または引き起こされる皮膚および粘膜疾患、並びに皮膚および粘膜癌の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、にきびの治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、皮膚の創傷の治療に関するものであり、ここでは創傷治癒のプロセスが加速される。
さらなる実施態様では、本発明は、ウイルス感染、すなわち腫瘍ウイルス感染、例えば、肝臓癌などのHBVおよびHCV(肝炎ウイルスBおよびC)に関連する癌、バーキットリンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫および胃癌などのEBV(エプスタインバーウイルス)に関連する癌、頸部癌などのHPV(ヒト乳頭癌ウイルス)に関連する癌、カポシ肉腫などのHHV(ヒトヘルペスウイルス)に関連する癌、並びにT細胞白血病およびT細胞リンパ腫などのHTLV(ヒトTリンパ栄養性ウイルス)に関連する癌に関連するおよび/または引き起こされる癌の治療に関する。
本発明のさらなる一面は、免疫系関連障害の治療に関する。本明細書で使用される「免疫系関連障害」という用語は、血管系を含む造血系の病的状態、特に、先天性または後天性免疫系に属する免疫細胞の病的状態に適用される。
例としては、急性および慢性型の白血病、例えば慢性骨髄単球性白血病(CMML)、急性骨髄性白血病(AML)および急性前骨髄球性白血病(APL)、を含む骨髄系の悪性腫瘍;または、急性および慢性型の白血病およびリンパ腫、例えばT細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、T細胞前急性リンパ芽球性白血病(前T−ALL)、皮膚T細胞リンパ腫、T細胞CLL(T−CLL)およびB細胞−CLL(B−CLL)を含む慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞−PLL(T−PLL)およびB−細胞−PLL(B−PLL)を含む前リンパ球性白血病(PLL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、B細胞前急性リンパ芽球性白血病(プレB−ALL)、皮膚B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫または多発性骨髄腫、を含むリンパ系の悪性腫瘍;またはMLL遺伝子転座を伴う急性リンパ芽球性および急性骨髄性混合系統白血病などの血液系を含む造血系の疾患があげられる。
本発明のさらなる一面は、免疫系関連適用における治療的使用に関する。本明細書で使用される「免疫系関連適用」という用語は、免疫応答を調節(免疫調節)するための血管系を含む造血系の細胞系統の増殖、分化および/または活性化への介入に適用される。本明細書で使用される「免疫系関連適用」という用語はまた、免疫細胞の性能を支持および/または可能にするための、免疫細胞の作用部位の細胞および非細胞微小環境への介入にも適用される。特に、本明細書で「免疫系関連適用」という用語で定義される介入は、先天性または後天性免疫系に属する免疫細胞に関する。
すなわち、本発明の化合物は、免疫療法において、単独で、または他の免疫療法の方法または化合物と一緒に、免疫学的アジュバントとして、例えばワクチンアジュバントとして、または免疫療法のアジュバントとして使用されてもよい。本明細書で使用される「免疫療法」という用語は、免疫不全のない、または後天性もしくは先天性免疫不全のある患者における活性化免疫療法に、癌細胞などの病原体または病理学的に形質転換された内因性細胞に対する応答において免疫系の機能を増強する免疫回復として適用される。
本明細書で使用される「他の免疫療法」という用語は、ワクチン接種、抗体治療、サイトカイン療法、免疫チェックポイント阻害剤および免疫応答刺激薬の使用、並びに遺伝子改変または非改変免疫細胞の自己移植に適用され、これらは細胞間シグナル、またはシグナリング分子、または抗原、または抗体、すなわち採用(adoptive)免疫細胞転移によって刺激されてもよい。
免疫系関連適用および他の免疫療法における本発明の使用方法は、それぞれ、インビボ、インビトロ、およびエクスビボでの使用に関する。
具体的な例としては、免疫応答、特にサイトカインの増殖および/または産生および/または分泌の刺激、および/または免疫応答を増幅するための抗原認識時の細胞傷害性薬剤を増幅するためのTヘルパー細胞および細胞傷害性T細胞を含む末梢Tリンパ球の活性化および/または活性化の増強;免疫応答、特に増殖および/または抗体産生および/または分泌の刺激を増幅するためのBリンパ球の活性化および/または活性化の増強;並びに分化および/または免疫細胞発達中の細胞運命決定の調節による、例えば、調節するための、特に辺縁帯B細胞、細胞傷害性T細胞またはTヘルパー(Th)サブセット、特にThl、Th2、Thl7および調節性T細胞を含むTおよびB細胞系に属する免疫細胞の数を増強するための特定の免疫細胞サブタイプの数の増大を通した免疫応答の増強;またはワクチンアジュバントなどの免疫アジュバントとしての使用があげられる。
本発明のさらに別の一面は、骨格筋、心筋および平滑筋の疾患を含む筋肉疾患の治療に関する。
一つの実施態様では、本発明は、筋ジストロフィー(MD)の治療に関する。
具体的な例としては、デュシェンヌ型MD、ベッカー型MD、先天性MD、肢帯型MD、顔面肩甲上腕型MD、エメリー・ドレフス型MD、遠位型MD、筋緊張性MDまたは眼咽頭型MDがあげられる。
さらなる実施態様では、本発明は、筋芽細胞腫、横紋筋肉腫および横紋筋肉腫を含む筋肉の過剰増殖性障害、並びに筋肉過形成および筋肉肥大の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明の化合物は、例えば加齢に関連する筋萎縮、または筋炎および線維筋炎もしくはポリオなどの疾患に関連する筋萎縮において外傷、筋虚血または炎症によって引き起こされる病的筋肉変性または萎縮後の筋肉再生のために使用され得る。
さらに別の一面は、下垂体の神経内分泌腫瘍、副腎の神経内分泌腫瘍、髄質甲状腺癌(MTC)、C細胞過形成、未分化甲状腺癌(ATC)、副甲状腺腺腫、甲状腺内結節、島状癌、ヒアリン化小柱新生物、傍神経節腫、肺カルチノイド腫瘍、神経芽細胞腫、胃腸カルチノイド、ゴブレット細胞カルチノイド、膵臓カルチノイド、ガストリノーマ、グルカゲノーマ、体細胞スタチン腫、VIPoma、インスリノーマ、非機能性膵島細胞腫瘍、多発性内分泌腫瘍1型、または肺カルチノイドなどの、神経内分泌小細胞癌、神経内分泌大細胞癌およびカルチノイド腫瘍を含む、神経内分泌系、例えば脳、甲状腺、膵臓、胃腸管、肝臓、食道および肺の癌などの、神経内分泌系の障害の治療に関する。
さらに別の一面は、肺扁平上皮癌、肺腺癌および肺大細胞癌を含む小細胞肺癌(SCLC)および非小細胞肺癌(NSCLC)を含む、肺の癌などの肺の障害の治療に関する。
さらに別の一面は、神経膠腫、混合神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起膠腫、未分化乏突起膠腫、未分化乏突起星細胞腫、上衣腫、未分化上衣腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣下腫、脳幹神経膠腫、視神経神経膠腫、並びに前脳腫瘍、膵臓腺癌、膵管腺癌、膵臓腺細胞癌、膵臓偽乳頭状新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、膵臓粘液性嚢胞腺癌、膵芽細胞腫および膵臓上皮内新生物、肝細胞癌、線維層状肝細胞癌、乳頭状甲状腺癌および濾胞性甲状腺癌、子宮頸癌、ホルモン受容体陽性乳癌およびホルモン受容体陰性乳癌、卵巣癌、胃癌並びに血管肉腫を含む、脳、膵臓、乳房、卵巣、肝臓、甲状腺、泌尿生殖器、胃腸管および内皮組織の過剰増殖性疾患、癌または前癌性病変の治療に関する。
本発明の使用方法は、それぞれ、インビボ、インビトロおよびエクスビボでの使用に関する。
本明細書で使用されているように、「治療すること」または「治療」という用語は、1)疾患を阻害すること;例えば、疾患、状態または障害の病状または症状を経験または示している個体において疾患、状態または障害を阻害すること(すなわち、病状および/または症状のさらなる進行を阻止すること);および(2)疾患を寛解させること;例えば、疾患の重症度を低減させることなどの、疾患、状態または障害の病状または症状を経験または示している個体において疾患、状態または障害を寛解させること(すなわち、病状および/または症状を反転させること);および(3)疾患の進行を遅らせることの1つ以上をいう。「治療すること」という用語は、治療後のケアも含む。
いくつかの実施態様では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、疾患を予防するのに、例えば、疾患、状態または障害の素因があるかもしれないが、疾患の病状または症状をまだ経験または示していない個人において疾患、状態または障害を予防するのに効果的である。
本発明の化合物は、例えば馬、犬、猫、ウサギ、モルモット、例えば鯉などの魚、例えばハヤブサなどの鳥などのコンパニオン動物;並びに例えば牛、家禽、豚、羊、山羊、ロバ、ヤクおよびラクダなどの家畜の治療を含む、ヒトおよび獣医学において用いられてもよい。
本発明はさらに、医学、例えばヒトまたは獣医学における使用のための、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様では、組成物は、薬学的に許容できる担体をさらに含む。
効果的な投与量の本発明の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはプロドラッグは、医薬組成物を製造するための生理的に許容される担体、希釈剤および/またはアジュバントに加えて用いられる。活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療される疾患の性質および重症度、および同様の因子に応じて変化し得る。1日投与量は、1度に投与される単回投与として与えられることができ、または、2以上の1日投与量に小分けされることができ、通例、0.001−2000mgである。0.1−500mg、例えば0.1−100mgの1日投与量を投与するのが、特に好ましい。
適切な投与形態は、インフュージョンおよび注入、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、心臓内、硬膜外、脳内、脳室内、骨内、関節内、眼球内、硝子体内、髄腔内、腟内、空洞内、膀胱内、皮下、皮内、経皮、経粘膜、吸入、鼻腔内、口腔、舌下および病巣内製剤として、腸内、経口、直腸内、および非経口を含む、局所または全身性である。本発明の化合物の、経口、非経口、例えば静脈内または筋肉内、鼻腔内製剤、例えば乾燥粉末または舌下を用いることが特に好ましい。慣習的な生薬製剤形態、例えば、錠剤、糖コーティング錠、カプセル、分散性粉末、顆粒、水溶液、アルコール含有水溶液、水性または油性懸濁液、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、クリーム、ローション、シャンプー、リップバーム、マウスウォッシュ、フォーム、ペースト、チンキ、皮膚パッチおよびテープ、時間放出薬物輸送系と、移植およびデバイスを含む電気泳動性の皮膚送達系と、並びにジェットインジェクター、リポソームおよびトランスファーソームベシクル、蒸気、噴霧、シロップ、ジュースまたは点滴および点眼薬との閉塞(occlusion)のまたは組み合わせた形態が用いられ得る。
固体医薬形態は、不活性成分、および炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニトール、アルギン酸、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、シリコン油、より高分子量の脂肪酸、(ステアリン酸などの)、ゼラチン、寒天 寒天または植物性もしくは動物性脂肪および油、または固形高分子量ポリマー(ポリエチレングリコールなどの)などの担体物質を含むことができ;経口投与に適切な製剤は、さらなる香料および/または甘味料を、必要により含むことができる。
液体医薬形態は、滅菌され得、および/または、適切な場合は、浸透圧を調節するため、または緩衝化するための、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、可溶化剤、塩、糖類または糖アルコール類、および/または、粘性調節剤などの補助物質を含むことができる。そのような添加剤の例は、酒石酸およびクエン酸緩衝液、エタノールおよび封鎖剤(エチレンジアミン四酢酸およびその非毒性塩などの)である。液体ポリエチレンオキシド、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストランまたはゼラチンなどの高分子量ポリマーは、粘性を調節するのに適している。固形担体物質の例は、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸(ステアリン酸などの)、ゼラチン、寒天 寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物性脂肪、並びにポリエチレングリコールなどの固形高分子量ポリマーである。
非経口または局所適用のための油性懸濁液は、それぞれの場合において脂肪酸鎖内に8から22個のC原子を有する液体脂肪酸エステルなどの、植物性、合成または半合成の油であり得、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールもしくはそれらの異性体、グリコールまたはグリセロールなどの1から6個のC原子を有する1価から3価のアルコール類でエステル化された、パルミチン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデカン酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸またはオレイン酸があげられる。そのような脂肪酸エステルの例は、市販されているミグリオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、PEG6−カプリン酸、飽和脂肪族アルコールのカプリル酸/カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、オレイン酸エチル、とりわけ人工ダックテール腺脂肪、ココナッツ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、乳酸エチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ポリオール脂肪酸エステルなどのワックス状脂肪酸エステルである。異なる粘性のシリコン油、またはイソトリデシルアルコール、2−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールもしくはオレイルアルコールなどの脂肪族アルコール、またはオレイン酸などの脂肪酸もまた適している。ヒマシ油、アーモンド油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生油または大豆油などの植物油を用いることもさらに可能である。
適切な溶媒、ゼラチン化剤および可溶化剤は、水または水混和性溶媒である。適切な物質の例は、エタノールまたはイソプロピルアルコールなどのアルコール類、ベンジルアルコール、2−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタル酸エステル、アジピン酸エステル、プロピレングリコール、グリセロール、ジまたはトリプロピレングリコール、ワックス、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル類、モルホリン類、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノンなどである。
水または有機溶媒の両方において溶解または膨張することができるヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースもしくはエチルセルロースなどのセルロースエーテル類、または可溶性デンプンは、フィルム形成剤として用いられ得る。
ゼラチン化剤およびフィルム形成剤の混合物も完全に可能である。この場合は、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸およびそれらの塩類、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、ナトリウム塩としてのアルギン酸もしくはプロピレングリコールアルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、グアーガムまたはカラギーナンなどのイオン性高分子が使用される。以下は、さらなる製剤補助剤として用いられ得る:グリセロール、異なる粘性のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントインおよびノバンチソール酸。界面活性剤、乳化剤または湿潤剤、例えば、Naラウリルスルフェート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、ジ−Na−N−ラウリル−ベータ−イミノジプロピオネート、ポリエトキシル化ヒマシ油またはソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート(例えばTween)、セチルアルコール、レシチン、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、塩化セチルトリメチルアンモニウムまたはモノ/ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸モノエタノールアミン塩の使用もまた、製剤に求められ得る。エマルジョンを安定化する、もしくは抗酸化剤などの活性物質の分解を防止するための、モンモリロナイトまたはコロイドケイ酸などの安定化剤、例えばトコフェロールもしくはブチルヒドロキシアニソール、またはp−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤も、同様に所望の製剤を調製するために用いられ得る。
非経口投与のための製剤は、アンプルまたはバイアルなどの、個別の投与単位形態で存在し得る。好ましくは、活性化合物の溶液、好ましくは水溶液、および特には等張溶液および懸濁液も使用される。これらの注入形態は、すぐに使用できる製剤として利用可能であり得、または、適切な場合は他の固形担体物質を含む、活性化合物、例えば凍結乾燥物を、所望の溶媒または懸濁剤と混合することによって使用前に直接調製されることもできる。
鼻腔内製剤は、水性もしくは油性溶液または水性もしくは油性懸濁液として存在し得る。それらは、適切な溶媒または懸濁剤を用いて使用前に調製される凍結乾燥物としても存在し得る。
吸入可能な製剤は、粉末、溶液または懸濁液として存在し得る。好ましくは、吸入可能な製剤は、例えばラクトースなどの適切な製剤補助と活性成分の混合物として、粉末の形態である。
製剤は、慣習的な抗菌および無菌条件下で、製造、等分および密封される。
上記したように、本発明の化合物は、併用療法として、連続療法としてまたは同時併用療法として、さらなる活性剤、例えば、上記した障害の治療において有用な治療上の活性化合物とともに、投与されてもよい。これらの治療上の活性化合物は、ヌクレオシドおよび核酸塩基アナログ、例えばシタラビン、ゲムシタビン、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、チオグアニン、アザシチジン、カペシタビン、ドキシフルリジンなどの;プラチナベースの薬物、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびネダプラチンなどの;アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、サバルビシン、ピクサントロンおよびミトキサントロンなどの;ペプチド抗生物質、例えばアクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの;アルキル化剤、例えばメクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ニトロソウレア、ダカルバジン、テモゾロミドおよびシクロホスファミドなどの;タキサンおよびビンカアルカロイドを含む有糸分裂阻害剤、例えばドセタキセル、パクリタキセル、アブラキサン、カバジタキセル、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチンなどの;トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカン、トポテカン、テニポシドおよびエトポシドなどの;他の細胞増殖抑制剤、例えばヒドロキシ尿素およびメトトレキサートなどの;プロテオソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、イクサゾミブなどの化学療法剤;およびキナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、レギュレーターなどの他の標的化された治療的薬剤、すなわち、増殖因子シグナリング、サイトカインシグナリング、NF−カッパBシグナリング、AP1シグナリング、JAK/STATシグナリング、EGFRシグナリング、TGF−ベータシグナリング、ノッチシグナリング、Wntシグナリング、ヘッジホッグシグナリング、ホルモンおよび核受容体シグナリングを含むシグナリング経路の阻害剤および活性化剤、例えばエルロチニブ、ラパチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ニロチニブ、セツキシマブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、コビメチニブ、カボザンチニブ、ペガプタニブ、クリゾチニブ、オラパリブ、パニツムマブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、エントレクチニブ、ラニビズマブ、イブルチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、レンバチニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アフリバーセプト、バンデタニブ;ビスモデギブおよびソニデギブ;レチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、タザロテン、アシトレチン、アダパレンおよびエトレチネートなどのレチノイド;エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーターおよびアロマターゼ阻害剤を含むホルモンシグナリングモジュレーター、例えばラロキシフェン、タモキシフェン、フルベストラント、ラソフォキシフェン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタットおよびチダミド;およびインゲノールメブテート;バルプロ酸、レスベラトロール、ヘスペレチン、クリシン、フェネチルイソチオシアネート、チオコラリン;N−メチルヘメアンシジンクロリド;および免疫チェックポイント阻害剤を含む免疫応答調整剤、例えばイミキモド、イピリムマブ、アテゾリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ニボルマブおよびペンブロリズマブ;および、グルココルチコイドを含む抗炎症剤、および非ステロイド系抗炎症薬、例えばコルチゾール系製剤、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン−ヘキサアセトニド、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、アセチルサリチル酸、サリチル酸および他のサリチル酸エステル、ジフルニサル、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、ロキソプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ケトロラック、トルメチン、ジクロフェナク、エトドラク、アセクロフェナク、ナブメトン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブおよびフィロコキシブ;およびACE阻害剤;およベータ−ブロッカー;およびミオスタチン阻害剤;およびPDE−5阻害剤;および抗ヒスタミン剤を含んでよいがこれらに限定されない。併用療法のために、活性成分は、単回投与形態内にいくつかの活性成分を含む組成物として、および/または個別の投与形態内に個々の活性成分を含むキットとして、製剤化されてもよい。併用療法において用いられる活性成分は共投与されてもよく、個別に投与されてもよい。
本発明の化合物は、抗体−薬物コンジュゲートとして投与されてもよい。
本発明の化合物は、外科手術、凍結療法、電気乾燥法(electrodessication)、放射線療法、光線力学療法、レーザー療法、化学療法、標的化療法、免疫療法、遺伝子療法、アンチセンス療法、細胞ベースの移植療法、幹細胞療法、物理療法および作業療法と組み合わせて投与されてもよい。
略語
表46および表47にあげた化合物は、予めコーティングされたシリカTLCシートおよび石油エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、トルエン、トリエチルアミンまたは酢酸などの一般的な有機溶媒を溶離液として、好ましくはそれらの二成分または三成分の溶媒混合物として使用して同定された。254または366nmの波長のUV光、および/またはリンモリブデン酸、過マンガン酸カリウム、もしくはニンヒドリンなどの一般的な染色溶液が化合物を可視化するために用いられた。反応も、この方法で完了のためにモニターされた。特に明記しない限り、反応は不活性雰囲気下で行った。必要により、乾燥溶媒が使用された。全ての反応は、撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて撹拌された。
表46にあげた化合物は、さらに陽イオン検出のために移動相にギ酸を用い、一方で陰イオンのためには添加剤を使用しない質量分析で同定された。分子がネガティブモードでイオン化が難しい場合は、炭酸アンモニウムが用いられた。代表的な化合物および質量分析で不十分なイオン化を示す化合物は、核磁気共鳴分光法によっても同定された(表47)。化学シフト(δ)は、プロトンについては最も近い0.01ppmおよび炭素については0.1ppmに丸められた残留溶媒ピークと比較した百万分率(ppm)で報告された(参考:CHCI3[1H:7.26ppm、13C:77.2ppm]、DMSO[1H:2.50ppm、13C:39.5ppm])。カップリング定数(J)は、最も近い0.1HzでHzで報告された。ピーク多重度は以下のように示された:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、hept(ヘプテット)、m(マルチプレット)、およびbr(ブロード)]。
式Iの範囲に入る本発明の前述の化合物は、当業者によって合成および精製することができ、好ましくはスキーム1に示されるように、本明細書に記載の一般的手順(AからI)に従って合成される。
A)アルゴン下で撹拌下DMSO(0.5M)に溶解した対応する一置換または二置換フェノール(1.0−1.5equiv)および4−アルキルエステルハロ(ヘテロ)アリール(1equiv)に、K2CO3(1.5equiv)を加え、混合物を完全に変換されるまで室温で撹拌するか40℃と160℃の間で加熱した。混合物を室温に戻し、有機溶媒、好ましくは石油エーテルと水との間で分配した。水層をさらに2回抽出し、次いで合わせた有機相をNaOH(aq、2M)次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配石油エーテル/AcOEt、DCM/MeOHまたは石油エーテル/AcOEt/NEt3)で精製し、目的のビ(ヘテロ)アリールエーテルエチルエステルを得た。
激しく撹拌しながらDCM(0.2M)に溶解した対応するアルコール(1equiv)に、MnO2(2−4equiv)を加えた。得られた懸濁液を室温または40℃で完全に変換されるまで撹拌した。次いで反応物をAcOEtで希釈し、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配石油エーテル/AcOEt)で精製し、目的のアルデヒドを得た。
以下の化合物は、前述のプロトコールに従って合成され、質量分析(表46)またはNMR(表47)によって特徴付けられた。
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.41(dt,J=9.0,0.6Hz,2H)、7.23−7.16(m,2H)、7.04−6.91(m,4H)、5.00(qd,J=6.7,4.4Hz,1H)、2.61−2.37(m,2H)、1.99−1.67(m,5H)、1.50−1.19(m,5H).
13C−NMR(75MHz,CDCl3) δ 159.1、 154.2、 143.9、 128.9、 128.1、 128.0、 124.3(q,J=282.0 Hz)、 119.4、 118.1、 72.47(q,J=32.2Hz)、 43.9、 34.6、 26.9、 26.1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.10−7.89(m,2H)、7.44−7.25(m,2H)、7.02−6.86(m,4H)、2.05(p,J=3.1Hz,3H)、1.86(d,J=2.9Hz,6H)、1.80−1.60(m,6H).
13C−NMR(75MHz,CDCl3) δ 179.1(q,J=31Hz)、 164.6、 152.0、 148.7、 132.7(q,J=2.3Hz)、 126.7、 123.9(q,J=291Hz)、 120.2、 117.1、 43.3、 36.7、 36.1、 28.9.
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.38(d,J=2.5Hz,1H)、8.05(dd,J=8.7,2.6Hz,1H)、7.45−7.31(m,2H)、7.17−6.96(m,3H)、6.23(s,1H)、2.08(q,J=3.1Hz,3H)、1.89(d,J=3.0Hz,6H)、1.79−1.62(m,7H)、0.87−0.72(m,1H)、0.64−0.48(m,1H)、0.40(tdd,J=9.1,5.9,4.1Hz,1H)、0.27(dtd,J=9.5,5.9,4.2Hz,1H).
13C−NMR(300MHz,CDCl3) δ 163.6、 151.7、 147.7、 146.5、 139.3、 130.4、 126.3、 121.3、 110.7、 73.68(d,J=27.6Hz)、 43.1、 36.5、 35.9、 28.7、 14.8、 1.6.(残りの一つのCF3基は緩和時間のため観測されず)
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.56(brs,0.3H)、8.54(s,0.7H)、7.56−7.47(m,1.5H)、7.45−7.38(m,0.5H)、7.15−7.06(m,1H)、7.07−7.01(m,1H)、6.98−6.85(m,3H)、2.49(tt,J=11.5,3.8Hz,1H)、2.18(s,2H)、2.17(s,1H)、1.96−1.80(m,4H)、1.80−1.72(m,1H)、1.49−1.33(m,4H)、1.33−1.19(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3) δ 160.33、 160.22、 151.08、 150.93、 145.01、 144.93、 130.59、 130.07、 130.01、 125.62、 120.71、 120.58、 118.96、 116.36、 116.22、 44.02、 34.63、 26.92、 26.16、 16.22.
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.43−7.36(m,2H)、7.36−7.30(m,2H)、7.03−6.91(m,4H)、2.18−2.04(m,3H)、1.95−1.88(m,6H)、1.86−1.68(m,6H)、1.38−1.30(m,2H)、1.05−0.97(m,2H).
13C−NMR(300MHz,CDCl3) δ 157.9、 154.2、 146.9、 132.6、 130.3、 126.2、 126.42(q,J=273.5Hz) 118.9、 118.0、 43.3、 36.8、 35.9、 27.5(q,J=33.3Hz)、 9.81(q,J=2.3Hz).
Claims (36)
- ここで定義される一般式(I)に従う化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(式中、R1は、C1−C12好ましくはC4−C12アルキル、C2−C12好ましくはC4−C12アルケニル、C2−C12好ましくはC4−C12アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C5−C12ビシクロアルキル、C7−C12ビシクロアルケニル、C8−C14トリシクロアルキル、−OC1−C12好ましくは−OC3−C12アルキル、−OC2−C12好ましくは−OC3−C12アルケニル、−OC2−C12好ましくは−OC3−C12アルキニル、−OC3−C8シクロアルキル、−OC5−C8シクロアルケニル、−OC5−C12ビシクロアルキル、−OC7−C12ビシクロアルケニル、−OC8−C14トリシクロアルキル、−SC1−C12好ましくは−SC3−C12アルキル、−SC2−C12好ましくは−SC3−C12アルケニル、−SC2−C12好ましくは−SC3−C12アルキニル、−SC3−C8シクロアルキル、−SC5−C8シクロアルケニル、−SC5−C12ビシクロアルキル、−SC7−C12ビシクロアルケニル、−SC8−C14トリシクロアルキル、−NHR9もしくは−NR9R10(式中、R9およびR10は、お互い独立してC1−C12好ましくはC3−C12アルキル、C2−C12好ましくはC3−C12アルケニル、C2−C12好ましくはC3−C12アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C5−C12ビシクロアルキル、C7−C12ビシクロアルケニル、C8−C14トリシクロアルキルから選択されるか、または、R9がR10と一緒になって環構造を形成できる;ここで、N原子を含む前記環構造は、3から8員の環状構造または5から12員の二環式構造から選択され、およびここで、全ての前記環構造は環構造に含まれる炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子をさらに含むことができ、特にここで、そのような置換は結果としてO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも2倍の数のC原子を含む残基となる)であり;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、=O、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C5−C12ビシクロアルキル、C7−C12ビシクロアルケニル、C8−C14トリシクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−OCH3などの−OC1−C5アルキル、−O(シクロプロピル)などの−OC3−C5シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−NH(C1−C5アルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C5アルキル)(C1−C5アルキル)、−NH(シクロプロピル)などの−NH(C3−C5シクロアルキル)、−N(C3−C5シクロアルキル)(C3−C5シクロアルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C5アルキル)(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれるアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基が=Oである1つ以上の置換基で置換されている場合、そのような=Oでの置換は直接芳香環に結合したC=O、S=OおよびN=Oから選択される基の1つとはなり得ず;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれるシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基を含む全ての環状構造、二環式構造および三環式構造は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、=O、直鎖状もしくは分枝状の−CH3などのC1−C5アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−OCH3などの−OC1−C5アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−NH(C1−C5アルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C5アルキル)(C1−C5アルキル)、−NH(シクロプロピル)などの−NH(C3−C5シクロアルキル)、−N(C3−C5シクロアルキル)(C3−C5シクロアルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C5アルキル)(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は結果としてO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも2倍の数のC原子を含む残基となり、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したC=O、S=OおよびN=Oから選択される基の1つとはなり得ず;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれる全てのシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は結果としてO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも同じ数のC原子を含む残基となり;
ここで、R1、R9およびR10の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得;
ここで、二環式および三環式残基は、縮合、架橋およびスピロ系を含み;
R2−R5は、お互い独立して−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、直鎖状または分枝状のC1−C4アルキル、直鎖状または分枝状のC2−C4アルケニル、直鎖状または分枝状のC2−C4アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2(C3−C6シクロアルキル)、直鎖状または分枝状の−OC1−C3アルキル、−O(シクロプロピル)、直鎖状または分枝状の−NH(C1−C3アルキル)、直鎖状または分枝状の−N(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキル)、−NH(シクロプロピル)、−N(シクロプロピル)2、直鎖状または分枝状の−N(C1−C3アルキル)(シクロプロピル)から選択され;
ここで、R2−R5の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CH3、−CF3、−OHおよび−OCH3、−OCF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R2−R5の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したC=OおよびS=Oから選択される基の1つとはなり得ず;
X1−X4は、お互い独立してN、CR11、CR12、CR13、CR14から選択され;
R11−R14は、お互い独立して−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、直鎖状または分枝状のC1−C4アルキル、直鎖状または分枝状のC2−C4アルケニル、直鎖状または分枝状のC2−C4アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2(C3−C6シクロアルキル)、直鎖状または分枝状の−OC1−C3アルキル、−O(シクロプロピル)、直鎖状または分枝状の−NH(C1−C3アルキル)、直鎖状または分枝状の−N(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキル)、−NH(シクロプロピル)、−N(シクロプロピル)2、直鎖状または分枝状の−N(C1−C3アルキル)(シクロプロピル)から選択され;
ここで、R11−R14の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CH3、−CF3、−OHおよび−OCH3、−OCF3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R11−R14の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したC=OおよびS=Oから選択される基の1つとはなり得ず;
ここで、R11−R14は、好ましくは−H、−F、−Cl、−Br、−CH3、−CF3、−OH、−OCH3、−OCF3、シクロプロピル、オキシラニル、−C(CH3)3、−N(CH3)2、−NH2、−CN、−CH2OCH3、−OCH(CH3)2、−CH2NH2、−CH2N(CH3)2、−CH2OH、−NO2、−CH2−N−モルホリニルから選択され;
R6およびR7は、−H、−F、−CH3から独立して選択されるか;またはR6およびR7が一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し、およびここで、環状残基はC3シクロアルキルであり;
R8は、−H、C1−C3アルキル好ましくは−CH3、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、−F、−CF3並びに芳香族およびヘテロ芳香族残基好ましくは6員芳香族環および5から6員のヘテロ芳香族環から選択され;
ここで、R8の定義に含まれる前記芳香族およびヘテロ芳香族残基は、任意にC1アルキレンまたはC2アルキレンリンカーを介してR8が結合する炭素原子に結合することができ;
ここで、R8の定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、直鎖状もしくは分枝状のC1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−OCH3などの−OC1−C3アルキル、−O(シクロプロピル)、直鎖状もしくは分枝状の−NH(C1−C3アルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキル)、−NH(シクロプロピル)、−N(シクロプロピル)2、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(シクロプロピル)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R8の定義に含まれる全てのヘテロ芳香族残基は、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ;
ここで、R8の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OHおよび−NH2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R8は、好ましくは−H、−F、−CH3、−CH2CH3 −CF3、−C6H5であり;
ここで、R2−R8およびR11−R14の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、トリシクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得;
Z1およびZ2は、以下の基から選択され:
ここで、Z1は、−H、直鎖状または分枝状のC1−C3アルキル好ましくは−CH3、シクロプロピル、オキシラニル、N−メチル−アジリジニル、チイラニル、−N3、−CF3、−CF2CF3から選択され、およびここで、Z2は、直鎖状または分枝状のC1−C3アルキル好ましくは−CH3、−CF3、−CF2CF3、−OS(O)2CH3、−OS(O)2CF3、−OS(O)2C6H4CH3、−CNおよび−OR15から独立して選択され(一般式Ia)、ここで、R15は、−H、C1−C8好ましくはC1−C4アルキル、C2−C8好ましくはC2−C4アルケニル、C2−C8好ましくはC2−C4アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C5−C6シクロアルケニル、C5−C12ビシクロアルキル、C7−C12ビシクロアルケニル、C8−C14トリシクロアルキル並びに芳香族およびヘテロ芳香族残基好ましくは5から6員の芳香族環および5から6員のヘテロ芳香族環から選択され;
ここで、二環式および三環式残基は、縮合、架橋およびスピロ系を含み;
ここで、R15の定義に含まれる前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、トリシクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族残基は、任意にC1アルキレンまたはC2アルキレンまたはC3アルキレンリンカーを介してR15が結合するOに結合することができ;
ここで、R15の定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、直鎖状もしくは分枝状のC1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−OCH3などの−OC1−C3アルキル、−O(シクロプロピル)、直鎖状もしくは分枝状の−NH(C1−C3アルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキル)、−NH(シクロプロピル)、−N(シクロプロピル)2、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(シクロプロピル)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R15の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基、並びにアルキレンリンカーは、直鎖状または分枝状であり、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−NH2、−NO2、直鎖状もしくは分枝状のC1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−OCH3などの−OC1−C3アルキル、−O(シクロプロピル)、直鎖状もしくは分枝状の−NH(C1−C3アルキル)、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキル)、−NH(シクロプロピル)、−N(シクロプロピル)2、直鎖状もしくは分枝状の−N(C1−C3アルキル)(シクロプロピル)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、R15の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、トリシクロアルキルおよびヘテロ芳香族残基、並びにアルキレンリンカーは、炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ;
ここで、R15の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、トリシクロアルキルおよびヘテロ芳香族残基、並びにアルキレンリンカーは、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得;
ここで、R15は、好ましくは−H、−CH3、−CH2CH3、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ベンジルであり;
またはここで、Z1およびZ2は、一緒になって=O、=S、=NR16もしくは双性イオン性=N[+]R17O[-]であり(一般式Ib);ここで、R16は、−H、−OH、−OCH3、−CN、−S(O)CH3、−S(O)CF3、−S(O)C(CH3)3、−S(O)2CH3、−S(O)2CF3、直鎖状もしくは分枝状のC1−C3アルキル好ましくは−CH3、シクロプロピル、−CF3、−CF2CF3、−CH2CF3、−C6H5および−CH2C6H5から選択され;ここで、R17は、直鎖状もしくは分枝状のC1−C3アルキル、好ましくは−CH3、シクロプロピル、−C6H5および−CH2C6H5から選択され;
またはここで、Z1およびZ2は、一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し(一般式Ic);ここで、環状残基は、3員環、4員環、5員環および6員環から選択され、ここで、全ての環は、任意に炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含むことができ;ここで、全ての環は、非置換または−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NCO、−NCS、−OH、−OCH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、=O、−CH3および−CF3から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;
ここで、Z1およびZ2の定義に含まれる全てのアルキルおよび環状残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得る) - 一般式(Ia)に従う請求項1の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- 一般式(Ib)に従う請求項1の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- 一般式(Ic)に従う請求項1の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- 以下の条件での請求項1〜4のいずれか1項の化合物。
(i)表1に示される化合物が除外され、
(ii)表2に示される化合物が除外され、および/または
(iii)表3に示される化合物が除外される - R1がメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、iso−プロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチル、tert−オクチル、3−ペンチル、−CF3、−CF2CF3、−(CF2)2CF3、−CH(CF3)2、−CH2SCH3、−CH2CH2SCH3、−CH2SCH2CH3、−CH2CH2SCH2CH3、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ジメチル−アミノメチル、ジメチル−アミノエチル、ジエチル−アミノメチル、エチル−メチル−アミノメチル、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、エチル−シクロプロピル、トリフルオロメチル−シクロプロピル、パーフルオロエチル−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル好ましくはノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロオクテニル、ビシクロノニル、メチルビシクロノニル、アダマンチル、トリシクロデシル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロフラニル、トリメチルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、N−メチルアジリジニル、アゼチジニル、N−メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、N−メチルピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ジメチルピペラジニル、ジチアンリ(dithianly)、モルホリニル、N−メチルモルホリニル、チオモルホリニル、N−メチルチオモルホリニル、オキサ−アザスピロヘプチル、N−メチルオキサ−アザスピロヘプチル、アザスピロヘプチル、N−メチルアザスピロヘプチル、チア−アザスピロヘプチル、N−メチルチア−アザスピロヘプチル、ジフルオロチア−アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、N−メチルアザスピロオクチル、オキサ−アザスピロオクチル、N−メチルオキサ−アザスピロオクチル、オキサ−アザスピロノニル、N−メチルオキサ−アザスピロノニル、アザスピロノニル、N−メチルアザスピロノニル、オキサ−アザスピロデシル、N−メチルオキサ−アザスピロデシル、アザスピロデシル、N−メチルアザスピロデシル、ジヒドロ−オキサジニル、N−メチルジヒドロ−オキサジニル、オキサゾリジニル、N−メチルオキサゾリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、N−メチルイミダゾリジニル、N,N−ジメチルイミダゾリジニル、アゼパニル、N−メチルアゼパニル、アザスピロヘキシル、N−メチルアザスピロヘキシル、オキサ−アザジスピロデシル、N−メチルオキサ−アザジスピロデシル、アザジスピロデシル、N−メチルアザジスピロデシル、オキサ−アザビシクロオクチル、N−メチルオキサ−アザビシクロオクチル、アザビシクロオクチル、N−メチルアザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチル、N−メチルアザビシクロヘプチル、アザビシクロノニル、N−メチルアザビシクロノニル、アザアダマンチル、−O(アダマンチル)、オキサ−アザビシクロノニル、N−メチルオキサ−アザビシクロノニル、オキサ−アザビシクロヘプチル、N−メチルオキサ−アザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチル、N−メチルジアザビシクロオクチル、N,N−ジメチルジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロヘプチル、N−メチルジアザビシクロヘプチル、N,N−ジメチルジアザビシクロヘプチル;4−オキソシクロヘキシル;3−オキソシクロペンチル;2−オキソシクロブチル、4−オキソビシクロ[4.1.0]ヘプタン−1−イルから選択される請求項1〜5のいずれか1項の化合物。
- R2−R3がそれぞれ−Hであり、R4が好ましくは−Hもしくは−Fであり、および/またはR5が−H、−F、−Cl、−Br、−CH3、−CF3、−CH=CH2、−C≡CH、−CH2OH、−CH2NHCH3、−OH、−OCH3、−OCF3、シクロプロピル、オキシラニル、−CH2−N−モルホリニル、−C(CH3)3、−CH2OCH3、−NO2、−CN、−NH2、−N(CH3)2、−OCH(CH3)2、−CH2NH2、−CH2N(CH3)2である請求項1〜7のいずれか1項の化合物。
- Z1およびZ2が一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む3員または4員または5員の環状残基を形成し;ここで、この環状残基は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、チエタニル、チアゾリジニル、メチルチアゾリジニル、チアゾリジン−ジオニル、メチルチアゾリジン−ジオニルおよびオキサゾリジニル、メチルオキサゾリジニル、オキサゾリジン−ジオニルおよびメチルオキサゾリジン−ジオニルから選択され;およびここで、この環状残基は、任意に好ましくは−F、−OH、−OCH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、=O、−CH3および−CF3で置換されており;
およびここで、この環状残基は、さらにより好ましくは
から選択される請求項1〜10のいずれか1項の化合物。 - R6、R7およびR8がそれぞれ−Fである請求項1〜13のいずれか1項の化合物。
- R6およびR7が一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し、ここで環状残基がシクロプロピルである請求項1〜14のいずれか1項の化合物。
- R1がヘテロ原子を含まない請求項1〜15のいずれか1項の化合物。
- R1が環状、二環式および三環式構造から選択される請求項16の化合物。
- R1がシクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、メチルビシクロノニル、トリシクロデシルおよびアダマンチルから選択される請求項16または17の化合物。
- R1がアダマンチルである請求項18の化合物。
- R1が4つ以上の、好ましくは6つ以上のさらにより好ましくは7つ以上の炭素原子を含む残基から選択される請求項1〜18のいずれか1項の化合物。
- R1が1つ以上の、好ましくは1つから2つの、R1に含まれる炭素原子の代わりにO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子を含む請求項1〜15または20のいずれか1項の化合物。
- R1が環状、二環式および三環式構造から選択されるか、またはR1が環状、二環式および三環式構造を含む残基から選択される請求項21の化合物。
- R1がテトラヒドロピラニル、N−メチルピペリジニル、モルホリニル、4−オキソシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、N−メチルアザビシクロヘプチル、オキサ−アザビシクロヘプチル、N−メチルジアザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、ジアザビシクロオクチル、N−メチルジアザビシクロオクチル、オキサ−アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザ−アダマンチルおよび−O(アダマンチル)から選択される請求項21または22の化合物。
- R1がアザ−アダマンチルおよび−O(アダマンチル)である請求項23の化合物。
- 構造I−2を有する請求項1〜25のいずれか1項の化合物。
(式中、R1は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、ここで、R1は、環状、二環式および三環式構造から選択され、およびここで、R1は、任意に一般式(I)において定義されるとおりO、SおよびNから選択されるヘテロ原子で独立して置換されている、6つ以上の炭素原子を含み、
R6は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、ここで、R6は、−Hとは異なり、さらにただし、任意にR6は、−CH3とは異なり、
Z1およびZ2は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)、一般式(Ib)および一般式(Ic)を含む一般式(I)において定義されるとおりであり、
R15は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、R16およびR17は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ib)において定義されるとおりであり、
R2-R5、R7-R14およびX1-X4は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりである) - 構造I−3を有する請求項1〜26のいずれか1項の化合物。
(式中、R1は、環状、二環式および三環式構造から選択され、およびここで、R1は、任意に一般式(I)において定義されるとおりO、SおよびNから選択されるヘテロ原子で独立して置換されている、6つ以上の炭素原子を含み、
R8は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(I)において定義されるとおりであり、ここで、R8は、−Hとは異なり、さらにただし、任意にR8は、−CH3とは異なり、
Z1およびZ2は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)、一般式(Ib)および一般式(Ic)を含む一般式(I)において定義されるとおりであり、
R15は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ia)において定義されるとおりであり、R16およびR17は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式(Ib)において定義されるとおりである) - 表4から表28のいずれか1つに示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- 医学、例えばヒト医学または獣医学での使用のための請求項1〜28のいずれか1項の化合物。
- 悪性および非悪性の過剰増殖性障害を含む、過剰増殖性障害の治療での使用のための請求項1〜28のいずれか1項の化合物。
- 扁平上皮癌および基底細胞癌を含む非黒色腫皮膚癌および日光角化症を含む前癌性病変などの癌、角質化欠陥および/または異常なケラチノサイト増殖を伴う皮膚および/または粘膜障害、ウイルス感染に関連する、付随するおよび/または引き起こされる皮膚および/または粘膜疾患、アトピー性皮膚炎並びににきびを含む、皮膚、粘膜、皮膚および粘膜付属器、角膜並びに上皮組織の疾患並びに悪性、非悪性および過剰増殖性障害の治療、並びに皮膚と粘膜の創傷治癒の促進での使用のための請求項1〜28のいずれか1項の化合物。
- 皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房の過剰増殖性障害、癌または前癌性病変、甲状腺髄様癌、脳、膵臓、肝臓、甲状腺並びに子宮頸癌および卵巣癌を含む泌尿生殖器などの神経内分泌系の癌での使用のための請求項1〜28のいずれか1項の化合物。
- 筋ジストロフィーを含む悪性および非悪性筋疾患の治療、または筋肉再生、または筋肉過形成および筋肉肥大などの筋肉の過剰増殖性障害での使用のための請求項1〜28のいずれか1項の化合物。
- 骨髄系の悪性腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病並びに急性および慢性前骨髄球性白血病、並びにリンパ系の悪性腫瘍、例えば急性および慢性T細胞白血病および急性および慢性B細胞白血病並びに皮膚T細胞リンパ腫などの、白血病およびリンパ腫などの造血および血管系の癌などの血管系を含む造血系の障害を含む、免疫系関連障害の治療での使用のための請求項1〜28のいずれか1項の化合物。
- 免疫療法および免疫学的アジュバントまたはワクチンアジュバントとしての使用のためなどの他の免疫療法を含む治療的免疫系関連適用での使用のための請求項1〜28のいずれか1項の化合物。
- それを必要とする対象、特にヒト対象に、治療有効量の請求項1〜28のいずれか1項の化合物を投与することを含む、過剰増殖性障害を治療する方法。
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