JP2020525453A

JP2020525453A - ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用

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Publication number: JP2020525453A
Application number: JP2019571385A
Authority: JP
Inventors: チンユン・レン; シンチャン・リュウ; ジエンジョウ・ファン; インジュン・ジャン; ジークフリート・ゴールドマン
Original assignee: ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド
Priority date: 2017-06-26
Filing date: 2018-06-25
Publication date: 2020-08-27
Anticipated expiration: 2038-06-25
Also published as: US20200115381A1; US11142527B2; AU2018290511A1; KR102665544B1; CN109111451A; WO2019001396A1; KR20200032098A; EP3658554A4; JP7260488B2; EP3658554A1; CN109111451B; AU2018290511B2; CA3068128A1

Abstract

ジヒドロピリミジン化合物及びその薬学的応用、特にHBV疾患を処置及び予防するために使用される応用が、本明細書において提供される。具体的には、式(I)若しくは(Ia)を有する化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供され、ここで、式の変数は、本明細書において定義されている通りである。特にHBV疾患を処置及び予防するための医薬として、式(I)若しくは(Ia)を有する化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容可能な塩の使用も、本明細書で提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれ2017年6月26日、2017年10月18日、及び2018年1月30日に、中国の国家知識産権局に出願された中国特許出願第201710492934.5号、第201710969509.0号、及び第201810088155.3号に対する優先権を主張し、それらは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。

本発明は、特にHBV疾患を処置及び予防するための、医薬としてのジヒドロピリミジン化合物の使用に関する。本発明はまた、ジヒドロピリミジン化合物、及び1つ又は複数の他の抗ウイルス剤の組成物、並びにHBV感染症の処置及び予防における応用に関する

B型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科のファミリーに属する。これは、急性及び/若しくは持続性、又は進行性の慢性疾患を引き起こす可能性がある。病理学的形態の他の多くの臨床症状も、HBV-特に、慢性肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌により引き起こされる可能性がある。加えて、D型肝炎ウイルスとの同時感染は、その疾患の進行に対して有害作用を有することもある。

慢性肝炎を処置するために使用するのに承認された従来の医薬は、インターフェロン及びラミブジンである。しかしながら、インターフェロンは、ちょうど適度な活性を有するが、有害な副作用を有する。ラミブジンは、良好な活性を有するが、その抵抗は、処置間に急速に発達し、再発の影響が、処置を止めた後にしばしば現われる。ラミブジン(3-TC)のIC50値は、300nMである(Science、2003年、第299巻、893〜896頁)。

Deresらは、Bay41-4109及びBay39-5493を含むヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン(HAP)化合物を報告しており、これらの化合物は、ウイルスコア粒子(ヌクレオカプシド)の適切な形成を予防することによるHBV複製の遮断において役割を果たす。Bay41-4109は、臨床調査において良好な薬物代謝特性を有する(Science,第299巻(2003年),893〜896頁)。これらの化合物の機構の研究は、コアタンパク質の113〜143のアミノ酸残基との反応を介して、ヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン化合物が、ヌクレオカプシドを形成できる二量体の間の角度を変化させ、したがって、不安定に拡張したヌクレオカプシドの形成をもたらし、これにより、コアタンパク質の分解が加速されることを示した(Biochem.Pharmacol、2003年、第66巻、2273〜2279頁)。

効果的な抗ウイルス効果を有する新規な化合物は、現在依然として望まれており、特にB型肝炎の処置及び/又は予防に使用される薬物である。

本明細書に開示される新規なジヒドロピリミジン化合物は、HBVに対する良好な阻害活性、並びに良好な薬物動態特性、良好な溶解性、良好な安定性、肝酵素に対する非誘導効果、及び少ない毒性等のような利点を有する。これは、抗HBVウイルスの分野における良好な応用の見込みを有する。

国際公開第2015074546号

Science、2003年、第299巻、893〜896頁 Biochem.Pharmacol、2003年、第66巻、2273〜2279頁 the Periodic Table of the Elements、CAS version the Handbook of Chemistry and Physics、75版、1994年 Sorrellら、「Organic Chemistry」、University Science Books、Sausalito:1999年 Michael B.Smith及びJerry March、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons社,New York:2007年 T.Higuchi及びV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、the A.C.S.Symposium Series、第14巻 Edward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年 J.Rautioら、Prodrugs:Design and Clinical Applications、Nature Review Drug Discovery、2008年、第7巻、255〜270頁 S.J.Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、第51巻、2328〜2345頁 S.P.Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw-Hill Book社、New York Eliel,E.及びWilen,S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons,Inc.社、New York、1994年 Berge, J.Pharmacol Sci,1977年,第66巻:1〜19頁 T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons社、New York、1991年 P.J.Kocienski、Protecting Groups、Thieme社、Stuttgart、2005年 In Remington:The Science and Practice of Pharmacy、21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkins社、Philadelphia Swarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、編、1988〜1999年、Marcel Dekker社、New York

本発明は、新規なジヒドロピリミジン化合物、及びHBV感染を処置及び予防するための医薬の製造におけるその使用に関する。特に、本発明は、新規なジヒドロピリミジン化合物、及びその薬学的に許容可能な組成物に関し、化合物は、良好な薬物動態特性、良好な溶解性、良好な安定性、肝酵素に対する非誘導効果、及び少ない毒性等を有し、HBV感染を効果的に阻害でき、抗HBVウイルスにおける良好な見込みを有する。

一態様では、式(I)若しくは式(Ia)を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグが、本明細書で提供され、

式中、各R¹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルであり;
各R²は、独立して、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル、C_3〜6シクロアルキル-C_1〜6アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C_1〜6アルキレンであり;
各R³は、独立して、C_6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-OC(=O)-、C_1〜6-アルキル-OC(=O)-C_1〜6アルキレン、HOOC-C_1〜6アルキレン、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキレン、及びC_1〜6アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH又はNであり;
各X¹は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)₂-、-(O=)P(OH)-、又は-(CR⁷R⁸)_j-であり;
各R⁴は、独立して、-(CR⁷R⁸)_j-R⁵-L-R⁶であり;
R⁵は、3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC_6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC_6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶は、3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC_6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC_6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されており;
Lは、単結合、-O-、-S(=O)_t-、-C(=O)-、-NH-、-(CR⁷R⁸)_j-、又は-O-(CR⁷R⁸)_j-であり;
各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹¹C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁰-S(=O)_t-、R¹³O-、R¹²-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^xで置換されており;
各R¹⁰及びR¹¹は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^yで置換されており;
各R¹²は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^zで置換されており;
各R¹³は、独立して、C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^gで置換されており;
各R^x、R^y、R^z、及びR^gは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹⁴C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁵-S(=O)_t-、R¹⁶O-、R¹⁷-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁴及びR¹⁵は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁷は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁶は、独立して、C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、C_1〜8アルキル、C_2〜8アルキニル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、C_6〜10アリール-C_1〜4アルキレン、又は3〜12員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜8アルキル、C_2〜8アルキニル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_6〜10アリールC₁〜₄-アルキレンのC_6〜10アリール、及び3〜12員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルキル、(C_1〜6アルキル)₂NC(=O)-、C_1〜8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R⁷、R⁸及びR⁹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、C_1〜6アルキル、NH₂C(=O)-、C_1〜6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C_1〜6アルキレン、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、又はC_1〜6ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合する炭素原子と共に、C_3〜6シクロアルキル又はカルボニルを形成し;
各f、m、及びhは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
各nは、独立して、1、2、3、又は4であり;
各tは、独立して、0、1、又は2であり;
各jは、独立して、0、1、2、又は3である。

いくつかの実施形態では、式(II)又は式(IIa)を有する化合物が、本明細書で提供され:

式中、各R¹及びR^1aは、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルであり;各R²、R³、R⁹、R⁴、X¹、及びmは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R²は、独立して、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C_1〜4ハロアルキル、C_3〜6シクロアルキル-C_1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C_1〜3アルキレンであり;
R³は、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキル-OC(=O)-、C_1〜4アルキル-OC(=O)-C_1〜3アルキレン、HOOC-C_1〜6アルキレン-、C_1〜4アルコキシ-C_1〜3アルキレン、又はC_1〜4アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R⁷、R⁸、及びR⁹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH₂C(=O)-、C_1〜4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C_1〜3アルキレン、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、又はC_1〜4ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はカルボニルを形成する。

いくつかの実施形態では、R⁵は、5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶は、5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、及びR^wは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、R⁵は、5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜3アルコキシ、C_1〜3アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶は、5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、及びR^wは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、R⁵は、5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜3アルコキシ、C_1〜3アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶は、5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、及びR^wは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、R⁵は、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル(tetraphydrothiopyranyl)、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜3アルコキシ、C_1〜3アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶は、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、及びR^wは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹¹C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁰-S(=O)_t-、R¹³O-、R¹²-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^xで置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、t、n、j、R¹¹、R^c、R^d、R¹⁰、R¹³、R¹²、及びR^xは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹¹C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁰-S(=O)_t-、R¹³O-、R¹²-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^xで置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、t、n、j、R¹¹、R^c、R^d、R¹⁰、R¹³、R¹²、及びR^xは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R¹⁰及びR¹¹は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^yで置換されており;
各R¹²は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^zで置換されており;
各R¹³は、独立して、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^gで置換されており;
式中、R^a、R^b、R^y、R^z、及びR^gは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R¹⁰及びR¹¹は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^yで置換されており;
各R¹²は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^zで置換されており;
各R¹³は、独立して、C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^gで置換されており;
式中、R^a、R^b、R^y、R^z、及びR^gは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^x、R^y、R^z、及びR^gは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹⁴C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁵-S(=O)_t-、R¹⁶O-、R¹⁷-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R⁷、R⁸、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R^c、R^d、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^x、R^y、R^z、及びR^gは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹⁴C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁵-S(=O)_t-、R¹⁶O-、R¹⁷-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R⁷、R⁸、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R^c、R^d、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R¹⁴及びR¹⁵は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁷は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁶は、独立して、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R⁷、R⁸、R^a、R^b、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R¹⁴及びR¹⁵は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁷は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁶は、独立して、C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R⁷、R⁸、R^a、R^b、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、フェニル-C_1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、フェニル-C_1〜3アルキレン、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルキル、(C_1〜4アルキル)₂NC(=O)-、C_1〜6アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R⁷、R^b、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルキル、(CH₃)₂NC(=O)-、(CH₂CH₃)₂NC(=O)-、CH₃CH₂N(CH₃)C(=O)-、C_1〜4アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。

他の態様では、本明細書に開示される化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容可能な補助剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、1つ又は複数の他の抗HBV薬物を更に含む。

本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、他の抗HBV薬物は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、他の抗HBV薬物は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、又はプロパゲルマニウムである。

別の態様では、患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。

使用のいくつかの実施形態では、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、B型肝炎感染症であるか、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。

使用の他の実施形態では、本明細書に開示されるB型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。

他の態様では、治療上有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における化合物又は医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。

他の態様では、治療上有効な量の、薬学的に許容可能な有効量の化合物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、処置する、又は軽減する方法が、本明細書において提供される。

他の態様では、本明細書に開示される化合物の、治療上有効な量の、薬学的に許容可能な有効量の組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減する方法が、本明細書において提供される。

他の態様では、患者のHBV疾患を予防する、管理する、又は処置する、その重症度を軽減することにおいて使用するための本明細書に開示される化合物が、本明細書において提供される。

他の態様では、患者のHBV疾患を予防、管理する、又は処置する、その重症度を軽減することにおいて使用するための、本明細書に開示される化合物を含有する組成物が、本明細書において提供される。

他の態様では、細胞を、HBVに対して有効量の化合物又は組成物と接触させる工程を含む、HBV感染を阻害する方法が、本明細書において提供される。他のいくつかの実施形態では、方法は、細胞を、他の抗HBV治療剤と接触させる工程を更に含む。

他の態様では、本発明は、治療上有効な量のその化合物又は組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を処置する方法に関する。他のいくつかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の他の抗HBV治療剤を投与する工程を更に含む。

他の態様では、本発明は、治療上有効な量のその化合物又は組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV感染を阻害する方法に関する。他のいくつかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の他の抗HBV治療剤を投与する工程を更に含む。

他の態様では、式(I)又は式(Ia)の化合物を調製、分離、又は精製する方法が、本明細書において提供される。

前述は、本明細書に開示される特定の態様を単に要約したものであり、本質的に限定することを意図するものではない。これらの態様、並びに他の態様及び実施形態は、以下により詳細に記載される。

定義及び一般的術語
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に言及され、その例は、付随の構造及び式で例示される。本発明は、特許請求の範囲により定義されるような本明細書に開示される範囲内に含まれる可能性がある全て代替物、修正例、及び同等物を包むことを意図している。当業者は、本発明の実施の際に使用できた、本明細書に記載されるものと類似又は同等である多くの方法及び物質を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載される方法及び物質には全く限定されない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料のうちの1つ以上が、限定されないが、定義された用語、用語の用法、記載された技術等を含めて、本出願とは異なるか、又はこれを否定する場合、本出願が制御する。

本明細書で使用される場合、以下の定義は、別途指示がない限り適用されるものとする。本明細書で開示される目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements、CAS version、及びthe Handbook of Chemistry and Physics、75版、1994年に従って特定される。加えて、有機化学の一般的な原理は、Sorrellら、「Organic Chemistry」、University Science Books、Sausalito:1999年、及びMichael B.Smith及びJerry Marchによる、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons社,New York:2007年に記載されており、これら全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載されるように、本明細書に開示される化合物は、任意選択で、以下に一般的に例示されるような、又は本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種により例示されるような、1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。一般的に、用語「置換されている」は、明示された置換基のラジカルとの、所与の構造における1個又は複数の水素ラジカルの置き換えを言及する。別途指示がない限り、任意選択で置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよい。所与の構造における1つを超える位置が、明示された基から選択される1個を超える置換基で置換される可能性がある場合、置換基は、各位置において、同じであっても異なっていてもよい。ここで、置換基は、これに限定されないが、重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、又はC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_k-O-であってもよく、式中、q、k、R⁷、及びR⁸は、本明細書において定義されている通りである。

本明細書中の様々な場所に、本明細書に開示される化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。本発明が、こうした群及び範囲のメンバーの、各及び全ての個々の部分的組合せを含むことが、具体的には意図されている。例えば、用語「C_1〜6アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、C₃アルキル、C₄アルキル、C₅アルキル、及びC₆アルキルを個々に開示するように意図される。

用語「アルキル」又は「アルキル基」は、1〜20個の炭素原子の飽和直鎖状又は分枝鎖状の1価の炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、任意選択で、及び独立して、本明細書に記載される1個又は複数の置換基で置換されていることもある。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜12個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。更に別の実施形態では、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含み、また更に他の実施形態では、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルキル基のいくつかの非限定的な例は更に、メチル(Me、-CH₃)、エチル(Et、-CH₂CH₃)、n-プロピル(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)、イソプロピル(i-Pr、-CH(CH₃)₂)、n-ブチル(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、イソブチル(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)、sec-ブチル(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、tert-ブチル(t-Bu、-C(CH₃)₃)、n-ペンチル(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-メチル-l-ブチル(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-メチル-l-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、n-ヘキシル(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ヘキシル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-ヘキシル(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH₃)_2,3CH(CH₃)₂)、3,3-ジメチル-2-ブチル(CH(CH₃)C(CH_3,3)₃、n-ヘプチル、及びn-オクチル等を含む。

用語「アルキレン」は、2個又は複数の水素原子を除去することにより直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素から誘導される飽和2価又は多価炭化水素基を指す。別段の指定がない限り、アルキレン基は、1〜12個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、1〜6個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキレン基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキレン基は、1〜3個の炭素原子を含む。更に別の実施形態では、アルキレン基は、1〜2個の炭素原子を含む。及び、アルキレン基は、これに限定されないが、メチレン(-CH₂-)、エチレン(-CH₂CH₂-)、イソプロピレン(-CH(CH₃)CH₂-)等によって例示される。

用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシ」は、場合に応じて、1個又は複数のヒドロキシ基で置換されている、アルキル又はアルコキシを指す。ここで、ヒドロキシアルキル基のいくつかの非限定的な例は、ヒドロキシメチル(-CH₂OH)、ヒドロキシエチル(-CH₂CH₂OH、-CHOHCH₃)、ヒドロキシプロピル(-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CHOHCH₃、-CHOHCH₂CH₃)、ヒドロキシメトキシ(-OCH₂OH)等を含む。

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、又は「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、1個又は複数のハロゲン原子で置換されている、アルキル、アルケニル、又はアルコキシを指す。ここで、アルキル、アルケニル、及びアルコキシは、本明細書において定義されている通りである。そのような基のいくつかの非限定的な例は、ジフルオロエチル(-CH₂CHF₂、-CF₂CH₃、-CHFCH₂F)、トリフルオロエチル(-CH₂CF₃、-CF₂CH₂F、-CFHCHF₂)、トリフルオロメチル(-CF₃)、トリフルオロメトキシ(-OCF₃)、フルオロエテニル(-CH=CHF、-CF=CH₂)等を含む。

用語「アルケニル」は、2〜12個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の1価の炭化水素基を指し、ここで、少なくとも1個の炭素-炭素結合は、sp²二重結合であって、ここで、アルケニル基は、独立して、及び任意選択で、本明細書に記載される1個又は複数の置換基と置換されていることもあり、「cis」及び「trans」配向、或いは「E」及び「Z」配向を有する基を含む。アルケニル基の例は、これに限定されないが、ビニル(-CH=CH₂)、アリル(-CH₂CH=CH₂)等を含む。

用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、前に定義されているようなアルキル基を指す。別段の指定がない限り、アルコキシ基は、1〜12個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、1〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含む。更に別の実施形態では、アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルコキシ基は、任意選択で、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。

アルコキシ基のいくつかの非限定的な例は、これに限定されないが、メトキシ(MeO、-OCH₃)、エトキシ(EtO、-OCH₂CH₃)、1-プロポキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH₂CH₂CH₃)、2-プロポキシ(i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH₃)₂)、1-ブトキシ(n-BuO、n-ブトキシ、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチル-l-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH₂CH(CH₃)₂)、2-ブトキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロポキシ(t-BuO、t-ブトキシ、-OC(CH₃)₃)、1-ペンタオキシ(n-ペンタオキシ、-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ペンタオキシ(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-ペンタオキシ(-OCH(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-2-ブトキシ(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ブトキシ(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-メチル-l-ブトキシ(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-メチル-l-ブトキシ(-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)等を含む。

用語「アルキニル」は、不飽和の、すなわち、炭素-炭素、sp三重結合の少なくとも1つの部位を有する、2〜12個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の1価炭化水素基を指し、ここで、アルキニル基は、任意選択で、本明細書に記載される1個又は複数の置換基で独立して置換されており、いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2〜12個の炭素原子を含み、他の実施形態では、アルキニル基は、2〜8個の炭素原子を含み、他の実施形態では、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を含み、他の実施形態では、アルキニル基は、2〜4個の炭素原子を含む。いくつかの特定の例は、これに限定されないが、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH₂C≡CH)、プロピニル(propinyl)(-C≡C-CH₃)、ブチニル(-CH₂CH₂C≡CH、-CH₂C≡CCH₃、-C≡CCH₂CH₃、及び-CH(CH₃)C≡CH)、並びにペンチニル(-CH₂CH₂CH₂C≡CH、-CH₂CH₂C≡CCH₃、-CH₂C≡CCH₂CH₃、-C≡CCH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)C≡CH、-CH(CH₃)CH₂C≡CH、-C(CH₃)₂C≡CH、-CH(CH₃)C≡CCH₃、及び-C≡CCH(CH₃)₂)等を含む。

用語「脂環式」、「炭素環」、及び「カルボシクリル」は、交換可能に使用でき、この用語は、単環式環として3〜12個の炭素原子、又は二環式環として7〜12個の炭素原子からなる、1価又は多価の、非芳香族の、飽和又は部分的に不飽和である環を指す。7〜12個の環原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、又は[6,6]系として配列でき、及び9又は10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又は[6,6]系として配列できる。脂環式基のいくつかの非限定的な例は、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを含む。脂環式基のさらなる例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。

用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、又は三環式の環系として、3〜12個の炭素原子を有する、1価又は多価の飽和環を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、3〜12個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜7個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含む。シクロアルキル基は、任意選択で、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。

用語「n員の」は、nが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がnである部分の、環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは、6員のヘテロシクリルの例である。

用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の環員が、窒素、硫黄、又は酸素から選択される、飽和又は不飽和、非芳香族、単環式、二環式、三環式の環系を指す。ここで、ヘテロシクリル基は、任意選択で、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は、炭素又は窒素で連結されていてもよく、-CH₂-基は、任意選択で、-C(=O)-又は-C(=S)-基で置き換えることができる。ここでは、硫黄は、任意選択で、S-オキシドに酸化させることができる。及び、窒素は、任意選択で、N-オキシドに酸化させることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、3〜12員のヘテロシクリルであってもよく;いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、5〜10員のヘテロシクリルであってもよく;いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、4〜6員のヘテロシクリルであってもよく;いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、5〜6員のヘテロシクリルであってもよく;他の実施形態では、ヘテロシクリルは、4員のヘテロシクリルであってもよく;他の実施形態では、ヘテロシクリルは、5員のヘテロシクリルであってもよく;他の実施形態では、ヘテロシクリルは、6員のヘテロシクリルであってもよい。

ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、エポキシプロピル、アザパニル、オキセパニル、チエパニル、オキソアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、ジヒドロインドリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル(pyrrazolinyl)、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキシル、3H-インドリル、キノリル、及びN-ピリジルを含む。ヘテロシクリル基の例はまた、1,1-ジオキソチオモルホリニルを含み、いくつかの例は、炭素原子がオキソ(=O)と置き換えられており、これに限定されないが、ピリミジニル-ジオン、1,2,4-チアジアゾリル-5(4H)-オン、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-オン、1H-1,2,4-トリアゾリル-5(4H)-オン等を含み、いくつかの例は、炭素原子が=Sと置き換えられており、これに限定されないが、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-チオン、1,3,4-オキサジアゾリル-2(3H)-チオン等を含む。

用語「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリルアルキレン」は、交換可能に使用でき、ヘテロシクリル置換アルキルを指す。そのような基の例は、これに限定されないが、ピロリジン-2-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル等を含む。

用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りに結合している、ヘテロシクリル置換アルコキシ(heterocyclyl-substitued alkoxy)を指す。そのような基の例は、これに限定されないが、ピロリジン-2-イルメトキシ、モルホリン-4-イルエトキシ等を含む。

用語「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、窒素原子を介して分子の残りに結合している、ヘテロシクリル置換アルキルアミノを指す。ここで、ヘテロシクリル、アルキル、及びアルキルアミノは、本明細書に記載される本発明として定義される。そのような基の例は、これに限定されないが、2-モルホリンエチルアミノ等を含む。

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、及びケイ素のうちの1つ又は複数を指し、窒素、硫黄、若しくはリンの任意の酸化型;第一級、第二級、第三級、若しくは第四級アンモニウム塩;又は、複素環の置換可能窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルのような)、NH(ピロリジニルのような)、若しくはNR(N置換ピロリジニルのような)を含む。

用語、「ハロゲン」、又は「ハロ」、又は「ハロゲン原子」は、F(フッ素)、Cl(塩素)、Br(臭素)、又はI(ヨウ素)を指す。

用語「不飽和」は、不飽和の1つ又は複数のユニットを有する部分を指す。

用語「アリール」は、合計6〜14個の環員、又は6〜12個の環員、又は6〜10個の環員を有する、単環式、二環式、及び三環式の環状炭素系を指し、ここで、系中の少なくとも1個の環は、芳香族であり、ここで、系中の各環は、3〜7個の環員子を含み、分子の残りに対する結合の単点又は多点を有する。用語「アリール」及び「芳香環」は、本明細書において交換可能に使用できる。アリール環の例は、フェニル、ナフチル、及びアントリルを含んでもよい。アリール基は、任意選択で、及び独立して、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。

用語「ヘテロアリール」は、合計5〜12個の環員、又は5〜10個の環員、又は9〜10個の環員、又は9個の環員、又は5〜6個の環員を有する、単環式、二環式、及び三環式の環系を指し、ここで、系中の少なくとも1個の環は、芳香族であり、少なくとも1個の環員は、ヘテロ原子から選択され、ここで、系中の各環は、5〜7個の環員を含み、分子の残りに対する結合の単点又は多点を有する。用語「ヘテロアリール」及び「複素環式芳香族環」、又は「複素環式芳香族化合物」は、本明細書において交換可能に使用できる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む、5〜12員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む、5〜10員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む、9〜10員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む、9員のヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む、5〜6員のヘテロアリールである。及び、ヘテロアリール基は、置換されているか、又は置換されていなくてもよく、ここで、置換基は、これに限定されないが、重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルキル(alky)、C_1〜8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、又はC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_k-O-であってもよく、式中、q、k、R⁷、及びR⁸は、本明細書において定義されている通りである。

ヘテロアリール基のいくつかの非限定的な例は、以下の単環式環、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-チオン、1,2,4-チアジアゾリル-5(4H)-オン、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-オン、1,3,4-オキサジアゾリル-2(3H)-チオン、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、ジアゾリル、チアジアゾリルトリアジニル、及びこれに限定されないが、以下の二環式環:ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、イソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、又は4-イソキノリニル)等を含む。

用語「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキレン」は、交換可能に使用でき、1個又は複数の、同じ又は異なるヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル基及びヘテロアリール基は、本明細書において定義されている通りである。ヘテロアリールアルキル基のいくつかの非限定的な例は、(ピリド-2-イル)エチル、(チアゾール-2-イル)メチル、(イミダゾール-2-イル)エチル、(ピリミジン-2-イル)プロピル等を含む。

用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、交換可能に使用でき、アリール置換アルキルを指し、ここで、アリール及びアルキルは、本明細書において定義されている通りである。いくつかの実施形態では、アラルキル又はアリールアルキル基は、「低級アラルキル」基、すなわち、アリールが、C_1〜6アルキルに結合していることを指す。他の実施形態では、アラルキル又はアリールアルキルは、フェニルがC_1〜3アルキルに結合していることを指す。特定の例は、フェニルメチル(すなわち、ベンジル)、ジフェニルメチル、フェニルエチル等を含む。及び、アリールアルキルのアリールは、重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、又はC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_k-O-から選択される置換基で更に置換されていてもよく、式中、q、k、R⁷、及びR⁸は、本明細書において定義されている通りである。

用語「アルキルアミノ」は、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を指し、ここで、アミノ基は、独立して、それぞれ1個のアルキル基又は2個のアルキル基で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、1又は2個のC_1〜12アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、1又は2個のC_1〜6アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、1又は2個のC_1〜4アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の実施形態では、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、1又は2個のC_1〜3アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基のいくつかの非限定的な例は、モノ又はジアルキルアミノを含む。いくつかの例は、これに限定されないが、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、及びN,N-ジエチルアミノ等を含む。

用語「シクロアルキルアルキル」及び「シクロアルキルアルキルエン」は、交換可能に使用でき、1個又は複数の、同じ又は異なるシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル及びシクロアルキル基は、本明細書において定義されている通りである。そのような基のいくつかの非限定的な例は、シクロヘキシルメチレン、シクロプロピルエチレン等を含む。

用語「アルコキシアルキル」及び「アルコキシアルキルエン」は、交換可能に使用でき、1個又は複数の、同じ又は異なるアルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、ここで、アルコキシ及びアルキル基は、本明細書において定義されている通りである。そのような基のいくつかの非限定的な例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等を含む。

本明細書に記載される場合、置換基から環系内の1つの環の中心にまで描かれた結合(式bに示されるような)は、環における置換可能な又は合理的なあらゆる位置での置換基の置換を表し、任意選択で、例えば、式b、c、d、e、f、g、及びhとして示されるような、エナンチオマー上での任意の置換の場合も含む。

更に、別途明示されていない限り、句「各〜は、独立して」は、句「〜及び〜の各々は、独立して」と交換可能に使用される。同じ記号により表現された詳細な選択肢が、異なる基において互いに無関係であるか;又は同じ記号により表現された詳細な選択肢が、同じ基において互いに無関係であることは広く理解されるべきである。式(p)のように、R⁹の詳細な選択肢は、複数のR⁹間で互いに影響を及ぼさない。

本明細書に記載される場合、系は、分子の残りに結合した2つの結合を有することができ、例えば、式qは、それが、E又はE'のいずれかを介して分子の残りに接続でき、すなわち、2つの接続様式は、合理的な分子構造の場合に、互いに交換可能であることを表す。

別途明示されていない限り、本明細書で図示された構造はまた、構造の全ての異性(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的(立体配座異性))体;例えば、各不斉中心のR及びS構造、(Z)及び(E)の二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)の配座異性体を含むことを意味する。従って、現在の化合物のエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、又は幾何学的な混合物と同様に単一の立体化学異性体も、本明細書に開示される範囲内にある。

用語「プロドラッグ」は、式(I)の化合物へと、インビボで転換される化合物を指す。そのような転換は、例えば、血液におけるプロドラッグ形態の加水分解、又は血液若しくは組織における原型への酵素学的な転換により影響を受けることもある。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステル類であってもよい。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的なエステル類は、フェニルエステル、脂肪族(C_1〜C₂₄)エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書に開示される化合物は、そのプロドラッグ形態のこの位置でアシル化されてもよい。他のプロドラッグ形態は、親化合物のヒドロキシ基のホスホン化から得られたそのリン酸化合物などのホスフェートを含む。プロドラッグの詳細な議論は、T.Higuchi及びV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、the A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、Edward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年、J.Rautioら、Prodrugs:Design and Clinical Applications、Nature Review Drug Discovery、2008年、第7巻、255〜270頁、並びにS.J.Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、第51巻、2328〜2345頁に提供され、これら全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。

別途明示されていない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。更に、別途明示されていない限り、本明細書で描かれる構造は、1個又は複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。

「代謝産物」は、明示されたそれらの化合物又は塩の、身体の代謝を介して生成された生成物である。化合物の代謝産物は、当技術分野において公知である常用手技、及び本明細書に記載されるものなどの試験を使用して測定される活性を使用して特定されてもよい。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じることもある。従って、本発明は、本明細書において開示される化合物の代謝産物を含み、十分な時間の間、本明細書に開示される化合物を、哺乳動物と接触させることにより生成した代謝産物を含む。

本明細書において一般的に使用される立体化学的定義及び規則は、S.P.Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw-Hill Book社、New York;並びに、Eliel,E.及びWilen,S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons,Inc.社、New York、1994年に従う。本明細書に開示される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むこともあり、したがって、異なる立体異性体で存在することもある。これに限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのその混合物を含む、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を表すように使用される。接頭辞d及びl、又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転を表記するために利用され、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて、立体選択性又は立体特異性がない場合に生じることもある。用語「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、光学的活性のない、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

用語「互変異性体(tautomer)」又は「互変異性体(tautomeric form)」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。プロトン互変異性体(プロトン移動互変異性体としても公知)のいくつかの非限定的な例は、ケト-エノール及びイミン-エナミンの異性化反応などの、プロトンの移動を介する相互転換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互転換を含む。別途明示されていない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。

「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に開示される化合物の有機又は無機塩類を指す。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で公知である。例えば、Bergeらは、J.Pharmacol Sci,1977年,第66巻:1〜19頁に、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載しており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。薬学的に許容可能で無毒な塩のいくつかの非限定的な例は、塩化水素、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸か、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、及びマロン酸などの有機酸か、又はイオン交換など当技術分野における他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、2-ヒドロキシプロピオン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアネート、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びN⁺(C_1〜4アルキル)₄の塩を含む。本発明は、本明細書に開示される化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化反応も想定する。水溶性若しくは油溶性、又は水分散性若しくは油分散性の生成物は、こうした四級化反応によって得られることもある。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。更に薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、C_1〜8スルホン酸塩、又はアリールスル
ホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオンを含む。

用語「溶媒和物」は、本明細書に開示される、1つ又は複数の溶媒分子及び化合物の会合物又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。

用語「保護基」又は「PG」は、化合物上の他の官能基と反応する間に、特定の官能性を遮断又は保護するために一般的に利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性を遮断又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシ-カルボニル(BOC、Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ、Cbz)、及び9-フルオレニルメチレンオキシ-カルボニル(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、-CH₂CH₂SO₂Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)-エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な説明及びそれらの使用に関しては、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons社、New York、1991年;及びP.J.Kocienski、Protecting Groups、Thieme社、Stuttgart、2005年を参照されたい。

発明の化合物の説明
化合物、及び本発明のその薬学的に許容可能な組成物は全て、HBV感染を効果的に阻害できる。

式中、各R¹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルであり;
各R²は、独立して、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル、C_3〜6シクロアルキル-C_1〜6アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C_1〜6アルキレンであり;
各R³は、独立して、C_6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-OC(=O)-、C_1〜6-アルキル-OC(=O)-C_1〜6アルキレン、HOOC-C_1〜6アルキレン、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキレン、及びC_1〜6アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH又はNであり;
各X¹は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)₂-、-(O=)P(OH)-、又は-(CR⁷R⁸)_j-であり;
各R⁴は、独立して、-(CR⁷R⁸)_j-R⁵-L-R⁶であり;
R⁵は、3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC_6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC_6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶は、3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC_6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC_6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されており;
Lは、単結合、-O-、-S(=O)_t-、-C(=O)-、-NH-、-(CR⁷R⁸)_j-、又は-O-(CR⁷R⁸)_j-であり;
各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹¹C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁰-S(=O)_t-、R¹³O-、R¹²-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、ヒドロキシC_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^xで置換されており;
各R¹⁰及びR¹¹は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^yで置換されており;
各R¹²は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^zで置換されており;
各R¹³は、独立して、C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^gで置換されており;
各R^x、R^y、R^z、及びR^gは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹⁴C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁵-S(=O)_t-、R¹⁶O-、R¹⁷-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁴及びR¹⁵は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁷は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁶は、独立して、C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、C_1〜8アルキル、C_2〜8アルキニル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、C_6〜10アリール-C_1〜4アルキレン、又は3〜12員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜8アルキル、C_2〜8アルキニル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_6〜10アリール-C_1〜4アルキレンのC_6〜10アリール、及び3〜12員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルキル、(C_1〜6アルキル)₂NC(=O)-、C_1〜8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R⁷、R⁸及びR⁹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、C_1〜6アルキル、NH₂C(=O)-、C_1〜6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C_1〜6アルキレン、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、又はC_1〜6ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合する炭素原子と共に、C_3〜6シクロアルキル又はカルボニルを形成し;
各f、m、及びhは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
各nは、独立して、1、2、3、又は4であり;
各tは、独立して、0、1、又は2であり;
各jは、独立して、0、1、2、又は3である。

いくつかの実施形態では、各R²は、独立して、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C_1〜4ハロアルキル、C_3〜6シクロアルキル-C_1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C_1〜3アルキレンであり;
R³は、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキル-OC(=O)-、C_1〜4アルキル-OC(=O)-C_1〜3アルキレン、HOOC-C_1〜6アルキレン、C_1〜4アルコキシ-C_1〜3アルキレン、又はC_1〜4アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R⁷、R⁸、及びR⁹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH₂C(=O)-、C_1〜4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C_1〜3アルキレン、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、又はC_1〜4ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はカルボニルを形成する。

いくつかの実施形態では、R⁵は、5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶は、5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されている。

いくつかの実施形態では、R⁵は、5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜3アルコキシ、C_1〜3アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶は、5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、及びR^wは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、R⁵は、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜3アルコキシ、C_1〜3アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶は、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、及びR^wは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹¹C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁰-S(=O)_t-、R¹³O-、R¹²-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^xで置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、t、n、j、R¹¹、R^c、R^d、R¹⁰、R¹³、R¹²、及びR^xは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R¹⁰及びR¹¹は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ナフチル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^yで置換されており;
各R¹²は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニ、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^zで置換されており;
各R¹³は、独立して、C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^gで置換されており;
式中、R^a、R^b、R^y、R^z、及びR^gは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^x、R^y、R^z、及びR^gは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹⁴C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁵-S(=O)_t-、R¹⁶O-、R¹⁷-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R⁷、R⁸、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R^c、R^d、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R¹⁴及びR¹⁵は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁷は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁶は、独立して、C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R⁷、R⁸、R^a、R^b、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、フェニル-C_1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、フェニル-C_1〜3アルキレン、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルキル、(C_1〜4アルキル)₂NC(=O)-、C_1〜6アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R⁷、R⁸、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。

更にいくつかの実施形態では、以下の構造のうちの1つを有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグが本明細書において提供されるが、これらの化合物に限定されるものではない:

他の態様では、患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。

他の態様では、患者のウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減することにおいて使用するための、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が、本明細書において提供される。

本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用のいくつかの実施形態では、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。

本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用の他の実施形態では、本明細書に開示されるB型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。

他の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な有効量の化合物又は医薬組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、軽減する方法に関する。

本発明の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。

本発明の方法の他の実施形態では、本明細書に開示されるB型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。

他の態様では、患者のHBV疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。

他の実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な有効量の化合物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減する方法に関する。

他の態様では、患者のHBV疾患を予防、管理、又は処置し、その重症度を軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物の使用が、本明細書において提供される。

他の態様では、患者のHBV疾患を予防、管理、又は処置し、その重症度を軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物を含有する組成物の使用が、本明細書において提供される。

いくつかの実施形態では、生体は哺乳動物である。他の実施形態では、生体はヒトである。他の実施形態では、方法は、キナーゼを、他の抗HBV治療剤と接触させる工程を更に含む。

他の実施形態では、細胞を、HBVに対して有効量の化合物又は組成物と接触させる工程を含む、HBV感染を阻害する方法が、本明細書において提供される。他のいくつかの実施形態では、方法は、細胞を、他の抗HBV治療剤と接触させる工程を更に含む。

他の態様では、本発明は、治療上有効な量のその化合物又は組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を処置する方法に関する。

他のいくつかの実施形態では、方法は、他の抗HBV治療剤を投与する工程を更に含む。

他の態様では、本発明は、治療上有効な量のその化合物又は組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV感染を阻害する方法に関する。他の実施形態では、方法は、治療上有効な量の他の抗HBV治療剤を投与する工程を更に含む。

本発明はまた、本発明に記載されるものを包含する、HBV感染を効果的に阻害するための医薬の製造における、化合物及びその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。HCV感染を効果的に阻害するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物の使用。本明細書に開示される化合物はまた、患者のHBV疾患を軽減する、予防する、管理する、又は処置するための医薬の製造の際に使用できる。本発明は、式(I)又は(Ia)の治療上有効な量の化合物、及び薬学的に許容可能な補助剤の少なくとも1つを含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、式(I)又は(Ia)の治療上有効な量の化合物を、患者に投与する工程を含む、患者のHBV感染疾患を効果的に阻害する又は軽減する方法を提供する。

別途明示されていない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学的に許容可能なプロドラッグは、本発明の範囲内にある。

具体的には、塩は、薬学的に許容可能な塩である。句「薬学的に許容可能な」は、物質又は組成物が、配合物を含む他の原料、及び/又はそれで処置される哺乳動物と、化学的及び/又は毒物学的に適合するに違いないことを指す。

本明細書に開示される化合物はまた、必ずしもそうではないが、薬学的に許容可能な塩であり、かつ式(I)又は(Ia)の化合物を調製及び/若しくは精製するため、並びに/又は式(I)又は(Ia)の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有益である可能性がある化合物の塩を含む。

本明細書に開示される化合物が塩基である場合、所望の塩は、当技術分野で利用可能なあらゆる適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、2-ヒドロキシプロピオン酸、クエン酸、シュウ酸、グリコール酸、及びサリチル酸;グルクロン酸及びガラクツロン酸などのピラノシジル酸;クエン酸及び酒石酸などのα-ヒドロキシ酸;アスパラギン酸及びグルタミン酸などのアミノ酸;安息香酸及びケイ皮酸などの芳香族酸;p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等などのスルホン酸;又はそれらの組合せなどの有機酸を用いる遊離塩基の処置により調製されてもよい。

本明細書に開示される化合物が酸である場合、所望の塩は、あらゆる適切な方法、例えば、アミン(第一級、第二級、若しくは第三級)、アルカリ金属水酸化物、アンモニウム、N⁺(R¹⁴)₄塩、又はアルカリ土類金属水酸化物等などの無機又は有機塩基を用いる遊離酸の処置により調製されてもよい。適切な塩のいくつかの非限定的な例は、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸類;第一級、第二級、及び第三級アミンなどのアンモニア、R¹⁴が、H、C_1〜4アルキル、C_6〜10アリール、C_6〜10アリール-C_1〜4-アルキル等であるN⁺(R¹⁴)₄塩;及び、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなどの環状アミン類から誘導される有機塩類、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等から誘導される無機塩類を含み、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、C_1〜8スルホン酸塩、又はアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを更に含む。

化合物の組成物、配合物、化合物及び医薬組成物の投与及び使用
他の態様に従って、本明細書に開示される医薬組成物の特性は、式(I)又は(Ia)を有する化合物、本明細書に表記された化合物、又は例の化合物、及び薬学的に許容可能な補助剤を含む。本明細書に開示される医薬組成物の化合物は、B型肝炎ウイルス(HBV)を効果的に阻害でき、かつ患者のウイルスにより誘導された疾患、特に急性及び慢性の持続性HBV感染を処置するのに適切である。HBVにより誘導された慢性ウイルス性疾患は、病的状態を悪化させる可能性があり、慢性HBV感染は、多くの場合、肝硬変及び/又は肝細胞発癌を引き起こす可能性がある。

本発明の化合物に関して言及されることもある適応症の領域は、例えば:感染性肝炎、例えば、B型肝炎ウイルス(hepatitis B virus)による感染をもたらす急性及び慢性ウイルス感染症の処置である。本発明の化合物は、慢性B型肝炎感染症の処置、並びに急性及び慢性のB型肝炎ウイルス感染症の処置に、特に適している。

本発明は、無毒で不活性な薬学的に適切な担体に加えて、1つ若しくは複数の化合物(I)若しくは(Ia)、若しくは本発明の組合せを含むか、又は1つ若しくは複数の活性成分(I)若しくは(Ia)、若しくは本発明の組合せからなる、医薬品を含む。

上記の医薬品はまた、化合物(I)及び(Ia)とは別に、他の医薬品有効成分を含んでもよい。

本明細書に開示される特定の化合物が、処置のための自由な形態で、又は必要に応じて、その薬学的に許容可能な誘導体として存在できることも理解されよう。本発明に従って、薬学的に許容可能な誘導体は、薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、若しくは他のあらゆる添加物、又は必要とする患者への投与に際して、本明細書において別途記載されるような化合物、若しくはその代謝産物若しくは残留物を、直接若しくは間接的に提供できる誘導体を含む。

上記したように、本明細書に開示される医薬組成物は、式(I)又は(Ia)の化合物のうちのいずれか1つを含み、かつ薬学的に許容可能な補助剤を更に含み、そのような補助剤は、本明細書で使用される場合、所望の特定の投薬形態に適するような、あらゆる溶媒、固体賦形剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、又は他の液体賦形剤、分散体、矯正剤、又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘、又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む。両方がそれら全体を参照することにより本明細書に組み込まれる以下の文献:In Remington:The Science and Practice of Pharmacy、21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkins社、Philadelphia、及びSwarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、編、1988〜1999年、Marcel Dekker社、New Yorkに記載されるように、本明細書は、薬学的に許容可能な組成物を配合するのに使用される様々な賦形剤、及びそれらを調製するための公知の技術を開示する。あらゆる望ましくない生物学的効果をもたらす、又はそうでなければ、薬学的に許容可能な組成物の他のあらゆる成分と有害な様式で相互作用するなどにより、本明細書に開示される化合物と適合しない任意の従来の補助剤を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあるように企図される。

薬学的に許容可能な補助剤として役立つことができる物質のいくつかの非限定的な例は、イオン交換体;アルミニウム;ステアリン酸アルミニウム;レシチン;ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質;リン酸塩などの緩衝物質;グリシン;ソルビン酸;ソルビン酸カリウム;飽和植物性脂肪酸類の部分グリセリド混合物;水;硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩類などの塩類又は電解質類;コロイドシリカ;三ケイ酸マグネシウム;ポリビニルピロリドン;ポリアクリレート;ワックス;ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー;羊毛脂;ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類;コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン類;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバター及び坐剤用ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及び大豆油などの油状物;プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどのグリコール類;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;及びリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤、防腐剤、及び抗酸化剤を含む。

本明細書に開示される化合物の医薬組成物は、以下の経路:経口的、噴霧による吸入、局所的、直腸、経鼻的、局所的、経膣的、非経口的、例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内注射若しくは注入のいずれかで投与されるか、又は外植されたリザーバの助力により投与されてもよい。経口的、筋肉内、腹腔内、又は静脈内注射による投与経路が好ましい。

化合物及びその医薬組成物(pharmaceutically composition)は、単位投薬形態で投与されてもよい。投薬形態は、液体形態又は固体形態であってもよい。液体形態は、真溶液、コロイド、微粒子、懸濁液を含む。他の投薬形態は、錠剤、カプセル剤、溶かすタイプのピル(dropping pill)、エアロゾル、ピル、粉体、溶液、懸濁液、乳濁液、粒剤、坐薬、凍結乾燥された粉体注射、クラスレート、インプラント、パッチ、リニメント剤等を含む。

経口錠剤及びカプセル剤は、賦形剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガント、若しくはポリビニルピロリドンなどの結合剤;ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシンなどの充填剤;ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、シリカなどの滑沢剤;ジャガイモデンプンなどの崩壊剤;又は、ラウリル硫酸ナトリウムなどの許容可能な保湿剤を含んでもよい。錠剤は、薬剤学における公知の方法を使用することによりコーティングされてもよい。

経口溶液は、水及び油の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、若しくはエリキシル剤として作られるか、又は水若しくは他の適切な媒体が使用前に添加される乾燥製品として作られてもよい。この液状製剤は、従来の添加剤、例えば、ソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゲル、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用グリースなどの懸濁化剤;レシチン、ソルビタンモノオレエート(sorbitan monoleate)、アラビアゴムなどの乳化剤;又は、アーモンド油、グリセリン、エチレングリコール又はエタノールなどのグリースなどの非水性担体(場合によっては食用油を有する);p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、ソルビン酸などの防腐剤を含んでもよい。必要に応じて、香味剤又は着色剤が添加されてもよい。

坐薬は、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含んでもよい。

非経口投与に関しては、液体の投薬形態は、化合物及び滅菌された補助剤から通常作られる。補助剤の第1の選択は、水である。選択された補助剤及び薬物の濃度の差に従って、化合物は、補助剤に溶解させるか、又は上澄み液にすることができる。注射用の溶液にされる場合、化合物は、最初に水に溶解され、その後、濾過され、滅菌された後に、密封されたボトル又はアンプルへと梱包される。

皮膚へ局所的に応用するために、本明細書に開示される化合物は、軟膏、ローション、又はクリームの適切な形態にされてもよく、ここで、活性成分は、1つ又は複数の補助剤中で懸濁又は溶解させられる。ここで、軟膏製剤に使用される補助剤は、これに限定されないが:鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、及び水を含み;ローション及びクリームに使用される担体は、これに限定されないが:鉱油、ソルビタンモノステアレート、Tween60、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含む。

一般的に、本明細書に開示される活性化合物の合計投与量が、24時間毎に約0.5〜500mg、好ましくは1〜100mg/kg体重であることが、人間医学又は獣医学のいずれかにおいて効果的であることが分かっている。適切な場合、薬物は、所望の効果を達成するために、複数回、単回投与で投与される。単回投与における活性化合物の量は、好ましくは約1〜80mg、より好ましくは1〜50mg/kg体重である。それにもかかわらず、用量は、処置対象の種類及び体重、疾患の性質及び重症度、薬物の調製のタイプ及び投与の方法、並びに投与期間又は時間間隔に従って変更することができる。

本明細書において提供される医薬組成物は、抗HBV薬物を更に含む。ここで、抗HBV薬物は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである。

抗HBV剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、ベルドナ、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、又はプロパゲルマニウム等である。

別の態様では、薬学的に許容可能な有効量を患者に投与することを含む、患者のHBV疾患を予防する、処置する、軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又はその医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。HBV疾患は、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌を含む、B型肝炎ウイルス感染症又はB型肝炎感染症により引き起こされる肝臓病である。急性B型肝炎ウイルス感染症の症状は、無症状であるか、又は急性肝炎の症状として現われることもある。慢性ウイルス感染症の患者は、肝硬変及び肝臓がんに進行する可能性がある活性疾患に苦しむ。

抗HBV剤は、複数の投薬計画の一部として、本明細書に開示される組成物とは個別に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中で、本明細書に開示される化合物と共に混合される、単一の投薬形態の一部であってもよい。複数の投薬計画の一部として投与される場合、2つの活性薬剤は、同時に、連続して、又は薬剤の所望の活性をもたらす互いの時間内に供されてもよい。

単一の投薬形態を生成するために補助材料と結合されることもある化合物及び組成物(これらには、上記したような1つの組成物を含む)の両方の量は、処置されるホスト、及び投与の特定の形式に依存して変化させられるであろう。通常は、本明細書に開示される組成物の量は、唯一の活性薬剤として組成物に通常投与される量以下であろう。他の実施形態では、本開示の組成物の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約50%から100%までに及ぶ。それらの組成物中では、本明細書に開示される組成物及び化合物は、相乗的に作用することもある。

本明細書において開示される化合物は、強い抗ウイルス活性を示す。これらの化合物は、HBVに対する予期されない抗ウイルス活性を有し、したがって、ウイルスにより引き起こされる様々な疾患、特に急性及び慢性の持続性HBVウイルス感染症により引き起こされる疾患の処置に適切である。HBVにより引き起こされる慢性ウイルス性疾患は、異なる重症度を有する様々な症状をもたらすこともあり、周知のように、慢性HBV感染は、肝硬変及び/又は肝細胞癌をもたらすこともある。

本発明の化合物で処置される適応症のいくつかの例は、感染性肝炎、例えばHBV感染をもたらすこともある急性及び慢性ウイルス感染症を含む。より好ましくは、慢性B型肝炎感染症及び急性B型肝炎ウイルス感染症。

本発明はまた、ウイルス性疾患、特にB型肝炎を処置及び予防するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物及び組成物の使用に関する。

一般的な合成手順
一般的に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法により調製されてもよく、ここで、置換基は、更に注記されていない限り、上の式(I)又は(Ia)に関して定義されている通りである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提示される。

当業者は、記載された化学反応が、本明細書に開示される多数の他の化合物を調製するのに容易に適合でき、及び本明細書に開示される化合物を調製するための代替的方法が、本明細書に開示される範囲内にあると見なされることを理解するであろう。例えば、例示されていない本発明にかかる化合物の合成は、例えば、干渉する基を適切に保護することによる、記載されたもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによる、及び/又は反応条件の慣例の修正を行うことによる、当業者に明白な修正により成功裡に実施されてもよい。代わりに、本明細書に開示されるか、又は当技術分野において公知である他の反応物は、本明細書に開示される他の化合物の調製に対する適用性を有すると認識されるであろう。

以下に記載される例では、別途指示がない限り、全ての温度は、セルシウス度で記載される。試薬は、Aldrich Chemical Company社、Arco Chemical社、及びAlfa Chemical社などの商業供給業者から購入し、別途指示がない限り、更に精製することなく使用した。共通溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co.Ltd.社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.社、及びQingdao Ocean Chemical Factory社などの商業供給業者から購入した。

カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを使用して実施した。シリカゲル(200〜300メッシュ)を、Qingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。¹H NMRスペクトルを、標準試料としてのTMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)を用いて、CDCl₃、DMSO-d₆、CD₃OD、又はアセトン-d₆溶液(ppmで報告した)を使用することにより得た。ピークの多重度を報告する場合、以下の略語を使用する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(幅広線)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、br.s(幅広な一重線)。結合定数Jは、得られる場合、ヘルツ(Hz)で報告した。

低分解能質量スペクトル(MS)データはまた、G1312Aバイナリポンプ、G1316A TCC(カラムの温度制御、30℃で維持)を備えたAgilent 6320シリーズLC-MS分光計で測定し、G1329Aオートサンプラー、及びG1315B DAD検出器を分析で使用した。ESI源を、LC-MS分光計で使用した。

低分解能質量スペクトル(MS)データはまた、G1312Aバイナリポンプ、G1316A TCC(カラムの温度制御、30℃で維持)を備えたAgilent 6120シリーズLC-MS分光計で測定し、G1329Aオートサンプラー、及びG1315B DAD検出器を分析で使用した。ESI源を、LC-MS分光計で使用した。

両方のLC-MS分光計には、Agilent Zorbax SB-C18、2.1×30mm、5μmカラムを備えた。注入量は、試料濃度により決定した。流量は、0.6mL/分であった。HPLCピークは、210nm及び254nmのUV-Vis波長で記録した。移動相は、アセトニトリル中の0.1%ギ酸(相A)、及び超純水中の0.1%ギ酸(相B)であった。グラジエント溶離条件を、Table 1(表1)に示した:グラジエント溶離条件を、Table 1(表1)に示した:

化合物の純度を、210nm及び254nmのUV検出を用いて、Agilent 1100シリーズ高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により評価した(Zorbax SB-C18、2.1×30mm、4ミクロン、10分、0.6mL/分の流量、5〜95%(CH₃CN中の0.1%ギ酸及びH₂O中の0.1%ギ酸))。カラムを、40℃で操作した。

以下の略語を、明細書全体にわたって使用する:

合成方法
以下のスキームは、本発明の化合物の合成工程を表し、式中、各R¹、R²、R⁴、R⁹、X¹、m、及びfは、本明細書において定義されている通りである。

化合物(2a)は、スキーム1に例示されるような方法により調製でき、化合物(1a)(WO2015074546およびその特定の例のスキーム1に示されるような方法により調製される)、並びに化合物(a)は、塩基(例えば、炭酸カリウム等)存在下、および適切な溶媒(例えば、エタノール等)において反応して、化合物(2a)を得ることができる。

各例の構造及び番号を、Table 2(表3)に表記する。

(実施例1)4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸

工程1:(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

25mL二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(503mg、2.0846mmol)及び無水DMF(8mL)を添加し、混合物を、0℃で、N₂下で撹拌した。その後、水素化ナトリウム(130mg、3.25mmol、60質量%)を添加し、混合物を、30分間更に撹拌し、その後、無水THF(1mL)中の3-ブロモプロピン(320mg、2.69mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を、反応温度で維持し、かつ5時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、EtOAc(30mL)と水(15mL)との間で分割させた。水相を、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和ブライン(45mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(500mg、85.88%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:302.1[M+Na]⁺。

工程2:(R)-tert-ブチル2-((3-(4-((メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

50mL二口フラスコに、メチル4-ヨードベンゾエート(900mg、3.44mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg、0.1425mmol)、ヨウ化第一銅(81mg、0.43mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、6mmol)、及び(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-((プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(800mg、2.864mmol)を添加した。混合物に、N₂下で無水THF(10mL)を添加し、及び反応器中の空気を、5回窒素置換し、その後、混合物を、30℃で、N₂下で、5時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(963mg、81.31%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:436.1[M+Na]⁺。

工程3:(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸

50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(3-((4-((メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(963mg、2.329mmol、100質量%)、メタノール(8mL)、水(2.5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(127mg、3.027mmol)を添加した。反応混合物を、35℃で4時間撹拌し、その後、水(25mL)とEtOAc(10mL)との間で分割した。有機層を処分した。水相を、希塩酸でpH5に調節し、及び生じた混合物を、EtOAc(30mL)で抽出し、及びEtOAc層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を灰色の固体(910mg、97.83%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:422.4[M+Na]⁺。

工程4:(S)-4-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸トリフルオロアセテート

25mL一口フラスコに、(R)-4-(3-(7-(ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸(910mg、2.278mmol)、DCM(9mL)、及びTFA(3mL)を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の油状物(941mg、99.90%)として得た。油状物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。MS(ESI,pos.ion) m/z:300.1[M+H]⁺。

工程5:4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸

50mL一口フラスコに、(S)-4-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸トリフルオロアセテート(941mg、2.276mmol)、無水エタノール(20mL)、並びに(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.9g、2.02mmol)(WO2015074546のスキーム1、並びにその例1及び例15を参照する方法により調製される)を添加し、その後、炭酸カリウム(842mg、6.09mmol)を添加して、pHを8〜9に調節した。反応混合物を、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水(60mL)で希釈し、生じた混合物をEtOAc(20mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(60mL)を添加し、濃塩酸でpH5に調節した。EtOAc層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体(612mg、45.6%)として得た。MS (ESI, pos. ion) m/z: 663.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (br.s. , 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (td, J =8.4, 2.8Hz , 1H), 6.20 (s, 1H), 4.35 (d, J =18.0Hz, 1H), 4.24 (d, J =17.6Hz, 1H), 4.10 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (d, J = 17.2Hz, 1H), 3.62 (d, J=8.2Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 2.
91 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例2)3-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(3-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.79mmol)、メチル3-ブロモベンゾエート(390mg、1.81mmol)、ヨウ化第一銅(17mg、0.09mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(62mg、0.09mmol)を、N₂下で、トリエチルアミン(25mL)及びDMF(4mL)の混合溶媒に溶解させ、反応混合物を、50℃で23時間撹拌した。混合が完了した後、反応を水(10mL)でクエンチした。生じた混合物を、酢酸エチル(10mL×4)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=4/1)で精製して、表題の化合物を灰白色の固体(115mg、15.6%)として得た。MS(ESI.pos) m/z:358.5[M+H-56]⁺。

工程2:(R)-3-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸

表題の化合物を、材料として、(R)-tert-ブチル2-(3-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(115mg、0.28mmol)、メタノール(5mL)、及び水(3mL)を使用することにより、実施例1の工程3に従って、白色の固体(50mg、44.7%)として得た。MS(ESI.pos) m/z:344.1[M+H-56]⁺。

工程3:(S)-3-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピペラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸トリフルオロアセテート

表題の化合物を、材料として、(R)-3-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸(62mg、0.16mmol)、DCM(2mL)、及びTFA(0.5mL、7mmol)を使用することによって、実施例1の工程4に従って、茶色の油状物(66mg、100%)として得た。

工程4:3-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸

表題の化合物を、材料として、(S)-3-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピペラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸トリフルオロアセテート(62mg、0.15mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(68mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(52mg、0.38mmol)、及び無水エタノール(3mL)を使用することにより、実施例1の工程5に従って、黄色の固体(85mg、83.4%)として得た。MS (ESI. pos) m/z: 664.05 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.67 (br.s., 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31(重複, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (td, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.35 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.63 (重複, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (br, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例3)5-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(3-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

25mL二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(201mg、0.72mmol)、メチル4-ブロモピリジンカルボキシレート(173mg、0.80mmol、100質量%)、テトラブチルアンモニウムアセテート(326mg、1.081mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(39mg、0.04mmol)、及びDMF(5mL)を添加した。反応混合物を、50℃で、7時間、窒素下で撹拌した。反応が完了した後、混合物を、酢酸エチル(20mL)と水(10mL)との間で分割した。有機相を、飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(105mg、35.21%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:415.2[M+H]⁺。

工程2:(R)-5-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸

表題の化合物を、材料として、(R)-tert-ブチル2-(3-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(123mg、0.3mmol)、メタノール(3mL)、水(1mL)、及び水酸化リチウム一水和物(16mg、0.38mmol)を使用することによって実施例1の工程3に従って、淡黄色の発泡固体(104mg、87.51%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:401.6[M+H]⁺。

工程3:(S)-5-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸トリフルオロアセテート

表題の化合物を、材料として、(R)-5-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸(102mg、0.25mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(2mL)を使用することによって、実施例1の工程4に従って、黄色の油状物(100mg、99.35%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:301.1[M+H]⁺。

工程4:5-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸

表題の化合物を、材料として、(S)-5-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピペラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジンカルボン酸トリフルオロアセテート(76mg、0.25mmol)、炭酸カリウム(77mg、0.56mmol)、無水エタノール(3mL)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(101mg、0.23mmol)を使用することによって、実施例1の工程5に従って、黄色の固体(86mg、57.02%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 664.7[M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (br.s., 1H), 8.14 (br.s., 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (br.s., 1H), 7.46 (br.s., 1H), 7.27 (重複, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 3H), 3.57 (重複, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H).

(実施例4)4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロ安息香酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(3-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

10mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.36mmol)、メチル4-ブロモ-3-フルオロベンゾエート(100mg、0.43mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(15mg、0.02mmol)、及びヨウ化第一銅(3.4mg、0.02mmol)を添加し、反応器中の空気を、3回窒素置換し、その後、TEA(1mL)を添加した。反応混合物を、85℃まで加熱し、2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物に、EtOAc(20mL)及び塩酸(1M、20mL)を順に添加し、混合物を立たせ、層状にした。有機層を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物(tile compound)を白色の固体(123mg、79.62%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.69 -3.52 (m, 2H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.63(m, 1H), 1.47 (s, 9H).

工程2:(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロ安息香酸

表題の化合物を、材料として、(R)-tert-ブチル2-(3-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(353mg、0.8181mmol)、水酸化リチウム一水和物(123mg、2.9286mmol)、メタノール(3mL)、及び水(1mL)を使用することによって、実施例1の工程3に従って、灰白色の固体(300mg、87.86%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:362.5[M+H-55]⁺。

工程3:(S)-3-フルオロ-4-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸塩酸塩

50mL一口フラスコに、(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロ安息香酸(300mg、0.7187mmol)、及びEtOAc中の塩化水素の溶液(4mol/L、10mL)を添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(250mg、98.31%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:318.4[M+H]⁺。

工程4:4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-3-フルオロ安息香酸

乾燥フラスコに、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(345mg、0.78mmol)、(S)-3-フルオロ-4-(3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸塩酸塩(250mg、0.71mmol)、炭酸カリウム(487mg、3.53mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物に、水(30mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加した。生じた混合物を静的に分離し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(30mL)を添加し、濃塩酸でpH5〜6に撹拌下で調節した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体(332mg、68.98%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 681.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66(s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 21.0, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.35 (q, J = 17.9 Hz, 3H), 4.13 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 3H), 3.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.9 Hz, 1H).

(実施例5)4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)安息香酸

工程1:(R)-ジ-tert-ブチル2-(((2-メチルブタ-3-イン-2-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボン酸

乾燥フラスコに、2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(2mL、19mmol)、(2S)-ジ-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(5g、15.90mmol)、酢酸(0.2mL、3mmol)、及びメタノール(50mL)を順に添加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、0℃まで冷却し、混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2g、31.83mmol)を添加した。添加後、生じた混合物を室温まで加熱し、終夜撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、メチルtert-ブチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を、塩酸(1M、100mL)で抽出した。水相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8〜9に調節し、その後、生じた混合物を、メチルtert-ブチルエーテル(100mL)で抽出した。分離させた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、表題の化合物を無色の油状物(2.5g、41%)として得た。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(R)-ジ-tert-ブチル2-(((2-メチルブタ-3-イン-2-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(4.2g、11mmol)、TFA(10mL、134.63mmol)、及びDCM(10mL)を、順に添加した。反応混合物を、室温で10時間撹拌し、真空で濃縮させて、トリフルオロ酢酸を除去して、白色の固体(5.8g、100%)を得た。上の固体に、DCM(15mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、その後、TEA(7.7mL、56mmol)及び(Boc)₂O(2.7g、12mmol)を添加した。反応混合物を、0℃で12時間撹拌し、DCM(30mL)中のトリホスゲン(1.6g、5.4mmol)の溶液を、0℃で滴下した。反応が完了した後、反応を塩酸(1M、10mL)でクエンチした。生じた混合物を、DCM(30mL)で抽出した。分離させた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を灰白色の固体(1g、30%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.14 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.54 -3.44 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H).

工程3:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.63mmol)、メチル4-ヨージドベンゾエート(511mg、1.95mmol)、ヨウ化第一銅(81mg、0.27mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(97mg、0.14mmol)、トリエチルアミン(0.45mL、3.3mmol)、並びにTHF(5mL)を、順に添加した。反応混合物を65℃まで加熱し、窒素下で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(480mg、66.84%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.79(m, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.49 (s, 9H).

工程4:(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)安息香酸

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(480mg、1.09mmol)、水酸化リチウム一水和物(228mg、5.43mmol)、メタノール(30mL)、及び水(10mL)を、順に添加した。混合物を、2時間還流させた。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮した。残留物に、EtOAc(100mL)を添加し、濃塩酸(1M)でpH5-6に調節した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を灰白色の固体(460mg、98.97%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:428.2[M+H]⁺。

工程5:(S)-4-(3-メチル-3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ブタ-1-イン-1-イル)安息香酸塩酸塩

乾燥フラスコに、(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)安息香酸(460mg、1.08mmol)、及びEtOAc中の塩化水素の溶液(4mol/L、20mL)を添加した。反応混合物を、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して、表題の化合物を灰白色の固体(280mg、71.53%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:328.3[M+H]⁺。

工程6:4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)安息香酸

乾燥フラスコに、(S)-4-(3-メチル-3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ブタ-1-イン-1-イル)安息香酸塩酸塩(280mg、0.77mmol)、炭酸カリウム(531mg、3.85mmol)、エタノール(8.4mL)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(519mg、0.92mmol)を、順に添加し、反応混合物を、室温で20時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、撹拌下で、塩酸(1M)でpH6〜7に調節した。混合物を立たせ、層状にした。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(300mg、18.80%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 691.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz,2H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.31 (重複, 1H), 7.15(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.1 Hz,1H), 3.98 (d, J = 12.2 Hz,1H), 3.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8.5 Hz,1H), 3.62 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 1.7 Hz, 6H).

(実施例6)4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ安息香酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、メチル4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゾエート(400mg、1.30mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(345mg、1.43mmol)、パラジウムアセテート(60mg、0.26mmol)、tBuXPhos(226mg、0.52mmol)、炭酸セシウム(849mg、2.60mmol)、及び1,4-ジオキサン(10mL)を添加した。反応混合物を、窒素で3回脱気し、90℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を淡褐色(455mg、74%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:468.2[M+H]⁺。

工程2:(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸

(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.07mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させ、溶液に、水(5mL)中の水酸化リチウム一水和物(225mg、5.36mmol)の溶液を添加し、混合物を、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、塩酸(1M)でpH2〜3に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(453mg、93%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:476[M+Na]⁺。

工程3:(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート

(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸(500mg、1.10mmol)を、DCM(10mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加し、混合物を、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を、淡褐色の油状物として得た。油状物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。MS(ESI,pos.ion) m/z:354[M+H]⁺。

工程4:4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸

エタノール(50mL)中の(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(500mg、1.07mmol)の溶液に、炭酸カリウム(443mg、3.20mmol)を添加し、混合物を、5分間撹拌し、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(475mg、1.07mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、水(50mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH5〜6に調節した。混合物を、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(460mg、60%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 717 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.85 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.85-3.40 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H).

(実施例7)4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)安息香酸

工程1:メチル4-((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)ベンゾエート

乾燥フラスコに、メチル4-ヒドロキシベンゾエート(1.93g、12.6mmol)、K₂CO₃(2.36g、16.9mmol)、2,5-ジブロモピリジン(2.00g、8.44mmol)、及びDMF(20mL)を添加した。反応混合物を、120℃で24時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを、EtOAc(10mL)で洗浄した。濾液を、EtOAc(40mL)及び水(20mL)で希釈し、立たせ、層状にした。水相を、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和NaHCO₃水溶液(20mL×3)、塩酸(0.5M、20mL)、及び飽和NaCl水溶液(20mL)、で順に洗浄し、その後、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.23g、47%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:308.0[M+H]

工程2:(R)-tert-ブチル2-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

二口フラスコに、メチル4-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)ベンゾエート(128mg、0.42mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.41mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(23mg、0.03mmol)、Xantphos(24mg、0.04mmol)、炭酸セシウム(270mg、0.83mmol)、及びジオキサン(10mL)を添加した。混合物を、100℃で、23時間、窒素下で撹拌し、その後、室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを、EtOAc(5mL)で洗浄した。濾液を、EtOAc(15mL)及び水(10mL)で希釈し、立たせ、層状させた。水を、EtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物をベージュ色の固体(184mg、94.76%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:469.1[M+H]⁺。

工程3:(R)-4-((5-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)安息香酸

50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート2-(6-(4-(メトキシカルボニル(184mg、0.39mmol)、THF(2mL)、及びメタノール(2mL)を添加し、その後、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(85mg、2.03mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、室温で5時間撹拌し、塩酸(6M)でpH7に調節し、その後、真空で濃縮して、THF及びMeOHを除去した。残留物を、水(5mL)及びEtOAc(2mL)で希釈し、その後、飽和K₂CO₃水溶液を用いてpH9〜10に調節し、有機相を廃棄し、水相を塩酸(6M)でpH6に調節し、大量の固体が沈殿した。混合物を吸引濾過した。濾過ケーキを、水(mL)で洗浄し、室温で、真空で終夜乾燥させて、表題の化合物を白色の固体(142mg、79.55%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:455.3[M+H]⁺。

工程4:(S)-4-((5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピペラジン-2(3H)-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)安息香酸トリフルオロアセテート

50mL一口フラスコに、(R)-4-((5-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)安息香酸(142mg、0.31mmol)及びDCM(2mL)を添加し、その後、TFA(2mL、26.66mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮して、黄色の油状物を得た。黄色の油状物に、MTBE(10mL)を添加し、白色の固体がすぐに沈殿し、混合物を吸引濾過し、濾過ケーキを、MTBE(5mL)で洗浄し、室温で、真空で1時間乾燥させて、表題の化合物を黄褐色の固体(146mg、99.77%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:355.1[M+H]⁺。

工程5:4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)安息香酸

50mL一口フラスコに、(S)-4-((5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピペラジン-2(3H)-イル)ピラジン-2-イル)オキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(146mg、0.31mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(200mg、0.43mmol)、炭酸カリウム(87mg、0.62mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を吸引濾過した。濾過ケーキを、EtOH(5mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を、水(10mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、その後、塩酸(6M)でpH2〜3に調節し、混合物を立たせ、層状にし、有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(73mg、32.61%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.21(m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.15 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 330-3.23 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例8):2-クロロ-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸

工程1:4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロ安息香酸

乾燥フラスコに、メチル2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾエート(500mg、2.65mmol)、4-ブロモフェノール(504mg、2.9131mmol)、炭酸カリウム(731mg、5.2971mmol)、及びDMAc(5mL)を添加し、反応混合物を、120℃で、12時間、窒素下で加熱し、室温まで冷却し、その後、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物を立たせ、層状にした。水相を、塩酸(1M)でpH3〜4に調節し、その後、酢酸エチル(15mL)を添加すると、白色の固体が沈殿した。混合物を吸引濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチル(5mL)で洗浄して、表題の化合物を白色の固体(230mg、27%)として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H).

工程2:(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-クロロ安息香酸

(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.41mmol)、4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロ安息香酸(157mg、0.48mmol)、tBuXPhos(35mg、0.08mmol)、Pd(OAc)₂(9.2mg、0.041mmol)、Cs₂CO3(405mg、1.24mmol)、及び1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を、窒素で3回脱気した。反応を90℃で12時間実施した後、混合物を真空で濃縮し、塩酸(1M)でpH4〜5に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(150mg、74.2%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 432.0 [M+H-55]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.97-3.93(m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).

工程3:(S)-2-クロロ-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート

(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-クロロ安息香酸(150mg、0.31mmol)、DCM(5mL)、及びTFA(5mL)の混合物を、室温で3時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(143mg、92.26%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:388.0[M+H]⁺。

工程4:2-クロロ-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸

(S)-2-クロロ-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(143mg、0.28mmol)、エタノール(5mL)、及び炭酸カリウム(195mg、1.41mmol)の混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(151mg、0.34mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、塩酸(1M)でpH5に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(50mg、23.45%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 751.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.87 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 2H).

(実施例9):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸

工程1:4-(4-ブロモフェノキシ)-3,5-ジフルオロメチルベンゾエート

メチル3,4,5-トリフルオロベンゾエート(500mg、2.63mmol)、4-ブロモフェノール(500mg、2.89mmol)、炭酸カリウム(1g、7.25mmol)、及びDMF(5mL)の混合物を、窒素で3回脱気し、120℃で12時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、tert-ブチルメチルエーテル(20mL)及び水(20mL)で希釈した。反応混合物を立たせ、層状にし、有機層を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(650mg、59.79%)として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87- 7.80 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).

工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(2,6-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.41mmol)、メチル4-(4-ブロモフェノキシ)-3,5-ジフルオロベンゾエート(223mg、0.45mmol)、tBuXPhos(35mg、0.08mmol)、Pd(OAc)₂(9.2mg、0.04mmol)、Cs₂CO₃(405mg、1.24mmol)、及び1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を、窒素で3回脱気した。反応を90℃で24時間実施した後、混合物を真空で濃縮し、塩酸(1M)でpH45に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(164mg、78.59%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:526.1[M+Na]⁺。

工程3:(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸

(R)-tert-ブチル2-(4-(2,6-ジフルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(164mg、0.33mmol)、水酸化リチウム一水和物(68mg、1.62mmol)、メタノール(6mL)、及び水(2mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、塩酸(1M)でpH5に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(150mg、94.08%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:512.1[M+Na]⁺。

工程4:(S)-3,5-ジフルオロ-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート

乾燥フラスコに、(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸(150mg、0.3mmol)、DCM(5mL)、及びTFA(5mL)を添加し、混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を灰色の固体(151mg、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:390.1[M+H]⁺。

工程5:4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸

エタノール(5mL)中の、(S)-3,5-ジフルオロ-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(151mg、0.3mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(165mg、0.37mmol)、炭酸カリウム(212mg、1.54mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(50mg、21.54%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 753.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 2H), 4.34 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 5H), 3.48 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H) , 3.00 - 2.85 (m, 2H).

(実施例10)4'-(((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.41mmol)を添加し、フラスコを、窒素で3回脱気し、その後、DMF(2mL)及びTHF(2mL)を添加し、その後、NaH(40mg、1.0mmol)を、0℃で添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(207mg、0.83mmol)を添加した。生じた混合物を、60℃で12時間撹拌し、室温まで冷却した。反応を、塩酸(1M、2mL)でクエンチし、その後、酢酸エチル(6mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(153mg、90%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:434.5[M+Na]⁺。

工程2:(R)-tert-ブチル2-((4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(150mg、0.37mmol)、4-(メトキシカルボニル)ベンゼンボロン酸(98mg、0.54mmol)、及びPd(PPh₃)₄(21mg、0.02mmol)を、混合したトルエン(3mL)及びエタノール(1mL)の溶媒に溶解させ、溶液を、窒素で3回脱気し、80℃で24時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(136mg、80%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:410.6[M+H-56]⁺。

工程3:(R)-4'-((7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

(R)-tert-ブチル2-((4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(136mg、0.29mmol)、水酸化リチウム一水和物(60mg、1.43mmol)を、混合したメタノール(6mL)及び水(2mL)の溶媒に溶解させた。混合物を、50℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、酢酸エチル(3×6mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(100mg、76%)として得た。

工程4:(S)-4'-((3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸塩酸塩

乾燥フラスコに、(R)-4'-((7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(100mg、0.22mmol)、及びEtOAc(4mol/L、10mL)中のHClの溶液を添加し、混合物を、室温で8時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(86mg、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 352.1[M+H]⁺。

工程5:4'-(((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

エタノール(10mL)中の、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(117mg、0.26mmol)、(S)-4'-((3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸塩酸塩(93mg、0.24mmol)、炭酸カリウム(165mg、1.20mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、塩酸(1M)でpH5〜4に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(77mg、45%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 715.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.51 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例11)4'-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

工程1:2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン

THF(100mL)中の4-ブロモベンジルシアニド(10g、54.93mmol)の溶液に、メチル臭化マグネシウム(54mL、162mmol)を、室温で、窒素下で添加し、混合物を30分間撹拌した後、テトライソプロポキシチタン(16mL、54mmol)を添加した。得た混合物を50℃まで加熱し、12時間撹拌し、その後、水酸化ナトリウム水溶液(10%、150mL)を添加し、生じた混合物を、15分間撹拌し、濾過して固体を除去し、濾液を、tert-ブチルメチルエーテル(300mL)で抽出し、有機層を、水酸化ナトリウム水溶液(10%、100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で順に洗浄し、その後、有機層に、塩酸(1M、200mL)を添加し、混合物を層状にした。水層を、tert-ブチルメチルエーテル(100mL×2)で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液(10%)で、pH8〜9に調節し、その後、生じた混合物を、メチルtert-ブチルエーテル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(8.5g、72%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).

工程2:(R)-ジ-tert-ブチル2-(((2-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

メタノール(30mL)中の、2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン(2.25g、10.5mmol)、(2S)-ジ-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(3g、9.54mmol)、及び酢酸(0.1mL、2mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、0℃まで冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydrid)(1.2g、19mmol)を添加した。添加後、混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチした。生じた混合物を、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=8/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(1.56g、32%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:514.3[M+H]⁺。

工程3:(R)-ベンジル2-(2-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-ジ-tert-ブチル2-(((2-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1.56g、3.04mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、TFA(5mL)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物に、TEA(3.3mL、24mmol)及びDCM(15mL)を添加し、生じた混合物を、0℃まで冷却し、DCM(15mL)中のCbzCl(0.9g、5mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、0℃で12時間撹拌し、その後DCM(15mL)中のトリホスゲン(453mg、1.53mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を3時間撹拌した。反応が完了した後、反応を塩酸(1M、5mL)でクエンチした。生じた混合物を、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(160mg、12%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:474.2[M+H]⁺。

工程4:(R)-ベンジル2-(2-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)プロパン2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

一口フラスコに、(4-メトキシカルボニル)ベンゼンボロン酸(123mg、0.68mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(66mg、0.06mmol)、及び炭酸カリウム(236mg、1.71mmol)を添加し、混合物を、窒素で3回脱気し、混合したトルエン(tolene)(6mL)及びエタノール(2mL)の溶媒中の、(R)-ベンジル2-(2-(4-ブロモフェニル)プロパ-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(160mg、0.37mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を、窒素で3回脱気し、80℃まで加熱し、24時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(147mg、49%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:528.1[M+H]⁺。

工程5:(R)-4'-(2-(7-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

(R)-ベンジル2-(2-(4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)プロパ-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(147mg、0.28mmol)、水酸化リチウム一水和物(58mg、1.38mmol)を、混合したメタノール(3mL)及び水(2mL)の溶媒に溶解させた。混合物を、50℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(130mg、91%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:514.1[M+H]⁺。

工程6:(S)-4'-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

乾燥フラスコに、(R)-4'-(2-(7-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(110mg、0.21mmol)、メタノール(5mL)、及びパラジウム炭素(41mg、0.04mmol)を添加し、混合物を、室温で、H₂下で、12時間撹拌し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(70mg、86%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:380.3[M+H]⁺。

工程7:4'-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(130mg、0.23mmol)、(S)-4'-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(73mg、0.19mmol)、エタノール(5mL)、及び炭酸カリウム(130mg、0.94mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、塩酸(1M)でpH5〜6に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(45mg、31%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 743.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.67 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 6H).

(実施例12)4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

工程1:メチル4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート

乾燥フラスコに、4-ブロモフェニルボロン酸(460mg、2.3mmol)、メチル4-ヨードベンゾエート(500mg、1.91mmol)、炭酸カリウム(528mg、3.82mmol)、(dppf)PdCl₂(140mg、0.19mmol)、及びトルエン(10mL)を順に添加し、混合物を、90℃で、窒素下で、12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(520mg、93.62%)として得た。

工程2:4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

乾燥フラスコに、メチル4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート(500mg、1.718mmol)、メタノール(5mL)、水(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(216mg、5.15mmol)の溶液を順に添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮した。残留物に、水(20mL)を添加し、混合物を、撹拌下で、塩酸(1M)でpH2〜3に調節し、その後、濾過して、表題の化合物を白色の固体(450mg、94.55%)として得た。

工程3:(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

乾燥フラスコに、4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(700mg、2.53mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(730mg、3.03mmol)、パラジウムアセテート(118mg、0.510mmol)、X-PHOS(500mg、1.02mmol)、炭酸セシウム(1.65g、5.06mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を順に添加し、混合物を、90℃で、窒素下で、12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(620mg、56.10%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:460.3[M+H-55]⁺。

工程4:(S)-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート

乾燥フラスコに、(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(600mg、1.37mmol)、DCM(20mL)、及びトリフルオロ酢酸(20ml)を順に添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。溶媒の大部分を、真空での回転蒸発により除去し、残留物に、トルエン(30mL)を添加し、その後、混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(588mg、94.98%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:338.1[M+H]⁺。

工程5:4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

乾燥フラスコに、(S)-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(600mg、1.329mmol)、1,2-ジクロロエタン(50mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(517mg、3.99mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(592mg、1.331mmol)を順に添加し、反応混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で洗浄した。有機相を廃棄した。水相を、塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、EtOAc(10mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(300mg、32.19%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 701.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 4H), 7.47 -7.36 (m, 2H), 7.24- 7.10 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.07- 3.93 (m, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例13):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

工程1:メチル4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンゾエート

25mL一口フラスコに、メチル3,4-ジフルオロベンゾエート(211mg、1.23mmol)、3-ブロモ-5-フルオロフェノール(256mg、1.34mmol)、炭酸カリウム(539mg、3.9mmol)、及び無水DMF(4mL)を添加し、混合物を、120℃で8時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、室温まで冷却し、EtOAc(30mL)及び水(15mL)で希釈した。分離させた有機層を、飽和NaCl水溶液で4回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(310mg、73.71%)として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (dd, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).

工程2:(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

25mL二口フラスコに、メチル4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンゾエート(245mg、0.71mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(150mg、0.62mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(trisopropylbinphenyl)(52mg、0.12mmol)、パラジウムアセテート(13mg、0.06mmol)、炭酸セシウム(405mg、1.24mmol)、及び1,4-ジオキサン(6mL)を順に、窒素下で添加し、混合物を、窒素で4回脱気し、90℃で、窒素下で16時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、室温まで冷却し、水(15mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈し、水相を、酢酸エチル(10mL×1)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の発泡固体(171mg、54.63%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:526.1[M+Na]⁺。

工程3:(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

25mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(170mg、0.34mmol)、メタノール(22mL)、水(1mL)、及び水酸化リチウム一水和物(143mg、3.41mmol)を添加し、混合物を、室温で24時間撹拌し、真空で濃縮して、溶媒を除去し、その後、DCM(30mL)及び水(20mL)を添加して、残留物を希釈し、生じた混合物を、希塩酸(2M)でpH3に調節した。有機層を分離させ、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の発泡固体(165mg、99.83%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:512.2[M+Na]⁺。

工程4:(S)-3-フルオロ-4-(3-フルオロ-5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート

50mL一口フラスコに、(R)-4-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸(165mg、0.34mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(4mL)を添加し、混合物を、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の油状物(131mg、76.6%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:390.0[M+H]⁺。

工程5:4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

50mL一口フラスコに、(S)-3-フルオロ-4-(3-フルオロ-5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(130mg、0.33mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(140mg、0.32mmol)、無水エタノール(8mL)、及び炭酸カリウム(130mg、0.94mmol)を添加した。混合物を、室温で20時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で濃縮し、水(40mL)及び酢酸エチル(30mL)で希釈し、有機相を水(10mL×3)で抽出し、水層を合わせた。合わせた水相に、酢酸エチル(40mL)を添加し、混合物を、希塩酸(2M)でpH5に調節し、水相を廃棄した。有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=12/1)で精製して、表題の化合物を黄色の発泡固体(85mg、35.85%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 753.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.58 (s, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.48 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.5 Hz, 1H).

(実施例14):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

工程1:メチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンゾエート

50mL一口フラスコに、メチル3,4-ジフルオロベンゾエート(1.00g、5.81mmol)、4-ブロモ-3-フルオロフェノール(1.22g、6.39mmol)、炭酸カリウム(2.41g、17.4mmol)、及び無水DMF(15mL)を添加した。反応混合物を、120℃まで加熱し、窒素下で7時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)及び水(20mL)で希釈した。有機層を分離させ、飽和ブラインで4回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(1.70g、85.3%)として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 (dd, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).

工程2:(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

25mL二口フラスコに、メチル4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンゾエート(550mg、1.60mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(320mg、1.33mmol)、ビス(ベンゾニトリル)塩化パラジウム(50mg、0.13mmol)、X-Phos(94mg、0.2mmol)、炭酸セシウム(864mg、2.65mmol)、及び1,4-ジオキサン(5mL)を順に、窒素下で添加し、混合物を、窒素で更に4回脱気し、95℃で、窒素下で20時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、室温まで冷却し、水(20mL)及びEtOAc(30mL)で希釈した。分離させた有機層を、飽和NaCl水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(81mg、12.13%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:447.8[M+H-56]⁺。

工程3:(S)-メチル3-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾエートトリフルオロアセテート

25mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(81mg、0.16mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(1mL)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の油状物(81.6mg、98.62%)として得た。

工程4:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(2-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

25mL一口フラスコに、(S)-メチル3-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾエートトリフルオロアセテート(64mg、0.16mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(65mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(60mg、0.43mmol)、及び無水エタノール(4mL)を添加した。混合物を、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、EtOAc(25mL)及び水(15mL)で希釈した。分離させた有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/3)で精製して、表題の化合物を黄色の発泡固体(80mg、71.34%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:767.2[M+H]⁺。

工程5:4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

25mL一口フラスコに、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(2-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(80mg、0.10mmol)、メタノール(3mL)、水(0.5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(13mg、0.31mmol)を添加し、混合物を、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮し、EtOAc(25mL)及び水(20mL)で希釈した。混合物を、希塩酸(2M)でpH5に調節した。水層を、EtOAc(10mL)で1回抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の発泡固体(42mg、53.48%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 753.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 8.00 - 7.74 (m, 3H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.53 (t, J = 9.2Hz, 1H), 2.37 (t, J = 8.0Hz, 1H).

(実施例15):4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸

工程1:(S)-tert-ブチル2-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、2.07mmol)、2,4-ジブロモ-チアゾール(503mg、2.07mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(193mg、0.21mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(247mg、0.41mmol)、及び炭酸セシウム(1.35g、4.14mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させ、混合物を、90℃まで加熱し、12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(618mg、74%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:403.0[M+H]⁺。

工程2:(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(S)-tert-ブチル2-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、0.74、mmol),4-(メトキシカルボニル)ベンゼンボロン酸(160mg、0.89mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(431mg、0.37mmol)、及び炭酸セシウム(728mg、2.23mmol))を、N₂下で、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させ、混合物を、100℃まで加熱し、4時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(230mg、67%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:459.2[M+H]⁺。

工程3:(S)-4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸

(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(150mg、0.33mmol)を、メタノール(3mL)に溶解させ、溶液に、水(3mL)中の水酸化リチウム一水和物(41mg、0.98mmol)の溶液を添加し、混合物を、40℃で4時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮し、水(10mL)で希釈した。混合物を、塩酸(1N)でpH3〜4に調節し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(120mg、83%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:445.0[M+H]⁺。

工程4:(S)-4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸トリフルオロアセテート

(S)-4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸(120mg,0.27mmol)を、DCM(3mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒の大部分を、真空での回転蒸発により除去し、残留物に、トルエン(10mL)を添加し、その後、混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(120mg、97%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:345.1[M+H]⁺。

工程5:4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸

(S)-4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸トリフルオロアセテート(150mg、0.33mmol)及び炭酸カリウム(136mg、0.98mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(145mg、0.33mmol)を添加し、生じた混合物を、室温で5時間撹拌した。その後、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)により精製して、粗生成物を得、粗生成物を、TLC(DCM/CH₃OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(150mg、65%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 708.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.30 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 3H), 3.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (td, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.33 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例16):3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸

工程1:メチル3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾエート

一口フラスコに、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(2.0g、11.4mmol)、メチル3-ヒドロキシベンゾエート(1.9g、12.5mmol)、DMF(15mL)、及び炭酸カリウム(3.14g、22.7mmol)を添加した。反応混合物を、130℃で24時間撹拌し、25℃まで冷却し、その後、水(30mL)で希釈し、生じた混合物を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(0.71g、20%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:307.9[M+H]⁺。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(5-(3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(510mg、1.96mmol)、メチル3-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)ベンゾエート(550mg、1.79mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(169mg、0.18mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(207mg、0.36mmol)、炭酸セシウム(1.17g、3.57mmol)、及び1,4-ジオキサン(30mL)を添加した。混合物を、100℃で5時間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.7g、80%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:469.3[M+H]⁺。

工程3:(R)-3-((6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸

フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(5-(3-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.70g、1.5mmol)、メタノール(5mL)、水(5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(0.31g、7.4mmol)を添加した。反応混合物を、25℃で5時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、水(20mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(30mL)を添加し、混合物を、希塩酸(2M)でpH4に調節し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.52g、77%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:455.3[M+H]⁺。

工程4:(S)-3-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸塩酸塩

一口フラスコに、(R)-3-((6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸(0.52g、1.1mmol)、及び1,4-ジオキサン(4mol/L、20mL)中のHClの溶液を添加し、混合物を、25℃で16時間撹拌し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.40g、90%)として得た。

工程5:3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸

フラスコに、(S)-3-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸塩酸塩(0.35g、0.89mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.4g、0.89mmol)、炭酸カリウム(250mg、1.79mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。混合物を、35℃で4時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残留物を、EA(20mL)及び水(10mL)で希釈し、混合物を、濃塩酸でpH5に調節し、水相を廃棄し、有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(0.30g、46.6%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 718.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 752-7.42 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.05 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例17):2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸

工程1:メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート

2-(4-ブロモベンゼン)酢酸(5g、23.3mmol)を、メタノール(50mL)に溶解させ、氷浴中で、溶液に、塩化チオニル(3.4mL、46mmol)を添加し、混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(5.01g、94.1%)として得た。

工程2:メチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエート

NaH(140mg、3.50mmol、60質量%)を、N₂下で、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、氷浴中で、混合物に、メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート(200mg、0.87mmol)を添加し、生じた混合物を30分間撹拌した後、ヨードメタン(0.33mL、5.2mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、反応を、氷浴中で、水(20mL)でクエンチし、生じた混合物を、EtOAc(20mL×3)で抽出し、有機層を、水(50mL×2)及び飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(150mg、67%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).

工程3:メチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート

メチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピオネート(1g、3.89mmol)、(dppf)PdCl₂(158mg、0.19mmol)、酢酸カリウム(1.15g、11.7mmol)、及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.5g、5.8mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で5時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.75g、63%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 305.1[M+H]⁺。

工程4:(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-(1H)-カルボキシレート

(S)-tert-ブチル2-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、0.74mmol)、メチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(271mg、0.89mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(172mg、0.15mmol)、及び炭酸セシウム(727mg、2.23mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。混合物を90℃まで加熱し、5時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(230mg、62%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 501.4[M+H]⁺。

工程5:(S)-2-(4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸

(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-(1H)-カルボキシレート(120mg、0.24mmol)を、メタノール(5mL)に溶解させ、溶液に、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(96mg、2.40mmol)の溶液を添加した。混合物を、50℃で12時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、塩酸(1M)でpH4に調節した。生じた混合物を、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を灰色の固体(85mg、73%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 487.4[M+H]⁺。

工程6:(S)-2-メチル-2-(4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート

(S)-2-(4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸(80mg,0.15mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、溶媒の大部分を、真空での回転蒸発により除去し、残留物に、トルエン(10mL)を添加し、その後、混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(60mg、94%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 387.3[M+H]⁺。

工程7:2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸

(S)-2-メチル-2-(4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート(76mg、0.17mmol)及び炭酸カリウム(64mg、0.46mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(76mg、0.17mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(60mg、52%)として得た。MS (ESI, pos. ion): m/z 750.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.59 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.27 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 3.92 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H).

(実施例18):2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオン酸

工程1:メチル2-(4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオネート

ブロモ-4-ヨードベンゼン(500mg、1.77mmol)、メチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(591mg、1.94mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(205mg、0.18mmol)、及び炭酸セシウム(1.72g、5.28mmol)を、N₂下で、トルエン(10mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で5時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(430mg、73%)として得た。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(4'-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル2-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、1.24mmol)、メチル2-(4'-ブロモ-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオネート(456mg、1.37mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(116mg、0.12mmol)4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(148mg、0.25mmol)、及び炭酸セシウム(810mg、2.49mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で6時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(350mg、57%)として得た。

工程3:(R)-2-(4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオン酸

(R)-tert-ブチル2-(4'-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(150mg、0.30mmol)を、メタノール(10mL)に溶解させ、溶液に、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(24mg、0.60mmol)の溶液を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌し、塩酸(1M)でpH3〜4に調節し、生じた混合物を、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(140mg、96%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 480.3[M+H]⁺。

工程4:(S)-2-メチル-2-(4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)プロピオン酸トリフルオロアセテート

(R)-2-(4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオン酸(150mg、0.31mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、溶媒の大部分を、真空での回転蒸発により除去し、残留物に、トルエン(10mL)を添加し、その後、混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(150mg、97%)として得た。

工程5:2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-2-メチルプロピオン酸

(S)-2-メチル-2-(4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)プロピオン酸トリフルオロアセテート(100mg、0.26mmol)及び炭酸カリウム(72mg、0.52mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(128mg、0.29mmolを添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(120mg、61%)として得た。MS (ESI, pos. ion): m/z 743.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 6H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.90 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).

(実施例19):2-(4-(6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、2.07mmol)、2,5-ジブロモピリジン(539mg、2.27mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(193mg、0.21mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(247mg、0.41mmol)、及び炭酸セシウム(1.35mg、4.14mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で6時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(520mg、63%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 397.0[M+H]⁺、399.0[M+2]⁺。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(5-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.26mmol)、メチル2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(421mg、1.38mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(145mg、0.13mmol)、及び炭酸セシウム(1.23g、3.78mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。混合物を、90℃で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(320mg、52%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 495.1[M+H]⁺。

工程3:(R)-2-(4-(6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸

(R)-tert-ブチル2-(5-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-(1H)-カルボキシレート(150mg、0.30mmol)を、メタノール(10mL)に溶解させ、溶液に、水(1mL)中の水酸化ナトリウム(24mg、0.60mmol)の溶液を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌し、塩酸(1M)でpH3〜4に調節し、生じた混合物を、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(130mg、89%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 481.1[M+H]⁺。

工程4:(S)-2-メチル-2-(4-(6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート

(R)-2-(4-(6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸(180mg、0.37mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、溶媒の大部分を、真空での回転蒸発により除去し、残留物に、トルエン(10mL)を添加し、その後、混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(180mg、97%)として得た。

工程5:2-(4-(6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸

(S)-2-メチル-2-(4-(6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート(150mg、0.39mmol)及び炭酸カリウム(263mg、1.90mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(192mg、0.43mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(180mg、61%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 744.2[M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 10.8, 4.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.29 (td, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 15.6 Hz, 6H).

(実施例20):3-((R)-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.33g、4.56mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1g、4.14mmol)、xantphos(370mg、0.62mmol)、Pd₂(dba)₃(293mg、0.31mmol)、炭酸セシウム(2.97g、9.12mmol)、及び1,4-ジオキサン(50mL)を添加した。混合物を、N₂下で、80℃で、12時間撹拌し、室温まで冷却し、その後、吸引濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.42g、86.5%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:418.0[M+Na]⁺。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-((R)-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)モルホリニル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(416mg、1.05mmol)、メチル(R)-3-(モルホリン-2-イル)プロピオネート塩酸塩(200mg、0.754mmol)、パラジウムアセテート(43mg、0.188mmol)、tBuXPhos(167mg、0.381mmol)、炭酸セシウム(1.25g、3.84mmol)及び、1,4-ジオキサン(25mL)を添加した。混合物を、N₂下で、90℃で、12時間撹拌し、室温まで冷却し、その後、吸引濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/3)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(228mg、49.02%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:489.4[M+H]⁺。

工程3:3-((R)-4-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸

(R)-tert-ブチル2-(4-((R)-2-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)モルホリニル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(309mg、0.63mmol)を、乾燥フラスコ中でメタノール(12mL)に溶解させ、溶液に、水(4mL)中の水酸化ナトリウム(133mg、3.170mmol)の溶液を添加した。混合物を、45℃で12時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、水(60mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH5に調節し、生じた混合物を30分間撹拌し、吸引濾過した。濾過ケーキを、真空での回転蒸発により乾燥させて、表題の化合物を白色の固体(230mg、76.63%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:475.1[M+H]⁺。

工程4:3-((R)-4-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸トリフルオロアセテート

乾燥フラスコに、3-((R)-4-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸(209mg、0.44mmol)、DCM(9mL)、及びトリフルオロ酢酸(3ml)を添加した。混合物を6時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、トルエン(5mL)で希釈し、生じた混合物を、真空で濃縮し、その操作を3回繰り返し、表題の化合物を暗紫色の油状物(215mg、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:375.1[M+H]⁺。

工程5:3-((R)-4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸

乾燥フラスコに、3-((R)-4-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)プロピオン酸トリフルオロアセテート(215mg、0.44mmol)、エタノール(15mL)、炭酸カリウム(274mg、1.98mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(205mg、0.46mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、大部分のエタノールを除去し、残留物を、水(30mL)及びEtOAc(30mL)で希釈し、その後、塩酸でpH4〜5に調節した。混合物を分割し、水相を、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過された。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=18/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(174mg、53.56%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 738.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.09 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 7.18 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 3.60 (td, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 5H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.05 (td, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.59 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 4H), 2.14 (t,
J = 10.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 2H).

(実施例21):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(913mg、2.304mmol)、4-イソニペコチン酸メチル(300mg、2.095mmol)、パラジウムアセテート(96mg、0.419mmol)、tBuXPhos(367mg、0.838mmol)、炭酸セシウム(2.39g、7.34mmol)、及び1,4-ジオキサン(40mL)を添加した。混合物を、N₂下で、90℃で、16時間撹拌し、室温まで冷却し、その後、吸引濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(497mg、51.72%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:459.4[M+H]⁺。

工程2:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(495mg、1.079mmol)、メタノール(12mL)、テトラヒドロフラン(12mL)、及び水(4mL)中の水酸化リチウム一水和物(230mg、5.48mmol)の溶液を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、水(60mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH4〜5に調節し、生じた混合物を、30分間撹拌し、吸引濾過した。濾過ケーキを、真空での回転蒸発により乾燥させて、表題の化合物を灰色の固体(440mg、91.71%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:445.3[M+H]⁺。

工程3:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート

乾燥フラスコに、(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(205mg、0.461mmol)、DCM(10mL)、及びトリフルオロ酢酸(20ml)を、順に添加し、混合物を、12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、トルエン(5mL)で希釈し、生じた混合物を、真空で濃縮し、その操作を3回繰り返し、表題の化合物を茶褐色の油状物(211mg、99.81%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:345.3[M+H]⁺。

工程4:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

乾燥フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(211mg、0.46mmol)、エタノール(15mL)、炭酸カリウム(222mg、1.61mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(215mg、0.48mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、大部分のエタノールを除去し、残留物を、水(20mL)及びDCM(20mL)で希釈し、その後、塩酸でpH4〜5に調節した。混合物を分割し、水相を、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過された。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(132mg、40.49%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66(s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.44(m, 2H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.12
- 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H).

(実施例22):4-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロ安息香酸

工程1:メチル4-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾエート

25mL一口フラスコに、2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン(0.30g、1.7mmol)、メチル3,4-フルオロベンゾエート(0.33g、1.9mmol)、DMF(10mL)、及び炭酸カリウム(0.48g、3.5mmol)を添加した。反応混合物を、120℃で10時間撹拌し、25℃まで冷却し、その後、水(20mL)で希釈し、生じた混合物を、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(0.53g、94%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:325.9[M+H]⁺。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(5-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

100mL二口フラスコに、(R)-tert-ブチル4-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(320mg、1.33mmol)、メチル4-((6-ブロモピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロベンゾエート(432mg、1.33mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(121mg、0.13mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(153mg、0.26mmol)、炭酸セシウム(0.86g、2.65mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を添加した。反応混合物を、100℃で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.40g、62%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:487.1[M+H]⁺。

工程3:(R)-4-((6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロ安息香酸

50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(5-(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)ピリジン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.40g、0.82mmol)、メタノール(10mL)、水(10mL)、及び水酸化リチウム一水和物(0.17g、4.1mmol)を添加した。混合物を、50℃で1時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、水(10mL)及びEtOAc(4mL)で希釈し、その後、塩酸(2M)でpH6に調節した。固体が沈殿し、混合物を更に0.5時間撹拌し、濾過し、濾過ケークを乾燥させて、表題の化合物を淡黄色の固体(0.30g、77%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:473.1.3[M+H]⁺。

工程4:(S)-3-フルオロ-4-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸塩酸塩

25mL一口フラスコに、(R)-4-((6-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロ安息香酸(0.28g、0.59mmol)、及び1,4-ジオキサン(4mol/L、10mL)中のHClの溶液を添加した。反応混合物を、25℃で16時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.24g、99%)として得た。

工程5:4-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロ安息香酸

50mLフラスコに、(S)-3-フルオロ-4-((6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸塩酸塩(0.24g、0.59mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.26g、0.59mmol)、炭酸カリウム(160mg、1.20mmol)、及びEtOH(30mL)を添加した。混合物を、35℃で4時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をEA(20mL)及び水(10mL)で希釈し、混合物を濃塩酸でpH5に調節し、水相を廃棄し、有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(0.20g、46.0%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, 15.8, 10.2Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H).

(実施例23):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸

工程1:メチル4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ(fluoropheoxy))シクロヘキサンカルボキシレート

25mL三口フラスコに、3-ブロモ-5-フルオロ-フェノール(110mg、0.58mmol)、メチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(100mg、0.631mmol)、トリフェニルホスフィン(208mg、0.79mmol)、及び無水THF(3mL)を添加した。混合物に、THF(2.0mL)中のDIAD(178mg、0.86mmol)の溶液を、氷浴中で、N₂下で滴下した。添加後、混合物を室温まで自然に加温し、10時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(62mg、32.50%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.90-6.76 (m, 2H), 6.62 - 6.50 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.50 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H).

工程2:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-フルオロ-5-((4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

二口フラスコに、メチル4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(793mg、2.40mmol)、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((R)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(1.00g、1.98mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(181mg、0.20mmol)、XantPhos(229mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(1.29g、3.96mmol)及びジオキサン(15mL)を添加した。反応混合物を、90℃で8時間撹拌し、EtOAc(60mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を黄色の発泡固体(435mg、29.1%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:755.0[M+H]⁺。

工程3:4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸

フラスコに、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-フルオロ-5-((4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(420mg、0.56mmol)、THF(4mL)、水(1mL)、及び水酸化リチウム一水和物(48mg、1.14mmol)を添加し、混合物を、45℃で7時間撹拌し、水(15mL)を添加し、生じた混合物を、石油エーテル(7mL)で抽出し、有機層を廃棄し、水相に、EtOAc(30mL)を添加し、混合物を、希塩酸でpH5に調節し、有機層を、飽和NaCl水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を黄色の発泡固体(270mg、65.50%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 741.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 4H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H).

(実施例24):(1R,4s)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸

工程1:メチル(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート

(1r,4r)-メチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.57g、10.9mmol)を、MeOH(9.0mL)に溶解させ、溶液に、H₂SO₄(0.08mL)を、N₂下で、室温でゆっくり添加し、添加後、混合物を60℃までゆっくり加温し、12時間撹拌した。その後、反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、EA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(1.38g、80.10%)を得た。

工程2:メチル(1s,4s)-4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート

3-ブロモ-5-フルオロ-フェノール(1.39g、7.28mmol)を、無水THF(25mL)に溶解させ、溶液に、(1r,4r)-メチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.38g、8.72mmol)、PPh₃(2.34g、8.74mmol)、及びDIAD(1.80g、8.72mmol)を、N₂下で、一度で添加した。反応混合物を、室温で、12時間、N₂下で撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製して、表題の化合物を無色(1.61g、66.80%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.88 - 6.78 (m, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.64 (t, J = 12.5 Hz, 2H).

工程3:(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(((1s,4S)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

メチル(1s,4s)-4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(1.61g、4.86mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.29g、5.35mmol)、Pd₂(dba)₃(229mg、0.24mmol)、Xantphos(290mg、0.49mmol)、及びCs₂CO₃(3.14g、9.63mmol)を、1,4-ジオキサン(60mL)に添加した。混合物を、90℃で4時間撹拌し、EA(50mL)を添加した。有機層を水(50mL)で洗浄し、水相をEA(30mL)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の発泡固体(1.57g、65.70%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:436.1[M-56+H]⁺。

工程4:(1S,4s)-4-(3-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸

(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(((1s,4S)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.57g、3.19mmol)を、THF(25mL)に溶解させた。溶液に、MeOH(15mL)、及びH₂O(15mL)中のNaOH(640mg、16mmol)の溶液を添加し、混合物を、60℃で2.5時間撹拌し、希塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、生じた混合物を、(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄白色の発泡固体(1.47g、96.40%)として得た。

工程5:(1R,4s)-4-(3-フルオロ-5-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート

(1S,4s)-4-(3-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(1.47g、3.08mmol)を、DCM(3mL)に溶解させ、TFA(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(1.51g、99.74%)として得た。

工程6:(1R,4s)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸

乾燥フラスコに、(1R,4s)-4-(3-フルオロ-5-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート(1.2g、2.45mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(1.09g、2.45mmol)、炭酸カリウム(1.70g、12.3mmol)、及びエタノール(40mL)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、EA(50mL)及び水(50mL)で希釈し、その後、塩酸(1M)でpH5〜6に調節した。水相を、酢酸エチル(30mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(1.16g、50.90%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 741.1[M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.61 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.15 - 4.08(m, 1H), 3.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 9.7, 3.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2
H).

(実施例25):(1S,4r)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸

工程1:メチル(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート

(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1.57g、10.9mmol)を、MeOH(9.0mL)に溶解させ、溶液に、H₂SO₄(0.08mL)を、N₂下で、室温でゆっくり添加し、添加後、混合物を60℃まで加温し、12時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、EA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(1.36g、78.90%)として得た。

工程2:メチル(1r,4r)-4-(3-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボキシレート

3-ブロモ-5-フルオロ-フェノール(1.37g、7.17mmol)を、無水THF(25mL)に溶解させ、溶液に、(1s,4s)-メチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート(1.36g、8.60mmol)、PPh₃(2.30g、8.59mmol)、及びDIAD(1.78g、8.63mmol)を、N₂下で添加した。反応混合物を、室温で、12時間、N₂下で撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製して、表題の化合物を無色(1.05g、44.2%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H).

工程3:(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(((1r,4R)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

100mLフラスコに、メチル(1r,4r)-4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニルオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(1.05g、3.17mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(841mg、3.49mmol)、Pd₂(dba)₃(150mg、0.16mmol)、Xantphos(189mg、0.32mmol)、及びCs₂CO₃(2.05g、6.29mmol)を、順に添加し、その後、1,4-ジオキサン(40mL)を、N₂下で添加した。反応混合物を、90℃で4時間撹拌し、EA(50mL)で希釈し、有機層を水(50mL)で洗浄し、水相をEA(30mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EA(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の発泡固体(1.03g、66.1%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:436.1[M-56+H]⁺。

工程4:(1R,4r)-4-(3-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸

(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(((1r,4R)-4-(メトキシカルボニル)ヘキシル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.03g、2.10mmol)を、THF(15mL)に溶解させた。溶液に、MeOH(15mL)、及びH₂O(15mL)中のNaOH(420mg、10.5mmol)の溶液を、順に添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、希塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、生じた混合物を、EA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄白色の発泡固体(830mg、83.0%)として得た。

工程5:(1S,4r)-4-(3-フルオロ-5-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート

(1R,4r)-4-(3-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸(830mg、1.74mmol)を、DCM(10mL)に溶解させ、TFA(5mL)を添加し、混合物を、室温で2.5時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(845mg、98.9%)として得た。

工程6:(1S,4r)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸

(1S,4r)-4-(3-フルオロ-5-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート(845mg、1.72mmol)を、EtOH(20mL)に溶解させ、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(842mg、1.89mmol)及び炭酸カリウム(950mg、6.88mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、EA(50mL)及び水(50mL)で希釈し、その後、塩酸(1M)でpH5〜6に調節した。水相を、酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(945mg、74.03%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 741.1[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.62 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 26.3, 12.0 Hz, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.
54 - 1.43 (m, 2H).

(実施例26):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(200mg、0.9mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(239mg、0.99mmol)、パラジウムアセテート(42mg、0.178mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(157mg、0.36mmol)、炭酸セシウム(881mg、2.70mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(300mg、87.09%)として得た。MS(ESI.pos) m/z:405.30[M+Na]⁺。

工程2:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロアセテート

(R)-tert-ブチル2-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、0.78mmol)を、室温でDCM(6mL)に溶解させ、TFA(1mL)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(310mg、100%)として得た。MS(ESI.pos) m/z:283.20[M+H]⁺。

工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(1-シアノプロピル(cyanoproppyl))フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロアセテート(310mg、0.78mmol)、無水エタノール(10mL)、DMF(4mL)、炭酸カリウム(324mg、2.34mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(382mg、0.86mmol)を添加した。混合物を、室温で13時間撹拌し、水(2mL)で希釈し、混合物を、更に30分間撹拌し、濾過して粗生成物を得た。粗生成物に、エタノール(8mL)を添加し、混合物を、室温で4時間撹拌し、濾過して、表題の化合物を黄色の固体(450mg、89.06%)として得た。MS (ESI. pos) m/z: 647.10[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 2H).

(実施例27):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(200mg、0.78mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(208mg、0.86mmol)、パラジウムアセテート(37mg、0.16mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(137mg、0.31mmol)、炭酸セシウム(767mg、2.35mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で17時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(225mg、70%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:438.10[M+Na]⁺。

工程2:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸

(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(365mg、0.8785mmol)を、混合したメタノール(8mL)及びTHF(12mL)の溶媒に溶解させた。溶液に、水(5mL)中の水酸化ナトリウム(185mg、4.44mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、50℃で0.5時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、水(10mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を廃棄した。水相に、DCM(10mL)を添加し、混合物を、希塩酸(1M)でpH5に調節し、水相を、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(307mg、87.04%)を得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:424.10[M+Na]⁺。

工程3:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸トリフルオロアセテート

乾燥フラスコに、(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸(310mg、0.77mmol)及びDCM(6mL)を、順に添加し、その後、トリフルオロ酢酸(3mL)に添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の液体(320mg、99.77%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:302.10[M+H]⁺。

工程4:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸

乾燥フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸トリフルオロアセテート(320mg、0.77mmol)、無水エタノール(10mL)、DMF(4mL)、炭酸カリウム(320mg、2.32mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(376mg、0.85mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、希塩酸(1M)でpH5に調節し、水相を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=30/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(209mg、40.79%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 666.10 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.09 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.09 - 4.05(m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H).

(実施例28):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロプロパンカルボン酸

工程1:メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート

250mL二口フラスコに、メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート(3.0g、13mmol)及びTHF(50mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(32mL、32mmol、1mol/L)を滴下した。生じた混合物を10分間撹拌し、1,4-ジブロモプロパン(1.70mL、17mmol)を添加した。混合物を、室温で24時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生じた混合物を、EA(100mL)で抽出した。有機層を、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(2.0g、57%)として得た。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロブチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(1.3g、4.8mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.2g、4.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(440mg、0.48mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(410mg、0.97mmol)、炭酸セシウム(3.1g、9.5mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(30mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で12時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(770mg、37%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:430.2[M+H]⁺。

工程3:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸

(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロブチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(770mg、1.8mmol)を、混合したメタノール(10mL)、水(10mL)、及びTHF(10mL)の溶媒に溶解させ、溶液に、水酸化ナトリウム(360mg、9.0mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で4時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、水(20mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(40mL)を添加し、濃塩酸でpH5に調節した。有機層を、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(350mg、47%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:438.4[M+Na]⁺。

工程4:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸塩酸塩

(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸(350mg、0.84mmol)を、1,4-ジオキサン(4mol/L、10mL)中のHClの溶液に溶解させた。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(290mg、98.0%)として得た。

工程5:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸

一口フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロブタンカルボン酸塩酸塩(0.29g、0.82mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.37g、0.83mmol)、炭酸カリウム(160mg、1.20mmol)、及びEtOH(20mL)を添加した。混合物を、35℃で3時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残留物を、EA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、混合物を、希塩酸(1M)でpH6に調節し、EA(10mL)で抽出し、水相を廃棄し、有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(290mg、52%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 679.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.16 (d, J=17.0Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.00 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 3H), 2.27 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H).

(実施例29):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸

工程1:メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート

二口フラスコに、メチル4-ブロモフェニルアセテート(1.0g、4.4mmol)及びTHF(20mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(10.4mL、10.4mmol、1mol/L)を滴下した。生じた混合物を10分間撹拌し、1,4-ジブロモブタン(0.70mL、5.7mmol)を添加した。混合物を、室温で24時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加し、生じた混合物を、EA(100mL)で抽出した。有機層を、飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(400mg、32%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 283.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 4H).

工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロペンチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート(340mg、1.2mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(290mg、1.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(110mg、0.12mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(100mg、0.24mmol)、炭酸セシウム(780mg、2.40mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(30mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で4時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(460mg、86%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:466.1[M+Na]⁺。

工程3:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸

(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロペンチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(450mg、1.0mmol)は、混合したメタノール(10mL)、水(10mL)、及びTHF(10mL)の溶媒に溶解させ、溶液に、水酸化ナトリウム(200mg、5.0mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で24時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、水(20mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(40mL)を添加し、濃塩酸でpH5に調節した。有機層を、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(400mg、92%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:452.1[M+Na]⁺。

工程4:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸塩酸塩

(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸(400mg、0.77mmol)を、1,4-ジオキサン(4mol/L、10mL)中のHClの溶液に溶解させた。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(340mg、99.80%)として得た。

工程5:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸

100mL一口フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸塩酸塩(0.40g、1.1mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.49g、1.1mmol)、炭酸カリウム(450mg、3.30mmol)、及びEtOH(20mL)を添加した。混合物を、35℃で5時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を、真空で濃縮した。残留物をEA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、混合物を希塩酸でpH6に調節し、EA(10mL)で抽出し、水相を廃棄し、有機層を飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(200mg、26%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 693.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.12 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.09 - 4.44 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.50 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.
79 - 1.72(m, 4H).

(実施例30):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸

工程1:メチル=1-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート

250mL二口フラスコに、メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート(3.0g、13mmol)及びTHF(50mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(32mL、32mmol、1mol/L)を滴下した。生じた混合物を10分間撹拌し、1,4-ジブロモペンタン(2.2mL、17mmol)を添加した。混合物を、室温で24時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)を添加し、生じた混合物を、EA(100mL)で抽出した。有機層を、飽和ブライン(40mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(2.0g、51%)として得た。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

メチル1-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(1.0g、3.4mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.81g、3.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(310mg、0.34mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(290mg、0.68mmol)、炭酸セシウム(2.2g、6.8mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(40mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(700mg、45%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:480.2[M+Na]⁺。

工程3:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸

(R)-tert-ブチル2-(4-(1-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(770mg、1.7mmol)を、混合したメタノール(10mL)、水(10mL)、及びTHF(10mL)の溶媒に溶解させ、溶液に、水酸化ナトリウム(340mg、8.5mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で32時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、水(20mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(40mL)を添加し、濃塩酸でpH5に調節した。有機層を、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(400mg、54%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:466.4[M+Na]⁺。

工程4:(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩

(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸(400mg、0.90mmol)を、1,4-ジオキサン(4mol/L、10mL)中のHClの溶液に溶解させ、混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(340mg、99.0%)として得た。

工程5:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸

一口フラスコに、(S)-1-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(0.34g、0.89mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.40g、0.90mmol)、炭酸カリウム(370mg、2.70mmol)、及びEtOH(20mL)を添加した。混合物を、35℃で16時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をEA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、混合物を希塩酸でpH6に調節し、EA(10mL)で抽出し、水相を廃棄し、有機層を飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(320mg、51%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 707.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.29 (s, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H).

(実施例31):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

工程1:メチル1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボキシレート

1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン(500mg、1.66mmol)、メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩(299mg、1.66mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(155mg、0.16mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(198mg、0.33mmol)、及び炭酸セシウム(1.09g、3.35mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。混合物を、110℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の油状物(390mg、74%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 316.2[M+H]⁺。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、1.24mmol)、メチル1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(393mg、1.24mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(116mg、0.12mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(148mg、0.25mmol)、及び炭酸セシウム(810mg、2.49mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を灰色の固体(320mg、54%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 477.1[M+H]⁺。

工程3:(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.42mmol)を、メタノール(10mL)に溶解させ、溶液に、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(88mg、2.1mmol)の溶液を添加した。混合物を、50℃で2時間撹拌し、塩酸(1M)でpH3〜4に調節し、生じた混合物を、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(180mg、93%)を得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 463.1[M+H]⁺。

工程4:(S)-1-(3-フルオロ-4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート

(R)-1-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(150mg、0.32mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(110mg、94%)として得た。

工程5:1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

(S)-1-(3-フルオロ-4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(100mg、0.28mmol)及び炭酸カリウム(114mg、0.82mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(135mg、0.30mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(120mg、60%)として得た。MS (ESI, pos. ion): m/z 726.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.68 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 5H), 3.40 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H).

(実施例32):1-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.6g、6.6mmol)、1-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨードベンゼン(2g、6.65mmol)、Pd₂(dba)₃(630mg、0.67mmol)、Xantphos(590mg、0.99mmol)、Cs₂CO₃(4.3g、13mmol)、及び1,4-ジオキサン(40mL)を、順に添加した。混合物を、90℃で12時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をEA(100mL)で希釈した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1〜5/1)で精製して、表題の化合物を淡褐色の固体(1.8g、65%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:358.0[M+H-56]⁺。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.6g、1mmol)、メチルピペリジン-4-カルボキシレート(250mg、1.75mmol)、パラジウムアセテート(33mg、0.14mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(95mg、0.22mmol)、Cs₂CO₃(0.94g、2.9mmol)、及び1,4-ジオキサン(30mL)を添加した。混合物を、90℃で、12時間N₂下で撹拌し、濾過した。濾液を、真空で濃縮し、残留物に、EA(100mL)を添加した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して乾燥させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1〜1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.51g、70%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:477.2[M+H]⁺。

工程3:(R)-1-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(3-フルオロ-5-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(390mg、0.82mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)、及びCH₃OH(3mL)を添加し、混合物を、完全に溶解するまで撹拌し、H₂O(1mL)中のNaOH(330mg、8.25mmol)の溶液を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物に水を添加し、水相を、EA(20mL×2)で抽出し、有機層を廃棄した。水相に、EtOAc(30mL)を添加し、濃塩酸でpH5に撹拌下で調節した。混合物を立たせ、層状にした。有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.3g、80%)として得た。

工程4:(S)-1-(3-フルオロ-5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩

50mL一口フラスコに、(R)-1-(3-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸(286mg、0.62mmol)、及び1,4-ジオキサン(3mL、12mmol、4mol/L)中のHClの溶液を添加した。反応混合物を、室温で8時間撹拌し、吸引濾過して、表題の化合物を白色の固体(226mg、91.62%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:363.1[M+H]⁺。

工程5:1-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

50mL一口フラスコに、(S)-1-(3-フルオロ-5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(219mg、0.55mmol)、(4R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(244mg、0.55mmol)、炭酸カリウム(153mg、1.1mmol)、及びEtOH(20mL)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(10mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。残留物を、EtOAc(30mL)及び水(15mL)で希釈し、混合物を、塩酸(6M)でpH6に調節した。水相を、EtOAc(15mL)で1回抽出し、合わせた有機層を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(154mg、38.63%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 727.5 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.80 (m,
2H).

(実施例33):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

工程1:メチル4'-ブロモ-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート

100mL一口フラスコに、4-ブロモ-2-フルオロベンゼンボロン酸(0.50g、2.28mmol)、メチル3-フルオロ-4-ヨードベンゼンカルボキシレート(0.57g、2.06mmol)、炭酸カリウム(0.95g、6.87mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(84mg、0.11mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を添加した。反応混合物を、100℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=100/1)で精製して、表題の化合物を無色(0.40g、54%)として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).

工程2:(R)-tert-ブチル2-(2,2'-ジフルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

100mL二口フラスコに、(R)-tert-ブチル4-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(221mg、0.92mmol)、メチル4'-ブロモ-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル-4-カルボキシレート(300mg、0.92mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(85mg、0.093mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(80mg、0.19mmol)、炭酸セシウム(0.60g、1.84mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を添加した。反応混合物を、90℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(310mg、69%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:510.1[M+Na]⁺。

工程3:(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(2,2'-ジフルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(310mg、0.64mmol)、メタノール(10mL)、水(2mL)、及び水酸化リチウム一水和物(140mg、3.3mmol)を添加した。混合物を、25℃で2時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、水(5mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、混合物を、希塩酸(1M)でpH5に調節し、水相を、EtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.18g、60%)として得た。

工程4:(S)-2,2'-ジフルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート

一口フラスコに、(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(0.18g、0.38mmol)、DCM(5mL)、及びトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を、25℃で2時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(0.18g、100%)として得た。

工程5:4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

二口フラスコに、(S)-2,2'-ジフルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(0.18g、0.37mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.16g、0.37mmol)、炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)、及びEtOH(10mL)を添加した。混合物を、35℃で12時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をEA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、混合物を希塩酸でpH6に調節し、水相をEA(10mL)で抽出し、水相を廃棄し、合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(60mg、22.0%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.18 (d, J=16.8Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H).

(実施例34):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2',3-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

工程1:メチル4'-ブロモ-2',3-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート

一口フラスコに、4-ブロモ-2-フルオロベンゼンボロン酸(0.50g、2.28mmol)、メチル2-フルオロ-4-ヨードベンゼンカルボキシレート(0.57g、2.06mmol)、炭酸カリウム(0.95g、6.87mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(84mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=100/1)で精製して、表題の化合物を無色(0.39g、52%)として得た。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(2,3'-ジフルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(251mg、1.04mmol)、メチル4'-ブロモ-2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル-4-カルボキシレート(340mg、1.04mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(96mg、0.10mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(120mg、0.21mmol)、炭酸セシウム(0.68g、2.1mmol)、及び1,4-ジオキサン(30mL)を添加した。反応混合物を、90℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(310mg、61%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:510.0[M+Na]⁺。

工程3:(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2',3-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(2,3'-ジフルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(310mg、0.64mmol)、メタノール(10mL)、水(2mL)、及び水酸化リチウム一水和物(140mg、3.3mmol)を添加した。混合物を、25℃で2時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、水(5mL)及びEtOAc(10mL)で希釈し、混合物を、希塩酸(1M)でpH5に調節し、水相を、EtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.23g、49%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:496.1[M+Na]⁺。

工程4:(S)-2',3-ジフルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート

一口フラスコに、(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2',3-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(0.19g、0.40mmol)、DCM(5mL)、及びトリフルオロ酢酸(5ml)を添加した。反応混合物を、25℃で2時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(0.19g、100%)として得た。

工程5:4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2',3-ジフルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

一口フラスコに、(S)-2',3-ジフルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(0.195g、0.40mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.18g、0.40mmol)、炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)、及びEtOH(10mL)を添加した。混合物を、35℃で5時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をEA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、混合物を希塩酸でpH6に調節し、水相をEA(10mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(60mg、22.3%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 14.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.2Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.50 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H).

(実施例35):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

工程1:メチル4'-ブロモ-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート

4-ブロモ-2-フルオロベンゼンボロン酸(500mg、2.29mmol)、メチル4-ヨードベンゼンカルボキシレート(500mg、1.94mmol)、炭酸カリウム(0.95g、6.87mmol)、及び(dppf)PdCl₂(130mg、0.18mmol)を、N₂下で、トルエン(20mL)に溶解させた。反応混合物を、90℃で5時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(430mg、73%)として得た。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

メチル4'-ブロモ-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボキシレート(200mg、0.65mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(171mg、0.71mmol)、パラジウムアセテート(15mg、0.06mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(56mg、0.13mmol)、炭酸セシウム(421mg、1.29mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。混合物を、90℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(220mg、72%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 414.2[M-56+H]⁺。

工程3:(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

(R)-tert-ブチル2-(2-フルオロ-4'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.43mmol)を、メタノール(10mL)に溶解させ、溶液に、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(225mg、5.36mmol)の溶液を添加した。混合物を、50℃で5時間撹拌し、塩酸(1M)でpH3〜4に調節し、その後、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(180mg、93%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 400.1[M-56+H]⁺。

工程4:(S)-2'-フルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート

(R)-4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸(180mg、0.40mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(130mg、93%)として得た。

工程5:4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸

(S)-2'-フルオロ-4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-カルボン酸トリフルオロアセテート(120mg、0.34mmol)及び炭酸カリウム(213mg、1.54mmol)を、エタノール(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(252mg、0.57mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(120mg、49%)として得た。MS (ESI, pos. ion): m/z 719.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 - 7.99 (m, 4H), 772 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.06 - 2.72 (m, 2H).

(実施例36):3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸

工程1:メチル2,2-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート

メチル3-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチルプロピオネート(740mg、2.73mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.04g、4.10mmol)を、1,4-ジオキサン(40mL)に溶解させ、(dppf)PdCl₂(63mg、0.08mmol)及びKOAc(800mg、8.16mmol)を、N₂下で添加し、混合物を、N₂で3回脱気し、90℃で、12時間N₂下で撹拌した。反応が完了した後、EA(50mL)を添加した。有機層を、水(30mL)及び飽和ブライン(30mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(233mg、26.83%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:319.1[M+H]⁺。

工程2:(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

50mL二口フラスコに、(S)-tert-ブチル2,2-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(324mg、0.80mmol)、メチル2,2-ジメチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート(223mg、0.73mmol)、Pd(PPh₃)₄(85mg、0.07mmol)、及びCs₂CO₃(430mg、1.32mmol)を添加し、1,4-ジオキサン(15mL)を、N₂下で添加した。混合物を、90℃で12時間撹拌し、EA(50mL)を添加した。有機層を、水(30mL)及び飽和ブライン(30mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1〜4/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(250mg、66.35%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:515.1[M+H]⁺。

工程3:(S)-3-(4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸

(S)-tert-ブチル2-(4-(4-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロパニル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-(1H)-カルボキシレート(250mg、0.49mmol)を、THF(10mL)に溶解させ、溶液に、MeOH(10mL)、及び水(1mL)中の水酸化ナトリウム(76mg、1.90mmol)の溶液を添加した。混合物を、50℃で3時間撹拌し、希塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、生じた混合物を、EA(30mL)で抽出した。有機層を、飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(243mg、99.92%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:501.2[M+H]⁺。

工程4:(S)-2,2-ジメチル-3-(4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート

(S)-3-(4-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸(243mg、0.49mmol)を、DCM(10mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)をゆっくり添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を赤茶色の油状物(252mg、99.79%)として得た。

工程5:3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸

(S)-2,2-ジメチル-3-(4-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロアセテート(252mg、0.49mmol)を、EtOH(10mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(194mg、0.53mmol)及び炭酸カリウム(64mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、水(20mL)及びEA(30mL)で希釈し、その後、希塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、有機層を水(30mL)で洗浄し、水相をEA(20mL)で抽出した。合わせた有機相を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(172mg、46%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 764.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 3H), 3.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 4H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J=1.7Hz, 6H).

(実施例37):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:(R)-tert-ブチル2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソ-2-(2-プロピン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(230mg、0.82mmol)、(4-ヨードフェニル)メタノール(230mg、0.99mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(29mg、0.041mmol)、ヨウ化第一銅(23mg、0.12mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)、及びトリエチルアミン(0.3mL)を、順に添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(EA/PE(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を淡褐色の油状物(0.27g、85%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:386.1[M+H]⁺。

工程2:(S)-2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩

フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.27g、2.17mmol)、及びEtOAc(4mol/L、4mL)中のHClの溶液を添加し、混合物を、室温で5時間撹拌し、濃縮した。残留物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。MS(ESI,pos.ion) m/z:286.1[M+H]⁺。

工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

フラスコに、(S)-2-(3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩(180mg、0.59mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.26g、0.59mmol)、炭酸カリウム(160mg、1.12mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。混合物を、35℃で16時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(51mg、14%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 649.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 3H), 3.66 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.27 (s, 1H).

(実施例38):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)フェニル)-2-プロピン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(118mg、41%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、2-(4-ヨードフェニル)-2-プロパノール(0.134g、0.51mmol)と置き換えることにより調製した。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 677.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 3H), 3.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H).

(実施例39):(R)-メチル6-(((S)-2-(3-(4-カルバモイルフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(76mg、50.57%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨードベンズアミド(89mg、0.36mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 662.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 7.92 - 7.72 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.23 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.27 (s, 1H).

(実施例40):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(メトキシカルバモイル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(257mg、45.45%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨード-N-メトキシベンズアミド(340mg、1.22mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 692.2 [M+H]⁺; 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.13 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.92 - 7.69 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.58 (s, 4H), 3.20 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H).

(実施例41):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-プロピン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(150mg、66.3%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、1-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(262mg、0.93mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 697.0[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (br, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.37 (d, J = 18Hz, 1H),4.26 (d, J = 18 Hz, 1H),4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例42):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(121mg、72.2%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨード-N,N-ジメチルベンズアミド(201mg、0.73067mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 690.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.31(d, J =17.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J =17.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 13.2, 2.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.20 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.43 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H).

(実施例43):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(210mg、76.5%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨード-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(200mg、0.64mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 726.3[M+H]⁺; 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.33(d, J = 17.6Hz, 1H), 4.23 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (d,J = 17.3 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 3.20 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.80 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.43 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H).

(実施例44):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-シアノフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(210mg、64.3%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨードベンゾニトリル(165mg、0.72mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 644.8 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.33(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 18.0 Hz, 1H),4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.21 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.81 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.5 Hz, 1H).

(実施例45):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(210mg、39%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ヨードアニソール(235mg、1.0mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 649.2 [M+H]+; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 3H), 7.13 - 7.15 (m, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 6.82 - 6.84 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.63 (d, J = 15.2Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 4.05 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51 - 3.54 (m, 3H), 3.17 (d, J = 7.6Hz, 1H), 2.83 - 2.87 (m, 2H).

(実施例46):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(12mg、3.2%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、2-(4-ブロモフェニル)-シクロブタノール(0.15g、0.66mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 689.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 3H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.29 (q, J = 18.0 Hz, 1H),4.22 (q, J = 17.6 Hz, 1H),4.12 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H).

(実施例47):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(28mg、7.5%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、2-(4-ヨードフェニル)-シクロプロパノール(0.18g、0.66mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 674.8 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.92 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.21 (s, 2H), 1.04 (s, 2H).

(実施例48:)(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル)-2-プロピニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(139mg、38.8%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、3,5-ジメチル-4-ブロモキシニル(460mg、2.14mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 672.1[M+H]⁺; 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.47 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.8Hz, 2H), 4.34 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.67(m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 6H), 2.44 (s, 6H).

(実施例49):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(75mg、32.9%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ブロモ-3-メトキシ-ベンゾニトリル(270mg、1.27mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 674.2[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.37 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 4H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例50):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(183mg、49.2%)を、実施例37に従う方法によって、実施例37の工程1において、(4-ヨードフェニル)メタノールを、4-ブロモ-3-フルオロ-ベンゾニトリル(340mg、1.70mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 662.0[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 18.0 Hz, 1H),4.11 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.5, 2.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.23 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.45 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.9 Hz, 1H).

(実施例51):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-2-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(209mg、51.7%)を、実施例1に従う方法によって、実施例1の工程2において、メチル4-ヨードベンゼンカルボキシラートを、メチル4-ブロモ-3-フルオロ-ベンゾエート(200mg、0.85826mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 681.0 [M+H]⁺; ¹H NMR¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H),4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 3H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.26 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.13 - 3.10 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.50 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 10.3 Hz, 1H).

(実施例52):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-2-メトキシ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(120mg、45.16%)を、実施例1に従う方法によって、実施例1の工程2において、メチル4-ヨードベンゼンカルボキシラートを、メチル4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾエート(263mg、1.07mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 693.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 2.83 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.45 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例53):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-3-メトキシ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(100mg、35.5%)を、実施例1に従う方法によって、実施例1の工程2において、メチル4-ヨードベンゼンカルボキシラートを、メチル4-ヨード-3-メトキシ-ベンゾエート(314mg、1.08mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z:693.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.40 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 - 3.88 (s, 1H), 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.24 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 3.17 5 3.14 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.48 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例54):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ブタ-1-イン-1-イル)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(120mg、47.3%)を、実施例1に従う方法によって、実施例1において、3-ブロモプロピンを、4-ブロモ-1-ブチン(928mg、6.98mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 677.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.09 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.85 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.44 (td, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例55):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.33mmol)、4-ヨードベンゾニトリル(107mg、0.39mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(11.4mg、0.02mmol)、ヨウ化第一銅(6mg、0.03mmol)、トリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol)、及びテトラヒドロフラン(5mL)を、順に添加した。混合物を、65℃で8時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(EA/PE(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(120mg、90.3%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:409.2[M+H]⁺。

工程2:(S)-4-(3-メチル-3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ブタ-1-イン-1-イル)ベンゾニトリルトリフルオロアセテート

DCM(4mL)中の、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(120mg、0.29mmol)及びTFA(3mL)の溶液を、室温で4時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の油状物(90mg、99.34%)として得て、これを、次の工程で直接使用した。MS(ESI,pos.ion) m/z:309.2[M+H]⁺。

工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェニル)-2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

(S)-4-(3-メチル-3-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ブタ-1-イン-1-イル)ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(90mg、0.29mmol)、炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)、エタノール(3mL)、及び(4R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(155mg、0.35mmol)の混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、塩酸(1M)でpH5〜6に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EA(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(54mg、27.5%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 672.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 5H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.77 (s, 6H).

(実施例56):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸(150mg、0.33mmol)及びHATU(159mg、0.40mmol)を、DMF(6mL)に溶解させ、溶液に、DIPEA(86mg、0.66mmol)及びモルホリン(35mg、0.40mmol)を添加し、混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/2)で精製して、表題の化合物を白色の固体(120mg、70%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:466.9[M+H-56]⁺。

工程2:(S)-2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロアセテート

(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(120mg、0.23mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(94mg、97%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:423.1[M+H]⁺。

工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

(S)-2-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロアセテート(100mg、0.19mmol)及びDIPEA(72mg、0.56mmol)を、1,2-ジクロロエタン(5mL)に溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)を添加し、生じた混合物を、室温で8時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EA(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(110mg、75%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 785.8 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.53 (m, 11H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.28 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例57):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(2,2-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(98mg、68%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2,2-ジフルオロピロリジン塩酸塩(57mg、0.40mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 806.7 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.69 (m, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 2.90 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例58):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(ジプロピルカルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(358mg、59.9%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、ジ-n-プロピルアミン(270mg、2.67mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 800.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.13- 4.04 (m, 3H), 3.91 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.45- 3.30 (m, 4H), 3.20 (s, 2H),3.10 (s, 2H), 2.62 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 1.60 (m, 4H), 0.88 (m, 6H).

(実施例59):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-3-オキソ-2-(4-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(450mg、68.9%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、ピペリジン(290mg、3.3mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 784.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.59 (s, 6H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.25 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H).

(実施例60):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(538mg、70.3%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、4-ピペリジンメタノール(392mg、3.3mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 814.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.49 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.41 (s, 1H).

(実施例61):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(120mg、54.1%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(55mg、0.50mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 771.8 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 4H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 1H).

(実施例62):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-クロロベンジル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(70mg、38.3%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、(2-クロロフェニル)メチルアミン(94mg、0.66mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 840.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.11(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 6H), 3.54 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例63):(R)-メチル6-(((S)-2-(4-(4-(ベンジル(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(130mg、61.2%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-(ベンジルアミノ)エタノール(75mg、0.50mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 849.7 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 7H), 3.72 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.6 Hz, 1H).

(実施例64):(R)-メチル6-(((S)-2-(4-(4-(ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(83mg、52.9%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、ジエタノールアミン(450mg、4.3mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 804.1[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl³) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 4H), 3.77 - 3.64 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.4 Hz, 1H).

(実施例65):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(123mg、75.9%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-(メチルアミノ)エタノール(310mg、4.1mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 774.3[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 4H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.27 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例66):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(116mg、70.4%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-(エチルアミノ)エタノール(410mg、4.6mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 788.4[M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, CDCl³) δ 9.61 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.53 (d, ^J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, ^J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, ^J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, ^J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 4H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (d, ^J = 9.8 Hz, 2H), 2.49 (t, ^J = 10.2 Hz, 1H), 2.26 (t, ^J = 10.6 Hz, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 3H).

(実施例67):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((2-メチルブタ-3-イン-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(101mg、69%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-メチル-3-ブチン-2-アミン(33mg、0.40mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 782.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 2.90 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H).

(実施例68):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(98mg、67%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-アミノ-2-メチル-プロパ-1-オール(35mg、0.39mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 788.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.43 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 6.86 (m, 5H), 6.36 - 6.13 (m, 2H), 4.24 - 3.98 (m, 3H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.55 (m, 5H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.41 (s, 6H).

(実施例69):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((4-ヒドロキシ-2-メチルブタ-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(110mg、67%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、3-アミノ-3-メチル-ブタン-1-オール(41mg、0.39mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 802.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.51 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.54 (s, 6H).

(実施例70):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((1-メトキシ-2-メチルプロパ-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(120mg、75%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、1-メトキシ-2-メチル-プロピル-2-アミン(41mg、0.39mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 802.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.36 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H).

(実施例71):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-((4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(136mg、26.7%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、4-アミノ-N,N-ジメチル-ブタンアミド(600mg、3.60mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 829.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 3H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H).

(実施例72):(4R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((8aS)-2-(4-(4-((1-ヒドロキシプロパ-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(275mg、79.4%)を、実施例56に従う方法によって、実施例56の工程1において、モルホリンを、2-アミノ-プロパ-1-オール(60mg、0.80mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 774.2[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

(実施例73):3-((S)-4-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-((S)-3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸(202mg、0.46mmol)、DMF(20mL)、DIPEA(0.3mL、0.2mmol)、及びHATU(220mg、0.58mmol)を、順に添加し、混合物を、10分間撹拌し、(S)-メチル3-モルホリンフェニルプロピオネート塩酸塩(112mg、0.53mmol)を添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、水(50mL)とEtOAc(50mL)とに分割し、水相を、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.19g、71.2%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:609.0[M+H]⁺。

工程2:3-((S)-4-(4-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-((S)-3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(193mg、0.32mmol)及びメタノール(12mL)を添加し、混合物を、撹拌で溶解させ、その後、水(4mL)及び水酸化リチウム一水和物(67mg、1.59mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)で希釈し、混合物を分割し、有機層を、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、30mL)で洗浄し、水相を合わせた。合わせた水相を、塩酸(1M)でpH3に調節し、酢酸エチル(40mL×3)で3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.12g、64.2%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:595.4[M+H]⁺。

工程3:3-((S)-4-(4-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸トリフルオロアセテート

乾燥フラスコに、3-((S)-4-(4-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸(121mg、0.2mmol)、DCM(6mL)、及びトリフルオロ酢酸(3ml)を、順に添加し、混合物を、6時間撹拌した。反応混合物を、トルエン(5mL)で希釈し、真空での回転蒸発により濃縮し、残留物を、トルエン(5mL)で希釈し、真空での回転蒸発により再び濃縮し、その操作を3回繰り返して、黄色の油状物を得て、これを、次の工程で直接使用した。MS(ESI,pos.ion) m/z:495.0[M+H]⁺。

工程4:3-((S)-4-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸

乾燥フラスコに、3-((S)-4-(4-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)プロパン酸トリフルオロアセテート(124mg、0.2mmol)、エタノール(10mL)、炭酸カリウム(155mg、1.12mmol)、及び(4R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(116mg、66.3%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 858.1[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 4H), 3.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.82 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.28 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 10.8Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.89 (t, J = 10.4Hz, 2H), 2.01 (s, 1H).

(実施例74):3-((R)-4-(4-(4-(((S)-7-((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾイル)モルホリン-2-イル)プロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(206mg、64.9%)を、実施例73に従う方法によって、実施例73の(S)-メチル3-(モルホリニル)プロパノエート塩酸塩を、(R)-メチル2-(モルホリニル)プロパノエート塩酸塩(112mg、0.53mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 858.1[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.4Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.07 (m, 3H), 2.90 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 2.52 (td, J = 11.9, 3.5 Hz, 3H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H).

(実施例75):3-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンズアミド)-2,2-ジメチルプロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(31mg、29.02%)を、実施例73に従う方法によって、実施例73の(S)-メチル3-(モルホリニル)プロパノエート塩酸塩を、エチル3-アミノ-2,2-ジメチルプロパノエート(77mg、0.53mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 815.7 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.70 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 4.15 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.19 (s, 6H).

(実施例76):2-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-イル)酢酸

黄色の固体としての表題の化合物(310mg、45.9%)を、実施例20に従う方法によって、実施例20の(S)-メチル3-(モルホリニル)プロパノエート塩酸塩を、メチル2-(モルホリン-2-イル)アセテート塩酸塩(119mg、0.61mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z:724.4[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.36 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.71 - 2.65(m, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 3H), 2.29 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例77):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)モルホリン-2-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(210mg、41.3%)を、実施例20に従う方法によって、実施例20の(S)-メチル3-(モルホリニル)プロパノエート塩酸塩を、メチルモルホリニル-2-カルボキシレート塩酸塩(180mg、0.99mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 710.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 3H), 3.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 5H), 3.04 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.44(m, 2H), 2.29 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 10.3 Hz, 1H).

(実施例78):6-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ニコチン酸

黄色の固体としての表題の化合物(210mg、41.3%)を、実施例7に従う方法によって、実施例7のメチル4-ヒドロキシベンゾエート及び2,5-ジブロモピリジンを、それぞれメチル6-ブロモニコチネート(0.50g、2.3mmol)及びp-ブロモフェノール(0.41g、2.41mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 718.2 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.43(m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.62 293.57 (m, 1H), 3.04 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H).

(実施例79):3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-5-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(0.43g、63%)を、実施例16に従う方法によって、実施例16のメチル3-ヒドロキシベンゾエートを、メチル3-フルオロ-5-ヒドロキシベンゾエート(0.79g、4.6mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.4[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.21-4.11 (m, 3H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.94 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.31 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例80):4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(60mg、31%)を、実施例22に従う方法によって、実施例22の2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジンを、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(2.4g、14mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.3 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.80 (m, 4H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (td, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例81):4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(0.36g、53%)を、実施例22に従う方法によって、実施例22の2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジンを、5-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン(0.35g、1.95mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.4[M+H]+; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H),7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H).

(実施例82):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(0.25g、99%)を、実施例6に従う方法によって、実施例6の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(235mg、0.47mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 775.30 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.73 (br, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H),7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.02-3.79 (m, 7H), 3.50 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例83):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(0.13g、40%)を、実施例6に従う方法によって、実施例6の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.2g、0.4mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 761.00 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.19 (s, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.46 - 3.42(m, 1H), 3.27 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 2H).

(実施例84):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(0.1g、23%)を、実施例6に従う方法によって、実施例6の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.28g、0.6mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 733.30 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0Hz, 1H),7.23 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.46 - 3.42(m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例85):4-(4-((8aS)-7-((6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸

工程1:4-(4-((8aS)-7-((3-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸

フラスコに、1-tert-ブチル5-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-1,5(4H)-ジカルボキシレート(0.5g、0.92mmol)、(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(0.43g、0.92mmol)、炭酸カリウム(0.25g、1.8mmol)、及びエタノール(20mL)を、順に添加し、混合物を、室温で24時間撹拌し、その後、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(0.26g、35%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:814.4[M+H]+。

工程2:4-(4-((8aS)-7-((6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸

乾燥フラスコに、4-(4-((8aS)-7-((3-(ブトキシカルボニル)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸(0.26g、0.32mmol)、DCM(10mL)、及びTFA(5mL)を添加し、混合物を、室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、EA(50mL)及び水(50mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(2M)でpH6〜7に調節した。生じた混合物を立たせ、層状にし、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(82mg、36%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 714.35 [M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl³) δ 9.68 (d, ^J = 18.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (dd, ^J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.19 (d, ^J = 14.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.81 (m, 7H), 3.60 (d, ^J = 1.9 Hz, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 2H).

(実施例86):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(0.3g、47%)を、実施例13に従う方法によって、実施例13の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートと置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 767.3 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.54 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 4H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 4H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例87):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(90mg、40%)を、実施例13に従う方法によって、実施例13の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(235mg、0.47mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 811.2 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.53 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 3H), 7.46 (d, ^J = 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.97 (td, ^J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, ^J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.15 (d, ^J = 17.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 2.89 (d, ^J = 9.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 1.12 (t, ^J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例88):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(77mg、46%)を、実施例13に従う方法によって、実施例13の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.1g、0.22mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 769.0 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.58 (s, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 3H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H).

(実施例89):4-(3-((8aS)-7-((6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(64mg、21%)を、実施例85に従う方法によって、実施例85の(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテートを、(S)-3-フルオロ-4-(3-フルオロ-5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸トリフルオロアセテート(0.47g、0.94mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 750.25 [M+H]+;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.23 - 7.05 (m, 5H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.09 - 3.74 (m, 8H), 3.59 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.39 - 3.13 (m, 2H), 3.02 - 2.70 (m, 2H), 2.47 - 2.10 (m, 2H).

(実施例90):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(55mg、72%)を、実施例13に従う方法によって、実施例13の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートと置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 753.0 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.86 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.04 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.27 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H).

(実施例91):4-((4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)チオ)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(120mg、53%)を、実施例6に従う方法によって、実施例6のメチル4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゾエートを、メチル4-((4-ブロモフェニル)チオ)ベンゾエート(294mg、0.91mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 733.0 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.00 (td, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.73 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.40 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 2H).

(実施例92):4-((5-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(160mg、37%)を、実施例7に従う方法によって、実施例7の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(250mg、0.50mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 776.3 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.05 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.33 - 8.14 (m, 2H), 8.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 7H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.17 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例93):4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(115mg、45%)を、実施例13に従う方法によって、実施例13の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(153mg、0.36mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 735.3 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.55 (s, 1H), 7.98 - 7.73 (m, 3H), 7.50 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.03 (m, 5H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.24 (s, 1H).

(実施例94):3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(160mg、37%)を、実施例16に従う方法によって、実施例16の(R)-メチル16-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(300mg、0.6mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 775.7 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.13 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

(実施例95):3-((6-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(138mg、48%)を、実施例16に従う方法によって、実施例16の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(180mg、0.38mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 748.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.53 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.15(t, J = 7.1Hz, 3H).

(実施例96):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(3-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-((1-メトキシ-2-メチルプロパ-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

フラスコに、1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-アミン塩酸塩(0.1g、0.69mmol)、4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5-フルオロフェノキシ)-3-フルオロ安息香酸(450mg、0.60mmol)、及びDCM(8mL)を、順に添加し、混合物を、撹拌で溶解させ、その後、DIPEA(0.6mL、3mmol)及びHATU(358mg、0.89mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で4時間撹拌した。混合物を、真空での回転蒸発により濃縮し、混合物を、EtOAc(20mL)及び水(10mL)で希釈した。分離させた有機層を、水で2回及び飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(451mg、90.1%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 838.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.68 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 3H), 3.55-3.49 (m, 5H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.33
(s, 6H).

(実施例97):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゾニトリル

4-フルオロベンゾニトリル(1g、8.26mmol)、4-ブロモフェノール(1.71g、9.88mmol)、及び炭酸カリウム(3.42g、24.7mmol)を、DMF(10mL)に溶解させ、混合物を、120℃で12時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、生じた混合物を、(50mL×3)で抽出した。有機層を、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.8g、80%)として得た。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゾニトリル(200mg、0.73mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(193mg、0.80mmol)、パラジウムアセテート(34mg、0.15mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(126mg、0.29mmol)、及び炭酸セシウム(475mg、1.46mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(5mL)に溶解させた。混合物を、90℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(260mg、82%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:457.1[M+Na]⁺。

工程3:(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾニトリルトリフルオロアセテート

(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。その後、混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(98mg、95%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:335.1[M+H]⁺。

工程4:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

(S)-4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾニトリルトリフルオロアセテート(100mg、0.22mmol)及びDIPEA(86mg、0.66mmol)を、1,2-ジクロロエタンに溶解させ、混合物に、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(119mg、0.27mmol)を添加し、生じた混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(118mg、76%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 698.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.91 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例98):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-((4-シアノフェニル)チオ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(120mg、52%)を、実施例97に従う方法によって、実施例97において、4-ブロモフェノールを、4-ブロモフェンチオール(4-bromophenthiol)(375mg、1.98mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 714.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.30 (td, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例99):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート)

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-4-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)安息香酸(500mg、1.1mmol)を、THF(5mL)に溶解させ、溶液を0℃まで冷却し、BH₃・THF(4mL、1mol/L)溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで加温し、4時間撹拌し、その後、0℃まで冷却し、メタノール(15mL)を添加して反応をクエンチし、混合物を、真空での回転蒸発により濃縮した。残留物を、水(20mL)とEtOAc(20mL)とに分割した。有機層を、NaOH水溶液(1M、20mL)溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の固体(459mg、94.7%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:440.1[M+H]⁺。

工程2:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(200mg、56.1%)を、実施例97に従う方法によって、実施例97の(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(230mg、0.51mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 703.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.13 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.27 (td, J = 12.0, 2.8Hz, 1H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例100):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:(S)-メチル4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)フェニルカルボキシレートトリフルオロアセテート

フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.00g、2.14mmol)、DCM(6mL)、及びTFA(1mL)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌した。その後、混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(1.03g、100%)として得た。

工程2:(S)-メチル4-(4-(7-ベンジル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾエート

フラスコに、(S)-メチル4-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾエートトリフルオロアセテート(1.03g、2.14mmol)、DCM(10mL)、トリエチルアミン(1.5mL、10mmol)、及び臭化ベンジル(0.6mL、6mmol)を添加し、混合物を、室温で36時間撹拌した。混合物を、DCM(30mL)及び水(20mL)で希釈した。有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(685mg、69.9%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:458.1[M+H]⁺。

工程3:(S)-7-ベンジル-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン

フラスコに、(S)-メチル4-(4-(7-ベンジル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)ベンゾエート(300mg、0.66mmol)及び無水THF(6mL)を添加し、混合物を、N₂下で-10℃まで冷却した。混合物に、エチルエーテラート中のメチルマグネシウムブロミド(2.2mL、6.6mmol、3mol/L)を添加し、混合物を、0℃まで加温し、2時間撹拌した。混合物を、水(3mL)を滴下してクエンチした。生じた混合物を、酢酸エチル(30mL)及び水(20mL)で希釈した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(287mg、95.6%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:458.0[M+H]⁺。

工程4:(S)-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン

フラスコに、(S)-7-ベンジル-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(285mg、0.62mmol)、メタノール(4mL)、及び10%Pd/C(40mg)を添加した。混合物を、室温で、H₂下で20時間撹拌し、その後、吸引濾過した。濾液を濃縮して、表題の化合物を白色の固体(185mg、80.8%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:368.3[M+H]⁺。

工程5:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパ-2-イル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

フラスコに、(S)-2-(4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(185mg、0.50mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)、無水エタノール(6mL)、及び炭酸カリウム(124mg、0.90mmol)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を、水(15mL)及びEtOAc(30mL)で希釈した。有機層を、飽和ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(256mg、77.8%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 731.2[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 0 7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (td, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.49 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.79 Hz,1H), 1.57 (s, 6H).

(実施例101):3-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)プロパン酸

工程1:4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンズアルデヒド

4-ブロモ-3-フルオロ-フェノール(670mg、3.51mmol)、3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(500mg、3.52mmol)、及び炭酸カリウム(1.46g、10.6mmol)を、DMF(10mL)に溶解させ、混合物を、120℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(721mg、65%)として得た。

工程2:メチル3-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)アクリレート

4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロベンズアルデヒド(500mg、1.59mmol)、及びメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(593mg、1.76mmol)を、N₂下で、DCM(15mL)に溶解(dissloved)させ、混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(450mg、76%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).

工程3:メチル3-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)プロピオネート

フラスコに、メチル3-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)アクリレート(300mg、0.81mmol)、Pd/C(86mg、10質量%)、及びEtOAc(10mL)を添加し、混合物を、H₂下で、室温で5時間撹拌した。その後、混合物を吸引濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(270mg、90%)として得た。

工程4:3-(4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)プロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(80mg、71%)を、実施例6に従う方法によって、実施例6の工程1において、メチル4-(4-ブロモフェノキシ)ベンゾエートを、メチル3-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-3-フルオロフェニル)プロピオネート(307mg、0.83mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 781.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.28 (td, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例102):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンゾニトリル

4-フルオロベンズアルデヒド(1.21g、9.91mmol)、4-フルオロベンゾニトリル(1g、8.26mmol)、及び炭酸カリウム(3.42g、24.7mmol)を、DMF(10mL)に溶解させ、混合物を、120℃で12時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、生じた混合物を、(50mL×3)で抽出した。有機層を、水(100mL)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.6g、87%)として得た。

工程2:4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)ベンゾニトリル

4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンゾニトリル(1.5g、6.7mmol)を、メタノール(30mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(0.39g、10.0mmol)を、氷冷下で添加し、混合物を、この温度で2時間撹拌した。溶媒の大部分を、真空で除去した。反応混合物に、水(30mL)を添加して希釈し、混合物を、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(1.4g、93%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:226.2[M+H]⁺。

工程3:4-(4-(ブロモメチル)フェノキシ)ベンゾニトリル

4-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)ベンゾニトリル(1g、4.44mmol)を、N₂下で、DCM(20mL)に溶解させ、氷浴上で、混合物に、三臭化リン(480mg、1.77mmol)を添加し、混合物を、5時間撹拌し続けた。混合物を、水(20mL)でクエンチし、DCM(20mL)で抽出した。有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.1g、86%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:289.1[M+H]⁺。

工程4:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.83mmol)を、N₂下で、DMF(5mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(99mg、2.48mmol、60質量%)を、氷冷下で添加し、混合物を、30分間この温度で撹拌し、4-(4-(ブロモメチル)フェノキシ)ベンゾニトリル(358mg、1.2mmol)を、氷冷下で添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(210mg、57%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 471.3[M+Na]⁺。

工程5:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(128mg、83%)を、実施例97に従う方法によって、実施例97の(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレートを、(R)-tert-ブチル2-(4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.22mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 712.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.09 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例103):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン

4-(4-ブロモフェノキシ)フェノール(300mg、1.13mmol)、ヨードメタン(320mg、2.25mmol)、炭酸カリウム(940mg、6.8mmol)を、アセトン(20mL)に溶解させ、混合物を、50℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製して、表題の化合物を白色の固体(280mg、89%)として得た。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼン(232mg、0.83mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.83mmol)、パラジウムアセテート(19mg、0.08mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(71mg、0.16mmol)、及び炭酸セシウム(540mg、1.66mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた。混合物を、90℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(260mg、71.7%)として得た。MS(ESI,pos.ion): m/z 384.1[M+H-56]⁺。

工程3:(S)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロアセテート

(R)-tert-ブチル2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(110mg、0.25mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油状物(110mg、97%)として得た。

工程4:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

フラスコに、(S)-2-(4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オントリフルオロアセテート(70mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(54mg、0.39mmol)、エタノール(10mL)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(63mg、0.14mmol)を添加し、混合物は室温で8時間であった。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(80mg、74%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 703.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 5H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.52 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例104):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-3-オキソ-2-(4-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(120mg、81%)を、実施例103に従う方法によって、実施例103のヨードメタンを、2-ヨード-1,1,1-トリフルオロエタン(480mg、2.26mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 771.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 7H), 6.18 (s, 1H), 4.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.42 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 6H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.09 - 2.86 (m, 2H).

(実施例105):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-((4-イソプロポキシフェニル)チオ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:1-ヨード-4-イソプロポキシベンゼン

4-ヨードフェノール(1g、4.55mmol)、2-ヨードプロパン(1.55g、9.12mmol)、及び炭酸カリウム(940mg、6.8mmol)を、アセトン(20mL)に溶解させ、混合物を、60℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製して、表題の化合物を無色の油状物(0.85g、71%)として得た。

工程2:(4-ブロモフェニル)(4-イソプロポキシフェニル)スルファン

4-ブロミンチオフェノール(4-Bromine thiophenol)(300mg、1.59mmol)、1-ヨード-4-イソプロポキシベンゼン(415mg、1.58mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(148mg、0.16mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(185mg、0.32mmol)、及びtert-ブトキシドナトリウム(314mg、3.17mmol)を、N₂下で、トルエン(5mL)に溶解させ、混合物を、100℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(430mg、84%)として得た。

工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-((4-イソプロポキシフェニル)チオ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(130mg、58%)を、実施例103に従う方法によって、実施例103の工程2において、1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンを、(4-ブロモフェニル)(4-イソプロポキシフェニル)スルファン(235mg、0.73mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 747.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.27 (td, J = 13.1, 3.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.51 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H).

(実施例106):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:1-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン

4-メチルスルホニルアニリン(1g、5.84mmol)を、濃塩酸(50mL)に溶解させ、混合物を、0℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(403mg、5.84mmol)をゆっくり添加した。混合物を、この温度で30分間撹拌し、ヨウ化カリウム(1.45g、8.73mmol)を添加し、その後、生じた混合物を更に1時間撹拌した。混合物を、DCM(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.2g、73%)として得た。

工程2:1-ブロモ-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)ベンゼン

4-ブロモフェノール(920mg、5.32mmol)、1-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(1g、3.54mmol)、ヨウ化第一銅(135mg、0.71mmol)、ピリジンカルボン酸(176mg、1.42mmol)、及びカリウムリン酸塩(1.51g、7.11mmol)を、N₂下で、ジメチルスルホキシド(20mL)に溶解させ、混合物を、100℃で24時間撹拌した。混合物を、水(50mL)で希釈し、生じた混合物を、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を、水(100mL×2)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、その後、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(500mg、43%)として得た。

工程3:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(120mg、61%)を、実施例103に従う方法によって、実施例103の工程2において、1-ブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゼンを、1-ブロモ-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)ベンゼン(300mg、0.92mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 751.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.30 (td, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.92 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例107):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エテノン

250mL二口フラスコに、p-ブロモフェニルエタノン(10.00g、50.24mmol)、CH₃CN(100mL)、p-トルエンスルホン酸(173mg、1.00mmol)、及びNBS(13.4g、75.3mmol)を添加し、混合物を、撹拌することにより溶解した。混合物を、80℃で、13時間、N₂下で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(11.53g、82.6%)として得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ7.88(d,J=8.6Hz,2H)、7.67(d,J=8.6Hz,2H)、4.42(s,2H)。

工程2:5-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール

250mL三口フラスコに、塩酸アセトアミジン(3.40g、36.0mmol)、K₂CO₃(7.53g、53.9mmol)、及びMeCN(60mL)を添加し、混合物を、撹拌することにより溶解させ、MeCN(40mL)中の2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(5.00g、18.0mmol)を、注射器により添加した。混合物を、30℃で10時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して、表題の化合物を黄褐色の固体(1.08g、25.3%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:237.1[M+H]⁺。

工程3:5-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール

100mL一口フラスコに、5-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール(1.08g、4.56mmol)及びTHF(40mL)を添加し、混合物を、撹拌することにより溶解させ、氷浴中で冷却し、その後、NaH(454mg、11.35mmol)を添加した。混合物を、更に15分間、氷浴中で撹拌し、その後、2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチルシラン(2.01mL、11.4mmol)を添加した。生じた混合物を、室温まで加温し、3時間撹拌した。混合物を、飽和NaCl水溶液(10mL)及びEtOAc(20mL)で希釈し、分割し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を黄褐色の固体(792mg、47.3%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:367.2[M+H]⁺。

工程4:(R)-ベンジル2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

50mL一口フラスコに、(R)-ベンジル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(487mg、1.77mmol)、5-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(566mg、1.54mmol)、パラジウムアセテート(35mg、0.16mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(130mg、0.31mmol)、炭酸セシウム(1.00g、3.07mmol)、及び1,4-ジオキサン(25mL)を添加し、混合物を、110℃で、N₂下で、12時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過した。濾液を、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液(20mL×3)で洗浄し、その後、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄褐色の固体(474mg、54.8%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:562.2[M+H]⁺。

工程5:(S)-2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン

100mL一口フラスコに、(R)-ベンジル2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(474mg、0.84mmol)、MeOH(30mL)、EtOAc(2mL)、及びPd/C(300mg)を添加した。混合物を、室温で、H₂下で、4.5時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをメタノール(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(295mg、81.8%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:428.1[M+H]⁺。

工程6:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

50mL一口フラスコに、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(291mg、0.65mmol)、(S)-2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(280mg、0.65mmol)、K₂CO₃(183mg、1.31mmol)、及びEtOH(15mL)を添加し、混合物を、室温で15時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをCH₂Cl₂(2mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(408mg、78.7%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:791.1[M+H]⁺。

工程7:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

50mL一口フラスコに、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(200mg、0.25mmol)、DCM(2mL)、及びTFA(2mL)を添加した。混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、CH₂Cl₂(10mL)及び水(5mL)で希釈し、生じた混合物を、飽和K₂CO₃水溶液でpH7〜8に調節し、有機層を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(149mg、89.2%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 661.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例108):(4R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:(8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン

50mL一口フラスコに、(8aR)-ベンジル2-(2-(1-メチルピロール-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(272mg、0.45mmol)、MeOH(15mL)、及びPd/C(100mg、10質量%)を添加した。混合物を、室温で、H₂下で、6時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをメタノール(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を黄褐色の油状物(188mg、89%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:471.5[M+H]⁺。

工程2:(4R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

フラスコに、(8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(188mg、0.40mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(178mg、0.40mmol)、炭酸カリウム(112mg、0.80mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをEtOAc(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を黄褐色の固体(164mg、49%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:834.5[M+H]⁺。

工程3:(4R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

25mL一口フラスコに、(4R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((8aS)-2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(149mg、0.18mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(3mL)を添加した。混合物を、室温で21時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、CH₂Cl₂(20mL)及び水(10mL)で希釈し、生じた混合物を、飽和K₂CO₃水溶液でpH7〜8に調節し、有機層を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(52mg、41%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 704.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.99 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.29 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H).

(実施例109):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

工程1:2-(4-ブロモフェニル)-5-エチル-1H-イミダゾール

250mL二口フラスコに、4-ブロモベンズアミジン(2.00g、10.0mmol)、1-ブロモブタン-2-オン(2.09g、11.1mmol)、K₂CO₃(2.81g、20.1mmol)、及びEtOH(100mL)を添加した。混合物を、室温で23時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをEtOH(20mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(707mg、28.0%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:251.1[M+H]⁺。

工程2:2-(4-ブロモフェニル)-5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール

50mL二口フラスコに、NaH(225mg、5.63mmol、60質量%)及びTHF(10mL)を添加し、混合物を、氷浴中で5分間冷却し、THF(10mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-5-エチル-1H-イミダゾール(707mg、2.82mmol)を、N₂下で、上の反応系にゆっくり添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で5分間冷却し、その後、2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチルシラン(0.75mL、4.2mmol)を、ゆっくり添加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、飽和NaCl水溶液(10mL)及びEtOAc(20mL)で希釈し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の油状物(472mg、44.0%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:381.2[M+H]⁺。

工程3:(R)-ベンジル2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

フラスコに、(R)-ベンジル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(341mg、1.24mmol)、2-(4-ブロモフェニル)-5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(472mg、1.24mmol)、パラジウムアセテート(28mg、0.12mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(105mg、0.25mmol)、炭酸セシウム(806mg、2.47mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を添加し、混合物を、90℃で、N₂下で、8時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(264mg、37%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:576.3[M+H]⁺。

工程4:(S)-2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン

50mL一口フラスコに、(R)-ベンジル2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(264mg、0.46mmol)、MeOH(10mL)、及びPd/C(50mg、10%)を添加した。混合物を、室温で、H₂下で14時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケークを、メタノール(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物(202mg、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:442.2[M+H]⁺。

工程5:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

フラスコに、(S)-2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン(202mg、0.46mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(203mg、0.46mmol)、炭酸カリウム(128mg、0.92mmol)、及びエタノール(10mL)を添加し、混合物を、室温で21時間撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをEtOAc(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH(V/V)=40/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(295mg、80%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:403.2[M/2+H]⁺。

工程6:(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

50mL一口フラスコに、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(5-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(295mg、0.37mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(3mL)を添加した。混合物を、室温で23時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を、CH₂Cl₂(20mL)及び水(10mL)で希釈し、生じた混合物を、飽和K₂CO₃水溶液でpH7〜8に調節し、有機層を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(76mg、31%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 675.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 5H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

(実施例110):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(5-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(503mg、96.4%)を、実施例109に従う方法によって、実施例109の工程1において、1-ブロモブタン-2-オンを、2-ブロモ-1-シクロヘキシル-エタノン(1.8mL、12mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 729.0[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 5H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.59 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.96 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.47 (s, 2H).

(実施例111):(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(230mg、91.2%)を、実施例109に従う方法によって、実施例109の工程1において、1-ブロモブタン-2-オンを、2-ブロモ-1-シクロプロピル-エタノン(3.6mL、37mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, neg.ion) m/z: 685.0 [M-H]^-; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.09 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H).

(実施例112):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(252mg、27.4%)を、実施例23に従う方法によって、実施例23の工程1において、3-ブロモ-5-フルオロフェノールを、4-ブロモ-3-フルオロ-フェノール(500mg、2.62mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 741.4[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H).

(実施例113):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(120mg、49%)を、実施例35に従う方法によって、実施例35の工程1において、4-ブロモ-3-フルオロフェニルボロン酸を、4-ブロモ-3-フルオロフェニルボロン酸(275mg、1.26mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 - 7.95 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.06 - 2.83 (m, 2H).

(実施例114):5'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(180mg、56%)を、実施例35に従う方法によって、実施例35の工程1において、4-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を、5-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸(500mg、2.28mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 - 7.96 (m, 4H), 7.75 - 7.62 (m, 4H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.01 (s, 2H).

(実施例115):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(263mg、26.5%)を、実施例12に従う方法によって、実施例12の工程1において、メチル4-ヨードベンゾエートを、メチル3-フルオロ-4-ヨードベンゾエート(500mg、1.79mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 4H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.67 - 4.40 (m, 3H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.08 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.17 (t, 1H).

(実施例116):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-6-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(263mg、26.5%)を、実施例12に従う方法によって、実施例12の工程1において、メチル4-ヨードベンゾエートを、メチル4-フルオロ-3-ヨードベンゾエート(300mg、1.1mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 2H), 8.05 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.18 (s, 2H).

(実施例117):3'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-5'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(120mg、53%)を、実施例35に従う方法によって、実施例35の工程1において、4-ブロモ-5-フルオロフェニルボロン酸を、3-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸(500mg、2.29mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 719.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 3H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例118):3'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(200mg、68%)を、実施例33に従う方法によって、実施例33の工程1において、4-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を、3-ブロモ-5-フルオロフェニルボロン酸(375mg、1.71mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.39 (s, 1H), 8.06 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 7.78 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 15.0, 7.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.57 - 4.18 (m, 4H), 4.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.16 - 2.76 (m, 2H).

(実施例119):3'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3,5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(130mg、55%)を、実施例34に従う方法によって、実施例34の工程1において、4-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を、3-ブロモ-5-フルオロフェニルボロン酸(343mg、1.57mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.51- 7.47 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.94 (s, 2H).

(実施例120):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(70mg、16.5%)を、実施例33に従う方法によって、実施例33の工程1において、4-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を、4-フルオロ-3-フルオロフェニルボロン酸(0.50g、2.28mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 3.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 4H), 3.03 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 12.1,3.3 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 10.9 Hz, 1H).

(実施例121):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(101mg、29%)を、実施例34に従う方法によって、実施例34の工程1において、4-ブロモ-2-フルオロフェニルボロン酸を、4-フルオロ-3-フルオロフェニルボロン酸(0.50g、2.28mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.26 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 5H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 4H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.33 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例122):4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸

工程1:メチル4-(5-ブロモピリジン-2-イル)ベンゾエート

50mL二口フラスコに、2,5-ジブロモピリジン(500mg、2.11mmol)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(380mg、2.11mmol)、Pd[P(Ph₃)]₄(123mg、0.11mmol)、炭酸セシウム(1.03g、3.16mmol)、及びジオキサン(15mL)を添加し、混合物を、90℃で6時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を、飽和NaCl水溶液(15mL×2)で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(241mg、39.1%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:292.0[M+H]⁺。

工程2:(R)-tert-ブチル2-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

二口フラスコに、メチル4-(5-ブロモピリジン-2-イル)ベンゾエート(207mg、0.71mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(171mg、0.71mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(39mg、0.04mmol)、Xantphos(41mg、0.07mmol)、炭酸セシウム(462mg、1.42mmol)、及びジオキサン(15mL)を添加した。混合物を、90℃で、N₂下で2時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過した。濾過ケーキを、EtOAc(15mL)で洗浄した。濾液を、飽和NaCl水溶液(15mL×3)で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(209mg、65.2%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:453.3[M+H]⁺。

工程3:(R)-4-(5-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸

50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(206mg、0.46mmol)、THF(5mL)、メタノール(2mL)、水(3mL)、及び水酸化リチウム一水和物(96mg、2.29mmol)を添加した。混合物を、室温で11時間撹拌した。混合物を、塩酸(6M)でpH6〜7に調節し、MeOH及びTHFの大部分を除去した。残留物を、水(10mL)及びEtOAc(20mL)で希釈し、生じた混合物を、塩酸(6M)でpH3〜4に調節し、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体(192mg、96.2%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:438.1[M+H]⁺。

工程4: (S)-4-(5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸トリフルオロアセテート

50mL一口フラスコに、(R)-4-(5-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸(192mg、0.44mmol)、DCM(3mL)、及びTFA(3mL)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物(198mg、99.9%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:339.0[M+H]⁺。

工程5:4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸

50mL一口フラスコに、(S)-4-(5-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸トリフルオロアセテート(198mg、0.59mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(247mg、0.56mmol)、炭酸カリウム(155mg、1.11mmol)、及びエタノール(15mL)を添加し、混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を吸引濾過した。濾過ケーキをEtOH(5mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、水(10mL)及びEtOAc(15mL)で希釈し、その後、塩酸(6M)でpH2〜3に調節し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(198mg、48.2%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 702.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.25 - 7.92 (m, 9H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 5H), 3.60 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H).

(実施例123):4-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(178mg、64.8%)を、実施例122に従う方法によって、実施例122の工程1において、2,5-ジブロモピリジンを、2,4-ジブロモピリジン(735mg、3.10mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 702.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.11 - 8.02 (m, 5H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.36 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H).

(実施例124):4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)-3-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(101mg、44.8%)を、実施例122に従う方法によって、実施例122の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(185mg、0.93mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 720.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.05 - 3.87 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (t, J = 10.2 Hz, 1H).

(実施例125):2-(4-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)フェニル)-2-メチルプロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(95mg、60%)を、実施例18に従う方法によって、実施例18の工程1において、p-ブロモヨードベンゼンを、2,5-ジブロモピリジン(500mg、2.11mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 744.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.29 (td, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H).

(実施例126):3-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン酸

工程1:(R)-tert-ブチル2-(4'-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-ブロモフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(724mg、1.83mmol)、(4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)ボロン酸(486mg、2.19mmol)、炭酸カリウム(505mg、3.65mmol)、(dppf)₂PdCl₂(135mg、0.18mmol)、及びトルエン(25mL)を添加し、混合物を、100℃で、N₂下で16時間撹拌した。スターラーを停止し、混合物を室温まで冷却し、吸引濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を茶色の固体(329mg、36.5%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:438.4[M+H-56]⁺。

工程2:(R)-3-(4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン酸

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4'-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(444mg、0.90mmol)、メタノール(12mL)、テトラヒドロフラン(24mL)、水酸化リチウム一水和物(190mg、4.50mmol)、及び水(4mL)を、順に添加した。混合物を、反応が完了するまで12時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、水(20mL)及びEtOAc(30mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH4に調節し、混合物を分割し、水相を、EtOAc(20mL)で1回抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、その後濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題の化合物を灰白色の固体(395mg、94.3%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:410.3[M+H-56]⁺。

工程3:(S)-3-(4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン酸トリフルオロアセテート

乾燥フラスコに、(R)-3-(4'-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン酸(395mg、0.85mmol)、DCM(15mL)、及びトリフルオロ酢酸(20ml)を、順に添加し、混合物を、室温で6時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を暗褐色の油状物(406mg、99.8%)として得た。

工程4:3-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)プロパン酸

乾燥フラスコに、(S)-3-(4'-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ジフェニル]-4-イル)プロパン酸トリフルオロアセテート(406mg、0.85mmol)、1,2-ジクロロエタン(15mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(330mg、2.55mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-(2-チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(414mg、0.93mmol)を添加し、反応混合物を、室温で12時間撹拌した。スターラーを停止し、混合物を回転蒸発により濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=18/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(103mg、16.9%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 729.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.12 (t, J = 17.3 Hz, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.53 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 10.6 Hz, 1H).

(実施例127):2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(210mg、64%)を、実施例18に従う方法によって、実施例18の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(224mg、0.45mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 801.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 6H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.00 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.49 - 3.45(m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例128):2-(4'-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(105mg、34%)を、実施例18に従う方法によって、実施例18の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(204mg、0.45mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 759.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 6H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.12 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48 - 3.45(m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.65 (s, 6H).

(実施例129):4'-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(48mg、21.4%)を、実施例33に従う方法によって、実施例33の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(156mg、0.29mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 781.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.59 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.26 - 4.02 (m, 3H), 3.94 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.31 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.55 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H).

(実施例130):4'-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2,2'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(54mg、16.4%)を、実施例33に従う方法によって、実施例33の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(204mg、0.43mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 767.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 4H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.31 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.56 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.16 (t, J = 6.6 Hz, 3H).

(実施例131):3-((R)-4-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)5-フルオロフェニル)モルホリン-2-イル)プロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(93mg、35.2%)を、実施例20に従う方法によって、実施例20の工程1において、p-ブロモヨードベンゼンを、1-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨードベンゼン(2g、6.65mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 378.6 [M/2+H]⁺; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.74 (td, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.65 - 2.42 (m, 4H), 2.26 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.72 (m, 2H).

(実施例132):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(168mg、67%)を、実施例21に従う方法によって、実施例21の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(181mg、0.36mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 766.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 4H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例133):1-(3-クロロ-5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(150mg、40%)を、実施例32に従う方法によって、実施例32の工程1において、1-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨードベンゼンを、1-ブロモ-3-クロロ-5-ヨードベンゼン(2.9g、9.1mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 742.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.92(m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 4H), 2.51 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).

(実施例134):2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)酢酸

黄色の固体としての表題の化合物(0.2g、60%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ボロン酸と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 722.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.16 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.29 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 17.9 Hz, 3H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.81(m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.33 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.52 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.30 (t,J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例135):3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(280mg、37%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)ボロン酸(0.22g、0.99mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H).

(実施例136):4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)-3-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(200mg、42%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.38g、1.92mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 726.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.46 - 7.43(m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.52 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 10.9 Hz, 1H).

(実施例137):4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)-2-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(130mg、27%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.30g、1.52mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 726.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.80 - 7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.52 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 10.9 Hz, 1H).

(実施例138):3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)-5-フルオロ安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(0.52g、71%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.30g、1.52mmol)と置き換えることにより調製した。M (ESI, pos.ion) m/z: 726.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 3H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m , 1H), 3.63 (s, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 2H).

(実施例139):3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(0.28g、67%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(3-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.30g、1.52mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 708.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.34 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.33 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例140):3-(3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)プロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(465mg、58.3%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の工程1において、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸を、(3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)ボロン酸(0.42g、2mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 736.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.14 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H),7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.25 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H).

(実施例141):4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(97mg、27.7%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(230mg、0.46mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 766.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.27 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 5H), 3.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.51 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例142):4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)安息香酸

黄色の固体としての表題の化合物(212mg、37.5%)を、実施例15に従う方法によって、実施例15の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(360mg、0.78mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 724.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.58 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.28 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 3.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例143):2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(65mg、21.7%)を、実施例17に従う方法によって、実施例17の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(180mg、0.39mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 764.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.53 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 5H), 3.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.49 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

(実施例144):2-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(125mg、31.8%)を、実施例17に従う方法によって、実施例17の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン5-カルボキシレートを、(R)-エチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(239mg、0.50mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 780.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 5H), 3.90 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.29 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.48 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

(実施例145):3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(189mg、50%)を、実施例36に従う方法によって、実施例36の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(230mg、0.46mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 822.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.54 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.24 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 4H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例146):3-(4-(2-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸

黄色の固体としての表題の化合物(170mg、42%)を、実施例36に従う方法によって、実施例36の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(239mg、0.52mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 780.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24 -7.20 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.17 -4.01 (m, 3H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.98-2.85 (m, 4H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 2.8 Hz, 6H).

(実施例147):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(250mg、33%)を、実施例29に従う方法によって、実施例29の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.51g、1.0mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 737.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.64 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 4H).

(実施例148):1-(4-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)シクロペンタンカルボン酸

黄色の固体としての表題の化合物(250mg、34%)を、実施例29に従う方法によって、実施例29の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.48g、1.0mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 723.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 3H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.54 - 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例149):(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(165mg、60.10%)を、実施例26に従う方法によって、実施例26の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(205mg、0.41mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 704.3[M+H]⁺; 1H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.56 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 4.13 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.42 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.69 - 1.67 (m, 3H), 1.36 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例150):(R)-メチル6-(((S)-2-(4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

黄色の固体としての表題の化合物(463mg、70%)を、実施例26に従う方法によって、実施例26の(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(461mg、1mmol)と置き換えることにより調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 662.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.66 (m, 2H), 1.36 - 1.33 (m, 2H).

生物学的試験
試験1:抗HBVのEC₅₀を算出する試験方法
HBV細胞株及び培養条件
HepG2.2.15(SELLS、PNAS、1987年、及びSELLS、JV、1988年)染色体は、統合された完全なHBVゲノムを有し、ウイルスRNA及びウイルスタンパク質を安定して発現する。HepG2.2.15細胞は、培地に、成熟したHBV粒子、HBsAg及びHBeAgを分泌できる。HepG2.2.15細胞を、10%ウシ胎仔血清、100U/mLのペニシリン、100U/mLのストレプトマイシン、1%非必須アミノ酸、1mMのピルビン酸ナトリウム、及び300μg/mLのG418を含有するDMEM中で培養した。

HepG2.2.15細胞から分泌されたウイルス粒子DNAは、qPCRにより定量化でき、ウイルス複製に対する化合物の影響を検出できる。

インビトロの抗HBV活性の試験
1ウェル当たり8000個のHepG2.2.15細胞を、96ウェルプレートへと播種し、プレートを、細胞が増殖してウェルを満たすまで、37℃及び5%CO₂で、3日間培養した。古い液体培地を除去し、0日目の新規な培地(200μL)と取り替えることができる。

化合物を配合し、抗ウイルスの実験において細胞を処置する:化合物を、30mMの濃度までDMSO中に溶解させ、その後、化合物の溶液を、800μMの濃度までDMSOで希釈し、その後、4倍希釈を8回実施し、最も高い濃度は800μMである。段階希釈した化合物を、上のプレートに1ウェル当たり1μLで添加し、実験において最も高い最終濃度は4μM(200倍希釈)である。TDF(テノホビルジピロキシルフマル酸塩(tenofovir dipiroxil fumarate)、Selleck社、カタログ番号S1400)は、陽性対照として、4μMの最も高い濃度を有する。DMSOの1μLを、0.5%の最終濃度で陽性対照ウェルへと添加し、TDFを、1μMの最終濃度で陽性対照ウェルへと添加した。

aPCRによるウイルスのゲノムDNAの検出
プライマー:HBV-For-202,CAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGA;HBV-Rev-315,GTGATTGGAGGTTGGGGACTGC。ウイルスのコピーは、HBVゲノムを含有するプラスミドの使用することによりプロットされた標準曲線を使用し、SYBR Premix Ex Taq II - Takara DRR081Sキット、及びテンプレートとして1μLの細胞培養上澄みを使用することにより算出できる。ウイルス複製における化合物のEC₅₀値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデル(a four parametric nonlinear regression mode)により算出して、濃度-ウイルスコピー数を管理した。結果を、table 3(表4)に示した。

結論:実験のデータは、本発明の化合物がより良い阻害活性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。

試験2:細胞毒性及び選択指数
細胞毒性及び選択指数を試験する方法

段階希釈した化合物を、1ウェル当たり50μLのHepG2.2.15細胞(1ウェル当たり3000個の細胞)で、384ウェルプレートに添加し、実験において最も高い最終濃度は150μM(200倍希釈)である。プレートを、37℃で、インキュベーター中で、CO₂を用いて4日間培養し、化合物の細胞毒性を、CellTiter Glo薬剤を使用して検出した。

化合物の細胞毒性を、次の式、細胞毒性(%)=100-(検出値/DMSO対照ウェル値の平均×100)を使用して算出した。CC₅₀値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデルにより算出して、濃度-細胞毒性(%)を管理した。結果を、table 4(表5)に示した。

結論:細胞毒性及び選択指数の実験データは、本発明の化合物の細胞毒性が低いこと示す。

試験3:ビーグル犬、マウス、ラットに対する、本発明の化合物の薬物動態学的活性
(1)ビーグル犬に対するPK試験
ビーグル犬のインビボにおける化合物のPK試験方法(体重:10〜12kg、オス、月齢10〜12か月、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):

ビーグル犬に、2.5mg/kg若しくは5mg/kgの用量の試験化合物を胃内投与するか、又は1mg/kg若しくは2mg/kgの用量の試験化合物を静脈内投与した。

血液試料を、投与後に静脈から、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間の時点で採り、EDTA-K₂を含む抗凝固管に採取した。試験化合物を、液-液抽出により血漿試料から抽出した。その後、定量分析を、多重反応モニタリング(MRM)を使用して、トリプル四重極タンデム質量分析計で実施した。薬物動態学的パラメーターを、WinNonLin 6.3ソフトウェアによるノンコンパートメント法を使用して算出した。

結論:PK実験のデータは、本発明の化合物が、ビーグル犬のインビボにおいてより良い薬物動態特性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。

(2)マウスに対するPK試験
マウスのインビボにおける化合物のPK試験方法(体重:20〜25g、オス、日齢45〜60日、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):

ICRマウスに、10mg/kgの用量の試験化合物を胃内投与するか、又は2mg/kg若しくは10mg/kgの用量の試験化合物を、尾静脈に静脈内投与した。血液試料を、投与後に眼窩静脈から、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間の時点で採り、EDTA-K₂を含む抗凝固管に採取した。試験化合物を、液-液抽出により血漿試料から抽出した。その後、定量分析を、多重反応モニタリング(MRM)を使用して、トリプル四重極タンデム質量分析計で実施した。薬物動態学的パラメーターを、WinNonLin 6.1ソフトウェアによるノンコンパートメント法を使用して算出した。

結論:PK実験のデータは、本発明の化合物が、マウスのインビボにおいてより良い薬物動態特性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。

(3)ラットに対するPK試験
SDラットのインビボにおける化合物のPK試験方法(体重:200〜250kg、オス、月齢2〜3か月、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):

ラットに、2.5mg/kg若しくは5mg/kgの用量の試験化合物を胃内投与するか、又は1mg/kgの用量の試験化合物を静脈内投与した。

血液試料を、投与後に静脈から、0.083、0.25、0.5、1、2、5、7、及び24時間の時点で採り、EDTA-K₂を含む抗凝固管に採取した。試験化合物を、液-液抽出により血漿試料から抽出した。その後、定量分析を、多重反応モニタリング(MRM)を使用して、トリプル四重極タンデム質量分析計で実施した。薬物動態学的パラメーターを、WinNonLin 6.3ソフトウェアによるノンコンパートメント法を使用して算出した。

結論:PK実験のデータは、本発明の化合物がSDラットのインビボにおいてより良い薬物動態特性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。

試験4:異なる種の肝ミクロソームにおける本発明の化合物の安定性試験
異なる種の肝ミクロソームにおける化合物の安定性試験方法:

96ウェルプレートに、30μLのブランク溶液及び30μLの肝ミクロソーム混合溶液を添加し、各ウェルに、試験化合物を含有する15μLの緩衝液を添加し、試料を2通り調製した。プレートを、37℃で10分間プレインキュベートし、15μLのNADPH溶液(8mM)をある時点で添加し、試験化合物の最終濃度は1μMであり、肝ミクロソームの濃度は0.5mg/mLであり、NADPHの最終濃度は2mMである。プレートを、それぞれ0、15、30、60分間インキュベートし、インキュベーションが完了した後、内部標識を含有する150μLのアセトニトリルを、混合系に添加した。アセトニトリルで希釈した試料を、4000rpmで5分間遠心分離し、150μLの上澄みをサンプリングして、LC-MS/MSにより分析した。

結論:異なる種の肝ミクロソームにおける本発明の化合物は、より良い安定性を有する。

試験5:溶解性試験方法
化合物の溶解性試験方法

別途指示がない限り、細末へと粉砕された試験試料を量るか、又は液体試料を測定し、25℃±2℃で特定の量の溶媒へと添加し、混合物を5分おきに30秒間勢いよく震盪させ、溶解性を30分以内に観察し、混合物は、目に見える溶質粒子又は液滴が存在しない場合に完全に溶解している。

極めて溶けやすい(Very soluble)は、1g(mL)の溶質が、<1mLの溶媒に完全に溶解することができるということである。

溶けやすい(Freely solu)は、1g(mL)の溶質が、1〜<10mLの溶媒に完全に溶解できるということである。

やや溶けやすい(Soluble)は、1g(mL)の溶質が、10〜<30mLの溶媒に完全に溶解できるということである。

やや溶けにくい(Sparingly soluble)は、1g(mL)の溶質が、30〜<100mLの溶媒に完全に溶解できるということである。

溶けにくい(Less soluble)は、1g(mL)の溶質が、100〜<1000mLの溶媒に完全に溶解できるということである。

極めて溶けにくい(Very slightly soluble)は、1g(mL)の溶質が、1000〜<10000mLの溶媒に完全にできるということである。

ほとんど溶けない(Little or no solubility)は、1g(mL)の溶質が、10000000mLの溶媒に完全に溶解することができるということである。

結論:安定性試験の結果は、本発明の化合物がより良い溶解性を有することを示す。

試験6:hERG試験方法
心臓に対する化合物の試験方法

384ウェルプレートに、化合物、陽性対照、陰性対照、hERGチャネルを含む膜結合断片、hERGチャネルに対して高い親和性を有するトレーサーを順に添加し、プレートを、25℃及び250rpmで、4時間インキュベートした。各ウェルの蛍光偏光値は、マルチモードリーダーにより測定でき、hERGチャネルに対する、相対的阻害率及び50%阻害濃度(IC₅₀)を算出した。

結論:hERG試験実験データは、本発明の化合物の心臓に対する毒性が低いことを示す。

試験7:肝薬物酵素誘導効果試験
細胞のインキュベーション
インキュベーションのすべてを、5%CO₂及び95%の湿度のインキュベーターで、37℃で実施した。

凍結保存されたヒト肝細胞(Baltimore、MD、USA)の蘇生後に、細胞の数及び細胞生存度を、トリパンブルーで着色することにより、細胞カウンターで測定した。計数後、肝細胞を、生細胞が1ml当たり70万個になるまで、予熱されたプレート培養培地で希釈した。希釈した肝細胞懸濁液を、1ウェル当たり0.2mLで、コラーゲンが予め敷かれた48ウェルプレートへと播種し、少なくとも4時間インキュベーターでインキュベートし、種培養流体を、細胞の付着性がある間に、2%のベースマトリゲルを含有するインキュベーション培地と取り替えた。

投与液体を、インキュベーション培地を使用して毎日新たに調製し、これは、DMSO原液を用いて1000倍まで希釈することによって得た、試料(濃度は少なくとも0.1μMである)、CYP1A2、CYP2B6、及びCYP3A4の陽性誘導物質(オメプラゾール、フェノバルビタール、リファンピシン)を含む。投与液体を、以下の表のように表記した。

インキュベーション系を確立した後、サンドイッチ培養培地の上部の培養培地を廃棄し、200μLの、37℃まで予熱し、新たに調製した投与液体(試料、陽性対照、陰性対照、及びベース対照を含む)を、各細胞インキュベーションウェルに添加し、細胞インキュベーションプレートを、インキュベーターに配置し、24時間更にインキュベートした。24時間のインキュベーション後、投与液体を、新たに調製した投与液体と取り替え、24時間更にインキュベートした。全体のインキュベーション時間は48時間である。各化合物濃度及び対照濃度は3通りある。

細胞及び投与液体の48時間のインキュベーション後に、プレートの残りの薬液を廃棄し、細胞ウェルを、0.5mLの、37℃まで予熱したHBSS溶液で2回洗浄し、その後、各ウェルに、100μLの、37℃まで予熱した酵素標識基質液体を添加し、プレートを30分間インキュベートした。30分のインキュベーション後に、75μLの上澄み試料を各ウェルからサンプリングし、150μLの停止緩衝液を含む96ディープウェルプレートに添加した。プレートを10分間震盪し、4℃及び3220gで、20分間遠心分離し、上澄み液を採り、0.1%ギ酸水溶液を用いて1:4の割合で希釈した。希釈した試料プレートを、10分間震盪し、代謝産物生成の量を、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC/MS/MS)により測定した。

酵素活性の検出後、上澄み液の残りを廃棄し、細胞を、0.5mLの予熱したHBSSで洗浄した。各ウェルに、280μLの、β-メルカプトエタノールの1%RLT細胞溶解液を添加し、プレートを密閉し、10分間震盪し、その後、プレートを冷蔵庫(-80℃)に移動させた。

細胞毒性試験
試料の潜在的毒性を、肝細胞からの乳酸脱水素酵素(LDH)の放出により評価した。24時間及び48時間細胞と共にインキュベートされた100μLの投与液体を、それぞれサンプリングし、その中の乳酸脱水素酵素の濃度を、市販のLDHキットを使用して検出した。細胞溶解液を陽性対照とし、インキュベーション培地をブランク対照とした。

RNA分析試験
氷結した試料プレートは室温であり、試料のすべてを、新しい48ウェル細胞インキュベーションプレートへと再移動させた。RNAを、自動核酸抽出ワークステーション(automatic nucleic acid extraction workstation)により抽出した。試料全体の10%よりも多い試料を、試料プレートの異なる位置から無作為に採り、260nM及び280nMのOD値を、ND2000マイクロ分光光度計を使用することにより測定し、全RNAの精製を、2つの値の比率を算出することにより測定した。逆転写によりcDNAを得ることができる。選択的遺伝子を、CFX connect(商標)リアルタイムqPCRにより、リアルタイムで定量的に分析した。反応条件を以下のように設定し:50℃で2分;95℃で10分;以下の2つの工程を、40サイクルで繰り返した:95℃で15秒、60℃で1分。内在性対照18S rRNAを内部標識とした。

試料分析試験
代謝産物(アセトアミノフェン、ヒドロキシブプロピオン、及び1'-ヒドロキシミダゾラム)の濃度を、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC/MS/MS)により検出し、代謝産物は、タンパク質により沈殿した肝細胞中の3つのCYP酵素基質である。分析方法は、付属書類に詳細に記載されるであろう。

遺伝子発現データの算出
異なる処置群間の遺伝子発現の差を、このプロジェクトのΔCt相対量を使用することにより比較し、18S rRNAを内部参照遺伝子として使用して、各試料の遺伝子発現を補正する。参照遺伝子のCt値を引いた標的遺伝子のCt値は、ΔCtに等しく、すなわちCt_target _gene-Ct_18S=ΔCtである。ブランク対照のΔCt値を引いた処置群のΔCt値は、ΔΔCtに等しく、すなわちΔCt_treatment _group-ΔCt_blank _control=ΔΔCtである。処置群とブランク対照と間の倍数の変化を、2^-ΔΔCt法による統計分析により比較した。

酵素活性データの算出
CYP1A2、CYP2B6、及びCYP3A4の酵素代謝産物生成の量を、実験のデータとして示した。酵素活性の変化を、試験化合物の存在下又は非存在下において、対応するシトクロム酵素の誘導倍数(induction multiple)を比較することにより表した。誘導倍数の算定方式、及び対照化合物に対する誘導比率の算定方式を、以下のように示した:
誘導倍数=試験化合物で処置された試料の酵素活性/対照群で処置された試料の酵素活性
対照化合物に対する誘導比率=(試験化合物で処置された試料の誘導倍数-1)/(対照化合物で処置された試料の誘導倍数-1)×100%

結論:肝薬物酵素誘導効果試験の実験データは、本発明の化合物が、肝薬物酵素に対する誘導効果を持たないことを示す。

試験8:化合物の抗HBV有効性に対するヒト血清の効果
実験原理
HepG2.2.15染色体は、統合された完全なHBVゲノムを有し、ウイルスRNA及びウイルスタンパク質を安定して発現する。HepG2.2.15細胞は、培地に、成熟したHBV粒子、HBsAg及びHBeAgを分泌できる。HepG2.2.15細胞から分泌したウイルスDNAは、qPCRにより定量化でき、異なる濃度のヒト血清を、試験化合物を用いる処置工程間に添加し、化合物の抗HBV有効性に対するヒト血清の効果を検出した。

試験方法
化合物を用いるHepG2.2.15の処置
工程1:ウェル当たり15000個のHepG2.2.15細胞を、ウェル当たり200μLの細胞培養培地で、96ウェル細胞インキュベーションプレートに敷いた。

工程2:プレートを、細胞が増殖してウェルを満たすまで、37℃で、細胞インキュベーター中で、5%CO₂を用いて3日間インキュベートした。

工程3:古い液体培地を除去し、0日目の、2%FBS、並びに異なる濃度(0%HS、5%HS、10%HS、20%HS、40%HS、及び50%HS)のヒト血清(HS)を含有する新規な培地(200μL)と取り替えることができる。

工程4:化合物を配合し、抗ウイルスの実験において細胞を処置する:化合物を、30mMの濃度までDMSO中に溶解させ、その後、化合物の溶液を、800μMの濃度までDMSOで希釈し、その後、4倍希釈を8回実施し、最も高い濃度は800μMである。段階希釈した化合物を、工程3のプレートに、1ウェル当たり1μLで添加し、実験において最も高い最終濃度は4μM(200倍希釈)である。

工程5:実験を、2%FBSの条件下で実施し、TDF(テノホビルジピロキシルフマル酸塩、Selleck社、カタログ番号S1400)は、陽性対照として、4μMの最も高い濃度を有する。陰性対照ウェルに、0.5%の実験最終濃度まで1μLのDMSOを添加した。

工程6:96ウェル細胞インキュベーションプレートを、37℃で、インキュベーター中で、CO₂を用いて11日間インキュベートし、液体を、1日おきに(2、4、6、8、10日目)取り替え、1μLの新たに配合した試験化合物を添加し、方法を工程3〜5に示した。

工程7:150μLの上澄みを、ウイルスDNAを検出するために、11日目に各ウェルからサンプリングした。

工程8:化合物の配合、及び細胞毒性実験における細胞の処置:段階希釈した化合物を、Bravo液体操作システムで配合し、3倍希釈を11回実施し、最も高い濃度は30mMである。0.25μLの段階希釈した化合物を、Echo550を使用することにより、384ウェル細胞毒性プレート(Greiner 781098)の各ウェルへと再移動させた。HepG2.2.15細胞を調製し、異なる濃度のヒト血清(50%、40%、20%、10%、5%、及び0%)を含む培養培地中で再懸濁した。上で調製した、ウェル当たり50μLのHepG2.2.15細胞(4000個の細胞)を、384ウェル細胞毒性プレートへと添加し、実験において最も高い最終濃度は150μM(200倍希釈)である。CO₂を用いて、インキュベーター中で、37℃で4日間インキュベーションした後、細胞毒性試験を実施した。

qPCRによるウイルスゲノムDNAの検出
工程1:上澄みを、20%HSの実験条件下でDPBSを用いて2倍希釈し、上澄みを、40%HSの実験条件下でDPBSを用いて4倍希釈し、上澄みを、50%HSの実験条件下でDPBSを用いて5倍希釈した。一様に混合した後、1μLのその上澄みをサンプリングし、qPCRにより検出した。

工程2:1μLの上澄みを直接サンプリングして、0%HS、5%HS、及び10%HSの実験条件下でqPCRにより検出した。

工程3:qPCR反応系を、以下の成分のように配合した。

工程4:ABI ViiA7 qPCR装置のパラメーターを、以下のように設定した。
段階1:
Reps:95℃、30秒、1回のサイクル
段階2:
Reps:95℃、5秒、及び60℃、34秒、40回のサイクル
溶解の曲線を追加する

化合物の細胞毒性効果の検出
工程1:PromegaCelltiter-Glo試薬を、室温に保った。

工程2:細胞毒性実験プレート中の培養培地を処分し、50μLのDPBSを各ウェルへと添加した。

工程3:10μLのCellTiter-Glo試薬を、各ウェルへと添加した。

工程4:プレートを、振動器で2分間震盪させた。

工程5:プレートを、遮光して、10分間室温に保った。

工程6:データを、Envision reading boardで読み取った(0.1秒/ウェル)。

結果の分析
標準曲線を、HBVゲノムを含有するプラスミドに基づいてプロットし(ウイルスコピー数:2×10E6、2×10E5、2×10E4、2×10E3)、ウイルスコピー数を、標準曲線により算出した。EC₅₀値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデルにより算出して、データを処理し、濃度-ウイルスコピー数曲線をプロットした。細胞毒性%=100-(検出値/DMSO対照のウェル値の平均×100)。CC50値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデルにより算出して、細胞毒性%データを処理し、曲線をプロットした。

結論:実験データは、化合物の抗ウイルス有効性に対するヒト血清の効果が小さく、本発明の化合物が、人体において良好な抗ウイルス効果を果たすことを示す。

本発明は、概要及び詳細な実施形態に関して上に詳細に記載されているが、当業者にとって明白である可能な修正及び変形が、本発明に基づいてなされてもよい。したがって、修正及び変形のすべては、本発明の趣旨から逸脱することなく本発明の範囲に属する。

Claims

式(I)若しくは式(Ia)を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグであって、

式中、各R¹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルであり;
各R²は、独立して、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル、C_3〜6シクロアルキル-C_1〜6アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C_1〜6アルキレンであり;
各R³は、独立して、C_6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル-OC(=O)-、C_1〜6-アルキル-OC(=O)-C_1〜6アルキレン、HOOC-C_1〜6アルキレン、C_1〜6アルコキシ-C_1〜6アルキレン、及びC_1〜6アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH又はNであり;
各X¹は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)₂-、-(O=)P(OH)-、又は-(CR⁷R⁸)_j-であり;
各R⁴は、独立して、-(CR⁷R⁸)_j-R⁵-L-R⁶であり;
R⁵は、3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC_6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC_6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶は、3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC_6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC_6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されており;
Lは、単結合、-O-、-S(=O)_t-、-C(=O)-、-NH-、-(CR⁷R⁸)_j-、又は-O-(CR⁷R⁸)_j-であり;
各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹¹C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁰-S(=O)_t-、R¹³O-、R¹²-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^xで置換されており;
各R¹⁰及びR¹¹は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^yで置換されており;
各R¹²は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^zで置換されており;
各R¹³は、独立して、C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^gで置換されており;
各R^x、R^y、R^z、及びR^gは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹⁴C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁵-S(=O)_t-、R¹⁶O-、R¹⁷-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C_1〜12アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、C_2〜12アルキニル、C_6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、ヒドロキシ-C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁴及びR¹⁵は、独立して、R^aR^bN-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁷は、独立して、OH、HOOC-、C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C_1〜8アルキル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁶は、独立して、C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜8アルキル、C_3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C_6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルコキシ、C_1〜8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、C_1〜8アルキル、C_2〜8アルキニル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、C_6〜10アリール-C_1〜4アルキレン、又は3〜12員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜8アルキル、C_2〜8アルキニル、C_1〜8アルコキシ、C_3〜7シクロアルキル、C_6〜10アリール-C_1〜4アルキレンのC_6〜10アリール、及び3〜12員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜8アルキル、(C_1〜6アルキル)₂NC(=O)-、C_1〜8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R⁷、R⁸及びR⁹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、C_1〜6アルキル、NH₂C(=O)-、C_1〜6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C_1〜6アルキレン、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、又はC_1〜6ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合する炭素原子と共に、C_3〜6シクロアルキル又はカルボニルを形成し;
各f、m、及びhは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
各nは、独立して、1、2、3、又は4であり;
各tは、独立して、0、1、又は2であり;
各jは、独立して、0、1、2、又は3である、化合物。
式(II)又は式(IIa)

(式中、各R¹及びR^1aが、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、又はトリフルオロメチルである)を有する、請求項1に記載の化合物。
各R²が、独立して、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C_1〜4ハロアルキル、C_3〜6シクロアルキル-C_1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C_1〜3アルキレンであり;
R³が、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキル-OC(=O)-、C_1〜4アルキル-OC(=O)-C_1〜3アルキレン、HOOC-C_1〜6アルキレン、C_1〜4アルコキシ-C_1〜3アルキレン、又はC_1〜4アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R⁷、R⁸、及びR⁹が、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH₂C(=O)-、C_1〜4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C_1〜3アルキレン、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、又はC_1〜4ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はカルボニルを形成する、請求項1又は2に記載の化合物。
R⁵が、5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶が、5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
R⁵が、5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1〜3アルコキシ、C_1〜3アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶が、5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
R⁵が、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、CN、OH、C_1〜3アルコキシ、C_1〜3アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R⁶が、ピロリジル、ピラゾリニルジ、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^wで置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
各R^wが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹¹C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁰-S(=O)_t-、R¹³O-、R¹²-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^xで置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
各R^wが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹¹C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁰-S(=O)_t-、R¹³O-、R¹²-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^xで置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
各R¹⁰及びR¹¹が、独立して、R^aR^bN-、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^yで置換されており;
各R¹²が、独立して、OH、HOOC-、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^zで置換されており;
各R¹³が、独立して、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^gで置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
各R¹⁰及びR¹¹が、独立して、R^aR^bN-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^yで置換されており;
各R¹²が、独立して、OH、HOOC-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^zで置換されており;
各R¹³が、独立して、C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のR^gで置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
各R^x、R^y、R^z、及びR^gが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹⁴C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁵-S(=O)_t-、R¹⁶O-、R¹⁷-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-のC_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、ヒドロキシ-C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
各R^x、R^y、R^z、及びR^gが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、R¹⁴C(=O)-、R^cR^dP(=O)-、R¹⁵-S(=O)_t-、R¹⁶O-、R¹⁷-(CR⁷R⁸)_j-、アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C_1〜4アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、C_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、ヒドロキシ-C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
各R¹⁴及びR¹⁵が、独立して、R^aR^bN-、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁷が、独立して、OH、HOOC-、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁶が、独立して、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルコキシ、C_1〜6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
各R¹⁴及びR¹⁵が、独立して、R^aR^bN-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁷が、独立して、OH、HOOC-、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R¹⁶が、独立して、C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C_1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルコキシ、C_1〜4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
各R^a、R^b、R^c、及びR^dが、独立して、H、重水素、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、フェニル-C_1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C_1〜6アルキル、C_2〜6アルキニル、C_1〜6アルコキシ、C_3〜6シクロアルキル、フェニル-C_1〜3のアルキレン、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜6アルキル、(C_1〜4アルキル)₂NC(=O)-、C_1〜6アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
各R^a、R^b、R^c、及びR^dが、独立して、H、重水素、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルキニル、C_1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1〜4アルキル、(CH₃)₂NC(=O)-、(CH₂CH₃)₂NC(=O)-、CH₃CH₂N(CH₃)C(=O)-、C_1〜4アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、及びC_1〜4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
以下の構造

のうちの1つを有する、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグ。
請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、及び1つ又は複数の薬学的に許容可能な補助剤を含む、医薬組成物。
1つ又は複数の他の抗HBV薬物を更に含む、請求項18に記載の医薬組成物。
他の抗HBV薬物が、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである、請求項19に記載の医薬組成物。
他の抗HBV薬物が、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、又はプロパゲルマニウムである、請求項19に記載の医薬組成物。
患者のウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である、請求項22に記載の使用。
B型肝炎感染症により引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、請求項23に記載の使用。
請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物を、患者に投与する工程を含む、ウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減する方法。
ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である、請求項25に記載の方法。
B型肝炎感染症により引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、請求項26に記載の方法。
患者のウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減することにおいて使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である、請求項28に記載の化合物又は医薬組成物。
B型肝炎感染症により引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、請求項29に記載の化合物又は医薬組成物。