JP2020525453A - ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用 - Google Patents
ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020525453A JP2020525453A JP2019571385A JP2019571385A JP2020525453A JP 2020525453 A JP2020525453 A JP 2020525453A JP 2019571385 A JP2019571385 A JP 2019571385A JP 2019571385 A JP2019571385 A JP 2019571385A JP 2020525453 A JP2020525453 A JP 2020525453A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- independently
- phenyl
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 41
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 233
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 318
- -1 cyano, methyl Chemical group 0.000 claims description 272
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 271
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 174
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 152
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 99
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 99
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 99
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 99
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 64
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 64
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 60
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 58
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 58
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 56
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 39
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 23
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 13
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 13
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 12
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 11
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 11
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 11
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 7
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 claims description 6
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 claims description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 claims description 4
- 108010019182 Alloferon Proteins 0.000 claims description 4
- 108700024845 Hepatitis B virus P Proteins 0.000 claims description 4
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 claims description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 4
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 4
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 claims description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 4
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 claims description 4
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 claims description 4
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 4
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108010050151 hepatitis B hyperimmune globulin Proteins 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 4
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 claims description 4
- XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N propagermanium Chemical compound OC(=O)CC[Ge](=O)O[Ge](=O)CCC(O)=O XEABSBMNTNXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950002828 propagermanium Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 4
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 4
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960005338 clevudine Drugs 0.000 claims description 2
- GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N clevudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1[C@H](F)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004730 hepatocarcinogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 claims 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 claims 1
- 229960003930 peginterferon alfa-2a Drugs 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 208
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 181
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 90
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 73
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 70
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 45
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 44
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 40
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 40
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 14
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical class 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- ONELXRQCJBCEOV-ZDUSSCGKSA-N methyl (4r)-6-(bromomethyl)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N=C(NC(CBr)=C2C(=O)OC)C=2SC=CN=2)=CC=C(F)C=C1Cl ONELXRQCJBCEOV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 11
- DGPLYBDSJHLYKS-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (8aR)-3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound O=C1NC[C@H]2N1CCN(C2)C(=O)OC(C)(C)C DGPLYBDSJHLYKS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 9
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- RAGWTXRTMGSMRC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C(=O)OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 RAGWTXRTMGSMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- UNUWLLRQTZASFO-LLVKDONJSA-N tert-butyl (8aR)-3-oxo-2-prop-2-ynyl-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound N1(CC#C)C(=O)N2CCN(C[C@H]2C1)C(=O)OC(C)(C)C UNUWLLRQTZASFO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- QBXYEQKFCUSUEP-VIFPVBQESA-N tert-butyl (8aS)-2-(4-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound BrC=1N=C(SC=1)N1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O QBXYEQKFCUSUEP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IQKKTIWXHJDLFL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=C(Br)C=C1 IQKKTIWXHJDLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- IRCPMDMHGJUXGG-INIZCTEOSA-N 3-[6-[(8aR)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]pyridin-3-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C1=CC=C(C=N1)OC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1)=O IRCPMDMHGJUXGG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- XGACAKNYNYQZBC-ZOWNYOTGSA-N 3-[6-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]pyridin-3-yl]oxybenzoic acid hydrochloride Chemical compound C1CN2[C@@H](CN1)CN(C2=O)C3=NC=C(C=C3)OC4=CC=CC(=C4)C(=O)O.Cl XGACAKNYNYQZBC-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WGMLNFMSKYORBI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenoxy)-2-chlorobenzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 WGMLNFMSKYORBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEWCTQSEQRMNSZ-YDALLXLXSA-N 4-[2-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-1,3-thiazol-4-yl]benzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.O=C1N(C[C@H]2N1CCNC2)C=1SC=C(N=1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 OEWCTQSEQRMNSZ-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- DDRVZRUWCNFHCO-KRWDZBQOSA-N 4-[5-[(8aR)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]pyridin-2-yl]oxybenzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C=1C=CC(=NC=1)OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)=O DDRVZRUWCNFHCO-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- MDRZDSPIMPDSON-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(OC2=C(C=C(C(=O)OC)C=C2)F)C=C1)F Chemical compound BrC1=C(C=C(OC2=C(C=C(C(=O)OC)C=C2)F)C=C1)F MDRZDSPIMPDSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKTRWSKEXINJSC-HNNXBMFYSA-N BrC1=CC=C(CN2C(N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2)=O)C=C1 Chemical compound BrC1=CC=C(CN2C(N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2)=O)C=C1 DKTRWSKEXINJSC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDDNPYRQPPRLIN-INIZCTEOSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2F)F)C=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2F)F)C=C1)=O UDDNPYRQPPRLIN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- NGRDBSGECJZVHY-INIZCTEOSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C1=CC=C(OC2=CC(=C(C(=O)O)C=C2)Cl)C=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C1=CC=C(OC2=CC(=C(C(=O)O)C=C2)Cl)C=C1)=O NGRDBSGECJZVHY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KJQJQBJUQYFFNP-SFHVURJKSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C1=CC=C(OC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)C=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C1=CC=C(OC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)C=C1)=O KJQJQBJUQYFFNP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- RRYJKANWMQTHNW-KRWDZBQOSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C=1C=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2)F)C=C(C=1)F)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C=1C=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2)F)C=C(C=1)F)=O RRYJKANWMQTHNW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- NMXKYYFTISVKOP-HNNXBMFYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C=1SC=C(N=1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C=1SC=C(N=1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)=O NMXKYYFTISVKOP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- HUFJTLZGBNBKTA-KRWDZBQOSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C=1SC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)(C)C)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)C=1SC=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)(C)C)=O HUFJTLZGBNBKTA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZKCQMUVMBOUOKH-LJQANCHMSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCN([C@H](CNC(C)(C)C2=CC=C(Br)C=C2)C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN([C@H](CNC(C)(C)C2=CC=C(Br)C=C2)C1)C(=O)OC(C)(C)C ZKCQMUVMBOUOKH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- SDOZXHHHJOQHNY-JRPXNJEYSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3ccc(Oc4ccc(C(O)=O)c(Cl)c4)cc3)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3ccc(Oc4ccc(C(O)=O)c(Cl)c4)cc3)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 SDOZXHHHJOQHNY-JRPXNJEYSA-N 0.000 description 2
- MIUXPPMUMHYBOA-CUNXSJBXSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(CC#Cc4ccc(cc4)C(O)=O)C3=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(CC#Cc4ccc(cc4)C(O)=O)C3=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 MIUXPPMUMHYBOA-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 2
- FPOXZELCUTYUSV-FNZWTVRRSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(CC#Cc4ccc(nc4)C(O)=O)C3=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(CC#Cc4ccc(nc4)C(O)=O)C3=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 FPOXZELCUTYUSV-FNZWTVRRSA-N 0.000 description 2
- IGGKUKXZADSQTK-CUNXSJBXSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(CC#Cc4cccc(c4)C(O)=O)C3=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(CC#Cc4cccc(c4)C(O)=O)C3=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 IGGKUKXZADSQTK-CUNXSJBXSA-N 0.000 description 2
- HGPOWJVZGNKSBV-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC(OC2=CC=C(Br)N=C2)=CC=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC2=CC=C(Br)N=C2)=CC=C1 HGPOWJVZGNKSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEKPUJVXWQCWQB-IBGZPJMESA-N COC(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CC(C)(C)N1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=C1)C#CC(C)(C)N1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O QEKPUJVXWQCWQB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- GQEOXMAPXNZJQJ-INIZCTEOSA-N COC(=O)C1=CC=C(C=C1)C=1N=C(SC=1)N1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=C1)C=1N=C(SC=1)N1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O GQEOXMAPXNZJQJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- RPLDITZCGABKST-ZOWNYOTGSA-N FC(C(=O)O)(F)F.ClC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)OC1=CC=C(C=C1)N1C(N2[C@@H](CNCC2)C1)=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.ClC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)OC1=CC=C(C=C1)N1C(N2[C@@H](CNCC2)C1)=O RPLDITZCGABKST-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- NQRATCRUFBCRFF-RSAXXLAASA-N FC(C(=O)O)(F)F.O=C1N(C[C@H]2N1CCNC2)C1=CC=C(OC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)C=C1 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.O=C1N(C[C@H]2N1CCNC2)C1=CC=C(OC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)C=C1 NQRATCRUFBCRFF-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- BYGMEAQCXLANNP-NSHDSACASA-N ditert-butyl (2S)-2-formylpiperazine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C(=O)[C@H]1N(CCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C BYGMEAQCXLANNP-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTYDXPPFLQSEAQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 JTYDXPPFLQSEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRVHDWKWKFSAI-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 DWRVHDWKWKFSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXUVGFYFQMDAJD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-bromo-5-fluorophenoxy)-3-fluorobenzoate Chemical compound BrC=1C=C(OC2=C(C=C(C(=O)OC)C=C2)F)C=C(C=1)F BXUVGFYFQMDAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNVZFQYIBJAGCY-ZOWNYOTGSA-N methyl 4-[4-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-3-fluorophenoxy]-3-fluorobenzoate 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(=C(C=C1)OC2=CC(=C(C=C2)N3C[C@@H]4CNCCN4C3=O)F)F.C(=O)(C(F)(F)F)O ZNVZFQYIBJAGCY-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- UFHKFPBUTITLQR-INIZCTEOSA-N tert-butyl (8aR)-2-[2-fluoro-4-(2-fluoro-4-methoxycarbonylphenoxy)phenyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)OC1=C(C=C(C=C1)C(=O)OC)F)N1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O UFHKFPBUTITLQR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- UGZDFKGPCBPESY-GOSISDBHSA-N tert-butyl (8aR)-2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)prop-2-ynyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C=CC=1)C#CCN1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O UGZDFKGPCBPESY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- MVOMXXZCPJLQAD-SFHVURJKSA-N tert-butyl (8aR)-2-[3-fluoro-5-(2-fluoro-4-methoxycarbonylphenoxy)phenyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)OC1=C(C=C(C=C1)C(=O)OC)F)N1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O MVOMXXZCPJLQAD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- PIOHQJYIIKUJEX-IBGZPJMESA-N tert-butyl (8aR)-2-[4-(4-methoxycarbonylphenoxy)phenyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)N2C(N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2)=O)C=C1 PIOHQJYIIKUJEX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- KEMNWRSCHDGPSY-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (8aR)-2-[5-(3-methoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(OC=2C=CC(=NC=2)N2C(N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2)=O)C=CC=1 KEMNWRSCHDGPSY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRXQKYLSMCYQR-YBMSBYLISA-N (2R)-2,3-ditert-butyl-2-[(2-methylbut-3-yn-2-ylamino)methyl]piperazine-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C1[C@](N(CCN1C(=O)O)C(=O)O)(CNC(C)(C#C)C)C(C)(C)C GNRXQKYLSMCYQR-YBMSBYLISA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Br)C=C1 QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LYMNJQFCDICKBD-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CN2C=NCC2=C1 LYMNJQFCDICKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKEJZKKVVUZXIS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CSC(Br)=N1 MKEJZKKVVUZXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)C=C1 MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1 UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C#C VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- JCPJGUPQZDEZQH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JCPJGUPQZDEZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SBLBOJYMICPLAO-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1,2,5,6,8,8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCN2C(CNC2=O)C1 SBLBOJYMICPLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZSXKJWMITMNRBX-MRXNPFEDSA-N 4-[3-[(8aR)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]prop-1-ynyl]-3-fluorobenzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)CC#CC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)F)=O ZSXKJWMITMNRBX-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VTLAEQBZPBIQEI-QGZVFWFLSA-N 4-[3-[(8aR)-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]prop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)CC#CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)=O VTLAEQBZPBIQEI-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- LTKZIPYEOUCACE-GOSISDBHSA-N 4-[3-[(8aR)-7-butoxycarbonyl-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]prop-1-ynyl]benzoic acid Chemical compound C(CCC)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)CC#CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)=O LTKZIPYEOUCACE-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- OWBKQDZCLNSXOZ-RSAXXLAASA-N 4-[3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-3-methylbut-1-ynyl]benzoic acid hydrochloride Chemical compound CC(C)(C#CC1=CC=C(C=C1)C(=O)O)N2C[C@@H]3CNCCN3C2=O.Cl OWBKQDZCLNSXOZ-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- NNRMZLGNKGBJTP-ZOWNYOTGSA-N 4-[3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]prop-1-ynyl]-3-fluorobenzoic acid hydrochloride Chemical compound C1CN2[C@@H](CN1)CN(C2=O)CC#CC3=C(C=C(C=C3)C(=O)O)F.Cl NNRMZLGNKGBJTP-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- IAGWHGOARSYNRY-UQKRIMTDSA-N 4-[3-[(8aS)-3-oxo-1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]prop-1-ynyl]benzoic acid 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.O=C1N(C[C@H]2N1CCNC2)CC#CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 IAGWHGOARSYNRY-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- GRICWFIIPGJFHX-CHJDUVSTSA-N 4-[3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-methoxycarbonyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazin-2-yl]-5-fluorophenoxy]-3-fluorobenzoic acid Chemical compound O=C(C1=CC=C(OC2=CC(=CC(N3C(=O)N4CCN(CC5=C(C(=O)OC)[C@@H](N=C(N5)C5=NC=CS5)C5=C(C=C(F)C=C5)Cl)C[C@H]4C3)=C2)F)C(F)=C1)O GRICWFIIPGJFHX-CHJDUVSTSA-N 0.000 description 1
- MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MRQYTJXVULSNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXDSHHNGDOVJLT-FQEVSTJZSA-N BrC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)N1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C1)=O Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)N1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C1)=O HXDSHHNGDOVJLT-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SITFOYXOYKUJTL-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)OC)C=C2F)F)C=C1 Chemical compound BrC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)OC)C=C2F)F)C=C1 SITFOYXOYKUJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZWHHUBRHYAEMT-QGZVFWFLSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)CC#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)CC#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1)=O UZWHHUBRHYAEMT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YZBPMFAYJICBCO-OAHLLOKOSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)CC#CC=1C=CC(=NC=1)C(=O)O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]2N(CC1)C(N(C2)CC#CC=1C=CC(=NC=1)C(=O)O)=O YZBPMFAYJICBCO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- POIVICPLCYEACF-UHFFFAOYSA-N C1CC1C=C=CC1CCCCC1 Chemical group C1CC1C=C=CC1CCCCC1 POIVICPLCYEACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNURSVKIENAWIY-FIPFOOKPSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)C(C)(C)C#Cc3ccc(cc3)C(O)=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)C(C)(C)C#Cc3ccc(cc3)C(O)=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 CNURSVKIENAWIY-FIPFOOKPSA-N 0.000 description 1
- WBGWCUUQUSOFFJ-LGGPFLRQSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3ccc(Oc4c(F)cc(cc4F)C(O)=O)cc3)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3ccc(Oc4c(F)cc(cc4F)C(O)=O)cc3)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 WBGWCUUQUSOFFJ-LGGPFLRQSA-N 0.000 description 1
- KHZOSRHCNFYGAB-JHOBJCJYSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3ccc(Oc4ccc(cc4)C(O)=O)cc3)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3ccc(Oc4ccc(cc4)C(O)=O)cc3)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 KHZOSRHCNFYGAB-JHOBJCJYSA-N 0.000 description 1
- XSPVNYOVXKBKEU-WRGVRERRSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3ccc(Oc4ccc(cc4F)C(O)=O)cc3F)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3ccc(Oc4ccc(cc4F)C(O)=O)cc3F)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 XSPVNYOVXKBKEU-WRGVRERRSA-N 0.000 description 1
- DQYGUYHODDXYNK-LGGPFLRQSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3ccc(Oc4cccc(c4)C(O)=O)cn3)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3ccc(Oc4cccc(c4)C(O)=O)cn3)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 DQYGUYHODDXYNK-LGGPFLRQSA-N 0.000 description 1
- ZYPZPDJAGIKBKM-DWACAAAGSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3nc(cs3)-c3ccc(cc3)C(C)(C)C(O)=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(C3=O)c3nc(cs3)-c3ccc(cc3)C(C)(C)C(O)=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 ZYPZPDJAGIKBKM-DWACAAAGSA-N 0.000 description 1
- CNNZPRPTNSYUGC-IDISGSTGSA-N COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(CC#Cc4ccc(cc4F)C(O)=O)C3=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 Chemical compound COC(=O)C1=C(CN2CCN3[C@H](CN(CC#Cc4ccc(cc4F)C(O)=O)C3=O)C2)NC(=N[C@H]1c1ccc(F)cc1Cl)c1nccs1 CNNZPRPTNSYUGC-IDISGSTGSA-N 0.000 description 1
- VOJCFWXKVCWVFC-MRXNPFEDSA-N COC(=O)C1=CC=C(C=N1)C#CCN1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=N1)C#CCN1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O VOJCFWXKVCWVFC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DKIDSKPHQOYCKM-UQKRIMTDSA-N FC(C(=O)O)(F)F.CC(C(=O)O)(C)C1=CC=C(C=C1)C=1N=C(SC=1)N1C(N2[C@@H](CNCC2)C1)=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.CC(C(=O)O)(C)C1=CC=C(C=C1)C=1N=C(SC=1)N1C(N2[C@@H](CNCC2)C1)=O DKIDSKPHQOYCKM-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- TYDHXVHNBAABIV-ZOWNYOTGSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1OC1=CC=C(C=C1)N1C(N2[C@@H](CNCC2)C1)=O)F Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1OC1=CC=C(C=C1)N1C(N2[C@@H](CNCC2)C1)=O)F TYDHXVHNBAABIV-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- QWSGLAKQDJFGGQ-UQKRIMTDSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1OC1=CC(=CC(=C1)N1C(N2[C@@H](CNCC2)C1)=O)F Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1OC1=CC(=CC(=C1)N1C(N2[C@@H](CNCC2)C1)=O)F QWSGLAKQDJFGGQ-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNQFHTXFBNIRD-LBPRGKRZSA-N OC(=O)c1ccc(cn1)C#CCN1C[C@@H]2CNCCN2C1=O Chemical compound OC(=O)c1ccc(cn1)C#CCN1C[C@@H]2CNCCN2C1=O DPNQFHTXFBNIRD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 JXHYCCGOZUGBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVSUWBLWFYUYMY-UHFFFAOYSA-J dimagnesium;tetrabromide Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-] VVSUWBLWFYUYMY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DFWHMFYPJRIAEX-OAHLLOKOSA-N ditert-butyl (2R)-2-[(2-methylbut-3-yn-2-ylamino)methyl]piperazine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN([C@H](CNC(C)(C)C#C)C1)C(=O)OC(C)(C)C DFWHMFYPJRIAEX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- YZDLPZNWBRBZMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl YZDLPZNWBRBZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBPHMUHCCIOJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 NBBPHMUHCCIOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120152 methyl 3-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- GVUFCGJTPGPJRO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-bromophenoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 GVUFCGJTPGPJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDEIGJOBMLFXGM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-bromopyridin-2-yl)oxybenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=N1 BDEIGJOBMLFXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDAFDKXHLVMFKA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 WDAFDKXHLVMFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFLATQBIPILFS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=N1 JZFLATQBIPILFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N n-alpha-hexadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- DYWOPZYICSJYMT-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F DYWOPZYICSJYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- TULMBIQPQJIWTB-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C1=CC=CC=N1 TULMBIQPQJIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- VDKZTSYQPQTFSI-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (8aR)-2-(2-methylbut-3-yn-2-yl)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound CC(C)(C#C)N1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O VDKZTSYQPQTFSI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GEUQDEGHKDJACK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl (8aR)-2-[3-(2-fluoro-4-methoxycarbonylphenyl)prop-2-ynyl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)C#CCN1C(N2[C@@H](CN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C1)=O GEUQDEGHKDJACK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JJDBLFRFAAFLTP-SFHVURJKSA-N tert-butyl (8aR)-2-[6-(4-methoxycarbonylphenoxy)pyridin-3-yl]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[1,5-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC2=CC=C(C=N2)N2C(N3[C@@H](CN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2)=O)C=C1 JJDBLFRFAAFLTP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
Abstract
Description
本出願は、それぞれ2017年6月26日、2017年10月18日、及び2018年1月30日に、中国の国家知識産権局に出願された中国特許出願第201710492934.5号、第201710969509.0号、及び第201810088155.3号に対する優先権を主張し、それらは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
各R2は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C1〜6アルキレンであり;
各R3は、独立して、C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-OC(=O)-、C1〜6-アルキル-OC(=O)-C1〜6アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキレン、及びC1〜6アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH又はNであり;
各X1は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)2-、-(O=)P(OH)-、又は-(CR7R8)j-であり;
各R4は、独立して、-(CR7R8)j-R5-L-R6であり;
R5は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
Lは、単結合、-O-、-S(=O)t-、-C(=O)-、-NH-、-(CR7R8)j-、又は-O-(CR7R8)j-であり;
各Rwは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されており;
各R10及びR11は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
各Rx、Ry、Rz、及びRgは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R14及びR15は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、H、重水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、HOOC-(CR7R8)h-、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、又は3〜12員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリールC1〜4-アルキレンのC6〜10アリール、及び3〜12員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルキル、(C1〜6アルキル)2NC(=O)-、C1〜8アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8及びR9は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、C1〜6アルキル、NH2C(=O)-、C1〜6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜6アルキレン、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル又はカルボニルを形成し;
各f、m、及びhは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
各nは、独立して、1、2、3、又は4であり;
各tは、独立して、0、1、又は2であり;
各jは、独立して、0、1、2、又は3である。
R3は、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C1〜4アルキル-OC(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-C1〜3アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン-、C1〜4アルコキシ-C1〜3アルキレン、又はC1〜4アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8、及びR9は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH2C(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜3アルキレン、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はカルボニルを形成する。
R6は、5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
R6は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
R6は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
R6は、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12、及びRxは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12、及びRxは、本明細書で定義されている通りである。
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
式中、Ra、Rb、Ry、Rz、及びRgは、本明細書で定義されている通りである。
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
式中、Ra、Rb、Ry、Rz、及びRgは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、Ra、Rb、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、Ra、Rb、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、Rb、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に言及され、その例は、付随の構造及び式で例示される。本発明は、特許請求の範囲により定義されるような本明細書に開示される範囲内に含まれる可能性がある全て代替物、修正例、及び同等物を包むことを意図している。当業者は、本発明の実施の際に使用できた、本明細書に記載されるものと類似又は同等である多くの方法及び物質を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載される方法及び物質には全く限定されない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料のうちの1つ以上が、限定されないが、定義された用語、用語の用法、記載された技術等を含めて、本出願とは異なるか、又はこれを否定する場合、本出願が制御する。
ホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオンを含む。
化合物、及び本発明のその薬学的に許容可能な組成物は全て、HBV感染を効果的に阻害できる。
各R2は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C1〜6アルキレンであり;
各R3は、独立して、C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-OC(=O)-、C1〜6-アルキル-OC(=O)-C1〜6アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキレン、及びC1〜6アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH又はNであり;
各X1は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)2-、-(O=)P(OH)-、又は-(CR7R8)j-であり;
各R4は、独立して、-(CR7R8)j-R5-L-R6であり;
R5は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
Lは、単結合、-O-、-S(=O)t-、-C(=O)-、-NH-、-(CR7R8)j-、又は-O-(CR7R8)j-であり;
各Rwは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシC1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されており;
各R10及びR11は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
各Rx、Ry、Rz、及びRgは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R14及びR15は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、H、重水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、HOOC-(CR7R8)h-、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、又は3〜12員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール-C1〜4アルキレンのC6〜10アリール、及び3〜12員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルキル、(C1〜6アルキル)2NC(=O)-、C1〜8アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8及びR9は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、C1〜6アルキル、NH2C(=O)-、C1〜6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜6アルキレン、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル又はカルボニルを形成し;
各f、m、及びhは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
各nは、独立して、1、2、3、又は4であり;
各tは、独立して、0、1、又は2であり;
各jは、独立して、0、1、2、又は3である。
R3は、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C1〜4アルキル-OC(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-C1〜3アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン、C1〜4アルコキシ-C1〜3アルキレン、又はC1〜4アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8、及びR9は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH2C(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜3アルキレン、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はカルボニルを形成する。
R6は、5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されている。
R6は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
R6は、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
R6は、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
式中、R7、R8、h、及びRwは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12、及びRxは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、h、t、n、j、R11、Rc、Rd、R10、R13、R12、及びRxは、本明細書で定義されている通りである。
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
式中、Ra、Rb、Ry、Rz、及びRgは、本明細書で定義されている通りである。
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニ、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
式中、Ra、Rb、Ry、Rz、及びRgは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、R14、R15、R16、R17、Rc、Rd、h、t、n、及びjは、本明細書で定義されている通りである。
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、Ra、Rb、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
式中、R7、R8、Ra、Rb、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
式中、R7、R8、h、及びnは、本明細書で定義されている通りである。
他の態様に従って、本明細書に開示される医薬組成物の特性は、式(I)又は(Ia)を有する化合物、本明細書に表記された化合物、又は例の化合物、及び薬学的に許容可能な補助剤を含む。本明細書に開示される医薬組成物の化合物は、B型肝炎ウイルス(HBV)を効果的に阻害でき、かつ患者のウイルスにより誘導された疾患、特に急性及び慢性の持続性HBV感染を処置するのに適切である。HBVにより誘導された慢性ウイルス性疾患は、病的状態を悪化させる可能性があり、慢性HBV感染は、多くの場合、肝硬変及び/又は肝細胞発癌を引き起こす可能性がある。
一般的に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法により調製されてもよく、ここで、置換基は、更に注記されていない限り、上の式(I)又は(Ia)に関して定義されている通りである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提示される。
以下のスキームは、本発明の化合物の合成工程を表し、式中、各R1、R2、R4、R9、X1、m、及びfは、本明細書において定義されている通りである。
91 - 2.72 (m, 2H), 2.46 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
J = 10.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 2H).
- 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H).
H).
54 - 1.43 (m, 2H).
79 - 1.72(m, 4H).
2H).
(s, 6H).
試験1:抗HBVのEC50を算出する試験方法
HBV細胞株及び培養条件
HepG2.2.15(SELLS、PNAS、1987年、及びSELLS、JV、1988年)染色体は、統合された完全なHBVゲノムを有し、ウイルスRNA及びウイルスタンパク質を安定して発現する。HepG2.2.15細胞は、培地に、成熟したHBV粒子、HBsAg及びHBeAgを分泌できる。HepG2.2.15細胞を、10%ウシ胎仔血清、100U/mLのペニシリン、100U/mLのストレプトマイシン、1%非必須アミノ酸、1mMのピルビン酸ナトリウム、及び300μg/mLのG418を含有するDMEM中で培養した。
1ウェル当たり8000個のHepG2.2.15細胞を、96ウェルプレートへと播種し、プレートを、細胞が増殖してウェルを満たすまで、37℃及び5%CO2で、3日間培養した。古い液体培地を除去し、0日目の新規な培地(200μL)と取り替えることができる。
プライマー:HBV-For-202,CAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGA;HBV-Rev-315,GTGATTGGAGGTTGGGGACTGC。ウイルスのコピーは、HBVゲノムを含有するプラスミドの使用することによりプロットされた標準曲線を使用し、SYBR Premix Ex Taq II - Takara DRR081Sキット、及びテンプレートとして1μLの細胞培養上澄みを使用することにより算出できる。ウイルス複製における化合物のEC50値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデル(a four parametric nonlinear regression mode)により算出して、濃度-ウイルスコピー数を管理した。結果を、table 3(表4)に示した。
細胞毒性及び選択指数を試験する方法
(1)ビーグル犬に対するPK試験
ビーグル犬のインビボにおける化合物のPK試験方法(体重:10〜12kg、オス、月齢10〜12か月、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):
マウスのインビボにおける化合物のPK試験方法(体重:20〜25g、オス、日齢45〜60日、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):
SDラットのインビボにおける化合物のPK試験方法(体重:200〜250kg、オス、月齢2〜3か月、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):
異なる種の肝ミクロソームにおける化合物の安定性試験方法:
化合物の溶解性試験方法
心臓に対する化合物の試験方法
細胞のインキュベーション
インキュベーションのすべてを、5%CO2及び95%の湿度のインキュベーターで、37℃で実施した。
試料の潜在的毒性を、肝細胞からの乳酸脱水素酵素(LDH)の放出により評価した。24時間及び48時間細胞と共にインキュベートされた100μLの投与液体を、それぞれサンプリングし、その中の乳酸脱水素酵素の濃度を、市販のLDHキットを使用して検出した。細胞溶解液を陽性対照とし、インキュベーション培地をブランク対照とした。
氷結した試料プレートは室温であり、試料のすべてを、新しい48ウェル細胞インキュベーションプレートへと再移動させた。RNAを、自動核酸抽出ワークステーション(automatic nucleic acid extraction workstation)により抽出した。試料全体の10%よりも多い試料を、試料プレートの異なる位置から無作為に採り、260nM及び280nMのOD値を、ND2000マイクロ分光光度計を使用することにより測定し、全RNAの精製を、2つの値の比率を算出することにより測定した。逆転写によりcDNAを得ることができる。選択的遺伝子を、CFX connect(商標)リアルタイムqPCRにより、リアルタイムで定量的に分析した。反応条件を以下のように設定し:50℃で2分;95℃で10分;以下の2つの工程を、40サイクルで繰り返した:95℃で15秒、60℃で1分。内在性対照18S rRNAを内部標識とした。
代謝産物(アセトアミノフェン、ヒドロキシブプロピオン、及び1'-ヒドロキシミダゾラム)の濃度を、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC/MS/MS)により検出し、代謝産物は、タンパク質により沈殿した肝細胞中の3つのCYP酵素基質である。分析方法は、付属書類に詳細に記載されるであろう。
異なる処置群間の遺伝子発現の差を、このプロジェクトのΔCt相対量を使用することにより比較し、18S rRNAを内部参照遺伝子として使用して、各試料の遺伝子発現を補正する。参照遺伝子のCt値を引いた標的遺伝子のCt値は、ΔCtに等しく、すなわちCttarget gene-Ct18S=ΔCtである。ブランク対照のΔCt値を引いた処置群のΔCt値は、ΔΔCtに等しく、すなわちΔCttreatment group-ΔCtblank control=ΔΔCtである。処置群とブランク対照と間の倍数の変化を、2-ΔΔCt法による統計分析により比較した。
CYP1A2、CYP2B6、及びCYP3A4の酵素代謝産物生成の量を、実験のデータとして示した。酵素活性の変化を、試験化合物の存在下又は非存在下において、対応するシトクロム酵素の誘導倍数(induction multiple)を比較することにより表した。誘導倍数の算定方式、及び対照化合物に対する誘導比率の算定方式を、以下のように示した:
誘導倍数=試験化合物で処置された試料の酵素活性/対照群で処置された試料の酵素活性
対照化合物に対する誘導比率=(試験化合物で処置された試料の誘導倍数-1)/(対照化合物で処置された試料の誘導倍数-1)×100%
実験原理
HepG2.2.15染色体は、統合された完全なHBVゲノムを有し、ウイルスRNA及びウイルスタンパク質を安定して発現する。HepG2.2.15細胞は、培地に、成熟したHBV粒子、HBsAg及びHBeAgを分泌できる。HepG2.2.15細胞から分泌したウイルスDNAは、qPCRにより定量化でき、異なる濃度のヒト血清を、試験化合物を用いる処置工程間に添加し、化合物の抗HBV有効性に対するヒト血清の効果を検出した。
化合物を用いるHepG2.2.15の処置
工程1:ウェル当たり15000個のHepG2.2.15細胞を、ウェル当たり200μLの細胞培養培地で、96ウェル細胞インキュベーションプレートに敷いた。
工程1:上澄みを、20%HSの実験条件下でDPBSを用いて2倍希釈し、上澄みを、40%HSの実験条件下でDPBSを用いて4倍希釈し、上澄みを、50%HSの実験条件下でDPBSを用いて5倍希釈した。一様に混合した後、1μLのその上澄みをサンプリングし、qPCRにより検出した。
段階1:
Reps:95℃、30秒、1回のサイクル
段階2:
Reps:95℃、5秒、及び60℃、34秒、40回のサイクル
溶解の曲線を追加する
工程1:PromegaCelltiter-Glo試薬を、室温に保った。
標準曲線を、HBVゲノムを含有するプラスミドに基づいてプロットし(ウイルスコピー数:2×10E6、2×10E5、2×10E4、2×10E3)、ウイルスコピー数を、標準曲線により算出した。EC50値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデルにより算出して、データを処理し、濃度-ウイルスコピー数曲線をプロットした。細胞毒性%=100-(検出値/DMSO対照のウェル値の平均×100)。CC50値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデルにより算出して、細胞毒性%データを処理し、曲線をプロットした。
Claims (30)
- 式(I)若しくは式(Ia)を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩、若しくはプロドラッグであって、
各R2は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜6アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C1〜6アルキレンであり;
各R3は、独立して、C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C6〜10アリール又は5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-OC(=O)-、C1〜6-アルキル-OC(=O)-C1〜6アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ-C1〜6アルキレン、及びC1〜6アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH又はNであり;
各X1は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)2-、-(O=)P(OH)-、又は-(CR7R8)j-であり;
各R4は、独立して、-(CR7R8)j-R5-L-R6であり;
R5は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6は、3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、又はC6〜10アリールであり、前記3〜12員のヘテロシクリル、C3〜7シクロアルキル、C2〜12アルキニル、5〜12員のヘテロアリール、及びC6〜10アリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されており;
Lは、単結合、-O-、-S(=O)t-、-C(=O)-、-NH-、-(CR7R8)j-、又は-O-(CR7R8)j-であり;
各Rwは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されており;
各R10及びR11は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されており;
各Rx、Ry、Rz、及びRgは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜12アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、C2〜12アルキニル、C6〜10アリール、3〜12員のヘテロシクリル、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、ヒドロキシ-C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R14及びR15は、独立して、RaRbN-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17は、独立して、OH、HOOC-、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロアリールであり、前記C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、3〜12員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16は、独立して、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、又は5〜10員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6〜10アリール、及び5〜10員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立して、H、重水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、HOOC-(CR7R8)h-、C6〜10アリール-C1〜4アルキレン、又は3〜12員のヘテロシクリルであり、前記C1〜8アルキル、C2〜8アルキニル、C1〜8アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C6〜10アリール-C1〜4アルキレンのC6〜10アリール、及び3〜12員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜8アルキル、(C1〜6アルキル)2NC(=O)-、C1〜8アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜8アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8及びR9は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、C1〜6アルキル、NH2C(=O)-、C1〜6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜6アルキレン、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜6シクロアルキル又はカルボニルを形成し;
各f、m、及びhは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
各nは、独立して、1、2、3、又は4であり;
各tは、独立して、0、1、又は2であり;
各jは、独立して、0、1、2、又は3である、化合物。 - 各R2が、独立して、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリル-C1〜3アルキレンであり;
R3が、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、前記フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C1〜4アルキル-OC(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-C1〜3アルキレン、HOOC-C1〜6アルキレン、C1〜4アルコキシ-C1〜3アルキレン、又はC1〜4アルキル-S(=O)2-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R7、R8、及びR9が、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH2C(=O)-、C1〜4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C1〜3アルキレン、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルであるか、又はR7及びR8が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はカルボニルを形成する、請求項1又は2に記載の化合物。 - R5が、5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6が、5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜10員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルキニル、5〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、9〜10員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6が、5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、又はナフチルであり、前記5〜6員のヘテロシクリル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルキニル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - R5が、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、CN、OH、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜3アルコキシ-C(=O)-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
R6が、ピロリジル、ピラゾリニルジ、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、又はナフチルであり、前記ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、フェニル、及びナフチルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRwで置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Rwが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Rwが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R11C(=O)-、RcRdP(=O)-、R10-S(=O)t-、R13O-、R12-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRxで置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R10及びR11が、独立して、RaRbN-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12が、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、4員のヘテロシクリル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13が、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。 - 各R10及びR11が、独立して、RaRbN-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRyで置換されており;
各R12が、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRzで置換されており;
各R13が、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は1、2、3、4、又は5個のRgで置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Rx、Ry、Rz、及びRgが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記アミノ、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-のC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、フェニル、ナフチル、5〜6員のヘテロシクリル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ-C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Rx、Ry、Rz、及びRgが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、HOOC-(CR7R8)h-、R14C(=O)-、RcRdP(=O)-、R15-S(=O)t-、R16O-、R17-(CR7R8)j-、アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記アミノ、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ-C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R14及びR15が、独立して、RaRbN-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17が、独立して、OH、HOOC-、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロアリールの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16が、独立して、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、フェニル、ナフチル、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - 各R14及びR15が、独立して、RaRbN-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R17が、独立して、OH、HOOC-、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されており;
各R16が、独立して、C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、前記C1〜4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、及びチエニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、H、重水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、HOOC-(CR7R8)h-、フェニル-C1〜3アルキレン、又は5〜6員のヘテロシクリルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、フェニル-C1〜3のアルキレン、及び5〜6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜6アルキル、(C1〜4アルキル)2NC(=O)-、C1〜6アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜6アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Ra、Rb、Rc、及びRdが、独立して、H、重水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、HOOC-(CR7R8)h-、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルであり、前記C1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル-メチレン、ピロリジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルの各々は、独立して、置換されていないか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C1〜4アルキル、(CH3)2NC(=O)-、(CH2CH3)2NC(=O)-、CH3CH2N(CH3)C(=O)-、C1〜4アルコキシ、HOOC-(CR7R8)h-、及びC1〜4アルコキシ-(CR7R8)n-O-から独立して選択される1、2、3、4、又は5個の置換基で置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、及び1つ又は複数の薬学的に許容可能な補助剤を含む、医薬組成物。
- 1つ又は複数の他の抗HBV薬物を更に含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 他の抗HBV薬物が、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 他の抗HBV薬物が、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、又はプロパゲルマニウムである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 患者のウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である、請求項22に記載の使用。
- B型肝炎感染症により引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、請求項23に記載の使用。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物を、患者に投与する工程を含む、ウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減する方法。
- ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である、請求項25に記載の方法。
- B型肝炎感染症により引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、請求項26に記載の方法。
- 患者のウイルス性疾患を予防する、管理する、処置する、又は軽減することにおいて使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項18から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症、又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である、請求項28に記載の化合物又は医薬組成物。
- B型肝炎感染症により引き起こされる疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、請求項29に記載の化合物又は医薬組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710492934 | 2017-06-26 | ||
CN201710492934.5 | 2017-06-26 | ||
CN201710969509 | 2017-10-18 | ||
CN201710969509.0 | 2017-10-18 | ||
CN201810088155 | 2018-01-30 | ||
CN201810088155.3 | 2018-01-30 | ||
PCT/CN2018/092699 WO2019001396A1 (en) | 2017-06-26 | 2018-06-25 | DIHYDROPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF IN MEDICINE |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020525453A true JP2020525453A (ja) | 2020-08-27 |
JP7260488B2 JP7260488B2 (ja) | 2023-04-18 |
Family
ID=64741048
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019571385A Active JP7260488B2 (ja) | 2017-06-26 | 2018-06-25 | ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11142527B2 (ja) |
EP (1) | EP3658554A4 (ja) |
JP (1) | JP7260488B2 (ja) |
KR (1) | KR102665544B1 (ja) |
CN (1) | CN109111451B (ja) |
AU (1) | AU2018290511B2 (ja) |
CA (1) | CA3068128A1 (ja) |
WO (1) | WO2019001396A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020537677A (ja) * | 2017-10-18 | 2020-12-24 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用 |
JP2021534212A (ja) * | 2018-08-24 | 2021-12-09 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 病的状態の治療における使用のための芳香族分子 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110809574A (zh) | 2017-06-27 | 2020-02-18 | 詹森药业有限公司 | 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法 |
CN113166154B (zh) * | 2018-12-25 | 2022-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 氘代二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN111825676B (zh) * | 2019-04-15 | 2023-10-17 | 广东东阳光药业股份有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN111848627B (zh) * | 2019-04-30 | 2021-10-01 | 东莞市东阳光新药研发有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
CN110615797A (zh) * | 2019-10-11 | 2019-12-27 | 李丽丽 | 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途 |
KR20220119666A (ko) * | 2019-12-20 | 2022-08-30 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 헤테로아릴디하이드로피리미딘 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법 |
CN113149881B (zh) * | 2021-03-04 | 2022-07-19 | 宁波大学 | 一种手性衍生化试剂及其制备方法和应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068641A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-aminoalkyl-dihydroppyrimidine und ihre verwendung als arzneimittel gegen virale erkrankungen |
JP2016518432A (ja) * | 2013-05-17 | 2016-06-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための6−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類 |
JP2016537358A (ja) * | 2013-11-19 | 2016-12-01 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用 |
JP2017507186A (ja) * | 2014-03-07 | 2017-03-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な6−縮合ヘテロアリールジヒドロピリミジン |
WO2017064156A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 6-fused and 2-heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
JP2017512789A (ja) * | 2014-03-28 | 2017-05-25 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100453542C (zh) * | 2007-04-30 | 2009-01-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法 |
DE102007032739A1 (de) * | 2007-07-13 | 2009-01-15 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinamidderivate |
CN101323617B (zh) * | 2008-07-04 | 2011-08-10 | 华中师范大学 | 具有杀菌活性的2,3,4,7-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及制备 |
WO2010106140A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Universite D'angers | Non-invasive method for assessing liver fibrosis progression |
CN103570626A (zh) * | 2012-08-06 | 2014-02-12 | 上海壹志医药科技有限公司 | 二氢嘧啶衍生物的盐 |
CN103664897B (zh) * | 2012-09-01 | 2018-04-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
AU2016232353B2 (en) | 2015-03-16 | 2019-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor |
WO2017011552A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
WO2017108630A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of an hbsag inhibitor and an hbv capsid assembly inhibitor |
AR107633A1 (es) | 2016-02-19 | 2018-05-16 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la preparación del ácido 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il-[metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1h-imidazo[1,5a]pirazin-2-il-carboxílico |
TWI670266B (zh) | 2016-09-09 | 2019-09-01 | 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 | 二氫嘧啶類化合物及其製備方法和用途 |
CN108567783A (zh) | 2017-03-10 | 2018-09-25 | 彭晓梅 | 一种治疗冠心病的药物组合物 |
MY194405A (en) | 2017-10-18 | 2022-11-30 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine |
-
2018
- 2018-06-25 JP JP2019571385A patent/JP7260488B2/ja active Active
- 2018-06-25 AU AU2018290511A patent/AU2018290511B2/en active Active
- 2018-06-25 US US16/624,466 patent/US11142527B2/en active Active
- 2018-06-25 EP EP18825271.2A patent/EP3658554A4/en not_active Withdrawn
- 2018-06-25 CN CN201810664106.XA patent/CN109111451B/zh active Active
- 2018-06-25 KR KR1020207002189A patent/KR102665544B1/ko active IP Right Grant
- 2018-06-25 WO PCT/CN2018/092699 patent/WO2019001396A1/en unknown
- 2018-06-25 CA CA3068128A patent/CA3068128A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068641A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-aminoalkyl-dihydroppyrimidine und ihre verwendung als arzneimittel gegen virale erkrankungen |
JP2016518432A (ja) * | 2013-05-17 | 2016-06-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための6−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類 |
JP2016537358A (ja) * | 2013-11-19 | 2016-12-01 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用 |
JP2017507186A (ja) * | 2014-03-07 | 2017-03-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | B型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な6−縮合ヘテロアリールジヒドロピリミジン |
JP2017512789A (ja) * | 2014-03-28 | 2017-05-25 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用 |
WO2017064156A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 6-fused and 2-heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020537677A (ja) * | 2017-10-18 | 2020-12-24 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用 |
JP7202373B2 (ja) | 2017-10-18 | 2023-01-11 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用 |
JP2021534212A (ja) * | 2018-08-24 | 2021-12-09 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 病的状態の治療における使用のための芳香族分子 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200115381A1 (en) | 2020-04-16 |
US11142527B2 (en) | 2021-10-12 |
AU2018290511A1 (en) | 2020-01-16 |
KR102665544B1 (ko) | 2024-05-14 |
CN109111451A (zh) | 2019-01-01 |
WO2019001396A1 (en) | 2019-01-03 |
KR20200032098A (ko) | 2020-03-25 |
EP3658554A4 (en) | 2021-03-03 |
JP7260488B2 (ja) | 2023-04-18 |
EP3658554A1 (en) | 2020-06-03 |
CN109111451B (zh) | 2020-08-11 |
AU2018290511B2 (en) | 2022-01-27 |
CA3068128A1 (en) | 2019-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7260488B2 (ja) | ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用 | |
JP7202373B2 (ja) | ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用 | |
RU2655914C9 (ru) | Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах | |
CN103664899B (zh) | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 | |
CN112094264A (zh) | 乙肝核心蛋白调节剂 | |
CN113072542B (zh) | RORγt抑制剂及其制备方法和用途 | |
CN111116577A (zh) | 稠合四环类化合物及其在药物中的应用 | |
CN110862390A (zh) | 稠合三环类化合物及其在药物中的应用 | |
US11447498B2 (en) | Fused tetracyclic compounds and uses thereof in medicine | |
TW202120495A (zh) | 經取代環丙基—2,2'—聯嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法 | |
WO2022143610A1 (zh) | 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的应用 | |
WO2022156758A1 (zh) | 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的用途 | |
CN113493441A (zh) | 新型螺环类化合物及其在药物中的应用 | |
JP2024512557A (ja) | Lpa受容体2阻害物質としての8-シクロ-置換キナゾリン誘導体 | |
CN113072476A (zh) | RORγt抑制剂及其制备方法和用途 | |
CN111217811A (zh) | 稠合三环类化合物及其在药物中的应用 | |
CN111116588A (zh) | 稠合四环类化合物及其在药物中的应用 | |
JP2024523872A (ja) | CDK阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン化合物及びその治療的使用 | |
WO2021143885A1 (zh) | 稠合四环类化合物及其在药物中的应用 | |
CN113072546A (zh) | 五元杂芳衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200226 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20201106 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210414 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220303 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220404 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220519 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20221003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230105 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20230105 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230116 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20230123 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230403 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230406 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7260488 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |