JP2024523872A - ＣＤＫ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン化合物及びその治療的使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、概して、治療用化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ(CDK)、とりわけCDK12及び/又はCDK13をとりわけ阻害し、例えば、CDK7に比べてCDK12及び/又はCDK13に対して選択的な、ある特定の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン化合物PPAに関する。本化合物はまた、CDK12及び/又はCDK13を選択的に阻害することに加え、選択的サイクリンK分解剤として作用し、これによって、CDK12及び/又はCDK13活性化に必要な重要な補因子を除去する。これは、さらなる細胞効力及び選択性をもたらす。本発明はまた、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13を阻害するため;並びにCDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13に関連する障害、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の不適切な活性に起因する障害、CDK変異、とりわけCDK12変異及び/又はCDK13変異に関連する障害、CDK過剰発現、とりわけCDK12及び/又はCDK13過剰発現に関連する障害、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の上流での経路活性化に関連する障害、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の阻害によって改善される障害、増殖性障害;がん;ウイルス感染(HIVを含む);神経変性障害(アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む);虚血;腎疾患;心血管障害(アテローム性動脈硬化を含む);自己免疫性障害(関節リウマチを含む)、及び細胞における翻訳の機能不全によって引き起こされる障害(筋ジストロフィーを含む)を含む障害を処置するための、このような化合物を含む医薬組成物、並びにこのような化合物及び組成物のインビトロとインビボの両方での使用に関する。場合により、本処置は、例えば、DNA修復阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫系刺激剤、細胞周期チェックポイント阻害剤、Her2遮断剤、転写阻害剤、細胞傷害性化学治療剤などであるさらなる活性剤を伴う処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む。
【選択図】なし

Description

本出願は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2021年6月16日出願の英国(GB)特許出願第2108572.5号に関する。

本発明は、概して、治療用化合物の分野に関する。より詳細には、本発明は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ(CDK)、とりわけCDK12及び/又はCDK13をとりわけ阻害し、例えば、CDK7に比べてCDK12及び/又はCDK13に対して選択的な、ある特定の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン化合物(「PPA化合物」と本明細書において称される)に関する。本化合物はまた、CDK12及び/又はCDK13を選択的に阻害することに加え、選択的サイクリンK分解剤として作用し、これによって、CDK12及び/又はCDK13活性化に必要な重要な補因子を除去する。これは、さらなる細胞効力及び選択性をもたらす。本発明はまた、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13を阻害するため;並びにCDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13に関連する障害、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の不適切な活性に起因する障害、CDK変異、とりわけCDK12変異及び/又はCDK13変異に関連する障害、CDK過剰発現、とりわけCDK12及び/又はCDK13過剰発現に関連する障害、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の上流での経路活性化に関連する障害、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の阻害によって改善される障害、増殖性障害;がん;ウイルス感染(HIVを含む);神経変性障害(アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む);虚血;腎疾患;心血管障害(アテローム性動脈硬化を含む);自己免疫性障害(関節リウマチを含む)、及び細胞における翻訳の機能不全によって引き起こされる障害(筋ジストロフィーを含む)を含む障害を処置するための、このような化合物を含む医薬組成物、並びにこのような化合物及び組成物のインビトロとインビボの両方での使用に関する。場合により、本処置は、例えば、DNA修復阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫系刺激剤、細胞周期チェックポイント阻害剤、Her2遮断剤、転写阻害剤、細胞傷害性化学治療剤などであるさらなる活性剤を伴う処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む。

本発明及び本発明が関連する技術の現状をより完全に記載及び開示するために、いくつかの刊行物が本明細書において引用されている。これらの参照文献の各々は、個々の参照文献の各々が参照により組み込まれているよう具体的及び個別に示されているかのごとく、同じ程度に本開示にその全体が参照により本明細書に組み込まれている。

以下に続く特許請求の範囲を含めた本明細書の全体を通して、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「を含む(comprise)」の語、並びに変化形、例えば「を含む(comprises)」及び「を含んでいる(comprising)」は、明記した整数若しくはステップ、又は整数若しくはステップの群を含むことを意味するが、他のいかなる整数若しくはステップ、又は整数若しくはステップの群を除外することを意味するものではないことが理解されよう。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「医薬用担体」を述べる場合、2種以上のこのような担体の混合物などが含まれる。

本明細書において、範囲は、「約」1つの具体的な値から、及び/又は「約」別の具体的な値までとして表されることが多い。このような範囲を表現する場合、別の実施形態には、1つの具体的な値から、及び/又は他の具体的な値までが含まれる。同様に、前に置かれる「約」を使用することにより値を概数として表す場合、具体的な値が別の実施形態を形成すると理解されよう。

本開示には、本発明を理解する際に有用となり得る情報が含まれる。本開示は、本明細書において提示されているいずれの情報も先行技術であること、若しくはここで特許請求されている発明に関連するものであること、又は具体的若しくは暗示的に参照されているいずれの刊行物も先行技術であることを認めるものではない。

サイクリン依存性タンパク質キナーゼ(CDK)
サイクリン依存性タンパク質キナーゼ(CDK)は、21種のセリン/トレオニンタンパク質キナーゼのファミリーの触媒サブユニットであり(例えば、Malumbresら、2009を参照されたい)、これらの一部は、成長、DNA複製及び有糸分裂の段階を経由する細胞の進行を制御する(例えば、Pines、1995;Morgan、1995を参照されたい)。特異的CDKの活性化が、細胞周期の様々な段階を経る適切な進行及び細胞周期の次の段階への移行にとって必要である。

サイクリン依存性キナーゼ12(CDK12)及びそのオルソログ13(CDK13)は、転写過程及び転写後過程を調節し、それにより複数の細胞機能をモジュレートするセリン/トレオニンタンパク質キナーゼのサイクリン依存性キナーゼ(CDK)ファミリーに属する。検討により、CDK12及びCDK13は、サイクリンKと複合体を形成し、RNAポリメラーゼIIをリン酸化することによって遺伝子転写を媒介する転写CDKであると特徴付けられた(例えば、Liら、2016;Greifenbergら、2016を参照されたい)。CDK12/サイクリンK及びCDK13/サイクリンK複合体は、Ser2(Ser2p-RNA Pol II)において、RNA Pol IIをリン酸化し、これは、転写の開始から伸長への遷移における重要なステップと考えられている。CDK12は、DNA損傷、ストレス及び熱衝撃に対する応答に関与する遺伝子の発現を特異的に上方調節することが実証されている(例えば、Blazekら、2011;Liら、2016を参照されたい)。検討では、CDK12が、mRNAスプライシング、3'-末端プロセシング、複製前複合体の構築、及びゲノム安定性の調節にも関与していることがやはり示されている(例えば、Choiら、2020を参照されたい)。CDK12におけるゲノム変化は、食道がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、結腸直腸がん及び膵臓がんにおいて検出されている(例えば、Gylら、2018を参照されたい)。いくつかの検討により、腫瘍成長を阻害する有効な戦略としてCDK12を阻害することが指摘されており、がん生存及び進行に関連するいくつかの経路との合成致死相互作用が記載されている(例えば、Johnsonら、2016;Choiら、2019を参照されたい)。CDK13は、CDK12に対する様々なセットの遺伝子を調節し、CDK13の活性は、チロシンキナーゼシグナル伝達を含めた、シグナル伝達経路の成長に主に関与している(Greifenbergら、2016)。

サイクリンKの分解は、CDK12の阻害剤のすべてではないが一部の特性である(例えば、Slabickiら、2020;Lvら、2020を参照されたい)。CDK12は、分解活性を有する阻害剤が結合すると、CUL4-DDB1ユビキチンリガーゼ複合体に対するサロゲート基質受容体として作用し、CRL4によるユビキチン化のためにサイクリンKを提示し、プロテアソーム分解をもたらす。CDK12とDDB1との間の相互作用は、一部が、阻害剤とDDB1との相互作用により、推進される。したがって、キナーゼ活性部位の占有とDDB1の疎水性ポケットへの充填とを同時に行うCDK12阻害剤だけが、サイクリンKの分解を促進することができる。例えば、汎CDK阻害剤であるCR8は、この機構によってサイクリンKの分解を引き起こすことが見出されている一方、CDK12選択的共有結合性阻害剤THZ-531は、サイクリンKの分解を引き起こさなかった。

サイクリンKの分解は、細胞におけるCDK12及び/又は13の直接的な阻害を補完することができる。これは、いくつかの理由のために有利である。最初に、分解は、細胞死滅アッセイにおける分子の効力の増大によって示される通り、キナーゼ阻害単独よりも効力の増強をもたらすことができる。細胞効力の増大により、標的外相互作用、並びに阻害剤とCDK12及び/又はCDK13以外のキナーゼとの間の作用の低減がもたらされ得る。第2に、サイクリンKは、CDK12とCDK13の両方に対する必須パートナーであり、それらの活性に必要である。したがって、サイクリンK分解剤は、化合物がCDK12とCDK13との間の選択性の差異を示す場合でさえも、両方のキナーゼの活性の機能障害を引き起こす。最後に、サイクリンKは、細胞内では、12時間を超える半減期を有することが示されている(例えば、Leiら、2018を参照されたい)。したがって、分解剤は、細胞及び腫瘍において、化合物への曝露期間を超えて延び得る効果を有することができる。

公知化合物
Schering Corporationは、CDK阻害剤として作用するとされているある特定のピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン化合物を記載している。例えば、Guziら、2004a、2004b、2006、2007、2008a、2008b、2008cを参照されたい。以下の化合物が、それらに示されていると思われる。

CR8として(又は、より詳細には以下に示されている(R)-CR8として)知られている9H-プリン-6-アミン誘導体は、CDK1/2/5/9/12阻害剤であり、サイクリンKのプロテオソーム(proteosomal)依存性分解を引き起こす。例えば、Slabickiら、2020を参照されたい。

Namら(2019)は、CDK(特に、CDK7)を阻害するとされており、細胞増殖性疾患、炎症性疾患などの処置に有用な以下の式のある特定の化合物(式中、XはCHとすることができ、R¹は水素とすることができる)を記載している。

その中に提示されている例(例えば、その中の139～183頁における表11を参照されたい)のなかで、化合物1、47及び62が、以下に示されている。それらに提示されている例のいずれも、本明細書において記載されている化合物の-Ar¹-Ar²基によって許容される-Z基を有さない。

Parrattら(2019)は、がん、乾癬及び再狭窄を含めた、過度の若しくは適切なCDK2、PDK1及び/又はCHK1活性によって媒介される疾患の処置に有用とされる、以下の式のある特定の化合物を記載している。それらに提示されている例のいずれも、本明細書において記載されている化合物の-Ar¹-Ar²基によって許容される-A-Q基を有さない。

Samajdarら(2016)は、選択的転写CDK阻害剤とされる以下の式(式中、XはCHであってもよく、mは1であってもよく、R₆は水素であってもよく、L₂は存在しなくてもよい)のある特定の化合物を記載している。それらに提示されている例のいずれも、本明細書において記載されている化合物の-Ar¹-Ar²基によって許容される-A-L₂-B基を有さない。

Vankayalapatiら(2020)は、CDK7を阻害するとされる以下の式のある特定の化合物が、がんの処置に有用であることを記載している。これらの化合物では、R²は、-C(=O)アルキル、場合により置換されているアリール、又は例えばベンジル(その中の頁19～20を参照されたい)を含む場合により置換されているアルキルアリール(その中の頁17を参照されたい)として定義される。それらに提示されている例のいずれも、本明細書において記載されている化合物の-Ar¹-Ar²基によって許容されるR²基を有さない。

効力/選択性
本明細書に記載されているPPA化合物は、例えば、CDK7と比べ、CDK12及び/又はCDK13に対してやはり選択的な、効力の高いCDK12及び/又はCDK13阻害剤である。

本明細書に記載されているPPA化合物はまた、CDK12及び/又はCDK13を選択的に阻害することに加え、選択的サイクリンK分解剤として作用し、これによって、CDK12及び/又はCDK13活性化に必要な重要なシグナル伝達機構を除去することができる。これは、さらなる細胞効力及び選択性をもたらす。

本発明の一態様は、本明細書に記載されている、ある特定の置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン化合物(本明細書において「PPA化合物」と称する)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されているPPA化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。

本発明の別の態様は、組成物(例えば、医薬組成物)を調製する方法であって、本明細書に記載されているPPA化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む方法に関する。

本発明の別の態様は、CDK12及び/又はCDK13機能をインビトロ又はインビボで阻害する方法(例えば、細胞において)であって、細胞に有効量の本明細書に記載されているPPA化合物を接触させるステップを含む方法に関する。

本発明の別の態様は、インビトロ又はインビボで、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を調節(例えば、阻害)する方法、細胞周期進行を阻害する方法、アポトーシスを促進する方法、又はこれらの1つ以上の組合せであって、細胞に有効量の本明細書に記載されているPPA化合物を接触させるステップを含む方法に関する。

本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の身体の処置の方法に使用するための、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法に使用するための、本明細書に記載されているPPA化合物に関する。

本発明の別の態様は、例えば、処置の方法に使用するための、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法に使用するための、医薬の製造における本明細書に記載されているPPA化合物の使用に関する。

本発明の別の態様は、処置の方法、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法であって、処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態の、治療有効量の本明細書に記載されているPPA化合物を投与するステップを含む方法に関する。

一実施形態では、本処置は、例えば、本明細書に記載されている、DNA修復阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫系刺激剤、細胞周期チェックポイント阻害剤、Her2遮断剤、転写阻害剤、細胞傷害性化学治療剤などであるさらなる活性剤を伴う処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む。

本発明の別の態様は、(a)好適な容器中で、及び/又は好適な包装で医薬組成物として好ましくは供給される、本明細書に記載されているPPA化合物、及び(b)使用説明書、例えば本化合物を投与する方法に関する書面による説明書を含むキットに関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法によって得ることが可能なPPA化合物に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法、又は本明細書に記載されている合成方法を含む方法によって得られるPPA化合物に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法に使用するのに好適な、本明細書に記載されている新規中間体に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法における、本明細書に記載されているこのような新規中間体の使用に関する。

当業者によって認識される通り、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態はまた、本発明の他の態様に関する。

ウェスタンブロッティング法によって評価した、A673細胞におけるサイクリンKの分解に及ぼすTHZ-531、CR8、PPA-005及びPPA-006の効果、並びにA673細胞における細胞傷害性効力に及ぼすMLN4924の効果を示す図である。

化合物
本発明は、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(「PPA」)に構造的に関係するある特定の化合物に関する:

すなわち、本発明の一態様は、-L⁷-、-Ar¹-、-Ar²、-X⁵-、-L⁵-、-Cy⁵及び-R³が、本明細書において定義されているとおりである、以下の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である(便宜上、本明細書において「PPA」化合物と総称する):

-L⁷-Ar¹-Ar²基をピラゾロ[1,5-a]ピリミジン環に連結する-NH-基は、無置換であることが意図されることに留意されたい。

ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン環は、2位及び6位が無置換であることが意図されることに留意されたい。

一部の実施形態は、以下を含む:
(1)以下の式の化合物:

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物:
(式中、
-L⁷-は、独立して、-CH₂-、-CH(R^L7)-又は-C(R^L7)₂-であり、
-R^L7はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルであり、
-Ar¹-は、独立して、フェニレン、C₆ヘテロアリーレン又はC₅ヘテロアリーレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR1Nにより場合により置換されており、
-Ar²-は、独立して、フェニル、C₆ヘテロアリール又はC₅ヘテロアリールであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されており、
-X⁵-は、独立して、-NH-、-NR^X5-、-O-又は単結合であり、
-R^X5は、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルであり、
-L⁵-は、独立して、-CH₂-、-CH(R^L5)-、-C(R^L5)₂-又は単結合であり、
-R^L5はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルであり、
-Cy⁵は、独立して、-Cy^5A又は-Cy^5Bであり、
-Cy^5Aは、少なくとも1個の窒素環原子を有する非芳香族C_4～10ヘテロシクリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されており、
-Cy^5Bは、少なくとも1個の窒素環原子を有するC_5～6ヘテロアリールであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5BNにより場合により置換されており、
-R³は、独立して、-R^3A、-R^3B、-R^3C又は-CNであり、
-R^3Aは、直鎖状又は分岐状飽和C_1～6アルキルであり、
1つ以上の基-R^R3により場合により置換されており、
-R^3Bは、飽和C_3～6シクロアルキルであり、
1つ以上の基-R^R3により場合により置換されており、
-R^3Cは、-F、-Cl、-Br又は-Iであり、
-R^R3はそれぞれ、独立して、-F、-OH又は-OMeであり、
-R^AR1Cはそれぞれ及び-R^AR2Cはそれぞれ、
-R^TT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^TT、
-L^T-OH、-L^T-OR^TT、
-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
-NH₂、-NHR^TT、-NR^TT ₂、-R^TM、
-L^T-NH₂、-L^T-NHR^TT、-L^T-NR^TT ₂、-L^T-R^TM、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^TT、
-OC(=O)R^TT、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^TT、-C(=O)NR^TT ₂、-C(=O)R^TM、
-NHC(=O)R^TT、-NR^TNC(=O)R^TT、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^TT、-NHC(=O)NR^TT ₂、-NHC(=O)R^TM、
-NR^TNC(=O)NH₂、-NR^TNC(=O)NHR^TT、-NR^TNC(=O)NR^TT ₂、-NR^TNC(=O)R^TM、
-NHC(=O)OR^TT、-NR^TNC(=O)OR^TT、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^TT、-OC(=O)NR^TT ₂、-OC(=O)R^TM、
-C(=O)R^TT、
-SR^TT、-S(=O)R^TT、-S(=O)₂R^TT、
-S(=O)NH₂、-S(=O)NHR^TT、-S(=O)NR^TT ₂、-S(=O)R^TM、
-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^TT、-S(=O)₂NR^TT ₂、-S(=O)₂R^TM、
-NHS(=O)₂R^TT、-NR^TNS(=O)₂R^TT、
-CN及び-NO₂
から独立して選択され、
-R^AR1Nはそれぞれ及び-R^AR2Nはそれぞれ、
-R^TT、
-L^T-OH、-L^T-OR^TT、
-L^T-NH₂、-L^T-NHR^TT、-L^T-NR^TT ₂、-L^T-R^TM、
-C(=O)R^TT、
-C(=O)OR^TT、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^TT、-C(=O)NR^TT ₂、-C(=O)R^TM、及び
-S(=O)₂R^TT
から独立して選択され、
式中、
-L^T-はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキレンであり、
-R^TTはそれぞれ、独立して、-R^TT1、-R^TT2、-L^TT-R^TT2、-R^TT3又は-L^TT-R^TT3であり、
-R^TT1はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～6アルキルであり、-F、-OH及び-OR^TTTから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
-R^TT2はそれぞれ、飽和C_3～6シクロアルキルであり、-F、-R^TTT、-OH及び-OR^TTTから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
-R^TT3はそれぞれ、独立して、フェニル又はナフチルであり、-F、-Cl、-Br、-I、-R^TTT、OH、-OR^TTT、-OCF₃、-NH₂、-NHR^TTT及び-NR^TTT ₂から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
-L^TT-はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキレンであり、
-R^TNはそれぞれ、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
-R^TMはそれぞれ、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ又はジアゼパノであり、
炭素上で、-R^TMM、-C(=O)R^TMM、-S(=O)₂R^TMM、-F、-NH₂、-NHR^TMM、-NR^TMM ₂、-OH及び-OR^TMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で、-R^TMM、-C(=O)R^TMM、-C(=O)OR^TMM及び-S(=O)₂R^TMMから選択される基により場合により置換されており、
-R^TTTはそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
-R^TMMはそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
-R^Cy5ACはそれぞれ及び-R^Cy5BCはそれぞれ、
-R^JJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^JJ、
-L^J-OH、-L^J-OR^JJ、
-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
-NH₂、-NHR^JJ、-NR^JJ ₂、-R^JM、
-L^J-NH₂、-L^J-NHR^JJ、-L^J-NR^JJ ₂、-L^J-R^JM、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^JJ、
-OC(=O)R^JJ、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^JJ、-C(=O)NR^JJ ₂、-C(=O)R^JM、
-NHC(=O)R^JJ、-NR^JNC(=O)R^JJ、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^JJ、-NHC(=O)NR^JJ ₂、-NHC(=O)R^JM、
-NR^JNC(=O)NH₂、-NR^JNC(=O)NHR^JJ、-NR^JNC(=O)NR^JJ ₂、-NR^JNC(=O)R^JM、
-NHC(=O)OR^JJ、-NR^JNC(=O)OR^JJ、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^JJ、-OC(=O)NR^JJ ₂、-OC(=O)R^JM、
-C(=O)R^JJ、
-SR^JJ、-S(=O)R^JJ、-S(=O)₂R^JJ、
-S(=O)NH₂、-S(=O)NHR^JJ、-S(=O)NR^JJ ₂、-S(=O)R^JM、
-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^JJ、-S(=O)₂NR^JJ ₂、-S(=O)₂R^JM、
-NHS(=O)₂R^JJ、-NR^JNS(=O)₂R^JJ、
-CN及び-NO₂
から独立して選択され、
-R^Cy5ANはそれぞれ及び-R^Cy5BNはそれぞれ、
-R^JJ、
-L^J-OH、-L^J-OR^JJ、
-L^J-NH₂、-L^J-NHR^JJ、-L^J-NR^JJ ₂、-L^J-R^JM、
-C(=O)R^JJ、
-C(=O)OR^JJ、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^JJ、-C(=O)NR^JJ ₂、-C(=O)R^JM、及び
-S(=O)₂R^JJ
から独立して選択され、
式中、
-L^J-はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキレンであり、
-R^JJはそれぞれ、独立して、-R^JJ1、-R^JJ2、-L^JJ-R^JJ2、-R^JJ3又は-L^JJ-R^JJ3であり、
-R^JJ1はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～6アルキルであり、-F、-OH及び-OR^JJJから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
-R^JJ2はそれぞれ、飽和C_3～6シクロアルキルであり、-F、-R^JJJ、-OH及び-OR^JJJから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
-R^JJ3はそれぞれ、独立して、フェニル又はナフチルであり、-F、-Cl、-Br、-I、-R^JJJ、OH、-OR^JJJ、-OCF₃、-NH₂、-NHR^JJJ及び-NR^JJJ ₂から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
-L^JJ-はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキレンであり、
-R^JNはそれぞれ、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
-R^JMはそれぞれ、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ又はジアゼパノであり、
炭素上で、-R^JMM、-C(=O)R^JMM、-S(=O)₂R^JMM、-F、-NH₂、-NHR^JMM、-NR^JMM ₂、-OH及び-OR^JMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で、-R^JMM、-C(=O)R^JMM、-C(=O)OR^JMM及び-S(=O)₂R^JMMから選択される基により場合により置換されており、
-R^JJJはそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
-R^JMMはそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
ただし、
-X⁵-が単結合であり、-L⁵-が単結合であり、-R³が-Brである場合、
-Ar²は、オキサジアゾリルでもチアジアゾリルでもない
ことを条件とし、
ただし、
-X⁵-が単結合であり、-L⁵-が単結合である場合、
-Ar²は、ピラゾリルではない
ことを条件とする)。

誤解を回避するため、
用語における記号「C_x～y」は、例えば、「C_9～10ヘテロアリール」、「C_3～7ヘテロシクリル」などは、環原子の数を指し、環原子は、炭素原子又はヘテロ原子(例えば、場合によっては、N、O、S)であってもよい。例えば、ピリジルは、C₆ヘテロアリール基の例であり、ピペリジノは、C₆ヘテロシクリル基の例である。

用語「ヘテロアリール」とは、芳香族環の部分である原子によって分子の残りに結合している基であって、芳香族環が、芳香族環系の部分であり、芳香族環系が、1個以上のヘテロ原子(例えば、場合によって、N、O、S)を有する、基を指す。例えば、ピリジルは、C₆ヘテロアリール基の例であり、キノリルは、C₁₀ヘテロアリール基の例である。

用語「ヘテロシクリル」とは、非芳香族環の部分である原子によって分子の残りに結合している基であって、非芳香族環が、非芳香族環系の部分であり、非芳香族環系が、1個以上のヘテロ原子(例えば、場合によって、N、O、S)を有する、基を指す。別段の指定がない限り、「ヘテロシクリル」は、単環式ヘテロシクリル(例えば、単環式C₆ヘテロシクリルの例であるピペリジニル)、縮合ヘテロシクリル(例えば、縮合C₁₀ヘテロシクリルの例であるデカヒドロキノリニル)、架橋ヘテロシクリル(例えば、架橋C₇ヘテロシクリルの例である6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル)及びスピロヘテロシクリル(スピロC₉ヘテロシクリルの例である7-アザスピロ[3.5]ノニル)を含む。

任意選択の置換基(例えば、「1つ以上の基-R^AR1C」など)の文脈において、言い回し「1つ以上の基」は、親部分及び親部分における置換に好適な位置の数によって必ず制約されている。一部の親部分(例えば、テトラゾリル)では、置換に利用可能な位置が1つしか存在しない。しかし、他の親部分の場合、いくつか存在することがある(例えば、フェニルは5つ有する)。親部分によって制約されている場合を除き、「1つ以上の基」は、例えば、1、2、3、4などであってもよいが、より好ましくは、1、2又は3であり、さらにより好ましくは1又は2であり、さらにより好ましくは1である。

言い回し「炭素上の置換基」は、炭素環原子に結合している置換基を指すことが意図されている。同様に、言い回し「二級窒素上の置換基」は、置換基の非存在下、二級窒素環原子(すなわち、-NH-)である、窒素環原子に結合した置換基を指すことが意図されている。したがって、以下に例示する通り、ピリジル基は、「炭素上の置換基」だけを有することができる一方、1H-ピロールは、「炭素上の置換基」及び「二級窒素上の置換基」の両方を有することができる。

同様に、以下に例示する通り、ピペリジノ基は、「炭素上の置換基」だけを有することができる一方、ピペリジノは、「炭素上の置換基」及び「二級窒素上の置換基」の両方を有することができる。

炭素環原子を有するにもかかわらず、ある特定の基は、置換に利用可能ないかなる炭素環原子も有さないことがある。例えば、以下に例示されている通り、テトラゾリル基は、「炭素上の置換基」だけを許容することができるか、又は「二級窒素上の置換基」しか許容し得ない。

特に示さない限り、1個以上のキラル中心を有する化合物が示されているか、又は記載されており、2種以上の立体異性体が可能である場合、このような立体異性体のすべてが、個別に(例えば、他の立体異性体から単離されたものとして)、及び混合物として(例えば、2種以上の立体異性体の等モル混合物又は非等モル混合物として)の両方で開示及び包含されている。例えば、特に示さない限り、化合物が1個のキラル中心を有する場合、(R)及び(S)鏡像異性体の各々は、個別に(例えば、他の鏡像異性体から単離されたものとして)、及び混合物として(例えば、2種の鏡像異性体の等モル混合物又は非等モル混合物として)の両方で開示及び包含されている。例えば、側鎖のsec-ブチル基、-CH(CH₃)CH₂CH₃の最初の炭素原子は、通常、キラルであり、その結果、立体異性体、例えば(R)及び(S)鏡像異性体が生じ、この炭素が唯一のキラル中心である場合、それらの各々が開示及び包含されている。

基-L⁷-
(2)-L⁷-が、独立して、-CH₂-又は-CH(R^L7)-である、(1)による化合物。

(3)-L⁷-が-CH₂-である、(1)による化合物。

基-R^L7
(4)-R^L7がそれぞれ、存在する場合、独立して、-Me、-Et、-nPr又は-iPrである、(1)から(3)のいずれか1つによる化合物。

(5)-R^L7がそれぞれ、存在する場合、独立して、-Me又は-Etである、(1)から(3)のいずれか1つによる化合物。

(6)-R^L7がそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(3)のいずれか1つによる化合物。

基-X⁵-
(7)-X⁵-が、独立して、-NH-、-NR^X5-又は単結合である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

(8)-X⁵-が、独立して、-NH-又は-NR^X5-である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

(9)-X⁵-が-NH-である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

(10)-X⁵-が-NR^X5-である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

(11)-X⁵-が-O-である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

(12)-X⁵-が単結合である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

基-L⁵-
(13)-L⁵-が、独立して、-CH₂-又は単結合である、(1)から(12)のいずれか1つによる化合物。

(14)-L⁵-が-CH₂-である、(1)から(12)のいずれか1つによる化合物。

(15)-L⁵-が単結合である、(1)から(12)のいずれか1つによる化合物。

-X⁵-及び-L⁵-のいくつかの好ましい組合せ
(16)Cy⁵-L⁵-X⁵-が、独立して、
Cy⁵-CH₂-NH-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-NH-である)
Cy⁵-CH₂-NR^X5-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-NR^X5-である)
Cy⁵-CH₂-O-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-O-である)
Cy⁵-NH-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)
Cy⁵-NR^X5-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NR^X5-である)
Cy⁵-O-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵は-O-である)、又は
Cy⁵-(すなわち、-L⁵-及び-X⁵-はそれぞれ、単結合である)
である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

(17)Cy⁵-L⁵-X⁵-が、独立して、
Cy⁵-CH₂-NH-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-NH-である)
Cy⁵-NH-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)
Cy⁵-O-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵は-O-である)、又は
Cy⁵-(すなわち、-L⁵-及び-X⁵-はそれぞれ、単結合である)
である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

(18)Cy⁵-L⁵-X⁵-が、独立して、
Cy⁵-CH₂-NH-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-NH-である)
Cy⁵-NH-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)、又は
Cy⁵-O-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵は-O-である)
である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

(19)Cy⁵-L⁵-X⁵-が、独立して、
Cy⁵-CH₂-NH-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-NH-である)、又は
Cy⁵-NH-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)
である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

(20)Cy⁵-L⁵-X⁵-が、
Cy⁵-CH₂-NH-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-NH-である)
である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

(21)Cy⁵-L⁵-X⁵-が、
Cy⁵-NH-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)
である、(1)から(6)のいずれか1つによる化合物。

基-R^X5
(22)-R^X5が、存在する場合、独立して、-Me、-Et、-nPr又は-iPrである、(1)から(21)のいずれか1つによる化合物。

(23)-R^X5が、存在する場合、独立して、-Me又は-Etである、(1)から(21)のいずれか1つによる化合物。

(24)-R^X5が、存在する場合、-Meである、(1)から(21)のいずれか1つによる化合物。

基-R^L5
(25)-R^L5がそれぞれ、存在する場合、独立して、-Me、-Et、-nPr又は-iPrである、(1)から(24)のいずれか1つによる化合物。

(26)-R^L5がそれぞれ、存在する場合、独立して、-Me又は-Etである、(1)から(24)のいずれか1つによる化合物。

(27)-R^L5がそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(24)のいずれか1つによる化合物。

基-R³
(28)-R³-が-R^3A又は-R^3Bである、(1)から(27)のいずれか1つによる化合物。

(29)-R³-が-R^3Aである、(1)から(27)のいずれか1つによる化合物。

(30)-R³が-R^3Bである、(1)から(27)のいずれか1つによる化合物。

(31)-R³が-R^3C-である、(1)から(27)のいずれか1つによる化合物。

(32)-R³が-CNである、(1)から(27)のいずれか1つによる化合物。

基-R^3A
(33)-R^3Aが、存在する場合、直鎖状又は分岐状飽和C_1～6アルキルである、(1)から(32)のいずれか1つによる化合物。

(34)-R^3Aが、存在する場合、独立して、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu又は-tBu、n-ペンチル、t-ペンチル、ネオ-ペンチル、イソ-ペンチル、sec-ペンチル、3-ペンチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、4-メチル-3-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、2-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、3-メチル-1-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、2,3-ジメチル-1-ブチル又は2,3-ジメチル-2-ブチルである、(1)から(32)のいずれか1つによる化合物。

(35)-R^3Aが、存在する場合、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルである、(1)から(32)のいずれか1つによる化合物。

(36)-R^3Aが、存在する場合、独立して、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu又は-tBuである、(1)から(32)のいずれか1つによる化合物。

(37)-R^3Aが、存在する場合、独立して、-Me、-Et、-nPr又は-iPrである、(1)から(32)のいずれか1つによる化合物。

(38)-R^3Aが、存在する場合、独立して、-Et、-nPr又は-iPrである、(1)から(32)のいずれか1つによる化合物。

(39)-R^3Aが、存在する場合、-iPrである、(1)から(32)のいずれか1つによる化合物。

基-R^3B
(40)-R^3Bが、存在する場合、飽和C_3～6シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、(1)から(39)のいずれか1つによる化合物。

(41)-R^3Bが、存在する場合、独立して、シクロプロピル又はシクロブチルである、(1)から(39)のいずれか1つによる化合物。

(42)-R^3Bが、存在する場合、シクロプロピルである、(1)から(39)のいずれか1つによる化合物。

基-R^3C
(43)-R^3Cが、存在する場合、独立して、-F又は-Clである、(1)から(42)のいずれか1つによる化合物。

(44)-R^3Cが、存在する場合、-Clである、(1)から(42)のいずれか1つによる化合物。

基-R^R3
(45)-R^R3がそれぞれ、存在する場合、-F及び-OHから独立して選択される、(1)から(44)のいずれか1つによる化合物。

基-Ar¹-:フェニレンの場合
(46)-Ar¹-がフェニレンであり、1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(47)-Ar¹-が独立して、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン又は1,2-フェニレンであり、1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(48)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(49)-Ar¹-が1,4-フェニレンである、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

基-Ar¹-:C₆ヘテロアリーレンである場合
(50)-Ar¹-がC₆ヘテロアリーレンであり、炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、(1)から(49)のいずれか1つによる化合物。

(51)-Ar¹-が、独立して、ピリジン-ジ-イル、ピリミジン-ジ-イル、ピリダジン-ジ-イル又はピラジン-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、(1)から(49)のいずれか1つによる化合物。

ピリジン-ジ-イル:
(52)-Ar¹-がピリジン-ジ-イルであり、炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、(1)から(49)のいずれか1つによる化合物。

(53)-Ar¹-が、独立して、ピリジン-2,5-ジ-イル、ピリジン-2,4-ジ-イル、ピリジン-2,3-ジ-イル、ピリジン-2,6-ジ-イル、ピリジン-3,4-ジ-イル又はピリジン-3,5-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、(1)から(49)のいずれか1つによる化合物。

(54)-Ar¹-が、独立して、ピリジン-2,5-ジ-イル、ピリジン-2,4-ジ-イル、ピリジン-2,6-ジ-イル又はピリジン-3,5-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、(1)から(49)のいずれか1つによる化合物。

(55)-Ar¹-がピリジン-2,5-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、(1)から(49)のいずれか1つによる化合物。

(56)-Ar¹-がピリジン-2,5-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²が5位で結合している、(1)から(49)のいずれか1つによる化合物。

(57)-Ar¹-がピリジン-2,5-ジ-イルであり、
-Ar²が5位で結合している、(1)から(49)のいずれか1つによる化合物。

基-Ar¹-:C₅ヘテロアリーレンである場合
(58)-Ar¹-がC₅ヘテロアリーレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR1Nにより場合により置換されている、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

(59)-Ar¹-は、独立して、ピロール-ジ-イル、ピラゾール-ジ-イル、イミダゾール-ジ-イル、トリアゾール-ジ-イル、テトラゾール-ジ-イル、フラン-ジ-イル、チオフラン-ジ-イル、オキサゾール-ジ-イル、イソオキサゾール-ジ-イル、チアゾール-ジ-イル、イソチアゾール-ジ-イル、オキサジアゾール-ジ-イル又はチアジアゾール-ジ-イルであり、
存在する場合、炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR1Nにより場合により置換されている、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

(60)-Ar¹-は、独立して、ピロール-ジ-イル、ピラゾール-ジ-イル、イミダゾール-ジ-イル、トリアゾール-ジ-イル、テトラゾール-ジ-イル、フラン-ジ-イル、チオフラン-ジ-イル、オキサゾール-ジ-イル、イソオキサゾール-ジ-イル、チアゾール-ジ-イル、イソチアゾール-ジ-イルであり、
存在する場合、炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR1Nにより場合により置換されている、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

(61)-Ar¹-が、独立して、ピロール-ジ-イル、ピラゾール-ジ-イル、イミダゾール-ジ-イル、オキサゾール-ジ-イル又はイソオキサゾール-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR1Nにより場合により置換されている、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

(62)-Ar¹-が、独立して、ピロール-ジ-イル、ピラゾール-ジ-イル又はイミダゾール-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR1Nにより場合により置換されている、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

イミダゾール-ジ-イル:
(63)-Ar¹-がイミダゾール-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR1Nにより場合により置換されている、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

(64)-Ar¹-が、独立して、イミダゾール-2,4-ジ-イル又はイミダゾール-1,4-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR1Nにより場合により置換されている、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

(65)-Ar¹-がイミダゾール-2,4-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^AR1Nにより場合により置換されており、
-Ar²が4位で結合している、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

(66)-Ar¹-がイミダゾール-2,4-ジ-イルであり、
-Ar²が4位で結合している、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

(67)-Ar¹-がイミダゾール-1,4-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

(68)-Ar¹-がイミダゾール-1,4-ジ-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²が1位で結合している、(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

(69)-Ar¹-がイミダゾール-1,4-ジ-イルであり、
-Ar²が1位で結合している、
(1)から(57)のいずれか1つによる化合物。

基-Ar²:フェニルの場合
(70)-Ar²がフェニルであり、
1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(69)のいずれか1つによる化合物。

基-Ar²:C₆ヘテロアリールである場合
(71)-Ar²がC₆ヘテロアリールであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(72)-Ar²が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

ピリジニル:
(73)-Ar²が、ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(74)-Ar²がピリジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(75)-Ar²がピリジン-2-イルである、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(76)-Ar²がピリジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(77)-Ar²がピリジン-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

ピリミジニル:
(78)-Ar²が、ピリミジニル(例えば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル又はピリミジン-5-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(79)-Ar²がピリミジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(80)-Ar²がピリミジン-2-イルである、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(81)-Ar²がピリミジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(82)-Ar²がピリミジン-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

ピリダジニル:
(83)-Ar²が、ピリダジニル(例えば、ピリダジン-3-イル又はピリダジン-4-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(84)-Ar²がピリダジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

(85)-Ar²がピリダジン-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

ピラジニル:
(86)-Ar²がピラジニル(例えば、ピラジン-2-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(70)のいずれか1つによる化合物。

基-Ar²:C₅ヘテロアリールである場合
(87)-Ar²がC₅ヘテロアリールであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(88)-Ar²が、独立して、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、
存在する場合、炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(89)-Ar²が、独立して、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

ピロリル:
(90)-Ar²が、ピロリル(例えば、ピロール-1-イル、1H-ピロール-2-イル又は1H-ピロール-3-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(91)-Ar²がピロール-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(92)-Ar²が1H-ピロール-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(93)-Ar²が1H-ピロール-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

ピラゾリル:
(94)-Ar²が、ピラゾリル(例えば、ピラゾール-1-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル又は1H-ピラゾール-5-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(95)-Ar²がピラゾール-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(96)-Ar²がピラゾール-1-イルである、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(97)-Ar²が1H-ピラゾール-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(98)-Ar²が1H-ピラゾール-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(99)-Ar²が1H-ピラゾール-5-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

イミダゾリル:
(100)-Ar²が、イミダゾリル(例えば、イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-2-イル、1H-イミダゾール-4-イル又は1H-イミダゾール-5-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(101)-Ar²がイミダゾール-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(102)-Ar²が1H-イミダゾール-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(103)-Ar²が1H-イミダゾール-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(104)-Ar²が1H-イミダゾール-5-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

オキサゾリル:
(105)-Ar²が、オキサゾリル(例えば、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル又はオキサゾール-5-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(106)-Ar²がオキサゾール-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(107)-Ar²がオキサゾール-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(108)-Ar²がオキサゾール-5-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

チアゾリル:
(109)-Ar²が、チアゾリル(例えば、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル又はチアゾール-5-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(110)-Ar²がチアゾール-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(111)-Ar²がチアゾール-2-イルである、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(112)-Ar²がチアゾール-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

(113)-Ar²がチアゾール-5-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(86)のいずれか1つによる化合物。

Ar¹及びAr²のいくつかの好ましい組合せ
ピリジニル-フェニルとしてAr²-Ar¹-:
(114)-Ar¹-がフェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²-がピリジニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(115)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²-がピリジニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(116)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²がピリジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(117)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²がピリジン-2-イルである、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(118)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
-Ar²がピリジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(119)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
-Ar²がピリジン-2-イルである、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

ピリミジニル-フェニルとしてAr²-Ar¹-:
(120)-Ar¹-がフェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²-がピリミジニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(121)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²-がピリミジニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(122)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²がピリミジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(123)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²がピリミジン-2-イルである、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(124)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
-Ar²がピリミジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(125)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
-Ar²がピリミジン-2-イルである、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

チアゾリル-フェニルとしてAr²-Ar¹-:
(126)
-Ar¹-がフェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²-がチアゾリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(127)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²-がチアゾリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(128)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²がチアゾール-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(129)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²が、チアゾール-2-イルである、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(130)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
-Ar²がチアゾール-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(131)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
-Ar²が、チアゾール-2-イルである、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

ピラゾリル-フェニルとしてAr²-Ar¹-:
(132)-Ar¹-がフェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²がピラゾリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(133)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²がピラゾリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(134)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²がピラゾール-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(135)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²がピラゾール-1-イルである、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(136)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
-Ar²がピラゾール-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

(137)-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
-Ar²がピラゾール-1-イルである、(1)から(45)のいずれか1つによる化合物。

置換基-R^AR1C及び-R^AR2C
(138)-R^AR1Cがそれぞれ、存在する場合、及び-R^AR2Cがそれぞれ、存在する場合、
-R^TT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^TT、
-L^T-OH、-L^T-OR^TT、
-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
-NH₂、-NHR^TT、-NR^TT ₂、-R^TM、
-L^T-NH₂、-L^T-NHR^TT、-L^T-NR^TT ₂、-L^T-R^TM、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^TT、
-OC(=O)R^TT、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^TT、-C(=O)NR^TT ₂、-C(=O)R^TM、
-NHC(=O)R^TT、-NR^TNC(=O)R^TT、
-C(=O)R^TT、
-S(=O)₂R^TT、
-S(=O)NH₂、-S(=O)NHR^TT、-S(=O)NR^TT ₂、-S(=O)R^TM、
-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^TT、-S(=O)₂NR^TT ₂、-S(=O)₂R^TM、
-NHS(=O)₂R^TT、-NR^TNS(=O)₂R^TT、
-CN及び-NO₂
から独立して選択される、(1)から(137)のいずれか1つによる化合物。

(139)-R^AR1Cがそれぞれ、存在する場合、及び-R^AR2Cがそれぞれ、存在する場合、
-R^TT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^TT、
-L^T-OH、-L^T-OR^TT、
-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
-NH₂、-NHR^TT、-NR^TT ₂、-R^TM、
-L^T-NH₂、-L^T-NHR^TT、-L^T-NR^TT ₂、-L^T-R^TM、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^TT、
-OC(=O)R^TT、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^TT、-C(=O)NR^TT ₂、-C(=O)R^TM、
-NHC(=O)R^TT、-NR^TNC(=O)R^TT、
-C(=O)R^TT、
-CN及び-NO₂
から独立して選択される、(1)から(137)のいずれか1つによる化合物。

(140)-R^AR1Cがそれぞれ、存在する場合、及び-R^AR2Cがそれぞれ、存在する場合、
-R^TT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^TT、
-L^T-OH、-L^T-OR^TT、
-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
-NH₂、-NHR^TT、-NR^TT ₂、-R^TM、
-L^T-NH₂、-L^T-NHR^TT、-L^T-NR^TT ₂、-L^T-R^TM、
-CN及び-NO₂
から独立して選択される、(1)から(137)のいずれか1つによる化合物。

(141)-R^AR1Cがそれぞれ、存在する場合、及び-R^AR2Cがそれぞれ、存在する場合、
-R^TT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^TT、
-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
-NH₂、-NHR^TT、-NR^TT ₂、-R^TM、
-CN及び-NO₂
から独立して選択される、(1)から(137)のいずれか1つによる化合物。

(142)-R^AR1Cがそれぞれ、存在する場合、及び-R^AR2Cがそれぞれ、存在する場合、
-R^TT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^TT、
-CF₃、-CHF₂、-OCF₃及び-OCHF₂
から独立して選択される、(1)から(137)のいずれか1つによる化合物。

(143)-R^AR1Cがそれぞれ、存在する場合、及び-R^AR2Cがそれぞれ、存在する場合、
-F、-Me、-OMe、-CF₃及び-OCF₃
から独立して選択される、(1)から(137)のいずれか1つによる化合物。

(144)-R^AR1Cがそれぞれ、存在する場合、
-F、-Me及び-OMe
から独立して選択される、(1)から(137)のいずれか1つによる化合物。

置換基-R^AR1N及び-R^AR2N
(145)-R^AR1Nがそれぞれ、存在する場合、及び-R^AR2Nがそれぞれ、存在する場合、
-R^TT、-C(=O)R^TT、-C(=O)OR^TT及び-S(=O)₂R^TT
から独立して選択される、(1)から(144)のいずれか1つによる化合物。

(146)-R^AR1Nがそれぞれ、存在する場合、及び-R^AR2Nがそれぞれ、存在する場合、
-R^TT、-C(=O)R^TT及び-C(=O)OR^TT
から独立して選択される、(1)から(144)のいずれか1つによる化合物。

(147)-R^AR1Nがそれぞれ、存在する場合、及び-R^AR2Nがそれぞれ、存在する場合、
-R^TT
である、(1)から(144)のいずれか1つによる化合物。

基-R^TT
(148)-R^TTがそれぞれ、存在する場合、独立して、-R^TT1、-R^TT2、-R^TT3又は-L^TT-R^TT3である、(1)から(147)のいずれか1つによる化合物。

(149)-R^TTがそれぞれ、存在する場合、独立して、-R^TT1、-R^TT3又は-L^TT-R^TT3である、(1)から(147)のいずれか1つによる化合物。

(150)-R^TTがそれぞれ、存在する場合、-R^TT1である、(1)から(147)のいずれか1つによる化合物。

基-R^TT1
(151)-R^TT1がそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～6アルキルである、(1)から(150)のいずれか1つによる化合物。

(152)-R^TT1がそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルであり、-F、-OH及び-OR^TTTから選択される1つ以上の基により場合により置換されている、(1)から(150)のいずれか1つによる化合物。

(153)-R^TT1がそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルである、(1)から(150)のいずれか1つによる化合物。

(154)-R^TT1がそれぞれ、存在する場合、独立して、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである、(1)から(150)のいずれか1つによる化合物。

(155)-R^TT1がそれぞれ、存在する場合、独立して、-Me、-Et、-nPr又は-iPrである、(1)から(150)のいずれか1つによる化合物。

(156)-R^TT1がそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(150)のいずれか1つによる化合物。

基-R^TT2
(157)-R^TT2がそれぞれ、存在する場合、飽和C_3～6シクロアルキルであり、-F、-OH及び-OR^TTTから選択される1つ以上の基により場合により置換されている、(1)から(156)のいずれか1つによる化合物。

(158)-R^TT2がそれぞれ、存在する場合、飽和C_3～6シクロアルキルである、(1)から(156)のいずれか1つによる化合物。

(159)-R^TT2がそれぞれ、存在する場合、独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、(1)から(156)のいずれか1つによる化合物。

(160)-R^TT2がそれぞれ、存在する場合、シクロプロピルである、(1)から(156)のいずれか1つによる化合物。

基-R^TT3
(161)-R^TT3がそれぞれ、存在する場合、フェニルであり、-F、-Cl、-Br、-I、-R^TTT、OH、-OR^TTT、-OCF₃、-NH₂、-NHR^TTT及び-NR^TTT ₂から選択される1つ以上の基により場合により置換されている、(1)から(160)のいずれか1つによる化合物。

(162)-R^TT3がそれぞれ、存在する場合、フェニルであり、-F、-Cl、-Br、-I、-R^TTT、OH、-OR^TTT及び-OCF₃から選択される1つ以上の基により場合により置換されている、(1)から(160)のいずれか1つによる化合物。

(163)-R^TT3がそれぞれ、存在する場合、フェニルであり、-F、-Cl、-Br、-I及び-R^TTTから選択される1つ以上の基により場合により置換されている、(1)から(160)のいずれか1つによる化合物。

(164)-R^TT3がそれぞれ、存在する場合、フェニルである、(1)から(160)のいずれか1つによる化合物。

基-L^T-
(165)-L^T-がそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～3アルキレンである、(1)から(164)のいずれか1つによる化合物。

(166)-L^T-がそれぞれ、存在する場合、独立して、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-又は-CH₂CH(CH₃)-である、(1)から(164)のいずれか1つによる化合物。

(167)-L^T-がそれぞれ、存在する場合、独立して、-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、(1)から(164)のいずれか1つによる化合物。

(168)-L^T-がそれぞれ、存在する場合、-CH₂-である、(1)から(164)のいずれか1つによる化合物。

基-L^TT-
(169)-L^TT-がそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～3アルキレンである、(1)から(168)のいずれか1つによる化合物。

(170)-L^TTがそれぞれ、存在する場合、独立して、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-又は-CH₂CH(CH₃)-である、(1)から(168)のいずれか1つによる化合物。

(171)-L^TT-がそれぞれ、存在する場合、独立して、-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、(1)から(168)のいずれか1つによる化合物。

(172)-L^TT-がそれぞれ、存在する場合、-CH₂-である、(1)から(168)のいずれか1つによる化合物。

基-R^TN
(173)-R^TNがそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルである、(1)から(172)のいずれか1つによる化合物。

(174)-R^TNがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(172)のいずれか1つによる化合物。

基-R^TM
(175)-R^TMがそれぞれ、存在する場合、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ又はジアゼパノであり、
炭素上で-R^TMM、-F、-OH及び-OR^TMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で、-R^TMM、-C(=O)R^TMM及び-C(=O)OR^TMMから選択される基により場合により置換されている、(1)から(174)のいずれか1つによる化合物。

(176)-R^TMがそれぞれ、存在する場合、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、
炭素上で-R^TMM、-F、-OH及び-OR^TMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で、-R^TMM、-C(=O)R^TMM及び-C(=O)OR^TMMから選択される基により場合により置換されている、(1)から(174)のいずれか1つによる化合物。

(177)-R^TMがそれぞれ、存在する場合、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、
炭素上で-R^TMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で、-R^TMM、-C(=O)R^TMM及び-C(=O)OR^TMMから選択される基により場合により置換されている、(1)から(174)のいずれか1つによる化合物。

(178)-R^TMがそれぞれ、存在する場合、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、
炭素上で-R^TMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で-R^TMMから選択される基により場合により置換されている、(1)から(174)のいずれか1つによる化合物。

基-R^TTT
(179)-R^TTTがそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルである、(1)から(178)のいずれか1つによる化合物。

(180)-R^TTTがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(178)のいずれか1つによる化合物。

基-R^TMM
(181)-R^TMMがそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルである、(1)から(180)のいずれか1つによる化合物。

(182)-R^TMMがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(180)のいずれか1つによる化合物。

基-Cy⁵
(183)-Cy⁵が-Cy^5Aである、(1)から(182)のいずれか1つによる化合物。

(184)-Cy⁵が-Cy^5Bである、(1)から(182)のいずれか1つによる化合物。

基-Cy^5A
(185)-Cy^5Aが、存在する場合、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル又は3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(186)-Cy^5Aが存在する場合、少なくとも1個の窒素環原子を有する非芳香族C_4～7ヘテロシクリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(187)-Cy^5Aが存在する場合、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル又は6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(188)-Cy^5Aが存在する場合、少なくとも1個の窒素環原子を有する非芳香族C_4～6ヘテロシクリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(189)-Cy^5Aが存在する場合、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(190)-Cy^5Aが、存在する場合、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

アゼチジニル:
(191)-Cy^5Aが、存在する場合、アゼチジニル(例えば、アゼチジン-1-イル、アゼチジン-2-イル、アゼチジン-3-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(192)-Cy^5Aが存在する場合、アゼチジン-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(193)-Cy^5Aが存在する場合、アゼチジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(194)-Cy^5Aが存在する場合、アゼチジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

ピロリジニル:
(195)-Cy^5Aが存在する場合、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(196)-Cy^5Aが存在する場合、ピロリジン-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(197)-Cy^5Aが存在する場合、ピロリジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(198)-Cy^5Aが存在する場合、ピロリジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(199)-Cy^5A存在する場合、ピロリジン-3-イルである、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(200)-Cy^5Aが存在する場合、(3S)-ピロリジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(201)-Cy^5Aが、存在する場合、(3S)-ピロリジン-3-イルである、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

ピペリジニル:
(202)-Cy^5Aが存在する場合、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(203)-Cy^5Aが存在する場合、ピペリジン-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(204)-Cy^5Aが存在する場合、ピペリジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(205)-Cy^5Aが存在する場合、ピペリジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(206)-Cy^5Aが存在する場合、ピペリジン-3-イルである、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(207)-Cy^5Aが存在する場合、(3S)-ピペリジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(208)-Cy^5Aが存在する場合、(3S)-ピペリジン-3-イルである、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(209)-Cy^5Aが存在する場合、ピペリジン-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(210)-Cy^5Aが存在する場合、ピペリジン-4-イルである、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(211)-Cy^5Aが存在する場合、3-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルである、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(212)-Cy^5Aが存在する場合、(3R,4R)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルである、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

ピペラジニル:
(213)-Cy^5Aが存在する場合、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(214)-Cy^5Aが存在する場合、ピペラジン-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(215)-Cy^5Aが存在する場合、ピペラジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

モルホリニル:
(216)-Cy^5Aが存在する場合、モルホリニル(例えば、モルホリニル-2-イル、モルホリニル-3-イル、モルホリニル-4-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(217)-Cy^5Aが存在する場合、モルホリニル-4-イルである、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(218)-Cy^5Aが存在する場合、モルホリニル-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

(219)-Cy^5Aが存在する場合、モルホリニル-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)から(184)のいずれか1つによる化合物。

基-Cy^5B
(220)-Cy^5Bが存在する場合、独立して、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5BNにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

C₅ヘテロアリール:
(221)-Cy^5Bが存在する場合、少なくとも1個の窒素環原子を有するC₅ヘテロアリールであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5BNにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

(222)-Cy^5Bが存在する場合、独立して、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5BNにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

(223)-Cy^5Bが存在する場合、独立して、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール又はイソチアゾールであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5BNにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

ピラゾリル:
(224)-Cy^5Bが存在する場合、ピラゾリル(例えば、ピラゾール-1-イル、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル又は1H-ピラゾール-5-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5BNにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

(225)-Cy^5Bが存在する場合、1H-ピラゾール-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5BNにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

(226)-Cy^5Bが存在する場合、1H-ピラゾール-5-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5BNにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

C₆ヘテロアリール:
(227)-Cy^5Bが存在する場合、少なくとも1個の窒素環原子を有するC₆ヘテロアリールであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

(228)-Cy^5Bが存在する場合、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

ピリジニル:
(229)-Cy^5Bが存在する場合、ピリジニル(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル)であり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

(230)-Cy^5Bが存在する場合、ピリジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されている、(1)から(219)のいずれか1つによる化合物。

置換基-R^Cy5AC及び-R^Cy5BC
(231)-R^Cy5ACがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5BCがそれぞれ、存在する場合、
-R^JJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^JJ、
-L^J-OH、-L^J-OR^JJ、
-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
-NH₂、-NHR^JJ、-NR^JJ ₂、-R^JM、
-L^J-NH₂、-L^J-NHR^JJ、-L^J-NR^JJ ₂、-L^J-R^JM、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^JJ、
-OC(=O)R^JJ、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^JJ、-C(=O)NR^JJ ₂、-C(=O)R^JM、
-NHC(=O)R^JJ、-NR^JNC(=O)R^JJ、
-C(=O)R^JJ、
-S(=O)₂R^JJ、
-S(=O)NH₂、-S(=O)NHR^JJ、-S(=O)NR^JJ ₂、-S(=O)R^JM、
-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^JJ、-S(=O)₂NR^JJ ₂、-S(=O)₂R^JM、
-NHS(=O)₂R^JJ、-NR^JNS(=O)₂R^JJ、
-CN及び-NO₂
から独立して選択される、(1)から(230)のいずれか1つによる化合物。

(232)-R^Cy5ACがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5BCがそれぞれ、存在する場合、
-R^JJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^JJ、
-L^J-OH、-L^J-OR^JJ、
-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
-NH₂、-NHR^JJ、-NR^JJ ₂、-R^JM、
-L^J-NH₂、-L^J-NHR^JJ、-L^J-NR^JJ ₂、-L^J-R^JM、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^JJ、
-OC(=O)R^JJ、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^JJ、-C(=O)NR^JJ ₂、-C(=O)R^JM、
-NHC(=O)R^JJ、-NR^JNC(=O)R^JJ、
-C(=O)R^JJ、
-CN及び-NO₂
から独立して選択される、(1)から(230)のいずれか1つによる化合物。

(233)-R^Cy5ACがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5BCがそれぞれ、存在する場合、
-R^JJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^JJ、
-L^J-OH、-L^J-OR^JJ、
-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
-NH₂、-NHR^JJ、-NR^JJ ₂、-R^JM、
-L^J-NH₂、-L^J-NHR^JJ、-L^J-NR^JJ ₂、-L^J-R^JM、
-CN及び-NO₂
から独立して選択される、(1)から(230)のいずれか1つによる化合物。

(234)-R^Cy5ACがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5BCがそれぞれ、存在する場合、
-R^JJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^JJ、
-NH₂、-NHR^JJ、-NR^JJ ₂、-R^JM、
-CN及び-NO₂
から独立して選択される、(1)から(230)のいずれか1つによる化合物。

(235)-R^Cy5ACがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5BCがそれぞれ、存在する場合、
-R^JJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-OR^JJ、
-NH₂、-NHR^JJ、-NR^JJ ₂及び-R^JM
から独立して選択される、(1)から(230)のいずれか1つによる化合物。

(236)-R^Cy5ACがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5BCがそれぞれ、存在する場合、
-F、-Me、-OH、-OMe及び-NH₂
から独立して選択される、(1)から(230)のいずれか1つによる化合物。

(237)-R^Cy5ACがそれぞれ、存在する場合、-OHである、(1)から(230)のいずれか1つによる化合物。

(238)-R^Cy5BCがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(230)のいずれか1つによる化合物。

置換基-R^Cy5AN及び-R^Cy5BN
(239)-R^Cy5ANがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5BNがそれぞれ、存在する場合、
-R^JJ、-C(=O)R^JJ、-C(=O)OR^JJ及び-S(=O)₂R^JJ
から独立して選択される、(1)から(238)のいずれか1つによる化合物。

(240)-R^Cy5ANがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5BNがそれぞれ、存在する場合、
-R^JJ、-C(=O)R^JJ及び-C(=O)OR^JJ
から独立して選択される、(1)から(238)のいずれか1つによる化合物。

(241)-R^Cy5ANがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5BNがそれぞれ、存在する場合、-R^JJである、(1)から(238)のいずれか1つによる化合物。

基-R^JJ
(242)-R^JJがそれぞれ、存在する場合、独立して、-R^JJ1、-R^JJ2、-R^JJ3又は-L^JJ-R^JJ3である、(1)から(241)のいずれか1つによる化合物。

(243)-R^JJがそれぞれ、存在する場合、独立して、-R^JJ1、-R^JJ3又は-L^JJ-R^JJ3である、(1)から(241)のいずれか1つによる化合物。

(244)-R^JJがそれぞれ、存在する場合、-R^JJ1である、(1)から(241)のいずれか1つによる化合物。

基-R^JJ1
(245)-R^JJ1がそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～6アルキルである、(1)から(244)のいずれか1つによる化合物。

(246)-R^JJ1がそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルであり、-F、-OH及び-OR^JJJから選択される1つ以上の基により場合により置換されている、(1)から(244)のいずれか1つによる化合物。

(247)-R^JJ1がそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルである、(1)から(244)のいずれか1つによる化合物。

(248)-R^JJ1がそれぞれ、存在する場合、独立して、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである、(1)から(244)のいずれか1つによる化合物。

(249)-R^JJ1がそれぞれ、存在する場合、独立して、-Me、-Et、-nPr又は-iPrである、(1)から(244)のいずれか1つによる化合物。

(250)-R^JJ1がそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(244)のいずれか1つによる化合物。

基-R^JJ2
(251)-R^JJ2がそれぞれ、存在する場合、飽和C_3～6シクロアルキルであり、-F、-OH及び-OR^JJJから選択される1つ以上の基により場合により置換されている、(1)から(250)のいずれか1つによる化合物。

(252)-R^JJ2がそれぞれ、存在する場合、飽和C_3～6シクロアルキルである、(1)から(250)のいずれか1つによる化合物。

(253)-R^JJ2がそれぞれ、存在する場合、独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、(1)から(250)のいずれか1つによる化合物。

(254)-R^JJ2がそれぞれ、存在する場合、シクロプロピルである、(1)から(250)のいずれか1つによる化合物。

基-R^JJ3
(255)-R^JJ3がそれぞれ、存在する場合、フェニルであり、-F、-Cl、-Br、-I、-R^JJJ、OH、-OR^JJJ、-OCF₃、-NH₂、-NHR^JJJ及び-NR^JJJ ₂から選択される1つ以上の基により場合により置換されている、(1)から(254)のいずれか1つによる化合物。

(256)-R^JJ3がそれぞれ、存在する場合、フェニルであり、-F、-Cl、-Br、-I、-R^JJJ、OH、-OR^JJJ及び-OCF₃から選択される1つ以上の基により場合により置換されている、(1)から(254)のいずれか1つによる化合物。

(257)-R^JJ3がそれぞれ、存在する場合、フェニルであり、-F、-Cl、-Br、-I及び-R^JJJから選択される1つ以上の基により場合により置換されている、(1)から(254)のいずれか1つによる化合物。

(258)-R^JJ3がそれぞれ、存在する場合、フェニルである、(1)から(254)のいずれか1つによる化合物。

基-L^J-
(259)-L^J-が、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～3アルキレンである、(1)から(258)のいずれか1つによる化合物。

(260)-L^J-がそれぞれ、存在する場合、独立して、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-又は-CH₂CH(CH₃)-である、(1)から(258)のいずれか1つによる化合物。

(261)-L^J-がそれぞれ、存在する場合、独立して、-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、(1)から(258)のいずれか1つによる化合物。

(262)-L^J-がそれぞれ、存在する場合、-CH₂-である、(1)から(258)のいずれか1つによる化合物。

基-L^JJ-
(263)-L^JJ-がそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～3アルキレンである、(1)から(262)のいずれか1つによる化合物。

(264)-L^JJがそれぞれ、存在する場合、独立して、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-又は-CH₂CH(CH₃)-である、(1)から(262)のいずれか1つによる化合物。

(265)-L^JJ-がそれぞれ、存在する場合、独立して、-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である、(1)から(262)のいずれか1つによる化合物。

(266)-L^JJ-がそれぞれ、存在する場合、-CH₂-である、(1)から(262)のいずれか1つによる化合物。

基-R^JN
(267)-R^JNがそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルである、(1)から(266)のいずれか1つによる化合物。

(268)-R^JNがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(266)のいずれか1つによる化合物。

基-R^JM
(269)-R^JMがそれぞれ、存在する場合、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ又はジアゼパノであり、
炭素上で-R^JMM、-F、-OH及び-OR^JMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で、-R^JMM、-C(=O)R^JMM及び-C(=O)OR^JMMから選択される基により場合により置換されている、(1)から(268)のいずれか1つによる化合物。

(270)-R^JMがそれぞれ、存在する場合、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、
炭素上で-R^JMM、-F、-OH及び-OR^JMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で、-R^JMM、-C(=O)R^JMM及び-C(=O)OR^JMMから選択される基により場合により置換されている、(1)から(268)のいずれか1つによる化合物。

(271)-R^JMがそれぞれ、存在する場合、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、
炭素上で-R^JMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で、-R^JMM、-C(=O)R^JMM及び-C(=O)OR^JMMから選択される基により場合により置換されている、(1)から(268)のいずれか1つによる化合物。

(272)-R^JMがそれぞれ、存在する場合、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はモルホリノであり、
炭素上で-R^JMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で-R^JMMから選択される基により場合により置換されている、(1)から(268)のいずれか1つによる化合物。

基-R^JJJ
(273)-R^JJJがそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルである、(1)から(272)のいずれか1つによる化合物。

(274)-R^JJJがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(272)のいずれか1つによる化合物。

基-R^JMM
(275)-R^JMMがそれぞれ、存在する場合、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルである、(1)から(274)のいずれか1つによる化合物。

(276)-R^JMMがそれぞれ、存在する場合、-Meである、(1)から(274)のいずれか1つによる化合物。

いくつかの好ましい組合せ
(277)-L⁷-が、-CH₂-であり、
-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Cy⁵が-Cy^5Aであり、
-Cy^5Aが、少なくとも1個の窒素環原子を有する非芳香族C_4～6ヘテロシクリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)による化合物。

(278)-L⁷-が、-CH₂-であり、
-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
Cy⁵-L⁵-X⁵-が、独立して、
Cy⁵-CH₂-NH-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-NH-である)
Cy⁵-NH-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)
Cy⁵-O-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵は-O-である)、又は
Cy⁵-(すなわち、-L⁵-及び-X⁵-はそれぞれ、単結合である)
であり、
-Cy⁵が-Cy^5Aであり、
-Cy^5Aが、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)による化合物。

(279)-L⁷-が、-CH₂-であり、
-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²が、独立して、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル又はピラゾリルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されており、
Cy⁵-L⁵-X⁵-が、独立して、
Cy⁵-CH₂-NH-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-NH-である)、又は
Cy⁵-NH-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)
であり、
-Cy⁵が-Cy^5Aであり、
-Cy^5Aが、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)による化合物。

(280)-L⁷-が、-CH₂-であり、
-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²が、独立して、ピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、チアゾール-2-イル又はピラゾール-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
Cy⁵-L⁵-X⁵-が、独立して、
Cy⁵-CH₂-NH-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-NH-である)、又は
Cy⁵-NH-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)
であり、
-Cy⁵が-Cy^5Aであり、
-Cy^5Aが、独立して、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル又はピペリジン-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、(1)による化合物。

(281)-L⁷-が、-CH₂-であり、
-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²が、独立して、ピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、チアゾール-2-イル又はピラゾール-1-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
Cy⁵-L⁵-X⁵-が、独立して、
Cy⁵-CH₂-NH-(すなわち、-L⁵-は-CH₂-であり、-X⁵-は-NH-である)、又は
Cy⁵-NH-(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)
であり、
-Cy⁵が-Cy^5Aであり、
-Cy^5Aが、独立して、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル又はピペリジン-4-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されており、
-R³が-R^3Bである、(1)による化合物。

(282)-L⁷-が、-CH₂-であり、
-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
-Ar²が、独立して、ピリジン-2-イル又はピリミジン-2-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
Cy⁵-L⁵-X⁵-が、Cy⁵-NH-であり(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)、
-Cy⁵が-Cy^5Aであり、
-Cy^5Aがピペリジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
炭素上で=Oにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されており、
-R³が-R^3Bであり、
-R^3Bがシクロプロピルである、(1)による化合物。

(283)-L⁷-が、-CH₂-であり、
-Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
-Ar²が、独立して、ピリジン-2-イル又はピリミジン-2-イルであり、
Cy⁵-L⁵-X⁵-が、Cy⁵-NH-であり(すなわち、-L⁵-は単結合であり、-X⁵-は-NH-である)、
-Cy⁵が-Cy^5Aであり、
-Cy^5Aがピペリジン-3-イルであり、
炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されており、
-R³が-R^3Bであり、
-R^3Bがシクロプロピルである、(1)による化合物。

具体的な化合物
(284)以下の式の化合物から選択される(1)による化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物:

組合せ物
明確にするため、個々の実施形態の文脈において記載されている本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態と組み合わせて提供されてもよいことが理解される。反対に、簡潔にするため、単一の実施形態の文脈において記載されている本発明の様々な特徴はまた、個別に又は任意の好適な部分組合せで提供されてもよい。可変要素(例えば、-L⁷-、-Ar¹-、-Ar²、-X⁵-、-L⁵-、-Cy⁵、-R³など)によって表される化学基に関する実施形態のすべての組合せが、本発明によって具体的に包含されており、ありとあらゆる組合せが、このような組合せが安定な化合物(すなわち、単離することができる、同定することができる、及び生物活性を試験することができる化合物)である化合物を包含する程度に個々に及び明示的にまさに開示されているかのごとく、本明細書において開示されている。このような文脈では、当業者は、基(例えば、置換基)のある特定の組合せが、容易に合成することができない化合物、及び/又は化学的に不安定な化合物をもたらすことがあることを容易に認識している。さらに、このような可変要素を記載する実施形態に列挙されている化学基のすべての部分組合せが、本発明によって具体的にやはり包含され、化学基のありとあらゆるこのような部分組合せが個々にかつ明示的に本明細書においてまさに開示されているかのごとく、本明細書において開示されている。

実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び/又は不純物を実質的に含まない形態の本明細書に記載されているPPA化合物に関する。

一実施形態では、実質的に精製された形態は、少なくとも50重量%、例えば少なくとも60重量%、例えば少なくとも70重量%、例えば少なくとも80重量%、例えば少なくとも90重量%、例えば少なくとも95重量%、例えば少なくとも97重量%、例えば少なくとも98重量%、例えば少なくとも99重量%である。

別段の指定がない限り、実質的に精製された形態とは、任意の立体異性体又は鏡像異性体にある化合物を指す。例えば、一実施形態では、実質的に精製された形態とは、立体異性体の混合物、すなわち他の化合物に関して精製されたものを指す。一実施形態では、実質的に精製された形態とは、1種の立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態とは、鏡像異性体の混合物を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態とは、鏡像異性体の等モル混合物(すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体)を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態とは、1種の鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。

一実施形態では、不純物は、50重量%以下、例えば40重量%以下、例えば30重量%以下、例えば20重量%以下、例えば10重量%以下、例えば5重量%以下、例えば3重量%以下、例えば2重量%以下、例えば1重量%以下である。

指定しない限り、不純物は、他の化合物、すなわち立体異性体又は鏡像異性体以外のものを指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物及び他の立体異性体を指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物及び他の鏡像異性体を指す。

一実施形態では、実質的に精製された形態は、少なくとも60%光学的に純粋(すなわち、化合物の60%が、モル基準で所望の立体異性体又は鏡像異性体であり、40%が、望ましくない立体異性体又は鏡像異性体である)、例えば少なくとも70%光学的に純粋、例えば少なくとも80%光学的に純粋、例えば少なくとも90%光学的に純粋、例えば少なくとも95%光学的に純粋、例えば少なくとも97%光学的に純粋、例えば少なくとも98%光学的に純粋、例えば少なくとも99%光学的に純粋である。

異性体
ある特定の化合物は、以下に限定されないが、cis体及びtrans体;E及びZ体;c体、t体及びr体;エンド体及びエキソ体;R体、S体及びメソ体;D体及びL体;d体及びl体;(+)体及び(-)体;ケト体、エノール体及びエノレート体;syn体及びanti体;シンクリナル体及びアンチクリナル体;α体及びβ体;アキシャル体及びエカトリアル体;ボート体、椅子体、ツイスト体、エンベロープ体及び半椅子体;並びにそれらの組合せを含む、1つ以上の特定の幾何学体、光学体、鏡像異性体、ジアステレオマー体、エピマー体、アトロプ体、立体異性体、互変異性体、立体構造体又はアノマー体で存在することができ、本明細書のこれ以降、「異性体」(又は「異性形態」)と総称する。

構造のあるクラスを言及する場合、そのクラス内に収まる構造的異性形態が当然、含まれ得る(例えば、C_1～7アルキルには、n-プロピル及びイソ-プロピルが含まれ、ブチルには、n-、イソ-、sec-及びtert-ブチルが含まれ;メトキシフェニルには、オルト-、メタ-及びパラ-メトキシフェニルが含まれる)。

しかし、特定の基又は置換パターンを言及する場合、空間の位置によってよりはむしろ、原子間の結合に関して異なる他の構造体(又は、構成異性体)を含むことは意図されていない。例えば、メトキシ基を述べる場合、-OCH₃は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、すなわち-CH₂OHを述べていると解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルを具体的に述べる場合、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルを述べているとは解釈されるべきではない。

上記の除外は、互変異性形態、例えば以下の互変異性対:ケト/エノール(以下に例示)にあるような、例えばケト体、エノール体及びエノレート体、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ及びニトロ/aci-ニトロに関するものではない。本明細書において、1つの互変異性体を述べる場合、両方の互変異性体を包含することが意図される。

例えば、1H-ピリジン-2-オン-5-イル及び2-ヒドロキシル-ピリジン-5-イル(以下に示されている)は、相互に互変異性体である。本明細書において一方を述べる場合、両方を包含することが意図される。

用語「異性体」には、1つ以上の同位体置換を有する化合物が具体的に含まれることに留意されたい。例えば、Hは、¹H、²H(D)及び³H(T)を含む任意の同位体であってもよい;Cは、¹²C、¹³C及び¹⁴Cを含む任意の同位体であってもよい;Oは¹⁶O及び¹⁸Oを含む任意の同位体であってもよい、などである。

別段の指定がない限り、特定の化合物を述べる場合、その混合物(例えば、ラセミ混合物)を含めた、このような異性形態のすべてが含まれる。このような異性形態の調製方法(例えば、不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー手段)は、当分野において公知であるか、又は本明細書において教示されている方法、若しくは公知の様式で公知方法を適応することにより容易に得られるかのどちらかである。

塩
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製する、精製する及び/若しくは取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、1977年、「Pharmaceutically Acceptable Salts」、J.Pharm.Sci.、66巻、1～19頁に議論されている。

例えば、化合物が陰イオン性である場合、又は陰イオン性となり得る官能基(例えば-COOHは、-COO^-となり得る)を有する場合、塩は好適な陽イオンを用いて形成することができる。好適な無機陽イオンの例には、以下に限定されないが、アルカリ金属イオン、例えばNa⁺及びK⁺、アルカリ土類陽イオン、例えばCa²⁺及びMg²⁺、並びに他の陽イオン、例えばAl³⁺、並びにアンモニウムイオン(すなわち、NH₄ ⁺)が含まれる。好適な有機陽イオンには、以下に限定されないが、置換アンモニウムイオン(例えば、NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)が含まれ、例えば、ここでは、Rはそれぞれ独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～18アルキル、C_3～8シクロアルキル、C_3～8シクロアルキル-C_1～6アルキル及びフェニル-C_1～6アルキルであり、フェニル基は場合により置換されている。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニンから誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH₃)₄ ⁺である。

化合物が陽イオン性である場合、又はプロトン化されると、陽イオン性となり得る(例えば-NH₂は、-NH₃ ⁺となり得る)官能基を有する場合、塩は、好適な陰イオンを用いて形成され得る。

例えば、親構造が陽イオン性基(例えば、-NMe₂ ⁺)を含有する場合、又はプロトン化されると、陽イオン性となり得る(例えば-NH₂は、-NH₃ ⁺となり得る)官能基を有する場合、塩は、好適な陰イオンを用いて形成され得る。第四級アンモニウム化合物の場合、正電荷を打ち消すために、対陰イオンが一般に常に存在する。化合物がまた、陽イオン性基(例えば、-NMe₂ ⁺、-NH₃ ⁺)に加え、陰イオンを形成することができる基(例えば、-COOH)を含有する場合、分子内塩(双性イオンとも称される)が形成されることがある。

好適な無機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下の無機酸:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸に由来するものが含まれる。

好適な有機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下の有機酸:2-アセチルオキシ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオ酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から誘導されるものが含まれる。好適な有機陰イオンポリマーの例には、以下に限定されないが、以下のポリマー酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが含まれる。

第四級アンモニウム化合物(例えば、-NMe₂ ⁺基を有するもの)にとりわけ好適な対イオンの例には、1-アダマンタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、臭化物塩、塩化物塩、ヨウ化物塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、1,5-ナフタレン(napthalene)-ビス-スルホン酸塩、4-ニトロベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、硫酸塩が含まれる。やはり、化合物が、陰イオンを形成することができる基(例えば、-COOH)も含有する場合、分子内塩が形成されてもよい。

別段の指定がない限り、特定の化合物を言及する場合、その塩形態も含まれる。

溶媒和物及び水和物
化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する及び/若しくは取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「溶媒和物」は、本明細書において慣用的な意味で使用され、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、その溶媒和物は、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと好都合に称されてもよい。

別段の指定がない限り、特定の化合物を述べる場合、溶媒和物及びその水和物形態も含まれる。

化学的保護形態
化学的保護形態の化合物を調製する、精製する及び/若しくは取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「化学的保護形態」は、本明細書において、慣用的な化学的意味で使用され、1つ以上の反応性官能基が特定の条件下(例えば、pH、温度、放射線、溶媒など)で望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際に、周知の化学的方法を使用して、そうでなければ特定の条件下で反応性を示すと思われる官能基を可逆的に非反応性にする。化学的保護形態では、1つ以上の反応性官能基は、保護された基又は保護基(代替として、マスクされた基若しくはマスクする基、又はブロックされた基若しくはブロックする基として)の形態にある。反応性官能基を保護することによって、保護された基に影響を及ぼすことなく、他の未保護反応性官能基を含む反応を行うことができる。通常、後続ステップにおいて、分子の残りに実質的に影響を及ぼすことなく、保護基は除去されてもよく、又はマスクする基は変換されてもよい。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.Greene及びP.Wuts;第4版;John Wiley and Sons、2006年)を参照されたい。

幅広いこのような「保護する」、「ブロックする」又は「マスクする」方法は、有機合成において、幅広く使用されており、周知である。例えば、2つの非等価な反応性官能基を有する化合物(反応性官能基の両方が、特定の条件下で反応性を示す)を誘導して、上記官能基の1つを「保護された状態」、したがって特定の条件下で非反応性状態にすることができる;その化合物は、そのように保護して、1つの反応性官能基だけを実際上有する反応体として使用することができる。所望の反応(他の官能基を含む)が完了した後、その保護された基は、「脱保護」して、その元の官能基に戻すことができる。

例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えばt-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)又はトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルエーテル;又はアセチルエステル(-OC(=O)CH₃、-OAc)として保護され得る。

例えば、アルデヒド基又はケトン基は、アセタール(R-CH(OR)₂)又はケタール(R₂C(OR)₂)として、それぞれ保護することができ、この場合、カルボニル基(>C=O)は、酸の存在下で、例えば一級アルコールとの反応により1,1-ジエーテル(>C(OR)₂)に変換される。アルデヒド基又はケトン基は、例えば、酸の存在下、水を使用する加水分解によって、容易に再生成される。

例えば、アミン基は、例えば、アミド(-NRCO-R)又はウレタン(-NRCO-OR)として、例えばアセトアミド(-NHCO-CH₃);ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH₂C₆H₅、-NH-Cbz)として;t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH₃)₃、-NH-Boc)として;2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅、-NH-Bpoc)、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、2(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として;又は好適な場合(例えば、環式アミン)、ニトロキシドラジカル(>N-O●)として保護することができる。

例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば、C_1～7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;t-ブチルエステル);C_1～7ハロアルキルエステル(例えば、2,2,2-トリハロエチルエステル);2-トリ(C_1～7アルキル)シリル-エチルエステル;又はC_5～20アリール-C_1～7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル)として;又はアミド若しくはヒドラジドとして、例えばアセトアミド又はN,N,N'-トリメチルヒドラジドとして保護することができる。

例えば、チオール基は、チオエーテル(-SR)として、例えばベンジルチオエーテル;アセトアミドメチルエーテル(-S-CH₂NHC(=O)CH₃)として保護することができる。

プロドラッグ
化合物をプロドラッグの形態で調製する、精製する及び/若しくは取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用する場合、所望の活性化合物をインビボで生じる化合物に関する。通常、プロドラッグは不活発であるか、又は所望の活性化合物ほど活性でないが、有利な取り扱い、投与又は代謝特性を実現することがある。

例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される、代謝に不安定なエステル)である。代謝中に、エステル基(-C(=O)OR)は、開裂して活性薬を生じる。このようなエステルは、適宜、親化合物中に存在する任意の他の反応性基を保護する前に、例えば親化合物中の任意のカルボン酸基(-C(=O)OH)をエステル化することにより形成することができ、その後に必要な場合、脱保護される。

同様に、一部のプロドラッグは、酵素により活性化されて、活性化合物、又はさらなる化学反応時に、活性化合物(例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法(ADEPT)、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法(GDEPT)、脂質指向性酵素プロドラッグ治療(LIDEPT)などのような)を生じる化合物がもたらされる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシドコンジュゲートであってもよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。

組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載されているPPA化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。

本発明の別の態様は、組成物(例えば、医薬組成物)を調製する方法であって、本明細書に記載されているPPA化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を混合するステップを含む方法に関する。

使用
本明細書に記載されているPPA化合物は、例えば、増殖性障害(「抗増殖剤」として)、がん(「抗がん剤」として)、ウイルス感染(「抗ウイルス剤」として)、神経変性疾患(「抗神経変性剤」として)などの処置に有用である。

CDKを阻害する方法における使用
本発明の一態様は、CDK(例えば、CDK12及び/又はCDK13)機能をインビトロ又はインビボで阻害する方法(例えば、細胞において)であって、細胞に有効量の本明細書に記載されているPPA化合物を接触させるステップを含む方法に関する。

当業者は、候補化合物がCDK(例えば、CDK12及び/又はCDK13)を阻害するか否かを容易に判定することができる。例えば、好適なアッセイが、本明細書に記載されているか、又は当分野において公知である。

一実施形態では、本方法はインビトロで行われる。

一実施形態では、本方法はインビボで行われる。

一実施形態では、PPA化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。

脂肪、肺、胃腸管(例えば、腸、結腸を含む)、胸部(乳房)、卵巣、前立腺、肝臓(肝)、腎臓(腎)、膀胱、膵臓、脳及び皮膚を含めた、任意のタイプの細胞が処置され得る。

例えば、細胞の試料はインビトロで成長させて、化合物が前記細胞に接触するようにし、それらの細胞に及ぼす化合物の効果を観察することができる。「効果」の一例として、細胞の形態学的状態(例えば、生存又は死滅)を判定することができる。本化合物は、細胞に影響を及ぼすことが見出される場合、これは、同じ細胞タイプの細胞を有する患者を処置する方法において、該化合物の効力の予後マーカー又は診断マーカーとして使用され得る。

細胞増殖などを阻害する方法における使用
本明細書に記載されているPPA化合物は、例えば、(a)細胞増殖を調節(例えば、阻害)する、(b)細胞周期進行を阻害する、(c)アポトーシスを促進する、又は(d)これらの1つ以上の組合せである。

本発明の一態様は、インビトロ又はインビボで、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を調節(例えば、阻害)する方法、細胞周期進行を阻害する方法、アポトーシスを促進する方法、又はこれらの1つ以上の組合せであって、細胞に有効量の本明細書に記載されているPPA化合物を接触させるステップを含む方法又は組合せに関する。

一実施形態では、本方法は、インビトロ又はインビボで細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を調節(例えば、阻害)する方法であって、細胞に有効量の本明細書に記載されているPPA化合物を接触させるステップを含む方法である。

一実施形態では、本方法はインビトロで行われる。

一実施形態では、本方法はインビボで行われる。

一実施形態では、PPA化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。

肺、胃腸管(例えば、腸、結腸を含む)、胸部(乳房)、卵巣、前立腺、肝臓(肝)、腎臓(腎)、膀胱、膵臓、脳及び皮膚を含めた、任意のタイプの細胞が処置され得る。

当業者は、候補化合物が細胞増殖などを調節(例えば、阻害)するか否かを容易に判定することができる。例えば、特定の化合物によってもたらされる活性を評価するために都合よく使用することができるアッセイは、本明細書に記載されている。

例えば、細胞(例えば、腫瘍に由来)の試料は、インビトロで成長させて、化合物を前記細胞に接触するようにし、それらの細胞に及ぼす化合物の効果を観察することができる。「効果」の一例として、細胞の形態学的状態(例えば、生存又は死滅など)を判定することができる。本化合物は、細胞に影響を及ぼすことが見出される場合、これは、同じ細胞タイプの細胞を有する患者を処置する方法において、該化合物の効力の予後マーカー又は診断マーカーとして使用され得る。

治療の方法における使用
本発明の別の態様は、治療によるヒト又は動物の身体の処置の方法に使用するための、例えば本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法に使用するための、本明細書に記載されているPPA化合物に関する。

医薬の製造における使用
本発明の別の態様は、例えば、処置の方法に使用するための、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法に使用するための、医薬の製造における本明細書に記載されているPPA化合物の使用に関する。

一実施形態では、医薬はPPA化合物を含む。

処置方法
本発明の別の態様は、処置の方法、例えば、本明細書に記載されている障害(例えば、疾患)の処置の方法であって、処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態の、治療有効量の本明細書に記載されているPPA化合物を投与するステップを含む方法に関する。

処置する障害-CDKに関連する障害
一実施形態では(例えば、治療の方法に使用するため、医薬の製造における使用、処置の方法)、処置は、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13に関連する障害(例えば、疾患);CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の不適切な活性に起因する障害(例えば、疾患);CDK変異、とりわけCDK12及び/又はCDK13変異に関連する障害(例えば、疾患);CDK過剰発現、とりわけCDK12及び/又はCDK13過剰発現に関連する障害(例えば、疾患);CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の上流での経路活性化に関連する障害(例えば、疾患);CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の阻害(例えば、選択的阻害)によって改善される障害(例えば、疾患)の処置である。

一実施形態(例えば、治療の方法に使用するため、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13に関連する障害(例えば、疾患)の処置である。

一実施形態では、処置は、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の不適切な活性に起因する障害(例えば、疾患)の処置である。

一実施形態では、処置は、CDK変異、とりわけCDK12変異;CDK過剰発現、とりわけCDK12及び/若しくはCDK13過剰発現(例えば、対応する正常細胞との比較;例えば、過剰発現は、1.5、2、3、5、10、20又は50倍である);又はCDK、とりわけCDK12及び/若しくはCDK13の上流での経路活性化に関連する障害(例えば、疾患)の処置である。

一実施形態では、処置は、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の阻害(例えば選択的阻害)によって改善される障害(例えば、疾患)の処置である。

処置される障害
一実施形態(例えば、治療の方法に使用するため、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、増殖性障害;がん;ウイルス感染(例えば、HIV);神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病);虚血;腎疾患;心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化);又は自己免疫障害(例えば、関節リウマチ)の処置である。

一実施形態(例えば、治療の方法に使用するため、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、細胞における翻訳の機能不全によって引き起こされる障害(例えば、疾患)、例えば、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症及び脆弱X症候群の処置である。

一実施形態(例えば、治療の方法に使用するため、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、以前の治療的処置を受けたが、それらの処置からさらなる臨床的利益をほとんど又は全く受けない患者における障害(例えば、疾患)の処置である。これには、例えば、PARP阻害剤、CDK阻害剤及び/又はHER2指向性治療による以前の治療的処置を受けた患者が含まれる(例えば、Johnsonら、2016;Choiら、2019を参照されたい)。

処置される障害-増殖性障害
一実施形態(例えば、治療の方法に使用するため、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、増殖性障害の処置である。

用語「増殖性障害」は、本明細書において使用する場合、望ましくない過剰な細胞又は異常な細胞、例えば、新生物又は肥厚成長の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。

一実施形態では、処置は、良性細胞増殖、前がん性細胞増殖又は悪性細胞増殖を特徴とする増殖性障害の処置である。

一実施形態では、処置は、過形成;新生物;腫瘍(例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫);がん;乾癬;骨疾患;線維増殖性障害(例えば、結合組織の);肺線維症;アテローム性動脈硬化;又は血管における平滑筋細胞増殖(例えば、狭窄又は血管形成術後の再狭窄)の処置である。

処置される障害-がん
一実施形態(例えば、治療の方法における使用、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、がんの処置である。

一実施形態では、処置は、がんの転移の処置である。

がんの中には、以下が含まれる:
(1)重層扁平上皮(扁平上皮癌)に由来する腫瘍、及び臓器又は腺内で発生する腫瘍(腺癌)を含む、癌腫。例には、胸部、結腸、肺、前立腺、卵巣が含まれる。

(2)骨肉腫及び骨原性肉種(骨);軟骨肉腫(軟骨);平滑筋肉腫(平滑筋);横紋筋肉腫(筋骨格);中皮肉腫及び中皮腫(体腔の内膜(membranous lining));線維肉腫(線維組織);血管肉腫及び血管内皮腫(血管);脂肪肉腫(脂肪組織);神経膠腫及び星状細胞腫(脳に見られる神経原性結合組織);粘液肉腫(原始胚芽結合組織);間葉系及び混合型中胚葉性腫瘍(混合型結合組織タイプ)を含む肉腫。

(3)骨髄腫。

(4)骨髄性及び顆粒球性白血病(骨髄の悪性腫瘍及び顆粒球性白血球シリーズ)、例えば、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML);リンパ系、リンパ球性及びリンパ芽球性白血病(リンパ球の悪性腫瘍及びリンパ球性血液細胞シリーズ)、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL);真性多血症(様々な血液細胞生成物の悪性腫瘍であるが、赤血球が優位である)を含む、造血腫瘍。

(5)ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫。

(6)例えば、腺扁平上皮癌;混合型中胚葉性腫瘍;癌肉腫;奇形癌腫を含む混合タイプ。

例えば、一実施形態では、処置は、乳がんの処置である。

一実施形態では、がんは、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13に関連する。

一実施形態では、がんは、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の不適切な活性を特徴とするか、又はさらに特徴とする。

一実施形態では、がんは、CDK、とりわけCDK12及び/又はCDK13の過剰発現を特徴とするか、又はさらに特徴とする。

一実施形態では、がんは、例えば、17q12-q21座位が増幅される、タンパク質HER2を過剰発現するがんを含めた、CDK12及び/若しくはCDK13遺伝子の増幅を特徴とするか、又はさらに特徴とする(例えば、Choiら、2019を参照されたい)。

一実施形態では、がんは、例えば、EWS-FLI(例えば、Iniguesら、2018を参照されたい)、BCR-ABL、EML4-ALK、FGFR3-TACC3、KIF5B-RET、ETV6-RUNX1又はTMPRSS2-ERGの遺伝子融合を有するがんを含めた、がんの出現を引き起こす遺伝子の融合を特徴とするか、又はさらに特徴とする。

抗がん作用は、以下に限定されないが、細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、血管新生の阻害(新しい血管の形成)、転移(腫瘍がその起点から広がること)の阻害、細胞移動(がん細胞が身体の他の部分に広がること)の阻害、侵襲(腫瘍細胞が隣接正常構造物に広がること)の阻害、アポトーシス(プログラム細胞死)の促進、壊死による死亡又はオートファジーによる死亡の誘導を含めた、1つ以上の機構により生じ得る。本明細書において記載されている化合物は、本明細書において議論されている機構とは無関係に、本明細書に記載されているがんの処置に使用されてもよい。

処置される障害-DNA修復
一実施形態(例えば、治療の方法における使用、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、例えば、BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、CDK12、CDK13、CHK1、CHK2、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCI、PALB2、NBS1、WRN、RAD51B、RAD51C、RAD51D、MRE11A、BLM、BRIP1を含めた、DNA修復に関与するタンパク質の遺伝子における過少発現、欠陥及び/又は変異を有する患者における障害(例えば、疾患)の処置である。これには、例えば、がん患者であって、その腫瘍が「BRCAネス」を示す、がん患者を含む(例えば、Lordら、2016を参照されたい)。

一実施形態(例えば、治療の方法における使用、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、例えば、XLF、RAD50、NBS1、MRE11、LIG4、XRCC4、POLL、POLMを含めた、非相同性DNA修復に関与するタンパク質の遺伝子における過少発現、欠陥及び/又は変異を有する患者における障害の処置(例えば、疾患)である。

処置される障害-ウイルス感染
一実施形態(例えば、治療の方法に使用するため、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、ウイルス感染の処置である。

一実施形態では、処置は、以下によるウイルス感染の処置である:
(グループI:)dsDNAウイルス、例えばアデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス
(グループII:)ssDNAウイルス、例えばパルボウイルス
(グループIII:)dsRNAウイルス、例えばレオウイルス
(グループIV:)(+)ssRNAウイルス、例えばピコルナウイルス、トガウイルス
(グループV:)(-)ssRNAウイルス、例えばオルトミクソウイルス、ラブドウイルス
(グループVI:)ssRNA-RTウイルス、例えばレトロウイルス;又は
(グループVII:)dsDNA-RTウイルス、例えばヘパドナウイルス。

上で使用:ds:二本鎖;ss:+鎖;(+)ssRNA:+鎖RNA;(-)ssRNA:-鎖RNA;ssRNA-RT:ライフサイクルにおけるDNA中間体を含む(+鎖)RNA。

一実施形態では、処置は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV);B型肝炎ウイルス(HBV);C型肝炎ウイルス(HCV);ヒトパピローマウイルス(HPV);サイトメガロウイルス(CMV);又はエプスタイン-バールウイルス(EBV);カポジ肉腫に関連するヒトヘルペスウイルス8(HHV);コクサッキーウイルスB3;ボルナウイルス;インフルエンザウイルスの処置である。

処置される障害-自己免疫性障害
一実施形態(例えば、治療の方法に使用するため、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、自己免疫障害の処置である。

一実施形態では、処置は、結合組織、関節、皮膚又は眼に関連する自己免疫障害の処置である。

一実施形態では、処置は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬又はシェーグレン症候群の処置である。

処置される障害-細胞における翻訳の機能不全によって引き起こされる障害
一実施形態(例えば、治療の方法に使用するため、医薬の製造における使用、処置の方法)では、処置は、細胞における翻訳の機能不全によって引き起こされる障害の処置である。

一実施形態では、処置は、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症又は脆弱X症候群の処置である。

処置
用語「処置」とは、概して、本明細書において使用する場合、障害を処置する文脈では、ヒト又は動物(例えば、獣医学的用途において)の処置に関し、ここでは、ある所望の治療効果、例えば、障害の進行の阻害を達成し、進行速度の低下、進行速度の停止、障害の症状の緩和、障害の改善及び障害の治癒を含む。予防的手段(すなわち、予防)としての処置も含まれる。例えば、障害を未だ発症していないが、障害を発症するリスクにある患者による使用が、用語「処置」によって包含される。

例えば、処置には、がんの予防、がんの出現率の低減、がんの症状の改善などが含まれる。

用語「治療有効量」は、本明細書において使用する場合、化合物又は物質、化合物を含む組成物若しくは剤形のそのような量であって、所望の処置レジメンに従い投与されると、ある所望の治療効果を生じるのに有効で、妥当な利益/リスク比に見合う量に関する。

併用療法
用語「処置」は、併用処置及び治療法を含み、この場合、2つ以上の処置又は治療法が、例えば、逐次に又は同時に組み合わされる。例えば、本明細書において記載されている化合物はまた、例えば、他の薬剤と連携した併用療法で使用されてもよい。処置及び治療法の例には、化学療法(例えば、薬物、抗体(例えば、免疫療法のような)、プロドラッグ(例えば、光線力学的治療法、GDEPT、ADEPTなどのようなものを含む)を含む活性剤の投与)、手術;放射線療法;光線力学的治療法;遺伝子治療法;及び管理食が含まれる。

本発明の一態様は、1種以上(例えば、1種、2種、3種、4種など)の以下に記載されている追加的な治療剤と組み合わせた本明細書に記載されている化合物に関する。

特定の組合せは、医師の共通した一般的な知識、及び熟練医師に公知の投与レジメンを使用して、投与量を選択する医師の自由裁量にある。

薬剤(すなわち、本明細書に記載されている化合物及び1種以上の他の薬剤)は、同時又は逐次に投与されてもよく、個別の様々な用量計画で及び様々な経路によって投与されてもよい。例えば、薬剤は、逐次に投与される場合、間隔を近く設けて(例えば、5～10分間の期間をかける)、又は一層長い間隔(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間又はそれより長い時間、間隔を設けて、又は必要な場合、さらに一層長い期間を空ける)で投与され得、正確な投与レジメンは、治療剤の特性と整合される。

薬剤(すなわち、本明細書に記載されている化合物及び1種以上の他の薬剤)は、単一剤形で一緒に製剤化されてもよく、又は代替的に、個々の薬剤は個別に製剤化されてもよく、場合によりそれらを使用するための説明書と共に、キットの形態で一緒に供給されてもよい。

本明細書に記載されているPPA化合物による処置と共に共投与され得る/組み合わされ得る追加剤/治療法の例には、以下が含まれる:
DNA修復阻害剤;例えばPARP阻害剤、例えば、オラパリブ、ニラパリブなど
免疫チェックポイント阻害剤;例えばPD1、PD1L、CTLA4などの阻害剤、例えばペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムバムなど
免疫系刺激剤、例えばToll様受容体(TLR1-13)アゴニスト、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)アゴニストなど
細胞周期チェックポイント阻害剤;例えばATM、ATR、Wee1などの阻害剤、例えばAZD0156、AZD1390、AZD6738、アダボセリチブなど
Her2遮断剤;例えばハーセプチン、ペルツズマブ、ラパチニブなど
転写阻害剤;例えばBRD4、BRD2、CDK9などの阻害剤、例えば、JQ-1、OTX015、AZD4573など、及び
細胞傷害性化学治療剤;例えばタキサン(例えば、タキソールとしても知られているパクリタキセル;タキソテレとしても知られているドセタキセル)、シクロホスファミド、代謝拮抗剤(例えば、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、5-フルオロウラシルなど)。

したがって、一実施形態では、本処置は、例えば、DNA修復阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫系刺激剤、細胞周期チェックポイント阻害剤、Her2遮断剤、転写阻害剤、細胞傷害性化学治療剤などであるさらなる活性剤を伴う処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む。

本明細書に記載されているPPA化合物による処置と共に共投与され得る/組み合わされ得る追加剤/治療法のさらなる例には、以下が含まれる:
アロマターゼ阻害剤;例えばエキセメスタン(アロマシンとしても知られている)、レトロゾール(フェマーラとしても知られている)、アナストロゾール(アルミデクスとしても知られている)など
抗エストロゲン剤;例えばフェソロデックス(フルベストラント及びICI182780としても知られている)、タモキシフェン(ノルバデックスとしても知られている)、ヒドロキシタモキシフェンなど、及び
抗アンドロゲン;例えば前立腺がんの処置に使用される抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど。

他の使用
本明細書に記載されているPPA化合物はまた、CDK(例えば、CDK12及び/又はCDK13)を阻害する細胞培養添加物として使用されてもよい。

本明細書に記載されているPPA化合物はまた、例えば候補宿主が対象とする化合物による処置から利益を受ける可能性が高いかどうかを判定するため、インビトロアッセイの一部として使用されてもよい。

本明細書に記載されているPPA化合物はまた、他の活性化合物、他のCDK12阻害剤及び/又はCDK13阻害剤などを特定するため、例えばアッセイにおける標準品として使用されてもよい。

キット
本発明の一態様は、(a)例えば、好適な容器中で、及び/又は好適な包装で好ましくは供給される、本明細書に記載されているPPA化合物又は本明細書に記載されているPPA化合物を含む組成物、及び(b)使用説明書、例えば本化合物又は組成物を投与する方法に関する書面による説明書を含むキットに関する。

書面による説明書はまた、活性成分が好適な処置である適応症のリストを含むことができる。

投与経路
PPA化合物、又はPPA化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢により、又は局所的(すなわち、所望の作用部位)であろうとなかろうと、任意の好都合の投与経路によって対象に投与されてもよい。

投与経路の例は、経口(例えば、摂取による);口内;舌下;経皮(例えば、パッチ剤、プラスター剤などによるものを含む);経粘膜(例えば、パッチ剤、プラスター剤などによるものを含む);鼻内(例えば、鼻内噴霧剤による);眼(例えば、点眼剤による);肺(例えば口又は鼻から、エアロゾルを使用する、例えばこれを介する、例えば吸入療法又は吸送療法による);直腸(例えば、坐剤又は浣腸による);膣(例えば、ペッサリーによる);例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下及び胸骨内を含む注射による非経口;例えば、皮下若しくは経筋肉へのデポ剤又はレザーバーの埋め込みによるものを含む。

対象/患者
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤を持つ哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、ウシ)、霊長類、サル類(例えば、サル又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)又はヒトとすることができる。

さらに、対象/患者は、発育のその形態のいずれか、例えば胎児であってもよい。

好ましい一実施形態では、対象/患者はヒトである。

製剤
PPA化合物は単独で投与することが可能であるが、本明細書に記載されている少なくとも1つのPPA化合物を当業者に周知の1種以上の他の薬学的に許容される成分(薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含む)と一緒に含む医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬)として上記の化合物を供給することが好ましい。製剤は、他の活性剤、例えば他の治療剤又は予防剤をさらに含んでもよい。

したがって、本発明は、医薬組成物を作製する方法であって、上で定義した医薬組成物、及び本明細書に記載されている少なくとも1つのPPA化合物を当業者に周知の1種以上の他の薬学的に許容される成分、例えば担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合するステップを含む方法をさらに提供する。個別の単位(例えば、錠剤など)として製剤化される場合、各単位は、所定量(投与量)の化合物を含有する。

用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用する場合、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、問題にしている対象の組織(例えば、ヒト)と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合う、化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関する。担体、希釈剤、賦形剤などもそれぞれ、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。

好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準医薬教書、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版, 2005年に見出すことができる。

製剤は、調剤学の分野で周知の任意の方法により調製されてもよい。このような方法は、本化合物を1種以上の副成分を構成する担体と一緒にするステップを含む。一般に、製剤は、本化合物を担体(例えば、液状担体、微粉固体担体など)と均一かつ密に一緒にして、必要な場合、生成物を成形することによって調製される。

製剤は、急速又は緩徐放出;即時放出、遅延放出、時間調節放出若しくは持続放出;又はそれらの組合せを実現するよう調製されてもよい。

製剤は、液体剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、点剤、錠剤(例えば、コーティング錠剤を含む)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセル)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、発泡体剤、噴霧剤、ミスト剤又はエアロゾル剤の形態にあるのが好適であり得る。

製剤は、パッチ剤、粘着性プラスター剤、包帯、ドレッシング剤などとして好適に供給されてもよく、これらに、1つ以上の化合物、及び場合により、例えば、貫通促進剤、浸透促進剤及び吸収促進剤を含めた1種以上の他の薬学的に許容される成分が含浸される。製剤はまた、デポ剤又はレザーバーの形態で好適なことに供給されてもよい。

本化合物は、1種以上の他の薬学的に許容される成分に溶解させてもよく、懸濁させてもよく、又はこれらと混合してもよい。本化合物は、化合物が、例えば血液構成成分又は1つ以上の臓器を標的とするよう設計されている、リポソーム又は他の微粒子で供給されてもよい。

経口投与(例えば、摂取による)に好適な製剤には、液体剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が含まれる。

口腔投与に好適な製剤には、洗口剤、ロゼンジ剤、パステル剤、並びにパッチ剤、粘着性プラスター剤、デポ剤及びレザーバー剤が含まれる。ロゼンジ剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に化合物を通常、含む。パステル剤は、不活性マトリックス、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア中に化合物を通常、含む。洗口剤は、好適な液状担体中に化合物を通常、含む。

舌下投与に好適な製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤及び丸剤が含まれる。

経口経粘膜投与に好適な製剤には、液体剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、洗口剤、ロゼンジ剤、パステル剤、並びにパッチ剤、粘着性プラスター剤、デポ剤及びレザーバー剤が含まれる。

非経口経粘膜投与に好適な製剤には、液体剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁液剤(例えば、水性、非水性)、エマルション剤(例えば、水中油型、油中水型)、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、並びにパッチ剤、粘着性プラスター剤、デポ剤及びレザーバー剤が含まれる。

経皮投与に好適な製剤には、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤及び油剤、並びにパッチ剤、粘着性プラスター剤、包帯剤、ドレッシング剤、デポ剤及びレザーバー剤が含まれる。

錠剤は、場合により1種以上の副成分と共に、慣用的な手段、例えば圧縮又は成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース、リン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム);表面活性剤又は分散剤又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);フレーバー、フレーバー増強剤及び甘味剤のうちの1種以上と場合により混合した、自由流動形態、例えば散剤又は顆粒剤中で、本化合物を好適な機器で圧縮することによって調製することができる。錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末にした化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製されてもよい。錠剤は、場合によりコーティングされてもよく、又は刻印が施されてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用し、錠剤中の化合物の緩徐放出又は制御放出を実現させて所望の放出プロファイルがもたらされるよう製剤化され得る。錠剤には、場合により、例えば放出に影響を及ぼすためのコーティング、例えば腸溶コーティングを設けて、胃以外の消化管の部分での放出を実現することができる。

軟膏剤は、本化合物、及びパラフィン系基剤又は水混和性軟膏剤用基剤から通常、調製される。

クリーム剤は、本化合物及び水中油型クリーム剤用基剤から通常、調製される。所望の場合、クリーム剤用基剤の水相は、多価アルコール、すなわち2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール、並びにそれらの混合物を、例えば少なくとも約30%w/w含むことができる。局所用製剤は、皮膚又は他の罹患領域から本化合物の吸収又は浸透を増強する化合物を望ましくは含んでもよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が含まれる。

エマルション剤は、本化合物、及び単に乳化剤(他には、乳剤としても知られている)を場合により含んでもよい油性相から通常、調製されるか、又はエマルション剤は、少なくとも1種の乳化剤と脂肪若しくは油と、又は脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く、親油性乳化剤と一緒に含まれる。親水性乳化剤は、油と脂肪の両方を含むことがやはり好ましい。同時に、安定剤を含む又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び/又は脂肪と一緒になったワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化用軟膏剤を構成する。

好適な乳剤及びエマルション安定剤は、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。医薬エマルション製剤に使用される可能性が高い大部分の油への本化合物の溶解度は非常に低いことがあるので、製剤に好適な油又は脂肪の選択は、所望の化粧特性の実現に基づく。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するため、好適な稠度を有する、べたつきがなく、染みにならず、洗浄可能な製品であるできである。直鎖若しくは分岐鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、又は分岐鎖エステルのブレンド(Crodamol CAPとして知られている)が使用されてもよく、最後の3つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独で又は組み合わせて使用されてもよい。代替的に、高融点脂質、例えば、白色ワセリン及び/又は流動パラフィン又は他の鉱物油を使用することができる。

担体が液体である場合、鼻内投与に好適な製剤には、例えば、鼻内噴霧剤、点鼻薬、又はネブライザーによるエアロゾル投与によるものが含まれ、本化合物の水溶液剤又は油性溶液剤を含む。

担体が固体である場合、鼻内投与に好適な製剤には、例えば、嗅ぎ薬が摂取される方法で、すなわち鼻に近づけて保持した散剤の容器から鼻道を介して急速吸入することにより投与される、例えば約20～約500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗散剤として供給されるものが含まれる。

肺投与(例えば、吸入療法又は吸送療法による)に好適な製剤は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン(dichoro-tetrafluoroethane)、二酸化炭素又は他の好適なガスの使用による、加圧パックからのエアロゾルスプレーとして供給されるものを含む。

眼の投与に好適な製剤は点眼剤を含み、この場合、本化合物は、好適な担体、とりわけ本化合物のための水性溶媒中に溶解又は懸濁される。

直腸投与に好適な製剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液状ポリオール又は液状ポリオール、例えばカカオ脂若しくはサリチレートを含む好適な基剤を含む坐剤として;又は浣腸により処置するための溶液剤若しくは懸濁液剤として供給されてもよい。

膣投与に好適な製剤は、本化合物に加えて、当分野において適切であることが公知である担体などを含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体剤又は噴霧製剤として供給されてもよい。

非経口投与(例えば、注射による)に好適な製剤は、水性又は非水性、等張性、発熱物質不含、滅菌液体(例えば、溶液剤、懸濁液剤)を含み、この場合、本化合物は、溶解される、懸濁される、又は他の方法(例えば、リポソーム又は他の微粒子)で供給される。このような液体は、他の薬学的に許容される成分、例えば抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び製剤を所期のレシピエントの血液(又は他の関連体液)と等張性にする溶質をさらに含有してもよい。賦形剤の例には、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが含まれる。このような製剤において使用するのに好適な等張性担体の例は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液又は乳酸添加リンゲル注射液を含む。通常、液剤中の化合物の濃度は、約1ng/mL～約10μg/mL、例えば約10ng/mL～約1μg/mLである。製剤は、単位用量又は反復用量用の密閉容器、例えばアンプル及びバイアルで供給されてもよく、使用直前に、滅菌液状担体、例えば注射用水の添加しか必要としない冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管されてもよい。即時使用注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製されてもよい。

投与量
PPA化合物、及びPPA化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者ごとに様々となり得ることが当業者によって理解されよう。最適投与量の決定は、一般に、治療利益のレベルとあらゆるリスク又は有害な副作用とのバランスをとることを含む。選択される投与量レベルは、具体的なPPA化合物の活性、投与経路、投与時間、PPA化合物の排出速度、処置期間、他の薬物、併用される化合物及び/又は物質、障害の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、一般的な健康状態及び既往歴を含めた、様々な要因に依存する。PPA化合物の量及び投与経路は、最終的には、医師、獣医又は臨床医の自由裁量にあるが、一般に、投与量は、大きな害又は有害な副作用を引き起こすことなく、作用部位において、所望の効果を実現する局所濃度を達成するよう選択される。

投与は、処置の経過全体を通じて、1回分の用量で、連続的又は断続的に行われ得る(例えば、適切な間隔での分割用量で)。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療の目的、処置される標的細胞及び処置される対象に応じて様々となろう。単回投与又は反復投与は、処置医師、獣医又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンにより行われ得る。

一般に、PPA化合物の好適な用量は、1日あたり、対象の体重1キログラムあたり約10μg～約250mg(さらに典型的には、約100μg～約25mg)の範囲にある。本化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物を基準に計算され、したがって、使用される実際の重量は比例して増量される。

化学合成
略語
aq:水性、
BOC:tert-ブトキシカルボニル、
Boc₂O:ジ-tert-ブチルジカルボネート、
br:幅広、
ca.:約、
d:二重項、
^tBuBrettPhos Pd G3:[(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、
DCM:ジクロロメタン、
DCE:1,2-ジクロロエタン、
ジオキサン:1,4-ジオキサン、
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン、
EtOAc:酢酸エチル、
EtOH:エタノール、
h:時間、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー、
IPA:2-イソプロパノール、
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析、
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド、
m:多重項、
M:モル濃度、分子イオン、
mCPBA:3-クロロ過安息香酸、
MeCN:アセトニトリル、
MeOH:メタノール、
min:分、
MS:質量分析、
NCS:N-クロロスクシンイミド、
NIS:N-ヨードスクシンイミド、
NMR:核磁気共鳴、
Pd(dppf)Cl₂・DCM:[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体、
Pd-162:クロロ(クロチル)(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(II)、
Pd-171:クロロ(クロチル)(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)パラジウム(II)
q:四重項、
RT:室温(約20℃)、
R_T:保持時間、
Ruphos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル、
s:一重項、固体、
SCX:強陽イオン交換、
t:三重項、
TBME:tert-ブチルメチルエーテル、
TFA:トリフルオロ酢酸、
THF:テトラヒドロフラン、
UPLC/MS:超高速液体クロマトグラフィー-質量分析。

他の略語は、それらの一般的に受け入れられている意味を伝えることを意図している。

構造の命名は、ChemDraw(登録商標)Professional 20(PerkinElmer)の「Structure to Name」変換を使用して作成した。

一般的な合成方法
PPA化合物の化学合成のための方法は、本明細書に記載されている。これらの及び/又は他の周知の方法は、代替的な又は改善されたPPA化合物の合成方法を提供するために公知の方法で改変及び/又は適合され得る。

第1の方法において、合成は、5,7-ジクロロ-3-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体I-1を用いて開始する。アミンを用いる求核性芳香族置換により、対応する5-アミノ-ピラゾロピリミジンI-2が得られる。アミノ基のBoc保護により、中間体I-3が得られる。後者は1級又は2級アミンを用いるBuchwald-Hartwigクロスカップリングにおいて使用され、中間体I-4が得られる。最後の全体的なBoc脱保護により、標的化合物I-5が得られる。

この方法は、以下の化学スキーム中で例示される。

上記のスキームのための代表的な反応条件は以下の通りである:(a)RNH₂、DIPEA、EtOH又はIPA、50℃から90℃;(b)Boc₂O、DMAP、THF、室温から60℃;(c)^tBuBurettPhos Pd G3、LiHMDS、THF、60℃;又はPd-171、Cs₂CO₃、ジオキサン、90℃、(d)TFA、DCM、室温;又はHCl、ジオキサン、室温から40℃。

第2の方法において、中間体I-3はアルコールを用いるBuchwald-Hartwigクロスカップリングにおいて使用され、中間体I-6が得られる。最後の全体的なBoc-脱保護により、標的化合物I-7が得られる。

この方法は、以下の化学スキーム中で例示される。

上記のスキームのための代表的な反応条件は以下の通りである:(a)RNH₂、DIPEA、EtOH又はIPA、50℃から90℃、(b)Boc₂O、DMAP、THF、室温から60℃、(c)Pd-171、Cs₂CO₃、ジオキサン、90℃、(d)TFA、DCM、室温又はHCl、ジオキサン、室温から40℃。

第3の方法において、中間体I-2は1級又は2級アミンを用いるBuchwald-Hartwigクロスカップリングにおいて使用され、中間体I-8が得られる。最後の全体的なBoc-脱保護により、標的化合物I-5が得られる。

この方法は、以下の化学スキーム中で例示される。

上記のスキームのための代表的な反応条件は以下の通りである:(a)RNH₂、DIPEA、EtOH又はIPA、50℃から90℃、(b)^tBuBrettPhos Pd G3、LiHMDS、ジオキサン、90℃、(c)TFA、DCM、室温又はHCl、ジオキサン、室温から40℃。

第4の方法において、中間体I-2はアミンを用いる求核性芳香族置換において使用され、I-8が得られる。最後の全体的なBoc-脱保護により、標的化合物I-5が得られる。

この方法は、以下の化学スキーム中で例示される。

上記のスキームのための代表的な反応条件は以下の通りである:(a)RNH₂、DIPEA、EtOH又はIPA、50℃から90℃、(b)DIPEA、NMP、120℃、マイクロ波、(c)TFA、DCM、室温又はHCl、ジオキサン、室温から40℃。

第5の方法において、中間体I-3はNegishiクロスカップリングにおいて使用され、I-12が得られる。最後の全体的なBoc-脱保護により、標的化合物I-13が得られる。

この方法は、以下の化学スキーム中で例示される。

上記のスキームのための代表的な反応条件は以下の通りである:(a)RNH₂、DIPEA、EtOH又はIPA、50℃から90℃、(b)Boc₂O、DMAP、THF、室温から60℃、(c)Pd(dppf)Cl₂、THF、50℃、(d)TFA、DCM、室温又はHCl、ジオキサン、室温から40℃。

第6の方法において、中間体I-3はSuzukiクロスカップリングにおいて使用され、I-12が得られる。最後の全体的なBoc-脱保護により、標的化合物I-13が得られる。

この方法は、以下の化学スキーム中で例示される。

上記のスキームのための代表的な反応条件は以下の通りである:(a)RNH₂、DIPEA、EtOH、50℃から90℃、(b)Boc₂O、DMAP、THF、室温から60℃、(c)Pd(dppf)Cl₂、リン酸カリウム三塩基酸、ジオキサン、水、90℃、(d)TFA、DCM、室温又はHCl、ジオキサン、室温から40℃。

化学合成実施例
以下の実施例は単に本発明を説明するために提供されるものであり、本明細書に記載される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

一般的な実験条件
全ての出発物質及び溶媒は、商業的供給源から得たか、又は文献の引用に従って調製した。別段の指示がない限り、反応混合物を磁気撹拌した。

カラムクロマトグラフィーは、別段の指示がない限り、Grace(商標)GraceResolv(商標)事前充填シリカ(40μm)カートリッジを使用して、例えばCombiFlash Rfシステムなどの自動フラッシュクロマトグラフィーシステム上で行った。

Bruker Avance III分光計(400MHz)又はBruker(500MHz)を使用して、¹H NMRスペクトルを記録した。化学シフトは、残留プロトン性溶媒の中心ピーク又は参照としてのテトラメチルシランの内部標準のいずれかを使用して、100万分の1単位で表される。スペクトルは別段に記載しない限り、周囲温度で記録した。

保持時間及び関連する質量イオンを決定するための分析LCMS実験を、以下に記載した方法1～8を実行する、質量分析計に連結されたAgilent又はWaters HPLC/UPLCシステムを使用して行った。

分取HPLC精製は、MeCN及び10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)の濃度勾配を使用する、Waters X-Bridge BEH C18、5μm、19×50mmカラムを使用して行った。可変波長検出器により測定される単一波長でのUVによる検出後にフラクションを収集した。

SCX樹脂は、Sigma Aldrich又はSilicycleから購入し、使用前にMeOHで洗浄した。

分析方法
方法1:
LCMS_酸性、装置:Agilent 1260、クォータナリポンプ、HiPサンプラー、カラムコンパートメント、DAD:260+/-90nm、G6150 MSD:ESI、カラム:Waters Cortecs C18、30×2.1mm、2.7μm、温度:40℃、流速:1.35mL/分、濃度勾配:t0=5%B、t2.5分=100%B、t3.0分=100%B、溶出液A:水中0.1%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル。

方法2:
UPLC_酸性、装置:Waters HClass、クォータナリ溶媒ポンプ、SM-FTN、CMA、PDA:210～400nm、QDa:ACQ-QDa ESI、カラム:Waters CSH C18、30×2.1mm、1.7μm、温度:40℃、流速:0.77mL/分、濃度勾配:t0=5%B、t3.0分=95%B、溶出液A:水中0.1%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル。

方法3:
UPLC_塩基性、装置:Waters HClass、バイナリ溶媒ポンプ、SM-FTN、CMA、PDA:210～400nm、QDa:ACQ-QDa ESI、カラム:Waters BEH C18、30×2.1mm、1.7μm、温度:40℃、流速:0.77mL/分、濃度勾配:t0=5%B、t3.0分=95%B、溶出液A:水中0.1%NH₃又は10nM重炭酸アンモニウム、溶出液B:アセトニトリル。

方法4:
UPLC_酸、装置:Waters HClass、クォータナリ溶媒ポンプ、SM-FTN、CMA、PDA:210～400nm、QDa:ACQ-QDa ESI、カラム:Waters CSH C18、30×2.1mm、1.7μm、温度:40℃、流速:0.77mL/分、濃度勾配:t0=2%B、t2.5分=100%B、t3.0分=100%B、溶出液A:水中0.1%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル。

方法5:
UPLC_塩基性、装置:Waters HClass、バイナリ溶媒ポンプ、SM-FTN、CMA、PDA:210～400nm、QDa:ACQ-QDa ESI、カラム:Waters BEH C18、30×2.1mm、1.7μm、温度:40℃、流速:0.77mL/分、濃度勾配:t0=2%B、t2.5分=100%B、t3.0分=100%B、溶出液A:水中0.1%NH₃又は10nM重炭酸アンモニウム、溶出液B:アセトニトリル。

方法6:
UPLC_塩基性、装置:Waters HClass、バイナリ溶媒ポンプ、SM-FTN、CMA、PDA:210～400nm、QDa:ACQ-QDa ESI、カラム:Waters BEH C18、30×2.1mm、1.7μm、温度:40℃、流速:0.77mL/分、濃度勾配:t0=2%B、t9.5分=100%B、t10.0分=100%B、溶出液A:水中0.1%NH₃、溶出液B:アセトニトリル。

方法7:
LCMS_酸性、装置:Agilent 1260、バイナリポンプ、HiPサンプラー、カラムコンパートメント、DAD:260+/-90nm、G6150 MSD:ESI、カラム:Waters Cortecs C18、30×2.1mm、2.7μm、温度:40℃、流速:1.35mL/分、濃度勾配:t0=5%B、t2.5分=100%B、t3.0分=100%B、溶出液A:水中0.1%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル。

方法8:
LCMS_塩基性、装置:Agilent 1260、バイナリポンプ、HiPサンプラー、カラムコンパートメント、DAD:260+/-90nm、G6150 MSD:ESI、カラム:Waters XBridge C18、30×2.1mm、2.5μm、温度:40℃、流速:1.35mL/分、濃度勾配:t0=5%B、t2.5分=100%B、t3.0分=100%B、溶出液A:水中0.1%NH₃、溶出液B:アセトニトリル。

合成001
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-001)

ステップ1/2
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DIPEA(0.34mL、1.95mmol)を、5,7-ジクロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150mg、0.65mmol)及び(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン、2HCl(184mg、0.72mmol)のジオキサン(5.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を90℃に2時間加熱した。室温で、DCM(25mL)及び水(10mL)を加えた。有機層を分離し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をTHF(4.0mL)に溶解した。DMAP(3.9mg、33μmol)及びBOC-無水物(171mg、0.78mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(219mg、0.45mmol、収率69%、純度99%)を無色油状物として得た。
LCMS (方法1): m/z 478 (M+H)⁺, R_T 2.80分.

ステップ3/4
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(58mg、251μmol)のTHF(3.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(8.9mg、10.5μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(209μL、209μmol)を加えた。反応物を真空で濃縮し、残渣をジオキサン(3.0mL)に溶解した。塩化水素(ジオキサン中4M)(5.0mL、20mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(28mg、59μmol、収率28%、純度99%)を白色固体として得た。
LCMS (方法1): m/z 472 (M+H)⁺, R_T 0.98分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 1H), 5.62 - 5.48 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 6.9, 5.8 Hz, 6H), 1.19 - 1.13 (m, 1H).水の下1H。

合成002
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-002)

ステップ1:
5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.35mL、2.0mmol)を、5,7-ジクロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(80mg、0.35mmol)及び(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)メタンアミン(77mg、0.42mmol)のEtOH(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃に2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(120mg、0.25mmol、収率73%、純度80%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 378 (M+H)⁺, R_T 0.78分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(9mg、74.6μmol)を、5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(120mg、255μmol)及びBOC-無水物(98mg、0.45mmol)の無水THF(5.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(15mL)中で希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機物を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(76mg、0.15mmol、収率59%、純度95%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 478 (M+H)⁺, R_T 1.57分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)カルバメート(76mg、135μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(38mg、166μmol)のTHF(3.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(12mg、13.5μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(195μL、195μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で洗浄した。濾液を水(10mL)で希釈し、水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(12gカートリッジ、30～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(39mg、55μmol、収率17%、純度95%)を無色のガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 672 (M+H)⁺, R_T 1.48分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.31mL、1.22mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(43mg、61μmol)のジオキサン(0.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(21mg、42μmol、収率69%、純度95%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 472 (M+H)+, R_T 0.51分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 - 8.58 (m, 2H), 7.96 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.63 - 3.43 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.26 - 1.17 (m, 7H).水の下1H。

合成003
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-003)

ステップ1:
5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.35mL、2.0mmol)を、5,7-ジクロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(80mg、0.35mmol)及び(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)メタンアミン(77mg、0.42mmol)のEtOH(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃に2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(124mg、0.26mmol、収率75%、純度80%)を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 - 8.95 (m, 1H), 8.90 - 8.84 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.09 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(9mg、74.6μmol)を、5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(124mg、255μmol)及びBOC-無水物(98mg、0.45mmol)の無水THF(5mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(15mL)中で希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機物を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(103mg、183μmol、収率66%、純度85%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 478 (M+H)⁺, R_T 1.79分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)カルバメート(103mg、183μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(52mg、225μmol)のTHF(3.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(15.6mg、18.3μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(225μL、225μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で洗浄した。濾液を水(10mL)で希釈し、水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(12gカートリッジ、30～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(79mg、110μmol、収率33%、純度90%)を無色のガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 672 (M+H)⁺, R_T 1.66分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.47mL、1.89mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(79mg、94μmol)のジオキサン(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(38mg、76μmol、収率80%、純度95%)を黄色固体として得た。
LCMS (方法2): m/z 472 (M+H)⁺, R_T 0.58分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 - 8.86 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.97 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 6.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 6.9, 5.2 Hz, 6H).水の下1H。

合成004
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-004)

ステップ1:
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.37mL、2.1mmol)を、5,7-ジクロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(81mg、0.35mmol)及び[1,1'-ビフェニル]-4-イルメタンアミン(77mg、0.42mmol)のEtOH(1.4mL)中溶液に加えた。反応混合物を80℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(95mg、0.24mmol、収率68%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 377 (M+H)⁺, R_T 1.97分.

ステップ2:
tert-ブチル([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート
DMAP(5.8mg、48μmol)を、N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(95mg、239μmol)及びBOC-無水物(63mg、287μmol)の無水THF(4.8mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、次いで更にBOC-無水物(45mg、210μmol)を加え、反応混合物を65℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(15mL)中で希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機物を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(91mg、180μmol、収率75%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 421 (M-^tBu+H)⁺, R_T 2.20分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(91mg、180μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(62mg、271μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(15.4mg、18.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(217μL、217μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で洗浄した。濾液を水(10mL)で希釈し、水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(95mg、130μmol、収率74%、純度95%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 671 (M+H)⁺, R_T 2.10分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(94mg、130μmol)のDCM(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。固体をEt₂O(2×3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(50mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(60mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(43mg、90μmol、収率67%、純度98%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 471 (M+H)⁺, RT 1.57分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 5H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 6H), 1.18 - 1.11 (m, 1H).水の下1H。

合成005
(3R,4R)-4-(((3-エチル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-005)

ステップ1:
5-クロロ-3-エチル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.99mL、5.70mmol)を、5,7-ジクロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(176mg、0.81mmol)及び(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(150mg、814μmol)のEtOH(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(179mg、0.48mmol、収率59%、純度98%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 365 (M+H)⁺, R_T 1.58分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(11.8mg、96μmol)を、5-クロロ-3-エチル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(179mg、482μmol)及びBOC-無水物(126mg、579μmol)の無水THF(5.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(95mg、180μmol、収率38%、純度90%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 465 (M+H)⁺, R_T 1.94分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(95mg、200μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(57mg、250μmol)のTHF(3.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(17mg、20.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(270μL、270μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(12gカートリッジ、0～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(76mg、110μmol、収率55%、純度97%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 658 (M+H)⁺, R_T 1.80分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-エチル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.2mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(76mg、120μmol)のDCM(0.8mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。固体をEt₂O(2×3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(38mg、83μmol、収率72%、純度99%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 458 (M+H)⁺, RT 1.20分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (dt, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.47 - 5.38 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.15 (dd, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 1H).水の下1H。

合成006
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-006)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.99mL、5.70mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(186mg、814μmol)及び(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(150mg、814μmol)のEtOH(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(239mg、0.52mmol、収率64%、純度82%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 376 (M+H)⁺, R_T 1.59分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(15mg、0.12mmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(239mg、521μmol)及びBOC-無水物(167mg、765μmol)の無水THF(6.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(164mg、0.32mmol、収率62%、純度94%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 476 (M+H)⁺, R_T 1.94分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(164mg、345μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(95mg、413μmol)のTHF(4.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(29mg、34.5μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(448μL、448μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(12gカートリッジ、0～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(124mg、0.17mmol、収率50%、純度93%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 670 (M+H)⁺, R_T 1.80分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.3mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(124mg、185μmol)のDCM(1.2mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(44mg、93μmol、収率50%、純度99%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 470 (M+H)⁺, RT 1.22分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (ddd, J = 4.8, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成007
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-007)

ステップ1:
5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.34mL、2.0mmol)を、5,7-ジクロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(75mg、0.33mmol)及び(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(63mg、0.34mmol)のEtOH(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を75℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(120mg、0.30mmol、収率92%、純度95%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 401 (M+Na)⁺, R_T 1.65分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(2.1mg、17μmol)を、5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(120mg、0.32mmol)及びBOC-無水物(104mg、0.48mmol)の無水THF(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(130mg、0.26mmol、収率81%、純度95%)を黄色泡状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(130mg、0.26mmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(69mg、0.30mmol)のTHF(2.5mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(23mg、27.1μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(285μL、285μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(12gカートリッジ、15～75%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(108mg、150μmol、収率56%、純度95%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 673 (M+H)⁺, R_T 1.83分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.61mL、2.4mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(108mg、0.16mmol)のジオキサン(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で2時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(60mg、120μmol、収率76%、純度96%)をピンク色固体として得た。
LCMS (方法3): m/z 473 (M+H)+, RT 1.24分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 6H), 1.18 - 1.12 (m, 1H).水の下1H。

合成008
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-008)

ステップ1:
5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(90μL、520μmol)を、5,7-ジクロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(34mg、150μmol)及び(4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンアミン(29mg、74μmol)のEtOH(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(32mg、73μmol、収率100%、純度87%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 379 (M+H)⁺, R_T 1.54分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(2.1mg、17μmol)を、5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(32mg、84μmol)及びBOC-無水物(22mg、100μmol)の無水THF(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(23mg、47μmol、収率55%、純度97%)を無色のガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 379 (M-Boc+H)⁺, R_T 1.87分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)カルバメート(23mg、48μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(13mg、58μmol)のTHF(1.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(4.1mg、4.8μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(62μL、62μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、75℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(26mg、37μmol、収率78%、純度97%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 673 (M+H)⁺, R_T 1.76分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.10mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリミジン-4-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(26mg、37μmol)のDCM(0.4mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕して、表題化合物(16mg、32μmol、収率86%、純度95%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 473 (M+H)⁺, RT 1.15分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 6H), 1.14 - 1.07 (m, 1H).水の下1H。

合成009
(4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
4-(ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
4-クロロピリミジン、HCl(100mg、662μmol)、Pd(Ph₃P)₄(23mg、19.9μmol)、(4-シアノフェニル)ボロン酸(107mg、729μmol)及び炭酸トリウム(211mg、1.99mmol)を、トルエン(5.0mL)、メタノール(2.5mL)及び水(2.5mL)に溶解した。混合物をN₂で15分間スパージし、次いで100℃に24時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAc(20mL)及び水(20mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、次いでMgSO₄で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(42mg、220μmol、収率33%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 182 (M+H)+, R_T 0.953分.

ステップB:
(4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンアミン
MeOH(20mL)中の4-(ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(42mg、0.23mmol)を、ラネーニッケルカートリッジを使用しH-キューブ中室温で4時間水素化に供し、混合物をカートリッジに通して再循環した(流速:1mL/分)。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物(27mg、69μmol、収率30%、純度47%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 186 (M+H)+, R_T 0.67分.

合成010
(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-009)

ステップ1:
N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.64mL、3.67mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(120mg、0.53mmol)及び(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(100mg、0.58mmol)のEtOH(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(170mg、0.44mmol、収率84%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 365 (M+H)⁺, R_T 1.54分.

ステップ2:
tert-ブチル(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート
DMAP(11mg、93μmol)を、N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(122mg、466μmol)及びBOC-無水物(122mg、559μmol)の無水THF(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(158mg、290μmol、収率63%、純度86%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 365 (M-Boc+H)⁺, R_T 1.87分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(158mg、340μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(86mg、374μmol)のTHF(3.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(29mg、34μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(0.44mL、0.44mmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(182mg、0.26mmol、収率77%、純度95%)を茶褐色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 659 (M+H)⁺, R_T 1.76分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.80mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(182mg、276μmol)のDCM(2.2mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕して、表題化合物(81mg、170μmol、収率62%、純度97%)をクリーム色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 459 (M+H)+, RT 1.20分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.76 (dq, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成011
5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
(PPA-010)

ステップ1:
5-クロロ-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
DIPEA(0.99mL、5.70mmol)を、5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(173mg、0.81mmol)及び(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(150mg、0.81mmol)のEtOH(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(166mg、0.45mmol、収率55%、純度98%)をオレンジ色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 361 (M+H)⁺, R_T 1.35分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(10.8mg、89μmol)を、5-クロロ-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(160mg、443μmol)及びBOC-無水物(116mg、532μmol)の無水THF(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～5%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(120mg、250μmol、収率56%、純度95%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 461 (M+H)⁺, R_T 1.71分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(120mg、247μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(72mg、310μmol)のTHF(3.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(22mg、26μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(0.34mL、0.34mmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(24gカートリッジ、20～80%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(113mg、0.16mmol、収率65%、純度93%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 655 (M+H)⁺, R_T 1.67分.

ステップ4:
5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
TFA(0.30mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(113mg、173μmol)のDCM(0.90mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕した。RP分取HPLC(45～100%MeCN/水中0.3%NH₃)により精製して、表題化合物(22mg、46μmol、収率27%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 455 (M+H)⁺, RT 1.12分.
¹Hは50℃で行った。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 3H), 3.50 (dt, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.41 (td, J = 12.1, 2.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 1H).水の下2H。

合成012
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-011)

ステップ1:
5-クロロ-3-イソプロピル-N-(3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.68mL、3.89mmol)を、5,7-ジクロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(128mg、217μmol)及び(3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(110mg、555μmol)のEtOH(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(49mg、88μmol、収率40%、純度70%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 392 (M+H)⁺, R_T 1.79分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(2.1mg、18μmol)を、5-クロロ-3-イソプロピル-N-(3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(49mg、88μmol)及びBOC-無水物(23mg、110μmol)の無水THF(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(55mg、75μmol、収率86%、純度67%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 392 (M-Boc+H)⁺, R_T 2.03分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(55mg、75μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(31mg、130μmol)のTHF(1.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(9.5mg、11μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(0.14mL、0.14mmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(4gカートリッジ、0～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(33mg、48μmol、収率64%、純度99%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 686 (M+H)⁺, R_T 1.89分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.25mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(33mg、48μmol)のDCM(0.75mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕して、表題化合物(13mg、25μmol、収率53%、純度95%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 486 (M+H)+, RT 1.35分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 5.47 - 5.23 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 2.17 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 6H), 1.18 - 1.12 (m, 1H).水の下1H。

合成013
(3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
2-ブロモピリジン(250mg、1.58mmol)、(4-シアノ-2-メチルフェニル)ボロン酸(331mg、2.06mmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(129mg、158μmol)及び炭酸カリウム(656mg、4.75mmol)を、ジオキサン(9.0mL)及び水(1.0mL)に溶解した。反応混合物をN₂で15分間スパージし、次いで90℃に2時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAc(20mL)及び水(20mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、次いでMgSO₄で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(290mg、1.3mmol、収率85%、純度90%)をオレンジ色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).

ステップB:
(3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
MeOH/0.7M NH₃(20mL)中の3-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル(143mg、736μmol)を、ラネーニッケルカートリッジを使用しH-キューブ中40℃で3時間水素化に供し、混合物をカートリッジに通して再循環した(流速:1mL/分)。溶媒を真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(128mg、250μmol、収率34%、純度39%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 199 (M+H)⁺, R_T 0.99分.

合成014
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-012)

ステップ1:
5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.18mL、1.0mmol)を、5,7-ジクロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40mg、0.17mmol)及び(4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(34mg、0.17mmol)のEtOH(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を75℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(59mg、150μmol、収率86%、純度99%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 392 (M+H)+, R_T 1.73分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(4.0mg、33μmol)を、5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(59mg、150μmol)及びBOC-無水物(60mg、270μmol)の無水THF(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(68mg、0.13mmol、収率88%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 492 (M+H)+, R_T 2.03分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(67mg、129μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(36mg、155μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(11.1mg、12.9μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(155μL、0.155mmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に4時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(67mg、84μmol、収率65%、純度85%)をオレンジ色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 686 (M+H)⁺, R_T 1.98分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.40mL、1.6mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(65mg、81μmol)のジオキサン(1.2mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。塩化水素(MeOH中1.25M)(1.0mL、1.3mmol)を加え、次いで反応混合物を40℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕した。RP分取HPLC(55～100%MeCN/水中0.3%NH₃)により更に精製して、表題化合物(29mg、59μmol、収率73%、純度99%)を白色固体として得た。
LCMS (方法3): m/z 486 (M+H)⁺, RT 1.36分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.77 - 6.64 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.08 - 2.85 (m, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 4H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 6H), 1.18 - 1.08 (m, 1H).水の下1H。

合成015
(4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
(4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
2-クロロ-3-メチルピリジン(60mg、470μmol)、(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸、HCl(97mg、517μmol)及びPd(dppf)Cl₂(34.4mg、47.0μmol)のジオキサン(2.5mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。リン酸カリウム三塩基酸(399mg、1.88mmol)の水(1.1mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水(3mL)及びDCM/MeOH 90:10(10mL)で希釈した。層を分離し、水性層をDCM/MeOH 90:10(5mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(36mg、0.18mmol、収率38%、純度99%)を茶褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 199 (M+H)⁺, R_T 0.93分.

合成016
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-013)

ステップ1:
5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.27mL、1.57mmol)を、5,7-ジクロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(60mg、0.26mmol)及び(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(62mg、0.29mmol)のEtOH(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を75℃に2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(91mg、0.19mmol、収率73%、純度86%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 408 (M+H)+, R_T 1.68分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(4.6mg、38μmol)を、5-クロロ-3-イソプロピル-N-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(90mg、190μmol)及びBOC-無水物(53mg、240μmol)の無水THF(3.8mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(80mg、160μmol、収率83%、純度99%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 508 (M+H)⁺, R_T 2.01分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(80mg、157μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(44mg、189μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(13.5mg、15.7μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(189μL、189μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に2時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc中EtOH 25:75/イソヘキサン)により精製し、続いてRPフラッシュC18(12gカートリッジ、30～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(83mg、110μmol、収率72%、純度96%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 702 (M+H)⁺, R_T 1.86分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-イソプロピル-7-((4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.59mL、2.37mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(83mg、118μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(2×2mL)中で摩砕し、次いでSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕した。RP分取HPLC(55～100%MeCN/水中0.3%NH₃)により更に精製して、表題化合物(53mg、100μmol、収率88%、純度98%)を灰白色固体として得た。
LCMS (方法3): m/z 502 (M+H)⁺, RT 1.32分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 6H), 1.19 - 1.11 (m, 1H).水の下1H。

合成017
(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
2-クロロ-3-メトキシピリジン(200mg、1.39mmol)、(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸、HCl(287mg、1.53mmol)及びPd(dppf)Cl₂(102mg、139μmol)のジオキサン(8.0mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。リン酸カリウム三塩基酸(1.18g、5.57mmol)の水(3.4mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を60℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をブライン(15mL)及びDCM/IPA 70:30(30mL)で希釈した。層を分離し、水性層をDCM/IPA 70:30(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(110mg、0.52mmol、収率38%、純度99%)を赤色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 215 (M+H)⁺, R_T 0.96分.

合成018
(3R,4R)-4-(((7-((4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-014)

ステップ1:
5-クロロ-N-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.34mL、1.96mmol)を、5,7-ジクロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(75mg、0.33mmol)及び(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(80mg、0.38mmol)のEtOH(2.8mL)中溶液に加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(111mg、0.27mmol、収率82%、純度96%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 396 (M+H)⁺, R_T 1.78分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(6.8mg、56μmol)を、5-クロロ-N-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(110mg、278μmol)及びBOC-無水物(79mg、361μmol)の無水THF(5.4mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(136mg、0.25mmol、収率89%、純度90%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 396 (M-Boc+H)⁺, R_T 2.08分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(136mg、247μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(68mg、296μmol)のTHF(3.2mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(21.1mg、24.7μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(296μL、296μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に2時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc中EtOH 25:75/イソヘキサン)により精製し、続いてRPフラッシュC18(12gカートリッジ、30～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(152mg、0.20mmol、収率82%、純度92%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 690 (M+H)⁺, R_T 1.92分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((7-((4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.10mL、4.41mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(152mg、220μmol)のジオキサン(2.2mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで塩化水素(MeOH中1.25M)(1.0mL、1.3mmol)を加え、反応混合物を40℃で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN(2×2mL)中で摩砕し、次いでSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(83mg、0.17mmol、収率75%、純度98%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 490 (M+H)⁺, RT 1.74分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (dt, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.82 (ddd, J = 11.7, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.14 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 6H), 1.19 - 1.11 (m, 1H).水の下1H。

合成019
(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
2-ブロモ-3-フルオロピリジン(200mg、1.14mmol)、(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸、HCl(234mg、1.25mmol)及びPd(dppf)Cl₂(83mg、114μmol)のジオキサン(6.7mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。リン酸カリウム三塩基酸(965mg、4.55mmol)の水(2.9mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を60℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水(5mL)及びDCM/MeOH 90:10(15mL)で希釈した。層を分離し、水性層をDCM/MeOH 90:10(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。油状物をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出して、表題化合物(165mg、0.79mmol、収率61%、純度97%)を赤色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 203 (M+H)⁺, R_T 0.93分.

合成020
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-015)

ステップ1:5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.73mL、4.16mmol)を、(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(140mg、653μmol)及び5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(135mg、594μmol)のEtOH(6.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(105mg、0.25mmol、収率41%、純度95%)を白色結晶性固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 406 (M+H)⁺, R_T 1.59分.

ステップ2:tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
BOC-無水物(68mg、310μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(105mg、259μmol)及びDMAP(6.3mg、52μmol)のTHF(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(112mg、0.21mmol、収率81%、純度95%)を緑色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 506 (M+H)⁺, R_T 1.91分.

ステップ3:tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(112mg、221μmol)及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(61mg、266μmol)のTHF(3.0mL)中溶液を、N₂で10分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(19mg、22μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(288μL、288μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に2.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(147mg、0.18mmol、収率81%、純度85%)を茶褐色ガラス状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 663 (M+H)⁺, R_T 1.61分.

ステップ4:(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(1.0mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(147mg、210μmol)のDCM(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(73mg、0.14mmol、収率66%、純度95%)をピンク色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 500 (M+H)+, R_T 1.59分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 - 8.60 (m, 1H), 7.88 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.79 - 0.74 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 2H).水の下1H。

合成021
(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
4-シアノ-2-メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.73mL、4.36mmol)を、0℃で3,4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾニトリル(500mg、3.35mmol)及びトリエチルアミン(509mg、701μL、1.5当量、5.03mmol)のDCM(15mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン(50mL)で洗浄し、MgSO₄で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物(938mg、3.20mmol、収率95%、純度95%)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).

ステップB:
3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(1.47g、4.00mmol)、4-シアノ-2-メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート(938mg、3.34mmol)、Pd(Ph₃P)₄(385mg、334μmol)及び塩化リチウム(141mg、3.34mmol)のDMF(15.0mL)中溶液を、N₂で15分間脱気した。吹き込みを停止し、反応混合物を90℃に16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。混合物を室温に冷却し、次いで水(50mL)及びブライン(50mL)で希釈し、MTBE(3×50mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、次いでMgSO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(233mg、0.94mmol、収率28%、純度85%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 211 (M+H)⁺, R_T 1.16分.

ステップC:
(3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
LiAlH₄(Et₂O中4M)(180μL、720μmol)を、0℃で3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル(155mg、627μmol)のTHF(8.0mL)中溶液に加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで室温に加温し、更に15分間撹拌した。混合物を発泡が止むまでメタノールでクエンチし、次いで混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(140mg、0.52mmol、収率83%、純度80%)を茶褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 215 (M+H)⁺, R_T 0.93分.

合成022
(3R,4R)-4-(((3-クロロ-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-016)

ステップ1:
3,5-ジクロロ-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(1.1mL、6.47mmol)を、3,5,7-トリクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(240mg、1.08mmol)及び(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン、HCl(238mg、1.08mmol)のEtOH(10.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を70℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(206mg、0.55mmol、収率51%、純度99%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 370 (M+H)⁺, R_T 1.52分.

ステップ2:
tert-ブチル(3,5-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(13.7mg、0.112mmol)を、3,5-ジクロロ-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(207mg、560μmol)及びBOC-無水物(175mg、802μmol)のTHF(10mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で1.5時間20分加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(274mg、0.55mmol、収率98%、純度94%)を黄色ゴム状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 470 (M+H)⁺, R_T 1.87分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(3,5-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(270mg、574μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(145mg、631μmol)のTHF(2.5mL)中溶液を、N₂で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(49mg、57μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(603μL、603μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(324mg、0.46mmol、収率81%、純度95%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 664 (M+H)⁺, R_T 2.15分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-クロロ-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
HCl(ジオキサン中4M)(1.81mL、7.23mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(320mg、482μmol)のジオキサン(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(87mg、0.17mmol、収率36%、純度93%)をピンク色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 464 (M+H)⁺, R_T 1.55分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.17 - 1.03 (m, 1H).水の下1H。

合成023
(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-017)

ステップ1:
N-(4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)-5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(412μL、2.37mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(90.0mg、395μmol)及び(4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)メタンアミン(81.6mg、474μmol)のEtOH(2.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(135mg、0.35mmol、収率88%、純度93%)を黄色ゴム状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 364 (M+H)⁺, R_T 2.12分.

ステップ2:
tert-ブチル(4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート
DMAP(8.98mg、73.5μmol)を、N-(4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)-5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(135mg、367μmol)及びBOC-無水物(104mg、478μmol)のTHF(6.80mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc中25%EtOH/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(183mg、0.35mmol、収率96%、純度89%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 408 (M+H-tBu)⁺, R_T 2.04分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(183mg、0.351mmol)及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(97mg、0.421mmol)のTHF(4.0mL)中溶液を、N₂で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(30mg、35μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(421μL、0.421mmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 75:25/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(139mg、0.20mmol、収率57%、純度94%)を茶褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 658 (M+H)⁺, R_T 1.91分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
HCl(ジオキサン中4M)(1.08mL、4.33mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、217μmol)のジオキサン(2.80mL)中溶液に加えた。懸濁液を40℃で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをDCM/MeOH(1:2、120mL)で洗浄し、生成物をDCM/MeOH中0.7M NH₃(1:2、150mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(71mg、0.15mmol、収率69%、純度97%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 458 (M+H)⁺, R_T 1.41分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 6.24 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 5.34 - 5.29 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.16 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H).水の下1H。

合成024
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-018)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(550μL、3.16mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(80.0mg、351μmol)及び(4-チアゾール-2-イルフェニル)メタンアミンHCl(95.4mg、421μmol)のEtOH(1.2mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(125mg、0.31mmol、収率90%、純度96%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 382 (M+H)⁺, R_T 1.63分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(7.9mg、65.0μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(124mg、0.325mmol)及びBOC-無水物(92mg、423μmol)のTHF(6.4mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(151mg、0.29mmol、収率90%、純度93%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 482 (M+H)⁺, R_T 2.04分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)カルバメート(148mg、286μmol)及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(79mg、343μmol)のTHF(3.8mL)中溶液を、N₂で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(24.4mg、28.6μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(343μL、343μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(150mg、0.21mmol、収率73%、純度94%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 676 (M+H)⁺, R_T 1.84分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
HCl(ジオキサン中4M)(1.05mL、4.22mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、211μmol)のジオキサン(2.80mL)中溶液に加えた。懸濁液を40℃で1時間撹拌した後、HCl(メタノール中1.25M)(1.00mL、1.25mmol)を加え、40℃で30分間更に撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(150mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(150mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(90mg、0.18mmol、収率88%、純度98%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 476 (M+H)⁺, R_T 1.42分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 - 7.88 (m, 4H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 1H), 0.81 - 0.71 (m, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成025
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-019)

ステップ1/2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DIPEA(0.46mL、2.63mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100mg、438μmol)及び(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(102mg、504μmol)のEtOH(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーシリカゲル(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、中間体5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンを得た。

5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンをTHF(2.5mL)に溶解し、次いでBOC-無水物(87.3mg、400μmol)及びDMAP(3.26mg、26.7μmol)を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーシリカゲル(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(115mg、0.22mmol、収率50%、純度95%)を黄色泡状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.79 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 1.96 (tt, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.82 - 0.72 (m, 2H).

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(116mg、222μmol)及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(61mg、266μmol)のTHF(3.8mL)中溶液を、N₂で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(19mg、22μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(267μL、267μmol)を、N₂を吹き込みながら加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(97mg、0.14mmol、収率61%、純度96%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 688 (M+H)⁺, R_T 1.88分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
HCl(ジオキサン中4M)(0.67mL、2.7mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(96mg、0.13mmol)のジオキサン(1.8mL)中溶液に加えた。懸濁液を40℃で1.5時間撹拌した後、HCl(MeOH中1.25M)(1.00mL、1.25mmol)を加え、40℃で30分間更に撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをDCM/MeOH(1:2、120mL)で洗浄し、生成物をDCM/MeOH中0.7M NH₃(1:2、150mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(61.5mg、0.12mmol、収率91%、純度97%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法3: m/z 488 (M+H)⁺, R_T 1.49分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 3H), 7.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成026
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-020)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.15mL、0.88mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(38mg、0.15mmol)及び(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(30mg、0.15mmol)のEtOH(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(40mg、96μmol、収率66%、純度95%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 394 (M+H)⁺, R_T 1.68分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-アミノ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
BOC-無水物(27mg、0.12mmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(40mg、0.10mmol)及びDMAP(2.5mg、20μmol)のTHF(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(43mg、86μmol、収率85%、純度99%)を濃緑色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 494 (M+H)⁺, R_T 1.99分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(40.0mg、81.0μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(28.0mg、121μmol)及び炭酸セシウム(79.2mg、243μmol)のジオキサン(1.5mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(1.6mg、2.4μmol)及びRuphosホスファン(1.3mg、2.8μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(39mg、50μmol、収率62%、純度89%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 688 (M+H)⁺, R_T 1.92分.

ステップ4:
((3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
HCl(ジオキサン中4M)(126μL、505μmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(39mg、50μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。懸濁液を35℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(140mL)で洗浄し、生成物をMeOH(10mL)中0.7M NH₃で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(16mg、32μmol、収率64%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 488 (M+H)⁺, R_T 1.53分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 - 7.88 (m, 4H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 1H), 0.81 - 0.71 (m, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成027
(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
2-ブロモピリジン(60μL、633μmol)、(4-(アミノメチル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(118mg、696μmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(52mg、63μmol)及び炭酸セシウム(206mg、633μmol)のジオキサン(9.0mL)及び水(1.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。室温で、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(38mg、0.17mmol、収率26%、純度88%)をオレンジ色油状物として得た。
UPLC/MS (方法6): m/z 203 (M+H)⁺, R_T 1.98分.

合成028
(3R,4R)-4-(((7-(([2,3'-ビピリジン]-6'-イルメチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-021)

ステップ1:
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イルメチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(698μL、4.01mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(130mg、572μmol)及び[2,3'-ビピリジン]-6'-イルメタンアミン、2HCl(211mg、572μmol)のEtOH(8.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(96mg、0.24mmol、収率42%、純度95%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 - 9.20 (m, 1H), 8.82 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.79 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 0.93 - 0.80 (m, 2H), 0.84 - 0.71 (m, 2H).

ステップ2:
tert-ブチル([2,3'-ビピリジン]-6'-イルメチル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート
BOC-無水物(67mg、0.31mmol)を、N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イルメチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(96mg、0.25mmol)及びDMAP(6.2mg、51μmol)のTHF(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(84mg、0.16mmol、収率62%、純度90%)を緑色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 477 (M+H)⁺, R_T 2.15分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([2,3'-ビピリジン]-6'-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル([2,3'-ビピリジン]-6'-イルメチル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(84mg、0.18mmol)(150mg、311μmol)及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(49mg、0.21mmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(15 mg、18μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(0.23mL、0.23mmol)を加えた。反応物を更に10分間脱気した後、60℃に2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(93mg、0.13mmol、収率75%、純度95%)を茶褐色ガラス状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 671 (M+H)⁺, R_T 2.03分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((7-(([2,3'-ビピリジン]-6'-イルメチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([2,3'-ビピリジン]-6'-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(93mg、0.14mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(150mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(39.9mg、81μmol、収率58%、純度96%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 471 (M+H)⁺, R_T 0.62分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 2H), 0.71 - 0.59 (m, 2H).水の下1H。

合成029
[2,3'-ビピリジン]-6'-イルメタンアミン2HCl

ステップA:
[2,3'-ビピリジン]-6'-カルボニトリル
2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(529μL、1.64mmol)、5-ブロモピコリノニトリル(250mg、1.37mmol)、Pd(Ph₃P)₄(158mg、137μmol)及び塩化リチウム(58mg、1.37mmol)を、DMF(5.0mL)に溶解した。混合物をN₂で10分間スパージし、次いで90℃に18時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を飽和LiCl水溶液(40mL)及び水(40mL)で希釈し、次いでMTBE(2×40mL)で抽出した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(146mg、0.76mmol、収率56%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 182 (M+H)+, R_T 1.23分.

ステップB:
[2,3'-ビピリジン]-6'-イルメタンアミン2HCl
HCl(MeOH中1.25M)(20mL)中の[2,3'-ビピリジン]-6'-カルボニトリル(139mg、767μmol)を、炭素担持10%パラジウムカートリッジを使用しH-キューブ中室温で1.5時間水素化に供し、混合物をカートリッジに通して再循環した(流速:1mL/分)。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物(211mg、0.57mmol、収率75%、純度70%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 186 (M+H)⁺, R_T 0.75分.

合成030
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-022)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(367μL、2.10mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(80mg、351μmol)及び(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(82mg、389μmol)のEtOH(1.4mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で2.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(93mg、0.21mmol、収率59%、純度88%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 394 (M+H)⁺, R_T 1.60分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(5.1mg、42μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(93mg、208μmol)及びBOC-無水物(59mg、270μmol)のTHF(4.6mL)中溶液に加えた。得られた反応混合物を65℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(94mg、0.16mmol、収率79%、純度87%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 494 (M+H)⁺, R_T 1.98分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(93mg、185μmol)及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(51mg、221μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(15.8mg、18.5μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(221μL、221μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(36mg、50μmol、収率27%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 688 (M+H)⁺, R_T 1.84分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
HCl(ジオキサン中4M)(244μL、974μmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(33.5mg、48.7μmol)のジオキサン(1.0mL)中溶液に加えた。懸濁液を40℃で2時間撹拌した後、メタノール中HCl(MeOH中1.25M)(1.00mL、1.25mmol)を加え、更に30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(100mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(20mg、40μmol、収率82%、純度97%)を灰色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 488 (M+H)+, R_T 1.31分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 - 8.65 (m, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 3H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 1H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成031
(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
2-ブロモピリジン(250mg、151μL、1.58mmol)、(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(346mg、2.06mmol)及びPd(dppf)Cl₂(116mg、158μmol)を、ジオキサン(7.0mL)に溶解した。混合物をN₂で10分間スパージし、次いで炭酸カリウム(656mg、4.75mmol)の水(778μL)中溶液を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。混合物を90℃に終夜加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(20mL)中で希釈し、セライト上で濾過した。濾液を水(10mL)で更に希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2×15mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc中25%EtOH/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(297mg、1.4mmol、収率89%、純度94%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 199 (M+H)+, R_T 1.16分.

ステップB:
(3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
MeOH(19mL)中の3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル(142mg、573μmol)及び酢酸(1.00mL、17.4mmol)を、炭素担持10%パラジウムカートリッジを使用しH-キューブ中45℃で2.5時間水素化(水素圧を30barに設定)に供し、混合物をカートリッジに通して再循環した(流速:1mL/分)。反応混合物を減圧下で濃縮した(MeCNと共沸)。粗製物が沈殿し、氷浴中MeCN中で摩砕した。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、表題化合物(82mg、0.33mmol、収率48%、純度80%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 203 (M+H)⁺, R_T 1.12分.

合成032
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-023)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(367μL、2.10mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(80.0mg、351μmol)及び(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(78.8mg、421μmol)のEtOH(1.4mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(121mg、0.31mmol、収率89%、純度97%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 379 (M+H)⁺, R_T 1.69分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(7.6mg、62μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(121mg、310μmol)及びBOC-無水物(88mg、403μmol)のTHF(6.2mL)中溶液に加えた。得られた反応混合物を65℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(105mg、0.21mmol、収率67%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 479 (M+H)⁺, R_T 2.04分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)カルバメート(105mg、219μmol)及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(60.6mg、263μmol)のTHF(2.4mL)中溶液を、N₂で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(18.7mg、21.9μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(263μL、263μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60～65℃に2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中25%EtOH)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(90mg、0.13mmol、収率59%、純度96%)をオレンジ色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 673 (M+H)⁺, R_T 1.20分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(631μL、2.52mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(87mg、126μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。懸濁液を40℃で2時間撹拌した。塩化水素(MeOH中1.25M)(0.80mL、1.00mol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(150mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(150mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(53mg、0.11mmol、収率84%、純度95%)をオレンジ色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 473 (M+H)⁺, R_T 1.12分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 4H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H).水の下1H。

合成033
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-024)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.32mL、1.8mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(70mg、0.31mmol)及び(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン(58mg、0.31mmol)のEtOH(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(87mg、0.23mmol、収率74%、純度99%)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.17 (ddd, J = 6.8, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.89 (tt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H).

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート
BOC-無水物(73mg、0.34mmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(85mg、0.22mmol)及びDMAP(1.5mg、45μmol)のTHF(1.5mL)中溶液に加えた。得られた反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(105mg、0.21mmol、収率95%、純度97%)を黄色泡状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 480 (M+H)⁺, R_T 1.83分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート(104mg、217μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(55mg、238μmol)及び^tBuBrettPhos Pd G3(18.5mg、21.7μmol)のTHF(2.5mL)中溶液を、N₂で5分間脱気した。LiHMDS(THF中1M)(228μL、228μmol)を、N₂を吹き込みながら一度に添加した。5分後に吹き込みを止め、反応混合物を60℃に3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18クロマトグラフィー(12gカートリッジ、15～80%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)により精製して、表題化合物(57mg、84μmol、収率39%、純度99%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 674 (M+H)⁺, R_T 1.88分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
HCl(ジオキサン中4M)(0.32mL、1.3mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(57mg、85μmol)のジオキサン(1.0mL)中溶液に加えた。懸濁液を35℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(14mg、29μmol、収率34%、純度98%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 474 (M+H)⁺, R_T 1.04分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.22 - 1.08 (m, 1H), 0.80 - 0.71 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H).水の下1H。

合成034
(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン

ステップA:
tert-ブチル((4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート
K₂CO₃(330mg、2.38mmol)の水(400μL)中溶液を、tert-ブチル(2-アミノ-2-イミノエチル)カルバメート、HCl(100mg、477μmol)及び2-ブロモ-1-(ピリジン-2-イル)エタン-1-オン、HBr(134mg、477μmol)のTHF(4.0mL)中混合物に加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、EtOAc(10mL、2×5mL)で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)/DCM)により精製して、表題化合物(80mg、0.28mmol、収率58%、純度95%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 275 (M+H)⁺, R_T 0.96分.

ステップB:
tert-ブチル((1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート
0℃で、水素化ナトリウム(66mg、1.65mmol)を、tert-ブチル((4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート(432mg、1.57mmol)のDMF(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでヨードメタン(224mg、1.57mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM/MeOH(90:10)(40ml)で抽出した。有機フラクションをブライン(3×15mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をRPフラッシュC18上でのクロマトグラフィー(40gカートリッジ、15～50%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)により精製して、表題化合物(204mg、0.67mmol、収率43%、純度95%)を茶褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 289 (M+H)⁺, R_T 1.16分.

ステップC:
(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン
HCl(ジオキサン中4M)(2.60mL、10.4mmol)を、tert-ブチル((1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)カルバメート(200mg、694μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。懸濁液を35℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(133mg、0.64mmol、収率92%、純度90%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (s, 2H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).

合成035
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-025)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.23mL、1.32mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50mg、219μmol)及び(1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メタンアミン(47mg、241μmol)のEtOH(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(43mg、0.12mmol、収率53%、純度99%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 366 (M+H)⁺, R_T 1.32分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)カルバメート
BOC-無水物(31mg、0.14mmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(43mg、0.12mmol)及びDMAP(2.9mg、24μmol)のTHF(3.0mL)中溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(38mg、80μmol、収率68%、純度98%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 466 (M+H)⁺, R_T 1.67分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)カルバメート(38mg、81.6μmol)及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(23mg、98μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(7.0mg、8.2μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(106μL、106μmol)を加えた。反応物を更に10分間脱気した後、60℃に3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(46mg、56μmol、収率69%、純度81%)を無色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 660 (M+H)⁺, R_T 1.59分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
HCl(ジオキサン中4M)(0.17mL、0.70mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((1-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(46mg、70μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。懸濁液を35℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(21mg、44μmol、収率63%、純度96%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法6): m/z 460 (M+H)⁺, R_T 2.67分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.48 - 8.45 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成036
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-026)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(902μL、5.18mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(169mg、740μmol)及び(6-フェニルピリジン-3-イル)メタンアミン(150mg、814μmol)のEtOH(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(219mg、0.52mmol、収率71%、純度90%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 376 (M+H)⁺, R_T 2.04分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)カルバメート
BOC-無水物(153mg、699μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(219mg、583μmol)及びDMAP(14.2mg、117μmol)のTHF(5.0mL)中溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌し、更にBOC-無水物(153mg、699μmol)を加え、混合物を更に2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(200mg、0.34mmol、収率58%、純度80%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 476 (M+H)⁺, R_T 1.98分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(116mg、504μmol)及びtert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)カルバメート(200mg、420μmol)のTHF(5.0mL)中溶液を、N₂で10分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(36mg、42μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(546μL、546μmol)を加えた。反応物を更に10分間脱気した後、60℃に3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、続いてRPフラッシュC18クロマトグラフィー(12gカートリッジ、25～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)により精製して、表題化合物(131mg、0.19mmol、収率44%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 670 (M+H)⁺, R_T 2.22分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((6-フェニルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(131mg、196μmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、次いで固体をEt₂O(3×2mL)で摩砕して、表題化合物(75mg、0.16mmol、収率80%、純度98%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 470 (M+H)⁺, R_T 1.71分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.19 (m, 2H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 2H).水の下1H。

合成037
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-027)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.26mL、1.50mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(57mg、250μmol)及び(4-(3-メトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(57mg、250μmol)のEtOH(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃に4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで残渣をEtOH(1.0mL)に再度溶解し、更にDIPEA(0.17mL、1.00mmol)及び5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(20mg、88μmol)を加えた。反応混合物を65℃に2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc中EtOH 25:75/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(126mg、0.30mmol、収率90%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 406 (M+H)⁺, R_T 1.60分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(7.4mg、61μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(124mg、304μmol)及びBOC-無水物(100mg、456μmol)の無水THF(6.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で4時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc中EtOH 25:75/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(151mg、0.29mmol、収率96%、純度98%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 506 (M+H)⁺, R_T 1.92分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(149mg、295μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(81mg、353μmol)のTHF(3.3mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(25.2mg、29.5μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(353μL、353μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc中EtOH 25:75/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(114mg、0.15mmol、収率52%、純度95%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 700 (M+H)⁺, R_T 1.89分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.77mL、3.07mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(113mg、153μmol)のジオキサン(2.4mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで塩化水素(MeOH中1.25M)(1.0mL、1.3mmol)を加え、反応混合物を40℃で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN(2×2mL)中で摩砕し、次いでSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(68mg、0.13mmol、収率87%、純度97%)をオレンジ色固体として得た。
LCMS (方法2): m/z 500 (M+H)⁺, RT 0.65分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.29 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 1H), 0.83 - 0.71 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 2H).水の下1H。

合成038
(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
2-クロロ-3-メトキシピリジン(60mg、418μmol)、(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸、HCl(86mg、460μmol)及びPd(dppf)Cl₂(31mg、42μmol)のジオキサン(2.5mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。リン酸カリウム三塩基酸(355mg、1.67mmol)の水(1.1mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を90℃に2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をDCM/MeOH 90:10(10mL)及び水(3mL)で希釈した。層を分離し、水性層を更にDCM/MeOH 90:10(5mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(59mg、0.27mmol、収率64%、純度97%)を茶褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 215 (M+H)⁺, R_T 0.87分.

合成039
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-028)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.28mL、1.58mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(60mg、263μmol)及び(4-(3-トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(71mg、263μmol)のEtOH(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃に3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(92mg、0.19mmol、収率73%、純度96%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 460 (M+H)⁺, R_T 1.78分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(4.9mg、40μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(92mg、200μmol)及びBOC-無水物(52mg、240μmol)の無水THF(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(110mg、0.19mmol、収率95%、純度97%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 560 (M+H)⁺, R_T 2.05分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(106mg、189μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(52mg、227μmol)のTHF(3.2mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(16.2mg、18.9μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(246μL、246μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(135mg、0.16mmol、収率85%、純度90%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 754 (M+H)⁺, R_T 2.01分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.84mL、3.34mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(134mg、167μmol)のジオキサン(2.4mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで塩化水素(MeOH中1.25M)(1.0mL、1.3mmol)を加え、反応混合物を40℃で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN(2×2mL)中で摩砕し、次いでSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(67mg、0.11mmol、収率69%、純度95%)をベージュ色固体として得た。
LCMS (方法2): m/z 554 (M+H)⁺, RT 0.88分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.17 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 0.80 - 0.71 (m, 2H), 0.69 - 0.59 (m, 2H).水の下1H。

合成040
(4-(3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
(4-(3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
2-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(150mg、759μmol)、(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸(206mg、1.37mmol)及びPd(dppf)Cl₂.DCM(62mg、76μmol)のジオキサン(9.0mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。炭酸セシウム(990mg、3.04mmol)の水(1.0mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を90℃に2時間加熱した。室温で、水(50mL)を加え、混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(160mg、0.55mmol、収率72%、純度92%)をオレンジ色油状物として得た。
UPLC/MS (方法1): m/z 269 (M+H)⁺, R_T 1.15分.

合成041
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-029)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.28mL、1.63mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(62mg、272μmol)及び(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(60mg、324μmol)のEtOH(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃に3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(67mg、0.18mmol、収率65%、純度99%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 377 (M+H)⁺, R_T 1.56分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(3.9mg、32μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(60mg、159μmol)及びBOC-無水物(42mg、191μmol)の無水THF(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(69mg、0.14mmol、収率86%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 477 (M+H)⁺, R_T 1.98分

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(65mg、136μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(38mg、164μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(11.6mg、13.6μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(177μL、177μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(95mg、0.12mmol、収率90%、純度87%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 671 (M+H)⁺, R_T 1.87分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.62mL、2.5mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(95mg、0.12mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで塩化水素(MeOH中1.25M)(1.0mL、1.3mmol)を加え、反応混合物を40℃で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN(2×2mL)中で摩砕し、次いでSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(42mg、86μmol、収率69%、純度96%)をベージュ色固体として得た。
LCMS (方法2): m/z 471 (M+H)⁺, RT 0.68分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.16 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.69 - 0.59 (m, 2H).水の下1H。

合成042
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-030)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.41mL、2.4mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(90mg、0.39mmol)及び(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(110mg、0.51mmol)のEtOH(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃に3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(150mg、0.33mmol、収率84%、純度90%)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 - 8.62 (m, 2H), 7.97 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.80 - 0.70 (m, 2H).

ステップ2:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(130mg、320μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(81mg、352μmol)のジオキサン(2.5mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(27mg、32μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(416μL、416μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、90℃に終夜加熱した。室温で、反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(12gカートリッジ、15～75%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(94mg、150μmol、収率46%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 600 (M+H)⁺, R_T 1.19分.

ステップ3:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.59mL、2.4mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(94mg、160μmol)のジオキサン(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(61mg、0.11mmol、収率73%、純度94%)を白色固体として得た。
LCMS (方法2): m/z 500 (M+H)⁺, RT 0.71分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (ddd, J = 4.7, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.89 - 5.79 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 2H), 0.72 - 0.61 (m, 2H).水の下1H。

合成043
(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
2-クロロピリジン(250mg、2.20mmol)、(4-シアノ-3-メトキシフェニル)ボロン酸(423mg、1.98mmol)、Pd(dppf)Cl₂(161mg、220μmol)及びリン酸カリウム三塩基酸(1.87g、8.81mmol)を、ジオキサン(16mL)及び水(4.0mL)に溶解した。反応混合物をN₂で15分間スパージし、次いで60℃に4時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAc(30mL)及び水(10mL)で希釈した。層を分離し、水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(320mg、1.3mmol、収率63%、純度85%)を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.96 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).

ステップB:
(2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
2-メトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ベンゾニトリル(200mg、951μmol)をTHF(8.0mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。LiAlH₄(Et₂O中4M)(238μL、951μmol)を加え、混合物を0℃で15分間、次いで室温で30分間撹拌した。反応混合物を50℃で1時間加熱した後、0℃に冷却し、数滴の飽和Na₂SO₄水溶液でクエンチした。混合物をセライトの短いパッドに通して濾過し、THF(30mL)で濯いだ。濾液を濃縮して、表題化合物(217mg、0.91mmol、収率96%、純度90%)を茶褐色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.72 (s (br), 2H).

合成044
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-031)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.22mL、1.24mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(42mg、186μmol)及び(4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)メタンアミン(36mg、207μmol)のEtOH(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃に3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(62mg、0.16mmol、収率75%、純度92%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 366 (M+H)⁺, R_T 1.61分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(4.1mg、34μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(62mg、169μmol)及びBOC-無水物(44mg、203μmol)の無水THF(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(52mg、0.11mmol、収率63%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 466 (M+H)⁺, R_T 1.95分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)カルバメート(50mg、0.11mmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(30mg、0.13mmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(9.2mg、11μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(140μL、140μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に3時間加熱した。室温で、反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(78mg、95μmol、収率88%、純度80%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 660 (M+H)⁺, R_T 1.80分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.21mL、0.85mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(70mg、85μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(10mg、21μmol、収率25%、純度97%)を白色固体として得た。
LCMS (方法2): m/z 460 (M+H)⁺, RT 0.98分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 5.30 - 5.25 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H).水の下1H。

合成045
(R)-3-シクロプロピル-N⁵-(モルホリン-2-イルメチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-032)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-2-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(90mg、189μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-2-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(61mg、284μmol)及び炭酸セシウム(185mg、567μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(3.8mg、5.7μmol)及びRuphos(3.1mg、6.62μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(66mg、96μmol、収率51%、純度95%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 656 (M+H)⁺, RT 2.17分.

ステップ4:
(R)-3-シクロプロピル-N⁵-(モルホリン-2-イルメチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(252μL、1.01mmol)を、tert-ブチル(S)-2-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(66mg、101μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(22mg、47μmol、収率47%、純度98%)を白色固体として得た。
LCMS (方法2): m/z 456 (M+H)⁺, RT 0.89分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 4H).水の下2H。

合成046
3-シクロプロピル-5-モルホリノ-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-033)

ステップ3:
tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-モルホリノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、モルホリン(92mg、1.05mmol)及び炭酸セシウム(205mg、630μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(4.2mg、6.30μmol)及びRuphos(3.4mg、7.35μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(105mg、0.16mmol、収率76%、純度80%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 527 (M+H)⁺, RT 2.00分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-5-モルホリノ-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(404μL、1.61mmol)を、tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-モルホリノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(105mg、161μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(24mg、53μmol、収率33%、純度95%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 427 (M+H)⁺, RT 1.41分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 3H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 0.82 - 0.70 (m, 4H).

合成047
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-034)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(902μL、5.18mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150mg、814mmol)、(5-フェニルピリジン-2-イル)メタンアミン(150mg、814μmol)のEtOH(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃に3時間加熱した。室温で、得られた固体を濾取し、EtOH(2mL)で濯いで、表題化合物(237mg、0.60mmol、収率81%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 376 (M+H)⁺, R_T 2.11分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)カルバメート
DMAP(14.5mg、119μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(235mg、594μmol)及びBOC-無水物(156mg、713μmol)の無水THF(6.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(275mg、0.46mmol、収率78%、純度80%)を緑色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 476 (M+H)⁺, R_T 2.01分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)カルバメート(275mg、462μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、695μmol)のTHF(8.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(60mg、70μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(753μL、753μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(294mg、0.37mmol、収率81%、純度85%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 670 (M+H)⁺, R_T 1.85分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(1.0mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((5-フェニルピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(294mg、373μmol)のDCM(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(114mg、0.24mmol、収率64%、純度99%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 470 (M+H)⁺, RT 1.34分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.86 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成048
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(チアゾール-4-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-035)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(チアゾール-4-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(926μL、5.32mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(173mg、759mmol)、(4-(チアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン(170mg、759μmol)のEtOH(5.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃に3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(210mg、0.53mmol、収率70%、純度96%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 382 (M+H)⁺, R_T 2.02分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(チアゾール-4-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(6.4mg、52μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(チアゾール-4-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(100mg、262μmol)及びBOC-無水物(69mg、314μmol)の無水THF(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(136mg、0.24mmol、収率92%、純度85%)を緑色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 382 (M-Boc+H)⁺, R_T 1.90分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(チアゾール-4-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(チアゾール-4-イル)ベンジル)カルバメート(136mg、240μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(66mg、288μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(20.5mg、24.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(312μL、312μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(113mg、0.14mmol、収率59%、純度85%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 676 (M+H)⁺, R_T 1.81分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(チアゾール-4-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(チアゾール-4-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、207μmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(50mg、0.10mmol、収率71%、純度96%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 476 (M+H)⁺, RT 1.25分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.82 - 0.71 (m, 2H), 0.70 - 0.59 (m, 2H).水の下1H。

合成049
(4-(チアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
(4-(チアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミン
4-ブロモチアゾール(200mg、1.22mmol)、(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸、HCl(251mg、1.34mmol)及びPd(dppf)Cl₂(89mg、122μmol)のジオキサン(9.0mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。リン酸カリウム三塩基酸(1.04g、4.88mmol)の水(1.0mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を70℃に2時間加熱した。室温で、水(100mL)を加え、混合物をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。油状物をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出して、表題化合物(170mg、0.76mmol、収率62%、純度85%)を茶褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 191 (M+H)⁺, R_T 0.85分.

合成050
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-036)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(1.04mL、5.99mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(195mg、0.86mmol)及び(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(240mg、0.86mmol)のEtOH(5.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃に3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(270mg、0.58mmol、収率68%、純度96%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 444 (M+H)⁺, R_T 2.12分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(5.5mg、45μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(100mg、225μmol)及びBOC-無水物(59mg、270μmol)の無水THF(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(128mg、0.21mmol、収率93%、純度89%)を緑色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 444 (M-Boc+H)⁺, R_T 1.97分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(128mg、209μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(58mg、251μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(17.9mg、20.9μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(272μL、272μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(180mg、0.21mmol、収率99%、純度85%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 738 (M+H)⁺, R_T 1.88分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、207μmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(96mg、0.17mmol、収率83%、純度96%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 538 (M+H)⁺, RT 1.38分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 - 8.87 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 1H), 0.80 - 0.71 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成051
(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
(4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(200mg、1.10mmol)、(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸、HCl(227mg、1.21mmol)及びPd(dppf)Cl₂(81mg、110μmol)のジオキサン(9.0mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。リン酸カリウム三塩基酸(935mg、4.41mmol)の水(1.0mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を70℃に2時間加熱した。室温で、水(100mL)を加え、混合物をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。油状物をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出して、表題化合物(244mg、0.87mmol、収率79%、純度90%)を赤色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 253 (M+H)⁺, R_T 1.06分.

合成052
(S)-3-シクロプロピル-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-N⁵-(ピロリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-037)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(117mg、630μmol)及び炭酸セシウム(205mg、630μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(4.2mg、6.30μmol)及びRuphos(3.4mg、7.35μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(90mg、0.13mmol、収率62%、純度90%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 626 (M+H)⁺, RT 1.94分.

ステップ4:
(S)-3-シクロプロピル-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-N⁵-(ピロリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.36mL、1.4mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(90mg、0.14mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(10mg、23μmol、収率16%、純度96%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 426 (M+H)⁺, RT 1.68分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.3, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 0.81 - 0.71 (m, 4H).水の下2H。

合成053
3-シクロプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-038)

ステップ3:
tert-ブチル4-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(43mg、231μmol)及び炭酸セシウム(205mg、630μmol)のジオキサン(2.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(7.0mg、10.5μmol)及びRuphos(5.4mg、11.6μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(12gカートリッジ、15～75%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(59mg、91μmol、収率44%、純度97%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 626 (M+H)⁺, RT 2.02分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-5-(ピペラジン-1-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.34mL、1.3mmol)を、tert-ブチル4-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(56mg、89μmol)のジオキサン(0.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で2時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。RPフラッシュC18(12gカートリッジ、15～75%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で精製して、表題化合物(15mg、33μmol、収率37%、純度95%)を白色固体として得た。
LCMS (方法2): m/z 426 (M+H)⁺, RT 0.79分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 0.80 - 0.71 (m, 4H).水の下1H。

合成054
3-シクロプロピル-N⁵-メチル-N⁵-(ピペリジン-4-イル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-039)

ステップ3:
tert-ブチル4-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、840μmol)及び炭酸セシウム(205mg、630μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(4.2mg、6.3μmol)及びRuphos(3.4mg、7.4μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(100mg、0.13mmol、収率64%、純度88%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 654 (M+H)⁺, RT 2.09分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N⁵-メチル-N⁵-(ピペリジン-4-イル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.38mL、1.53mmol)を、tert-ブチル4-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、153μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。RP分取HPLC(35～100%MeCN/水中0.3%NH₃)により精製して、表題化合物(11mg、24μmol、収率15%、純度97%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 454 (M+H)⁺, RT 1.70分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.55 - 1.35 (m, 4H), 0.83 - 0.70 (m, 4H).水の下1H。

合成055
3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-4-イルメチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-040)

ステップ3:
tert-ブチル4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、840μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、tBuBrettPhos Pd G3(18.0mg、21.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(273μL、273μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(64mg、94μmol、収率45%、純度96%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 654 (M+H)⁺, R_T 1.99分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-4-イルメチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.23mL、0.92mmol)を、tert-ブチル4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60mg、92μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(16mg、35μmol、収率38%、純度99%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 454 (M+H)⁺, RT 0.91分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.75 (d, J = 8.1 Hz, 4H).水の下1H。

合成056
3-シクロプロピル-N⁵-((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)メチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-041)

ステップ3:
tert-ブチル4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(175mg、368μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル4-(アミノメチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(147mg、588μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、tBuBrettPhos Pd G3(47.1mg、55.1μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(386μL、386μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(12gカートリッジ、15～75%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(135mg、0.18mmol、収率48%、純度90%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 690 (M+H)⁺, R_T 1.99分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N⁵-((3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)メチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.62mL、2.47mmol)を、tert-ブチル4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(126mg、164μmol)のジオキサン(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で2時間撹拌し、真空で濃縮した。RPフラッシュC18(12gカートリッジ、20～80%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で精製して、表題化合物(20mg、39μmol、収率24%、純度95%)を灰白色固体として得た。
LCMS (方法3): m/z 490 (M+H)⁺, RT 1.49分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 0.84 - 0.70 (m, 4H).水の下1H。

合成057
3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-042)

ステップ3:
tert-ブチル2-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(71mg、315μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、tBuBrettPhos Pd G3(18.0mg、21.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(221μL、221μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、90℃に3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(68mg、98μmol、収率47%、純度98%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 666 (M+H)⁺, R_T 2.51分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.38mL、1.5mmol)を、tert-ブチル2-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(68mg、0.10mmol)のジオキサン(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で2時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(44mg、90μmol、収率88%、純度95%)を灰白色固体として得た。
LCMS (方法5): m/z 466 (M+H)⁺, RT 1.54分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 4H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 4H), 0.81 - 0.72 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H).水の下1H。

合成058
(R)-3-シクロプロピル-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-N⁵-(ピロリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-043)

ステップ3:
tert-ブチル(R)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(117mg、630μmol)及び炭酸セシウム(205mg、630μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(4.2mg、6.30μmol)及びRuphos(3.4mg、7.35μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(91mg、0.11mmol、収率53%、純度78%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 627 (M+H)⁺, RT 2.39分.

ステップ4:
(R)-3-シクロプロピル-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-N⁵-(ピロリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.32mL、1.3mmol)を、tert-ブチル(R)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、128mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(11mg、26μmol、収率20%、純度99%)を白色固体として得た。
LCMS (方法1): m/z 426 (M+H)⁺, RT 0.80分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 4H).水の下2H。

合成059
(S)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-3-イル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-044)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(126mg、630μmol)及び炭酸セシウム(205mg、630μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(4.2mg、6.30μmol)及びRuphos(3.4mg、7.35μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(90mg、0.13mmol、収率60%、純度90%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 641 (M+H)⁺, RT 2.44分.

ステップ4:
(S)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-3-イル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.35mL、1.4mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(90mg、0.14mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(28mg、61μmol、収率43%、純度95%)を白色固体として得た。
LCMS (方法2): m/z 426 (M+H)⁺, RT 0.68分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 4H).水の下1H。

合成060
(R)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-3-イル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-045)

ステップ3:
tert-ブチル(R)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(76mg、135μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(51mg、252μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、tBuBrettPhos Pd G3(18mg、21.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(273μL、273μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に20時間加熱した。反応混合物に更にtert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(101mg、504μmol)、^tBuBrettPhos Pd G3(36mg、42.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(0.55mL、0.55mmol)を再度加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に3時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(122mg、0.17mmol、収率82%、純度90%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 640 (M+H)⁺, R_T 2.45分.

ステップ4:
(R)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-3-イル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(R)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(120mg、178μmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(45mg、98μmol、収率55%、純度96%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 440 (M+H)⁺, RT 1.51分.
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (dt, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 4H).水の下1H。

合成061
1-(4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(PPA-046)

ステップ3:
tert-ブチル(5-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、1-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(39mg、252μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(18mg、21.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(273μL、273μmol)を加えた。反応混合物を更に5分間脱気した後、60℃に4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(81mg、0.11mmol、収率83%、純度82%)を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.84 - 1.61 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.15 - 1.08 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.83 - 0.73 (m, 4H).水の下1H。

ステップ4:
1-(4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
TFA(0.25mL)を、tert-ブチル(5-(((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(81mg、0.11mmol)のDCM(0.75mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕して、表題化合物(48mg、92μmol、収率83%、純度95%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 496 (M+H)⁺, RT 1.18分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.11 - 1.03 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 4H).水の下1H。

合成062
N⁵-(アゼチジン-3-イル)-3-シクロプロピル-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-047)

ステップ3:
tert-ブチル3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート(109mg、630μmol)及び炭酸セシウム(205mg、630μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(4.2mg、6.3μmol)及びRuphos(3.4mg、7.4μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(90mg、0.13mmol、収率63%、純度90%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 612 (M+H)⁺, RT 2.36分.

ステップ4:
N⁵-(ピリジン-3-イル)-3-シクロプロピル-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.41mL、1.63mmol)を、tert-ブチル3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート(100mg、0.16mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を30℃で3時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(12mg、28μmol、収率17%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 412 (M+H)⁺, RT 1.02分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 3H), 7.96 - 7.82 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 4H).水の下2H。

合成063
3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-4-イル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-048)

ステップ3:
tert-ブチル4-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(126mg、630μmol)及び炭酸セシウム(205mg、630μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(4.2mg、6.3μmol)及びRuphos(3.4mg、7.4μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(100mg、0.14mmol、収率67%、純度90%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 640 (M+H)⁺, RT 2.48分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-4-イル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.39mL、1.56mmol)を、tert-ブチル4-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.156mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(24mg、54μmol、収率34%、純度98%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 440 (M+H)⁺, RT 0.94分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 2H), 0.78 - 0.72 (m, 4H).水の下2H。

合成064
5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-049)

ステップ3:
tert-ブチル3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(200mg、420μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(291mg、1.68mmol)及び炭酸セシウム(548mg、1.68mmol)のジオキサン(5.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(28mg、42μmol)及びRuphos(20mg、42μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(180mg、0.27mmol、収率65%、純度93%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 613 (M+H)⁺, RT 2.20分.

ステップ4:
5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
TFA(0.5mL)を、tert-ブチル3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(180mg、294μmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(50mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(80mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(70mg、160μmol、収率55%、純度96%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 413 (M+H)⁺, RT 1.44分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 4H).

合成065
1-(3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-オール
(PPA-050)

ステップ3:
tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、ピペリジン-4-オール(64mg、630μmol)及び炭酸セシウム(205mg、630μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(4.2mg、6.3μmol)及びRuphos(3.4mg、7.4μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(105mg、0.19mmol、収率91%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 541 (M+H)⁺, RT 1.90分.

ステップ4:
1-(3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.49mL、1.94mmol)を、tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(105mg、194μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を30℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(35mg、78μmol、収率40%、純度98%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 441 (M+H)⁺, RT 1.14分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.63 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 0.81 - 0.71 (m, 4H).

合成066
4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-2-オン
(PPA-051)

ステップ3:
tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(((2-オキソピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、4-(アミノメチル)ピペリジン-2-オン、HCl(42mg、252μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(18mg、21.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(273μL、273μmol)を加えた。反応混合物を更に5分間脱気した後、60℃に終夜加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(50mg、85μmol、収率41%、純度97%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 568 (M+H)⁺, RT 1.76分.

ステップ4:
4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-2-オン
TFA(0.25mL)を、tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(((2-オキソピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(50mg、88μmol)のDCM(0.75mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。RP分取HPLC(25～100%MeCN/水中0.3%NH₃)により精製して、表題化合物(11mg、22μmol、収率25%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 468 (M+H)⁺, RT 1.28分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 3H), 3.04 (td, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 17.0, 5.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 0.80 - 0.71 (m, 4H).

合成067
1-(3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アゼチジン-3-オール
(PPA-052)

ステップ3:
tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、アゼチジン-3-オール、HCl(69mg、630μmol)及び炭酸セシウム(411mg、1.26mmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(4.2mg、6.3μmol)及びRuphos(3.4mg、7.4μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(85mg、0.17mmol、収率79%、純度99%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 513 (M+H)⁺, RT 1.74分.

ステップ4:
1-(3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アゼチジン-3-オール
0℃で、塩化水素(ジオキサン中4M)(0.41mL、1.7mmol)を、tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(85mg、0.17mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。RP分取HPLC(25～100%MeCN/水中0.3%NH₃)により精製して、表題化合物(22mg、53μmol、収率32%、純度99%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 413 (M+H)⁺, RT 1.04分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 0.81 - 0.73 (m, 2H), 0.73 - 0.64 (m, 2H).

合成068
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-053)

ステップA:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチルクロロジメチルシラン(47mg、311μmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、194μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)及び1H-イミダゾール(26mg、388μmol)のDMF(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで1H-イミダゾール(26mg、388μmol)及びtert-ブチルクロロジメチルシラン(47mg、311μmol)を再度加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物をブライン(20mL)で希釈し、TBME(3×20mL)で抽出し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(130mg、0.16mmol、収率82%、純度96%)を無色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 785 (M+H)⁺, RT 2.50分.

ステップB:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)(メチル)アミノ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、166μmol)のTHF(3.00mL)中氷冷溶液に、LiHMDS(THF中1M)(199μL、199μmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いでヨードメタン(12μL、199μmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷水(30mL)上に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×20mL)中に抽出した。有機物をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(130mg、0.15mmol、収率88%、純度90%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 799 (M+H)⁺, RT 1.77分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.41mL、1.63mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)(メチル)アミノ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.163mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(28mg、55μmol、収率34%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 484 (M+H)⁺, RT 0.99分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.15 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 1H), 0.79 - 0.66 (m, 4H).

合成069
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-054)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.20mL、1.20mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(92mg、0.40mmol)及び(2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)フェニル)メタンアミン(80mg、0.38mmol)のIPA(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(30mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、水(30mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、50～100%TBME/イソヘキサン次いで0～5%MeOH/TBME)により精製して、表題化合物(140mg、0.33mmol、収率85%、純度93%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 400 (M+H)⁺, R_T 2.21分.

ステップ2:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(138mg、345μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(95mg、414mmol)のジオキサン(1.2mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(29.5mg、34.5μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(449μL、449μmol)を加えた。反応混合物を更に5分間脱気した後、90℃に終夜加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、40～100%TBME/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(122mg、201μmol、収率58%、純度98%)をオレンジ色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 594 (M+H)⁺, RT 1.61分.

ステップ3:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
0℃で、TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(118mg、189μmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(81mg、0.16mmol、収率85%、純度98%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 494 (M+H)⁺, RT 1.45分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.35 - 5.21 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 1H), 1.22 - 1.03 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H).水の下1H。

合成070
(2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
tert-ブチル(2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)カルバメート
2-ブロモチアゾール(62μL、683μmol)、(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(175mg、650μmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(26.6mg、32.5μmol)及びリン酸カリウム三塩基酸(276mg、1.30mmol)を、ジオキサン(2.0mL)及び水(0.4mL)に溶解した。反応混合物をN₂で5分間スパージし、次いでマイクロ波照射下100℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAc(20mL)及び水(20mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa₂SO₄で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%TBME/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(131mg、332μmol、収率51%、純度78%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 309 (M+H)⁺, R_T 1.93分.

ステップB:
(2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)フェニル)メタンアミン
0℃で、TFA(0.95mL)を、tert-ブチル(2-フルオロ-4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)カルバメート(128mg、415μmol)のDCM(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(80mg、361μmol、収率88%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 209 (M+H)⁺, RT 0.99分.

合成071
5-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-055)

ステップ3:
tert-ブチル3-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(175mg、840μmol)及び炭酸セシウム(274mg、840μmol)のジオキサン(2.6mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(13.9mg、21.0μmol)及びRuphos(9.8mg、21.0μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(117mg、0.18mmol、収率84%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 627 (M+H)⁺, RT 2.23分.

ステップ4:
5-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
0℃で、TFA(1.0mL)を、tert-ブチル3-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(69mg、106μmol)のDCM(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で3時間、次いで室温で1時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕して、表題化合物(33mg、75μmol、収率71%、純度97%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 427 (M+H)⁺, RT 2.00分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.36 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.3, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.80 - 0.73 (m, 2H).水の下1H。

合成072
3-シクロプロピル-N⁵-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-056)

ステップ3:
tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メタンアミン、HCl(58mg、252μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(18mg、21.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(546μL、546μmol)を加えた。反応混合物を更に5分間脱気した後、60℃に1時間加熱した。反応混合物に更にLiHMDS(THF中1M)(546μL、546μmol)を再度加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(87mg、0.13mmol、収率60%、純度92%)を黄褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 632 (M+H)⁺, RT 2.03分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N⁵-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(87mg、0.13mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕して、表題化合物(69mg、0.13mol、収率91%、純度97%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 532 (M+H)⁺, RT 1.55分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 - 8.62 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.59 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 2H), 0.75 (d, J = 7.4 Hz, 4H).

合成073
5-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-057)

ステップ3:
tert-ブチル(5-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(120mg、252μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート(174mg、1.01mmol)及び炭酸セシウム(329mg、1.01mmol)のジオキサン(3.2mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(16.7mg、25.2μmol)及びRuphos(11.8mg、25.2μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(122mg、0.19mmol、収率76%、純度87%)をオレンジ色油状物として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 512 (M+H)⁺, RT 1.74分.

ステップ4:
5-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
0℃で、TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(5-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(122mg、0.19mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で3時間次いで室温で1時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(42mg、98μmol、収率44%、純度97%)をオレンジ色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 412 (M+H)⁺, RT 1.30分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 2H), 0.71 - 0.64 (m, 2H).

合成074
5-(アゼチジン-3-イル)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-058)

ステップ3:
tert-ブチル3-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート/5-(アゼチジン-3-イル)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(1/0.94)
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(200mg、420μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)亜鉛(II)ヨージド(THF中0.5M)(2.10mL、1.05mmol)、Pd(dppf)Cl₂ DCM(34mg、42.0μmol)のTHF(2.0mL)中混合物を、N₂で15分間スパージした後、50℃に72時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、tert-ブチル3-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート/5-(アゼチジン-3-イル)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(1/0.94)の混合物(140mg、175μmol、収率41%、純度56%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 497 (M+H)⁺, RT 1.76分; m/z 397 (M+H)⁺, RT 1.03分

ステップ4:
5-(アゼチジン-3-イル)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
0℃で、TFA(0.5mL)を、tert-ブチル3-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート/5-(アゼチジン-3-イル)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(1/0.94)(140mg、175μmol)のDCM(1.5mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。RP分取HPLC(30～100%MeCN/水中0.3%NH₃)により更に精製して固体を得、これをMeOH(0.50mL)に溶解した。溶液を水酸化ナトリウムの2M水溶液(59μL、117μmol)で処理し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液(0.5mL)を加え、溶液をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(50mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(60mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕して、表題化合物(8mg、20μmol、収率20%、純度97%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 397 (M+H)⁺, RT 1.03分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 - 8.63 (m, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 4H).水の下1H。

合成075
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-059)

ステップ1:
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.67mL、3.82mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(124mg、0.55mmol)及び[1,1'-ビフェニル]-4-イルメタンアミン(100mg、545mmol)のEtOH(5.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に終夜加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、50～100%TBME/イソヘキサン次いで0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(182mg、0.39mmol、収率71%、純度80%)を緑色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 375 (M+H)⁺, R_T 2.06分.

ステップ2:
tert-ブチル([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート
DMAP(9.5mg、78μmol)を、N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(182mg、388μmol)及びBOC-無水物(127mg、583μmol)の無水THF(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(218mg、0.39mmol、収率100%、純度85%)を緑色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 419 (M-tBu+H)⁺, R_T 2.35分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(215mg、385μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(98mg、423μmol)のTHF(5.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(33mg、39μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(385μL、385μmol)を加えた。反応混合物を更に5分間脱気した後、60℃に4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(252mg、377μmol、収率97%、純度99%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 669 (M+H)⁺, RT 2.53分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(1.0mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(252mg、377μmol)のDCM(3.0mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により更に精製して、表題化合物(115mg、240mmol、収率64%、純度99%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 469 (M+H)⁺, RT 1.66分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 1H), 0.80 - 0.71 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成076
(R)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-060)

ステップ3:
tert-ブチル(R)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(162mg、840μmol)及び炭酸セシウム(274mg、840μmol)のジオキサン(2.6mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(13.9mg、21.0μmol)及びRuphos(9.8mg、21.0μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(86mg、0.13mmol、収率64%、純度98%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 627 (M+H)⁺, RT 2.26分.

ステップ4:
(R)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.68mL、2.7mmol)を、tert-ブチル(R)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(85mg、0.14mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、真空で濃縮した。塩化水素(MeOH中1.25M)(2.0mL、2.50mmol)を加え、得られた反応混合物を40℃で1.5時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN/Et₂O 1:1(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(44mg、100μmol、収率75%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 427 (M+H)⁺, RT 1.61分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.35 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 2H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 4H).水の下1H。

合成077
(R)-3-シクロプロピル-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-061)

ステップ3:
tert-ブチル(R)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(103mg、216μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(183mg、866μmol)及び炭酸セシウム(282mg、866μmol)のジオキサン(2.6mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(14.4mg、21.6μmol)及びRuphos(10.1mg、21.6μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(202mg、88μmol、収率41%、純度28%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 641 (M+H)⁺, RT 2.56分.

ステップ4:
(R)-3-シクロプロピル-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.88mL、3.5mmol)を、tert-ブチル(R)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(202mg、88μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、真空で濃縮した。塩化水素(MeOH中1.25M)(2.0mL、2.50mmol)を加え、得られた反応混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN/Et₂O 1:1(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(37mg、82μmol、収率93%、純度99%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 441 (M+H)⁺, RT 1.68分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.34 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 4H).水の下2H。

合成078
3-シクロプロピル-N⁵-((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-062)

ステップ3:
tert-ブチル4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(101mg、200μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(56mg、240μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(17mg、20.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(240μL、240μmol)を加えた。反応混合物を更に5分間脱気した後、60℃に6時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(92mg、0.13mmol、収率65%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 672 (M+H)⁺, RT 2.13分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N⁵-((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.64mL、2.6mmol)を、tert-ブチル4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(91mg、0.13mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、真空で濃縮した。塩化水素(MeOH中1.25M)(2.0mL、2.50mmol)を加え、得られた反応混合物を40℃で1.5時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕して、表題化合物(47mg、96μmol、収率75%、純度97%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 472 (M+H)⁺, RT 1.48分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 21.1, 6.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.45 (m, 4H), 0.80 - 0.70 (m, 4H).水の下1H。

合成079
3-シクロプロピル-N⁵-((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-063)

ステップ3:
tert-ブチル4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(101mg、200μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(57mg、240μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(17.1mg、20.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(240μL、240μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に6時間加熱した。反応混合物に更にtert-ブチル4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(23mg、100μmol)、^tBuBrettPhos Pd G3(17.1mg、20.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(100μL、100μmol)を再度加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に2.5時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(78mg、0.11mmol、収率56%、純度97%)を黄褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 668 (M+H)⁺, R_T 2.22分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N⁵-((4-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.56mL、2.2mmol)を、tert-ブチル4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(77mg、0.11mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で1.5時間撹拌し、真空で濃縮した。塩化水素(MeOH中1.25M)(2.0mL、2.50mmol)を加え、得られた反応混合物を40℃で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをDCM/MeOH 30/70(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕して、表題化合物(42mg、85μmol、収率76%、純度96%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 468 (M+H)⁺, RT 1.95分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.77 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 0.86 (s, 3H), 0.80 - 0.71 (m, 4H).水の下1H。

合成080
(S)-3-シクロプロピル-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-064)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、216μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(178mg、841μmol)及び炭酸セシウム(274mg、841μmol)のジオキサン(2.6mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(13.9mg、21.0μmol)及びRuphos(9.8mg、21.0μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(110mg、140μmol、収率66%、純度81%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 641 (M+H)⁺, RT 2.56分.

ステップ4:
(S)-3-シクロプロピル-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.72mL、6.9mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(110mg、172μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(53mg、120μmol、収率68%、純度97%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 441 (M+H)⁺, RT 1.21分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.34 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.43 (ddd, J = 16.4, 12.0, 8.9 Hz, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 0.87 - 0.75 (m, 4H).水の下1H。

合成081
(S)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-065)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(157mg、840μmol)及び炭酸セシウム(274mg、840μmol)のジオキサン(3.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(13.9mg、21.0μmol)及びRuphos(9.8mg、21.0μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(120mg、160μmol、収率74%、純度81%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 627 (M+H)⁺, RT 2.49分.

ステップ4:
(S)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(ピロリジン-3-イルオキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.91mL、7.7mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(120mg、191μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(58mg、130μmol、収率69%、純度97%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 427 (M+H)⁺, RT 1.17分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.35 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 4.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 0.86 - 0.79 (m, 4H).水の下1H。

合成082
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-066)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(1.21mL、6.96mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(227mg、0.99mmol)及び(3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メタンアミン(200mg、0.99mmol)のEtOH(10mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に3時間加熱した。得られた固体を濾取し、水(3×2mL)で洗浄した。固体をMeCN(10mL)に溶解し、溶液を真空で濃縮して、表題化合物(346mg、0.87mmol、収率88%、純度99%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 393 (M+H)⁺, R_T 2.45分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバメート
DMAP(21mg、174μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(346mg、872μmol)及びBOC-無水物(228mg、1.05mmol)の無水THF(9.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(415mg、0.72mmol、収率83%、純度86%)を緑色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 437 (M-tBu+H)⁺, R_T 2.71分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバメート(200mg、349μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(88mg、384μmol)のTHF(4.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(29.8mg、35μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(454μL、454μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(291mg、0.32mmol、収率91%、純度75%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 687 (M+H)⁺, R_T 2.19分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(1.0mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(291mg、0.32mmol)のDCM(3.0mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(40mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(157mg、0.32mmol、収率99%、純度98%)をピンク色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 487 (M+H)⁺, RT 1.27分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.82 - 0.73 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H).水の下1H。

合成083
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-067)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.23mL、1.3mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(110mg、0.47mmol)及び(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(91mg、0.45mmol)のIPA(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱した。室温で、水(1mL)を加え、混合物を10分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、IPA/水2:1(3mL)で洗浄した。固体をDCM(15mL)に溶解し、溶液をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(127mg、0.32mmol、収率70%、純度98%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 395 (M+H)⁺, R_T 2.14分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(125mg、317μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(88mg、380μmol)のジオキサン(1.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(27mg、32μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(412μL、412μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、90℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、100%TBME)により精製して、表題化合物(109mg、0.18mmol、収率57%、純度98%)をオレンジ色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 589 (M+H)⁺, R_T 1.58分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-((2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
0℃で、TFA(0.7mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(107mg、173μmol)のDCM(1.5mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(40mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(55mg、0.11mmol、収率65%、純度99%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 489 (M+H)⁺, RT 1.24分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 6.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.21 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 1H), 0.85 - 0.72 (m, 2H), 0.71 - 0.59 (m, 2H).水の下1H。

合成084
(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
tert-ブチル(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
2-クロロピリミジン(75mg、650μmol)、(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(175mg、650μmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(27mg、32.5μmol)及びリン酸カリウム三塩基酸(276mg、1.30mmol)を、ジオキサン(2.0mL)及び水(0.4mL)に溶解した。反応混合物をN₂で5分間スパージし、次いでマイクロ波照射下100℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAc(25mL)及び水(25mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、次いでNa₂SO₄で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(140mg、0.46mmol、収率70%、純度99%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 248 (M-tBu+H)+, R_T 1.82分.

ステップB:
(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
0℃で、TFA(1.05mL)を、tert-ブチル(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(138mg、455μmol)のDCM(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(91mg、0.44mmol、収率97%、純度99%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 204 (M+H)⁺, RT 0.90分.

合成085
(3R,4R)-4-(((3-エチル-7-((2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-068)

ステップ1:
5-クロロ-3-エチル-N-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.56mL、3.24mmol)を、5,7-ジクロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100mg、0.46mmol)及び(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(103mg、0.51mmol)のEtOH(5mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に終夜加熱した。室温で、水(2mL)を加え、固体を濾取し、水(5mL)で洗浄して、表題化合物(170mg、0.42mmol、収率91%、純度95%)を茶褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 382 (M+H)⁺, R_T 2.08分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(10.3mg、84.6μmol)を、5-クロロ-3-エチル-N-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(170mg、423μmol)及びBOC-無水物(111mg、508μmol)の無水THF(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(174mg、0.34mmol、収率81%、純度95%)を緑色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 382 (M-Boc+H)⁺, R_T 2.49分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(174mg、361μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(92mg、397μmol)のTHF(4.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(30.8mg、36μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(469μL、469μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(217mg、321μmol、収率89%、純度99%)を茶褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 676 (M+H)⁺, R_T 2.00分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-エチル-7-((2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(1.0mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(214mg、317μmol)のDCM(3.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(136mg、0.28mmol、収率89%、純度98%)をピンク色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 476 (M+H)⁺, RT 1.29分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 - 8.62 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.48 - 5.34 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H).水の下1H。

合成086
(3R,4R)-4-(((3-エチル-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-069)

ステップ1:
5-クロロ-3-エチル-N-((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.56mL、3.24mmol)を、5,7-ジクロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100mg、0.46mmol)及び(3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メタンアミン(102mg、0.51mmol)のEtOH(5.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に終夜加熱した。得られた固体を濾取し、水(3×2mL)で洗浄した。固体をMeCN(10mL)に溶解し、溶液を真空で濃縮して、表題化合物(175mg、0.44mmol、収率94%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 381 (M+H)⁺, R_T 2.45分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバメート
DMAP(10.7mg、87μmol)を、5-クロロ-3-エチル-N-((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(175mg、437μmol)及びBOC-無水物(114mg、524μmol)の無水THF(4.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(192mg、0.35mmol、収率80%、純度88%)を緑色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 425 (M-tBu+H)⁺, R_T 2.73分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバメート(192mg、399μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(101mg、439μmol)のTHF(4.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(34.1mg、40μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(519μL、519μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(214mg、0.30mmol、収率75%、純度95%)を茶褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 675 (M+H)⁺, R_T 2.18分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-エチル-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(1.0mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(217mg、305μmol)のDCM(3.0mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(130mg、0.26mmol、収率85%、純度95%)をピンク色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 475 (M+H)⁺, RT 1.56分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.78 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.17 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 4H).水の下1H。

合成087
7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
(PPA-070)

ステップ1:
5-クロロ-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
DIPEA(1.42mL、8.17mmol)を、5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(250mg、1.17mmol)及び(3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メタンアミン(300mg、1.34mmol)のEtOH(5.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に終夜加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(270mg、0.66mmol、収率57%、純度93%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 378 (M+H)⁺, R_T 2.20分.

ステップ2:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((3-シアノ-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
5-クロロ-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(50mg、0.13mmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(61mg、0.26mmol)及びDIPEA(69μL、0.40mmol)のNMP(1.5mL)中溶液を、マイクロ波照射下120℃で2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。RPフラッシュC18(24gカートリッジ、0～100%MeCN中0.1%ギ酸/水中0.1%ギ酸)上で精製して、表題化合物(75mg、0.12mmol、収率94%、純度95%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 572 (M+H)⁺, R_T 2.23分.

ステップ3:
7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.6mL、6.4mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((3-シアノ-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(75mg、0.16μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(28mg、59μmol、収率37%、純度99%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 472 (M+H)⁺, RT 1.43分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28 (s, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.44 - 5.39 (m, 1H), 4.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.15 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.14 - 0.99 (m, 1H).水の下1H。

合成088
(S)-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
(PPA-071)

ステップ2:
tert-ブチル(S)-3-((3-シアノ-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
5-クロロ-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(70mg、185μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(138mg、741μmol)及びDIPEA(97μL、0.56mmol)のNMP(1.5mL)中溶液を、マイクロ波照射下120℃で2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。RPフラッシュC18(24gカートリッジ、0～100%MeCN中0.1%ギ酸/水中0.1%ギ酸)上で精製して、表題化合物(80mg、0.14mmol、収率78%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 550 (M+Na)⁺, R_T 2.33分.

ステップ3:
(S)-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.5mL、6.1mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((3-シアノ-7-(((3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.15μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(26mg、58μmol、収率38%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 428 (M+H)⁺, RT 1.42分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 6H), 5.30 (s, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.45 - 4.13 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H).水の下1H。

合成089
(S)-3-シクロプロピル-N⁷-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-N⁵-(ピロリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-072)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、202μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(155mg、810μmol)及び炭酸セシウム(264mg、810μmol)のジオキサン(2.6mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(13.4mg、20.2μmol)及びRuphos(9.5mg、20.2μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(90mg、0.13mmol、収率63%、純度91%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 644 (M+H)⁺, RT 2.49分.

ステップ4:
(S)-3-シクロプロピル-N⁷-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-N⁵-(ピロリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.4mL、5.6mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(90mg、0.14μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(18mg、39μmol、収率28%、純度97%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 444 (M+H)⁺, RT 1.10分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 - 8.63 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.84 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 0.83 - 0.71 (m, 4H).水の下1H。

合成090
3-シクロプロピル-5-(((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン/3-シクロプロピル-5-(((3S,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(1:1)
(PPA-073)

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート/tert-ブチル(3S,4S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1:1)
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、ラセミ体のtrans-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(178mg、841μmol)及び炭酸セシウム(274mg、840μmol)のジオキサン(2.6mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(13.9mg、21.0μmol)及びRuphos(9.8mg、21.0μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(120mg、0.15mmol、収率73%、純度82%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 645 (M+H)⁺, RT 2.52分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-5-(((3R,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン/3-シクロプロピル-5-(((3S,4S)-4-フルオロピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(1:1)
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.9mL、7.4mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート/tert-ブチル(3S,4S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1:1)(120mg、186μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(78mg、0.17mmol、収率92%、純度98%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 445 (M+H)⁺, RT 1.20分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.19 - 5.02 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 4H).水の下1H。

合成091
(3R,4R)-4-(((3-クロロ-7-((2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-074)

ステップ1:
3,5-ジクロロ-N-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.30mL、1.71mmol)を、3,5,7-トリクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(133mg、0.60mmol)及び(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(115mg、0.57mmol)のIPA(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波照射下80℃に30分間加熱した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配した。層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～5%MeOH/TBME)により精製して、表題化合物(173mg、0.42mmol、収率73%、純度95%)を茶褐色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 - 9.10 (m, 1H), 8.68 - 8.65 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 - 7.81 (m, 4H), 7.52 - 7.27 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 2H).

ステップ2:
tert-ブチル(3,5-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
DMAP(5.4mg、44μmol)を、3,5-ジクロロ-N-(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(170mg、438μmol)及びBOC-無水物(105mg、482μmol)の無水THF(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%TBME/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(210mg、0.42mmol、収率96%、純度98%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 - 8.61 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 3H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.28 (s, 9H).

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(3,5-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(150mg、307μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(85mg、369mmol)のジオキサン(1.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(26.2mg、30.7μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(399μL、399μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に終夜加熱した。室温で、ブライン(2mL)及びDCM(10mL)。層を分離し、有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(100mg、0.14mmol、収率47%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 683 (M+H)⁺, R_T 2.31分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-クロロ-7-((2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
0℃で、TFA(0.66mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(86mg、0.12mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(40mg、81μmol、収率58%、純度98%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 482 (M+H)⁺, RT 1.25分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 - 8.62 (m, 1H), 8.05 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 4H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 7.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.16 - 4.93 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 1H).水の下2H。

合成092
(S)-4-((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-2-オン
(PPA-075)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-(3-シクロプロピル-5-((5-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(120mg、252μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、(S)-4-アミノピロリジン-2-オン(114mg、1.13mmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(21.5mg、25.2μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(378μL、378μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に5時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(90mg、0.16mmol、収率65%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 540 (M+H)⁺, R_T 1.68分.

ステップ4:
(S)-4-((3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-2-オン
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.70mL、6.7mmol)を、tert-ブチル(S)-(3-シクロプロピル-5-((5-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(90mg、0.17mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(26mg、58μmol、収率35%、純度98%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 440 (M+H)⁺, RT 1.07分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 16.7, 5.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 0.85 - 0.72 (m, 4H).水の下1H。

合成093
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-076)

ステップ1:
5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.78mL、4.46mmol)を、5,7-ジクロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(145mg、637μmol)及び(3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メタンアミン(160mg、701μmol)のEtOH(7.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃に72時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(250mg、0.24mmol、収率37%、純度39%)を茶褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 411 (M+H)⁺, R_T 2.51分.

ステップ2:
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバメート
DMAP(15mg、120μmol)を、5-クロロ-3-シクロプロピル-N-((3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(250mg、237μmol)及びBOC-無水物(159mg、729μmol)の無水THF(6.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、続いてRPフラッシュC18(24gカートリッジ、20～80%MeCN/10nM重炭酸アンモニウム)上で精製して、表題化合物(71mg、0.13mmol、収率53%、純度90%)を緑色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 455 (M-tBu+H)⁺, R_T 2.70分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)((3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)カルバメート(71mg、0.14mmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(35mg、0.15mmol)のTHF(1.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(12mg、14μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(180μL、180μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に2.5時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(89mg、0.12mmol、収率88%、純度97%)を茶褐色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 705 (M+H)⁺, R_T 2.53分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((3-シクロプロピル-7-(((3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
TFA(0.25mL)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)((3,5-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(86mg、0.12mmol)のDCM(0.75mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(35mg、66μmol、収率54%、純度95%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 505 (M+H)⁺, RT 1.34分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 7H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.46 (m, 0H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.17 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 2H), 0.68 - 0.58 (m, 2H).水の下2H。

合成094
(2,6-ジフルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン

ステップA:
(2,6-ジフルオロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)メタンアミン
(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メタンアミン(210mg、946μmol)、フェニルボロン酸(138mg,1.13mmol)、Pd(dppf)Cl₂(69mg、95μmol)及び炭酸カリウム(261mg、1.89mmol)を、THF(9.0mL)及び水(1.0mL)に溶解した。反応混合物をN₂で5分間スパージし、次いで60℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をDCM(30mL)及び水(30mL)で希釈した。層を分離し、水性層をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(160mg、0.70mmol、収率74%、純度96%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 220 (M+H)⁺, R_T 1.03分.

合成095
3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-077)

ステップ3:
tert-ブチル7-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル4-カルバモイルピペリジン-1-カルボキシレート(48mg、210μmol)及び炭酸セシウム(274mg、840μmol)のジオキサン(2.6mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(13.9mg、21.0μmol)及びRuphos(9.8mg、21.0μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(60mg、88μmol、収率42%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 668 (M+H)⁺, RT 2.36分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.20mL、4.9mmol)を、tert-ブチル7-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(60mg、92μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(17mg、37μmol、収率40%、純度97%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 452 (M+H)⁺, RT 1.17分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.86 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 1.76 (tt, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 0.80 - 0.68 (m, 4H), 0.42 - 0.32 (m, 4H).水の下3H。

合成096
(S)-4-アミノ-1-(3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-オン
(PPA-078)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-(5-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、(S)-4-アミノピロリジン-2-オン(84mg、840μmol)及び炭酸セシウム(274mg、840μmol)のジオキサン(2.6mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(13.6mg、21.0μmol)及びRuphos(9.8mg、21.0μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(40mg、73μmol、収率35%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 540 (M+H)⁺, RT 1.36分.

ステップ4:
(S)-4-アミノ-1-(3-シクロプロピル-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピロリジン-2-オン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.74mL、3.0mmol)を、tert-ブチル(S)-(5-(4-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(40mg、74μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(18mg、41μmol、収率55%、純度99%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 440 (M+H)⁺, RT 1.07分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.52 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 16.8, 6.9 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 0.84 (d, J = 8.5 Hz, 4H).

合成097
3-シクロプロピル-5-(1H-ピラゾール-5-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-079)

ステップ3:
tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
3-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(44mg、227μmol)、tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(90mg、189μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)及びPd(dppf)Cl₂(27.7mg、37.8μmol)のジオキサン(3.0mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。リン酸カリウム三塩基酸(120mg、567μmol)の水(0.75mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を90℃に6時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(102mg、0.19mmol、収率76%、純度96%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 508 (M+H)⁺, R_T 1.79分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-5-(1H-ピラゾール-5-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.96mL、3.8mmol)を、tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(101mg、191μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で1.5時間撹拌し、次いで塩化水素(MeOH中125M)(2.0mL、2.5mmol)を加え、反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2mL)中で摩砕して、表題化合物(63mg、151μmol、収率80%、純度99%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 408 (M+H)⁺, RT 1.42分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) - 0.80/0.20互変異性体の混合物 - δ 13.43 (s, 0.2H), 12.99 (s, 0.8H), 8.69 - 8.59 (m, 1.2H), 8.58 - 8.45 (m, 0.8H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.96 - 7.81 (m, 3.2H), 7.78 (s, 0.8H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.74 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 0.97 - 0.79 (m, 4H).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) - 90℃のVT - δ 13.40 - 12.40 (m, 1H), 8.69 - 8.59 (m, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 3H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 4H).

合成098
5-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-080)

ステップ3:
tert-ブチル3-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(106mg、209μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、6-(tert-ブチルオキシカルボニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(87.38mg、419μmol)及び炭酸セシウム(136mg、419μmol)のジオキサン(2.7mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(20.8mg、31.4μmol)及びRuphos(14.7mg、31.4μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で8時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(20mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(72mg、0.11mmol、収率50%、純度94%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 638 (M+H)⁺, RT 2.11分.

ステップ4:
5-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.56mL、2.2mmol)を、tert-ブチル3-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(71mg、0.11mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で1.5時間撹拌し、次いで塩化水素(MeOH中1.25M)(2.0mL、2.5mmol)を加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。RP分取HPLC(30～100%MeCN/水中0.3%NH₃)により精製して、表題化合物(17mg、39μmol、収率35%、純度98%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 438 (M+H)⁺, RT 1.22分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 0.81 - 0.71 (m, 4H).

合成099
7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
(PPA-081)

ステップ1:
7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
DIPEA(1.01mL、5.77mmol)を、5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(205mg、0.96mmol)及び[1,1'-ビフェニル]-4-イルメタンアミン(218mg、1.16mmol)のEtOH(3.6mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃に終夜加熱した。固体を濾取し、氷冷EtOH(5mL)次いでEt₂O(3×8mL)中で摩砕して、表題化合物(343mg、0.89mmol、収率92%、純度93%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 360 (M+H)⁺, R_T 1.76分.

ステップ2:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(170mg、444μmol)、tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(205mg、888μmol)及びDIPEA(0.23mL、1.33mmol)のNMP(2.0mL)中溶液を、マイクロ波照射下120℃で2.5時間加熱した。室温で、反応混合物に水(5mL)を加えると沈殿した。固体を濾取し、水(2×2mL)で濯いだ。RPフラッシュC18(24gカートリッジ、0～100%MeCN/10nM重炭酸アンモニウム)上で精製して、表題化合物(197mg、0.34mmol、収率77%、純度96%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 498 (M-tBu+H)⁺, R_T 2.15分.

ステップ3:
7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-5-((((3R,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.76mL、7.04mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(195mg、352μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で1.5時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×2mL)中で摩砕して、表題化合物(139mg、0.30mmol、収率85%、純度98%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 454 (M+H)⁺, RT 1.37分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44 - 8.29 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 4H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.16 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 1H).水の下2H。

合成100
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-082)

ステップ1:
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-5-クロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.99mL、5.70mmol)を、5,7-ジクロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(205mg、0.95mmol)及び[1,1'-ビフェニル]-4-イルメタンアミン(215mg、1.14mmol)のEtOH(3.6mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(329mg、0.82mmol、収率86%、純度90%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 363 (M+H)⁺, R_T 2.40分.

ステップ2:
tert-ブチル([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(3-エチル-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート
DMAP(19.9mg、163μmol)を、N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-5-クロロ-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(329mg、816μmol)及びBOC-無水物(267mg、1.22mmol)の無水THF(4.4mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(358mg、0.71mmol、収率87%、純度92%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法3): m/z 407 (M-tBu+H)⁺, R_T 2.30分.

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(3-エチル-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(170mg、338μmol)、(tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(93mg、405μmol)のTHF(3.8mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(28.9mg、33.8μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(405μL、405μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、65℃に4.5時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(127mg、0.18mmol、収率53%、純度92%)を黄褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 657 (M+H)⁺, R_T 2.12分.

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.05mL、4.20mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(127mg、0.18mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×2mL)中で摩砕して、表題化合物(78mg、0.17mmol、収率94%、純度98%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 457 (M+H)⁺, RT 1.16分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 5H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 6.75 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 13.4, 10.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 - 1.09 (m, 1H).水の下1H。

合成101
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
(PPA-083)

ステップ1:
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-3,5-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
DIPEA(0.99mL、5.70mmol)を、3,5,7-トリクロロ[1,5-a]ピリミジン(235mg、0.95mmol)及び[1,1'-ビフェニル]-4-イルメタンアミン(215mg、1.14mmol)のEtOH(3.6mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃に終夜加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(349mg、0.88mmol、収率93%、純度93%)をオレンジ色油状物として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 369 (M+H)⁺, R_T 2.33分.

ステップ2:
tert-ブチル([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(3,5-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート
DMAP(21.5mg、176μmol)を、N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-3,5-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(349mg、879μmol)及びBOC-無水物(288mg、1.32mmol)の無水THF(4.6mL)中溶液に加えた。反応混合物を65℃で3時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(315mg、0.65mmol、収率74%、純度97%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 1.29 (s, 9H).

ステップ3:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(3,5-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(155mg、320μmol)、(tert-ブチル(3R,4R)-4-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(89mg、384μmol)のTHF(3.6mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(27.4mg、32.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(384μL、384μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、65℃に4.5時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(172mg、0.24mmol、収率76%、純度94%)を茶褐色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 (s, 1H), 7.65 (td, J = 5.9, 3.1 Hz, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.59 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.13 (tt, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.16 - 1.03 (m, 2H).水の下2H。

ステップ4:
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)ピペリジン-3-オール
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.05mL、4.20mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(170mg、0.24mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を40℃で1.5時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×2mL)中で摩砕して、表題化合物(103mg、0.22mmol、収率91%、純度99%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 463 (M+H)⁺, RT 1.39分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 11.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.15 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.18 - 1.04 (m, 1H).水の下2H。

合成102
3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-084)

ステップ3:
tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート/tert-ブチル6-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(1:0.24)
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(80mg、168μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート、0.5シュウ酸(164mg、672μmol)及び炭酸セシウム(438mg、1.34mmol)のジオキサン(2.6mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(11.2mg、16.8μmol)及びRuphos(7.8mg、16.8μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート/tert-ブチル6-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(1:0.24)の混合物(80mg、136μmol、収率84%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法2): m/z 638 (M+H)⁺, RT 2.32分; m/z 538 (M+H)+, RT 1.51分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート/tert-ブチル6-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(1:0.24)(80mg、136μmol)のDCM(1.5mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(40mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(3×1mL)中で摩砕して、表題化合物(30mg、68μmol、収率54%、純度99%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 438 (M+H)⁺, RT 0.88分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H).水の下1H。

合成103
(S)-7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
(PPA-085)

ステップ2:
tert-ブチル(S)-3-((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(70mg、183μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(68mg、366μmol)及びDIPEA(50μL、0.29mmol)のNMP(1.0mL)中溶液を、マイクロ波照射下120℃で3時間加熱した。反応混合物にDIPEA(50μL、0.29mmol)を再度加え、マイクロ波照射下120℃で1.5時間加熱した。反応混合物にtert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(17mg、91μmol)、DIPEA(50μL、0.29mmol)及びNMP(0.25mL)を再度加え、マイクロ波照射下120℃で2時間加熱した。室温で、反応混合物に水(5mL)を加えると沈殿した。固体を濾取し、水(2×2mL)で濯いだ。RPフラッシュC18(12gカートリッジ、0～100%MeCN/10nM重炭酸アンモニウム)上で精製して、表題化合物(62mg、0.11mmol、収率61%、純度92%)を黄褐色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 410 (M-Boc+H)⁺, R_T 1.89分.

ステップ3:
(S)-7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.55mL、2.2mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((7-(([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)アミノ)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(61mg、0.11mmol)のジオキサン(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で3時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gカートリッジ、0～20%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(27mg、64μmol、収率58%、純度98%)をベージュ色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 410 (M+H)⁺, RT 1.51分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 - 8.30 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 5H), 7.48 - 7.41 (m, 5H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.15 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H).

合成104
(S)-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
(PPA-086)

ステップ2:
tert-ブチル(S)-3-((3-シアノ-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
5-クロロ-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(80mg、217μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(162mg、869μmol)及びDIPEA(189μL、1.09mmol)のNMP(1.0mL)中溶液を、マイクロ波照射下120℃で1時間加熱した。室温で、反応混合物に水(5mL)を加えると沈殿して、表題化合物(104mg、0.19mmol、収率88%、純度94%)をオレンジ色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 411 (M-Boc+H)⁺, R_T 1.62分.

ステップ3:
(S)-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.96mL、3.8mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((3-シアノ-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(104mg、191μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で3時間撹拌し、真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(80mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(100mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4gカートリッジ、0～20%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(40mg、95μmol、収率50%、純度98%)をオレンジ色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 411 (M+H)⁺, RT 1.20分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H).水の下2H。

合成105
3-シクロプロピル-N⁵-(((3R,4R)-3-メトキシピペリジン-4-イル)メチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-087)

ステップA:
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、448μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(14.4mg、44.8μmol)のトルエン(3.0mL)中混合物に、水酸化ナトリウムの水溶液(12.5M)(322μL、4.03mmol)及びヨードメタン(252、4.03mmol)を加えた。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。室温で、水(30mL)及びEtOAc(25mL)を加えた。層を分離し、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(130mg、0.19mmol、収率42%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 684 (M+H)⁺, RT 2.11分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N⁵-(((3R,4R)-3-メトキシピペリジン-4-イル)メチル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.48mL、1.9mmol)を、tert-ブチル(3R,4R)-4-(((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)メチル)-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.19mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をMeCN(3mL)中で摩砕し、固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(40mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(38mg、77μmol、収率41%、純度98%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 484 (M+H)⁺, RT 1.36分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.90 (td, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 11.7, 9.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 4H).水の下1H。

合成106
3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-088)

ステップ3:
tert-ブチル5-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
tert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボキシレート(78mg、252μmol)、tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)及びPd(dppf)Cl₂(30.8mg、39.4μmol)のジオキサン(2.0mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。リン酸カリウム三塩基酸(134mg、630μmol)の水(0.50mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を90℃に6時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(137mg、0.21mmol、収率99%、純度95%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 623 (M+H)⁺, R_T 2.60分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)-5-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
TFA(0.20mL)を、tert-ブチル5-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(27mg、43μmol)のDCM(0.60mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(10mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(14mg、31μmol、収率73%、純度95%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 423 (M+H)⁺, RT 1.12分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.35 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.93 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 4H).水の下1H。

合成107
(S)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-3-イル)-N⁷-(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-089)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(50mg、252μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(17.9mg、21.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(273μL、273μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に終夜加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(59mg、92μmol、収率44%、純度99%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 641 (M+H)⁺, RT 2.44分.

ステップ4:
(S)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-3-イル)-N⁷-(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
TFA(0.25mL)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(59mg、92μmol)のDCM(0.75mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕して、表題化合物(16mg、35μmol、収率38%、純度97%)をオレンジ色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 441 (M+H)⁺, RT 1.08分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.19 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 4H).水の下1H。

合成108
(S)-3-シクロプロピル-N⁷-(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)-N⁵-(ピロリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-090)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(100mg、210μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(47mg、252μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(17.9mg、21.0μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(273μL、273μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に2時間加熱し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(61mg、97μmol、収率46%、純度99%)を黄色ガラス状固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 627 (M+H)⁺, RT 2.39分.

ステップ4:
(S)-3-シクロプロピル-N⁷-(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)-N⁵-(ピロリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
TFA(0.25mL)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(61mg、97μmol)のDCM(0.75mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×1mL)中で摩砕した。RPフラッシュC18(12gカートリッジ、20～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で精製して、表題化合物(7mg、20μmol、収率20%、純度95%)を黄褐色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 427 (M+H)⁺, RT 1.08分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 0.84 - 0.69 (m, 4H).水の下2H。

合成109
(S)-N⁷-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピロリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-091)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(3-シクロプロピル-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート
tert-ブチル(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(150mg、323μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(180mg、968μmol)及び炭酸セシウム(315mg、968μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(21.4mg、32.3μmol)及びRuphos(15.1mg、32.3μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(30mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～20%EtOAc/DCM)により更に精製して、表題化合物(27mg、44μmol、収率14%、純度99%)を黄色ガラス状固体として得た。
LCMS (方法7): m/z 615 (M+H)⁺, RT 2.72分.

ステップ4:
(S)-N⁷-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピロリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
TFA(0.13mL)を、tert-ブチル(S)-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(3-シクロプロピル-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(27mg、44μmol)のDCM(2.0mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×2mL)中で摩砕して、表題化合物(18mg、42μmol、収率95%、純度96%)を灰白色固体として得た。
LCMS (方法7): m/z 415 (M+H)⁺, RT 1.02分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 4H).水の下3H。

合成110
(S)-5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
(PPA-092)

ステップ2:
tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
5-クロロ-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(200mg、554μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(333mg、1.66mmol)及び炭酸セシウム(542mg、1.66mmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(18.4mg、27.7μmol)及びRuphos(15.5mg、33.3μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で終夜、次いで105℃で24時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(60mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(170mg、0.31mmol、収率56%、純度95%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 425 (M-Boc+H)⁺, R_T 1.69分.

ステップ3:
(S)-5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-7-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
TFA(1.5mL)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(170mg、324μmol)のDCM(6.0mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～20%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(15gカートリッジ、15～55%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(41mg、93μmol、収率29%、純度96%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 425 (M+H)⁺, R_T 1.30分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (dt, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (ddd, J = 7.3, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 2H), 3.98 - 3.77 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (dt, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 11.6, 9.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.21 (m, 2H).水の下1H。

合成111
(S)-3-クロロ-N⁵-(ピペリジン-3-イル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-093)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(3,5-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(本明細書に記載した通りに調製した)(200mg、425μmol)、tert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(255mg、1.28mmol)及び炭酸セシウム(416mg、1.28mmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(14.1mg、21.3μmol)及びRuphos(11.9mg、25.5μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(60mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(220mg、0.28mmol、収率67%、純度82%)を茶褐色油状物として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 635 (M+H)⁺, R_T 2.11分.

ステップ4:
(S)-3-クロロ-N⁵-(ピペリジン-3-イル)-N⁷-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(1.58mL、6.31mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(400mg、631μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応物を35℃で9時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(40mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。RPフラッシュC18(15gカートリッジ、0～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で精製し、続いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%(0.7M NH₃/MeOH)/TBME)により精製して、表題化合物(99mg、0.23mmol、収率36%、純度99%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 435 (M+H)⁺, R_T 1.39分.
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 - 8.63 (m, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 2H).水の下1H。

合成112
(S)-5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-7-((4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
(PPA-094)

ステップ1:
5-クロロ-7-((4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
DIPEA(0.40mL、2.3mmol)を、5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(99mg、0.46mmol)及び(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)メタンアミン(86mg、0.46mmol)のEtOH(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃に2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(97mg、0.26mmol、収率57%、純度98%)を灰白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.57 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.77 (s, 2H).

ステップ2:
tert-ブチル(S)-3-((3-シアノ-7-((4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
5-クロロ-7-((4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(97mg、0.26mmol)、tert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(210mg、1.1mmol)及びDIPEA(0.18mL、1.1mmol)のNMP(2.0mL)中溶液を、マイクロ波照射下120℃で3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(77mg、0.14mmol、収率54%、純度97%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 526 (M+H)⁺, R_T 1.99分.

ステップ3:
(S)-5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-7-((4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル
TFA(0.5mL)を、tert-ブチル(S)-3-((3-シアノ-7-((4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(77mg、0.14mmol)のDCM(1.5mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(30mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(30mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。RPフラッシュC18(12gカートリッジ、20～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(35mg、80μmol、収率57%、純度97%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 426 (M+H)⁺, R_T 1.17分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.03 - 3.71 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 2H).水の下1H。

合成113
3-シクロプロピル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-095)

ステップ3:
tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(66mg、315μmol)、tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(125mg、263μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)及びPd(dppf)Cl₂(28.8mg、39.4μmol)のジオキサン(3.0mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。リン酸カリウム三塩基酸(167mg、788μmol)の水(0.75mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を90℃に6時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～100%(EtOAc中EtOH 25:75)/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(130mg、0.20mmol、収率79%、純度80%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 522 (M+H)⁺, R_T 1.76分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
TFA(1.0mL)を、tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(130mg、249μmol)のDCM(4.0mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～20%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(49mg、0.11mmol、収率44%、純度95%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 422 (M+H)⁺, RT 1.27分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) - 0.65/0.35互変異性体の混合物 - δ 12.76 (s, 0.65H), 12.67 (s, 0.35H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 8.25 (s, 0.35H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 1.65), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 0.35H), 6.25 (s, 0.65H), 4.76 - 4.66 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).

合成114
3-シクロプロピル-5-(2-メチルピリジン-3-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-096)

ステップ3:
tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(2-メチルピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート
2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(69.0mg、315μmol)、tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(125mg、263μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)及びPd(dppf)Cl₂(28.8mg、39.4μmol)のジオキサン(3.0mL)中混合物を、N₂で5分間スパージした。リン酸カリウム三塩基酸(167mg、788μmol)の水(0.75mL)中溶液を加え、反応混合物をN₂で5分間スパージした。混合物を90℃に6時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(15mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製して、表題化合物(130mg、0.23mmol、収率92%、純度95%)を黄色油状物として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 533 (M+H)⁺, R_T 1.88分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-5-(2-メチルピリジン-3-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
TFA(1.0mL)を、tert-ブチル(3-シクロプロピル-5-(2-メチルピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(130mg、244μmol)のDCM(4.0mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～20%MeOH(0.7M NH₃含有)/DCM)により精製し、続いてRPフラッシュC18(15gカートリッジ、30～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(59mg、0.13mmol、収率54%、純度97%)を灰白色固体として得た。
UPLC/MS (方法5): m/z 422 (M+H)⁺, RT 1.27分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 4H).

合成115
N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-097)

ステップ3:
tert-ブチル3-((7-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(150mg、323μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(168mg、968μmol)及び炭酸セシウム(315mg、968μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(21.4mg、32.3μmol)及びRuphos(15.1mg、32.3μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(30mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12Gカートリッジ、0～50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(180mg、299μmol、収率93%、純度99%)を黄色ガラス状固体として得た。
LCMS (方法7): m/z 602 (M+H)⁺, RT 2.35分.

ステップ4:
N-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-5-(アゼチジン-3-イルオキシ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
0℃で、TFA(0.9mL)を、tert-ブチル3-((7-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシレート(180mg、299μmol)のDCM(2.0mL)中混合物に加えた。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で4時間撹拌した。更にTFA(0.1mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮し、固体をEt₂O(2×2mL)中で摩砕して、表題化合物(22mg、52μmol、収率17%、純度95%)を灰白色固体として得た。
LCMS (方法7): m/z 402 (M+H)⁺, RT 1.25分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 3H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.28 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 0.83 - 0.78 (m, 4H).水の下1H。

合成116
(S)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピロリジン-3-イル)-N⁷-(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-098)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)カルバメート(80mg、166μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(62mg、332μmol)のTHF(2.0mL)中溶液を、N₂中で5分間脱気した後、^tBuBrettPhos Pd G3(14.2mg、16.6μmol)及びLiHMDS(THF中1M)(249μL、249μmol)を加えた。反応物を更に5分間脱気した後、60℃に2時間加熱した。室温で、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(30mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(50mg、73μmol、収率44%、純度92%)を黄色固体として得た。
LCMS (方法8): m/z 632 (M+H)⁺, RT 2.26分.

ステップ4:
(S)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピロリジン-3-イル)-N⁷-(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.79mL、3.17mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(50mg、79.1μmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で4時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。RPフラッシュC18(15gカートリッジ、0～100%(MeCN中0.1%ギ酸)/(水中0.1%ギ酸))上で精製して、表題化合物(25mg、57μmol、収率72%、純度98%)をオレンジ色固体として得た。
UPLC/MS (方法7): m/z 432 (M+H)⁺, RT 1.05分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (s, 1H), 8.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 3H), 7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.19 - 6.46 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 0.81 - 0.73 (m, 4H).水の下1H。

合成117
(S)-N⁷-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
(PPA-099)

ステップ3:
tert-ブチル(S)-3-((7-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(140mg、256μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、tert-ブチル(S)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(154mg、768μmol)及び炭酸セシウム(250mg、768μmol)のジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、N₂で5分間脱気した。Pd-171(17.0mg、25.6μmol)及びRuphos(11.9mg、25.6μmol)を加え、N₂を更に5分間反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。室温で、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAc(30mL)で濯いだ。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～10%MeOH/DCM)により精製して、表題化合物(140mg、0.21mmol、収率84%、純度96%)を黄色固体として得た。
LCMS (方法8): m/z 629 (M+H)⁺, RT 2.27分.

ステップ4:
(S)-N⁷-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-3-シクロプロピル-N⁵-(ピペリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン
塩化水素(ジオキサン中4M)(0.56mL、2.23mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((7-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(140mg、0.22mmol)のジオキサン(2.0mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(20mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(20mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮して、表題化合物(72mg、0.16mmol、収率72%、純度95%)を黄色固体として得た。
LCMS (方法7): m/z 429 (M+H)⁺, RT 1.05分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.04 - 2.99 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 0.81 - 0.70 (m, 4H).水の下1H。

合成118
3-シクロプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
(PPA-100)

ステップ3:
tert-ブチル4-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(5-クロロ-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)カルバメート(200mg、420μmol)(本明細書に記載した通りに調製した)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)亜鉛(II)ブロミド(THF中0.74M)(2.84mL、2.11mmol)、Pd(dppf)Cl₂(22.2mg、30.3μmol)のTHF(2.0mL)中混合物を、N₂で15分間スパージした後、50℃に2時間加熱した。室温で、反応混合物をMeOH(1mL)でクエンチし、次いで真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gカートリッジ、0～100%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、表題化合物(250mg、0.39mmol、収率92%、純度98%)を黄色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 525 (M-Boc+H)⁺, RT 2.53分.

ステップ4:
3-シクロプロピル-5-(ピペリジン-4-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
TFA(1.0mL)を、tert-ブチル4-(7-((tert-ブトキシカルボニル)(4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)アミノ)-3-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、400μmol)のDCM(3.0mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。固体をSCXのカラム上にロードした。カラムをMeOH(40mL)で洗浄し、生成物をMeOH中0.7M NH₃(40mL)で溶出した。アンモニア性メタノール溶液を真空で濃縮した。RPフラッシュC18(24gカートリッジ、20～100%MeCN/10mM重炭酸アンモニウム)上で更に精製して、表題化合物(80mg、0.18mmol、収率46%、純度98%)を白色固体として得た。
UPLC/MS (方法4): m/z 425 (M+H)⁺, RT 1.01分.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.35 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.55 (qd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 0.88 - 0.76 (m, 4H).水の下2H。

生物学的方法
IC₅₀アッセイ
物質及び溶液:
- HEPES-NaOH(Sigma、H-3375)
- オルトバナジン酸ナトリウム(Sigma、S-6508)
- DTT(Sigma、D-0632)
- MgCl₂(M-3634)
- MnCl₂(VWR、1.05927.1000)
- PEG-20000(SERVA、33138)
- ATP(Sigma、A-7699)
- [γ-33P]-ATP(Hartmann Analytic、FF301T)
- H₃PO₄(VWR、1.00563.1000)
- NaCl(Merck、1.06404)
- ヒトCDK12 wt/CycK(ProQinase、1483-1484-1 - ロット2)
- RBER-IRStide(ProQinase、0863-0000-1 - ロット036)
- 96ウェルFlashPlates(商標)(PerkinElmer、SMP200)
さらに、CDK12アッセイの場合:
- ヒトCDK12 wt/CycK(ProQinase、1483-1484-1 - ロット2)
- RBER-IRStide(ProQinase、0863-0000-1 - ロット036)
さらに、CDK7アッセイの場合:
- ヒトCDK7/CycH/MAT1(ProQinase、0366-0360-4 - ロット2)。
- RBER-CHKtide(ProQinase、0581-0000-5 - ロット106)。

アッセイ手順
2種のタンパク質キナーゼ(CDK12/CDK7)のキナーゼ活性を測定するため、レディオメトリックタンパク質キナーゼアッセイ(³³PanQinase(登録商標)活性アッセイ)を使用した。キナーゼアッセイはすべて、PerkinElmer(Boston、MA、米国)製の96ウェルFlashPlates(商標)において、50μLの反応体積で行った。

反応カクテルは、4つのステップを以下の順序でピペットにより添加した;
- 20μLのアッセイ用緩衝液(標準緩衝液)
- 5μLのATP溶液(H2O中)
- 5μLの試験化合物(10%DMSO中)
- 10μLの基質/10μLの酵素溶液(プレミックス済み)
CDK7アッセイに関しては、以下の構成成分を含有する反応混合物(50μL)を調製した。
- 70mM HEPES-NaOH(pH7.5)
- オルトバナジン酸ナトリウム(3μM)
- PEG-20000(50μg/mL)
- DTT(1.2mM)
- MgCl₂(3mM)
- MnCl₂(3mM)
- 精製ヒトCDK7/CycH/MAT1(3.3nM - ロット02)
- RBER-CHKtide基質(40μg/mL - ロット106)
- ATP(3μM)
- [γ-33P]-ATP(ウェルあたり約8×10⁵cpm)、及び
- DMSOの最終濃度が10%w/wとなるような適切な濃度の試験化合物。

CDK7アッセイに関しては、以下の構成成分を含有する反応混合物(50μL)を調製した。
- 70mM HEPES-NaOH(pH7.5)
- オルトバナジン酸ナトリウム(3μM)
- PEG-20000(50μg/mL)
- DTT(1.2mM)
- MgCl₂(3mM)
- MnCl₂(3mM)
- 精製ヒトCDK12 wt/CycK(14.7nM - ロット02)
- RBER-IRStide基質(40μg/mL - ロット036)
- ATP(0.3μM)
- [γ-33P]-ATP(ウェルあたり約8×10⁵cpm)、及び
- DMSOの最終濃度が10%w/wとなるような適切な濃度の試験化合物。

反応混合物を30℃で60分間、インキュベートし、次に、2%(v/v)H₃PO₄を添加することによって停止させた。プレートを吸引し、200μLの0.9%(w/v)NaClにより2回、洗浄した。³³Piの取り込みは、マイクロプレートシンチレーションカウント(count)(Microbeta、Wallac)を用いて決定した。

各濃度に関する残留活性及び化合物のIC₅₀値を、Quattro Workflow V3.1.1(Quattro Research GmbH、Munich、ドイツ)を使用して計算した。IC₅₀決定に関する適合モデルは、「上側」を100%に、及び「下側」を0%に固定したパラメータを用いた「シグモイド型応答(可変傾き)」とした。使用した適合方法は、最小二乗適合とした。

細胞培養物におけるサイクリンK枯渇のウェスタンブロッティング分析
10μMのNAE(NEDD8活性酵素)阻害剤MLN4924(Cell Signalling Technologies)の存在下又は非存在下、A673細胞を1μMの化合物と共に2時間、インキュベートした。細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS、Sigma Aldrich)で2×洗浄し、次いで、氷上で溶解緩衝液を15分間、添加した後に、回収及び遠心分離した。

細胞溶解物中のタンパク質内容物をBCAアッセイ(Thermo Fisher)によって評価した。次に、試料を4x Laemmlli緩衝液(Bio-Rad)を用いて調製し、5分間、95℃まで加熱した。各試料をMini-PROTEAN TGXステイン不含ゲル(Bio-Rad)に、50μgタンパク質/ウェルでロードした。SDS-PAGEを行い、次に、タンパク質をTrans-Blot(登録商標) Turbo(商標) Midi PVDF Transfer Pack(Bio-Rad)を使用してPVDF膜に転写した。膜をTBS-T(Invitrogen)、5%(w/v)ミルク粉末(Marvel)中、4℃で一晩、ブロックした。

膜をTBS-T中、2時間、抗CCNK抗体(ウサギ)一次抗体(Abcam)及び抗GAPDH抗体(ウサギ)と共にインキュベートした。次に、膜をTBS-Tで3回、洗浄した後、二次ヤギ抗ウサギHRP抗体(Cell Signalling Technologies)とインキュベートし、次いでTBS-T中で3回、洗浄した。ブロットは、Chemidoc画像化装置(Bio-Rad)を使用して画像化した。サイクリンKの枯渇は、プロテアソーム阻害剤処理試料と比べた、化合物処理試料のバンド強度の観察可能な低下として測定した。

A673細胞における細胞毒性
試験化合物による細胞生存率の阻害を、A673細胞(ATCC CRL-1598)で評価し、化合物の作用様式は、NEDD8活性酵素阻害剤MLN4924の存在下での化合物の効力の喪失を調査することによって、「分子-糊」/サイクリンK-分解機構に起因した。

200μLの完全に補給した成長培地(DMEM+10%熱不活化ウシ胎児血清)中、ウェルあたり1.2x10⁵個の生存細胞の密度で、細胞を96ウェルプレートにプレート培養し、標準組織培養条件で、24時間、インキュベートした。MLN4924を含む化合物をDMSOに溶解し、次に、完全に補給した成長培地中でその最終アッセイ濃度の2×に希釈し、最終DMSO濃度を0.1%にした。アッセイ用プレート中の成長培地を、2X MLN4924(最終アッセイ濃度:30nM、試験する場合)又はビヒクル単独を含む成長培地50μL、及び2×化合物濃度シリーズ又はビヒクル単独を含有する成長培地50μLと交換し、各化合物を100μL中、1×最終アッセイ濃度とした。

次に、細胞を標準組織培養条件中、72時間、インキュベートした後、生存率をウェルあたり50μLのCell Titer Glo試薬(Promega)を使用して評価し、発光をEnVisionプレートリーダーで測定した。データをビヒクル対照(100%)に正規化し、細胞を0.1%Triton x-100により1時間、処理した後、生存率を測定した(0%;全細胞死滅)。IC₅₀値は、「上側」を100%に及び「下側」を0%又はそれ未満に固定したパラメータを用いる半ロジスティック曲線適合を使用して求めた。MLN4924の存在下で発生した生存率曲線を正規化し、MLN4924で処理した対照に固定した。

生物学的データ
PPA化合物を上記の生物学的方法を使用して評価した。

以下の参照化合物CR8もまた、比較目的で評価した。CR8は、サイクリンKを枯渇させる分子糊分解剤として作用する。例えば、Slabickiら、2020を参照されたい。

得られたデータを以下の表に要約する。1を超えるCDK7/CDK12の比が、CDK12に対する選択性を示した。

データにより、PPA化合物がCDK12の非常に効力の高い阻害剤であること、及びさらに、一部はまた、CDK7と比べてCDK12に対して大きな選択性を有することが実証された。

サイクリンKの分解
本明細書において記載されている化合物の多くは、CDK12を阻害する能力があるだけではなく、サイクリンKの分解も引き起こすことが特徴付けられる。

サイクリンKの分解は、10μMのMLN4924(プロテアソーム活性を阻害する)の非存在下及び存在下、1μMの試験化合物に2時間、曝露させたA673細胞におけるサイクリンKのウェスタンブロッティング法によって評価した。

図1は、ウェスタンブロッティング法によって評価した、A673細胞におけるサイクリンKの分解に及ぼすTHZ-531、CR8、PPA-005及びPPA-006の効果、並びにA673細胞における細胞傷害性効力に及ぼすMLN4924の効果を示す。

Slabickiら(2020)によって報告されている通り、既知のCDK12/13阻害剤であるTHZ-531は、プロテアソーム依存性サイクリンKの分解を示さなかった一方、既知のCDK1/2/5/9/12阻害剤であるCR8は、サイクリンKのプロテアソーム依存性分解を引き起こした。さらに、30nMのMLN4924の存在下及び非存在下において、72時間、インキュベートしたA673細胞におけるTHZ-531及びCR8に対する細胞毒性の評価によって、CR8の場合、効力が低下したことを示したが、THZ-531の場合、効力は低下せず、サイクリンKの分解は、CR8の場合、細胞傷害性効力の因子であるが、THZ-531の場合、そうではないことが実証される。

図1に示されている通り、化合物PPA-005及びPPA-006もまた、A673細胞においてサイクリンKを分解することがウエスタンブロットによって見出され、MLN4924の存在下では、細胞傷害性効力が顕著に低下した。

サイクリンK分解剤である化合物、例えばCR8もまた、生化学的アッセイよりも細胞アッセイの方が、効力が高いことが見出された。対照的に、サイクリンKは効力の高い生化学的阻害剤であるにも関わらず、サイクリンKを分解しないことが知られているTHZ-531及びジナシクリブは、細胞アッセイ及び生化学的アッセイにおいて同様の効力を有する。

生化学的効力及び細胞効力、並びにMLN4924の存在下、A673細胞の細胞傷害性効力の低下によって評価されるサイクリンK分解剤活性を要約したデータが、以下の表に示されている。

データにより、本明細書において記載されている化合物の多数が、生化学的効力に比べて、細胞効力が高いことを示すこと、及びそれらの効力はプロテアソーム活性に依存することが示される。したがって、それらの化合物は、がん細胞における細胞傷害作用を誘発するよう、CDK12の直接的な阻害剤とサイクリンKの分解の誘発因子の両方として働く。
* * *

上述は、本発明の原理、好ましい実施形態及び操作様式を記載した。しかし、本発明は、議論した特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。代わりに、上記の実施形態は、限定よりも例示として捉えられるべきである。本発明の範囲から逸脱することなく、当業者によってそれらの実施形態に修正が行われてもよいことが理解されるべきである。

参考文献
本発明及び本発明が関連する技術の現状をより完全に記載及び開示するために、いくつかの刊行物が本明細書において引用されている。これらの参照文献に関する全引用を以下に提示する。

これらの参照文献の各々は、個々の参照文献の各々が参照により組み込まれているよう具体的及び個別に示されているかのごとく、同じ程度に本開示にその全体が参照により本明細書に組み込まれている。

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Vankayalapati et al., 2020, International Patent Application Publication No. WO 2020/186196 A1, published 17 September 2020.

Claims (53)

1. 以下の式の化合物:
   

   

   又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物
   (式中、
   -L⁷-は、独立して、-CH₂-、-CH(R^L7)-又は-C(R^L7)₂-であり、
   -R^L7はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルであり、
   -Ar¹-は、独立して、フェニレン、C₆ヘテロアリーレン又はC₅ヘテロアリーレンであり、
   炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
   存在する場合、二級窒素上で基-R^AR1Nにより場合により置換されており、
   -Ar²-は、独立して、フェニル、C₆ヘテロアリール又はC₅ヘテロアリールであり、
   炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されており、
   存在する場合、二級窒素上で基-R^AR2Nにより場合により置換されており、
   -X⁵-は、独立して、-NH-、-NR^X5-、-O-又は単結合であり、
   -R^X5は、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルであり、
   -L⁵-は、独立して、-CH₂-、-CH(R^L5)-、-C(R^L5)₂-又は単結合であり、
   -R^L5はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルであり、
   -Cy⁵は、独立して、-Cy^5A又は-Cy^5Bであり、
   -Cy^5Aは、少なくとも1個の窒素環原子を有する非芳香族C_4～10ヘテロシクリルであり、
   炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
   炭素上で=Oにより場合により置換されており、
   存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されており、
   -Cy^5Bは、少なくとも1個の窒素環原子を有するC_5～6ヘテロアリールであり、
   炭素上で1つ以上の基-R^Cy5BCにより場合により置換されており、
   存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5BNにより場合により置換されており、
   -R³は、独立して、-R^3A、-R^3B、-R^3C又は-CNであり、
   -R^3Aは、直鎖状又は分岐状飽和C_1～6アルキルであり、
   1つ以上の基-R^R3により場合により置換されており、
   -R^3Bは、飽和C_3～6シクロアルキルであり、
   1つ以上の基-R^R3により場合により置換されており、
   -R^3Cは、-F、-Cl、-Br又は-Iであり、
   -R^R3はそれぞれ、独立して、-F、-OH又は-OMeであり、
   -R^AR1Cはそれぞれ及び-R^AR2Cはそれぞれ、
   -R^TT、
   -F、-Cl、-Br、-I、
   -OH、-OR^TT、
   -L^T-OH、-L^T-OR^TT、
   -CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
   -NH₂、-NHR^TT、-NR^TT ₂、-R^TM、
   -L^T-NH₂、-L^T-NHR^TT、-L^T-NR^TT ₂、-L^T-R^TM、
   -C(=O)OH、-C(=O)OR^TT、
   -OC(=O)R^TT、
   -C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^TT、-C(=O)NR^TT ₂、-C(=O)R^TM、
   -NHC(=O)R^TT、-NR^TNC(=O)R^TT、
   -NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^TT、-NHC(=O)NR^TT ₂、-NHC(=O)R^TM、
   -NR^TNC(=O)NH₂、-NR^TNC(=O)NHR^TT、-NR^TNC(=O)NR^TT ₂、-NR^TNC(=O)R^TM、
   -NHC(=O)OR^TT、-NR^TNC(=O)OR^TT、
   -OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^TT、-OC(=O)NR^TT ₂、-OC(=O)R^TM、
   -C(=O)R^TT、
   -SR^TT、-S(=O)R^TT、-S(=O)₂R^TT、
   -S(=O)NH₂、-S(=O)NHR^TT、-S(=O)NR^TT ₂、-S(=O)R^TM、
   -S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^TT、-S(=O)₂NR^TT ₂、-S(=O)₂R^TM、
   -NHS(=O)₂R^TT、-NR^TNS(=O)₂R^TT、
   -CN及び-NO₂
   から独立して選択され、
   -R^AR1Nはそれぞれ及び-R^AR2Nはそれぞれ、
   -R^TT、
   -L^T-OH、-L^T-OR^TT、
   -L^T-NH₂、-L^T-NHR^TT、-L^T-NR^TT ₂、-L^T-R^TM、
   -C(=O)R^TT、
   -C(=O)OR^TT、
   -C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^TT、-C(=O)NR^TT ₂、-C(=O)R^TM、及び
   -S(=O)₂R^TT
   から独立して選択され、
   式中、
   -L^T-はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキレンであり、
   -R^TTはそれぞれ、独立して、-R^TT1、-R^TT2、-L^TT-R^TT2、-R^TT3又は-L^TT-R^TT3であり、
   -R^TT1はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～6アルキルであり、-F、-OH及び-OR^TTTから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
   -R^TT2はそれぞれ、飽和C_3～6シクロアルキルであり、-F、-R^TTT、-OH及び-OR^TTTから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
   -R^TT3はそれぞれ、独立して、フェニル又はナフチルであり、-F、-Cl、-Br、-I、-R^TTT、OH、-OR^TTT、-OCF₃、-NH₂、-NHR^TTT及び-NR^TTT ₂から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
   -L^TT-はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキレンであり、
   -R^TNはそれぞれ、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
   -R^TMはそれぞれ、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ又はジアゼパノであり、
   炭素上で-R^TMM、-C(=O)R^TMM、-S(=O)₂R^TMM、-F、-NH₂、-NHR^TMM、-NR^TMM ₂、-OH及び-OR^TMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
   存在する場合、二級窒素上で、-R^TMM、-C(=O)R^TMM、-C(=O)OR^TMM及び-S(=O)₂R^TMMから選択される基により場合により置換されており、
   -R^TTTはそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
   -R^TMMはそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
   -R^Cy5ACはそれぞれ及び-R^Cy5BCはそれぞれ、
   -R^JJ、
   -F、-Cl、-Br、-I、
   -OH、-OR^JJ、
   -L^J-OH、-L^J-OR^JJ、
   -CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、
   -NH₂、-NHR^JJ、-NR^JJ ₂、-R^JM、
   -L^J-NH₂、-L^J-NHR^JJ、-L^J-NR^JJ ₂、-L^J-R^JM、
   -C(=O)OH、-C(=O)OR^JJ、
   -OC(=O)R^JJ、
   -C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^JJ、-C(=O)NR^JJ ₂、-C(=O)R^JM、
   -NHC(=O)R^JJ、-NR^JNC(=O)R^JJ、
   -NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^JJ、-NHC(=O)NR^JJ ₂、-NHC(=O)R^JM、
   -NR^JNC(=O)NH₂、-NR^JNC(=O)NHR^JJ、-NR^JNC(=O)NR^JJ ₂、-NR^JNC(=O)R^JM、
   -NHC(=O)OR^JJ、-NR^JNC(=O)OR^JJ、
   -OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^JJ、-OC(=O)NR^JJ ₂、-OC(=O)R^JM、
   -C(=O)R^JJ、
   -SR^JJ、-S(=O)R^JJ、-S(=O)₂R^JJ、
   -S(=O)NH₂、-S(=O)NHR^JJ、-S(=O)NR^JJ ₂、-S(=O)R^JM、
   -S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^JJ、-S(=O)₂NR^JJ ₂、-S(=O)₂R^JM、
   -NHS(=O)₂R^JJ、-NR^JNS(=O)₂R^JJ、
   -CN及び-NO₂
   から独立して選択され、
   -R^Cy5ANはそれぞれ及び-R^Cy5BNはそれぞれ、
   -R^JJ、
   -L^J-OH、-L^J-OR^JJ、
   -L^J-NH₂、-L^J-NHR^JJ、-L^J-NR^JJ ₂、-L^J-R^JM、
   -C(=O)R^JJ、
   -C(=O)OR^JJ、
   -C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^JJ、-C(=O)NR^JJ ₂、-C(=O)R^JM、及び
   -S(=O)₂R^JJ
   から独立して選択され、
   式中、
   -L^J-はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキレンであり、
   -R^JJはそれぞれ、独立して、-R^JJ1、-R^JJ2、-L^JJ-R^JJ2、-R^JJ3又は-L^JJ-R^JJ3であり、
   -R^JJ1はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～6アルキルであり、-F、-OH及び-OR^JJJから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
   -R^JJ2はそれぞれ、飽和C_3～6シクロアルキルであり、-F、-R^JJJ、-OH及び-OR^JJJから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
   -R^JJ3はそれぞれ、独立して、フェニル又はナフチルであり、-F、-Cl、-Br、-I、-R^JJJ、OH、-OR^JJJ、-OCF₃、-NH₂、-NHR^JJJ及び-NR^JJJ ₂から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
   -L^JJ-はそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキレンであり、
   -R^JNはそれぞれ、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
   -R^JMはそれぞれ、独立して、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、アゼパノ又はジアゼパノであり、
   炭素上で-R^JMM、-C(=O)R^JMM、-S(=O)₂R^JMM、-F、-NH₂、-NHR^JMM、-NR^JMM ₂、-OH及び-OR^JMMから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
   存在する場合、二級窒素上で、-R^JMM、-C(=O)R^JMM、-C(=O)OR^JMM及び-S(=O)₂R^JMMから選択される基により場合により置換されており、
   -R^JJJはそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
   -R^JMMはそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキル、フェニル又はベンジルであり、
   ただし、
   -X⁵-が単結合であり、-L⁵-が単結合であり、-R³が-Brである場合、
   -Ar²は、オキサジアゾリルでもチアジアゾリルでもない
   ことを条件とし、
   ただし、
   -X⁵-が単結合であり、-L⁵-が単結合である場合、
   -Ar²は、ピラゾリルではない
   ことを条件とする)。
2. -L⁷-が、-CH₂-である、
   請求項1に記載の化合物。
3. -X⁵-が、独立して、-NH-、-NR^X5-又は単結合である、
   請求項1又は2に記載の化合物。
4. -X⁵-が、-NH-である、
   請求項1又は2に記載の化合物。
5. -L⁵-が、独立して、-CH₂-又は単結合である、
   請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物。
6. -L⁵-が、-CH₂-である、
   請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物。
7. -R³が-R^3Aである、
   請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
8. -R³が-R^3Bである、
   請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
9. -R^3Aが、存在する場合、-iPrである、
   請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物。
10. -R^3Bが、存在する場合、シクロプロピルである、
    請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物。
11. -Ar¹-が1,4-フェニレンであり、1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されている、
    請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物。
12. -Ar¹-が1,4-フェニレンである、
    請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物。
13. -Ar¹-がピリジン-2,5-ジ-イルであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
    -Ar²が5位で結合している、
    請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物。
14. -Ar¹-がピリジン-2,5-ジ-イルであり、
    -Ar²が5位で結合している、
    請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物。
15. -Ar²がフェニルであり、
    1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、
    請求項1～14のいずれか一項に記載の化合物。
16. -Ar²がC₆ヘテロアリールであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、
    請求項1～14のいずれか一項に記載の化合物。
17. -Ar²-がピリジニルであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、
    請求項1～14のいずれか一項に記載の化合物。
18. -Ar²がピリジン-2-イルであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、
    請求項1～14のいずれか一項に記載の化合物。
19. -Ar²がピリジン-2-イルである、
    請求項1～14のいずれか一項に記載の化合物。
20. -Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^AR1Cにより場合により置換されており、
    -Ar²がピリジン-2-イルであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^AR2Cにより場合により置換されている、
    請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物。
21. -Ar¹-が1,4-フェニレンであり、
    -Ar²がピリジン-2-イルである、
    請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物。
22. -R^AR1Cがそれぞれ、存在する場合、及び-R^AR2Cがそれぞれ、存在する場合、-F、-Me、-OMe、-CF₃及び-OCF₃から独立して選択される、
    請求項1～21のいずれか一項に記載の化合物。
23. -Cy⁵が-Cy^5Aである、
    請求項1～22のいずれか一項に記載の化合物。
24. -Cy^5Aが、存在する場合、独立して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
    炭素上で=Oにより場合により置換されており、
    存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、
    請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物。
25. -Cy^5Aが、存在する場合、ピロリジニルであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
    炭素上で=Oにより場合により置換されており、
    存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、
    請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物。
26. -Cy^5Aが、存在する場合、ピペリジニルであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
    炭素上で=Oにより場合により置換されており、
    存在する場合、二級窒素上で基-R^Cy5ANにより 場合により置換されている、
    請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物。
27. -Cy^5Aが、存在する場合、ピペリジン-3-イルであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
    炭素上で=Oにより場合により置換されており、
    二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、
    請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物。
28. -Cy^5Aが存在する場合、ピペリジン-3-イルである、
    請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物。
29. -Cy^5Aが、存在する場合、(3S)-ピペリジン-3-イルであり、
    炭素上で1つ以上の基-R^Cy5ACにより場合により置換されており、
    炭素上で=Oにより場合により置換されており、
    二級窒素上で基-R^Cy5ANにより場合により置換されている、
    請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物。
30. -Cy^5Aが、存在する場合、(3S)-ピペリジン-3-イルである、
    請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物。
31. -Cy^5Aが存在する場合、(3R,4R)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルである、
    請求項1～23のいずれか一項に記載の化合物。
32. -R^Cy5ACがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5Bがそれぞれ、存在する場合、-F、-Me、-OH、-OMe及び-NH₂から独立して選択される、
    請求項1～31のいずれか一項に記載の化合物。
33. -R^Cy5ANがそれぞれ、存在する場合、及び-R^Cy5BNがそれぞれ、存在する場合、-R^JJ、-C(=O)R^JJ及び-C(=O)OR^JJから独立して選択され、
    -R^JJがそれぞれ、-R^JJ1であり、
    -R^JJ1がそれぞれ、独立して、直鎖状又は分岐状飽和C_1～4アルキルである、
    請求項1～32のいずれか一項に記載の化合物。
34. 以下の式の化合物:
    PPA-001からPPA-100
    並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物から選択される請求項1に記載の化合物。
35. 請求項1～34のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物。
36. 組成物を調製する方法であって、請求項1～34のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を混合するステップを含む方法。
37. 細胞における、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ(CDK)(例えば、CDK12及び/又はCDK13)機能をインビトロ又はインビボで阻害する方法であって、細胞に有効量の請求項1～34のいずれか一項に記載の化合物を接触させるステップを含む方法。
38. インビトロ又はインビボで、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)を調節(例えば、阻害)する方法、細胞周期進行を阻害する方法、アポトーシスを促進する方法、又はこれらの1つ以上の組合せであって、細胞に有効量の請求項1～34のいずれか一項に記載の化合物を接触させるステップを含む方法又は組合せ。
39. 治療によるヒト又は動物の身体の処置の方法において使用するための、請求項1～34のいずれか一項に記載の化合物。
40. 障害の処置の方法において使用するための、請求項1～34のいずれか一項に記載の化合物。
41. 障害の処置の方法に使用する医薬の製造における、請求項1～34のいずれか一項に記載の化合物の使用。
42. 障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項1～34のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
43. 障害が、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ(CDK)(例えば、CDK12及び/又はCDK13)に関連する障害;CDK(例えば、CDK12及び/又はCDK13)の不適切な活性に起因する障害;CDK(例えば、CDK12及び/又はCDK13)変異に関連する障害;CDK(例えば、CDK12及び/又はCDK13)過剰発現に関連する障害;CDK(例えば、CDK12及び/又はCDK13)の上流での経路活性化に関連する障害;又はCDK(例えば、CDK12及び/又はCDK13)の阻害によって改善される障害である、
    請求項40に記載の使用のための化合物、請求項41に記載の使用又は請求項42に記載の方法。
44. 障害が、増殖性障害;がん;ウイルス感染(例えば、HIV);神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病);虚血;腎疾患;心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化);自己免疫障害(例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、シェーグレン症候群);又は細胞における翻訳の機能不全によって引き起こされる障害(例えば、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、脆弱X症候群)である、
    請求項40に記載の使用のための化合物、請求項41に記載の使用又は請求項42に記載の方法。
45. 障害が増殖性障害である、
    請求項40に記載の使用のための化合物、請求項41に記載の使用又は請求項42に記載の方法。
46. 障害ががんである、請求項40に記載の使用のための化合物、請求項41に記載の使用又は請求項42に記載の方法。
47. 処置が、DNA修復阻害剤による処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む、
    請求項40及び43～46のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項41及び43～46のいずれか一項に記載の使用、又は請求項42～46のいずれか一項に記載の方法。
48. 処置が、免疫チェックポイント阻害剤による処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む、
    請求項40及び43～46のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項41及び43～46のいずれか一項に記載の使用、又は請求項42～46のいずれか一項に記載の方法。
49. 処置が、免疫系刺激剤による処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む、
    請求項40及び43～46のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項41及び43～46のいずれか一項に記載の使用、又は請求項42～46のいずれか一項に記載の方法。
50. 処置が、細胞周期チェックポイント阻害剤による処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む、
    請求項40及び43～46のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項41及び43～46のいずれか一項に記載の使用、又は請求項42～46のいずれか一項に記載の方法。
51. 処置が、Her2遮断剤であるさらなる活性剤による処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む、
    請求項40及び43～46のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項41及び43～46のいずれか一項に記載の使用、又は請求項42～46のいずれか一項に記載の方法。
52. 処置が、転写阻害剤による処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む、
    請求項40及び43～46のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項41及び43～46のいずれか一項に記載の使用、又は請求項42～46のいずれか一項に記載の方法。
53. 処置が、さらなる細胞傷害性化学治療剤による処置(例えば、同時又は逐次処置)をさらに含む、
    請求項40及び43～46のいずれか一項に記載の使用のための化合物、請求項41及び43～46のいずれか一項に記載の使用、又は請求項42～46のいずれか一項に記載の方法。

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