JPH10338636A - アミノアルコール誘導体を含む医薬及び異常増殖性疾患治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】細胞が未分化の状態で異常増殖を呈する病態に
おいては、その細胞中に特定の糖脂質分子が正常細胞に
比べて異常に発現しているが、このような糖脂質の発現
を抑制することで細胞を異常増殖状態から離脱させ、正
常な状態に分化させて細胞の異常増殖に基づく疾患を処
置する医薬、特に癌治療薬を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） Ｒ²−ＣＨ₂−Ｃ^*Ｈ（ＮＨＰ¹）−Ｃ^*Ｈ（ＯＲ³）−Ｒ¹・・・・・・・ （Ｉ） （式中、^*は不斉炭素を表し、Ｒ¹はアリール基を表し、
Ｒ²は環状アミノ基を表し、Ｒ³は水素原子またはアシル
基を表し、Ｐ¹はアルキル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカ
ルボニル基、ヒドロキシアルキルカルボニル基または炭
素数４〜８のアルキルカルボニル基を表す。）で示され
るアミノアルコール誘導体またはその薬学的に許容され
る塩を含む医薬及び異常増殖性疾患治療薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミノアルコール
誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬及び
異常増殖性疾患治療薬に関する。詳細には本発明は、グ
ルコスフィンゴ糖脂質（以下「糖脂質」ということもあ
る）生合成制御作用を有する上記誘導体を含む医薬、特
に、未分化な状態で異常増殖する細胞の分化を誘導し、
一定の寿命を持つ終末分化細胞に分化させて、異常増殖
状態からの離脱をはかることを目的とする異常増殖性疾
患治療薬、さらには癌治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】グルコスフィンゴ糖脂質は、哺乳動物細
胞の細胞表面膜構成成分として存在しており、生理活性
物質のレセプター機能、細胞間相互認識機能、又は細胞
間相互作用等を介しての発生、増殖、分化、癌化及び免
疫反応等の細胞機能と密接に関係していることが知られ
ている。現在、糖脂質の機能を探る手法として最も多く
使われているものは、実験系に外から糖脂質を添加する
というタイプのものであるが、その場合内因性糖脂質と
の関連が問題となる。つまり、細胞膜に存在する内因性
糖脂質が種々の細胞表面受容体等と既に複合体を形成し
ている中に、さらに糖脂質を添加して導きだされる結果
は、内因性糖脂質の真の細胞生理学的意義を常に反映し
ているとは限らないと考えられる。従って、糖脂質の細
胞生理学上に於ける本来の役割を知るためには、内因性
糖脂質の生合成を特異的に阻害する方法が必要であっ
た。

【０００３】本発明者等は先に、セラミドのアナログで
ある２−アシルアミノプロパノール誘導体を種々合成し
それらの糖脂質生合成阻害活性を検討することによっ
て、１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホ
リノ−１−プロパノール（ＰＤＭＰ）の立体異性体の中
でＤ−、またはＤＬ−トレオ体がグルコシルセラミド生
合成酵素を特異的に阻害し、グルコシルセラミドを出発
物質とする全ての糖脂質の細胞内含量を著しく減少させ
ることを証明した（Ａｄｖ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，２
６，１８３−２１３，１９９３）。また、ＰＤＭＰある
いはその類縁体を癌治療薬として用いることは、特開平
１ー２５４６２３に開示されている。更に、ＰＤＭＰは
グルコシルセラミド合成阻害により、グルコシルセラミ
ドの生合成前駆体であるセラミドの細胞内含量を増加さ
せる効果を有するが、近年セラミド分子は、分化、アポ
トーシスや細胞増殖の抑制に関与している細胞内シグナ
ル伝達系における重要な細胞内情報伝達分子としての証
拠が数多く報告されてきている（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
Ｔｏｄａｙ，１６，２９４−２９５，１９９５）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々の
ＰＤＭＰ中間体及び類縁体を合成し、それらの糖脂質生
合成に及ぼす作用を確認したところ、従来活性が確認さ
れていたＰＤＭＰ類縁体に比し、本発明のアミノアルコ
ール誘導体が、優れた活性を示すことを見いだし本発明
に到達した。本発明は、アミノアルコール誘導体または
その薬学的に許容される塩を含む医薬、特に、細胞が未
分化の状態で異常増殖を呈する病態においては、その細
胞中に特定の糖脂質分子が正常細胞に比べて異常に発現
しているが、このような糖脂質の発現を抑制することで
細胞を異常増殖状態から離脱させ、正常な状態に分化さ
せて細胞の異常増殖に基づく疾患を処置する医薬、さら
には癌治療薬を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
一般式（Ｉ）

【化３】 Ｒ²−ＣＨ₂−Ｃ^*Ｈ（ＮＨＰ¹）−Ｃ^*Ｈ（ＯＲ³）−Ｒ¹ ・・・・・・・ （Ｉ） （式中、^*は不斉炭素を表し、Ｒ¹はアリール基を表し、
Ｒ²は環状アミノ基を表し、Ｒ³は水素原子またはアシル
基を表し、Ｐ¹はアルキル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカ
ルボニル基、ヒドロキシアルキルカルボニル基または炭
素数４〜８のアルキルカルボニル基を表す。）で示され
るアミノアルコール誘導体またはその薬学的に許容され
る塩を含む医薬に存するものである。

【０００６】また、本発明の他の要旨は、一般式（Ｉ）

【化４】 Ｒ²−ＣＨ₂−Ｃ^*Ｈ（ＮＨＰ¹）−Ｃ^*Ｈ（ＯＲ³）−Ｒ¹ ・・・・・・・ （Ｉ） （式中、^*は不斉炭素を表し、Ｒ¹はアリール基を表し、
Ｒ²は環状アミノ基を表し、Ｒ³は水素原子またはアシル
基を表し、Ｐ¹はアルキル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカ
ルボニル基、ヒドロキシアルキルカルボニル基または炭
素数４〜８のアルキルカルボニル基を表す。）で示され
るアミノアルコール誘導体を含む異常増殖性疾患治療薬
に存するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、グルコスフィンゴ糖脂質生合成制御物質であ
るアミノアルコール誘導体またはその薬学的に許容され
る塩を有効成分とする医薬、さらには糖脂質生合成阻害
作用を示すアミノアルコール誘導体またはその薬学的に
許容される塩を有効成分として含む異常増殖性疾患、特
に癌治療薬に関する。ここで、「グルコスフィンゴ糖脂
質」とはグルコシルセラミドとそれを出発物質として生
合成されるスフィンゴ糖脂質を意味する。本発明におい
て、低級とは炭素数が１〜６であることを意味する。

【０００８】本発明の医薬及び異常増殖性疾患治療薬の
有効成分として用いられるアミノアルコール誘導体は、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物である。一般式
（Ｉ）において、Ｒ¹はアリール基を表すが、好ましく
は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ヒド
ロキシ低級アルキルおよびニトロから選択される同一ま
たは異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフ
ェニル基であり、さらに好ましくはフェニル基である。
Ｒ²は、環状アミノ基であり、好ましくはヒドロキシ
ル、低級アルキル若しくはヒドロキシ低級アルキル基を
有していてもよいピロリジノ、ピペリジノ又はピペラジ
ノ基、或いはモルホリノ基であり、例えばピロリジノ、
ヒドロキシピロリジノ、ヒドロキシメチルピロリジノ、
ピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−
メチルピペラジノまたはモルホリノ基が挙げられ、より
好ましくはピロリジノ、ヒドロキシピロリジノ、ピペリ
ジノ、ヒドロキシピペリジノまたはモルホリノ基等の環
状アミノ基が挙げられ、最も好ましいのはピロリジノ基
である。

【０００９】Ｒ³は、水素またはアシル基であり、好ま
しくは水素、アセチル基、サクシニル基、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノアセチル基またはメトキシアセチル基などの
置換基を有し得る低級アシル基であり、より好ましくは
水素である。Ｐ¹はアルキル基、アラルキルオキシカル
ボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシ
カルボニル基、ヒドロキシアルキルカルボニル基または
炭素数４〜８のアルキルカルボニル基を表し、好ましく
は炭素数４〜１６のアルキル基、炭素数６〜１８のアラ
ルキルオキシカルボニル基、炭素数４〜１６のアルコキ
シカルボニル基、炭素数４〜１６のアルケニルオキシカ
ルボニル基、炭素数４〜１６のヒドロキシアルキルカル
ボニル基または炭素数４〜８のアルキルカルボニル基で
あり、より好ましくはベンジルオキシカルボニル基、炭
素数６〜８のヒドロキシアルキルカルボニル基または炭
素数６〜８のアルキルカルボニル基である。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で示されるアミノア
ルコール誘導体を有効成分として含む医薬及び異常増殖
性疾患治療薬は、一般式（Ｉ）において、Ｒ¹が低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ低
級アルキルおよびニトロから選択される同一または異な
る１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり、Ｒ²がピロリジノ、ヒドロキシピロリジノ、ピ
ペリジノ、ヒドロキシピペリジノまたはモルホリノ基で
あり、Ｒ³が水素または低級アシル基であるアミノアル
コール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含むも
のである。さらに、異常増殖性疾患治療薬は一般式
（Ｉ）において、Ｒ¹がフェニル基であり、Ｒ²がピロリ
ジノ基であり、Ｒ³が水素であり、Ｐ¹がベンジルオキシ
カルボニル基、炭素数６〜８のヒドロキシアルキルカル
ボニル基または炭素数６〜８のアルキルカルボニル基で
あり、特にその立体配置が（１Ｒ，２Ｒ）であるアミノ
アルコール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有
効成分として含むものでる。

【００１１】本発明のアミノアルコール誘導体化合物
中、一般式（Ｉ）においてその立体配置が（１Ｒ，２
Ｒ）である化合物は、糖脂質生合成阻害活性が高く、さ
らに一般式（Ｉ）においてＲ¹がフェニル基であり、Ｒ²
がピロリジノ基であり、Ｒ³が水素であり、Ｐ¹がベンジ
ルオキシカルボニル基であり、その立体配置が（１Ｒ，
２Ｒ）である化合物は、現在糖脂質生合成阻害活性が認
められているＰＤＭＰ及びその類縁体に比し、その活性
が著しく高く、細胞毒性が低いことが確認された。

【００１２】本発明のアミノアルコール誘導体は、下記
の合成経路１〜３に示される方法によって合成すること
ができる。 ［合成経路１］化合物ａで示される光学活性なＮ−保護
−２−アミノアルカンジオールをピリジン等の溶媒中、
またはジクロルメタン等の無水溶媒中ピリジンの存在
下、氷冷から室温下にて、例えば塩化メタンスルフォニ
ルで処理し、ジオールの１級水酸基だけに脱離基（Ｙ）
を導入（例えばメタンスルホニル化（メシル化））して
化合物ｂを合成する。式中Ｙは、脱離基を表し、具体的
にはメタンスルホニル（メシル）、トリハロゲノメタン
スルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−ブロ
モベンゼンスルホニル基等を表す。この生成物（化合物
ｂ）を単離後、場合によっては単離せずにそのまま出発
物質としてエチルアルコール又はＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の有機溶媒中、式Ｒ²Ｈで示されるアミンで
処理することにより一般式（Ｉ）−１に示される化合物
に導くことができる。このアミンはＲ²Ｈで示され、式
中Ｒ²は環状アミノ基を表す。さらに必要に応じ、得ら
れた式（Ｉ）−１の化合物のヒドロキシル基を自体公知
の方法でアシル化（エステル化）し、一般式（Ｉ）−２
（但し、Ｒ³はアシル基）に示される化合物に導くこと
ができる。上記エステル化反応は、通常約０〜５０℃、
好ましくは室温下（５〜３５℃（ＪＩＳ Ｋ００５
０））、数時間〜数日間、好ましくは１１時間〜１８時
間行われるが、反応条件は当業者であれば予備実験によ
って適宜に設定することができる。

【００１３】［合成経路２］一般式（Ｉ）においてＰ¹
がアルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニ
ル基、ヒドロキシアルキルカルボニル基、アルキルカル
ボニル基である一般式（Ｉ）−３の化合物（以下の説明
において、この場合のＰ¹をＲ⁴ＣＯとする）は、一般式
（Ｉ）−１に示される化合物を出発物質として合成経路
２に従って合成することができる。つまり、一般式
（Ｉ）−１の化合物のアミノ保護基（Ｐ¹）、例えばベ
ンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基を、接触還元、酸処理、塩基処理等の常法の脱保
護方法により除去し、化合物ｃへと導く。次いで生成し
たアミノ基を式Ｒ¹ＣＯＯＨで示されるカルボン酸また
はその反応性誘導体、例えば該カルボン酸の酸ハロゲン
化物、酸無水物等によりアシル化（アミド化）すること
で、目的とする一般式（Ｉ）−３で示されるアミノアル
コール誘導体へと導くことができる。この式中、Ｒ⁴Ｃ
Ｏ−は炭素数４〜１６のアルコキシカルボニル基、炭素
数４〜１６のアルケニルオキシカルボニル基、炭素数４
〜１６のヒドロキシアルキルカルボニル基または炭素数
４〜８のアルキルカルボニル基を表す。具体的には、導
入するアシル基（Ｒ⁴ＣＯ−）の炭素数が６のアルキル
カルボニル基の場合、上記アシル化剤としてヘキサノイ
ルクロリドまたは無水ヘキサン酸が用いられる。

【００１４】また、化合物ｃをカルボン酸（Ｒ⁴ＣＯＯ
Ｈ）およびアミド結合反応に通常使用される縮合剤と反
応させて、目的とするアミノアルコール誘導体へと導く
こともできる。具体的に上記カルボン酸としてはヘキサ
ン酸、２−ヒドロキシオクタン酸等の脂肪酸又はヒドロ
キシ置換脂肪酸が用いられ、上記の縮合剤としてはジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボ
ジイミド等公知のものが用いられる。水溶性カルボジイ
ミドは、具体的には１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）が例
示される。さらに必要に応じ、式（Ｉ）−３の化合物の
ヒドロキシル基を、合成経路１と同様に自体公知の方法
でアシル化し、一般式（Ｉ）−４（但し、Ｒ³はアシル
基）に示される化合物に導くことができる。

【００１５】［合成経路３］また、一般式（Ｉ）におい
てＰ¹がアルキル基である一般式（Ｉ）−５の化合物
（以下の説明において、この場合のＰ¹をＲ⁵ＣＨ₂（通
常は炭素数４〜１６）とする）は、合成経路３によって
合成することができる。つまり、化合物ｄで示される化
合物（式中、Ｒ⁵ＣＯは炭素数４〜１６のアルキルカル
ボニル基を表す）を水素化リチウムアルミニウム等の還
元剤で処理することにより、目的とする一般式（Ｉ）−
５で示されるアミノアルコール誘導体へと導くことがで
きる。さらに必要に応じ、式（Ｉ）−５の化合物の３位
ヒドロキシル基を、合成経路１と同様に自体公知の方法
でアシル化（エステル化）し、一般式（Ｉ）−６（但
し、Ｒ³はアシル基）に示される化合物に導くことがで
きる。

【００１６】（単離、精製）上記各合成経路によって得
られた本発明化合物の単離・精製は反応後、酢酸エチ
ル、クロロホルム等による溶媒抽出、各種クロマトグラ
フィー（吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマト
グラフィー等）、結晶化の自体既知の精製手段を適宜に
組み合わせて行うことができる。

【００１７】合成経路１

【化５】

【００１８】合成経路２

【化６】

【００１９】合成経路３

【化７】

【００２０】上記合成経路１の出発物質であるＮ−保護
−２−アミノアルカンジオール類の合成法としては、Ｎ
−保護−α−アミノケトン類を還元する方法（J.Org.Ch
em.,54,1866(1989)）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）ア
ミノ酸エステルを水素化ジイソブチルアルミニウム、続
いてグリニャール試薬で処理する方法 （J.Org.Chem.,5
7,5469(1992)）、Ｎ−保護−アミノアルデヒドやＮ−保
護−アミノ酸の酸塩化物に有機金属試薬を反応させる方
法（J. Am. Chem. Soc., 95, 4098(1973)）、２−オキ
サゾリジノンとアルデヒドの不斉アルドール反応（J. A
m. Chem. Soc.,108, 6757(1986)）（エバンス法）、キ
ラルなイミダゾリジノンおよびオキサゾリジノンとアル
デヒドの不斉アルドール反応（Helv. Chem. Acta, 70,
237(1987)）等が知られている。一方、上記Ｎ−保護−
α−アミノケトン類の合成法としては、Ｎ−保護−α−
アミノ酸を出発原料としてアミノ酸のカルボキシル基を
酸塩化物に変換後、ベンゼンとフリーデル−クラフツ反
応させる方法（J.Am.Chem.Soc.,103,6157(1981)）、該
アミノ酸のカルボキシル基をアルキルリチウム試薬で処
理してリチウム塩とした後、グリニャール試薬と反応さ
せる方法等が知られている（J.Org.Chem.,54,1866(198
9)）。

【００２１】一般式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に
許容される塩としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等の
無機酸塩、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、トリフルオ
ロ酢酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、Ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸の塩をあげることができる。この
ような塩の製造は自体既知の方法によって行うことがで
き、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物（遊離型）を
アルコール等の適宜な溶媒に溶解し、通常等モル程度の
上記の酸を添加して反応させ、所望により溶媒を溜去す
ればよい。本発明化合物は遊離型である場合よりも、塩
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩等の塩型である
場合の方が、水又は生理食塩水に対する溶解性が向上す
る。

【００２２】〔作用〕一般式（Ｉ）で示される本発明の
アミノアルコール誘導体またはその薬学的に許容される
塩（以下「本発明化合物」ということもある。）は、糖
脂質の生合成を制御する作用を有し、該作用に基づく医
薬としての有用性を有している。一般式（Ｉ）で示され
る化合物は分子中に少なくとも２箇所に不斉炭素を有
し、その立体配置（Ｌ−トレオ、Ｌ−エリトロ、Ｄ−ト
レオ、Ｄ−エリトロ）による各異性体は、それぞれ上記
生合成制御作用が異なる。特に、本発明化合物のうち、
糖脂質生合成阻害作用を有する化合物は、未分化な状態
で異常増殖する細胞の分化を誘導する作用又は異常増殖
細胞を正常化する作用を有し、異常増殖性疾患治療薬、
特に癌治療薬として有用である。このような用途に好ま
しい本発明化合物は、その立体配置がＤ−トレオ又はＬ
−トレオ体であり、Ｄ−トレオ体が特に好ましい。な
お、一般式（Ｉ）の化合物の立体配置、（１Ｓ、２
Ｓ）、（１Ｒ、２Ｓ）、（１Ｓ、２Ｒ）又は（１Ｒ、２
Ｒ）は、それぞれＬ−トレオ体、Ｌ−エリトロ体、Ｄ−
エリトロ体又はＤ−トレオ体に相当する。

【００２３】本発明化合物は未分化で異常増殖する細胞
の分化を誘導する作用を有するので、本発明の治療薬
は、ヒトを含む哺乳動物の異常増殖性疾患、すなわち細
胞が未分化な状態で異常増殖を呈することに基づく各種
疾患の処置、すなわちこのような疾患の治療、軽減（症
状の改善）、維持（悪化防止）または予防を目的とする
医薬品として使用される。このような疾患としては、良
性腫瘍（子宮筋腫など）；固形癌（食堂癌、大腸癌、肺
癌、胃癌、膵臓癌、肝癌等の扁平上皮癌や腺癌など、ま
たは脳腫瘍）、神経膠腫、白血病、悪性リンパ腫等の悪
性腫瘍もしくは癌（癌腫、肉腫）；腎炎（糸球体腎炎な
ど）、ヒト自己免疫性リンパ球増殖性症候群、リンパ球
増殖性疾患、血管免疫芽細胞性リンパ節症、免疫芽細胞
性リンパ節症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患
（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、進行性全身性硬化
症、多発性筋炎（皮膚筋炎）、シェーグレン症候群、骨
髄異形成症候群、強皮症、リウマチ、乾癬、創傷の過形
成（肉芽等）などの異常増殖性疾患が例示されるが、本
発明の治療薬は、好ましくは悪性腫瘍、特に固形癌の治
療に有効である。

【００２４】〔製剤化〕本発明化合物を、担体、賦形
剤、その他の添加物と共に、経口又は非経口的に投与す
る製剤とすることができる。経口製剤としては、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤；シロップ剤、
エリキシル剤、乳剤等の液状製剤を挙げることができ
る。散剤は、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、
乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸等の賦形剤と混合し
て得ることができる。顆粒剤は、上記賦形剤のほか、必
要に応じて、例えば白糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤や、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等の崩壊剤を更に加え、湿式又は乾式で造粒して得る
ことができる。錠剤は、上記散剤又は顆粒剤をそのま
ま、又はステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤
を加えて打錠して得ることができる。また、上記錠剤又
は顆粒剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースサクシネート等の腸溶性基剤で被覆
し、あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化
油、白色セラック等で被覆し、これらを腸溶性又は持続
性製剤にすることができる。カプセル剤のうち硬カプセ
ル剤は、上記散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填して得
ることができ、また軟カプセル剤は、本発明化合物を、
グリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリー
ブ油等に溶解し、これをゼラチン膜で被覆して得ること
ができる。

【００２５】シロップ剤は、白糖、ソルビトール、グリ
セリン等の甘味剤と本発明化合物とを、水に溶解して得
ることができる。また、甘味剤及び水のほかに、精油、
エタノール等を加えてエリキシル剤とするか、あるいは
アラビヤゴム、トラガント、ポリソルベート類（ポリソ
ルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８
０（トウィーン８０）等）、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム等を加えて乳剤又は懸濁剤にすることもで
きる。またこれらの液状製剤には必要に応じ、矯味剤、
着色剤、保存剤等を加えることができる。

【００２６】非経口製剤としては、注射剤、直腸投与
剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、エアゾール剤、
点眼剤等を挙げることができる。注射剤は、本発明化合
物に、必要に応じてポリソルベート類等の非イオン界面
活性剤；塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウ
ム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
等のpH調整剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化
剤；アミノ酸類等の安定化剤；及び注射用蒸留水又は生
理食塩水を加え、滅菌濾過した後、アンプルに充填して
得ることができる。また更にマンニトール、デキストラ
ン、ゼラチン等を加えて真空凍結乾燥し、用時溶解型の
注射剤とすることができる。その他、粉末充填型の注射
剤とすることもできる。また本発明化合物に、レシチ
ン、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、マクロゴール等の乳化剤を加えた後、水中で乳化さ
せた注射用乳剤にすることもできる。

【００２７】また、注射剤としては、溶解性、目標臓器
への移行速度の改善が可能なリポソーム製剤やリピッド
マイクロスフェア等が挙げられる。リポソーム製剤は公
知のリポソーム調製法（C.G. Knight, Liposomes: From
Physical Structure to Therapeutic Applications, p
p. 51-82, Elsevier, Amsterdam (1981); Proc. Natl.
Acad. Sci., U.S.A., Vol.75, 4194(1978)）に従って調
製することができる。

【００２８】すなわち、リポソーム膜を形成する両親媒
性物質としては、天然リン脂質（卵黄レシチン、大豆レ
シチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、
ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシト
ール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジル
エタノールアミン、カルジオリピン等）、合成リン脂質
（ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイ
ルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジ
ルエタノールアミン等）等のリン脂質が使用される。ま
た、膜の安定性、流動性、薬剤の膜透過性を改善するた
めに、コレステロール類（コレステロール、エルゴステ
ロール、フィトステロール、シトステロール、スチグマ
ステロール等）、リポソームに負電荷を付与することが
知られている物質（ホスファチジン酸、ジセチルホスフ
ェート等）、正電荷を付与することが知られている物質
（ステアリルアミン、ステアリルアミンアセテート
等）、酸化防止剤（トコフェロール等）、油性物質（大
豆油、綿実油、ゴマ油、肝油等）等、公知の種々の添加
剤を使用してもよい。

【００２９】リポソームの製造は、例えば、以下の方法
で行うことができる。上記両親媒性物質及び添加剤と、
本発明化合物を、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメ
タン、エタノール、メタノール、ヘキサン等の単独又は
混合溶媒）にそれぞれ溶解し、両溶液を混合し、フラス
コ等の容器中において不活性ガス（窒素ガス、アルゴン
ガス等）の存在下で有機溶媒を除去し、器壁に薄膜を付
着させる。次いで、この薄膜を適当な水性媒体（生理食
塩水、緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等）に加え、撹拌
機で撹拌する。小粒径のリポソームを得るためには、超
音波乳化機、加圧型乳化機、フレンチプレス細胞破砕機
等を用いて更に分散させる。このようにリポソーム化に
必要な両親媒性物質等と本発明化合物が水性媒体に分散
した液をメンブランフィルター処理することによってリ
ポソーム化が進行し、粒径分布が制御されたナノスフェ
ア−リポソーム（脂質超微粒子；粒径２５〜５０nm程
度）を得ることができる。また、リポソームを限外濾
過、遠心分離、ゲル濾過等の分画処理に付し、担持され
なかった薬剤を除去してもよい。

【００３０】また、膜形成物質として、上記両媒性物
質、添加剤の他に、β−オクチルグルコシド、Ｌ−チロ
シン−７−アミド−４−メチルクマリン、フェニルアミ
ノマンノシド又はスルファチドを添加することによって
得られる、グルコース残基、チロシン残基、マンノース
残基又はスルファチドを膜上に有するリポソームに本発
明の一般式（Ｉ）のアミノアルコール誘導体を担持させ
ることもできる（方法自体は、特開平４−６９３３２号
参照）。

【００３１】リピッドマイクロスフェアは、本発明化合
物を大豆油、ゴマ油等に溶解し、天然リン脂質、グリセ
リン、水等を加え撹拌機で撹拌し、更に超音波乳化機、
加圧型乳化機、フレンチプレス細胞破砕機等を用いて分
散させることにより得られる。

【００３２】直腸投与剤は、本発明化合物に、カカオ脂
肪酸のモノ、ジ又はトリグリセリド、ポリエチレングリ
コール等の坐剤用基剤を加えた後、加温して溶融し、こ
れを型に流し込んで冷却するか、あるいは本発明化合物
を、ポリエチレングリコール、大豆油等に溶解した後、
ゼラチン膜で被覆して得ることができる。皮膚外用剤
は、本発明化合物に、白色ワセリン、ミツロウ、流動パ
ラフィン、ポリエチレングリコール等を加え、必要に応
じ加温し、混練して得ることができる。テープ剤は、本
発明化合物に、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重
合体等の粘着剤を混練し、これを不織布等に展延して得
ることができる。吸入剤は、例えば薬学的に許容される
不活性ガス等の噴射剤に、本発明化合物を溶解又は分散
し、これを耐圧容器に充填して得ることができる。

【００３３】〔投与方法〕本発明化合物を有効成分とし
て含む医薬の投与方法は、特に限定されないが、特に異
常増殖性疾患の治療に使用する場合、筋肉内注射、静脈
内注射、皮下注射又は腹腔内注射等の注射、経直腸投
与、経肺投与などが好ましい。異常増殖性疾患の治療法
としては、疾患部位に直接投与する方法（局注等）があ
げられる。投与量は、患者の年令、健康状態、体重等に
応じ適宜決定するが、一般には、０．２５〜２００mg/k
g 、好ましくは０．５〜１００mg/kg を一日１回あるい
はそれ以上に分けて投与する。 〔毒性〕本発明医薬の有効成分である一般式（Ｉ）で示
されるアミノアルコール誘導体は、薬理活性を示す投与
量において、ほとんどもしくは全く細胞毒性を示さな
い。

【００３４】

【実施例】次に本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に
限定されるものではない。本発明化合物およびその合成
中間体の製造法を調製例として示す。以下の実施例にお
いてＭｅＯＨ、ＡｃＯＥｔ、ＡｃＯＨ、ＤＭＦはそれぞ
れ、メタノール、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを示す。

【００３５】調製例１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロ
パンジオール−３−メタンスルホニルエステルの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（２１．２
ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）をピリジン（３５０ｍｌ）に溶
かし、氷溶上でメタンスルホニルクロリド（５．６ｍ
ｌ，７２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。氷浴
上で３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応が
終了していることをＴＬＣ（クロロホルム：メタノール
＝２０：１）で確認した後、溶媒を留去し、酢酸エチル
（５００ｍｌ）を加え、１Ｎ−ＨＣｌ（２５０ｍｌ×
３）、飽和食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を留去した。析出した結晶を酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１で洗浄し、白色結晶の標記物
質（２５．３ｇ，収率９５．０％）を得た。 TLC Rf 0.55(CHCl₃:MeOH=20:1)、 0.83(AcOEt), 0.62(He
xane:AcOEt=1:2)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.35-7.26(10H,m,aromatic), 5.30
(1H,d,J=7.81Hz,NH), 5.02(2H,s,CH ₂-O-CO), 4.99(1H,
d,J=3.91Hz,CH-OH), 4.43-4.39,4.22-4.12(3H,m,N-CH-C
H ₂), 2.98(3H,s,SO₃CH₃) なお、（１Ｓ、２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールの代
わりに、（１Ｒ、２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを
用いることにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパン
ジオール−３−メタンスルホニルエステルを合成するこ
とができた。

【００３６】調製例２ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニ
ル−１−プロパノールの合成 （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタ
ンスルホニルエステル（１．２１ｇ，３．１９ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶か
し、室温下、モルホリン（１．１１ｇ，１２．８ｍｍｏ
ｌ）を加え、４０℃で２４時間攪拌した。反応がほぼ終
了していることをＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝
２０：１，ヘキサン：酢酸エチル＝１：２，酢酸エチ
ル）で確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０
ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）
で精製し、無色油状の標記物質（５０７．５ｍｇ，収率
４３．０％）を得た。 TLC Rf 0.32(CHCl₃:MeOH=20:1)、 0.12(Hexane:AcOEt=1:
2)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.38-7.26(10H,m,aromatic), 5.04
(2H,s,CH₂O-CO), 5.00(1H,d,J=3.41Hz,H-1), 4.11(1H,
m,H-2), 3.72(4H,m,(CH₂)₂O), 2.68-2.47(6H,m,(CH₂)
₃N)

【００３７】調製例３ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニ
ル−１−プロパノールの合成 （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタ
ンスルホニルエステル（１．５２ｇ，４．０１ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かし、ピロリジン（１．１
４ｇ，１６．０３ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で１
８時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、水
（７０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で順次洗浄後、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無
色油状の標記物質（１．２１ｇ，収率８５．５％）を得
た。 TLC Rf 0.20(CHCl₃:MeOH=20:1), 0.20(AcOEt)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.39-7.24(10H,m,aromatic), 5.06-
5.02(2H,m,CH₂-O-CO),4.99(1H,d,J=3.91Hz,H-1), 4.07
(1H,m,H-2), 2.9-2.6(6H,m,(CH₂)₃N), 1.83-1.74(4H,m,
H-3',H-4')¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 156.0，140.8，136.5，128.4，12
8.2，128.0，127.8，127.4，126.1，75.7，66.6，58.
1，55.2，53.4，23.6

【００３８】また、本化合物の塩酸塩は下記の方法で調
製した。 （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノール
（９５．１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）をエタノール
（３ｍｌ）に溶かし、室温下、２Ｎ−塩酸（１６１．２
μｌ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した
後、溶媒を減圧留去した。この後エタノール（３ｍｌ）
を加え、減圧留去する操作を３回繰り返し、室温下１６
時間減圧乾燥し、淡黄色油状の（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピロリジノ−１−
フェニル−１−プロパノール塩酸塩１０５．５ｍｇ（収
率１００％）を得た。

【００３９】調製例４ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−ピペリジノ−１−フェニ
ル−１−プロパノールの合成 （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタ
ンスルホニルエステル（１．２１ｇ，３．１９ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かし、ピペリジン（１．０
９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で２４
時間攪拌した。反応がほぼ終了していることをＴＬＣ
（酢酸エチル、クロロホルム：メタノール＝２０：１）
で確認した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、水（７
０ｍｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で順次洗浄後、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）で精製し、無色油状の標記物質（７９５．４ｍ
ｇ，収率６８．０％）を得た。 TLC Rf 0.20(CHCl₃:MeOH=20:1), 0.17(AcOEt)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.36-7.25(10H,m,aromatic), 5.04
(2H,s,CH₂-O-CO), 5.01(1H,d,J=3.42Hz,H-1), 4.94(1H,
d,J=7.33Hz,NH), 4.15(1H,m,H-2), 2.64-2.45(6H,m,(CH
₂)₃N), 1.68-1.54(4H,m,H-3',H-5'), 1.5-1.4(2H,m,H-
4')¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 155.9，140.8，136.4，128.5，12
8.3，128.1，127.9，127.4，126.3，75.7，66.7，60.
5，55.8，51.7，26.1，23.9

【００４０】調製例５ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル
−１−プロパノールの合成 調製例１の方法に従い（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパン
ジオールをメシル化した後、調製例２の方法に従ってモ
ルホリン置換反応を行った結果、無色油状の標記物質を
収率６３％で得た。 TLC Rf 0.36(CHCl₃:MeOH=20:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.38-7.26(5H,m,aromatic), 4.98(1
H,d,J=3.91Hz,H-1), 4.05(1H,m,H-2), 3.74(4H,m,(CH₂)
₂O), 2.64-2.59(5H,m,H-2',H-6',H-3A), 2.46(1H,dd,J=
4.89,13.19Hz,H-3B), 1.38(9H,s,(CH₃)₃)

【００４１】調製例６ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−（Ｎ−メチルピペラジ
ノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタ
ンスルホニルエステル（１．８１ｇ，４．７８ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶かし、ヨウ化ナトリ
ウム（７１２．８ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチ
ルピペラジン（１．９２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加
え、５０℃で５日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、溶媒を
留去し、水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を
加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標記物質（２
４２．２ｍｇ，収率１３．２％）を得た。 TLC Rf 0.38(CHCl₃:MeOH=9:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.36-7.26(10H,m,aromatic), 5.04
(2H,s,CH₂-O-CO), 5.00(1H,d,J=3.41Hz,H-1), 4.97(1H,
d,NH), 4.12(1H,m,H-2), 2.70-2.49(10H,m,(CH₂)₃N,(CH
₂)₂N), 2.28(3H,s,CH₃-N)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 156.0，140.7，136.4，128.5，12
8.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.3，66.8，59.
6，55.1，54.1，52.1，45.9

【００４２】調製例７ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロ
キシメチルピロリジノ）−１−フェニル−１−プロパノ
ールの合成 （２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（３２３．
３ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍｌ）
に溶かし、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール
−３−ｐ−ブロモベンゼンスルホニルエステル（７８２
ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍ
ｌ）に滴下した。４５℃で２日間攪拌し、反応状況をＴ
ＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１、酢酸エチ
ル：２−プロパノール＝２：１）で確認した後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：２−プロパノール＝７：３）で精製し、
無色油状の標記物質（７９．５ｍｇ，収率１３．８％）
を得た。 TLC Rf 0.25(CHCl₃:MeOH=9:1), 0.39(AcOEt:(CH₃)₂CHOH
=2:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.51-7.23(10H,m,aromatic), 5.32
(1H,br,NH), 4.99(3H,m,H-1,CH₂-O-CO), 3.93(1H,m,H-
2), 3.67,3.66,3.64,3.63(1H,dd,CH ₂(A)-OH), 3.51(1H,
dd,J=4.40,11.23Hz,CH ₂(B)-OH), 3.28-3.23(1H,m,H-5'
A), 3.08(1H,dd,J=5.86,13.19Hz,H-3A), 2.81(1H,dd,J=
2.93,13.18Hz,H-3B), 2.71(1H,m,H-2'), 2.34-2.28(1H,
m,H-5'B), 1.90-1.59(4H,m,H-3',H-4')¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 156.5，141.0，136.5，128.4，12
8.3，128.0，127.8，127.5，125.8，75.4，66.6，66.
4，63.7，58.0，56.2，55.4，27.0，23.8

【００４３】調製例８ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシピロリ
ジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタ
ンスルホニルエステル（２．６０ｇ，６．８６ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、３−ヒドロキ
シピロリジン（１．１９ｇ，１３．６８ｍｍｏｌ）を加
え、４５℃で５日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ（クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロルホルム：メタノール＝９：１、酢酸エチル：メ
タノール＝９：１）で精製し、無色油状の標記物質（５
２７．１ｍｇ，収率２０．８％）を得た。 TLC Rf 0.25(CHCl₃:MeOH=9:1), 0.35(AcOEt:MeOH=4:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.41-7.24(10H,m,aromatic), 5.26
(0.7H,d,J=7.82Hz,NH,片方のジアステレオマー由来),
5.20(0.3H,d,NH,もう片方のジアステレオマー由来), 5.
00(3H,s,H-1,CH₂-O-CO), 4.34(0.7H,m,H-3',片方のジア
ステレオマー由来), 4.28(0.3H,m,H-3',もう片方のジア
ステレオマー由来), 4.02(1H,m,H-2), 3.04-2.99, 2.89
-2.42(6H,m,(CH₂)₃N), 2.20-2.07(1H,m,H-4'A), 1.80-
1.68(1H,m,H-4'B)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 156.5，141.2，141.1，136.7，12
8.8，128.6，128.3，128.2，127.8，126.4，75.4，75.
2，71.3，67.0，64.0，58.0，54.2，54.1，53.8，34.9

【００４４】調製例９ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニ
ル−１−プロパノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタ
ンスルホニルエステル（１．２１ｇ，３．１９ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かし、ピロリジン（０．９
１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２４時間攪
拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）、水（７０ｍ
ｌ）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で順次洗浄後、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の標
記物質（９８３．１ｍｇ，収率８７．０％）を得た。 TLC Rf 0.20(CHCl₃:MeOH=20:1), 0.20(AcOEt)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.39-7.24(10H,m,aromatic), 5.06-
5.02(2H,m,CH₂-O-CO),4.99(1H,d,J=3.91Hz,H-1), 4.07
(1H,m,H-2), 2.9-2.6(6H,m,(CH₂)₃N), 1.83-1.74(4H,m,
H-3',H-4')¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 156.0，140.8，136.5，128.4，12
8.2，128.0，127.8，127.4，126.1，75.7，66.6，58.
1，55.2，53.4，23.6

【００４５】調製例１０ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシメチ
ルピペリジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合
成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタ
ンスルホニルエステル（２．４３ｇ，６．４１ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、３−ヒドロキ
シメチルピペリジン（１．４７ｇ，１２．７８ｍｍｏ
ｌ）を加え、４５℃で５日間攪拌した。反応状況をＴＬ
Ｃ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロルホルム：メタノール＝２０：１、酢酸
エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の
標記物質（２９３．３ｍｇ，１１．５％）を得た。 TLC Rf 0.42(CHCl₃:MeOH=9:1), 0.16(AcOEt:MeOH=20:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.35-7.26(10H,m,aromatic), 5.03
(2H,s,CH₂-O-CO), 4.994(0.5H,d,J=7.81Hz,H-1,片方の
ジアステレオマー由来), 4.986(0.5H,d,J=8.30Hz,H-1,
もう片方のジアステレオマー由来), 4.15-4.09(1H,m,H-
2), 3.56-3.45(2H,m,CH ₂-OH), 3.00-2.91, 2.75, 2.25-
2.00(4H,m,H-2',H-6'), 2.65-2.59(1H,m,H-3A), 2.49-
2.45(1H,m,H-3B), 1.82(1H,m,H-3'), 1.75-1.65, 1.63-
1.53, 1.09-1.04(4H,m,H-4',H-5')¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 156.2，156.1，140.7，136.4，12
8.5，128.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.4，75.
3，66.7，65.7，65.6，60.4，60.3，60.2，58.2，57.
5，55.7，55.1，52.0，38.8，38.7，26.6，24.7，14.2

【００４６】調製例１１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタ
ンスルホニルエステル（２７３．６ｍｇ，０．７２２ｍ
ｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、ヨウ化ナト
リウム（１１９．２ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）、４−
ヒドロキシピペリジン（１７１．５ｍｇ，１．７０ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。反応状況をＴＬ
Ｃ（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した
後、４−ヒドロキシピペリジン（１５７．０ｍｇ，１．
５５ｍｍｏｌ）を追加し、４５℃でさらに２日間攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精
製し、無色油状の標記物質（１１２．６ｍｇ，収率４
０．６％）を得た。 TLC Rf 0.24(CHCl₃:MeOH=9:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.36-7.25(10H,m,aromatic), 5.03
(3H,m,CH₂-O-CO,NH), 5.00(1H,d,J=2.93Hz,H-1), 4.11
(1H,m,H-2), 3.71(1H,m,H-4'), 2.91, 2.82，2.64，2.4
8，2.32(6H,m,(CH₂)₃N), 1.89(2H,m,H-3'A,H-5'A), 1.6
4-1.56(2H,m,H-3'B,H-5'B)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 156.1，140.7，136.4，128.5，12
8.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.4，66.9，66.
8，66.7，59.5，52.2，51.9，34.4

【００４７】調製例１２ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）−１−フェニル−１−プロパノールの合成 （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−１，３−プロパンジオール−３−メタ
ンスルホニルエステル（２９５．６ｍｇ，０．７８０ｍ
ｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、４−ヒドロ
キシピペリジン（３１５．１ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）
を加え、４５℃で２日間攪拌した。反応状況をＴＬＣ
（クロロホルム：メタノール＝９：１）で確認した後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製
し、無色油状の標記物質（１７９．７ｍｇ，収率６０．
０％）を得た。 TLC Rf 0.24(CHCl₃:MeOH=9:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ : 7.36-7.25(10H,m,aromatic), 5.03
(3H,m,CH₂-O-CO,NH), 5.00(1H,d,J=2.93Hz,H-1), 4.11
(1H,m,H-2), 3.71(1H,m,H-4'), 2.91, 2.82，2.64，2.4
8，2.32(6H,m,(CH₂)₃N), 1.89(2H,m,H-3'A,H-5'A), 1.6
4-1.56(2H,m,H-3'B,H-5'B)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 156.1，140.7，136.4，128.5，12
8.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.4，66.9，66.
8，66.7，59.5，52.2，51.9，34.4

【００４８】調製例１３ （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ
−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノールの
合成 （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノール
（３９４．２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をメタノール
（１０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（１２
４．８ｍｇ，１０．６ｍｏｌ％）を加え、水素雰囲気
下、室温で30分間撹拌した。TLC（クロロホルム：メタ
ノール＝７：３および酢酸エチル：メタノール＝２：
１）で反応が終了していることを確認した後、パラジウ
ム炭素をろ過除去した。ろ液を濃縮し、無色油状の標記
物質（２５０．２ｍｇ）を得た。

【００４９】調製例１４ （１Ｒ，２Ｒ）−２−オクチ
ルオキシカルボニルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェ
ニル−１−プロパノールの合成 （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３−ピロリジノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール（２５０．２ｍｇ，１．１１
ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、室温下、
トリエチルアミン（０．１８６ｍｌ，１．３３７ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、氷浴上にてクロロぎ酸ｎ−オクチルエ
ステル（０．２４０ｍｌ，１．２２６ｍｍｏｌ）を加
え、室温下攪拌した。９０分後、トリエチルアミン
（０．１８６ｍｌ，１．３３７ｍｍｏｌ）、クロロぎ酸
ｎ−オクチルエステル（０．２４０ｍｌ，１．２２６ｍ
ｍｏｌ）追加し、室温下攪拌した。２０時間後、溶媒を
減圧留去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水それぞ
れ７０ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、
ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２０：１）、無色油状の標
記物質（９９．５ｍｇ、収率２３．８％）を得た。 TLC Rf 0.28(AcOEt:MeOH=4:1)、0.30(CHCl₃:MeOH=9:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:7.36-7.24(5H,m,aromatic)，5.05(1H,
d,J=2.93Hz,H-1)，4.9(1H,d,NH)，4.04(1H,m,H-2)，3.9
6(2H,m,COOCH₂)，2.91-2.68(6H,m,CH₂N(CH₂)₂)，1.80(4
H,m,H-3',H-4')，1.52(2H,m,COOCH₂CH ₂)，1.26(10H,m,
(CH ₂)₅CH₃)，0.88(3H,t,CH₂CH ₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 156.4，140.9，128.2，127.3，12
6.1，75.6，65.1，58.1，55.2，53.3，31.7，29.1，28.
9，25.7，23.6，22.6，14.0

【００５０】調製例１５ （１Ｒ，２Ｒ）−２−デシル
アミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノ
ールの合成 （１Ｒ，２Ｒ）−２−デカノイルアミノ−３−ピロリジ
ノ−１−フェニル−１−プロパノール（１８１．８ｍ
ｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に
溶かし、室温下、水素化リチウムアルミニウム（１５
３．０ｍｇ，４．０３２ｍｍｏｌ）を加え、３５〜４０
℃で２．５時間還流後、氷浴上にて１Ｎ−塩酸（１５ｍ
ｌ）を加え、３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（７０ｍｌ）、クロロホルム（１００ｍｌ）を
加え、有機層を水、飽和食塩水それぞれ７０ｍｌで順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を減
圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し（溶出溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２０：１、酢酸エチル：メタノール＝２：
１）、無色油状の標記物質（１２１．２ｍｇ、収率６
９．３％）を得た。 TLC Rf 0.39(CHCl₃:MeOH=9:1)、0.19(AcOEt:MeOH=2:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:7.37-7.22(5H,m,aromatic)，4.68(1H,
d,J=3.90Hz,H-1)，2.99(1H,m,H-2)，2.63-2.42(8H,m,CH
₂N(CH₂)₂,NHCH ₂)，1.77(4H,m,H-3',H-4')，1.41-1.24
（16H,m,(CH ₂)₈CH₃），0.88(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 143.1，128.1，127.0，126.2，73.
9，61.2，57.6，54.5，48.5，31.9，30.2，29.7，29.
6，29.4，29.3，27.1，23.6，22.7，14.1

【００５１】調製例１６ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ヘキサ
ノイルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プ
ロパノールの合成 （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３−ピロリジノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール（１６０．０ｍｇ，０．７２
７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶かし、室温
下、トリエチルアミン（０．１２１ｍｌ，０．８７３ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、氷浴上にてｎ−ヘキサノイルクロ
リド（０．１０２ｍｌ，０．７２７ｍｍｏｌ）を加え、
室温下攪拌した。２時間後、トリエチルアミン（０．１
２１ｍｌ，０．８７３ｍｍｏｌ）、ｎ−ヘキサノイルク
ロリド（０．０５ｍｌ，０．３５８ｍｍｏｌ）を追加
し、室温下攪拌した。９０分後後、メタノール（５ｍ
ｌ）を加え、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水、飽和食塩水それぞれ２５ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し（溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝２：
１）、無色油状の標記物質（２１．７ｍｇ、収率９．４
％）を得た。 TLC Rf 0.12(CHCl₃:MeOH=9:1)、0.23(AcOEt:MeOH=2:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:7.36-7.23(5H,m,aromatic)，5.86(1H,
d,J=7.33Hz,NH),5.04(1H,d,J=2.93Hz,H-1)，4.27-4.22
(1H,m,H-2)，2.85-2.83(2H,m)，2.71-2.63(4H,m),2.09-
2.04(2H,m,COCH₂)，1.79(4H,m),1.52-1.44(2H,m,COCH₂C
H ₂),1.29-1.20(2H,m),1.17-1.11(2H,m),0.84(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 173.4, 141.1, 128.2, 127.4, 12
5.9, 75.8, 58.1, 55.3, 52.4, 36.7, 31.2, 25.3, 23.
7, 22.3, 13.8

【００５２】調製例１７ （１Ｒ，２Ｒ，２’Ｓ）−２
−（２’−ヒドロキシオクタノイルアミノ）−３−ピロ
リジノ−１−フェニル−１−プロパノールおよび（１
Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシオクタノ
イルアミノ）−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プ
ロパノールの合成 （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３−ピロリジノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール（１７９．０ｍｇ，０．８１
４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶かし、室温
下、２−ヒドロキシオクタン酸（１６６．３ｍｇ，１．
０８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１
９８．２ｍｇ，１．７２２ｍｍｏｌ）を加え２０分間撹
拌した後、氷浴上で１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７１．１ｍ
ｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）を加え、室温下一夜攪拌し
た。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝７：３）で反
応がほとんど終了していることを確認した後、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、クロロホルム
で抽出（３０ｍｌｘ３）した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１、酢
酸エチル：メタノール＝２：１）、無色油状の標記物質
（（１Ｒ，２Ｒ，２’Ｓ）体を６．９ｍｇ、（１Ｒ，２
Ｒ，２’Ｒ）体を８．８ｍｇ）を得た。（１Ｒ，２Ｒ，
２’Ｓ）−２−（２’−ヒドロキシオクタノイルアミ
ノ）−３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノー
ル TLC Rf 0.22(CHCl₃:MeOH=9:1)、0.32(AcOEt:MeOH=2:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:7.34-7.23(5H,m,aromatic)，6.72(1H,
d,NH),5.08(1H,d,J=2.92Hz,H-1)，4.24(1H,m,H-2)，3.9
5(1H,m,H-2'), 2.98-2.85(2H,m)，2.73-2.65(4H,m), 1.
80(4H,m),1.64(1H,m,H-3'A),1.42(1H,m,H-3'B),1.28-1.
21(8H,m,(CH ₂)₄CH₃),0.87(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 174.1, 141.0, 128.3, 127.4, 12
5.8, 75.6, 71.9, 58.2, 55.4, 52.5, 34.8, 31.6, 29.
0, 24.7, 23.7, 22.6, 14.0

【００５３】調製例１８ （１Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）−２
−（２’−ヒドロキシオクタノイルアミノ）−３−ピロ
リジノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成 調製例１７の方法に従い、２−ヒドロキシオクタン酸の
代わりに、（２Ｒ）−２−ヒドロキシオクタン酸を用
い、標記化合物を合成すると同時に、調製例１７で合
成、分離した化合物を同定した。（１Ｒ，２Ｒ，２’
Ｒ）−２−（２’−ヒドロキシオクタノイルアミノ）−
３−ピロリジノ−１−フェニル−１−プロパノール TLC Rf 0.32(CHCl₃:MeOH=4:1)、0.20(AcOEt:MeOH=2:1)¹ H-NMR(CDCl₃)δ:7.33-7.23(5H,m,aromatic)，6.97(1H,
d,NH),5.02(1H,d,J=3.41Hz,H-1)，4.35(1H,m,H-2)，4.0
3(1H,m,H-2'), 3.09-3.04(1H,m),2.87-2.78(5H,m)，1.8
5(4H,brs),1.58(1H,m,H-3'A),1.44(1H,m,H-3'B),1.27-
1.21(8H,m,(CH ₂)₄CH₃),0.87(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ : 174.4, 140.6, 128.3, 127.6, 12
5.9, 75.1, 72.3, 57.9, 55.2, 51.7, 34.4, 31.6, 29.
0, 24.6, 23.5, 22.6, 14.0

【００５４】調製例１９ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−ピロリジノ−１−フェ
ニル−１−プロピル アセテートの合成 （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−フェニル−３−ピロリジノ−１−プロパノール２
８４．２ｍｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌ
に溶かし、氷浴上にて、無水酢酸１５１．４μｌ（１．
６１ｍｍｏｌ）を加え、室温下撹拌し、１６時間後、無
水酢酸３８．０μｌ（０．４０３ｍｍｏｌ）を追加し
た。反応終了後、１Ｎ 塩酸３０ｍｌを加え、２０分間
撹拌した後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水それ
ぞれ３０ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。また、合わせた洗液
をクロロホルム７０ｍｌで３回抽出し、有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得
られた粗生成物を合わせてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１、酢酸
エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状の
標記物質２３０．９ｍｇ（収率７２．６％）を得た。 TLC Rf. 0.24（CHCl₃：MeOH＝20:1）、0.31（AcOEt：Me
OH＝9:1)¹ H-NMR(CDCl₃):7.34-7.25(10H,m,aromatic)，5.95(1H,
d,J=4.88Hz,H-1)，5.10-4.94(2H,m,COOCH₂)，4.17(1H,
m,H-2)，2.51(6H,m,CH₂N(CH₂)₂),2.03(3H,s,COCH₃),1.7
3(4H,m,H-3',H-4')¹³ C-NMR(CDCl₃): 169.7, 156.1，137.7, 136.6，128.6,
128.3，128.2, 128.0，127.9, 126.6，75.3，66.5，5
6.5，54.5，54.3，23.5，20.8

【００５５】実施例１ 本発明化合物とＤ−トレオ−ＰＤＭＰのグルコシルセラ
ミド合成酵素に対する阻害効果及び細胞毒性を比較検討
した。 〔方法及び結果〕グルコシルセラミド合成酵素に対する
阻害活性は、マウス肝臓のミクロゾーム画分を酵素源と
し、井ノ口とRadinによって報告された方法（J. Lipid
Res. vol.28, 565-571, 1987）によって測定し、各化合
物のグルコシルセラミド合成酵素に対する５０％酵素活
性阻害濃度（ＩＣ₅₀）として求めた。また、各化合物の
培養ヒト胎児繊維芽細胞に対する細胞毒性を２４時間培
養後、ＭＴＴ法（Pauwelset al, J. Virol. Methods, V
ol. 20, pp.309-321,(1988)）により、５０％の細胞が
死滅する濃度（ＣＤ₅₀）として求めた。さらに、細胞毒
性を示す濃度が高く、グルコシルセラミド合成酵素を阻
害する濃度が低ければ、その化合物の安全性が高いと言
えることから、ＣＤ₅₀／ＩＣ₅₀値を算出した。これらの
結果を表１に示した。その結果、本発明の化合物は、Ｄ
−トレオ−ＰＤＭＰに比較して、グルコシルセラミド合
成酵素に対する阻害活性が著しく高く、さらに細胞毒性
は調べた濃度範囲では全く認められなかった。ＣＤ₅₀／
ＩＣ₅₀値においてもＤ−トレオ−ＰＤＭＰは５であるの
に対し、本発明の化合物はいずれも高く、安全性におい
ても優れていることが判明した。

【００５６】

【表１】 表１ 細胞毒性およびグルコシルセラミド合成酵素に対する阻害効果 グルコシドセラミド 化合物 細胞毒性 合成酵素阻害活性 CD₅₀(μM) IC₅₀(μM) CD₅₀/IC₅₀ 調製例 ３の化合物 ＞２００ ０．４ ＞５００ 調製例１６の化合物 ＞１６０ ２．３ ＞７０ 調製例１７の化合物 ＞１６０ ９．８ ＞１６ （1R、2R、2'S）体 調製例１８の化合物 ＞１６０ ４．４ ＞３６ （1R、2R、2'R）体 Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰ １１８ ２３ ５

【００５７】実施例２ 調製例３の本発明化合物のヒト食道癌に対する治療効果
を検討した。 〔方法及び結果〕ヒト食道癌より樹立された細胞株ＫＥ
Ｓ−３を１ｘ１０⁷個をヌードマウスの側背部皮下に移
入し、１〜２週間後の腫瘍形成時に調製例３の化合物の
塩酸塩の生理食塩水溶液（７．７８ｍｇ／ｍｌ）１０μ
ｌを１日１回、７日間連続局注し、病理組織学的変化を
検討した。比較対照としては、溶媒の生理食塩水を同量
局注した。その結果を光学顕微鏡写真１及び２（倍率２
４０）により示す。ＫＥＳ−３の上記投与実験の移植組
織像（ヘマトキシエオジン染色）を比較してみると、生
理食塩水対照群の組織像（写真１）と比べて調製例３の
本発明化合物投与群は全般的に核の空ほう化や凝縮、お
よび細胞膨化を呈しており、明らかな変性が顕著に認め
られた（写真２）。

【００５８】

【発明の効果】本発明によれば一般式（Ｉ）で示される
アミノアルコール誘導体またはその薬学的に許容される
塩を有効成分として含む医薬、特に悪性腫瘍のように未
分化な状態で異常な細胞増殖を呈することに基づく疾患
の治療に有効な医薬、さらには固形癌治療薬として有望
な医薬を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＫＥＳ−３をヌードマウスに移植後、生理食塩
水を局注した場合の病理組織学的な変化を表す光学顕微
鏡写真１である。

【図２】ＫＥＳ−３をヌードマウスに移植後、調製例３
の化合物の塩酸塩の生理食塩水溶液を局注した場合の病
理組織学的な変化を表す光学顕微鏡写真２である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/22 211/22 211/46 211/46 295/12 295/12 Ａ Ｚ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 野尻 久雄 東京都国分寺市西町３−19−２ メンバー ズタウン国立1212

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるアミノアルコ
   ール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分
   として含む医薬。 【化１】 Ｒ²−ＣＨ₂−Ｃ^*Ｈ（ＮＨＰ¹）−Ｃ^*Ｈ（ＯＲ³）−Ｒ¹ ・・・・・・（Ｉ） （式中、^*は不斉炭素を表し、Ｒ¹はアリール基を表し、
   Ｒ²は環状アミノ基を表し、Ｒ³は水素原子またはアシル
   基を表し、Ｐ¹はアルキル基、アラルキルオキシカルボ
   ニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカ
   ルボニル基、ヒドロキシアルキルカルボニル基または炭
   素数４〜８のアルキルカルボニル基を表す。）
2. 【請求項２】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹が低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ低級ア
   ルキルおよびニトロから選択される同一または異なる１
   〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であ
   り、Ｒ²がヒドロキシル、低級アルキル若しくはヒドロ
   キシ低級アルキル基を有していてもよいピロリジノ、ピ
   ペリジノ又はピペラジノ基、或いはモルホリノ基であり
   Ｒ³が水素または低級アシル基である請求項１に記載の
   医薬。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹が低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ低級ア
   ルキルおよびニトロから選択される同一または異なる１
   〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であ
   り、Ｒ²がピロリジノ、ヒドロキシピロリジノ、ピペリ
   ジノ、ヒドロキシピペリジノまたはモルホリノ基であ
   り、Ｒ³が水素または低級アシル基であり、Ｐ¹は炭素数
   ４〜１６のアルキル基、炭素数６〜１８のアラルキルオ
   キシカルボニル基、炭素数４〜１６のアルコキシカルボ
   ニル基、炭素数４〜１６のアルケニルオキシカルボニル
   基、炭素数４〜１６のヒドロキシアルキルカルボニル基
   または炭素数４〜８のアルキルカルボニル基である請求
   項１に記載の医薬。
4. 【請求項４】下記一般式（Ｉ）で示されるアミノアルコ
   ール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分
   として含む異常増殖性疾患治療薬。 【化２】 Ｒ²−ＣＨ₂−Ｃ^*Ｈ（ＮＨＰ¹）−Ｃ^*Ｈ（ＯＲ³）−Ｒ¹ ・・・・・・・ （Ｉ） （式中、^*は不斉炭素を表し、Ｒ¹はアリール基を表し、
   Ｒ²は環状アミノ基を表し、Ｒ³は水素原子またはアシル
   基を表し、Ｐ¹はアルキル基、アラルキルオキシカルボ
   ニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカ
   ルボニル基、ヒドロキシアルキルカルボニル基または炭
   素数４〜８のアルキルカルボニル基を表す。）
5. 【請求項５】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹が低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ低級ア
   ルキルおよびニトロから選択される同一または異なる１
   〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であ
   り、Ｒ²がヒドロキシル、低級アルキル若しくはヒドロ
   キシ低級アルキル基を有していてもよいピロリジノ、ピ
   ペリジノ又はピペラジノ基、或いはモルホリノ基であり
   Ｒ³が水素または低級アシル基である請求項４に記載の
   異常増殖性疾患治療薬。
6. 【請求項６】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹が低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ低級ア
   ルキルおよびニトロから選択される同一または異なる１
   〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であ
   り、Ｒ²がピロリジノ、ヒドロキシピロリジノ、ピペリ
   ジノ、ヒドロキシピペリジノまたはモルホリノ基であ
   り、Ｒ³が水素または低級アシル基であり、Ｐ¹は炭素数
   ４〜１６のアルキル基、炭素数６〜１８のアラルキルオ
   キシカルボニル基、炭素数４〜１６のアルコキシカルボ
   ニル基、炭素数４〜１６のアルケニルオキシカルボニル
   基、炭素数４〜１６のヒドロキシアルキルカルボニル基
   または炭素数４〜８のアルキルカルボニル基である請求
   項４に記載の異常増殖性疾患治療薬。
7. 【請求項７】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹がフェニル基
   であり、Ｒ²がピロリジノ基であり、Ｒ³が水素であり、
   Ｐ¹がベンジルオキシカルボニル基、炭素数６〜８のヒ
   ドロキシアルキルカルボニル基または炭素数６〜８のア
   ルキルカルボニル基である請求項４に記載の異常増殖性
   疾患治療薬。
8. 【請求項８】一般式（Ｉ）において、その立体配置が
   （１Ｒ，２Ｒ）であることを特徴とする請求項４から７
   いずれか１項に記載の異常増殖性疾患治療薬。
9. 【請求項９】異常増殖性疾患が癌である請求項４から８
   いずれか１項に記載の治療薬。