JPH07278086A - ヒドロキサム酸誘導体およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents
ヒドロキサム酸誘導体およびそれを含有する医薬製剤Info
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- JPH07278086A JPH07278086A JP6251094A JP25109494A JPH07278086A JP H07278086 A JPH07278086 A JP H07278086A JP 6251094 A JP6251094 A JP 6251094A JP 25109494 A JP25109494 A JP 25109494A JP H07278086 A JPH07278086 A JP H07278086A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】下記一般式（１）で示されるＮ−ヒドロキシ−
Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（３−（４−メトキ
シフェノキシ）スチリル）ベンズアミドなどのヒドロキ
サム酸誘導体およびそれを含有する医薬製剤。 【化１】 （Ｒ1は、フェニル基など、Ｌは炭素数が１〜８のアル
キレンなど、ｎは０または１の整数、Ｒ2は、水素、炭
素数が１〜４のアルキル基など、Ｍは、水素、アルコイ
ル基などを示す。） 【効果】平滑筋細胞に対する増殖抑制作用を有し、血管
壁肥厚防止薬として有効である。
Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（３−（４−メトキ
シフェノキシ）スチリル）ベンズアミドなどのヒドロキ
サム酸誘導体およびそれを含有する医薬製剤。 【化１】 （Ｒ1は、フェニル基など、Ｌは炭素数が１〜８のアル
キレンなど、ｎは０または１の整数、Ｒ2は、水素、炭
素数が１〜４のアルキル基など、Ｍは、水素、アルコイ
ル基などを示す。） 【効果】平滑筋細胞に対する増殖抑制作用を有し、血管
壁肥厚防止薬として有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、平滑筋細胞増殖抑制作
用を有し、血管壁肥厚防止薬として有効なヒドロキサム
酸誘導体、およびそれを含有する医薬製剤に関するもの
である。
用を有し、血管壁肥厚防止薬として有効なヒドロキサム
酸誘導体、およびそれを含有する医薬製剤に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】狭心症、心筋梗塞等における病態の発症
は、それに先行して生ずる冠動脈硬化症が大きな原因で
あることが知られている。動脈硬化によって生じる内腔
の狭小化や血管の弾性消失が、心筋組織への栄養および
酸素不足をもたらし、上記病態を誘導する。血管内腔の
狭小化は、泡末化マクロファージやコレステロールの内
壁への蓄積に加え、血管中膜平滑筋細胞の内膜への遊
走、内膜での増殖によって生じる細胞繊維性内膜肥厚が
その大きな原因であると言われている。狭心症、心筋梗
塞の治療手段としては、抗血栓薬や血管拡張薬等が症状
改善を主たる目的として使用されているが、動脈硬化に
よって招来される血管内腔の狭小化や弾性の消失を根本
的に治療するまでには、至っていない。前記病態の治療
が可能な医薬品は現在のところ知られていない。そのた
め、血管の狭小化をもたらしている内膜肥厚を防止ある
いは治療することの可能な医薬品が切望されている。
は、それに先行して生ずる冠動脈硬化症が大きな原因で
あることが知られている。動脈硬化によって生じる内腔
の狭小化や血管の弾性消失が、心筋組織への栄養および
酸素不足をもたらし、上記病態を誘導する。血管内腔の
狭小化は、泡末化マクロファージやコレステロールの内
壁への蓄積に加え、血管中膜平滑筋細胞の内膜への遊
走、内膜での増殖によって生じる細胞繊維性内膜肥厚が
その大きな原因であると言われている。狭心症、心筋梗
塞の治療手段としては、抗血栓薬や血管拡張薬等が症状
改善を主たる目的として使用されているが、動脈硬化に
よって招来される血管内腔の狭小化や弾性の消失を根本
的に治療するまでには、至っていない。前記病態の治療
が可能な医薬品は現在のところ知られていない。そのた
め、血管の狭小化をもたらしている内膜肥厚を防止ある
いは治療することの可能な医薬品が切望されている。
【０００３】近年、狭小化した血管を外科的に治療する
方法として、経皮的冠動脈拡張術（Percutaneous Trans
luminal Coronary Angioplasty:PTCA)が普及しつつあ
る。ＰＴＣＡ術は大腿動脈などからバルーンカテーテル
を遠隔的に挿入してゆき、狭窄部でバルーンを膨らま
せ、物理的に血管を拡張させるものである。しかし、こ
の治療法の最大の問題点は、施行後３〜６ケ月で、施行
例の３０〜５０％に再び狭窄が起きることである（Spen
cer B.King III; Am.J.Candiol,1987,60(3),1B )。この
再狭窄は、コレステロールの沈着は観察されず、むしろ
そのほとんどを平滑筋細胞やこの細胞が産生する細胞間
マトリックスによって構成された、いわゆる細胞繊維性
内膜肥厚である。従って、ＰＴＣＡ術後の再狭窄防止、
ひいては動脈硬化の治療法としては、血管内腔で生じる
平滑筋細胞の遊走、増殖を抑制することが有効である。
現在のところ、そのような従来技術としてはカテコール
誘導体（特許公報特開平４−１５４７２０号）が報告さ
れているが、平滑筋細胞の増殖をより強く抑制する活性
物質の出現が強く望まれている。
方法として、経皮的冠動脈拡張術（Percutaneous Trans
luminal Coronary Angioplasty:PTCA)が普及しつつあ
る。ＰＴＣＡ術は大腿動脈などからバルーンカテーテル
を遠隔的に挿入してゆき、狭窄部でバルーンを膨らま
せ、物理的に血管を拡張させるものである。しかし、こ
の治療法の最大の問題点は、施行後３〜６ケ月で、施行
例の３０〜５０％に再び狭窄が起きることである（Spen
cer B.King III; Am.J.Candiol,1987,60(3),1B )。この
再狭窄は、コレステロールの沈着は観察されず、むしろ
そのほとんどを平滑筋細胞やこの細胞が産生する細胞間
マトリックスによって構成された、いわゆる細胞繊維性
内膜肥厚である。従って、ＰＴＣＡ術後の再狭窄防止、
ひいては動脈硬化の治療法としては、血管内腔で生じる
平滑筋細胞の遊走、増殖を抑制することが有効である。
現在のところ、そのような従来技術としてはカテコール
誘導体（特許公報特開平４−１５４７２０号）が報告さ
れているが、平滑筋細胞の増殖をより強く抑制する活性
物質の出現が強く望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、ＰＴ
ＣＡ術後の再狭窄防止薬、自家血管及び人工血管移植後
の再狭窄防止薬ひいては動脈硬化の治療薬および予防薬
として有用である化合物およびこれを有効成分とする血
管壁肥厚防止薬を提供することを目的とする。
ＣＡ術後の再狭窄防止薬、自家血管及び人工血管移植後
の再狭窄防止薬ひいては動脈硬化の治療薬および予防薬
として有用である化合物およびこれを有効成分とする血
管壁肥厚防止薬を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規のヒ
ドロキサム酸誘導体に関し、それらの薬理活性を鋭意検
討した結果、驚くべくことに本発明のヒドロキサム酸化
合物が、ＰＤＧＦや血清によって惹起される培養平滑筋
細胞の増殖抑制作用を特異的に抑制することを見い出
し、本発明を完成させた。前記本発明とは以下の通りで
ある。
ドロキサム酸誘導体に関し、それらの薬理活性を鋭意検
討した結果、驚くべくことに本発明のヒドロキサム酸化
合物が、ＰＤＧＦや血清によって惹起される培養平滑筋
細胞の増殖抑制作用を特異的に抑制することを見い出
し、本発明を完成させた。前記本発明とは以下の通りで
ある。
【０００６】 下記一般式（１）で示されるヒドロキ
サム酸誘導体。
サム酸誘導体。
【０００７】
【化３】
【０００８】（式１中、Ｒ1は、フェニル基またはアリ
ールオキシフェニル基、または、下記一般式（２）を示
し、Ｌは、炭素数が１〜８のアルキレン、炭素数が２〜
８のアルケニレン、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ｍは、０また
は１〜４の整数）、−ＣＯ−を示し、ｎは０または１の
整数を示し、Ｒ2 は、水素、炭素数が１〜４のアルキル
基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアリールアルキル
基を示し、Ｍは、水素、アルコイル基、アルコキシカル
ボニル基、医薬上許容されるカチオンを示す。）
ールオキシフェニル基、または、下記一般式（２）を示
し、Ｌは、炭素数が１〜８のアルキレン、炭素数が２〜
８のアルケニレン、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ｍは、０また
は１〜４の整数）、−ＣＯ−を示し、ｎは０または１の
整数を示し、Ｒ2 は、水素、炭素数が１〜４のアルキル
基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアリールアルキル
基を示し、Ｍは、水素、アルコイル基、アルコキシカル
ボニル基、医薬上許容されるカチオンを示す。）
【０００９】
【化４】
【００１０】（式２中、Ｒ3は、アリール、アルキル部
分の炭素数が１〜４のアリールアルキル基を示す。）
分の炭素数が１〜４のアリールアルキル基を示す。）
【００１１】 上記記載のヒドロキサム酸誘導体を
含有してなる医薬製剤。 上記記載のヒドロキサム酸誘導体を含有してなる
血管壁肥厚防止薬。
含有してなる医薬製剤。 上記記載のヒドロキサム酸誘導体を含有してなる
血管壁肥厚防止薬。
【００１２】本明細書において「アルキレン」とは、直
鎖状または分岐状のアルカンより誘導される二価の基、
例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）
2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ
ＨＣＨ3−，−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−、などを意味する。
鎖状または分岐状のアルカンより誘導される二価の基、
例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）
2−、−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ
ＨＣＨ3−，−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−、などを意味する。
【００１３】本明細書において「アルケニレン」とは、
直鎖状または分岐状のアルケンより誘導される二価の
基、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣ（ＣＨ3）2−、などを意味する。
直鎖状または分岐状のアルケンより誘導される二価の
基、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣ（ＣＨ3）2−、などを意味する。
【００１４】本明細書において「アルキル」とは、炭素
数１〜４個の直鎖状または分岐鎖基を意味し、これには
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基などが含まれるが、これらに限定されるもので
はない。
数１〜４個の直鎖状または分岐鎖基を意味し、これには
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基などが含まれるが、これらに限定されるもので
はない。
【００１５】本明細書において「アルコキシ」とは、−
ＯＲ4（Ｒ4はアルキル基）を意味し、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−
ブトキシ基などが含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。
ＯＲ4（Ｒ4はアルキル基）を意味し、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−
ブトキシ基などが含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。
【００１６】本明細書において「アルコイル」とは、−
ＣＯＲ4（Ｒ4はアルキル基）を意味し、これには、ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イ
ソブチリル基、ピバロイル基などが含まれるが、これら
に限定されるものではない。
ＣＯＲ4（Ｒ4はアルキル基）を意味し、これには、ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イ
ソブチリル基、ピバロイル基などが含まれるが、これら
に限定されるものではない。
【００１７】本明細書において「アルコキシカルボニ
ル」とは、−ＣＯＲ5（Ｒ5はアルコキシ基）を意味し、
これには、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが含ま
れるが、これらに限定されるものではない。
ル」とは、−ＣＯＲ5（Ｒ5はアルコキシ基）を意味し、
これには、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが含ま
れるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】本明細書において「アリール」とは、置換
または非置換の炭素環式または複素環式芳香族基（置換
基は、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、およびハ
ロゲン置換アルキル基から選ばれる）を意味し、これに
はフェニル基、１−または２−ナフチル基、２−、３−
または４−ピリジル基、２−または３−フリル基などが
含まれるが、これらに限定されるものではない。
または非置換の炭素環式または複素環式芳香族基（置換
基は、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜４
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、およびハ
ロゲン置換アルキル基から選ばれる）を意味し、これに
はフェニル基、１−または２−ナフチル基、２−、３−
または４−ピリジル基、２−または３−フリル基などが
含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】本明細書において「アリールオキシ」と
は、−ＯＲ6（Ｒ6はアリール基）を意味し、これにはフ
ェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基など
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
は、−ＯＲ6（Ｒ6はアリール基）を意味し、これにはフ
ェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基など
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】本明細書において「アリールアルキル」と
は、アルキル基にアリール基が結合したものを意味し、
これにはフェニルメチル基（ベンジル基）、１−フェニ
ルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチ
ル基、２−ピリジルメチル基、ベンズヒドリル基などが
含まれるが、これらに限定されるものではない。
は、アルキル基にアリール基が結合したものを意味し、
これにはフェニルメチル基（ベンジル基）、１−フェニ
ルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチ
ル基、２−ピリジルメチル基、ベンズヒドリル基などが
含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】本明細書において「ハロゲン」とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子に由来する基
を意味する。
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子に由来する基
を意味する。
【００２２】本明細書において「ハロゲン置換アルキ
ル」とは、１またはそれ以上のハロゲンで置換された上
記アルキル基を意味し、これにはクロロメチル基、トリ
フルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基などが
含まれるが、これらに限定されるものではない。
ル」とは、１またはそれ以上のハロゲンで置換された上
記アルキル基を意味し、これにはクロロメチル基、トリ
フルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基などが
含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】本発明において「医薬上許容されるカチオ
ン」とは、非毒性カチオンを意味し、これには、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウムなどのアルカリおよびア
ルカリ土類金属に基づくカチオンが含まれるがこれらに
限定されるものではない。
ン」とは、非毒性カチオンを意味し、これには、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウムなどのアルカリおよびア
ルカリ土類金属に基づくカチオンが含まれるがこれらに
限定されるものではない。
【００２４】本発明の化合物は、いずれも文献未載の新
規化合物であり、例えば一般式（１）で表される化合物
は下記一般式（３）で表されるカルボン酸誘導体に、カ
ルボン酸活性化剤を反応させてカルボキシル基における
反応性誘導体に導びき、ついで、下記一般式（４）で表
されるヒドロキシアミン誘導体と反応させることによっ
て製造することができる。
規化合物であり、例えば一般式（１）で表される化合物
は下記一般式（３）で表されるカルボン酸誘導体に、カ
ルボン酸活性化剤を反応させてカルボキシル基における
反応性誘導体に導びき、ついで、下記一般式（４）で表
されるヒドロキシアミン誘導体と反応させることによっ
て製造することができる。
【００２５】
【化５】
【００２６】（式３中のＲ1、Ｌ、ｎは前記一般式
（１）と同じ意味をもつ。）
（１）と同じ意味をもつ。）
【００２７】
【化６】
【００２８】（式４中のＲ2は前記一般式（１）と同じ
意味をもつ、Ｚは水素原子、またはベンジル基等の適当
な保護基を示す。）
意味をもつ、Ｚは水素原子、またはベンジル基等の適当
な保護基を示す。）
【００２９】さらに、例えば一般式（１）でＬが−ＣＯ
−で表される化合物は下記一般式（５）で表されるカル
ボン酸誘導体に、カルボン酸活性化剤を反応させてカル
ボキシル基における反応性誘導体に導びき、ついで、下
記一般式（６）で表されるピペラジン誘導体と反応させ
ることによって製造することができる。
−で表される化合物は下記一般式（５）で表されるカル
ボン酸誘導体に、カルボン酸活性化剤を反応させてカル
ボキシル基における反応性誘導体に導びき、ついで、下
記一般式（６）で表されるピペラジン誘導体と反応させ
ることによって製造することができる。
【００３０】
【化７】
【００３１】（式５中のＲ2、ｎは前記一般式（１）と
同じ意味を有する、Ｚは水素原子またはベンジル基等の
適当な保護基を示す。）
同じ意味を有する、Ｚは水素原子またはベンジル基等の
適当な保護基を示す。）
【００３２】
【化８】
【００３３】（式６中のＲ3は前記一般式（１）と同じ
意味を有する。）
意味を有する。）
【００３４】カルボン酸誘導体（３）および（５）とカ
ルボン酸活性化剤との反応において、カルボン酸活性化
剤としては、例えば塩化チオニル、五塩化リン、クロロ
ギ酸エステル（クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチ
ル）、塩化オキサリル、カルボジイミド類（例、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド（ＷＳＣ））などがあげられるが、カルボジイ
ミド類とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルまたはヒド
ロキシコハク酸イミドを併用してもよい。この反応は通
常、例えば塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキ
サン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロ
ピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれら
の混合溶媒などの存在下に行われる。反応温度は通常−
１０℃〜５０℃である。
ルボン酸活性化剤との反応において、カルボン酸活性化
剤としては、例えば塩化チオニル、五塩化リン、クロロ
ギ酸エステル（クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチ
ル）、塩化オキサリル、カルボジイミド類（例、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド（ＷＳＣ））などがあげられるが、カルボジイ
ミド類とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルまたはヒド
ロキシコハク酸イミドを併用してもよい。この反応は通
常、例えば塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキ
サン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロ
ピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれら
の混合溶媒などの存在下に行われる。反応温度は通常−
１０℃〜５０℃である。
【００３５】この反応において、カルボン酸活性化剤と
して、塩化チオニル、塩化オキサリルまたは五塩化リン
を用いた場合は反応性誘導体として酸ハロゲン化物が得
られ、カルボン酸活性化剤としてクロロギ酸エステルを
用いた場合には反応性誘導体として混合酸無水物が得ら
れ、またカルボン酸活性化剤としてカルボジイミド類を
用いた場合には反応性誘導体として活性エステルが得ら
れる。
して、塩化チオニル、塩化オキサリルまたは五塩化リン
を用いた場合は反応性誘導体として酸ハロゲン化物が得
られ、カルボン酸活性化剤としてクロロギ酸エステルを
用いた場合には反応性誘導体として混合酸無水物が得ら
れ、またカルボン酸活性化剤としてカルボジイミド類を
用いた場合には反応性誘導体として活性エステルが得ら
れる。
【００３６】カルボン酸誘導体（３）のカルボキシル基
における反応性誘導体とヒドロキシアミン誘導体（４）
との反応、およびカルボン酸誘導体（５）のカルボキシ
ル基における反応性誘導体とピペラジン誘導体（６）と
の反応は該反応誘導体が酸ハロゲン化物である場合は例
えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトンなど
の溶媒中、脱酸剤（ピリジン、トリエチルアミン、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）の存在下に無水または含水条件下に行なわれる。反
応温度は−５０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜３
０℃である。該反応性誘導体が活性エステルまたは混合
酸無水物である場合はカルボン酸誘導体（３）および
（５）のカルボン酸活性化剤との反応で用いた溶媒と同
様な溶媒中で行なうことができる。この場合の反応温度
は通常０〜３０℃で反応時間は通常１〜５時間である。
における反応性誘導体とヒドロキシアミン誘導体（４）
との反応、およびカルボン酸誘導体（５）のカルボキシ
ル基における反応性誘導体とピペラジン誘導体（６）と
の反応は該反応誘導体が酸ハロゲン化物である場合は例
えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトンなど
の溶媒中、脱酸剤（ピリジン、トリエチルアミン、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）の存在下に無水または含水条件下に行なわれる。反
応温度は−５０℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜３
０℃である。該反応性誘導体が活性エステルまたは混合
酸無水物である場合はカルボン酸誘導体（３）および
（５）のカルボン酸活性化剤との反応で用いた溶媒と同
様な溶媒中で行なうことができる。この場合の反応温度
は通常０〜３０℃で反応時間は通常１〜５時間である。
【００３７】このように製造されるヒドロキサム酸誘導
体（１）は、自体公知の分離、精製手段（例えば、クロ
マトグラフィー、再結晶）などにより単離採取すること
ができる。
体（１）は、自体公知の分離、精製手段（例えば、クロ
マトグラフィー、再結晶）などにより単離採取すること
ができる。
【００３８】本発明のヒドロキサム酸誘導体は、血管壁
肥厚防止薬として経口的にも非経口的（例えば、静脈
内、筋肉内、皮下）にも投与することができる。本発明
の有効成分化合物の投与量は、患者の年齢、体重、症状
によって異なるが、通常、１日当たり約０.１〜１００
０mg/Kg、好ましくは１〜１００mg/Kgを１〜３回に分け
て投与する。
肥厚防止薬として経口的にも非経口的（例えば、静脈
内、筋肉内、皮下）にも投与することができる。本発明
の有効成分化合物の投与量は、患者の年齢、体重、症状
によって異なるが、通常、１日当たり約０.１〜１００
０mg/Kg、好ましくは１〜１００mg/Kgを１〜３回に分け
て投与する。
【００３９】本発明の化合物は有効成分もしくは有効成
分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技
術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態をとることができる。具体
的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、
および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニ
ルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチ
ルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコール等
の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソ
ルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等の乳化
剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防腐
剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ３５等の基剤を挙
げることが出来る。
分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技
術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態をとることができる。具体
的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、
および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニ
ルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチ
ルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコール等
の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソ
ルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等の乳化
剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防腐
剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ３５等の基剤を挙
げることが出来る。
【００４０】
【実施例】次に実施例、参考例、試験例をあげて本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例、
参考例、試験例に限定されるべきものではない。
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例、
参考例、試験例に限定されるべきものではない。
【００４１】（実施例１）（ａ） Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリ
ル）ベンズアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸（１.９４ｇ，５.６mmol）に、塩化チオニル（１０
ml）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合溶液を減
圧下濃縮し、４−（３−（４−メトキシフェノキシ）ス
チリル）安息香酸塩化物を得た。次いで、Ｏ−ベンジル
−Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドロキシアミン（１.
２７ｇ，５.６mmol）の塩化メチレン（２０ml）溶液に
トリエチルアミン（０.７８ml，５.６mmol）を加え、氷
冷下で先に得た酸塩化物の塩化メチレン（８ml）溶液を
滴下し，室温でー時間撹拌した。反応液に水を加え塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン層は、水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分よ
り白色固体の目的化合物（１.５ｇ，４８.２％）を得
た。
ル）−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリ
ル）ベンズアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸（１.９４ｇ，５.６mmol）に、塩化チオニル（１０
ml）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合溶液を減
圧下濃縮し、４−（３−（４−メトキシフェノキシ）ス
チリル）安息香酸塩化物を得た。次いで、Ｏ−ベンジル
−Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドロキシアミン（１.
２７ｇ，５.６mmol）の塩化メチレン（２０ml）溶液に
トリエチルアミン（０.７８ml，５.６mmol）を加え、氷
冷下で先に得た酸塩化物の塩化メチレン（８ml）溶液を
滴下し，室温でー時間撹拌した。反応液に水を加え塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン層は、水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分よ
り白色固体の目的化合物（１.５ｇ，４８.２％）を得
た。
【００４２】Ｍｐ：１３３.０−１３４.５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz、ＣＤＣｌ3） δ：１.６８（３
Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.０Hz）、３.７９（３Ｈ,Ｓ）、４.１２
（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.２Hz）、４.５２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.
２Hz）、５.７９（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.０）、６.７−７.８
（２４Ｈ,ｍ）
Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.０Hz）、３.７９（３Ｈ,Ｓ）、４.１２
（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.２Hz）、４.５２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９.
２Hz）、５.７９（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.０）、６.７−７.８
（２４Ｈ,ｍ）
【００４３】（ｂ） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェ
ニルエチル）−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）
スチリル）ベンズアミドの合成 Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４
−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズ
アミド（１.５ｇ，２.７mmol）の、塩化メチレン（１４
ml）溶液に、氷冷下で、１.０Ｍ三塩化ホウ素塩化メチ
レン溶液（３.２４ml，３.２４mmol）を滴下し、室温に
て撹拌した。反応液にメタノールを加えた後、溶媒を減
圧留去して、得られた残渣に塩化メチレンを加え、水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、０.５％メタノ
ール−塩化メチレン溶出画分より下記式（７）にその構
造を示し、下記の性質を示す白色固体の目的化合物
（０.８３ｇ，６６.１％）を得た。
ニルエチル）−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）
スチリル）ベンズアミドの合成 Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４
−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズ
アミド（１.５ｇ，２.７mmol）の、塩化メチレン（１４
ml）溶液に、氷冷下で、１.０Ｍ三塩化ホウ素塩化メチ
レン溶液（３.２４ml，３.２４mmol）を滴下し、室温に
て撹拌した。反応液にメタノールを加えた後、溶媒を減
圧留去して、得られた残渣に塩化メチレンを加え、水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、０.５％メタノ
ール−塩化メチレン溶出画分より下記式（７）にその構
造を示し、下記の性質を示す白色固体の目的化合物
（０.８３ｇ，６６.１％）を得た。
【００４４】Ｍｐ：１６１−１６３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz、ＣＤＣl3） δ：１.６８（３
Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.０Hz）、３.８１（３Ｈ,Ｓ）、５.３（１
Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.０Hz）、６.７−７.６（１９Ｈ,ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）：４６６（Ｍ＋１）
Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.０Hz）、３.８１（３Ｈ,Ｓ）、５.３（１
Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.０Hz）、６.７−７.６（１９Ｈ,ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）：４６６（Ｍ＋１）
【００４５】
【化９】
【００４６】（実施例２）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（３−（４−メトキ
シフェノキシ）スチリル）ベンズアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸（０.６９ｇ，２.０mmol）とＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（０.１６ml，２.０mmol）の塩化メチレン（１
０ml）溶液に氷冷下で塩化オキサリル（０.３８ml，４.
４mmol）を滴下して酸塩化物に変換後、この溶液をＮ−
メチルヒドロキシアミン塩酸塩（０.３４ｇ，４mmol）
とトリエチルアミン（１.１２ml，８mmol）のテトラヒ
ドロフラン（１０ml）−水（２ml）溶液に氷冷下滴下
し、室温で撹拌した。反応液を減圧留去後、酢酸エチル
溶液とし、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン
溶出画分より下記式（８）にその構造を示し、下記の性
質を示す白色固体（再結晶：酢酸エチル−ヘキサン）の
目的の化合物(０.２７ｇ，５０.６％）を得た。
シフェノキシ）スチリル）ベンズアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸（０.６９ｇ，２.０mmol）とＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（０.１６ml，２.０mmol）の塩化メチレン（１
０ml）溶液に氷冷下で塩化オキサリル（０.３８ml，４.
４mmol）を滴下して酸塩化物に変換後、この溶液をＮ−
メチルヒドロキシアミン塩酸塩（０.３４ｇ，４mmol）
とトリエチルアミン（１.１２ml，８mmol）のテトラヒ
ドロフラン（１０ml）−水（２ml）溶液に氷冷下滴下
し、室温で撹拌した。反応液を減圧留去後、酢酸エチル
溶液とし、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン
溶出画分より下記式（８）にその構造を示し、下記の性
質を示す白色固体（再結晶：酢酸エチル−ヘキサン）の
目的の化合物(０.２７ｇ，５０.６％）を得た。
【００４７】Ｍｐ：１５９−１６１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz、ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：３.３
（３Ｈ,ｓ）、３.８（３Ｈ,ｓ）、６.７−７.８（１４
Ｈ,ｍ）、９.９（１Ｈ,ｓ）
（３Ｈ,ｓ）、３.８（３Ｈ,ｓ）、６.７−７.８（１４
Ｈ,ｍ）、９.９（１Ｈ,ｓ）
【００４８】
【化１０】
【００４９】（実施例３）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（３−（４−
メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−イソプ
ロピルヒドロキシアミン塩酸塩を用いる以外は実施例２
の方法に準じて、下記式（９）にその構造を示し、下記
の性質を示す目的化合物を製造した。
メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−イソプ
ロピルヒドロキシアミン塩酸塩を用いる以外は実施例２
の方法に準じて、下記式（９）にその構造を示し、下記
の性質を示す目的化合物を製造した。
【００５０】Ｍｐ：１５６−１５７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz、ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ） δ：
１.２９（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.７２Ｈｚ）、３.８４（３Ｈ,
ｓ）、４.３−４.８（１Ｈ,ｍ）、６.８−７.７（１４
Ｈ,ｍ）
１.２９（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.７２Ｈｚ）、３.８４（３Ｈ,
ｓ）、４.３−４.８（１Ｈ,ｍ）、６.８−７.７（１４
Ｈ,ｍ）
【００５１】
【化１１】
【００５２】（実施例４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−ス
チリルベンズアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸に代えて４−スチリル安息香酸を用いる以外は実施
例１の方法に準じて、下記式（１０）にその構造を示
し、下記の性質を示す目的化合物を製造した。
チリルベンズアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸に代えて４−スチリル安息香酸を用いる以外は実施
例１の方法に準じて、下記式（１０）にその構造を示
し、下記の性質を示す目的化合物を製造した。
【００５３】Ｍｐ：１７２−１７４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ：１.７０
（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９０Hz）、５.３０（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝
６.９０Hz）、７.１０−７.６２（１６Ｈ,ｍ）
（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９０Hz）、５.３０（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝
６.９０Hz）、７.１０−７.６２（１６Ｈ,ｍ）
【００５４】
【化１２】
【００５５】（実施例５）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−ス
チリルシンナムアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸に代えて４−スチリルけい皮酸を用いる以外は実施
例１の方法に準じて、下記式（１１）にその構造を示
し、下記の性質を示す目的化合物を製造した。
チリルシンナムアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸に代えて４−スチリルけい皮酸を用いる以外は実施
例１の方法に準じて、下記式（１１）にその構造を示
し、下記の性質を示す目的化合物を製造した。
【００５６】Ｍｐ：１９６−１９８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz、ＣＤＣｌ3） δ：１.７２（３
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Hz）、５.６５（１Ｈ,ｍ）、６.５８−
８.０３（１８Ｈ,ｍ）
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Hz）、５.６５（１Ｈ,ｍ）、６.５８−
８.０３（１８Ｈ,ｍ）
【００５７】
【化１３】
【００５８】（実施例６）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（３−フェノキシスチリル）シンナムアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸に代えて４−（３−フェノキシスチリル）けい皮酸
を用いる以外は実施例１の方法に準じて、下記式（１
２）にその構造を示し、下記の性質を示す目的化合物を
製造した。
（３−フェノキシスチリル）シンナムアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸に代えて４−（３−フェノキシスチリル）けい皮酸
を用いる以外は実施例１の方法に準じて、下記式（１
２）にその構造を示し、下記の性質を示す目的化合物を
製造した。
【００５９】Ｍｐ：１６５−１６７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz、ＣＤＣｌ3） δ：１.６８（３
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.７Hz）、５.６５（１Ｈ,ｍ）、６.６１−
８.０８（２３Ｈ,ｍ）
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.７Hz）、５.６５（１Ｈ,ｍ）、６.６１−
８.０８（２３Ｈ,ｍ）
【００６０】
【化１４】
【００６１】（実施例７）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（２−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）エ
チル）ベンズアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸に代えて４−（２−（３−（４−メトキシフェノキ
シ）フェニル）エチル）安息香酸を用いる以外は実施例
１の方法に準じて、下記式（１３）にその構造を示し、
下記の性質を示す油状の目的化合物を製造した。
（２−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）エ
チル）ベンズアミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸に代えて４−（２−（３−（４−メトキシフェノキ
シ）フェニル）エチル）安息香酸を用いる以外は実施例
１の方法に準じて、下記式（１３）にその構造を示し、
下記の性質を示す油状の目的化合物を製造した。
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz、ＣＤＣｌ3）
δ：１.６７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８Hz）、２.９０（３Ｈ,
ｂｓ）、３.７７（３Ｈ,ｓ）、５.１２（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝
６.８Hz）、６.４０−７.６８（１７Ｈ,ｍ）
δ：１.６７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８Hz）、２.９０（３Ｈ,
ｂｓ）、３.７７（３Ｈ,ｓ）、５.１２（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝
６.８Hz）、６.４０−７.６８（１７Ｈ,ｍ）
【００６３】
【化１５】
【００６４】（実施例８）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フリル）エチル）−
４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベン
ズアミドの合成 Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−（１−
（２−フリル）エチル）ヒドロキシアミン塩酸塩を用い
る以外は実施例２の方法に準じて、下記式（１４）にそ
の構造を示し、下記の性質を示す目的化合物を製造し
た。
４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベン
ズアミドの合成 Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−（１−
（２−フリル）エチル）ヒドロキシアミン塩酸塩を用い
る以外は実施例２の方法に準じて、下記式（１４）にそ
の構造を示し、下記の性質を示す目的化合物を製造し
た。
【００６５】Ｍｐ：１５１−１５３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz、ＣＤＣｌ3） δ：１.６１（３
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Hz）、３.８１（３Ｈ,ｓ）、５.２２
（１Ｈ,ｍ）、６.３７（１Ｈ,ｍ）、６.７８−７.５５
（１７Ｈ,ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）：４５６（Ｍ＋１）
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Hz）、３.８１（３Ｈ,ｓ）、５.２２
（１Ｈ,ｍ）、６.３７（１Ｈ,ｍ）、６.７８−７.５５
（１７Ｈ,ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）：４５６（Ｍ＋１）
【００６６】
【化１６】
【００６７】（実施例９）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−ピリジル）エチル）
−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベ
ンズアミドの合成 Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−（１−
（２−ピリジル）エチル）ヒドロキシアミン塩酸塩を用
いる以外は実施例２の方法に準じて、下記式（１５）に
その構造を示し、下記の性質を示す油状の目的化合物を
製造した。
−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベ
ンズアミドの合成 Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−（１−
（２−ピリジル）エチル）ヒドロキシアミン塩酸塩を用
いる以外は実施例２の方法に準じて、下記式（１５）に
その構造を示し、下記の性質を示す油状の目的化合物を
製造した。
【００６８】1Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ３）
δ：１.７１（３Ｈ,Ｊ＝７.８Hz），３.７９（３Ｈ,
ｓ），５.９３（１Ｈ,ｍ），６.７５−８.４２（１８
Ｈ,ｍ）
δ：１.７１（３Ｈ,Ｊ＝７.８Hz），３.７９（３Ｈ,
ｓ），５.９３（１Ｈ,ｍ），６.７５−８.４２（１８
Ｈ,ｍ）
【００６９】
【化１７】
【００７０】（実施例１０）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（３−（４−クロロフェノキシ）−スチリル）ベンズア
ミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸に代えて４−（３−（４−クロロフェノキシ）スチ
リル）安息香酸を用いる以外は実施例１の方法に準じ
て、下記式（１６）にその構造を示し、下記の性質を示
す目的化合物を製造した。
（３−（４−クロロフェノキシ）−スチリル）ベンズア
ミドの合成 ４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸に代えて４−（３−（４−クロロフェノキシ）スチ
リル）安息香酸を用いる以外は実施例１の方法に準じ
て、下記式（１６）にその構造を示し、下記の性質を示
す目的化合物を製造した。
【００７１】Ｍｐ：１６８−１６９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ3） δ：１.７（３
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Hz），５.２７（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.９H
z），６.９−７.６（１９Ｈ,ｍ）
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Hz），５.２７（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.９H
z），６.９−７.６（１９Ｈ,ｍ）
【００７２】
【化１８】
【００７３】（実施例１１）Ｎ−アセトキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズア
ミドの合成 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズア
ミド（６９８mg，１.５mmol）とトリエチルアミン（１
８３mg，１.８mmol）の塩化メチレン（１０ml）溶液
に、氷冷下、塩化アセチル（１３０mg，１.６５mmol）
を滴下し、室温にて撹拌した。反応液に塩化メチレンを
加え、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より下記
式（１７）にその構造を示し、下記の性質を示す油状の
目的化合物（４６０mg，６０％）を得た。
（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズア
ミドの合成 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズア
ミド（６９８mg，１.５mmol）とトリエチルアミン（１
８３mg，１.８mmol）の塩化メチレン（１０ml）溶液
に、氷冷下、塩化アセチル（１３０mg，１.６５mmol）
を滴下し、室温にて撹拌した。反応液に塩化メチレンを
加え、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より下記
式（１７）にその構造を示し、下記の性質を示す油状の
目的化合物（４６０mg，６０％）を得た。
【００７４】1Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ3）
δ：１.６（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.０Hz），１.９（３Ｈ,
ｓ），３.８（３Ｈ,ｓ），５.７（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.０H
z），６.５−７.７（１９Ｈ,ｍ）
δ：１.６（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.０Hz），１.９（３Ｈ,
ｓ），３.８（３Ｈ,ｓ），５.７（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.０H
z），６.５−７.７（１９Ｈ,ｍ）
【００７５】
【化１９】
【００７６】（実施例１２）Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−Ｎ−（１−フェニルエ
チル）−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリ
ル）ベンズアミドの合成 塩化アセチルに代えてクロロギ酸エチルを用いる以外は
実施例１１の方法に準じて、下記式（１８）にその構造
を示し、下記の性質を示す油状の目的化合物を製造し
た。
チル）−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリ
ル）ベンズアミドの合成 塩化アセチルに代えてクロロギ酸エチルを用いる以外は
実施例１１の方法に準じて、下記式（１８）にその構造
を示し、下記の性質を示す油状の目的化合物を製造し
た。
【００７７】1Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ3）
δ：１.１（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Hz），１.７（３Ｈ,ｄ,
Ｊ＝７.０Hz），３.８（３Ｈ,ｓ），４.１（２Ｈ,ｑ,Ｊ
＝７.１Hz），５.７（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.０Hz），６.６−
７.８（１９Ｈ,ｍ）
δ：１.１（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Hz），１.７（３Ｈ,ｄ,
Ｊ＝７.０Hz），３.８（３Ｈ,ｓ），４.１（２Ｈ,ｑ,Ｊ
＝７.１Hz），５.７（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.０Hz），６.６−
７.８（１９Ｈ,ｍ）
【００７８】
【化２０】
【００７９】（実施例１３）（ａ） Ｎ−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−グリシルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４
−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズ
アミドの合成 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズア
ミド（１.１４ｇ，２.４５mmol）とＮ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルグリシン（５１５mg，２.９４mmol）の
塩化メチレン（２５ml）溶液に、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５６３m
g，２.９４mmol）と４−ジメチルアミノピリジン（３５
９mg，２.９４mmol）を加え、室温にて撹拌した。反応
液に塩化メチレンを加え、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン溶出画分よりＮ−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−グリシルオキシ）−Ｎ−（１−
フェニルエチル）−４−（３−（４−メトキシフェノキ
シ）スチリル）ベンズアミド（１.５２ｇ，１００％）
を得た。
−グリシルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４
−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズ
アミドの合成 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズア
ミド（１.１４ｇ，２.４５mmol）とＮ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルグリシン（５１５mg，２.９４mmol）の
塩化メチレン（２５ml）溶液に、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５６３m
g，２.９４mmol）と４−ジメチルアミノピリジン（３５
９mg，２.９４mmol）を加え、室温にて撹拌した。反応
液に塩化メチレンを加え、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン溶出画分よりＮ−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−グリシルオキシ）−Ｎ−（１−
フェニルエチル）−４−（３−（４−メトキシフェノキ
シ）スチリル）ベンズアミド（１.５２ｇ，１００％）
を得た。
【００８０】（ｂ） Ｎ−グリシルオキシ−Ｎ−（１−
フェニルエチル）−４−（３−（４−メトキシフェノキ
シ）スチリル）ベンズアミド塩酸塩の合成 Ｎ−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシ
ルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（３−
（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズアミド
（１.０ｇ，１.６mmol）の塩化メチレン（８ml）溶液
に、氷冷下、塩酸ガスを吹き込み、室温にて撹拌した。
反応液の溶媒を減圧留去して、下記式（１９）にその構
造を示し、下記の性質を示す目的化合物（４６０mg，５
１％）を得た。
フェニルエチル）−４−（３−（４−メトキシフェノキ
シ）スチリル）ベンズアミド塩酸塩の合成 Ｎ−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシ
ルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（３−
（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズアミド
（１.０ｇ，１.６mmol）の塩化メチレン（８ml）溶液
に、氷冷下、塩酸ガスを吹き込み、室温にて撹拌した。
反応液の溶媒を減圧留去して、下記式（１９）にその構
造を示し、下記の性質を示す目的化合物（４６０mg，５
１％）を得た。
【００８１】Ｍｐ：１５３−１５５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：１.６
（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Hz），３.８（３Ｈ,ｓ），３.９−
４.２（２Ｈ,ｍ），５.５（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.９Hz），
６.７−８.０（１９Ｈ,ｍ）
（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.９Hz），３.８（３Ｈ,ｓ），３.９−
４.２（２Ｈ,ｍ），５.５（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.９Hz），
６.７−８.０（１９Ｈ,ｍ）
【００８２】
【化２１】
【００８３】（実施例１４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（４−（４−クロロ
ベンズヒドリル）ピペラジニルメチル）シンナムアミド
の合成 ４−（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニ
ル）メチル）けい皮酸（１.２２ｇ，２.７３mmol）と
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.２１ml，１２.７３m
mol）の塩化メチレン（１４ml）溶液に氷冷下で塩化オ
キサリル（０.５２１ml，１６.０mmol）を滴下し、２時
間撹拌し、この溶液を、Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩
酸塩（０.４６ｇ，５.４６mmol）とトリエチルアミン
（２.２８ml，１６.３８mmol）のテトラヒドロフラン
（１５ml）−水（３ml）溶液に滴下し、室温で２時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮し酢酸エチルを加え、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より下記式（２
０）にその構造を示し、下記の性質を示す白色固体の目
的化合物（０.８１ｇ，６２.３％）を得た。
ベンズヒドリル）ピペラジニルメチル）シンナムアミド
の合成 ４−（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニ
ル）メチル）けい皮酸（１.２２ｇ，２.７３mmol）と
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.２１ml，１２.７３m
mol）の塩化メチレン（１４ml）溶液に氷冷下で塩化オ
キサリル（０.５２１ml，１６.０mmol）を滴下し、２時
間撹拌し、この溶液を、Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩
酸塩（０.４６ｇ，５.４６mmol）とトリエチルアミン
（２.２８ml，１６.３８mmol）のテトラヒドロフラン
（１５ml）−水（３ml）溶液に滴下し、室温で２時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮し酢酸エチルを加え、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より下記式（２
０）にその構造を示し、下記の性質を示す白色固体の目
的化合物（０.８１ｇ，６２.３％）を得た。
【００８４】Ｍｐ：１０４−１０６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：２.３７
（８Ｈ,ｂｓ），３.２５（３Ｈ,ｓ），３.４９（２Ｈ,
ｓ），４.３１（１Ｈ,ｓ），７.０−７.７（１５Ｈ,
ｍ），１０.０（１Ｈ,ｓ）
（８Ｈ,ｂｓ），３.２５（３Ｈ,ｓ），３.４９（２Ｈ,
ｓ），４.３１（１Ｈ,ｓ），７.０−７.７（１５Ｈ,
ｍ），１０.０（１Ｈ,ｓ）
【００８５】
【化２２】
【００８６】（実施例１５）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニル）
メチル）シンナムアミドの合成 Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−（１−
フェニルエチル）ヒドロキシアミン塩酸塩を用いる以外
は実施例１４の方法に準じて下記式（２１）にその構造
を示し、下記の性質を示す目的化合物を製造した。
（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニル）
メチル）シンナムアミドの合成 Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−（１−
フェニルエチル）ヒドロキシアミン塩酸塩を用いる以外
は実施例１４の方法に準じて下記式（２１）にその構造
を示し、下記の性質を示す目的化合物を製造した。
【００８７】Ｍｐ：１７５−１７７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：１.５
１（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８０Hz），２.１０−２.７０（８
Ｈ,ｍ），３.４８（２Ｈ,ｓ），４.３１（１Ｈ,ｓ），
５.７４（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.８０Hz），７.００−７.７０
（２０Ｈ,ｍ），９.８１（１Ｈ,ｂｓ）
１（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.８０Hz），２.１０−２.７０（８
Ｈ,ｍ），３.４８（２Ｈ,ｓ），４.３１（１Ｈ,ｓ），
５.７４（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６.８０Hz），７.００−７.７０
（２０Ｈ,ｍ），９.８１（１Ｈ,ｂｓ）
【００８８】
【化２３】
【００８９】（実施例１６）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニル）
メチル）ベンズアミドの合成 ４−（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニ
ル）メチル）けい皮酸に代えて４−（（４−（４−クロ
ロベンズヒドリル）ピペラジニル）メチル）安息香酸
を、Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−
（１−フェニルエチル）ヒドロキシアミン塩酸塩を用い
る以外は実施例１４の方法に準じて下記式（２２）にそ
の構造を示し、下記の性質を示す目的化合物を製造し
た。
（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニル）
メチル）ベンズアミドの合成 ４−（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニ
ル）メチル）けい皮酸に代えて４−（（４−（４−クロ
ロベンズヒドリル）ピペラジニル）メチル）安息香酸
を、Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−
（１−フェニルエチル）ヒドロキシアミン塩酸塩を用い
る以外は実施例１４の方法に準じて下記式（２２）にそ
の構造を示し、下記の性質を示す目的化合物を製造し
た。
【００９０】Ｍｐ：１５７−１５８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3） δ：１.６２
（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.０２Hz），２.３４−２.５７（８Ｈ,
ｍ），３.５２（２Ｈ,ｓ），４.２２（１Ｈ,ｓ），５.
６４（１Ｈ,bs），７.１４−７.４０（１８Ｈ,ｍ），
９.２９（１Ｈ,bs）
（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.０２Hz），２.３４−２.５７（８Ｈ,
ｍ），３.５２（２Ｈ,ｓ），４.２２（１Ｈ,ｓ），５.
６４（１Ｈ,bs），７.１４−７.４０（１８Ｈ,ｍ），
９.２９（１Ｈ,bs）
【００９１】
【化２４】
【００９２】（実施例１７）Ｎ−アセトキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（４−（４
−クロロベンズヒドリル）ピペラジニル）メチル）シン
ナムアミドの合成 Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−イソプ
ロピルヒドロキシアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１
４の方法に準じて製造したＮ−アセトキシ−Ｎ−イソプ
ロピル−４−（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピ
ペラジニル）メチル）シンナムアミド（４７５ｇ，０.
９４２）の塩化メチレン（１０ml）溶液に撹拌下、氷冷
下においてトリエチルアミン（０.１５８ml，１.１３mm
ol）、塩化アセチル（０.７３７ml，１.０４mmol）を加
え１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、１％メタノール−
クロロホルム溶出画分より下記式（２３）にその構造を
示し、下記の性質を示す油状の目的の化合物（０.８１
ｇ、６２.３％）を得た。
−クロロベンズヒドリル）ピペラジニル）メチル）シン
ナムアミドの合成 Ｎ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩に代えてＮ−イソプ
ロピルヒドロキシアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１
４の方法に準じて製造したＮ−アセトキシ−Ｎ−イソプ
ロピル−４−（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピ
ペラジニル）メチル）シンナムアミド（４７５ｇ，０.
９４２）の塩化メチレン（１０ml）溶液に撹拌下、氷冷
下においてトリエチルアミン（０.１５８ml，１.１３mm
ol）、塩化アセチル（０.７３７ml，１.０４mmol）を加
え１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、１％メタノール−
クロロホルム溶出画分より下記式（２３）にその構造を
示し、下記の性質を示す油状の目的の化合物（０.８１
ｇ、６２.３％）を得た。
【００９３】1Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ3）
δ：１.４０（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６０Hz），１.９０−２.
９８（８Ｈ,ｍ），２.２４（３Ｈ,ｓ），３.４８（２
Ｈ,ｓ），４.１８（１Ｈ,ｓ），４.４５−５.１８（１
Ｈ,ｍ），６.５７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５.４Hz），６.８５
−７.７５（１３Ｈ,ｍ），７.７２（１Ｈ,ｄ,１５.７H
z）
δ：１.４０（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６０Hz），１.９０−２.
９８（８Ｈ,ｍ），２.２４（３Ｈ,ｓ），３.４８（２
Ｈ,ｓ），４.１８（１Ｈ,ｓ），４.４５−５.１８（１
Ｈ,ｍ），６.５７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５.４Hz），６.８５
−７.７５（１３Ｈ,ｍ），７.７２（１Ｈ,ｄ,１５.７H
z）
【００９４】
【化２５】
【００９５】（実施例１８）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（（４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジニル）メチル）シンナムアミド
の合成 ４−（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニ
ル）メチル）けい皮酸に代えて４−（（４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジニル）メチル）けい皮酸を用い
る以外は実施例１４の方法に準じて下記式（２４）にそ
の構造を示し、下記の性質を示す目的化合物を製造し
た。
キシフェニル）ピペラジニル）メチル）シンナムアミド
の合成 ４−（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニ
ル）メチル）けい皮酸に代えて４−（（４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジニル）メチル）けい皮酸を用い
る以外は実施例１４の方法に準じて下記式（２４）にそ
の構造を示し、下記の性質を示す目的化合物を製造し
た。
【００９６】Ｍｐ：１５４−１５５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：２.４−
２.７（８Ｈ,ｍ），３.２（３Ｈ,ｓ），３.５（２Ｈ,
ｓ），３.７５（３Ｈ,ｓ），６.８−７.７（１０Ｈ,
ｍ），９.９（１Ｈ,ｓ）
２.７（８Ｈ,ｍ），３.２（３Ｈ,ｓ），３.５（２Ｈ,
ｓ），３.７５（３Ｈ,ｓ），６.８−７.７（１０Ｈ,
ｍ），９.９（１Ｈ,ｓ）
【００９７】
【化２６】
【００９８】（実施例１９）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（（４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジニル）エトキシ）シンナムアミ
ドの合成 ４−（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニ
ル）メチル）けい皮酸に代えて４−（２−（４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジニル）エトキシ）けい皮酸
を用いる以外は実施例１４の方法に準じて下記式（２
５）にその構造を示し、下記の性質を示す油状の目的化
合物を製造した。
キシフェニル）ピペラジニル）エトキシ）シンナムアミ
ドの合成 ４−（（４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジニ
ル）メチル）けい皮酸に代えて４−（２−（４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジニル）エトキシ）けい皮酸
を用いる以外は実施例１４の方法に準じて下記式（２
５）にその構造を示し、下記の性質を示す油状の目的化
合物を製造した。
【００９９】1Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ3）
δ：２.７−３.３（１０Ｈ,ｍ），３.３７（３Ｈ,
ｓ），３.８５（３Ｈ,ｓ），４.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６H
z），６.７−７.７（１０Ｈ,ｍ）
δ：２.７−３.３（１０Ｈ,ｍ），３.３７（３Ｈ,
ｓ），３.８５（３Ｈ,ｓ），４.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６H
z），６.７−７.７（１０Ｈ,ｍ）
【０１００】
【化２７】
【０１０１】（実施例２０）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）カル
ボニル）シンナムアミドの合成 （ａ） Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−４−カルボキシシンナムアミド（０.８ｇ、２mmo
l）と１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（０.４
１ｇ、２.１mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.３８ｇ、
２mmol）の塩化メチレン（１０ml）溶液を、室温にて撹
拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し飽和塩化アンモ
ニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン溶出画分よりＮ−ベンジルオキシ−Ｎ
−（１−フェニルエチル）−４−（（４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジニル）カルボニル）シンナムアミ
ド（０.６６ｇ、５７％）を得た。
（（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）カル
ボニル）シンナムアミドの合成 （ａ） Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−４−カルボキシシンナムアミド（０.８ｇ、２mmo
l）と１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（０.４
１ｇ、２.１mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.３８ｇ、
２mmol）の塩化メチレン（１０ml）溶液を、室温にて撹
拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し飽和塩化アンモ
ニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン溶出画分よりＮ−ベンジルオキシ−Ｎ
−（１−フェニルエチル）−４−（（４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジニル）カルボニル）シンナムアミ
ド（０.６６ｇ、５７％）を得た。
【０１０２】（ｂ） 前述のＮ−ベンジルオキシ−Ｎ−
（１−フェニルエチル）−４−（（４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニル）カルボニル）シンナムアミド
を（０.６６ｇ、１.１mmol）の塩化メチレン（１０ml）
溶液に、氷冷下で１.０Ｍ三塩化ホウ素塩化メチレン溶
液（３ml、３mmol）を滴下し、室温にて撹拌した。反応
液にメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣に塩化メチレンを加え、水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得えられた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、０.５％メタノール−塩化メチレ
ン溶出画分より下記式（２６）にその構造を示し、下記
の性質を示す油状の目的化合物（０.５１ｇ、９１％）
を得た。
（１−フェニルエチル）−４−（（４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニル）カルボニル）シンナムアミド
を（０.６６ｇ、１.１mmol）の塩化メチレン（１０ml）
溶液に、氷冷下で１.０Ｍ三塩化ホウ素塩化メチレン溶
液（３ml、３mmol）を滴下し、室温にて撹拌した。反応
液にメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣に塩化メチレンを加え、水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得えられた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、０.５％メタノール−塩化メチレ
ン溶出画分より下記式（２６）にその構造を示し、下記
の性質を示す油状の目的化合物（０.５１ｇ、９１％）
を得た。
【０１０３】1Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ3）
δ：１.６５（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Hz），２.５−３.２（４
Ｈ,ｍ），３.３−４.０（４Ｈ,ｍ），３.９（３Ｈ,
ｓ），５.８５（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Hz），６.６−７.７５
（１５Ｈ,ｍ）
δ：１.６５（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Hz），２.５−３.２（４
Ｈ,ｍ），３.３−４.０（４Ｈ,ｍ），３.９（３Ｈ,
ｓ），５.８５（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Hz），６.６−７.７５
（１５Ｈ,ｍ）
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】（実施例２１）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−
（（４−ベンジルピペラニジル）カルボニル）シンナム
アミドの合成 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンに代えて１−
ベンジルピペラジンを用いる以外は実施例２０の方法に
準じて下記式（２７）にその構造を示し、下記の性質を
示す油状の目的化合物を製造した。
（（４−ベンジルピペラニジル）カルボニル）シンナム
アミドの合成 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンに代えて１−
ベンジルピペラジンを用いる以外は実施例２０の方法に
準じて下記式（２７）にその構造を示し、下記の性質を
示す油状の目的化合物を製造した。
【０１０６】1Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ3）
δ：１.６３（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Hz），２.１８−２.６
（４Ｈ,ｍ），３.６−３.７５（６Ｈ,ｍ），５.９（１
Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Hz），６.６−７.７１（１６Ｈ,ｍ）
δ：１.６３（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Hz），２.１８−２.６
（４Ｈ,ｍ），３.６−３.７５（６Ｈ,ｍ），５.９（１
Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Hz），６.６−７.７１（１６Ｈ,ｍ）
【０１０７】
【化２９】
【０１０８】（参考例） （ａ） ｐ−トルイル酸メチルエステル（１５ｇ，０.
１mmol）の四塩化炭素（５００ml）溶液にＮ−ブロモコ
ハク酸イミド（１９.６ｇ，０.１１mol）および過酸化
ベンゾイル（２.６６ｇ，０.０１１mol）を加え８０℃
で１時間撹拌した。反応液をろ過し減圧下濃縮後、酢酸
エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して４−ブロモメチル安息
香酸メチルエステルを得た。前記のエステルに亜リン酸
トリエチル（２０.６ml，０.１２mol）を加え１３０℃
で３時間半撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶
出画分より４−（ジエトキシホスホリルメチル）安息香
酸メチルエステル（２２.７ｇ，７９.３％）を得た。
１mmol）の四塩化炭素（５００ml）溶液にＮ−ブロモコ
ハク酸イミド（１９.６ｇ，０.１１mol）および過酸化
ベンゾイル（２.６６ｇ，０.０１１mol）を加え８０℃
で１時間撹拌した。反応液をろ過し減圧下濃縮後、酢酸
エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して４−ブロモメチル安息
香酸メチルエステルを得た。前記のエステルに亜リン酸
トリエチル（２０.６ml，０.１２mol）を加え１３０℃
で３時間半撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶
出画分より４−（ジエトキシホスホリルメチル）安息香
酸メチルエステル（２２.７ｇ，７９.３％）を得た。
【０１０９】（ｂ） ６０％水素化ナトリウム（０.４
３ｇ，１０.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ml）溶液に撹拌下、氷冷下において４−（ジエト
キシホスホリルメチル）安息香酸メチルエステル（３.
０９ｇ，１０.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液を加えた。３−（４−メトキシフェノキシ）ベンズ
アルデヒド（１.８９ml，９mmol）を加えた後、室温で
５時間撹拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出
した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して４−（３−
（４−メトキシフェノキシ）−スチリル）安息香酸メチ
ルエステル（２.０５ｇ，６５.７％）を得た。
３ｇ，１０.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ml）溶液に撹拌下、氷冷下において４−（ジエト
キシホスホリルメチル）安息香酸メチルエステル（３.
０９ｇ，１０.８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液を加えた。３−（４−メトキシフェノキシ）ベンズ
アルデヒド（１.８９ml，９mmol）を加えた後、室温で
５時間撹拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出
した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して４−（３−
（４−メトキシフェノキシ）−スチリル）安息香酸メチ
ルエステル（２.０５ｇ，６５.７％）を得た。
【０１１０】（ｃ） 前記のエステル（２.０５ｇ，５.
６９mmol）のメタノール（２８ml）溶液に、２規定水酸
化ナトリウム（１２.２７ml，２４.５mmol）と水（５m
l）を加え、６０℃で撹拌した。この混合溶液を減圧下
濃縮し、水を加え６Ｎ−ＨＣｌにより結晶を析出させ、
ろ過後乾燥させ下記式（２８）にその構造を示し、下記
の性質を示す４−（３−（４−メトキシフェノキシ）−
スチリル）安息香酸（１.９４ｇ，９８.４％）を得た。
６９mmol）のメタノール（２８ml）溶液に、２規定水酸
化ナトリウム（１２.２７ml，２４.５mmol）と水（５m
l）を加え、６０℃で撹拌した。この混合溶液を減圧下
濃縮し、水を加え６Ｎ−ＨＣｌにより結晶を析出させ、
ろ過後乾燥させ下記式（２８）にその構造を示し、下記
の性質を示す４−（３−（４−メトキシフェノキシ）−
スチリル）安息香酸（１.９４ｇ，９８.４％）を得た。
【０１１１】Ｍｐ：＞３００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：３.７７
（３Ｈ,ｓ），６.６２−８.０６（１４Ｈ,ｍ）
（３Ｈ,ｓ），６.６２−８.０６（１４Ｈ,ｍ）
【０１１２】
【化３０】
【０１１３】（試験例）培養平滑筋細胞の増殖抑制作用 ６週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールズリバ
ー社製）の胸部大動脈から中膜平滑筋層を取り出し、１
mm2の切片にした後、２５cm3の培養フラスコ（コーニン
グ社製）にはりつけ、１０％血清を含むＤｕｌｂｅｃｃ
ｏ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ（以
下ＤＭＥＭと略す：日水社製）中で、２〜３週間３７℃
９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2の条件下にてインキュベーター
で培養した。切片から伸長し、分裂した細胞を初代培養
平滑筋細胞として採取した。初代培養平滑筋細胞は、直
径９ｃｍのシャーレ（コーニング社製）にて１０％血清
（ギブコ社製）を含むＤＭＥＭ中で培養し、コンフルエ
ントに達する３〜４日目に３倍量に継代した。この操作
を４〜８回繰り返す間の、すなわち、継代数５〜９代の
間の細胞を用いて試験を行った。
ー社製）の胸部大動脈から中膜平滑筋層を取り出し、１
mm2の切片にした後、２５cm3の培養フラスコ（コーニン
グ社製）にはりつけ、１０％血清を含むＤｕｌｂｅｃｃ
ｏ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ（以
下ＤＭＥＭと略す：日水社製）中で、２〜３週間３７℃
９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2の条件下にてインキュベーター
で培養した。切片から伸長し、分裂した細胞を初代培養
平滑筋細胞として採取した。初代培養平滑筋細胞は、直
径９ｃｍのシャーレ（コーニング社製）にて１０％血清
（ギブコ社製）を含むＤＭＥＭ中で培養し、コンフルエ
ントに達する３〜４日目に３倍量に継代した。この操作
を４〜８回繰り返す間の、すなわち、継代数５〜９代の
間の細胞を用いて試験を行った。
【０１１４】上記培養平滑筋細胞は２４穴プレート（フ
ァルコン社製）に８×１０3個の平滑筋細胞／穴／７０
０μlＤＭＥＭの割合で播種した。オーバーナイト後、
無血清にし、２日間インキュベーターで培養した。この
条件下では、培養平滑筋細胞は細胞周期がＧ0期（休止
期）になり、分裂しなくなる。試験の供したヒドロキサ
ム酸誘導体はＤＭＳＯに溶解後、１０％血清＋ＤＭＥＭ
によりまず１００倍に希釈し、さらに１０％血清＋ＤＭ
ＥＭで２０倍に希釈した。つまり２０００倍希釈試験溶
液を上記条件下の細胞に添加し、４日間培養した後、コ
ールターカウンター（日科機社製）にて細胞数をカウン
トした。結果を表１に示す。
ァルコン社製）に８×１０3個の平滑筋細胞／穴／７０
０μlＤＭＥＭの割合で播種した。オーバーナイト後、
無血清にし、２日間インキュベーターで培養した。この
条件下では、培養平滑筋細胞は細胞周期がＧ0期（休止
期）になり、分裂しなくなる。試験の供したヒドロキサ
ム酸誘導体はＤＭＳＯに溶解後、１０％血清＋ＤＭＥＭ
によりまず１００倍に希釈し、さらに１０％血清＋ＤＭ
ＥＭで２０倍に希釈した。つまり２０００倍希釈試験溶
液を上記条件下の細胞に添加し、４日間培養した後、コ
ールターカウンター（日科機社製）にて細胞数をカウン
トした。結果を表１に示す。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】表１に示す如く本発明化合物は培養平滑筋
細胞の増殖作用を顕著に抑制した。なお、表中５０％抑
制濃度とは本発明化合物導入しない場合における培養平
滑筋細胞増殖能を１００％とした場合、該ヒドロキサム
酸誘導体の導入により前記培養平滑筋細胞の増殖能を５
０％まで抑制するために要した本発明化合物の溶液濃度
を意味する。
細胞の増殖作用を顕著に抑制した。なお、表中５０％抑
制濃度とは本発明化合物導入しない場合における培養平
滑筋細胞増殖能を１００％とした場合、該ヒドロキサム
酸誘導体の導入により前記培養平滑筋細胞の増殖能を５
０％まで抑制するために要した本発明化合物の溶液濃度
を意味する。
【０１１７】一方、細胞周期がＧ0期の培養平滑筋細胞
をヒドロキサム酸誘導体を含む０.５％血清＋ＤＥＭＥ
溶液中で３日間培養した場合は、細胞数を増加あるいは
減少させることはなかった。すなわち、本発明化合物は
増殖期の平滑筋細胞の増殖のみを特異的に抑制し、細胞
傷害作用は有しないことがわかった。
をヒドロキサム酸誘導体を含む０.５％血清＋ＤＥＭＥ
溶液中で３日間培養した場合は、細胞数を増加あるいは
減少させることはなかった。すなわち、本発明化合物は
増殖期の平滑筋細胞の増殖のみを特異的に抑制し、細胞
傷害作用は有しないことがわかった。
【０１１８】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
齢）を用いて経口および静脈内投与により急性毒性試験
を行った結果、本発明の化合物のＬＤ50値はいずれも１
０００mg/kg以上であり、有効性に比べて高い安全性が
確認された。
齢）を用いて経口および静脈内投与により急性毒性試験
を行った結果、本発明の化合物のＬＤ50値はいずれも１
０００mg/kg以上であり、有効性に比べて高い安全性が
確認された。
【０１１９】
【発明の効果】本発明に係る新規なヒドロキサム酸誘導
体およびこれを含有する血管壁肥厚防止薬はＰＴＣＡ術
後の再狭窄防止薬ひいては動脈硬化の治療薬として有効
に使用することができる。
体およびこれを含有する血管壁肥厚防止薬はＰＴＣＡ術
後の再狭窄防止薬ひいては動脈硬化の治療薬として有効
に使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ 295/14 Ａ 295/18 Ａ 307/52 (72)発明者 伯耆 恵子 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】下記一般式（１）で示されるヒドロキサム
酸誘導体。 【化１】 （式１中、Ｒ1は、フェニル基またはアリールオキシフ
ェニル基、または、下記一般式（２）を示し、Ｌは、炭
素数が１〜８のアルキレン、炭素数が２〜８のアルケニ
レン、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ｍは、０または１〜４の整
数）、−ＣＯ−を示し、ｎは０または１の整数を示し、
Ｒ2は、水素、炭素数が１〜４のアルキル基、アルキル
部分の炭素数が１〜４のアリールアルキル基を示し、Ｍ
は、水素、アルコイル基、アルコキシカルボニル基、医
薬上許容されるカチオンを示す。） 【化２】 （式２中、Ｒ3は、アリール、アルキル部分の炭素数が
１〜４のアリールアルキル基を示す。） - 【請求項２】請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体を含
有してなる医薬製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6251094A JPH07278086A (ja) | 1993-11-08 | 1994-10-17 | ヒドロキサム酸誘導体およびそれを含有する医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27816893 | 1993-11-08 | ||
| JP2247594 | 1994-02-21 | ||
| JP6-22475 | 1994-02-21 | ||
| JP5-278168 | 1994-02-21 | ||
| JP6251094A JPH07278086A (ja) | 1993-11-08 | 1994-10-17 | ヒドロキサム酸誘導体およびそれを含有する医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07278086A true JPH07278086A (ja) | 1995-10-24 |
Family
ID=27283856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6251094A Pending JPH07278086A (ja) | 1993-11-08 | 1994-10-17 | ヒドロキサム酸誘導体およびそれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07278086A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005527556A (ja) * | 2002-04-03 | 2005-09-15 | トポターゲット ユーケー リミテッド | Ｈｄａｃ阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物 |
| JP2006516281A (ja) * | 2003-01-02 | 2006-06-29 | アーデント ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 心臓保護的デルタオピオイド受容体アゴニストおよびその使用法 |
| JP2015504056A (ja) * | 2011-12-29 | 2015-02-05 | ファーマサイクリックス，インク． | ヒストンデアセチラーゼ８の阻害剤としての珪皮酸ヒドロキシアミド |
-
1994
- 1994-10-17 JP JP6251094A patent/JPH07278086A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005527556A (ja) * | 2002-04-03 | 2005-09-15 | トポターゲット ユーケー リミテッド | Ｈｄａｃ阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物 |
| JP2006516281A (ja) * | 2003-01-02 | 2006-06-29 | アーデント ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 心臓保護的デルタオピオイド受容体アゴニストおよびその使用法 |
| JP4714139B2 (ja) * | 2003-01-02 | 2011-06-29 | マウント クック バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド | 心臓保護的デルタオピオイド受容体アゴニストおよびその使用法 |
| JP2015504056A (ja) * | 2011-12-29 | 2015-02-05 | ファーマサイクリックス，インク． | ヒストンデアセチラーゼ８の阻害剤としての珪皮酸ヒドロキシアミド |
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