JP2018507887A5 - - Google Patents
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Description
本明細書に引用される特許、特許出願、及び公開特許出願を含む刊行物は全て、あらゆる目的のために引用により本明細書中に組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
（化１）
（式中、
R 1 はHであるか;或いはR 1 とR 2 は共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 は、C 3-6 シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R 3 は、H又はハロゲンであり;
R 4 は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A は、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R 6 ) 2 又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR 6 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR 7 は、独立に、ハロゲン、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 3-6 シクロアルキルオキシ、(C 3-6 シクロアルキル)C 1-6 アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR 8 により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR 8 は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C 1-6 アルキルアミノカルボニル、又はC 1-6 ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR 9 は、独立に、ハロゲン、OR 10 、又はN(R 10 ) 2 であり;
各出現でのR 10 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。
（構成２）
R 1 がHであるか;或いはR 1 とR 2 が共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 が、C 3-6 シクロアルキルオキシであり;
R 3 が、H、Cl、又はFであり;
R 4 が、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A が、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XがN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yが、CH 2 、CH(C 1-4 アルキル)、C(C 1-4 アルキル) 2 、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R 7 が、Cl、F、C 1-6 アルキル、(C 3-6 シクロアルキル)C 1-6 アルコキシ、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR 8 により任意に置換されている）;
R 8 が、Cl、F、又はC 1-6 アルキルである、構成１記載の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩。
（構成３）
式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
（化２）
（式中、
R 1 はHであるか;或いはR 1 とR 2 は共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 は、C 3-6 シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R 3 は、H又はハロゲンであり;
R 4 は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A は、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R 6 ) 2 又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR 6 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR 7 は、独立に、ハロゲン、C 1-6 アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR 8 により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR 8 は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C 1-6 アルキルアミノカルボニル、又はC 1-6 ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR 9 は、独立に、ハロゲン、OR 10 、又はN(R 10 ) 2 であり;
各出現でのR 10 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。
（構成４）
（化３）
が
（化４）
からなる群から選択される、構成３記載の化合物（式中、星印は、該分子の残りの部分への結合点を示す）。
（構成５）
qが、0、1、又は2である、構成４記載の化合物。
（構成６）
環Aが二環式である、構成３記載の化合物。
（構成７）
環Aが、1〜3個の窒素原子を有する二環式である、構成６記載の化合物。
（構成８）
環Aが、1〜2個の窒素原子を有する二環式である、構成７記載の化合物。
（構成９）
環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンである、構成３記載の化合物。
（構成１０）
環Aがフェニレンであり、且つR 7 が、それぞれハロゲンにより置換されているフェニル又はチエニルである、構成３記載の化合物。
（構成１１）
R 7 がCl又はFにより置換されているフェニルであるか、或いはR 7 がClにより置換されているチエニルである、構成１０記載の化合物。
（構成１２）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(a)によるものである構成３記載の化合物:
（化５）
。
（構成１３）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(b)によるものである構成３記載の化合物:
（化６）
。
（構成１４）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IIによるものである構成３記載の化合物:
（化７）
。
（構成１５）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IIIによるものである構成３記載の化合物:
（化８）
。
（構成１６）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IVによるものである構成３記載の化合物:
（化９）
。
（構成１７）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式Vによるものである構成３記載の化合物:
（化１０）
。
（構成１８）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIによるものである構成３記載の化合物:
（化１１）
。
（構成１９）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIIによるものである構成３記載の化合物:
（化１２）
。
（構成２０）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIIIによるものである構成３記載の化合物:
（化１３）
。
（構成２１）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IXによるものである構成３記載の化合物:
（化１４）
。
（構成２２）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式Xによるものである構成３記載の化合物:
（化１５）
。
（構成２３）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式XIによるものである構成３記載の化合物:
（化１６）
。
（構成２４）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式XIIによるものである構成３記載の化合物:
（化１７）
。
（構成２５）
pが0又は1である、構成３〜２１のいずれか一項記載の化合物。
（構成２６）
qが0である、構成２５記載の化合物。
（構成２７）
qが0である、構成３〜２４のいずれか一項記載の化合物。
（構成２８）
式XIIIの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
（化１８）
（式中、
R 1 はHであるか;或いはR 1 とR 2 は共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 は、C 3-6 シクロアルキルオキシであり;
R 3 は、H、Cl、又はFであり;
R 4 は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A は、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH 2 、CH(C 1-4 アルキル)、C(C 1-4 アルキル) 2 、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R 7 は、Cl、F、C 1-6 アルキル、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR 8 により任意に置換されている）;
R 8 は、Cl、F、又はC 1-6 アルキルであり;
nは、1又は2である）。
（構成２９）
環Aが、フェニレン、ナフチレン、又はベンゾチオフェニレンである、構成２８記載の化合物。
（構成３０）
環Aが、インダゾリレン又はキノリレンである、構成２８記載の化合物。
（構成３１）
任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表1から選択される化合物。
（構成３２）
i)任意にその単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての構成３〜３１のいずれか一項記載の化合物、並びにii)医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
（構成３３）
構成３〜３１のいずれか一項記載の化合物又は構成３２記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
（構成３４）
前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大又は腎過形成を起こす疾患;高血糖症又は高インスリン血症を起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか、又はグルコシルセラミドの合成が必須若しくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化;多発性嚢胞腎;腎肥大;糖尿病;乳癌;腎腺癌;脳腫瘍;神経芽細胞腫;肺癌;腸癌;膵臓癌;前立腺癌;神経細胞障害;神経細胞損傷;炎症性疾患若しくは障害;又は肥満である、構成３３記載の方法。
（構成３５）
前記疾患又は障害が、テイ・サックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ファブリー病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、又は多発性嚢胞腎である、構成３３記載の方法。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
（化１）
R 1 はHであるか;或いはR 1 とR 2 は共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 は、C 3-6 シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R 3 は、H又はハロゲンであり;
R 4 は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A は、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R 6 ) 2 又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR 6 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR 7 は、独立に、ハロゲン、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 3-6 シクロアルキルオキシ、(C 3-6 シクロアルキル)C 1-6 アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR 8 により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR 8 は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C 1-6 アルキルアミノカルボニル、又はC 1-6 ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR 9 は、独立に、ハロゲン、OR 10 、又はN(R 10 ) 2 であり;
各出現でのR 10 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。
（構成２）
R 1 がHであるか;或いはR 1 とR 2 が共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 が、C 3-6 シクロアルキルオキシであり;
R 3 が、H、Cl、又はFであり;
R 4 が、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A が、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XがN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yが、CH 2 、CH(C 1-4 アルキル)、C(C 1-4 アルキル) 2 、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R 7 が、Cl、F、C 1-6 アルキル、(C 3-6 シクロアルキル)C 1-6 アルコキシ、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR 8 により任意に置換されている）;
R 8 が、Cl、F、又はC 1-6 アルキルである、構成１記載の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩。
（構成３）
式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
（化２）
R 1 はHであるか;或いはR 1 とR 2 は共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 は、C 3-6 シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R 3 は、H又はハロゲンであり;
R 4 は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A は、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R 6 ) 2 又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR 6 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR 7 は、独立に、ハロゲン、C 1-6 アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR 8 により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR 8 は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C 1-6 アルキルアミノカルボニル、又はC 1-6 ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR 9 は、独立に、ハロゲン、OR 10 、又はN(R 10 ) 2 であり;
各出現でのR 10 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。
（構成４）
（化３）
（化４）
（構成５）
qが、0、1、又は2である、構成４記載の化合物。
（構成６）
環Aが二環式である、構成３記載の化合物。
（構成７）
環Aが、1〜3個の窒素原子を有する二環式である、構成６記載の化合物。
（構成８）
環Aが、1〜2個の窒素原子を有する二環式である、構成７記載の化合物。
（構成９）
環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンである、構成３記載の化合物。
（構成１０）
環Aがフェニレンであり、且つR 7 が、それぞれハロゲンにより置換されているフェニル又はチエニルである、構成３記載の化合物。
（構成１１）
R 7 がCl又はFにより置換されているフェニルであるか、或いはR 7 がClにより置換されているチエニルである、構成１０記載の化合物。
（構成１２）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(a)によるものである構成３記載の化合物:
（化５）
（構成１３）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(b)によるものである構成３記載の化合物:
（化６）
（構成１４）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IIによるものである構成３記載の化合物:
（化７）
（構成１５）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IIIによるものである構成３記載の化合物:
（化８）
（構成１６）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IVによるものである構成３記載の化合物:
（化９）
（構成１７）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式Vによるものである構成３記載の化合物:
（化１０）
（構成１８）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIによるものである構成３記載の化合物:
（化１１）
（構成１９）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIIによるものである構成３記載の化合物:
（化１２）
（構成２０）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIIIによるものである構成３記載の化合物:
（化１３）
（構成２１）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IXによるものである構成３記載の化合物:
（化１４）
（構成２２）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式Xによるものである構成３記載の化合物:
（化１５）
（構成２３）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式XIによるものである構成３記載の化合物:
（化１６）
（構成２４）
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式XIIによるものである構成３記載の化合物:
（化１７）
（構成２５）
pが0又は1である、構成３〜２１のいずれか一項記載の化合物。
（構成２６）
qが0である、構成２５記載の化合物。
（構成２７）
qが0である、構成３〜２４のいずれか一項記載の化合物。
（構成２８）
式XIIIの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
（化１８）
R 1 はHであるか;或いはR 1 とR 2 は共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 は、C 3-6 シクロアルキルオキシであり;
R 3 は、H、Cl、又はFであり;
R 4 は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A は、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH 2 、CH(C 1-4 アルキル)、C(C 1-4 アルキル) 2 、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R 7 は、Cl、F、C 1-6 アルキル、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR 8 により任意に置換されている）;
R 8 は、Cl、F、又はC 1-6 アルキルであり;
nは、1又は2である）。
（構成２９）
環Aが、フェニレン、ナフチレン、又はベンゾチオフェニレンである、構成２８記載の化合物。
（構成３０）
環Aが、インダゾリレン又はキノリレンである、構成２８記載の化合物。
（構成３１）
任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表1から選択される化合物。
（構成３２）
i)任意にその単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての構成３〜３１のいずれか一項記載の化合物、並びにii)医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
（構成３３）
構成３〜３１のいずれか一項記載の化合物又は構成３２記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
（構成３４）
前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大又は腎過形成を起こす疾患;高血糖症又は高インスリン血症を起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか、又はグルコシルセラミドの合成が必須若しくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化;多発性嚢胞腎;腎肥大;糖尿病;乳癌;腎腺癌;脳腫瘍;神経芽細胞腫;肺癌;腸癌;膵臓癌;前立腺癌;神経細胞障害;神経細胞損傷;炎症性疾患若しくは障害;又は肥満である、構成３３記載の方法。
（構成３５）
前記疾患又は障害が、テイ・サックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ファブリー病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、又は多発性嚢胞腎である、構成３３記載の方法。
Claims (22)
- 式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。 - R1がHであるか;或いはR1とR2が共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2が、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3が、H、Cl、又はFであり;
R4が、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aが、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XがN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yが、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7が、Cl、F、C1-6アルキル、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR8により任意に置換されている）;
R8が、Cl、F、又はC1-6アルキルである、請求項１記載の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩。 - 式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり（ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている）;
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である）。 -
- qが、0、1、又は2である、請求項４記載の化合物。
- 環Aが二環式である、請求項３記載の化合物。
- 環Aが、1〜3個の窒素原子を有する二環式である、請求項６記載の化合物。
- 環Aが、1〜2個の窒素原子を有する二環式である、請求項７記載の化合物。
- 環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンである、請求項３記載の化合物。
- 環Aがフェニレンであり、且つR7が、それぞれハロゲンにより置換されているフェニル又はチエニルである、請求項３記載の化合物。
- R7がCl又はFにより置換されているフェニルであるか、或いはR7がClにより置換されているチエニルである、請求項１０記載の化合物。
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(a)によるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(b)によるものである請求項３記載の化合物:
- 前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式II〜XIIのいずれか1つによるものである請求項３記載の化合物:
。 - pが0又は1である、請求項３〜１４のいずれか一項記載の化合物。
- qが0である、請求項１５記載の化合物。
- 式XIIIの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3は、H、Cl、又はFであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7は、Cl、F、C1-6アルキル、フェニル、又はチエニルであり（ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR8により任意に置換されている）;
R8は、Cl、F、又はC1-6アルキルであり;
nは、1又は2である）。 - 任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、以下からなる群から選択される化合物：
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
7-クロロ-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
7-クロロ-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-クロロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-クロロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ナフト[2,3-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-10H-[1,2]オキサジノ[4,5-h]キノリン-7-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-8-フルオロ-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-8-フルオロ-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-フルオロ-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-フルオロ-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
8-クロロ-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-チエノ[3',2':3,4]ベンゾ[1,2-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[5,4-e]インダゾール-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-メチル-1,9-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-g]インダゾール-6-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-メチル-2,9-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-g]インダゾール-6-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-[1,2]オキサジノ[5,4-f]キノリン-4-カルボキサミド;
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-9H-チエノ[2',3':3,4]ベンゾ[1,2-d][1,2]オキサジン-6-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)イソクロマン-1-カルボキサミド;
7-クロロ-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピラン-1-カルボキサミド;
8-クロロ-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-チエノ[3',2':3,4]ベンゾ[1,2-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(シクロヘキシルメトキシ)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-メチル-1,9-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-g]インダゾール-6-カルボキサミド;及び
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-9H-チエノ[2',3':3,4]ベンゾ[1,2-d][1,2]オキサジン-6-カルボキサミド。 - 任意にその単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての請求項３〜１８のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 疾患又は障害を治療するための、請求項１９記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大又は腎過形成を起こす疾患;高血糖症又は高インスリン血症を起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか、又はグルコシルセラミドの合成が必須若しくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化;多発性嚢胞腎;腎肥大;糖尿病;乳癌;腎腺癌;脳腫瘍;神経芽細胞腫;肺癌;腸癌;膵臓癌;前立腺癌;神経細胞障害;神経細胞損傷;炎症性疾患若しくは障害;又は肥満である、請求項２０記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、テイ・サックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ファブリー病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、又は多発性嚢胞腎である、請求項２０記載の医薬組成物。
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