JP2016531108A5

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Publication number: JP2016531108A5
Application number: JP2016528587A
Authority: JP
Filing date: 2014-07-22
Publication date: 2017-08-24
Anticipated expiration: 2034-07-22

Description

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
下記式（ＩＩ）：

［式中、Ａｌｋは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｗ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物を出発物質として用い、
次いで、前記式（ＩＩ）の化合物を、下記式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｔ及びＲ_５は、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物とのペプチドカップリングに付して、下記式（ＩＶ）：

［式中、Ａｌｋは先に定義された通りであり、Ｗ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_５及びＴは、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物を生成し、
前記式（ＩＶ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボキシラートを生成し、前記対応するカルボン酸又はカルボキシラートは、アミンＮＨＲ_３Ｒ_４（式中、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）のものと同義である）とカップリングさせ、そのようにして得られた化合物を、場合により塩基性条件下でピロリン酸又はリン酸化合物の作用に付して前記式（Ｉ）の化合物を生成してもよい前に、対応する塩化アシル又は無水物といった酸誘導体に変換してもよく、
前記式（Ｉ）の化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、また場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
上記の方法の途上の適切と見なされた任意のときに、合成の試薬又は中間体のある種の基（ヒドロキシ、アミノ…）を、合成上の必要に応じて保護し、次いで脱保護してよいと理解されることを特徴とする方法に関する。

Claims

下記式（Ｉ）：

［式中、
Ｗは、基Ｃ−Ａ_３又は窒素原子を表し；
Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３は、各々互いに独立して、水素又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基若しくはシクロアルキルを表すか、又は、
Ａ_１及びＡ_２は、それらを有している炭素原子と共に、シクロアルキル又はベンゾ環を形成し、これら２種の環は、場合によりハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基若しくは−ＣＯＯＨで置換されており；
Ａ_１及びＡ_２が、互いに独立して、水素又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基若しくはシクロアルキルを表すとき、Ｗは必然的に基Ｃ−Ａ_３を表すと理解され、
Ｔは、水素原子、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ＮＲ_１Ｒ_２若しくは基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ＯＲ_６を表し；
Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、水素原子若しくは直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又は、
Ｒ_１及びＲ_２は、それらを有する窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ_３は、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基(該アルキル部は直鎖状又は分岐鎖状である)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基を表し、前記の基の１個以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解され；
Ｒ_４は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基若しくは直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、前記の基の１個以上の炭素原子、又はそれらの可能な置換基の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解され；
Ｒ_５は、水素又はハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基若しくは直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し；
Ｒ_６は、水素原子若しくは直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、各々互いに独立して、Ｒ_７、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ_７Ｒ_７’、ニトロ、Ｒ_７−ＣＯ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ_７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−、ＮＲ_７Ｒ_７’−ＣＯ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−、ＮＲ_７Ｒ_７’−ＣＯ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ_７−ＳＯ_２−ＮＨ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ_７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ_７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表すか、又は、対（Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ）、（Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ）又は（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ）のうちの１つの対の置換基は、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成され、酸素及び硫黄より選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、また、先に定義された環の１個以上の炭素原子は、重水素化されるか、又はハロゲン及び直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよいと理解され；
Ｒ_７及びＲ_７’は、互いに独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、又は、Ｒ_７及びＲ_７’は、それらを有する窒素原子と共に５〜７個の環員で構成される複素環を形成し；
前記式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含むとき、後者は場合により、下記の基：
−ＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ⁻Ｍ_１ ^＋）、−ＰＯ（Ｏ⁻Ｍ_１ ^＋）（Ｏ⁻Ｍ_２ ^＋）、−ＰＯ（Ｏ⁻）（Ｏ⁻）Ｍ_３ ^２＋、−ＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣＨ_３）又は−ＰＯ（Ｏ⁻Ｍ_１ ^＋）（Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣＨ_３）（式中、Ｍ及びＭ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（これら両者は、５〜６個の環員で構成される）を表し、一方、Ｍ_１ ^＋及びＭ_２ ^＋は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価陽イオンを表し、Ｍ_３ ^２＋は、薬学的に許容し得る二価陽イオンを表し、ｎは、１〜５の整数である）
のうちの１種で置換されていてもよいと理解され；また、
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（４級窒素を含む）より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環員で構成される任意の単環又は二環式基を意味し、
「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員を含有する、任意の単環又は二環式非芳香族炭素環基を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環員で構成され、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ_２及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環又は二環式非芳香族基を意味する
と理解され；
前記の通り定義されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びに前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシの各基については、場合により置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）スピロ、場合により置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は、適切であればＮ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ, アリールチオ、シクロアルキル、場合により１個以上のハロゲン原子又はアルキル基で置換されているヘテロシクロアルキル（Ｒ’及びＲ”は、各々互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すと理解される）より選択される１〜３個の基で置換されることがあり得る］
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩。
Ｒ_４が、パラ位において、式−ＯＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ⁻Ｍ_１ ^＋）、−ＯＰＯ（Ｏ⁻Ｍ_１ ^＋）（Ｏ⁻Ｍ_２ ^＋）、−ＯＰＯ（Ｏ⁻）（Ｏ⁻）Ｍ_３ ^２＋、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣＨ_３）又は−ＯＰＯ（Ｏ⁻Ｍ_１ ^＋）（Ｏ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣＨ_３）（式中、Ｍ及びＭ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（これら両者は、５〜６個の環員で構成される）を表し、一方、Ｍ_１ ^＋及びＭ_２ ^＋は、互いに独立して、薬学的に許容し得る一価陽イオンを表し、Ｍ_３ ^２＋は、薬学的に許容し得る二価陽イオンを表し、ｎは、１〜５の整数である）の基で置換されているフェニルを表し、該フェニル基は、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいと理解される、請求項１記載の化合物。
Ｗが、基Ｃ−Ｈを表し、一方、Ａ_１及びＡ_２が、それぞれ水素原子及びメチル基を表す、請求項１又は２記載の化合物。
Ｗが、基Ｃ−Ｈを表し、一方、Ａ_１及びＡ_２が、それらを有している炭素原子と共に、場合によりハロゲン原子で置換されているシクロヘキセニル又はベンゾ環を形成している、請求項１又は２記載の化合物。
Ｗが、窒素原子を表し、一方、Ａ_１及びＡ_２が、それらを有している炭素原子と共にベンゾ環を形成している、請求項１又は２記載の化合物。
Ｔが、メチル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリニルメチル、（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル、（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メチル、ピロリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル及び２−（モルホリン−４−イル）エチルより選択される基を表す、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄが、各々互いに独立して、Ｒ_７、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状又は分岐鎖状ポリハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ_７Ｒ_７’、ニトロを表すか、又は、対（Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ）、（Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ）又は（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ）のうちの１つの対の置換基が、それらを有する炭素原子と共に、５〜７個の環員で構成され、酸素及び硫黄より選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、また、先に定義された環の１個以上の炭素原子は、重水素化されるか、又はハロゲン及び直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルより選択される１〜３個の基で置換されていてもよいと理解される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_ａ及びＲ_ｄが、各々水素原子を表し、かつ（Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ）が、それらを有する炭素原子と共に、以下の基：場合により置換されている１，３−ジオキソラン；場合により置換されている１，４−ジオキサン；シクロペンタン；テトラヒドロフラン；２，３−ジヒドロフラン、のうちの１つを形成するか、又は、Ｒ_ａ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄが、各々水素原子を表し、かつＲ_ｂが、ヒドロキシ又はメトキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基を表す、請求項７記載の化合物。
基Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄのうち１個又は２個が、ハロゲン原子を表し、一方、他のものが水素を表す、請求項７記載の化合物。
Ｒ_ａ及びＲ_ｄが、各々水素原子を表し、Ｒ_ｂが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシ基を表し、かつＲ_ｃが、以下の基：ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、３−フェノキシアゼチジン、２−（フェニルスルファニル）アセトアミド又は２−（フェノキシ）アセトアミド、より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_４が、ブチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル又は３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基を表す、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_３が、アリール又はヘテロアリール基を表す、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_３が、フェニル、１Ｈ−インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、フェノキシフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロールより選択される基を表し、これらの基は場合により、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、トリフルオロメトキシ、４−メチルピペラジニル、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ及びシアノより選択される１個以上の置換基を含む、請求項１２記載の化合物。
以下の群：
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（６−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
１−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛６−［（３Ｓ）−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩。
請求項１記載の化合物の調製方法であって、
下記式（ＩＩ）：

［式中、Ａｌｋは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｗ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物を出発物質として用い、
次いで、該式（ＩＩ）の化合物を、下記式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｔ及びＲ_５は、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物とのペプチドカップリングに付して、下記式（ＩＶ）：

［式中、Ａｌｋは先に定義された通りであり、Ｗ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_５及びＴは、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物を生成し、
該式（ＩＶ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボキシラートを生成し、該対応するカルボン酸又はカルボキシラートは、アミンＮＨＲ_３Ｒ_４（式中、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）のものと同義である）とカップリングさせ、そのようにして得られた化合物を、場合により塩基性条件下でピロリン酸又はリン酸化合物の作用に付して該式（Ｉ）の化合物を生成してもよい前に、対応する塩化アシル又は無水物といった酸誘導体に変換してもよく、
該式（Ｉ）の化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、また場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
上記の方法の途上の適切と見なされた任意のときに、合成の試薬又は中間体のある種の基（ヒドロキシ、アミノ…）を、合成上の必要に応じて保護し、次いで脱保護してよいと理解される
ことを特徴とする方法。
基Ｒ_３又はＲ_４のうち１個がヒドロキシ官能基で置換されている、請求項１５記載の化合物の調製方法であって、前記アミンＮＨＲ_３Ｒ_４を、前記式（ＩＶ）の化合物から形成されるカルボン酸との、又は対応するその誘導体との任意のカップリングに先立ち、前もって、該ヒドロキシ官能基を保護する反応に付し、得られる保護された式（Ｉ）の化合物が、引き続き脱保護反応を受け、次いで場合により、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩のうちの１種に変換されることを特徴とする方法。
請求項１記載の化合物の調製方法であって、
下記式（Ｖ）：

［式中、Ｗ、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_３及びＲ_４は、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物を出発物質として用い、
次いで、該式（Ｖ）の化合物を、下記式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｔ及びＲ_５は、式（Ｉ）のものと同義である］
の化合物とのペプチドカップリングに付し、
そのようにして得られた化合物を、場合により塩基性条件下でピロリン酸又はリン酸化合物の作用に付して、該式（Ｉ）の化合物を生成し、
該式（Ｉ）の化合物は、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、その薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩に変換され、また場合により、従来の分離技術に従ってその異性体に分離され、
上記の方法の途上の適切と見なされた任意のときに、合成の試薬又は中間体のある種の基（ヒドロキシ、アミノ…）を、合成上の必要に応じて保護し、次いで脱保護してよいと理解される
ことを特徴とする方法。
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わされて含む医薬組成物。
アポトーシス促進薬としての使用のための、請求項１８記載の医薬組成物。
癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置における使用のための、請求項１８記載の医薬組成物。
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項２０記載の医薬組成物。
アポトーシス促進薬としての使用のための医薬の製造のための、請求項１８記載の医薬組成物の使用。
癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置を意図する医薬の製造のための、請求項１８記載の医薬組成物の使用。
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を意図する医薬の製造のための、請求項２３記載の医薬組成物の使用。
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
膀胱、脳、乳房及び子宮の癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を意図する医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性物質、核分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤の組み合わせ。
請求項２７記載の組み合わせを、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わされて含む医薬組成物。
癌の処置における使用のための、請求項２７記載の組み合わせ。
癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項２７記載の組み合わせの使用。
癌の処置における、放射線治療との組み合わせての使用のための、請求項１８記載の医薬組成物。