JP2010531344A5 - - Google Patents
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Claims (12)
- 以下の式（Ｉ）：
Ａは、５ないし７員の脂肪族環であり、二重結合を所望により含有していてもよく、そして環のメンバーとして酸素原子を所望により含んでいてもよく、そしてハロゲン、Ｃ１−２アルキル及びＣ３−４カルボシクリルからそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、５ないし７員の単環式の飽和又は部分的に不飽和の複素環を形成し、前記環は、第２の単環式の飽和、部分的に不飽和又は不飽和の環と、少なくとも一つの原子を共有して、二環式環系を形成し；
前記二環式環系は、第３の飽和、部分的に不飽和又は不飽和の環と、少なくとも一つの原子を共有して、１９個までの環の原子を含んでなる三環式環系を形成し、
そして、前記三環式環系は、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される五つまでの異種原子を所望により含んでなっていてもよく、そしてフェニル、ベンジル、ナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＣＯＲ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−２アルカンスルホニル−、７個までの環の原子を含んでなる単環式ヘテロアリール、及び１２個までの炭素原子を含んでなる二環式ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていてもよく、
そして前記三環式環系は、隣接する炭素原子において、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−基｛式中、各Ｒ８は水素又はハロゲン原子である｝によって所望により置換されて、１，３−ジオキソロ基を形成していてもよく、
そして上記において、
（ｉ）フェニル、ナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びベンジルは、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ、ＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５、及びＣ１−６アルキル自体であってハロゲン、シアノ、ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５及びＣＯＮＲ４Ｒ５から独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていても良いもの、からそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により更に置換されていてもよく、
そして
（ｉｉ）単環式又は二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、シアノ、ＯＲ３、及びフェニル自体であって三つまでのハロゲン基、ＳＯ２Ｒ３、又はそれ自体がハロゲン、シアノ、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ３、Ｃ３−７カルボシクリル及びＣＯＮＲ４Ｒ５から独立に選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルで所望により置換されていてもよいもの、からそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により更に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの異種原子を含んでなる４−７員の単環式飽和複素環から選択され、そしてここにおいて、Ｃ１−６アルキル及びフェニル、並びに単環式ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、シアノ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｒ３から独立に選択される三つまでの基によって置換されていることができ；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ３、７個までの環の原子を含んでなる単環式ヘテロアリールであるか、又は１２個までの環の原子を含んでなる二環式ヘテロアリールであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよく、そしてＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルによって、所望により置換されていてもよい、５ないし７員の単環式の飽和複素環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立に水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又はこれらが接続している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい、５ないし７員の単環式飽和複素環を形成する；］
の化合物及び医薬的に受容可能なその塩。 - Ａが、ハロゲン及びＣ３−４カルボシクリルから独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていてもよい５−７員の脂肪族環である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１及びＲ２が、これらが接続している窒素原子と一緒に、５ないし６員の単環式の飽和又は部分的に飽和の複素環を形成し、前記環は、第２の飽和又は不飽和の環と二つの原子を共有して、二環式環系を形成し、この二環式環系は、第３の飽和又は不飽和の環と一つ或いは二つの原子を共有して、合計１５個までの環の原子を含有する三環式環系を形成し、ここにおいて、前記三環式環系は、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの異種原子を所望により含有していることができ、そして請求項１において定義したとおりの三つまでの置換基によって所望により置換されていることができる、請求項１ないし２のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記第２の環が、Ｎ及びＯから選択される一つの異種原子を含んでなる５〜６員の不飽和の環であり、そして前記第３の環が、Ｎから選択される一つの異種原子を所望により含んでなっていてもよい６員の環である、請求項３に記載の化合物。
- 請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって
（ａ）以下の式（ＩＩ）：
の化合物で処理すること、又は
（ｂ）以下の式（ＩＶ）：
の化合物で処理すること、
並びに所望により、（ａ）又は（ｂ）の後、医薬的に受容可能な塩を形成することを含んでなる方法。 - 治療において使用するための、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- カテプシンＫの阻害を有することが好ましい治療において使用するための、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- 骨粗鬆症、関節リウマチ、骨関節炎、転移性骨疾患、溶骨性骨疾患又は骨関連神経障害性疼痛の治療において使用するための、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- 請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる、医薬組成物。
- システインプロテアーゼの阻害を、このような治療を必要とする哺乳動物において引き起こすための、有効な量の請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 温血動物におけるカテプシンＫの阻害において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
- 請求項１に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であって、以下のいずれか一つから選択されるもの：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［８−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−フルオロ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−β］−７−アザインドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（｛８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［８−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（６−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（９−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（メチルチオ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（ベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−エトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−ヒドロキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−シクロプロピルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メトキシエチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［６−（ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−プロポキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（シアノメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−モルホリノエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（９−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；及び
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（８−フルオロ−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド。
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