JP2015518842A

JP2015518842A - 置換ピロロピリミジン

Info

Publication number: JP2015518842A
Application number: JP2015513116A
Authority: JP
Inventors: ウルリッヒ・クラー; ゲオルク・ケッチャウ; デトレフ・ジュルツレ; フロリアン・ピューラー; ディルク・コーゼムント; フィリップ・リーナウ; ウルフ・ベーマー; ラルス・ヴォルトマン
Original assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2012-05-21
Filing date: 2013-05-17
Publication date: 2015-07-06
Also published as: US20150133426A1; CN104470926A; EP2852593A1; CA2873971A1; WO2013174743A1

Abstract

本発明は、一般式(Ｉ)：[式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは本明細書に記載し、定義した通りである。]の置換ピロロピリミジン化合物、当該化合物を製造する方法、当該化合物の製造に有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ剤、および、疾患、特に過増殖性および／または血管新生障害を処置または予防する医薬組成物を製造するための、単剤または他の活性成分との組み合わせとしての当該化合物の使用に関する。

Description

本発明は、本明細書に記載し、かつ定義した一般式Ｉの置換ピロロピリミジン化合物、当該化合物を製造する方法、当該化合物の製造に有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、単一の薬物としてまたは他の活性成分との組み合わせで、疾患、特に過剰増殖性および／または血管新生障害を処置または予防するための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用に関する。

本発明の背景
本発明は、ＭＫＮＫ１キナーゼ(ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ１としても知られる)およびＭＫＮＫ２キナーゼ(ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ２としても知られる)を阻害する化合物に関する。ヒトＭＫＮＫは、選択的スプライシングによって、２つの遺伝子(遺伝子記号：ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２)によってコードされる４つのタンパク質の群を含む。ｂ型は、Ｃ末端に位置するＭＡＰキナーゼ結合ドメインを欠いている。ＭＫＮＫ１とＭＫＮＫ２の触媒ドメインは非常に類似しており、サブドメインVIIに独特の DFD (Asp-Phe-Asp) モチーフを含み、他のタンパク質キナーゼでは、通常 DFG (Asp-Phe-Gly)であり、これは、ＡＴＰ結合を変化させることを示唆している[Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 および Jauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006]。ＭＫＮＫ１ａは、ＪＮＫ１ではなく、ＥＲＫおよびｐ３８ＭＡＰキナーゼに結合して活性化される。ＭＫＮＫ２ａは、ＥＲＫに結合して、それのみによって活性化される。ＭＫＮＫ１ｂは全ての条件下で低い活性を有し、ＭＫＮＫ２ｂは、ＥＲＫまたはｐ３８ＭＡＰキナーゼから独立した基礎活性(basal activity)を有する [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。

ＭＫＮＫは、真核生物翻訳開始因子４Ｅ(ｅＩＦ４Ｅ)、ヘテロ核ＲＮＡ結合タンパク質Ａ１(ｈｎＲＮＰＡ１)、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子(ＰＳＦ)、細胞質ホスホリパーゼＡ２(ｃＰＬＡ２)およびＳｐｒｏｕｔｙ２(ｈＳＰＲＹ２)をリン酸化することが示された [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。

ｅＩＦ４Ｅは、ノックアウトマウス試験で示された通り、多くの癌で増幅され、専らＭＫＮＫタンパク質によってリン酸化される癌遺伝子である [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの翻訳を可能とする際に極めて重要な役割を有する。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの５'末端の７−メチルグアノシンキャップに結合し、ｅＩＦ４ＧおよびｅＩＦ４Ａを含むｅＩＦ４Ｆ複合体の一部として、それらをリボソームに運ぶ。全てのキャップされたｍＲＮＡが、翻訳にｅＩＦ４Ｅを必要とするが、ｍＲＮＡのプールは、翻訳についてｅＩＦ４Ｅ活性上昇に非常に依存している。これらのいわゆる“弱いｍＲＮＡ”は、その長く複雑な５'ＵＴＲ領域のために、通常は、あまり効果的に翻訳されず、これらは、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ−２、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、サバイビン、ＢＣＬ−２、ＭＣＬ−１、ＭＭＰ−９、ヘパラナーゼなどを含む悪性腫瘍の全ての局面で重要な役割を果たすタンパク質をコードする。ｅＩＦ４Ｅの発現および機能は、多種のヒト癌で増加し、疾患の進行に直接関係する[Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008]。

ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２は、ｅＩＦ４ＥをSer209でリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全翻訳速度は、ｅＩＦ４Ｅリン酸化に影響されないが、ｅＩＦ４Ｅリン酸化が、最終的に、より効果的な“弱いｍＲＮＡ”の翻訳を可能とするポリソーム(すなわち１個のｍＲＮＡ上の複数のリボソーム)の形成に寄与することが示唆されている [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。あるいは、ＭＫＮＫタンパク質によるｅＩＦ４Ｅのリン酸化は、開始コドンの位置に付くために、４８Ｓ複合体が“弱いｍＲＮＡ”に沿って移動できるように、ｅＩＦ４Ｅが５'キャップから放れるのを容易にするのかもしれない [Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]。従って、増大したｅＩＦ４Ｅリン酸化から、非小細胞肺癌患者における予後不良が予測される [Yoshizawa et al., Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]。マウスの胚線維芽細胞において、キナーゼ機能欠失型(kinase-dead)ＭＫＮＫ１ではなく構成的に活性なＭＫＮＫ１の過剰発現が腫瘍形成を加速することから、さらなるデータが発癌におけるＭＫＮＫ１の機能的役割を示している [Chrestensen C. A. et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]。さらに、ＭＫＮＫタンパク質のリン酸化増加と活性亢進は、乳癌におけるＨＥＲ２の過剰発現と相関する[Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007]。キナーゼ機能欠失型ではなく構成的に活性なＭＫＮＫ１はまた、マウスで腫瘍を生じさせるＥμ−Ｍｙｃトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルにおいて腫瘍成長を加速させた。S209D変異を有するｅＩＦ４Ｅを分析したとき、同等の結果を達成した。S209D変異は、ＭＫＮＫ１リン酸化部位でのリン酸化を模倣する。対照的に、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化不可能な形態は腫瘍成長を減弱させた [Wendel HG, et al., Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]。ｅＩＦ４Ｅリン酸化を遮断する選択的ＭＫＮＫ阻害剤は、アポトーシスを誘発し、インビトロで癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤は、体重に影響を及ぼすことなく、実験的Ｂ１６黒色腫肺転移の増殖および皮下ＨＣＴ１１６結腸癌異種移植片腫瘍の成長を抑制する [Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]。要約すると、ＭＫＮＫタンパク質活性を介したｅＩＦ４Ｅリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換に重大なものである。ＭＫＮＫ活性の阻害は、扱い易い癌治療アプローチを提供し得る。

ピロロピリミジンは、一般的なヘテロ環コアと考えられ得るが、さらなる環との縮合や特定の置換パターンは、明らかに異なる化合物群をもたらす。

本発明の一般式Ｉの化合物の典型的な特徴は、所望により環中に１個のヘテロ原子を有する５員または６員または７員炭素環がピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンの５員環に縮合しており、かつ、アミノ基が所望により置換された芳香族またはヘテロ芳香族部分によって一置換されているが、ピリミジン環の２位が非置換である縮合三環である。

WO 2010/006032 A1 (Duquesne University of the Holy Spirit)は、癌を処置するための有糸分裂阻害剤として三環式化合物を扱っている。その請求項１の一般式によると、三環はまた、炭素環に置換基を有してよく、かつ任意の４−アミノ基に１個の芳香族部分またはヘテロ芳香族部分を有し得る５,６,７,８−テトラヒドロ−ベンゾ[１]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジンおよび５,６,７,８−テトラヒドロベンゾ[１]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを含む。さらに、それらは、ピリミジン環の２位が非置換であり得る。しかし、その提供された実施例は、本発明の化合物とは明らかに異なっている。大多数が芳香環として完全不飽和Ｃ６炭素環を含むが、２例のみが４−アミノ基と組み合わせたテトラヒドロベンゾ構造を示し、それらの両方の場合で、４−アミノ基がフェニルおよびメチル基によって二置換されている。さらに、この化合物は例外なくピリミジン−２−アミンまたは２−メチル−ピリミジンである。

WO 2009134658 (National Health Research Institutes)は、オーロラキナーゼ阻害剤に関する。本発明は、一般的に、ピロールサブユニットに縮合した第３環を有するピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンを包含する。しかし、４−アミノ基の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、カルボニル、チオカルボニルまたはイミノメチレン基を含む側鎖を有しなければならない。２５０個を超える実施例の大多数が、二環式６,７−ジヒドロフロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミンによって形成され、４個の実施例化合物で４−アミノ基の芳香族直接置換およびジヒドロフロサブユニットで２個のフェニル基によるさらなる置換を示す。三環式化合物についての極少数の実施例のいずれも、４−アミノ基で芳香族部分による直接置換を示していない。

WO 1995/019970 (Warner-Lambert Company)は、上皮増殖因子受容体ファミリーのチロシンキナーゼを阻害できる三環式化合物を開示している。この化合物の中央の環は、とりわけ、ピロリジン環であり得る；中央のピロリジン環に縮合した２個の環は両方とも芳香族性である。

WO2011056739 A1 (Glaxosmithkline LLC)は、第３環がピロールサブユニットに縮合しており、所望により置換されたテトラヒドロベンゾまたはテトラヒドロ−Ｈ−ピリド部分の何れかであるピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンを含む三環式化合物を扱う。しかし、４−アミノ基の置換基は、所望により置換されているが、メタ位でアルキルアミドスルホニル基を有することが必須であるフェニルを含む。

WO2009033581 A1 (Bayer Healthcare AG)は、特に癌を処置するための新規化合物に関し、ピロールサブユニットに縮合している第３の一置換窒素含有環を有するピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンのコアからなる縮合三環を含む。不飽和側鎖は、第３環の窒素に、カルボニル架橋、スルホキシド架橋、スルホン架橋またはイミノメチレン架橋を介して結合している。４−アミノ基は、所望により置換された芳香族部分またはヘテロ芳香族部分によって一置換され得る。

しかし、上記先行文献は、本明細書に記載し、かつ定義した具体的な一般式(Ｉ)のピロロピリミジン化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物(以後、“本発明の化合物”と呼ぶ)またはそれらの薬理学的活性を記載していない。本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで見出され、その事実が本発明の基礎となっている。

特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、ＭＫＮＫ−１キナーゼを有効に阻害することが分かった。従って、本発明の化合物は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１キナーゼによって媒介される疾患、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移の処置または予防に用いられ得る。

本発明の概要
本発明は、一般式Ｉ：

[式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ^３)−または−ＮＲ^３−を表し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ^４ａ)−、−ＮＲ^４ａ−、−Ｃ(Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)_２−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^４ａ−、−ＮＲ^４ａＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ^４ａ)−、−Ｃ(Ｒ^４ａ)(ＯＲ^４ｂ)−、−Ｃ＝ＮＲ^４ａ−、−Ｃ(Ｈ)ＮＲ^４ａＲ^４ｂ−、−Ｃ(Ｒ^５ａ)(Ｒ^５ｂ)−、−Ｃ(＝ＣＲ^６ａＲ^６ｂ)−または−ＣＨ(ＣＨＲ^６ａＲ^６ｂ)−を表し；

Ｒ^１は、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^２は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基は、所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されているか；
あるいは、Ａ＝−ＮＲ^３−であり；かつ、Ｒ^１およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；ここで、当該基は、所望により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８ａ(Ｒ^８ｂ)Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ａ)Ｒ^８ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ａ)Ｒ^８ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表すか；
あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−または−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基を形成し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−または−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)または−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８基を表すか；
あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−基を形成し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−または−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^７は、ハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８ａ(Ｒ^８ｂ)Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＮＯ_２、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８ｂ、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ｃ)Ｒ^８または−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)(ＯＲ^８ｂ)基を表し；
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルキル基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ^７基がアリール環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個のＲ^７基は、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ａ)＝Ｃ(Ｒ^８ｂ)＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｓ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、当該アリール環への結合点を表し；

Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望により、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^１０基で置換されているか；
あるいは、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ^９)−、−Ｎ(Ｒ^９)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ^９)−基を表し；
Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ^１０は、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＣＮ、−ＯＨ、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(アリール)、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール)、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^９)(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｎ(Ｒ^９ａ)(Ｒ^９ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^９ａ)(Ｒ^９ｂ)から選択される基を表し；
ｍは、整数０、１、２または３であり；
ｎは、整数０、１、２または３であり；
ｐは、整数１、２、３、４または５であり；
ｑは、整数０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、整数３、４、５または６であり；
ｘは、整数０、１または２である。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。

本発明はまた、当該化合物の製造方法、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ剤、疾患の処置または予防用医薬組成物を製造するための当該化合物の使用、ならびに、当該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。

本発明の詳細な説明
本明細書に記載する用語は、好ましくは、次の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”、“ハロ−”または“Ｈａｌ−”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素原子を意味すると理解されるべきである。

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１,１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,１−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチルまたは１,２−ジメチルブチル基またはその異性体である。特に、当該基は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し(“Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル”)、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より具体的には、１個、２個または３個の炭素原子を有し(“Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル”)、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソプロピル基である。

用語“Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン”は、好ましくは、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和二価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばエチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、２−メチルブチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルペンチレン基またはその異性体である。特に、当該基は直鎖であり、２個、３個、４個または５個の炭素原子を有し(“Ｃ_２−Ｃ_５−アルキレン”)、例えばエチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン基であり、より具体的には、３個または４個の炭素原子を有し(“Ｃ_３−Ｃ_４−アルキレン”)、例えばｎ−プロピレンまたはｎ−ブチレン基である。

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは、用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”が上で定義したものであり、かつ、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子によって、すなわち互いに独立しているハロゲン原子によって、置き換えられている直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基は、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＦ_３である。

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”は、好ましくは、式：−Ｏ−アルキル(ここで、用語“アルキル”は上で定義したものである。)の直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシまたはｎ−ヘキソキシ基またはその異性体である。

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義した直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が、上で定義した同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基によって置き換えられている、上で定義した直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基またはその異性体である。

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義した直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

用語“Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル”は、好ましくは、１個以上の二重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、特に２個または３個の炭素原子を有する(“Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル”)、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、当該アルケニル基が１個より多い二重結合を含む場合、当該二重結合は互いに孤立していても共役していてもよいと理解される。当該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、(Ｅ)−２−メチルビニル、(Ｚ)−２−メチルビニル、ホモアリル、(Ｅ)−ブタ−２−エニル、(Ｚ)−ブタ−２−エニル、(Ｅ)−ブタ−１−エニル、(Ｚ)−ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、(Ｅ)−ペンタ−３−エニル、(Ｚ)−ペンタ−３−エニル、(Ｅ)−ペンタ−２−エニル、(Ｚ)−ペンタ−２−エニル、(Ｅ)−ペンタ−１−エニル、(Ｚ)−ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−１−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−１−エニル、１,１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、(Ｅ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−(１,１−ジメチルエチル)エテニル、ブタ−１,３−ジエニル、ペンタ−１,４−ジエニル、ヘキサ−１,５−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、当該基はビニルまたはアリルである。

用語“Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル”は、好ましくは、１個以上の三重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む、特に２個または３個の炭素原子を含む(“Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル”)、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２,２−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−２−イニルまたは３,３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、当該アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。

用語“Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル”は、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環(“Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル”)を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環である。

用語“Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル”は、好ましくは、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、かつ１個、２個または３個の二重結合を含み、当該シクロアルケニル環のサイズが許容するとき共役しているかまたは共役していない一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環である。

用語“３〜７員ヘテロシクロアルキル”は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、および、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)_２、ＮＲ^ａ(ここで、Ｒ^ａは水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す。)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、飽和一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；当該ヘテロシクロアルキル基では、何れか１つの炭素原子、または、存在するならば窒素原子を介して、分子の残部に結合することができる。

特に、当該３〜７員ヘテロシクロアルキルは、２個、３個、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含んでよく(“３〜６員ヘテロシクロアルキル”)、より具体的には、当該ヘテロシクロアルキルは、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含んでよい(“５〜６員ヘテロシクロアルキル”)。

特に、これらに限定されることなく、当該ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル、または、５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または、６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニル、または、７員環、例えばジアゼパニル環などであり得る。

用語“ベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル”は、ベンゼン環が縮合している、上に定義した３〜７員ヘテロシクロアルキルを意味すると理解されるべきである。ベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル基の例は、

(ここで、＊は、分子の残部への結合点を表す。)
である。

用語“４〜８員ヘテロシクロアルケニル”は、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、かつ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)_２、ＮＲ^ａ(ここで、Ｒ^ａは、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す。)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、不飽和一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり;当該ヘテロシクロアルケニル基では、何れか１つの炭素原子、または、存在するならば窒素原子を介して、分子の残部に結合することができる。当該ヘテロシクロアルケニルの例は、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、３Ｈ−ジアジリニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、[１,３]ジオキソリル、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、４,５−ジヒドロオキサゾリルまたは４Ｈ−[１,４]チアジニルである。

用語“アリール”は、好ましくは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する、一価の芳香族または部分的芳香族単環式または二環式または三環式炭化水素環(“Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール”基)、特に６個の炭素原子を有する環(“Ｃ_６−アリール”基)、例えばフェニル基またはビフェニル基、または９個の炭素原子を有する環(“Ｃ_９−アリール”基)、例えばインダニルまたはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環(“Ｃ_１０−アリール”基)、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環(“Ｃ_１３−アリール”基)、例えばフルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環(“Ｃ_１４−アリール”基)、例えばアントラセニル基を意味すると理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。

用語“ヘテロアリール”は、好ましくは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子を有し(“５〜１４員ヘテロアリール”基)、特に５個または６個または９個または１０個の原子を有し、かつ、少なくとも１個の同一であっても異なっていてもよいヘテロ原子を含む、一価の単環式、二環式または三環式芳香環系を意味すると理解され、当該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、さらに、それぞれの場合でベンゾ縮合していてよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；または、アゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルなどから選択される。

一般的に、特に断りのない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体の形態、例えばその位置異性体を含む。従って、幾つかの非限定的な実例において、用語ピリジニルまたはピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを含み；または、用語チエニルまたはチエニレンは、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。

用語“Ｃ_１−Ｃ_６”は、本明細書を通して、例えば“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”、“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル”、“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”または“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ”の定義の内容において用いられるとき、１〜６個の限定数の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ_１−Ｃ_６”は、それに含まれるあらゆる部分範囲、例えばＣ_１−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５を含むと解釈されるべきであり；特にＣ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_６であり；より具体的にはＣ_１−Ｃ_４であり；“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル”または“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ”の場合には、さらにより具体的にはＣ_１−Ｃ_２であると理解されるべきである。

同様に、本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_２−Ｃ_６”は、本明細書を通して、例えば “Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル”および“Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル”の定義の内容において用いられるとき、２〜６個の限定数の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ_２−Ｃ_６”は、それに含まれるあらゆる部分範囲、例えばＣ_２−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_５を含むと解釈されるべきであり；特にＣ_２−Ｃ_３であると理解されるべきである。

さらに、本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_３−Ｃ_６”は、本明細書を通して、例えば “Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル”の定義の内容において用いられるとき、３〜６個の限定数の炭素原子、すなわち３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ_３−Ｃ_６”は、それに含まれるあらゆる部分範囲、例えばＣ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_５−Ｃ_６を含むと解釈されるべきであり；特にＣ_３−Ｃ_６であると理解されるべきである。

用語“置換”は、指定した原子が存在する状況下でその通常の原子価を越えない条件で、かつ置換が安定な化合物をもたらす条件で、指定した原子上の１個以上の水素が、示した基から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基および／または可変基の組み合わせは、当該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

用語“所望により置換されている”は、特定の基または部分による任意の置換を意味する。

環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を意味する。

本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体化合物(isotopic variations)を含む。本発明の化合物の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で通常にまたは主に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられているものと定義する。本発明の化合物に組み込める同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ^２Ｈ(重水素)、^３Ｈ(トリチウム)、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉである。或る本発明の化合物の同位体化合物、例えば１個以上の放射性同位体、例えば^３Ｈまたは^１４Ｃが組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。トリチウムおよび炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、特に、その製造し易さおよび検出可能性のために好ましい。さらに、重水素のような同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少を提供し得て、従って、幾つかの状況で好ましい。本発明の化合物の同位体化合物は、一般的に当業者に既知の慣用の方法によって、例えば例示的な方法によって、または、適当な反応材の適切な同位体化合物を使用して下の実施例に記載した製造によって製造できる。

本明細書で用いられるとき、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、用語“１回以上”は、“１回、２回、３回、４回または５回、特に１回、２回、３回または４回、より具体的には１回、２回または３回、さらに具体的には１回または２回”を意味すると理解される。

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの単語の複数形を本明細書で用いるとき、これは、１個の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとされる。

本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、１個以上の不斉中心を含んでよい。不斉炭素原子は(Ｒ)配置で存在しても(Ｓ)配置で存在してもよく、１個の不斉中心の場合にはラセミ混合物を得て、複数個の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物を得る。或る例では、ある結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限によっても不斉が存在し得る。

本発明の化合物は、不斉な硫黄原子を含んでもよく、例えば、

(式中、＊は、分子の残部に結合できる原子を示す。)
の構造の不斉なスルホキシドまたはスルホキシイミン基などである。

環上の置換基はまた、ｃｉｓ型で存在してもｔｒａｎｓ型で存在してもよい。全てのこのような立体配置(エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)が本発明の範囲内に含まれることを意図している。

好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物の分離した純粋なまたは一部精製した異性体および立体異性体、または、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当分野で既知の標準的な方法によって達成できる。

光学異性体は、慣用的な方法に従って、例えば、光学活性な酸または塩基を使用したジアステレオアイソマー塩の形成または共有結合ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオアイソマー混合物を、物理的および／または化学的相違に基づいて、当分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶によって、個々のジアステレオマーに分離できる。光学活性な塩基または酸を、次いで、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。所望の異性体を分離するための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大にするよう最適に選択された慣用の誘導体化を伴うまたは伴わない、キラルクロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)の使用を含む。適当なキラルＨＰＬＣカラムは、Daicelによって製造され、例えば、とりわけChiracel ODおよびChiracel OJであり、全て通常通り選択できる。誘導体化を伴うまたは伴わない酵素の分離もまた有用である。光学活性な本発明の化合物は、同様に、光学活性な出発物質を使用するキラル合成によって得ることができる。

種々のタイプの異性体を互いに限定するために、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11 30, 1976)を参照する。

本発明は、単一の立体異性体としてまたはあらゆる比率の該立体異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体、例えばＲ−またはＳ−異性体、または、Ｅ−またはＺ−異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどの、あらゆる適当な当分野の方法によって達成され得る。

さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の化合物は何れも、例えば１Ｈ−互変異性体または２Ｈ−互変異性体として、または、さらにあらゆる量の２個の互変異性体の混合物として存在でき、あるいは、トリアゾール部分は、例えば１Ｈ−互変異性体、２Ｈ−互変異性体または４Ｈ−互変異性体、即ち

として、またはあらゆる量の該１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−互変異性体の混合物として存在できる。

本発明は、単一の互変異性体またはあらゆる比率の該互変異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。

さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されていると定義されるＮ−オキシドとして存在できる。本発明は、全てのこのような可能なＮ−オキシドを含む。

本発明はまた、本明細書に開示した化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、インビボで加水分解可能なエステルおよび共沈殿物に関する。

本発明の化合物は、本発明の化合物が極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールなどを化合物の結晶格子の構成要素として含む、水和物または溶媒和物として存在できる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ、ヘミ(セミ)、一、セスキ、二、三、四、五などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。

さらに、本発明の化合物は、遊離形で、例えば遊離塩基または遊離酸として、または双性イオンとして存在できるか、あるいは、塩の形態で存在できる。当該塩は、有機付加塩または無機付加塩の何れの塩であってもよく、特に、薬学で通例用いられる何れかの薬学的に許容される有機または無機付加塩である。。

用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機または有機酸付加塩をいう。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。

本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば十分に塩基性である、例えば鎖内または環内に窒素原子を持つ本発明の化合物の酸付加塩であり得る。例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸との酸付加塩、または、有機酸、例えば蟻酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩であり得る。

さらに、十分に酸性である本発明の化合物の他の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１,６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック塩基、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、ハロゲン化長鎖、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの反応材で四級化され得る。

当業者は、さらに、請求項の化合物の酸付加塩が、多くの既知の方法の何れかを介して、本化合物を適当な無機または有機酸と反応させることによって製造され得ることを認識する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、多様な既知の方法を介して、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって製造される。

本発明は、単一の塩としてまたはあらゆる比率の塩のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。

本明細書で使用されるとき、用語“インビボで加水分解可能なエステル”は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルは、例えばアルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されているフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中の何れのカルボキシ基と形成してもよい。

ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、および、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシについてインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのこのようなエステルを包含する。

さらに、本発明は、単一の多形としてまたはあらゆる比率の１種を越える多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を含む。

第１の局面に従って、本発明は、一般式Ｉ：

Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ａ)Ｒ^８ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されているか；
あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−または−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基を形成し；
当該−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−または−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)または−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８基を表し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されているか；
あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−基を形成し；
当該−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−または−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

好ましい態様において、本発明は、Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^３−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、−Ｏ−または−Ｓ−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、−ＮＲ^３−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ａが、−ＮＨ−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１およびＡが、一体となってインドリン−１−イル−基を表し；ここで、当該基が、所望により、ハロゲン、ニトロ、−ＯＨまたは−ＣＮから選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−ＮＲ^４ａ−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ^５ａ)(Ｒ^５ｂ)−または−ＣＨ(ＣＨＲ^６ａＲ^６ｂ)−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−Ｏ−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)_２−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−ＮＲ^４ａ−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−Ｃ(Ｒ^５ａ)(Ｒ^５ｂ)−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−(ＣＨ_２)−、−(ＣＦ_２)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ))−、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８)−から選択される基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−(ＣＨ_２)−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−(ＣＦ_２)−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８)−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８)−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｘが、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ))−を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基が、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ^７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基が、１個、２個または３個のＲ^７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ａが−ＮＲ^３−を表し；かつ、Ｒ^１およびＲ^３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；ここで、当該基が、所望により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。好ましくは、当該ベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル−基は、インドリン−１−イル−基である。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が、

{式中、
＊は、当該基の分子の残部への結合点を表し；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか、
あるいは、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ａ)＝Ｃ(Ｒ^８ｂ)＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｓ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、フェニル環への結合点を表し、そして、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、ｘおよびｔは、上記式Ｉについて定義した通りであり；
Ｒ^７ｃは、水素原子、ハロゲン原子または３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８から選択される基を表し；ここで、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−または３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表す。}
を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が、

{式中、
＊は、当該基の分子の残部への結合点を表し；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか；
あるいは、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｓ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、フェニル環への結合点を表し、そして、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、ｘおよびｔは、上記式Ｉについて定義した通りであり；
Ｒ^７ｃは、水素原子、ハロゲン原子または３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８を表し；ここで、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−または３〜７員ヘテロシクロアルキル−基から選択される基を表す。}
を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が、

{式中、
＊は、当該基の分子の残部への結合点を表し；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか；
あるいは、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ^７ｃは、水素原子、ハロゲン原子または３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８から選択される基を表し；ここで、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−または３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表す。}
を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が、

{式中、＊は、当該基の分子の残部への結合点を表し；Ｒ^１２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８から選択される基を表し；ここで、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−または３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表す。}
から選択される基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

好ましくは、Ｒ^１２は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８から選択される基を表し；ここで、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−または３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表す。
より好ましくは、Ｒ^１２は、メトキシ−またはプロポキシ−基を表す。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が、

{式中、＊は当該基の分子の残部への結合点を表し；Ｒ^１２は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８から選択される基を表し；ここで、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−または３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表す。}
から選択される基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。好ましくは、Ｒ^１２は、メトキシ−またはプロポキシ−基を表す。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基が、所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮから選択される１個または２４個の同一または異なる基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２が、水素原子を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^３が、水素原子を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂが、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８または−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表し；
当該基が、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂが、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８または−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表し；
当該基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ^７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ａ)Ｒ^８ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂが、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−または−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基を形成し；
当該基が、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂが、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−または−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基を形成し；
当該基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ^７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂが、一体となって、−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基を形成する、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)または−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａが水素原子を表し、Ｒ^５ｂが、−Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８から選択される、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがそれぞれ水素原子を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがそれぞれフッ素原子を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａが水素原子を表し、Ｒ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａが水素原子を表し、Ｒ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５ａが水素原子を表し、Ｒ^５ｂが−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂが、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)または−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−基を形成し；
当該基が、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂがそれぞれ水素原子を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^７が、ハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８ａ(Ｒ^８ｂ)Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｏ−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−Ｏ−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＮＯ_２、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８ｂ、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ｃ)Ｒ^８または−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)(ＯＲ^８ｂ)基を表すか；
あるいは、２個のＲ^７基がアリール環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個のＲ^７基は、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ａ)＝Ｃ(Ｒ^８ｂ)＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊がそれぞれ、当該アリール環への結合点を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^７が、ハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８ａ(Ｒ^８ｂ)Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＮＯ_２、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８ｂ、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ｃ)Ｒ^８または−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)(ＯＲ^８ｂ)基を表し；
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基が、所望により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルキル基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、２個のＲ^７基がアリール環上で互いにオルト位に存在し、当該２個のＲ^７基が、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ａ)＝Ｃ(Ｒ^８ｂ)＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊がそれぞれ、当該アリール環への結合点を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^７が、ハロゲン原子またはＨＯ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂまたは−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)(ＯＲ^８ｂ)基を表し；
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基が、所望により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルキル基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ^７基がアリール環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個のＲ^７基が、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ａ)＝Ｃ(Ｒ^８ｂ)＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊がそれぞれ、当該アリール環への結合点を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^７が、ハロゲン原子またはＨＯ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＮＯ_２、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)(ＯＲ^８ｂ)基を表し；
ここで、当該ヘテロアリール−基が、所望により１個の同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルキル基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、２個のＲ^７基がフェニル環上で互いにオルト位に存在し、当該２個のＲ^７基が、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｓ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊がそれぞれ、当該アリール環への結合点を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、２個のＲ^７基がフェニル環上で互いにオルト位に存在し、当該２個のＲ^７基が、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、当該アリール環への結合点を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^７が、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−または−ＯＲ^８基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^７およびＲ^８が、一体となって、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成する、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^７およびＲ^９が、一体となって、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成する、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃが、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^９−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシまたはＲ^１０基から選択される、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なる基で置換されているか；
あるいは、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂが、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成する、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃが、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
当該基が、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ^１０基で置換されているか；
あるいは、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂが、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成する、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃが、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−基を表し；当該基が、所望により１個の同一または異なるＲ^１０基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂが、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成する、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｑが、−Ｏ−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｑが、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)_２−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｑが、−Ｎ(Ｒ^９)−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｑが、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ^９)−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｑが、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ^９)−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂが、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、アリール−またはヘテロアリール−基が、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個または３個の同一または異なる基で置換されている、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂが、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１０が、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^９から選択される基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１０が、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)基を表す、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、ｍが、整数０、１または２である、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ｍが、整数０または１である、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、ｎが、整数０、１または２である、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ｎが、整数１または２である、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、ｍが、整数０であり、ｎが、整数１である、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ｍが、整数１であり、ｎが、整数０である、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ｍが、整数１であり、ｎが、整数１である、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、ｐが、整数１、２または３である、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、ｑが、整数１、２または３である、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、ｔが、整数３、４または５である、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ｔが、整数４である、上記式Ｉの化合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、ｘが、整数１または２である、上記式Ｉの化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ｘが、整数２である、上記式Ｉの化合物に関する。

上記局面のさらなる態様において、本発明は、上記態様の何れかの式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、または、それらの混合物に関する。

また、本発明は、上記好ましい態様の何れかの組み合わせに関すると理解されるべきである。
組み合わせの幾つかの例を以下に示す。しかし、本発明は、これらの組み合わせに限定されない。

好ましい態様において、本発明は、式Ｉ：

[式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−または−ＮＲ^３−を表し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ^４ａ)−、−ＮＲ^４ａ−、−Ｃ(Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)_２−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^４ａ−、−ＮＲ^４ａＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(Ｈ)ＯＲ^４ａ−、−Ｃ(Ｒ^４ａ)ＯＲ^４ｂ−、−Ｃ＝ＮＲ^４ａ−、−Ｃ(Ｈ)ＮＲ^４ａＲ^４ｂ−、−Ｃ(Ｒ^５ａ)(Ｒ^５ｂ)−、−Ｃ(＝ＣＲ^６ａＲ^６ｂ)−または−ＣＨ(ＣＨＲ^６ａＲ^６ｂ)−を表し；

Ｒ^１は、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^２は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基は、所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されているか；
あるいは、Ａ＝−ＮＲ^３−であり；かつ、Ｒ^１およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；ここで、当該基は、所望により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８ａ(Ｒ^８ｂ)Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ａ)Ｒ^８ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ａ)Ｒ^８ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表すか；
あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−または−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基を形成し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−、−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)または−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８基を表すか；
あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−基を形成し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^７は、ハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８ａ(Ｒ^８ｂ)Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＮＯ_２、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８ｂ、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ｃ)Ｒ^８または−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)(ＯＲ^８ｂ)基を表し；
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルキル基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ^７基がアリール環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個のＲ^７基は、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ａ)＝Ｃ(Ｒ^８ｂ)＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、当該アリール環への結合点を表し；

Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望により、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^１０基で置換されているか；
あるいは、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ^９)−、−Ｎ(Ｒ^９)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ^９)−基を表し；
Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ^１０は、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(アリール)、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール)、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^９)(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｎ(Ｒ^９ａ)(Ｒ^９ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^９または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^９ａ)(Ｒ^９ｂ)基を表し；
ｍは、整数０、１、２または３であり；
ｎは、整数０、１、２または３であり；
ｐは、整数１、２、３、４または５であり；
ｑは、整数０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、整数３、４、５または６であり；
ｘは、整数０、１または２である。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ：

Ｒ^１は、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^２は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される、１個、２個または３個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される、１個、２個または３個の同一または異なる基で置換されているか；
あるいは、Ａ＝−ＮＲ^３−であり；かつ、Ｒ^１およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；ここで、当該基は、所望により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂから選択される基を表し；
当該基は、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ａ)Ｒ^８ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表すか；
あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−または−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基を形成し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−、−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基は、所望により１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^７は、ハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８ａ(Ｒ^８ｂ)Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＮＯ_２、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８ｂ、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ｃ)Ｒ^８または−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)(ＯＲ^８ｂ)基を表し；
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルキル基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ^７基がアリール環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個のＲ^７基は、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ａ)＝Ｃ(Ｒ^８ｂ)＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、当該アリール環への結合点を表し；

Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^１０基で置換されているか；
あるいは、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ^９)−、−Ｎ(Ｒ^９)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ^９)−基を表し；
Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ^１０は、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(アリール)、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール)、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^９)(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｎ(Ｒ^９ａ)(Ｒ^９ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^９または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^９ａ)(Ｒ^９ｂ)基を表し；
ｍは、整数０、１、２または３であり；
ｎは、整数０、１、２または３であり；
ｐは、整数１、２、３、４または５であり；
ｑは、整数０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、整数３、４、５または６であり；
ｘは、整数０、１または２である。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ：

[式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^３−を表し；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−ＮＲ^４ａ−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ^５ａ)(Ｒ^５ｂ)−または−ＣＨ(ＣＨＲ^６ａＲ^６ｂ)−を表し；

Ｒ^１は、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^２は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^３は、水素原子を表すか；
あるいは、Ａは、−ＮＲ^３−を表し；かつ、Ｒ^１およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；ここで、当該基は、所望により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８または−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表し；
当該基は、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)または−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８基を表すか；
あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基を形成し；
Ｒ^６ａは、水素原子を表し；
Ｒ^６ｂは、水素原子を表し；
Ｒ^７は、ハロゲン原子またはＨＯ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＮＯ_２、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)(ＯＲ^８ｂ)基を表し；
ここで、当該ヘテロアリール−基は、所望により１個の同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルキル基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ^７基がフェニル環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個のＲ^７基は、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｓ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、当該アリール環への結合点を表し；

Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−基を表し；当該基は、所望により１個の同一または異なるＲ^１０基で置換されているか；
あるいは、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成し；
Ｒ^９は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^１０は、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^９から選択される基を表し；
ｍは、１を表し；
ｎは、１を表し；
ｔは、３、４または５を表し；
ｘは、１または２を表す。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ：

Ｒ^１は、

を表し；
ここで、＊は、当該基の分子の残部への結合点を表し；
Ｒ^２は、水素原子を表し；
Ｒ^３は、水素原子を表すか；
あるいは、Ａは、−ＮＲ^３−を表し；かつ、Ｒ^１およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；ここで、当該基は、所望により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８または−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表し；
当該基は、所望により１個、２個または３個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)または−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８基を表すか；
あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基を形成し；
Ｒ^６ａは、水素原子を表し；
Ｒ^６ｂは、水素原子を表し；
Ｒ^７は、ハロゲン原子またはＨＯ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＮＯ_２、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)(ＯＲ^８ｂ)基を表し；
ここで、当該ヘテロアリール−基は、所望により１個の同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルキル基で置換されており；
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか；
あるいは、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ａ)＝Ｃ(Ｒ^８ｂ)＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｓ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；
Ｒ^７ｃは、水素原子、ハロゲン原子または３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８から選択される基を表し；

Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−または３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−基を表し；当該基は、所望により１個の同一または異なるＲ^１０基で置換されているか；
あるいは、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成し；
Ｒ^９は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^１０は、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^９から選択される基を表し；
ｍは、１を表し；
ｎは、１を表し；
ｔは、３、４または５を表し；
ｘは、１または２を表す。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ：

[式中、
Ａは、−ＮＲ^３−を表し；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−ＮＲ^４ａ−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ^５ａ)(Ｒ^５ｂ)−または−ＣＨ(ＣＨＲ^６ａＲ^６ｂ)−を表し；

Ｒ^１は、

Ｒ^５ａは、水素原子を表し；
Ｒ^５ｂは、−Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８から選択される基を表すか；
あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂがそれぞれフッ素原子を表し；
Ｒ^６ａは、水素原子を表し；
Ｒ^６ｂは、水素原子を表し；
Ｒ^７は、ハロゲン原子またはＨＯ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＮＯ_２、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表し；
ここで、当該ヘテロアリール−基は、所望により１個の同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルキル基で置換されており；
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか；
あるいは、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ^７ｃは、水素原子、ハロゲン原子または３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８から選択される基を表し；

他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ：

[式中、
Ａは、−ＮＲ^３−を表し；
Ｘは、−(ＣＨ_２)−、−(ＣＦ_２)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ))−、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８)−から選択される基を表し；

Ｒ^１は、

を表し；
ここで、＊は、当該基の分子の残部への結合点を表し；
Ｒ^２は、水素原子を表し；
Ｒ^３は、水素原子を表すか；
あるいは、Ｒ^１およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；ここで、当該基は、所望により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；

Ｒ^７は、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−または−ＯＲ^８基を表し；
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか；
あるいは、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ^７ｃは、水素原子、ハロゲン原子または３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８から選択される基を表し；
Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−または
３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−基を表し；当該基は、所望により１個の同一または異なるＲ^１０基で置換されており；
Ｒ^９は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^１０は、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^９から選択される基を表し；
ｍは、１を表し；
ｎは、１を表し；
ｔは、３、４または５を表し；
ｘは、１または２を表す。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ：

Ｒ^１は、

を表し；
ここで、＊は、当該基の分子の残部への結合点を表し；
Ｒ^２は、水素原子を表し；
Ｒ^３は、水素原子を表し；
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか；
あるいは、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂが、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ^７ｃは、水素原子、ハロゲン原子または３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８から選択される基を表し；

Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−または
３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−基を表し；当該基は、所望により１個の同一または異なるＲ^１０基で置換されており；
Ｒ^９は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^１０は、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^９から選択される基を表し；
ｍは、１を表し；
ｎは、１を表し；
ｔは、３、４または５を表し；
ｘは、１または２を表す。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

本発明は、上記一般式Ｉの本発明の化合物のあらゆる態様または局面におけるあらゆるサブコンビネーションに関すると理解されるべきである。
さらに具体的には、本発明は、本明細書の下記の実施例の章に開示した一般式Ｉの化合物を包含する。

他の局面に従って、本発明は、本明細書の実験の章に記載した工程を含む、本発明の化合物を製造する方法を包含する。

好ましい態様において、本発明は、上記一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式II：

[式中、
Ｒ^２、Ｘ、ｍおよびｎは、上記一般式Ｉの化合物について定義した通りであり、
ＬＧは、脱離基、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す。]
の中間体化合物を、一般式IIa：

[式中、
Ａ'は、ＨＯ−またはＨＳ−またはＨＮＲ^３−基を表し、
Ｒ^１およびＲ^３は、上記一般式Ｉの化合物について定義した通りである。]
の化合物と反応させ、一般式Ｉ：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、ｍおよびｎは、上記一般式Ｉの化合物について定義した通りである。]
の化合物を提供する方法に関する。

本明細書で用いられるとき、用語“脱離基”は、結合電子を連れて化学反応中で安定な種として置き換えられる原子または複数原子の基を言う。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、(４−ブロモ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ニトロ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２−ニトロ−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(４−イソプロピル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２,４,６−トリ−イソプロピル−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(２,４,６−トリメチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび(４−メトキシ−ベンゼン)スルホニルオキシを含む基から選択される。

さらなる局面に従って、本発明は、本発明の一般式Ｉの化合物の製造に有用な、特に本明細書で記載した方法に有用な中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式II：

[式中、
Ｒ^２、Ｘ、ｍおよびｎは、上記一般式Ｉの化合物について定義した通りであり、
ＬＧは、脱離基、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などを表す。]
の化合物を包含する。

また、他の局面に従って、本発明は、上で定義した一般式Ｉの化合物を製造するための、一般式II :

[式中、Ｒ^２、Ｘ、ｍおよびｎは、上記一般式Ｉの化合物について定義した通りであり、
ＬＧは、脱離基、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す。]
の中間体化合物の使用を包含する。

本発明の一般式Ｉの化合物の合成
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ａ、ｎおよびｍが一般式Ｉについて示された意味を有し、ＬＧが脱離基を表す、一般式II、III、IV、VおよびVIの化合物は、スキーム１に記載された手順に従って合成できる。

スキーム１

スキーム１は、合成の様々な段階でのＲ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ａ、ｎまたはｍにおける多様性が可能である主要な経路を例示している。しかし、有機合成の分野の技術者の一般的な知識に従って、他の経路も、標的化合物を合成するために用いられ得る。スキームに例示された変換の順序は、これらに限定されることを意図されない。さらに、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、ＡまたはＸの何れの相互変換も、例示された変換の前および／または後に達成できる。

これらの修飾は、例えば保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタレーション、置換、または当業者に既知の他の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものを含む。適切な保護基およびその導入および開裂は当業者に周知である(例えば T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999を参照のこと)。具体例を次の段落に記載する。さらに、２つ以上の連続する工程は、当業者に周知であるように、工程間で後処理を行うことなく実施すること、例えば“ワンポット”反応を行うことが可能である。

式VIの化合物は、市販されているか、または、当業者に既知の手順に従って、例えばJournal of Organic Chemistry 1971, 36, 2462-2465に記載された手順を適用して合成できる。式Ｖの化合物は、市販されているか、または、当業者に既知の手順に従って合成できる。

式IVの化合物は、化合物VIをカルボニル化合物Ｖと、エタノールまたはメタノールのような不活性溶媒中で、例えば室温から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることによって合成できる。

式IIIの化合物は、式IVの化合物を、例えばキシロールまたは１−メトキシ−２−(２−メトキシエトキシ)エタンのような不活性添加剤または溶媒と共にまたは無しで、１００℃〜４００℃の範囲の温度で、１気圧から５０barの範囲の圧力で加熱することによって合成できる。加熱は、所望により、マイクロ波照射を用いて、所望により、例えば３−(トリフェニルホスホニオ)−プロパン−１−スルホネートのようなイオン液体のようなマイクロ波照射の吸収を改善するための添加剤と共に行われ得る。

ＬＧが、例えば塩素または臭素原子としてのハロゲン原子のような脱離基を表す式IIの化合物は、式IIIの化合物から、該アルコールを、例えば三塩化リンまたは三臭化リンのようなハロゲン化剤と、さらに不活性溶媒、例えばトルエンと共にまたは無しで、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることによって得られる。

ＬＧが、例えばアルキルスルホネート、例えばメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートまたは１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート、または、アリールスルホネート、例えばベンゼンスルホネートまたは４−メチルベンゼンスルホネートのような脱離基を表す式IIの化合物は、不活性溶媒中で、例えばテトラヒドロフランまたはトルエンまたはジクロロメタン中で、所望により適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンまたはＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの存在下で、例えば−４０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で、アルコールを適当なアルキルスルホネート、例えば塩化メタンスルホニルまたは塩化トリフルオロメタンスルホニルまたはフッ化１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルと反応させることによって、または、アルコールを適当なアリールスルホネート、例えば塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化４−メチルベンゼンスルホニルと反応させることによって、式IIIの化合物から得られる。

式Ｉの化合物は、式IIの化合物を式Ｒ^１−Ａ'(ここで、Ｒ^１は一般式Ｉについて示された意味を有し、Ａ'はＨＯ−またはＨＳ−またはＨＮＲ^３−基を表し、Ｒ^３は一般式Ｉで定義された通りである。)の化合物と反応させることによって合成できる。

Ｒ^１−ＯＨ、Ｒ^１−ＳＨまたはＲ^１Ｒ^３ＮＨ中の酸性の水素は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムによって、適当な溶媒中、例えばＤＭＳＯまたはテトラヒドロフラン中で、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で除去できる。例えばＲ^１−Ｏ⁻、Ｒ^１−Ｓ⁻、Ｒ^１Ｒ^３Ｎ⁻のような得られた求核剤を用いて、またはＲ^１−Ｒ^３ＮＨを直接用いて、一般式IIの化合物中のＬＧを置き換えて、エーテル、チオエーテルまたはアミンを形成し、一般式Ｉの化合物を得ることができる。

一般式IIの化合物はまた、式：Ｒ^１ＨＮＲ^３のアミンと、例えば塩酸のような酸の存在下で、例えばエタノールまたは１,４−ジオキサンのような不活性溶媒中で、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させ、一般式Ｉの化合物を得ることができる。

また、第１級または第２級アミン、エーテルまたはチオエーテルを含む一般式Ｉの化合物は、ウルマン型カップリング反応によって、適当な触媒、例えば酢酸銅(II)または塩化銅(I)のような銅をベースとする触媒の存在下で、例えば炭酸セシウムのような適当な塩基の存在下で、一般式IIの化合物から出発して合成できる。所望により、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシンまたはピロリジン−２−イルホスホン酸水素フェニルのような適当なリガンドを加えることができる。反応は、例えば−４０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で行うことができる。

Ｘおよび／またはＡが一般式Ｉ、II、III、IVまたはＶの化合物中の硫黄原子を表す場合、当該チオエーテルは、３−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、オキソン、ジメチルジオキシランまたはメチルトリオキソレニウムおよび過酸化水素のような酸化剤を用いて、ジクロロメタンまたはアセトンのような不活性溶媒中で、−４０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で酸化できる。上記チオエーテルに対する酸化剤の化学量論的な比および反応条件によって、スルホキシドまたはスルホンまたはそれらの混合物が得られる。

Ｘおよび／またはＡがスルホキシドを表す場合、それは、例えば２,２,２−トリフルオロアセトアミド、例えばジアセトキシ(フェニル)−λ^３−ヨーダンおよび酸化マグネシウムのような酸化剤、例えば酢酸ロジウム(II)のような適当な触媒と、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、例えば−４０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることによって、スルホキシイミンＳ(Ｏ)(ＮＲ^４ａ)またはＳ(Ｏ)(ＮＲ^３)に変換できる。

Ｘが−Ｃ(Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)_２−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−Ｏ)−基を表す場合、アセタールを当業者に既知の方法によって切断し、カルボニル基(Ｘ：−Ｃ(＝Ｏ)−)を得ることができる。

ＸがＣ(＝Ｏ)−基を表す場合、この基を当業者に既知の方法によって還元(Ｘ：−Ｃ(Ｈ)ＯＲ^４ａ)またはアルキル化(Ｘ：−Ｃ(Ｒ^４ａ)ＯＲ^４ｂ)できる。

ＸがＣ(＝Ｏ)−基を表す場合、この基を当業者に既知の方法によってバイヤー・ビリガー型反応で酸化させ、ラクトン(Ｘ：−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−)を得ることができる。

ＸがＣ(＝Ｏ)−基を表す場合、この基を当業者に既知の方法によってベックマン型反応で変換し、ラクタム(Ｘ：−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^４ａ−、−ＮＲ^４ａＣ(＝Ｏ)−)を得ることができる。

ＸがＣ(＝Ｏ)−基を表す場合、この基を当業者に既知の方法によってウィッティヒ型またはウィッティヒ・ホーナー型またはテッベ型反応で反応させ、オレフィン(Ｘ：−Ｃ(＝ＣＲ^６ａＲ^６ｂ)−)を得ることができる。

ＸがＣ(＝Ｏ)−基を表す場合、この基を当業者に既知の反応条件下でアミンと反応させ、イミン(Ｘ：−Ｃ＝ＮＲ^４ａ−)を得ることができる。
ＸがＣ(＝Ｏ)−基を表す場合、この基を、当業者に既知の還元的アミノ化方法を用いて反応させ、アミン(Ｘ：−ＣＨ(ＮＨＲ^４ａ−))を得ることができる。

オレフィン(Ｘ：−Ｃ(＝ＣＲ^６ａＲ^６ｂ)−)またはイミン(Ｘ：−Ｃ＝ＮＲ^４ａ−)は、当業者に既知の反応条件を用いて、飽和化合物(Ｘ：−ＣＨ(ＣＨＲ^６ａＲ^６ｂ)−、−ＣＨ(ＮＨＲ^４ａ−)に還元できる。
Ｘが−Ｃ(＝ＣＲ^６ａＲ^６ｂ)−基を表す場合、置換パターンＲ^６ａ、Ｒ^６ｂを、当業者に既知のクロスメタセシス反応論を用いて置換できる。

さらに、本発明の式Ｉの化合物は、当業者に既知の何れかの方法によって、本明細書に記載された何れかの塩に変換できる。同様に、本発明の式Ｉの化合物の塩は何れも、当業者に既知の何れかの方法によって、遊離化合物に変換できる。

本発明の方法に従って製造された化合物および中間体は、精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製する幾つかの方法があり得る。精製が必要とされない場合がある。化合物が結晶化によって精製され得る場合がある。不純物を、適当な溶媒を用いて撹拌することによって除去し得る場合がある。クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって、例えばSepartis社の予め充填されたシリカゲル・カートリッジ、例えばIsolute(登録商標) Flash シリカゲル、または、Isolute(登録商標) Flash NH2 シリカゲルを用いて、適当なクロマトグラフィー系、Isolera系(Biotage)、および、溶出液、例えばヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールの濃度勾配と組み合わせて、化合物を精製し得る場合がある。分取ＨＰＬＣによって、例えばダイオード・アレイ検出器および／またはオンライン・エレクトロスプレーイオン化質量検出器を備えたWaters自動精製機を用いて、適当な予め充填された逆相カラム、および、溶出液、例えば、トリフルオロ酢酸、蟻酸またはアンモニア水などの添加物を含んでよい水およびアセトニトリルの濃度勾配と組み合わせて、化合物を精製し得る場合がある。

実施例１
Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン

中間体実施例１ａに従って製造した１７.７mg(９０μmol)の４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール、２７.８mgの４−フルオロ−２−イソプロポキシアニリン塩酸塩、２５５μｌのエタノールおよび４.８８μｌの塩酸(ジオキサン中４Ｍ)を含む混合物を、９０〜１００℃で、マイクロ波照射下、３.５時間反応させた。残渣を酢酸エチルとメタノールの混合物に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、９.５mg(２９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ= 1.43 (6H), 1.94 (4H), 2.78 (2H), 2.96 (2H), 4.63 (1H), 6.63-6.77 (2H), 7.76 (1H), 8.36 (1H), 8.75 (1H), 10.25 (1H) ppm.

実施例１ａ
４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール

中間体実施例１ｂに従って製造した１４８mg(７８２μmol)の６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−オールおよび５.４７mlのオキシ塩化リンを含む混合物を、１００℃で１時間加熱した。試薬を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、１０６.８mg(６２％)の表題化合物を得た。

実施例１ｂ
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−オール

中間体実施例１ｃに従って製造した１９２.５mg(９３３μmol)の６−(２−シクロヘキシリデンヒドラジノ)ピリミジン−４−オールおよび５.０mlのキシロールを含む混合物を、２５０℃で、マイクロ波照射下、２.５時間加熱した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、１５２.９mg(８７％)の表題化合物を得た。

実施例１ｃ
６−(２−シクロヘキシリデンヒドラジノ)ピリミジン−４−オール

２４０mg(１.９０mmol)の６−ヒドラジノピリミジン−４−オール／６−ヒドラジノピリミジン−４(１Ｈ)−オン(CAS-No: 29939-37-5)、２８０mgのシクロヘキサノンおよび３.８８mlのエタノールを含む混合物を、１.５時間還流した。３℃に冷却した後、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、３５４.１mg(８６％)の表題化合物を得た。

実施例２
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン

中間体実施例１ａに従って製造した２０mg(９６μmol)の４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドールを、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、９.９mg(３２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.77 (4H), 2.62 (2H), 2.89 (2H), 7.41-7.55 (2H), 7.90 (1H), 7.99 (1H), 8.06 (2H), 11.35 (1H), 12.89 (1H) ppm.

実施例３
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

中間体実施例３ａに従って製造した２０mg(９０μmol)の４−クロロ−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.３mg(３４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (CD3OD): δ= 1.73-1.84 (4H), 1.84-1.92 (2H), 2.4 (2H), 3.00 (2H), 7.46 (1H), 7.51 (1H), 7.86 (1H), 7.98 (2H) ppm.

実施例３ａ
４−クロロ−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン

中間体実施例３ｂに従って製造した１８８mg(９２５μmol)の５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを、中間体実施例１ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１４３.８mg(６７％)の表題化合物を得た。

実施例３ｂ
５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オール

中間体実施例３ｃに従って製造した２００mg(９０８μmol)の６−(２−シクロヘプチリデンヒドラジノ)ピリミジン−４−オールを、中間体実施例１ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１７０.８mg(８８％)の表題化合物を得た。

実施例３ｃ
６−(２−シクロヘプチリデンヒドラジノ)ピリミジン−４−オール

２００mg(１.５９mmol)の６−ヒドラジノピリミジン−４−オール／６−ヒドラジノピリミジン−４(１Ｈ)−オン(CAS-No: 29939-37-5)を、中間体実施例１ｃに準ずる方法で、シクロヘプタノンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２８９.６mg(７７％)の表題化合物を得た。

実施例４
Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

中間体実施例３ａに従って製造した２０mg(９０μmol)の４−クロロ−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、実施例１に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、５.４mg(１６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.35 (6H), 1.72 (2H), 1.77-1.94 (4H), 2.81 (2H), 3.03 (2H), 4.79 (1H), 6.79 (1H), 7.05 (1H), 7.86 (1H), 8.21 (1H), 8.74 (1H), 11.56 (1H) ppm.

実施例５
(ＲＳ)−エチル４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート

中間体実施例５ａに従って製造した３１５mg(１.１３mmol)の４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸エチルを、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３８０.３mg(８５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.18 (3H), 1.82 (1H), 2.12 (1H), 2.63-2.81 (3H), 2.96 (1H), 3.21 (1H), 4.00-4.16 (2H), 7.43 (1H), 7.48 (1H), 7.96 (1H), 7.98 (1H), 8.03 (1H), 8.04 (1H), 11.40 (1H), 12.91 (1H) ppm.

実施例５ａ
(ＲＳ)−エチル４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート

中間体実施例５ｂに従って製造した４１２mg(１.５８mmol)の４−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸エチルを、中間体実施例１ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、３２１.６mg(７３％)の表題化合物を得た。

実施例５ｂ
(ＲＳ)−エチル４−ヒドロキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート

中間体実施例５ｃに従って製造した３.１７ｇ(１１.３７mmol)の４−[(６−ヒドロキシピリミジン−４−イル)ヒドラゾノ]シクロヘキサンカルボン酸エチルを、中間体実施例１ｃに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、２.８３ｇ(９５％)の表題化合物を得た。

実施例５ｃ
４−[(６−ヒドロキシピリミジン−４−イル)ヒドラゾノ]シクロヘキサンカルボン酸エチル

４.２９ｇ(３４.０mmol)の６−ヒドラジノピリミジン−４−オール／６−ヒドラジノピリミジン−４(１Ｈ)−オン(CAS-No: 29939-37-5)を、中間体実施例１ｃに準ずる方法で、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.８３ｇ(７２％)の表題化合物を得た。

実施例６
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸

実施例５に従って製造した３１７.２mg(８４３μmol)の(ＲＳ)−エチル４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、５.０６mlの水酸化リチウム溶液(水中１Ｍ)、１４.６mlのテトラヒドロフランおよび３.９mlのメタノールを含む混合物を、２３℃で一夜撹拌した。塩酸を加え、溶媒を除去した。残渣をエタノールに溶解し、生成物が沈殿し始めるまでエーテルを加えた。濾過後、２９３mg(９９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.15 (1H), 2.67-2.81 (3H), 2.93 (1H), 3.22 (1H), 7.36 (1H), 7.68 (1H), 7.87 (1H), 8.06 (1H), 8.14 (1H), 10.03 (1H), 12.66 (1H), 13.33 (1H) ppm.

実施例７
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例６に従って製造した５０mg(１４４μmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、２１５μｌのテトラヒドロフラン中のエタンアミン溶液(２Ｍ)、８１.９mgのＮ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート、２６.３mgのＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンおよび２.７５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む混合物を、２３℃で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、５.０mg(８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.01 (3H), 1.77 (1H), 1.97 (1H), 2.61-2.71 (2H), 2.93 (1H), 3.02-3.16 (4H), 7.43 (1H), 7.49 (1H), 7.87 (1H), 7.93-8.01 (3H), 8.04 (1H), 11.36 (1H), 12.91 (1H) ppm.

実施例８
６−ベンジル−Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

中間体実施例８ａに従って製造した２３mg(７７μmol)の６−ベンジル−４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン塩酸塩を、実施例１に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、２.１mg(６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.18 (6H), 2.66-2.84 (4H), 3.76 (2H), 3.88 (2H), 4.67 (1H), 6.73 (1H), 6.97 (1H), 7.20-7.39 (6H), 8.20 (1H), 8.63 (1H), 11.64 (1H) ppm.

実施例８ａ
６−ベンジル−４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン塩酸塩

中間体実施例８ｂに従って製造した１４４mg(５１４μmol)の６−ベンジル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを、中間体実施例１ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１３１mg(８５％)の表題化合物を得た。

実施例８ｂ
６−ベンジル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オール

中間体実施例８ｃに従って製造した１９０mg(６３９μmol)の６−[２−(１−ベンジルピペリジン−４−イリデン)ヒドラジノ]ピリミジン−４−オールを、中間体実施例１ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１４８.２mg(７９％)の表題化合物を得た。

実施例８ｃ
６−[２−(１−ベンジルピペリジン−４−イリデン)ヒドラジノ]ピリミジン−４−オール

１００mg(７９３μmol)の６−ヒドラジノピリミジン−４−オール／６−ヒドラジノピリミジン−４(１Ｈ)−オン(CAS-No: 29939-37-5)を、中間体実施例１ｃに準ずる方法で、１−ベンジルピペリジン−４−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１９４.８mg(７８％)の表題化合物を得た。

実施例９
６,６−ジフルオロ−Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン

中間体実施例９ａに従って製造した２３mg(９４μmol)の４−クロロ−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドールを、実施例１に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１６.９mg(４８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.32 (6H), 2.26-2.39 (2H), 2.86 (2H), 3.48 (2H), 4.75 (1H), 6.75 (1H), 7.01 (1H), 7.55 (1H), 8.21 (1H), 8.58 (1H), 11.71 (1H) ppm.

実施例９ａ
４−クロロ−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール

中間体実施例９ｂに従って製造した１１８mg(５２４μmol)の６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−オールを、中間体実施例１ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、７１.３mg(５６％)の表題化合物を得た。

実施例９ｂ
６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−オール

中間体実施例９ｃに従って製造した１６３mg(６７３μmol)の６−[２−(４,４−ジフルオロシクロヘキシリデン)ヒドラジノ]ピリミジン−４−オールを、中間体実施例１ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１２２.５mg(７７％)の表題化合物を得た。

実施例９ｃ
６−[２−(４,４−ジフルオロシクロヘキシリデン)ヒドラジノ]ピリミジン−４−オール

１００mg(７９３μmol)の６−ヒドラジノピリミジン−４−オール／６−ヒドラジノピリミジン−４(１Ｈ)−オン(CAS-No: 29939-37-5)を、中間体実施例１ｃに準ずる方法で、４,４−ジフルオロシクロヘキサノンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１６７.２mg(８３％)の表題化合物を得た。

実施例１０
６,６−ジフルオロ−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン

中間体実施例９ａに従って製造した２３mg(９４μmol)の４−クロロ−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドールを、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１１mg(３４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.22-2.35 (2H), 2.85 (2H), 3.52 (2H), 7.45 (1H), 7.51 (1H), 7.99 (2H), 8.09 (2H), 11.58 (1H), 12.92 (1H) ppm.

実施例１１
Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

中間体実施例１１ａに従って製造した２３mg(１０２μmol)の４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、実施例１に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１３mg(３６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.30 (6H), 2.86-2.98 (4H), 4.05 (2H), 4.72 (1H), 6.74 (1H), 6.99 (1H), 7.59 (1H), 8.19 (1H), 8.59 (1H), 11.64 (1H) ppm.

実施例１１ａ
４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン

中間体実施例１１ｂに従って製造した１０４mg(５０２μmol)の５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを、中間体実施例１ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、４６.７mg(４１％)の表題化合物を得た。

実施例１１ｂ
５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オール

中間体実施例１１ｃに従って製造した１９２.５mg(５８５μmol)の６−[２−(テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イリデン)ヒドラジノ]ピリミジン−４−オールを、中間体実施例１ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１０７.２mg(５７％)の表題化合物を得た。

実施例１１ｃ
６−[２−(テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イリデン)ヒドラジノ]ピリミジン−４−オール

１００mg(７９３μmol)の６−ヒドラジノピリミジン−４−オール／６−ヒドラジノピリミジン−４(１Ｈ)−オン(CAS-No: 29939-37-5)を、中間体実施例１ｃに準ずる方法で、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１８２.５mg(９７％)の表題化合物を得た。

実施例１２
Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

中間体実施例３ａに従って製造した２０mg(９０μmol)の４−クロロ−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、実施例１に準ずる方法で、４,５−ジクロロ−２−メトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１１.７mg(３３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.63-1.85 (6H), 2.77 (2H), 2.93 (2H), 3.93 (3H), 7.30 (1H), 7.85 (1H), 8.23 (1H), 8.88 (1H), 11.58 (1H) ppm.

実施例１３
(ＲＳ)−エチル４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート

中間体実施例５ａに従って製造した１００mg(３５７μmol)の(ＲＳ)−エチル４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレートを、中間体実施例１ａに準ずる方法で、４,５−ジクロロ−２−メトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１３１mg(８４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.19 (3H), 1.83 (1H), 2.16 (1H), 2.71-2.87 (3H), 2.93 (1H), 3.15 (1H), 3.82 (3H), 4.04-4.16 (2H), 7.46 (1H), 8.09 (1H), 8.23 (1H), 9.20 (1H), 12.47 (1H) ppm.

実施例１４
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例６に従って製造した２５mg(７２μmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、０.８mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、３７.４mgの３−(メチルスルホニル)プロパン−１−アミン塩酸塩、４２.７μｌの２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスフィナン２,４,６−トリオキシド溶液(酢酸エチル中５０％)および３７.５μｌのＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを含む混合物を、２３℃で３時間撹拌した。水を加えて、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、５.４mg(１６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.72-1.90 (3H), 2.01 (1H), 2.51 (1H), 2.60-2.75 (2H), 2.94 (3H), 2.96 (1H), 3.06-3.25 (5H), 7.43 (1H), 7.51 (1H), 7.93-8.02 (4H), 8.05 (1H), 11.36 (1H), 12.89 (1H) ppm.

実施例１５
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例６に従って製造した２５mg(７２μmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、シクロプロパンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.０mg(２８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.38 (2H), 0.59 (2H), 1.76 (1H), 1.95 (1H), 2.42 (1H), 2.58-2.72 (3H), 2.92 (1H), 3.09 (1H), 7.44 (1H), 7.49 (1H), 7.92 (1H), 7.95-8.00 (3H), 8.04 (1H), 11.35 (1H), 12.90 (1H) ppm.

実施例１６
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例６に従って製造した２５mg(７２μmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１４.６mg(４８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.88 (1H), 2.11 (1H), 2.65-2.83 (4H), 3.04 (1H), 7.00 (1H), 7.27 (2H), 7.42 (1H), 7.49 (1H), 7.62 (2H), 7.91-8.07 (4H), 9.96 (1H), 11.39 (1H), 12.88 (1H) ppm.

実施例１７
(ＲＳ)−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル]メタノン

実施例６に従って製造した２５mg(７２μmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、３,３−ジフルオロアゼチジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.３mg(１９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.75 (1H), 1.99 (1H), 2.65-2.75 (3H), 2.88 (1H), 3.15 (1H), 4.28 (2H), 4.71 (2H), 7.44 (1H), 7.50 (1H), 7.93-8.01 (3H), 8.05 (1H), 11.36 (1H), 12.89 (1H) ppm.

実施例１８
(ＲＳ)−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸

実施例１３に従って製造した１０７mg(２４６μmol)の(ＲＳ)−エチル４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレートを、実施例６に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、９３.５mg(９３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.14 (1H), 2.64-2.74 (3H), 2.98 (1H), 3.11 (1H), 3.91 (3H), 7.27 (1H), 7.73 (1H), 8.25 (1H), 8.88 (1H), 11.57 (1H) ppm.

実施例１９
Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン

中間体実施例９ａに従って製造した２２.３mg(９２μmol)の４−クロロ−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドールを、実施例１に準ずる方法で、４,５−ジクロロ−２−メトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２９.３mg(７２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.29 (2H), 2.87 (2H), 3.46 (2H), 3.91 (3H), 7.31 (1H), 7.66 (1H), 8.26 (1H), 8.72 (1H), 11.78 (1H) ppm.

実施例２０
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例１８に従って製造した２５mg(６１μmol)の４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、シクロプロパンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１３.６mg(４７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.39 (2H), 0.61 (2H), 1.76 (1H), 1.99 (1H), 2.52 (1H), 2.60-2.74 (3H), 2.85-3.03 (2H), 3.90 (3H), 7.30 (1H), 7.70 (1H), 7.99 (1H), 8.25 (1H), 8.85 (1H), 11.60 (1H) ppm.

実施例２１
(ＲＳ)−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−エチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例１８に従って製造した２５mg(６１μmol)の４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、エタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１１.０mg(３９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03 (3H), 1.78 (1H), 2.01 (1H), 2.56 (1H), 2.69 (2H), 2.85-3.18 (4H), 3.89 (3H), 7.29 (1H), 7.70 (1H), 7.90 (1H), 8.25 (1H), 8.86 (1H), 11.59 (1H) ppm.

実施例２２
(ＲＳ)−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例１８に従って製造した２５mg(６１μmol)の４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.９mg(２９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.87 (1H), 2.16 (1H), 2.70-2.91 (3H), 3.04 (1H), 3.18 (1H), 3.83 (3H), 7.01 (1H), 7.24-7.33 (3H), 7.62 (2H), 7.74 (1H), 8.26 (1H), 8.82 (1H), 10.01 (1H), 11.62 (1H) ppm.

実施例２３
Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン

中間体実施例１ａに従って製造した１５mg(７２μmol)の４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドールを、実施例１に準ずる方法で、４,５−ジクロロ−２−メトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１１.８mg(４３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74-1.87 (4H), 2.63 (2H), 2.84 (2H), 3.93 (3H), 7.29 (1H), 7.66 (1H), 8.25 (1H), 8.95 (1H), 11.54 (1H) ppm.

実施例２４
６−ベンジル−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

中間体実施例８ａに従って製造した２３mg(７７μmol)の６−ベンジル−４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、５.８mg(１８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.67 (4H), 3.67 (2H), 3.82 (2H), 7.22 (1H), 7.27-7.34 (4H), 7.44 (2H), 7.91 (1H), 7.94 (1H), 7.98 (1H), 8.06 (1H), 11.44 (1H), 12.91 (1H) ppm.

実施例２５
(ＲＳ)−４−[(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)アミノ]−９−メチル−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２５ａに従って製造した２３mg(６０μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−９−メチル−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１４.６mg(４５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.21-1.36 (6H), 1.83 (2H), 2.08 (1H), 2.60 (1H), 2.69 (1H), 2.83 (1H), 2.94 (3H), 2.98-3.23 (7H), 3.58 (3H), 4.74 (1H), 6.75 (1H), 7.01 (1H), 7.68 (1H), 8.09 (1H), 8.25 (1H), 8.73 (1H) ppm.

実施例２５ａ
(ＲＳ)−４−クロロ−９−メチル−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２５ｂに従って製造した１３５mg(５０８μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、４９.４mg(２５％)の表題化合物を得た。

実施例２５ｂ
(ＲＳ)−４−クロロ−９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸

中間体実施例２５ｃに従って製造した１８０mg(６１３μmol)の(ＲＳ)−エチル４−クロロ−９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレートを、実施例６に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１３８.９mg(８１％)の表題化合物を得た。

実施例２５ｃ
(ＲＳ)−エチル４−クロロ−９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート

中間体実施例５ａに従って製造した２５０mg(８９４μmol)の(ＲＳ)−エチル４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、１１１μｌのヨウ化メチル、４３７mgの炭酸セシウムおよび２.１３mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む混合物を、２３℃で一夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、１８４.１mg(６７％)の表題化合物を得た。

実施例２６
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−９−メチル−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２５ａに従って製造した２３mg(６０μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−９−メチル−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２０.７mg(６８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.72-1.89 (2H), 2.07 (1H), 2.67 (1H), 2.83 (1H), 2.94 (3H), 2.99 (1H), 3.05-3.23 (7H), 3.57 (3H), 7.43 (1H), 7.51 (1H), 7.94-8.06 (4H), 8.10 (1H), 12.91 (1H) ppm.

実施例２７
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５',７',８',９'−テトラヒドロスピロ[１,３−ジオキソラン−２,６'−ピリミド[４,５−ｂ]インドール]−４'−アミン

中間体実施例２７ａに従って製造した４０mg(１５１μmol)の４'−クロロ−５',７',８',９'−テトラヒドロスピロ[１,３−ジオキソラン−２,６'−ピリミド[４,５−ｂ]インドール]を、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、４.７mg(８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.89 (2H), 2.75 (2H), 3.09 (2H), 3.89-3.97 (4H), 7.44 (1H), 7.51 (1H), 7.92 (1H), 7.96-8.02 (2H), 8.05 (1H), 11.39 (1H), 12.92 (1H) ppm.

実施例２７ａ
４'−クロロ−５',７',８',９'−テトラヒドロスピロ[１,３−ジオキソラン−２,６'−ピリミド[４,５−ｂ]インドール]

中間体実施例２７ｂに従って製造した３８７mg(１.５７mmol)の５',７',８',９'−テトラヒドロスピロ[１,３−ジオキソラン−２,６'−ピリミド[４,５−ｂ]インドール]−４'−オールを、中間体実施例１ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、２４１.６mg(７０％)の表題化合物を得た。

実施例２７ｂ
５',７',８',９'−テトラヒドロスピロ[１,３−ジオキソラン−２,６'−ピリミド[４,５−ｂ]インドール]−４'−オール

中間体実施例２７ｃに従って製造した５１１mg(１.９３mmol)の６−[２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−８−イリデン)ヒドラジノ]ピリミジン−４−オールを、中間体実施例１ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、４６９mg(９３％)の表題化合物を得た。

実施例２７ｃ
６−[２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−８−イリデン)ヒドラジノ]ピリミジン−４−オール

３５０mg(２.７８mmol)の６−ヒドラジノピリミジン−４−オール／６−ヒドラジノピリミジン−４(１Ｈ)−オン (CAS-No: 29939-37-5)を、中間体実施例１ｃに準ずる方法で、１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６３９mg(８７％)の表題化合物を得た。

実施例２８
(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１４.３mg(３３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.28 (6H), 1.83 (3H), 2.01 (1H), 2.60 (1H), 2.70 (1H), 2.94 (3H), 2.97-3.25 (7H), 4.74 (1H), 6.74 (1H), 7.01 (1H), 7.65 (1H), 8.07 (1H), 8.20 (1H), 8.74 (1H), 11.52 (1H) ppm.

実施例２８ａ
(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ｂに従って製造した３.０９ｇ(１２.２９mmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、３.３５mg(７０％)の表題化合物を得た。

実施例２８ｂ
(ＲＳ)−４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸

中間体実施例５ａに従って製造した４.５６ｇ(１６.３mmol)の(ＲＳ)−エチル４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレートを、実施例６に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、３.５７ｇ(８３％)の表題化合物を得た。

実施例２９
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、６−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.７mg(２５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.68-1.91 (3H), 2.01 (1H), 2.70 (2H), 2.84-2.99 (4H), 3.03-3.24 (6H), 7.12 (1H), 7.39 (1H), 7.77 (1H), 8.02-8.14 (2H), 8.93 (1H), 11.94 (1H), 12.01 (1H) ppm.

実施例３０
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−(モルホリン−４−イル)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、９.０mg(２１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.77-1.92 (3H), 2.03 (1H), 2.57-2.86 (7H), 2.93 (3H), 3.06-3.24 (6H), 3.73 (4H), 6.95 (1H), 7.15 (1H), 7.34 (1H), 8.10 (1H), 8.23 (1H), 8.66 (1H), 8.86 (1H), 11.52 (1H) ppm.

実施例３１
(ＲＳ)−４−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、４−(ジフルオロメトキシ)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.１mg(２４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.75-1.89 (3H), 2.02 (1H), 2.53 (1H), 2.71 (1H), 2.92-3.02 (4H), 3.08-3.27 (6H), 7.11 (2H), 7.13 (1H), 7.69 (2H), 8.03 (1H), 8.05 (1H), 8.11 (1H), 11.46 (1H) ppm.

実施例３２
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−(トリフルオロメトキシ)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、５.５mg(１３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.77-1.90 (3H), 2.03 (1H), 2.59 (1H), 2.72 (1H), 2.95 (3H), 2.92-3.26 (7H), 7.17 (1H), 7.35-7.41 (2H), 7.76 (1H), 8.04 (1H), 8.15 (1H), 8.31 (1H), 11.55 (1H) ppm.

実施例３３
(ＲＳ)−４−[(４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.４mg(２４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.77-1.89 (3H), 2.04 (1H), 2.40 (3H), 2.55 (1H), 2.74 (1H), 2.95-3.25 (7H), 2.97 (3H), 6.19 (1H), 7.63 (1H), 7.67 (1H), 7.97 (1H), 8.05 (1H), 8.27 (1H), 8.52 (1H), 11.64 (1H) ppm.

実施例３４
(ＲＳ)−４−[(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、４−フルオロ−３−メトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２１.３mg(５３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.87 (3H), 2.00 (1H), 2.51 (1H), 2.66 (1H), 2.89-3.00 (1H), 2.94 (3H), 3.06-3.24 (6H), 3.79 (3H), 7.08 (1H), 7.25 (1H), 7.46 (1H), 7.92 (1H), 8.00 (1H), 8.09 (1H), 11.43 (1H) ppm.

実施例３５
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[４−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、４−イソプロポキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２０.３mg(４９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.22 (6H), 1.69-1.88 (3H), 1.99 (1H), 2.51 (1H), 2.67 (2H), 2.91 (1H), 2.94 (3H), 3.04-3.25 (5H), 4.51 (1H), 6.82 (2H), 7.46 (2H), 7.79 (1H), 8.00 (1H), 8.02 (1H), 11.36 (1H) ppm.

実施例３６
(ＲＳ)−４−[(２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１６.２mg(３７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.72-1.88 (3H), 2.00 (1H), 2.52 (1H), 2.63-2.75 (2H), 2.87-3.03 (1H), 2.94 (3H), 3.05-3.23 (5H), 7.28 (1H), 7.36 (1H), 7.79 (1H), 8.00 (1H), 8.11 (1H), 8.13 (1H), 11.47 (1H) ppm.

実施例３７
(ＲＳ)−４−[(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、４−フルオロ−２−メトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.９mg(１７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.70-1.91 (3H), 2.02 (1H), 2.58 (1H), 2.69 (2H), 2.88-3.26 (6H), 2.94 (3H), 3.84 (3H), 6.76 (1H), 6.98 (1H), 7.55 (1H), 8.05 (1H), 8.12 (1H), 8.35 (1H), 11.48 (1H) ppm.

実施例３８
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、(４−アミノフェニル)(ピロリジン−１−イル)メタノンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１９.１mg(４３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.70-1.90 (7H), 2.00 (1H), 2.52 (1H), 2.69 (2H), 2.90-3.24 (6H), 2.94 (3H), 3.43 (4H), 7.45 (2H), 7.72 (2H), 8.00 (1H), 8.16 (1H), 8.17 (1H), 11.51 (1H) ppm.

実施例３９
(ＲＳ)−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、５−フルオロ−２−メトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.１mg(２０％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.72-1.91 (3H), 2.03 (1H), 2.54-2.77 (3H), 2.91-3.25 (6H), 2.94 (3H), 3.85 (3H), 6.74 (1H), 7.03 (1H), 7.78 (1H), 8.09 (1H), 8.25 (1H), 8.55 (1H), 11.61 (1H) ppm.

実施例４０
(ＲＳ)−４−[(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−アミン２,２−ジオキシドを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.７mg(２９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.76-1.89 (3H), 2.02 (1H), 2.53 (1H), 2.67-2.81 (1H), 2.77 (1H), 2.94-3.04 (1H), 2.97 (3H), 3.08-3.25 (5H), 4.41 (2H), 4.47 (2H), 7.28 (1H), 7.64 (1H), 7.77 (1H), 8.02 (1H), 8.10 (1H), 8.15 (1H), 11.50 (1H) ppm.

実施例４１
(ＲＳ)−４−{[４−(メチルスルファモイル)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて変換し、後処理し、精製した後、１７.５mg(３９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.87 (3H), 2.01 (1H), 2.37 (3H), 2.51 (1H), 2.65-2.77 (2H), 2.94 (3H), 2.95-3.03 (1H), 3.07-3.24 (5H), 7.20 (1H), 7.64 (2H), 7.86 (2H), 8.00 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 11.57 (1H) ppm.

実施例４２
(ＲＳ)−４−[(２,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２,５−ジメトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１９.１mg(４６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.77-1.91 (3H), 2.06 (1H), 2.63 (1H), 2.72 (2H), 2.94-3.17 (4H), 2.96 (3H), 3.23 (2H), 3.72 (3H), 3.83 (3H), 6.52 (1H), 6.96 (1H), 7.74 (1H), 8.08 (1H), 8.24 (1H), 8.36 (1H), 11.54 (1H) ppm.

実施例４３
(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１５.５mg(３４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.87 (3H), 2.00 (1H), 2.51 (1H), 2.69 (2H), 2.91-3.01 (1H), 2.94 (3H), 3.06-3.25 (5H), 7.38 (1H), 7.71 (1H), 7.94 (1H), 8.02 (1H), 8.13 (1H), 8.22 (1H), 11.52 (1H) ppm.

実施例４４
(ＲＳ)−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、４,５−ジクロロ−２−メトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.２mg(２７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74-1.87 (3H), 2.03 (1H), 2.61 (1H), 2.69 (2H), 2.91-3.15 (4H), 2.94 (3H), 3.16-3.24 (2H), 3.89 (3H), 7.30 (1H), 7.70 (1H), 8.06 (1H), 8.26 (1H), 8.86 (1H), 11.62 (1H) ppm.

実施例４５
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、５−アミノ−２−ベンゾフラン−１(３Ｈ)−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１７.４mg(４２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.77-1.89 (3H), 2.03 (1H), 2.54 (1H), 2.69-2.81 (2H), 2.97 (3H), 2.99-3.06 (1H), 3.10-3.26 (5H), 5.35 (2H), 7.73 (1H), 7.82 (1H), 8.03 (1H), 8.08 (1H), 8.27 (1H), 8.62 (1H), 11.65 (1H) ppm.

実施例４６
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、６−アミノ−２−ベンゾフラン−１(３Ｈ)−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１７.９mg(４３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.72-1.87 (3H), 2.00 (1H), 2.52 (1H), 2.69 (2H), 2.93-3.26 (6H), 2.94 (3H), 5.34 (2H), 7.55 (1H), 7.99 (1H), 8.04 (1H), 8.17 (1H), 8.26 (1H), 8.32 (1H), 11.54 (1H) ppm.

実施例４７
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[３−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、３−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１４.１mg(３３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.87 (3H), 2.00 (1H), 2.52 (1H), 2.70 (2H), 2.92-3.25 (6H), 2.93 (3H), 7.44 (1H), 7.52 (1H), 7.86 (1H), 8.03 (1H), 8.18 (1H), 8.31 (1H), 8.38 (1H), 10.05 (1H), 11.56 (1H) ppm.

実施例４８
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(４−スルファモイルフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、４−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.１mg(２３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.71-1.89 (3H), 2.00 (1H), 2.52 (1H), 2.70 (2H), 2.93-3.23 (6H), 2.94 (3H), 7.16 (2H), 7.68 (2H), 7.83 (2H), 8.03 (1H), 8.19 (1H), 8.36 (1H). 11.58 (1H) ppm.

実施例４９
(ＲＳ)−４−(１,３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、１,３−ベンゾチアゾール−６−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１７.９mg(４３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.87 (3H), 2.00 (1H), 2.52 (1H), 2.69 (2H), 2.93-3.25 (6H), 2.94 (3H), 7.76 (1H), 7.96 (1H), 8.03 (1H), 8.15 (1H), 8.23 (1H), 8.51 (1H), 9.19 (1H), 11.51 (1H) ppm.

実施例５０
(ＲＳ)−４−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１６.３mg(３８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74-1.89 (3H), 2.01 (1H), 2.52 (1H), 2.70 (2H), 2.75 (3H), 2.94 (3H), 2.96-3.22 (6H), 7.62 (1H), 7.86 (1H), 7.99 (1H), 8.13 (1H), 8.19 (1H), 8.30 (1H), 11.49 (1H) ppm.

実施例５１
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、７−アミノ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３(４Ｈ)−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、７.３mg(１７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.69-1.88 (3H), 1.99 (1H), 2.52 (1H), 2.69 (2H), 2.93 (3H), 2.86-3.23 (6H), 4.51 (2H), 6.79 (1H), 7.15 (1H), 7.36 (1H), 7.90-8.06 (2H), 8.08 (1H), 10.57 (1H), 11.48 (1H) ppm.

実施例５２
(ＲＳ)−４−[(１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−アミン１,１−ジオキシドを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.４mg(４２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.89 (3H), 2.01 (1H), 2.52 (1H), 2.70 (2H), 2.94 (3H), 2.97-3.36 (8H), 3.51 (2H), 7.59 (1H), 7.80 (1H), 7.85 (1H), 8.01 (1H), 8.22 (1H), 8.44 (1H), 11.59 (1H) ppm.

実施例５３
(ＲＳ)−４−[(４−アセチルフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、１−(４−アミノフェニル)エタノンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１６.５mg(４１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74-1.87 (3H), 2.00 (1H), 2.49 (3H), 2.52 (1H), 2.71 (2H), 2.94 (3H), 3.01 (1H), 3.07-3.24 (5H), 7.81 (2H), 7.87 (2H), 8.00 (1H), 8.22 (1H), 8.41 (1H), 11.57 (1H) ppm.

実施例５４
(ＲＳ)−４−[(２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−アミノ−５−メチルフェノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.４mg(３０％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.88 (3H), 2.02 (1H), 2.18 (3H), 2.58 (1H), 2.68 (2H), 2.94 (3H), 2.96-3.26 (6H), 6.59 (1H), 6.65 (1H), 7.59 (1H), 8.02 (1H), 8.14 (1H), 8.20 (1H), 10.07 (1H), 11.44 (1H) ppm.

実施例５５
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[３−(１,３−オキサゾール−５−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、３−(１,３−オキサゾール−５−イル)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.１mg(２０％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74-1.88 (3H), 2.01 (1H), 2.52 (1H), 2.70 (2H), 2.94 (3H), 2.98 (1H), 3.08-3.25 (5H), 7.31-7.39 (2H), 7.59 (1H), 7.70 (1H), 7.98-8.05 (2H), 8.12 (1H), 8.14 (1H), 8.41 (1H), 11.47 (1H) ppm.

実施例５６
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した５０mg(１３５μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、５４.３mgの１Ｈ−インダゾール−５−オール、１３２mgの炭酸セシウム、５.６mgのＮ,Ｎ−ジメチルグリシン、５.３mgの塩化銅(I)および１.６mlの１,４−ジオキサンを含む混合物を、１６０℃で、マイクロ波照射を用いて、３時間加熱した。ジクロロメタンおよびメタノールを加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、１１.３mg(１６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.75-1.90 (3H), 2.05 (1H), 2.58 (1H), 2.64-2.94 (4H), 2.91 (3H), 2.98-3.22 (5H), 7.17 (1H), 7.51-7.57 (2H), 8.01 (1H), 8.03 (1H), 8.09 (1H), 11.80 (1H), 13.14 (1H) ppm.

実施例５７
(ＲＳ)−４−(４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した５０mg(１３５μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例５６に準ずる方法で、４−フルオロ−２−メトキシフェノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、７.８mg(１６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.87 (3H), 2.04 (1H), 2.55 (1H), 2.69-2.84 (3H), 2.92 (3H), 2.96 (1H), 3.03-3.20 (4H), 3.66 (3H), 6.77 (1H), 7.04 (1H), 7.17 (1H), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 11.76 (1H) ppm.

実施例５８
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.８mg(２１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.60-1.88 (7H), 1.99 (1H), 2.51-2.75 (7H), 2.83 (1H), 2.92 (3H), 2.99-3.23 (5H), 6.86 (1H), 7.04 (1H), 7.36 (1H), 7.51 (1H), 7.96 (2H), 11.31 (1H) ppm.

実施例５９
(ＲＳ)−２−メチル−５−[(６−{[３−(メチルスルホニル)プロピル]カルバモイル}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル)アミノ]ベンゼンスルホン酸

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、５−アミノ−２−メチルベンゼンスルホン酸を用いて変換し、後処理し、精製した後、３.６mg(８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.68-1.92 (3H), 2.02 (1H), 2.23 (3H), 2.54 (1H), 2.67 (3H), 2.87 (1H), 2.97 (3H), 3.05-3.22 (5H), 7.09 (1H), 7.47 (1H), 7.83 (1H), 8.11 (1H), 8.38 (1H), 9.53 (1H), 11.35 (1H) ppm.

実施例６０
(ＲＳ)−４−[(２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１４.６mg(３４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.87 (3H), 1.99 (1H), 2.52 (1H), 2.65-2.77 (2H), 2.87-2.97 (1H), 2.93 (3H), 3.03-3.24 (5H), 7.08-7.16 (2H), 7.26 (1H), 8.01 (1H), 8.05 (1H), 8.47 (1H), 11.49 (1H) ppm.

実施例６１
(ＲＳ)−４−[(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、９.６mg(２３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.87 (3H), 2.01 (1H), 2.54 (1H), 2.65-2.75 (2H), 2.87-2.98 (1H), 2.93 (3H), 3.05-3.25 (5H), 7.36 (1H), 7.90 (1H), 7.97-8.06 (4H), 11.38 (1H), 13.04 (1H) ppm.

実施例６２
(ＲＳ)−４−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、４.６mg(１０％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.72-1.88 (3H), 2.01 (1H), 2.54 (1H), 2.65-2.77 (2H), 2.89-3.00 (1H), 2.93 (3H), 3.03-3.24 (5H), 7.08 (1H), 7.34 (1H), 7.99 (1H), 8.02-8.09 (2H), 8.12 (1H), 11.56 (1H) ppm.

実施例６３
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、４−(モルホリン−４−イル)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２２.５mg(５２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.72-1.87 (3H), 1.99 (1H), 2.50 (1H), 2.58-2.76 (2H), 2.91 (1H), 2.94 (3H), 3.02 (4H), 3.05-3.23 (5H), 3.71 (4H), 6.87 (2H), 7.46 (2H), 7.73 (1H), 7.98 (1H), 8.02 (1H), 11.32 (1H) ppm.

実施例６４
(ＲＳ)−メチルメチル{４−[(６−{[３−(メチルスルホニル)プロピル]カルバモイル}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル)アミノ]フェニル}ホスフィネート

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、(４−アミノフェニル)メチルホスフィン酸メチルを用いて変換し、後処理し、精製した後、１４.３mg(３２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.58 (3H), 1.73-1.87 (3H), 2.00 (1H), 2.51 (1H), 2.70 (2H), 2.94 (3H), 2.98 (1H), 3.06-3.24 (5H), 3.44 (3H), 7.61 (2H), 7.82 (2H), 8.00 (1H), 8.19 (1H), 8.32 (1H), 11.55 (1H) ppm.

実施例６５
(ＲＳ)−４−{[７−(メチルスルファニル)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、７−(メチルスルファニル)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.１mg(２２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.87 (3H), 2.01 (1H), 2.27 (3H), 2.54-2.73 (3H), 2.93 (3H), 2.98 (1H), 3.06-3.23 (5H), 4.17-4.26 (4H), 6.98 (1H), 7.97 (1H), 7.99 (1H), 8.02 (1H), 8.12 (1H), 11.47 (1H) ppm.

実施例６６
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

中間体実施例１１ａに従って製造した３０mg(１３３μmol)の４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、４２mg(９８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.94 (4H), 4.04 (2H), 7.40 (1H), 7.65 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H), 8.12 (1H), 9.65 (1H), 12.55 (1H), 13.27 (1H) ppm.

実施例６７
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２３.４mg(５５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74-1.91 (3H), 2.04 (1H), 2.56-2.76 (3H), 2.94 (3H), 2.97-3.23 (6H), 3.93 (3H), 7.23 (1H), 7.36 (1H), 7.94 (1H), 8.05 (1H), 8.25 (1H), 8.89 (1H), 11.66 (1H) ppm.

実施例６８
(ＲＳ)−４−[(５−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、５−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１９.１mg(４５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.75-1.90 (3H), 2.05 (1H), 2.57-2.75 (3H), 2.73 (3H), 2.94 (3H), 2.95-3.24 (6H), 3.94 (3H), 7.56 (1H), 7.98 (1H), 8.06 (1H), 8.24 (1H), 9.09 (1H), 11.61 (1H) ppm.

実施例６９
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

中間体実施例６９ａに従って製造した３０mg(１５５μmol)の４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１８.６mg(３９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.39 (2H), 2.83 (2H), 2.92 (2H), 6.58 (2H), 7.50 (1H), 7.62 (1H), 7.86 (1H), 7.95 (1H), 8.11 (1H), 13.20 (1H) ppm.

実施例６９ａ
４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン

中間体実施例６９ｂに従って製造した３３２mg(１.８９mmol)の５,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを、中間体実施例１ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、２０３mg(５５％)の表題化合物を得た。

実施例６９ｂ
５,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オール

中間体実施例６９ｃに従って製造した６０２mg(３.１４mmol)の６−(２−シクロペンチリデンヒドラジノ)ピリミジン−４−オールを、中間体実施例１ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、３３９mg(６２％)の表題化合物を得た。

実施例６９ｃ
６−(２−シクロペンチリデンヒドラジノ)ピリミジン−４−オール

１.０ｇ(７.９３mmol)の６−ヒドラジノピリミジン−４−オール／６−ヒドラジノピリミジン−４(１Ｈ)−オン (CAS-No: 29939-37-5)を、中間体実施例１ｃに準ずる方法で、シクロペンタノンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１.３４ｇ(８８％)の表題化合物を得た。

実施例７０
Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン

中間体実施例６９ａに従って製造した３０mg(１５５μmol)の４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを、実施例１に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、２０.２mg(３８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.29 (6H), 2.44 (2H), 2.78 (2H), 2.83 (2H), 4.71 (1H), 6.75 (1H), 7.00 (1H), 7.55 (1H), 8.17 (1H), 8.55 (1H), 11.61 (1H) ppm.

実施例７１
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−メトキシ−４−(モルホリン−４−イル)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２４.３mg(５３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.71-1.89 (3H), 2.02 (1H), 2.53-2.73 (3H), 2.87-3.23 (10H), 2.93 (3H), 3.65-3.77 (4H), 3.81 (3H), 6.49 (1H), 6.65 (1H), 7.43 (1H), 8.03 (1H), 8.08 (1H), 8.17 (1H), 11.38 (1H) ppm.

実施例７２
(ＲＳ)−４−[(２,６−ジメトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２,６−ジメトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.１mg(２８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.70-1.88 (3H), 2.01 (1H), 2.61-2.84 (3H), 2.92 (3H), 2.99-3.23 (5H), 3.35 (1H), 3.65 (6H), 6.66 (2H), 7.02 (1H), 7.16 (1H), 7.81 (1H), 7.95 (1H), 11.18 (1H) ppm.

実施例７３
(ＲＳ)−４−[(２,４−ジメトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２,４−ジメトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２１.１mg(５１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.71-1.90 (3H), 2.02 (1H), 2.53-2.73 (3H), 2.87-3.24 (6H), 2.93 (3H), 3.72 (3H), 3.81 (3H), 6.51 (1H), 6.63 (1H), 7.44 (1H), 8.03 (1H), 8.08 (1H), 8.18 (1H), 11.39 (1H) ppm.

実施例７４
(ＲＳ)−４−[(２,３−ジメトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２,３−ジメトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１１.２mg(２７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.89 (3H), 2.04 (1H), 2.56-2.76 (3H), 2.95 (3H), 2.99-3.24 (6H), 3.79 (6H), 6.69 (1H), 7.02 (1H), 7.78 (1H), 8.05 (1H), 8.20 (1H), 8.27 (1H), 11.52 (1H) ppm.

実施例７５
(ＲＳ)−４−[(２−メトキシ−６−メチルフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−メトキシ−６−メチルアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１１.１mg(２８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.68-1.89 (3H), 2.01 (1H), 2.09 (3H), 2.52 (1H), 2.68 (2H), 2.82 (1H), 2.92 (3H), 3.02-3.25 (5H), 3.65 (3H), 6.83 (2H), 7.11 (1H), 7.27 (1H), 7.83 (1H), 7.99 (1H), 11.25 (1H) ppm.

実施例７６
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−メトキシ−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.２mg(２２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.70-1.89 (3H), 2.02 (1H), 2.19 (3H), 2.42 (4H), 2.58 (1H), 2.68 (2H), 2.85-3.24 (10H), 2.94 (3H), 3.80 (3H), 6.47 (1H), 6.63 (1H), 7.42 (1H), 8.05 (1H), 8.07 (1H), 8.14 (1H), 11.39 (1H) ppm.

実施例７７
(ＲＳ)−４−[(２,３−ジフルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２,３−ジフルオロアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.１mg(２７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.87 (3H), 2.00 (1H), 2.52 (1H), 2.69 (2H), 2.87-3.00 (1H), 2.93 (3H), 3.03-3.25 (5H), 7.13 (2H), 7.51 (1H), 8.01 (1H), 8.06 (1H), 8.13 (1H), 11.47 (1H) ppm.

実施例７８
(ＲＳ)−４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−(シクロペンチルオキシ)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０mg(２４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.49-1.59 (2H), 1.62-1.96 (9H), 2.00 (1H), 2.60 (1H), 2.65-2.73 (2H), 2.94 (3H), 2.98-3.15 (5H), 3.28 (1H), 4.92 (1H), 6.87-6.93 (2H), 6.99 (1H), 7.69 (1H), 8.06 (1H), 8.21 (1H), 8.79 (1H), 11.52 (1H) ppm.

実施例７９
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.８mg(２１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.59 (2H), 1.76-1.88 (3H), 1.94-2.05 (3H), 2.60 (1H), 2.66-2.73 (2H), 2.93 (3H), 2.98-3.14 (5H), 3.38-3.47 (3H), 3.83 (2H), 4.63 (1H), 6.88-6.95 (2H), 7.11 (1H), 7.75 (1H), 8.06 (1H), 8.22 (1H), 8.77 (1H), 11.52 (1H) ppm.

実施例８０
(ＲＳ)−４−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１９.１mg(４７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.38 (6H), 1.73-1.87 (3H), 2.01 (1H), 2.56 (1H), 2.64-2.73 (2H), 2.90 (1H), 2.93 (3H), 2.96-3.05 (3H), 3.07-3.25 (4H), 6.75 (1H), 6.86 (1H), 7.32 (1H), 7.79 (1H), 8.02 (1H), 8.08 (1H), 11.41 (1H) ppm.

実施例８１
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(１−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、４−アミノイソインドリン−１−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.４mg(１６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.72-1.88 (3H), 2.01 (1H), 2.51 (1H), 2.69 (2H), 2.88-2.99 (1H), 2.93 (3H), 3.05-3.25 (5H), 4.25 (2H), 7.38-7.46 (2H), 7.84 (1H), 7.99 (1H), 8.04 (1H), 8.07 (1H), 8.41 (1H), 11.46 (1H) ppm.

実施例８２
(ＲＳ)−４−[(８−フルオロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、５−アミノ−８−フルオロキノリン−２(１Ｈ)−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３.２mg(８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.71-1.89 (3H), 2.00 (1H), 2.50 (1H), 2.60-2.75 (2H), 2.89 (1H), 3.92 (3H), 3.03-3.23 (5H), 6.43 (1H), 7.07 (1H), 7.35 (1H), 7.67 (1H), 7.89 (1H), 8.00 (1H), 8.27 (1H), 11.41 (1H), 11.67 (1H) ppm.

実施例８３
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン６,６−ジオキシド

中間体実施例８３ａに従って製造した３０mg(１１６μmol)の４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン６,６−ジオキシド(化合物Ａ)を、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３０.３mg(７０％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.26 (2H), 3.50 (2H), 4.76 (2H), 7.41 (1H), 7.64 (1H), 7.91 (1H), 8.12 (1H), 8.13 (1H), 9.67 (1H), 12.77 (1H), 13.23 (1H) ppm.

実施例８３ａ
４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン６,６−ジオキシド(Ａ)および(ＲＳ)−４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン６−オキシド(Ｂ)

８mlのトリクロロメタン中の中間体実施例１１ａに従って製造した２２７mg(１.０１mmol)の４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンの懸濁液に、４９８mgの３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸(７７％)を加え、混合物を２３℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、１３４mg(４９％)の表題化合物Ａおよび６４.３mg(２１％)の表題化合物Ｂを得た。

実施例８４
Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン６,６−ジオキシド

中間体実施例８３ａに従って製造した３０mg(１１６μmol)の４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン６,６−ジオキシド(化合物Ａ)を、実施例１に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、６.６mg(１４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.29 (6H), 3.20 (2H), 3.47 (2H), 4.67 (2H), 4.70 (1H), 6.74 (1H), 6.99 (1H), 7.57 (1H), 8.19 (1H), 8.32 (1H), 11.90 (1H) ppm.

実施例８５
(ＲＳ)−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン６−オキシド

中間体実施例８３ａに従って製造した３０mg(１２４μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン６−オキシド(化合物Ｂ)を、実施例１に準ずる方法で、１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１８.２mg(４１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.93-3.16 (3H), 3.26 (1H), 4.36 (2H), 7.45 (1H), 7.51 (1H), 7.98 (2H), 8.10 (1H), 8.18 (1H), 11.70 (1H), 12.92 (1H) ppm.

実施例８６
(ＲＳ)−Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン６−オキシド

中間体実施例８３ａに従って製造した３０mg(１２４μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン６−オキシド(化合物Ｂ)を、実施例１に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１５.８mg(３２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.31 (6H), 2.98 (1H), 3.03-3.17 (2H), 3.31 (1H), 4.12 (1H), 4.44 (1H), 4.72 (1H), 6.75 (1H), 7.00 (1H), 7.61 (1H), 8.20 (1H), 8.44 (1H), 11.81 (1H) ppm.

実施例８７
(ＲＳ)−エチル４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート

中間体実施例５ａに従って製造した２.５０ｇ(８.９４mmol)の４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸エチルを、実施例１に準ずる方法で、６−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３.５７ｇ(９７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.18 (3H), 1.82 (1H), 2.13 (1H), 2.69-2.94 (4H), 3.14 (1H), 4.08 (2H), 7.21 (1H), 7.35 (1H), 7.73 (1H), 8.13 (1H), 9.67 (1H), 12.13 (1H), 12.50 (1H) ppm.

実施例８８
(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸

実施例８７に従って製造した３.５６ｇ(８.６９mmol)の(ＲＳ)−エチル４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレートを、実施例６に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、２.７０ｇ(７７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.13 (1H), 2.64-2.77 (3H), 2.92 (1H), 3.19 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.76 (1H), 8.10 (1H), 9.08 (1H), 11.96 (1H), 12.09 (1H), 12.34 (1H) ppm.

実施例８９
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、Ｎ−メチルメタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３８.６mg(６０％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.76 (1H), 1.91 (1H), 2.61-3.11 (5H), 2.84 (3H), 3.05 (3H), 7.02 (1H), 7.45 (1H), 7.83 (1H), 7.98 (1H), 8.06 (1H), 10.78 (1H), 11.40 (1H) ppm.

実施例９０
(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、７.２mg(９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 2.03 (1H), 2.55-2.76 (3H), 3.00 (1H), 3.14 (1H), 4.38 (2H), 7.01 (1H), 7.45 (1H), 7.51-7.64 (4H), 7.84 (1H), 7.98 (1H), 8.07 (1H), 8.53 (1H), 11.42 (1H), 11.68 (1H) ppm.

実施例９１
(ＲＳ)−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、１−(３−フルオロフェニル)メタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１６.３mg(２１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.03 (1H), 2.54-2.74 (3H), 2.99 (1H), 3.14 (1H), 4.31 (2H), 6.99-7.13 (4H), 7.34 (1H), 7.46 (1H), 7.85 (1H), 8.00 (1H), 8.07 (1H), 8.46 (1H), 11.42 (1H), 11.64 (1H) ppm.

実施例９２
(ＲＳ)−Ｎ−ベンジル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、１−フェニルメタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.４mg(９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.02 (1H), 2.53-2.76 (3H), 3.00 (1H), 3.13 (1H), 4.20-4.39 (2H), 7.02 (1H), 7.17-7.33 (5H), 7.46 (1H), 7.84 (1H), 8.00 (1H), 8.07 (1H), 8.41 (1H), 11.41 (1H), 11.61 (1H) ppm.

実施例９３
(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.６mg(１２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.87 (1H), 2.10 (1H), 2.66-2.81 (3H), 3.02 (1H), 3.23 (1H), 6.97-7.05 (2H), 7.27 (2H), 7.44 (1H), 7.62 (2H), 7.83 (1H), 8.01 (1H), 8.07 (1H), 9.98 (1H), 11.44 (1H), 11.63 (1H) ppm.

実施例９４
(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、３,３,３−トリフルオロプロパン−１−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、５.６mg(７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.76 (1H), 1.97 (1H), 2.41 (2H), 2.53 (1H), 2.68 (2H), 2.92 (1H), 3.07 (1H), 3.18-3.41 (2H), 7.02 (1H), 7.44 (1H), 7.84 (1H), 7.97 (1H), 8.06 (1H), 8.13 (1H), 11.41 (2H) ppm.

実施例９５
(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、２,２,２−トリフルオロエタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１５.６mg(２１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (1H), 1.99 (1H), 2.58-2.73 (3H), 2.96 (1H), 3.09 (1H), 3.80-4.02 (2H), 7.02 (1H), 7.43 (1H), 7.83 (1H), 7.99 (1H), 8.06 (1H), 8.56 (1H), 11.41 (1H), 11.54 (1H) ppm.

実施例９６
(ＲＳ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、１−シクロプロピルメタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.０mg(１８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.13 (2H), 0.38 (2H), 0.88 (1H), 1.78 (1H), 1.97 (1H), 2.52 (1H), 2.59-2.73 (2H), 2.87-3.10 (4H), 7.02 (1H), 7.44 (1H), 7.83 (1H), 7.93 (1H), 7.97 (1H), 8.06 (1H), 11.38 (1H), 11.64 (1H) ppm.

実施例９７
(ＲＳ)−Ｎ−イソブチル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、２−メチルプロパン−１−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１６.８mg(２４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.83 (6H), 1.68 (1H), 1.78 (1H), 1.97 (1H), 2.53 (1H), 2.60-2.73 (2H), 2.79-3.00 (3H), 3.06 (1H), 7.02 (1H), 7.43 (1H), 7.80-7.86 (2H), 7.97 (1H), 8.06 (1H), 11.38 (1H), 11.67 (1H) ppm.

実施例９８
(ＲＳ)−Ｎ−イソプロピル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、プロパン−２−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、７.７mg(１２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05 (6H), 1.76 (1H), 1.94 (1H), 2.45 (1H), 2.58-2.75 (2H), 2.92 (1H), 3.03 (1H), 3.84 (1H), 7.02 (1H), 7.44 (1H), 7.70 (1H), 7.83 (1H), 7.98 (1H), 8.06 (1H), 11.38 (1H), 11.52 (1H) ppm.

実施例９９
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、エタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、９.８mg(１５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.01 (3H), 1.77 (1H), 1.96 (1H), 2.49 (1H), 2.57-2.73 (2H), 2.91 (1H), 3.02-3.14 (3H), 7.02 (1H), 7.45 (1H), 7.81-7.87 (2H), 7.96 (1H), 8.06 (1H), 11.38 (1H), 11.52 (1H) ppm.

実施例１００
(ＲＳ)−Ｎ−メチル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例８８に従って製造した６０mg(１５７μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、メタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、７.３mg(１２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.77 (1H), 1.97 (1H), 2.49 (1H), 2.56-2.74 (2H), 2.59 (3H), 2.91 (1H), 3.09 (1H), 7.02 (1H), 7.46 (1H), 7.80 (1H), 7.85 (1H), 7.94 (1H), 8.06 (1H), 11.38 (2H) ppm.

実施例１０１
(ＲＳ)−エチル４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート

中間体実施例５ａに従って製造した１.００ｇ(３.５８mmol)の４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸エチルを、実施例１に準ずる方法で、２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)アニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、９６４mg(６２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20 (3H), 1.84 (1H), 2.18 (1H), 2.69-2.88 (3H), 2.96 (1H), 3.17 (1H), 3.89 (3H), 4.05-4.17 (2H), 7.32 (1H), 7.59 (1H), 8.23 (1H), 8.36 (1H), 8.91 (1H), 12.25 (1H) ppm.

実施例１０２
(ＲＳ)−４−[(４−クロロ−２−メトキシベンジル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

中間体実施例２８ａに従って製造した３０mg(８１μmol)の(６ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミドを、実施例１に準ずる方法で、１−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)メタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１８.０mg(４４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.70-1.87 (3H), 1.98 (1H), 2.51 (1H), 2.63 (2H), 2.85 (1H), 2.93 (3H), 2.99-3.24 (5H), 3.83 (3H), 4.55 (2H), 6.68 (1H), 6.87 (1H), 7.01 (1H), 7.06 (1H), 7.89 (1H), 7.99 (1H), 11.18 (1H) ppm.

実施例１０３
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸

実施例１０１に従って製造した９３８mg(２.１６mmol)の(ＲＳ)−エチル４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレートを、実施例６に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、７８５mg(８５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 2.16 (1H), 2.70-2.82 (3H), 2.96 (1H), 3.18 (1H), 3.88 (3H), 7.33 (1H), 7.60 (1H), 8.22 (1H), 8.28 (1H), 9.01 (1H), 12.29 (1H) ppm.

実施例１０４
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例１０３に従って製造した６０mg(１４８μmol)の(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、シクロプロパンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２０.６mg(３１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.39 (2H), 0.62 (2H), 1.76 (1H), 2.00 (1H), 2.49-2.75 (4H), 2.86-3.10 (2H), 3.94 (3H), 7.21 (1H), 7.33 (1H), 7.82 (1H), 8.00 (1H), 8.25 (1H), 8.96 (1H), 11.58 (1H) ppm.

実施例１０５
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例１０３に従って製造した６０mg(１４８μmol)の(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、エタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３９.９mg(５９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03 (3H), 1.80 (1H), 2.01 (1H), 2.57 (1H), 2.69 (2H), 2.91-3.19 (4H), 3.93 (3H), 7.21 (1H), 7.32 (1H), 7.83 (1H), 7.94 (1H), 8.25 (1H), 8.97 (1H), 11.59 (1H) ppm.

実施例１０６
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−Ｎ−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例１０３に従って製造した６０mg(１４８μmol)の(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、メタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３２.７mg(５０％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (1H), 2.02 (1H), 2.49-2.74 (3H), 2.62 (3H), 2.91-3.10 (2H), 3.93 (3H), 7.21 (1H), 7.33 (1H), 7.83 (1H), 7.88 (1H), 8.24 (1H), 8.94 (1H), 11.58 (1H) ppm.

実施例１０７
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

実施例１０３に従って製造した６０mg(１４８μmol)の(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸を、実施例１４に準ずる方法で、Ｎ−メチルメタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１６.３mg(２５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.75 (1H), 1.98 (1H), 2.62-2.81 (2H), 2.87 (3H), 2.93-3.17 (3H), 3.08 (3H), 3.92 (3H), 7.21 (1H), 7.32 (1H), 7.83 (1H), 8.24 (1H), 8.95 (1H), 11.59 (1H) ppm.

実施例１０８〜１３０：
実施例１０８〜１３０の化合物を、実施例１に準ずる方法で、出発物質として４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール(中間体実施例１ａに従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例１０８：

実施例１０９：

実施例１１０：

実施例１１１：

実施例１１２：

実施例１１３：

実施例１１４：

実施例１１５：

実施例１１６：

実施例１１７：

実施例１１８：

実施例１１９：

実施例１２０：

実施例１２１：

実施例１２２：

実施例１２３：

実施例１２４：

実施例１２５：

実施例１２６：

実施例１２７：

実施例１２８：

実施例１２９：

実施例１３０：

実施例１３１
(ＲＳ)−５−クロロ−６−{[６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル]アミノ}−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−(ベンゾイミダゾール−２−オン

６０mg(２１３μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール(中間体実施例１３１ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、５−アミノ−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.９mg(７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.76-1.99 (2H), 2.40-2.67 (4H), 2.85 (1H), 3.00 (1H), 3.16 (3H), 3.41 (3H), 7.00 (1H), 7.64 (1H), 7.78 (1H), 8.05 (1H), 10.66 (2H), 11.42 (1H) ppm.

実施例１３１ａ
(ＲＳ)−４−クロロ−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール

２５０mg(９４９mmol)の(ＲＳ)−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−オール(中間体実施例１３１ｂに従って製造)を、中間体実施例１ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１７０.３mg(６０％)の表題化合物を得た。

実施例１３１ｂ
(ＲＳ)−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−オール

３００mg(１.０７mmol)の(ＲＳ)−６−{２−[４−メトキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキシリデン]ヒドラジノ}ピリミジン−４−オール(中間体実施例１３１ｃに従って製造)を、中間体実施例１ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、２５４.９mg(８６％)の表題化合物を得た。

実施例１３１ｃ
(ＲＳ)−６−{２−[４−メトキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキシリデン]ヒドラジノ}ピリミジン−４−オール

３.００ｇ(２３.７９mmol)の６−ヒドラジノピリミジン−４−オール／６−ヒドラジノピリミジン−４(１Ｈ)−オン(CAS-No: 29939-37-5)を、中間体実施例１ｃに準ずる方法で、４−メトキシ−４−(メトキシメチル)シクロヘキサノンを用いて変換し、後処理し、精製した後、４.４６ｇ(６４％)の表題化合物を得た。

実施例１３２〜１４０：
実施例１３２〜１４０の化合物を、実施例１に準ずる方法で、出発物質として(ＲＳ)−４−クロロ−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール(中間体実施例１３１ａに従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例１３２：

実施例１３３：

実施例１３４：

実施例１３５：

実施例１３６：

実施例１３７：

実施例１３８：

実施例１３９：

実施例１４０：

実施例１４１〜１４５：
実施例１４１〜１４５の化合物を、実施例１に準ずる方法で、出発物質として４−クロロ−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール(中間体実施例９ａに従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例１４１：

実施例１４２：

実施例１４３：

実施例１４４：

実施例１４５：

実施例１４６〜１６９：
実施例１４６〜１６９の化合物を、実施例１に準ずる方法で、出発物質として(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド(中間体実施例２８ａに従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例１４６：

実施例１４７：

実施例１４８：

実施例１４９：

実施例１５０：

実施例１５１：

実施例１５２：

実施例１５３：

実施例１５４：

実施例１５５：

実施例１５６：

実施例１５７：

実施例１５８：

実施例１５９：

実施例１６０：

実施例１６１：

実施例１６２：

実施例１６３：

実施例１６４：

実施例１６５：

実施例１６６：

実施例１６７：

実施例１６８：

実施例１６９：

実施例１７０〜１７９：
実施例１７０〜１７９の化合物を、実施例１に準ずる方法で、出発物質として(ＲＳ)−エチル４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート(中間体実施例５ａに従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例１７０：

実施例１７１：

実施例１７２：

実施例１７３：

実施例１７４：

実施例１７５：

実施例１７６：

実施例１７７：

実施例１７８：

実施例１７９：

実施例１８０〜１８６：
実施例１８０〜１８６の化合物を、実施例６に準ずる方法で、示した出発物質から製造した。

実施例１８０：

実施例１８１：

実施例１８２：

実施例１８３：

実施例１８４：

実施例１８５：

実施例１８６：

実施例１８７：
(ＲＳ)−Ｎ−[(４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル)カルボニル]グリシン

９２mg(１９５μmol)の(ＲＳ)−エチルＮ−[(４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル)カルボニル]グリシネート(中間体実施例１８７ａに従って製造)を、実施例６に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、４２.２mg(４６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.05 (1H), 2.62-2.78 (3H), 2.93-3.15 (2H), 3.68-3.76 (3H), 3.86 (1H), 4.08 (2H), 4.76 (1H), 6.77 (1H), 6.99 (1H), 7.73 (1H), 8.18 (1H), 8.29 (1H), 8.60 (1H), 11.54 (1H), 12.53 (1H) ppm.

実施例１８７ａ：
(ＲＳ)−エチルＮ−[(４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル)カルボニル]グリシネート

２００mg(５１８μmol)の(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(実施例１８２に従って製造)を、実施例１４に準ずる方法で、グリシンエチルを用いて変換し、後処理し、精製した後、１１７.７mg(４８％)の表題化合物を得た。

実施例１８８〜１９３：
実施例１８８〜１９３の化合物を、実施例１４に準ずる方法で、出発物質として(ＲＳ)−４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(実施例１８０に従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例１８８：

実施例１８９：

実施例１９０：

実施例１９１：

実施例１９２：

実施例１９３：

実施例１９４〜２００：
実施例１９４〜２００の化合物を、実施例１４に準ずる方法で、出発物質として(ＲＳ)−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(実施例１８１に従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例１９４：

実施例１９５：

実施例１９６：

実施例１９７：

実施例１９８：

実施例１９９：

実施例２００：

実施例２０１〜２０６：
実施例２０１〜２０６の化合物を、実施例１４に準ずる方法で、出発物質として(ＲＳ)−４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(実施例１８６に従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例２０１：

実施例２０２：

実施例２０３：

実施例２０４：

実施例２０５：

実施例２０６：

実施例２０７〜２１２：
実施例２０７〜２１２の化合物を、実施例１４に準ずる方法で、出発物質として(ＲＳ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(実施例１８５に従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例２０７：

実施例２０８：

実施例２０９：

実施例２１０：

実施例２１１：

実施例２１２：

実施例２１３〜２１５：
実施例２１３〜２１５の化合物を、実施例１４に準ずる方法で、出発物質として(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(実施例１０３に従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例２１３：

実施例２１４：

実施例２１５：

実施例２１６〜２２１：
実施例２１６〜２２１の化合物を、実施例１４に準ずる方法で、出発物質として(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸塩酸塩(１：１)(実施例１８４に従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例２１６：

実施例２１７：

実施例２１８：

実施例２１９：

実施例２２０：

実施例２２１：

実施例２２２：
(ＲＳ)−６−({６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル}アミノ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン

８０mg(２１０μmol)の(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(実施例８８に従って製造)を、実施例１４に準ずる方法で、１−メチルピペラジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１１mg(１１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H), 1.90 (1H), 2.15 (3H), 2.20-2.44 (4H), 2.59-3.07 (6H), 3.53 (4H), 7.01 (1H), 7.42 (1H), 7.81 (1H), 7.98 (1H), 8.05 (1H), 11.40 (1H) ppm.

実施例２２３〜２２７：
実施例２２３〜２２７の化合物を、実施例１に準ずる方法で、出発物質として(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド(実施例２２３ａに従って製造)および示した試薬から製造した。

実施例２２３：

実施例２２４：

実施例２２５：

実施例２２６：

実施例２２７：

実施例２２３ａ：
(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

５５０mg(２.１９mmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(中間体実施例２８ｂに従って製造)を、実施例１４に準ずる方法で、プロパン−２−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、５２６.７mg(８２％)の表題化合物を得た。

実施例２２８：
(ＲＳ)−エチルＮ−[(４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル)カルボニル]グリシネート

２１６mg(５５９μmol)の(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(中間体実施例１８２に従って製造)を、実施例１４に準ずる方法で、グリシンエチルを用いて変換し、後処理し、精製した後、６２mg(２２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.17 (3H), 1.81 (1H), 2.05 (1H), 2.61-2.79 (3H), 3.00 (1H), 3.11 (1H), 3.66-3.84 (3H), 3.92 (1H), 4.01-4.15 (4H), 4.76 (1H), 6.76 (1H), 6.98 (1H), 7.68 (1H), 8.18 (1H), 8.38 (1H), 8.63 (1H), 11.51 (1H) ppm.

実施例２２９：
(ＲＳ)−１１−フルオロ−１,３,４,７,８,１４−ヘキサヒドロ−５Ｈ−２,４−エタノ−６,９−ジオキサ−１,１４,１５,１７−テトラアザベンゾ[５,６]シクロトリデカ[１,２,３−ｃｄ]インデン−５−オン

５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１００mg(２５９μmol)の(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(中間体実施例１８２に従って製造)の溶液に、２３℃で、２６４μｌのＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、トリエチルアミン、２０６μｌの塩化２,４,６−トリクロロベンゾイルを加え、１０分後、５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。この溶液を、一定の速度で、約６時間かけて、２０mlのジクロロメタン中の３２９mgのＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの溶液に、撹拌しながら加えた。一夜撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、４.７mg(５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.94 (1H), 2.24 (1H), 2.63 (1H), 2.68-2.90 (3H), 3.15 (1H), 3.76 (1H), 3.87-4.01 (2H), 4.14 (1H), 6.83 (1H), 6.96 (1H), 6.98 (1H), 7.50 (1H), 7.94 (1H), 11.34 (1H) ppm.

実施例２３０：
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド

６０mg(１６２μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド(中間体実施例２８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、５８.５mg(６２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16 (6H), 1.73-1.93 (3H), 2.03 (1H), 2.58 (1H), 2.67-2.99 (3H), 2.93 (3H), 3.04-3.26 (6H), 4.69 (1H), 7.13 (1H), 8.02 (1H), 8.05-8.19 (2H), 9.38 (1H), 12.41 (1H), 12.95 (1H) ppm.

実施例２３１：
(ＲＳ)−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−Ｎ−[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン

６０mg(２１３μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール(中間体実施例１３１ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２５.３mg(２６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.15 (6H), 1.80 (1H), 1.99 (1H), 2.60-2.72 (2H), 2.80 (1H), 3.03 (1H), 3.14 (3H), 3.27 (3H), 3.40 (2H), 4.69 (1H), 7.14 (1H), 8.02 (1H), 8.07 (1H), 8.12 (1H), 9.41 (1H), 12.46 (1H), 12.98 (1H) ppm.

実施例２３２：
６,６−ジフルオロ−Ｎ−[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン

６０mg(２４６μmol)の４−クロロ−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール(中間体実施例９ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、７８.６mg(７６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16 (6H), 2.33 (2H), 2.91 (2H), 3.48 (2H), 4.69 (1H), 7.14 (1H), 8.03 (1H), 8.09 (1H), 8.16 (1H), 9.50 (1H), 12.66 (1H), 12.99 (1H) ppm.

実施例２３３：
(ＲＳ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸

４０mg(９９μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(中間体実施例２８ｂに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、３,４−ジクロロアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３１.７mg(８１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.12 (1H), 2.62-2.75 (3H), 2.98 (1H), 3.22 (1H), 7.49 (1H), 7.70 (1H), 8.05 (1H), 8.18 (1H), 8.25 (1H), 11.54 (1H), 12.29 (1H) ppm.

実施例２３４：
(ＲＳ)−４−{[５−クロロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸

２８mg(６５μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(中間体実施例２８ｂに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、５−クロロ−２−イソプロポキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１６.５mg(６３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.32 (6H), 1.82 (1H), 2.17 (1H), 2.68-2.82 (3H), 3.04 (1H), 3.17 (1H), 4.73 (1H), 6.93 (1H), 7.07 (1H), 7.82 (1H), 8.28 (1H), 8.92 (1H), 11.60 (1H), 12.39 (1H) ppm.

実施例２３５：
(ＲＳ)−４−[(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸

１２mg(３０μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸(中間体実施例２８ｂに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、５−クロロ−２−メトキシアニリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３.１mg(２６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 2.16 (1H), 2.71 (2H), 2.79 (1H), 3.01 (1H), 3.16 (1H), 3.89 (3H), 6.98 (1H), 7.05 (1H), 7.78 (1H), 8.26 (1H), 8.73 (1H), 11.57 (1H), 12.34 (1H) ppm.

実施例２３６：
５−クロロ−６−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イルアミノ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン

７５mg(３６１μmol)の４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール(中間体実施例１ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−アミノ−５−クロロ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.７mg(６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (4H), 2.62 (2H), 2.87 (2H), 7.18 (1H), 7.67 (1H), 8.07 (1H), 8.37 (1H), 11.40 (1H), 11.89 (1H) ppm.

実施例２３７：
(ＲＳ)−４−[(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸

１９.２mg(４５μmol)の(ＲＳ)−エチル４−[(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート(中間体実施例２３７ａに従って製造)を、実施例６に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、８.８mg(４２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.15 (1H), 2.67-2.82 (3H), 2.92 (1H), 3.19 (1H), 7.13 (1H), 7.27 (1H), 8.12 (1H), 9.56 (1H), 10.98 (1H), 12.49 (2H) ppm.

実施例２３７ａ：
(ＲＳ)−エチル４−[(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート

１００mg(３５７μmol)の(ＲＳ)−エチル４−クロロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート(中間体実施例５ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、５−アミノ−６−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１９.２mg(９％)の表題化合物を得た。

実施例２３８：
６−[(６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル)アミノ]−５−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン

３０mg(１２３μmol)の４−クロロ−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール(中間体実施例９ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２０.９mg(４０％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 2.30 (2H), 2.85 (2H), 3.44 (2H), 3.84 (3H), 6.78 (1H), 7.59 (1H), 8.13 (1H), 8.33 (1H), 11.64 (1H), 11.71 (1H) ppm.

さらに、本発明の式Ｉの化合物は、当業者に既知の何れかの方法によって、本明細書に記載した何れかの塩に変換できる。同様に、本発明の式Ｉの化合物の何れかの塩は、当業者に既知の何れかの方法によって、遊離化合物に変換できる。

本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明の目的において、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形を使用して、経口で、非経腸で、局所に、鼻に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣などに投与できる。

経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融物、散剤、溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で既知の方法に従って製造できる。固体単位投与形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびとうもろこし澱粉を含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチンタイプであり得るカプセル剤であり得る。

他の態様において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびとうもろこし澱粉と共に、結合剤、例えばアカシア、とうもろこし澱粉またはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばじゃがいも澱粉、アルギン酸、とうもろこし澱粉およびグアーガム、トラガカント・ゴム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐことを意図する滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的質を高め、患者に受け入れやすくすることを意図する色素、着色料および風味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体投与形での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を修飾するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。

分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、風味剤および着色料が存在してもよい。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、(１)天然に存在するゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカント・ゴム、(２)天然に存在するリン脂質、例えば大豆およびレシチン、(３)脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、(４) エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および風味剤を含んでよい。

油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、ミネラルオイル、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の風味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化してよい。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、風味剤および着色料を含んでよい。

本発明の化合物はまた、非経腸で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬アジュバントを伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る生理学的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。

本発明の非経腸製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよびミネラルオイルである。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。

本発明の非経腸組成物は、典型的に、約０.５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化または排除するために、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス(ＨＬＢ)を有する非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。

非経腸製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。

医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアラビアゴム；天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿潤剤を使用して製剤化され得る。

滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経腸で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、慣例的に、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。

本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。

本発明の方法で用いられる他の製剤は、経皮送達デバイス(“パッチ”)を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供し得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は当分野で周知である(例えば、米国特許第5,023,252号(1991年6月11日発行)(引用により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。このようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。

非経腸投与のための制御放出製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。

医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要であり得る。薬剤送達用の機械的送達デバイスの構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのようなインプラント可能な送達系は、米国特許第5,011,472号(1991年4月30日発行)に記載されている。

本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な投与形で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311；Strickley, R.G, “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) Part 1”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349；および Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171(それぞれ引用により本明細書に組み込まれる)。

組成物を意図された投与経路のために製剤化するために適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものを含む：
酸性化剤(例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない)；
アルカリ化剤(例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない)；
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性炭を含むが、これらに限定されない)；
エアロゾル噴霧剤(例は、二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３を含むが、これらに限定されない)；
空気置換剤(例は、窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない)；
抗真菌保存料(例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
抗微生物保存料(例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない)；
抗酸化剤(例は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；

結合物質(例は、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーを含むが、これらに限定されない)；
緩衝剤(例は、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない)；
輸送剤(例は、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水を含むが、これらに限定されない)；
キレート剤(例は、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない)；
着色料(例は、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色を含むが、これらに限定されない)；
清澄剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない)；

乳化剤(例は、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むが、これらに限定されない)；
封入剤(例はゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない)；
風味剤(例は、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない)；
湿潤剤(humectant)(例は、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない)；
研和剤(例は、ミネラルオイルおよびグリセリンを含むが、これらに限定されない)；
油(例は、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油を含むが、これらに限定されない)；
軟膏基剤(例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏を含むが、これらに限定されない)；
浸透促進剤(経皮送達)(例は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアを含むが、これらに限定されない)；
可塑剤(例は、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない)；

溶媒(例は、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水を含むが、これらに限定されない)；
硬化剤(例は、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない)；
坐薬基剤(例は、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)を含むが、これらに限定されない)；
界面活性剤(例は、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール(oxtoxynol)９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない)；
懸濁化剤(例は、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumを含むが、これらに限定されない)；
甘味剤(例は、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖を含むが、これらに限定されない)；

錠剤抗付着剤(例は、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤結合剤(例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化澱粉を含むが、これらに限定されない)；
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例は、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉を含むが、これらに限定されない)；
錠剤コーティング剤(例は、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックを含むが、これらに限定されない)；
錠剤直接圧縮添加物(例は、リン酸水素カルシウムを含むが、これに限定されない)；
錠剤崩壊剤(例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび澱粉を含むが、これらに限定されない)；

錠剤滑剤(例は、コロイド状シリカ、とうもろこし澱粉およびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤滑沢剤(例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない)；
錠剤／カプセル剤不透明化剤(例は、二酸化チタンを含むが、これに限定されない)；
錠剤艶出し剤(例は、カルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない)；
濃化剤(例は、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない)；
等張化剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
増粘剤(例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない)；および
湿潤剤(wetting agent)(例は、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンを含むが、これらに限定されない)。

本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
滅菌静脈内用溶液：所望の本発明の化合物の５mg/ml溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１〜２mg/mlに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。

静脈内投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を(ｉ)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００mgの所望の本発明の化合物、(ii)３２〜３２７mg/mlのクエン酸ナトリウム、および、(iii)３００〜３０００mgのデキストラン４０で製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水または５％デキストロースで１０〜２０mg/mlの濃度に再構成し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０.２〜０.４mg/mlに希釈し、静脈内ボラスまたは１５〜６０分間に亘る静脈内注入によって投与する。

筋肉内懸濁液：筋肉内注射のために、下記の溶液または懸濁液を製造できる。
５０mg/ml 所望の、水不溶性の本発明の化合物
５mg/ml カルボキシメチルセルロースナトリウム
４mg/ml TWEEN 80
９mg/ml 塩化ナトリウム
９mg/ml ベンジルアルコール

硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々１００mgの粉末活性成分、１５０mgの乳糖、５０mgのセルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを含む。

軟ゼラチンカプセル剤：可消化油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、１００mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。

錠剤：多数の錠剤を、投与単位が１００mgの活性成分、０.２mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微結晶性セルロース、１１mgの澱粉および９８.８mgの乳糖となるように、慣用の方法で製造する。適切な水性および非水性コーティングを、食味の改良、見栄え(elegance)および安定性の改善または遅延吸収のために適用してよい。

即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用のおよび新規な工程によって製造される固体経口投与形である。これらの形態は、薬物の即時溶解および送達のために、経口で、水無しで摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって、固体錠剤またはカプレットに固化される。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔性マトリックスを製造し得る。

組み合わせ治療
用語“組み合わせ剤”は、本発明において、当業者に知られている通りに用いられ、固定化された組み合わせ、固定化されない組み合わせ、またはパーツのキットとして存在し得る。

“固定化された組み合わせ”は、本発明において、当業者に知られている通りに用いられ、第１活性成分および第２活性成分が、１個の投与形または１個のもの中に一緒に存在している組み合わせとして定義される。“固定化された組み合わせ”の１つの例は、第１活性成分と第２活性成分が同時投与のための混合物、例えば製剤中に存在する医薬組成物である。“固定化された組み合わせ”の他の例は、第１活性成分と第２活性成分が、混合物ではなく１つの単位中に存在する医薬組み合わせ剤である。

固定化されない組み合わせ、または“パーツのキット”は、本発明において、当業者に知られている通りに用いられ、第１活性成分と第２活性成分が、１より多い単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定化されない組み合わせまたはパーツのキットの１つの例は、第１活性成分と第２活性成分が別個に存在している組み合わせ剤である。固定化されない組み合わせまたはパーツのキットの構成要素は、別個に、連続して、同時に(simultaneously)、一緒に(concurrently)、または時間をずらして投与され得る。

本発明の化合物は、唯一の薬剤として、または、組み合わせが許容されない有害作用を起こさないならば１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与できる。本発明はまた、このような組み合わせ剤に関する。例えば、本発明の化合物を、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば抗過増殖剤または他の適応剤(indication agents)など、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせできる。他の適応剤は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤を含むが、これらに限定されない。

用語“化学療法剤”および“抗癌剤”は、131I-chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン(eptaplatin)、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ(メトキシペグ−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム(poliglusam)、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ(refametinib)、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム(sodium glycididazole)、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むがこれらに限定されない。

好ましい態様において、本明細書に定義した一般式(Ｉ)の化合物は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の１種以上の阻害剤と組み合わせて投与される。哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(ｍＴＯＲ)の阻害剤の例は、アフィニトール、Votubia(エベロリムス)である。

一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、次の作用をする：
(１)いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖減少について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失さえさせる、
(２)より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする、
(３)単独薬剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(４)哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の種々の癌のタイプの処置を提供する、
(５)処置患者の中で高い応答率を提供する、
(６)標準化学療法処置と比較して、処置患者のより長い生存期間を可能にする、
(７)腫瘍進行までの期間を延長するおよび／または
(８)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。

放射線に対して細胞を感作する方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作するために使用してよい。すなわち、細胞の放射線処置前に本発明の化合物で細胞を処置することによって、細胞が、本発明の化合物での処置を何ら行わなかった細胞よりもＤＮＡ損傷および細胞死に感受性となる。一つの局面において、少なくとも１種の本発明の化合物で細胞を処置する。

従って、本発明はまた、細胞に１種以上の本発明の化合物を慣用の放射線療法と組み合わせて投与する、細胞死滅方法を提供する。

本発明はまた、細胞に細胞死を起こすまたは誘発する処置前に、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置する、細胞を細胞死により感受性とする方法を提供する。一つの局面において、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置した後、細胞を、正常細胞の機能を阻止するまたは細胞を死滅させることを目的としたＤＮＡ損傷を起こすための、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の方法またはその組み合わせで処置する。

一つの態様において、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置することによって、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置して細胞を細胞死に対して感作した後、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置して細胞を死滅させる。本発明で有用なＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤(例えば、シスプラスチン)、電離放射線(Ｘ線、紫外放射線)、発癌物質および突然変異誘発物質を含むが、これらに限定されない。

他の態様において、細胞にＤＮＡ損傷を起こすまたは誘発する少なくとも１種の方法で処置することによって細胞を死滅させる。このような方法は、経路が活性化したときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の活性化、経路が阻害されたときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の阻害および変化がＤＮＡ損傷を起こすとき細胞における生化学変化の誘発を含むが、これらに限定されない。非限定的例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害でき、これによってＤＮＡ損傷の修復を阻止し、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。

本発明の一つの局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の他の局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに他の局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発の開始直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。

他の局面において、細胞はインビトロである。他の態様において、細胞はインビボである。

上記のとおり、本発明の化合物は、驚くべきことにＭＫＮＫ−１を効率的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって媒介される疾患、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移を処置または予防するために使用され得る。

他の局面によって、それ故に、本発明は、上記疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載し、かつ定義した一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物を包含する。

本発明の他の特定の局面は、それ故に、疾患を予防または処置するための、上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物の使用である。

本発明の他の特定の局面は、それ故に、疾患を処置または予防する医薬組成物を製造するための、上記一般式Ｉの化合物の使用である。

２段落前に記載した疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって媒介される疾患、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である。

用語“不適切”は、本発明の内容で、特に“不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答”の内容で、本明細書で使用されるとき、好ましくは、正常より低くまたは高く、かつ該疾患の病状と関連する、該疾患の病状の原因となる、または該疾患の病状を生じる応答を意味すると理解されるべきである。

好ましくは、使用は疾患の処置または予防におけるものであり、疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。

過増殖性障害の処置方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻止、遮断、減少、低下などにおよび／またはアポトーシスを生じるのに使用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを障害の処置に有効である量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移を含むが、これらに限定されない。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。

乳癌の例は、浸潤性管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性管癌および非浸潤性小葉癌を含むが、これらに限定されない。

呼吸器の癌の例は、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含むが、これらに限定されない。

脳の癌の例は、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍を含むが、これらに限定されない。

男性生殖器の腫瘍は、前立腺および精巣癌を含むが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。

消化管の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含むが、これらに限定されない。

尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎の癌を含むが、これらに限定されない。

眼の癌は、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。

肝臓癌の例は、肝細胞癌(線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)および混合型肝細胞胆管癌を含むが、これらに限定されない。

皮膚癌は、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。

頭頸部の癌は、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞癌を含むが、これらに限定されない。リンパ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。

肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。

白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。

これらの障害はヒトで十分に特徴付けされているが、他の哺乳動物においても類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与によって処置できる。

本明細書を通して記載する用語“処置する”または“処置”は慣例的に使用されており、例えば、癌のような疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを目的とする対象の管理またはケアである。

キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた、卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法を提供する。

本発明の化合物の有効量を、上の背景技術の章に記載した疾患(例えば、癌)を含む、このような障害の処置に使用できる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患を、作用機序および／またはキナーゼと障害の関係にかかわらず、本発明の化合物で処置できる。

句“異常なキナーゼ活性”または“異常なチロシンキナーゼ活性”は、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例は、遺伝子またはポリペプチドの過発現；遺伝子増幅；構成的活性型または機能亢進性キナーゼ活性を生ずる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含むが、これらに限定されない。

本発明はまた、本発明の化合物(その塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えばエステル)およびそのジアステレオアイソマーの形態を含む)を有効量で投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性の阻害方法を提供する。キナーゼ活性は細胞(例えば、インビトロ)でまたは哺乳動物対象、特に処置を必要とするヒト患者の細胞で阻害できる。

血管新生障害の処置方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管形成と関連する障害および疾患の処置方法を提供する。

血管形成の不適切なおよび異所性の発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病態が、外来性血管の増殖と関連する。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症[Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]、加齢黄斑変性症[AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855参照]、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎(ＲＡ)、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などを含む。さらに、癌性および新生物組織と関連する血液供給増加は増殖を促し、急速な腫瘍増大および転移にいたる。さらに、腫瘍における新血管およびリンパ管の増殖は反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としての癌の拡散を促す。故に、本発明の化合物は、例えば、血管形成の阻害および／または減少によって、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他のタイプを阻止、遮断、減少、低下などすることによって、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを起こすことによって、上記血管新生障害のいずれかの処置および／または予防に使用できる。

投与量および投与
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を処置するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の一つの処置に投与すべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物および投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲に変わり得る。

投与すべき活性成分の総量は、一般的に約０.００１mg／kg〜約２００mg／kg体重／日、好ましくは約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない“休薬日”が、薬理学的効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位投与量は約０.５mg〜約１５００mgの活性成分を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射および点滴法を含む注射による投与のための平均１日投与量は、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日直腸投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日膣投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日局所投与レジメンは、好ましくは１日１〜４回投与で０.１〜２００mgである。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの１日投与量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与レジメンは、好ましくは０.０１〜１００mg／kg総体重である。

当然、各患者についての特定の開始および連続投与レジメンは、担当診断医によって決定される状態の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物組み合わせなどに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、慣用の処置試験を使用して当業者が決定できる。

好ましくは、該方法の該疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。

本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖が予め処置されていても処置されていなくても、全ての適応症および段階の固形腫瘍の治療および予防、すなわち防止に使用できる。

特定の薬理学的または薬剤学的性質の試験方法は当業者に周知である。
本明細書に記載する試験実験例は、本発明を説明するために提供し、本発明は示された実施例に限定されない。

生物学的アッセイ
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて１回以上試験された。１回より多く試験した場合、データは、平均値か中央値のいずれかで記録される。
ここで、
・平均値は、算術平均とも称され、得られた値の合計を試験回数で割った値を表す
・中央値は、昇順または降順で並べた場合の数値群の中央の数値を表す。データセット中の値の個数が奇数の場合、中央値は中央の値である。データセット中の値の個数が偶数の場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。

実施例は１回以上合成された。１回より多く合成した場合、生物学的アッセイのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算された平均値または中央値を表す。

ＭＫＮＫ１キナーゼＡＴＰアッセイ
本発明の化合物のＭＫＮＫ１阻害活性を、次の段落で記載した通りに、ＭＫＮＫ１のＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した：
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現しグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ、Ｎ末端)およびヒト全長ＭＫＮＫ１(アミノ酸1〜424およびT344D, 受入番号BAA 19885.1)の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences (製品番号02-145)から購入して、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１.０ｍＭジチオスレイトール、０.００５％(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中のＭＫＮＫ１の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７ｍＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(０.１μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度０.０６μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間４５分間でインキュベートした。ＭＫＮＫ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲となるように適切に選択し、典型的な濃度は０.０５μg/mlの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(５０ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)中の１００ｍＭＥＤＴＡ, ０.１％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(５ｎＭストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ｎＭ抗リボソームタンパク質Ｓ６(pSer236)抗体(Invitrogen)[# 44921G]および１ｎＭ LANCE EU-W1024標識タンパク質Ｇ[Perkin-Elmer, 製品番号AD0071])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲の１１種の異なる濃度で(２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで１：３.４連続希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。

ＭＫＮＫ１キナーゼ高ＡＴＰアッセイ
ＭＫＮＫ１と共にプレインキュベーションした後の高濃度ＡＴＰでの本発明の化合物のＭＫＮＫ１阻害活性を、次の段落で記載した通りに、ＴＲ−ＦＲＥＴをベースとしたＭＫＮＫ１高ＡＴＰアッセイを用いて定量化した：
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現しグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ、Ｎ末端)およびヒト全長ＭＫＮＫ１(アミノ酸1〜424およびT344D, 受入番号BAA 19885.1)の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences (製品番号02-145)から購入して、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１.０ｍＭジチオスレイトール、０.００５％(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中のＭＫＮＫ１の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, ３.３ｍＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度２ｍＭ)および基質(０.１μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度０.０６μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間３０分間でインキュベートした。ＭＫＮＫ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲となるように適切に選択し、典型的な濃度は０.００３μg/mlの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(５０ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)中の１００ｍＭＥＤＴＡ, ０.１％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(５ｎＭストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ｎＭ抗リボソームタンパク質Ｓ６(pSer236)抗体(Invitrogen)[# 44921G]および１ｎＭ LANCE EU-W1024標識タンパク質Ｇ[Perkin-Elmer, 製品番号AD0071])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲の１１種の異なる濃度で(例えば２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ, 正確な濃度は用いたピペッターにより変化し得る)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。

データを表１に表す。
表１

Ｍｎｋ２キナーゼ高ＡＴＰアッセイ
Ｍｎｋ２と共にプレインキュベーションした後の高濃度ＡＴＰでの本発明の化合物のＭｎｋ２阻害活性を、次の段落に記載する通りに、ＴＲ−ＦＲＥＴをベースとしたＭｎｋ２高ＡＴＰアッセイを用いて定量化した：
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現し、グルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製し、ＭＡＰＫ１２でインビトロで活性化したグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ、Ｎ末端)およびヒト全長Ｍｎｋ２(Genbank 受入番号 NP_ 060042.2)の組み換え融合タンパク質を、Invitrogen (製品番号PV5608)から購入して、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１.０ｍＭジチオスレイトール、０.００５％(v/v) Nonidet-P40 (G-Biosciences, St. Louis, USA)]中のＭｎｋ２の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, ３.３ｍＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度２ｍＭ)および基質(０.１μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度０.０６μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間３０分間でインキュベートした。Ｍｎｋ２の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲となるように適切に選択し、典型的な濃度は０.００４５μg/mlの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(５０ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)中の１００ｍＭＥＤＴＡ, ０.１％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(５ｎＭストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ｎＭ抗リボソームタンパク質Ｓ６(pSer236)抗体(Invitrogen)[# 44921G]および１ｎＭ LANCE EU-W1024標識タンパク質Ｇ[Perkin-Elmer, 製品番号AD0071])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばPherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲の１１種の異なる濃度で(例えば２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ, 正確な濃度は用いたピペッターにより変化し得る)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。

ＥＧＦＲキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＥＧＦＲ阻害活性を、次の段落に記載する通りに、ＴＲ−ＦＲＥＴをベースとするＥＧＦＲアッセイを用いて定量化できる。
ヒト癌A431細胞(Sigma-Aldrich, # E3641)から親和性精製した上皮増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)をキナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン-Ahx-AEEEEYFELVAKKK (アミド型のＣ末端)を用いる。これは、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ[５０ｍＭＨｅｐｅｓ／ＨＣｌ(ｐＨ７.０)、１ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭＭｎＣｌ_２、０.５ｍＭ活性化オルトバナジン酸ナトリウム、０.００５％(v/v) Tween-20]中のＥＧＦＲの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させる。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(１.６７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間３０分間でインキュベートする。ＥＧＦＲの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な濃度は３Ｕ/mlの範囲である。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(５０ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)中の８０ｍＭＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(０.１μＭストレプトアビジン-XL665 [Cis Biointernational]および１ｎＭ PT66-Tb-キレート、すなわちテルビウム−キレート標識抗ホスホチロシン抗体(Cis Biointernational)[PT66-Tb-キレートの代わりにPT66-Eu-クリプテート(Perkin Elmer)を用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させる。

得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665およびPT66-Eu-キレートに結合させる。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動の測定によって、リン酸化基質の量を評価する。そのために、３３７nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばPherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定する。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とする。データを標準化する(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲で１１種の異なる濃度で(例えば２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続１：３.４希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ, 正確な濃度は用いたピペッターにより変化し得る)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算する。

ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、次の段落で記載した通りに、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化できる。
昆虫細胞(Ｓｆ９)で発現されグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、ＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質、および、ＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質は、ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)から購入できる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG (アミド型のＣ末端)を用い得る。これは、例えばJERINI peptide technologies社(Berlin, Germany)から購入できる。

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ(ｐＨ８.０)、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１.０ｍＭジチオスレイトール、０.１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０.０１％(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させる。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(１.２５μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度０.７５μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間でインキュベートする。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な濃度は１３０ng/mlの範囲である。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(１００ｍＭＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ(ｐＨ７.０)中の１００ｍＭＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(０.２μＭストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ｎＭ抗ＲＢ(pSer807/pSer811)抗体(BD Pharmingen)[# 558389]および１.２ｎＭ LANCE EU-W1024標識抗マウスＩｇＧ抗体[Perkin-Elmer, 製品番号AD0077, 代替物としてテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体(Cisbio Bioassays)を用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させる。

得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させる。続いて、Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって、リン酸化基質の量を評価する。そのために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定する。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とする。データを標準化する(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲で１１種の異なる濃度で(２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続１：３.４希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算する。

ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＰＤＧＦＲβ阻害活性を、次の段落に記載する通りに、ＰＤＧＦＲβ ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化できる。
キナーゼとして、昆虫細胞[ＳＦ９]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製された、Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入したヒトＰＤＧＦＲβのＣ末端フラグメント(アミノ酸561〜1106)を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質を用いる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr (4:1)コポリマー(# 61GT0BLA)(Cis Biointernational (Marcoule, France))を用いる。

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ(ｐＨ７.５)、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、２.５ｍＭジチオスレイトール、０.０１％(v/v) Triton-X100 (Sigma)]中のＰＤＧＦＲβ溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させる。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(２.２７μg/mL→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１.３６μg/ml[約３０ｎＭ])の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間でインキュベートする。アッセイ中のＰＤＧＦＲβの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線線範囲内となるように適切に選択し、典型的な酵素濃度は、約１２５ｐｇ／μｌ(５μｌのアッセイ容積中の最終濃度)の範囲である。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ(ｐＨ７.５)中の１００ｍＭＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(２００ｎＭストレプトアビジン-XLent [Cis Biointernational]および１.４ｎＭ PT66-Eu-キレート、ユーロピウムキレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmer)[PT66-Eu-キレートの代わりにPT66-Tb-クリプテート(Cis Biointernational)も用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させる。

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XLentおよびPT66-Eu-キレートに結合させる。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XLentへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定する。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とする。データを標準化する(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ, １００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算する。

Ｆｙｎキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞で発現されたヒトＴ−ＦｙｎのＣ末端Ｈｉｓ６タグ付きヒト組換えキナーゼドメイン(Invitrogenから購入, P3042)をキナーゼとして用いる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン-KVEKIGEGTYGVV (アミド型のＣ末端)を用いる。これは、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[２５ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ(ｐＨ７.２)、２５ｍＭＭｇＣｌ_２、２ｍＭジチオスレイトール、０.１％(w/v) ウシ血清アルブミン、０.０３％(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中のＴ−Ｆｙｎの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させる。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ、１６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(２μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１.２μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間６０分間でインキュベートする。Ｆｙｎの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な濃度は約０.１３ｎＭである。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ(ｐＨ７.０)中の１２５ｍＭＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(０.２μＭストレプトアビジン−ＸＬ[Cisbio Bioassays, Codolet, France]および０.６６ｎＭ PT66-Eu-キレート、ユーロピウム・キレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmer)[PT66-Eu-キレートの代わりにPT66-Tb-クリプテート(Cisbio Bioassays)を用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させる。

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドを、ストレプトアビジン−ＸＬおよびPT66-Eu-キレートに結合させる。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定する。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とする。データを標準化する(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製された希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算する。

Ｆｌｔ４キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＦｌｔ４阻害活性は、次の段落で記載した通りに、Ｆｌｔ４ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化できる。
キナーゼとして、ヒトＦｌｔ４のＣ末端フラグメントを含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質(アミノ酸799〜1298, 昆虫細胞[ＳＦ９]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製, Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入)を用いる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチドビオチン-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (アミド型のＣ末端, Biosyntan, Berlin-Buch, Germanyから購入)を用いる。

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[２５ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、２ｍＭジチオスレイトール、０.０１％(v/v) Triton-X100 (Sigma)、０.５ｍＭＥＧＴＡおよび５ｍＭ β−ホスホ−グリセロール]中のＦｌｔ４の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させる。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(１.６７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間４５分間でインキュベートする。アッセイにおけるＦｌｔ４濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な酵素濃度は約１２０ｐｇ／μｌ(５μｌのアッセイ容積中の最終濃度)の範囲である。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)中の５０ｍＭＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(２００ｎＭストレプトアビジン-XL665 [Cis Biointernational]および１ｎＭ PT66-Tb-クリプテート、テルビウム−クリプテート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Cisbio Bioassays)(Codolet, France)の溶液を添加することによって、反応を停止させる。

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665およびPT66-Tb-クリプテートに結合させる。続いて、リン酸化基質の量を、PT66-Tb-クリプテートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動の測定によって評価する。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定する。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とする。データを標準化する(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ, １００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算する。

ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＴｒｋＡ阻害活性を、次の段落で記載した通りに、ＴｒｋＡＨＴＲＦアッセイを用いて定量化できる。
キナーゼとしてヒトＴｒｋＡのＣ末端フラグメントを含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質(アミノ酸443〜796, 昆虫細胞[ＳＦ９]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製, Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入)を用いる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr (4:1) コポリマー(# 61GT0BLA)(Cis Biointernational (Marcoule, France))を用いる。

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[８ｍＭＭＯＰＳ／ＨＣｌ(ｐＨ７.０)、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭジチオスレイトール、０.０１％(v/v) NP-40 (Sigma)、０.２ｍＭＥＤＴＡ]中のＴｒｋＡの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させる。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(２.２７μg/mL→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１.３６μg/ml[約３０ｎＭ])の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間６０分間でインキュベートする。アッセイ中のＴｒｋＡの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線線範囲内となるように適切に選択し、典型的な酵素濃度は、約２０ｐｇ／μｌ(５μｌのアッセイ容積中の最終濃度)の範囲である。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ(ｐＨ７.５)中の１００ｍＭＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(３０ｎＭストレプトアビジン-XL665 [Cis Biointernational]および１.４ｎＭ PT66-Eu-キレート、ユーロピウムキレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmer)[PT66-Eu-キレートの代わりにPT66-Tb-クリプテート(Cis Biointernational)も用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させる。

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665およびPT66-Eu-キレートに結合させる。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定する。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とする。データを標準化する(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ, １００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算する。

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 リン酸化アッセイ
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 リン酸化アッセイを用いて、細胞ライセート中の内因性ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を測定できる。AlphaScreen SureFire法は、細胞ライセート中のリン酸化タンパク質を検出できる。このアッセイにおいて、アナライト(p-eIF4E Ser209)の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreen ドナー・ビーズおよびアクセプター・ビーズによって捕捉し、それらを近くに持ってくる。ドナー・ビーズの励起が一重項酸素分子の放出を誘発し、それがアクセプター・ビーズ中のエネルギー移動カスケードを引き起こし、５２０〜６２０nmの光の放出を起こす。

２０％ＦＣＳ刺激でのＡ５４９細胞におけるSurefire EIF4e Alphascreen
アッセイのために、AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K Assay Kit および AlphaScreen ProteinA Kit (10K アッセイポイントにおいて)(共にPerkin Elmer)を用いる。

１日目に、５０.０００のＡ５４９細胞を、９６ウェルプレート中、ウェル当たり１００μｌの増殖培地(安定なグルタミン、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ' Ｆ１２) 中で平板培養し、３７℃でインキュベートする。細胞付着後、培地を飢餓培地(ＤＭＥＭ、０.１％ＦＣＳ、ブドウ糖なし、グルタミン有り、５g/L マルトースを添加)に交換する。２日目に、試験化合物を、５０μｌの飢餓培地で最終ＤＭＳＯ濃度１％で連続希釈し、試験プレート中のＡ５４９細胞に、試験した化合物の活性に応じて高濃度１０μＭ〜低濃度１０ｎＭの最終濃度範囲で加える。処置した細胞を３７℃で２時間インキュベートする。３７μｌのＦＣＳをウェルに２０分間加える(＝最終ＦＣＳ濃度２０％)。次いで、培地を除き、５０μｌの溶解緩衝液を加えることによって、細胞を溶解する。次に、プレート振盪機で、プレートを１０分間激しく撹拌する。１０分の溶解時間後、４μｌのライセートを、３８４ウェルプレート(Proxiplate from Perkin Elmer)に移し、５μｌのAlphaScreen アクセプター・ビーズを含む反応緩衝液＋活性化緩衝液ミックスを加える。プレートを TopSeal-A 接着フィルムで密封し、プレート振盪機で、室温で２時間穏やかに撹拌する。その後、２μｌのAlphaScreen ドナー・ビーズを含む希釈緩衝液を柔らかな光の下で加え、プレートをTopSeal-A 接着フィルムで再度密封し、ホイルで覆う。さらに室温で穏やかな撹拌のために、インキュベーションを行う。次いで、プレートを、AlphaScreen プログラムを備えたEnVisionリーダー(Perkin Elmer)で測定する。各データ点(化合物の希釈)について３組測定する。
ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィッティングによって決定する。

増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するのに用いられる腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega(登録商標)によって開発された、細胞増殖の阻害を測定するCell Titer-Glow(登録商標) Luminescent Cell Viability Assayの読み取り値を含む(B.A. Cunningham, “A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth”, The Scientist 2001, 15(13), 26; S.P. Crouch et al., “The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity”, Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88)。発光シグナルの発生は、存在するＡＴＰの量に対応し、この量は代謝活性な(増殖している)細胞の数に正比例する。

インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞(MOLM-13 (DSMZ # ACC 554から得たヒト急性骨髄性白血病細胞)、JJN-3 (DSMZ # ACC 541から得たヒト形質細胞白血病細胞)、Ramos (RA1) (ATCC # CRL-159から得たヒトバーキットリンパ腫細胞))を、２,５００細胞／ウェル(JJN-3)、３,０００細胞／ウェル(MOLM-13)、４,０００細胞／ウェル(Ramos (RA1))の密度で、９６ウェルマルチタイタープレート(Costar 3603 黒色／透明底)で、１００μｌの１０％ウシ胎児血清を加えたそれぞれの増殖培地中で平板培養する。２４時間後、生存率について１つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞を測定する。そのために、７０μｌ／ウェルのＣＴＧ溶液(Promega Cell Titer Glo solution (カタログ番号 G755B および G756B))をゼロ点プレートに加える。プレートをオービタルシェーカーで２分間混合し、確実に細胞を溶解させ、発光シグナルを安定化させるために、暗所で室温で１０分間インキュベートする。サンプルをVICTOR 3 プレートリーダーで読む。並行して、試験化合物を増殖培地で連続希釈し、５０μｌの３倍希釈液／ウェルを試験プレートにピペットで入れる(最終濃度＝０μＭおよび０.００１〜３０μＭの範囲)。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.３〜０.４％である。細胞を試験物質の存在下で３日間インキュベートする。１０５μｌ／ウェルのＣＴＧ溶液(Promega Cell Titer Glo 溶液(カタログ番号 G755B および G756B))を試験ウェルに加える。プレートをオービタルシェーカーで２分間混合し、確実に細胞を溶解させ、発光シグナルを安定化させるために暗所で室温で１０分間インキュベートする。サンプルをVICTOR 3 プレートリーダーで測定する。ゼロ点プレートの吸光度(＝０％)および非処置(０μＭ)細胞の吸光度(＝１００％)に対して測定値を標準化することによって、細胞数の変化をパーセントで計算する。ＩＣ_５０値(最大効果の５０％での阻害濃度)を社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィッティングによって決定する。

キナーゼ選択性プロファイリング
しばしば、キナーゼ阻害剤は、種々のキナーゼに関する阻害作用を示す。望ましくない副作用を防ぐために、キナーゼ阻害剤の選択性は高いべきである。選択性は、例えば、様々なキナーゼに対する化合物の選択性を、例えばMerck MilliporeによるKinaseProfilerと呼ばれるサービスによって試験する標的プロファイリングによって決定できる。
本発明の化合物は、ＭＫＮＫに関する高い選択性によって特徴付けられる。

故に、本発明の化合物はＭＫＮＫ１および／またはＭＫＮＫ２を有効に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ１および／またはＭＫＮＫ２によって媒介される疾患、さらに具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移の処置または予防に適している。

Claims

一般式Ｉ：

[式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ^３)−または−ＮＲ^３−を表し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ^４ａ)−、−ＮＲ^４ａ−、−Ｃ(Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)_２−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ(ＣＨ_３)_２−ＣＨ_２−Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^４ａ−、−ＮＲ^４ａＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ^４ａ)−、−Ｃ(Ｒ^４ａ)(ＯＲ^４ｂ)−、−Ｃ＝ＮＲ^４ａ−、−Ｃ(Ｈ)ＮＲ^４ａＲ^４ｂ−、−Ｃ(Ｒ^５ａ)(Ｒ^５ｂ)−、−Ｃ(＝ＣＲ^６ａＲ^６ｂ)−または−ＣＨ(ＣＨＲ^６ａＲ^６ｂ)−を表し；
Ｒ^１は、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^２は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基は、所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基は、所望によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されているか；
あるいは、Ａ＝−ＮＲ^３−であり；かつ、Ｒ^１およびＲ^３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはベンゾ縮合３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表し；ここで、当該基は、所望により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８ａ(Ｒ^８ｂ)Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ａ)Ｒ^８ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ａ)Ｒ^８ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ基を表すか；
あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−または−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基を形成し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−または−Ｏ−(Ｃ_２−Ｃ_６−アルキレン)−Ｏ−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ)または−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８基を表すか；
あるいは、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、一体となって、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−基を形成し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_４−Ｃ_８−シクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニレン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−または−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−Ｑ−(Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン)−基は、所望により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^７基で置換されており；
Ｒ^７は、ハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８ａ(Ｒ^８ｂ)Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＮＯ_２、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８ｂ、−Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８ｂ、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−ＯＲ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＯＲ^８、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｒ^８ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^８ｃ)Ｒ^８または−Ｐ(＝Ｏ)(Ｒ^８ａ)(ＯＲ^８ｂ)基を表し；
ここで、当該アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルキル基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ^７基がアリール環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個のＲ^７基は、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ａ)＝Ｃ(Ｒ^８ｂ)＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｓ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、当該アリール環への結合点を表し；
Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基は、所望により、１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ^１０基で置換されているか；
あるいは、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−またはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−基を形成し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)(ＮＲ^９)−、−Ｎ(Ｒ^９)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ^９)−基を表し；
Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^９ｂは、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、アリール−またはヘテロアリール−基を表し；ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール−、アリール−またはヘテロアリール−基は、所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ^１０は、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＣＮ、−ＯＨ、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(アリール)、−Ｓ(＝Ｏ)_ｘ(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−アリール)、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^９)(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)、−Ｎ(Ｒ^９ａ)(Ｒ^９ｂ)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ^９、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^９ａ)(Ｒ^９ｂ)から選択される基を表し；
ｍは、整数０、１、２または３であり；
ｎは、整数０、１、２または３であり；
ｐは、整数１、２、３、４または５であり；
ｑは、整数０、１、２、３、４または５であり；
ｔは、整数３、４、５または６であり；
ｘは、整数０、１または２である。]
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)_２−または−ＮＲ^３−を表す、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
Ｘが、−(ＣＨ_２)−、−(ＣＦ_２)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^８)−、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａＲ^８ｂ))−、−Ｃ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^８)−から選択される基を表す、請求項１または２の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
ｍが、整数１であり；
ｎが、整数１である、
請求項１、２または３の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
Ｒ^１が、

{式中、
＊は、当該基の分子の残部への結合点を表し；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか；
あるいは、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、一体となって架橋：＊ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)＊、＊Ｏ(ＣＨ_２)_２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＦ_２)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｃ(Ｒ^８ａ)(Ｒ^８ｂ)Ｏ＊、＊Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^８ａ)ＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ_２Ｏ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｓ)Ｓ＊、＊Ｎ(Ｒ^８ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(Ｒ^８ｂ)＝Ｃ(Ｒ^８ｃ)＊、＊Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２ＣＨ_２＊、＊ＣＨ_２Ｓ(＝Ｏ)_ｘＣＨ_２＊、＊Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)＊、＊(ＣＨ_２)_ｔ＊を形成し；ここで、＊はそれぞれ、フェニル環への結合点を表し；
Ｒ^７ｃは、水素原子、ハロゲン原子または３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＯＲ^８から選択される基を表し；ここで、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−(ＣＨ_２)−または３〜７員ヘテロシクロアルキル−基を表す。]
を表す、請求項１、２、３または４の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、
(ＲＳ)−エチル４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
６−ベンジル−Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、
６,６−ジフルオロ−Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
６,６−ジフルオロ−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、
(ＲＳ)−エチル４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル]メタノン、
(ＲＳ)−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−エチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
６−ベンジル−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、
(ＲＳ)−４−[(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)アミノ]−９−メチル−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−９−メチル−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５',７',８',９'−テトラヒドロスピロ[１,３−ジオキソラン−２,６'−ピリミド[４,５−ｂ]インドール]−４'−アミン、
(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[４−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[４−(メチルスルファモイル)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(３−オキソ−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[３−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(４−スルファモイルフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１,３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４−アセチルフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[３−(１,３−オキサゾール−５−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−(５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−２−メチル−５−[(６−{[３−(メチルスルホニル)プロピル]カルバモイル}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル)アミノ]ベンゼンスルホン酸、
(ＲＳ)−４−[(２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−メチルメチル{４−[(６−{[３−(メチルスルホニル)プロピル]カルバモイル}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル)アミノ]フェニル}ホスフィネート、
(ＲＳ)−４−{[７−(メチルスルファニル)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(５−メトキシ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロシクロペンタ[４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−４−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２,６−ジメトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２,４−ジメトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２,３−ジメトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２−メトキシ−６−メチルフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２,３−ジフルオロフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(１−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(８−フルオロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン６,６−ジオキシド、
Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン６,６−ジオキシド、
(ＲＳ)−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン６−オキシド、
(ＲＳ)−Ｎ−(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)−５,７,８,９−テトラヒドロチオピラノ[３',４'：４,５]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミン６−オキシド、
(ＲＳ)−エチル４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−ベンジル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−イソブチル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−イソプロピル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−メチル−４−[(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−エチル４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−４−[(４−クロロ−２−メトキシベンジル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−Ｎ−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン
４−フルオロ−５−ニトロ−Ｎ−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル)ベンゼン−１,２−ジアミン、
６−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イルアミノ)−１,４−ジヒドロキノキサリン−２,３−ジオン、
１−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−アミン、
Ｎ−(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
１−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン、
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
５−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イルアミノ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
Ｎ−[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
６−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イルアミノ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
Ｎ−[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
Ｎ−[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール、
４−(６−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール塩酸塩(１：１)、
４−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール塩酸塩(１：１)、
４−(５−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール、
Ｎ−[５−クロロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
Ｎ−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
Ｎ−[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン塩酸塩(１：１)、
Ｎ−[５−ブロモ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシフェニル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
Ｎ−[３−メトキシ−４−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イルアミノ)フェニル]メタンスルホンアミド、
Ｎ−[２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−５−クロロ−６−{[６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル]アミノ}−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
(ＲＳ)−Ｎ−[５−クロロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−Ｎ−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−Ｎ−[２−(シクロペンチルオキシ)−４−フルオロフェニル]−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−６−メトキシ−Ｎ−(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−Ｎ−[４−フルオロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−６−{[６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル]アミノ}−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
(ＲＳ)−Ｎ−(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−Ｎ−(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
６,６−ジフルオロ−Ｎ−(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
６−[(６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル)アミノ]−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
Ｎ−[５−クロロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
Ｎ−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
６,６−ジフルオロ−Ｎ−[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルスルファニル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)スルファニル]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(５−クロロ−２−メトキシフェニル)スルファニル]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[５−クロロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(２,２−ジフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(２−メチルプロポキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−[(２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(ジフルオロメトキシ)−４−メチルフェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[５−(ジメチルアミノ)−２−メトキシフェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(５−フルオロ−２−プロポキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４,５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４−クロロ−２−エトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[２−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−エチル４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−エチル４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−エチル４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−エチル４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−エチル４−{[４−フルオロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−エチル４−[(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−エチル４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−エチル４−{[５−クロロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−エチル４−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−エチル４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキシレート、
(ＲＳ)−４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸塩酸塩(１：１)、
(ＲＳ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−Ｎ−[(４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル)カルボニル]グリシン、
(ＲＳ)−４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−エチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−シクロプロピル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−４−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−{４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル}(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−ベンジル−４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−(プロパン−２−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−Ｎ−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−ベンジル−４−{[２−(モルホリン−４−イル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−エチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−(プロパン−２−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−ベンジル−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−[４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル](４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−Ｎ−(プロパン−２−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−Ｎ−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(４−{[２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−ベンジル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル}(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−６−({６−[(４−メチルピペラジン−１−イル)カルボニル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル}アミノ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
(ＲＳ)−４−{[４−フルオロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−(プロパン−２−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[５−クロロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−Ｎ−(プロパン−２−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(４,５−ジクロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(プロパン−２−イル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−エチルＮ−[(４−{[４−フルオロ−２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−イル)カルボニル]グリシネート、
(ＲＳ)−１１−フルオロ−１,３,４,７,８,１４−ヘキサヒドロ−５Ｈ−２,４−エタノ−６,９−ジオキサ−１,１４,１５,１７−テトラアザベンゾ[５,６]シクロトリデカ[１,２,３−ｃｄ]インデン−５−オン、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボキサミド、
(ＲＳ)−６−メトキシ−６−(メトキシメチル)−Ｎ−[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
６,６−ジフルオロ−Ｎ−[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−アミン、
(ＲＳ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−４−{[５−クロロ−２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]アミノ}−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
(ＲＳ)−４−[(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
５−クロロ−６−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イルアミノ)−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
(ＲＳ)−４−[(６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)アミノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−６−カルボン酸、
６−[(６,６−ジフルオロ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｂ]インドール−４−イル)アミノ]−５−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。
請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式Ｉの化合物を製造する方法であって、一般式II：

[式中、Ｒ^２、Ｘ、ｍおよびｎは、請求項１〜６の何れか１項に定義した通りであり、
ＬＧは、脱離基を表す。]
の中間体化合物を、一般式IIa：

[式中、Ａ’は、ＨＯ−またはＨＳ−またはＨＮＲ^３−基を表し、
Ｒ^１およびＲ^３は、請求項１〜６の何れか１項に定義した通りである。]
の化合物と反応させ、一般式Ｉ：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、ｍおよびｎは、請求項１〜６の何れか１項に定義した通りである。]
の化合物を提供する方法。
疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物。
請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、および、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式Ｉの化合物から選択される１種以上の第１活性成分；および
化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１種以上の第２活性成分
を含む医薬組み合わせ剤。
疾患を予防または処置する医薬を製造するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の使用。
疾患を予防または処置する医薬を製造するための、請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の使用。
当該疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１経路によって媒介される疾患、より具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である、請求項８、１１または１２に記載の使用。
一般式II：

[式中、Ｒ^２、Ｘ、ｍおよびｎは、請求項１〜６の何れか１項に定義した通りであり、
ＬＧは、脱離基を表す。]
の化合物。
請求項１〜６の何れか１項に記載の一般式Ｉの化合物を製造するための、請求項１４に記載の化合物の使用。