TWI485152B - 橋頭胺環稠合之吲哚及二氫吲哚 - Google Patents

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Description

橋頭胺環稠合之吲哚及二氫吲哚
本發明係關於吲哚及二氫吲哚衍生物、包含該等吲哚及二氫吲哚衍生物之組合物，及使用該等化合物及組合物預防或治療諸如神經退化病症或神經精神異常之疾病病狀的方法。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2009年12月17日申請之美國專利臨時申請案第61/287,549號及2010年9月13日申請之美國專利臨時申請案第61/382,284號之權利，該等申請案中之每一者之全文以引用方式併入本文中。
關於聯邦資助的研究或發展之陳述
不適用。
各種類型癡呆(諸如(但不限於)阿茲海默氏症(Alzheimer's disease，AD)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及其他形式)之治療仍不滿足醫學需求。阿茲海默氏症為最常見的癡呆形式，其中記憶力及其他智力能力的喪失相當嚴重，以致妨礙日常生活。阿茲海默氏症為年齡相關之神經退化性病症，其以伴有膽鹼能神經退化之進行性記憶力喪失為特徵(Kar,S.;Quirion,R. Amyloid β peptides and central cholinergic neurons: functional interrelationship and relevance to Alzheimer's disease pathology.Prog. Brain Res. 2004,145(Acetylcholine in the Cerebral Cortex),261-274)。此疾病佔老年患者之所有進行性認知障礙的50%以上。發病率隨年齡而增加。阿茲海默氏症按其嚴重程度分為輕度、中度及重度。AD之病理標誌包括神經元功能障礙/死亡、細胞外老年斑累積及神經元內神經原纖維纏結(NFT)。已提出若干假設來說明此疾病之病理生理學，包括異常β-類澱粉蛋白(Aβ)代謝、細胞骨架蛋白質過磷酸化、基因易感性(諸如編碼早老素-1及早老素-2(PS-1及PS-2)及類澱粉前驅蛋白質(APP)之基因突變)、脂蛋白元E基因型、氧化應激、興奮性毒性、發炎及再入異常細胞週期。然而迄今為止，此等假設均不足以說明AD中生物化學及病理學異常之多樣性。
一般辨識兩個AD病理標誌：由β-類澱粉肽1-42(Aβ1-42 )構成之老年斑，及由微管相關蛋白τ異常聚合所形成之神經原纖維纏結(NFT)(Walsh,D. M.;Selkoe,D. J. Deciphering the molecular basis of memory failure in Alzheimer's disease.Neuron 2004,44(1),181-193)。雖然AD相關性記憶力喪失及認知變化之確切原因有待充分闡明，但有證據表明：Aβ1-42 之病理集合引起各種形式之AD，且τ在包括引起Aβ1-42 誘發之神經退化之機制方面起作用。使用轉殖基因動物進行之研究的更近期證據表明：在Aβ1-42 存在下，τ病變使神經退化性及認知過程惡化(Oddo,S.;Caccamo,A.；等人Temporal Profile of Amyloid-β(Aβ) Oligomerization in an in Vivo Model of Alzheimer Disease: a link between Aβ and tau pathology.J .Biol .Chem. 2006,281(3),1599-1604)。除Aβ及τ之外，鈣穩定失調亦在AD之病理生理學中發揮必要作用(Green,K. N.;LaFerla,F. M. Linking calcium to Aβ and Alzheimer's disease.Neuron 2008,59(2),190-194)。越來越明顯的是，線粒體功能失調及因此有所改變之細胞恆定越來越多地促成諸如AD之神經退化性疾病的病變(Moreira,P. I.;Santos,M. S.；等人Is mitochondrial impairment a common link between Alzheimer's disease and diabetes? A matter under discussion.Trends Alzheimer's Dis. Res. 2006,259-279；Beal,M. F. Mitochondria and neurodegeneration. Novartis Found. Symp. 2007,287(Mitochondrial Biology),183-196;Reddy,P. H.;Beal,M. F. Amyloid beta,mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer's disease.Trends Mol. Med. 2008,14(2),45-53)。
粒線體在哺乳動物細胞之生物能量學及細胞死亡/存活信號傳導中起重要作用，因為粒線體為『生與死之守衛者』。粒線體功能障礙促成各種神經退化性疾病之病因，其在多個層面(包括鈣驅動之興奮性毒性的層面)上產生病理生理結果。主要粒線體機制之一為粒線體滲透性轉換孔道(MPTP)，其表示來源於粒線體內膜及外膜之組份的多蛋白複合物。該等孔道調節輸送離子及肽進出粒線體，且該等孔道之調節與維持細胞鈣穩定之機制相關。粒線體缺乏係神經退化性疾病之最早特徵。衰老與神經退化之一通性為經歷細胞凋亡退化跡象之神經元細胞的數目之增加。此細胞凋亡過程之關鍵作用可歸因於粒線體滲透性轉換孔道，該孔道輸送鈣離子與低分子量化合物兩者進出粒線體。已提出，MPTP為具有包括孔蛋白(porin)(電壓依賴性離子通道)、Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白及周邊苯并二氮呯受體之外膜片段的多蛋白複合物。MPTP之內片段含有腺嘌呤核苷酸易位體(translocator)及親環素(cyclophilin)，其可與Bax家族之促凋亡蛋白質相互作用。在諸如興奮性毒素(excitotoxin)及抗氧化劑之病理因素存在下，抑制粒線體鈣吸收及/或阻斷MPTP可保護細胞以免凋亡。亦已知經由激酶途徑之MPTP間接調節，其中肝糖合成酶激酶-3β(GSK3β)介導保護信號傳導交匯以抑制線粒體MPTP(Juhaszova,M.;Zorov,D. B.；等人Glycogen synthase kinase-3β mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore.J. Clin. Invest. 2004,113(11),1535-1549. Juhaszova,M.;Wang,S.；等人The identity and regulation of the mitochondrial permeability transition pore: where the known meets the unknown.Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008,1123(Control and Regulation of Transport Phenomena in the Cardiac System),197-212)及細胞凋亡過程中之線粒體定位(Linseman,D. A.;Butts,B. D.；等人Glycogen synthase kinase-3β phosphorylates Bax and promotes its mitochondrial localization during neuronal apoptosis.J. Neurosci. 2004,24(44),9993-10002)。此外，腦部粒線體中MPTP之鈣依賴性活化隨年齡而增強且可能在年齡相關神經退化性病症中起重要作用。
藥劑之神經保護作用已與各種細胞過程相聯繫，包括抑制粒線體MPTP。例如，4-氮雜甾類之神經保護作用類似於抑制線粒體轉換孔道(Soskic,V.;Klemm,M.；等人A connection between the mitochondrial permeability transition pore,autophagy,and cerebral amyloidogenesis. J.Proteome Res. 2008,7(6): 2262-2269)。向多發性硬化症之小鼠模型活體內投與MPTP抑制劑、1-(3-氯苯基)-3-苯基-吡咯-2,5-二酮顯著預防該疾病發展(Pelicci,P.,Giorgio,M.；等人MPTP inhibitors for blockade of degenerative tissue damages；WO 2008067863A2)。諸如地美波林(dimebolin)(拉瑞派啶(latrepirdine)，2,3,4,5-四氫-2,8-二甲基-5-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚)之化合物已展示改善神經元功能且已表明改善神經元外生長及粒線體功能之作用。地美波林已展示在AD及另一神經退化性疾病亨廷頓氏病之模型中抑制神經元死亡(Lermontova,N. N.;Lukoyanov,N. V.；等人Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer's disease.Bull. Exp. Biol. Med. 2000,129(6),544-546；Bachurin,S.;Bukatina,E.；等人Antihistamine agent dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer.Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001,939(Neuroprotective Agents),425-435)。近期已展示地美波林在AD患者中具有對於認知之臨床有益作用(Burns,A.;Jacoby,R. Dimebon in Alzheimer's disease: old drug for new indication.Lancet 2008,372(9634),179-80；Doody,R. S.;Gavrilova,S. I.；等人Effect of dimebon on cognition,activities of daily living,behaviour,and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised,double-blind,placebo-controlled study.Lancet 2008,372(9634),207-215)。以20 mg一天三次(60毫克/天)投與患有輕度至中度阿茲海默氏症之患者展示臨床病程顯著改善，如超過ADAS-Cog(阿茲海默氏症評估量表-認知子量表)基線之改善所反映。詳言之，經地美波林治療之患者在認知、整體功能、日常生活活動及行為方面顯示優於安慰劑的顯著改善。地美波林之六個月開放標籤延伸試驗所產生之結果與前述12個月臨床試驗中之結果類似(Cummings,J.;Doody,R.;Gavrilova,S.;Sano,M.;Aisen,P.;Seely,L.;Hung,D. 18-month data from an open-label extension of a one-year controlled trial of dimebon in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease，在國際阿茲海默氏症研討會(International Conference on Alzheimer's Disease，ICAD)上提出，Chicago,IL,USA,2008年7月；論文第4-334頁)。早先接收藥物12個月之患有輕度至中度AD之患者對AD關鍵症狀保持接近於其起始基線的功能。最初接收安慰劑、在延伸研究中接收地美波林之患者顯示跨越所有關鍵量度之穩定化。
俄羅斯已批准地美波林作為非選擇性抗組織胺劑。該藥物在研製出選擇性抗組織胺激導性劑之前已銷售多年。雖然起初咸信地美波林經由抑制丁醯膽鹼酯酶、乙醯膽鹼酯酶、NMDA受體或L型鈣通道發揮其認知增強作用(Bachurin,S.;Bukatina,E.；等人Antihistamine agent dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer.Ann .N. Y. Acad. Sci. 2001,939(Neuroprotective Agents),425-435；Lermontova,N. N.;Redkozubov,A. E.；等人Dimebon and tacrine inhibit neurotoxic action of beta-amyloid in culture and block L-type Ca(2+) channels.Bull. Exp. Biol. Med . 2001,132(5),1079-83；Grigor'ev,V. V.;Dranyi,O. A.；等人Comparative Study of Action Mechanisms of Dimebon and Memantine on AMPA-and NMDA-Subtypes Glutamate Receptors in Rat Cerebral Neurons.Bull. Exp. Biol. Med. 2003,136(5): 474-477)，但其對於該等標靶之相互作用較弱。更近期資料表明地美波林可在線粒體層面上發揮其作用，且該等活動可增強神經元功能(Hung,D. Dimebon: A phase 3 investigational agent for Alzheimer's disease with a novel mitochondrial mechanism of action，在國際阿茲海默氏症研討會上提出，Chicago,IL,USA,2008年7月；論文S4-04-05)。Hung及合作者(Hung,D. Dimebon: A phase 3 investigational agent for Alzheimer's disease with a novel mitochondrial mechanism of action，在國際阿茲海默氏症研討會上提出，Chicago,IL,USA,2008年7月；論文S4-04-05)報導地美波林可保護細胞免受興奮性毒性損害且改善神經母細胞瘤細胞株及初級神經元之神經突外生長。從副作用來看，在近期報導之地美波林臨床研究中，最常見的不良事件為口乾，其與地美波林之抗組織胺劑作用一致(Doody,R. S.;Gavrilova,S. I.；等人Effect of dimebon on cognition,activities of daily living,behaviour,and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised,double-blind,placebo-controlled study.Lancet 2008,372(9634),207-215)。此項技術中需要鑑別及提供治療或預防與神經退化性病症(諸如AD)相關之缺乏組織胺激導性(H1)相互作用之病狀的新穎藥劑。
如前所述，考慮到諸如AD之神經退化性疾病的多個可能病因，採用多種方法(諸如症狀方法或疾病緩和方法)來改變疾病之潛在病理(Scatena,R.;Martorana,G. E.；等人An update on pharmacological approaches to neurodegenerative diseases.Expert Opin .Invest .Drugs 2007,16(1),59-72)。詳言之，在雙盲、安慰劑對照研究中，地美波林對患有輕度至中度AD之患者跨越許多認知及臨床量度之報導益處證明了該等化合物預防或治療潛在病理包含認知功能不足之各種神經退化性疾病的潛力。除需要改善受體選擇性概況(如例如相對於H1受體)外，地美波林之目前限制之一為在人類中需要每天投與3次(t.i.d.)之給藥方案。因為以地美波林為例之神經保護方法仍未證實為可行的臨床方法，所以此項技術中需要鑑別及提供用於治療或預防與AD及其他神經退化性疾病及神經精神性疾病相關之認知不足的新穎化合物。
在一態樣中，本發明係關於具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中a 為一單鍵或雙鍵；k為1、2或3；h為1、2或3；m為0、1或2；n為1或2，其中k、m及n之總和為3、4或5；X為O、S、S(O)、S(O)2 或一鍵；L為-[C(Ra )(Rb )]p -、-[C(Ra )(Rb )]q1 -[(CRc )=(CRd )]-[C(Ra )(Rb )]q2 -、-[C(Ra )(Rb )]r1 -[C≡C]-[C(Ra )(Rb )]r2 -、-[C(Ra )(Rb )]s -環丙烯-[C(Ra )(Rb )]t -或一鍵；或X及L合在一起為一鍵；Q為經取代或未經取代之單環芳基、經取代或未經取代之雙環芳基、經取代或未經取代之單環雜芳基或經取代或未經取代之雙環雜芳基；R2 為氫、C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其中C1 -C4 烷基及C2 -C4 烯基與C2 -C4 炔基之飽和碳原子可未經取代或經羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、羧基或烷氧羰基取代；R3 為氫、鹵素、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 鹵烷氧基或氰基；Ra 、Rb 、Rc 及Rd 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、羧基或烷氧羰基；p為1、2、3、4或5；q1及q2獨立地為0、1、2或3，其限制條件為q1與q2之總和為0、1、2或3；r1及r2獨立地為0、1、2或3，其限制條件為r1與r2之總和為0、1、2或3；s為0、1或2；t為0或1；且Z為O或BH3 ；其中當Q經取代時，其獨立地經1個、2個、3個、4個或5個取代基取代，其中該取代基為鹵素、氰基、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基、羥基、C1 -C5 烷氧基、-O-C1 -C5 鹵烷基、-S-C1 -C5 烷基、-S-C1 -C5 鹵烷基、-SO2 -C1 -C5 烷基、-SO2 -C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 氰基烷基或-NO2 。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種具有上述式(I)、(II)、(III)或(IV)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種使用式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物預防或治療神經退化病症之方法。該等方法包含向有治療需要之個體投與治療有效量之至少一種式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)化合物。神經退化病症之實例為阿茲海默氏症(AD)、輕度認知障礙(MCI)、年齡相關之記憶障礙(AAMI)、多發性硬化症、帕金森氏症、血管性癡呆、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克氏病(Pick's disease)、由腦血管病症引起之癡呆、皮質基底核退化症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏病、與創傷性腦損傷有關之CNS功能減弱或其任何組合。上述方法亦進一步包含向該個體投與增強認知之藥物。該增強認知之藥物可與式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物同時投與或依序投與。
在另一態樣中，本發明係關於一種使用式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物預防或治療神經精神異常之方法。該等方法包含向有治療需要之個體投與治療有效量之至少一種式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)化合物。神經精神異常之實例為精神分裂症、精神分裂症之認知不足、注意力缺乏症、注意力不足過動症、雙極症及躁狂症、抑鬱症或其任何組合。上述方法亦進一步包含向該個體投與增強認知之藥物。該增強認知之藥物可與式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物同時投與或依序投與。
在另一態樣中，本發明係關於使用式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物預防或治療疼痛病狀之方法。該等方法包括向有治療需要之個體投與治療有效量之至少一種式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)化合物。疼痛病狀之實例包括慢性或急性神經痛及傷害感受性疼痛，諸如(但不限於)異常疼痛、發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、帶狀疱疹後神經痛、神經疾病、神經痛、糖尿病性神經疾病、HIV相關之神經疾病、神經損傷、類風濕性關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、燒傷、背痛、眼痛、內臟痛、癌症疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、腕道症候群、肌肉纖維疼痛、神經炎、坐骨神經痛、骨盆過敏症、骨盆痛、手術後疼痛、中風後疼痛及月經痛。
本發明亦可包括一種式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物用作神經保護劑之用途，其係用於預防或治療神經性病症或病狀。該等方法包括向有治療需要之個體投與治療有效量之至少一種式(I)、式(II)、式(III)、或式(IV)化合物。神經性病症或病狀可包括(但不限於)神經退化病症、神經精神異常及疼痛病狀、腦損傷、中風及其他急性及慢性神經元損傷或退化性病狀。神經性病症或病狀可包括例如至少部分與中樞神經系統中粒線體功能障礙及/或神經元細胞凋亡相關之病狀。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其單獨或與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合用於製造供預防或治療上述神經退化性病症用之藥物。
本文進一步描述式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、包含此等化合物之組合物，及藉由投與此等化合物或醫藥組合物預防或治療神經退化病症或神經精神異常之方法。
本發明之此等及其他目標描述於以下段落中。不應認為此等目標限制本發明之範疇。
在一態樣中，本發明係關於具有如下所示之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物：
其中a 、R2 、R3 、h、k、m、n、L、Q、X及Z係如本文所定義。
在另一態樣中，本發明係關於包含具有如上所述之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合物。
在另一態樣中，本發明係關於使用具有如上所述之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物預防及治療諸如神經退化病症或神經精神異常之疾病病狀的方法。
在另一態樣中，本發明係關於一種具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物之用途，其單獨或與至少一種醫藥學上可接受之載劑組合用於製造供預防或治療諸如上述神經退化病症或神經精神異常之疾病病狀用之藥物。
在各實施例中，本發明提供至少一個在任何取代基或本發明化合物或本文中任何其他式中出現一次以上的變數。變數在每次出現時之定義與其在另一次出現時之定義無關。另外，取代基之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才可被允許。穩定化合物為可自反應混合物分離之化合物。
a.定義
如在本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非有相反規定，否則以下術語具有所指示之含義：如本文所用之術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個藉由移除兩個氫所形成之碳碳雙鍵的直鏈或分支鏈烴。烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
術語「伸烯基」表示衍生自具有2至6個碳原子且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或支鏈烴的二價基團。術語「C2- C5 伸烯基」意謂含有2至5個碳原子及至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈二價烴。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-及-CH2 CH=CH-。
如本文中所用之術語「烷氧基」意謂經由氧原子附接於親本分子部分的如本文中所定義之烷基。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文所用之術語「烷氧羰基」意謂經由如本文所定義之羰基附接於親本分子部分之如本文所定義之烷氧基。烷氧羰基之代表性實例包括(但不限於)甲氧羰基、乙氧羰基及第三丁氧羰基。
如本文所用之術語「烷基」意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。術語「低碳烷基」或「C1 -C6 烷基」意謂含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴。術語「C1 -C3 烷基」意謂含有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烴。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
術語「伸烷基」表示衍生自具有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈烴的二價基團。術語「C1- C5 伸烷基」意謂含有1至5個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴。伸烷基之代表性實例包括(但不限於)-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -及-CH2 CH(CH3 )CH2 -。
如本文所用之術語「烷基磺醯基」意謂經由如本文所定義之磺醯基附接於親本分子部分之如本文所定義之烷基。烷基磺醯基之代表性實例包括(但不限於)甲磺醯基及乙磺醯基。
如本文所用之術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
術語「伸炔基」意謂衍生自具有2至10個碳原子、含有至少一個參鍵的直鏈或分支鏈烴之二價基團。術語「C2- C5 伸炔基」意謂含有2至5個碳原子及至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈二價烴。伸炔基之代表性實例包括(但不限於)-C≡C-、-CH2 C≡C-、-CH(CH3 )CH2 C≡C-、-C≡CCH2 -及-C≡CCH(CH3 )CH2 -。
如本文所用之術語「芳基」意謂苯基或雙環芳基。雙環芳基為萘基，或與單環環烷基稠合之苯基，或與單環環烯基稠合之苯基。該等芳基之代表性實例包括(但不限於)二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。雙環芳基經由雙環系中所含之任何碳原子與親本分子部分連接。本發明之芳基可未經取代或經取代。
如本文所用之術語「芳基烷基」意謂經由如本文所定義之伸烷基附接於親本分子部分之如本文所定義之芳基。芳基烷基之代表性實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。
如本文所用之術語「羰基」意謂-C(O)-基團。
如本文所用之術語「羧基」意謂-CO2 H基團。
如本文所用之術語「氰基」意謂-CN基團。
如本文所用之術語「氰基烷基」意謂經由如本文所定義之伸烷基附接於親本分子部分之如本文所定義之氰基。氰基烷基之代表性實例包括(但不限於)氰基甲基、2-氰基乙基及3-氰基丙基。
如本文所用之術語「環烯基」意謂含有3至10個碳且含有至少一個藉由移除兩個氫而形成之碳碳雙鍵的單環或雙環系統。單環系統之代表性實例包括(但不限於)2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基及3-環戊烯-1-基。雙環系統以下列各者為例：與如本文中所定義之另一單環環烷基環稠合之單環環烯基環系統、如本文中所定義之單環芳基環、如本文中所定義之單環雜環或如本文中所定義之單環雜芳基。本發明之雙環系統必須經由環烯基環內之平衡碳原子附接於親本分子部分。雙環系統之代表性實例包括(但不限於)4,5-二氫-苯并[1,2,5]噁二唑、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H -茚基、1,2,3,4,5,6-六氫-并環戊二烯基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氫-并環戊二烯基。
如本文所用之術語「環烷基」或「環烷」意謂單環、雙環或三環環烷基。單環環烷基為含有三至八個碳原子，無雜原子且無雙鍵之碳環系統。單環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基為與單環環烷基環稠合之單環環烷基，或單環之兩個不相鄰碳原子由含有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋連接之橋式單環環系統。雙環環系統之代表性實例包括(但不限於)雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷及雙環[4.2.1]壬烷。三環環烷基以下列各者為例：與單環環烷基稠合之雙環環烷基，或環系統之兩個不相鄰碳原子由具有1、2、3或4個碳原子之伸烷基橋連接的雙環環烷基。三環環系統之代表性實例包括(但不限於)三環[3.3.1.03,7 ]壬烷(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯或降金剛烷)及三環[3.3.1.13,7 ]癸烷(金剛烷)。單環、雙環及三環環烷基可未經取代或經取代，且經由環系統內所包含之任何可取代原子連接於親本分子部分。
如本文所用之術語「伸環烷基」表示衍生自含有3至8個碳原子之單環環烷基之二價基團。兩個連接點並不在同一碳原子上。伸環烷基之代表性實例包括(但不限於)伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基及伸環辛基。
如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I或F。
如本文所用之術語「鹵烷氧基」意謂經由如本文所定義之烷氧基附接於親本分子部分之至少一個如本文所定義之鹵素。鹵烷氧基之代表性實例包括(但不限於)氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。
如本文所用之術語「鹵烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中1個、2個、3個、4個、5個或6個氫原子經鹵素置換。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基及三氟丙基(諸如3,3,3-三氟丙基)。
如本文所用之術語「雜環」意謂單環雜環、雙環雜環或三環雜環。單環雜環為含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子的三員、四員、五員、六員、七員或八員環。三員或四員環含有0個或1個雙鍵及1個選自由O、N及S組成之群之雜原子。五員環含有0個或1個雙鍵及1個、2個或3個選自由O、N及S組成之群之雜原子。六員環含有0個、1個或2個雙鍵及1個、2個或3個選自由O、N及S組成之群之雜原子。七員及八員環含有0個、1個、2個或3個雙鍵及1個、2個或3個選自由O、N及S組成之群之雜原子。單環雜環之代表性實例包括(但不限於)吖丁啶基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、氧氮雜環戊烯基、噁唑啶基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸)、硫代哌喃基及三噻烷基。雙環雜環為與苯基稠合之單環雜環，或與單環環烷基稠合之單環雜環，或與單環環烯基稠合之單環雜環，或與單環雜環稠合之單環雜環，或橋接式單環雜環環系統，其中環中的2個不相鄰原子經具有1個、2個、3個或4個碳原子之伸烷基橋或具有2個、3個或4個碳原子之伸烯基橋連接。雙環雜環之代表性實例包括(但不限於)苯并哌喃基、苯并噻喃基、烷基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、2,3-二氫-1H-吲哚基、異吲哚啉基、八氫環戊二烯并[c ]吡咯基、八氫吡咯并吡啶基及四氫異喹啉基。三環雜環以下列各者為例：與苯基稠合之雙環雜環，或與單環環烷基稠合之雙環雜環，或與單環環烯基稠合之雙環雜環，或與單環雜環稠合之雙環雜環，或雙環雜環，其中雙環之2個不相鄰原子經具有1個、2個、3個或4個碳原子之伸烷基橋或具有2個、3個或4個碳原子之伸烯基橋連接。三環雜環之實例包括(但不限於)八氫-2,5-環氧基并環戊二烯、六氫-2H -2,5-甲橋環戊二烯并[b]呋喃、六氫-1H -1,4-甲橋環戊二烯并[c ]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7 ]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7 ]癸烷)。單環、雙環及三環雜環經由環中所含之任何碳原子或任何氮原子與親本分子部分連接，且可未經取代或經取代。
如本文所用之術語「雜芳基」意謂單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基為五員或六員環。五員環含有2個雙鍵。五員環可含有1個選自O或S之雜原子；或1、2、3或4個氮原子及視情況存在之1個氧原子或硫原子。六員環含有3個雙鍵，及1、2、3或4個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由以下組成：與苯基稠合之單環雜芳基，或與單環環烷基稠合之單環雜芳基，或與單環環烯基稠合之單環雜芳基，或與單環雜芳基稠合之單環雜芳基，或與單環雜環稠合之單環雜芳基。雙環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、啶基、吡啶并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。本發明之單環及雙環雜芳基可經取代或未經取代，且經由環系統中所含之任何碳原子或任何氮原子與親本分子部分連接。
如本文所用之術語「雜芳基烷基」意謂雜芳基經由如本文所定義之烷基附接於親本分子部分。
如本文所用之術語「雜原子」意謂氮原子、氧原子或硫原子。
如本文所用之術語「羥基」意謂-OH基團。
如本文所用之術語「側氧基」意謂=O基團。
應瞭解，如本文所用之術語「疼痛」意謂傷害感受性疼痛及神經痛(慢性與急性疼痛)，包括(但不限於)骨關節炎或類風濕性關節炎疼痛、眼痛、與腸炎有關之疼痛、與心肌炎有關之疼痛、與多發性硬化症有關之疼痛、與神經炎有關之疼痛、與癌及肉瘤有關之疼痛、與AIDS有關之疼痛、與化學療法有關之疼痛、截肢痛、三叉神經痛、頭痛(諸如偏頭痛)或神經痛，諸如帶狀疱疹後神經痛、受傷後疼痛及手術後疼痛。
如本文所用之術語「磺醯基」意謂-SO2 -基團。
b.　化合物
本發明之化合物具有如上所述之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物中可變基團之特定值如下。適當時，此等值可與在上文或下文中所界定之其他值、定義、請求項或實施例中任一者一起使用。
在一實施例中，a 為一單鍵或雙鍵。
在另一實施例中，a 為一單鍵。
在另一實施例中，a 為一雙鍵。
在一實施例中，X為O、S、S(O)、S(O)2 或一鍵。
在另一實施例中，X為O或一鍵。
在另一實施例中，X為一鍵。
在一實施例中，Z為O或BH3 。
在另一實施例中，Z為O。
在另一實施例中，Z為BH3 。
在一實施例中，L為-[C(Ra )(Rb )]p -、-[C(Ra )(Rb )]q1 -[(CRc )=(CRd )]-[C(Ra )(Rb )]q2 -、-[C(Ra )(Rb )]r1 -[C≡C]-[C(Ra )(Rb )]r2 -、-[C(Ra )(Rb )]s -環丙烯-[C(Ra )(Rb )]t -或一鍵。
在另一實施例中，L為-[C(Ra )(Rb )]p -，且p為1、2、3、4或5。
在另一實施例中，L為-[C(Ra )(Rb )]p -，且p為1、2或3。
在另一實施例中，L為-[C(Ra )(Rb )]q1 -[(CRc )=(CRd )]-[C(Ra )(Rb )]q2 -，且q1及q2獨立地為0、1、2或3，其限制條件為q1及q2之總和為0、1、2或3。
在另一實施例中，L為-[C(Ra )(Rb )]q1 -[(CRc )=(CRd )]-[C(Ra )(Rb )]q2 -，q1為0，且q2為1、2或3。
在另一實施例中，L為-[C(Ra )(Rb )]q1 -[(CRc )=(CRd )]-[C(Ra )(Rb )]q2 -，且q1及q2各為0。
在另一實施例中，L為-[C(Ra )(Rb )]r1 -[C≡C]-[C(Ra )(Rb )]r2 -，且r1及r2獨立地為0、1、2或3，其限制條件為r1及r2之總和為0、1、2或3。
在另一實施例中，L為-[C(Ra )(Rb )]r1 -[C≡C]-[C(Ra )(Rb )]r2 -，且r1及r2各為0。
在另一實施例中，L為-[C(Ra )(Rb )]s -環丙烯-[C(Ra )(Rb )]t -，且s為0、1或2，且t為0或1。
在另一實施例中，L為-[C(Ra )(Rb )]s -環丙烯-[C(Ra )(Rb )]t -，且S及t各為0。
在另一實施例中，L為一鍵。
在一實施例中，Ra 、Rb 、Rc 及Rd 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、羧基或烷氧羰基。
在另一實施例中，Ra 、Rb 、Rc 及Rd 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、C1 -C8 烷基或C1 -C8 鹵烷基。
在另一實施例中，Ra 、Rb 、Rc 及Rd 在每次出現時為氫。
在一實施例中，X及L一起為-[C(Ra )(Rb )]p -、-O-[C(Ra )(Rb )]p -、-[C(Ra )(Rb )]q1 -[(CRc )=(CRd )]-[C(Ra )(Rb )]q2 -、-[C(Ra )(Rb )]r1 -[C≡C]-[C(Ra )(Rb )]r2 -、-[C(Ra )(Rb )]s -環丙烯-[C(Ra )(Rb )]t -或一鍵。
在另一實施例中，X及L一起為一鍵、-CH=CH-、-CH=CHCH2 CH2 CH2 -、-C≡C-、-CH2 -CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -或-OCH2 -。
在一實施例中，R2 為氫、C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其中C1 -C4 烷基及C2 -C4 烯基與C2 -C4 炔基之飽和碳原子可未經取代或經鹵素、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、羧基或烷氧羰基取代。
在另一實施例中，R2 為C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其中C1 -C4 烷基及C2 -C4 烯基與C2 -C4 炔基之飽和碳原子可未經取代或經鹵素、羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、羧基或烷氧羰基取代。
在另一實施例中，R2 為氫。
在一實施例中，R3 為氫、鹵素、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 鹵烷氧基或氰基。
在另一實施例中，R3 為C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 鹵烷氧基或氰基。
在另一實施例中，R3 為氫或鹵素。
在一實施例中，Q為經取代或未經取代之單環芳基、經取代或未經取代之雙環芳基、經取代或未經取代之單環雜芳基或經取代或未經取代之雙環雜芳基，其中當Q經取代時，其獨立地經1、2、3、4或5個取代基取代，其中該取代基為鹵素、氰基、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基、羥基、C1 -C5 烷氧基、-O-C1 -C5 鹵烷基、-S-C1 -C5 烷基、-S-C1 -C5 鹵烷基、-SO2 -C1 -C5 烷基、-SO2 -C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 氰基烷基或-NO2 。
在另一實施例中，Q為經取代或未經取代之單環芳基或經取代或未經取代之雙環芳基，其中當Q經取代時，其獨立地經1、2或3個取代基取代，其中該取代基為鹵素、C1 -C5 烷氧基、-O-C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 鹵烷基或C1 -C5 烷基。
在另一實施例中，Q為經取代或未經取代之苯基，其中當苯基經取代時，其獨立地經1或2個取代基取代，其中該取代基為C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基、-O-C1 -C5 鹵烷基或鹵素。
在另一實施例中，Q為經取代或未經取代之單環雜芳基，或經取代或未經取代之雙環雜芳基，其中當Q經取代時，其獨立地經1、2或3個取代基取代，其中該取代基為鹵素、C1 -C5 鹵烷基、-O-C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 烷氧基或C1 -C5 烷基。
在另一實施例中，Q為經取代或未經取代之吡啶基、嘧啶基、喹啉基或噻吩基，其中當吡啶基、嘧啶基、喹啉基或噻吩基經取代時，其獨立地經1或2個取代基取代，其中該取代基為C1 -C5 烷基、C1 -C5 烷氧基、-O-C1 -C5 鹵烷基或鹵素。
在另一實施例中，Q為經取代或未經取代之吡啶基，其中當吡啶基經取代時，其獨立地經1或2個取代基取代，其中該取代基為烷基、C1 -C5 烷氧基、-O-C1 -C5 鹵烷基或鹵素。
在一實施例中，k為1、2或3；h為1、2或3；m為0、1或2；n為1或2；其中k、m及n之總和為3、4或5。
在一實施例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物可包括(但不限於)a 為一雙鍵；k為2，m為0且n為1之化合物。
在另一實施例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物可包括(但不限於)a 為一單鍵；k為2，m為0且n為1之化合物。
在另一實施例中，式(I)，式(II)、式(III)或式(IV)化合物可包括(但不限於)a 為一雙鍵；k為3，m為0且n為1之化合物。
在另一實施例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物可包括(但不限於)a 為一單鍵；k為3，m為0且n為1之化合物。
在另一實施例中，式(I)化合物可包括(但不限於)式(I-a)化合物。
在另一實施例中，式(I-a)化合物可包括(但不限於)式(I-a-1)、(I-a-2)、(I-a-3)、(I-a-4)、(I-a-5)、(I-a-6)、(I-a-7)、(I-a-8)、(I-a-9)或(I-a-10)化合物。
在另一實施例中，式(I)化合物可包括(但不限於)式(I-b)化合物。
在另一實施例中，式(I-b)化合物可包括(但不限於)式(I-b-1)、(I-b-2)、(I-b-3)、(I-b-4)、(I-b-5)、(I-b-6)、(I-b-7)、(I-b-8)、(I-b-9)或(I-b-10)化合物。
在另一實施例中，式(II)化合物可包括(但不限於)式(II-a)化合物。
在另一實施例中，式(II-a)化合物可包括(但不限於)式(II-a-1)、(II-a-2)、(II-a-3)、(II-a-4)、(II-a-5)、(II-a-6)、(II-a-7)、(II-a-8)、(II-a-9)或(II-a-10)化合物。
在另一實施例中，式(II)化合物可包括(但不限於)式(II-b)化合物。
在另一實施例中，式(II-b)化合物可包括(但不限於)式(II-b-1)、(II-b-2)、(II-b-3)、(II-b-4)、(II-b-5)、(II-b-6)、(II-b-7)、(II-b-8)、(II-b-9)或(II-b-10)化合物。
在另一實施例中，式(III)化合物可包括(但不限於)式(III-a)化合物。
在另一實施例中，式(III-a)化合物可包括(但不限於)式(III-a-1)、(III-a-2)、(III-a-3)、(III-a-4)、(III-a-5)、(III-a-6)、(III-a-7)、(III-a-8)、(III-a-9)或(III-a-10)化合物。
在另一實施例中，式(III)化合物可包括(但不限於)式(III-b)化合物。
在另一實施例中，式(III-b)化合物可包括(但不限於)式(III-b-1)、(III-b-2)、(III-b-3)、(III-b-4)、(III-b-5)、(III-b-6)、(III-b-7)、(III-b-8)、(III-b-9)或(III-b-10)化合物。
在另一實施例中，式(IV)化合物可包括(但不限於)式(IV-a)化合物。
在另一實施例中，式(IV-a)化合物可包括(但不限於)式(IV-a-1)、(IV-a-2)、(IV-a-3)、(IV-a-4)、(IV-a-5)、(IV-a-6)、(IV-a-7)、(IV-a-8)、(IV-a-9)或(IV-a-10)化合物。
在另一實施例中，式(IV)化合物可包括(但不限於)式(IV-b)化合物。
在另一實施例中，式(IV-b)化合物可包括(但不限於)式(IV-b-1)、(IV-b-2)、(IV-b-3)、(IV-b-4)、(IV-b-5)、(IV-b-6)、(IV-b-7)、(IV-b-8)、(IV-b-9)或(IV-b-10)化合物。
在另一實施例中，式(III)化合物可包括(但不限於)式(III-c)化合物。
在另一實施例中，式(III-c)化合物可包括(但不限於)式(III-c-1)、(III-c-2)、(III-c-3)、(III-c-4)、(III-c-5)、(III-c-6)、(III-c-7)、(III-c-8)、(III-c-9)或(III-c-10)化合物。
在另一實施例中，式(III)化合物可包括(但不限於)式(III-d)化合物。
在另一實施例中，式(III-d)化合物可包括(但不限於)式(III-d-1)、(III-d-2)、(III-d-3)、(III-d-4)、(III-d-5)、(III-d-6)、(III-d-7)、(III-d-8)、(III-d-9)或(III-d-10)化合物。
在另一實施例中，式(IV)化合物可包括(但不限於)式(IV-c)化合物。
在另一實施例中，式(IV-c)化合物可包括(但不限於)式(IV-c-1)、(IV-c-2)、(IV-c-3)、(IV-c-4)、(IV-c-5)、(IV-c-6)、(IV-c-7)、(IV-c-8)、(IV-c-9)或(IV-c-10)化合物。
在另一實施例中，式(IV)化合物可包括(但不限於)式(IV-d)化合物。
在另一實施例中，式(IV-d)化合物可包括(但不限於)式(IV-d-1)、(IV-d-2)、(IV-d-3)、(IV-d-4)、(IV-d-5)、(IV-d-6)、(IV-d-7)、(IV-d-8)、(IV-d-9)或(IV-d-10)化合物。
作為本發明之一部分而涵蓋的化合物之特定實施例包括(但不限於)：7-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(1E )-5-苯基戊-1-烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-噻吩-3-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b]吲哚；7-(5-苯基戊基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；9-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-吡啶-4-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-吡啶-2-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(吡啶-3-基乙炔基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-(3-氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[2-(3-氟苯基)乙基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；8-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；10-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-苯基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(吡啶-4-基乙炔基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；8-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；10-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；9-氟-7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；9-氟-7-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(苯甲氧基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-喹啉-6-基-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,2,3,4,5,6-六氫-2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚2-氧化物；7-[(E )-2-嘧啶-5-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(Z )-2-嘧啶-5-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(Z)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；9-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,10-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[3,4-b ]吲哚；9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,10-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[3,4-b ]吲哚；7-[(E )-2-吡啶-3-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；8-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,3,4,5,6,7-六氫-2,6-甲橋氮雜環辛四烯并[4,3-b ]吲哚；(順式 )-7-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,5a,6,10b-六氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(6-甲基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(嘧啶-5-基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(吡啶-4-基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；或7-(喹啉-3-基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b]吲哚。
本發明化合物可以存在不對稱或對掌性中心之立體異構體形式存在。此等立體異構體視對掌性碳原子周圍取代基的構型而呈「R」或「S」。本文中所用之術語「R」及「S」為如在IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl. Chem.,1976,45: 13-30中所定義之構型。
本申請案涵蓋各種立體異構體及其混合物，且此等立體異構體特定地包括於本申請案之範疇內。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體，及對映異構體或非對映異構體之混合物。本申請案化合物之個別立體異構體可由含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質合成製備，或藉由製備外消旋混合物，後續接著一般熟習此項技術者所熟知之解析來製備。該等解析方法以下列各者為例：(1)將對映異構體之混合物連接於對掌性助劑，藉由再結晶或層析來分離所得非對映異構體之混合物且自助劑釋出光學純產物，或(2)在對掌性層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物。
幾何異構體可存在於本發明化合物中。本發明涵蓋由取代基環繞碳碳雙鍵、碳氮雙鍵、環烷基或雜環基分佈所產生之各種幾何異構體及其混合物。將在碳碳雙鍵或碳氮鍵周圍之取代基指定為Z或E構型且將在環烷基或雜環周圍之取代基指定為順式或反式構型。
應瞭解，在本發明中，本文所揭示之化合物可展現互變異構現象。
因此，本說明書中之化學式圖式可表示可能之互變異構形式或立體異構形式中僅一者。應瞭解，本發明包含任何互變異構形式或立體異構形式及其混合物，且不僅限於化合物命名或化學式圖式中所用的任一互變異構形式或立體異構形式。
本發明亦包括同位素標記化合物，該等化合物與式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所述化合物相同，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換。適於包括於本發明化合物中之同位素實例為氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯，分別諸如(但不限於)2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。用較重同位素(諸如氘，亦即2 H)進行取代可能由於較大代謝穩定性而提供某些治療優點，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此在一些情況下可能較佳。併入正電子發射同位素之化合物適用於測定受體分佈之醫學成像及正電子發射斷層攝影法(PET)研究。可併入式(I)化合物中之合適正電子發射同位素為11 C、13 N、15 O及18 F。式(I)之同位素標記化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術製備，或使用適當的同位素標記試劑代替非同位素標記試劑，藉由與附隨實例中所述彼等方法類似的方法製備。
c.　生物資料
為測定具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物的有效性，可在細胞功能之活體外模型及促認知作用之活體內模型中評估此等化合物。
以下生物資料描述中已使用之縮寫為：DMEM表示杜爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)；DMSO表示二甲亞碸；FBS表示胎牛血清；FITC表示異硫氰酸螢光素；FLIPR表示螢光成像平板讀取器；GFAP表示膠質纖維酸性蛋白；HBSS表示亨克氏平衡鹽溶液；i.p.表示腹膜內；NGF表示神經生長因子；PBS表示磷酸鹽緩衝鹽水；且TRITC表示異硫氰酸四甲基若丹明(tetramethylrhodamine isothiocyanate)。
(i)對神經元及神經元細胞株中神經突外生長之影響：
可使用大鼠或人類神經元/神經母細胞瘤細胞株(例如SH-SY5Y、PC12、IMR-32等)或使用初級細胞(例如大鼠皮層神經元)量測對諸如神經突外生長及神經元或神經元樣細胞數目等細胞性質之影響。例如，已報導地美波林可增加初級大鼠皮層神經元中神經突外生長，可比得上腦源性神經營養因子(BDNF)引起之效果(Hung,D. Dimebon: A phase 3 investigational agent for Alzheimer's disease with a novel mitochondrial mechanism of action，在國際阿茲海默氏症研討會上提出，Chicago,IL,USA,2008年7月；論文S4-04-05)。
舉例而言，可使用塗佈於96孔平板中、經神經生長因子(100 ng/mL)處理6天或未經處理之PC12細胞進行研究。接著添加各種濃度(0.1 nM至30 μM之範圍內)化合物，且培育24小時。接著固定細胞，且由神經元標記物β-微管蛋白(綠色)染色，且細胞核由Hoechst 33342(藍色)染色。使用ImageXpress Micro自動螢光顯微系統(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)採用Nikon 10×Plan Fluor物鏡及Cool Snap HQ CCD相機收集影像。MetaMorph成像軟體中神經突外生長模組可用以自動計數神經元樣數目及神經突外生長程度。
除PC12細胞外，亦可使用其他細胞模型系統。可培養及準備大鼠皮層細胞用於如先前所述之高通量顯微分析(Hu,M.;Schurdak,M. E.；等人High content screen microscopy analysis of Aβ1-42 -induced neurite outgrowth reduction in rat primary cortical neurons: Neuroprotective effects of α7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands.Brain Res . 2007,1151,227-235)。簡言之，將皮層細胞培養物以5×105 個細胞/毫升之密度塗佈於經聚-D-離胺酸塗佈之96孔平板上且維持在37℃及5% CO2 下之細胞培育箱中。使用6-7天之久的皮層細胞培養物藉由用測試化合物處理進行實驗。在一些實驗中，亦可量測測試化合物在逆轉Ap毒性方面之作用(Hu,M.;Schurdak,M. E.；等人High content screen microscopy analysis of Aβ1-42 -induced neurite outgrowth reduction in rat primary cortical neurons: Neuroprotective effects of α7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands.Brain Res . 2007,1151,227-235)。為評估神經保護作用，首先用測試化合物預處理細胞約5小時。接著用含有新鮮製備之約5 μM Aβ1-42 肽之不存在或存在測試化合物的培養基置換培養基，歷時3天。未經處理組含有與處理組相同百分比之媒劑(DMSO)。在室溫下用含有0.5% Hoechst 33342之約4%三聚甲醛固定細胞，歷時約15分鐘，接著使用PBS(pH 7.4)洗滌三次且用於PBS中之10%驢血清阻斷，歷時1小時。接著將細胞與小鼠抗微管蛋白單株抗體(1:100)在約4℃下一起培育隔夜，以使神經元染色，且與兔抗GFAP(1:1000)在約4℃下一起培育隔夜，以使神經膠質染色。第二天，將細胞與FITC標記之抗小鼠抗體及TRITC標記之抗兔抗體(1:1000)在室溫下一起培育約1小時。在細胞固定及染色後，使用ImageExpress Micro自動螢光顯微系統(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)採用Nikon 10×Plan Fluor物鏡及Cool Snap HQ CCD相機收集核(360/400 nm激發及465/300 nm發射濾光片)、神經元(475/350 nm激發及535/400 nm發射濾光片)及膠質細胞(535 nm激發及610 nm發射濾光片)影像。MetaMorph成像軟體中神經突外生長模組可用以自動計數全部細胞數目、神經元細胞數目及神經突外生長程度。
暴露於Aβ1-42 致使初級後天(P0)皮層細胞中神經突外生長減少。將未經處理細胞所觀察到的神經突外生長設定為100%反應。在Aβ1-42 之前及與之同時用化合物處理細胞產生神經保護作用，使神經突外生長相對於未經處理細胞維持或增強。
表1展示在所述測試化合物濃度下相對於300 nM地美波林之最大反應。
(ii)對PC12細胞中Aβ 1-42 誘發之 τ磷酸化的影響
可在如先前所述之細胞株(諸如PC12)中評估測試化合物對於Aβ1-42 誘發之τ磷酸化的影響(Hu,M.;Waring,J. F.；等人Role of GSK-3β activation and α7 nAChRs in Aβ1-42 -induced tau phosphorylation in PC12 ce11s.J .Neurochem . 2008,106(3),1371-1377)。簡言之，將PC12細胞塗佈於經聚-D-離胺酸塗佈之96孔平板上，在補充有15%馬血清、2.5% FBS、2 mM L-麩胺醯胺、100 U/mL盤尼西林(penicillin)及100 μg/mL鏈黴素(streptomycin)之漢氏F12K(Ham's F12K)培養基中於37℃及5% CO2 下培養，且用100 ng/mL NGF分化約6天。在約37℃下用測試化合物預處理細胞30分鐘。接著用含有新鮮製備之Aβ1-42 或對照肽之不存在或存在測試化合物的培養基置換培養基，且在37℃下培育細胞24小時。在室溫下用於PBS(pH 7.4)中之3.7%甲醛固定細胞，歷時約1小時，接著藉由用於PBS中之0.1% Triton-X 100洗滌三次而透化。將固定細胞與阻斷緩衝液一起在室溫下培育約2小時，接著與一級抗體AT8(針對磷酸化τ)、抗人類τ(針對全部τ)或抗GSK-3β一起培育隔夜。第二天，用於PBS中之0.1% Tween-20洗滌細胞3次，接著與IRDye800CW抗小鼠IgG抗體(1:100)一起在室溫下培育1小時以偵測磷酸化τ(p-τ)或GSK-3β，或與Alexa Fluor680抗兔抗體(1:100)一起在室溫下培育1小時以偵測全部τ(t-τ)。接著洗滌細胞三次，且同時使用具有發射紅色影像之680-nm螢光團及發射綠色影像之800-nm螢光團的Odyssey紅外成像掃描器目測目標信號。使用Odyssey紅外成像系統應用軟體1.2.15版(Li-COr Biosciences(Lincoln,NB))計算及分析積分螢光強度。通常以比率p-τ/t-τ之形式呈現p-τ及t-τ含量(Hu,M.;Waring,J.F.,等人Role of GSK-3β activation and α7 nAChRs in Aβ1-42 -induced tau phosphorylation in PC12 cells.J. Neurochem. 2008,106(3),1371-1377)。
(iii)對粒線體功能之影響
該方法亦包含使用包含神經元細胞之血清剝奪條件之高通量檢定，以篩檢增加或保持粒線體膜電位之化合物。可發現該等化合物幫助挽救細胞免於在若干神經退化性病況中出現之能量耗盡。粒線體介導之細胞凋亡回應於包括p53、c-myc、DNA破壞、氧化促進物質、化學治療劑、血清饑餓及死亡受體活化之廣泛細胞凋亡刺激而發生(Lin C-H.,Lu Y-Z.,Cheng,F-C.,Chu L-F. and Hsueh C-M. (2005)Bax-regulated mitochondrial-mediated apoptosis is responsible for the in vitro ischemia induced neuronal cell death of Sprague Dawley rat. (Neuroscience Letter 387:22-27))。
血清剝奪16-18小時引發早期細胞凋亡(Chavier D,Lecoeur H,Langonne A,Borgne-Sanchez A,Mariani J.,Martinou J-C,Rebouillat D and Jacotot E. Upstream control of apoptosis by caspase-2 in serum-deprived neurons. Apoptosis 10:1243-1259,2005)且在完全實現細胞死亡前誘發對於細胞之應激。線粒體由於其調控能量代謝以及細胞凋亡而在細胞生存或死亡中起關鍵作用(Sullivan PG,Rabchevsky AG,Waldmeirer PC and Springer JE. Mitochondrial Permeability Transition in CNS Trauma：Cause or Effect of Neuronal Cell Death. J Neuroscience Res 2005,79:231-239)。發生在細胞凋亡中之第一主要事件之一為粒線體膜破裂，釋放細胞色素c，活化卡斯蛋白酶(caspase)，改變電子輸送且引起粒線體膜電位(ΔΨm )下降。因此ΔΨm 變化用作粒線體功能之量度及細胞健康之指示。
因此，此血清剝奪之應激誘發劑與以96孔格式監測粒線體膜電位變化組合使得可建立有效高通量篩檢(HTS)來評估化合物在應激存在下增加粒線體膜電位及保持細胞健康之能力。進行該高通量檢定之例示性程序提供於下文。
組織培養： 將獲自美國典型菌種保藏中心(American Type Culture Collection)(Rockville,MD)之SK-N-SH人類神經母細胞瘤細胞在最低必需培養基(MEM)、10%熱失活胎牛血清及100單位/毫升抗生素-抗菌劑(AA)中維持於對數生長期。培養細胞且維持於37℃下5% CO2 及95%空氣下含濕氣培育箱中。將細胞胰蛋白酶化(0.25%)且每3天續代培養，且在15-18繼代時使用。所有細胞培養供應品均獲自Invitrogen(Carlsbad,CA)。
血清剝奪/JC-1線粒體膜電位(MMP)檢定。提前2-3天，以50,000個細胞/孔之濃度將SK-N-SH細胞塗佈於200 μL總容量之膠原蛋白塗佈之黑壁96孔平板(Becton-Dickinson,Bedford,MA)上。在實驗處理當天，自各孔吸出含有血清之培養基且使用不含血清之MEM/1% AA清洗一次。接著在100 μL MEM/1% AA(無血清)中存在及不存在地美波林或新穎化學實體下培育細胞隔夜，歷時約18小時。第二天，根據JC-1粒線體膜電位檢定套組(Cayman Chemical Company，Ann Arbor,MI)將JC-1染料(5,5',6,6'-四氯-1,1',3,3'-四乙基苯并咪唑碳氰化物)用MEM培養基1:10稀釋，且接著添加10 μL JC-1染料溶液至各孔。將平板在室溫下以400×g離心5分鐘，接著在37℃下培育40分鐘。用200 μL所提供之檢定緩衝液洗滌平板兩次，接著添加100 μL檢定緩衝液至各孔。關於紅色螢光使用560 nM及595 nM之激發及發射波長且關於綠色螢光使用495 mM及535 nM之激發及發射波長讀取平板，以測定最終JC-1值，獲得紅色與綠色螢光之比率。此檢定係基於使用此親脂性陽離子染料JC-1，藉由監測當MMP去極化時紅色螢光與綠色螢光之比率變化而獲得粒線體膜電位(MMP)變化。此MMP變化反映細胞健康狀態，其中健康活細胞具有高JC-1比及高MMP，而不健康之凋亡細胞具有低JC-1比或低MMP。
關於化合物逆轉歸因於血清剝奪之應激及增加JC-1比的能力，JC-1比之最大強度%針對10μM地美波林之峰值所誘發的JC-1比之最大強度校正，且畫出相對於化合物濃度之曲線以計算EC50 值及控制平板間變化性。使用GraphPad Prism(San Diego,CA)分析濃度-反應資料；EC50 值來源於n=2-3之平均資料之單一曲線擬合，一式兩份。所選資料展示於表2中。
所有化合物均溶解於10 mM儲備溶液下二甲亞碸中且以二甲亞碸含量決不超過1%之濃度測試。
(iv)促認知作用之活體內模型
一系列佔領不同認知領域之動物模型可用於評估化合物之促認知作用。該等模型之實例提供於Bitner等人(Bitner,R. S.;Bunnelle,W. H.;等人Broad-spectrum efficacy across cognitive domains by α7 nicotinic acetylcholine receptor agonism correlates with activation of ERK1/2 and CREB phosphorylation pathways.J. Neurosci. 2007,27(39),10578-10587)中。與所關注之神經退化性疾病有關聯之各種轉殖基因動物模型亦可用以評估測試化合物之作用(Goetz,J.;Ittner,L. M. Animal models of Alzheimer's disease and frontotemporal dementia.Nat. Rev. Neurosci. 2008,9(7),532-544)。
小鼠中抑制性躲避：抑制性躲避任務包含使用量測動物記起短暫有害刺激(足部電擊(foot shock))之能力的兩室跨步穿過型裝置(Ugo Basile,Collegeville,PA)，且被認為是嘗試學習及記憶力鞏固之量度。簡言之，在給藥後30分鐘，將小鼠置放於裝置之明亮隔室中，其中記錄進入較暗隔室之等待時間(latency)。一進入黑暗隔室即刻傳遞輕度足部電擊(0.2 mA，持續1秒)。24小時後，進行滯留測試，將動物再次置放於明亮隔室中，其中量測其再次進入裝置黑暗一側之等待時間(無電擊)。將滯留等待時間增加視為記憶力鞏固之指標(Bitner,R. S.;Bunnelle,W. H.;等人Broad-spectrum efficacy across cognitive domains by α7 nicotinic acetylcholine receptor agonism correlates withactivation of ER K1/2 and CREB phosphorylation pathways.J .NeuroSci .2007,27(39),10578-10587)。如圖1中所示，在腹膜內初始暴露0.001、0.01、0.1及1.0 mg/kg劑量之實例1後24小時，再進入黑暗側(處罰側)的等待時間顯著增加。同樣，如圖2中所示，在腹膜內初始暴露0.001、0.01、0.1及1.0 mg/kg之實例3後24小時，再進入黑暗側(處罰側)的等待時間顯著增加。首先使用克-瓦二氏非參數分析(Kruskal-wallis nonparametric analysis)及使用曼惠特尼t檢驗(Mann Whitney-test)測定之事後顯著性測定統計顯著性(相對於對照*p<0.05;**p<0.01,***p<0.001)。
大鼠中社會認可：社會認可測試量測基於嗅覺提示之短期記憶力且視海馬區而定。使成年(350-450 g)大鼠與幼年(60-80 g)大鼠相互作用，進行5分鐘相互作用嘗試(T1)，其中成年大鼠顯示包括親密跟隨、刷拭及/或嗅聞幼年大鼠的行為，歷時長達40%-50%之嘗試持續時間。接著移走幼年大鼠且即刻投與成年大鼠各種劑量之測試化合物。120分鐘後進行第二次5分鐘認可嘗試(T2)，其中再次監測成年大鼠之相互作用行為。若兩個嘗試之間認可記憶力喪失超過120分鐘間隔，則兩個嘗試之相互作用行為將相似；然而，若記憶力保留，則認可率(T2:T1)將降低，亦即T2:T1比率減小視為短期認可記憶力改良之指標(Bitner,R.S.;Bunnelle，W.H.;等人Broad-spectrum efficacy across cognitive domains by α7 nicotinic acetylcholine receptor agonism correlates with activation of ERK1/2 and CREBphosphorylation pathways.J .Neurosci . 2007,27(39),10578-10587；Timmermann,D. B.;Groenlien,J. H.；等人An allosteric modulator of the α7 nicotinic acetylcholine receptor possessing cognition-enhancing properties in vivo.J .Pharmacol .Exp .Ther . 2007,323(1),294-307)。如圖3中所示，在腹膜內投與0.01、0.1及1.0 mg/kg之實例1後，認可率(T2:T1)顯著降低。使用單因素方差分析及使用唐那氏多重比較(Dunett’s multiple comparison)測定之事後顯著性測定統計顯著性(相對於對照*p<0.05；**p<0.01)。
猴中延遲樣品匹配(Delayed Matching-to-Sample)(DMTS)滴定：可在初始於DMTS程序中訓練之恆河猴(Rhesus monkeys)中進行研究(Buccafusco,J. J.;Terry,A.V.；等人Profile of nicotinic acetylcholine receptor agonists ABT-594 and A-582941,with differential subtype selectivity,on delayed matching accuracy by young monkeys.Biochem .Pharmacol . 2007,74(8),1202-1211)。在動物圈養籠中使用觸敏螢光屏，嘗試開始由呈現三色刺激(紅色、藍色或黃色長方形)之一組成，保持三色刺激看得見(樣品刺激)，直至個體觸摸。在一延遲間隔後，呈現兩個被選長方形，一為先前樣品刺激，其中正確(匹配)選擇觸摸樣品刺激者獎勵食物。對於標準DMTS測試，針對各個體調整各延遲間隔之持續時間，直至接近三種程度之操作精度：零延遲(嘗試之85-100%正確回答)；短延遲間隔(75-84%正確)；中等延遲間隔(65-74%正確)；及長延遲間隔(55-64%正確)。用於本研究之DMTS任務的滴定型式要求動物執行96嘗試期，以0秒延遲間隔開始。若正確回答嘗試，則在呈現下次嘗試期間呈現1秒延遲間隔。維持1秒遞增程序，直至個體不正確匹配。不正確匹配後嘗試之延遲間隔一直減少1秒。不正確匹配後，若正確回答下次嘗試，則隨後嘗試呈現持續時間長1秒之延遲間隔。因變數包括正確回答之嘗試的總%、實現所達到之最大延遲間隔的嘗試數目及所達到之最大及平均延遲間隔(以秒計)。在DMTS測試之前投與化合物。
(v)測定針對神經痛鐘氏模型(Chung Model)之鎮痛作用
藉由使用誘發一腳爪神經痛之手術程序，製備用於測試之動物。雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)自Charles River(Portage,MI)購得。在手術之前，將動物成組圈養，且維持在溫度調節之環境中。神經結紮手術後，將動物成組圈養，且讓其隨意取食及飲水。
以先前描述之方式將麻醉大鼠之L5與L6脊神經緊密結紮(參見Kim及Chung,Pain(1992)第50卷，第355-363頁)。在臀部背面部分開一切口，且將肌肉鈍器解剖以顯露脊椎突。移除L6橫突，且用5.0真絲編織縫線緊密結紮左側L5與L6脊神經。洗淨傷口，用4.0可溶薇蕎縫線(Vicryl suture)縫合膜且用創緣夾閉合皮膚。受手術程序影響之腳爪(左側爪)發展異常疼痛之反應，即對機械性及其他刺激過度敏感；神經痛評估為與右側對照腳爪相比，受手術影響之(左側)異常疼痛腳爪之敏感性增加，且藉由比較(左側)異常疼痛腳爪之反應與未受影響之右側對照腳爪之反應來量測。
為評估神經痛，用範福瑞細絲(von Frey filament)測試，評估已進行脊神經結紮之動物之受影響腳爪的機械性異常疼痛。如先前S.R. Chaplan等人(「Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw」J. Neurosci. Meth. (1994)第53卷，第55-63頁)所述，手術後兩週，使大鼠適應由有機玻璃及鋼絲網板構造之測試盒，使得可接觸動物後爪之腳底面。使用升降方法(Dixon,Annual Rev. Pharmacol. Toxicol. (1980)第20卷，第441-462頁；Chaplan等人，「Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw」J. Neuroscience Methods(1994)第53卷，第55-63頁)，將硬度增加之範福瑞細絲應用於後爪腳底面且觀察動物之退縮反應；對於受手術影響的具有神經痛之腳爪(左側腳爪)而言，異常疼痛之基線水平具有4 g壓力之退縮臨限值。比較起來，對於不具有異常疼痛之對照腳爪(在此情況下為右側腳爪)而言，典型退縮壓力為約15 g。在測試前30分鐘腹膜內投與本發明之代表性化合物能夠減少神經痛症狀且誘發異常疼痛(左側)肢退縮臨限值之劑量依賴型增加，達至15 g之最大效應。藉由使受手術影響之腳爪中之反應與對照腳爪中之反應相比較來測定該等化合物在不同劑量下減少神經痛之功效。此表示為MPE(最大可能作用)。
(vi)測定針對神經痛班尼特模型(Bennett Model)之鎮痛作用
藉由使用誘發一腳爪神經痛之手術程序，製備用於測試之動物。齧齒動物存活手術之IACUC準則如下。在乾淨整潔的手術台上進行所有手術程序。在使用前及使用後用70%乙醇溶液擦拭此區域。藉由高壓釜或化學殺菌劑(諸如2%戊二醛>10小時)將所有儀器滅菌。外科醫生穿戴無菌手套(對於初始程序而言)、乾淨實驗工作服或擦洗、發網或帽子及半遮面呼吸器(當不工作時在通風櫃下)。在戴上無菌手套前，外科醫生澈底洗淨手。手套藉由用聚維酮碘、氯已定或70%乙醇清洗至少30秒來清除中間動物。若進行多次手術，則在程序之間清潔儀器且用熱玻璃珠滅菌(>10秒)。為防止熱灼傷或化學灼傷，在使用前，藉由在無菌鹽水中沖洗冷卻儀器。
使用雄性史泊格多利大鼠175-200 g進行手術。為在手術期間將術後失水減至最小/維持血量，在手術之前或之後即刻皮下投與10-15 ml/kg之溫熱無菌鹽水或乳酸鹽林格氏溶液(Lactate Ringers solution)。此舉幫助實現較佳腎臟功能且估計可在手術後幫助麻醉產品排泄。對於所有手術程序而言，使用4-5%異氟烷誘發麻醉。在手術期間，用1-3%異氟烷維持麻醉。誘發後，仔細修整手術部位且用聚烯吡酮-碘洗滌劑及70%乙醇無菌預備裸露面2-3次。
根據Bennett及Xie之方法(Bennett,G.，等人，Pain,1988,33,87-107)製造慢性壓迫性損傷(CCI)之神經痛模型。在完成部位消毒及上述麻醉程序後，在大腿中長水平上開1.5 cm的切口，以暴露股二頭肌及臀淺肌(右側)，其隨後藉由鈍器解剖分離。暴露常見坐骨神經，分離且藉由四個5-0鉻腸結紮線以各自之間小於1 mm的間隙鬆散接合。分層閉合手術部位，以6.0吸收縫線閉合肌肉且用創緣夾閉合皮膚。使動物在暖盤上恢復且當其可充分走動時，將其放回圈養籠中。動物直至手術後至少10天才可用於測試。
為量測機械靈敏度，如Chaplan等人所述，使用經校準之範福瑞細絲(Stoelting,Wood Dale,IL)量測能觸知的異常疼痛(Chaplan S.等人，J of Neuroscience Methods 1994,53,55-63)。所用細絲強度為：0.4、0.6、1.0、2、4、6、8及15 g。將大鼠置放於懸浮鋼絲網格柵頂部顛倒的單個塑料容器(20×12.5×20 cm)中，且使其適應此等測試腔至少20分鐘。將細絲以足夠的力垂直施用於腳爪腳底面中部，以引起輕微彎曲且固定於此6-8秒。陽性反應包括腳爪自刺激物突然退縮，或在移除刺激物後立即退縮之行為。所施用之最大力將為15 g。使用Dixon之升降法以公克(g)為單位計算50%腳爪退縮臨限值(PWT)(Dixon W. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1980,20,441-462)。僅使用顯示出機械靈敏度增強之大鼠(臨限值反應低於5 g)。以log g值形式記錄資料且使用log g值及下式計算最大可能作用之百分比(%MPE)：%MPE=(log[以公克為單位所觀測之PWT]-log[平均PWT參數])/(log[15]-log[平均PWT參數])*100。
所有統計程序係關於log g值來運算。
(vii)動物藥物動力學
可在小鼠、大鼠、狗及猴中評估測試化合物之藥物動力學性質，以獲得包括清除率(Clp)、分佈體積及生物可用性之各種參數。為測定親本化合物之血漿及腦部濃度，可向未經處理之大鼠或小鼠腹膜內給與化合物且在給藥後各時間點處死。為測定血漿濃度，將血液收集至肝素化管中且接著離心，並將經分離血漿在-20℃下冷凍直至分析。為進行分析，經由液液萃取自樣品萃取化合物且由液相層析/質譜分析來定量。
d.　使用該等化合物之方法
在另一實施例中，本發明提供一種預防或治療有治療需要之個體之疾病病狀的方法。有治療需要之個體可為哺乳動物，諸如(但不限於)人類。
在一態樣中，疾病病狀為神經退化病症。神經退化病症係指一種標記為腦部或中樞神經系統中神經細胞喪失之神經疾病類型。神經退化病症之實例包括(但不限於)阿茲海默氏症(AD)、輕度認知障礙(MCI)、年齡相關之記憶障礙(AAMI)、多發性硬化症、帕金森氏症、血管性癡呆、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克氏病、由腦血管病症引起之癡呆、皮質基底核退化症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、亨廷頓氏病、與創傷性腦損傷有關之CNS功能減弱或其任何組合。
在另一態樣中，疾病病狀為神經精神異常。神經精神異常為一種與已知神經病況有關之行為或心理問題，且通常定義為共存之一群症狀。神經精神異常之實例包括(但不限於)精神分裂症、精神分裂症之認知不足、注意力缺乏症、注意力不足過動症、雙極症及躁狂症、抑鬱症或其任何組合。
在另一態樣中，本發明係關於預防或治療包括以下之疼痛的方法：慢性或急性神經痛及傷害感受性疼痛，諸如(但不限於)異常疼痛、發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、帶狀疱疹後神經痛、神經疾病、神經痛、糖尿病性神經疾病、HIV相關之神經疾病、神經損傷、類風濕性關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、燒傷、背痛、眼痛、內臟痛、癌症疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、腕道症候群、肌肉纖維疼痛、神經炎、坐骨神經痛、骨盆過敏症、骨盆痛、手術後疼痛、中風後疼痛及月經痛。
辨識呈各種形式之神經退化性病症及神經精神異常之認知不足(諸如(但不限於)癡呆，包括阿茲海默氏症(AD)，及神經精神疾病，尤其是精神分裂症及雙極症)。舉例而言，在AD中，當前療法提供適度功效，且因此需要提供優良臨床益處之藥劑。一種該等藥劑(地美波林)已展示抑制神經退化性疾病模型中之神經元死亡，暗示病程之改進(Lermontova,N. N.; Lukoyanov,N. V.;　等人Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer's disease.Bull .Exp. Biol. Med . 2000,129(6),544-546.Bachurin,S.; Bukatina,E.;　等人Antihistamine agent dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer.Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001,939(Neuroprotective Agents),425-435)且近期已展示在阿茲海默氏症患者之認知中具有有益作用(Burns,A.;Jacoby,R. Dimebonin Alzheimer's disease: old drug for new indication.Lancet 2008,372(9634),179-80. Doody,R. S.;Gavrilova,S. I.;等人Effect of dimebon on cognition,activities of daily living,behaviour,and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised,double-blind,placebo-controlled study.Lancet 2008,372(9634),207-215)。以20 mg一天投與三次(60毫克/天)之患有輕度至中度阿茲海默氏症之患者展示臨床病程顯著改善，如超過ADAS-Cog(阿茲海默氏症評估量表-認知子量表)基線之改善所反映(Cummings,J.;Doody,R.;Gavrilova,S.;Sano,M.;Aisen,P.;Seely,L.;Hung,D. 18-month data from an open-label extension of a one-year controlled trial of dimebon in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease. 在國際阿茲海默氏症研討會(ICAD)上提出，Chicago,IL,USA,2008年7月;論文第4-334頁)。早先接收藥物12個月之患有輕度至中度阿茲海默氏症之患者對阿茲海默氏症關鍵症狀保持接近於其起始基線的功能，表明地美波林改變疾病進展之能力。最初接收安慰劑、在延伸研究中接收地美波林之患者顯示跨越所有關鍵量度之穩定化。
諸如地美波林之藥劑的有益作用已與各種作用機制(包括在粒線體層面上之作用)相連。詳言之，據報導地美波林藉由增強神經元外生長及影響粒線體功能而改善神經元功能。舉例而言，Hung及合作者(Hung,D. Dimebon: A phase 3 investigational agent for Alzheimer's disease with a novel mitochondrial mechanism of action.在國際阿茲海默氏症研討會上提出，Chicago,IL,USA,2008年7月；論文S4-04-05)報導地美波林可保護細胞免受興奮性毒性損害且改善活體外模型系統中之神經突外生長。其他作用機制亦可促成具有「地美波林樣」概況之化合物的有益作用。實際上，已提出多靶標機制作為治療不同神經退化性疾病之可行方法(Zhang,H.-Y. One-compound-multiple-targets strategy to combat Alzheimer's disease.FEBS Lett. 2005,579,5260-5264；Youdim,M.;Buccafusco,J. Multi-functional drugs for various CNS targets in the treatment of neurodegenerative disorders.Trends in Pharm. Sci. 2005,26(1),27-35；Csermely,P.;Agoston,V.;Pongor,S. The efficiency of multi-target drugs: the network approach might help drug design.Trends in Pharm. Sci. 2005,26(4),178-182;Cavalli,A.;Bolognesi,M.L.;Minarini,A.;Rosini,M.;Tumiatti,V.;Recanatini,M.;Melchiorre,C. Multi-target directed ligands to combat neurodegenerative diseases.J. Med. Chem. 2008,51(3),347-372)。亦咸信地美波林亦經由抑制丁醯膽鹼酯酶、乙醯膽鹼酯酶、NMDA受體或L型鈣通道發揮其增強認知之作用(Bachurin,S.;Bukatina,E.;等人Antihistamine agent dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer.Ann .N .Y .Acad .Sci . 2001,939(Neuroprotective Agents),425-435；Lermontova,N. N.;Redkozubov,A. E.;等人Dimebon and tacrine inhibit neurotoxic action of beta-amyloid in culture and block L-type Ca(2+) channels.Bull .Exp .Biol .Med . 2001,132(5),1079-83；Grigor'ev,V. V.;Dranyi,O. A.;等人Comparative Study of Action Mechanisms of Dimebon and Memantine on AMPA-and NMDA-Subtypes Glutamate Receptors in Rat Cerebral Neurons.Bull .Exp .Biol .Med . 2003,136(5): 474-477)。在選擇5HT受體層面上之相互作用亦已包含於地美波林樣類似物之有益認知中(Tkachenko,S. Discovery andin vivo evaluation of potent 5-HT6 receptor antagonists for cognition enhancement in treating Alzheimer's disease.在國際阿茲海默氏症研討會(ICAD)上提出，Chicago,IL,USA，2008年7月；論文第2-478頁)。因此，可獲得之臨床前及臨床資料表明，顯示「地美波林樣」概況之化合物可有利於治療神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏症及其他癡呆。因此，咸信本發明化合物顯示地美波林所顯示之至少一種作用機制。
為治療神經退化性病症或神經精神異常，該方法包含向有治療需要之個體(例如哺乳動物，諸如人類)投與治療有效量之如本文所述之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。或者，該方法包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽以及治療有效量之至少一種增強認知之藥物。如本文所定義之「增強認知之藥物」為改善減弱之人類大腦認知能力(即，思考、學習及記憶力)的藥物。增強認知之藥物藉由改變神經化學物質(例如，神經傳遞素、酶及激素)之可用性，藉由改善供氧，藉由刺激神經生長，或藉由抑制神經損傷起作用。增強認知之藥物之實例包括增強乙醯膽鹼活性之化合物，諸如(但不限於)乙醯膽鹼受體促效劑(例如菸鹼α-7受體促效劑或別構調節劑、α4β2菸鹼受體促效劑或別構調節劑)、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)及加蘭他敏(galantamine))、丁醯膽鹼酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑(例如美金剛(memantine))、活性依賴型神經保護蛋白(ADNP)促效劑、血清素5-HT1A受體促效劑(例如紮利羅登(xaliproden))、5-HT4 受體促效劑、5-HT6 受體拮抗劑、血清素1A受體拮抗劑、組織胺H3 受體拮抗劑、鈣蛋白酶(calpain)抑制劑、血管內皮生長因子(VEGF)蛋白質或促效劑、營養生長因子、抗細胞凋亡化合物、AMPA型麩胺酸受體活化劑、L型或N型鈣通道阻斷劑或調節劑、鉀通道阻斷劑、缺氧誘導因子(HIF)活化劑、HIF脯胺醯基4-羥化酶抑制劑、消炎劑、類澱粉Aβ肽或類澱粉蛋白斑之抑制劑、τ過磷酸化抑制劑、磷酸二酯酶5抑制劑(例如他達拉非(tadalafil)、西地那非(sildenafil))、磷酸二酯酶4抑制劑、單胺氧化酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。該等增強認知之藥物之特定實例包括(但不限於)膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(Aricept)、雷斯替明(Exelon)、加蘭他敏(Reminyl)；N-甲基-D-天冬胺酸鹽拮抗劑，諸如美金剛(Namenda)。至少一種增強認知之藥物可與本發明化合物同時或與本發明化合物依序(且以任何次序)投與。另外，咸信本文所述之組合在用於上述治療時可具有累加或協同效應。
在另一實施例中，本發明係關於一種預防諸如神經退化病症或神經精神異常之疾病病狀(的發展)的方法。如本文所用，術語「預防」諸如神經退化病症或神經精神異常之疾病病狀(藉由投與如本文所述之化合物中之任一者)意謂疾病或病狀之可偵測身體特徵或症狀在本文所述之化合物投與後未發展。特定言之，本發明方法包含向有治療需要之個體(例如哺乳動物，諸如人類)投與治療有效量之如本文所述之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。或者，該方法包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽以及治療有效量之至少一種增強認知之藥物。
在另一實施例中，本發明係關於一種預防諸如神經退化病症或神經精神異常之疾病病狀的進展(例如惡化)的方法。該方法包含向有治療需要之個體(例如哺乳動物，諸如人類)投與治療有效量之如本文所述之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。或者，該方法包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽以及治療有效量之至少一種增強認知之藥物。
在上述用於預防神經退化病症或神經精神異常的發展或進展之方法中，一或多種熟習此項技術者已知之生物標記物、診斷測試或生物標記物與診斷測試之組合可用以判定(1)個體是否處於發展一或多種神經退化病症或神經精神異常之危險中；或(2)先前診斷患有一或多種上述病症之個體的神經退化病症或神經精神異常是否在進展中(例如惡化)。
一或多種此項技術中已知之生物標記物、診斷測試或生物標記物與診斷測試之組合可用以鑑別處於發展神經退化病症或神經精神異常的危險中之個體。同樣，一或多種此項技術中已知之生物標記物、診斷測試或生物標記物與診斷測試之組合可用以確定經鑑別罹患神經退化病症或神經精神異常之個體之疾病或病狀的進展。舉例而言，一或多種生物標記物、神經成像標記物或生物標記物或神經成像標記物之組合(例如MRI等)可用以鑑別處於發展AD的危險中之個體，或對於經鑑別罹患AD之個體，確定疾病的進展。可檢查之生物標記物包括(但不限於)β-類澱粉蛋白1-42 、τ、磷酸化τ(pτ)、血漿Aβ抗體、α-抗胰凝乳蛋白酶、類澱粉前驅體蛋白、血小板中APP同功異型物比率、β-分泌酶(亦稱為BACE)、CD59、8-羥基-去氧烏嘌呤、麩醯胺酸合成酶、膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)、GFAP抗體、介白素-6-受體複合物、胰舒血管素、黑素轉鐵蛋白、神經纖毛蛋白、硝基酪胺酸、氧化型膽固醇、硫酸腦苷脂(sulphatide)、突觸標記物、S100β、NPS、血漿信號傳導蛋白等或其任何組合(參見Shaw,L.等人，Nature Reviews 2007,6,295-303；Borroni,B.等人，Current Medicinal Chemistry 2007,14,1171-1178；Phillips,K.等人，Nature Reviews 2006,5463-469；Bouwman,F.H.等人，Neurology 2007,69,1006-1011；Ray,S.等人，Nature Medicine 2007,13(11),1359-1362；Cummings,J.等人，Neurology 2007,69,1622-1634.)。
本發明醫藥組合物中活性成份之實際劑量水平可變化，以便獲得之活性化合物之量對於特定個體(例如哺乳動物，較佳為人類(患者))、組合物及投藥模式可有效達成所需治療反應。所選劑量水平應視特定化合物之活性、投藥途徑、所治療病狀之嚴重程度及所治療患者之病狀與先前病史而定。然而，在此項技術內的是，使化合物劑量自低於達成所需治療作用所需之水平起始，且逐漸增大劑量直至達成所需作用為止。
本發明化合物亦可以包含所關注之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物的形式向個體投與。短語「治療有效量」之本發明化合物意謂足以治療病症之化合物量，其具有可應用於任何醫學治療之合理利益/風險比。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在正確醫學判斷範疇內來決定。針對任何特定患者之特定治療有效劑量將視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及該病症之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或一致之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。舉例而言，充分在此項技術內的是，使化合物劑量自低於達成所需治療作用所需之水平起始，且逐漸增大劑量直至達成所需作用為止。
向個體(即哺乳動物，諸如人類)投與的本發明化合物之總日劑量在約0.01 mg/kg體重至約100 mg/kg體重之範圍內。更佳劑量可在約0.01 mg/kg體重至約30 mg/kg體重之範圍內。必要時，有效日劑量可分成多次劑量以達成投藥之目的。因此，單次劑量組合物可含有此等量或其約量以構成日劑量。
e.醫藥組合物
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物。本發明醫藥組合物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本發明之醫藥組合物包含可與至少一種醫藥學上可接受之無毒載劑一起調配的本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含單獨或與一或多種非本發明化合物之化合物組合的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物中可與本發明化合物組合之一或多種化合物之實例包括(但不限於)一或多種增強認知之藥物。
本發明醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、藥膏或滴劑)、經頰或以經口或經鼻噴霧形式向個體(例如哺乳動物，諸如人類)投與。如本文中所用之術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。
如本文中所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例為糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可脂及栓劑蠟；油類，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇；酯類，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及根據調配者之判斷，亦可存在於組合物中之著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
用於非經腸注射之本發明醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及無菌粉末，其在臨使用前方復原為無菌可注射溶液或分散液。合適的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其合適混合物。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之塗佈材料，在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚山梨酸及其類似物)來確保預防微生物作用。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由包括諸如單硬脂酸鋁及明膠之延遲吸收劑來實現可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為延長藥物作用，需要減慢藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收係藉由在油媒劑中溶解或懸浮藥物來實現。
藉由在可生物降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射之儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之殺菌劑來將可注射調配物殺菌，該等無菌固體組合物可在使用前即刻溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物可與以下各物混合：至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液遲延劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose、milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑的經填充軟明膠膠囊及硬明膠膠囊中的填充劑。
可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣及在醫藥調配技術中熟知之其他包衣)製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使其僅或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成份的組成。可使用之經包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈微囊封形式，若適當，則其具有上述載劑中之一或多者。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有在此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合之非刺激性載劑或諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟之載劑混合來製備，該等載劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。
本發明之化合物亦可以脂質體形式投與。如在此項技術中已知，脂質體一般衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體係藉由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶來形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒性、生理學上可接受且可代謝之脂質。脂質體形式之本發明組合物除本發明之化合物以外還可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質為獨立或一起使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
形成脂質體之方法為此項技術中已知。參見例如Prescott編，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N. Y.(1976)，第33頁以及其後內容。
用於局部投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼藥膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範疇內。
本發明之化合物可以衍生自無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽的形式加以利用。短語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在合理醫學判斷範疇內之彼等鹽，其適用於接觸人類及低等動物之組織而無不當毒性、刺激性、過敏性反應及其類似反應，且與合理益處/風險比率相稱。
醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。例如，S. M.Berge等人在(J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1以及其後內容)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在最終分離及純化本發明化合物的過程中當場製備，或充當游離鹼與適當有機酸反應來單獨製備。代表性酸加成鹽包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙二酸鹽、軟脂酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。含鹼性氮之基團亦可用諸如以下各物之試劑來第四銨化：低碳烷基鹵化物，諸如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基、月桂基、豆蔻基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基之溴化物及其他者。由此獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。可用以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸，及諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。
鹼加成鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間藉由使含羧酸部分與適當鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應而當場製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似物；及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲銨、二甲銨、三甲銨、三乙銨、二乙銨、乙銨及其類似物。其他適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。
酯可由含有羥基或羧基之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之基質藉由熟習此項技術者已知之一般方法來製備。該等化合物之典型反應為由另一原子置換雜原子中之一者的取代作用，例如：
醯胺可由含有胺基或羧基之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之基質以類似方式製備。酯亦可與胺或氨反應，形成醯胺。
由式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物製造醯胺之另一方式為使羧酸及胺一起加熱。
本發明亦涵蓋由合成方式形成或由活體內生物轉化前藥形成之本發明化合物。
本發明化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式，包括水合形式(諸如半水合物)存在。大體上，與諸如水及乙醇之醫藥學上可接受溶劑形成之溶劑化形式尤其等效於針對本發明目的之非溶劑化形式。
f.　篩檢法
用於鑑別一或多種可用於預防或治療有治療需要之個體之神經退化病症或神經精神異常之目標化合物的方法。該等方法較佳允許以高通量方式鑑別一或多種目標化合物。
該方法包含提供一群神經元或神經母細胞瘤細胞或神經元或神經母細胞瘤細胞株。可用於此方法之神經元或神經母細胞瘤細胞或細胞株的實例包括(但不限於)PC12、SH-SY5Y、SK-N-SH、IMR-32或自組織解離之細胞，諸如新生大鼠皮層或海馬區細胞。添加一或多種目標化合物至該群神經元或神經母細胞瘤細胞或細胞株中。若添加一種以上目標化合物，則目標化合物可全部為同一化合物，但以不同濃度(諸如0.1 nM至30微莫耳)添加。或者目標化合物可全部為不同化合物。添加一或多種目標化合物至上述該群細胞或細胞株後，允許培育細胞或細胞株至少1小時至約72小時、較佳約24小時之時間。隨後可使用此項技術中已知之常規技術測定神經元數目及神經突外生長。舉例而言，可固定細胞或細胞株且隨後使用任何此項技術中已知之染色劑染色，諸如β-微管蛋白(綠色)。可使用MetaMorph成像軟體(購自Molecular Devices,Sunnyvale,CA)中神經突外生長模組測定總細胞數目及神經突外生長程度。選擇引起神經元數目及/或神經元外生長增加之目標化合物進行進一步測試以便用於預防或治療神經退化病症或神經精神異常。
方法詳情描述於上文生物資料部分對粒線體功能之影響檢定之描述中。
該檢定之一優點為，在16-18小時血清剝奪應激後，可藉由使用螢光染料JC-1之30分鐘步驟來量測線粒體健康狀況。JC-1藉由量測560/595 nM激發/發射波長下之紅色螢光(對於健康細胞，其較高)及495/535 nM激發/發射波長下之綠色螢光(若細胞不健康，則其較低)量測線粒體膜電位之變化。
該檢定之另一優點為，該檢定可以基於96孔之格式量測1點濃度或9點劑量反應曲線中多種化合物對粒線體功能之影響。
g.　一般合成
本發明意欲包含無論由合成方法製備抑或由代謝過程製備之本發明化合物。藉由代謝過程製備化合物包括在人體或動物體內(活體內)進行之過程或活體外進行之過程。
本發明化合物可由關於製備此類化合物所熟知之多種方法製備。舉例而言，除非另作說明，否則基團a 、R2 、R3 、L、Q、X、h、k、m及n具有如發明內容部分中所闡述之含義的本發明化合物可如流程1-13中所示合成。
以下流程及實例描述中已使用之縮寫為：Ac表示乙醯基；aq表示水溶液；atm表示大氣壓；Bn表示苯甲基；Bu表示丁基；DMF表示N,N-二甲基甲醯胺；DMSO表示二甲亞碸；Et表示乙基；EtOH表示乙醇；HOAc表示乙酸；HPLC表示高壓液相層析；LC/MS表示液相層析/質譜分析；Me表示甲基；MeOH表示甲醇；NBS表示N-溴丁二醯亞胺；NCS表示N-氯丁二醯亞胺；OAc表示乙酸酯；Ph表示苯基；psi表示每平方吋之磅數；t-Bu表示第三丁基；TFA表示三氟乙酸；及THF表示四氫呋喃。
式(1-3)化合物(其中R3 定義於發明內容中)可由相應式(1-1)硝基苯或式(1-2)苯胺藉由重氮化，後續接著用肼置換，或還原重氮基以提供式(1-3)肼來製備。或者，該等化合物可由脫溴前驅體藉由受保護之式(1-2A)苯胺之親電子溴化來製備。
如例如(Hughes,D. L. Progress in the Fischer IndoleReaction. A Review.Org .Prep .Proced .Int . 1993,25,607-632；Humphrey,G. R.;Kuethe,J. K. Practical Methodologies for the Synthesis of Indoles.Chem .Rev . 2006,106,2875-2911)中所述，在費歇爾吲哚合成(Fischer indole synthesis)條件下，式(1-3)化合物與式(2-1)雙環酮胺縮合，產生式(2-3)化合物。式(2-3)化合物代表式(I)化合物。以類似方式，在費歇爾吲哚合成條件下，式(1-3)化合物與式(2-2)雙環酮胺之縮合產生式(2-4)化合物。式(2-4)化合物代表式(II)化合物。
式(2-3)化合物可由流程3之方法中之任一者加工，以安置如式(I)中所定義之取代基X-L-Q，產生式(3-1)、(3-4)及(3-6)化合物。式(2-3)化合物可在鈴木反應條件(Suzuki reaction condition)下用Q-CH=CH-B(OR")2 或Q-B(OR")2 處理，其中R"為氫、烷基，或與硼原子及氧原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷，分別得到式(3-1)或(3-6)化合物。亦可使用赫克反應條件(Heck reaction condition)將式(2-3)化合物轉化為式(3-1)化合物。同樣，可使用薗頭偶合條件(Sonogashira coupling condition)將式(2-3)化合物轉化為式(3-4)化合物。藉由熟習此項技術者所熟知之方法對側鏈之進一步操縱可用以提供式(I)中L之定義中所體現之變數。例如，向式(3-1)化合物添加碳烯可產生式(3-2)化合物。可用氫及適當催化劑還原式(3-1)及(3-4)化合物，分別得到式(3-3)及(3-5)化合物。式(3-1)、(3-2)、(3-3)、(3-4)、(3-5)及(3-6)之化合物代表式(I)化合物。
式(2-4)化合物可按照流程3中所述之反應順序加工，以提供式(4-1)、(4-2)、(4-3)、(4-4)、(4-5)及(4-6)化合物。式(4-1)、(4-2)、(4-3)、(4-4)、(4-5)及(4-6)化合物代表式(II)化合物。
式(5-4)化合物可如流程4中所述來製備。因此，式(5-1)化合物可在親核性芳族取代反應條件下與苯甲醇或苯甲硫醇反應，得到式(5-2)化合物，其中X為O或S。式(5-2)化合物可使用流程1中所述之條件轉化為式(5-3)之肼。式(5-3)化合物可如流程2中所述在費歇爾吲哚條件下與式(2-1)化合物反應，得到式(5-4)化合物，其代表式(I)化合物。同樣，式(5-3)化合物可如流程2中所述與式(2-2)化合物反應，得到式(5-5)化合物，其代表式(II)化合物。
式(5-4)化合物(其中X為O或S)之苯甲氧基或苯甲硫基可還原裂解(例如Piers等人，Can. J. Chem. 1962,40,511-517)，得到相應的式(6-1)之苯酚或苯硫酚。釋出之式(6-1)之苯酚或苯硫酚可經烷基化，產生式(6-2)化合物。在X為S的情況下，式(6-2)化合物可氧化為式(6-3)之亞碸或式(6-4)之碸。式(6-2)、(6-3)及(6-4)化合物代表式(I)化合物。
式(5-5)化合物(其中X為O或S)之苯甲氧基或苯甲硫基可如上所述經還原裂解及烷基化，產生式(6-5)化合物。在X為S的情況下，式(6-5)化合物可氧化為式(6-6)之亞碸或式(6-7)之碸。式(6-5)、(6-6)及(6-7)之化合物代表式(II)化合物。
或者，式(6-4)之碸可如流程7中所述來製備。如(Madar,MM等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2005,15,617-620)所述，可使式(2-3)化合物金屬化且隨後與二氧化硫及N-氯丁二醯亞胺反應，得到式(7-1)之氯碸。與諸如格林納試劑(Grignard reagent)Q-L-MgBr之適當有機金屬劑反應，產生式(6-4)化合物。式(6-4)化合物代表式(I)化合物。
式(2-4)化合物可以類似方式轉換為式(7-2)化合物且隨後轉換為式(6-7)化合物。式(6-7)化合物代表式(II)化合物。
式(8-1)化合物之吲哚NH；其中R3 、L、Q、X、h、k、m及n係如發明內容中所定義；可如流程8中所說明加工為式(8-3)、(8-5)或(8-7)化合物。式(8-1)化合物可視情況在鹼(例如NaH或NaNH2 )存在下，在諸如N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃之溶劑中經C1 -C4 -烷基-鹵化物烷基化，得到式(8-3)化合物。烷基化亦可使用鹵基-烯烴或鹵基-炔烴來實現，其中雙鍵或參鍵藉由至少一個亞甲基與鹵素分離，得到式(8-3)化合物。N -乙烯化(Lebedov,AY等人，Organic Letters 2002,4,623-626)及N -炔基化(Zhang Y等人，Organic Letters 2004,6,1151-1154)可藉由Pd介導方法及Cu介導方法來實現，分別得到式(8-5)及(8-7)化合物。式(8-3)、(8-5)及(8-7)化合物代表式(I)化合物。
同樣，式(8-2)化合物可轉化為式(8-4)、(8-6)及(8-8)化合物，其代表式(II)化合物。
對於本文所描述之許多轉化而言，可較佳使用適當保護基遮蔽橋頭胺，該保護基可稍後在合成中移除。兩種此類保護策略概述於流程9中。用1當量硼烷-四氫呋喃處理胺[關於式(9-1)化合物來說明，但亦可用於式(9-2)化合物]產生式(9-3)之硼烷-胺複合物，其中該橋頭胺之親核性及鹼性實質上減弱，使親電子劑可在該分子其他部位進行選擇性反應。式(9-3)化合物代表式(III)化合物。同樣，由式(9-2)化合物製成之硼烷複合物代表式(IV)化合物。必要時，可藉由用HCl處理來移除硼烷複合物。用苯甲基鹵化物以類似方式處理橋頭胺[關於式(9-2)化合物來說明，但同樣適用於式(9-1)化合物]形成式(9-4)之橋頭第四銨物質。必要時，可藉由氫解移除苯甲基。
在一些情況下，可便於如流程8中所說明在腙階段安置R2 ，其中R2 為C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基。對於R2 為C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基之化合物而言，R2 取代基之雙鍵或參鍵與氮分離，當使用烷基化化學過程時，其藉由至少一個亞甲基連接於氮。式(1-3)之肼可在熟習此項技術者已知的條件下與二苯基酮反應，轉化為相應的式(10-2)之腙。式(1-3)或(10-2)化合物可如用於製備式(8-3)或(8-4)化合物之流程8中所述經烷基化，分別得到式(10-1)及(10-3)化合物。式(10-1)及(10-3)化合物可在費歇爾吲哚反應條件下與式(2-1)或(2-2)之酮胺反應，分別產生式(10-4)或(10-5)化合物。式(10-4)化合物代表式(I)化合物，且式(10-5)化合物代表式(II)化合物。
將式(11-1)之吲哚(其中R2 、R3 、L、Q、X、h、k、m及n係如發明內容中所定義)還原為相應對式(11-3)之二氫吲哚可藉由如流程11中所說明之已確立方法來實現。因此，式(11-1)之吲哚可在氰基硼氫化鈉及三氟乙酸存在下或在鈉及氨存在下還原為式(11-3)之二氫吲哚。式(11-3)化合物代表式(I)化合物。
同樣，可將式(11-2)化合物還原為式(11-4)化合物。式(11-4)化合物代表式(II)化合物。
式(12-3)化合物可如流程12中所述來製備。式(12-1)化合物(其中R2 、R3 、h、k、m及n係如發明內容中所定義)可在鈴木反應條件下與2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼吡啶複合物反應，得到式(12-2)化合物。式(12-2)化合物可隨後在赫克反應條件下與Q-Br反應(其中Q係如發明內容中所述)，得到式(12-3)化合物。式(12-3)化合物代表式(I)化合物。
以類似方式，式(12-4)化合物可轉化為式(12-5)化合物。式(12-5)化合物隨後可與Q-Br偶合，得到式(12-6)化合物。式(12-6)化合物代表式(II)化合物。
式(11-1)及(11-2)之胺(其中a 、R2 、R3 、h、k、m及n係如發明內容中所定義)可如流程12中所說明，在乙腈中由例如過氧化氫分別氧化為式(13-1)及(13-2)之N -氧化物。式(13-1)化合物代表式(III)化合物且式(13-2)化合物代表式(IV)化合物。
應瞭解，合成流程及如實例部分中所說明之特定實例為例示性的且不應認為其限制如隨附申請專利範圍中所定義之本發明範疇。合成方法及特定實例之所有替代物、修改及等效物包括於申請專利範圍之範疇內。
每一單個步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另有規定，否則溶劑、溫度及其他反應條件可易於由一般熟習此項技術者選擇。在實例部分中提供特定程序。反應可以習知方式，例如藉由自殘餘物消除溶劑來完成，且根據此項技術中一般已知之方法進一步純化，該等方法諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析。除非另外描述，否則起始物質及試劑為市售或可由熟習此項技術者自市售物質使用化學文獻中所述之方法來製備。
本發明之範疇內包括常規實驗，包括適當操縱反應條件、試劑及合成途徑之順序，保護任何可能與反應條件不相容之化學官能基，及在方法反應順序中之適合點脫除保護基。合適保護基及使用此等合適保護基將不同取代基保護及去保護之方法為熟習此項技術者所熟知；其實例可見於T. Greene及P. Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)中，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。本發明化合物可藉由與上文及特定實例中所述之合成流程中所述方法類似之方法來合成。
起始物質若非市售則可藉由選自以下各項技術之程序來製備：標準有機化學技術、類似於合成已知結構類似化合物之技術，或類似於上述流程或合成實例部分中所述程序之技術。
當需要本發明化合物之光活性形式時，其可藉由使用光活性起始物質(例如，藉由不對稱誘導適合之反應步驟來製備)進行本文所述程序之一，或藉由使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶法拆分)拆分化合物或中間物之立體異構體混合物而獲得。
同樣，當需要本發明化合物之純幾何異構體時，其可藉由使用純幾何異構體作為起始物質進行上述程序之一，或藉由使用標準程序(諸如層析分離)拆分化合物或中間物之幾何異構體混合物而獲得。
h. 實例
參考以下實例，將更好地瞭解本發明化合物及方法，該等實例意在例示而非限制本申請案之範疇。
實例1
7-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
實例1A
1-氮雜雙環[3.2.2]壬-4-酮
用口昆啶-3-酮(7500 mg,60 mmol)之無水四氫呋喃(40 mL)溶液逐滴處理氮氣下(三甲基矽烷基)重氮甲烷/己烷(2 N,30 mL,60 mmol;Aldrich)之冰冷溶液(5℃)。添加甲醇(20 mL)，且將黃色溶液升溫至室溫，攪拌24小時，並藉由添加乙酸使反應淬滅，溶液呈無色。幾分鐘後，添加飽和碳酸鈉水溶液(15 mL)。分離有機層，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取水溶液。所合併之有機層及萃取物經硫酸鎂乾燥，且在真空下濃縮，得到標題化合物。物質在未經進一步純化之情況下直接用於下一步驟。
實例1B
7-溴-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ] 吲哚
使(2-溴苯基)鹽酸肼(1.5 g,6.71 mmol;Aldrich)及實例1A產物(0.94 g,6.71 mmol)之混合物與HCl之乙酸溶液(1.0 M,20 mL;Aldrich)組合且在105℃下攪拌18小時。在真空下濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於甲苯(100 mL)中且在真空下濃縮以移除大部分乙酸(再次重複共沸物程序)。使殘餘物溶解於二甲亞碸(20 mL)中且藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,50×100 mm，流動速率100毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中40-99%梯度之甲醇]純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.05-2.13(m,4 H),3.08(五重峰,J =6.9 Hz,2 H),3.15(五重峰,J =3.6 Hz,1 H),3.26(五重峰,J=7.2 Hz,2 H),4.23(s,2 H),6.88(t,J =7.8 Hz,1 H),7.19(d,J =7.6 Hz,1 H),7.27(d,J =7.9 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 291/293(M+H)+ 。
實例1C
2-甲基-5-乙烯基吡啶
藉由攪拌棒將水(10 mL)添加於500 mL圓底燒瓶中乙烯三氟硼酸鉀(6.35 g,47.4 mmol,Aldrich)、5-溴-2-甲基吡啶(8.00 g,46.5 mmol)、三苯膦(0.732 g,2.79 mmol)及Cs2 CO3 (45.5 g,140 mmol)之混合物中。抽空燒瓶且以氮氣淨化(3次循環),在75-80℃、氮氣下加熱混合物19小時且隨後冷卻至室溫。用水(100 mL)及己烷(50 mL)稀釋混合物，排出水層且以醚-己烷(4:1,50 mL)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌所合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥且在大氣壓下蒸餾至約10 mL之體積。在真空下蒸餾(90-100℃/20托)殘餘物，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d4 )δppm 2.51(s,3 H)5.35(d,J =11.1 Hz,1 H)5.86(d,J =17.8 Hz,1 H)6.74(dd,J =17.8,11.1 Hz,1 H)7.27(d,J =7.9 Hz,1 H)7.84(dd,J =8.3,2.4 Hz,1 H)8.40(d,J =2.0 Hz,1 H)。
實例1D
7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H- 2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b]吲哚
使雙(三-第三丁基膦基)鈀(26.3 mg,0.052 mmol;Aldrich)、實例1C產物(123 mg,0.52 mmol)、第三丁醇鈉(124 mg,1.29 mmol;Aldrich)及實例1B產物(150 mg,0.52mmol)之混合物與1,4-二噁烷(3 mL)組合。以氮氣流淨化混合物2分鐘，隨後在150℃下密封管中加熱6小時。冷卻反應混合物至室溫且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於二甲亞碸(5 mL)中，經玻璃微纖維燒結物過濾且藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中40-99%梯度之甲醇]純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.05-2.15(m,4 H),2.54(s,3 H),3.02-3.12(m,2 H),3.14(五重峰,J =3.6 Hz,1 H),3.20-3.29(m,2 H),4.23(s,2 H),7.02(t,J =7.6 Hz,1 H),7.23(d,J =16.5 Hz,1 H),7.24-7.27(m,1 H),7.31(d,J =8.2 Hz,1 H),7.39(d,J =7.3 Hz,1 H),7.68(d,J =16.5 Hz,1 H),8.01(dd,J =8.2,2.4 Hz,1 H),8.61(d,J =2.4 Hz,1 H);MS(APCI) m/z=330(M+H)+ 。
實例2
7-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋 氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
將亞當斯催化劑(Adam's catalyst)(PtO2 ,7 mg,0.031 mmol;Aldrich)添加於實例1D產物(60 mg,0.18 mmol)之乙醇(5 mL)溶液中。抽空反應燒瓶且以氮氣淨化(3次循環)，隨後抽空且以氫氣淨化(4次循環)，且在室溫氫氣(1 atm)下攪拌混合物18小時。抽空燒瓶且以氮氣淨化(3次循環)且過濾反應混合物。在真空下濃縮濾液，且藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中35-99%梯度之甲醇]純化殘餘物，產生標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.06(td,J =7.3,3.7 Hz,4 H),2.45(s,3 H),2.99(t,J =7.6 Hz,2 H),3.01-3.09(m,3 H),3.11(t,J =7.6 Hz,2 H),3.23(dq,J =7.3,7.1 Hz,2 H),4.20(s,2 H),6.77(d,J =7.0 Hz,1 H),6.88(t,J =7.5 Hz,1 H),7.13(d,J =7.6 Hz,1 H),7.14(d,J =7.9 Hz,1 H),7.49(dd,J =7.9,2.1 Hz,1 H),8.11(d,J =1.8 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 332(M+H)+ 。
實例3
7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋 氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
將三乙胺(2 mL)添加於雙(三-第三丁基膦基)鈀(8.8 mg,0.017 mmol;Aldrich)、5-乙炔基-2-甲基吡啶(60 mg,0.52 mmol；國際公開案第WO 2005090333號)、CuI(3.3 mg,0.017 mmol;Aldrich)及實例1B產物(100 mg,0.34 mmol)於無水四氫呋喃(2 mL)中之混合物中。以氮氣流淨化混合物2分鐘，隨後在100℃氮氣下於密封管中攪拌5小時。冷卻混合物至環境溫度且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於二甲亞碸(5 mL)中，經玻璃微纖維燒結物過濾且藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中20-99%梯度之甲醇]純化，產生標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.05-2.16(m,4H),2.56(s,3H),3.02-3.12(m,2H),3.17-3.21(m,1H),3.21-3.29(m,2H),4.24(s,2H),7.00(t,J =7.6 Hz,1H),7.24(dd,J =7.3,0.9 Hz,1H),7.34(d,J =7.9 Hz,1H),7.36(dd,J =7.9,0.9 Hz,1H),7.94(dd,J =8.1,2.3 Hz,1H),8.68(d,J =1.8 Hz,1H);MS(APCI)m/z 328(M+H)+ 。
實例4
7-[( E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮 雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
以氮氣淨化實例1B產物(55 mg,0.19 mmol)、反式-2-(4-氯苯基)乙烯基酸(41 mg,0.23 mmol;Aldrich)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(6.6 mg,9.4 μmol;Aldrich)及1.0 M碳酸鈉(0.47 mL)於2-丙醇(1.5 mL)中之懸浮液且隨後在110℃下密封管中攪拌5小時。冷卻反應混合物且分溶於CHCl3 /2-丙醇(4:1,2×20 mL)與1.0 M碳酸鈉(30 mL)之間。乾燥(硫酸鈉)所合併之有機萃取物且在真空下濃縮。藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中40-99%梯度之甲醇]純化所得殘餘物，產生標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δ ppm 2.03-2.16(m,4H),3.04-3.12(m,2H),3.12-3.18(m,1H),3.20-3.29(m,2H),4.24(s,2H),7.01(t,J =7.6 Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.31-7.41(m,3H),7.55-7.67(m,3H)；MS(APCI)m/z 349(M+H)+ 。
實例5
7-[(1 E )-5-苯基戊-1-烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜 環庚三烯并[4,3-b]吲哚
如實例4中所述處理實例1B產物(110 mg,0.38 mmol)及5-苯基-1-戊烯基酸頻哪醇酯(123 mg,0.45 mmol;Alfa)之懸浮液，產生標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.79-1.90(m,2 H),2.00-2.14(m,4 H),2.28-2.37(m,2 H),2.69(t,J =7.0 Hz,2 H),3.00-3.08(m,2 H),3.08-3.11(m，1 H),3.22(ddd,J =14.1,8.5,5.8 Hz,2 H),4.20(s,2 H),6.33(dt,J =15.9,7.0 Hz,1 H),6.77(d,J =15.9 Hz,1 H),6.93(t,J =7.6 Hz,1 H),7.12-7.17(m,3 H),7.18-7.22(m,2 H),7.22-7.28(m,2 H)；MS(APCI)m /z 357(M+H)+ 。C25 H28 N2 ‧0.2 H2 O之分析計算結果：C,83.38; H,7.95; N,7.78。實驗值：C,83.29; H,7.66; N,7.68。
實例6
7-[( E )-2-噻吩-3-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮 雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
如實例4中所述處理實例1B產物(90 mg,0.31 mmol)及E-2-(噻吩基-3-基)乙烯基酉朋酸頻哪醇酯(88 mg,0.37 mmol;Aldrich)之懸浮液,產生標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.03-2.16(m,4 H),3.03-3.12(m,2 H),3.12-3.16(m,1 H),3.25(ddd,J =14.0,8.4,6.0 Hz,2 H),4.24(s,2 H),6.99(t,J =7.6 Hz,1 H),7.21(dd,J =7.6,0.7 Hz,1 H),7.27(d,J =16.2 Hz,1 H),7.33(d,J =7.3 Hz,1 H),7.38-7.42(m,2 H),7.45(d,J =16.5 Hz,1 H),7.52(dd,J =4.9,0.9 Hz,1 H);MS(APCI) m/z=321(M+H)+ 。
實例 7
7-(5-苯基戊基)-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯 并[4,3- b ]吲哚
如實例2中所述處理實例5產物(70 mg,0.20 mmol)，產生標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.36-1.48(m,2 H),1.64(五重峰,J =7.6 Hz,2 H),1.73(五重峰,J =7.6 Hz,2 H),2.00-2.14(m,4 H),2.57(t,J =7.6 Hz,2 H),2.81(t,J =7.5 Hz,2 H),3.01-3.12(m,3 H),3.23(ddd,J =14.0,8.2,6.1 Hz,2 H),4.22(s,2 H),6.80-6.83(m,1 H),6.89(t,J =7.5 Hz,1 H),7.08-7.13(m,4 H),7.18-7.23(m,2 H);MS(APCI)m/z 359(M+H)+ 。
實例8
9-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H - 2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
實例8A
9-溴-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ] 吲哚
如實例1B中所述處理4-溴苯肼鹽酸鹽(4.33 g,19.37 mmol;Aldrich)及實例1A產物(2.70 g,19.37 mmol)，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.14-2.36(m,4 H),3.17-3.25(m,1 H),3.33-3.45(m,2 H),3.45-3.65(m,2 H),4.54(s,2 H),7.18(dd,J=8.8,1.8 Hz,1 H),7.24(d,J=9.1 Hz,1 H),7.51(d,J=2.4 Hz,1 H);MS(DCI)m/z 291/293(M+H)+ 。
實例8B
9-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H - 2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
如實例1D中所述處理實例1C產物(133 mg,1.11 mmol)及實例8A產物(180 mg,0.62 mmol)，產生標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δ ppm 2.03-2.14(m,4 H),2.52(s,3 H),2.98-3.04(m,1 H),3.08(dt,J =14.0,6.9 Hz,2 H),3.20-3.29(m,2 H),4.27(s,2 H),7.05(d,J =16.2 Hz,1 H),7.27(d,J =8.2 Hz,2 H),7.33(d,J =16.2Hz,1 H),7.35-7.38(m,1 H),7.49(s,1 H),7.94(dd,J =7.9,2.1 Hz,1 H),8.50(d,J =1.8 Hz,1 H);Ms(APCI)m/z 330(M+H)+ 。
實例9
9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋 氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
如實例2中所述處理實例8B產物(30 mg,0.09 mmol)，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.02-2.10(m,4 H),2.45(s,3 H),2.91-2.96(m,4 H),2.97-3.01(m,1 H),3.01-3.10(m,2 H),3.17-3.27(m,2 H),4.16(s,2 H),6.83(dd,J =8.2,1.8 Hz,1 H),7.00(d,J =0.9 Hz,1 H),7.15(d,J =8.2 Hz,1 H),7.16(d,J =7.9 Hz,1 H),7.50(dd,J =8.1,2.3 Hz,1 H),8.05(d,J =2.1 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 332(M+H)+ 。
實例10
7-[( E )-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮 雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
根據實例4中所述之方法處理實例1B產物(62.4 mg,0.21 mmol)及反式-2-(4-氟苯基)乙烯基酸(56.9 mg,0.343 mmol,Aldrich)且藉由逆相HPLC(Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 30×100 mm管柱，流動速率40毫升/分鐘，於0.1%三氟乙酸中5-95%梯度之乙腈，歷時15分鐘)純化，產生呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物：1 H NMR(300 MHz，甲醇-d 4 )δppm 2.32-2.45(m,4H),3.41-3.44(m,1H),3.50-3.56(m,2H),3.64-3.72(m,2H),4.76(s,2H),7.07-7.15(m,3H),7.24-7.33(m,2H),7.47(d,J =7.5 Hz,1H),7.54(d,J =16.3 Hz,1H),7.62-7.69(m,2H);MS(DCI/NH3 )m/z 333(M+H)+ 。C22 H21 FN2 ‧1.3 TFA之分析計算結果：C,61.47;H,4.68;N,5.83。實驗值：C,61.62;H,5.01;N,5.97。
實例11
7-[( E )-2-吡啶-4-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮 雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
合併實例1B產物(100 mg,0.34 mmol)、4-乙烯基吡啶(144 mg,1.37 mmol;Aldrich)及MgSO4 (83 mg,0.69 mmol)且如實例1D中所述處理,產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.97-2.22(m,4 H),3.03-3.12(m,2 H),3.13-3.18(m,1 H),3.21-3.29(m,2 H),4.24(s,2 H),7.04(t,J =7.6 Hz,1 H),7.24(d,J =16.5 Hz,1 H),7.31(dd,J =7.8,0.8 Hz,1 H),7.44(d,J =7.6 Hz,1 H),7.59-7.69(m,2 H),7.94(d,J =16.5 Hz,1 H),8.46-8.50(m,2 H);MS(APCI)m/z 316(M+H)+ 。
實例12
7-[( E )-2-吡啶-2-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮 雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
如實例1D中所述處理實例1B產物(110 mg,0.38 mmol;Aldrich)及2-乙烯基吡啶(40 mg,0.38 mmol;Aldrich)，產生標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.04-2.17(m,4 H),3.04-3.12(m,2 H),3.13-3.17(m,1 H),3.26(ddd,J =14.1,8.5,5.8 Hz,2 H),4.25(s,2 H),7.04(t,J =7.6 Hz,1 H),7.26(ddd,J =7.4,5.0,1.1 Hz,1 H),7.28-7.34(m,2 H),7.41(d,J =7.3 Hz,1 H),7.71-7.74(m,J =7.9 Hz,1 H),7.82(td,J =7.6,1.8 Hz,1 H),7.93-8.01(m,1 H),8.51(dd,J =5.0,0.8 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 316(M+H)+ 。
實例13
7-(吡啶-3-基乙炔基)-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚 三烯并[4,3- b ]吲哚
根據實例3中所述之方法處理實例1B產物(130 mg,0.45 mmol)及3-ethynylpyridine(74 mg,0.72 mmol;Aldrich)且藉由逆相HPLC(Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 30×100 mm管柱，流動速率40毫升/分鐘，於0.1%三氟乙酸中5-95%梯度之乙腈，歷時15分鐘)純化，產生呈雙三氟乙酸鹽形式之標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.26-2.35(m,2 H),2.36-2.45(m,2 H),3.44-3.48(m,1 H),3.48-3.56(m,2 H),3.69(ddd,J =13.8,8.9,5.3 Hz,2 H),4.77(s,2 H),7.12(t,J =7.6 Hz,1 H),7.39(d,J =7.0 Hz,1 H),7.51(d,J =7.9 Hz,1 H),7.74(dd,J =8.1,5.3 Hz,1 H),8.37(dt,J =8.0,1.6 Hz,1 H),8.65(d,J =4.6 Hz,1 H),8.96(s,1 H);MS(APCI)m/z 314(M+H)+ 。C21 H19 N3 ‧2.85 TFA之分析計算結果：C,50.24;H,3.45;N,6.58。實驗值：C,49.97;H,3.54;N,6.80。
實例14
7-[( E )-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙 橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
如實例4中所述處理實例1B產物(100 mg,0.34 mmol)及反式-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基酸頻哪醇酯(101 mg,0.38 mmol;Aldrich)之懸浮液，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.98-2.19(m,4 H),3.03-3.17(m,3 H),3.21-3.28(m,2 H),4.24(S,2 H),6.93-7.05(m,3 H),7.25(d,J =7.6 Hz,1 H),7.30(d,J =16.2 Hz,1 H),7.37(d,J =7.3 Hz,1 H),7.63(d,J =16.5 Hz,1 H),7.79-7.88(m,1 H);MS(DCI)m/z 351(M+H)+ 。
實例15
7-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H-2,5-乙橋氮 雜環庚三烯并[4,3-b]吲哚
如實例4中所述處理實例1B產物(120 mg,0.41 mmol)及(E )-2-(3-氟苯基)乙烯基酸(82 mg,0.50 mmol;Aldrich)，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.93-2.01(m,4 H),2.88-3.02(m,2 H),3.04-3.10(m,1 H),3.11-3.22(m,2 H),4.12(s,2 H),6.98(t,J =7.6 Hz,1 H),7.06-7.14(m,1 H),7.22(d,J =7.6 Hz,1 H),7.30(d,J =16.2 Hz,1 H),7.38-7.42(m,1 H),7.42-7.50(m,2 H),7.52-7.58(m,1 H),7.77(d,J =16.5 Hz,1 H);MS(DCI)m/z 333(M+H)+ 。
實例16
7-[2-(3-氟苯基)乙基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環 庚三烯并[4,3- b ]吲哚
如實例2中所述處理實例15產物(60 mg,0.18 mmol)，產生標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.02-2.12(m,4 H),2.97-3.02(m,2 H),3.03-3.14(m,5 H),3.19-3.28(m,2 H),4.22(s,2 H),6.81(d,J =7.0 Hz,1 H),6.86(td,J =8.6,2.6 Hz,1 H),6.89(t,J =7.5 Hz,1 H),6.94(dt,J =12.2,1.8 Hz,1 H),7.01(d,J =7.6 Hz,1 H),7.14(dd,J =7.8,0.8 Hz,1 H),7.19-7.26(m,1 H);MS(DCI)m/z 335(M+H)+ 。
實例17
8-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H - 2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
實例17A
10-溴-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ] 吲哚及8-溴-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚之混合物
如實例1B中所述處理3-溴苯肼鹽酸鹽(2.25 g,10.1 mmol;Aldrich)及實例1A產物(1.40 g,10.1 mmol)，產生單一HPLC溶離份，其經濃縮產生標題混合物：1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.83-2.01(m,4 H),2.84-3.03(m,3 H),3.04-3.19(m,2 H),6.86(t,J =7.7 Hz,0.4 H,10-溴異構體之H8),7.03(dd,J =8.3,2.0 Hz,0.6 H,8-溴異構體之H10),7.07(dd,J =7.5,0.8 Hz,0.4 H,10-溴異構體之H7),7.21(d,J =8.3 Hz,0.6 H,8-溴異構體之H9),7.25(dd,J =7.9,0.8 Hz,0.4 H,10-溴異構體之H9),7.42(d,J =1.6 Hz,0.6 H,8-溴異構體之H7),10.87(s,0.6 H,8-溴異構體之H6),11.05(s,0.4 H,10-溴異構體之H6);MS(APCI)m/z 291/293(M+H)+ 。
實例17B
( E )-2-甲基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)乙 烯基)吡啶
在氮氣下向乾燥500 mL圓底燒瓶中饋入羰基氯氫參(三苯基膦)釕(II)(0.571 g，0.600 mmol；Aldrich)及甲苯(80 mL)。添加頻哪醇硼烷(3.19 ml，22.00 mmol，Aldrich)及5-乙炔基-2-甲基吡啶(2.343 g,20 mmol；國際公開案第WO 2005090333號)後，在室溫下攪拌混合物16小時。用乙醚萃取反應混合物，接著用水洗滌萃取物，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯，3:1)純化所得物質，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.31(s,12 H),2.55(s,3 H),6.19(d,J =19.0 Hz,1 H),7.13(d,J =8.0 Hz,1 H),7.36(d,J =18.0 Hz,1 H),7.71(dd,J =8.0,2.0 Hz,1 H),8.56(d,J =2.0 Hz,1 H);MS(DCI/NH3 )m/z 246(M+H)+ 。
實例17C
8-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H - 2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
如實例4中所述處理實例17A產物(145 mg,0.50 mmol)及實例17B產物(183 mg,0.75 mmol)，產生標題化合物及其10-經取代異構體之混合物。藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中20-99%梯度之甲醇]將其分離，產生純標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.00-2.21(m,4 H),2.53(s,3 H),3.00-3.06(五重峰,J =2.6 Hz,1 H),3.08-3.18(m,2 H),3.20-3.29(m,2 H),4.56(br s,2 H),7.04(d,J =7.6 Hz,1 H),7.07(d,J =0.9 Hz,1 H),7.22(dd,J =8.1,0.8 Hz,1 H),7.27-7.36(m,J =12.4,7.8 Hz,2 H),7.66(d,J =16.2 Hz,1 H),7.95(dd,J =8.1,2.3 Hz,1 H),8.50(d,J =2.1 Hz,1 H);MS(DCI)m/z 330(M+H)+ 。
實例18
10-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H - 2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
逆相HPLC純化實例17C中所述之混合物亦產生10-經取代之標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.98-2.19(m,4 H),2.53(s,3 H),3.04(ddd,J =7.1,4.7,2.6 Hz,1 H),3.08-3.18(m,2 H),3.25(ddd,J =14.3,9.1,5.3 Hz,2 H),4.58(s,2 H),7.02-7.08(m,2 H),7.22(dd,J =8.1,0.8 Hz,1 H),7.27-7.35(m,2 H),7.66(d,J =16.2 Hz,1 H),7.95(dd,J =8.1,2.3 Hz,1 H),8.50(d,J =2.1 Hz,1 H);MS(ESI)m /z 330(M+H)+ 。
實例19
7-[( E )-2-苯基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環 庚三烯并[4,3- b ]吲哚
如實例4中所述處理實例1B產物(100 mg,0.34 mmol)及(E )-苯基乙烯基酸(56 mg,0.38 mmol;Aldrich)，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.03-2.18(m,4 H),3.04-3.13(m,2 H),3.13-3.18(m,1 H),3.21-3.28(m,2 H),4.24(s,2 H),7.01(t,J =7.6 Hz,1 H),7.19-7.28(m,3 H),7.32-7.41(m,3 H),7.60(d,J =12.2 Hz,1 H),7.62-7.65(m,2 H);MS(DCI)m /z 315(M+H)+ 。
實例20
7-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5- 乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
合併實例1B產物(100 mg,0.34 mmol)、4-(三氟甲氧基)苯乙炔(192 mg,1.03 mmol;Aldrich)及MgSO4 (83 mg,0.69 mmol)且如實例3中所述處理，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.00-2.24(m,4 H),3.03-3.14(m,2 H),3.17-3.21(m,1 H),3.25(ddd,J =14.2,8.4,6.1 Hz,2 H),4.24(s,2 H),7.00(t,J =7.6 Hz,1 H),7.23(dd,J =7.3,0.9 Hz,1 H),7.28-7.33(m,2 H),7.35(dd,J =7.9,1.2 Hz,1 H),7.71-7.77(m,2 H);MS(APCI)m/z 397(M+H)+ 。
實例21
7-(吡啶-4-基乙炔基)-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚 三烯并[4,3- b ]吲哚
合併實例1B產物(100 mg,0.34 mmol)、4-乙炔基吡啶鹽酸鹽(144 mg,1.03 mmol;Aldrich)及MgSO4 (83 mg,0.69 mmol)且如實例3中所述處理，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.05-2.16(m,4 H),3.03-3.14(m,2 H),3.18-3.22(m,1 H),3.22-3.29(m,2 H),4.26(s,2 H),7.03(t,J =7.6 Hz,1 H),7.29(dd,J =7.5,0.8 Hz,1 H),7.41(dd,J =7.9,0.9 Hz,1 H),7.62-7.66(m,2 H),8.53-8.58(m,2 H);MS(APCI)m/z 314(M+H)+ 。
實例22
8-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋 氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
合併實例17A產物(412 mg,1.42 mmol)、(144 mg,1.03 mmol;Aldrich)、5-乙炔基-2-甲基吡啶(265 mg,2.26 mmol；國際公開案第WO 2005090333號)及MgSO4 (85 mg,0.71 mmol)且如實例3中所述處理，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.03-2.16(m,4 H),2.55(s,3 H),3.02-3.14(m,3 H),3.21-3.29(m,2 H),4.25(s,2 H),7.15(dd,J =8.2,1.2 Hz,1 H),7.28-7.33(m,2 H),7.47-7.48(m,1 H),7.82(dd,J =8.2,2.1 Hz,1 H),8.52(d,J =1.8 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 328(M+H)+ 。
實例23
10-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋 氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
逆相HPLC純化實例22亦提供標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.02-2.17(m,4 H),2.56(s,3 H),3.04(ddd,J =7.2,4.6,2.6 Hz,1 H),3.08-3.18(m,2 H),3.25(ddd,J =14.2,8.9,5.3 Hz,2 H),4.68(s,2 H),7.02(dd,J =8.1,7.5 Hz,1 H),7.16(dd,J =7.3,0.9 Hz,1 H),7.31(dd,J =8.2,0.9 Hz,1 H),7.33(d,J =8.0 Hz,1 H),7.87(dd,J =7.9,2.1 Hz,1 H),8.57(d,J =1.5 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 328(M+H)+ 。
實例24
9-氟-7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5- 乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
實例24A
7-溴-9-氟-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并 [4,3- b ]吲哚
使(2-溴-4-氟苯基)鹽酸肼/1.14 g,4.72 mmol;Enamine)懸浮於HCl-乙酸(1.0 M,25 mL;Aldrich)中。添加實例1A產物(684 mg,4.91 mmol)且加熱反應物至80℃5小時。隨後使反應物冷卻且隨後濃縮。用乙腈濕磨產物且藉由過濾分離，再用乙腈(2×10 mL)洗滌。使固體分溶於1.0 M NaOH(50 mL)與CHCl3 (3×50 mL)之間。經Na2 SO4 乾燥所合併之有機萃取物，過濾且濃縮，得到標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.05-2.11(m,4H),3.01-3.14(m,3H),3.19-3.26(m,2H),4.17(s,2H),6.96-7.04(m,2H);MS(DCI/NH3 )m /z 309/311(M+H)+ 。C14 H14 BrFN2 之分析計算結果：C,54.39;H,4.56;N,9.06。實驗值：C,54.04;H,4.28;N,8.90。
實例24B
9-氟-7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5- 乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
根據實例3中所述之方法處理實例24A產物(148.6 mg,0.48 mmol)及5-乙炔基-2-甲基吡啶(92.5 mg,0.790 mmol；國際公開案第WO 2005090333號)，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.07-2.13(m,4H),2.48-2.61(m,4H),3.03-3.13(m,2H),3.18-3.26(m,2H),4.21(s,2H),7.00(dd,J=9.9,2.4 Hz,1H),7.08(dd,J=9.5,2.4 Hz,1H),7.36(d,J=7.9 Hz,1H),7.96(dd,J=8.0,2.1 Hz,1H),8.70(d,J=2.0 Hz,1H);MS(DCI/NH3 )m /z 346(M+H)+ 。
實例25
9-氟-7-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫- 1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
根據實例4中所述之方法處理實例24A產物(105.4 mg,0.34 mmol)及實例17B產物(124.9 mg,0.510 mmol)。藉由逆相HPLC(Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 30×100 mm管柱，流動速率40毫升/分鐘，於0.1%三氟乙酸中5-95%梯度之乙腈，歷時15分鐘)純化，產生呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.30-2.46(m,4H),2.79(s,3H),3.39-3.41(m,1H),3.51-3.58(m,2H),3.65-3.75(m,2H),4.74(s,2H),7.15(dd,J=8.9,2.2 Hz,1H),7.35(dd,J=10.7,2.4 Hz,1H),7.42(d,J=16.3 Hz,1H),7.88-7.95(m,2H),8.71(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),8.85(d,J=2.0 Hz,1H);MS(DCI/NH3 )m/z 348(M+H)+ 。C22 H22 FN3 ‧3 TFA‧1.1 H2 O之分析計算結果：C,47.41;H,3.87;N,5.92。實驗值：C,47.20;H,3.62;N,5.75。
實例26
7-(苯甲氧基)-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并 [4,3- b ]吲哚
在氮氣下，使(2-(苯甲氧基)苯基)(214 mg,1.0 mmol,國際公開案第WO 2009001129號)與實例1A產物(139 mg,1.0 mmol)及硫酸(0.2 mL,3.76 mmol;J.T.Baker)混合於無水二噁烷(10 mL)中。隨後加熱混合物至80℃且在密封管中攪拌16小時。濃縮混合物且用1.0 M NaOH鹼化，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。濃縮有機相且藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中20-99%梯度之甲醇]純化，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.01-2.13(m,4 H),3.01-3.13(m,3 H),3.17-3.28(m,2 H),4.22(s,2 H),5.21(s,2 H),6.66(dd,J =7,2 Hz,1 H),6.83-6.93(m,2 H),7.28-7.41(m,3 H),7.48-7.55(m,2 H);MS(DCI/NH3 )m/z 319(M+H)+ 。
實例27
7-喹啉-6-基-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并 [4,3- b ]吲哚
根據實例4中所述之程序，使7-溴-3,4,5,6-四氫-1H-2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b]吲哚(146 mg,0.5 mmol,實例1B)與6-喹啉酸頻哪醇酯(191 mg,0.75 mmol,Aldrich)偶合。藉由製備型逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中40-99%梯度之甲醇]純化，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.99-2.18(m,4 H) 3.02-3.30(m,5 H) 4.29(s,2 H) 7.10-7.24(m,2 H) 7.36(d,J =8 Hz,1 H) 7.58(dd,J =8,4 Hz,1 H) 8.04-8.10(m,1 H) 8.13-8.22(m,2 H) 8.45(d,J =8 Hz,1 H) 8.86(dd,J =4,2 Hz,1 H);MS(DCI/NH3 )m/z 340(M+H)+ 。
實例28
7-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,2,3,4,5,6-六氫- 2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚2-氧化物
在室溫下，將H2 O2 水溶液(50%,0.2 mL,2.91 mmol)添加於實例1D產物(60 mg,0.18 mmol)於乙腈(1 mL)及水(1 mL)中之懸浮液中。1小時後，用飽和Na2 S2 O3 水溶液淬滅反應且攪拌1小時以上。將混合物傾倒入水中且用CH2 Cl2 (2×25 mL，含有約2 mL CH3 OH)萃取。在真空下濃縮所合併之萃取物，且藉由層析(矽膠，用於二氯甲烷中5-50%梯度之14 M氫氧化銨-甲醇-二氯甲烷(2:20:78))純化殘餘物，且藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中5-95%梯度之甲醇]進一步純化，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.18-2.33(m,2 H),2.38-2.53(m,2 H),2.54(s,3 H),3.25-3.32(m,1 H),3.67-3.89(m,4 H),4.85(s,2 H),7.09(t,J=7.5 Hz,1 H),7.24(d,J=16.7 Hz,1 H),7.30(d,J=7.9 Hz,2 H),7.46(d,J=7.5 Hz,1 H),7.65(d,J=16.3 Hz,1 H),8.00(dd,J=8.1,2.2 Hz,1 H),8.61(d,J=2.0 Hz,1 H);MS(+ESI)m/z 346(M+H)+ 。
實例29
7-[( E )-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋 氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
實例29A
5-乙烯基嘧啶
用氮氣淨化2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷吡啶複合物(2.41 g,10 mmol;Aldrich)、5-溴嘧啶(1.59 g,10 mmol;Aldrich)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.35 g,0.5 mmol;Aldrich)及碳酸鈉(2.65 g,25 mmol)於2-丙醇(15 mL)及水(5 mL)之溶劑混合物中之懸浮液且隨後在100℃下密封管中攪拌2小時。冷卻反應混合物且分溶於CH2 Cl2 (2×200 mL)與水(200 mL)之間。乾燥(硫酸鈉)所合併之有機萃取物且在真空下濃縮。藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中20-50%梯度之甲醇]純化所得殘餘物。首先在旋轉蒸發器上濃縮含有產物之溶離份，以移除大部分甲醇且隨後使其分溶於碳酸鈉(1.0 M,100 mL)與CH2 Cl2 (2×200 mL)之間。乾燥(硫酸鈉)所合併之有機萃取物且在旋轉蒸發器上濃縮，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 5.54(d,J =11.1 Hz,1 H),6.07(d,J =17.8 Hz,1 H),6.77(dd,J =17.8,11.1 Hz,1 H),8.87(s,2 H),9.02(s,1 H);MS(APCI)m/z 107(M+H)+ 。
實例29B
7-[( E )-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋 氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
合併實例1B產物(265 mg,0.91 mmol)、實例29A產物(193 mg,1.82 mmol)及硫酸鎂(55 mg,0.46 mmol)且如實例1D中所述處理，產生作為較慢溶離化合物之標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.04-2.20(m,4 H),3.04-3.17(m,3 H),3.22-3.30(m,2 H),4.26(s,2 H),7.05(t,J =7.6 Hz,1 H),7.24(d,J =16.8 Hz,1 H),7.31(dd,J =7.9,0.9 Hz,1 H),7.43-7.47(m,J =7.3 Hz,1 H),7.89(s,1 H),9.02(d,J =16.1 Hz,1 H),9.04(s,2 H);MS(APCI)m/z 317(M+H)+ 。
實例30
7-[( Z )-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋 氮雜環庚三烯并[4,3-b]吲哚
逆相HPLC純化實例29亦產生作為較快溶離化合物之標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.96-2.10(m,4 H),2.95-3.01(m,1 H),3.03-3.13(m,2 H),3.20-3.28(m,2 H),4.28(s,2 H),6.70(d,J =11.9 Hz,1 H),6.89-6.96(m,2 H),7.19(d,J =11.9 Hz,1 H),7.29(dd,J =7.6,0.6 Hz,1 H),8.45(s,2 H),8.83(s,1 H);MS(APCI)m/z 317(M+H)+ 。
實例31
7-[( Z )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H - 2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
將實例3產物(100.9 mg,0.308 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中。將林德拉催化劑(Lindlar catalyst)(5% Pd於用鉛毒化之CaCO3 上，Aldrich,9.8 mg)添加於反應混合物中。用氮氣淨化，隨後用氫氣淨化反應燒瓶，且在室溫、氫氣(1 atm)下攪拌混合物3小時。用氮氣淨化燒瓶且過濾反應混合物。在真空下濃縮濾液，且藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中20-99%梯度之甲醇]純化殘餘物，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.01-2.10(m,4H),2.41(s,3H),2.97-3.13(m,3H),3.21-3.26(m,2H),26(s,2H),6.69(d,J =12.2 Hz,1H),6.88-6.90(m,2H),6.99(d,J =11.9 Hz,1H),7.04(d,J =8.1 Hz,1H),7.21-7.26(m,1H)7.44(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),8.16(d,J=2.4 Hz,1H);MS(APCI)m/z 330(M+H)+ 。
實例32
9-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,10-四氫-1 H - 2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[3,4- b ]吲哚
實例32A
9-溴-3,4,5,10-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[3,4- b ] 吲哚
如實例1B中所述獲得粗製反應混合物。分析型HPLC分析[PhenomenexLunaCombi-HTS C8(2) 5μm 100(2.1×30 mm)，在2.0毫升/分鐘流動速率下之10-100%乙腈(A)及於水中之0.1%三氟乙酸(B)，歷時3分鐘(0-0.1分鐘為10% A，0.1-2.6分鐘為10-100% A)]鑑別作為主要產物之實例1B產物(滯留時間為1.77分鐘)及作為副產物之標題化合物(滯留時間為1.95分鐘)。將粗製反應混合物溶解於二甲亞碸中且隨後藉由逆相HPLC(Waters XBridgeTM C18 5 μm OBD 30×100 mm管柱，流動速率40毫升/分鐘，於水中20-99%梯度之甲醇及0.1%三氟乙酸，歷時20分鐘)純化，產生含有實例1B產物之主要溶離份及含有標題化合物之次要溶離份。合併含有標題化合物之溶離份且使其分溶於CHCl3 /2-丙醇(4:1,2×200 mL)與1.0 M碳酸鈉(200 mL)之間。乾燥(硫酸鈉)所合併之有機萃取物且在真空下濃縮，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.92-2.13(m,4 H),2.99-3.10(m,2 H),3.19-3.28(m,3 H),4.28(s,2 H),6.88(t,J =7.8 Hz,1 H),7.17(dd,J =7.6,0.6 Hz,1 H),7.38(d,J =7.9 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 291/293(M+H)+ 。
實例32B
9-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,10-四氫-1 H - 2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[3,4- b ]吲哚
如實例4中所述處理實例17B產物(105 mg,0.43 mmol)及實例32A產物(125 mg,0.43 mmol)，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.95-2.14(m,4 H),2.54(s,3 H),3.02-3.12(m,2 H),3.21-3.30(m,3 H),4.32(s,2 H),7.02(t,J =7.6 Hz,1 H),7.22(d,J =16.5 Hz,1 H),7.30(d,J =8.2 Hz,1 H),7.36(d,J =7.3 Hz,1 H),7.37(d,J =7.9 Hz,1 H),7.65(d,J =16.2 Hz,1 H),8.01(dd,J =8.1,2.3 Hz,1 H),8.60(d,J =2.4 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 330(M+H)+ 。
實例33
9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,10-四氫-1 H -2,5-乙橋 氮雜環庚三烯并[3,4- b ]吲哚
如實例2中所述處理實例32B產物(80 mg,0.24 mmol)，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.91-2.16(m,4 H),2.46(s,3 H),2.93-3.04(m,3 H),3.04-3.14(m,3 H),3.20-3.28(m,3 H),4.27(s,2 H),6.74(d,J =7.1 Hz,1 H),6.83-6.91(m,1 H),7.15(d,J =7.8 Hz,1 H),7.25(dd,J =8.0,0.8 Hz,1 H),7.51(dd,J =7.8,2.4 Hz,1 H),8.13(d,J =2.0 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 332(M+H)+ 。
實例34
7-[( E )-2-吡啶-3-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮 雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
使雙(三-第三丁基膦基)鈀(18.4 mg,0.036 mmol;Strem)、3-乙烯基吡啶(123 mg,0.52 mmol;TCI-US)、第三丁醇鈉(87 mg,0.90 mmol;Aldrich)及實例1B產物(105 mg,0.36 mmol)與1,4-二噁烷(2 mL)組合。用氮氣流淨化混合物2分鐘，隨後在85℃下密封管中攪拌。18小時後，冷卻反應混合物至環境溫度。添加硫酸鎂(43 mg,0.36 mmol)及3-乙烯基吡啶(85 mg,0.36 mmol;TCI-US)，再次用氮氣淨化反應混合物，密封且在100℃下密封管中攪拌24小時。冷卻反應混合物至環境溫度，經玻璃微纖維燒結物過濾，以甲醇(2 mL)沖洗且藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中30-100%梯度之甲醇]純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.01-2.18(m,4 H),3.02-3.12(m,2 H),3.14(五重峰,J =3.4 Hz,1 H),3.20-3.29(m,2 H),4.23(s,2 H),7.03(t,J =7.6 Hz,1 H),7.25(d,J =16.5 Hz,1 H),7.27(d,J =7.3 Hz,1 H),7.41(d,J =7.3 Hz,1 H),7.43(dd,J =8.2,4.9 Hz,1 H),7.74(d,J =16.5 Hz,1 H),8.07-8.15(m,1 H),8.38(dd,J =4.6,0.9 Hz,1 H),8.75(d,J =1.5 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 316(M+H)+ 。
實例35
8-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,3,4,5,6,7-六氫- 2,6-甲橋氮雜環辛四烯并[4,3- b ]吲哚
實例35A
1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)哌啶-3-甲酸乙酯
用哌啶甲酸乙酯(8.0 mL,51.5 mmol,Aldrich)及丙烯酸乙酯(6.0 mL,55.4 mmol,Aldrich)填充25 mL圓底燒瓶。用氮氣淨化燒瓶且加熱混合物至80℃ 20小時。在減壓下移除過量丙烯酸乙酯。藉由蒸餾(0.9 Torr,122℃)純化剩餘殘餘物，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 1.23-1.27(m,6H),1.41-1.59(m,2H),1.69-1.74(m,1H),1.90-1.94(m,1H),2.05(td,J =10.9,2.9 Hz,1H),2.05(t,J =10.7 Hz,1H),2.46-2.56(m,3H),2.69-2.76(m,3H),2.95-2.98(m,1H),4.10-4.16(m,4H);13 C NMR(100 MHz,CDCl3)δppm 14.14,14.15,24.51,26.78,32.61,41.80,53.37,53.79,55.12,60.28,60.23,172.50,174.03;MS(DCI/NH3 )m/z 258(M+H)+ 。
實例35B
1-氮雜雙環[3.3.1]壬-4-酮
加熱第三丁醇鉀(12.03 g,107 mmol;Aldrich)之甲苯(200 mL)懸浮液至回流，歷時15分鐘，接著經2小時逐滴添加1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-哌啶-3-甲酸乙酯(10.70 g,41.6 mmol；實例35A)之甲苯(50 mL)溶液至回流之反應混合物。添加結束後，再加熱反應物至回流，歷時2小時，冷卻至環境溫度，且用水(3×50 mL)萃取。用濃鹽酸(40 mL)酸化所合併之水層，接著加熱至回流，歷時22小時。用45重量%氫氧化鉀(約35 mL)鹼化反應物，且用氯仿(3×100 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥所合併之有機萃取物，過濾且在真空下濃縮，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.50-1.81(m,2 H),1.90-1.96(m,2 H),2.39-2.43(m,1 H),2.49-2.54(m,2 H),3.08-3.41(m,6 H);MS(DCI/NH3 )m/z 140(M+H)+ 。
實例35C
8-溴-1,3,4,5,6,7-六氫-2,6-甲橋氮雜環辛四烯并[4,3- b ] 吲哚
使1-氮雜雙環[3.3.1]壬-4-酮(1.38 g,9.91 mmol；實例35B)及3-溴苯肼鹽酸鹽(2.23 g,9.98 mmol;Aldrich)懸浮於1 M於乙酸中之HCl(30 mL;Aldrich)中。加熱反應混合物至80℃5小時，得到溶液。使反應物冷卻至環境溫度且在真空下濃縮。使殘餘物懸浮於乙腈(20 mL)中，其簡單加熱至回流且隨後冷卻至環境溫度。藉由過濾分離懸浮固體且再用乙腈(10×2 mL)洗滌，得到固體(3.03 g)。將該物質溶解於1 M NaOH(50 mL)中且用氯仿(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥所合併之有機層，過濾且在真空下濃縮，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.26-1.30(m,1H),1.40-1.51(m,1H),1.84-1.98(m,2H),2.99-3.16(m,4H),3.22-3.26(m,1H),3.90(d,J =16.3 Hz,1H),4.33(d,J =16.3 Hz,1H),6.90(t,J =7.8 Hz,1H),7.21(dd,J =7.6,0.9 Hz,1H),7.35(dd,J =7.8,1.0 Hz,1H);MS(DCI/NH3 )m/z 291(M+H)+ 。C14 H15 BrN2 之分析計算結果：C,57.75;H,5.19;N,9.62。實驗值：C,57.84;H,5.33;N,9.47。
實例35D
8-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,3,4,5,6,7-六氫- 2,6-甲橋氮雜環辛四烯并[4,3- b ]吲哚
根據實例4中所述之方法處理實例35C產物(150.4 mg,0.517 mmol)及實例17B產物(176.3 mg,0.719 mmol)。藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中20-99%梯度之甲醇]純化，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.53-1.60(m,2H),1.91-2.03(m,2H),2.55(s,3H),3.33-3.54(m,5H),4.27(d,J =15.9 Hz,1H),4.65(d,J =15.9 Hz,1H),7.09(t,J =7.6 Hz,1H),7.27(d,J =16.3 Hz,1H),7.32(d,J =8.1 Hz,1H),7.38(dd,J =7.8,0.7 Hz,1H),7.48(d,J =7.5 Hz,1H),7.69(d,J =16.3 Hz,1H),8.02(dd,J =8.1,2.0 Hz,1H);MS(DCI/NH3 )m/z 330(M+H)+ 。
實例36
( 順式 )-7-[( E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]- 3,4,5,5a,6,10b-六氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3- b ]吲哚
將實例1D產物(100 mg,0.30 mmol)溶解於三氟乙酸(3.0 mL)中且在-30℃下攪拌。歷時30分鐘時間逐滴添加氰基硼氫化鈉(120 mg,1.82 mmol;Acros)於甲醇(1.0 mL)中之溶液中。歷時30分鐘時間使反應混合物緩慢溫至環境溫度，且隨後在25℃下攪拌1小時。添加甲醇(30 mL)於反應物中且在真空下濃縮(重複兩次)。使粗產物再溶解於甲醇中且藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中20-60%梯度之甲醇]純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.53-1.64(m,1 H),1.87-1.96(m,2 H),2.18-2.28(m,1 H),2.38-2.49(m,1 H),2.51(s,3 H),2.80-2.87(m,2 H),2.90-3.01(m,2 H),3.09-3.19(m,1 H),3.24-3.29(m,1 H),3.54-3.64(m,1 H),4.19(dd,J =8.9,4.9 Hz,1 H),6.63(t,J =7.5 Hz,1 H),6.88-6.93(m,J =7.3 Hz,1 H),7.00(d,J =16.2 Hz,1 H),7.24-7.35(m,3 H),7.94(dd,J =8.1,2.3 Hz,1 H),8.52(d,J =2.1 Hz,1 H);MS(ESI+)m/z 332(M+H)+ 。
實例37
7-(6-甲基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚 三烯并[4,3- b ]吲哚
如實例4中所述處理實例1B產物(123 mg,0.42 mmol)及6-甲基吡啶-3-酸頻哪醇酯(111 mg,0.51 mmol;Synthonix)，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.01-2.17(m,4 H),2.60(s,3 H),3.03-3.14(m,3 H),3.20-3.29(m,2 H),4.27(s,2 H),7.03-7.06(m,1 H),7.10(t,J =7.6 Hz,1 H),7.34(dd,J =7.6,1.2 Hz,1 H),7.42(d,J =8.2 Hz,1 H),7.96(dd,J =7.9,2.4 Hz,1 H),8.63(d,J =2.1 Hz,1 H);MS(APCI)m/z 304(M+H)+ 。
實例38
7-(嘧啶-5-基)-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并 [4,3- b ]吲哚
如實例4中所述處理實例1B產物(100 mg,0.32 mmol)及嘧啶-5-酸(64 mg,0.52 mmol;MayBridge)，產生標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.01-2.17(m,4 H),2.60(s,3 H),3.03-3.14(m,3 H),3.20-3.29(m,2 H),4.27(s,2 H),7.03-7.06(m,1 H),7.10(t,J =7.6 Hz,1 H),7.34(dd,J =7.6,1.2 Hz,1 H),7.42(d,J =8.2 Hz,1 H),7.96(dd,J =7.9,2.4 Hz,1 H),8.63(d,J =2.1 Hz,1 H);MS(ESI+)m/z 291(M+H)+ 。
實例39
7-(吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并 [4,3- b ]吲哚
如實例4中所述處理實例1B產物(80 mg,0.28 mmol)及吡啶-3-酸(36 mg,0.29 mmol;Aldrich)，產生標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.00-2.14(m,4 H),3.01-3.15(m,3 H),3.20-3.28(m,2 H),4.27(s,2 H),7.04-7.09(m,1 H),7.12(t,J =7.3 Hz,1 H),7.37(dd,J =7.5,1.4 Hz,1 H),7.56(dd,J =7.8,5.1 Hz,1 H),8.05-8.12(m,1 H),8.55(dd,J =4.9,1.5 Hz,1 H),8.77-8.79(m,1 H);MS(ESI+)m/z 290(M+H)+ 。
實例40
7-(吡啶-4-基)-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并 [4,3- b ]吲哚
如實例4中所述處理實例1B產物(100 mg,0.34 mmol)及吡啶-4-酸(52 mg,0.38 mmol;Aldrich)，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 2.06-2.17(m,4 H),3.06-3.18(m,3 H),3.23-3.29(m,2 H),4.30(s,2 H),7.13(t,J =7.6 Hz,1 H),7.17-7.20(m,1 H),7.41(dd,J =7.6,1.2 Hz,1 H),7.70-7.74(m,2 H),8.58-8.64(m,2 H);MS(APCI)m/z 290(M+H)+ 。
實例41
7-(喹啉-3-基)-3,4,5,6-四氫-1 H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并 [4,3- b ]吲哚
用氮氣淨化實例1B產物(150 mg,0.52 mmol)、3-喹啉酸(102 mg,0.59 mmol;Aldrich)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(18 mg,0.026 mmol;Aldrich)及1.0 M碳酸鈉(1.3 mL)於2-丙醇(3.8 mL)中之懸浮液，且隨後在80℃下密封管中攪拌1小時。冷卻反應混合物且使其分溶於CHCl3 (2×30 mL)與1.0 M碳酸鈉(50 mL)之間。乾燥(硫酸鈉)所合併之有機萃取物且在真空下濃縮。藉由逆相HPLC[Waters XBridgeTM RP18管柱，5 μm,30×100 mm，流動速率40毫升/分鐘，於緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調節至pH 10)中40-100%梯度之甲醇]純化所得殘餘物，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇-d 4 )δppm 1.98-2.16(m,4 H),3.02-3.14(m,3 H),3.25(ddd,J =14.1,8.8,5.5 Hz,2 H),4.28(s,2 H),7.12-7.22(m,2 H),7.39(dd,J =7.3,1.5 Hz,1 H),7.66(ddd,J =8.1,7.0,1.1 Hz,1 H),7.79(ddd,J =8.5,6.9,1.4 Hz,1 H),8.03(dd,J =8.2,0.9 Hz,1 H),8.09(d,J =8.5 Hz,1 H),8.57(d,J =2.1 Hz,1 H),9.09(d,J =2.1 Hz,1 H);MS(ESI+)m/z 340(M+H)+ 。
應瞭解，上述實施方式及隨附實例僅為例示性且不應認為其限制僅由隨附申請專利範圍及其相等物定義之本發明範疇。熟習此項技術者將顯而易見對所揭示實施例之各種改變及修改。可在不偏離本發明精神及範疇的情況下進行該等改變及修改，包括(但不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使用方法有關之改變及修改。
圖1展示經測試化合物(實例1)處理後小鼠24小時回憶抑制性躲避評分隨濃度而改善的圖示。X軸表示暴露於條件之日，且Y軸表示橫穿至受處罰側之等待時間；
圖2展示經測試化合物(實例3)處理後小鼠24小時回憶抑制性躲避評分隨濃度而改善的圖示。X軸表示暴露於條件之日，且Y軸表示橫穿至受處罰側之等待時間；及
圖3展示經測試化合物(實例1)處理後大鼠社會認可率評分隨濃度而改善的圖示。X軸表示測試濃度，且Y軸表示認可率(T2:T1)。
(無元件符號說明)

Claims (29)

  1. 一種式(I-a)、式(I-b)或式(II-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：a 為一單鍵或雙鍵；X為O、S、S(O)、S(O)2 或一鍵；L為-[C(Ra )(Rb )]p -、-[C(Ra )(Rb )]q1 -[(CRc )=(CRd )]-[C(Ra )(Rb )]q2 -、-[C(Ra )(Rb )]r1 -[C≡C]-[C(Ra )(Rb )]r2 -、-[C(Ra )(Rb )]s -環丙烯-[C(Ra )(Rb )]t -或一鍵；或X及L合在一起為一鍵；Q為經取代或未經取代之單環芳基、經取代或未經取代之雙環芳基、經取代或未經取代之單環雜芳基或經取代或未經取代之雙環雜芳基；R2 為氫、C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或C2 -C4 炔基，其中C1 -C4 烷基及C2 -C4 烯基與C2 -C4 炔基之飽和碳原子可未經取代或經羥基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基或羧基取代；R3 為氫、鹵素、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 鹵烷氧基或氰基；Ra 、Rb 、Rc 及Rd 在每次出現時獨立地為氫、鹵素、C1 - C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基或羧基；p為1、2、3、4或5；q1及q2獨立地為0、1、2或3，其限制條件為q1與q2之總和為0、1、2或3；r1及r2獨立地為0、1、2或3，其限制條件為r1與r2之總和為0、1、2或3；s為0、1或2；且t為0或1；其中單環芳基意謂苯基；雙環芳基為萘基，或與單環環烷基稠合之苯基，或與單環環烯基稠合之苯基；單環雜芳基為五員或六員環，其中該五員環包含2個雙鍵及1個選自O或S之雜原子；或1、2、3或4個氮原子及視情況存在之1個氧原子或硫原子，該六員環包含3個雙鍵，及1、2、3或4個氮原子；且雙環雜芳基由以下組成：與苯基稠合之單環雜芳基，或與單環環烷基稠合之單環雜芳基，或與單環環烯基稠合之單環雜芳基，或與單環雜芳基稠合之單環雜芳基，或與單環雜環稠合之單環雜芳基；其中當Q經取代時，其獨立地經1個、2個、3個、4個或5個取代基取代，其中該取代基為鹵素、氰基、C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基、羥基、C1 -C5 烷氧基、-O-C1 -C5 鹵烷基、-S-C1 -C5 烷基、-S-C1 -C5 鹵烷基、-SO2 -C1 -C5 烷基、-SO2 -C1 -C5 鹵烷基、C1 -C5 氰基 烷基或-NO2 。
  2. 如請求項1之化合物，其中L為-[C(Ra )(Rb )]p -。
  3. 如請求項2之化合物，其中R2 為氫。
  4. 如請求項2之化合物，其中R2 為C1 -C4 烷基。
  5. 如請求項2之化合物，其中R2 為C2 -C4 烯基。
  6. 如請求項2之化合物，其中R2 為C2 -C4 炔基。
  7. 如請求項1之化合物，其中L為-[C(Ra )(Rb )]q1 -[(CRc )=(CRd )]-[C(Ra )(Rb )]q2 -。
  8. 如請求項7之化合物，其中R2 為氫。
  9. 如請求項7之化合物，其中R2 為C1 -C4 烷基。
  10. 如請求項7之化合物，其中R2 為C2 -C4 烯基。
  11. 如請求項7之化合物，其中R2 為C2 -C4 炔基。
  12. 如請求項1之化合物，其中L為-[C(Ra )(Rb )]r1 -[C≡C]-[C(Ra )(Rb )]r2 -。
  13. 如請求項12之化合物，其中R2 為氫。
  14. 如請求項12之化合物，其中R2 為C1 -C4 烷基。
  15. 如請求項12之化合物，其中R2 為C2 -C4 烯基。
  16. 如請求項12之化合物，其中R2 為C2 -C4 炔基。
  17. 如請求項1之化合物，其中X及L合在一起為一鍵。
  18. 如請求項17之化合物，其中R2 為氫。
  19. 如請求項17之化合物，其中R2 為C1 -C4 烷基。
  20. 如請求項17之化合物，其中R2 為C2 -C4 烯基。
  21. 如請求項17之化合物，其中R2 為C2 -C4 炔基。
  22. 如請求項1之化合物，其中R3 為氫。
  23. 如請求項1之化合物，其中R3 為鹵素。
  24. 如請求項1之化合物，其中R3 為C1 -C5 鹵烷基。
  25. 如請求項1之化合物，其中R3 為C1 -C5 烷氧基、C1 -C5 鹵烷氧基或氰基。
  26. 一種式(III-a)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中a 、R2 、R3 、X、L及Q係如請求項1中所定義。
  27. 如請求項1或26之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：7-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚； 7-[(1E )-5-苯基戊-1-烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-噻吩-3-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(5-苯基戊基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；9-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-吡啶-4-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-吡啶-2-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(吡啶-3-基乙炔基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-(3-氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[2-(3-氟苯基)乙基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚； 8-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；10-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-苯基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(吡啶-4-基乙炔基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；8-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；10-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；9-氟-7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；9-氟-7-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(苯甲氧基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-喹啉-6-基-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,2,3,4,5,6-六氫-2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚2-氧化物； 7-[(E )-2-嘧啶-5-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(Z )-2-嘧啶-5-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-[(Z )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；9-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,10-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[3,4-b ]吲哚；9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,10-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[3,4-b ]吲哚；7-[(E )-2-吡啶-3-基乙烯基]-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；8-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,3,4,5,6,7-六氫-2,6-甲橋氮雜環辛四烯并[4,3-b ]吲哚；(順式 )-7-[(E )-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,5a,6,10b-六氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(6-甲基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(嘧啶-5-基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚；7-(吡啶-4-基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯 并[4,3-b ]吲哚；及7-(喹啉-3-基)-3,4,5,6-四氫-1H -2,5-乙橋氮雜環庚三烯并[4,3-b ]吲哚。
  28. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之式(I-a)、式(I-b)或式(II-a)化合物或如請求項26之式(III-a)化合物。
  29. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之式(I-a)、式(I-b)或式(II-a)化合物或如請求項26之式(III-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9625475B2 (en) * 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9063126B2 (en) 2008-09-29 2015-06-23 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007068476A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Novartis Ag [ (1h- indol- 5 -yl) -heteroaryloxy] - (1-aza-bicyclo [3.3.1] nonanes as cholinergic ligands of the n-achr for the treatment of psychotic and neurodegenrative disorders.
WO2009120720A1 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Medivation Technologies,Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3239245A1 (de) * 1982-10-23 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 5-ethyliden-1,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methylen-2h-3,6-ethanoazonino/5,4-b/-indol, verfahren zur gewinnung und zur herstellung diese enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5250537A (en) * 1992-03-13 1993-10-05 Scios Nova Inc. 5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-iminocyclohept[b]indole,-6,7,8,9,10-hexahydro-7,11-imino-5H-cyclooct[b]indole and substituted derivatives
US20050143371A1 (en) * 2003-07-23 2005-06-30 Pharmacia Corporation Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
KR20060129077A (ko) 2004-03-09 2006-12-14 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 만성 염증 질환을 치료하기 위한 사이토킨 생성억제제로서의3-'4-헤테로사이클릴-1,2,3-트리아졸-1-일-ｎ-아릴-벤즈아미드
GB0606147D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-10 Bioniqs Ltd Method
ATE489087T1 (de) 2006-10-24 2010-12-15 Congenia S R L Phenyl-substituierte maleimide als medikamente zur hemmung von degenerativen gewebeschäden durch hemmung von mpt
AU2008269513B2 (en) 2007-06-26 2011-06-16 Astrazeneca Ab 1-cyanocyclopropyl-derivatives as cathepsin K inhibitors
US9063126B2 (en) * 2008-09-29 2015-06-23 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9073925B2 (en) * 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007068476A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Novartis Ag [ (1h- indol- 5 -yl) -heteroaryloxy] - (1-aza-bicyclo [3.3.1] nonanes as cholinergic ligands of the n-achr for the treatment of psychotic and neurodegenrative disorders.
WO2009120720A1 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Medivation Technologies,Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use

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