JP5734999B2 - 神経変性および神経精神医学的障害の治療に有用な架橋アミン環縮合インドールおよびインドリン - Google Patents
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Description
aは単結合または二重結合である;
kは1、2または3である;
hは1、2または3である;
mは0、1または2である;
nは1または2であり、ここで、k、mおよびnの和は3、4または5である;
XはO、S、S(O)、S(O)2または結合である;
Lは−[C(Ra)(Rb)]p−、−[C(Ra)(Rb)]q1−[(CRc)=(CRd)]−[C(Ra)(Rb)]q2−、−[C(Ra)(Rb)]r1−[C≡C]−[C(Ra)(Rb)]r2−、−[C(Ra)(Rb)]s−シクロプロピレン−[C(Ra)(Rb)]t−または結合である;あるいは
XおよびLは一緒になって結合を表す;
Qは、置換されている又は置換されていない単環式アリール、置換されている又は置換されていない二環式アリール、置換されている又は置換されていない単環式ヘテロアリール、あるいは置換されている又は置換されていない二環式ヘテロアリールである;
R2は水素、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニルまたはC2−C4アルキニルであり、ここで、C1−C4アルキル、およびC2−C4アルケニルおよびC2−C4アルキニルの飽和炭素原子は置換されていないか、あるいはヒドロキシル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよく;
R3は水素、ハロゲン、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、C1−C5ハロアルコキシまたはシアノである;
Ra、Rb、Rcおよび Rdは、各存在において、独立して、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである;
pは1、2、3、4または5である;
q1およびq2は、独立して、0、1、2または3である;ただし、q1およびq2の和は0、1、2または3である;
r1およびr2は、独立して、0、1、2または3である;ただし、r1およびr2の和は0、1、2または3である;
sは0、1または2である;
tは0または1である;および
ZはOまたはBH3である;
ここで、Qは、置換されている場合、独立して、1、2、3、4または5個の置換基で置換されており、ここで、該置換基はハロゲン、シアノ、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、ヒドロキシ、C1−C5アルコキシ、−O−C1−C5ハロアルキル、−S−C1−C5アルキル、−S−C1−C5ハロアルキル、−SO2−C1−C5アルキル、−SO2−C1−C5ハロアルキル、C1−C5シアノアルキルまたは−NO2である]を有する化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる以下の用語は、特記されていない限り、示されている意味を有する。
本発明の化合物は前記の式(I)、式(II)、式(III)または式(IV)を有する。
7−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(1E)−5−フェニルペンタ−1−エニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−チエン−3−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(5−フェニルペンチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
9−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
9−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−ピリジン−4−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−ピリジン−2−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ピリジン−3−イルエチニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
8−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
10−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−フェニルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ピリジン−4−イルエチニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
8−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
10−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
9−フルオロ−7−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
9−フルオロ−7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−キノリン−6−イル−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール 2−オキシド;
7−[(E)−2−ピリミジン−5−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(Z)−2−ピリミジン−5−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(Z)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
9−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[3,4−b]インドール; 9−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[3,4−b]インドール;
7−[(E)−2−ピリジン−3−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
8−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,6−メタノアゾシノ[4,3−b]インドール;
(シス)−7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ピリミジン−5−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ピリジン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ピリジン−4−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;または
7−(キノリン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール。
式(I)、式(II)、式(III)または式(IV)を有する化合物の有効性を決定するために、細胞機能のインビトロモデルおよび認知促進効果のインビボモデルにおいてこれらの化合物を評価することが可能である。
神経突起成長およびニューロンまたはニューロン様細胞数などのような細胞特性に対する効果は、ラットまたはヒトニューロン/神経芽細胞腫細胞系(例えば、SH−SY5Y、PC12、IMR−32など)を使用して、あるいは初代細胞(例えば、ラット皮質ニューロン)を使用して測定されうる。例えば、ジメボリン(dimebolin)は、脳由来神経栄養因子(BDNF)により誘発されるものと比較して、初代ラット皮質ニューロンにおける神経突起成長を増強しうることが報告されている(Hung,D.Dimebon:A phase 3 investigational agent for Alzheimer’s disease with a novel mitochondrial mechanism of action.Presented at the International Conference on Alzheimer’s Disease,Chicago,IL,USA,July 2008;paper S4−04−05)。
Aβ1−42誘発性タウリン酸化に対する試験化合物の効果は、既に記載されているとおり(Hu,M.;Waring,J.F.ら;Role of GSK−3 P activation and α7 nAChRs in Aβ1−42−induced tau phosphorylation in PC12 cells.J. Neurochem.2008,106(3),1371−1377)、PC12のような細胞系において評価されうる。簡潔に説明すると、PC12細胞をポリ−D−リシンコート化96ウェルプレート上でプレーティングし、15% ウマ血清、2.5% FBS、2mM L−グルタミン、100U/mL ペニシリンおよび100μg/mL ストレプトマイシンで補足されたハムF12K培地内で5% CO2、37℃で培養し、100ng/mL NGFで約6日間にわたって分化させる。細胞を試験化合物で約37℃で30分間前処理する。ついで該培地を、該試験化合物の非存在下または存在下、新鮮に調製されたAβ1−42または対照ペプチドを含有する培地と交換し、該細胞を37℃で24時間インキュベートする。細胞をPBS(pH7.4)中の3.7% ホルムアルデヒドで室温で1時間固定し、ついでPBS中の0.1% Triton−X 100での3回の洗浄により透過性亢進させる。該固定細胞をブロッキングバッファーと共に室温で約2時間インキュベートし、ついで一次抗体AT8(リン酸化タウに対するもの)、抗ヒトタウ(全タウに対するもの)または抗GSK−3βと共に一晩インキュベートする。翌日、細胞をPBS中の0.1% Tween−20で3回洗浄し、ついで、室温で1時間にわたり、リン酸化タウ(p−タウ)もしくはGSK−3βの検出のためのIRDye(登録商標)800CW抗マウスIgG抗体(1:100)と共に、または全タウ(t−タウ)の検出のためのAlexa Fluor(登録商標)680抗ウサギ抗体(1:100)と共にインキュベートする。ついで細胞を3回洗浄し、赤色のイメージを放出する680−nm発蛍光団および緑色のイメージを放出する800−nm発蛍光団と共にOdyssey Infrared Imaging Scannerを使用して標的シグナルを同時に可視化する。Odyssey Infrared Imaging System Application Softwareバージョン1.2.15(Li−Cor Biosciences(Lincoln,NB))を使用して、積分蛍光強度を計算し、分析する。p−タウおよびt−タウレベルは、典型的に、p−タウ/t−タウの比として示される(Hu,M.;Waring,J.F.ら;Role of GSK−3P activation and α7 nAChRs in Aβ1−42−induced tau phosphorylation in PC12 cells.J.Neurochem.2008,106(3),1371−1377)。
該方法はまた、ミトコンドリア膜電位を増加させ又は維持する化合物を選別するための、ニューロン細胞を使用する血清欠乏条件を用いるハイスループットアッセイを含む。そのような化合物は、幾つかの神経変性状態において生じるエネルギー欠乏から細胞をレスキューすることを補助することが判明する可能性がある。ミトコンドリア媒介性アポトーシスは、p53、c−myc、DNA損傷、酸化促進剤、化学療法剤、血清飢餓および死受容体活性化を含む広範なアポトーシス刺激に応答して生じる(Lin C−FL,Lu Y−Z.,Cheng,F−C,Chu L−F.およびHsueh C−M.(2005)Bax−regulated mitochondrial−mediated apoptosis is responsible for the in vitro ischemia induced neuronal cell death of Sprague Dawley rat.(Neuroscience Letter 387:22−27))。
SK−N−SH細胞を予め2〜3日間、50,000細胞/ウェルの濃度で、コラーゲンコート化黒壁96ウェルプレート(Becton−Dickinson,Bedford,MA)上で200μLの総容量でプレーティングした。実験処理の当日、血清を含有する培地を各ウェルから吸引し、血清を含有しないMEM/1% AAで1回洗浄した。ついで該細胞を、ジメボリンまたは新規化学物質の存在下および非存在下、100μLのMEM/1% AA(血清非含有)内で〜18時間にわたり一晩インキュベートした。翌日、JC−1色素(5,5’,6,6’−テトラクロロ−1,1’,3,3’−テトラエチルベンゾイミダゾールカルボシアニド)をJC−1ミトコンドリア膜電位アッセイキット(Cayman Chemical Company,Ann Arbor,MI)によりMEM培地内に1:10希釈し、ついで10μLの該JC−1色素溶液を各ウェルに加えた。該プレートを400×g、室温で5分間遠心分離し、ついで37℃で40分間インキュベートした。該プレートを、提供されたアッセイバッファー200μLで2回洗浄し、ついで100μLのアッセイバッファーを各ウェルに加えた。赤色蛍光に関する560nMおよび595nMの励起および発光ならびに緑色蛍光に関する495mMおよび535nMの励起および発光で該プレートを読取って、赤色蛍光:緑色蛍光の比を取ることにより最終JC−1値を決定した。このアッセイは、この親油性カチオン性色素JC−1を使用した場合のミトコンドリア膜電位(MMP)の変化に基づくものであり、MMPが脱分極するにつれて赤色蛍光:緑色蛍光の比の変化をモニターすることにより行われる。MMPのこの変化は細胞の健康状態を反映し、健康な生細胞は高いJC−1比を示すが、アポトーシス性の不健康な細胞は低いJC−1比または低いMMPを示す。
多様な認知領域を捕える或る範囲の動物モデルが、化合物の認知効果を評価するために使用されうる。これらのモデルの例はBitnerら(Bitner,R.S.;Bunnelle,W.H.ら;Broad−spectrum efficacy across cognitive domains by α7 nicotinic acetylcholine receptor agonism correlates with activation of ERKl/2 and CREB phosphorylation pathways.J.Neurosci.2007,27(39),10578−10587)に記載されている。関心のある神経変性疾患に関連した種々のトランスジェニック動物モデルも、試験化合物の効果を評価するために使用されうる(Goetz,J.;Ittner,L.M.Animal models of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia.Nat.Rev.Neurosci.2008,9(7),532−544)。
1本の脚に神経障害疼痛を誘発する外科的処置を用いて試験するために動物を準備した。雄Sprague DawleyラットをCharles River(Portage,MI)から購入した。手術前に、動物を幾つかの群で収容し、温度調節環境中で維持した。神経結紮手術の後、動物を幾つかの群で収容し、自由に食餌および水を摂取できるようにした。
1本の脚に神経障害疼痛を誘発する外科的処置を用いて試験するために動物を準備した。げっ歯類生存手術に関するIACUC指針を遵守する。全ての外科的処置は、清潔な整頓された手術台上で行う。使用の前および後に、該領域を70% エタノール溶液で拭く。全ての装置を高圧滅菌または化学的滅菌剤(例えば、2% グルタルアルデヒド>10時間)により滅菌する。手術を行う者は滅菌手袋(初期処理用)、清潔な実験着またはスクラブ、ヘアネットまたはキャップ、およびハーフマスクレスピレータ(フード下で作業しない場合)を着用する。手術を行う者は、滅菌手袋をする前に手を十分に洗う。ヨウ化プロビドン、クロルヘキシジンまたは70% アルコールで少なくとも30秒間洗浄することにより、動物ごとに手袋を消毒する。複数の手術を行う場合、処置と処置との間に、装置を清潔にし、加熱ガラスビーズで滅菌(>10秒)する。熱性または化学的熱傷を避けるために、該装置を、使用前に無菌塩類液中ですすぐことにより冷却する。
%MPE=(log[グラム単位の観察PWT]−log[平均PWTビヒクル])/(log[15]−log[平均PWTビヒクル])*100。
試験化合物の薬物動態学的特性は、クリアランス(Clp)、分布体積およびバイオアベイラビリティを含む種々のパラメーターを得るために、マウス、ラット、イヌおよびサルにおいて評価されうる。本化合物の血漿内および脳内濃度の決定のために、ナイーブラットまたはマウスに該化合物を腹腔内投与し、投与後の種々の時点で犠死させることが可能である。血漿内濃度の決定のために、血液をヘパリン化チューブ内に集め、ついで遠心分離し、分離された血漿を分析まで−20℃で凍結する。分析のために、化合物を該サンプルから液−液抽出により抽出し、液体クロマトグラフィー/質量分析により定量する。
さらにもう1つの実施形態においては、本発明は、病態の治療を要する対象における病態の予防または治療方法を提供する。その治療を要する対象は哺乳動物、例えばヒト(これに限定されるものではない)でありうる。
さらにもう1つの実施形態においては、本発明は医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの医薬上許容される無毒性担体と共に製剤化されうる本発明の化合物を含む。
神経変性障害または神経精神医学的障害を予防または治療するためにその治療を要する対象において使用されうる1以上の標的化合物を特定するための方法。好ましくは、該方法はハイスループット様態での1以上の標的化合物の特定を可能にする。
本発明は、本発明の化合物を、それらが合成法または代謝法のいずれにより製造されたかには無関係に含むと意図される。代謝法による該化合物の製造は、ヒトまたは動物の体内(インビボ)において生じるもの、あるいはインビトロで生じる方法を含む。
式(1−3)(式中、R3は発明の概括において定義されている)の化合物は、式(1−1)の対応ニトロベンゼンまたは式(1−2)のアニリンから、ジアゾ化およびそれに続くヒドラジンでの置換または該ジアゾニウムの還元により式(I−3)のヒドラジンを得ることにより製造されうる。あるいは、該化合物は、デス−ブロモ前駆体から、式(1−2A)の保護アニリンの求電子臭素化により製造されうる。
本発明の化合物および方法は、以下の実施例を参照することにより、より深く理解されるであろう。該実施例は本出願の範囲の例示であり、それを限定するものではない。
7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1A
1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−オン
窒素下の(トリエチルシリル)ジアゾメタン/ヘキサン(2N,30mL,60mmol;Aldrich)の氷冷溶液(5℃)を脱水テトラヒドロフラン(40mL)中のキヌクリジン−3−オン(7500mg,60mmol)の溶液で滴下処理した。メタノール(20mL)を加え、黄色溶液を室温に加温し、24時間撹拌し、酢酸の添加により無色になるまで停止した。数分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を加えた。有機層を分離し、水溶液を塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層および抽出物を硫酸マグネシウムで脱水させ、真空中で濃縮して表題化合物を得た。該物質を、更に精製することなく次工程で直接使用した。
7−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
(2−ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩(1.5g,6.71mmol;Aldrich)と実施例1A(0.94g,6.71mmol)の生成物との混合物を酢酸(1.0M,20mL;Aldrich)中のHClの溶液と合わせ、105℃で18時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をトルエン(100mL)中に取り、真空下で濃縮して該酢酸のほとんどを除去した(共沸法を2回繰返した)。残渣をジメチルスルホキシド(20mL)に溶解し、逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,50×100mm,流量100mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの40〜99%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.05−2.13(m,4H),3.08(pent,J=6.9Hz,2H),3.15(pent,J=3.6Hz,1H),3.26(pent,J=7.2Hz,2H),4.23(s,2H),6.88(t,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=7.9Hz,1H);MS(APCI)m/z 291/293(M+H)+。
2−メチル−5−ビニルピリジン
撹拌棒を有する500mL丸底フラスコ内のカリウムビニルトリフルオロボラート(6.35g,47.4mmol,Aldrich)、5−ブロモ−2−メチルピリジン(8.00g,46.5mmol)、トリフェニルホスフィン(0.732g,2.79mmol)およびCS2CO3(45.5g,140mmol)の混合物に水(10mL)を加えた。該フラスコを排気し、窒素でパージ(purge)し(3サイクル)、該混合物を窒素下、75〜80℃で19時間加熱し、ついで室温に冷却した。該混合物を水(100mL)およびヘキサン(50mL)で希釈し、水層を取り出し、エーテル−ヘキサン(4:1,50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水させ、約10mLの体積まで大気圧で蒸留した。残渣を真空下(90〜100℃/20 Torr)で蒸留して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.51(s,3H),5.35(d,J=11.1Hz,1H),5.86(d,J=17.8Hz,1H),6.74(dd,J=17.8,11.1Hz,1H),7.27(d,J=7.9Hz,1H),7.84(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H)。
7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
ビス(トリ−t−ブチルホスフィノ)パラジウム(26.3mg,0.052mmol;Aldrich)、実施例1Cの生成物(123mg,0.52mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(124mg,1.29mmol;Aldrich)および実施例1Bの生成物(150mg,0.52mmol)の混合物を1,4−ジオキサン(3mL)と合わせた。該混合物を窒素流で2分間パージし、ついで封管内で105℃で6時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの40〜99%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.05−2.15(m,4H),2.54(s,3H),3.02−3.12(m,2H),3.14(pent,J=3.6Hz,1H),3.20−3.29(m,2H),4.23(s,2H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=16.5Hz,1H),7.24−7.27(m,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.39(d,J=7.3Hz,1H),7.68(d,J=16.5Hz,1H),8.01(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),8.61(d,J=2.4Hz,1H);MS(APCI)m/z=330(M+H)+。
7−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
アダムズ触媒(PtO2,7mg,0.031mmol;Aldrich)をエタノール(5mL)中の実施例1Dの生成物(60mg,0.18mmol)の溶液に加えた。反応フラスコを排気し、窒素でパージし(3サイクル)、排気し、水素でパージし(4サイクル)、該混合物を水素(1atm)下、室温で18時間撹拌した。該フラスコを排気し、窒素でパージし(3サイクル)、該反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの40〜99%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.06(td,J=7.3,3.7Hz,4H),2.45(s,3H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),3.01−3.09(m,3H),3.11(t,J=7.6Hz,2H),3.23(dq,J=7.3,7.1Hz,2H),4.20(s,2H),6.77(d,J=7.0Hz,1H),6.88(t,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),7.49(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H);MS(APCI)m/z 332(M+H)+。
7−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
無水テトラヒドロフラン(2mL)中のビス(トリ−t−ブチルホスフィノ)パラジウム(8.8mg,0.017mmol;Aldrich)、5−エチニル−2−メチルピリジン(60mg,0.52mmol;国際公開番号WO2005090333)、CuI(3.3mg,0.017mmol;Aldrich)および実施例1Bの生成物(100mg,0.34mmol)の混合物にトリエチルアミン(2mL)を加えた。該混合物を窒素流で2分間パージし、ついで封管内で窒素下、100℃で5時間撹拌した。該混合物を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド(5mL)に取り、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの20〜99%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.05−2.16(m,4H),2.56(s,3H),3.02−3.12(m,2H),3.17−3.21(m,1H),3.21−3.29(m,2H),4.24(s,2H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),7.24(dd,J=7.3,0.9Hz,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.36(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.94(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.68(d,J=1.8Hz,1H);MS(APCI)m/z 328(M+H)+。
7−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
2−プロパノール(1.5mL)中の実施例1B(55mg,0.19mmol)、トランス−2−(4−クロロフェニル)ビニルボロン酸(41mg,0.23mmol;Aldrich)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6.6mg,9.4μmol;Aldrich)および1.0M 炭酸ナトリウム(0.47mL)の懸濁液を窒素でパージし、ついで封管内で110℃で5時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、CHCl3/2−プロパノール(4:1,2×20mL)および1.0M 炭酸ナトリウム(30mL)間に分配させた。合わせた有機抽出物を脱水(硫酸ナトリウム)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの40〜99%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.03−2.16(m,4H),3.04−3.12(m,2H),3.12−3.18(m,1H),3.20−3.29(m,2H),4.24(s,2H),7.01(t,J=7.6Hz,1H),7.19−7.26(m,2H),7.31−7.41(m,3H),7.55−7.67(m,3H);MS(APCI)m/z 349(M+H)+。
7−[(1E)−5−フェニルペンタ−1−エニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(110mg,0.38mmol)および5−フェニル−1−ペンテニルボロン酸ピナコールエステル(123mg,0.45mmol;Alfa)の懸濁液を、実施例4に記載されているとおりに処理して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.79−1.90(m,2H),2.00−2.14(m,4H),2.28−2.37(m,2H),2.69(t,J=7.0Hz,2H),3.00−3.08(m,2H),3.08−3.11(m,1H),3.22(ddd,J=14.1,8.5,5.8Hz,2H),4.20(s,2H),6.33(dt,J=15.9,7.0Hz,1H),6.77(d,J=15.9Hz,1H),6.93(t,J=7.6Hz,1H),7.12−7.17(m,3H),7.18−7.22(m,2H),7.22−7.28(m,2H);MS(APCI)m/z 357(M+H)+。分析 C25H28N2・0.2 H2Oとしての計算値:C,83.38;H,7.95;N,7.78.実測値:C,83.29;H,7.66;N,7.68。
7−[(E)−2−チエン−3−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(90mg,0.31mmol)およびE−2−(チオフェニル−3−イル)ビニルボロン酸ピナコールエステル(88mg,0.37mmol;Aldrich)の懸濁液を、実施例4に記載されているとおりに処理して、表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.03−2.16(m,4H),3.03−3.12(m,2H),3.12−3.16(m,1H),3.25(ddd,J=14.0,8.4,6.0Hz,2H),4.24(s,2H),6.99(t,J=7.6Hz,1H),7.21(dd,J=7.6,0.7Hz,1H),7.27(d,J=16.2Hz,1H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.38−7.42(m,2H),7.45(d,J=16.5Hz,1H),7.52(dd,J=4.9,0.9Hz,1H);MS(APCI)m/z=321(M+H)+。
7−(5−フェニルペンチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例5の生成物(70mg,0.20mmol)を、実施例2に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.36−1.48(m,2H),1.64(pent,J=7.6Hz,2H),1.73(pent,J=7.6Hz,2H),2.00−2.14(m,4H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),2.81(t,J=7.5Hz,2H),3.01−3.12(m,3H),3.23(ddd,J=14.0,8.2,6.1Hz,2H),4.22(s,2H),6.80−6.83(m,1H),6.89(t,J=7.5Hz,1H),7.08−7.13(m,4H),7.18−7.23(m,2H);MS(APCI)m/z 359(M+H)+。
9−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例8A
9−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(4.33g,19.37mmol;Aldrich)および実施例1Aの生成物(2.70g,19.37mmol)を、実施例1Bに記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.14−2.36(m,4H),3.17−3.25(m,1H),3.33−3.45(m,2H),3.45−3.65(m,2H),4.54(s,2H),7.18(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.24(d,J=9.1Hz,1H),7.51(d,J=2.4Hz,1H);MS(DCI)m/z 291/293(M+H)+。
9−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Cの生成物(133mg,1.11mmol)および実施例8Aの生成物(180mg,0.62mmol)を、実施例1Dに記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.03−2.14(m,4H),2.52(s,3H),2.98−3.04(m,1H),3.08(dt,J=14.0,6.9Hz,2H),3.20−3.29(m,2H),4.27(s,2H),7.05(d,J=16.2Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.33(d,J=16.2Hz,1H),7.35−7.38(m,1H),7.49(s,1H),7.94(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),8.50(d,J=1.8Hz,1H);MS(APCI)m/z 330(M+H)+。
9−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−6]インドール
実施例8Bの生成物(30mg,0.09mmol)を、実施例2に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(400Hz,メタノール−d4) δ ppm 2.02−2.10(m,4H),2.45(s,3H),2.91−2.96(m,4H),2.97−3.01(m,1H),3.01−3.10(m,2H),3.17−3.27(m,2H),4.16(s,2H),6.83(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.00(d,J=0.9Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),7.50(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.05(d,J=2.1Hz,1H);MS(APCI)m/z 332(M+H)+。
7−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(62.4mg,0.21mmol)およびトランス−2−(4−フルオロフェニル)ビニルボロン酸(56.9mg,0.343mmol,Aldrich)を、実施例4に記載されている方法に従い処理し、逆相HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm,OBD 30×100mmカラム,流量40mL/分,15分にわたる0.1% トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの5〜95%の勾配]により精製して表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.32−2.45(m,4H),3.41−3.44(m,1H),3.50−3.56(m,2H),3.64−3.72(m,2H),4.76(s,2H),7.07−7.15(m,3H),7.24−7.33(m,2H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=16.3Hz,1H),7.62−7.69(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)+。分析 C22H21FN2・1.3 TFAとしての計算値:C,61.47;H,4.68;N,5.83.実測値:C,61.62;H,5.01;N,5.97。
7−[(E)−2−ピリジン−4−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(100mg,0.34mmol)、4−ビニルピリジン(144mg,1.37mmol;Aldrich)およびMgSO4(83mg,0.69mmol)を合わせ、実施例1Dに記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.97−2.22(m,4H),3.03−3.12(m,2H),3.13−3.18(m,1H),3.21−3.29(m,2H),4.24(s,2H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=16.5Hz,1H),7.31(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.59−7.69(m,2H),7.94(d,J=16.5Hz,1H),8.46−8.50(m,2H);MS(APCI)m/z 316(M+H)+。
7−[(E)−2−ピリジン−2−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(110mg,0.38mmol;Aldrich)および2−ビニルピリジン(40mg,0.38mmol;Aldrich)を、実施例1Dに記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.04−2.17(m,4H),3.04−3.12(m,2H),3.13−3.17(m,1H),3.26(ddd,J=14.1,8.5,5.8Hz,2H),4.25(s,2H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),7.26(ddd,J=7.4,5.0,1.1Hz,1H),7.28−7.34(m,2H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.71−7.74(m,J=7.9Hz,1H),7.82(td,J=7.6,1.8Hz,1H),7.93−8.01(m,1H),8.51(dd,J=5.0,0.8Hz,1H);MS(APCI)m/z 316(M+H)+。
7−(ピリジン−3−イルエチニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(130mg,0.45mmol)および3−エチニルピリジン(74mg,0.72mmol;Aldrich)を、実施例3に記載されている方法に従い処理し、逆相HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm,OBD 30×100mmカラム,流量40mL/分,15分にわたる0.1% トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの5〜95%の勾配]により精製して表題化合物をビストリフルオロアセタートとして得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.26−2.35(m,2H),2.36−2.45(m,2H),3.44−3.48(m,1H),3.48−3.56(m,2H),3.69(ddd,J=13.8,8.9,5.3Hz,2H),4.77(s,2H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),7.39(d,J=7.0Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.74(dd,J=8.1,5.3Hz,1H),8.37(dt,J=8.0,1.6Hz,1H),8.65(d,J=4.6Hz,1H),8.96(s,1H);MS(APCI)m/z 314(M+H)+。分析 C21H19N3・2.85 TFAとしての計算値:C,50.24;H,3.45;N,6.58.実測値:C,49.97;H,3.54;N,6.80。
7−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(100mg,0.34mmol)およびトランス−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニルボロン酸ピナコールエステル(101mg,0.38mmol;Aldrich)の懸濁液を、実施例4に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.98−2.19(m,4H),3.03−3.17(m,3H),3.21−3.28(m,2H),4.24(s,2H),6.93−7.05(m,3H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=16.2Hz,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),7.63(d,J=16.5Hz,1H),7.79−7.88(m,1H);MS(DCI)m/z 351(M+H)+。
7−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(120mg,0.41mmol)および(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニルボロン酸(82mg,0.50mmol;Aldrich)を、実施例4に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.93−2.01(m,4H),2.88−3.02(m,2H),3.04−3.10(m,1H),3.11−3.22(m,2H),4.12(s,2H),6.98(t,J=7.6Hz,1H),7.06−7.14(m,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=16.2Hz,1H),7.38−7.42(m,1H),7.42−7.50(m,2H),7.52−7.58(m,1H),7.77(d,J=16.5Hz,1H);MS(DCI)m/z 333(M+H)+。
7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例15の生成物(60mg,0.18mmol)を、実施例2に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.02−2.12(m,4H),2.97−3.02(m,2H),3.03−3.14(m,5H),3.19−3.28(m,2H),4.22(s,2H),6.81(d,J=7.0Hz,1H),6.86(td,J=8.6,2.6Hz,1H),6.89(t,J=7.5Hz,1H),6.94(dt,J=12.2,1.8Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.14(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),7.19−7.26(m,1H);MS(DCI)m/z 335(M+H)+。
8−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例17A
10−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドールと8−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドールとの混合物
3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(2.25g,10.1mmol;Aldrich)および実施例1Aの生成物(1.40g,10.1mmol)を、実施例1Bに記載されているとおりに処理して、単一のHPLC画分を得、これを濃縮して表題混合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.83−2.01(m,4H),2.84−3.03(m,3H),3.04−3.19(m,2H),6.86(t,J=7.7Hz,0.4H,10−ブロモ異性体のH8),7.03(dd,J=8.3,2.0Hz,0.6H,8−ブロモ異性体のH10),7.07(dd,J=7.5,0.8Hz,0.4H,10−ブロモ異性体のH7),7.21(d,J=8.3Hz,0.6H,8−ブロモ異性体のH9),7.25(dd,J=7.9,0.8Hz,0.4H,10−ブロモ異性体のH9),7.42(d,J=1.6Hz,0.6H,8−ブロモ異性体のH7),10.87(s,0.6H,8−ブロモ異性体のH6),11.05(s,0.4H,10−ブロモ異性体のH6);MS(APCI)m/z 291/293(M+H)+。
(E)−2−メチル5−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−l,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビニル)ピリジン
脱水500mL丸底フラスコにカルボニルクロロヒドリド−トリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)(0.571g,0.600mmol;Aldrich)およびトルエン(80mL)を窒素下で仕込んだ。ピナコールボラン(3.19mL,22.00mmol,Aldrich)および5−エチニル−2−メチルピリジン(2.343g,20mmol;国際公開番号WO2005090333)を加えた後、該混合物を室温で16時間撹拌した。該反応混合物をエーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、MgSO4で脱水させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン/酢酸エチル,3:1)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.31(s,12H),2.55(s,3H),6.19(d,J=19.0Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=18.0Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 246(M+H)+。
8−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例17Aの生成物(145mg,0.50mmol)および実施例17Bの生成物(183mg,0.75mmol)を、実施例4に記載されているとおりに処理して、表題化合物とその10−置換異性体との混合物を得た。これらを逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの20〜99%の勾配]により精製して、純粋な表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.00−2.21(m,4H),2.53(s,3H),3.00−3.06(pent,J=2.6Hz,1H),3.08−3.18(m,2H),3.20−3.29(m,2H),4.56(br s,2H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),7.07(d,J=0.9Hz,1H),7.22(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.27−7.36(m,J=12.4,7.8Hz,2H),7.66(d,J=16.2Hz,1H),7.95(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H);MS(DCI)m/z 330(M+H)+。
10−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
また、実施例17Cに記載されている混合物の逆相HPLC精製は10−置換表題化合物を与えた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.98−2.19(m,4H),2.53(s,3H),3.04(ddd,J=7.1,4.7,2.6Hz,1H),3.08−3.18(m,2H),3.25(ddd,J=14.3,9.1,5.3Hz,2H),4.58(s,2H),7.02−7.08(m,2H),7.22(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.27−7.35(m,2H),7.66(d,J=16.2Hz,1H),7.95(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H);MS(ESI)m/z 330(M+H)+。
7−[(E)−2−フェニルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(100mg,0.34mmol)および(E)−フェニルエテニルボロン酸(56mg,0.38mmol;Aldrich)を、実施例4に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.03−2.18(m,4H),3.04−3.13(m,2H),3.13−3.18(m,1H),3.21−3.28(m,2H),4.24(s,2H),7.01(t,J=7.6Hz,1H),7.19−7.28(m,3H),7.32−7.41(m,3H),7.60(d,J=12.2Hz,1H),7.62−7.65(m,2H);MS(DCI)m/z 315(M+H)+。
7−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(100mg,0.34mmol)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアセチレン(192mg,1.03mmol;Aldrich)およびMgSO4(83mg,0.69mmol)を合わせ、実施例3に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.00−2.24(m,4H),3.03−3.14(m,2H),3.17−3.21(m,1H),3.25(ddd,J=14.2,8.4,6.1Hz,2H),4.24(s,2H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),7.23(dd,J=7.3,0.9Hz,1H),7.28−7.33(m,2H),7.35(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.71−7.77(m,2H);MS(APCI)m/z 397(M+H)+。
7−(ピリジン−4−イルエチニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(100mg,0.34mmol)、4−エチニルピリジン塩酸塩(144mg,1.03mmol;Aldrich)およびMgSO4(83mg,0.69mmol)を合わせ、実施例3に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.05−2.16(m,4H),3.03−3.14(m,2H),3.18−3.22(m,1H),3.22−3.29(m,2H),4.26(s,2H),7.03(t,J=7.6Hz,1H),7.29(dd,J=7.5,0.8Hz,1H),7.41(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.62−7.66(m,2H),8.53−8.58(m,2H);MS(APCI)m/z 314(M+H)+。
8−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−6]インドール
実施例17Aの生成物(412mg,1.42mmol)、(144mg,1.03mmol;Aldrich)、5−エチニル−2−メチルピリジン(265mg,2.26mmol;国際公開番号WO2005090333)およびMgSO4(85mg,0.71mmol)を合わせ、実施例3に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.03−2.16(m,4H),2.55(s,3H),3.02−3.14(m,3H),3.21−3.29(m,2H),4.25(s,2H),7.15(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.28−7.33(m,2H),7.47−7.48(m,1H),7.82(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),8.52(d,J=1.8Hz,1H);MS(APCI)m/z 328(M+H)+。
10−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
また、実施例22の逆相HPLC精製は表題化合物を与えた。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.02−2.17(m,4H),2.56(s,3H),3.04(ddd,J=7.2,4.6,2.6Hz,1H),3.08−3.18(m,2H),3.25(ddd,J=14.2,8.9,5.3Hz,2H),4.68(s,2H),7.02(dd,J=8.1,7.5Hz,1H),7.16(dd,J=7.3,0.9Hz,1H),7.31(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.87(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),8.57(d,J=1.5Hz,1H);MS(APCI)m/z 328(M+H)+。
9−フルオロ−7−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例24A
7−ブロモ−9−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(1.14g,4.72mmol;Enamine)をHCl−酢酸(1.0M,25mL;Aldrich)に懸濁させた。実施例1Aの生成物(684mg,4.91mmol)を加え、該反応を80℃で5時間加熱した。ついで該反応を冷却し、ついで濃縮した。該生成物をアセトニトリルでトリチュレーションし、濾過、追加的なアセトニトリル(2×10ml)での洗浄により単離した。該固体を1.0M NaOH(50mL)およびCHCl3(3×50mL)間に分配させた。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.05−2.11(m,4H),3.01−3.14(m,3H),3.19−3.26(m,2H),4.17(s,2H),6.96−7.04(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z 309/311(M+H)+。分析 C14H14BrFN2としての計算値:C,54.39;H,4.56;N,9.06.実測値:C,54.04;H,4.28;N,8.90。
9−フルオロ−7−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例24Aの生成物(148.6mg,0.48mmol)および5−エチニル−2−メチルピリジン(92.5mg,0.790mmol;国際公開番号WO2005090333)を、実施例3に記載されている方法に従い処理して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.07−2.13(m,4H),2.48−2.61(m,4H),3.03−3.13(m,2H),3.18−3.26(m,2H),4.21(s,2H),7.00(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),7.08(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),7.96(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),8.70(d,J=2.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+。
9−フルオロ−7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例24Aの生成物(105.4mg,0.34mmol)および実施例17Bの生成物(124.9mg,0.510mmol)を、実施例4に記載されている方法に従い処理した。逆相HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm,OBD 30×100mmカラム,流量40mL/分,15分にわたる0.1% トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの5〜95%の勾配]による精製は表題化合物をトリフルオロアセタートとして与えた。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.30−2.46(m,4H),2.79(s,3H),3.39−3.41(m,1H),3.51−3.58(m,2H),3.65−3.75(m,2H),4.74(s,2H),7.15(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.35(dd,J=10.7,2.4Hz,IH),7.42(d,J=16.3Hz,1H),7.88−7.95(m,2H),8.71(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 348(M+H)+。分析 C22H22FN3・3 TFA・1.1 H2Oとしての計算値:C,47.41;H,3.87;N,5.92.実測値:C,47.20;H,3.62;N,5.75。
7−(ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
窒素下、(2−(ベンジルオキシ)フェニル)ヒドラジン(214mg,1.0mmol,国際公開番号WO2009001129)を実施例1Aの生成物(139mg,1.0mmol)および硫酸(0.2mL,3.76mmol;J.T.Baker)と脱水ジオキサン(10mL)中で混合した。ついで該混合物を80℃に加熱し、封管内で16時間撹拌した。該混合物を濃縮し、1.0M NaOHで塩基性化し、ついで酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を濃縮し、逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの20〜99%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.01−2.13(m,4H),3.01−3.13(m,3H),3.17−3.28(m,2H),4.22(s,2H),5.21(s,2H),6.66(dd,J=7,2Hz,1H),6.83−6.93(m,2H),7.28−7.41(m,3H),7.48−7.55(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z319(M+H)+。
7−キノリン−6−イル−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例4に記載されている方法に従い、7−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール(146mg,0.5mmol,実施例1B)を6−キノリンボロン酸ピナコールエステル(191mg,0.75mmol,Aldrich)とカップリングさせた。分取逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの40〜99%の勾配]による精製は表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.99−2.18(m,4H),3.02−3.30(m,5H),4.29(s,2H),7.10−7.24(m,2H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.58(dd,J=8,4Hz,1H),8.04−8.10(m,1H),8.13−8.22(m,2H),8.45(d,J=8Hz,1H),8.86(dd,J=4,2Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+。
7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−l,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール 2−オキシド
H2O2水溶液(50%,0.2mL,2.91mmol)をアセトニトリル(1mL)および水(1mL)中の実施例1Dの生成物(60mg,0.18mmol)の懸濁液に室温で加えた。1時間後、該反応を飽和水性Na2S2O3で停止し、1時間以上撹拌した。該混合物を水中に注ぎ、CH2Cl2(2×25mL;約2mLのCH3OHを含有)で抽出した。合わせた抽出物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー[シリカゲル;ジクロロメタン中の14M 水酸化アンモニウム−メタノール−ジクロロメタン(2:20:78)の95〜50% 勾配で溶出]により精製し、さらに逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの5〜95%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.18−2.33(m,2H),2.38−2.53(m,2H),2.54(s,3H),3.25−3.32(m,1H),3.67−3.89(m,4H),4.85(s,2H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=16.7Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,2H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),7.65(d,J=16.3Hz,1H),8.00(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),8.61(d,J=2.0Hz,1H);MS(+ESI)m/z 346(M+H)+。
7−[(E)−2−(ピリミジン−5−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例29A
5−ビニルピリミジン
2−プロパノール(15mL)および水(5mL)の溶媒混合物中の2,4,6−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体(2.41g,10mmol;Aldrich)、5−ブロモピリミジン(1.59g,10mmol;Aldrich)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.35g,0.5mmol;Aldrich)および炭酸ナトリウム(2.65g,25mmol)の懸濁液を窒素でパージし、ついで封管内で100℃で2時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、CH2Cl2(2×200mL)および水(200mL)間に分配させた。合わせた有機抽出物を脱水(硫酸ナトリウム)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの20〜50%の勾配]により精製して表題化合物を得た。該生成物を含有する画分を、まず、該メタノールのほとんどを除去するためにロタバプ(rotavap)で濃縮して、ついで該画分を炭酸ナトリウム(1.0M,100mL)およびCH2Cl2(2×200mL)間に分配させた。合わせた有機抽出物を脱水(硫酸ナトリウム)させ、ロタバプ(rotavap)で濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 5.54(d,J=11.1Hz,1H),6.07(d,J=17.8Hz,1H),6.77(dd,J=17.8,11.1Hz,1H),8.87(s,2H),9.02(s,1H);MS(APCI)m/z 107(M+H)+。
7−[(E)−2−(ピリミジン−5−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(265mg,0.91mmol)、実施例29Aの生成物(193mg,1.82mmol)および硫酸マグネシウム(55mg,0.46mmol)を合わせ、実施例1Dに記載されているとおりに処理して、表題化合物を、より遅く溶出する化合物として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.04−2.20(m,4H),3.04−3.17(m,3H),3.22−3.30(m,2H),4.26(s,2H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=16.8Hz,1H),7.31(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.43−7.47(m,J=7.3Hz,1H),7.89(s,1H),9.02(d,J=16.1Hz,1H),9.04(s,2H);MS(APCI)m/z 317(M+H)+。
7−[(Z)−2−(ピリミジン−5−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
また、実施例29の逆相HPLC精製は、表題化合物を、より遅く溶出する化合物として与えた。。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.96−2.10(m,4H),2.95−3.01(m,1H),3.03−3.13(m,2H),3.20−3.28(m,2H),4.28(s,2H),6.70(d,J=11.9Hz,1H),6.89−6.96(m,2H),7.19(d,J=11.9Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),8.45(s,2H),8.83(s,1H);MS(APCI)m/z 317(M+H)+。
7−[(Z)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例3の生成物(100.9mg,0.308mmol)をメタノール(5mL)に溶解した。リンドラー触媒(鉛で不活性化されたCaCO3上の5% Pd,Aldrich,9.8mg)を該反応混合物に加えた。該反応フラスコを窒素でパージし、ついで水素でパージし、該混合物を水素(1atm)下、室温で3時間撹拌した。該フラスコを窒素でパージし、該反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの20〜99%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.01−2.10(m,4H),2.41(s,3H),2.97−3.13(m,3H),3.21−3.26(m,2H),26(s,2H),6.69(d,J=12.2Hz,1H),6.88−6.90(m,2H),6.99(d,.7=11.9Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),7.21−7.26(m,1H)7.44(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H);MS(APCI)m/z 330(M+H)+。
9−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[3,4−b]インドール
実施例32A
9−ブロモ−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[3,4−b]インドール
実施例1Bに記載されているとおりに、粗反応混合物を得た。分析用HPLC分析[Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)Combi−HTS C8(2) 5μm 100オングストローム(2.1×30mm),2.0mL/分の流量で3分にわたる10〜100% アセトニトリル(A)および水中の0.1% トリフルオロ酢酸(B)の勾配(0〜0.1分 10% A,0.1〜2.6分 10〜100% A)]は、実施例1Bの生成物を主要生成物(保持時間1.77分)として、表題化合物を副次的生成物(保持時間1.95分)として特定した。該粗反応混合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ついで逆相HPLC[Waters XBridge(商標) C18 5μm,OBD 30×100mmカラム,流量40mL/分,20分にわたる0.1% トリフルオロ酢酸を含有する水中のメタノールの20〜99%の勾配]により精製して、実施例1Bの生成物を含有する主要画分、および表題化合物を含有する副次的画分を得た。表題化合物を含有する画分を合わせ、CHCl3/2−プロパノール(4:1,2×200mL)および1.0M 炭酸ナトリウム(200mL)間に分配した。合わせた有機抽出物を脱水(硫酸ナトリウム)させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.92−2.13(m,4H),2.99−3.10(m,2H),3.19−3.28(m,3H),4.28(s,2H),6.88(t,J=7.8Hz,1H),7.17(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),7.38(d,J=7.9Hz,1H);MS(APCI)m/z 291/293(M+H)+。
9−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[3,4−b]インドール
実施例17Bの生成物(105mg,0.43mmol)および実施例32Aの生成物(125mg,0.43mmol)を、実施例4に記載されているとおりに処理して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.95−2.14(m,4H),2.54(s,3H),3.02−3.12(m,2H),3.21−3.30(m,3H),4.32(s,2H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=16.5Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=16.2Hz,1H),8.01(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.60(d,J=2.4Hz,1H);MS(APCI)m/z 330(M+H)+。
9−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[3,4−b]インドール
実施例32Bの生成物(80mg,0.24mmol)を、実施例2に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.91−2.16(m,4H),2.46(s,3H),2.93−3.04(m,3H),3.04−3.14(m,3H),3.20−3.28(m,3H),4.27(s,2H),6.74(d,J=7.1Hz,1H),6.83−6.91(m,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.25(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.51(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H);MS(APCI)m/z 332(M+H)+。
7−[(E)−2−ピリジン−3−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
ビス(トリ−t−ブチルホスフィノ)パラジウム(18.4mg,0.036mmol;Strem)、3−ビニルピリジン(123mg,0.52mmol;TCI−US)、ナトリウム t−ブトキシド(87mg,0.90mmol;Aldrich)および実施例1Bの生成物(105mg,0.36mmol)の混合物を1,4−ジオキサン(2mL)と合わせた。該混合物を窒素流で2分間パージし、ついで封管内で85℃で撹拌した。18時間後、該反応混合物を外界温度に冷却した。硫酸マグネシウム(43mg,0.36mmol)および3−ビニルピリジン(85mg,0.36mmol;TCI−US)を加え、該反応混合物を再び窒素でパージし、密封し、封管内で100℃で24時間撹拌した。該反応混合物を外界温度に冷却し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、メタノール(2mL)ですすぎ、逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの30〜100%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.01−2.18(m,4H),3.02−3.12(m,2H),3.14(pent,J=3.4Hz,1H),3.20−3.29(m,2H),4.23(s,2H),7.03(t,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=16.5Hz,1H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),7.41(d,J=7.3Hz,1H),7.43(dd,J=8.2,4.9Hz,1H),7.74(d,J=16.5Hz,1H),8.07−8.15(m,1H),8.38(dd,J=4.6,0.9Hz,1H),8.75(d,J=1.5Hz,1H);MS(APCI)m/z 316(M+H)+。
8−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−l,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,6−メタノアゾシノ[4,3−b]インドール
実施例35A
エチル 1−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)ピペリジン−3−カルボキシラート
25mL丸底フラスコにエチルニペコタート(8.0mL,51.5mmol,Aldrich)およびエチルアクリラート(6.0mL,55.4mmol,Aldrich)を仕込んだ。該フラスコを窒素でパージし、該混合物を80℃に20時間加熱した。過剰なエチルアクリラートを減圧下で除去した。残存残渣を蒸留(0.9 Torr,122℃)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.23−1.27(m,6H),1.41−1.59(m,2H),1.69−1.74(m,1H),1.90−1.94(m,1H),2.05(td,J=10.9,2.9Hz,1H),2.05(t,J=10.7Hz,1H),2.46−2.56(m,3H),2.69−2.76(m,3H),2.95−2.98(m,1H),4.10−4.16(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 14.14,14.15,24.51,26.78,32.61,41.80,53.37,53.79,55.12,60.28,60.23,172.50,174.03;MS(DCI/NH3)m/z 258(M+H)+。
1−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−4−オン
トルエン(200mL)中のカリウムtert−ブトキシド(12.03g,107mmol;Aldrich)の懸濁液を15分間還流し、ついでトルエン(50mL)中のエチル 1−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)ピペリジン−3−カルボキシラート(10.70g,41.6mmol;実施例35A)を該還流反応混合物に2時間にわたって滴下した。該滴下が完了した後、該反応を還流温度まで更に2時間加熱し、外界温度に冷却し、水(3×50mL)で抽出した。合わせた水相を濃塩酸(40mL)で酸性化し、ついで還流温度まで22時間加熱した。該反応を45重量% 水酸化カリウム(〜35mL)で塩基性化し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.50−1.81(m,2H),1.90−1.96(m,2H),2.39−2.43(m,1H),2.49−2.54(m,2H),3.08−3.41(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 140(M+H)+。
8−ブロモ−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,6−メタノアゾシノ[4,3−b]インドール
1−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−4−オン(1.38g,9.91mmol;実施例35B)および3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(2.23g,9.98mmol;Aldrich)を酢酸(30mL;Aldrich)中の1M HClに懸濁させた。該反応混合物を80℃に5時間加熱して溶液を得た。該反応を外界温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(20mL)に懸濁させ、これを還流温度まで短時間加熱し、ついで外界温度に冷却した。該懸濁固体を濾過により単離し、追加的なアセトニトリル(10×2mL)で洗浄して固体(3.03g)を得た。この物質を1M NaOH(50mL)に溶解し、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.26−1.30(m,1H),1.40−1.51(m,1H),1.84−1.98(m,2H),2.99−3.16(m,4H),3.22−3.26(m,1H),3.90(d,J=16.3Hz,1H),4.33(d,J=16.3Hz,1H),6.90(t,J=7.8Hz,1H),7.21(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.35(dd,J=7.8,1.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H)+。分析 C14H15BrN2としての計算値:C,57.75;H,5.19;N,9.62.実測値:C,57.84;H,5.33;N,9.47。
8−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,6−メタノアゾシノ[4,3−b]インドール
実施例35Cの生成物(150.4mg,0.517mmol)および実施例17Bの生成物(176.3mg,0.719mmol)を、実施例4に記載されている方法に従い処理した。逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの20〜99%の勾配]による精製は表題化合物を与えた。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.53−1.60(m,2H),1.91−2.03(m,2H),2.55(s,3H),3.33−3.54(m,5H),4.27(d,J=15.9Hz,1H),4.65(d,J=15.9Hz,1H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=16.3Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.38(dd,J=7.8,0.7Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.69(d,J=16.3Hz,1H),8.02(dd,J=8.1,2.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 330(M+H)+。
(シス)−7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Dの生成物(100mg,0.30mmol)をトリフルオロ酢酸(3.0mL)に溶解し、−30℃で撹拌した。メタノール(1.0mL)中のナトリウムシアノボロヒドリド(120mg,1.82mmol;Acros)の溶液を30分にわたり滴下した。該反応混合物を30分にわたってゆっくり外界温度に加温し、ついで25℃で1時間撹拌した。メタノール(30mL)を該反応に加え、真空下で濃縮した(2回繰返した)。該粗生成物をメタノールに再溶解し、逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの20〜60%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.53−1.64(m,1H),1.87−1.96(m,2H),2.18−2.28(m,1H),2.38−2.49(m,1H),2.51(s,3H),2.80−2.87(m,2H),2.90−3.01(m,2H),3.09−3.19(m,1H),3.24−3.29(m,1H),3.54−3.64(m,1H),4.19(dd,J=8.9,4.9Hz,1H),6.63(t,J=7.5Hz,1H),6.88−6.93(m,J=7.3Hz,1H),7.00(d,J=16.2Hz,1H),7.24−7.35(m,3H),7.94(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H);MS(ESI+)m/z 332(M+H)+。
7−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(123mg,0.42mmol)および6−メチルピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(111mg,0.51mmol;Synthonix)を、実施例4に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.01−2.17(m,4H),2.60(s,3H),3.03−3.14(m,3H),3.20−3.29(m,2H),4.27(s,2H),7.03−7.06(m,1H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),7.34(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.96(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),8.63(d,J=2.1Hz,1H);MS(APCI)m/z 304(M+H)+。
7−(ピリミジン−5−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(100mg,0.32mmol)およびピリミジン−5−ボロン酸(64mg,0.52mmol;MayBridge)を、実施例4に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.01−2.17(m,4H),2.60(s,3H),3.03−3.14(m,3H),3.20−3.29(m,2H),4.27(s,2H),7.03−7.06(m,1H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),7.34(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.96(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),8.63(d,J=2.1Hz,1H);MS(ESI+)m/z 291(M+H)+。
7−(ピリジン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(80mg,0.28mmol)およびピリジン−3−ボロン酸(36mg,0.29mmol;Aldrich)を、実施例4に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.00−2.14(m,4H),3.01−3.15(m,3H),3.20−3.28(m,2H),4.27(s,2H),7.04−7.09(m,1H),7.12(t,J=7.3Hz,1H),7.37(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),7.56(dd,J=7.8,5.1Hz,1H),8.05−8.12(m,1H),8.55(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),8.77−8.79(m,1H);MS(ESI+)m/z 290(M+H)+。
7−(ピリジン−4−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
実施例1Bの生成物(100mg,0.34mmol)およびピリジン−4−ボロン酸(52mg,0.38mmol;Aldrich)を、実施例4に記載されているとおりに処理して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 2.06−2.17(m,4H),3.06−3.18(m,3H),3.23−3.29(m,2H),4.30(s,2H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),7.17−7.20(m,1H),7.41(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.70−7.74(m,2H),8.58−8.64(m,2H);MS(APCI)m/z 290(M+H)+。
7−(キノリン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール
2−プロパノール(3.8mL)中の実施例1Bの生成物(150mg,0.52mmol)、3−キノリンボロン酸(102mg,0.59mmol;Aldrich)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(18mg,0.026mmol;Aldrich)および1.0M 炭酸ナトリウム(1.3mL)の懸濁液を窒素でパージし、封管内で80℃で1時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、CHCl3(2×30mL)および1.0M 炭酸ナトリウム(50mL)間に分配させた。合わせた有機抽出物を脱水(硫酸ナトリウム)させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC[Waters XBridge(商標) RP18カラム,5μm,30×100mm,流量40mL/分,バッファー(水酸化アンモニウムでpH10に調節された0.1M 水性炭酸水素アンモニウム)中のメタノールの40〜100%の勾配]により精製して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ ppm 1.98−2.16(m,4H),3.02−3.14(m,3H),3.25(ddd,J=14.1,8.8,5.5Hz,2H),4.28(s,2H),7.12−7.22(m,2H),7.39(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),7.66(ddd,J=8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.79(ddd,J=8.5,6.9,1.4Hz,1H),8.03(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),8.09(d,J=8.5Hz,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),9.09(d,J=2.1Hz,1H);MS(ESI+)m/z 340(M+H)+。
Claims (15)
-
aは単結合または二重結合である;
kは1、2または3である;
hは1、2または3である;
mは0、1または2である;
nは1または2であり、ここで、k、mおよびnの和は3、4または5である;
XはO、S、S(O)、S(O)2または結合である;
Lは−[C(Ra)(Rb)]p−、−[C(Ra)(Rb)]q1−[(CRc)=(CRd)]−[C(Ra)(Rb)]q2−、−[C(Ra)(Rb)]r1−[C≡C]−[C(Ra)(Rb)]r2−、−[C(Ra)(Rb)]s−シクロプロピレン−[C(Ra)(Rb)]t−または結合である;あるいは
XおよびLは一緒になって結合を表す;
Qは、置換されている又は置換されていない単環式アリール、置換されている又は置換されていない二環式アリール、置換されている又は置換されていない単環式ヘテロアリール、あるいは置換されている又は置換されていない二環式ヘテロアリールである;
R2は水素、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニルまたはC2−C4アルキニルであり、ここで、C1−C4アルキル、およびC2−C4アルケニルおよびC2−C4アルキニルの飽和炭素原子は置換されていないか、あるいはヒドロキシル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよく;
R3は水素、ハロゲン、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、C1−C5ハロアルコキシまたはシアノである;
Ra、Rb、Rcおよび Rdは、各存在において、独立して、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである;
pは1、2、3、4または5である;
q1およびq2は、独立して、0、1、2または3である;ただし、q1およびq2の和は0、1、2または3である;
r1およびr2は、独立して、0、1、2または3である;ただし、r1およびr2の和は0、1、2または3である;
sは0、1または2である;および
tは0または1である;
ここで、Qは、置換されている場合、独立して、1、2、3、4または5個の置換基で置換されており、ここで、該置換基はハロゲン、シアノ、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、ヒドロキシ、C1−C5アルコキシ、−O−C1−C5ハロアルキル、−S−C1−C5アルキル、−S−C1−C5ハロアルキル、−SO2−C1−C5アルキル、−SO2−C1−C5ハロアルキル、C1−C5シアノアルキルまたは−NO2である]を含む式(I)もしくは式(II)の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Lが−[C(Ra)(Rb)]p−である、請求項1または2記載の化合物。
- Lが−[C(Ra)(Rb)]q1−[(CRc)=(CRd)]−[C(Ra)(Rb)]q2−である、請求項1または2記載の化合物。
- R2が水素である、請求項4記載の化合物。
- Lが−[C(Ra)(Rb)]r1−[C≡C]−[C(Ra)(Rb)]r2−である、請求項1または2記載の化合物。
- XおよびLが一緒になって結合を表す、請求項1または2記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物。
- R3がハロゲンである、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物。
- R3がC1−C5ハロアルキルである、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物。
- R3がC1−C5アルコキシ、C1−C5ハロアルコキシまたはシアノである、請求項1から7のいずれか1項記載の化合物。
- 7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(1E)−5−フェニルペンタ−1−エニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−チエン−3−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(5−フェニルペンチル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
9−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
9−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−ピリジン−4−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−ピリジン−2−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ピリジン−3−イルエチニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
8−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
10−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−フェニルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチニル}−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ピリジン−4−イルエチニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
8−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
10−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
9−フルオロ−7−[(6−メチルピリジン−3−イル)エチニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
9−フルオロ−7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−キノリン−6−イル−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール 2−オキシド;
7−[(E)−2−ピリミジン−5−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(Z)−2−ピリミジン−5−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−[(Z)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
9−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[3,4−b]インドール;
9−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル]−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[3,4−b]インドール;
7−[(E)−2−ピリジン−3−イルビニル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
8−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−1,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,6−メタノアゾシノ[4,3−b]インドール;
(シス)−7−[(E)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)ビニル]−3,4,5,5a,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ピリミジン−5−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ピリジン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;
7−(ピリジン−4−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドール;および
7−(キノリン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−2,5−エタノアゼピノ[4,3−b]インドールからなる群から選択される、請求項1もしくは請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 請求項1記載の式(I)もしくは式(II)または請求項12記載の式(III)もしくは式(IV)の化合物の治療的有効量を含む医薬組成物。
- 請求項1記載の式(I)もしくは式(II)または請求項12記載の式(III)もしくは式(IV)の化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を医薬上許容される担体と共に含む医薬組成物。
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