CN102781941B - 用于治疗神经变性和神经精神紊乱的桥头胺环稠合吲哚和二氢吲哚 - Google Patents

用于治疗神经变性和神经精神紊乱的桥头胺环稠合吲哚和二氢吲哚 Download PDF

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Abstract

本申请涉及式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的吲哚和二氢吲哚衍生物其中a、R2、R3、h、k、m、n、L、Q、X和Z如说明书所定义。本申请还涉及包含此类化合物的组合物，以及它们的药物，用于治疗神经变性和神经精神紊乱。

Description

用于治疗神经变性和神经精神紊乱的桥头胺环稠合吲哚和二氢吲哚
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月17日提交的美国临时专利申请第61/287,549号和2010年9月13日提交的美国临时专利申请第61/382,284号的权益，其每一篇通过引用以全部内容并入本文。
关于联邦政府资助研究或开发的声明
不适用。
发明领域
本发明涉及吲哚和二氢吲哚衍生物、包含这些吲哚和二氢吲哚衍生物的组合物、以及使用这样的化合物和组合物预防或治疗疾病状况诸如神经变性或神经精神紊乱的方法。
发明背景
各种类型的痴呆诸如但不限于阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、亨廷顿病及其他形式的治疗一直是未满足的医学需要。阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式，其中记忆及其他智力能力的丧失严重到足以妨碍日常生活。阿尔兹海默病是一种年龄相关性神经变性紊乱，其以渐进性记忆丧失并伴随胆碱能神经变性为特征 (Kar, S.； Quirion, R.  Amyloid β peptides and central cholinergic neurons: functional interrelationship and relevance to Alzheimer's disease pathology.  Prog. Brain Res.  2004, 145(Acetylcholine in the Cerebral Cortex), 261-274)。该疾病在老年患者中占全部渐进性认知损伤的50%以上。发病率随着年龄增加。阿尔茨海默病依据其严重程度分类为轻微、中度和严重。AD的病理学标志包括神经元功能障碍/死亡、老年斑细胞外累积和神经细胞内神经原纤维缠结(NFT)。已经提出若干种假说来解释该疾病的病理生理学，包括异常的β-淀粉状蛋白(Aβ)代谢、细胞骨架蛋白的高度磷酸化、遗传易感性诸如编码早老素-1和-2 (PS-1和 PS-2)和淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的基因中的突变、载脂蛋白E基因型、氧化应激、兴奋性中毒、炎症和异常细胞周期再进入。然而，迄今为止，这些假说中没有一种足以解释AD中生物化学和病理学异常的多样性。
AD的两种病理学标志通常得到认可：由β-淀粉状蛋白肽1-42 (Aβ1-42)组成的老年斑和由微管-相关蛋白tau的异常聚合形成的神经原纤维缠结(NFT) (Walsh, D. M.； Selkoe, D. J.  Deciphering the molecular basis of memory failure in Alzheimer's disease.  Neuron  2004, 44(1), 181-193)。尽管AD-相关记忆丧失和认知变化下的潜在精确原因尚未完全阐明，但是有证据表明，Aβ1-42的病理学装配引起不同形式的AD，并且tau在包括引起Aβ1-42诱导的神经变性的机制中起作用。来自使用转基因动物的研究的更近的证据表明，tau病理学在Aβ1-42存在的情况下加重神经变性和认知过程 (Oddo, S.； Caccamo, A.等， Temporal Profile of Amyloid-β (Aβ) Oligomerization in an in Vivo Model of Alzheimer Disease: a link between Aβ and tau pathology.  J. Biol. Chem.  2006, 281(3), 1599-1604)。除Aβ和tau之外，钙稳态的调节异常也在AD的病理生理学中起必要作用 (Green, K. N.； LaFerla, F. M.  Linking calcium to Aβ and Alzheimer's disease.  Neuron  2008, 59(2), 190-194)。越来越明显的是，线粒体功能的调节异常以及所带来的细胞内稳态改变愈加促成神经变性疾病诸如AD的病理学 (Moreira, P. I.； Santos, M. S.；等  Is mitochondrial impairment a common link between Alzheimer's disease and diabetes? A matter under discussion.  Trends Alzheimer's Dis. Res.  2006, 259-279。Beal, M. F.  Mitochondria and neurodegeneration.  Novartis Found. Symp.  2007, 287(Mitochondrial Biology), 183-196。Reddy, P. H.； Beal, M. F.  Amyloid beta, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer's disease.  Trends Mol. Med.  2008, 14(2), 45-53)。
线粒体在生物能学和哺乳动物细胞的细胞死亡/存活信号传导中发挥重要的作用，原因在于它们是“生命和死亡的看门者”。线粒体功能障碍促成各种神经变性疾病的发病机理，其在多个水平具有病理生理学后果，包括在钙驱动兴奋性中毒水平。主要的线粒体机制之一是线粒体通透性转变孔(MPTP)，该孔代表来源于线粒体内膜和外膜的成分的多蛋白复合体。该孔调节离子和肽进出线粒体的运输，并且其调节与保持细胞钙稳态的机制有关。线粒体缺乏是神经变性疾病的最早特征。衰老和神经变性的一个一般特征是经历凋亡性退化迹象的神经元细胞的数目增加。该凋亡过程的关键作用可归因于线粒体通透性转变孔，其提供钙离子和低分子量化合物进出线粒体的运输。已经提出，MPTP是具有外膜片段的多蛋白复合体，包括孔蛋白(一种电压依赖性离子通道)、Bcl-2家族的抗凋亡蛋白和外周苯二氮受体。MPTP的内部片段包含腺嘌呤核苷酸转运蛋白和亲环素，其可与Bax家族的促凋亡蛋白相互作用。线粒体钙吸收的抑制和/或MPTP的阻断可保护细胞在病理学因子诸如兴奋毒素和抗氧化剂存在下免于发展凋亡。MPTP经由激酶通路的间接调节也是已知的，其中糖原合酶激酶-3β  (GSK3β)介导防护信号传导的会聚，以抑制线粒体MPTP (Juhaszova, M.； Zorov, D. B.；等 Glycogen synthase kinase-3β mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore.  J. Clin. Invest.  2004, 113(11), 1535-1549。Juhaszova, M.； Wang, S.；等 The identity and regulation of the mitochondrial permeability transition pore: where the known meets the unknown.  Ann. N. Y. Acad. Sci.  2008, 1123(Control and Regulation of Transport Phenomena in the Cardiac System), 197-212.)以及凋亡期间线粒体局部化 (Linseman, D. A.； Butts, B. D.；等  Glycogen synthase kinase-3βphosphorylates Bax and promotes its mitochondrial localization during neuronal apoptosis.  J. Neurosci.  2004, 24(44), 9993-10002)。此外，脑线粒体中MPTP的钙依赖性活化随着年龄而增强并且可在年龄相关性神经变性紊乱中起重要作用。
试剂的神经保护性效应已经与各种细胞代谢过程联系，包括抑制线粒体MPTP。例如，4-氮杂类甾醇的神经保护性效应与线粒体转变孔的抑制相似 (Soskic, V.； Klemm, M.；等  A connection between the mitochondrial permeability transition pore, autophagy, and cerebral amyloidogenesis.  J. Proteome Res.  2008, 7(6): 2262-2269)。体内施用MPTP抑制剂1-(3-氯苯基)-3-苯基-吡咯-2,5-二酮至多发性硬化小鼠模型显著预防了该疾病的发展 (Pelicci, P., Giorgio, M.；等  MPTP inhibitors for blockade of degenerative tissue damages. WO 2008067863A2)。化合物如dimebolin (latrepirdine，2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-5-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚)已经显示出改善神经元功能并且用于改善的神经元生长和线粒体功能的作用已经被提出。Dimebolin已经显示出在AD和亨廷顿病（另一种神经变性疾病）模型中抑制神经元死亡 (Lermontova, N. N.； Lukoyanov, N. V.；等  Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer's disease.  Bull. Exp. Biol. Med.  2000, 129(6), 544-546。Bachurin, S.； Bukatina, E.；等  Antihistamine agent dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer.  Ann. N. Y. Acad. Sci.  2001, 939 (Neuroprotective Agents), 425-435)。更近年来，dimebolin已经在AD患者中显示出具有认知上的临床有益效果 (Burns, A.； Jacoby, R.  Dimebon in Alzheimer's disease: old drug for new indication.  Lancet  2008, 372(9634), 179-80.  Doody, R. S.； Gavrilova, S. I.；等 Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study.  Lancet  2008, 372(9634), 207-215)。每天施用三次20 mg (60 mg/日)的患有轻微至中度阿尔茨海默病的患者显示出临床病程的显著改善，如相对于ADAS-Cog (阿尔兹海默病评定量表-认知分量表)的基线的改善所反映。具体而言，dimebolin治疗的患者相对于安慰剂显示出在认知、整体功能、日常生活活动和行为上显著的改善。六个月的dimebolin的开放延长试验产生了类似于在前的12个月临床试验中的结果 (Cummings, J.； Doody, R.； Gavrilova, S.； Sano, M.； Aisen, P.； Seely, L.；Hung, D. 18-month data from an open-label extension of a one-year controlled trial of dimebon in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease。在International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD), Chicago提出, IL, USA, July 2008；论文P4-334)。早先已经接受该药物12个月的轻微至中度AD患者在AD关键症状方面维持接近于他们的起始基线的功能。在该延长研究中最初施用安慰剂的接受dimebolin的患者显示出全部关键量度的稳定。
Dimebolin已经在俄罗斯被批准作为非选择性抗组胺剂。该药物在选择性抗组胺能试剂被开发出来之前销售了许多年。尽管dimebolin最初被认为通过抑制丁酰-胆碱酯酶、乙酰胆碱酯酶、NMDA受体或L型钙通道而发挥它的认知增强效应 (Bachurin, S.； Bukatina, E.；等  Antihistamine agent dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer.  Ann. N. Y. Acad. Sci.  2001, 939 (Neuroprotective Agents), 425-435。Lermontova, N. N.； Redkozubov, A. E.；等 Dimebon and tacrine inhibit neurotoxic action of beta-amyloid in culture and block L-type Ca(2+) channels.  Bull. Exp. Biol. Med.  2001, 132(5), 1079-83。Grigor'ev, V. V.； Dranyi, O. A.；等  Comparative Study of Action Mechanisms of Dimebon and Memantine on AMPA-and NMDA-Subtypes Glutamate Receptors in Rat Cerebral Neurons.  Bull. Exp. Biol. Med.  2003, 136(5): 474-477)，但其对这些靶的相互作用是弱的。更新近的数据表明dimebolin可在线粒体水平上发挥其效应，并且这些活性可以增强神经元功能 (Hung, D.  Dimebon: A phase 3 investigational agent for Alzheimer's disease with a novel mitochondrial mechanism of action.  于the International Conference on Alzheimer's Disease提出, Chicago, IL, USA, July 2008；论文S4-04-05)。Hung及其同事 (Hung, D.  Dimebon: A phase 3 investigational agent for Alzheimer's disease with a novel mitochondrial mechanism of action。在International Conference on Alzheimer's Disease上提出, Chicago, IL, USA, July 2008；论文S4-04-05)报道，dimebolin可以保护细胞免受兴奋性毒素损伤并改善神经母细胞瘤细胞系和原代神经元中的轴突生长。从副作用观点来看，在近来报告的dimebolin临床研究中，最频繁不利的事件是口干，其与dimebolin的抗组胺效应一致 (Doody, R. S.； Gavrilova, S. I.；等  Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study.  Lancet  2008, 372(9634), 207-215)。在本领域中对于鉴定和提供用于治疗或预防与神经变性紊乱有关的病症诸如AD并缺乏组胺能(H1)相互作用的新的药剂存在需求。
如前所述，考虑到神经变性疾病诸如AD的可能的多重病因学，正在寻找多个途径作为对症方法或作为疾病缓解方法来改变该疾病的潜在病理学 (Scatena, R.； Martorana, G. E.；等  An update on pharmacological approaches to neurodegenerative diseases.  Expert Opin. Invest. Drugs  2007, 16(1), 59-72)。具体而言，在轻微至中度AD患者的双盲安慰剂对照研究中dimebolin在许多认知和临床量度方面所报告的益处证明了这样的化合物预防或治疗其中潜在病理学牵涉认知功能缺乏的各种神经变性疾病的潜力。除对于改善的受体选择性特性(例如相对于H1受体的选择性）的需求之外，目前应用dimebolin的一个限制是在人中必须每天施用三次(t.i.d.)的给药方案。由于dimebolin所例证的神经保护方法持续被证实为可行的临床方法，因此在本领域中对于鉴定和提供用于治疗或预防与AD及其他神经变性和神经精神疾病有关的认知缺乏的新的化合物存在需求。
发明概述
在一个方面，本发明涉及具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中
a是单键或双键；
k是1、2或3；
h是1、2或3；
m是0、1或2；
n是1 或2、其中k、m和n之和是3、4或5；
X是O、S、S(O)、S(O)2或键；
L是–[C(Ra)(Rb)]p-、–[C(Ra)(Rb)]q1-[(CRc)=(CRd)]–[C(Ra)(Rb)]q2-、-[C(Ra)(Rb)]r1-[CC]–[C(Ra)(Rb)]r2-、–[C(Ra)(Rb)]s-亚环丙基(cyclopropylene)–[C(Ra)(Rb)]t-或键；或
X和L在一起是键；
Q是取代或未取代的单环芳基、取代或未取代的双环芳基、取代或未取代的单环杂芳基、或者取代或未取代的双环杂芳基；
R2是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中C1-C4烷基、以及 C2-C4烯基和 C2-C4炔基的饱和碳原子可以未被取代或被下列取代：羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、羧基、或烷氧基羰基；
R3是氢、卤素、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基、或氰基；
Ra、Rb、Rc和 Rd在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、羧基、或烷氧基羰基；
p是1、2、3、4、或5；
q1 和 q2独立地是 0、1、2、或3，条件是q1和q2之和是0、1、2或3；
r1 和 r2独立地是 0、1、2、或3，条件是r1和r2之和是0、1、2或3；
s是0、1 或2；
t是0 或1；和
Z是O 或BH3；
其中Q当被取代时独立地由1、2、3、4或5个取代基取代，其中取代基是卤素、氰基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷基、C2-C5 烯基、C2-C5 炔基、羟基、C1-C5烷氧基、-O-C1-C5卤代烷基、-S-C1-C5烷基、-S-C1-C5卤代烷基、-SO2-C1-C5烷基、-SO2-C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、或-NO2。
在另一个方面中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种如上所述的具有式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐联合至少一种药学可接受的载体。
在又一个方面，本发明涉及使用式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物预防或治疗神经变性紊乱的方法。这样的方法牵涉将有效量的至少一种式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物施用至需要其治疗的对象。神经变性紊乱的实例是阿尔兹海默病(AD)、轻微认知损伤(MCI)、年龄相关性记忆损伤(AAMI)、多发性硬化、帕金森病、血管性痴呆、老年性痴呆、AIDS性痴呆、皮克氏病、由脑血管紊乱引起的痴呆、皮质基底核退化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能减弱或其任何组合。上述方法也进一步包括施用认知增强药物至对象。认知增强药物可以与式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物同时或相继施用。
在又一个方面，本发明涉及使用式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物预防或治疗神经精神紊乱的方法。这样的方法牵涉将有效量的至少一种式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物施用至需要其治疗的对象。神经精神紊乱的实例是精神分裂症、精神分裂症认知缺乏、注意缺陷障碍、注意力不足过动症、双相型躁狂症、抑郁症或其任何组合。上述方法也进一步包括施用认知增强药物至对象。认知增强药物可以与式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物同时或相继施用。
在进一步的方面，本发明涉及使用式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物预防或治疗疼痛病症的方法。这样的方法包括将有效量的至少一种式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物施用至需要其治疗的对象。疼痛病症的实例包括慢性或急性的神经性疼痛和伤害性疼痛，诸如而不限于异常性疼痛、炎性疼痛、炎性痛觉过敏、疱疹后神经痛、神经病、神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、神经损伤、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、烧伤、背痛、眼痛、内脏痛、癌症疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆超敏、骨盆疼痛、术后疼痛、中风后疼痛和月经疼痛。
本发明还可以包括式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物作为预防或治疗神经性障碍或病症的神经保护性药剂的用途。该方法包括将有效量的至少一种式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物施用至需要其治疗的对象。神经性障碍或病症可以包括但不限于神经变性紊乱、神经精神紊乱和疼痛病症、脑损伤、中风及其他急性和慢性神经元损伤或变性病症。神经性障碍或病症可以包括例如与中枢神经系统中线粒体功能障碍和/或神经元凋亡至少部分相关的病症。
在又一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与至少一种药学可接受的载体结合在制备用于预防或治疗如上所述的神经变性紊乱的药物中的用途。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、包含这些化合物的组合物和通过施用这些化合物或药物组合物预防或治疗神经变性或神经精神紊乱的方法在本文中进一步描述。
本发明的这些及其他目的在下面的段落中描述。这些目的不应被认为缩窄本发明的范围。
附图简述
图1显示在用测试化合物治疗后小鼠24-小时回忆抑制性回避分数中的浓度依赖性改善的图示(实施例1)。X轴表示暴露于条件的天数，而Y轴表示跨越至惩罚侧的潜伏时间。
图2显示在用测试化合物治疗后小鼠24-小时回忆抑制性回避分数中的浓度依赖性改善的图示(实施例3)。X轴表示暴露于条件的天数，而Y轴表示跨越至惩罚侧的潜伏时间。
图3显示在用测试化合物治疗后在大鼠社会识别比分数中的浓度依赖性改善的图示(实施例1)。X轴表示测试浓度，Y轴表示识别比(T2:T1)。
详述
在一个方面，本发明涉及具有如下所示的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物:
其中a、R2、R3、h、k、m、n、L、Q、X和Z如本文所定义。
在另一个方面，本发明涉及包含如上所述的具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物和至少一种药学可接受载体的组合物。
在又一个方面，本发明涉及使用如上所述的具有式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物预防和治疗疾病状况诸如神经变性紊乱或神经精神紊乱的方法。
在仍又一个方面中，本发明涉及具有式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物单独或与至少一种药学可接受的载体结合在制备用于预防或治疗如上所述的疾病状况诸如神经变性紊乱或神经精神紊乱的药物中的用途。
在各种实施方案中，本发明提供在任何取代基中或在本发明的化合物或本文的任何其它式中出现一次以上的至少一个变量。每次出现时变量的定义独立于其另一次出现时的定义。此外，只要取代基的组合产生稳定化合物，这样的组合是允许的。稳定化合物是可以从反应混合物分离的化合物。
a. 定义
如在说明书和所附权利要求中所使用，如无相反指定，下列术语具有所示含义：
术语“烯基”用于本文，指包含2至10个碳原子和包含通过去除2个氢形成的至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指衍生于2至6个碳原子的直链或支链烃的二价基团并且含有至少一个碳碳双键。术语“C2-C5亚烯基”是指含有2至5个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链二价烃。亚烯基的代表性实例包括但不限于-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
术语“烷氧基”用于本文，指通过氧原子附加于母体分子部分的如本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“烷氧基羰基”用于本文，指通过如本文定义的羰基附加于母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
术语“烷基”用于本文，指包含1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“低碳烷基”或“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“C1-C3烷基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”指从1至10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。术语“C1-C5亚烷基”指含有1至5个碳原子的直链或支链二价烃。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“烷基磺酰基”用于本文，指通过如本文定义的磺酰基附加于母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
术语“炔基”用于本文，指包含2至10个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
术语“亚炔基”是指衍生于含有至少一个碳碳三键的2至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。术语“C2-C5亚炔基”是指含有2至5个碳原子和至少一个碳碳三键的直链或支链二价烃。亚炔基的代表性实例包括但不限于-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-和-C≡CCH(CH3)CH2-。
术语“芳基”用于本文，指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基或与单环环烷基稠合的苯基或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过包含在双环系内的任何碳原子连接于母体分子部分。本发明的芳基可以是未取代或取代的。
术语“芳基烷基”用于本文，指通过如本文定义的亚烷基附加于母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
术语“羰基”用于本文，指-C(O)-基团。
术语“羧基”用于本文，指-CO2H基团。
术语“氰基”用于本文，指-CN基团。
术语“氰基烷基”用于本文，指通过如本文定义的亚烷基附加于母体分子部分的如本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
术语“环烯基”用于本文，指具有3至10个碳原子并含有通过去除2个氢形成的至少一个碳碳双键的单环或双环系。单环系的代表性实例包括但不限于2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。双环系由稠合于如本文定义的另一个单环环烷基环、如本文定义的单环芳环、如本文定义的单环杂环或如本文定义的单环杂芳基的单环环烯基环系示例。本发明的双环环系必须通过环烯基环内可利用的碳原子附加于母体分子部分。双环系的代表性实例包括但不限于4,5-二氢-苯并[1,2,5]二唑、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,5,6-六氢-并环戊二烯基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢-并环戊二烯基。
术语“环烷基”或“环烷烃”用于本文，指单环、双环或三环环烷基。单环环烷基是包含三至八个碳原子、零个杂原子和和零个双键的碳环系。单环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基或其中单环环的两个非相邻碳原子通过包含一个、两个、三个或四个碳原子的亚烷基桥连接的桥接单环系。双环系的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。三环环烷基由与单环环烷基稠合的双环环烷基、或其中环系的两个非相邻碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接的双环环烷基示例。三环系的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1.03,7]壬烷 (八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或降金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷 (金刚烷)。单环、双环和三环环烷基可以未被取代或被取代，并通过环系内包含的任何可取代的原子连接于母体分子部分。
术语“亚环烷基”用于本文，是表示来源于包含3至8个碳原子的单环环烷基的二价基团。两个连接点不在同一碳原子上。亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环已基、亚环庚基和亚环辛基。
术语“卤代”或“卤素”用于本文，指-Cl、-Br、-I或-F。
术语“卤代烷氧基”用于本文，指通过如本文定义的烷氧基附加于母体分子部分的如本文定义的卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
术语“卤代烷基”用于本文，指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替的如本文定义的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基和三氟丙基例如3,3,3-三氟丙基。
术语“杂环”或“杂环的”用于本文，指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立选自O、N和S的杂原子的3-、4-、5-、6-、7-或8-元环。3-或4-元环包含零个或一个双键以及一个选自O、N和S的杂原子。5-元环包含0或1个双键以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。6-元环包含0、1或2个双键以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。7-和8-元环包含0、1、2或3个双键以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异唑啉基、异唑烷基、吗啉基、二唑啉基、二唑烷基、唑啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。双环杂环是稠合于苯基的单环杂环、或稠合于单环环烷基的单环杂环、或稠合于单环环烯基的单环杂环、或稠合于单环杂环的单环杂环、或其中环的两个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或两个、三个或四个碳原子的亚烯基桥连接的桥接单环杂环环系。双环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、色满基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、氮杂双环[2.2.1]庚基 (包括 2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、2,3-二氢-1H-吲哚基、异二氢氮茚基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基(octahydrocyclopenta[c]pyrrolyl)、八氢吡咯并吡啶基和四氢异喹啉基。三环杂环由稠合于苯基的双环杂环、或稠合于单环环烷基的双环杂环、或稠合于单环环烯基的双环杂环、或稠合于单环杂环的双环杂环、或其中双环环的两个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或两个、三个或四个碳原子的亚烯基桥连接的双环杂环示例。三环杂环的实例包括但不限于八氢-2,5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c]呋喃、氮杂金刚烷 (1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂金刚烷 (2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。单环、双环和三环杂环通过包含在环中的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接并且可以是未取代的或取代的。
术语“杂芳基”用于本文，指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5-或6-元环。5元环含有两个双键。5元环可含有选自O或S的一个杂原子；或者一个、两个、三个或四个氮原子，以及任选地，一个氧原子或硫原子。6元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、1,3-唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由稠合于苯基的单环杂芳基、或稠合于单环环烷基的单环杂芳基、或稠合于单环环烯基的单环杂芳基、或稠合于单环杂芳基的单环杂芳基、或稠合于单环杂环的单环杂芳基组成。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以被取代或未被取代，并通过环系中包含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。
术语“杂芳基烷基”用于本文，指通过如本文定义的烷基附加于母体分子部分的杂芳基。
术语“杂原子”用于本文，指氮、氧或硫原子。
术语“羟基”用于本文，指-OH基团。
术语“氧代”用于本文，指=O基团。
术语“疼痛”用于本文，被理解成是指伤害性疼痛和神经性疼痛，其为慢性和急性疼痛，包括但不限于骨关节炎或类风湿性关节炎疼痛、眼痛、与肠炎有关的疼痛、与心肌炎有关的疼痛、与多发性硬化有关的疼痛、与神经炎有关的疼痛、与癌和瘤有关的疼痛、与AIDS有关的疼痛、与化疗有关的疼痛、截肢术疼痛、三叉神经痛、头痛诸如偏头痛、或神经性疼痛诸如带状疱疹后神经痛、损伤后疼痛和术后疼痛。
术语“磺酰基”用于本文，指-SO2基团。
b. 化合物
本发明的化合物具有如上所述的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)。
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物中可变基团的具体值如下。只要适当，这样的值可以与上文或下文定义的其它值、定义、权利要求或实施方案的任何一个一起使用。
在一个实施方式中，a是单键或双键。
在另一个实施方式中，a是单键。
在进一步的实施方式中，a是双键。
在一个实施方式中，X是O、S、S(O)、S(O)2、或键；
在另一个实施方式中，X是O或键。
在进一步的实施方式中，X是键。
在一个实施方式中，Z是O或BH3。
在另一个实施方式中，Z是O。
在另一个实施方式中，Z是BH3。
在一个实施方式中，L是–[C(Ra)(Rb)]p-、-[C(Ra)(Rb)]q1-[(CRc)=(CRd)]-[C(Ra)(Rb)]q2-、-[C(Ra)(Rb)]r1-[CC]–[C(Ra)(Rb)]r2-、-[C(Ra)(Rb)]s-亚环丙基-[C(Ra)(Rb)]t-或键。
在另一个实施方式中，L是–[C(Ra)(Rb)]p-，且p是1、2、3、4或5。
在进一步的实施方式中，L是–[C(Ra)(Rb)]p-，且p是1、2或3。
在另一个实施方式中，L是-[C(Ra)(Rb)]q1-[(CRc)=(CRd)]-[C(Ra)(Rb)]q2-，且q1和q2独立地是0、1、2或3，条件是q1和q2之和是 0、1、2或3。
在另一个实施方式中，L是-[C(Ra)(Rb)]q1-[(CRc)=(CRd)]-[C(Ra)(Rb)]q2-，q1是0，且q2是1、2或3。
在进一步的实施方式中，L是-[C(Ra)(Rb)]q1-[(CRc)=(CRd)]-[C(Ra)(Rb)]q2-，且q1和q2各自是0。
在另一个实施方式中，L是-[C(Ra)(Rb)]r1-[CC]–[C(Ra)(Rb)]r2-，且r1和r2独立地是 0、1、2或3，条件是r1和r2之和是0、1、2或3。
在进一步的实施方式中，L是-[C(Ra)(Rb)]r1-[CC]–[C(Ra)(Rb)]r2-，且r1和r2各自是0。
在另一个实施方式中，L是-[C(Ra)(Rb)]s-亚环丙基-[C(Ra)(Rb)]t-，s是0、1或2，且t是0或1。
在进一步的实施方式中，L是-[C(Ra)(Rb)]s-亚环丙基-[C(Ra)(Rb)]t-，且s和t各自是0。
在另一个实施方式中，L是键。
在一个实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、羧基、或烷氧基羰基。
在另一个实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、或C1-C8卤代烷基。
在进一步的实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时是氢。
在一个实施方式中，X和L一起是–[C(Ra)(Rb)]p-、–O-[C(Ra)(Rb)]p-、-[C(Ra)(Rb)]q1-[(CRc)=(CRd)]-[C(Ra)(Rb)]q2-、-[C(Ra)(Rb)]r1-[CC]–[C(Ra)(Rb)]r2-、-[C(Ra)(Rb)]s-亚环丙基-[C(Ra)(Rb)]t-、或键。
在另一个实施方式中，X和L一起是键、-CH=CH-、-CH=CHCH2CH2CH2-、-CC–、-CH2-CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、或-OCH2-。
在一个实施方式中，R2是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中C1-C4烷基、以及 C2-C4烯基和C2-C4炔基的饱和碳原子可以未被取代或被下列取代：卤素、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、羧基、或烷氧基羰基。
在另一个实施方式中，R2是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中C1-C4烷基、以及 C2-C4烯基和C2-C4炔基的饱和碳原子可以未被取代或被下列取代：卤素、羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、羧基、或烷氧基羰基。
在进一步的实施方式中，R2是氢。
在一个实施方式中，R3是氢、卤素、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基、或氰基。
在另一个实施方式中，R3是C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基、或氰基。
在进一步的实施方式中，R3是氢或卤素。
在一个实施方式中，Q是取代或未取代的单环芳基、取代或未取代的双环芳基、取代或未取代的单环杂芳基、或者取代或未取代的双环杂芳基，其中Q当被取代时独立地由1、2、3、4或5个取代基取代，其中取代基是卤素、氰基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷基、C2-C5 烯基、C2-C5 炔基、羟基、C1-C5烷氧基、-O-C1-C5卤代烷基、-S-C1-C5烷基、-S-C1-C5卤代烷基、-SO2-C1-C5烷基、-SO2-C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、或-NO2。
在另一个实施方式中，Q是取代或未取代的单环芳基或者取代或未取代的双环芳基，其中Q当被取代时独立地被1、2或3个取代基取代，其中取代基是卤素、C1-C5烷氧基、-O-C1-C5卤代烷基、C1-C5卤代烷基、或C1-C5烷基。
在进一步的实施方式中，Q是取代或未被取代的苯基，其中苯基当被取代时独立地被1或2个取代基取代，其中取代基是C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-O-C1-C5卤代烷基或卤素。
在另一个实施方式中，Q是取代或未取代的单环杂环或者取代或未取代的双环杂环，其中Q当被取代时独立地被1、2或3个取代基取代，其中取代基是卤素、C1-C5卤代烷基、-O-C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、或C1-C5烷基。
在另一个实施方式中，Q是取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、喹啉基或噻吩基，其中吡啶基、嘧啶基、喹啉基或噻吩基当被取代时独立地被1或2个取代基取代，其中取代基是C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-O-C1-C5卤代烷基或卤素。
在进一步的实施方式中，Q是取代或未取代的吡啶基，其中吡啶基当被取代时独立地被1或2个取代基取代，其中取代基是烷基、C1-C5烷氧基、-O-C1-C5卤代烷基或卤素。
在一个实施方式中，k是1、2或3； h是1、2或3； m是0、1或2； n是1或2；其中k、m和n之和是3、4或5。
在一个实施方式中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物可以包括但不限于下列化合物，其中a是双键； k是2，m是0，且n是1。
在另一个实施方式中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物可以包括但不限于下列化合物，其中a是单键； k是2，m是0，且n是1。
在另一个实施方式中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物可以包括但不限于下列化合物，其中a是双键； k是3，m是0，且n是1。
在另一个实施方式中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物可以包括但不限于下列化合物，其中a是单键；k是3，m是0，且n是1。
在另一个实施方案中，式(I)化合物可以包括但不限于式(I-a)化合物。
在进一步的实施方案中，式(I-a)化合物可以包括但不限于式(I-a-1)、(I-a-2)、(I-a-3)、(I-a-4)、(I-a-5)、(I-a-6)、(I-a-7)、(I-a-8)、(I-a-9)、或(I-a-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(I)化合物可以包括但不限于式(I-b)化合物。
在进一步的实施方案中，式(I-b)化合物可以包括但不限于式(I-b-1)、(I-b-2)、(I-b-3)、(I-b-4)、(I-b-5)、(I-b-6)、(I-b-7)、(I-b-8)、(I-b-9)、或(I-b-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(II)化合物可以包括但不限于式(II-a)化合物。
在进一步的实施方案中，式(II-a)化合物可以包括但不限于式 (II-a-1)、(II-a-2)、(II-a-3)、(II-a-4)、(II-a-5)、(II-a-6)、(II-a-7)、(II-a-8)、(II-a-9)、或(II-a-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(II)化合物可以包括但不限于式(II-b)化合物。
在进一步的实施方案中，式(II-b)化合物可以包括但不限于式(II-b-1)、(II-b-2)、(II-b-3)、(II-b-4)、(II-b-5)、(II-b-6)、(II-b-7)、(II-b-8)、(II-b-9)、或(II-b-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(III)化合物可以包括但不限于式(III-a)化合物。
在进一步的实施方案中，式(III-a)化合物可以包括但不限于式 (III-a-1)、(III-a-2)、(III-a-3)、(III-a-4)、(III-a-5)、(III-a-6)、(III-a-7)、(III-a-8)、(III-a-9)、或(III-a-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(III)化合物可以包括但不限于式(III-b)化合物。
在进一步的实施方案中，式(III-b)化合物可以包括但不限于式 (III-b-1)、(III-b-2)、(III-b-3)、(III-b-4)、(III-b-5)、(III-b-6)、(III-b-7)、(III-b-8)、(III-b-9)、或(III-b-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(IV)化合物可以包括但不限于式(IV-a)化合物。
在进一步的实施方案中，式(IV-a)化合物可以包括但不限于式 (IV-a-1)、(IV-a-2)、(IV-a-3)、(IV-a-4)、(IV-a-5)、(IV-a-6)、(IV-a-7)、(IV-a-8)、(IV-a-9)、或(IV-a-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(IV)化合物可以包括但不限于式(IV-b)化合物。
在进一步的实施方案中，式(IV-b)化合物可以包括但不限于式 (IV-b-1)、(IV-b-2)、(IV-b-3)、(IV-b-4)、(IV-b-5)、(IV-b-6)、(IV-b-7)、(IV-b-8)、(IV-b-9)、或(IV-b-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(III)化合物可以包括但不限于式(III-c)化合物。
在进一步的实施方案中，式(III-c)化合物可以包括但不限于式(III-c-1)、(III-c-2)、(III-c-3)、(III-c-4)、(III-c-5)、(III-c-6)、(III-c-7)、(III-c-8)、(III-c-9)、或(III-c-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(III)化合物可以包括但不限于式(III-d)化合物。
在进一步的实施方案中，式(III-d)化合物可以包括但不限于式 (III-d-1)、(III-d-2)、(III-d-3)、(III-d-4)、(III-d-5)、(III-d-6)、(III-d-7)、(III-d-8)、(III-d-9)、或(III-d-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(IV)化合物可以包括但不限于式(IV-c)化合物。
在进一步的实施方案中，式(IV-c)化合物可以包括但不限于式 (IV-c-1)、(IV-c-2)、(IV-c-3)、(IV-c-4)、(IV-c-5)、(IV-c-6)、(IV-c-7)、(IV-c-8)、(IV-c-9)、或(IV-c-10)化合物。
在另一个实施方案中，式(IV)化合物可以包括但不限于式(IV-d)化合物。
在进一步的实施方案中，式(IV-d)化合物可以包括但不限于式 (IV-d-1)、(IV-d-2)、(IV-d-3)、(IV-d-4)、(IV-d-5)、(IV-d-6)、(IV-d-7)、(IV-d-8)、(IV-d-9)、或(IV-d-10)化合物。
考虑作为本发明的部分的具体实施方案包括但不限于：
7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并(ethanoazepino)[4,3-b]吲哚；
7-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(1E)-5-苯基戊-1-烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(E)-2-噻吩-3-基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-(5-苯基戊基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
9-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-(吡啶-3-基乙炔基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(E)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[2-(3-氟苯基)乙基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
8-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
10-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(E)-2-苯基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-(吡啶-4-基乙炔基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
8-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
10-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
9-氟-7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
9-氟-7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-(苄氧基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-喹啉-6-基-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,2,3,4,5,6-六氢-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚 2-氧化物；
7-[(E)-2-嘧啶-5-基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(Z)-2-嘧啶-5-基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-[(Z)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
9-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,10-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[3,4-b]吲哚；
9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,10-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[3,4-b]吲哚；
7-[(E)-2-吡啶-3-基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
8-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,3,4,5,6,7-六氢-2,6-桥亚甲基吖辛因并(methanoazocino)[4,3-b]吲哚；
(顺式)-7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,5a,6,10b-六氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-(6-甲基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-(嘧啶-5-基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-(吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；
7-(吡啶-4-基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚；或
7-(喹啉-3-基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚。
本发明的化合物可以以立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。取决于手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”型。本文使用的术语“R”或“S”是IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中定义的构型。
本申请考虑各种立体异构体和其混合物，并且这些被具体包括在本申请的范围内。立体异构体包括对映体和非对映体、以及对映体或非对映体的混合物。本申请的化合物的各个立体异构体可以从含有不对称或手性中心的市售原材料合成制备或通过制备外消旋混合物、接着通过本领域普通技术人员熟知的拆分而制备。这些拆分方法由下列示例：(1)将对映体混合物连接到手性助剂、通过重结晶或色谱法分离所得到的非对映体混合物并从该助剂释放光学纯产物或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。
几何异构体可存在于本发明的化合物。本发明意欲包括由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基周围取代基的排列引起的各种几何异构体和其混合物。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基被称为Z或E构型，而环烷基或杂环基周围的取代基被称为顺式或反式构型。
在本发明的范围内，应当理解本文公开的化合物可展示出互变异构现象。
因此，说明书中的化学式图可以仅仅表示可能的互变异构或立体异构形式之一。应当理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式以及其混合物并且不仅限于化合物或化学式图的命名中使用的任何一种互变异构或立体异构形式。
本发明还包括同位素标记化合物，其与式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中所述的那些相同，除了一个或多个原子由原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替代。适于包括在本发明的化合物中的同位素实例分别是氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，诸如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。用较重同位素诸如氘即2H取代可提供某些治疗优点，这些优点源于更大的代谢稳定性例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，因此在一些情况下可以是优选的。掺入正电子发射同位素的化合物可用于医学显象以及正电子发射断层摄影(PET)研究，用于测定受体分布。可以掺入式(I)化合物的合适的正电子-发射同位素是11C、13N、15O、和18F。式(I)的同位素标记化合物通常可以由本领域技术人员已知的传统方法制备或通过类似于使用适当的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂、在所附实施例中描述的那些方法制备。
c. 生物学数据
为测定具有式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的有效性，可以在细胞功能体外模型和促认知效应体内模型中评价这些化合物。
用于描述以下生物学数据的缩写是：DMEM为Dulbecco改良伊格尔培养基；DMSO为二甲亚砜；FBS为胎牛血清；FITC为异硫氰酸荧光素；FLIPR为荧光成像读板器；GFAP为神经胶质原纤维酸性蛋白；HBSS为Hank平衡盐溶液；i.p.为腹膜内；NGF为神经生长因子；PBS为磷酸盐缓冲盐水；而TRITC为四甲基罗丹明异硫氰酸酯。
(i) 对神经元和神经元细胞系中轴突生长的影响：
可以使用大鼠或人神经元/神经母细胞瘤细胞系(例如，SH-SY5Y、PC12、IMR-32等)或使用原代细胞(例如，大鼠皮层神经元)测量对细胞性质诸如轴突生长和神经元或神经元样细胞数的影响。例如，已经报道，与通过脑源性神经营养因子(BDNF)引起相当，dimebolin可以增加原代大鼠初级神经元中的轴突生长 (Hung, D.  Dimebon: A phase 3 investigational agent for Alzheimer's disease with a novel mitochondrial mechanism of action. 在International Conference on Alzheimer's Disease上提出, Chicago, IL, USA, July 2008；论文S4-04-05)。
例如，可以使用铺板于用或不用神经生长因子(100 ng/mL)处理6天的96孔板中的PC12细胞进行研究。然后以各种浓度(范围从0.1 nM到30 μM)添加化合物并温育24小时。然后，固定细胞并通过神经元标记物β微管蛋白(绿色)染色，并且通过Hoechst 33342 (蓝色)对细胞核染色。采用ImageXpress Micro自动荧光显微镜系统(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)，使用Nikon Nikon 10x Plan Fluor物镜和Cool Snap H CCD摄像机，采集图像。MetaMorph Imaging软件中的轴突生长模块可用于自动对神经元样数目进行计数以及计数轴突生长的程度。
除PC12细胞之外，也可使用其它细胞模型系统。大鼠皮层细胞可以被培养和制备，用于高容量显微镜分析，如先前所述 (Hu, M.； Schurdak, M. E.；等  High content screen microscopy analysis of Aβ1-42-induced neurite outgrowth reduction in rat primary cortical neurons: Neuroprotective effects of α7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands.  Brain Res.  2007, 1151, 227-235)。简言之，将皮层培养物以5×105个细胞/mL的密度铺板于聚-D-赖氨酸包被的96-孔板上并维持于37 ℃、5% CO2的细胞培养箱中。使用6-7日龄的皮层细胞培养物，通过用测试化合物处理，开展实验。在一些实验中，测试化合物对反转Aβ毒性的效应也可被测量(Hu, M.； Schurdak, M. E.；等  High content screen microscopy analysis of Aβ1-42-induced neurite outgrowth reduction in rat primary cortical neurons: Neuroprotective effects of α7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands.  Brain Res.  2007, 1151, 227-235)。对于神经保护效应的评价，细胞首先用测试化合物预先处理约5小时。然后，培养基更换为包含新制备的约5 μM Aβ1-42肽、存在或不存在测试化合物的培养基，持续3天。未处理组与处理组含有相同百分比的载体(DMSO)。细胞用含0.5% Hoechst 33342的约4%低聚甲醛固定约15分钟，然后用PBS (pH 7.4) 洗涤3次并用在PBS中的10%驴血清在室温封闭1小时。然后，细胞在约4 ℃与用于染色神经元的小鼠抗-微管蛋白单克隆抗体 (1:100)和用于染色胶质的兔抗-GFAP抗体 (1:1000)温育过夜。在第二天，细胞与FITC-标记的抗小鼠抗体和TRITC-标记的抗-兔抗体 (1:1000)在室温温育约1小时。在固定和染色细胞后，使用 ImageExpress Micro自动荧光显微镜系统 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)，采用Nikon 10x Plan Fluor物镜和Cool Snap HQ CCD照相机，采集核 (360/400 nm 激发滤镜和465/300 nm发射滤镜)、神经元 (475/350 nm激发滤镜和 535/400 nm发射滤镜)和神经胶质细胞 (535 nm激发滤镜和 610 nm发射滤镜)图像。MetaMorph Imaging软件中的轴突生长模块可用于自动对总细胞数、神经元数目以及轴突生长的程度进行计数。
暴露于Aβ1-42导致在原代出生后(P0)皮层细胞中轴突生长减少。对于未处理的细胞观察到的轴突生长被设为100%应答。在Aβ1-42之前和同时用化合物处理细胞产生了神经保护效应，其中相对于未处理的细胞，轴突生长得以保持或增强。
表1显示在所指出的测试化合物浓度下相对于300 nM dimebolin的最大应答。
表1. 轴突生长测定
实施例 在浓度 (nM)下的最大效应(以300 nM Dimebolin的%计算) 5 μM Aβ 1-42的减弱效应%
1 106%，3000 nM 34
3 115%，3000 nM 43
8 121%，300 nM 49
27 109%，300 nM 38
(ii) 对PC12细胞中Aβ 1-42 诱导的tau磷酸化的效应
测试化合物对Aβ1-42诱导的tau磷酸化的效应可以如先前所述在细胞系诸如PC12中评价 (Hu, M.； Waring, J. F.；等  Role of GSK-3β activation and α7 nAChRs in Aβ1-42-induced tau phosphorylation in PC12 cells.  J. Neurochem.  2008, 106(3), 1371-1377)。简言之，PC12细胞铺板于聚D-赖氨酸包被的96孔板，在补充有15%马血清、2.5% FBS、2 mM L-谷氨酰胺、100 U/mL青霉素和100 mg/mL链霉素的Ham F12K培养基中在37℃和5% CO2下培养，并用100 ng/mL NGF分化大约6天。细胞用测试化合物在大约37℃预先处理30分钟。然后，该培养基用包含新制备的Aβ1-42或对照肽的培养基在不存在或存在测试化合物的情况下替换，且细胞在37℃培养24小时。细胞用在PBS (pH 7.4)中的3.7%甲醛在室温固定约1小时，然后通过用在PBS中的0.1% Triton-X 100洗涤三次而透化。固定细胞与封闭缓冲液一起在室温下温育约2小时，然后用初次抗体AT8 (对于磷酸化的tau)、抗人tau抗体 (对于总的Tau)或抗GSK-3β抗体温育过夜。次日，细胞用在PBS中的0.1% Tween-20洗涤3次，然后与IRDye? 800CW抗小鼠IgG抗体(1:100)在室温下一起温育1小时以检测磷酸化的tau (p-tau)或GSK-3β，或与Alexa Fluor? 680抗兔抗体(1:100)一起温育以检测总的tau (t-tau)。然后，洗涤细胞三次，并使用Odyssey红外成象扫描器，利用发射红色图像的680 nm荧光团和发射绿色图像的800 nm荧光团，同时可视化目标信号。使用Odyssey红外成像系统应用软件版本1.2.15 (Li-Cor Biosciences (Lincoln, NB)计算和分析整合的荧光强度。p-tau和t-tau水平一般以p-tau/t-tau之比给出。 (Hu, M.； Waring, J. F.；等  Role of GSK-3β activation and α7 nAChRs in Aβ1-42-induced tau phosphorylation in PC12 cells.  J. Neurochem.  2008, 106(3), 1371-1377)。
(iii) 对线粒体功能的效应
该方法也包括使用血清剥夺条件、涉及神经元细胞的高通量测定以筛选增加或保存线粒体膜电位的化合物。可发现这样的化合物有助于将细胞从在若干神经变性状态发生的能量耗竭拯救出来。线粒体介导的凋亡响应于各种各样的细胞凋亡刺激物包括p53、c-myc、DNA损伤、促氧化剂、化疗剂、血清饥饿和死亡受体活化而发生 (Lin C-H., Lu Y-Z., Cheng, F-C., Chu L-F. and Hsueh C-M. (2005) Bax-regulated mitochondrial-mediated apoptosis is responsible for the in vitro ischemia induced neuronal cell death of Sprague Dawley rat.  Neuroscience Letter 387:22-27)。
血清剥夺16-18小时起始早期凋亡 (Chavier D, Lecoeur H, Langonne A, Borgne-Sanchez A, Mariani J.,Martinou J-C, Rebouillat D and Jacotot E. Upstream control of apoptosis by caspase-2 in serum-deprived neurons. Apoptosis 10:1243-1259, 2005)并在完全定型前在细胞上诱导应激至细胞死亡。线粒体在细胞中对存活或死亡中扮演关键角色，原因在于它们调节能量代谢以及凋亡 (Sullivan PG, Rabchevsky AG, Waldmeirer PC and Springer JE.  Mitochondrial Permeability Transition in CNS Trauma: Cause or Effect of Neuronal Cell Death. J Neuroscience Res 2005, 79:231-239)。在凋亡中发生的第一个主要事件之一是线粒体膜破裂以释放细胞色素c、活化胱天蛋白酶、改变电子传递并引起线粒体膜电位 (△ψm)降低。△ψm的变化因此作为线粒体功能的量度和细胞健康的指示。
因此，该应激诱导物即血清剥夺与在96孔形式中监测线粒体膜电位的改变结合，使得建立了一种有效的高通量筛选(HTS)以评价化合物在应激存在下增加线粒体膜电位和保持细胞健康的能力。进行这样的高通量测定的示例性步骤在下文提供。
组织培养:从American Type Culture Collection (Rockville, MD)获得的SK-N-SH人成神经细胞瘤细胞在极限必需培养基(MEM)、10%热灭活胎牛血清和100单位/mL抗生素-抗真菌剂(AA)中维持在对数生长期。细胞在37 ℃于5% CO2和95%空气下在潮湿培养箱中培养和维持。细胞用胰蛋白酶(0.25%)处理并每3天传代一次，并使用15-18代的细胞。全部细胞培养物供应获自Invitrogen (Carlsbad, CA)。
血清剥夺/JC-1线粒体膜电位(MMP)测定。将SK-N-SH细胞以50,000个细胞/孔的浓度、200μL的总体积提前2-3天铺板于胶原包被的黑壁96孔板(Becton-Dickinson, Bedford, MA)。在实验处理的当日，从每个孔吸出包含血清的培养基并用无血清的MEM/1%AA漂洗一次。然后，细胞在含有和不含有dimebolin或新的化学实体的情况下在100μL MEM/1% AA (无血清)中过夜温育约18小时。接下来的一天，JC-1染料(5,5’,6,6’-四氯-1,1’,3,3’-四乙基苯并咪唑碳氰(carbocyanide))根据JC-1线粒体膜电位测定试剂盒(Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI)以1:10稀释入MEM培养基，然后将10μL JC-1染料溶液添加至每个孔。板在室温下以400×g离心5分钟，接着在37 ℃温育40分钟。用200μL提供的测定缓冲液洗涤板两次，然后添加100μL测定缓冲液至每个孔。对于红色荧光使用560 nM和595 nM的激发和发射以及对于绿色荧光使用495 mM和535 nM的激发和发射来读取板，以测定最终的JC-1值，以红色荧光与绿色荧光比表示。该测定基于线粒体膜电位(MMP)的变化，使用该亲脂性阳离子染料JC-1，通过监测当MMP去极化时红色荧光与绿色荧光之比的变化而进行。该MMP的变化反映出细胞的健康状态，其中健康的活细胞具有高的JC-1比和高的MMP，而凋亡的不健康的细胞具有低的JC-1比或低MMP。
对于化合物反转由于血清剥夺产生的应激和增加JC-1比的能力，将以JC-1比表示的最大强度百分比归一化至通过对10 μM dimebolin的峰值诱导的百分比，并针对化合物浓度绘图以计算EC50值和控制板间的变异性。使用GraphPad Prism (San Diego, CA)分析浓度响应数据；EC50值源自于单曲线拟合至n = 2-3（一式两份）的平均数据。所选择的数据示于表2。
全部化合物以10 mM储备溶液溶于二甲亚砜并在二甲亚砜水平从不超过1%的浓度下测试。
表2. JC-1线粒体膜电位(MMP)测定
实施例 EC50 (μM) JC-1 max % 实施例 EC50 (μM) JC-1 max %
1 6.02 139 22 8.66 185
2 5.22 170 23 7.27 140
3 4.36 188 24 5.38 156
4 4.09 123 25 3.42 127
5 5.27 58 26 9.81 494
6 6.62 67 27 6.39 133
7 1.43 62 28 >30 50
8 4.05 162 29 5.33 54
9 3.94 110 30 >30 29
10 4.74 84 31 7.75 120
11 6.73 171 32 3.64 199
12 3.56 192 33 6.01 197
13 5.17 142 34 6.30 109
14 >30 39 35 7.28 213
15 >30 44 36 6.89 196
16 >30 49 37 8.66 179
17 15.12 5.33 38 10.5 76
18 3.10 173 39 10.3 113
19 3.52 64 40 8.99 92
20 >30 47 41 3.68 171
21 3.69 104      
(iv) 促认知效应的体内模型
捕获不同认知域的一系列动物模型可被用来评价化合物的促认知效应。这些模型的实例提供于Bitner等, (Bitner, R. S.； Bunnelle, W. H.；等  Broad-spectrum efficacy across cognitive domains by α7 nicotinic acetylcholine receptor agonism correlates with activation of ERK1/2 and CREB phosphorylation pathways.  J. Neurosci.  2007, 27(39), 10578-10587)。与感兴趣的神经变性疾病有关的各种转基因动物模型也可用于评价测试化合物的效应 (Goetz, J.； Ittner, L. M.  Animal models of Alzheimer's disease and frontotemporal dementia.  Nat. Rev. Neurosci.  2008, 9(7), 532-544)。
小鼠中的抑制性回避：抑制性回避任务牵涉使用测量动物记住短暂有害刺激物(足部电击)的能力的两室穿过仪（Ugo Basile, Collegeville, PA)，并且被认为是试验学习和记忆巩固的量度。简言之，在给药之后30分钟，将小鼠置于该仪器的光室，其中记录进入更偏好的暗室的潜伏时间。进入暗室导致立即传送轻微的足部电击 (0.2 mA, 1秒的持续时间)。在24小时以后采用再次被放入光室中的该动物进行停留测试，其中测量其再进入仪器暗侧的潜伏时间(无电击)。增加的停留潜伏时间被认为是记忆巩固的指数 (Bitner, R. S.； Bunnelle, W. H.；等  Broad-spectrum efficacy across cognitive domains by α7 nicotinic acetylcholine receptor agonism correlates with activation of ERK1/2 and CREB phosphorylation pathways.  J. Neurosci.  2007, 27(39), 10578-10587)。如图1所示，采用剂量0.001、0.01、0.1和1.0 mg/kg i.p.(腹膜内)的实施例1，再进入暗侧(惩罚侧)的潜伏时间在最初暴露后24小时显著增加。类似地，如图2所示，采用剂量0.001、0.01、0.1和1.0 mg/kg i.p.的实施例3，再进入暗侧(惩罚侧)的潜伏时间在最初暴露后24小时显著增加。采用Kruskal-Wallis非参数分析，利用由Mann Whitney t检验测定的事后显著性，首先测定统计显著性 (*p< 0.05； **p< 0.01, ***p< 0.001，与对照比较)。
大鼠中的社会识别：社会识别测试测量基于嗅觉线索的短时记忆并取决于海马。允许成年(350-450 g)大鼠与幼年（60-80 g）大鼠互动，以进行5分钟互动试验(T1)，其中成年鼠展示出包括紧密跟随、梳理和/或嗅闻幼鼠的行为，多达试验持续时间的40-50%。然后，移出幼年大鼠，并立即对成年大鼠施用各种剂量的测试化合物。在120分钟后，进行第2个5分钟识别试验(T2)，其中再次监测成年大鼠的互动行为。如果识别记忆在试验之间的120分钟间隔内丧失，则互动行为对于两个试验而言将是相似的；然而，如果记忆保持，则识别比(T2:T1)将下降，即下降的T2:T1比被认为是改善的短期识别记忆的指数(Bitner, R. S.； Bunnelle, W. H.；等  Broad-spectrum efficacy across cognitive domains by α7 nicotinic acetylcholine receptor agonism correlates with activation of ERK1/2 and CREB phosphorylation pathways.  J. Neurosci.  2007, 27(39), 10578-10587。Timmermann, D. B.； Groenlien, J. H.；等  An allosteric modulator of the α7 nicotinic acetylcholine receptor possessing cognition-enhancing properties in vivo.  J. Pharmacol. Exp. Ther.  2007, 323(1), 294-307)。如图3所示，在采用实施例1以0.01、0.1和1.0 mg/kg腹膜内给药后，识别比(T2:T1)显著下降。使用单因素方差分析，采用以Dunett多重比较测定的事后显著性，测定统计显著性(*p< 0.05； **p < 0.01 与对照比较)。
在猴子中的延迟样品匹配(DMTS)滴定：在最初在DMTS步骤中训练的恒河猴中进行研究 (Buccafusco, J. J.； Terry, A. V.；等  Profile of nicotinic acetylcholine receptor agonists ABT-594 and A-582941, with differential subtype selectivity, on delayed matching accuracy by young monkeys.  Biochem. Pharmacol.  2007, 74(8), 1202-1211)。在动物住笼中使用触敏屏，试验开始由给出保持在视野中的三种彩色刺激(红色、蓝色或黄色矩形)(样品刺激)之一直到对象触摸构成。在延迟间隔之后，给出两个选择矩形，一个是早先的样品刺激物，其中正确(匹配)选择-触摸样品刺激物是食物加强的。对于标准DMTS试验，对于每个对象，调整每次延迟间隔的持续时间，直到三个水平的表现正确性接近：零延迟(85-100%的试验正确回答)；短延迟间隔(75-84%正确)；中度延迟间隔(65-74%正确)；和长延迟间隔(55-64%正确)。用于本研究的DMTS任务的滴定版本要求动物进行从0秒延迟间隔开始的96试验期间。如果试验回答正确，则在下一个给出的试验期间，给出1秒延迟间隔。维持1秒增量级数直到对象匹配不正确。在不正确匹配之后的试验的延迟间隔总是减少1秒。在不正确匹配之后，如果下一次试验回答正确，则接下来的试验给出在持续时间上长1秒的延迟间隔。因变量包括回答正确的试验的总的%、所获得的达到最大延迟间隔的试验数目和所获得的最大和平均延迟间隔(以秒计)。化合物在DMTS测试前施用。
(v) 针对神经性疼痛的止痛效应的测定-Chung模型
使用在一个爪中诱导神经性疼痛的外科手术，准备好动物用于测试。从Charles River (Portage, MI)购买雄性Sprague Dawley大鼠。在手术前，动物以组圈养，并维持在温度调节的环境中。在神经结扎手术后，动物以组圈养并可随意获得食物和水。
以先前描述的方式将麻醉大鼠的L5和L6脊神经扎紧 (see Kim和Chung, Pain (1992) vol. 50 pp. 355-363)。在臀部背侧造切口，且肌肉被钝性分离以显示棘突。除去L6横突，并用5.0编织丝缝线扎紧左侧L5和L6脊神经。清理创口，膜用4.0可溶性Vicryl缝线缝合，而皮肤用创伤夹封闭。受手术步骤影响的爪(左侧爪)发展出异常性疼痛反应，一种对机械及其他刺激物的超敏性；神经性疼痛被评价为与在右侧的对照爪相比手术影响（左）异常性疼痛爪的增加的灵敏度，并通过比较(左侧)异常性疼痛爪的响应与未受累右侧对照爪的响应来测量。
对于神经性疼痛的评价，使用von Frey纤丝测试，评价在已经经历脊神经结扎的动物受累爪中的机械异常性疼痛。如S.R. Chaplan,等 ("Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw" J. Neurosci. Meth. (1994) vol. 53 pp. 55-63)先前所描述，手术后两周，使大鼠适应由有机玻璃建造的、具有金属丝网地板的测试箱，该地板能够接触动物后爪的趾面。使用Up-Down法 (Dixon, Annual Rev. Pharmacol. Toxicol. (1980) vol. 20, pp. 441–462； Chaplan等“Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw” J. Neuroscience Methods (1994) vol. 53 pp. 55–63)，具有增加的硬度的von Frey纤丝被施用于后爪趾面，并观察动物的回缩反应；对于具有神经性疼痛的手术影响爪(左侧爪)，异常性疼痛的基线水平具有≤ 4 g压力的回缩阈值。比较起来，对于无异常性疼痛的对照爪(在该情况下是右侧爪)，典型的回缩压力为大约15 g。在测试前30分钟腹膜内施用的本发明代表性化合物能够减少神经性疼痛的症状并诱导异常性疼痛（左侧）肢的回缩阈值的剂量依赖性增加，直到15 g的最大效应。通过比较手术影响爪反应与对照爪反应，测定不同剂量的化合物在减少神经性疼痛方面的功效。这表示为MPE (最大可能效应(maximum potential effect))。
(vi) 针对神经性疼痛的止痛效应的测定-Bennett模型
使用在一个爪中诱导神经性疼痛的外科手术，准备好动物用于测试。遵照啮齿动物存活手术的IACUC指南。全部手术步骤在干净整齐的手术台上进行。该区域在使用前后用70%乙醇溶液擦拭。全部仪器通过高压灭菌器或化学杀菌剂(诸如2%戊二醛>10 h)灭菌。外科医生穿戴无菌手套(对于初始过程)、干净的实验工作服或洗涤物、发网或帽以及半面罩式呼吸器(当不在通风橱下工作时)。外科医生在戴上无菌手套前彻底洗涤他们的手。手套在动物之间通过用聚维酮碘、氯己定或70%的酒精清洗至少30秒而消毒。如果进行多个手术，则在步骤之间清洗仪器并用热玻璃珠灭菌(大于10秒)。为预防热或化学灼伤，在使用前通过在无菌盐水中漂洗而冷却仪器。
雄性Sprague Dawely大鼠（175-200g）被用于手术。为最小化术后脱水/在手术期间维持血容量，在手术前后即刻皮下施用10-15 mL/kg的温无菌盐水或乳酸盐林格氏溶液。这促进更好的肾功能，并可能有利于术后麻醉产物排泄。对于所有手术步骤，用4-5%异氟烷诱导麻醉。在手术期间采用1-3%异氟烷维持麻醉。在诱导后，小心地刮剃手术部位，并用聚维酮碘洗涤液和70%乙醇无菌处理暴露区域2-3次。
慢性压迫性损伤(CCI)，一种神经性疼痛的模型，通过遵照Bennett和Xie的方法产生 (Bennett, G.,等  Pain, 1988, 33, 87-107)。在上述的部位消毒和麻醉步骤完成之后，在大腿中部水平处造出1.5 cm的切口，以暴露股二头肌和臀浅肌 (右侧)，其然后通过钝性分离法而分离。普通坐骨神经被暴露、分离和通过四根各自间隔<1 mm的5-0铬肠结扎线松弛地结扎。手术部位以多层闭合——肌肉用6.0吸收性缝线闭合，而皮肤用创伤夹闭合。允许动物在暖盘上恢复，并且当完全能走动时，将动物返回到其住笼。动物不被用于测试，直到手术后至少10天。
为测量机械灵敏度，使用校准的von Frey纤丝(Stoelting, Dale, IL)测量触觉异常性疼痛，如Chaplan等所描述(Chaplan S.,等  J of Neuroscience Methods 1994, 53, 55-63)。所使用的纤丝强度是: 0.4、0.6、1.0、2、4、6、8和15 g。将大鼠放入在悬挂的金属丝网网格上方的倒置单独的塑料容器(20×12.5×20 cm)，并使其适应该测试室至少20分钟。将纤丝垂直应用于中足底爪面，所用的力足以引起轻微的压曲，并在适当的位置保持6-8秒。阳性反应包括突然从刺激物回缩该爪或去除刺激物后即刻的畏缩行为。所应用的最大力将是15 g。使用Dixon的Up-Down方法(Dixon W.  Ann Rev Pharmacol Toxicol 1980, 20, 441-462)，以克(g)计算50%爪回缩阈值(PWT)。仅使用展示出机械灵敏度增加的大鼠(阈值反应在5 g以下)。数据被报告为log g值，并利用下式，使用log g值计算最大可能效应的百分比(%MPE)：
%MPE = (log[观察到的以克计的PWT] – log[平均载体PWT])/(log[15]-log[平均载体PWT])*100
全部统计程序在log g值上进行。
(vii) 动物药物代谢动力学
测试化合物的药物代谢动力学性质可以在小鼠、大鼠、狗和猴子中评价以获得各种参数，包括清除率(Clp)、分布体积和生物利用度。对于母体化合物的血浆和脑浓度的测定，幼稚(na?ve)大鼠或小鼠可以腹膜内施用化合物，并在给药后各个时点处死。对于血浆浓度的测定，将血液收集入肝素化管，然后离心，分离的血浆在-20℃冷冻直到分析。对于分析，经由液-液萃取法从样品提取出化合物，并通过液相色谱/质谱法定量。
d. 使用化合物的方法
在又一个实施方案中，本发明提供一种在需要治疗的对象中预防或治疗疾病状况的方法。需要治疗的对象可以是哺乳动物诸如但不限于人。
在一个方面，疾病状况是神经变性紊乱。神经变性紊乱是指特征在于脑或中枢神经系统中神经细胞损失的一种神经系统疾病。神经变性紊乱的实例包括但不限于阿尔兹海默病(AD)、轻微认知损伤(MCI)、年龄相关性记忆损伤(AAMI)、多发性硬化、帕金森病、血管性痴呆、老年性痴呆、AIDS性痴呆、皮克氏病、由脑血管紊乱引起的痴呆、皮质基底核退化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能减弱或其任何组合。
在另一个方面，疾病状况是神经精神紊乱。神经精神紊乱是与已知神经学病症有关的行为或心理学问题，并且一般解释为一系列共同存在的症状。神经精神紊乱的实例包括但不限于精神分裂症、精神分裂症性认知缺乏、注意缺陷障碍、注意力不足过动症、双相型躁狂症、抑郁症或其任何组合。
在进一步的方面，本发明涉及预防或治疗疼痛的方法，所述疼痛包括慢性或急性的神经性疼痛和伤害性疼痛，诸如而不限于异常性疼痛，炎性疼痛、炎性痛觉过敏、疱疹后神经痛、神经病、神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、神经损伤、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、烧伤、背痛、眼痛、内脏痛、癌症疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛、神经炎、坐骨神经痛、骨盆超敏、骨盆疼痛、术后疼痛、中风后疼痛和月经疼痛。
在各种形式的神经变性和神经精神紊乱(诸如但不限于痴呆，包括阿尔兹海默病(AD)和神经精神疾病，尤其精神分裂症和双相型情感障碍)中识别出认知缺乏。例如，在AD中，目前的疗法提供适当的功效，因此对于提供优异的临床益处的试剂存在需要。一个这样的试剂dimebolin已经显示出在神经变性疾病模型中抑制神经元死亡，表明疾病过程的改变 (Lermontova, N. N.； Lukoyanov, N. V.；等  Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer's disease.  Bull. Exp. Biol. Med.  2000, 129(6), 544-546.  Bachurin, S.； Bukatina, E.；等  Antihistamine agent dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer.  Ann. N. Y. Acad. Sci.  2001, 939 (Neuroprotective Agents), 425-435)，并且更近来地，已经显示出在阿尔茨海默病患者的认知方面具有有益效果 (Burns, A.； Jacoby, R.  Dimebon in Alzheimer's disease: old drug for new indication.  Lancet  2008, 372(9634), 179-80.  Doody, R. S.； Gavrilova, S. I.；等  Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study.  Lancet  2008, 372(9634), 207-215)。每天施用三次20 mg (60 mg/日)的患有轻微至中度阿尔茨海默病的患者显示出临床病程的显著改善，如相对于ADAS-Cog (阿尔兹海默病评定量表-认知分量表)的基线的改善所反映 (Cummings, J.； Doody, R.； Gavrilova, S.； Sano, M.； Aisen, P.； Seely, L.； Hung, D.  18-month data from an open-label extension of a one-year controlled trial of dimebon in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease.  在International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD)上给出, Chicago, IL, USA, July 2008；论文 P4-334)。早先接受药物12个月的轻微至中度患者在阿尔茨海默病的关键症状方面维持接近于其起始基线的功能，指示dimebolin改变疾病进展的能力。在该延长研究中最初施用安慰剂的接受dimebolin的患者显示出全部关键量度的稳定。
试剂诸如dimebolin的有益效果已经与不同作用机理包括在线粒体水平的效应联系起来。具体而言，已经报道dimebolin通过增强神经元生长和影响线粒体功能改善神经元功能。例如，Hung和coworkers (Hung, D.  Dimebon: A phase 3 investigational agent for Alzheimer's disease with a novel mitochondrial mechanism of action. 在International Conference on Alzheimer's Disease给出, Chicago, IL, USA, July 2008；论文S4-04-05)报道，在体外模型系统中dimebolin可以保护细胞免受兴奋性毒素损伤并改善轴突生长。其它作用机理也可促进具有“dimebolin样”特性的化合物的有益效果。实际上，多个靶机制已经被提出作为治疗不同的神经变性疾病的可行途径 (Zhang, H.-Y.  One-compound-multiple-targets strategy to combat Alzheimer’s disease.  FEBS Lett.  2005, 579, 5260-5264。Youdim, M.； Buccafusco, J.  Multi-functional drugs for various CNS targets in the treatment of neurodegenerative disorders.  Trends in Pharm. Sci. 2005, 26(1), 27-35。Csermely, P.； Agoston, V.； Pongor, S.  The efficiency of multi-target drugs: the network approach might help drug design.  Trends in Pharm. Sci.  2005, 26(4), 178-182。Cavalli, A.； Bolognesi, M.L.； Minarini, A.； Rosini, M.； Tumiatti, V.； Recanatini, M.； Melchiorre, C.  Multi-target directed ligands to combat neurodegenerative diseases.  J. Med. Chem.  2008, 51(3), 347-372)。Dimebolin也被认为通过抑制丁酰-胆碱酯酶、乙酰胆碱酯酶、NMDA受体或L型钙通道而发挥它的认知增强效应 (Bachurin, S.； Bukatina, E.；等  Antihistamine agent dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer.  Ann. N. Y. Acad. Sci.  2001, 939 (Neuroprotective Agents), 425-435。Lermontova, N. N.； Redkozubov, A. E.；等  Dimebon and tacrine inhibit neurotoxic action of beta-amyloid in culture and block L-type Ca(2+) channels.  Bull. Exp. Biol. Med.  2001, 132(5), 1079-83。Grigor'ev, V. V.； Dranyi, O. A.；等  Comparative Study of Action Mechanisms of Dimebon and Memantine on AMPA-and NMDA-Subtypes Glutamate Receptors in Rat Cerebral Neurons.  Bull. Exp. Biol. Med.  2003, 136(5): 474-477)。在选择的5HT受体水平的相互作用也与dimebolin样类似物的有益认知有关 (Tkachenko, S.  Discovery and in vivo evaluation of potent 5-HT6 receptor antagonists for cognition enhancement in treating Alzheimer's disease. 在International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD)给出, Chicago, IL, USA, July 2008；论文P2-478)。因此，可获得的临床前和临床数据表明，展示出“dimebolin样”特性的化合物在治疗神经变性疾病诸如阿尔兹海默病及其他痴呆中可以是有益的。因此，认为本发明的化合物展示出至少一个通过dimebolin展示的作用机理。
对于治疗神经变性或神经精神紊乱，该方法包括向需要其治疗的对象（例如哺乳动物诸如人）施用治疗有效量的本文所述的化合物的任何一种或其药学上可接受的盐。可选地，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述化合物的任一种其药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种认知增强药物的组合。“认知增强药物”用于本文，是改善受损的人大脑认知能力（即，思考、学习和记忆）的药物。认知增强药物通过改变神经化学物质(例如，神经递质、酶和激素)的利用率、通过改善氧供应、通过刺激神经生长或通过抑制神经损伤而起作用。认知增强药物的实例包括增加乙酰胆碱活性的化合物，诸如但不限于乙酰胆碱受体激动剂(例如烟碱α-7受体激动剂或别构调节剂、α4 β2烟碱性受体激动剂或别构调节剂)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏)、丁酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(例如美金刚)、活性依赖性神经保护蛋白(ADNP)激动剂、血清素5-HT1A受体激动剂(例如扎利罗登)、5-HT4受体激动剂、5-HT6受体拮抗剂、血清素1A受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、卡配因抑制剂、血管内皮细胞生长因子(VEGF)蛋白或激动剂、营养生长因子、抗凋亡化合物、AMPA型谷氨酸受体活化剂、L型或N型钙通道阻断剂或调节剂、钾通道阻断剂、缺氧诱导因子(HIF)活化剂、HIF脯氨酰4-羟化酶抑制剂、抗炎药、淀粉样蛋白Aβ肽或淀粉样斑的抑制剂、tau高度磷酸化的抑制剂、磷酸二酯酶5抑制剂(例如，他达拉非、西地那非)、磷酸二酯酶4抑制剂、单胺氧化酶抑制剂或其药学上可接受的盐。这样的认知增强药物的具体实例包括但不限于胆碱酯酶抑制剂诸如多奈哌齐(Aricept?)、利斯的明(Exelon?)、加兰他敏(氢溴酸加兰他敏(Reminyl))、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂诸如美金刚(Namenda?)。至少一种认知增强药物可以与本发明的化合物同时施用或与本发明的化合物顺序地施用(以任何顺序)。另外，认为本文描述的组合当用于上述治疗时可具有附加或协同效应。
在又一个实施方案中，本发明涉及预防疾病状况诸如神经变性紊乱或神经精神紊乱（的发生）的方法。如本文所使用，通过施用本文描述的化合物的任一种“预防”疾病状况、诸如神经变性紊乱或神经精神紊乱是指，疾病或病症的可检测的生理特征或症状在施用本文描述的化合物后不发生。具体地说，本发明的方法包括向需要其治疗的对象(例如哺乳动物诸如人)施用治疗有效量的本文所述化合物的任一种或其药学上可接受的盐。可选地，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述化合物的任一种或其药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种认知增强药物的组合。
在又一个实施方案中，本发明涉及预防疾病状况诸如神经变性紊乱或神经精神紊乱的进展（例如恶化）的方法。该方法包括向需要其治疗的对象(例如哺乳动物诸如人)施用治疗有效量的本文所述化合物的任一种或其药学上可接受的盐。可选地，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文所述化合物的任一种或其药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种认知增强药物的组合。
在上述用于预防神经变性紊乱或神经精神紊乱的发生或进展的方法中，本领域技术人员已知的一个或多个生物标志物、诊断测试或生物标志物和诊断测试的结合可用于测定(1)对象是否处于发生一种或多种神经变性紊乱或神经精神紊乱的风险；或(2)先前诊断患有一种或多种上述紊乱的对象中神经变性紊乱或神经精神紊乱是否进展(例如，恶化)。
本领域已知的一个或多个生物标志物、诊断测试或生物标志物和诊断测试的组合可用于鉴定处于发生神经变性紊乱或神经精神紊乱风险中的对象。同样地，本领域已知的一个或多个生物标志物、诊断测试或生物标志物和诊断测试的组合可用于测定已经被鉴定为患有神经变性紊乱或神经精神紊乱的对象的疾病或病症的进展。例如，一个或多个生物标志物、神经成像标记物或生物标志物或神经成像标记物的组合(例如，MRI等）可用于鉴定处于发生AD风险的对象，或者，对于鉴定为患有AD的那些对象，测定疾病的进展。可以检验的生物标志物包括但不限于β-淀粉样蛋白1-42、tau、磷酸化tau (ptau)、血浆Aβ抗体、α抗胰凝乳蛋白酶、淀粉样蛋白前体蛋白、血小板中APP同工型比、β-分泌酶(又名 BACE)、 CD59、8-羟基-脱氧鸟嘌呤、谷氨酰胺合成酶、神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、 GFAP的抗体、白介素-6-受体复合物、激肽释放酶、黑素运铁蛋白、神经丝蛋白、硝基赖氨酸、羟固醇、硫苷脂(sulphatides)、突触标记、S100β、NPS、血浆信号传导蛋白等、或其任何组合 (参见，Shaw, L.,等, Nature Reviews 2007, 6, 295-303。 Borroni, B., 等, Current Medicinal Chemistry 2007, 14, 1171-1178。Phillips, K., 等, Nature Reviews 2006, 5 463-469。 Bouwman, F.H., 等, Neurology 2007, 69, 1006-1011。Ray, S., 等, Nature Medicine 2007, 13(11), 1359-1362.。Cummings, J., 等, Neurology 2007, 69, 1622-1634)。
在本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得有效实现对于特定对象(例如哺乳动物，优选人(患者))、组合物和施用模式期望的治疗应答的活性化合物量。选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗的病症的严重程度以及所治疗患者的病症和在先医疗史。然而，从比达到期望治疗效应所需的水平低的化合物剂量水平开始并逐渐增加剂量直到期望效果实现在本领域的范围之内。
本发明的化合物也可作为包含与至少一种药学可接受的载体结合的目标化合物的药物组合物向对象施用。短语“治疗有效量”的本发明化合物是指以适用于任何医学治疗的适当的益处/风险比治疗紊乱的足够的化合物量。然而，要理解的是，本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括正被治疗的紊乱和该紊乱的严重程度；使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状态、性别和饮食；所使用具体化合物的施用时间、给药途径和排泄速率；治疗持续时间；与使用的具体化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。例如，从比达到期望治疗效应所需的水平低的化合物剂量水平开始并逐渐增加剂量直到期望效果实现在本领域的范围之内。
施用给对象(即，哺乳动物诸如人)的本发明化合物的总日剂量范围为约0.01 mg/kg体重至约100 mg/kg体重。更优选的剂量可以在从约0.01 mg/kg体重至约30 mg/kg体重的范围之内。如果需要，有效日剂量可以被分成多剂量用于施用。因此单剂量组合物可包含这样的量或其约数以组成日剂量。
e. 药物组合物
在又一个实施方案中，本发明提供药物组合物。本发明的药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或或溶剂化物。本发明的药物组合物包含可以与至少一种无毒的药学可接受的载体一起配制的本发明化合物。
在又一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体，单独或与非本发明化合物的一种或多种化合物组合。在药物组合物中可与本发明的化合物组合的一种或多种化合物的实例包括但不限于一种或多种认知增强药物。
本本发明的药物组合物可以经口、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部（如通过粉末、膏剂或滴剂）、颊部(buccal)施用或作为口腔或鼻腔喷雾剂施用给对象(例如，哺乳动物诸如人)。术语“胃肠外”用于本文，是指这样的施用模式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。
术语“药学可接受的载体”用于本文，是指任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料或制剂辅料。可以作为药学可接受的载体的材料的一些实例是糖诸如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物诸如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂诸如但不限于可可脂和栓剂用蜡；油类诸如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇诸如丙二醇；酯诸如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容性润滑剂诸如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，并且，根据配制者的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水溶液、分散剂、混悬剂或乳剂以及用于在使用前即刻重构入无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。合适的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)、植物油(诸如橄榄油)、可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)以及它们的合适混合物。例如，可以通过利用包衣材料诸如卵磷脂、在分散剂的情况下通过维持所需的粒径、和通过利用表面活性剂，维持适当的流动性。
这些组合物也可包含助剂诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等而确保微生物作用的预防。包含等渗剂诸如糖、氯化钠等也可以是期望的。可以通过包含延迟吸收的药剂诸如单硬脂酸铝和明胶而达到可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效应，减缓皮下或肌肉注射的药物的吸收是期望的。这可以通过利用具有不良水溶性的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收率则取决于它的溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶形。可选地，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮于油载体中而实现。
通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊化基质而制备可注射储库形式。取决于药物与聚合物比以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。储库注射剂也通过将药物夹带于与机体组织相容的脂质体或微乳剂中而制备。
注射剂可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过以就在使用前可溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组分的形式将杀菌剂掺入而灭菌。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增充剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂诸如甘油；d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂诸如石蜡；f)吸收促进剂诸如季铵化合物；g)润湿剂诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂诸如高岭土和膨润土和i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的载体，相似类型的固体组分也可被用作软和硬填充的明胶胶囊中的填料。
可以制备具有包衣和外壳诸如肠溶衣及其他制药领域熟知的包衣的片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可任选地包含遮光剂并也可具有这样的组分，使得它们仅释放活性成分或优选地，在肠道的某一部分任性地以延迟的方式释放。可被使用的包埋组分的实例包括聚合物和蜡。
活性化合物也可以是微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述载体。
用于口服的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和它们的混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含助剂诸如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
除活性化合物之外，混悬剂还可包含悬浮剂诸如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂、黄蓍胶和它们的混合物。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的一种或多种无刺激性载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合而制备，所述栓剂用蜡在室温下是固体但在体温下为液体从而溶解在直肠或阴道腔内并释放活性化合物。
本发明的化合物也可以脂质体的形式施用。如本领域已知，脂质体通常来源于磷脂或其它脂质物质。脂质体由单层或多层分散在水介质中的水化液态晶体形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的生理学上可接受的和可代谢的脂质。除了本发明的化合物之外，脂质体形式的本发明的组合物还可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域中是已知的。参见，例如Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33，参照下文。
用于局部施用本发明的化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉末和溶液也意图包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以以来源于无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内、适合用于与人和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激性、过敏反应等等并且具有与合理益处/风险比相当的那些盐。
药学上可接受的盐在本领域是熟知的。例如S. M. Berge 等详细描述了药学上可接受的盐 (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1，参照下文)。盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备或通过使游离碱官能与合适的有机酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐（异硫代羟酸盐）、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，碱性含氮的基团可以用诸如下列的试剂季铵化：低碳烷基卤诸如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物诸如但不限于癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基溴化物等。由此获得水或油溶性或水或油可分散的产物。可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸和诸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
碱加成盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间通过使含羧酸部分与合适的碱诸如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯、仲或叔胺反应而原位制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子诸如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等以及无毒的四级氨和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵、乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
酯可以通过本领域技术人员已知的一般方法从含有羟基或羧基的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)底物制备。这些化合物的典型反应是由另一个原子替换杂原子之一的取代，例如：
酰胺可以以相似的方式从含有氨基或羧基的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)底物制备。酯也可与胺或氨反应形成酰胺。
从式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物制备酰胺的另一个方式是一起加热羧酸和胺。
本发明也考虑通过合成方式形成的或通过前药的体内生物转化形成的本发明的化合物。
本发明的化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，诸如半水合物。一般而言，具有药学上可接受的溶剂诸如水和乙醇等的溶剂化形式等同于用于本发明目的的未溶剂化形式。
f. 筛选方法
鉴定可用于在需要治疗的对象中预防或治疗神经变性紊乱或神经精神紊乱的一种或多种靶化合物的方法。优选地，该方法允许以高通量方式鉴定一种或多种靶化合物。
所述方法牵涉提供一群神经元或成神经细胞瘤细胞或神经元或者成神经细胞瘤细胞系。可用于该方法的神经元或成神经细胞瘤细胞或细胞系的实例包括但不限于PC12、SH-SY5Y、SK-N-SH、IMR-32、或来自组织诸如新生大鼠皮层或海马细胞的分离细胞。一种或多种靶化合物被添加至该群神经元或成神经细胞瘤细胞或细胞系。如果超过一种靶化合物被添加，则靶化合物可以全部是同一化合物，但以不同浓度添加(诸如0.1 nM至30微摩尔)。可选地，靶化合物可以全部是不同的化合物。在将一种或多种靶化合物添加至上述的该群细胞或细胞系之后，使得细胞或细胞系温育至少1小时至约72小时的期间，优选约24小时。然后，使用本领域已知的常规技术可测定神经元数目和轴突生长。例如，可以固定细胞或细胞系，然后使用本领域已知的任何染料染色，诸如例如β-微管蛋白(绿色)。可以使用MetaMorph Imaging软件(可从Molecular Devices, Sunnyvale, CA商购获得)中的轴突生长模块，测定总细胞数和轴突生长程度。选择引起神经元数目和/或神经元生长的靶化合物，用于进一步测试其在预防或治疗神经变性或神经精神紊乱中的用途。
方法细节如上描述于“对线粒体功能测定的效应”的描述中的生物学数据部分。
该测定的一个优点是在16-18小时的血清剥夺应激之后，可以通过采用荧光染料JC-1的30分钟步骤，测量线粒体的健康状态。JC-1通过测量在560/595 nM激发/发射的红色荧光（其对健康细胞高）和在495/535 nM的激发/发射的绿色荧光（如果细胞不健康，则其是低的）来测量线粒体膜电位的变化。
该测定的另一个优点是该测定可以在基于96孔形式中以1点浓度或9点剂量反应曲线测量多个化合物的线粒体功能效应。
g. 一般合成
本发明旨在包括本发明的化合物，无论其通过合成过程或通过代谢过程制备。通过代谢过程的化合物制备包括发生在人或动物体(体内)或发生在体外过程中的那些。
本发明的化合物可以通过众所周知用于该类化合物的制备的各种方法加以制备。例如，其中基团a、R2、R3、L、Q、X、h、k、m和n除非另有说明具有发明概述部分所描述的含义的本发明化合物可以如方案1-13所示合成。
已经用于所述方案和随后的实施例的描述的缩写是：Ac代表乙酰；aq代表水性；atm代表大气压；Bn代表苯甲基；Bu代表丁基；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；Et代表乙基；EtOH代表乙醇；HOAc代表乙酸；HPLC代表高压液相色谱；LC/MS代表液相色谱/质谱；Me代表甲基；MeOH代表甲醇；NBS代表N-溴琥珀酰亚胺；NCS代表N-氯琥珀酰亚胺；OAc代表乙酸盐；Ph代表苯基；psi代表磅/平方英寸；t-Bu代表叔丁基；TFA代表三氟乙酸；且THF代表四氢呋喃。
方案1
其中R3在发明概述中定义的式(1-3)化合物可以从相应的式(1-1)的硝基苯或式(1-2)的苯胺通过重氮化作用接着用肼置换、或还原重氮基以提供式(1-3)的肼而加以制备。可选地，该化合物可以通过式(1-2A)的受保护苯胺的亲电子溴化而从脱溴基前体制备。
方案2
式(1-3)的化合物与具有式(2-1)的双环酮胺在如例如(Hughes, D. L.  Progress in the Fischer Indole Reaction. A Review.  Org. Prep. Proced. Int.  1993, 25, 607-632。Humphrey, G. R.； Kuethe, J. K.  Practical Methodologies for the Synthesis of Iindoles.  Chem. Rev.  2006, 106, 2875-2911)中所描述的费歇尔吲哚合成法条件下的缩合，提供了式(2-3)的化合物。式(2-3)的化合物是式(I)化合物的代表。以类似的方式，式(1-3)的化合物与式(2-2)的双环酮胺在费歇尔吲哚合成法的条件下的缩合得到式(2-4)的化合物。式(2-4)的化合物是式(II)化合物的代表。
方案3
式(2-3)的化合物可以通过方案3的方法的任一种制备，以安置如在式(I)中定义的取代基X-L-Q，获得式(3-1)、(3-4)和(3-6)的化合物。式(2-3)的化合物可在Suzuki反应条件下用 Q-CH=CH-B(OR")2或Q-B(OR")2处理，其中R"是氢、烷基，或与硼和氧原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环，以分别得到式(3-1)或(3-6)化合物。Heck反应条件也可用于将式(2-3)化合物转化成式(3-1)化合物。类似地、Sonogashira偶联条件也可用于将式(2-3)化合物转化成式(3-4)化合物。侧链通过本领域技术人员熟知的方法的进一步操作可以用来提供在式(I)中L的定义所体现的变化。例如，将碳烯(carbine)添加至式(3-1)化合物可以得到式(3-2)化合物。式(3-1)和(3-4)化合物可以用氢和适当的催化剂还原，以分别得到式(3-3)和式(3-5)化合物。式(3-1)、(3-2)、(3-3)、(3-4)、(3-5)和(3-6)的化合物是式(I)化合物的代表。
方案 4
式(2-4)的化合物可以采用方案3描述的反应顺序制备，以提供式(4-1)、(4-2)、(4-3)、(4-4)、(4-5)和(4-6)的化合物。式(4-1)、(4-2)、(4-3)、(4-4)、(4-5)和(4-6)的化合物是式(II)化合物的代表。
方案 5
式(5-4)化合物可以如方案4所述进行制备。因此，式(5-1)的化合物可以在亲核性芳香取代反应条件下与苯甲醇或苄硫醇反应，得到式(5-2)化合物，其中X是O或S。式(5-2)化合物可以使用方案1描述的条件转化为式(5-3)的肼。式(5-3)化合物可以在费歇尔吲哚条件下如方案2所述与式(2-1)化合物反应，得到式(5-4)化合物，其是式(1)化合物的代表。类似地，式(5-3)化合物可以如方案2所述与式(2-2)化合物反应，得到式(5-5)化合物，其是式(II)化合物的代表。
方案 6
其中X是O或S的式(5-4)化合物的苄氧基或硫代苄基可以被还原性切割 (例如，Piers等 Can. J. Chem. 1962, 40, 511-517)，以得到相应的式(6-1)的苯酚或苯硫酚。释放的式(6-1)的苯酚或苯硫酚可以被烷基化，以提供式(6-2)化合物。在X是S的情况下，式(6-2)化合物可以被氧化成式(6-3)的亚砜或式(6-4)的砜。式(6-2)、(6-3)和(6-4)的化合物是式(I)化合物的代表。
其中X是O或S的式(5-5)化合物的苄氧基或硫代苄基可以被还原性切割并且如上所述被烷基化以提供式(6-5)的化合物。在X是S的情况下，式(6-5)化合物可以被氧化成式(6-6)的亚砜或式(6-7)的砜。式 (6-5)、(6-6)和(6-7)的化合物是式(II)化合物的代表。
方案 7
可选地，式(6-4)的砜可以如方案7所述制备。式(2-3)化合物可以被金属化，然后与二氧化硫和N-氯代琥珀酰亚胺反应，如(Madar, MM et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2005, 15,617-620)所述，以得到式(7-1)的氯砜。与合适的有机金属剂诸如格里亚试剂Q-L-MgBr反应提供式(6-4)化合物。式(6-4)的化合物是式(I)化合物的代表。
式(2-4)化合物可以以类似的方式被转化为式(7-2)的化合物，然后转化成式(6-7)的化合物。式(6-7)的化合物是式(II)化合物的代表。
方案 8
式(8-1)化合物——其中 R3、L、Q、X、h、k、m和n如发明概述所定义——的吲哚NH 可以被加工成式(8-3)、(8-5)或(8-7)的化合物，如方案8所阐述。式(8-1)的化合物可以任选地在碱(例如NaH或NaNH2)存在下在溶剂诸如N,N二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用C1-C4-烷基卤烷基化以得到式(8-3)化合物。烷基化也可用其中双键或三键通过至少一个亚甲基与卤素分隔的卤代烯烃或卤代炔烃实现，以提供式(8-3)化合物。N-乙烯化 (Lebedov, AY等 Organic Letters 2002, 4, 623-626)和N-炔烃化 (Zhang Y等 Organic Letters 2004, 6, 1151-1154)可通过Pd-和Cu-介导的方法实现，以分别得到式(8-5)和(8-7)化合物。式 (8-3)、(8-5)和(8-7)的化合物是式(I)化合物的代表。
类似地，式(8-2)化合物可以被转化为式(8-4)、(8-6)和(8-8)的化合物，其是式(II)化合物的代表。
方案 9
对于本文描述的转化中的许多，可以优选用可在合成中随后除去的合适的保护基掩蔽桥头胺。两种这样的保护策略概述于方案9。胺用一个当量的硼烷-四氢呋喃处理[对于式(9-1)化合物进行举例说明，但也适用于式(9-2)化合物]提供式(9-3)的硼烷-胺复合物，其中桥头胺的亲核性和碱性大大减少，允许在该分子的其它部位进行亲电体的选择性反应。式(9-3)的化合物是式(III)化合物的代表。类似地，由式(9-2)化合物制备的硼烷复合物是式(IV)化合物的代表。当期望时，硼烷复合物可以通过用HCl处理而除去。以类似的方式，用苄基卤处理桥头胺[对于式(9-2)化合物进行举例说明，但也同样适用于式(9-1)化合物]导致式(9-4)的桥头季铵种类的形成。当期望时，苯甲基可以通过氢解除去。
方案 10
在一些情况下，如方案8所描述，在腙阶段安置R2可以是方便的，其中R2是C1-C4烷基、C2-C4烯基、或C2-C4炔基。对于其中R2是C2-C4烯基或C2-C4炔基的那些化合物，当使用烷基化化学时R2取代基的双键或三键与其连接的氮间隔至少一个亚甲基。式(1-3)的肼可以在本领域技术人员已知的条件下通过与二苯酮反应而转化为相应的式(10-2)的腙。式(1-3)或(10-2)的化合物可以如方案8对于式(8-3)或(8-4)化合物的制备所述进行烷基化，以分别得到式(10-1)和(10-3)化合物。式(10-1)和(10-3)的化合物可以在费歇尔吲哚反应条件下与式(2-1)或(2-2)的酮胺反应，以分别提供式(10-4)或(10-5)的化合物。式(10-4)化合物是式(I)化合物的代表，而式(10-5)化合物是式(II)化合物的代表。
方案 11
其中R2、R3、L、Q、X、h、k、m和n如发明概述所定义的式(11-1)的吲哚还原成相应的式(11-3)的二氢吲哚可以通过方案11阐述的已建立的方法实现。因此，式(11-1)的吲哚可以在氰基硼氢化钠和三氟乙酸存在的情况下或在钠和氨存在的情况下还原成式(11-3)的二氢吲哚。式(11-3)的化合物是式(I)化合物的代表。
类似地、式(11-2)化合物可以被还原为式(11-4)化合物。式(11-4)的化合物是式(II)化合物的代表。
方案 12
式(12-3)的化合物可以如方案12所述制备。其中R2、R3、h、k、m和n如发明概述所定义的式(12-1)可以在Suzuki反应条件下与2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(trioxatriboranane)吡啶复合物反应，得到式(12-2)化合物。然后，式(12-2)化合物可与Q-Br在Heck反应条件下反应以得到式(12-3)化合物，其中Q如发明概述所述。式(12-3)的化合物是式(I)化合物的代表。
以类似的方式，式(12-4)化合物可以被转化为式(12-5)化合物。然后，式(12-5)化合物可以与Q-Br偶联，得到式(12-6)化合物。式(12-6)的化合物是式(II)化合物的代表。
方案 13
其中a、R2、R3、h、k、m和n如发明概述所定义的式(11-1)和(11-2)的胺可以通过例如在乙腈中的过氧化氢分别氧化为式(13-1)和(13-2)的N-氧化物，如方案12所阐述。式(13-1)化合物是式(III)化合物的代表，而式(13-2)化合物是式(IV)化合物的代表。
将理解的是，实施例部分中阐述的合成方案和具体实施例是例证性的，并且不被解读成限制本发明的范围，因为本发明的范围被定义在所附权利要求中。所述合成方法和具体实施例的全部替代方式、更改和等同物包括在权利要求的范围内。
每一单独步骤的最优反应条件和反应时间可以不同，这取决于所使用的特定反应物和所使用的反应物中存在的取代基。除非另作说明，本领域普通技术人员可容易选择溶剂、温度和其它反应条件。具体的步骤被提供于实施例部分。反应可以以常规的方式操作，例如，通过从残留物除去溶剂并根据本领域通常已知的方法诸如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法进一步纯化。除非另外说明，原材料和试剂或者可商购获得，或者可由本领域技术人员使用化学文献描述的方法从可商购获得的材料制备。
常规试验，包括反应条件的适当操作、合成路线的试剂和顺序、可能与反应条件不相容的任何化学官能度的保护、以及在所述方法的反应顺序中合适点的脱保护，被包括在本发明的范围内。合适的保护基和使用这样的合适的保护基保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域技术人员所熟知的，其实例可发现于T. Greene和P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)，其全部内容通过引用并入。本发明的化合物的合成可以通过类似于上文描述的合成方案中和在具体实施例中描述的那些的方法完成。
如果不能商购获得，则原材料可以通过选自下列的方法制备：标准有机化学技术，类似于已知的、在结构上相似的化合物的合成的技术，或类似于上述方案或合成实施例部分中描述的步骤的技术。
当需要本发明的化合物的旋光体时，它可以通过使用旋光起始材料（例如，通过合适的反应阶段的不对称诱导制备）进行上述步骤之一而获得，或使用标准程序（诸如色谱分离、重结晶或酶促拆分)通过拆分化合物或中间体的立体异构体混合物而获得。
类似地，当需要本发明的化合物的纯的几何异构体时，它可以通过使用纯的几何异构体作为起始材料、进行上述步骤之一而获得，或使用标准程序诸如色谱分离、通过拆分化合物或中间体的几何异构体混合物而获得。
h. 实施例
通过参考下列实施例，本发明的化合物和方法将得到更好的理解，下列实施例旨在是例证性的，而不是限制本申请的范围。
实施例1
7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1A
1-氮杂双环[3.2.2]壬-4-酮
(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷/己烷(2 N, 30 mL, 60 mmol；Aldrich)的冰冷溶液(5℃)在氮气下用奎宁环-3-酮 (7500 mg, 60 mmol)在无水四氢呋喃(40 mL)中的溶液逐滴处理。添加甲醇(20 mL)，将黄色溶液温热至室温，搅拌24小时，并通过添加乙酸猝灭至无色。在几分钟之后，添加饱和碳酸钠水溶液(15 mL)。分离有机层，并用二氯甲烷(3×50 mL)萃取该水溶液。合并的有机层和萃取物经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，以得到标题化合物。该材料直接用于下一步而无需进一步纯化。
实施例1B
7-溴-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
(2-溴苯基)盐酸肼(1.5 g, 6.71 mmol；Aldrich)和实施例1A的产物(0.94 g，6.71 mmol)的混合物与HCl在乙酸中的溶液(1.0 M，20 mL；Aldrich)合并，并在105℃搅拌18小时。反应混合物在真空下浓缩。残留物吸收于甲苯(100 mL)中并在真空下浓缩，以除去大部分乙酸(再次重复该共沸步骤)。残留物溶解于二甲亚砜(20 mL)并用反相HPLC [Waters XBridge? RP18柱, 5 μm, 50×100 mm, 流速 100 mL/分钟, 40-99% 梯度的缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化，以提供标题化合物：1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.05-2.13 (m, 4 H), 3.08 (pent, J=6.9 Hz, 2 H), 3.15 (pent, J=3.6 Hz, 1 H), 3.26 (pent, J=7.2 Hz, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 6.88 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 291/293 (M+H)+。
实施例1C
2-甲基-5-乙烯基吡啶
在具有搅拌棒的500 mL圆底烧瓶中将水 (10 mL)添加至乙烯基三氟硼酸钾 (6.35 g, 47.4 mmol, Aldrich)、5-溴-2-甲基吡啶 (8.00 g, 46.5 mmol)、三苯基膦 (0.732 g, 2.79 mmol)和Cs2CO3 (45.5 g, 140 mmol)的混合物。将烧瓶抽真空并用氮气吹扫(3个循环)，在氮气下在75-80 ℃加热混合物 19小时，然后冷却至室温。混合物用水 (100 mL)和己烷 (50 mL)稀释，排除水层，并用乙醚-己烷 (4:1, 50 mL)萃取。合并的有机相用盐水 (25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在大气压蒸馏至约10 mL的体积。残留物在真空下蒸馏 (90-100 ℃/20托)，以提供标题化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.51 (s, 3 H) 5.35 (d, J=11.1 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=17.8 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=17.8, 11.1 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.0  Hz, 1 H)。
实施例1D
7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
双(三-叔丁基膦)钯 (26.3 mg, 0.052 mmol；Aldrich)、实施例1C的产物 (123 mg, 0.52 mmol)、叔丁醇钠 (124 mg, 1.29 mmol；Aldrich)和实施例1B的产物 (150 mg, 0.52 mmol)的混合物与1,4-二烷 (3 mL)合并。混合物用氮气流吹扫2分钟，然后在105 ℃在密封管中加热6小时。反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。残留物溶解于二甲亚砜 (5 mL)，通过玻璃微纤维料过滤并通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱，5 μm，30×100 mm，流速40 mL/分钟，40-99%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化，以提供标题化合物: 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.05-2.15 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H), 3.02-3.12 (m, 2 H), 3.14 (pent, J=3.6 Hz, 1 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 7.24-7.27 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.4 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z= 330 (M+H)+。
实施例2
7-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
亚当斯催化剂 (PtO2, 7 mg, 0.031 mmol；Aldrich)添加至实施例1D的产物 (60 mg, 0.18 mmol)在乙醇 (5 mL)中的溶液。反应烧瓶抽真空，并用氮气吹扫(3个循环)，然后抽真空，并用氢气吹扫 (4个循环)，混合物在氢气 (1 atm)下在室温搅拌18小时。将烧瓶抽真空并用氮气吹扫(3个循环)，并过滤反应混合物。滤液在真空下浓缩，且残留物通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱, 5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟, 35-99%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化以提供标题化合物:  1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.06 (td, J=7.3, 3.7 Hz, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.01-3.09 (m, 3 H), 3.11 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.23 (dq, J=7.3, 7.1 Hz, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 6.77 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=1.8 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 332 (M+H)+。
实施例3
7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
将三乙胺 (2 mL)添加至双(三-叔丁基膦)钯 (8.8 mg, 0.017 mmol；Aldrich)、5-乙炔基-2-甲基吡啶 (60 mg, 0.52 mmol；国际公布号WO2005090333)、CuI (3.3 mg, 0.017 mmol；Aldrich)和实施例1B的产物 (100 mg, 0.34 mmol) 在无水四氢呋喃 (2 mL)中的混合物。混合物用氮流吹扫2 分钟，然后在氮气下在100 ℃在密封管搅拌5小时。混合物冷却至环境温度并在真空下浓缩。残留物吸收入二甲亚砜 (5 mL)，通过玻璃微纤维料过滤并通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱, 5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟, 20-99%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化以提供标题化合物:  1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.05-2.16 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 3.02-3.12 (m, 2 H), 3.17-3.21 (m, 1 H), 3.21-3.29 (m, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 7.00 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 328 (M+H)+。
实施例4
7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (55 mg, 0.19 mmol)、反式-2-(4-氯苯基)乙烯基硼酸 (41 mg, 0.23 mmol； Aldrich)、二氯双(三苯基膦)钯 (II)(6.6 mg, 9.4 μmol；Aldrich)和1.0 M碳酸钠 (0.47 mL)在2-丙醇 (1.5 mL)中的混悬液用氮气吹扫，然后在110 ℃在密封管中搅拌5小时。将反应混合物冷却，并在CHCl3/2-丙醇 (4:1, 2×20 mL)和1.0 M碳酸钠 (30 mL)之间分配。干燥合并的有机萃取物(硫酸钠) 并在真空下浓缩。得到的残留物通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱, 5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟, 40-99%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化以提供标题化合物:  1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.03-2.16 (m, 4 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.12-3.18 (m, 1 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.19-7.26 (m, 2 H), 7.31-7.41 (m, 3 H), 7.55-7.67 (m, 3 H)； MS (APCI) m/z 349 (M+H)+。
实施例5
7-[(1E)-5-苯基戊-1-烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (110 mg, 0.38 mmol)和5-苯基-1-戊烯基硼酸频哪醇酯(123 mg, 0.45 mmol； Alfa)的混悬液如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物：  1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.79-1.90 (m, 2 H), 2.00-2.14 (m, 4 H), 2.28-2.37 (m, 2 H), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.00-3.08 (m, 2 H), 3.08-3.11 (m, 1 H), 3.22 (ddd, J=14.1, 8.5, 5.8 Hz, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 6.33 (dt, J=15.9, 7.0 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.93 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.12-7.17 (m, 3 H), 7.18-7.22 (m, 2 H), 7.22-7.28 (m, 2 H)； MS (APCI) m/z 357 (M+H)+。分析计算值：C25H28N2·0.2 H2O:  C, 83.38； H, 7.95； N, 7.78.  测定值:  C, 83.29； H, 7.66； N, 7.68。
实施例6
7-[(E)-2-噻吩-3-基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (90 mg, 0.31 mmol)和E-2-(噻吩-3-基)乙烯基硼酸频哪醇酯(88 mg, 0.37 mmmol； Aldrich)的混悬液如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物：1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.03-2.16 (m, 4 H), 3.03-3.12 (m, 2 H), 3.12-3.16 (m, 1 H), 3.25 (ddd, J=14.0, 8.4, 6.0 Hz, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 6.99 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=7.6, 0.7 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.38-7.42 (m, 2 H), 7.45 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=4.9, 0.9 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z= 321 (M+H)+。
实施例7
7-(5-苯基戊基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
如实施例2所述处理实施例5的产物 (70 mg, 0.20 mmol)，以提供标题化合物：1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.36-1.48 (m, 2 H), 1.64 (pent, J=7.6 Hz, 2 H), 1.73 (pent, J=7.6 Hz, 2 H), 2.00-2.14 (m, 4 H), 2.57 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.01-3.12 (m, 3 H), 3.23 (ddd, J=14.0, 8.2, 6.1 Hz, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 6.80-6.83 (m, 1 H), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.08-7.13 (m, 4 H), 7.18-7.23 (m, 2 H)； MS (APCI) m/z 359 (M+H)+。
实施例8
9-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例8A
9-溴-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
如实施例1B所述处理4-溴苯基肼盐酸盐(4.33 g, 19.37 mmol；Aldrich)和实施例1A的产物(2.70 g, 19.37 mmol)，以提供标题化合物：  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.14-2.36 (m, 4 H), 3.17-3.25 (m, 1 H), 3.33-3.45 (m, 2 H), 3.45-3.65 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 7.18 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1 H)； MS(DCI) m/z 291/293 (M+H)+。
实施例8B
9-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
如实施例1D所述处理实施例1C的产物(133 mg, 1.11 mmol)和实施例8A的产物(180 mg, 0.62 mmol)，以提供标题化合物：1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.03-2.14 (m, 4 H), 2.52 (s, 3 H), 2.98-3.04 (m, 1 H), 3.08 (dt, J=14.0, 6.9 Hz, 2 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 7.05 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.35-7.38 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.94 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=1.8 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 330 (M+H)+。
实施例9
9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
如实施例2所述处理实施例8B的产物 (30 mg, 0.09 mmol)，以提供标题化合物：  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.02-2.10 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.91-2.96 (m, 4 H), 2.97-3.01 (m, 1 H), 3.01-3.10 (m, 2 H), 3.17-3.27 (m, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 6.83 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 332 (M+H)+。
实施例10
7-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (62.4 mg, 0.21 mmol)和反式-2-(4-氟苯基)乙烯基硼酸 (56.9 mg, 0.343 mmol, Aldrich)根据实施例4中描述的方法处理并通过反相HPLC (Waters XBridge? C18 5 μm OBD 30×100 mm 柱，流速40 mL/分钟，5-95%梯度的在0.1% 三氟乙酸中的乙腈，15 分钟)纯化，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.32-2.45 (m, 4H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H)； MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)+.  分析计算值：C22H21FN2·1.3 TFA:  C, 61.47； H, 4.68； N, 5.83.  测定值:  C, 61.62； H, 5.01； N, 5.97。
实施例11
7-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (100 mg, 0.34 mmol)、4-乙烯基吡啶 (144 mg, 1.37 mmol；Aldrich)和MgSO4 (83 mg, 0.69 mmol)被合并并根据实施例1D所描述进行处理，以提供标题化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.97-2.22 (m, 4 H), 3.03-3.12 (m, 2 H), 3.13-3.18 (m, 1 H), 3.21-3.29 (m, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 7.04 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.59-7.69 (m, 2 H), 7.94 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 8.46-8.50 (m, 2 H)； MS (APCI) m/z 316 (M+H)+。
实施例12
7-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
如实施例1D所述处理实施例1B的产物(110 mg, 0.38 mmol；Aldrich)和2-乙烯吡啶(40 mg, 0.38 mmol；Aldrich)，以提供标题化合物：  1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.04-2.17 (m, 4 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.13-3.17 (m, 1 H), 3.26 (ddd, J=14.1, 8.5, 5.8 Hz, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 7.04 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.26 (ddd, J=7.4, 5.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.71-7.74 (m, J=7.9 Hz, 1 H), 7.82 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.93-8.01 (m, 1 H), 8.51 (dd, J=5.0, 0.8 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 316 (M+H)+。
实施例13
7-(吡啶-3-基乙炔基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (130 mg, 0.45 mmol)和3-乙炔基吡啶 (74 mg, 0.72 mmol；Aldrich)根据实施例3所描述的方法进行处理，并通过反相HPLC (Waters XBridge? C18 5 μm OBD 30×100 mm 柱，流速40 mL/分钟, 5-95%梯度的在0.1% 三氟乙酸中的乙腈，15 分钟)纯化，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物:  1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.26-2.35 (m, 2 H), 2.36-2.45 (m, 2 H), 3.44-3.48 (m, 1 H), 3.48-3.56 (m, 2 H), 3.69 (ddd, J=13.8, 8.9, 5.3 Hz, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8.1, 5.3 Hz, 1 H), 8.37 (dt, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H)； MS (APCI) m/z 314 (M+H)+。分析计算值：C21H19N3·2.85 TFA:  C, 50.24； H, 3.45； N, 6.58.  测定值:  C, 49.97； H, 3.54； N, 6.80。
实施例14
7-[(E)-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (100 mg, 0.34 mmol)和反式-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基硼酸频哪醇酯(101 mg, 0.38 mmmol；Aldrich)的混悬液如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物：  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.98-2.19 (m, 4 H), 3.03-3.17 (m, 3 H), 3.21-3.28 (m, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 6.93-7.05 (m, 3 H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 7.79-7.88 (m, 1 H)； MS (DCI) m/z 351 (M+H)+。
实施例15
7-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (120 mg, 0.41 mmol)和(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基硼酸(82 mg, 0.50 mmmol； Aldrich)如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.93-2.01 (m, 4 H), 2.88-3.02 (m, 2 H), 3.04-3.10 (m, 1 H), 3.11-3.22 (m, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 6.98 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.06-7.14 (m, 1 H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.38-7.42 (m, 1 H), 7.42-7.50 (m, 2 H), 7.52-7.58 (m, 1 H), 7.77 (d, J=16.5 Hz, 1 H)； MS (DCI) m/z 333 (M+H)+。
实施例16
7-[2-(3-氟苯基)乙基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
如实施例2所述处理实施例15的产物 (60 mg, 0.18 mmol)，以提供标题化合物：1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.02-2.12 (m, 4 H), 2.97-3.02 (m, 2 H), 3.03-3.14 (m, 5 H), 3.19-3.28 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.86 (td, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.94 (dt, J=12.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.19-7.26 (m, 1 H)； MS (DCI) m/z 335 (M+H)+。
实施例17
8-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例17A
10-溴-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚和8-溴-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚的混合物
3-溴苯基肼盐酸盐 (2.25 g, 10.1 mmol；Aldrich)和实施例1A的产物 (1.40 g, 10.1 mmol)如实施例1B所述进行处理以提供单一HPLC级分，该级分被浓缩，提供标题混合物:  1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.83-2.01 (m, 4 H), 2.84-3.03 (m, 3 H), 3.04-3.19 (m, 2 H), 6.86 (t, J=7.7 Hz, 0.4 H, 10-溴异构体的H8), 7.03 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 0.6 H, 8-溴异构体的H10), 7.07 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 0.4 H, 10-溴异构体的H7), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 0.6 H, 8-溴异构体的H9), 7.25 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 0.4 H, 10-溴异构体的H9), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 0.6 H, 8-溴异构体的H7), 10.87 (s, 0.6 H, 8-溴异构体的H6), 11.05 (s, 0.4 H, 10-溴异构体的H6)；MS (APCI) m/z 291/293 (M+H)+。
实施例17B
(E)-2-甲基-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)乙烯基)吡啶
将三(三苯基膦)羰基氢氯化钌(II) (0.571 g, 0.600 mmol；Aldrich)和甲苯 (80 mL)在氮气下装入干燥的500-mL圆底烧瓶。在添加频哪醇硼烷 (3.19 mL 22.00 mmol, Aldrich)和5-乙炔基-2-甲基吡啶 (2.343 g, 20 mmol；国际公布号WO2005090333)后，混合物在室温搅拌16小时。用乙醚萃取反应混合物，然后用水洗涤萃取物，经MgSO4干燥并浓缩。所得到的物质通过快速色谱 (硅胶、己烷/乙酸乙酯，3:1)纯化以提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 12 H), 2.55 (s, 3 H), 6.19 (d, J=19.0 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=18.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H)； MS (DCI/NH3) m/z 246 (M+H)+。
实施例17C
8-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例17A的产物 (145 mg, 0.50 mmol )和实施例17B的产物 (183 mg, 0.75 mmol)如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物和其10-取代的异构体的混合物。它们通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱, 5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟, 20-99%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]分离，以提供纯的标题化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.00-2.21 (m, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 3.00-3.06 (pent, J=2.6 Hz, 1 H), 3.08-3.18 (m, 2 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 4.56 (br s, 2 H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H), 7.27-7.36 (m, J=12.4, 7.8 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1 H)； MS (DCI) m/z 330 (M+H)+。
实施例18
10-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
在实施例17C中描述的混合物的反相HPLC纯化也提供10-取代的标题化合物：  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.98-2.19 (m, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 3.04 (ddd, J=7.1, 4.7, 2.6 Hz, 1 H), 3.08-3.18 (m, 2 H), 3.25 (ddd, J=14.3, 9.1, 5.3 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 7.02-7.08 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1 H), 7.27-7.35 (m, 2 H), 7.66 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1 H)； MS (ESI) m/z 330 (M+H)+。
实施例19
7-[(E)-2-苯基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (100 mg, 0.34 mmol)和(E)-苯基乙烯基硼酸(56 mg, 0.38 mmmol；Aldrich)如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物：1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.03-2.18 (m, 4 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.13-3.18 (m, 1 H), 3.21-3.28 (m, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.19-7.28 (m, 3 H), 7.32-7.41 (m, 3 H), 7.60 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 7.62-7.65 (m, 2 H)； MS (DCI) m/z 315 (M+H)+。
实施例20
7-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (100 mg, 0.33 mmol)、4-(三氟甲氧基)苯乙炔(192 mg, 1.03 mmol；Aldrich)和MgSO4 (83 mg, 0.69 mmol)被合并并如实施例3所述进行处理，以提供标题化合物：1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.00-2.24 (m, 4 H), 3.03-3.14 (m, 2 H), 3.17-3.21 (m, 1 H), 3.25 (ddd, J=14.2, 8.4, 6.1 Hz, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 7.00 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.35 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.71-7.77 (m, 2 H)； MS (APCI) m/z 397 (M+H)+。
实施例21
7-(吡啶-4-基乙炔基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (100 mg, 0.34 mmol)、4-乙炔基吡啶盐酸盐(144 mg, 1.03 mmol；Aldrich)和MgSO4 (83 mg, 0.69 mmol)被合并并如实施例3所述进行处理，以提供标题化合物：  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.05-2.16 (m, 4 H), 3.03-3.14 (m, 2 H), 3.18-3.22 (m, 1 H), 3.22-3.29 (m, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=7.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.62-7.66 (m, 2 H), 8.53-8.58 (m, 2 H)； MS (APCI) m/z 314 (M+H)+。
实施例22
8-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例17A的产物 (412 mg, 1.42 mmol)、(144 mg, 1.03 mmol；Aldrich)、5-乙炔基-2-甲基吡啶(265 mg, 2.26 mmol；国际公布号WO2005090333)和MgSO4 (85 mg, 0.71 mmol)被合并，并如实施例3所述进行处理，以提供标题化合物：  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.03-2.16 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H), 3.02-3.14 (m, 3 H), 3.21-3.29 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 7.15 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.47-7.48 (m, 1 H), 7.82 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 328 (M+H)+。
实施例23
10-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例22的反相HPLC纯化也提供该化合物：1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.02-2.17 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 3.04 (ddd, J=7.2, 4.6, 2.6 Hz, 1 H), 3.08-3.18 (m, 2 H), 3.25 (ddd, J=14.2, 8.9, 5.3 Hz, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 7.02 (dd, J=8.1, 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=1.5 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 328 (M+H)+。
实施例24
9-氟-7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例24A
7-溴-9-氟-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
(2-溴-4-氟苯基)肼盐酸盐(1.14 g, 4.72 mmol；Enamine)被悬于HCl-乙酸(1.0 M, 25 mL； Aldrich)中。添加实施例1A的产物 (684 mg, 4.91 mmol)，且加热反应至80℃持续5小时。然后，使反应冷却，之后浓缩。产物用乙腈研磨，并通过过滤分离，用另外的乙腈(2×10 mL)洗涤。固体在1.0 M NaOH (50 mL)和CHCl3 (3×50 mL)之间分配。合并的有机萃取物经 Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.05-2.11 (m, 4H), 3.01-3.14 (m, 3H), 3.19-3.26 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H)； MS (DCI/NH3) m/z 309/311 (M+H)+。分析计算值：C14H14BrFN2:  C, 54.39； H, 4.56； N, 9.06.  测定值:  C, 54.04； H, 4.28； N, 8.90。
实施例24B
9-氟-7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例24A的产物 (148.6 mg, 0.48 mmol)和5-乙炔基-2-甲基吡啶(92.5 mg, 0.790mmol；国际公布号WO2005090333)根据实施例3所述的方法进行处理，以提供标题化合物：1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.07-2.13 (m, 4H), 2.48-2.61 (m, 4H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.00 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+。
实施例25
9-氟-7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
根据实施例4所述的方法处理实施例24A的产物(105.4 mg, 0.34 mmol)和实施例17B的产物(124.9 mg, 0.510 mmol)。通过反相HPLC (Waters XBridge? C18 5 μm OBD 30×100 mm 柱，流速40 mL/分钟，5-95%梯度的在0.1% 三氟乙酸中的乙腈，15 分钟)纯化以三氟乙酸盐提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.30-2.46 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.39-3.41 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.15 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=10.7, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.88-7.95 (m, 2H), 8.71 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+。分析计算值：C22H22FN3·3 TFA·1.1 H2O:  C,47.41； H, 3.87； N, 5.92.  测定值: C, 47.20； H, 3.62； N, 5.75。
实施例26
7-(苄氧基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
在氮气下，将(2-(苄氧基)苯基)肼 (214 mg, 1.0 mmol, 国际公布号WO2009001129) 与实施例1A的产物 (139 mg, 1.0 mmol)和硫酸 (0.2 mL, 3.76 mmol； J.T.Baker)在无水二烷 (10 mL)中混合。然后，混合物加热至80 ℃并在密封管中搅拌16小时。混合物被浓缩并用1.0 M NaOH碱化，然后用乙酸乙酯 (3×20 mL)萃取。有机相被浓缩并通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱，5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟，20-99%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化以提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.01-2.13 (m, 4 H), 3.01-3.13 (m, 3 H), 3.17-3.28 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 6.66 (dd, J=7, 2 Hz, 1 H), 6.83-6.93 (m, 2 H), 7.28-7.41 (m, 3 H), 7.48-7.55 (m, 2 H)； MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+。
实施例27
7-喹啉-6-基-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
按照实施例4中描述的步骤，将7-溴-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚 (146 mg, 0.5 mmol, 实施例1B) 与 6-喹啉硼酸频哪醇酯 (191 mg, 0.75 mmol, Aldrich)偶联。通过制备型反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱，5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟，40-99%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]的纯化得到标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.99-2.18 (m, 4 H) 3.02-3.30 (m, 5 H) 4.29 (s, 2 H) 7.10-7.24 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8, 4 Hz, 1 H) 8.04-8.10 (m, 1 H) 8.13-8.22 (m, 2 H) 8.45 (d, J=8 Hz, 1 H) 8.86 (dd, J=4, 2 Hz, 1 H)； MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+。
实施例28
7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,2,3,4,5,6-六氢-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚2-氧化物
在室温将H2O2水溶液(50%, 0. 2 mL, 2.91 mmol) 添加至实施例1D的产物 (60 mg, 0.18 mmol)在乙腈(1 mL)和水 (1 mL)中的混悬液。在1小时后，用饱和Na2S2O3水溶液猝灭反应并搅拌长达1小时。将混合物倒入水中并用CH2Cl2 (2×25 mL, 含约2 mL CH3OH)萃取。合并的萃取物在真空下浓缩，而残留物通过色谱 (硅胶，用5-50%梯度的在二氯甲烷中的14 M氢氧化铵-甲醇-二氯甲烷 (2:20:78)洗脱)纯化，并进一步通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱, 5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟, 5-95%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化以提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm  2.18-2.33 (m, 2 H), 2.38-2.53 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 3.25-3.32 (m, 1 H), 3.67-3.89 (m, 4 H), 4.85 (s, 2 H), 7.09 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=16.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=16.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H)； MS (+ESI) m/z 346 (M+H)+。
实施例29
7-[(E)-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例29A
5-乙烯基嘧啶
2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷-吡啶络合物 (2.41 g, 10 mmol；Aldrich)、5-溴嘧啶 (1.59 g, 10 mmol；Aldrich)、二氯双(三苯基膦)钯 (II)(0.35 g, 0.5 mmol；Aldrich)和碳酸钠 (2.65 g, 25 mmol) 在2-丙醇 (15 mL)和水 (5 mL)的溶剂混合物中的混悬液用氮气吹扫，然后在100 ℃在密封管中搅拌2小时。冷却反应混合物并在 CH2Cl2 (2×200 mL)和水 (200 mL)之间分配。干燥合并的有机萃取物(硫酸钠)并在真空下浓缩。得到的残留物通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱，5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟，20-50%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化。含有产物的级分首先在 rotavap上浓缩以除去大部分甲醇，然后在碳酸钠 (1.0 M, 100mL)和CH2Cl2 (2×200 mL)之间分配。干燥合并的有机萃取物 (硫酸钠)并在rotavap上浓缩，以提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 5.54 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=17.8 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=17.8, 11.1 Hz, 1 H), 8.87 (s, 2 H), 9.02 (s, 1 H)； MS (APCI) m/z 107 (M+H)+。
实施例29B
7-[(E)-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (265 mg, 0.91 mmol)、实施例29A的产物 (193 mg, 1.82 mmol)和硫酸镁 (55 mg, 0.46 mmol)被合并，并根据实施例1D所述处理，以提供标题化合物，为较慢洗脱化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.04-2.20 (m, 4 H), 3.04-3.17 (m, 3 H), 3.22-3.30 (m, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 7.05 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.43-7.47 (m, J=7.3 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 9.02 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 9.04 (s, 2 H)； MS (APCI) m/z 317 (M+H)+。
实施例30
7-[(Z)-2-(嘧啶-5-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例29的反相HPLC纯化也提供标题化合物，为较快洗脱化合物:  1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.96 – 2.10 (m, 4 H), 2.95 – 3.01 (m, 1 H), 3.03 – 3.13 (m, 2 H), 3.20 – 3.28 (m, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 6.70 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 6.89 – 6.96 (m, 2 H), 7.19 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=7.6, 0.6 Hz, 1 H), 8.45 (s, 2 H), 8.83 (s, 1 H)； MS (APCI) m/z 317 (M+H)+。
实施例31
7-[(Z)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例3的产物 (100.9 mg, 0.308 mmol)溶于甲醇 (5 mL)。将林德拉催化剂 (CaCO3上负载的5% Pd，用铅毒化，Aldrich，9.8 mg)添加至反应混合物。反应烧瓶用氮气吹扫，然后用氢气吹扫，而混合物在氢气下 (1 atm)在室温搅拌3小时。烧瓶用氮气吹扫并过滤反应混合物。滤液在真空下浓缩，而残留物通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱, 5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟, 20-99%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化以提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.01-2.10 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.97-3.13 (m, 3H), 3.21-3.26 (m, 2H), 26 (s, 2H), 6.69 (d, J=12.2 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 2H), 6.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H) 7.44 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H)； MS (APCI) m/z 330 (M+H)+。
实施例32
9-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,10-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[3,4-b]吲哚
实施例32A
9-溴-3,4,5,10-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[3,4-b]吲哚
如实施例1B所述获得粗反应混合物。分析型HPLC分析 [Phenomenex? Luna? Combi-HTS C8(2) 5μm 100? (2.1×30 mm), 10-100%梯度的乙腈 (A)和在水中的0.1% 三氟乙酸 (B)，流速为2.0 mL/分钟，持续3 分钟 (0-0.1 分钟 10% A，0.1-2.6 分钟 10-100% A)]将实施例1B的产物鉴定为主要产物 (保留时间 1.77 分钟)，并将标题化合物鉴定为次要产物 (保留时间1.95 分钟)。粗反应混合物溶于二甲亚砜，然后通过反相HPLC (Waters XBridge? C18 5 μm OBD 30×100 mm 柱，流速40 mL/分钟, 20-99%梯度的甲醇/水，带有0.1% 三氟乙酸，20 分钟)纯化，以提供含有实施例1B的产物的主要级分和含有标题化合物的次要级分。合并包含标题化合物的级分，并在CHCl3/2-丙醇 (4:1, 2×200 mL)和1.0 M碳酸钠 (200 mL)之间分配。干燥合并的有机萃取物 (硫酸钠)，并在真空下浓缩以提供标题化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.92-2.13 (m, 4 H), 2.99-3.10 (m, 2 H), 3.19-3.28 (m, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 6.88 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=7.6, 0.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 291/293 (M+H)+。
实施例32B
9-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,10-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[3,4-b]吲哚
实施例17B的产物 (105 mg, 0.43 mmol )和实施例32A的产物 (125 mg, 0.43 mmol)如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.95-2.14 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H), 3.02-3.12 (m, 2 H), 3.21-3.30 (m, 3 H), 4.32 (s, 2 H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 330 (M+H)+。
实施例33
9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3,4,5,10-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[3,4-b]吲哚
实施例32B的产物 (80 mg, 0.24 mmol)如实施例2所述进行处理，以提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.91-2.16 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.93-3.04 (m, 3 H), 3.04-3.14 (m, 3 H), 3.20-3.28 (m, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 6.74 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.83-6.91 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=7.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 332 (M+H)+。
实施例34
7-[(E)-2-吡啶-3-基乙烯基]-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
双(三-叔丁基膦)钯 (18.4 mg, 0.036 mmol；Strem)、3-乙烯基吡啶 (123 mg, 0.52 mmol；TCI-US)、叔丁醇钠 (87 mg, 0.90 mmol；Aldrich)和实施例1B的产物 (105 mg, 0.36 mmol)的混合物与1,4-二烷 (2 mL)合并。混合物用氮流吹扫2 分钟，然后在85 ℃在密封管中搅拌。在18小时后，将反应混合物冷却至环境温度。添加硫酸镁 (43 mg, 0.36 mmol)和3-乙烯基吡啶 (85 mg, 0.36 mmol； TCI-US)，且反应混合物再次用氮气吹扫，密封并在100℃在密封管中搅拌24小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过玻璃微纤维料过滤，用甲醇 (2 mL)漂洗，并通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱, 5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟, 30-100%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化以提供标题化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.01-2.18 (m, 4 H), 3.02-3.12 (m, 2 H), 3.14 (pent, J=3.4 Hz, 1 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 8.07-8.15 (m, 1 H), 8.38 (dd, J=4.6, 0.9 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=1.5 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 316 (M+H)+。
实施例35
8-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,3,4,5,6,7-六氢-2,6-桥亚甲基吖辛因并[4,3-b]吲哚
实施例35A
1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)哌啶-3-羧酸乙酯
将3-哌啶甲酸乙酯 (8.0 mL, 51.5 mmol, Aldrich)和丙烯酸乙酯 (6.0 mL, 55.4 mmol, Aldrich)装入25 mL圆底烧瓶。该烧瓶用氮气吹扫，加热混合物至80 ℃，持续20小时。在减压下除去过量的丙烯酸乙酯。剩余的残留物通过蒸馏纯化 (0.9托, 122 ℃)，以提供标题化合物:  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23-1.27 (m, 6H), 1.41-1.59 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.05 (td, J=10.9, 2.9 Hz, 1H), 2.05 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.46-2.56 (m, 3H), 2.69-2.76 (m, 3H), 2.95-2.98 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 4H)； 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 14.14, 14.15, 24.51, 26.78, 32.61, 41.80, 53.37, 53.79, 55.12, 60.28, 60.23, 172.50, 174.03； MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+。
实施例35B
1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-酮
将叔丁醇钾 (12.03 g, 107 mmol；Aldrich)在甲苯 (200 mL)中的混悬液加热至回流15 分钟，然后在2小时内逐滴添加 1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)哌啶-3-羧酸乙酯 (10.70 g, 41.6 mmol；实施例35A)在甲苯 (50 mL)中的溶液至该回流反应混合物。在添加完成后，将反应加热至回流，持续另外2小时，冷却至环境温度，并用水 (3×50 mL)萃取。合并的水层用浓盐酸 (40 mL)酸化，然后加热至回流22小时。反应用45 重量%的氢氧化钾 (~35 mL)碱化，并用氯仿 (3×100 mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50-1.81 (m, 2 H), 1.90-1.96 (m, 2 H), 2.39-2.43 (m, 1 H), 2.49-2.54 (m, 2 H), 3.08-3.41 (m, 6 H)； MS (DCI/NH3) m/z 140 (M+H)+。
实施例35C
8-溴-1,3,4,5,6,7-六氢-2,6-桥亚甲基吖辛因并[4,3-b]吲哚
1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-酮 (1.38 g, 9.91 mmol；实施例35B)和3-溴苯基肼盐酸盐 (2.23 g, 9.98 mmol；Aldrich) 悬浮于在乙酸中的1 M HCl (30 mL；Aldrich)。反应混合物被加热至80 ℃，持续5小时，得到溶液。使该反应冷却至环境温度并在真空下浓缩。残留物悬于乙腈 (20 mL)，其短暂加热至回流，然后冷却至环境温度。悬浮的固体通过过滤分离并用额外的乙腈 (10×2 mL)洗涤，以得到固体 (3.03 g)。该物质溶于1 M NaOH (50 mL)并用氯仿 (3×50 mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26-1.30 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.99-3.16 (m, 4H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.90 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J=16.3 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+。分析计算值：C14H15BrN2:  C, 57.75； H, 5.19； N, 9.62.  测定值:  C, 57.84； H, 5.33； N, 9.47。
实施例35D
8-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1,3,4,5,6,7-六氢-2,6-桥亚甲基吖辛因并[4,3-b]吲哚
实施例35C的产物 (150.4 mg, 0.517 mmol)和实施例17B的产物 (176.3 mg, 0.719 mmol)根据实施例4所描述的方法进行处理。通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱, 5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟, 20-99%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化而提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.53-1.60 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.33-3.54 (m, 5H), 4.27 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=16.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 330 (M+H)+。
实施例36
(顺式)-7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3,4,5,5a,6,10b-六氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1D的产物 (100mg, 0.30 mmol)溶于三氟乙酸 (3.0 mL)并在-30℃搅拌。在30分钟的时间期间逐滴添加氰基硼氢化钠 (120 mg, 1.82 mmol；Acros) 在甲醇 (1.0 mL)中的溶液。使反应混合物在30分钟的时间期间内缓慢升温至环境温度，然后在25 ℃搅拌1小时。将甲醇 (30mL)添加至该反应并在真空下浓缩 (重复两次)。粗产物重溶于甲醇并通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱, 5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟, 20-60%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化以提供标题化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.53-1.64 (m, 1 H), 1.87-1.96 (m, 2 H), 2.18-2.28 (m, 1 H), 2.38-2.49 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.80-2.87 (m, 2 H), 2.90-3.01 (m, 2 H), 3.09-3.19 (m, 1 H), 3.24-3.29 (m, 1 H), 3.54-3.64 (m, 1 H), 4.19 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1 H), 6.63 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.88-6.93 (m, J=7.3 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.24-7.35 (m, 3 H), 7.94 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H)； MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+。
实施例37
7-(6-甲基吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (123 mg, 0.42 mmol)和6-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(111 mg, 0.51 mmol； Synthonix)如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.01-2.17 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 3.03-3.14 (m, 3 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 7.03-7.06 (m, 1 H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=7.9, 2.4 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.1 Hz, 1 H)； MS (APCI) m/z 304 (M+H)+。
实施例38
7-(嘧啶-5-基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (100 mg, 0.32 mmol)和嘧啶-5-硼酸 (64 mg, 0.52 mmol；MayBridge)如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物:  1H NMR (500 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.01-2.17 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 3.03-3.14 (m, 3 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 7.03-7.06 (m, 1 H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=7.9, 2.4 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.1 Hz, 1 H)； MS (ESI+) m/z 291 (M+H)+。
实施例39
7-(吡啶-3-基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (80 mg, 0.28 mmol)和吡啶-3-硼酸 (36 mg, 0.29 mmol；Aldrich)如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物:  1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.00-2.14 (m, 4 H), 3.01-3.15 (m, 3 H), 3.20-3.28 (m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.12 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1 H), 8.05-8.12 (m, 1 H), 8.55 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.77-8.79 (m, 1 H)； MS (ESI+) m/z 290 (M+H)+。
实施例40
7-(吡啶-4-基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (100 mg, 0.34 mmol)和吡啶-4-硼酸 (52 mg, 0.38 mmol；Aldrich)如实施例4所述进行处理，以提供标题化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 2.06-2.17 (m, 4 H), 3.06-3.18 (m, 3 H), 3.23-3.29 (m, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 7.13 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.17-7.20 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.70-7.74 (m, 2 H), 8.58-8.64 (m, 2 H)； MS (APCI) m/z 290 (M+H)+。
实施例41
7-(喹啉-3-基)-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-桥亚乙基氮杂并[4,3-b]吲哚
实施例1B的产物 (150 mg, 0.52 mmol)、3-喹啉硼酸 (102 mg, 0.59 mmol；Aldrich)、二氯双(三苯基膦)钯 (II)  (18 mg, 0.026 mmol；Aldrich)和1.0 M碳酸钠 (1.3 mL) 在2-丙醇 (3.8 mL)中的混悬液用氮气吹扫，然后在80 ℃在密封管中搅拌1小时。反应混合物冷却并在 CHCl3 (2×30 mL)和1.0 M碳酸钠 (50 mL)之间分配。干燥合并的有机萃取物 (硫酸钠)并在真空下浓缩。得到的残留物通过反相HPLC [Waters XBridge? RP18 柱, 5 μm, 30×100 mm，流速40 mL/分钟，40-100%梯度的在缓冲液 (0.1 M碳酸氢铵水溶液, 用氢氧化铵调节至pH 10)中的甲醇]纯化以提供标题化合物:  1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.98-2.16 (m, 4 H), 3.02-3.14 (m, 3 H), 3.25 (ddd, J=14.1, 8.8, 5.5 Hz, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 7.12-7.22 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.79 (ddd, J=8.5, 6.9, 1.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 9.09 (d, J=2.1 Hz, 1 H)； MS (ESI+) m/z 340 (M+H)+。
当然，上文详细说明以及伴随实施例仅仅是例证性的并且不被认为对本发明范围的限制，本发明的范围只通过所附权利要求和它们的等同物限定。对所公开的实施方案的各种变化和更改对于本领域技术人员是显而易见的。可以进行这样的变化和更改而不背离本发明的精神和范围，包括而不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些变化和更改。

Claims (27)

1.式(I-a)、式(I-b)或式(II-a)的化合物，其包括：
或其药学上可接受的盐，其中
a是单键或双键；
X是O、S、S(O)、S(O)2或键；
L是-[C(Ra)(Rb)]p-、-[C(Ra)(Rb)]q1-[(CRc)＝(CRd)]-[C(Ra)(Rb)]q2-、-[C(Ra)(Rb)]r1-[C≡C]-[C(Ra)(Rb)]r2-、-[C(Ra)(Rb)]s-亚环丙基-[C(Ra)(Rb)]t-或键；或
X和L在一起是键；
Q是取代或未取代的单环芳基、取代或未取代的双环芳基、取代或未取代的单环杂芳基、或者取代或未取代的双环杂芳基；
R2是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中C1-C4烷基、以及C2-C4烯基和C2-C4炔基的饱和碳原子可以未被取代或被下列取代：羟基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、羧基或烷氧基羰基；
R3是氢、卤素、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基或氰基；
Ra、Rb、Rc和Rd在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、羧基或烷氧基羰基；
p是1、2、3、4或5；
q1和q2独立地是0、1、2或3，条件是q1和q2之和是0、1、2或3；
r1和r2独立地是0、1、2或3，条件是r1和r2之和是0、1、2或3；
s是0、1或2；且
t是0或1；
其中单环芳基是指苯基；
双环芳基是萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基；
单环杂芳基是5-或6-元环，其中5元环含有两个双键，和选自O或S的一个杂原子；或者一个、两个、三个或四个氮原子，以及任选地，一个氧原子或硫原子，6元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子；和
双环杂芳基由稠合于苯基的单环杂芳基、或稠合于单环环烷基的单环杂芳基、或稠合于单环环烯基的单环杂芳基、或稠合于单环杂芳基的单环杂芳基、或稠合于单环杂环的单环杂芳基组成；
其中Q当被取代时独立地由1、2、3、4或5个取代基取代，其中取代基是卤素、氰基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、羟基、C1-C5烷氧基、-O-C1-C5卤代烷基、-S-C1-C5烷基、-S-C1-C5卤代烷基、-SO2-C1-C5烷基、-SO2-C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基或-NO2。
2.权利要求1的化合物，其中L是-[C(Ra)(Rb)]p-。
3.权利要求2的化合物，其中R2是氢。
4.权利要求2的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
5.权利要求2的化合物，其中R2是C2-C4烯基。
6.权利要求2的化合物，其中R2是C2-C4炔基。
7.权利要求1的化合物，其中L是-[C(Ra)(Rb)]q1-[(CRc)＝(CRd)]-[C(Ra)(Rb)]q2-。
8.权利要求7的化合物，其中R2是氢。
9.权利要求7的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
10.权利要求7的化合物，其中R2是C2-C4烯基。
11.权利要求7的化合物，其中R2是C2-C4炔基。
12.权利要求1的化合物，其中L是-[C(Ra)(Rb)]r1-[C≡C]-[C(Ra)(Rb)]r2-。
13.权利要求12的化合物，其中R2是氢。
14.权利要求12的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
15.权利要求12的化合物，其中R2是C2-C4烯基。
16.权利要求12的化合物，其中R2是C2-C4炔基。
17.权利要求1的化合物，其中X和L在一起是键。
18.权利要求17的化合物，其中R2是氢。
19.权利要求17的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
20.权利要求17的化合物，其中R2是C2-C4烯基。
21.权利要求17的化合物，其中R2是C2-C4炔基。
22.权利要求1的化合物，其中R3是氧。
23.权利要求1的化合物，其中R3是卤素。
24.权利要求1的化合物，其中R3是C1-C5卤代烷基。
25.权利要求1的化合物，其中R3是C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基、或氰基。
26.式(III-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中a、R2、R3、X、L和Q如在权利要求1中所限定。
27.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(1E)-5-苯基戊-1-烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(E)-2-噻吩-3-基乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-(5-苯基戊基)-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
9-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-(吡啶-3-基乙炔基)-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[2-(3-氟苯基)乙基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
8-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
10-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(E)-2-苯基乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-(吡啶-4-基乙炔基)-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
8-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
10-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
9-氟-7-[(6-甲基吡啶-3-基)乙炔基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
9-氟-7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥业乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-(苄氧基)-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-喹啉-6-基-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1，2，3，4，5，6-六氢-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚2-氧化物；
7-[(E)-2-嘧啶-5-基乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(Z)-2-嘧啶-5-基乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-[(Z)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
9-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3，4，5，10-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[3，4-b]吲哚；
9-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]-3，4，5，10-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[3，4-b]吲哚；
7-[(E)-2-吡啶-3-基乙烯基]-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
8-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-1，3，4，5，6，7-六氢-2，6-桥亚甲基吖辛因并[4，3-b]吲哚；
(顺式)-7-[(E)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯基]-3，4，5，5a，6，10b-六氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-(嘧啶-5-基)-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-(吡啶-3-基)-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；
7-(吡啶-4-基)-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚；和
7-(喹啉-3-基)-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-桥亚乙基氮杂并[4，3-b]吲哚。
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