PT1960387E - Derivados de isoquinolina e benzo[h]isoquinolina, sua preparação e sua utilização em terapia como antagonistas do receptor h3 da histamina - Google Patents

Derivados de isoquinolina e benzo[h]isoquinolina, sua preparação e sua utilização em terapia como antagonistas do receptor h3 da histamina Download PDF

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tetrahydroisoquinoline
compound
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Juan Antonio Diaz Martin
Beatriz Escribano Arenales
Maria Dolores Jimenez Bargueno
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Sanofi Sa
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ISOQUINOLINA E BENZO[H]ISOQUINOLINA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO EM TERAPIA COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR H3 DA HISTAMINA" A presente invenção tem, como um objectivo, éteres derivados de tetra-hidroisoquinolina e tetra- hidrobenzo[h]isoquinolina, seu método da preparação e suas aplicações em terapia. 0 documento WO 02/076925 descreve antagonistas de receptores H3 da histamina. Estes compostos são, certamente, éteres de derivados de isoquinolinas ou de benzoisoquinolinas, éteres aos quais estão ligadas alquilaminas lineares ou cíclicas. O requerente adoptou, como objectivo, obter novos compostos modulando a actividade do receptor H3 da histamina.
Consequentemente, a presente invenção tem, como primeiro objectivo, os novos compostos correspondentes à fórmula I 1
R1 em que:
represente um carbociclo insaturado com ligações duplas, tais como fenilo ou naftilo; estando o carbociclo eventualmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, independentemente um do outro, de átomo de halogéneo, um hidroxilo, um grupo nitro, ciano, per-halogenoalquilo Ci_2, alquilo Ci-3 ou um fenilo; 1 pode tomar um valor de 0 a 4; m pode tomar um valor de 0 a 3; n pode tomar um valor de 0 a 6; -(C)1-, -(C) m- e -(C)n- representam, independentemente um do outro, um grupo alquilideno-CX-Z-, eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, per-halogenoalquilo Ci-2, 2 alquilo Ci-3 ou um fenilo; e, além disso, quando 1, m e/ou n tomam o valor 0, -(C)o representa uma ligação; RI representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-3, alquilcarbonilo Ci_6, alcoxicarbonilo C1-6, podendo estes grupos alquilo Ci_3, alquilcarbonilo Ci_6 e alcoxicarbonilo Ci_6, serem substituídos por um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, alcoxilo Ci—3, nitro, ciano, amino ou um arilo, tal como um benziloxicarbonilo; alquilo Ci-3-arilo, tais como benzilo ou fenetilo, um heteroarilo monocíclico, tais como tienilo, furilo ou pirrolilo ou um arilo, tais como fenilo ou naftilo; estando os grupos arilo e heteroarilo eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3, alcoxilo C1-3 ou um grupo alquilidenodioxilo C1-3; R2 representa um grupo alquilo C1-6 ou cicloalquilo C3_6 eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino Ci_3, dialquilamino C2-6, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo Ci_3, alcoxilo Ci_3, cicloalquilo C3_6, um heteroarilo monocíclico, tais como tienilo, furilo ou pirrolilo, um heteroarilo bicíclico, tal como benzotriazolilo ou um grupo arilo, tais como fenilo ou naftilo; estando o arilo eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6Í alquilo Ci_3, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo Ci_3, alcoxilo Ci_3 ou um grupo alquilidenodioxilo C1-3. 3
Dentro do âmbito da presente invenção, entende-se por:
Cx_z, em que x e z podem tomar os valores de 0 a 6, podendo uma cadeia carbonada ter x a z átomos de carbono, no entanto quando x toma o valor 0, C0 representa uma ligação; por exemplo, Ci-6 indica uma cadeia carbonada podendo ter de 1 a 6 átomos de carbono; Co-6 indica uma ligação ou uma cadeia carbonada podendo ter de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo, um grupo alifático saturado linear ou ramificado; por exemplo, um grupo alquilo Ci-6 representa uma cadeia carbonada com 1 a 6 átomos de carbono saturada, linear ou ramificada, mais particularmente, um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, etc.; o termo alquilideno Cx-y designa um grupo alquilo Cx_y, linear ou ramificado, divalente; o termo alcenilideno C2-8 designa um grupo alquilo Cx-y, insaturado, linear ou ramificado, divalente; alcoxilo Cx_y, um grupo alquiloxilo com cadeia alifática saturada, linear ou ramificada, compreendendo x a y átomos de carbono; átomo de halogéneo, flúor, cloro, bromo ou iodo; monoalquilamino C1-3, um amino monossubstituído com um grupo alquilo Ci_3; dialquilamino C2-6, um amino dissubstituido com dois grupos alquilo C1-3, idênticos ou diferentes; 4 - per-halogenoalquilo C1-2, um grupo alquilo Ci_2 em que todos os átomos de hidrogénio estão substituídos por átomos de halogéneo; halogenoalquilo C1-3, um grupo alquilo Ci_3 em que, pelo menos, um átomo de hidrogénio está substituído por um átomo de halogéneo.
Os compostos de fórmula I podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem consequentemente existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros.
Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula geral podem-se apresentar sob a forma de bases livres ou de sais de adição a ácidos, que fazem igualmente parte da invenção. Estes sais, de acordo com a presente invenção, compreendem aqueles com ácidos farmaceuticamente aceitáveis mas, também, os com ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente de compostos de fórmula I. Estes sais podem ser
preparados, de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica, por exemplo, por reacção do composto de fórmula I sob a forma de base com o ácido num solvente adequado, tal como uma solução alcoólica ou um solvente orgânico, depois, separação do meio que o contém por evaporação do solvente ou por filtração.
Os compostos de fórmula I podem, igualmente, existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de 5 associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção. A presente invenção tem, igualmente, como objectivo, os compostos seleccionados dos sub-grupos seguintes, considerados isoladamente ou em combinação, em que:
representa um carbociclo insaturado, tais como fenilo ou naftilo; estando o carbociclo eventualmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados, independentemente um do outro, de um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, nitro, ciano, per-halogenoalquilo C1-2 ou alquilo C1-3; 1 pode tomar um valor de 1, 2 ou 3; m pode tomar um valor de 0, 1 ou 2; n pode tomar um valor de 0, 1, 2 ou 3; -(C)l- e -(C)m formam, em conjunto com o grupo -NR1-, um aminociclo, ligado por um carbono ao grupo -O—(C)n—, tais como azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina e/ou -(C)n— representa um grupo -alquilideno-Co_3-, eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, per- 6 halogenoalquilo C1-2; no entanto, quando n toma o valor 0, -(C)o_ representa uma ligação;
Rl representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-3, um alquilcarbonilo C1-4, um alcoxicarbonilo Ci_6,' alquilarilo C1-3, tal como benzilo, heteroarilo, tais como tienilo ou furilo, grupo arilo, tais como fenilo ou naftilo; estando os grupos arilo e heteroarilo eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, alquilo C1-3, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3, alcoxilo C1-3 ou alquilidenodioxilo C1-3.
Mais particularmente, quando o aminociclo do qual faz parte — (C) 1 —, -(C)m- e -NR1- e o qual está ligado por um carbono ao grupo -0-(C)n-, é seleccionado dos grupos seguintes:
R2 representa um grupo alquilo C1-4 ou cicloalquilo C5_6 eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de fenilo, heteroarilo monocíclico, tal como tienilo, heteroarilo bicíclico, tal como benzotriazolilo, grupo cicloalquilo C3-6, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3 ou alcoxilo C1-3; fenilo e heteroarilo estando eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3, alcoxilo C1-3 ou um grupo alquilidenodioxilo C1-3. 7
Outro objectivo da presente invenção refere-se aos compostos seguintes e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
Composto 1 : 7-{2-[1-metilpiperidin-2-il]etoxi}-2-propil- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina;
Composto 2 : 2-isobutil-7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
Composto 3: 2-(3-metilbutil)-7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
Composto 4: 7-[(1-metilazepan-4-il)oxi]-2-(3-metilbutil)- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina;
Composto 5 : (2-ciclo-hexilmetil)-7-[2-(1-metilpirrolidin- 2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
Composto 6 : ( 2-ciclo-hexilmet il)-7-{ 2-[( 2.R)-1- metilpirrolidin-2-il]etoxi}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
Composto 7: (2-ciclo-hexilmetil)-7-{2-[(2S)-1- metilpirrolidin-2-il]etoxi}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
Composto 8: (2-ciclo-hexilmetil)-7-[(1-metilazepan-4-il) oxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
Composto 9: (2-ciclo-hexilmetil)-7-[2-(l-metilpiperidin-2- il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
Composto 10: 2-benzil)-7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi] 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina;
Composto 11 : 2-benzil-7-[(1-metilazepan-4-il)oxi]-1,2,3,4 tetra-hidroisoquinolina;
Composto 12: 7-[ (1-metilazepan-4-il)oxi]-2-(2-tienilmetil) 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina;
Composto 13: (2-ciclo-hexilmetil)-8-[2-(1-metilpirrolidin- 2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[h]isoquinolina;
Composto 14 : (2-ciclo-hexilmetil)— 8 —{2 —[(2R)-1- metilpirrolidin-2-il]etoxi}-l,2,3, 4-tetra-hidrobenzo [h]isoquinolina;
Composto 15 : (2-ciclo-hexilmetil)-8-{2-[(2S)-1- metilpirrolidin-2-il]etoxi}-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo [h]isoquinolina;
Composto 16: 2-(ciclo-hexilmetil)-8-[(1-metilazepan-4-il)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[h]isoquinolina;
Composto 17: (2-ciclo-hexilmetil)-8-[2-(l-metilpiperidin-2 il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[h]isoquinolina;
Composto 20: 2-butil-7-[(1-metilazepan-4-il)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; Composto 21: 2-butil-7-[2-(1- 9 metilpirrolidin-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina;
Composto 22: 7-[(l-metilazepan-4-il)oxi]-2 propil)-1, 2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; Composto 23: 7—[2—(1— metilpirrolidin-2-il)etoxi]-2-propil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina.
Por outro lado, dentro do âmbito da presente invenção, entende-se por grupo protector Pg, um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reactiva, tais como um hidroxilo ou uma amina, durante uma síntese e, por outro lado, regenerar a função reactiva intacta no final da síntese. Em "Protective groups in Organic Synthesis 3a Ed.", Greene e Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999) são proporcionados exemplos de grupos protectores assim como métodos da protecção e desprotecção. A presente invenção tem, como segundo objectivo, um processo de preparação de compostos de fórmula I de acordo com a invenção.
Deste modo, os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com o processo representado no esquema 1. 10
Esquema 1
De acordo com o processo do esquema 1, os compostos de fórmula I, em que Rl, R2, 1, m, n e o anel A são tais como definidos na fórmula I, são preparados por substituição nucleofilica, fazendo reagir um fenol de fórmula II, em que R2 e o anel A são tais como definidos na fórmula I, com uma amina de fórmula III, em que Rl, 1, m e n são definidos como na fórmula I e Y representa um átomo de halogéneo, tais como, por exemplo, cloro, iodo ou bromo ou representa um "pseudo-halogéneo", tais como mesilato, tosilato, brosilato ou nosilato. A reacção pode ser realizada num solvente prótico ou aprótico, tais como água, metanol, acetona, butanona, acetato de etilo, tolueno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 110 °C, na presença de uma base, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio, trietilamina ou di-isopropiletilamina, para originar o composto de fórmula I. No caso de misturas de solventes não misciveis pode-se utilizar um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amónio ou fosfónio, de um modo preferido, brometo de tetrabutilamónio ou cloreto tetra-etilamónio, numa mistura de tolueno e água, a uma temperatura compreendida entre 20 e 110 °C. Se necessário, os compostos de fórmula II e III podem ser protegidos previamente antes da reacção de acordo com os métodos 11 conhecidos do especialista na técnica. 0 composto de fórmula I é de seguida eventualmente desprotegido de acordo com as condições conhecidas do especialista na técnica.
Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser preparados por uma reacção do tipo Mitsunobu. De acordo com esta alternativa, faz-se reagir um fenol de fórmula II, em que R2 e o anel A são tais como definidos na fórmula I, com uma amina de fórmula III, em que Rl, 1, m e n são definidos como na fórmula I, mas Y representa um grupo hidroxilo, obtido de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica. A reacção pode ser realizada de uma forma convencional na presença de reagentes de Mitsunobu, tal como um derivado azo, por exemplo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-isopropilo, azodicarboxilato de diterc-butilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina ou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida e uma fosfina, por exemplo, trifenilfosfina ou tributilfosfina. A reacção pode ser realizada num solvente aprótico, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100 °C, para originar o composto de fórmula I. Se os reagentes tiverem de ser protegidos previamente antes da reacção, o composto de fórmula I é desprotegido de acordo com as condições conhecidas do especialista na técnica.
Os compostos de partida protegidos (fórmula VI) ou não protegidos (fórmula II), podem ser preparados de acordo com o esquema 2 ou ser sintetizados por métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica, tal como o Journal of Medicinal Chemistry 40, 3997-4005 (1997) ou Tetrahedron Assymmetry 12, 2427-2434 (2001). 12
Esquema 2
De acordo com o processo do esquema 2, os compostos de fórmula II, em que R2 é tal como definido na fórmula I, mas diferente de um átomo de hidrogénio, são preparados por amino-redução, fazendo reagir uma amina secundária de fórmula IV, em que R2 representa H, com um aldeído ou uma cetona de fórmula V, em que R3 e R4, após reacção, formam em conjunto R2 tal como definido na fórmula I e diferente de hidrogénio. Os compostos de fórmula IV, em que R2 representa um átomo de hidrogénio, podem ser obtidos de acordo com os métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica, tal como o Journal of Medicinal Chemistry 40, 3997-4005 (1997). Os compostos de fórmula II podem ser, de seguida, obtidos de compostos de fórmula VI, que são desprotegidos de acordo com as condições conhecidas do especialista na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula VI, quando Pg é um grupo metilo, podem ser desprotegidos na presença de um ácido, tal como ácido bromídrico num solvente prótico, tal como água ou ácido acético ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100 °C, na presença ou não de um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amónio ou de fosfónio, para originar o fenol de fórmula II. Nos exemplos são proporcionadas ilustrações do processo. 13
Alternativamente, de acordo com o processo do esquema 3, os compostos de fórmula II em que R2 é tal como definido na fórmula I, mas diferente de um átomo de hidrogénio, podem ser preparados fazendo reagir o composto protegido de fórmula VI, em que R2 representa um grupo benzotriazolilmetilo, obtido, por exemplo, de acordo com o processo descrito em Tetrahedron Assymmetry 12, 2427-2434 (2001), com um agente de alquilação, tal como um reagente de Grignard adequado.
Esquema 3
Via (R2 = benzotriazolilmetilo)
De acordo com esta alternativa, os compostos de fórmula II, em que R2 é tal como definido na fórmula I, são preparados por substituição nucleofilica, fazendo reagir um composto de fórmula Via, em que R2 representa um grupo benzotriazolilmetilo, com um reagente de Grignard de fórmula VII, em que W representa um átomo de halogéneo, tal como, por exemplo, cloro, iodo ou bromo e R5 representa um grupo alquilo C1-5, per- 14 halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo Ci_3, cicloalquilo C3-6, heteroarilo monocíclico, tal como tienilo ou furilo ou um grupo arilo, tal como fenilo ou naftilo; após reacção, forma-se o
composto de fórmula II em que R2 é tal como definido na fórmula I e diferente de hidrogénio. A reacção pode ser realizada num solvente aprótico, tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre -70 e 100 °C para originar o composto de fórmula VI. Os compostos de fórmula II podem ser, de seguida, obtidos de compostos de fórmula VI, que são desprotegidos de acordo com as condições conhecidas do especialista na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula VI, quando Pg é um grupo metilo, podem ser desprotegidos na presença de um ácido, tal como ácido bromidrico num solvente prótico, tal como água ou ácido acético ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100 °C, na presença ou não, de um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amónio ou de fosfónio, para originar o fenol de fórmula que II. Nos exemplos são proporcionadas ilustrações do processo.
Os compostos de partida II e as aminas de fórmula III estão directamente disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados por métodos descritos como anteriormente, por métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica ou sao conhecidos na literatura.
De acordo com os outros dos seus aspectos, a invenção tem, como objectivo, medicamentos que compreendem um composto de fórmula I ou um sal de adição deste último a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula I. 15
Estes compostos da presente invenção encontram a sua utilização em terapia, nomeadamente, no tratamento dos distúrbios melhorados pela modulação do receptor H3 da histamina e no tratamento de patologias em que um antagonista do receptor da histamina do tipo H3 traz um beneficio terapêutico. Nomeadamente, essas patologias são a obesidade e a diabetes.
Estes compostos com propriedades como antagonista e agonista inverso do receptor H3 da histamina no tratamento das doenças do sistema nervoso central.
Estes compostos podem ser, igualmente, utilizados no tratamento das doenças do sistema nervoso central, tais como os distúrbios da vigília e do sono, narcolépsia, doença de Alzheimer e outras demências, doença de Parkinson, distúrbios da atenção na criança hipercinética, distúrbios da memória e aprendizagem, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios cognitivos moderados, depressão e ansiedade. Os estados de depressão e de ansiedade compreendem, por exemplo, as ansiedades do tipo antecipatório (antes de uma intervenção cirúrgica, antes de um tratamento dentário, etc.), ansiedade causada pela dependência ou a privação de álcool, droga, mania, distúrbios emocionais sazonais, enxaquecas e náuseas. Estes podem ser, também, utilizados no tratamento das disfunções sexuais, tonturas e enjoos. A utilização dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento destinado a tratar as patologias referidas acima faz parte integrante da invenção.
De acordo com um outros dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, 16 como um princípio activo, pelo menos, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato do composto referido, assim como, pelo menos, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração pretendida, de entre os excipientes normais que são conhecidos do especialista na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal , o princípio activo de fórmula I acima ou o seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser administrado sob forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas de administração sublingual, oral, intratraqueal, intranasal, por inalação, formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas da administração rectal e implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções.
Para obter o efeito profiláctico ou terapêutico pretendido, a dose de princípio activo pode variar entre 0,1 pg e 50 mg por kg de peso corporal e dia. Cada dose unitária pode conter de 0,1 17 a 1000 mg, de um modo preferido, de 1 a 500 mg, de princípio activo em combinação com um excipiente farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 5 vezes por dia, de forma a administrar uma dosagem diária de 0,5 a 5000 mg, de um modo preferido, de 1 a 2500 mg.
Podem-se verificar casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas. Essas dosagens pertencem igualmente à invenção. De acordo com a prática normal, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. A título de exemplo, uma forma unitária de administraçao de um composto de acordo com a invenção: 50.0 mg 223,75 mg 6, 0 mg 15.0 mg 2,25 mg 3.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscarmelose sódica Amido de milho Hidroxipropilmetilcelulose Estearato de magnésio A presente invenção, de acordo com um outros dos seus aspectos, refere-se, igualmente, a um método de tratamento das patologia indicadas acima que compreende a administração, a um doente, de uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um dos seus sais f armaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.
Os exemplos seguintes ilustram os processos adequados e técnicas da preparação da presente invenção, sem no entanto limitarem a extensão do seu âmbito. 18
Exemplo 1- Oxalato (2:1) de (2-ciclo-hexilmetil)—7—[2-(1— metllpirrolldln-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroiso-quinolina
1.1-2-(ciclo-hexilmetil]-7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina São adicionados 35 mL (0,070 mole) de uma solução de cloreto de ciclo-hexilmagnésio 2 N em tetra-hidrofurano a uma solução de 10,41 g (0,035 mole) de 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-l-ilmetil)-7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina em 150 mL de tetra-hidrofurano, arrefecido a -40 °C. A agitação é mantida durante duas horas a 40 °C e, depois, a mistura é deixada a repousar durante a noite à temperatura ambiente. É adicionada uma solução aquosa de uma solução de hidróxido de sódio 2 N (50 mL) . A fase aquosa é extraída 3 vezes com 20 mL de éter etílico e as fases orgânicas são secas e evaporadas até à secura sob vácuo. Obtêm-se 8,20 g de óleo utilizado sem purificação adicional.
Rdt: 90% PF = óleo 19 1.2- Bromidrato de 2-(ciclo-hexilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-ol É aquecida uma solução de 8,20 g (0,032 mole) de 2-(ciclo-hexilmetil]-7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina em 80 mL de brometo de hidrogénio aquoso (48%), durante seis horas, a 120 °C. A mistura é arrefecida, concentrada até à secura e o resíduo é tratada com 60 mL de uma mistura de etanol/éter etílico. O sólido que se forma, é filtrado, lavado com éter etílico e seco. Obtêm-se 9,70 g do produto pretendido como um sólido branco puro.
Rdt: 94%
PF = 210-214 °C 1.3- Oxalato (2:1) de (2-ciclo-hexilmetil)-7-[2(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina É adicionada uma mistura de 9,7 g (0,244 mole) de hidróxido de sódio em 125 mL de água a uma mistura de 5,00 g (0,020 mole) do composto obtido anteriormente em 1.2, 11,2 g (0,0061 mole) de 2-(2-cloroetil)-1-metilpirrolina e 0,41 g (0,002 mole) de cloreto de trietilamónio em 125 mL de tolueno. Aquece-se a reacção em refluxo durante oito horas. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída 2 vezes com 20 mL de tolueno. As fases orgânicas são secas e, depois, evaporadas até à secura. Obtêm-se 7 g (97%) de um óleo bruto obtido que é purificado por cromatograf ia em coluna de gel de sílica, com uma mistura de diclorometano/metanol (98:2) utilizada como eluente. O produto 20 pretendido (0,70 g; 10%) é obtido sob a forma de um óleo com o maior Rf.
RMN de ΧΗ (CDC13) δ(ppm) : 7,1 (1H, d) , 6,7 (1H, d) F 6 ,5 (1H, s) , 4,0 (2H, m) , 3, 5 (2H, s), 3,0 (1H, m), 2,7 (2H, m) , 2 F 6 (2H, m) , 2,4 (3H, s), 2, , 2 (2H, d), 2,1 (2H, m) 2,0 (1H, m) , i , 7 (11H, m) , 1, 1 (3H, m), 0 ,9 (2H, m) . 0 óleo anterior (0, 65 g; 0,002 mole) é dissolvido em 10 mL de etanol, depois, são adicionadas 0,36 g (0,004 mole) de ácido oxálico, dissolvidas em 10 mL de etanol. 0 precipitado é filtrado e lavado com etanol frio. Obtêm-se 0,46 g do produto pretendido como um sólido branco.
Rdt: 47%
PF = 78-98 °C
Exemplo 2— Oxalato (2:1) de (2—ciclo—hexilmetil)—1—[(1-metilazepan—4—il)oxi]—l,2,3,4—tetra—hidroisoquinolina
De acordo com o processo descrito anteriormente em 1.3, obtém-se um óleo com o menor Rf obtido (1,30 g; 0, 002 mole) que corresponde à estrutura da ( 2-ciclo-hexilmetil)-7-[ (1-metilazepan-4-il)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. 21 RMN de *Η (CDC13) δ (ppm) : 7,1 (1H, d), 6,7 (1H, d), 6,5 (1H, s), 4,5 (1H, m) , 3,5 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2,6-2,4 (5H, m) , 2,3 (3H, s), 2,2 (2H, d), 2,0 (2H, m) , 1,7 (11H, m) , 1,1 (3H, m), 0,9 (2H, m). O óleo é dissolvido em 12 mL de etanol, depois, são adicionadas 0,24 g (0,003 mole) de ácido oxálico, dissolvidas em 12 mL de etanol. 0 precipitado é filtrado e lavado com etanol frio. Obtêm-se 0,46 g do produto pretendido como um sólido branco.
Rdt: 86%
PF = 110-112 °C
Exemplo 3- Oxalato (2:1) de 2—(ciclo-hexilmetil)—8—[2-(1— metilpirrolidin—2—il)etoxi]-l,2,3,4—tetra—hidrobenzo[h] isoquinolina /
22 3.1- 2-(ciclo-hexilmetil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidrolsobenzo[h]quinolina
Adicionam-se 0,32 g (0,0003 mole) de paládio sobre carvão a 10% a uma solução de 3 g (0,014 mole) de 8-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisobenzo[h]quinolina e 1,6 g (0,014 mole) de ciclo-hexano-carboxaldeído em 70 mL de metanol. A solução é hidrogenada durante 24 horas num hidrogenador Paar a uma pressão de 45 Psi. 0 catalisador é eliminado por filtração e a solução filtrada é evaporada até à secura. Obtêm-se 4 g do produto pretendido como um óleo.
Rdt: 93% PF: óleo 3.2-Bromidrato de 2-(ciclo-hexilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[h]isoquinolin-7-ol É aquecida uma solução de 2 g (0,006 mole) de 2-(ciclo-hexilmetil] -8-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisobenzo[h]quinolina em 30 mL de brometo de hidrogénio aquoso (48%), durante seis horas, a 120 °C. A mistura é arrefecida, concentrada até à secura e o resíduo é tratado com 20 mL de uma mistura de etanol/éter etílico. O sólido que se forma, é filtrado, lavado com éter etílico e seco. Obtêm-se 2,3 g do produto pretendido como um sólido branco puro.
Rdt: 96%
PF = 270-276 °C 23 3.3- Oxalato (2:1) de 2-(ciclo-hexilmetil)-8-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxil-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[h] isoquinolina É adicionada uma mistura de 2,5 g (0,064 mole) de hidróxido de sódio em 75 mL de água a uma mistura de 2,00 g (0,005 mole) do composto obtido anteriormente em 3.2, 2,4 g (0,014 mole) de 2-(2-cloroetil)-1-metilpirrolina e 0,11 g (0,0006 mole) de cloreto trietilamónio em 75 mL de tolueno. Aquece-se a reacção em refluxo durante oito horas. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída 2 vezes com 20 mL de tolueno. As fases orgânicas são secas e, depois, evaporadas até à secura. Obtêm-se 3 g (> 100%) de um óleo bruto obtido que é purificado por cromatograf ia em coluna de gel de sílica, com uma mistura de diclorometano/metanol (98:2) utilizada como eluente. O produto pretendido (0,70 g; 10%) é obtido sob a forma de um óleo com o maior Rf. RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) :) , 7,7 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,1-
7,0 (3H, m), 4,2 (2H, m) r 4,0 (2H, s), 3,0 (1H, m), 2,9 (2H, m) , 2,7 (2H, m) , 2,4 (2H, d) , 2 ,3 (3H, s), 2,2-2,0 (3H, m) , 1,7 (11H , m) , 1, 1 (3H, m), 0 ,9 (2H , m) . 0 óleo anterior (0, > 5 g; 0,001 mole) é dissolvido em 10 mL de etanol, depois são adicionadas 0,24 g (0,003 mole) de ácido oxálico, dissolvidas em 10 mL de etanol. O precipitado é filtrado e lavado com éter etílico frio para obter 0,50 g do produto pretendido como um sólido branco.
Rdt: 70% 24
PF
127-135 °C
Exemplo 4 - Oxalato (2:1) de 2— (ciclo-hexilmetil) -8—[(1-metilazepan—4—il)oxi]—l,2,3,4—tetrahidrobenzo[h]isoquinolina
De acordo com o processo descrito anteriormente em 3.3, obtém-se um óleo com o menor Rf obtido (0,67 g; 0, 002 mole) que corresponde à estrutura da ( 2-ciclo-hexilmetil)-7-[ (1-metilazepan-4-il)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) :) , 7,8 (1H, d), 7,6 (1H, d), 7,2-7,0 (3H, m), 4,7 (1H, m), 4,0 (2H, s), 3,0 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,7 (2H, m) , 2,4 (2H, d), 2,3 (3H, s), 2,3-1,7 (14H, m) , 1,1 (3H, m), 0,9 (2H, m). O óleo é dissolvido em 10 mL de etanol, depois, são adicionados 0,37 g (0,004 mole) de ácido oxálico, dissolvidas em 10 mL de etanol. O precipitado é filtrado e lavado com éter etílico frio para obter 0,25 g do produto pretendido como um sólido branco. 25
Rdt: 31%
PF = 77-101 °C
Exemplo 5 - Cloridrato (2:1) de (2-ciclo-hexilmetxl)—7—{2— [ (2S)-l-metilpirrolidin-2-il]etoxi}-l,2,3,4—tetra— hidroisoquinolina
São adicionadas 6,6 g (0,032 mole) de azodicarboxilato de di-isopropilo a uma mistura de 7,3 g (0,030 mole) de 2-(ciclo- hexilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-ol obtido anteriormente em 1.2, 3,5 g (0,027 mole) de ( S)-2-(2-hidroxietil)1-metilpirrolina e 9,2 g (0, 036 mole) de trifenilfosfina em 150 mL de tetra-hidrofurano, arrefecida a -5 °C. A agitação é mantida durante a noite à temperatura ambiente. A solução é evaporada até à secura e obtém-se um óleo bruto que é purificado por cromatograf ia em coluna de gel de sílica, com uma mistura de diclorometano/metanol (95:5), utilizada como eluente. 0 produto pretendido (1,4 g; 15%) é obtido sob a forma de um óleo. RMN de *Η (CDC13) δ (ppm) : 7,1 (1H, d), 6,7 (1H, d), 6,5 (1H, s), 4,0 (2H, m) , 3,5 (2H, s), 3,0 (1H, m), 2,7 (2H, m), 2,6 (2H, m), 2,4 (3H, s), 2,2 (2H, d), 2,1 (2H, m) 2,0 (1 H, m), 1,7 (11H, m), 1,1 (3H, m), 0,9 (2H, m). 26 0 óleo é dissolvido em 25 mL de isopropanol, depois, isopropanol saturado com HC1. 0 precipitado é filtrado e lavado com 1 mL de isopropanol frio. Obtém-se 1 g do produto pretendido como um sólido branco.
Rdt: 59%
PF = 238-241 °C
Exemplo 6- Cloridrato (2:1) de 2-(ciclo-hexilmetil)—8— [(2S)-(l-metilpirrolldin-2-il)etoxi]-1,2,3, 4-tetra-hidro-benzo[h] isoquinolina
São adicionadas 1,88 g (0,008 mole) de azodicarboxilato de di-isopropilo a uma mistura de 2,2 g (0,007 mole) de 2-(ciclo-hexilmetil] -1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[h]isoquinolin-7-ol composto obtido anteriormente em 3.2, 0,95 g (0,007 mole) de (S)-2-(2-hidroxietil) 1-metilpirrolina e 2,14 g (0,008 mole) de trifenilfosfina em 150 mL de tetra-hidrofurano, arrefecido a -5 °C. A agitação é mantida durante a noite à temperatura 27 ambiente. A solução é evaporada até à secura e obtém-se um óleo bruto que é purificado por cromatograf ias em coluna de gel de sílica, com uma mistura de diclorometano/metanol (95:5), utilizada como eluente. 0 produto pretendido (1,1 g; 36%) é obtido sob a forma de um óleo. RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) : ), 7,7 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,1- 7,0 (3H, m) , , 4,2 (2H, m) , 4,0 (2H, s) , 3,0 (1H, m), 2,9 (2H, m), 2,7 (2H, m) , 2,4 (2H , d), 2, .3 (3H, s) , 2,2-2,0 (3H, m), 1,7 (11H f m) , 1, 1 (3H, m), 0,9 (2H, m) . 0 óleo é dissolvido em 15 mL de isopropanol, depois, isopropanol saturado com HC1. 0 precipitado é filtrado e lavado com 1 mL de isopropanol frio. Obtêm-se 0,8 g do produto pretendido como um sólido branco.
Rdt: 62%
PF = 260 °C A tabela abaixo ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. As micro-análises elementares e os espectros de RMN, IR ou de massa, confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Na tabela, para os compostos de fórmula I "P.F." corresponde ao ponto que se funde e <Config> indica a configuração estereoquímica, nomeadamente, (R) , (S) ou uma mistura racémica (R, S), do átomo de carbono indicado pelo asterisco ( *) . 28
Tabela
R1 N° R2 RI A n m 1 Config. O O sal 1 . ch3 2 0 3 (R, S) 186-190 Cloridrato 2 . Ύ* ch3 *9* 2 0 2 (R, S) 77-80 Tartarato 3 . ch3 2 0 2 (R, S) 61-65 Tartarato 4 . ch3 w 0 2 2 (R, S) 60-70 Tartarato 5. ch3 & 2 0 2 (R, S) 78-98 Oxalato 6 . ο* ch3 2 0 2 (R) 190-200 Cloridrato 29 (continuação) N° R2 RI A n m 1 Config. O O Sal 7. O* ch3 2 0 2 (S) 195-199 Oxalato 8 . 0^ ch3 0 2 2 (R, S) 110-112 Oxalato 9 . O* ch3 2 0 3 (R, S) 101-111 Oxalato 10 O* ch3 2 0 2 (R, S) 143-150 Oxalato 11 O* ch3 0 2 2 (R, S) 108-116 Oxalato 12 ch3 <«? 0 2 2 (R, S) 98-110 Oxalato 13 O* ch3 2 0 2 (R, S) 127-135 Oxalato 14 O* ch3 2 0 2 (R) 274-277 Cloridrato 15 a* ch3 2 0 2 (S) 271-274 Oxalato 30 (continuação) N° R2 RI A n m 1 Config. O O Sal 16 ch3 xÇP* 0 2 2 (R, S) 77-82 Oxalato 17 o* ch3 xÇOt" 2 0 3 (R, S) 124-127 Oxalato 18 o* ch3 2 0 2 (S) 238-241 Cloridrato 19 o* ch3 2 0 2 (S) 260 Cloridrato 2C ch3 0 2 2 (R;S) 96-107 Tartarato 21 ch3 2 0 2 {R, S) 95-105 Tartarato 22 ch3 0 2 2 (R, S) 76-97 Tartarato 23 ch3 2 0 2 (R, S) 66-91 Tartarato
Os compostos da invenção de fórmula I foram objecto de ensaios farmacológicos que mostraram o seu interesse como substâncias activas em terapia. 31
Mais particularmente, os compostos da invenção são antagonistas do receptor da histamina do tipo H3. Os receptores do tipo H3 são conhecidos do especialista na técnica e o seu interesse em terapia foi descrito na literatura ("Histamine H3 receptor antagonists" Exp. Opinion Ther. Patents (2000) 10(7) :1045-1055) .
Deste modo, os compostos da invenção de fórmula I foram submetidos a um teste de afinidade in vitro no receptor nativo da histamina do tipo H3 numa preparação membranar de cérebro de rato adulto por ligação específica de [ H]-Ν-α-metil-histamina a este receptor, de acordo com os métodos descritos por Korte, A. et al., em Biochem. Biophys. Res. Commun. 168, 979-986 (1990) e por West, R. E. Jr. et al., em Mol. Pharmacol. 38, 610-613 (1990) .
As Ki dos compostos da invenção no que respeita aos receptores H3 situam-se entre 0,1 nM e 5,0 μΜ e, mais particularmente, a (2-ciclo-hexilmetil)-7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (composto 5 da tabela) apresenta uma Ki de 0,1 nM.
Os compostos da invenção de fórmula I foram também submetidos a um teste de formação de cAMP, no receptor humano da histamina do tipo H3 transfectada em células CHO, por inibição do agonismo causado pela ligação especifica de R-a-metil-histamina a este receptor, de acordo com os métodos descritos por
Lovenberg, T. W. et al., em J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 771-778(2000) .
As Cl5o dos compostos da invenção no que respeita aos receptores H3 situam-se entre 0,1 nM e 5,0 μΜ. 32 o composto 5, A título de exemplo, o composto 5, incluído na tabela, apresenta uma CI50 <10 nM, utilizando um kit EIA (Amersham) para medir a formação da cAMP, no receptor humano da histamina do tipo H3 transfectada em células CHO, por inibição do agonismo causado pela ligação específica de R-a-metil-histamina a este receptor.
Os compostos de acordo com a invenção têm uma actividade selectiva do receptor da histamina do tipo H3. Efectivamente, os compostos apresentam uma Ki superior a 7,0 μΜ no teste de afinidade in vitro no receptor nativo da histamina do tipo Hl numa preparação membranar de cérebro de rato adulto pela ligação específica de [3H]-pirilamina a este receptor, de acordo com o método descrito por Liu Y.Q. et al. em J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 959 (1994).
Lisboa, 2 de Fevereiro de 2012 33

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    representa um carbociclo insaturado com ligações duplas, eventualmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados, independentemente um do outro, de um átomo de halogéneo, hidroxilo, um grupo nitro, ciano, per-halogenoalquilo C1-2, Ci_5 alquilo ou um fenilo; 1 pode tomar um valor de 0 a 4; m pode tomar um valor de 0 a 3; n pode tomar um valor de 0 a 6; —(C)1—, -(C)m- e -(C)n- representam, independentemente um do outro, 1 um grupo alquilideno-Cx_z-, eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, per-halogenoalquilo Ci_ 2, alquilo Ci_3 ou um fenilo; e, além disso, quando 1, m e/ou m tomam o valor 0, -(C)0 representa uma ligação; RI representa • um átomo de hidrogénio, • um grupo alquilo C1-3, • um alquilcarbonilo C1-6, • um alcoxicarbonilo C1-6, Podendo, cada um, ser substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, alcoxilo C1-3, nitro, ciano, amino, um arilo; • um grupo alquilo Ci_3-arilo, • um heteroarilo monocíclico, • um arilo;, estando os grupos arilo e heteroarilo eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino Ci_3, dialquilamino C2-e, alquilo C1-3, per-halogenoalquilo C1-2, 2 halogenoalquilo C1-3, alcoxilo C1-3 ou um grupo alquilidenodioxilo C1-3; R2 representa • um grupo alquilo Ci_6 ou um grupo cicloalquilo C3-8 estando, cada um, eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3, alcoxilo Ci-3, cicloalquilo C3-6, um heteroarilo monocíclico, um heteroarilo bicíclico, um grupo arilo ele próprio eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3, alcoxilo C1-3 ou um grupo alquilidenodioxilo C1-3, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  2. 2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que:
    eventualmente seleccionados, representa um carbociclo insaturado, substituído com 1 ou 2 substituintes 3 independentemente um do outro, de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, per-halogenoalquilo C1-2 ou alquilo Ci_3; 1 pode tomar um valor de 1, 2 ou 3; m pode tomar um valor de 0, 1 ou 2; n pode tomar um valor de 0, 1, 2 ou 3; -(C)l- e -(C)m formam em conjunto com o grupo -NR1-, um aminociclo, ligado por um carbono ao grupo -0-(C)n- e quando m toma o valor 0, -(C)o- representa uma ligação; -(C)n- representa um grupo alquilideno-Co-3-, eventualmente substituído por 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, per-halogenoalquilo C1-2; e quando n toma o valor 0, -(C)o representa uma ligação; RI representa • um átomo de hidrogénio, • um grupo alquilo C1-3, • um alquilcarboniloCi_6, • um alcoxicarboniloCi_6; • um alquilariloCi-3, 4 um heteroarilo, • um grupo arilo; estando os grupos arilo e heteroarilo eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, alquilo C1-3, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3, alcoxilo C1-3 ou alquilidenodioxiloCi-3, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  3. 3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, em que (C)l- e -(C)m formam em conjunto, com o grupo -NR1-, um aminociclo, ligado por um carbono ao grupo -0-(C)n-seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina ou azepina, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  4. 4. Composto de fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que o aminociclo de que faz parte -(C)l-, -(C)m- e -NR1 e que está ligado por um carbono ao grupo -0-(C)n-, é seleccionado dos grupos seguintes:
    e em que 5 R2 representa Um grupo alquilo C1-4 ou cicloalquilo C5-6 estando, cada um, eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um fenilo, um heteroarilo monocíclico, um heteroarilo bicíclico, um grupo cicloalquilo C3-6, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3 ou alcoxilo C1-3; estando o fenilo e o heteroarilo eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo Ci_3, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3, alcoxilo Ci-3 ou um grupo alquilidenodioxilo C1-3. no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  5. 5. Compostos de fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que o carbociclo insaturado com ligações duplas é seleccionado de um fenilo ou um naftilo, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  6. 6. Compostos de fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que RI é um grupo seleccionado de um benziloxicarbonilo, um alquil-Ci-3-arilo seleccionado de benzilo ou fenetilo ou um heteroarilo monocíclico seleccionado de um tienilo, furilo ou pirrolilo ou um arilo seleccionado de um fenilo ou um naftilo, 6 no estado de base ou de sal de adiçao a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  7. 7. Compostos de fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que R2 representa um grupo alquilo C1-4 ou cicloalquilo C5-6 estando, cada um, eventualmente substituído com um heteroarilo monocíclico seleccionado de tienilo, furilo ou pirrolilo ou um benzotriazolilo ou um grupo arilo seleccionado de um fenilo ou um naftilo, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  8. 8. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 cujos nomes se seguem: 1.7-{2-[1-metilpiperidin-2-il]etoxi}-2-propil-l, 2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina: 2. 2-Isobutil-l-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etoxi] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 3. 2-(3-metilbutil)-7-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 4. 7-[(1-metilazepan-4-il)oxi]-2-(3-metilbutil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 5. (2-ciclo-hexilmetil)-7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 7 6. (2-ciclo-hexilmetil)-7-{2-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]etoxi}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 7. (2-ciclo-hexilmetil)—7—{2—[(2 S)-l-metilpirrolidin-2-il]etoxi}-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 8. (2-ciclohexilmetil)-7-[(1-metilazepan-4-il)oxi]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 9. (2-ciclo-hexilmetil)-7-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etoxil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 10 . 2-benzil-7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi] -1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina; 11. 2-benzi1-7-[(1-metilazepan-4-il)oxi]-1, 2,3,4,tetra-hidroisoquinolina; 12. 7-[(1-metilazepan-4-il)oxi]-2-(2-tienilmetil)-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina 13 . (2-ciclo-hexilmetil)-8-[2-(1-metilpirrolidin-2- il)etoxil]-l,2,3,4-tetra-hidrobenzo[h]isoquinolina; 14. (2-ciclo-hexilmetil)-8-{2-[(2R)-l-metilpirrolidin-2-il]etoxi}-l,2,3,4-tetra-hidrobenzo[h]isoquinolina; 15. (2-ciclo-hexilmetil)-8-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etoxi}-l,2,3,4-tetra-hidroben[h]isoquinolina: 16. 2-(ciclo-hexilmetil)-8-[(1-metilazepan-4-il)oxi]-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[h]isoquinolina; 17. (2-ciclo-hexilmetil)-8-[2-(l-metilpiperidin-2- il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[h]isoquinolina; 20. 2-butil-7-[(l-metilazepan-4-il)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 21. 2-butil-7-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 22. 7-[(l-metilazepan-4-il)oxi]-2 propil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 23 . 7 - [ 2-(l-metilpirrolidin-2-il)etoxil-2-propil-l, 2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou seu sal, solvato ou hidrato e, pelo menos, um excipiente farmacêutico.
  10. 10. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou o seu sal, solvato ou hidrato, para a preparação de um medicamento destinado a tratar a obesidade e/ou a diabetes.
  11. 11. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou seu sal, solvato ou hidrato, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença seleccionada de: doenças do sistema 9 nervoso, distúrbios de vigília e do sono, narcolépsia; doença de Alzheimer e outras demências, doença de Parkinson, distúrbios da atenção na criança hipercinética, distúrbios da memória e da aprendizagem, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios cognitivos moderados, depressão e ansiedade, ansiedades do tipo antecipatório, ansiedade causada pela dependência ou privação de álcool, droga, mania, distúrbios emocionais sazonais, enxaquecas e náuseas.
  12. 12. Utilização de compostos de fórmula II
    em que Pg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector e R2 e A são tais como definidos numa das reivindicações 1 a 8 para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 8.
  13. 13. Processo de preparação dos compostos de fórmula I em que Rl, R2, 1, m, n e o anel A são tais como definidos na fórmula I de uma das reivindicações 1 a 8, de acordo com a reacção seguinte: 10
    em que se realiza uma substituição nucleofilica, fazendo reagir um fenol de fórmula II, em que R2 e o anel A são tais como definidos na fórmula I, com uma amina de fórmula III, em que Rl, 1, m e n são definidos como na fórmula I e Y representa um átomo de halogéneo ou representa um "pseudo-halogéneo" ou representa um grupo hidroxilo.
  14. 14. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 13, em que composto de fórmula II é preparado por amino-redução, fazendo reagir uma amina secundária de fórmula IV, em que R2 representa H,
    com um aldeído ou uma cetona de fórmula V (R3R4C(0)), em que R3 e R4, após reacção, formam em conjunto R2, tal como definido na fórmula I e diferente de hidrogénio, de acordo com a fórmula VI: 11 R2 VI (R2 diferente de H) eventualmente seguido por uma desprotecçao.
  15. 15. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 13, em que o composto de fórmula II é preparado por substituição nucleofilica, fazendo reagir um composto de fórmula Via, em que R2 representa um grupo benzotriazolilmetilo.
    N I R2 O—Pg Via (R2 = benzotriazolilmetilo) com um reagente de Grignard de fórmula VII R5MgW, em que W representa um átomo de halogéneo seleccionado de cloro, iodo e bromo e R5 representa um grupo alquilo C1-5, per-halogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo Ci-3, cicloalquilo C3-6/ um heteroarilo monocíclico ou um grupo arilo; após reacção, forma-se o composto de fórmula VIb em que R2 é igual a CH2R5 12
    Vlb R5 eventualmente seguida por uma desprotecçao. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2012 13
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