CN101312961A - 异喹啉与苯并[h]异喹啉衍生物，它们的制备及其作为组胺h3受体拮抗药的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，式中(A)代表有双键的不饱和碳环基，I可以取0－4的值；m可以取0－3的值；n可以取0－6的值；－(C)I－、－(C)m－和－(C)n－彼此独自地代表－Cx－z－亚烷基基团，它任选地被1－4个取代基取代；R1代表氢原子、C1－3烷基、C1－6烷基羰基、C1－6烷氧基羰基基团、R2代表氢原子、任选取代的C1－6烷基或C3－6环烷基基团。在治疗中，在治疗通过调节组胺H3受体所改善障碍中的用途。

Description

异喹啉与苯并[H]异喹啉衍生物，它们的制备及其作为组胺H3受体拮抗药的治疗用途
本发明的目的是由四氢异喹啉和四氢苯并[h]异喹啉衍生的醚，它们的制备方法与其治疗应用。
WO 02/076925描述了组胺受体H3的拮抗药。这些化合物中的一些异喹啉或苯并异喹啉醚衍生物是其上连接直链或环状烷基胺的醚。
本发明人提出的目的是得到一些调节组胺受体H3活性的新化合物。
因此，本发明的第一个目的是符合下式I的新化合物：
式中：
Figure A20068004401600092
代表有双键的不饱和碳环基，例如苯基或萘基；该碳环基任选地被一个或两个取代基取代，该取代基彼此独自地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1-2全卤烷基、C1-3烷基或苯基基团；
I可以取0-4的值；
m可以取0-3的值；
n可以取0-6的值；
-(C)l-、-(C)m-和-(C)n-彼此独自地代表-Cx-z-亚烷基基团，它们任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-2全卤烷基、C1-3烷基或苯基基团；并且此外，当I、m和/或n取值0时，-(C)0代表键；
R1代表氢原子、C1-3烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基基团，这些C1-3烷基、C1-6烷基羰基和C1-6烷氧基羰基基团可以被下述基团取代：卤素原子、羟基、C1-3烷氧基、硝基、氰基、氨基或芳基基团，例如苯甲氧基羰基；C1-3烷基-芳基，例如苄基或苯乙基，单环杂芳基，例如噻吩基，呋喃基或吡咯基或芳基，例如苯基或萘基；这些芳基和杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3单烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基基团或C1-3亚烷二氧基基团；
R2代表氢原子或C1-6烷基或C3-6环烷基基团，它们任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3单烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、单环杂芳基，例如噻吩基、呋喃基或吡咯基，双环杂芳基，例如苯并三唑基，或芳基基团，例如苯基或萘基；该芳基任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3单烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基基团或C1-3亚烷二氧基基团。
在本发明的范围内，应该理解：
-Cx-z，其中x和z可以取0-6的值，碳链可以有x-z个碳原子，不过当x取值0时，Co代表键；例如C1-6表示可以有1-6个碳原子的碳链；C0-6表示可以有1-6个碳原子的键或碳链；
-烷基，直链或支链饱和脂族基团；例如C1-6烷基基团代表1-6个碳原子直链或支链饱和碳链，更特别地甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等；
-术语Cx-y亚烷基表示二价直链或支链Cx-y烷基基团；术语C2-8亚烯基(alkenylidène)表示二价不饱和直链或支链Cx-y烷基基团；
-Cx-y烷氧基，含有x-y个碳原子的饱和直链或支链脂族链烷基氧基团；
-卤素原子，氟、氯、溴或碘；
-C1-3单烷基氨基，用C1-3烷基基团单取代的氨基；
-C2-6二烷基氨基，用两个相同或不同的C1-3烷基基团双取代的氨基；
-C1-2全卤烷基，所有氢原子都被卤素原子取代的C1-2烷基基团；
-C1-3卤代烷基，至少一个氢原子被卤素原子取代的C1-3烷基基团。
这些式I化合物可以含有一个或多个非对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物，其中包括这些外消旋混合物，是本发明的一部分。
这些式I化合物可以呈游离碱或与酸的加成盐形式，它们也是本发明的一部分。本发明这些盐包括与在药物上可接受酸的盐，但也包括与允许式I化合物适当分离或结晶的无机或有机酸的盐。可以根据本技术领域的技术人员已知的方法制备这些盐，例如在适当溶剂(例如醇溶液或有机溶剂)中呈碱形式的式I化合物与酸反应，然后蒸去这种溶剂或过滤分离含有它的介质。
这些式I化合物也可以水合物或溶剂化物形式存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或化合形式存在。这样一些水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
本发明的另一个目的是选自单个或组合的下述亚组化合物，其中：
Figure A20068004401600111
代表非饱和碳环基，例如苯基或萘基；该碳环基任选地被1或2取代基取代，该取代基彼此独自地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1-2全卤烷基或C1-3烷基基团；
I可以取1、2或3的值；
m可以取0、1或2的值；
n可以取0、1，2或3的值；
-(C)l-和-(C)m-与-NR1-基团一起构成通过碳与-O-(C)n-基团键合的氨基环，例如吖丁啶，吡咯烷，哌啶或吖庚因和/或
-(C)n-代表任选地被1-4个取代基取代的-C0-3-亚烷基基团，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-2全卤烷基基团；不过当n取值0时，-(C)o-代表键；
R1代表氢原子、C1-3烷基、C1-4烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基芳基，例如苄基、杂芳基，例如噻吩基或呋喃基、芳基基团，例如苯基或萘基；这些芳基和杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-3单烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷二氧基基团。
更特别地，当-(C)l-、-(C)m-和-NR1-构成其一部分并且通过碳与-O-(C)n-基团键合的氨基环选自下述基团时：
Figure A20068004401600121
R2代表氢原子、C1-4烷基或C5·6环烷基基团，它们任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自苯基、单环杂芳基，例如噻吩基、双环杂芳基，例如苯并三唑基、C3-6环烷基基团、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；该苯基和杂芳基任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3单烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷二氧基基团基团。
本发明的另一个目的涉及下述化合物以及它们在药物上可接受的盐：
化合物1：7-{2-[1-甲基哌啶-2-基]乙氧基}-2-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物2：2-异丁基-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物3：2-(3-甲基丁基)-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物4：7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基(azepan-4-y1))氧基]-2-(3-甲基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
化合物5：(2-环己基甲基)-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物6：(2-环己基甲基)-7-{2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物7：(2-环己基甲基)-7-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物8：(2-环己基甲基)-7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物9：(2-环己基甲基)-7-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物10：2-苄基)-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物11：2-苄基-7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物12：7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-2-(2-噻吩基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物13：(2-环己基甲基)-8-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉；
化合物1 4：(2-环己基甲基)-8-{2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉；
化合物15：(2-环己基甲基)-8-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉；
化合物1 6：2-(环己基甲基)-8-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉；
化合物17：(2-环己基甲基)-8-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉；
化合物20：2-丁基-7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物21：2-丁基-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物22：7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-2-丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
化合物23：7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-2-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
另一方面，在本发明的范围内，保护基团Pg应该理解是一方面在合成期间能够保护反应性官能(例如羟基或胺)，而另一方面在合成后能够使该完整反应性官能再生的基团。《有机合成中的保护基团(Protectivegroups in Organic Synthesis)，第3版》，Greene和Wuts(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1999)中给出了保护基团实例以及保护与去保护方法。
本发明的第二个目的是本发明式I化合物的制备方法。
因此，可以按照流程图1中表示的方法制备这些式I化合物。
流程图1：
Figure A20068004401600141
按照流程图1的方法，式中R2和环A如式I中所定义的式II酚与式中R1、I、m和n如式I中所定义和Y代表卤素原子(例如像氯、碘或溴)，或代表“拟-卤素(pseudo-halogène)”，例如甲磺酸根(mesylate)、三氟甲基磺酸根、对甲苯磺酸根、对溴苯磺酸根或nosylate的式III胺进行反应时，通过亲核取代可以制备式中R1、R2、I、m、n和环A如式I中所定义的这些式I化合物。可以在下述条件下进行这个反应得到式I化合物：在质子或非质子溶剂，例如水、甲醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或这些溶剂混合物中，在温度0-110℃下，在碱，例如像氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或钾、三乙胺或二异丙基乙胺存在下。在非可溶混的溶剂混合物的情况下，可以在甲苯和水的混合物中，在温度20-110℃下使用相转移催化剂，例如铵盐或鏻盐，优选地四丁基溴化铵或四乙基氯化铵。如果必要，这些式II和III化合物可以按照本技术领域的技术人员已知的方法在反应前预先进行保护。式I化合物然后任选地按照本技术领域的技术人员已知的条件进行去保护。
选择性地，可以通过Mitsunobu类反应制备这些式I化合物。按照这种选择，让式中R2和环A如式I中所定义的式II酚与式中R1、I，m和n如式I所定义而Y代表羟基基团的式III胺进行反应，该胺是根据本技术领域的技术人员已知的方法得到的。在Mitsunobu试剂，例如偶氮衍生物，像二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯、二叔丁基偶氮二羧酸酯、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶或N，N，N′ ′-四甲基偶氮二酰胺，和膦，例如三苯基膦或三丁基膦存在下以经典方式进行这个反应。该反应可以在非质子溶剂，例如四氢呋喃或二噁烷或这些溶剂混合物中，在温度0-100℃下进行得到式I化合物。如果这些试剂在反应前预先被保护，式I化合物应按照本技术领域的技术人员已知的条件进行去保护。
按照流程图2可以制备开始被保护的化合物(式VI)或未保护的化合物(式II)，或可以采用本技术领域的技术人员已知的经典方法，例如《Journal of Medicinal Chemistry》，40，3997-4005(1997)或《TetrahedronAssymmetry》，12，2427-2434(2001)中描述的方法进行合成。
流程图2：
Figure A20068004401600151
根据流程图2的方法，式中R2代表H的式IV仲胺与式V的醛或酮进行反应，式V中R3和R4在反应后生成如式I所定义的不是氢的所有R2，通过氨基-还原反应制备式中R2如式I所定义的，但不是氢原子的这些式II化合物。根据本技术领域的技术人员已知的经典方法，例如《Journal of Medicinal Chemistry》，40，3997-4005(1997)描述的方法可以得到R2代表氢原子的这些式IV化合物。然后，这些式II化合物可以使用式VI化合物得到，式VI化合物可以根据本技术领域的技术人员已知的条件进行去保护。例如，Pg是甲基基团时，可以在例如氢溴酸之类的酸存在下，在例如水或乙酸或这些溶剂混合物之类的质子溶剂中，在温度0-100℃下，在有或没有例如铵盐或鏻盐之类的相转移催化剂时，使这些式VI化合物去保护，得到式II酚。这些实施例对这种方法作出一些说明。
另外，根据流程图3的方法，让式中R2代表苯并三唑基甲基基团的式VI保护化合物与烷基化剂，例如适当的格氏试剂进行反应，可以制备式中R2如式I所定义但不是氢原子的这些式II化合物，式VI保护化合物是例如按照在《Tetrahedron Assymmetry》，12，2427-2434(2001)中所描述的方法得到的。
流程图3：
Figure A20068004401600161
根据这种选择，让式中R2代表苯并三唑基甲基基团的式VIa化合物与式VII格氏试剂进行反应，其中W代表卤素原子，例如像氯、碘或溴，R5代表C1-5烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基基团、单环杂芳基，例如噻吩基或呋喃基或芳基基团，例如苯基或萘基，通过亲核取代制备式中R2如式I所定义的这些式II化合物；反应后，生成式中R2如式I所定义但不是氢的式II化合物。这种反应可以在非质子溶剂，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷或这些溶剂混合物中在温度-70-100℃下进行得到式VI化合物。然后由一些式VI化合物可以得到这些式II化合物，这些式VI化合物已根据本技术领域的技术人员已知的条件进行去保护。例如，这些式VI化合物，当Pg是甲基基团时，可以在例如氢溴酸之类的酸存在下，在例如水或乙酸或这些溶剂混合物之类的质子溶剂中，在温度0-100℃下，在有或没有例如铵盐或鏻盐之类的相转移催化剂时，使这些式VI化合物去保护，得到式II酚。实施例对这种方法作出一些说明。
这些原料化合物II和式III胺是从市场上直接可获得的，或可以采用如前面所描述的方法，采用本技术领域的技术人员已知的经典方法合成得到或是参考文献中已知的。
根据其另一方面，本发明的目的是含有式I化合物或该化合物与在药物上可接受的酸的加成盐或式I化合物水合物或溶剂化物的药物。
本发明的化合物在治疗，特别是通过调节组胺受体H3而改善障碍的治疗，以及在H3型组胺受体拮抗药提供治疗好处的病理学治疗中有应用。特别地，这样一些病理学是肥胖症与糖尿病。
具有这些性质的这些化合物在治疗中枢神经系统疾病中作为组胺受体H3的拮抗药和反激动剂。
这些化合物还可以用于治疗中枢神经系统疾病，例如醒觉状态和睡眠障碍、发作性睡眠、阿耳茨海默氏病和其它呆痴病、帕金森氏疾病、运动过度儿童注意力障碍、记忆和学习障碍、癫痫、精神分裂症、降低的认知障碍、抑郁症和焦虑症。抑郁症和焦虑症状态包括例如预先型焦虑症(外科手术前，牙齿治疗前等)、由酒精瘾或戒酒、药物引起的焦虑症、躁狂症、季节性情感紊乱、偏头疼和恶心。它们还可以用于治疗性机能障碍、头晕和旅行疾病。
本发明化合物在制备用于治疗上述病理学的药物中的用途也是本发明整体中不可缺少的部分。
根据其中的另一方面，本发明涉及药物组合物，它含有作为活性组分的至少一种本发明的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明的化合物，或在药物上可接受的盐、所述化合物水合物或溶剂化物，以及至少一种或多种在药物上可接受的赋形剂。根据药物剂型和期望给药方式选择所述的赋形剂，选自本技术领域的技术人员已知的常见赋形剂。
在口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、局部、外部，气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式I活性组分，或其盐，任选溶剂化物或水合物可以与通常的药物赋形剂混合以单位剂型为动物和人给药，预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的给药单位剂型包括口服剂型，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬剂，通过吸入的舌下、口腔、气管内、鼻内给药剂型、局部、经皮、皮下、肌肉内或静脉内给药剂型、直肠和植入物给药剂型。局部涂敷时，可以使用在乳膏、凝胶、软膏或洗剂中的本发明化合物。
为了达到希望的预防或治疗效果，活性组分的剂量可以是每天每kg体重0.1μg-50mg。每个单位剂量可以含有0.1-1000mg，优选地1-500mg与药物赋形剂组合的活性组分。这个单位剂量可以每天给药1-5次，以便日剂量0.5-5000mg，优选地1-2500mg。
可能有剂量或较高或较低都合适的特别情况。这样一些剂量也属于本发明。按照惯例，每个病人的合适剂量是由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定的。
作为实例，本发明化合物的给药单位剂型：
本发明化合物            50.0mg
甘露醇                  223.75mg
交联羧甲基纤维素钠      6.0mg
玉米淀粉                15.0mg
羟基丙基-甲基纤维素     2.25mg
硬脂酸镁                3.0mg
本发明的其中一个方面也涉及上述病理学治疗方法，它包括病人给药有效剂量的本发明化合物或在药物上可接受的其中一种盐或水合物或溶剂化物。
下述实施例说明适合于本发明制备的方法和技术，而不限制其保护范围。
实施例1(2-环己基甲基)-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(2∶1)
Figure A20068004401600181
1.1-2-(环己基甲基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
往冷却到-40℃的10.41g(0.035mol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉在150ml四氢呋喃中的溶液，添加35ml(0.070mol)2N环己基氯化镁在四氢呋喃中的溶液。在40℃保持搅拌两小时，然后该混合物在室温下静置一夜。添加2N氢氧化钠水溶液(50ml)。该含水相用20ml乙醚提取3次，这些有机相进行干燥并真空蒸发至干。得到8.20g无须进一步纯化便可使用的油。
Rdt(产率)：90％
PF＝油
1.2-2-(环己基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇氢溴化物
8.20g(0.032mol)2-(环己基甲基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉在80ml含水溴化氢(48％)的溶液在120℃加热六小时。该混合物进行冷却，浓缩至干，其残留物用60ml乙醇/乙醚混合物进行处理。生成固体进行过滤，用乙醚洗涤和干燥。得到9.70g期望产物，为纯白色固体。
Rdt：94％
PF＝210-214℃
1.3-(2-环己基甲基)-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(2∶1)
往5.00g(0.020mol)在前面1.2得到的化合物、11.2g(0.0061mol)2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯啉和0.41g(0.002mol)三乙基氯化铵在125ml甲苯中的混合物，添加9.7g(0.244mol)氢氧化钠在125ml水中的混合物。该反应加热回流八小时。分离这些相，含水相用20ml甲苯提取2次。这些有机相进行干燥，然后蒸发至干。得到7g(97％)粗制油，它采用硅胶柱色谱进行纯化，二氯甲烷/甲醇混合物(98∶2)用作洗脱剂。得到呈油状的期望产物(0.70g；10％)，其Rf最大。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.1(1H，d)、6.7(1H，d)、6.5(1H，s)、4.0(2H，m)、3.5(2H，s)、3.0(1H，m)、2.7(2H，m)、2.6(2H，m)、2.4(3H，s)、2.2(2H，d)，2.1(2H，m)2.0(1 H.m)、1.7(11 H，m)、1.1(3H，m)、0.9(2H，m)。
将上述油(0.65g；0.002mol)溶于10ml乙醇中，然后添加溶于10ml乙醇中的0.36g(0.004mol)草酸。该沉淀进行过滤，用冷乙醇洗涤。得到0.46g期望产物，为白色固体。
Rdt：47％
pF＝78-98℃
实施例2(2-环己基甲基)-7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(2∶1)
Figure A20068004401600191
按照前面在1.3描述的方法，得到最小Rf的油(1.30g；0.002mol)，它相应于(2-环己基甲基)-7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉的结构。
1H-NMR(CDCI3)δ(ppm)：7.1(1H，d)、6.7(1H，d)、6.5(1H，s)、4.5(1H，m)、3.5(2H，s)、2.7(2H，m)、2.6-2.4(5H，m)、2.3(3H，s)、2.2(2H，d)、2.0(2H，m)、1.7(11H，m)、1.1(3H，m)、0.9(2H，m)。
将这种油溶于12ml乙醇中，然后添加溶于12ml乙醇中的0.24g(0.003mol)草酸。该沉淀进行过滤和用冷乙醇洗涤。得到0.46g期望产物，为白色固体。
Rdt：86％
pF＝110-112℃
实施例3 2-环己基甲基)-8-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉草酸盐(2∶1)
Figure A20068004401600201
3.1-2-(环己基甲基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异苯并[h]喹啉
往3g(0.014mol)8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异苯并[h]喹啉和1.6g(0.014mole)环己烷-醛在70ml甲醇中的溶液，添加0.32g(0.0003mol)10％炭载钯。该溶液在Paar氢化器中在压力45Psi下进行氢化24小时。过滤除去催化剂，滤液蒸发至干。得到4g期望产物油。
Rdt：93％
PF：油
3.2 2-(环己基甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉-7-醇氢溴化物
2g(0.006mol)2-(环己基甲基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异苯并[h]喹啉在30ml含水溴化氢(48％)中的溶液在120℃加热六小时。该混合物进行冷却，浓缩至干和该残留物使用20ml乙醇/乙醚混合物进行处理。生成的固体进行过滤，用乙醚洗涤与干燥。得到2.3g期望产物，为纯白色固体。
Rdt：96％
PF＝270-276℃
3.3 2-环己基甲基)-8-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉草酸盐(2∶1)
往2.00g(0.005mol)在前面3.2得到的化合物、2.4g(0.014mol)2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯啉和0.11g(0.0006mol)三乙基氯化铵在75ml甲苯中的混合物，添加2.5g(0.064mol)氢氧化钠在75ml水中的混合物。该反应加热回流八小时。分离这些相，含水相用20ml甲苯提取2次。这些有机相进行干燥，然后蒸发至干。得到3g(＞100％)粗制油，它采用硅胶柱色谱进行纯化，二氯甲烷/甲醇混合物(98∶2)用作洗脱剂。得到呈油状的期望产物(0.70g；10％)，Rf最大。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：)，7.7(1H，d)、7.5(1H，d)、7.1-7.0(3H，m)、4.2(2H，m)、4.0(2H，s)、3.0(1H，m)、2.9(2H，m)、2.7(2H，m)、2.4(2H，d)、2.3(3H，s)、2.2-2.0(3H，m)、1.7(11H，m)、1.1(31-1，m)、0.9(2H，m).
将上述油(0.5g；0.001mol)溶于10ml乙醇中，然后添加溶于10ml乙醇中的0.24g(0.003mol)草酸。该沉淀进行过滤，用冷乙醚洗涤，得到0.50g期望产物，为白色固体。
Rdt：70％
PF＝127-135℃
实施例42-(环己基甲基)-8-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉草酸盐(2∶1)
Figure A20068004401600211
按照前面3.3描述的方法，得到最小Rf的油(0.67g；0.002mol)，它相应于(2-环己基甲基)-7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉结构。
1H-NMR(CDCI3)δ(ppm)：)，7.8(1H，d)、7.6(1H，d)、7.2-7.0(3H，m)、4.7(1H，m)、4.0(2H，s)、3.0(2H，m)、2.9(2H，m)、2.7(2H，m)、2.4(2H，d)、2.3(3H，s)、2.3-1.7(14H，m)、1.1(3H，m)、0.9(2H，m)。
将该油溶于10ml乙醇中，然后添加溶于10ml乙醇中的0.37g(0.004mol)草酸。该沉淀进行过滤，用冷乙醚洗涤，得到0.25g期望产物，为白色固体。
Rdt：31％
PF＝77-101℃
实施例5(2-环己基甲基)-7-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2∶1)
Figure A20068004401600221
往在前面1.2得到的7.3g(0.030mol)2-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇、3.5g(0.027mol)(S)-2-(2-羟基乙基)1-甲基吡咯啉和9.2g(0.036mole)三苯基膦在150ml四氢呋喃中的混合物(该混合物冷却到-5℃)里，添加6.6g(0.032mol)偶氮二羧酸二异丙酯。在室温下保持搅拌一夜。该溶液蒸发至干得到一种粗制油，它采用硅胶柱色谱进行纯化，二氯甲烷/甲醇混合物(95∶5)用作洗脱剂。得到呈油状的期望产物(1.4g；15％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.1(1H，d)、6.7(1H，d)、6.5(1H，s)、4.0(2H，m)、3.5(2H，s)、3.0(1H，m)、2.7(2H，m)、2.6(2H，m)、2.4(3H，s)、2.2(2H，d)，2.1(2H，m)2.0(1H.m)、1.7(11H，m)、1.1(3H，m)、0.9(2H，m)。
将这种油溶于25ml异丙醇中，然后HCl饱和的异丙醇。该沉淀进行过滤，用1ml冷异丙醇洗涤。得到1g期望产物，为白色固体。
Rdt：59％
PF＝238-241℃
实施例62-环己基甲基)-8-[(2S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉盐酸盐(2∶1)
Figure A20068004401600222
往在前面3.2得到的2.2g(0.007mol)2-(环己基甲基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉-7-醇化合物、0.95g(0.007mol)(S)-2-(2-羟基乙基)1-甲基吡咯啉和2.14g(0.008mol)三苯基膦在150ml四氢呋喃中的混合物(冷却到-5℃)里，添加1.88g(0.008mol)二异丙基偶氮羧酸酯。在室温下保持搅拌一夜。该溶液蒸发至干得到一种粗制油，它采用硅胶柱色谱进行纯化，二氯甲烷/甲醇混合物(95∶5)用作洗脱剂。得到呈油状的期望产物(1.1g；36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：)7.7(1H，d)、7.5(1H，d)、7.1-7.0(3H，m)、4.2(2H，m)、4.0(2H，s)、3.0(1H，m)、2.9(2H，m)、2.7(2H，m)、2.4(2H，d)、2.3(3H，s)、2.2-2.0(3H，m)、1.7(11H，m)、1.1(3H，m)、0.9(2H，m)。
将这种油溶于15ml异丙醇中，然后HCl饱和的异丙醇。该沉淀进行过滤，用1ml冷异丙醇洗涤。得到0.8g期望产物，为白色固体。
Rdt：62％
PF＝260℃
下表说明本发明某些化合物的化学结构与物理性质。元素微量分析和NMR、IR或质谱证实所得到化合物的结构。
在该表中，这些式I化合物的“P.F.”相应于熔点，“Config”表示立体化学构型，即用星号(*)表示碳原子的(R)、(S)或(R，S)外消旋混合物。
表
Figure A20068004401600241
Figure A20068004401600242
Figure A20068004401600261
本发明式I化合物构成药理学试验的主题，这些试验表明它们作为治疗活性物质的意义。
更特别地，本发明的化合物是H3型组胺受体的拮抗药。这些H3型受体是本技术领域的技术人员已知的，在参考文献(“组胺H3受体拮抗药”，《Exp.Opinion Ther.Patents》，(2000)10(7)：1045-1055)中已描述它们的治疗意义。
因此，按照Korte，A.等人在《Biochem.Biophys.Res.Commun.》，168，979-986(1990)中和West，R.E.Jr.等人在《Mol.Pharmacol.》，38，610-613(1990)中描述的方法，在通过[3H]-N-α-甲基组胺与这种受体的特效连接制备成年鼠脑膜中，让本发明的式I化合物进行了活体外对H3型组胺天然受体的亲和性试验。
本发明化合物对H3受体的Ki是0.1nM至5.0μM，更特别地，(2-环己基甲基)-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(该表的化合物5)的Ki是0.1nM。
按照Lovenberg，T.W.等人在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，293，771-778(2000)中描述的方法，让本发明的式I化合物也进行了下述试验：通过抑制由R-α-甲基组胺与这种受体特效连接所引起的激动作用，在CHO细胞的转染H3型组胺人受体上生成cAMP的试验。
本发明化合物对H3受体的CI50是0.1nM至5.0μM。
作为实例，该表化合物5的CI50＜10nM，因此使用EIA试剂盒(Amersham)，测量通过抑制由R-α-甲基组胺与这种受体特效连接所引起的激动作用，在CHO细胞的转染H3型组胺人受体上生成的cAMP。
本发明化合物具有H3型组胺受体的选择性活性。有效地，根据LiuY.Q.等人在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，268，959(1994)中描述的方法，在通过[3H]-pirilamine与这种受体的特效连接制备成年鼠脑膜中，在活体外对H1型组胺天然受体的亲和性试验中，这些化合物的Ki高于7.0μM。

Claims (15)

1、下式I化合物：
式中：
Figure A2006800440160002C2
代表有双键的不饱和碳环基，它任选地被一个或两个取代基取代，该取代基彼此独自地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1-2全卤烷基、C1-3烷基或苯基基团；
I可以取0-4的值；
m可以取0-3的值；
n可以取0-6的值；
-(C)l-、-(C)m-和-(C)n-彼此独自地代表-Cx-Z-亚烷基团基，它们任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-2全卤烷基、C1-3烷基或苯基基团；并且此外当I、m和/或n取值0时，-(C)o代表键；
R1代表
·氢原子，
·C1-3烷基基团，
·C1-6烷基羰基，
·C1-6烷氧基羰基，
每个可以被卤素原子、羟基、C1-3烷氧基、硝基、氰基、氨基、芳基基团取代；
·C1-3烷基-芳基基团，
·单环杂芳基，
·芳基；
这些芳基和杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3单烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基基团或C1-3亚烷二氧基基团；
R2代表：
·氢原子或
·C1-6烷基基团或C3-6环烷基基团，每个任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3单烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、单环杂芳基、双环杂芳基基团，芳基基团本身任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3单烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基基团或C1-3亚烷二氧基基团，
该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
2、根据权利要求1所述的式I化合物，式中：
Figure A2006800440160003C1
代表不饱和碳环基，它任选地被1或2个取代基取代，该取代基彼此独自地选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1-2全卤烷基或C1-3烷基基团；
I可以取1、2或3的值；
m可以取0、1或2的值；
n可以取0、1、2或3的值；
-(C)l-和-(C)m-与-NR1-基团一起构成通过碳与-O-(C)n-基团连接的氨基环，和当m取0值时，-(C)o-代表键；
-(C)n-代表-C0-3-亚烷基基团，它任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-2全卤烷基基团；和当n取0值时，-(C)0-代表键；
R1代表：
·氢原子，
·C1-3烷基基团，
·C1-6烷基羰基，
·C1-6烷氧基羰基；
·C1-3烷基芳基，
·杂芳基，
·芳基基团；
这些芳基和杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-3单烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷二氧基基团，
该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
3、根据权利要求2所述的式I化合物，式中：
(C)l-和-(C)m-与-NR1-基团一起构成通过碳与-O-(C)n-基团连接的氨基环，它选自吖丁啶、吡咯烷、哌啶或吖庚因，
该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
4、根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式I化合物，式中-(C)l-，-(C)m-和-NR1-构成其部分并通过碳与-O-(C)n-基团连接的氨基环选自下述基团：
Figure A2006800440160004C1
式中：
R2代表：
氢原子，
C1-4烷基或C5-6环烷基基团，每个任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自苯基、单环杂芳基、双环杂芳基、C3-6环烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基基团；该苯基和杂芳基任选地被1-4个取代基取代，该取代基选自卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3单烷基氨基、C2-6二烷基氨基、C1-3烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基基团或C1-3亚烷二氧基基团，
该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
5、根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式I化合物，式中有双键的不饱和碳环基选自苯基或萘基，
该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
6、根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式I化合物，式中R1是选自苯甲氧基羰基的基团，C1-3烷基-芳基选自苄基或苯乙基，或单环杂芳基选自噻吩基、呋喃基或吡咯基，芳基选自苯基或萘基，该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
7、根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式I化合物，式中R2代表C1-4烷基或C5-6环烷基基团，每个任选地被单环杂芳基取代，该单环杂芳基选自噻吩基、呋喃基或吡咯基，或苯并三唑基或芳基基团，该芳基选自苯基或萘基，
该化合物呈碱或与酸加成盐形式，以及呈水合物或溶剂化物形式。
8、根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的化合物，其名称如下：
1.7-{2-[1-甲基哌啶-2-基]乙氧基}-2-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2.2-异丁基-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
3.2-(3-甲基丁基)-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4.7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-2-(3-甲基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
5.(2-环己基甲基)-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6.(2-环己基甲基)-7-{2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7.(2-环己基甲基)-7-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；
8.(2-环己基甲基)-7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
9.(2-环己基甲基)-7-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
10.2-苄基)-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
11.2-苄基-7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
12.7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-2-(2-噻吩基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
13.(2-环己基甲基)-8-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉；
14.(2-环己基甲基)-8-{2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉；
15.(2-环己基甲基)-8-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉；
16.2-(环己基甲基)-8-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉；
17.(2-环己基甲基)-8-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉；
20.2-丁基-7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
21.2-丁基-7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
22.7-[(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基]-2-丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
23.7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-2-丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
以及它们在药物上可接受的盐。
9、药物组合物，它含有根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式I化合物，或其盐、溶剂化物或水合物和至少一种药物赋形剂。
10、根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式I化合物或其盐、溶剂化物或水合物，在制备用于治疗肥胖症和/或糖尿病的药物中的用途。
11、根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式I化合物或其盐、溶剂化物或水合物，在制备用于治疗选自下述疾病的药物中的用途：中枢神经疾病、醒觉状态和睡眠障碍、发作性睡眠、阿耳茨海默氏病和其它呆痴、帕金森氏疾病、运动过度儿童注意力障碍、记忆和学习障碍、癫痫、精神分裂症、降低的认知障碍、抑郁症和焦虑症、预先型焦虑症、由酒精瘾和戒酒、药品引起的焦虑症、躁狂症、季节性情感紊乱、偏头疼和恶心。
12、下式II化合物在制备根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的式I化合物中的用途：
Figure A2006800440160007C1
式中Pg氢原子或保护基团，而R2和A如根据权利要求1-8中任一项权利要求所限定的。
13、根据下述反应制备式I化合物的方法，式中R1、R2、I、m、n和环A如根据权利要求1-8中任一项权利要求所限定的：
Figure A2006800440160007C2
其中让式中R2和环A如式I所定义的式II酚与式III胺进行反应时进行亲核取代反应，式III胺中R1、I、m和n是如式I中所定义的，而Y代表卤素原子或代表“拟-卤素”或代表羟基基团。
14、根据权利要求13所述的方法，其中式II化合物是通过氨基-还原反应制备的，让式中R2代表H的式IV仲胺
与式V(R3R4C(0))醛或酮进行反应，式中R3和R4在反应后一起构成如在式I中定义的且不是氢的R2，根据式VI：
Figure A2006800440160007C4
任选地接着去保护。
15、根据权利要求13所述的方法，其中式II化合物是通过亲核取代反应制备的，让式中R2代表苯并三唑基甲基基团的式VIa化合物，
Figure A2006800440160008C1
VIa(R2＝苯并三唑基甲基)
与式VII R5MgW格氏试剂进行反应，式中W代表选自氯、碘和溴的卤素原子，和R5代表C1-5烷基、C1-2全卤烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、单环杂芳基或芳基基团基团；反应后，生成式中R2是CH2R5的式VIb化合物，
任选地接着去保护。
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