BRPI1101193A2 - Lâmina vibratória, vibrador, oscilador, e dispositivo eletrônico - Google Patents
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Abstract
LÂMINA VIBRATÓRIA, VIBRADOR, OSCILADOR, E DISPOSITIVO ELETRÔNICO. Uma lâmina vibratória de pequena dimensão, baixa frequência, e alto valor Q é provida. A lâmina vibratória inclui uma porção de base na qual um par de entalhes é formado, um par de braços vibratórios que se estende em paralelo a partir de um lado de extremidade de uma primeira porção da porção de base. Cada braço vibratório inclui uma porção geral que vem a ser uma porção de vibração principal e uma porção de peso que é formada em um lado de extremidade de ponta do braço vibratório sobre o lado oposto de uma raiz do braço vibratório fixado à porção de base e que tem uma largura maior do que a porção geral. O braço vibratório é provido com uma ranhura alongada rebaixada dotada de uma aber- tura ao longo de pelo menos uma superfície principal de ambas as superfícies principais de cada braço vibratório e uma porção de peso que é formada no lado de extremidade de ponta do braço vibratório sobre o lado oposto da raiz do braço vibratório fixado à porção de base e que tem uma largura maior do que a largura do braço vibratório sobre o lado de raiz fixada à porção de base. A porção de peso é formada de modo que a proporção do comprimento da porção de peso para o comprimento a partir da raiz fixada à porção de base para o lado de extremidade de ponta em uma direção longitudinal do braço vibratório fique em uma faixa de 35% a 41%.
Description
"DERIVADOS CONDENSADOS DO BENZOPIRROL COMO ANTAGONISTAS RECEPTORES DO 5-HT4"
Dividido do Pedido de Patente de Invenção PI 1100198-4, depositado em 01 de abril de 1997.
Esta invenção refere-se a novos compostos dotados de atividade farmacológica, a um processo para a preparação dos mesmos e para as suas utilizações como produtos farmacêuticos.
0 documento EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co.Ltd.) descreve derivados de benzopirrol dotados de atividade antagonista ao receptor 5-HT3.
0 "European Journal of Pharmacology" 146 (1998), 187-188, e o wNaunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol." (198 9) 340:403-410, descrevem um receptor hidróxitriptamina-5 não clássico, atualmente designa do receptor 5-HT4, e descrevendo que o ICS 205-930, o qual trata-se igualmente de antagonista ao receptor 5-HT3 age como um antagonista deste receptor.
0 documento WO 91/16045 (Smithkline and French Laboratories Limited) descreve a utilização de antagonistas de receptor 5-HT4 no tratamento de arritmias atriais e colapsos, (n.t. - receptor 5-HT4 cardíaco).
0 documento EP-A-501322 (Glaxo Group Limited) descreve derivados de benzopirrol possuindo atividade antagonista 5-HT4.
Uma classe de novos compostos estruturalmente diferentes acaba de ser recentemente descoberta, cujos compostos tratam-se de derivados de benzopirrol 1, 2-
PI1101193-9 bisubstituídos por alquilenóxi, com um azacíclico, azabicíclico fundido ou meio aminoalquila. Estes compostos possuem atividade antagonista ao receptor S-HT4.
Por conseguinte, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
nas quais:
X trata-se de O, S, SO, SO2, CH2, CH ou NR, no qual R trata-se de hidrogênio ou alquila Ci-6;
A trata-se de cadeia de polimetileno não saturada de 2-4 átomos de.carbono;
R1 e R2 tratam-se de hidrogênio ou alquila Ci-6;
R3 trata-se de hidrogênio, halo, alquila Ci.6, amino, nitro ou alcóxi Ci-6;
R4 trata-se de hidrogênio, halo, alquila Ci-6 ou alcóxi Ci-6 ;
Y trata-se de 0 ou NH;
Z é das sub-fórmulas (a), (b) ou (c): nas quais: n1 trata-se de 1, 2, 3 ou 4; n2 trata-se de 0, 1,
2, 3 ou 4;
n3 trata-se de 2; 3, 4 ou 5;
q trata-se de 0, 1, 2 ou 3; p trata-se de 0, 1 ou 2; m trata-se 0, 1 ou 2;
R5 trata-se de hidrogênio, alquila Ci-I2, aralquila ou R5 trata-se de (CH2)z-Ri0, no qual z trata-se de 2 ou 3 e Rio é selecionado do ciano, hidroxila, alcóxi Ci-6, fenóxi, alquila C(0)Ci-g, COCgH5, -C0NRhRi2, NRhC0Ri2, So2NRiiRi2 ou NRiiSO2Ri2, na qual Rli e Ri2 tratam-se de hidrogênio ou alquila Ca-6; e
R6, R7 e R8 tratam-se independentemente de hidrogênio ou alquila Ci-6; e
R9 trata-se de hidrogênio ou alquila Ci-I0;
Ou um composto da Fórmula (1), na qual a ligação CO-Y é substituída por um bioisótero heterocíclico, possuindo atividade antagonista ao receptor 5-HT4.
Exemplos de alquila ou grupos contendo alquila, incluem alquilas em cadeias retilíneas, ramificadas ou cíclicas Οχ, C2, C3, C4, Cs, C^1 C7, Cs, Cg, Cio, Cu ou C12, conforme apropriado. Os grupos alquila Ci_4 incluem metil, etil, n- e isopropil, η-, iso-, sec- e tert-butil. A alquila cíclica inclui ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, 5 cicloexil, cicloeptil e ciclooctil. 0 aril inclui fenil e naftil opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do halo, alquila C^6 e alcóxi Cl-6 ·
0 halo inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Um bioisóstero adequado para a ligação de amido ou
éster contendo Y na Fórmula (I), é de fórmula (d):
na qual:
o círculo pontilhado representa uma ou duas ligações duplas em qualquer posição na cadeia de cinco 15 membros; H, JeI representam independentemente, oxigênio, enxofre, nitrogênio ou carbono, considerando-se que pelo menos um dos H, J, e I sejam outros que não carbono; U representa nitrogênio ou carbono. Exemplos adequados de (d) apresentam-se como descritos para X, YeZ no documento EP- 20 A-328200 (Merck Sharp & Dohme Ltd.), tal como uma meia oxadiazole.
X é freqüentemente 0.
Os valores para A incluem -CH2-(CH2)r-CH2- no qual r trata-se de O, 1 ou 2; -CH2-CH=CH; -C(CH3)=CH- ou quando X trata-se de CH ou N, A pode ser -(CH2)2-CH= ou -CH=CH-CH=. Outros exemplos de A apresentam-se como descrito a
seguir:
R1 e R2 tratam-se freqüentemente de hidrogênio ou R1 e R2 sendo gem-dimetil.
ré freqüentemente 1.
R3 trata-se preferivelmente de hidrogênio.
R4 trata-se preferivelmente de hidrogênio ou halo, tal como flúor.
Y trata-se preferivelmente de 0 ou NH.
Quando Z é da sub-fórmula (a) , n1 é preferivel-
mente 2, 3 ou 4 quando o azacíclo encontra-se unido ao átomo de nitrogênio e n1 é preferivelmente 1 quando o azacíclo encontra-se unido a um átomo de carbono, tal como na posição
4 quando q é 2.
Quando Z é da sub-fórmula (b) , h2 se apresenta
preferivelmente de forma tal, que o número de átomos de carbono entre a ligação de éster ou amido é de 2 a 4 átomos de carbono.
Os valores adequados para p e m incluem p=m=l.
p=0, m=l, p=l, m=2, p=2, m=l.
Quando Z é da sub-fórmula (c) , n3 é preferivelmente 2, 3 ou 4.
R9 e Ri0 tratam-se preferivelmente ambos de alquila, especialmente quando R9 e R10 tratam-se C4 ou de
alquila maior.
Os valores específicos de Z com interesse particular, são os seguintes: NnDu
(I)
(II)
V
(III)
NMenBu
(IV)
.Ns.
(V)
(VI)
(VII)
A invenção proporciona igualmente novos compostos compreendidos na Fórmula (I) com cadeias laterais (i), (ii), (iii) , (iv) , (v) , (vi) ou (vii) , segundo um aspecto adicional, o anel de piperidina em (i) , (ii) ou (iii), pode ser substituído por pirrolidinil ou azetidinil, e/ou o substituinte-N em (i) ou (ii) pode ser substituído por C3 ou por alquila maior ou opcionalmente benzil substituído.
Segundo um aspecto alternativo, o substituinte-N nas fórmulas (i) ou (ii) pode ser substituído por (CH2)nR4, da forma como definido na fórmula (i) com relação aos exemplos específicos contidos no documento EP-A-501322.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (i) incluem sais de adição ácida com ácidos convencionais tais como os ácidos hidroclórico, hidrobrônico, bórico, fosfórico, sulfúrico e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácidos acético, tartárico, maléico, cítrico, succínico, benzóico, ascórbico, metanossulfônico, α-queto glutâmico, oc- glicerofosfórixo e glucose-l-fosfórico.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem derivados quaternários dos compostos quatemizados pelos compostos Rx-T, nos quais Rx trata-se de alquila Ci.6, fenil-Ci-6, alquila ou cicloalquila C5.7, e T trata-se de um radical correspondente a um anión de um ácido. Exemplos adequados de Rx incluem metil, etil e n- e iso-propil; e benzil e fenetil.
Exemplos adequados de T incluem haletos, tais como cloreto, brometo e iodeto.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem igualmente sais internos tais como N-óxidos.
Os compostos da fórmula (i), seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (inclusive derivados
quaternários e N-óxidos) podem igualmente formar solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, os quais são incluídos sempre que um composto da fórmula (i) ou um sal do mesmo for aqui mencionado. Será igualmente compreendido que a meia (CH2)n2 em compostos da fórmula (i), nos quais Z trata-se de (b), poderão adotar um α ou β ou uma configuração com relação à metade azabicíclica fundida. Os compostos da fórmula (i) podem ser preparados por meio de aglutinação convencional da metade indole com Z. Métodos adequados apresentam-se da forma como descritos no documento GB 1593146A (Sandoz Limited) , bem como nos documentos GB 1593146A e EP-A-36269 (Beecham Group p.l.c.), EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co.) e EP-A-328200 (Merck Sharp & Dohme Limited). É feita igualmente referência ao documento EP-A-501322 (Glaxo Group Limited). Será igualmente apreciado que o (CH2)rO com anel ou introdução/modificação do R3/R4, poderá ser realizada anteriormente ou posteriormente à aglutinação. Os intermediários de cadeia lateral aza(bi)cíclicos tratam-se de compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com os métodos descritos no PCT/GB92/01519 e /01612 (Smithkline Beecham p.l.c.).
Os compostos da presente invenção tratam-se de antagonistas do receptor 5-HT4 e é assim aceito que os mesmos podem ser geralmente utilizados no tratamento ou na profilaxia de desordens gastrointestinais, desordens cardiovasculares e desordens do CNS. Os mesmos apresentam-se como potencialmente de interesse no tratamento da síndrome da irritação do intestino (IBS), e particularmente nos aspectos relacionados com a diarréia do IBS, ou seja, estes compostos bloqueiam a habilidade do 5-HT na estimulação da motilidade do aparelho intestinal por meio de ativação dos neurônios entéricos. Em modelos animais de IBS, isto pode ser convencionalmente avaliado como uma redução da taxa de 5 defecação. Apresentam-se igualmente para utilização potencial no tratamento da incontinê-ncia urinária, a qual apresenta-se freqüentemente associada ao IBS. Os mesmos podem apresentar utilização potencial em outras desordens gastrointestinais, tais como aquelas relacionadas com a 10 motilidade do aparelho intestinal superior e como antieméticos. Os mesmos apresentam-se em particular com utilização potencial no tratamento dos sintomas de náusea e gástricos de enfermidade de refluxo gastro-esofageano, e na dispepsia. A atividade antiemética é determinada em modelos 15 animais conhecidos de amese induzida citotóxica/agente/ radiação. Antagonistas específicos do receptor 5-HT4 cardíaco, os quais evitam a fibrilação atrial e outras arritmias atriais relacionadas com o 5-HT, seriam igualmente previstas para a redução da ocorrência de colapso (consultar 20 A.J.Kaumann 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.342. 619-622 para método apropriado de teste em animais).
Acredita-se que o 5-HT derivado e plaqueta induz arritmias atriais, as quais estimulam a fibrilação atrial e desordens atriais associadas com embolismo cerebral 25 sintomático e sistêmico. 0 embolismo cerebral trata-se da causa mais comum do colapso esquêmico e o coração é a fonte ou origem mais comum do material esbõlico. De particular interesse é a freqüência do embolismo associada com fibrilação atrial. A atividade ansiolítica apresenta-se propensa a ser efetuada através do hipocampo (Dumuis e outros, 1988, Mol.Pharmacol., 34, 880-887). A atividade pode ser demonstrada em modelos padronizados de animais, em teste 5 de interação social e teste de labirinto-X. Os acometidos de enxaqueca freqüentemente experimental situações de ansiedade e tensão emocional, as quais antecedem o aparecimento da dor de cabeça (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). Foi igualmente observado que durante e dentro de 4 8 horas de um ío ataque de enxaqueca, os níveis cíclicos AMP são consideravelmente aumentados no fluido cérebroespinhal (Welch e outros, 1976, Headache 16, 160-167) . Acredita-se que a enxaqueca, incluindo a fase prodomal e os níveis elevados associados ao AMP cíclico relacionam-se com a 15 estimulação dos receptores de 5-HT4, e conseqüentemente, que a administração de um antagonista de 5-HT4 apresenta-se potencialmente benéfico no alívio de um ataque de enxaqueca.
A invenção proporciona igualmente uma composição compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como um veículo farmaceuticamente aceitável.
Tais composições são preparadas por meio de mistura e são habitualmente adaptados para administração entérica, tal como oral, nasal ou retal ou parenteral, 25 podendo se apresentar em forma de tabletes, cápsulas, preparados líquidos para uso oral, pulverizados, grãos, losangos, pó ou pulverizados reconstituíveis, "spraus" (pulverizadores) nasais, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões. A administração sub-lingual ou transdermal é igualmente cogitável. As composições oralmente
administráveis são preferidas, visto que as mesmas são mais convenientes para uso geral. Os tabletes e cápsulas para administração oral são habitualmente apresentadas em dose única e encerram excipientes convencionais, tais como agentes aglutinantes, enchedores, diluentes, agentes de tabletes, lubrificantes, desintegrantes, colorantes, aromatizantes e agente umedecedores. Os tabletes podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na arte, com um revestimento entérico, por exemplo.
Os enchedores adequados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Os desintegrantes adequados incluem o amido, polivinil- polipirrolidone e derivados do amido, tais como glicolato de amido sódio. Os lubrificantes adequados incluem, por exemplo o estearato de magnésio.
Os agentes umidificadores farmaceuticamente aceitáveis adequados, incluem o sulfato lauril de sódio. As preparações líquidas orais podem se apresentar em forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixir aquosos ou oleosos, ou se apresentando, ainda, como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado anteriormente à utilização.
Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidróxi-
etilcelulose, carbóximetilçelulose, alumínio estearato gel ou graxos hidrogenados comestíveis, agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, sorbitol monooleato, ou acácia; veículos não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo fracionado 5 de côco, ésteres oleosos, tais como ésteres de glicerina, glicol propileno ou álcool etil; preservativos, por exemplo metil ou propil p-hidróxibenzoato ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes aromatizantes convencionais ou agentes colorantes.
As preparações líquidas orais apresentam-se
habitualmente em forma de suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixir aquosos ou oleosos, ou são apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado anteriormente ao uso. Tais preparações 15 líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos (os quais poderão conter óleos comestíveis), agentes preservativos, aromatizantes ou colorantes.
As composições orais podem ser preparadas por 20 métodos convencionais de mistura, enchimento ou de tablete. Operações repetidas de mistura podem ser utilizadas para a distribuição do agente ativo através destas composições empregando grandes quantidades de enchedores. Tais operações são, é claro, convencionais na arte. Para administração 25 parenteral, formas de dosagem única do fluido são preparadas contendo um composto da presente invenção. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração, podem ser tanto suspensos quanto dissolvidos. As soluções parenterais são normalmente preparadas dissolvendo-se o composto em um veículo e sendo feita a esterilização por filtro antes do enchimento em um frasco ou ampola e da vedação. Vantajosamente, adjuvantes, tais como um anestésico local,
preservativos e agentes de tamponamento são igualmente dissolvidos no veículo. Para aumento da estabilidade, a composição pode ser congelada após o enchimento no frasco e a água removida sob vácuo.
As suspensões parenterais são preparadas 10 substancialmente da mesma forma, exceto em que o composto é suspenso no veículo em lugar de ser dissolvido e esterilizado por exposição do óxido de etileno anteriormente à suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um agente umedificante ou surfactante é incluído na composição para 15 facilitar a distribuição uniforme do composto da invenção.
A invenção proporciona, ainda, um método de tratamento da síndrome intestinal irritável, enfermidade de refluxo gastro-esofagiano, dispepsia, arritmias atriais e colapso, ansiedade e/ou enxaqueca em mamíferos, tais como em 20 seres humanos, o qual compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De uma forma específica, o método compreende o tratamento do IBS ou de arritmias atriais e colapso. Uma quantidade eficaz para o 25 tratamento das desordens anteriormente mencionadas, depende das relativas eficácias dos compostos da invenção, da
__ _natureza e da severidade da enfermidade que se encontra sob
tratamento, o do peso do mamífero. Contudo, uma dose única para um adulto de 70 kg irá conter normalmente de 0,05 a 100 0 mg, por exemplo de 0,5 a 50 0 mg do composto da invenção. Doses unitárias podem ser administradas uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, 2, 3 ou 4 vezes por dia e mais habitualmente de 1 a 3 vezes por dia, ou seja, na faixa aproximadamente de 0,0001 a 50 mg/kg/dia, mais habitualmente de 0,0002 a 25 mg/kg/dia. Não são mencionados efeitos toxicológicos, adversos dentro das faixas de dosagens acima indicadas. A invenção proporciona igualmente um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização como uma substância terapêutica ativa, particularmente para utilização como antagonista do receptor do 5-HT4 no tratamento das desordens anteriormente descritas. A invenção oferece, ainda, a utilização de um composto da Fórmula (I) na fabricação de um medicamente para utilização como um antagonista do receptor 5-HT4 no tratamento das desordens acima descritas.
EXEMPLOS
Ri R2 r R3 R4 X Y Z El H H 1 H H 0 O (i) E2 H H 1 H H 0 O (vi) E3 H H 1 H H O NH (i) E4 H H 1 H H O O (iii) E5 H H 1 H H O NH (iii) E6 H H O H H O O (i) E7 (CH3)2 1 H H 0 O (i) E8 H H 1 H H S O (i) E9 H H 2 H H O 0 (i) ElO H H 1 H H CH2 O (i) Ri R2 r R3 R4 X Y Z EU H H O H H CN 0 (i) X U Ε12 H H 2 H H CH2 0 (i) Ε13 H H O H H CH2 NH (i) Ε14 H H O H H O NH (i) Ε15 H H I H H O 0 Bzppm Ε16 H H I H H SO 0 (i) Ε17 H H H H CH 0 (i) Ε18 H H H H CH 0 (i) Ε19 H H I H H S NH (i) Ε20 H H I H H 0 NH Bzppm Ε21 H H I H H 0 NH ppm Ε22 H H I H H 0 NH nC6H13ppm Ε23 H H I H H 0 NH (ii) Ε24 H H I H H 0 NH Ètppm Ε25 H H I H H 0 NH MeS02aEtppm Ε26 H H I H H 0 NH (vi) Ε27 H H I 8 -F H 0 0 (i) Ε28 H H I 8 -F H 0 NH (i) Ε29 H H I H H NMe 0 (i) Ε3 0 - - H H S 0 (i) Ε31 H H O H H S 0 (i) Ε32 - H H S 0 (i) Ε33 _ - H H N 0 (i) Ε34 H H O H H S NH (i) Ε35 - - H H S NH (i) Ε36 H H I H H NH 0 (i) Ε37 H H O H H 0 0 (vi) Ε3 8 H H 2 H H 0 NH (i) Ε39 H H H H N 0 (i) Ε40 H H O H H S 0 (vi) Ε41 H H O H H S NH (vi) Ε42 - - H H S 0 (vi) Ri R2 r R3 R4 X Y Z E43 _ _ H H S NH (vi) E44 H H 1 H H S 0 (vi) E4 5 _ _ H H NH NH (i) E46 H H 1 H H N NH (i)
EXEMPLO 1
(1 -nButil-4-piperidil)meti1-3,4-diidro-2H- Γ1.31 oxazimo Γ 3,2-al indole-10-carboxilato (El) a) Uma suspensão de indole-3-ácido carboxílico (500 mg, 0,003 mol) em diclorometano (50 ml) foi tratada com cloreto de oxalil (0,635 g, 0,005 mol) e duas gotas de dimetilformamido. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e meia e posteriormente o solvente foi removido à vácuo para deixar cloreto ácido. Uma solução de 1 -butil-4-piperidinometanol, D6, (513 mg, 0,003 mol) em THF seco (10 ml) sob uma temperatura de nitrogênio, foi refrigerada em um banho de gelo. nButilitio (1,88 ml de 1,6 M solução de hexano, 0,003 mol) foi acrescentado em forma de gotas e a solução resultante foi agitada à temperatura de 0°C durante 15 minutos.
0 cloreto ácido foi dissolvido em THF seco (2 0 ml) e a solução foi acrescentada por gotejamento à solução de lítio alcóxido à temperatura de 0°C.
A mistura da reação foi colocada para aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido à vácuo e o resíduo separado entre clorofórmio e água. 0 clorofórmio foi separado, lavado diversas vezes com água, seco e concentrado para proporcionar (l-butil-4-piperidil)metil-lH-indole-3-carboxi- Iato em forma de uma goma marrom claro.
1H NMR (2 50 MHz) CDCl3;
δ: 9,90 (br s, 1H) , 8,10-8,18 (m, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,37-7,46 (m, 1H) , 7,16-7,28 (m, 2H) , 4,19 (d, 2H) , 3,05-3,15 (br d, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), 1,20- 2, 18 (m, UH) .
b) Uma suspensão de N-clorosucinimida (57 mg, 0,48 mol) em clorofórmio (2 ml) foi tratada com uma solução 10 de (l-nbutil-4-piperidil)metil indole-3-carboxiato (100 mg, 0,32 mmol) em clorofórmio (2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução amarelo clara foi tratada com 3-bromo-1-propanol (0,03 ml, 0,32 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 16 horas; e 15 posteriormente basificada com 10% de solução de Na2Co3 e extraída com clorofórmio. 0 extrato foi seco e concentrado para deixar uma goma amarelo claro, a qual foi dissolvida em acetona (6 ml) , tratada com anidro potássio carbonato (13 0 mg, 0,94 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 18 20 horas. A mistura foi tratada com solução de Na2CO3 a 10% e extraída com etil acetato. 0 extrato foi seco e concentrado para deixar um óleo castanho, isto é, marrom, o qual foi cromatografado, primeiramente em gel sílica em elução com clorofórmio/metanol (97:3), e posteriormente em alumínio 25 básico em elução com etil acetato para proporcionar um óleo incolor. Este foi cristalizado a partir do éter/pentano para deixar o composto título (El) como um sólido branco (11 mg) mp 117-119 0C. 1H NMR (CDCl3) Ô: 7,97 (d, 1Η) , 7,10-7,30 (m, 3H) , 4,55 (t, 2H) , 4,20 (d, 2H) , 4,11 (t, 2H), 2,90-3,03 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 1,75-2,00 (m, 5H), 1,22-1,55 (m, 6H), 091 (t, 3H).
MS(EI)M + 370.
EXEMPLO■2
ea-Ouinolizidin-2-ilmetil-3.4-diidro-2H-Γ1.3Ίoxazi-no Γ3.2-ai
indole-10-carboxilato (E2)
a) eq-2-Hidroximetilguinolizidine (N.J.Leonard e outros, J.Org.Chem., 1957, 22., 1445) foi reagido com indole- 3-ácido carboxílico cloreto utilizando o método descrito no exemplo Ia para proporcionar eq-quinolizidine-2-ilmetil I-H- indole-3-carboxilato mp 154-157°C.
1H NMR (CDCl3)
δ: 9,40 (br s, 1H) , 8,10-8,20 (m, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,35-7,45 (m, 1H) , 7,20-7,30 (m, 2H) , 4,20 (d, 2H) , 2,80-2,97 (m, 2H), 1,43-2,20 (m, 11H), 1,10-1,40 (m, 3H).
b) eq-Quinolizidine-2-ilmetil lH-indole-3- carboxilato foi tratado inicialmente com N-clorosucinimida (1,5 equivalentes) durante 2 horas, posteriormente com 3- bromo-l-propanol (2 equivalentes) durante 16 horas, seguido anidro potássio carbonato em acetona, utilizando o método descrito no Exemplo Ib. 0 produto cru foi purificado utilizando as mesmas condições de cromatografia do Exemplo Ib para proporcionar o composto título com um- óleo incolor (51%) . Este foi convertido para o seu sal hidrocloreto e cristalizado da acetona mp 164-167°C.
1H NMR (HCI sal) (d6DMS0) δ: 10,35 (br s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,07-7,20 (m, 2H), 4,54 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,05 (d, 2H),
3,25-3,43 (m, 2H) , 2,74-3,15 (m, 3H) , 2,20-2,33 (m, 2H) , 2,00-2,15 (m, 1H), 1,35-1,95 (m, 10H).
EXEMPLO 3
n- í (I-nButil-4-piperidil)metil) 1 - 3.4-diidro-2H-Γ1.31 oxazino
3.2-a indole-10-carboxamido (E3)
Método I: Uma solução agitada de N-clorosucinimida (57 mg, 0,4 8 mmol) em clorofórmio (3 ml) foi tratada com uma 10 solução de N- [ (1-nbutil-4-piperidil)metil]indole-3-carbo- xamido, Dl, (10 0 mg, 0,32 mmol) em clorofórmio (8 ml) e mantido à temperatura ambiente durante 2 horas e posteriormente tratada com 3-bromo-l-propanol (0,03 ml, 0,32 mol) foi acrescentado. A mistura foi agitada à temperatura 15 ambiente por um período de tempo adicional de 3 horas, e posteriormente tratada com excesso de solução a 10% de Na2CO3 e extraída com clorofórmio. 0 extrato foi seco (Na2SO4) e concentrado à vácuo para proporcionar um óleo amarelo, o qual foi dissolvido em acetona (10 ml) , tratado 20 com carbonato de potássio anido (130 mg, 0,96 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada à vácuo, o resíduo tratado com solução de Na2CO3 a 10% (10 ml) e extraída com clorofórmio. 0 extrato foi seco (Na2SO4) e concentrado à vácuo e para proporcionar 25 um óleo amarelo, o qual foi cromatografado inicialmente em gel sílica em elusão com clorofórmio/metanol (19:1), posteriormente em alumínio básico em elusão com acetato etil. O óleo incolor obtido cristalizou-se do éter para proporcionar o composto título (E3) em forma de um sólido branco (20 mg, 17%) mp 110-113°C.
1H NMR(CDCl3)
δ: 8,34 (d, 1H) , 7,05-7,30 (m, 3H) , 6,55 (t, 1H) , 4,53 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H),
2,25-2,45 (m, 4H) , 1,90-2,25 (m, 2H) , 1,20-1,85 (m, 9H) , 0, 92 (t, 3H) .
MS(CI)MH + 370.
Método 2: Uma suspensão agitada de N-[ (l-nbutil-4- piperidil)metil]indoe-3-carboxamido (Dl, 120 g, 0,38 mol) em clorofórmio (2 L) sob nitrogênio à temperatura ambiente, foi tratada com 3-bromo-1-propanol (69 ml, 0,77 mol) destilado fresco seguido pela adição em porções de N-clorosucimida seco (55 g, 0,42 mol) durante 5 minutos. A solução amarela resultante foi agitada durante 2 horas e meia e então tratada com IM HCI em éter (15 ml, 0,015 mol). Uma exotermia moderada ocorreu e a cor da reação mudou para laranja. Após um período adicional de 2 horas, a mistura foi tratada com solução de Na2CO3 a 10% (700 ml) e a camada de clorofórmio foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada a vácuo para proporcionar um óleo vermelho espesso. Este foi tratado com acetona (1,5 L) e carbonato de potássio anidro (130 g, 0,95 mol) , e então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura da reação foi concentrada â vácuo e o resíduo tratado com água (1 L) e extraída com acetato etil (1 L) . Em repouso um sólido começou a se cristalizar a partir do extrato de acetato etil. Após 2 horas à temperatura de 8 °C, este foi filtrado e seco para proporcionar 51,7 g do composto título (E3) como um sólido creme. Os líquidos de origem foram extraídos com ácido IM HCI (800 ml) , o extrato ácido então basificado com K2CO3 e extraído com clorofórmio 2 x 700 ml) . Os extratos de 5 clorofórmio combinados foram secos (Na2SO4) concentrados a vácuo e o resíduo cromatografado em gel sílica em elusão com clorofórmio/metanol (96:4). Um óleo amarelo foi obtido, o qual, sendo triturado com éter proporcionou um adicional de 21,3 g do composto título (E3) em forma de sólido branco. A 10 conversão para o sal hidrocloreto e a recristalização a partir do etanol/petrol 60-80 proporcionou um sólido branco mp 254-256°C dec.
NCl sal - 1H NMR (D2O)
δ: 7,90 (d, 1H) , 6,88-7,20 (m, 3H) , 4,35 (br t, 2H), 3,70 (br t, 2H), 3,40 (br d, 2H), 3,20 (br d, 2H), 2,90 (br t, 2H), 2,65 (br t, 2H), 2,12 (br t, 2H), 1,20-1,90 (m, 9H), 0,87 (t, 3H).
A análise elemental obtida foi a seguinte:
Teoria Encontrado
Carbono 65,09 64,76, 64,75
Hidrogênio 7,95 7,73 7,77
Nitrogênio 10,35 10,35m 10,36
EXEMPLO 4
2-(I-Piperidil)etil 3.4-diidro-2H-Γ1.31oxazino Γ3.2-a)indole-
10-caboxilato (E4)
a) I-Piperidinoetanol foi reagido com lH-indole-
3-ácido carboxílico cloreto utilizando o método descrito""no Exemplo la, para proporcionar 2-(1-piperidil)etil lH-indole-
3-carboxilato.
1H NMR (CDCl3)
δ: 9,6 (br s, 1H) , 8,03-8,12 (m, 1H) , 7,73 (d,
1H) , 7,30-7,40 (m, 1H) , 7,13-7,25 (m, 2H) , 4,48 (t, 2H) , 2,82 (t, 2H), 2,50-2,65 (m, 4H), 1,35-1,70 (m, 6H).
b) 2-(I-Piperidil)etil IH-indole-carboxilato,
foi inicialmente tratado com N-clorosucinimida (1,5 equivalentes) durante 2 horas, e posteriormente com 3 bromo- 10 1-propanol (3 equivalentes) durante 21 horas, seguido pelo carbonato de potássio anidro em acetona, sendo utilizado o método descrito no Exemplo Ib. O produto cru foi purificado sendo utilizado as mesmas condições de cromatografia como no Exemplo Ib para proporcionar o composto título (E4) em forma 15 de um óleo amarelo claro (15%) . Este foi convertido para o seu sal oxalato e cristalizado da acetona mp 174-177°C.
Base livre: IH NMR (CDCl3) .
δ: 8,02 (d, 1H), 7,07-7,30 (m, 3H), 4,40-4,55 (m, 4H) , 4,08 (t, 2H) , 2,78 (t, 2H) , 2,45-2,65 (m, 4H) , 2,25- 2,38 (m, 2H) , 1,54-1,66 (m, 4H) , 1,35-1,50 (m, 2H) .
MS(CI)MH + 329
EXEMPLO 5
N- Γ2- (I-Piperidil)etill3.4-diidro-2H-í1.31oxazino Γ3 . 2-ai
indole-10-carboxamido (E5)
N-[2-(I-Piperidil)etil]lH-indole-3-carboxamido
(D2) foi tratado inicialmente com N-clorosucinimida, posteriormente com carbonato de potássio em acetona, segundo o método descrito no Exemplo 3. O produto cru foi cromatografado em gel sílica em elusão com clorofórmio/metanol (19:1) para proporcionar um óleo amarelo claro, o qual foi cristalizado a partir do éter para proporcionar o composto título (E5) em forma de sólido branco (29%) mp 124-127°C.
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,33 (d, 1H) , 7,06-7,28 (m, 3H) , 7,02 (br t, NH), 4,51 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 2,54 (t, 2H),2,30-2,60 (m, 6H), 1,40-1,65 (m, 6H).
MS (CI)MH + 328
EXEMPLO 6
(I-nButil -4-üiperidil)metil-2,3-diidrooxazolΓ3.2-alindole-
9-carboxiato (E6)
(I-nButil-4-piperidil)metil lH-indole-3-carboxila-
do (Ela) foi tratado inicialmente com N-clorosucinimida (1,5 equivalentes) durante 4 horas, posteriormente com ,2- bromoetanol (2 equivalentes) durante 18 horas, seguido por carbonato de potássio anidro em acetona (18 Η), utilizando o método descrito no Exemplo Ib. 0 produto cru foi purificado
utilizando-se as mesmas condições de cromatografia como no Exemplo lb, para proporcionar um óleo incolor (26%), que se cristalizou a partir do éter para proporcionar o composto título (E6) em forma de um sólido branco mp 128-130°C.
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,95-8,02 (m, 1H), 7,07-7,27 (m, 3H), 5,18-5,27
(m, 2H), 4,24-4,33 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 2,92-3,04 (m, 2H),
____2_,_27-2 ,_3_8_ _(m, _ 2H)_,__1_,_7_5-2.,_0-5—(-m-,---5H)-,—l-,-2-5- l-r6-6—Cmy-
0,91 (t, 3H). MS(EI)M + 356
EXEMPLO 7
(InButil-4-piperidil)metil-3.4-dimetil-3.4-diidro- 2Hí1.31oxazino 3.2-a indole-10-carboxilato (E7)
(I-nButil-4-piperidil)metil lH-indole-3-carboxila-
to(Ela) foi tratado inicialmente com N-clorosucinimida (1,5 equivalentes) durante 2 horas, então com 3-bromo-2,2- dimetil-l-propanol (2 equivalentes) durante 20 horas, seguido por carbonato de potássio anidro em acetona (2 Y2. ío dias) sendo utilizado o método descrito no Exemplo Ib. O produto cru foi cromatografado em gel sílica em elusão com clorofórmio/metanol (95:5) para proporcionar o composto título (E7) em forma de sólido branco (10%) mp 134-135°C.
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,98 (d, 1H) , 7,08-7,30 (m, 3H) , 4,21 (d, 2H) ,
.4,15 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,95-3,07 (m, 2H), 2,32-2,42 (m, 2H) , 1,80-2,10 (m, 5H) , 1,25-1,60 (m, 6H) , 1,20 (s, 6H) ,
0,93 (t, 3H).
MS(CI)MH + 399 EXEMPLO 8
(I -nButil-4-piperidil(metil- 3.4-diidro-2H- Γ1.31 tiazino Γ3.2-aiindole-10-carboxilato (E8)
(I-nButil-4-piperidil)metil IH-indole-3-carboxilato Ela, (314 mg, 0,0010 mol) foi tratado inicialmente com N- 25 clorosucinimida (180 mg, 0,0015 mol) durante duas horas, posteriormente com 3-cloro-1-propanotiol (0,20 ml, 0,0020 mol) durante 5 dias sendo utilizado o método descrito no Exemplo Ib. A solução resultante foi basificada com solução de Na2CO3 a 10% e extraída com clorofórmio. 0 extrato foi seco (Na2SO4) e concentrado sob vácuo para proporcionar um óleo escuro, o qual foi cromatograf ado em gel sílica em elusão com clorofórmio/metanol (95:5) para proporcionar (1- 5 nbutil-4-piperidil)metil-2-(3-cloropropilmercapto)-lH-indole -3-carboxilato, em forma de um óleo cinzento (220 mg) . Este foi dissolvido em acetona (50 ml) , tratado com carbonato e potássio anidro (220 mg, 0,0015 mol) e iodeto de sódio (390 mg, 0,0026 mol) e aquecido sob refluxo durante 8 horas. A ío mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo tratado com solução de Na2CO3 a 10%, posteriormente extraída com acetato de etil. 0 extrato foi seco (Na2SO4) e concentrado. 0 resíduo foi cromatografado em alumínio básico em elusão com acetato etil. 0 óleo incolor obtido cristalizou a partir do 15 éter para proporcionar o composto título (E8) em forma de um sólido branco (80 mg, 21%) mp 99-100°C.
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,97-8,04 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 3H), 4,22 (m, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 3,05-3,15 (m, 2H) , 2,92-3,02 (m, 2H) , 2,38-2,50 (m, 2H) , 2,27-2,37 (m, 2H) , 1,75-2,02 (m, 5H) ,
1,-20-1,55 (m, 6H) , 0,91 (t, 3H) .
MS(EI)M + 386
EXEMPLO 9
(I-nButil-4-piperidil)metil-2.3.4.5-tetraidro Γ1.31 oxazepino Γ3,2-alindole-ll-carboxilato (E9)
(l-nbutil-4-piperidil(metil) lH-indole-3-carboxi-
___Iato (Ela) foi tratado_ini-C.ial-men-t-e -c-sra -N-G-Ierosuc-Inimrda—(~1τ5"
equivalentes) durante 2 horas, posteriormente com 4-cloro-1- butanol (2 equivalentes) durante 18 horas sendo utilizado o método, do Exemplo Ib e o produto isolado como no Exemplo 8, para proporcionar (l-nbutil-4-piperidil) metil 2- (4- clorobutóxi)-lH-indole-3-carboxilato como um óleo amarelo.
Uma solução em acetona foi tratada com carbonato de potássio anidro e iodeto de sódio e aquecida sob refluxo durante 3 0 horas, posteriormente purificada como no Exemplo 8, para proporcionar o composto título (E9) em forma de um óleo amarelo claro (31%) . O mesmo foi convertido para o seu sal 10 oxalato e cristalizado da acetona para proporcionar um sólido branco mp 161-164°C.
Sal oxalato: 1H NMR (d6DMS0)
δ: 7,85-7,95 (m, Η), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H) , 4,15-4,30 (m, 4H), 4,10 (d, 2H) , 3,35-3,45 (m, 2H) , 2,80-3,05 (m, 4H) , 1,80-2,10 (m, 7H) , 1,50-1,75 (m, 4H) , 1,20-1,40 (m,2H), 0,89 (t, 3H).
MS(EI)M + 384
EXEMPLO 10
(l-nButil-4-DÍperidil)metil 6.7.8.9-tetraidropro-pirido 2 0 Γ1.2-alindole-10-carboxilato (ElO)
Uma solução de 6,7,8,9-tetraidropirido[1, 2-a] indole-10-ácido carboxílico, D3, (400 mg, 0,00186 mol) em diclorometano (20 ml) foi tratado com cloreto oxalil (0,20 ml, 0,0023 mol) e 2 gotas de DMF e agitada à temperatura 25 ambiente durante 2 horas, posteriormente concentrada à vácuo para proporcionar cloreto ácido como um sólido alaranjado.
Uma solução de (1-nbutil-4-piperidil) metanol (D6) (0,32 g, 0,00186 mol) em THF seco (25 ml) â temperatura de 5°C sob nitrogênio foi tratada com 1,5M metil-lítio em éter (1,24 ml, 0,00186 mol) e deixada para ser agitada durante 15 minutos, posteriormente tratada com uma solução de cloreto de ácido acima de THF seco (15 ml) . Após 16 horas à 5 temperatura ambiente, a mistura foi tratada com solução saturada de K2CO3 (50 ml) e extraída em acetato etil (2 x 75 ml), seca (Na2SO4) e concentrada à vácuo. O resíduo foi cromatografado em gel sílica em elusão com clorofórmio /etanol (95:5) para proporcionar o composto título (ElO) em ío forma de um óleo amarelo. 0 mesmo foi convertido para o seu sal hidrocloreto para proporcionar um sólido branco, mp 230- .232 0C.
Sal HCI : 1H NMR (d6DMS0)
δ: 10,3 (br s, 1H) , 7,92-8,03 (m, 1H) , 7,43-7,53 (m, 1H) , 7,16-7,26 (m, 2h) , 4,18 (d, 2H) , 4,11 (t, 2H) ,
3,43-3,56 (m, 2H) , 3,23 (t, 2H) , 2,82-3,05 (m, 4H) , 1,85- 2,12 (m, 7H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H) .
MS (EI)M + 368 EXEMPLO 11
(I-nButil-4-piperidil(metil-2.3-diidro-IH-pirrolo Γ1.2-aiindole-9-carboxilato (Eli)
O composto título (Eli) foi preparado do 2,3- diidro-lH-pirrolo [1,2-a]indole-9-ácido carboxílico (D4), utilizando o método do Exemplo 10, e foi isolado como um sólido alaranjado claro (24%) mp 100-102°C.
1H NMR __________________________________________ 5:8,03-8,12 (m, 1Η) , 7,13-7,28 (m, 3Η) , 4,17 (d, 4,11 (t, 2Η) , 3,29 (t, 2Η) , 2,95-3,08 (m, 2Η) , 2,57- (m, 2Η) , 2,30-2,41 (m, 2Η) , 1,92-2,08 (m, 2Η) , 1,73- (m, 3Η) , 1,40-1,60 (m, 4Η) , 1,22-1,39 (m, 2Η) , 0,92 (t,
MS(EI)M + 354
EXEMPLO 12
(I-nButil-4-piperidil)metil 7.8.9.10-tetraidro-6H- azepino Γ1.2-alindole-11-carboxilato (E12)
O composto título (E12) foi preparado do 7,8,9,10-
tetraidro-6H-azepino[1,2-a]indole-11-ácido carboxílico (D5) sendo utilizado o método do Exemplo 10. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão com clorofórmio/etanol (98:2) para proporcionar um óleo amarelo, 15 o qual foi convertido para o seu sal hidrocloreto para apresentar um sólido creme (2 0%) mp 196-198°C.
1H NMR (d6DMS0) - HCl sal
δ: 10,52 (br s, 1H), 7,93-8,00 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,13-7,25 (m, 2H), 4,25-4,40 (m, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,35-3,55 (m, 4H) , 2,80-3,10 (m, 4H) , 1,55-2,15 (m, 13H) ,
1,24-1,40 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
MS(CI)MH + 383.
EXEMPLO 13
N- Γ (I-nButil-4-piperidil)metil 1 - 2.3-hiidro-lH-pir-rolo n.2-a1 indole-9-carboxamido (El3)
Uma solução de 2,3-diidro-ΙΗ-pirrolo [1,2-a]indole-
9-ácido carboxílico, D4, (180 mg, 0,89 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada com cloreto oxalil (0,096
2H) , 2, 72 1, 90 3H) . ml, 1,1 mmol) e 2 gotas de DMF e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente concentrado à vácuo para proporcionar o cloreto ácido em forma de um sólido amarelo.
Uma solução de (1-nbutil-4-piperidil)metilamina,
D8, (150 mg, 0,89 mmol) e trietilamina (0,15 ml, 1,1 mol) em diclorometano (2 0 ml) sob nitrogênio foi tratada com uma solução do cloreto ácido acima em diclorometano (5 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução ío foi tratada com solução de Na2CO3 a 10%"e a camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada â vácuo para proporcionar um sólido creme. 0 mesmo foi recristalizado do acetato de etil para proporcionar o composto título (E13) em forma de um sólido branco (180 mg, 55%) mp 152-154°C.
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,75-7,84 (m, 1H), 7,13-7,33 (m, 3H), 5,93 (br t, NH), 4,10 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H) , 2,65 (quintet, 2H) , 2,28-2,36 (m, 2H) , 1,60-2,10 (m, 6H), 1,22-1,55 (m, 5H), 0,90 (t, 3H).
MS(CI)MH + 354.
EXEMPLO 14
η- Γ (I-nButil-4-piperidil)meti11-2.3-diidrooxazolo Γ 3.2-alindole-9-carboxamido (E14)
N- [ (l-nButil-4-piperidil)metil]indole-3- carboxamido (Dl) foi’ tratado inicialmente com N-cloro- sucinimida (1,5 equivalentes) durante 2 horas, posterior-
___ mente com 2-bromoetanol (2 equivalentes) durante 16 horas.
seguido pelo carbonato de potássio (3 equivalentes) em acetona durante 68 horas, sendo utilizado o método descrito no Exemplo Ib.
0 produto cru foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão ,com clorofórmio/etanol (19:1) para proporcionar o composto título (E14) em forma de um sólido branco seguindo-se a recristalização a partir do clorofórmio/éter (14%) mp 156-158°C.
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,19 (d, 1H), 7,00-7,30 (m, 3H), 6,00 (t, NH), 5,15 (t, 2H) , 4,20 (t, 2H) , 3,32 (t, 2H) , 2,90-3,15 (m, 2H) ,
2,25-2,42 (m, 2H) , 1,20-2,05 (m, 11H) , 0,90 (t, 3H) .
MS(CI)MH + 356
EXEMPLO 15
(I-Benzil-4-piperidil)metil-3,4-diidro-2H-í1.31 oxazino Í3.2-al indole-10-carboxilato (E15)
a) indole-3-ácido carboxílico foi convertido ao seu cloreto ácido e posteriormente reagido com l-benzil-4- piperidinemetanol (D7) sendo utilizado o método fornecido no Exemplo Ia. O óleo cor alaranjada resultante foi cromato-
grafado em gel sílica em elusão com clorofórmio/etanol (9:1) para proporcionar (l-benzi-4-piperidil)metil indole-3- carboxilato, em forma de um óleo amarelo (88%) .
1H NMR (CDCl3)
δ: 9,24 (s, 1H) , 8,12-8,20 (m, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,20-7,45 (m, 8H), 4,20 (d, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,90-3,04 (m, 2H) , 1,73-2,10 (m, 5H) , 1,36-1,58 (m, 2H) .
b) (l-benzil-4-piperidil)metil indole 3-carboxi- Iato foi inicialmente tratado com N-clorosucinimida (1,5 equivalentes) durante 2 horas, e posteriormente com 3-bromo- 1-propanol (2 equivalentes) durante 16 horas, seguido pelo carbonato de potássio anidro em acetona, sendo utilizado o método descrito no Exemplo Ib. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão com clorofórmio/etanol (19:1) para proporcionar o composto título (E15) em forma de sólido creme e seguindo-se a recristalização a partir do clorofórmio/éter (47%) mp 158- 160 °C.
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,94-8,00 (m, 1H), 7,10-7,38 (m, 8H), 4,48-4,56 (m, 2H) , 4,19 (d, 2H) , 4,05-4,12 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 2,88-2,98 (m, 2H) , 2,28-2,39 (m, 2H) , 1,75-2,08 (m, 5H) , 1,35-1,55 (m, 2H).
MS (CI)MH + 405
EXEMPLO 16
(I-nButil-4-piperidil)metil- 3.4-diidro-1-oxo-2H- Γ1.3Ί tiazinor3,2-a1indole-10-carboxilato (El6)
Uma solução de (l-nbutil-4-piperidil(metil-3,4- diidro-2H[1,3]tiazino[3,2-a]indole-10-carboxilato (E8, 80mg, 0,21 -mmol) em acetona (5 ml) e água (5 ml) foi tratada com periodato sódio (100 mg, 0,46 mol) e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A solução foi então tratada com solução de K2CO3 saturada (10 ml) e extraída sendo utilizado acetato de etil (2 x 25 ml) . O extrato foi seco (Na2SO4) e concentrado em vácuo para proporcionar um óleo amarelo, o
qua 1 foi cromatograf ado em gel___síli.c_a.__ com____eLusão—com—
metanol/clorofórmio a 5%. 0 óleo incolor obtido cristalizado do éter para proporcionar o composto título (E16) em forma de um sólido branco (27 mg, 32%) mp 130-135°C.
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,24 (d, IH)', 7,30-7,50 (m, 3H) , 4,54 (dd, 1H) , 4,22-4,38 (m, 2H) , 4,05 (dt, 1H) , 3,40 (dd, 1H) , 3,21 (dq, 1H) , 2,86-3,08 (m, 3H) , 2,30-2,45 (m, 3H) , 1,80-2,10 (m, 5H), 1,40-1,65 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
MS (CI)MH + 403
EXEMPLO 17
ío (I-nButil-4-piperidil)metil 6.7-diidropirido Γ1.2-aiindole-
10-carboxilato (E17)
O composto título foi preparado a partir de 6,7- diidropirido[1,2-a]indole-10-ácido carboxílico (D8), sendo utilizado o método do Exemplo 10, e cromatografado em gel sílica em elusão com etil acetato para proporcionar um sólido amarelo (18%) mp 62-62°C.
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,10-8,17 (m, 1H), 7,42 (dt, 1H), 7,18-7,33 (m, 3H) , 6,25-6,35 (m, 1H) , 4,22 (d, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 2,90- 3,05 (m, 2H) , 2,63-2,75 (m, 2H) , 2,29-2,38 (m, 2H) , 1,75- 2,04 (m, 5H), 1,25-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
MS(EI)M + 366
EXEMPLO 18
(I-nButil-4-piperidil)metil pirido Tl.2-alindole-10- carboxilato (E18)
O composto título foi preparado a partir do pirido
1,2-a indole-10-ácido carboxílico (D9) sendo utilizado o método do Exemplo 10 e sendo cromatografado em gel sílica e eludindo com etil acetato para proporcionar um sólido amarelo (10%) mp 57-59°C (n-pentano).
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,35-8,50 (m, 3H) , 7,88 (d, 1H) , 7,48-7,56 (m,
1H) , 7,28-7,40 (m, 2H) , 6,78-6,86 (m, 1H) , 4,30 (d, 2H) ,
2,95-3,05 (m, 2H) , 2,30-2,40 (m, 2H) , 1,85-2,05 (m, 5H) ,
1,43-1,60 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
MS(EI)M + 364.
EXEMPLO 19
η- Γ (I-nButil-4-piperidil)metil13,4-diidro-2H-Γ1.31
tiazinor3.2-a1indole-10-carboxamido (El9)
O composto título foi preparado a partir do N-[(1- nbutil-4-piperidil)metil indole-3-carboxamido (D16) pela utilização do método do Exemplo 8 em forma de um sólido branco (7%) mp 141-142°.
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,70 (d, IH)., 7,13-7,30 (m, 3H) , 6,07 (t, 1H) ,
4,16 (t, 2H) , 3,38 (t, 2H) , 3,08 (t, 2H) , 2,90-3,02 (m, 2H) ,
2,38-2,50 (m, 2H) , 2,25-2,36 (m, 2H) , 1,60-2,00 (m, 5H) ,
1,23-1,56 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
MS(EI)M + 385.
EXEMPLO 2 0
η-Γ(I-Benzil-4-piperidil)metil13,4-diidro-2H Γ1.31 oxazino Γ3.2-alindole-10-carboxamido (E20)
a) Indole-3-ácido carboxílico foi convertido ao seu cloreto ácido e posteriormente reagido com (l-benzil-4- piperidil) metilamino (D 10) como no método_da Descrição Ib_____ para proporcionar N-[(1-benzil-4-piperidil)metil]indole-3- carboxamido em forma de um sólido branco (60%) .
1H NMR (CDCl3)
Ô: 9,90 (s, 1H) , 7,85-7,95 (m, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,15-7,43 (m, 8H), 6,17 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,37 (t, 2H),
2,83-2,98 (m, 2H) , 1,87-2,08 (m, 2H) , 1,54-1,82 (m, 3H) , 1,23-1,50 (m, 2H).
b) Uma suspensão agitada de N-(1-benzil-4 - piperidil)metil indole-3-carboxamido (17,5 g, 0,50 mol) em 10 clorofórmio (250 ml) foi tratada com 3-bromo-1-propanol (10,1 ml, 0,11 mol) e N-clorosucinimido (8,7 g, 0,065 mol) à temperatura ambiente e sendo obtida uma solução clara em 15 minutos.
Após 1 hora a mistura escureceu de amarelo para alaranjado, e a temperatura subiu para 38°C. Após um período adicional de 1 hora, a mistura da reação foi tratada com solução de NaHCO3 s 10% e a camada de clorofórmio foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada à vácuo para proporcionar um óleo amarelo, o qual foi cromatografado em gel sílica em elusão com metanol/clorofórmio a 3%. 0 intermediário 2-(3-bromopropóxi) indole foi dissolvido em acetona (400 ml) , tratada com carbonato de potássio anidro (Hg, 0,80 mol) e agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura da reação foi concentrada à vácuo e o resíduo tratado com água (200 ml) e extraído com clorofórmio (2 x 250 ml) . Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) , concentrado à vácuo e o resíduo cromatografado para proporcionar o composto título (E2 0) em forma de óleo amarelo claro (3,1 g, 15%) . 0 mesmo foi convertido para o seu sal oxalato e cristalizado a partir da acetona como um sólido branco mp 169-170°C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 8,32 (d, 1H) , 7,05-7,38 (m, 8H) , 6,53 (t, 1H) ,
4,50 (t, 2H) , 4,08 (t, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,31 (t, 2H) ,
2,83-2,97 (m, 2H) , 2,27-2,41 (m, 2H) , 1,54-2,06 (m, 5H) ,
1,25-1,45 (m, 2H).
EXEMPLO 21
ío N-(4-piperidilmetil)3.4-diidro-2H-Γ1.31oxazino Í3.2-aiindole-
10-carboxamido (E21)
Uma suspensão agitada de N-[(1-benzil-4-pipe- ridil ) metil[3,4-diidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indole-10-car- boxamido (E2 0, 2,25 g, 0,04 6 mol) em etanol (10 0 ml) e ácido acético glacial (4 ml) foi hidrogenado em 10% Pd-C (0,8 g) à pressão atmosférica e à temperatura de 45 °C durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado à vácuo. A maioria do produto se encontrava no sólido, o qual havia sido filtrado. Este material foi agitado com solução de carbonato de potássio (50 ml) e clorofórmio (50 ml) juntamente cm o resíduo do filtrado. A mistura foi filtrada, a camada de clorofórmio separada e seca (Na2SO4) , posteriormente concentrada à vácuo para proporcionar o composto título em forma de sólido branco (1,52 g, 100%) . 0 mesmo foi recristalizado do clorofórmio/60-80 petrol mp 139- 141 ° C .
1H JNMR_ iÇDÇl 3i_________________________:___ δ: 8,32 (d, 1Η) , 7,03-7,30 (m, 3H) , 6,53 (t, 1H) , 4,48 (t, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 3,30 (t, 2H) , 3,02-3,15 (τη, 2H) , 2,52-2,70 (m, 2H) , 2,27-2,40 (m, 2H) , 1,65-1,90 (m, 4H) , 1,10-1,30 (τη, 2H) .
MS(EI)M + 313
EXEMPLO 22
n- í (I-nHexil-4-piperidil)metil 1 3.4-diidro-2H Γ1.31 oxazino Γ3,2-al indole-10-carboxamido (E22)
Uma solução de N-(4-piperidimetil)3,4-diidro-2H- ío [1,3]oxazino[3,2-a]indole-10-carboxamido (E21, 250 mg, 0,70 mmol) em acetona (12 ml) foi tratada com 1-bromoexano (0,14 ml, 1,0 mmol) e carbonato de potássio anidro (280 mg, 2,0 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 7 0 horas. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo tratado com 15 solução de Na2CO3 a 10% e extraída em clorofórmio. 0 extrato foi seco (Na2SO4) , concentrado à vácuo e o resíduo cromatografado em gel sílica em elusão com metanol/clorofórmio a 5% para proporcionar um óleo amarelo. O mesmo foi passado através de um "plug" curto de alumínio 20 básico em elusão com acetato de etil para proporcionar o composto título (E22) como um óleo incolor (150 mg, 54%) . 0 mesmo foi convertido ao seu sal de hidrocloreto e cristalizado da acetona/éter como um sólido branco mp 170- 171°C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 8,32 (d, 1H) , 7,02-7,30 (m, 3H) , 6,53 (t, 1H) , 4,48. (t, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 3,32 (t, 2H) , 2,90-3,00 (m, 2H) , 2,25-2,38 (m, 4Η) , 1,83-1,96 (m, 2Η) , 1,20-1,81 (m, 13Η) ,
0, 88 (t, 3Η) .
MS(EI)M + 397
EXEMPLO 23
η-Γ(I-Cicloexilmetil-4-piperidil)metill 3.4-diidro-2H-
Γ1.31oxazino Γ3.2-alindole-10-carboxamido (E2 3)
N-(4-PiperidiImeitil)3,4-diidro-2H- [1,3]oxazino[3,2-a]indole-10-carboxamido (E21) foi alquila- tado com bromo de cicloexilmetil utilizando o método do 10 Exemplo 22 com um tempo de reação de 70 horas à temperatura ambiente seguido por 8 horas à temperatura de refluxo. 0 composto título (E23) foi obtido em forma de um sólido branco (31%), o qual foi convertido ao seu sal hidrocloreto e cristalizado do éter-acetona como um sólido brancos mp 15 209-210 °C.
Sal HCL: 1H NMR (CD3OD)
δ: 8,03-8,09 (m, 1H), 7,20-728 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,36 (d, 2H), 2,85-3,05 (m, 4H), 2,30-2,43 (m, 2H), 1,50-2,07 (m, 1H) , 1,18-1,46 (m, 3H) , 0,95-1,13 (m, 2H) .
MS (ESI)M -+ 409
EXEMPLO 24
η-Γ(I-Etil-4-piperidil)metill3.4-diidro-2H-Í1.31 oxazino Γ3.2-alindole-10-carboxamido (E24)
N-(4-Piperidilmetil)3,4-diidro-2H-[1,3]oxazino[3,2
-a]indole-10-carboxamido (E21) foi alquilatado com iodoetano sendo utilizado o método do Exemplo 22. 0 composto título foi obtido em forma de um sólido branco (27%) , o qual foi convertido para o seu sal hidrocloreto e cristalizado da acetona/etanol/éter em forma de um sólido branco mp 243- 245 °C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 8,34 (d, 1H) , 7,05-7,28 (m, 3H) , 6,55 (t, 1H) ,
4,52 (t, 2H) , 4,07 (t, 2H) , 3,33 (t, 2ΊΓ) , 2,90-3,02 (m, 2H) , 2,30-2,40 (m, 4H) , 1,55-1,98 (m, 5H) , 1,25-1,45 (m, 2H) ,
1, 08 (t, 3H) .
MS (EI)M + 341 .
EXEMPLO 2 5
Ν-Γ(1-(2-Metanossulfonamidoetil)-4-piperidil)me-till3.4- diidro-2H-Γ1.31 oxazino Γ3,2-al indole-10-carboxamido (E25)
Uma solução agitada de N-(4-piperdilmetil)3,4- diidro-2H- [1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamido (E21, 220 mg, 0,70 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi tratada com disopropiletilamina (0,24 ml, 1,4 mmol) e N-(2- bromoetil)metanossulfonamido (D14, 160 mg, 0,77 mmol) e a mistura aquecida sob refluxo durante 2 horas e meia. A mistura da reação foi concentrada à vácuo e o resíduo cromatografado em gel sílica em elusão com diclorometano/metanol/solução de amônia 0,88 (200:10:1). 0 óleo incolor obtido incolor foi dissolvido em clorofórmio (30 ml) e lavada com água (2 x 20 ml), então seca (Na2SO4) e concentrada à vácuo. 0 resíduo foi passado através de um "plug" curto de alumínio básico em elusão com acetato de etil para proporcionar o composto título em forma de óleo incolor (34 g, 11%) . O mesmo foi convertido para seu sal oxalato e cristalizado da acetona para proporcionar um sólido branco mp 80-85°C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 8,32 (d, 1H) , 7,05-7,30 (m, 3H) , 6,56 (t, 1H) ,
4,53 (t, 2H) , 4,08 (t, 2H) , 3,33 (t, 2H) , 3,17 (t, 2H) , 2,95 (s, 3H), 2,78-2,92 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,28-2,44 (m, 2H), 1,55-2,10 (m, 6H), 1,20-1,45 (m, 2H)
EXEMPLO 2 6
N-(ea-Ouinolizidina-2 -ilmetil)3.4-diidro-2H-Tl.31 oxazino Γ3,2-alindole-10-carboxamido (E26) a) eq-Quinolizidina-2-ilmetilamina (D12) foi reagido com indole-3-cloreto de ácido carboxílico sendo utilizado o método de Descrição Ib para proporcionar N-(eq- quinolizidina-2-ilmetil)indole-3-carboxamido em forma de um sólido branco (55%).
1H NMR (CD3OD)
δ: 8,06-8,15 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, lh) , 7,10-7,22 (m, 2h) , 3,27 (d, 2H) , 2,80-2,95 (m, 2H) , 2,04-2,23 (m, 2H), 1,53-1,98 (m, 8H), 1,22-1,48 (m,3H), 0,96-1,15 (m, 1H) .
- b) Uma suspensão agitada.de N-(eq-quinolizidina- ilmetil)indole-3-carboxamido (300 mg, 0,94 mmol) em clorofórmio (16 ml) foi tratada com 3-bromo-1-propano (0,17 ml, 1,9 mmol) seguido pelo N-clorosucinimido (140 mg, 1,05 mmol) e proporcionou uma solução clara dentro de 3 0 minutos. Após duas horas a mistura foi tratada com IM HCI/éter (3 gotas) proporcionando uma coloração amarela, posteriormente
após uma hora e meia a mistura foi tratada com solução de NaHCO3S 10% em excesso e a camada de clorofórmio separada, seca (Na2SO4) e concentrada à vácuo para proporcionar um óleo amarelo. 0 mesmo foi dissolvido em acetona (20 ml), tratado com carbonato de potássio anidro (4 0 0 mg, 2,9 mmol)
e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas, posteriormente concentrado à vácuo. O resíduo foi tratado com solução de Na2CO3 a 10% e extraído com clorofórmio. 0 extrato foi seco (Na2SO4) , e concentrado para proporcionar um óleo amarelo, o qual foi cromatografado em gel sílica em 10 elusão com metano/clorofórmio a 10%. 0 óleo obtido passou através de um "plug" curto de alumínio básico em elusão com acetato de etil para proporciona o composto título (E26) em forma de um óleo incolor (110 mg, 32$%) . 0 mesmo foi convertido para o seu sal hidrocloreto e cristalizado do 15 metanol/éter em forma de um sólido branco mp 243-247°C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 8,30 (d, 1H), ,6,98-7,25 (m, 3H), 6,51 (t, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,20-3,37 (m, 2H), 2,78-2,92 (m, 2H) , 2,20-2,35 (m, 2H) , 1,94-2,14 (m, 2H) , 0,98-1,85 (m, 12H) .
MS(CI)MH + 368.
EXEMPLO 2 7
(I-nButil-4-pjperidil)metil 8-flúor-3.4-diidro-2H- Γ1.31oxazino f 3.2-ai indole-10-carboxilato (E27)
a) 5-Flúorindole-3-cloreto ácido carboxílico foi
reagido com (l-nbutil-4-piperidil)metanol (D6) utilizando o método do Exemplo Ia para proporcionar (l-nbutil-4- piperidil)metil-5-flúorindole-3-carboxilato como um óleo alaranjado (30%), seguindo-se cromatografia com "flash" em gel sílica em elusão com 10% etanol/clorofórmio.
1H NMR (CDCl3)
δ: 9,95 (br s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,78 (dd, 1H) ,
7,33 (dd, 1H) , 7,00 (dt, 1H) , 4,22 (d, 2H) , 3,00-3,15 (m,
2H) , 2,33-2,47 (m, 2H) , 1,95-2,10 (m, 2H) , 1,75-1,93 (m,
3H), 1,22-1,65 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
b) (1-nbutil-4-piperidil)metil 5-flúorindole-3- carboxilato, foi reagido com N-clorosucinimida e 3-bromo-l- ío propanol, posteriormente com carbonato de potássio em acetona, utilizando o método do Exemplo 26b para proporcionar um óleo claro, o qual foi cromatografado em gel sílica em elusão com etanol/clorofórmio a 10%. 0 mesmo proporcionou o composto título (E2 7) em forma de um óleo 15 amarelo claro (8%), o qual foi convertido ao seu sal oxalato e obtido como um sólido creme mp 188-119°C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 7,64 (dd, 1H) , 7,04 (dd, 1H) , 6,87 (dt, IH)',
4,55 (t, 2H) , 4,20 (d, 2H) , 4,10 (t, 2H) , 2,96-3,10 (m, 2H) ,
2,28-2,47 (m, 4H) , 1,77-2,14 (m, 5H) , 1,25-1,65 (m, 6H) ,
0, 92 (t, 3H) .
MS(CI)MH + 389.
EXEMPLO 2 8
N- Γ (I-nButil-4-piperidil)meti118 - flúor-3.4-diidro-2H- Tl.31 oxazino Γ3.2-alindole-10-carboxamido (E2 8)
a) 5-Flúorindole-3-cloreto ácido carboxílico foi
reagido com (1 -nbutil -4 -piperidil) metilamina__(DlaX _como__no_____
método da Descrição Ib para proporcionar N-[ (l-nbutil-4- piperidil)metil]5-flúorindole-3-carboxamido como um sólido branco (64%).
1H NMR (CD3OD)
δ: 7,92 (s, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,38 (dd, 1H) ,
6,95 (dt, IH) , 3,28 (d, 2H) , 2,93-3,07 (m, 2H) , 2,30-2,42 (m, 2H), 1,60-1,87 (m, 3H), 1,22-1,60 (m, 6H), 0,94 (t, 3H).
b) N- [ (I-nButil-4-piperidil)metil]5-flúorindole- 3-carboxamido foi reagido com 3-bromo-I-propanol e N- clorosucinimida, então com carbonato de potássio em acetona ío sendo utilizado o método do Exemplo 26b para proporcionar um óleo amarelo, o qual foi cromatografado em "flash" em gel sílica em elusão com etano/clorof órmio a 20% para proporcionar o composto título em forma de um óleo amarelo claro (8%) . 0 mesmo foi convertido para o seu sal 15 hidrocloreto, o qual foi obtido como um sólido creme mp 90°C dec.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
Ô: 7,98 (dd, 1H) , 6,98 (dd, 1H) , 6,83 (dt, 1H) , 6,56 (t, 1H) , 4,56 (t, 2H) , 4,08 (t, 2H) , 3,33 (t, 2H) , 3,05-3,20 (m, 2H) , 2,30-2,58 (m, 4H) , 2,10-22,26 (m, 2H) , 1,25-1,90 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
MS(CI)MH + 388.
EXEMPLO 2 9
(I -nButil-4-piperidil)metil 1-metil-1.2.3.4-tetra- 2 5 idropirimido Γ1,2-al indole-10-carboxilato (E29)
Uma solução de (l-nbutil-4-piperidil)metanol (D6,
1,7 g, 0,010 mol) em THF seco (2 0 ml) sob argônio à temperatura de 10°C foi tratada com 1,5 M metilitio em éter (2,7 ml, 0,004 mol) e agitada durante 15 minutos, posteriormente uma solução de metil 1-metil-l,2,3,4- tetraidropirimido[1,2-a]indole-10-carboxilato (Dll, 0,5 g, 0,002 mol) em THF (5 ml) foi acrescentada e a mistura da reação foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura foi colocada para resfriar e depois tratada com solução de Na2CO3 a 10% (50 ml)e extraída com etil acetato (2 x 40 ml). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) , concentrados à vácuo e o resíduo cromatografado em gel sílica em elusão com metanol/clorofórmio a 2% para proporcionar o composto título (E29) como um óleo incolor (0,58 g, 74%) . A mesma foi convertida ao seu sal oxalato e recristalizada do metanol para proporcionar um sólido branco mp 186-187°C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 7,92 (d, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H), 4,17 (d, 2H), 3,95 (t, 2H) , 3,37 (t, 2H) , 3,28 (s, 3H) , 2,92-3,03 (m, 2H) , 2,28-2,38 (m, 2H) , 2,12-2,24 (m, 2H) , 1,80-2,03 (m, 5H), 1,23-1,57 (m, 6H) , 0,92 (t, 3H).
MS (EI)M + 383 .
EXEMPLO 3 0
(l-nButrl-4-piperldll)metil 3-metiltiazolo Í3.2.-aiindole-9-
carboxilato (E30).
0 composto título (E30) foi preparado do 3- metiltiazolo[3,2-a]indole-9-ácido carboxílico (D13) ■ utili- zando o método do Exemplo 10. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão com
clorofórmio/metanol_(_9_5_:_5J-,_s_eg.ui.do- pel-a—passagem-através—de-
um "plug" curto de alumínio básico em elusão com éter para proporcionar um óleo amarelo claro (35%) . 0 mesmo foi convertido para o seu sal oxalato e cristalizado do metanol para proporcionar um sólido branco mp 224-226°C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 8,18 (d, 1H) , 7,77 (d, IH)', 7,14-7,42 (m, . 2H) ,
6,40 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,92-3,08 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28-2,40 (m, 2H) , 1,75-2,05 (m, 5H) , 1,20-1,62 (m, 6H) , 0,92 (t, 3H).
MS(CI)MH + 385.
EXEMPLO 31
(InButil-4-piperidil)metil-2.3-diidrotiazolo Γ3.2-alindole-9-
carboxilato (E31)
O composto título foi preparado do 2,3- diidrotiazolo[3,2-a]indole-9-ácido carboxílico (D15) sendo 15 utilizado o método do Exemplo 10. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão com 5% metanol/clorofórmio para proporcionar um óleo amarelo. Este foi passado através de um "plug" de alumínio básico com elusão com acetato de etil para proporcionar o composto 20 título em forma de óleo amarelo (31%) o qual foi convertido para o seu sal oxalato e foi cristalizado de acetona como um sólido branco mp 212-215°C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 7,98 (d, lh) , 7,09-7,26 (m, 3H) , 4,26 (t, 2H) , 4,20 (d, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 2,94-3,06 (m, 2H) , 2,30-2,40 (m, 2H) , 1,73-2,06 (m, 5H) , 1,24-1,60 (m, 6H) , 0,92 (t, 3H) . EXEMPLO 32
(I- nButil-4-piperidil)metil tiazolo Γ3.2-al índole-9-
carboxilato (E32)
0 composto título (E32) foi preparado do 5 tiazolo[3,2-a]indole-9-ácido carboxílico (D16) utilizando o método do Exemplo 10. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão com metanol/clorofórmio a 3% para proporcionar um sólido roxo claro (70%) . Este foi convertido para o seu sal oxalato e 10 recristalizado do metanol para proporcionar um sólido azul claro mp 217-218°C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 8,18 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,33- 7,43 (m, 1H) , 7,20-7,30 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 4,27 (d, 2H) , 2,95-3,07 (m, 2H) , 2,30-2,40 (m, 2H) , 1,79-2,08 (m, 5H) ,
1,40-1,62 (m, 4H), 1,33 (sextet, 2H), 0,92 (t, 3H).
EXEMPLO 3 3
(I-nButil-4-piperidil)metil 2.4-dimetilpirimido Tl. 2-alindole-10-carboxilato (E33)
O composto título (E33) foi preparado do metil
2 , 4-dimetilpirimido [1-, 2 -a] indole-10-carboxilato (D17) ,
utilizando o método do Exemplo 29. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão com acetato etil para proporcionar um óleo alaranjado (21%). 0 mesmo foi convertido para seu sal oxalato para proporcionar um sólido alaranjado mp 195-198°C.
Sal Oxalato: 1H NMR (dsDMS0) δ: 8,45 (d, 1Η) , 8,35 (d, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7,41 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,90 (br s, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,38- 3,60 (m, 2H) , 3,14 (s, 3H) , 3,27-3,04 (m, 4H) , 2,61 (s, 3H) ,
2,01-2,27 (m, 3H) , 1,55-1,84 (m, 4H) , 1,37 (sextet, 2H) , 0,97 (t, 3H).
EXEMPLO 34
N- í (I-nButil-4-piperidil) metil 1 2,3-diidrotiazolo f3.2-ai indole-9-carboxamido.
0 composto título (E34) foi preparado do 2,3- ío diidrotiazolo[3,2-a]indole-9-ácido carboxílico (D15) através do seu cloreto ácido utilizando o método do Exemplo 13. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão com metanol/clorofórmio para proporcionar um sólido amarelo (63%) . Este foi convertido para seu sal 15 oxalato e recristalizado da acetona para proporcionar um sólido creme mp 203-204°C.
Sal Oxalato: 1H NMR (d6DMS0)
δ: 7,83-7,92 (m, 1H), 7,33-7,45 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 2H) , 4,35 (t, 2H) , 3,84 (t, 2H) , 3,35-3,50 (m, 2H) , 3,18-3, 30 (m, 2H) , 2,75-3,05 (m, 4H) , 1,75-1,95 (m, 3H) ,
1,40-1, 70 (m, 4H) , 1,30 (sextet, 2H) , 0,88 (t, 3H) .
EXEMPLO 35
N- Tl-nButil-4-piperidil)metil tiazolo Γ3.2-alindole-9-
carboxamido (E35)
O composto título (E35) foi preparado do tiazolo
[3,2-a]indole-9-ácido carboxílico (D16) através do seu cloreto ácido pela utilização do método do Exemplo 13. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão com metanol/clorofórmio a 5% para proporcionar um sólido roxo (73%) . 0 mesmo foi convertido para seu sal oxalato e recristalizado da acetona para proporcionar um sólido roxo mp 205-207°C.
Sal Oxalato: 1H NMR (d6DMSO)
δ: 8,49 (d, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H-) , 7,54 (t, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,24-3,35 (m, 2H) , 2,75-3,05 (m, 4H) , 1,80-2,00 (m, 3H) , 1,40-1,70 (m, 4H), 1,30 (sextet, 2H), 0,88 (t, 3H).
EXEMPLO 3 6
(I-nButil-4-piperidil)metil 1.2.3.4-tetraidropiri-mido Γ1.2 - aiindole-10-carboxilato (E36)
0 composto título (E36) foi preparado do metil 1,2,3,4-tetraidropirimido[1,2,-a]indole-10-carboxilato (D21) sendo utilizado o método do Exemplo 29 com um tempo de refluxo de 140 horas. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão inicialmente com acetato etil, posteriormente com metanol/etil acetato a 10% para proporcionar um sólido amarelo. Este passado através de um "plug" de alumínio básico em elusão com acetato etil para proporcionar o composto título em forma de sólido creme (23%) , o qual foi convertido para seu sal oxalato e cristalizado da acetona como um sólido creme mp 190-194°C. Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 7,71 (br d, 1H), 6,98-7,18 (m, 3H), 7,0 (br s,
1H) , 4,17 (d, 2H) , 3,98 (t, 2H) , 3,46-3,57 (m, 2H) , 2,92- 3,06 (m, 2H) , 2,30-2,40 (m, 2H) , 2,22 (quintet, 2H) , 1,75-
2,08 (m, 5H) 1,23-1,60 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). EXEMPLO 3 7
ea-Ouinolizidina-2-iImetil 2.3-diidrooxazolF3.2-alindole-9-
carboxilato (E37)
Uma suspensão agitada de eq-quinolizidina-2- ilmetil lH-indole-3-carboxilato (E2a, 280 mg, 0,94 mmol) em clorofórmio (10 ml) foi tratada com 2-bromoetanol (0,13 ml) seguido por N-clorosucinimido (13 5 mg, 1,0 mmol) e mantida à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi então tratada com IM HCl em éter (0,05 ml, 0,05 mmol) e após 2 horas a solução amarela resultante foi basificada pela adição de solução de Na2CO3 a 10% (10 ml) e extraída com clorofórmio (2 x 15 ml) . Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados à vácuo para proporcionar um óleo alaranjado. 0 mesmo foi dissolvido em acetona (20 ml), tratado com carbonato de potássio anidro (410 mg, 3,0 mmol) e agitados à temperatura ambiente durante 22 horas e sendo posteriormente concentrados à vácuo e o resíduo tratado com solução de Na2CO3 a 10% (20 ml) e extraída com acetato etil (2 x 20 ml) . Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) , concentrados à vácuo e o resíduo cromatografado em gel sílica em elusão com metanol/clorofórmio a 3%. 0 óleo amarelo obtido (145 mg, 44%) foi passado de um "plug" de alumínio básico em elusão com acetato etil para proporcionar o composto título (E37) , o qual cristalizou em forma de um sólido branco de acetato/éter etil mp 153-155°C.
1H NMR (CDCl3) δ: 7,95 (d, 1Η) , 7,00-7,25 (m, 3H) , 5,14 (t, 2H. 4,18 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 2,78-2,96 (m, 2H), 1,02-2,18 (m, 14H) .
EXEMPLO 3 8
η- Γ (I-nButil-4-piperidil)metil 1 2.3.4.5-tetratidro
Γ1.31oxazepinoΓ 3.2-alindole-11-carboxamido (E38)
a) Uma suspensão agitada de N- [l-nbutil-4- piperidil)metil indole-3-carboxamido (Dlb, 1,0 g, 0,0032 mol) em clorofórmio (25 ml) foi tratada com 4-clorobutanol ío (0,69 ml, 0,0064 mol), seguido pelo N-clorosucinimido (470 mg, 0,035 mol) a uma solução amarela foi produzida dentro de 5 minutos. Após 40 minutos adicionais a solução foi observada quanto a um escurecimento na coloração para alaranjado. A mistura foi mantida à temperatura ambiente por 15 um período adicional de 1 hora e após tratada com solução de Na2CO3 a 10% (30 ml) e extraída com clorofórmio (2 x 30 ml). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados à vácuo para proporcionar um óleo alaranjado, o qual foi cromatografado em gel sílica em elusão com metanol 20 /clorofórmio a 5% para proporcionarem N-[ (1-nbutil-4- -piperidiD-metil] 2-(4-clorobutóxi) indole-3-carboxamido (0,67 g, 50%) como um óleo amarelo.
1H NMR (CDCl3)
δ: 10,7 (br s, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 7,00-7,32 (m, 3H) , 6,88 (t, 1H) , 4,43 (t, 2H), 3,48 (t, 2H) , 3,34 (t,- 2H) ,
2,86-3,02 (m, 2H) , 2,25-2,40 (m, 2H) , 1,18-2,00 (m, 15H) ,
0, 90 (t, 3H) . b) Uma solução de N-[(1-nbutil-4-piperidil) metil] 2-(4-clorobutóxi)indole-3-carboxamido (0,67 g, 0,0016 mol) em acetona (2 5 ml) foi tratada com carbonato de potássio anidro (0,74 g, 0,0054 mol) e iodeto de sódio (1,35 5 g, 0,0089 mol) e aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo tratado com solução de Na2CO3 a 10% (25 ml) e extraída com clorofórmio (2 x 30 ml) . Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) , concentrados à vácuo e o resíduo cromatografado em gel 10 sílica em elusão com metanol/clorofórmio a 5%. 0 óleo incolor obtido foi passado através de um "plug" de alumínio básico em elusão com acetato etil para proporcionar o composto título (E38) em forma de um sólido branco (370 mg, 60%) . 0 mesmo foi convertido para o seu sal oxalato e 15 cristalizado da acetona em forma de um sólido branco mp 210- 2110C.
Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 8,36-8,44 (m, 1H) , 7,17-7,25 (m, 3H) , 6,94 (t, 1H) , 4,30 (t, 2H) , 4,11-4,20 (m, 2H) , 3,35 (t, 2H) , 2,90- 3,00 (m, 2H) , 2,25-2,35 (m, 2H) , 2,18 (quintet, 2H) , 1,55- 2,02 (m, 7H), 1,23-1,55 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
EXEMPLO 3 9
(I-nButil-4-piperidil)metil pirimido Γ1.2-aiindole-10-
carboxilato (E39)
O composto título foi preparado do metil
pirimido[1,2-a]indole-10-carboxilato (D19) utilizando o método do Exemplo 29. 0 produto cru foi lavado à temperatura de -780C com n-pentano e o resíduo cromatografado em gel sílica em elusão com metanol/clorofórmio a 5% para proporcionar um óleo alaranjado.
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,68-8,78 (m, 2H) , 8,45 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,59 (t, 1H), 6,77-6,89 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 2,90-3,12 (m, 2H) , 2,25-2,48 (m, 2H) , 1,75-2,13 (m, 5H) , 1,19-1,70 (m, 6H) , 0,92 (t, 3H) .
Os seguintes compostos são igualmente preparados: ec-Ouinolizidina-2-ilmetil 2.3-diidrotizolo Γ3,2-aiindole-9-
carboxilato (E40)
2.3-Diidrotiazolo[3,2-a]indole-9-carboxílico ácido e convertido para o seu cloreto ácido e reagido com eq-2- hidróximetilquinolizidina utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 10.
Base Livre
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,00 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 4,34 (t, 2H),
4,10-4,25 (m, 2H) , 3,87 (t, 2H) , 2,80-3,00 (m, 2H) , 1,05- 2,20 (m, 14H).
ea-Ouinolizidina-2-ilmetil 2.3-diidrotiazolo Γ3.2-alindole-9-
- car-boxamido (E41)
2.3-Diidrotiazolo[3,2-a]indole-9-ácido carboxílico é convertido para o seu cloreto ácido e reagido com eq- quinolizidina-2-ilmetilamina (D13) sendo utilizado um procedimento análogo ao descrito na Descrição Ib.
ea-0uinolizidina-2-ilmetil tiazolo Γ3,2-alindole-9- ___ carboxilato (E42) _. Tiazolo[3,2-a]indole-9-ácido carboxílico é
convertido para o seu cloreto e reagido com eq-2- hidróximetilquinolizidina utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 10 para proporcionar o composto título em forma de um sólido branco mp 129-131°C (éter).
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,16 (d, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,33- 7,42 (m, 1H) , 7,19-7,30 (m, lh) , 6,87 (d, 1H) , 4,15-4,32 (m, 2H) , 2,80-3,00 (m, 2H) , 1,40-2,18 (m, 11H) , 1,08-1,40 (m, 3H) .
ea-Ouinolizidina-2-ilmetil tiazolo Í3.2-alindole-9-
carboxamido (E43)
Tiazol [3,2-a]indole-9-ácido carboxílico é conver- tido ao seu cloreto de ácido e reagido com eq- quinolizzidina-2-ilmetilana utilizando um procedimento análogo ao descrito na Descrição Ib. ea-Ouinolizidina-2-ilmetil 3,4-diidro-2H Γ1.31tia-zino Γ3.2 -
aiindole-10-carbxilato (E44)
3,4-Diidro-2H-[1,3]tiazino[3,2-a]indole-10-ácido 20 carboxílico é preparado do tioxindole por meio de utilização de um procedimento análogo ao descrito na Descrição 15. 0 mesmo é convertido ao seu ácido cloreto e reagido com eq-2- hidróximetilquinolizidina sendo utilizado um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 10. Sal oxalato mp 130-132°C. 25 Base Livre: 1H NMR (CDCl3)
δ: 7,96-8,04 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 3H), 4,05-4,30 (m, 4H) , 2,90-3,20 (m, 4H) , 2,35-2,51 (m, 2H) , 1,20-2,32 (m, 14H) . (I-nButil-4-piperidil)metil pirimido 1.2-a indole-10-
carboxamido (E45)
a) Benzil pirimido[1,2-a]indole-10-carboaxilato é preparado sendo utilizado um processo análogo ao descrito
na Descrição 19 e posteriormente hidrogenado sobre Pd/C a 10% em etanol, para proporcionar pirimido[1,2-a]indole-10 - ácido carboxílico.
b) Pirimido[1,2-a]indole-10-ácido carboxílico é convertido ao seu cloreto ácido e reagido com (l-nbutil-4-
piperidil)metilamina (Dl) sendo utilizado o procedimento da Descrição Ib.
(I-nButil-4-piperidil)metil 1.2,3.4-tetraidropiri-mido Tl.2- alindole-10-carboxamido (E46)
a) 2-Cloroindole-3-ácido carboxílico (L.Marchetti e A.Andreani, Ann.Chin.(Roma), 1973, 63,681) foi convertido para o seu cloreto ácido e reagido com N- (l-nbutil-4- piperidil)metilamina (Dl) utilizando o procedimento da Descrição Ib para proporcionar N-[ (1-nbutil-4-
piperidil)metil 2-cloroindole-3-carboxamido.
b) N-[(I-Butil-4-piperidil)metil 2-cloroindole-
3-carboxamido'é reagido com 3-cloropropilamina utilizando um procedimento análogo ao descrito na Descrição 18.
DESCRICÕES
Descrição 1 (intermediários para os Exemplos 3. 13. 14. 19 e 28) a) N-(I-nButil-4-piperidil)metilamina
Uma solução agitada de isonipecotamida (70 g, 0,55
____mol)_e 1 -bromofautano__(-5-8 ,-8- -ml-,—0—5-5—mol·)—em—etanol- -("7ΌΌ'—rnl')-
foi tratada com carbonato de potássio anidro (152 g, 1,10 mol) e aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi colocada para resfriar, posteriormente filtrada e o filtrado concentrado sob vácuo. 0 resíduo, ou seja, o óleo residual foi dissolvido em clorofórmio (400 ml) e lavado com água (1 x 300 ml) , a seguir lavado (Na2SO4) e concentrado sob vácuo para proporcionar um óleo amarelo (77,5 g) . Este óleo foi totalmente misturado com pentóxido fosforoso (75 g) e a mistura aquecida à temperatura de 160-1800C sob nitrogênio durante 2 horas e meia com leve agitação. A mistura da reação foi resfriada e a seguir tratada com água (500 ml) . Quando a massa sólida dissolveu, a solução fio basificada pela adição do sólido K2CO3 e extraído com acetato etil 2 x 400 ml) . Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados em vácuo para proporcionar um óleo marrom (78 g). Este foi dissolvido em éter seco (400 ml) e. acrescentado em forma de gotas durante 3 0 minutos em uma suspensão agitada de hidreto de alumínio lítio (25 g, 0,66 mol) em éter (200 ml) à temperatura de 0°C em presença de nitrogênio. Quando a adição estava completa, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mesma foi novamente resfriada à 0°C e cautelosamente tratada com água (25 ml) , solução de NaOH a 10% (25 ml) e água novamente (75 ml) . A mistura foi filtrada através de "Kieselguhr" e o filtrado concentrado à vácuo para proporcionar um óleo marrom, o qual foi destilado sob vácuo para proporcionar o composto título em forma de óleo incolor 66 g, 71%) bp 96-99°C em 3mm Hg.
1H NMR (CDCl3) δ: 2,90-3,02 (m, 2Η), 2,58 (d, 2Η), 2,25-2,38 (m, 2Η) , 1,65-2,00 (m, 4Η) , 1,08-1,58 (m, 9Η) , 0,92 (t, 3Η) .
b) N-[(I-nButil-4-piperidil)metil indole-3-car- boxamido .
À uma solução de indole-3-ácido carboxílico (1 g)
em diclorometano (20 ml) à 0°C sob nitrogênio, foi acrescentado cloreto oxalil (0,81 ml) e dimetilformamido seco (3 gotas). Decorridas 3 horas, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. Uma parte do cloreto ácido 10 residual (420 mg) foi dissolvida em diclorometano (12 ml) e acrescentada em gotas em uma solução de N-(1-nbutil-4- piperidil)metilamina (400 mg) em diclorometano (12 ml) seguido pela trietilamina (0,36 ml) . Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura da reação 15 foi lavada com NaHCO3 saturado, e a fase orgânica foi seca (Na2SO4) . 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo recristalizado do etil/acetato para proporcionar o composto título (Dl) (467 mg, 64%) .
1H NMR (CDCl3) 250 MHz δ: 9,29 (br s, 1H) , 8,05-7,9 (m, 1H) , 7,81 (d,
IH)-, 7, 55-7·; 4 ' (m, IH)', 7 , 39-7', 2 ' (m, ‘ 2H) , 6,28 (br s, 1H) ,
3,39 (t, 2H), 3,0 (br d, 2H) , 2,45-2,25 (m, 2H) , 2,1-1,1 (m, 11H), 0,9 (t, 3H).
Descrição 2 (intermediário para Exemplo 5)
2 5 N-2-(1-pjperidil(etil lH-indole-3-carboxamido
I-Piperidineetilamina foi reagida com lH-indole-3- cloreto de ácido carboxí Iico -u-ti-l-i-za-nde—se--o—método~ -d"escrTtõ na Descrição 1, para proporcionar o composto título (D2) como um sólido creme.
1H NMR (CDCl3)
δ: 9,90 (br s, 1H) , 7,97-8,07 (m, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,36-7,50 (m, 1H) , 7,15-7,30 (m, 2H) , 7,13 (br t, NH) , 3,55-3,68 (m, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,40-2,55 (m, 4H) , 1,40-
1, 73 (m, 6H) .
Descrição 3 (intermediário para Exemplo 10)
a) Etil 2-aminofenilacetato Uma solução do etil-2-nitrofenilacetato (13,6 g,
0,065 mol) em etanol (150 ml) foi hidrogenada em catalizador Pd/C a 10% (1 g) à temperatura ambiente e pressão durante 18 horas. A mistura da reação foi filtrada através de "Keiselguhr" e concentrada à vácuo para proporcionar o 15 composto título como um óleo claro, o qual solidificou sob repouso (10,8 g, 93%).
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,05-7,15 (m, 2H) , 6,68-6,80 (m, 2H) , 4,13 (q, 2H), 4,05 (br s, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,25 (t, 3H).
b) Etil 2-(5-clorovalerilamino)fenilacetato
Uma solução de etil 2-aminofenilacetato (5,60 g, 0,031 mol) e diisopropiletilamina (7,08 ml, 0,42 mol) em THF seco (75 ml) foi tratada com 5 clorovaleril cloreto (4,00 ml, 0,031 mol) e deixada para agitação durante 1 hora. A 25 mistura da reação foi concentrada à vácuo e o resíduo dissolvido em acetato etil (200 ml) e lavado com 2M HCl (100 ml) , seco (Na2SO4) e concentrado à vácuo para proporcionar um sólido creme. Este foi lavado com n-pentano/éter (1:1) e secó para proporcionar o composto título como um sólido creme claro (8,1 g, 91%).
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,90 (br s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,05-7,37 (m, 3H) , 4,17 (q, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,45-3,65 (m, 2H) , 2,35-
2,55 (m, 2H), 1,68-1,98 (m, 4H), 1,28 (t, 3H).
c) Etil 6,7,8,9-tetraidropirido[1,2-a]indole-10- carboxilado.
Uma solução de etil 2-(5-clorovalerilamino) fenilacetato (8,10 g, 0,027 mol) em THF seco (50 ml) foi acrescentada a uma suspensão agitada de t-botóxido de potássio (7,62 g, 0,068 mol) em THF seco (200 ml) â temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 1 hora a solução roxa produzida foi tratada com água (10 ml) e concentrada à vácuo. 0 resíduo foi agitado com acetato etil (200 ml) e solução de cloreto de amônia saturada (150 ml), posteriormente a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada à vácuo para proporcionar um óleo alaranjado. Este foi cromatograf ado em gel sílica em elusão com éter para proporcionar o composto título em forma de um sólido -amarelo (1,25 g, 20%) .
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,07-8,17 (m, 1H), 7,13-7,30 (m, 3H), 4,38 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 1,82-2,12 (m, 4H), 1,43 (t, 3H) .
d) 6,7,8,9-tetraidropirido 1,2-a indole-10-ácido carboxílico. _________________________________________ Uma solução de etil 6,7,8,9-tetraidro-IH- pirido[1,2-a]indole-10-carboxilato (1,20 g, 0,047 mol) em etanol (50 ml) e solução NaOH a 10% (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A reação foi então acidificada com IM HCl ácido (50 ml) e extraída com acetato etil (50 ml) . A camada orgânica foi separada e extraída com solução Na2CO3 a 10% (120 ml) e a solução aquosa foi então reacidificada com ácido 5M HCl e extraída em acetato etil (2 x 75 ml) . Os extratos orgânicos foram combinados, secos (Na2SO4) e concentrados à vácuo para proporcionar o composto título (D3) em forma de um sólido branco (4 00 mg, 4 0%).
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,23 (d, 1H) , 7,20-7,35 (m, 3H) , 4,10 (t, 2H) ,
3,40 (t; 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 2H).
Descrição 4 (intermediário para Exemplo 11 e 13)
a) Etil 2-)4-clorobutirilamino)fenilacetato
O composto título foi preparado do etil 2- aminofeniacetato utilizando o método da Descrição 3b, e foi isolado como um sólido creme (100%) .
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,90 (br s, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,05-7,35 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,60 (t, 2H),
2,10-2,30 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
b) Etil 2,3-diidro-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indole-9- carboxilato.
O composto título foi preparado do etil 2-(4- clorobutirilamino)fenilacetato sendo utilizado o método da Descrição 3c, e foi isolado como um óleo alaranjado que se cristalizou em repouso (15%).
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,05-8,15 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,55-2,72 (m, 2H), 1,40 (t, 3H) .
c) 2,3-Diidro-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indole-9-ácido carboxílico.
0 composto título (D4) foi preparado do etil 2,3- ío diidro-lH-pirrolo[1,2-a]indole-9-carboxilato, sendo utili- zado o método da Descrição 3d,e foi isolado como um sólido branco (42%).
1H NMR (d6DMS0)
δ: 11,85 (br s, 1H), ,7,90-8,02 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 1H) , 7,10-7,25 (m, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 3,20 (t, 2H) , 2,50-2,70 (m, 2H).
Descricão 5 (intermediário para Exemplo 12)
a) Etil 2-(6-cloroexanoilamino)fenilacetato
0 composto título foi preparado do etil 2- aminofenilacetato e 6-bromoexanoil cloreto sendo utilizado o método da Descrição " 3b e foi isolado como sólido creme (100%) .
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,90 (br s, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,05-7,35 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 1,45-2,00 (m, 6H), 1,28 (t, 3H).
___________b)___Et_il_7_,_8_,-9_ ,_l-0^te tx ai-d-r o—6-H—a-z-epine-ti-,- 2—a-]- -ín- dole-11-carboxilato . O composto título foi preparado do etil 2- (cloroexanoilamino)fenilacetato, utilizando o método da Descrição 3c, e foi purificado por cromatografia em gel sílica em elusão com 60-80 petrol/éter (9:1) para proporcionar um sólido branco (16%) .
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,07-8,19 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H), 4,40 (q, 2H) , 4,15-4,25 (m, 2H) , 3,45-3,60 (m, 2H) , 1,67-2,00 (m, 6H), 1,45 (t, 3H).
c) 7,8,9,10-tetraidro-6H-azepino[1,2-a]indole-11
-ácido carboxílico.
O composto título (D5) foi preparado do etil
7,8,9,10-tetraidro-6H-azepino[1,2-a]indole-ll-carboxilato por meio de hidrólise com hidróxido de sódio como no método da Descrição 3d. Após 4 horas de aquecimento sob refluxo, a mistura foi acidificada com ácido 5M HCl e o sólido branco formado foi filtrado e seco (82%).
1H NMR (d6DMSO)
δ: 12,05 (s, 1H), 7,94-8,04 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 1H) , 7,05-7,20 (m, 2H) , 4,24-4,36 (m, 2H) , 3,38-3,53 (m, 2H), 1,54-1,90 (m, 6H).
Descrição 6 (intermediário para Exemplos 1. 10, 27 e 29) (l-nButil-4-piperidinil)metanol
Uma mistura de etil isonipecotato (102 g, 065 mol) e 1-bromo-butano (72 ml, 0,67 mol) em etanol (1,2 L) foi tratada com carbonato de potássio anidro (180 g, 1,3 mol) e aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada e posteriormente filtrada através de "Kieselguhr". O filtrado foi concentrado à vácuo para proporcionar um óleo amarelo, o qual foi dissolvido em éter (300 ml) e acrescentado em forma de gotas durante 2 0 minutos em uma suspensão agitada de hidreto de alumínio lítio (50 g, 1,3 5 mol), com (500 ml) à temperatura de 0°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e depois resfriada para 0°C e tratada com água (50 ml), solução de NaOH a 10% (50 ml) e água (150 ml). A mistura foi filtrada através de "Keiselguhr" e o filtrado concentrado ío sob vácuo para deixar um óleo amarelo claro, o qual foi destilado para proporcionar o composto título como um óleo incolor (88,5 g, 80%) bp 102-108°C em 0,1 mm Hg.
1H NMR (CDCl3)
δ: 3,48 (d, 2H), 2,88-3,03 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,10 (br s, 1H), 1,66-2,00 (m, 4H), 1,17-1,60 (m, 7H),
0, 90 (t, 3H) .
Descrição 7 (intermediário para Exemplo 15)
(I-Benzil-4-piperidil)metanol
Etil isonipectoato foi inicialmente alquilatado com brometo benzil e o produto reduzido com hidreto de alumínio- sendo utilizado o método da Descrição 6, para proporcionar o composto título (D7) em forma de um óleo incolor (100%) .
1H NMR (CDCl3)
δ.: 7,20-7,35 (m, 5H) , 3,52 (s, 2H) , 3,48 (d, 2H) ,
2,86-3,00 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 8H). Descrição 8 (intermediário para Exemplos 13 e 17) 6.7-Diidropirido Í1.2-alindole-10-ácido carboxílico
Uma solução agitada de metil 6,7-diidropirido [1,2- a]indole-10-carboxilato (T.Teitei e L.K.Dalton, Australian J.Chem., 1969,22, 997)(1,0 g, 0,0044 mol) em metanol (40 ml) foi tratada com uma solução de potássio em água (50 ml) e aquecida sob refluxo durante 3 horas. A solução foi resfriada e posteriormente acidificada com ácido HCl e extraída com acetato etil. O extrato foi seco (Na2SO4) e concentrado sob vácuo para proporcionar o composto título (D8) em forma de sólido amarelo (600 mg, 64%).
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,18-8,22 (m, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,20-7,35 (m, 3H) , 6,27-6,38 (m, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 2,62-2,78 (m, 2H) .
Descrição 9 (intermediário para Exemplo 18)
Pirido í1.2-aiindole-10-ácido carboxílico 0 composto título (D9) foi preparado do metil pirido[1,2-a]indole-10-carboxilato (T.Teitei L.K.Dalton, Australian J.Chem. 1969, 22., 997) utilizando o método da Descrição 8 como um sólido amarelo claro (76%).
1H NMR (CDCl3H-CD3OD)
δ: 8,56 (d, 1H) , 8,34-8,46 (m, 2H) , 7,93 (d, 1H) , 7,32-7,57 (m, 3H), 6,87 (t, 1H).
Descrição 10 (intermediário para Exemplo 20)
(I-Benzil-4-piperidil)metilamina (DlO) Isonipecotamido foi inicialmente alquilatado com benzil brometo, depois o amido desidratado com pentóxido de fósforo e o nitrilo resultante reduzido com hidreto de alumínio lítio sendo utilizado o método da Descrição Ia para proporcionar o composto título em forma de um óleo incolor após estilização (67%) bp 106°C em 0,25 mmHg.
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,20-7,37 (m, 5H), 3,48 (s, 2H), 2,85-2,95 (m,
2H) , 2,55 (d, 2H) , 1,87-2,00 (m, 2Η) , 1,60-1,75 (m, 2H) ,
1,10-1,40 (m, 5H).
Descrição 11 (intermediário para Exemplo 29)
a) Metil 2-cloroindole-3-carboxilato
ío Uma suspensão agitada de metil indole-3-caboxilato
(6,0 g, 0,034 mol) em clorofórmio (200 ml) foi tratada com N-clorosucinimido (5,04 g, 0,03 8 mol) para proporcionar uma solução clara dentro de 15 minutos. Após 2 horas à temperatura ambiente, a mesma foi tratada com IM HCl/éter 15 (34 ml, 0,034 mol) e deixada para agitação por um tempo adicional de 1 hora, e após tratada com solução de Na2CO3 a 10% em excesso e a camada de clorofórmio separada, seca (Na2SO4) e concentrada à vácuo. 0 sólido amarelo residual foi recristalizado do clorofórmio/60-80 petrol para 20 proporcionar o composto título (Dlla) como um sólido creme
- (3,4 g, 48%) . ' ' ’ - '
1H NMR (CDCl3/d6DMSO)
δ: 11,3 (br s, 1H) , 8,02-8,12 (m, 1H) , 7,30-7,40 (m, 1H) , 7,18-7,26 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) .
MS(EI)M + 209 e 211
b) Metil 1-metil-l,2,3,4-tetraidropirimido[1, 2- ____a.]_indol_e_-.l_0 -c.arhoxi.1 ato__________________________:-- Uma solução de metil 2-cloroindole-3-carboxilato (3,4 g, 0,016 mol) e THF seco (70 ml) à temperatura de 50C sob nitrogênio foi tratada em partes com hidreto de sódio (480 mg de dispersão de óleo a 80%, 0,016 mol) e 5 posteriormente agitada à temperatura ambiente durante 3 0 minutos. A solução resultante foi tratada com uma solução de
3,3-dimetilaminopropil cloreto (0,020 mol) em tolueno (30 ml) e aquecida sob refluxo durante 48 horas, posteriormente concentrada à vácuo e o resíduo tratado com solução de ío Na2CO3 a 10% (50 ml) e extraído com acetato etil (2 x 70 ml). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados à vácuo para deixar um óleo, o qual foi cromatografado em gel sílica em elusão com éter/60-80 petrol (1:1) . 0 composto título (Dll) foi obtido como um sólido 15 creme (1,95 g, 50%) .
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,92 (d, 1H) , 6,97-7,19 (m, 3H) , 3,92 (t, 2H) , 3,88 (s, 3H) ,3,36 (t, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 2,10-2,22 (m, 2H) .
Descrição 12 (intermediário para Exemplo 26)
2 0 ea-Ouinolizidina-2-ilmetilamina
Uma suspensão agitada de hidreto de alumínio de lí tio (4 00 mg, 0,010 mol) em THF (2 0 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com uma solução de eq-
2-cianoquinolizidina, (E.Koshinaka et al, Yakugaku Zasshi, 1980, 100. 88) em THF (3 ml) e a mistura foi então aquecida sob refluxo durante 20 minutos. A mistura foi resfriada e após tratada cautelosamente com água (0,4 ml) e água (1,2 ml) . A mistura resultante foi filtrada e o filtrado concentrado à vácuo. 0 resíduo foi destilado em um aparelho "Kugeirohr" para proporcionar o composto título (D13) em forma de um óleo incolor (700 mg, 97%).
1H NMR (CDCl3)
δ: 2,80-2,92 (m, 2H), 2,57 (d, 2H), 1,94-2,12 (m,
2H), 1,20-1,80 (m, 13H), 0,88-1,05 (m, 1H).
Descrição 13 (intermediário para Exemplo 30).
3-MetiltiazolΓ3.2-alindole-9-ácido carboxílico
a) Uma solução agitada de 3-metiltiazol[3,2 - a] indole (A.Kiprianov e V.Khilva, Zn, Organ.Khin. 1966, 2.,
1474) (270 mg, 0,0014 mol) em DMF (3 ml) foi resfriada para 50C sob argônio e tratada com triflúoracético anidrido (0,23 ml, 0,0017 mol) , e posteriormente deixada para aquecer à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi 15 despejada em água (25 ml) e a mistura extraída com acetato etil (2 x 2 0 ml). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) e depois concentrados à vácuo para proporcionar 3- metil-9-triflúoracetiltiazol[3,2-a]indole (370 mg, 90%) em forma de um sólido marrom.
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,10 (br s, 1H), 7",85' (d, 1H) , 7,39-7,47 (m, 1H) , 7,25-7,35 (m, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 2,83 (s, 3H) .
b) · 3-Metil-9-triflúroacetiltiazol[3,2-a]indole (370 mg, 0,0013 mol) foi tratada com solução de NaOHa 20%
(15 ml) e etanol (15 ml) e aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura foi concentrada à vácuo para metade do seu
volume e õ ~~ Yel=~íduO~ ~ ac id-i-f-i-e-ado—com__ácido, _ HCl 2 M e depoi s
extraído com acetato etil (2 x 30 ml) . Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados à vácuo para proporcionar o composto título (D13) em forma de um sólido marrom (3 00 mg, 10 0%).
1H NMR (d6DMS0)
δ: 12,3 (br s, 1H) , 7,93-8,08 (m, 2H) , 7,16-7,40 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,59 (s, 3H).
Descrição 14 (intermediário para Exemplo 25)
N-(2-Bromoetil)metanossulfonamido
Uma solução agitada de 2-bromoetilamina hidro- brometo (5,10 g, 0,025 mol) e trietilamina (6,96 g, 0,050 mol) em diclorometano (2 0 0 ml) em temperatura de banho de gelo, foi tratada em forma e gotas com cloreto de metanossulfonil (1,96 ml, 0,025 mol). A mistura foi colocada para aquecimento à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas, posteriormente lavada com água e ácido 5M HCl, seca (Na2SO4) e concentrada à vácuo para proporcionar o composto título (D14) em forma de um óleo incolor, o qual se solidificou em repouso para proporcionar um sólido branco (3,5 g, 69%).
1H NMR (CDCl3)
δ: 4,92 (s, 1H), 3,62-3,48 (m, 4H), 3,05 (s, 3H).
Descrição 15 (intermediário para Exemplo 31)
a) 2,3-Diidrotiazol[3,2-a]indole
Uma solução de tioxindole (400 g, 0,0027 mol) e
1,2-dibromoetano (0,24 ml, 0,0027 mol) em THF seco (10 ml) foi acrescentada a uma solução agitada de potássio t- butóxido (760 mg, 0,0068 mol) em THF seco (4 0 ml) à temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi agitada durante 3 horas, e depois tratada com água (100 ml) e extraída com acetato etil (2 x 70 ml). Os extratos combinados foram secos (Na2CO4) e concentrados à vácuo para deixar um óleo alaranjado, o qual foi cromatografado em gel 5 sílica em elusão com éter/60-80 petrol a 10%. O composto título foi obtido em forma de um sólido branco (135 mg, 29%) .
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,42-7,23 (m, 1H), 7,00-7,25 (m, 3H), 6,20 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,79 (t, 2H).
b) 2,3-Diidrotiazol[3,2-a]indole-9-ácido carbo- xílico
2 , 3-Diidrotiazol[3,2-a]indoel-9-ácido carboxílico anidro utilizando o método da Descrição 13a para proporcionar 9-triflúoracetiltiazol[3,2-a]indole em forma de um sólido púrpura (85%) .
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,93 (br s, 1H) , 7,07-7,30 (3H) , 4,30 (t, 2H) , 3,85 (t, 2Ή).
0 composto título (D15b) foi preparado do 9-
trif lúoracetrl-2,3-drrrdrotia-z-ol [3,2-a] indole—u-ti 1 izando o método da Descrição 13b para proporcionar um sólido roxo (95%), o qual foi utilizado sem purificação.
Descrição 16 a) Tiazol [3,2-a)indole
Uma solução agitada de tioxindole (3,8 g, 0,025
____mol) e bromo-acetildeído dietil acetal (3,9 ml, 0,026 mol)
em acetona (2 00 ml) foi tratada com carbonato de potássio anidro (6,9 g, 0,050 mol) e a mistura aquecida sob refluxo durante 2 horas, seguido por 12 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo tratado com água (100 ml) e extraído com etil acetato (2 x 5 100 ml) . Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) , concentrados à vácuo, e o resíduo cromatografado em gel sílica em elusão com éter/60-80 petrol a 10% para proporcionar 2 - (2,2-dietóxietolmercapto)indole (3,0 g, 44%) em forma de um óleo amarelo.
1H NMR (CDCl3)
δ: 9,30 (br s, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) ,
7,04-7,20 (m, 2H) , 6,58 (s, 1H) , 4,72 (t, 1H) , 3,55-3,85 (m, 4H), 3,05 (d, 2H), 1,31 (t, 6H).
Uma mistura bem agitada de 2-(2,2- dietóxietilmercapto)(1,5 g, 0,0057 mol) em ácido polifosfórico (30 g) foi aquecida à temperatura de 130cC durante 2 0 minutos, e depois resfriada à temperatura ambiente, e a mistura sendo diluída em água (300 ml) . A solução aquosa resultante foi basificada pela adição de carbonato de potássio sólido e posteriormente extraída com acetato etil (2 x 120 ml) . Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) , concentrados à vácuo e o resíduo cromatografado em gel sílica em elusão com éter/60-80 petrol a 10% para proporcionar o composto título como um sólido branco (0,56 g, 57%) .
1H NMR (CDCl3)
δ: 7,60-7,70 (m, 3H) , 7,11-7,28 (m, 2H) , 6,60 (d, 1H), 6,53 (s, 1H). b) Tiazol(3,2-a]indole-9-ácido carboxílico Tiazol[3,2-a] foi tratado com anidrido triflúoracético sendo utilizado o método da Descrição 13a para proporcionar 9-triflúoracétiltiazol[3,2-a]indole em forma de um sólido creme (95%).
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,06 (br s, 1H) , 7,94 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,39-7,48 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, 1H).
0 composto título (D16b) foi preparado do 9- triflúoracetiltiazol[3,2-a]indole sendo utilizado o método da Descrição 13b e foi isolado como um sólido roxo claro (84%) .
1H NMR (CDCI3/d6DMS0)
δ: 7,98-8,08 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,10-7,31 (m,2H), 7,00 (d, 1H).
Descricão 17
Metil 2.4-dimetilüirimido Γ1.2-alindole-10-carboxilato.
Uma solução agitada de metil 2-aminoindole-3- carboxilato (I.Forbes e outros, J.Chem.Soc.Perkin 1, 1992, 275) (0,25 g, 0,0013 mol) em xileno (5 ml) foi tratada com
2,4--pentanodione -(-0,13 g, 0,0013 mol) e uns poucos cristais de ácido 4-tolueno-sulfônico e aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo dissolvido em clorofórmio (20 ml), lavada com água (2 x 20 25 ml) , seca (MgSO4) e concentrada à vácuo par proporcionar o composto título como um sólido marrom (0,25 g, 75%). __________1H NMR (CDCl3) δ: 8,58 (d, 1Η), 8,09 (d, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,34 (dt, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,68 (s, 3H) .
Descrição 18
Metil 1,2.3.4-tetraidropirimidoΓ1.2-al indole-10-carboxilado.
Uma solução de metil 2-cloroindole-3-carboxilato (Dlla, l,5g, 0,0071 mol) em THF (30 ml) sob argônio, foi tratada com hidreto de sódio (215 mg de óleo em dispersão a 80%, 0,0071 mol), e agitada durante 20 minutos. A solução ío resultante foi tratada com uma solução de 3-bromopropilamino (0,0093 mol) em tolueno (15 ml) e sendo formado um precipitado gelatinoso branco. Esta mistura foi diluída com mais THF (30 ml) e aquecida sob refluxo durante 18 horas, posteriormente concentrada à vácuo e o resíduo bem agitado 15 com acetato etil (40 ml) e solução de Na2CO3 a 10% (30 ml) . A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada à vácuo para proporcionar um sólido creme. Este foi cromatografado em gel sílica em elusão com peter/60-80 petrol (1:1) para proporcionar material inicial hão reagido 20 (600 mg) e o composto título (D18) como um sólido branco (110 mg, 6%).
1H NMR (d6DMSO)
δ: 7,58 (d, 1H) , 7,26 (br s, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 6,88-7,05 (m, 2H) , 3,98 (t, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,38-3,46 (m, 2H), 2,08 (quintet, 2H).
Descrição 19 Metil pirimido f1,2-al indole-10-carboxilato Uma solução agitada de metil 2-aminoindole-3- carboxilato (I.Forbes e outros, J.Chem.Soc.Perkin I, 1992, 275) (0,5 g, 0,0026 mol) em xileno (10 ml) foi tratada com 1,1,3,3 -tetrametóxipropano (0,43 g, 0,026 mol) e uns poucos 5 cristais de ácido 4-toluenossulfônico e aquecida sob refluxo durante 2 horas e meia. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo dissolvido em clorofórmio (25 ml), lavada com água (2 x 10 ml) , seca (MgSO4) e concentrada à vácuo para proporcionar um sólido alaranjado escuro. Este foi ío purificado por cromatografia em gel sílica em elusão com acetato de etil para proporcionar o composto título (D19) em forma de um sólido alaranjado (0,23 g, 35%).
1H NMR (CDCl3)
δ: 8,68-8,78 (m, 2H) , 8,57 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 15 7,59 (dt, 1H) , 7,45 (dt, 1H) , 6,80-6,90 (m, 1H) , 4,08 (s, 3H) .
ATIVIDADE ANTAGONISTA DO RECEPTOR 5-HT,
1) Cólon da Cobaia
Cobaias macho, pesando 250-400 g são utilizadas. 20 Preparações longitudinais do plexo músculo mientérico, aproximadamente com 3 cm de comprimento, são obtidas da região distante do cólon. Estas são suspensas sob uma carga de 0,5 g em banhos isolados do tecido contendo solução de Krebs borbulhadas com CO2 a 5% e, O2 e mantidas à 37°C. Em 25 todos os experimentos, a solução de Krebs contém igualmente metiotepin 10'7M e granisetron IO-6M para bloquear os efeitos
_____em receptores_S-HT1,_5 -HT2 e_5 -HT3 . Após a construção de uma
curva de concentração simples-resposta com 5-HT, utilizando 30s tempos de contato a um ciclo de dosagem de 15 minutos, uma concentração de 5-HT é selecionada de forma a obter uma contração do músculo aproximadamente com um máximo de 40-70%
(10‘9M aprox.). 0 tecido é então alternadamente dosado a ^
cada 15 minutos com esta concentração de 5-HT e após uma concentração aproximadamente equi-efetiva de estimulante receptor de nicotina, dimetilfenilpiperazina (DMPP). Após a obtenção de respostas consistentes para ambos 5-HT e DMPP, concentrações aumentadas de um antagonista de receptor de δ- ιό HT4 putativo são então acrescentados à solução do banho. Os efeitos deste composto são então determinados como uma redução do percentual das contratações evocadas pelo 5-HT ou pelo DMPP. A partir destes dados, os valores plC50 são determinados, sendo definidos como a concentração - 10 g do 15 antagonista, a qual reduz a contração em cerca de 50%. Um composto, o qual reduz a resposta para o 5-HT porém não para o DMPP, acredita-se como agindo como um antagonista do receptor do 5-HT4. Os compostos estavam geralmente ativos nas faixas de concentrações da ordem de plC50 = 7 ou mais, El,
E2, E4, E6, E8, E16 e E17 demonstrando atividade particularmente boa quando Y é O, e E3, E2 0, E2 3 e E2 8 demonstrando atividade particularmente boa quando' Y é NH.
2) Leitão Átria
Compostos são testados na tela de batimentos espontâneos do leitão (Naunyn-Schmiedeberg7S Arch.Pharmacol.
342, 619-622) . PKb (- 10gl0KB) valor para o composto do Exemplo 3 foi 10,05.
3) Esôfago do Rato A mucosa e musculares tunica esofageana do rato é estabelecida de acordo com Baxter e outros Naunyn- Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. , 343, 439-446 (1991). O tubo muscular macio interno da mucosa e musculares é isolado e posicionado para registro da tensão isométrica em solução Tirodes (95% 02/5% CO2), oxigenada à 37°C. Todos os experimentos são realizados em preparações pré-tratadas de pargiline (ΙΟΟμΜ durante 15 minutos seguido por lavagem) e em presença de cocaína (30μΜ). Respostas relaxantes ao 5-HT são obtidas após pré-contração do tecido do esôfago com carbachol (3μΜ).
4) Motilidade 5-HT induzida em bolsa gástrica do cão Compostos são testados para inibição no método in vivo descrito na "Estimulação da motilidade canina por BRL 24924, um novo agente proquinético gástrico77, Bermudez e outros, J.Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281-286. TESTE IN VIVO PARA ATIVIDADE ANSIOLÍTICA Teste de Interação Social em Ratos Ratos (machos, "Sprague Dawleys77, "Charles River77, 250-300 g) são alojados em grupos de oito em um alojamento duránté 5 dias". Os mesmos são então alojados individualmente em um aposento adjacente ao aposento experimental durante 4 dias anteriormente ao dia da experiência. No dia da experiência, são administrados com veículo, composto do teste ou um ansiolítico benzodiazepina, cl-ordiazepóxido, p.o. em pares (=8-16), em intervalos de 15 minutos começando
_ãs__1-0_horas da manhã. 3 0 minutos após, os mesmos são
colocados com um companheiro do mesmo peso (se encontrando pela primeira vez) em uma caixa de interação social em um aposento separado. A caixa é fabricada em perspex brancos de 54 cm x 37 cm x 26 cm com um lado frontal transparente em perspex e sem cobertura. 0 piso se encontra dividido em 24 quadrados e a caixa é profusamente iluminada (115 lux) . Comportamentos interativos sociais ativos ("identificação", olfação, isto é, ato de cheiras, subidas e descidas, acompanhamento, mordeduras, montagens e agressões) são anotadas aleatoriamente nos 15 minutos seguintes por meio de monitoramento remoto de vídeo para proporcionar contagens totais da interação. 0 número de quadrados atravessados por cada rato ê igualmente anotado e somado. Após o final de cada teste a caixa é cuidadosamente limpa. E3 aumentou o total das contagens de interação da faixa da dose 0,01 - 10 mg/kg p.o.
Claims (15)
1. Composto, CARATERIZADO por ser o N-[(1- nButil-4-piperil)metil]-3,4-diidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]in- dol-10-carboxamida ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, CARACTERIZADO por ser o N- [ (1- nButil-4-piperidil)metil]-3,4-diidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indol-10 -carboxamida.
3. Composto, CARACTERIZADO por ser o hidrocloreto de N-[(I-nButil-4-piperidil)metil]-3,4-diidro- 2H[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida.
4. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de estar sob a forma de uma unidade de dosagem contendo de 0,05 a 1000 mg de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de estar sob a forma de uma unidade de dosagem contendo de 0,5 a 500 mg de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 4 a 6, CARACTERIZADA por estar sob a forma de um tablete ou cápsula.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADA por ser usada uma substância terapêutica.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por ser usado como um antagonista receptor 5- HT4 .
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO por ser usado como um antagonista receptor 5- HT4, no tratamento ou profilaxia de problemas gastrointestinais, problemas cardiovasculares e problemas de CNS.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por ser usado no tratamento de síndrome de bowel irritável.
12. Uso de um composto, de acordo com as reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para uso como um antagonista receptor 5- HT4 .
13. Uso de um composto, de acordo com as reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de problemas gastrointestinais, problemas cardiovasculares e problemas de CNS.
14. Uso de um composto, de acordo com as reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de síndrome de bowel irritável.
15. Processo para a preparação de um composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por compreender a reação de um derivado de ácido indol 10-carboxílico apropriado com uma amina apropriada.
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